ES2861352T3 - Tratamiento del melanoma positivo para PD-L1 utilizando un anticuerpo anti-PD-1 - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende nivolumab para su uso en el tratamiento de un melanoma en un paciente: (i) en donde se identifica que el paciente tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1 mediante la medición de la expresión de PD-L1 en el tumor de melanoma; y (ii) en donde se administra al paciente una dosis plana de 480 mg de nivolumab como monoterapia una vez cada cuatro semanas, en donde no se administra al paciente una combinación de nivolumab e ipilimumab.

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento del melanoma positivo para PD-L1 utilizando un anticuerpo anti-PD-1

Campo de la invención

La presente invención se refiere una composición que comprende nivolumab para su uso en un método para el tratamiento de melanoma positivo para PD-L1.

Antecedentes de la invención

Los cánceres humanos albergan numerosas alteraciones genéticas y epigenéticas, generando neoantígenos potencialmente reconocibles por el sistema inmunitario (Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74). El sistema inmunitario adaptativo, compuesto por linfocitos T y B, tiene un poderoso potencial anticanceroso, con una amplia capacidad y exquisita especificidad para responder a diversos antígenos tumorales. Adicionalmente, el sistema inmunitario demuestra una considerable plasticidad y un componente de memoria. El aprovechamiento exitoso de todos estos atributos del sistema inmunitario adaptativo haría que la inmunoterapia fuera única entre todas las modalidades de tratamiento del cáncer.

Recientemente, varios inhibidores de la vía del punto de control inmunitario han comenzado a proporcionar nuevos enfoques inmunoterapéuticos para tratar el cáncer, incluyendo el desarrollo de un anticuerpo (Ac), ipilimumab (YERVOY®), que se une e inhibe el Antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado y el desarrollo de anticuerpos como nivolumab y pembrolizumab (anteriormente lambrolizumab; Declaración del Consejo de USAN, (2013) Pembrolizumab: Declaración sobre un nombre no privado adoptado por el Consejo de USAN (ZZ-165), 27 de noviembre de 2013) que se unen específicamente al receptor de muerte programada-1 (PD-1) y bloquean la ruta inhibitoria del ligando PD-I/PD-1. Ott et al., Clinical Cancer Res.

19(19):5300-09 (1 de octubre de 2013), proporcionan una visión general del bloqueo de CTLA-4 y PD-1/PD-L1 y su uso en el tratamiento del melanoma avanzado. Philips et al. Int'l Immunology 27(1):39-46 (16 de octubre de 2014) y Mahoney et al., Clin. Therapeutics 37(4):764-82 (1 de abril de 2015) describen estudios preclínicos y ensayos clínicos tempranos con diversos anticuerpos dirigidos a la ruta de PD-1-PD-L1 en pacientes con cáncer, que incluyen pacientes que tienen melanoma.

La promesa del campo emergente de la medicina personalizada es que los avances en farmacogenómica se utilizarán cada vez más para adaptar los agentes terapéuticos a subpoblaciones definidas y en última instancia, a pacientes individuales con el fin de potenciar la eficacia y minimizar los efectos adversos. Entre los éxitos recientes se incluyen, por ejemplo, el desarrollo del mesilato de imatinib (GLEEVEC®), un inhibidor de la proteína tirosina quinasa que inhibe la bcr-abl tirosina quinasa, para tratar leucemia mielógena crónica (CML) positiva para el cromosoma Filadelfia; crizotinib (XALKORI®) para tratar al 5 % de pacientes con cánceres con cánceres pulmonares no microlíticos en estadios tardíos que expresar un gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) mutante; y vemurafenib (ZELBORAF®), un inhibidor de la proteína B-RAF mutada (V600E-BRAF) que se expresa en alrededor de la mitad de los tumores de melanoma. Sin embargo, a diferencia del desarrollo clínico de los agentes de moléculas pequeñas que se dirigen a mutaciones activadoras discretas encontradas en poblaciones de cáncer seleccionadas, un reto concreto en la inmunoterapia del cáncer ha sido la identificación de biomarcadores predictivos basados en mecanismos para permitir la selección de pacientes y guiar la gestión del tratamiento.

Sumario de la invención

La invención se refiere a una composición que comprende nivolumab para su uso en el tratamiento de un melanoma en un paciente:

(i) en donde se identifica que el paciente tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1 mediante la medición de la expresión de PD-L1 en el tumor de melanoma; y

(ii) en donde se administra al paciente una dosis plana de 480 mg de nivolumab como monoterapia una vez cada cuatro semanas, en donde no se administra al paciente una combinación de nivolumab e ipilimumab.

La presente divulgación proporciona un método para tratar un melanoma que comprende (i) identificar un paciente que tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1; y (ii) administrar al paciente un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un PD-1 humano ("monoterapia de anticuerpos anti-PD1"), en donde no se administra al paciente una combinación de un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo y un anticuerpo anti-CTLA-4 o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un CTLA-4 humano ("terapia de combinación").

La presente divulgación proporciona también un método para tratar un melanoma que comprende (i) identificar un paciente que tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1; (ii) administrar al paciente una monoterapia de anticuerpos anti-PD-1; y (iii) administrar una terapia de combinación al paciente, en donde el paciente no muestra eficacia con la monoterapia de anti-PD-1.

La presente divulgación proporciona adicionalmente un método para tratar un melanoma que comprende administrar a un paciente afectado por un tumor de melanoma una monoterapia de anticuerpos anti-PD-1, no una terapia de combinación, en donde se identifica que el paciente tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1 antes de la administración.

La presente divulgación proporciona también un método para prolongar un periodo de supervivencia libre de progresión durante más de 12 meses en un paciente afectado por un tumor de melanoma que comprende administrar al paciente una monoterapia de anticuerpos anti-PD-1, en donde se identifica que el paciente tiene un tumor de melanoma que expresa PD-L1 antes de la administración y en donde el paciente demuestra una supervivencia libre de progresión durante más de 12 meses. En algunas realizaciones, la supervivencia libre de progresión del paciente se prolonga después de la administración durante más de aproximadamente 13 meses, aproximadamente 14 meses, aproximadamente 15 meses, aproximadamente 16 meses, aproximadamente 17 meses, aproximadamente 18 meses, aproximadamente 2 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 4 años, aproximadamente 5 años, aproximadamente 6 años, aproximadamente 7 años, aproximadamente 8 años, aproximadamente 9 años o aproximadamente 10 años. En una realización particular, la supervivencia libre de progresión del paciente se prolonga durante más de 14 meses.

La presente divulgación proporciona también un método para reducir un tamaño del tumor en un 10 % en un paciente afectado por un tumor de melanoma que comprende administrar al paciente una monoterapia de anticuerpos anti-PD-1, en donde se identifica que el paciente tiene un tumor de melanoma que expresa PD-L1 antes de la administración y en donde la administración reduce el tamaño del tumor al menos aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 % o aproximadamente un 50 %, en comparación con el tamaño del tumor antes de la administración.

En ciertas realizaciones, seleccionar un paciente adecuado para una monoterapia de anticuerpos anti-PD-1 comprende (i) identificar un paciente que tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1; y (ii) instruir al profesional de la salud para administrar al paciente una monoterapia de anticuerpos anti-PD-1.

De acuerdo con la invención, se identifica que el paciente tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1, mediante la medición de la expresión de PD-L1 en un tumor de melanoma. En ciertas realizaciones, la medición comprende evaluar la proporción de células en la muestra de tejido de prueba que expresa PD-L1 en la superficie celular. En una realización particular, la presencia de PD-L1 se determina utilizando un ensayo de IHC automatizado.

La presente divulgación también proporciona un kit para el tratamiento de un paciente afectado por un tumor de melanoma, un kit que comprende (a) una dosis que varía de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal de un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo; y (b) instrucciones para utilizar el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo en un método develado en el presente documento. En ciertas realizaciones, el kit comprende adicionalmente una dosis que varía de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal de un anticuerpo anti-CTLA-4 o una porción de unión a antígeno del mismo.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra un ensayo en fase 3 aleatorizado, con ocultación doble, multicéntrico.

La Figuras 2A-C muestran los datos de la supervivencia libre de progresión en la población de intención de tratar (Figura 2A), en pacientes con estado positivo para PD-L1 (Figura 2B) y estado negativo para PD-L1 (Figura 2C). Cada gráfico muestra la supervivencia libre de progresión para los pacientes tratados con nivolumab solo (línea sólida), ipilimumab solo (línea discontinua) o la combinación de nivolumab e ipilimumab (línea de puntos) en meses (Figuras 2A-C). El número en riesgo, en meses, para cada nivolumab, nivolumab más ipilimumab e ipilimumab se muestra debajo de cada eje x (Figuras 2A-C). El estado de expresión de PD-L1 se basa en datos del ensayo de PD-L1 verificado (Figuras 2b -C).

La Figuras 3A-B muestran los análisis de subgrupos de supervivencia libre de progresión entre pacientes tratados con nivolumab solo en comparación con ipilimumab solo (Figura 3A) y pacientes tratados con nivolumab más ipilimumab en comparación con ipilimumab solo (Figura 3B).

La Figuras 4A-C muestran el cambio de carga tumoral en lesiones diana en pacientes con nivolumab solo (Figura 4A), nivolumab más ipilimumab (Figura 4B) e ipilimumab solo (Figura 4C). En cada gráfico, el eje y muestra la mejor reducción desde el valor inicial en lesiones diana (%) y el eje x representa cada paciente (Figuras 4A-C).

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a la identificación de una estrategia óptima para tratar un melanoma positivo para PD-L1. En particular, la presente invención muestra que para un melanoma positivo para PD-L1, una monoterapia administrada como una dosis plana de 480 mg de nivolumab una vez cada cuatro semanas es una opción mejor que una terapia de combinación de nivolumab e ipilimumab. Si la monoterapia de un anticuerpo anti-PD-L1 no funciona en el paciente, sin embargo, se puede utilizar una terapia de combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4.

Definiciones

Con el fin de que se pueda entender más fácilmente la presente divulgación, se definen en primer lugar ciertos términos y expresiones. Como se usan en la presente solicitud, excepto que se indique expresamente lo contrario en el presente documento, cada uno de los siguientes términos tendrá el significado que se establece a continuación. Se establecen definiciones adicionales en toda la solicitud.

El término "y/o" cuando se usa en el presente documento debe tomarse como divulgación específica de cada una de las dos características o componentes especificados con o sin la otra. Por tanto, la expresión "y/o" tal como se usa en una frase tal como "A y/o B" del presente documento pretende incluir "A y B", "A o B", "A" (solo) y "B" (solo). Análogamente, la expresión "y/o" tal como se usa en una frase tal como "A, B y/o C" pretende abarcar cada uno de los siguientes aspectos: A, B y C; A, B o C; A o C; A o B; B o C; A y C; A y B; B y C; A (solo); B (solo); y C (solo).

Se entiende que siempre que se describan aspectos en el presente documento con el lenguaje "que comprende", se proporcionan también aspectos análogos de otro modo descritos en las expresiones de "que consisten en" y/o "que consiste esencialmente en".

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia con la que se relaciona la presente divulgación. Por ejemplo, el Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2a ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3a ed., 1999, Academic Press; y el Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revisado, 2000, Oxford University Press, proporcionan al experto un diccionario general de muchos de los términos usados en la presente divulgación.

Las unidades, los prefijos y los símbolos se denotan en su forma aceptada del Sistema Internacional de Unidades (SI). Los intervalos numéricos incluyen los números que definen el intervalo. Los títulos proporcionados en el presente documento no son limitaciones de los diversos aspectos de la divulgación, que se pueden obtener por referencia a la memoria descriptiva en su conjunto. Por consiguiente, los términos definidos inmediatamente a continuación se definen con más detalle por referencia a la memoria descriptiva en su totalidad.

"Administrar" se refiere a la introducción física de una composición que comprende un agente terapéutico a un sujeto, usando cualquiera de los diversos métodos y sistemas de administración conocidos por los expertos en la materia. Las vías de administración preferidas para las formulaciones desveladas en el presente documento incluyen la intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, espinal u otras vías parenterales de administración, por ejemplo, mediante inyección o infusión. La expresión "administración parenteral", tal como se usa en el presente documento, significa modos de administración diferentes de la administración entérica y tópica, normalmente mediante inyección, e incluye, sin limitación, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intralinfática, intralesional, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, epidural e intraesternal e infusión, así como electroporación in vivo. En algunas realizaciones, la formulación se administra por vía no parenteral, en algunas realizaciones, por vía oral. Otras vías no parenterales incluyen una vía de administración tópica, epidérmica o mucosa, por ejemplo, intranasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica. La administración también se puede realizar, por ejemplo, una vez, una pluralidad de veces y/o durante uno o más períodos prolongados.

Un "acontecimiento adverso" (AA), como se usa en el presente documento, es cualquier signo desfavorable y generalmente no intencionado o indeseable (incluido un hallazgo anómalo de laboratorio), síntoma o enfermedad asociada con el uso de un tratamiento médico. Por ejemplo, un acontecimiento adverso puede estar asociado con la activación del sistema inmunitario o la expansión de las células del sistema inmunitario (por ejemplo, linfocitos T) en respuesta a un tratamiento. Un tratamiento médico puede tener uno o más AA asociados y cada EA puede tener el mismo nivel de gravedad o diferente. La referencia a métodos capaces de "alterar los acontecimientos adversos" significa un régimen de tratamiento que disminuye la incidencia y/o gravedad de uno o más AA asociados con el uso de un régimen de tratamiento diferente.

Un "anticuerpo" (Ac) incluirá, sin limitación, una glucoproteína inmunoglobulina que se une específicamente a un antígeno y comprende al menos dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, o una porción de unión a antígeno de la misma. Cada cadena H comprende una región variable de cadena pesada (abreviada en el presente documento como V^h) y una región constante de cadena pesada. La región constante de la cadena pesada comprende tres dominios constantes, C^{h i} , C^h2 y Ch³. Cada cadena ligera incluye una región variable de cadena ligera (abreviada en el presente documento como V^l) y una región constante de cadena ligera. La región constante de la cadena comprende un dominio constante, C^l. Las regiones V^h y V^l pueden subdividirse además en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco (FR). Cada V^h y V^l comprende tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde el extremo amino hasta el extremo carboxilo en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras contienen un dominio de unión que interacciona con un antígeno. Las regiones constantes de los anticuerpos pueden mediar en la unión de la inmunoglobulina a tejidos o factores del hospedador, incluyendo varias células del sistema inmunitario (por ejemplo, células efectoras) y el primer componente (C1q) del sistema del complemento clásico.

Una inmunoglobulina puede provenir de cualquiera de los isotipos comúnmente conocidos, incluyendo, pero sin limitación, IgA, IgA secretora, IgG e IgM. Las subclases de IgG también son bien conocidas por los expertos en la materia e incluyen, pero sin limitación, IgG1, IgG2, IgG3 y IgG4 humanas. "Isotipo" se refiere a la clase o subclase de anticuerpos (por ejemplo, IgM o IgG1) que está codificada por los genes de la región constante de la cadena pesada. El término "anticuerpo" incluye, a modo de ejemplo, tanto anticuerpos de origen natural como de origen no natural; anticuerpos monoclonales y policlonales; anticuerpos quiméricos y humanizados; anticuerpos humanos o no humanos; anticuerpos completamente sintéticos; y anticuerpos de cadena sencilla. Un anticuerpo no humano puede humanizarse por métodos recombinantes para reducir su inmunogenicidad en el hombre. Cuando no se indique expresamente, y a menos que el contexto indique lo contrario, el término "anticuerpo" también incluye un fragmento de unión a antígeno o una porción de unión a antígeno de cualquiera de las inmunoglobulinas mencionadas anteriormente e incluye un fragmento o porción monovalente y una divalente y un anticuerpo de cadena sencilla.

La expresión "anticuerpo monoclonal" ("mAb") se refiere a una preparación de origen no natural de moléculas de anticuerpo de composición molecular única, es decir, moléculas de anticuerpo cuyas secuencias primarias son esencialmente idénticas y que muestra una especificidad y afinidad de unión únicas para un epítopo particular. Un mAb es un ejemplo de un anticuerpo aislado. Los mAb se pueden producir mediante hibridoma, técnicas recombinantes, transgénicas u otras conocidas por los expertos en la materia.

Un anticuerpo "humano" (HuMAb) se refiere a un anticuerpo que tiene regiones variables en el que tanto el marco como las regiones CDR provienen de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. Asimismo, si el anticuerpo contiene una región constante, la región constante también proviene de las secuencias de inmunoglobulinas de la línea germinal humana. Los anticuerpos humanos de la invención pueden incluir restos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis al azar o específica de sitio in vitro o por mutación somática in vivo). Sin embargo, la expresión "anticuerpo humano", como se usa en el presente documento, no pretende incluir anticuerpos en los que secuencias de CDR procedentes de la línea germinal de otra especie de mamífero, tales como un ratón, se han injertado en secuencias marco humanas. Las expresiones anticuerpos "humanos" y anticuerpos "completamente humanos" se usan como sinónimos.

Un anticuerpo "humanizado" se refiere a un anticuerpo en el que algunos, la mayoría o todos los aminoácidos fuera de los dominios CDR de un anticuerpo no humano se reemplazan por los aminoácidos correspondientes derivados de inmunoglobulinas humanas. En una forma humanizada de un anticuerpo, algunos, la mayoría o todos los aminoácidos fuera de los dominios CDR se han reemplazado por aminoácidos de inmunoglobulinas humanas, mientras que algunos, la mayoría o todos los aminoácidos dentro de una o más regiones CDR pueden permanecer sin cambios. Pequeñas adiciones, deleciones, inserciones, sustituciones o modificaciones de aminoácidos son permisibles siempre que no anulen la capacidad del anticuerpo para unirse a un antígeno en particular. Un anticuerpo "humanizado" conserva una especificidad antigénica similar a la del anticuerpo original.

Un "anticuerpo quimérico" se refiere a un anticuerpo en el que las regiones variables derivan de una especie y las regiones constantes derivan de otra especie, tal como un anticuerpo en el que las regiones variables derivan de un anticuerpo de ratón y las regiones constantes derivan de un anticuerpo humano.

Un anticuerpo "anti-antígeno" se refiere a un anticuerpo que se une específicamente al antígeno. Por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 se une específicamente a PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4 se une específicamente a CTLA-4.

Una "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo (también llamada "fragmento de unión a antígeno") se refiere a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad para unirse específicamente al antígeno unido por el anticuerpo completo.

Un "cáncer" se refiere a un amplio grupo de diversas enfermedades caracterizadas por el crecimiento incontrolado de células anómalas en el cuerpo. La división celular no regulada puede dar como resultado la formación de tumores o células malignas que invaden los tejidos vecinos y también pueden metastatizar a partes distantes del cuerpo a través del sistema linfático o del torrente sanguíneo. Un "cáncer" o "tejido canceroso" puede incluir un tumor.

"Antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos" (CTLA-4) se refiere a un receptor inmunoinhibidor que pertenece a la familia de CD28. CTLA-4 se expresa exclusivamente en linfocitos T in vivo y se une a dos ligandos, CD80 y CD86 (también llamados B7-1 y B7-2, respectivamente). El término "CTLA-4", como se usa en el presente documento, incluye CTLA-4 humano (hCTLA-4), variantes, isoformas y homólogos de especies de hCTLA-4, y análogos que tienen al menos un epítopo común con hCTLA-4. La secuencia completa de hCTLA-4 se puede encontrar con el N.° de registro de GenBank AAB59385.

La expresión "supervivencia libre de progresión", que puede abreviarse como SLP, como se usa en el presente documento se refiere al periodo de tiempo durante y después del tratamiento de un tumor sólido (es decir, melanoma) que un paciente sobrelleva la enfermedad pero que no empeora.

"Intervalo de dosificación", como se usa en el presente documento, significa la cantidad de tiempo que transcurre entre múltiples dosis de una formulación desvelada en el presente documento que se administra a un sujeto. El intervalo de dosificación se puede indicar como intervalos.

La expresión "frecuencia de dosificación", como se usa en el presente documento, se refiere a la frecuencia de administrar dosis de una formulación desvelada en el presente documento en un momento dado. La frecuencia de dosificación se puede indicar como el número de dosis por tiempo determinado, por ejemplo, una vez a la semana o una vez en dos semanas.

El uso de la expresión "dosis fija" con respecto a una composición de la divulgación significa que dos o más anticuerpos diferentes en una composición única están presentes en la composición en relaciones concretas (fijas) entre sí. En algunas realizaciones de la divulgación, la dosis fija se basa en el peso (por ejemplo, mg) de los anticuerpos. En ciertas realizaciones de la divulgación, la dosis fija se basa en la concentración (por ejemplo, mg/ml) de los anticuerpos. En algunas realizaciones de la divulgación, la proporción es al menos aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:15, aproximadamente 1:20, aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:40, aproximadamente 1:50, aproximadamente 1:60, aproximadamente 1:70, aproximadamente 1:80, aproximadamente 1:90, aproximadamente 1:100, aproximadamente 1:120, aproximadamente 1:140, aproximadamente 1:160, aproximadamente 1:180, aproximadamente 1:200, aproximadamente 200:1, aproximadamente 180:1, aproximadamente 160:1, aproximadamente 140:1, aproximadamente 120:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 90:1, aproximadamente 80:1, aproximadamente 70:1, aproximadamente 60:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1 o aproximadamente 2:1 mg de primer anticuerpo frente a mg de segundo anticuerpo. Por ejemplo, la proporción de 3:1 de un primer anticuerpo y un segundo anticuerpo puede significar que un vial puede contener aproximadamente 240 mg del primer anticuerpo y 80 mg del segundo anticuerpo o aproximadamente 3 mg/ml del primer anticuerpo y 1 mg/ml del segundo anticuerpo.

El uso de la expresión "dosis plana" con respecto a la composición de la invención significa una dosis que se administra a un paciente sin tener en cuenta el peso o el área de superficie corporal (BSA) del paciente. Por lo tanto, la dosis plana no se proporciona como una dosis de mg/kg, sino más bien como una cantidad absoluta del agente (por ejemplo, el anticuerpo anti-CTLA-4 y/o el anticuerpo anti-PD-1). Por ejemplo, una persona de 60 kg y una persona de 100 kg recibirían la misma dosis de la composición (por ejemplo, 240 mg de un anticuerpo anti-PD-1 y 80 mg de un anticuerpo anti-CTLA-4 en un solo vial de formulación de dosificación fija que contiene 240 mg de un anticuerpo anti-PD-1 y 80 mg de un anticuerpo anti-CTLA-4 (o dos viales de formulación de dosificación fija que contienen 120 mg de un anticuerpo anti-PD-1 y 40 mg de un anticuerpo anti-CTLA-4, etc.)).

La expresión "dosis basada en el peso", como se menciona en el presente documento, significa que una dosis que se administra a un paciente se calcula en función del peso del paciente. Por ejemplo, cuando un paciente con 60 kg de peso corporal requiere 3 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1 en combinación con 1 mg/kg de un anticuerpo anti-CTLA-4, se pueden extraer las cantidades adecuadas del anticuerpo anti-PD-1 (es decir, 180 mg) y el anticuerpo anti-CTLA-4 (es decir, 60 mg) a la vez a partir de una formulación de dosificación fija de proporción 3:1 de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4.

La expresión "composición de anticuerpos única" como se usa en el presente documento, se refiere a una composición que comprende anticuerpos que se unen específicamente a una diana única, por ejemplo, PD-1. Como se usa en el presente documento, la composición de anticuerpos única puede incluir una mezcla de anticuerpos si los anticuerpos se unen específicamente a la misma diana, por ejemplo, nivolumab y pembrolizumab. En otras realizaciones de la divulgación, una composición de anticuerpos única puede incluir solo unos anticuerpos específicos, por ejemplo, nivolumab solo o pembrolizumab solo, pero no una mezcla de estos.

La expresión "monoterapia de anticuerpos anti-PD-1", como se usa en el presente documento, incluye una terapia de un anticuerpo anti-PD-1 sin una terapia de anticuerpos anti-CTLA-4. La monoterapia de anticuerpos anti-PD-1 comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una o más dosis de un anticuerpo anti-PD-1 a un paciente que lo necesita, pero no incluye administrar un anticuerpo anti-CTLA-4. En una realización, la monoterapia de anticuerpos anti-PD-1 comprende administrar una o más dosis de nivolumab a un paciente que lo necesita, pero no incluye administrar un anticuerpo anti-CTLA-4. En otra realización, la monoterapia de anticuerpos anti-PD-1 comprende administrar una o más dosis de nivolumab a un paciente que lo necesita, pero no incluye administrar un anticuerpo específicamente dirigido a una proteína diferente de PD-1. En otras realizaciones, la monoterapia de anticuerpos anti-PD-1 comprende administrar una o más dosis de nivolumab a un paciente que lo necesita, pero no incluye administrar otro agente anti-cáncer.

Una "respuesta inmunitaria" se refiere a la acción de una célula del sistema inmunitario (por ejemplo, linfocitos T, linfocitos B, linfocitos citolíticos naturales (NK), macrófagos, eosinófilos, mastocitos, células dendríticas y neutrófilos) y macromoléculas solubles producidas por cualquiera de estas células o el hígado (incluyendo anticuerpos, citoquinas, y complemento) que da como resultado el direccionamiento selectivo, unión a, daño de, destrucción de y/o eliminación del cuerpo del vertebrado de los patógenos invasores, células o tejidos infectados por patógenos, células cancerosas u otras anormales o en los casos de autoinmunidad o inflamación patológica, células o tejidos humanos normales.

La expresión "positivo para PD-L1" o "expresión de PD-L1 positiva", relacionada con la expresión de PD-L1 de la superficie celular, se refiere a la proporción de células en una muestra de tejido de prueba, que comprende células tumorales y células inflamatorias infiltrantes de tumores, por encima de la cual la muestra se puntúa como PD-L1 de superficie celular que se expresa. Para la expresión de superficie celular analizada mediante inmunohistoquímica (IHC), por ejemplo, con el mAb 28-8, el tumor positivo para PD-L1 o el tumor de expresión de PD-L1 positiva significa que al menos aproximadamente un 0,01 %, al menos aproximadamente un 0,5 %, al menos aproximadamente un 1 %, al menos aproximadamente un 2 %, al menos aproximadamente un 3 %, al menos aproximadamente un 4 %, al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 6 %, al menos aproximadamente un 7 %, al menos aproximadamente un 8%, al menos aproximadamente un 9%, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 % o al menos aproximadamente un 30 % del número total de células expresan PD-L1. Un tumor positivo para PD-L1 o un tumor de expresión de PD-L1 positiva puede expresarse también en el presente documento como un tumor que expresa PD-L1. En otras realizaciones, el tumor positivo para PD-L1 o el tumor de expresión de PD-L1 positiva significa que al menos aproximadamente un 0,1 % o al menos aproximadamente un 20 % del número total de células expresan PD-L1. En ciertas realizaciones, el tumor positivo para PD-L1 o el tumor de expresión de PD-L1 positiva significa que al menos aproximadamente un 0,1 % o al menos aproximadamente un 10 % del número total de células expresan PD-L1. En algunas realizaciones, el tumor positivo para PD-L1 o el tumor de expresión de PD-L1 positiva significa que al menos aproximadamente un 1 % del número total de células expresan PD-L1 en la superficie celular. En otras realizaciones, el tumor positivo para PD-L1 o de expresión de PD-L1 positiva significa que al menos aproximadamente un 5 % del número total de células expresan PD-L1 en la superficie celular. En una realización particular, un tumor positivo para PD-L1 o un tumor de expresión de PD-L1 positiva significa que al menos aproximadamente un 1 % o en el intervalo de un 1-5 % del número total de células expresan PD-L1 en la superficie celular.

"Negativo para PD-L1" o "expresión de PD-L1 negativa", relacionada con la expresión de PD-L1 de la superficie celular, se refiere a la ausencia de una cantidad detectable de PD-L1 de superficie celular. Para la expresión de superficie celular analizada mediante IHC, por ejemplo, con el mAb 28-8, un tumor negativo para PD-L1 o tumor de expresión de PD-L1 negativa significa que menos de un 0,01 % de células expresan un nivel detectable de PD-L1. El tumor negativo para PD-L1 o tumor de expresión de PD-L1 negativa significa que cero (0) células pueden expresan un nivel detectable de PD-L1. El tumor negativo para PD-L1 o un tumor de expresión de PD-L1 negativa puede ser cualquier tumor diferente de un tumor positivo para PD-L1 o un tumor de expresión de PD-L1 positiva.

"Muerte programada 1 (PD-1)" se refiere a un receptor inmunoinhibidor que pertenece a la familia CD28. PD-1 se expresa predominantemente en linfocitos T previamente activados in vivo y se une a dos ligandos, PD-L1 y PD-L2. El término "PD-1", como se usa en el presente documento, incluye PD-1 humana (hPD-1), variantes, isoformas y homólogos de especies de hPD-1, y análogos que tienen al menos un epítopo común con hPD-1. La secuencia completa de hPD-1 se puede encontrar con el número de registro de GenBank U64863.

El "ligando de muerte programada 1 (PD-L1)" es uno de los dos ligandos de glucoproteína de la superficie celular para PD-1 (el otro es PD-L2) que regula negativamente la activación de los linfocitos T y la secreción de citocinas al unirse a PD-1. El término "PD-L1", como se usa en el presente documento, incluye PD-L1 humano (hPD-L1), variantes, isoformas y homólogos de especies de hPD-L1, y análogos que tienen al menos un epítopo común con hPD-L1. La secuencia completa de hPD-L1 se puede encontrar con el número de registro de GenBank Q9NZQ7.

Un "paciente", como se usa en el presente documento, incluye a cualquier paciente que esté afectado por un cáncer (por ejemplo, melanoma). Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosificación terapéuticamente eficaz" de un fármaco o agente terapéutico es cualquier cantidad del fármaco que, cuando se usa solo o en combinación con otro agente terapéutico, protege a un sujeto contra el inicio de una enfermedad o promueve la regresión de la enfermedad evidenciada por una disminución en la gravedad de los síntomas de la enfermedad, un aumento en la frecuencia y duración de los períodos libres de síntomas de la enfermedad, o una prevención del empeoramiento o discapacidad debido a la enfermedad. La capacidad de un agente terapéutico para promover la regresión de la enfermedad se puede evaluar utilizando diversos métodos conocidos por el profesional experto, tal como en sujetos humanos durante ensayos clínicos, en sistemas de modelos animales que predicen la eficacia en seres humanos o analizando la actividad del agente en ensayos in vitro.

El "tratamiento" o "terapia" de un sujeto se refiere a cualquier tipo de intervención o proceso realizado en, o la administración de un agente activo para, el sujeto con el objetivo de invertir, aliviar, mejorar, inhibir, ralentizar o prevenir la aparición, progresión, desarrollo, gravedad o recurrencia de un síntoma, complicación o afección o indicios bioquímicos asociados con una enfermedad.

Una "célula inflamatoria infiltrante en tumores" es cualquier tipo de célula que participa normalmente en una respuesta inflamatoria en un sujeto y que se infiltra en un tejido tumoral. Tales células incluyen los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), macrófagos, monocitos, eosinófilos, histiocitos y células dendríticas.

El uso de la alternativa (por ejemplo, "o") debe entenderse que significa o bien uno, ambos o cualquier combinación de los mismos de las alternativas. Como se usa en el presente documento, debe entenderse que los artículos indefinidos "un" o "uno/a" se refieren a "uno o más" de cualquier componente citado o enumerado.

Las expresiones "aproximadamente" o "que comprende esencialmente", se refieren a un valor o composición que está dentro de un intervalo de error aceptable para el valor o composición particular según lo determine un experto en la materia, que dependerá en parte de cómo se mide o determina el valor o composición, es decir, de las limitaciones del sistema de medida. Por ejemplo, "aproximadamente" o "que comprende esencialmente" puede significar dentro de 1 o más de 1 desviación estándar según la práctica en la técnica. Como alternativa, "aproximadamente" o "que comprende esencialmente" puede significar un intervalo de hasta el 10 % o el 20 % (es decir, ±10 % o ±20 %). Por ejemplo, aproximadamente 3 mg puede incluir cualquier número entre 2,7 mg y 3,3 mg (para el 10 %) o entre 2,4 mg y 3,6 mg (para el 20 %). Asimismo, particularmente con respecto a los sistemas o procesos biológicos, las expresiones pueden significar hasta un orden de magnitud o hasta 5 veces de un valor. Cuando se proporcionan valores o composiciones particulares en la solicitud y las reivindicaciones, salvo que se especifique lo contrario, se debe asumir que el significado de "aproximadamente" o "que comprende esencialmente" está dentro de un intervalo de error aceptable para ese valor o composición particular.

Las expresiones "aproximadamente una vez a la semana", "una vez aproximadamente cada semana", "una vez aproximadamente cada dos semanas", u otros términos cualesquiera de intervalos de dosificación similares como se usan en el presente documento, significan un número aproximado y "aproximadamente una vez a la semana" o "una vez aproximadamente cada semana" puede incluir cada siete días ± dos días, es decir, cada cinco días a cada nueve días. La frecuencia de dosificación de "una vez a la semana" por tanto puede ser cada cinco días, cada seis días, cada siete días, cada ocho días o cada nueve días. "Una vez aproximadamente cada dos semanas" puede incluir cada catorce días ± tres días, es decir, cada once días a cada diecisiete días. Se aplican aproximaciones similares, por ejemplo, a una vez aproximadamente cada tres semanas, una vez aproximadamente cada cuatro semanas, una vez aproximadamente cada cinco semanas, una vez aproximadamente cada seis semanas y una vez aproximadamente cada doce semanas. Un intervalo de dosificación de una vez aproximadamente cada seis semanas o una vez aproximadamente cada doce semanas significa que la primera dosis se puede administrar cualquier día de la primera semana y a continuación, la siguiente dosis puede administrarse cualquier día de la sexta o duodécima semana, respectivamente. Un intervalo de dosificación de una vez aproximadamente cada seis semanas o una vez aproximadamente cada doce semanas significa que la primera dosis se administra un día particular de la primera semana (por ejemplo, el lunes) y a continuación, la siguiente dosis se administra el mismo día de la sexta o duodécima semana (es decir, el lunes), respectivamente.

Como se describe en el presente documento, cualquier intervalo de concentración, intervalo de porcentaje, intervalo de relación o intervalo de número entero se entiende que incluye el valor de cualquier número entero dentro del intervalo citado y cuando sea adecuado, fracciones del mismo (tales como una décima y una centésima de un número entero), a menos que se indique lo contrario.

Diversos aspectos de la invención se describen en más detalle en las siguientes subsecciones.

Métodos de la invención y la divulgación adicional

La presente invención está dirigida a una composición que comprende nivolumab para su uso en un método para el tratamiento de un melanoma positivo para PD-L1 en un sujeto que lo necesita. En la población de melanomas general (mezcla de tumores negativos para PD-L1 y tumores positivos para PD-L1), una terapia de combinación de un anticuerpo anti-PD-L1 y un anticuerpo anti-CTLA-4 parece proporcionar una supervivencia libre de progresión mejor que una monoterapia de un anticuerpo anti-PD-1 o de un anticuerpo anti-CTLA-4. Véase la Figura 2a . Sin embargo, la presente invención identifica que en una población de melanomas positivos para PD-L1, la supervivencia libre de progresión de la monoterapia de nivolumab es la misma sustancialmente que una terapia de combinación de nivolumab y ipilimumab. Véase la Figura 2B. Por tanto, en pacientes que tienen un tumor positivo para PD-L1, una monoterapia de un anticuerpo anti-PD-1 puede ser tan efectiva como una terapia de combinación. Con el fin de reducir la toxicidad de la terapia de combinación en el paciente, la presente invención proporciona la identificación de un paciente que tiene un tumor positivo para PD-L1 y proporciona una monoterapia de nivolumab para la opción de tratamiento inicial. Se puede administrar al paciente una terapia de combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4, si la opción inicial falla por cualesquiera razones.

En una realización, la invención se refiere a una composición que comprende nivolumab para su uso en un método de tratamiento de un melanoma en un paciente: (i) en donde se identifica que el paciente tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1 mediante la medición de la expresión de PD-L1 en el tumor de melanoma; y (ii) en donde se administra al paciente una dosis plana de 480 mg de nivolumab como monoterapia una vez cada cuatro semanas, en donde no se administra al paciente una combinación de nivolumab e ipilimumab ("terapia de combinación"). En el presente documento también se desvela un método para tratar un melanoma que comprende: (i) identificar un paciente que tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1; (ii) administrar al paciente una monoterapia de anticuerpos anti-PD-1; y (iii) administrar una terapia de combinación, en donde el paciente no muestra eficacia con la monoterapia de anticuerpos anti-PD-1.

En otra realización, la divulgación incluye un método para tratar un melanoma que comprende: (i) identificar un paciente que tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1; y (ii) administrar al paciente: (a) un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un PD-1 humano ("monoterapia de anticuerpos anti-PD1"); o (b) una combinación de un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a PD-1 humano y un anticuerpo anti-CTLA-4 o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un CTLA-4 humano ("terapia de combinación"). La selección de una monoterapia de anticuerpos anti-PD-1 o una terapia de combinación puede basarse en el perfil de toxicidad anterior o historial previo del paciente con la monoterapia o la terapia de combinación.

En otra realización, la divulgación incluye un método para tratar un melanoma que comprende administrar a un paciente afectado por un tumor de melanoma una monoterapia de anticuerpos anti-PD1, no una terapia de combinación, en donde se identifica que el paciente tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1 antes de la administración. Los métodos de la presente invención pueden incluir adicionalmente (i) identificar un paciente que no muestra eficacia con la terapia de anti-PD-1; y (ii) administrar una terapia de combinación al paciente que no muestra eficacia con la monoterapia de anti-PD-1. En una realización particular, la divulgación incluye un método para tratar un melanoma que comprende: (i) identificar un paciente que tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1; (ii) administrar al paciente una monoterapia de anticuerpos anti-PD-1; (iii) identificar al paciente que no muestra eficacia con la monoterapia de anti-PD-1; y (iv) administrar una terapia de combinación al paciente que no muestra eficacia con la monoterapia de anti-PD-1.

En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una composición que comprende nivolumab para su uso en un método para prolongar un periodo de supervivencia libre de progresión durante más de 12 meses en un paciente afectado por un tumor de melanoma que comprende administrar al paciente una monoterapia de nivolumab, en la que se identifica que el paciente tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1 antes de la administración y en la que el paciente demuestra una supervivencia libre de progresión durante más de 12 meses. En otras realizaciones, la divulgación proporciona un método para prolongar un periodo de supervivencia libre de progresión durante más de 12 meses en un paciente afectado por un tumor de melanoma que comprende: (i) identificar un paciente que tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1; (ii) administrar al paciente una monoterapia de anti-PD-1; y (iii) administrar una terapia de combinación al paciente que no muestra eficacia con la monoterapia de anti-PD-1, en la que el paciente demuestra una supervivencia libre de progresión durante más de 12 meses. De acuerdo con la invención, la supervivencia libre de progresión del paciente puede prolongarse, después de la administración, durante más de aproximadamente 13 meses, aproximadamente 14 meses, aproximadamente 15 meses, aproximadamente 16 meses, aproximadamente 17 meses, aproximadamente 18 meses, aproximadamente 2 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 4 años, aproximadamente 5 años, aproximadamente 6 años, aproximadamente 7 años, aproximadamente 8 años, aproximadamente 9 años o aproximadamente 10 años. En una realización particular, la supervivencia libre de progresión del paciente se prolonga durante más de 14 meses.

En todavía otras realizaciones, la invención se refiere a una composición que comprende nivolumab para su uso en un método para reducir el tamaño del tumor al menos en un 10 % en un paciente afectado por un tumor de melanoma que comprende administrar al paciente una monoterapia de nivolumab, en donde se identifica que el paciente tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1 antes de la administración y en donde la administración reduce el tamaño del tumor al menos aproximadamente un 10%, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 % o aproximadamente un 50 %, en comparación con el tamaño del tumor antes de la administración. En todavía otras realizaciones de la divulgación, el método comprende (i) identificar un paciente que tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1; y (ii) administrar al paciente una monoterapia de anticuerpos anti-PD-1; y (iii) administrar una terapia de combinación al paciente que no muestra eficacia con la monoterapia de anti-PD-1, en la que la administración reduce el tamaño del tumor al menos aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 % o aproximadamente un 50 %, en comparación con el tamaño del tumor antes de la administración. El tamaño del tumor, después de la administración, puede reducirse al menos aproximadamente un 60%, un 70%, un 80%, un 90% o un 100%. El tumor puede eliminarse completamente del cuerpo del paciente después de la administración.

En una realización, la invención se refiere a una composición que comprende nivolumab para su uso en un método para evitar una recaída y/o inducir una remisión a un paciente que comprende administrar al paciente una monoterapia de nivolumab, en donde se identifica que el paciente tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1 antes de la administración. La invención se refiere a una composición que comprende nivolumab para su uso en el tratamiento de un melanoma en un paciente: (i) en donde se identifica que el paciente tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1 mediante la medición de la expresión de PD-L1 en el tumor de melanoma; (ii) administrar al paciente una dosis plana de 480 mg de nivolumab como monoterapia una vez cada cuatro semanas y no una combinación de nivolumab e ipilimumab.

En ciertas realizaciones, la composición de la invención es para su uso en un método para aumentar una tasa de respuesta objetiva para que sea superior a un 55 % en una población de pacientes, en donde cada paciente de la población de pacientes está afectado por un tumor de melanoma, en un tratamiento contra el cáncer que comprende administrar al paciente una monoterapia de nivolumab, en donde se identifica a cada paciente como que tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1 antes de la administración y en donde la tasa de respuesta objetiva es superior a un 55 %, un 60 %, un 65 %, un 70 % o un 75 %. El método puede comprender adicionalmente comprender administrar una terapia de combinación de un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo y un anticuerpo anti-CTLA-4 o una porción de unión a antígeno del mismo a aquellos pacientes que no muestran eficacia con la monoterapia de anti-PD-1. En una realización particular, la identificación de cada paciente como que tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1 se mide antes de la administración. En otras realizaciones, cada paciente puede caracterizarse adicionalmente mediante (i) una supervivencia libre de progresión prolongada durante más de 12 meses, (ii) una reducción del tamaño del tumor de al menos aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 % o aproximadamente un 50 %, en comparación con el tamaño del tumor antes de la administración o (iii) ambas. En algunas realizaciones, la población de pacientes puede ser de al menos 100 pacientes que tienen un tumor de melanoma positivo para PD-L1. En algunas realizaciones, la población de pacientes puede ser de al menos 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 pacientes que tienen un tumor de melanoma positivo para PD-L1.

En realizaciones adicionales, la divulgación proporciona un método para seleccionar un paciente adecuado para una monoterapia de anticuerpos anti-PD-1, que comprende: (i) identificar un paciente que tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1; y (ii) instruir al profesional de la salud para administrar al paciente una monoterapia de un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un PD-1 humano. El método puede comprender adicionalmente administrar el anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo al paciente.

La divulgación también proporciona un método para tratar a un sujeto afectado por un melanoma, método que comprende: (a) seleccionar un paciente que tiene un tumor positivo para PD-L1, (b) seleccionar adicionalmente un paciente que no es adecuado para la monoterapia de anticuerpos anti-PD-1 y (c) administrar una terapia de combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4 o un tratamiento terapéutico convencional, por ejemplo, una monoterapia de anticuerpos anti-CTLA-4, al paciente seleccionado. La selección adicional de un paciente que no es adecuado para la monoterapia puede ser de pacientes que no responden a la monoterapia o quienes tienen demasiada toxicidad hacia la monoterapia. Esos pacientes pueden mostrar eficacia para la terapia de combinación porque, sin limitarse a ninguna teoría, la terapia de combinación puede utilizar un mecanismo de acción diferente. Además, los pacientes pueden ser capaces de tolerar la terapia de combinación, que puede tener una dosis más baja de uno o ambos anticuerpos.

La composición de la invención para su uso en un método para tratar el tumor de melanoma puede reducir el tamaño del tumor, evitar el crecimiento del tumor, eliminar el tumor del paciente, prevenir una recidiva de un tumor, inducir una remisión en un paciente o cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, la monoterapia de nivolumab induce una respuesta completa. En otras realizaciones, la monoterapia de nivolumab induce una respuesta parcial.

Melanoma

Un melanoma (MEL) es un tumor maligno de melanocitos, las células productoras de melanina que se encuentran predominantemente en la piel. Aunque menos común que otros cánceres de piel, es el más peligroso de los cánceres de piel si no se diagnostica de forma temprana y provoca la mayoría (75 %) de las muertes por cáncer de piel. La incidencia de MEL está aumentando a nivel mundial en las poblaciones caucásicas, especialmente donde la gente con cantidades bajas de pigmentación de la piel reciben una exposición de luz ultravioleta excesiva del sol. En Europa, la tasa de incidencia es < 10-20 por 100.000 habitantes; en los EE.UU. 20-30 por 100.000; y en Australia, donde se observa la mayor incidencia, 50-60 por 100.000 (Garbe et al., Eur. J. Cancer. 48(15):2375-90 (2012)). MEL representa aproximadamente un 5% de todos los casos nuevos de cáncer en los Estados Unidos (EE.UU.) y la incidencia continúa en aumento en casi un 3 % por año. Esto se traduce en unos 76.690 casos nuevos estimados en los EE.UU. en 2013 con 9.480 muertes asociadas (Siegel et al., CA Cancer J. Clin. 63(1):11 -30 (2013)).

Para un estadio in situ (estadio 0) o temprano (estadios I-II) de MEL, el tratamiento primario es la escisión. En general, el pronóstico es excelente para pacientes con la enfermedad localizada y tumores de 1,0 mm o menos de grosor, con tasas de supervivencia de 5 años de más de un 90 % (NCCN GUIDELINES®, 2013-Melanoma). Cuando la escisión quirúrgica no es posible para un melanoma in situ debido a una comorbilidad o una localización del tumor sensible cosméticamente, están emergiendo como tratamientos imiquimod tópico (INN) y radioterapia, especialmente para lentigo maligna. Los agentes quimioterapéuticos para tratar MEL incluyen dacarbazina, temozolomida e imatinib para melanoma con una mutación c-KIT, dosis alta de interleucina-2 y paclitaxel con o sin carboplatino. Sin embargo, estos tratamientos tienen un éxito modesto, con tasas de respuesta por debajo de un 20 % en ajustes de primera línea (1L) y segunda línea (2L).

Para pacientes con melanomas localizados de más de 1,0 mm de grosor, las tasas de supervivencia varían de un 50 90 %. La probabilidad de implicación nodal regional aumenta con el aumento del grosor tumoral. Con MEL de estadio III (nódulos clínicamente positivos y/o enfermedad en tránsito), las tasas de supervivencia de 5 años varían de un 20­ 70 %. Por mucho, el estadio más letal es MEL de estadio IV donde la supervivencia a largo plazo en pacientes con melanoma metastásico distante es menor de un 10 % (NCCN GUIDELINES®, 2013 - melanoma).

Los tipos de melanoma que se pueden tratar con los presentes métodos incluyen, pero no se limitan a, lentigo maligna, melanoma lentigo maligno, melanoma de diseminación superficial, melanoma acral lentiginoso, melanoma de la mucosa, melanoma nodular, melanoma polipoide, melanoma desmoplásico, melanoma amelánico, melanoma de tejidos blandos, melanoma con células pequeñas similares a nevos, melanoma con características de un nevo de Sptiz o melanoma uveal. Los estadios de melanoma que se pueden tratar con los presentes métodos incluyen, pero no se limitan a, (i) Estadio I / II (melanoma invasivo): T1a caracterizado por un grosor del tumor primario menor de 1,0 mm, sin ulceración y mitosis < 1/mm2; T1b caracterizado por un grosor del tumor primario menor de 1,0 mm, con ulceración o mitosis > 1/mm2; T2a caracterizado por un grosor del tumor primario de 1,01-2,0 mm, sin ulceración; (ii) Estadio II (melanoma de alto riesgo): T2b caracterizado por un grosor del tumor primario de 1,01-2,0 mm, con ulceración; T3a caracterizado por un grosor del tumor primario de 2,01-4,0 mm, sin ulceración; T3b caracterizado por un grosor del tumor primario de 2,01-4,0 mm, con ulceración; T4a caracterizado por un grosor del tumor primario mayor de 4,0 mm, sin ulceración; o T4b caracterizado por un grosor del tumor primario mayor de 4,0 mm, con ulceración; (iii) Estadio III (metástasis regional): N1 caracterizado por nódulo linfático positivo; N2 caracterizado por dos a tres nódulos linfáticos positivos o metástasis de piel regional/en tránsito; o N3 caracterizado por cuatro nódulos linfáticos o un nódulo linfático y metástasis regional de piel/en tránsito; y (iv) Estadio IV (metástasis distante): M1a caracterizado por metástasis distante de piel, LDH normal; M1b caracterizado por metástasis pulmonar, LDH normal; o M1c caracterizado por otras metástasis distantes o cualquier metástasis distante con LDH elevado. Los tumores positivos para PD-L1 que son tratables mediante los presentes métodos pueden tener expresión de PD-L1 en la superficie de las células tumorales o células inflamatorias infiltrantes de tumores.

Medición de la expresión de PD-L1

En ciertas realizaciones, identificar un paciente adecuado para una monoterapia de PD-1 para los presentes usos médicos incluye medir o evaluar una expresión de PD-L1 en la superficie de las células tumorales o células inflamatorias infiltrantes de tumores. Las expresiones "tumores que expresan PD-L1", "tumor que expresa PD-L1", "tumor positivo para PD-L1", y "tumor positivo para la expresión de PD-L1", se usan de forma intercambiable en el presente documento. El significado de las expresiones se proporciona en otra parte del presente documento. Los métodos para medir o evaluar la expresión de PD-L1 se pueden lograr mediante cualquier método aplicable.

Con el fin de evaluar la expresión de PD-L1, en una realización, se obtiene una muestra de tejido de prueba del paciente que necesita la terapia. En otra realización, la evaluación de la expresión de PD-L1 se puede lograr sin obtener una muestra de tejido de prueba. En algunas realizaciones, la selección de un paciente adecuado incluye (i) proporcionar opcionalmente una muestra de tejido de prueba obtenida de un paciente con cáncer del tejido, la muestra de tejido de prueba que comprende células tumorales y/o células inflamatorias infiltrantes de tumores; y (ii) evaluar la proporción de células en la muestra de tejido de prueba que expresan PD-L1 en la superficie de las células basándose en una evaluación de que la proporción de células en la muestra de tejido de prueba que expresan PD-L1 en la superficie celular es mayor que un nivel umbral predeterminado.

En cualquiera de los métodos de la divulgación que comprenden la medición de la expresión de PD-L1 en una muestra de tejido de prueba, sin embargo, debe entenderse que la etapa que comprende la provisión de una muestra de tejido de prueba obtenido de un paciente es una etapa opcional. Es decir, en ciertas realizaciones el método de la divulgación incluye esta etapa y en otras realizaciones, esta etapa se incluye en el método. Debe entenderse también que en ciertas realizaciones la etapa de "medición" o "evaluación" para identificar o determinar el número o proporción de células en la muestra de tejido de prueba que expresa PD-L1 en la superficie celular se realiza mediante un método transformativo de ensayo para la expresión de PD-L1, por ejemplo, mediante la realización de un ensayo de transcriptasa inversa-reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) o un ensayo de IHC. En ciertas otras realizaciones, no está implicada una etapa transformativa y la expresión de PD-L1 se evalúa mediante, por ejemplo, la revisión de un informe de resultados de pruebas de un laboratorio. En ciertas realizaciones, las etapas de los métodos hasta e incluyendo, la evaluación de la expresión de PD-L1 proporciona un resultado intermedio que puede proporcionarse a un médico u otro profesional de la salud para su uso en la selección de un candidato adecuado para la terapia de combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4. En ciertas realizaciones, las etapas que proporcionan el resultado intermedio se realizan por un facultativo o alguien que actúa bajo la dirección de un facultativo. En otras realizaciones, estas etapas se realizan por un laboratorio independiente o por una persona independiente, tal como un técnico de laboratorio.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los presentes métodos, la proporción de células que expresan PD-L1 se evalúa realizando un ensayo para determinar la presencia de ARN de PD-L1. En realizaciones adicionales, la presencia de ARN de PD-L1 se determina mediante RT-PCR, hibridación in situ o protección de ARNasa. En otras realizaciones, la proporción de células que expresan PD-L1 se evalúa realizando un ensayo para determinar la presencia de polipéptido de PD-L1. En realizaciones adicionales, la presencia de polipéptido de PD-L1 se determina mediante inmunohistoquímica (IHC), ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), obtención de imágenes in vivo o citometría de flujo. En algunas realizaciones, la expresión de PD-L1 se analiza mediante IHC. En otras realizaciones de todos estos métodos, la expresión de la superficie celular de PD-L1 se analiza utilizando, por ejemplo, IHC u obtención de imágenes in vivo.

Las técnicas de obtención de imágenes han proporcionado herramientas importantes en la investigación y tratamiento contra el cáncer. Los desarrollos recientes en los sistemas de obtención de imágenes moleculares, incluyendo la tomografía de emisión de positrones (PET), tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), obtención de imágenes de reflectancia de fluorescencia (FRI), tomografía mediada por fluorescencia (FMT), obtención de imágenes de bioluminiscencia (BLI), microscopía confocal de barrido láser (LSCM) y microscopía multifotón (MPM), presagiarán probablemente un mayor uso de estas técnicas en la investigación del cáncer. Algunos de estos sistemas de formación de imágenes moleculares permiten a los profesionales sanitarios no solo ver dónde está situado un tumor en el cuerpo, sino también visualizar la expresión y la actividad de moléculas, células y procesos biológicos específicos que influyen en el comportamiento tumoral y/o sensibilidad a los fármacos terapéuticos (Condeelis y Weissleder, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)). La especificidad de anticuerpos, junto con la sensibilidad y resolución de PET, hacen a la obtención de imágenes de immunoPET particularmente atractiva para controlar y evaluar la expresión de antígenos particularmente en muestras de tejidos (McCabe y Wu, Cancer Biother. Radiopharm.

25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)). En ciertas realizaciones de cualquiera de los presentes métodos, la expresión de PD-L1 se analiza mediante la obtención de imágenes de immunoPET. En ciertas realizaciones de cualquiera de los presentes métodos, la proporción de células en una muestra de tejido de prueba que expresa PD-L1 se evalúa mediante la realización de un ensayo para determinar la presencia de polipéptido de PD-L1 en la superficie de las células en la muestra de tejido de prueba. En ciertas realizaciones, la muestra de tejido de prueba es una muestra de tejido FFPE. En otras realizaciones, la presencia de polipéptido de PD-L1 se determina mediante ensayo de IHC. En realizaciones adicionales, el ensayo de IHC se realiza utilizando un proceso automatizado. En algunas realizaciones, el ensayo de IHC se realiza utilizando un mAb anti-PD-L1 para unirse al polipéptido de PD-L1.

Ensayo de expresión de PD-L1 de superficie celular mediante IHC automatizada

En una realización de los presentes métodos, se utiliza un método de IHC automatizado para analizar la expresión de PD-L1 en la superficie de células en especímenes de tejidos FFPE. Esta divulgación proporciona métodos para detectar la presencia de antígeno PD-L1 humano en una muestra de tejido de prueba o cuantificar el nivel de antígeno PD-L1 o la proporción de células en la muestra que expresan el antígeno, cuyos métodos comprenden poner en contacto la muestra de prueba y una muestra de control negativo, con un mAb que se une específicamente a PD-L1 humana, en condiciones que permiten la formación de un complejo entre el anticuerpo o porción del mismo y PD-L1 humana. En ciertas realizaciones, las muestras de tejido de prueba y control son muestras FFPE. Entonces se detecta la formación de un complejo, en donde una diferencia en la formación de complejo entre la muestra de prueba y la muestra de control negativo es indicativa de la presencia de antígeno PD-L1 humano en la muestra. Se utilizan diversos métodos para cuantificar la expresión de PD-L1.

En una realización particular, el método de IHC automatizado comprende: (a) desparafinar y rehidratar secciones de tejidos montados en un autoteñidor (autostainer); (b) recuperar antígeno utilizando una cámara de desenmascaramiento y tampón pH 6, calentada a 110 °C durante 10 min; (c) ajustar reactivos en un autoteñidor; y (d) ejecutar el autoteñidor para incluir etapas de neutralización de la peroxidasa endógena en el espécimen de tejido; bloquear los sitios de unión a proteínas no específicos en los portaobjetos; incubar los portaobjetos con Ac primario; incubar con un agente bloqueante posprimario; incubar con Polímero NovoLink; añadir un sustrato cromógeno y desarrollar; y contrateñir con hematoxilina.

Para evaluar la expresión de PD-L1 en muestras de tejidos tumorales, un patólogo examina el número de células tumorales PD-L1 de membrana en cada campo al microscopio y estima mentalmente el porcentaje de células que son positivas, a continuación, hace un promedio para llegar al porcentaje final. Las diferentes intensidades de tinción se definen como 0/negativa, 1+/débil, 2+/moderada y 3+/fuerte. Normalmente, los valores de porcentaje se asignan primero a las categorías 0 y 3+ y a continuación, se consideran las intensidades intermedias 1+ y 2+. Para tejidos altamente heterogéneos, el espécimen se divide en zonas y cada zona se puntúa por separado y a continuación, se combinan en un conjunto sencillo de valores de porcentaje. Los porcentajes de células negativas y positivas para las diferentes intensidades de tinción se determinan a partir de cada área y se da un valor de mediana para cada zona. Se da un valor de porcentaje final al tejido para cada categoría de intensidad de tinción: negativa, 1+, 2+ y 3+. La suma de todas las intensidades de tinción necesita que sea 100 %.

La tinción también se evalúa en células inflamatorias infiltrantes de tumores tales como macrófagos y linfocitos. En la mayoría de los casos, los macrófagos sirven como un control interno positivo, dado que la tinción se observa en una gran proporción de macrófagos. Si bien no se requiere teñir con intensidad de 3+, debe tenerse en cuenta una ausencia de tinción de macrófagos para descartar cualquier fallo técnico. Se evalúan macrófagos y linfocitos para la tinción de membrana plasmática y solo se registran para todas las muestras como que son positivas o negativas para cada categoría celular. La tinción se caracteriza también de acuerdo con una denominación de célula inmunitaria tumoral interna/externa. "Interna" significa que la célula inmunitaria está dentro del tejido tumoral y/o en las fronteras de la región tumoral sin estar físicamente intercalada entre las células tumorales. "Externa" significa que no hay una asociación física con el tumor, las células inmunitarias se encuentran en la periferia asociadas con conectivo o cualquier tejido adyacente asociado.

En ciertas realizaciones de estos métodos de puntuación, las muestras se puntúan mediante dos patólogos que operan independientemente y las puntuaciones se consolidan posteriormente. En ciertas otras realizaciones, la identificación de células positivas y negativas se puntúa utilizando un software adecuado.

Se utiliza una histopuntuación (histoscore) como una medida más cuantitativa de los datos de IHC. La histopuntuación se calcula de la siguiente manera:

Histopuntuación = [(% tumor x 1 (intensidad baja)) (% tumor x 2 (intensidad media))+ (% tumor x 3 (intensidad elevada)]

Para determinar la histopuntuación, el patólogo estima el porcentaje de células teñidas en cada categoría de intensidad dentro de un espécimen. Dado que la expresión de la mayoría de biomarcadores es heterogénea, la puntuación histológica es una representación más fiel de la expresión global. El intervalo de puntuación histológica final es 0 (sin expresión) a 300 (expresión máxima).

Una manera alternativa de cuantificar la expresión de PD-L1 en una muestra de tejido de prueba de IHC es determinar la puntuación de inflamación ajustada (AIS), puntuación definida como la densidad de inflamación multiplicada por el porcentaje de expresión de PD-L1 por las células inflamatorias infiltrantes de tumores (Taube et al., Sci. Transl. Med.

4(127): 127ra37 (2012)).

Anticuerpos anti-PD-1

PD-1 es un receptor de puntos de control inmunitario clave expresado por los linfocitos T y B activados y media en la inmunosupresión. PD-1 es un miembro de la familia de receptores CD28, que incluye CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1 y BTLA. Se han identificado dos ligandos de glicoproteína de la superficie celular para PD-1, ligando de muerte programada-1 (PD-L1) y ligando de muerte programada-2 (PD-L2), que se expresan en las células presentadoras de antígeno, así como en muchos cánceres humanos, y se ha demostrado que regulan negativamente la activación de los linfocitos T y la secreción de citocinas tras la unión a PD-1. La inhibición de la interacción PD-1/PD-L1 media la potente actividad antitumoral en modelos preclínicos.

Los HuMAb que se unen de manera específica a PD-1 con alta afinidad se han desvelado en las patentes de los Estados Unidos N.° 8.008.449 y 8.779.105. Otros mAb anti-PD-1 se han descrito en, por ejemplo, las patentes de EE.UU. N.° 6.808.710, 7.488.802, 8.168.757 y 8.354.509, y la Publicación PCT N.° WO 2012/145493. Se ha demostrado que cada uno de los HuMAb anti-PD-1 desvelados en la Patente de EE.UU. N.° 8.008.449 presenta una o más de las siguientes características: (a) se une a PD-1 humano con una Kd de 1 x 10'7 M o menos, tal como se determina por resonancia de plasmón de superficial usando un sistema de biosensor Biacore; (b) no se une sustancialmente a CD28, CTLA-4 o ICOS humanos; (c) aumenta la proliferación de linfocitos T en un ensayo de reacción mixta de linfocitos (MLR); (d) aumenta la producción de interferón-y en un ensayo de MLR; (e) aumenta la secreción de IL-2 en un ensayo de MLR; (f) se une a PD-1 humano y a PD-1 de mono cinomolgo; (g) inhibe la unión de PD-L1 y/o PD-L2 a PD-1; (h) estimula respuestas de memoria específicas de antígeno; (i) estimula las respuestas de anticuerpos; y (j) inhibe el crecimiento de las células tumorales in vivo. Los anticuerpos anti-PD-1 pueden ser útiles para la presente invención que se unen específicamente a PD-1 humano y muestran al menos una, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco de las características anteriores.

De acuerdo con la invención, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. Nivolumab (también conocido como "OPDIVO®"; anteriormente designado 5C4, BMS-936558, MDX-1106 u ONO-4538) es un anticuerpo inhibidor de puntos de control inmunitario PD-1 IgG4 (S228P) completamente humano que evita selectivamente la interacción con los ligandos de PD-1 (PD-L1 y PD-L2), bloqueando así la regulación negativa de las funciones antitumorales de los linfocitos T (patente de Estados Unidos n.° 8.008.449; Wang et al., Cancer Immunol Res. 2(9):846-56 (2014)). En otra realización de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento del mismo compite de manera cruzada con nivolumab. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o el fragmento del mismo se une al mismo epítopo que nivolumab. En ciertas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que nivolumab.

En otra realización de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o un fragmento del mismo compite de manera cruzada con pembrolizumab. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o un fragmento del mismo se une al mismo epítopo que pembrolizumab. En ciertas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que pembrolizumab. En otra realización de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. Pembrolizumab (también conocido como "KEYTRUDA®", lambrolizumab y MK-3475) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado dirigido contra el receptor de superficie celular humana PD-1 (muerte programada-1 o muerte celular programada-1). Se describe pembrolizumab, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N.° 8.354.509 y 8.900.587; véase además http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (último acceso: 14 de diciembre de 2014). El pembrolizumab ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma recidivante o refractario.

En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento del mismo compite de manera cruzada con MEDI0608. En todavía otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento del mismo se une al mismo epítopo que MEDI0608. En ciertas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que MEDI0608. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es MEDI0608 (anteriormente AMP-514), que es un anticuerpo monoclonal. Se describe MEDI0608, por ejemplo, en la patente de EE.UU. N.° 8.609.089B2 o en http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047 (último acceso el 14 de diciembre de 2014).

En ciertas realizaciones de la divulgación, el primer anticuerpo es un antagonista anti-PD-1. Un ejemplo del antagonista anti-PD-1 es AMP-224, que es una proteína de fusión B7-DC Fc. AMP-224 se discute en la publicación de EE. UU. N.° 2013/0017199 o en http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595 (último acceso el 8 de julio de 2015).

En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento del mismo compite de manera cruzada con BGB-A317. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento del mismo se une al mismo epítopo que BGB-A317. En ciertas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que BGB-A317. En ciertas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es BGB-A317, que es un anticuerpo monoclonal humanizado. BGB-A317 se describe en la publicación de EE.UU. n.° 2015/0079109.

En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo es Pidilizumab (CT-011), que es un anticuerpo notificado anteriormente por unirse a PD-1 pero que se cree se une a una diana diferente. Pidilizumab se describe en la patente de Estados Unidos N.° 8.686.119 B2 o en el documento WO 2013/014668 A1.

Los anticuerpos anti-PD-1 útiles para las composiciones desveladas también incluyen anticuerpos aislados que se unen específicamente a PD-1 humana y compiten de forma cruzada por la unión a PD-1 humana con nivolumab (véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N.° 8.008.449 y 8.779.105; documento WO 2013/173223). La capacidad de los anticuerpos para competir de forma cruzada por la unión a un antígeno indica que estos anticuerpos se unen a la misma región del epítopo del antígeno y estéricamente impiden la unión de otros anticuerpos de competencia cruzada a esa región del epítopo particular. Se espera que estos anticuerpos de competencia cruzada tengan propiedades funcionales muy similares a las de nivolumab en virtud de su unión a la misma región del epítopo de PD-1. Los anticuerpos de competencia cruzada se pueden identificar fácilmente en función de su capacidad de competir de forma cruzada con nivolumab en ensayos de unión a PD-1 estándar, como el análisis Biacore, ensayos ELISA o citometría de flujo (véase, por ejemplo, documento WO 2013/173223).

En ciertas realizaciones de la divulgación, los anticuerpos que compiten de forma cruzada por la unión a PD-1 humano con nivolumab o que se unen a la misma región del epítopo de PD-1 humano que nivolumab son mAb. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos de competencia cruzada pueden ser anticuerpos quiméricos, o anticuerpos humanizados o humanos. Tales mAb quiméricos, humanizados o humanos se pueden preparar y aislar mediante métodos bien conocidos en la técnica.

Los anticuerpos anti-PD-1 útiles para las composiciones de la divulgación también incluyen porciones de unión a antígeno de los anticuerpos anteriores. Se ha demostrado ampliamente que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede realizarse mediante fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de los fragmentos de unión abarcados en la expresión "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios V^l, V^h, C^l y C^{h i} ; (ii) un fragmento F(ab')², un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región bisagra; (iii) un fragmento Fd que consiste en los dominios V^h y C^{h i}; y (iv) un fragmento Fv que consiste en los dominios V^l y V^h de un solo brazo de un anticuerpo.

Los anticuerpos anti-PD-1 adecuados para su uso en las composiciones desveladas son anticuerpos que se unen a PD-1 con alta especificidad y afinidad, bloquean la unión de PD-L1 y/o PD-L2 e inhiben el efecto inmunosupresor de la vía de señalización de PD-1. En cualquiera de las composiciones o métodos desvelados en el presente documento, un "anticuerpo" anti-PD-1 incluye una porción o fragmento de unión a antígeno que se une al receptor PD-1 y presenta propiedades funcionales similares a las de los anticuerpos completos al inhibir la unión del ligando y regular el sistema inmunitario. En ciertas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo compite de forma cruzada con nivolumab para unirse a PD-1 humano. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo es un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano o una porción del mismo. En ciertas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo humanizado. De acuerdo con la invención, el anticuerpo es un anticuerpo humano. Pueden utilizarse anticuerpos de un isotipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4.

En ciertas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo comprende una región constante de cadena pesada que es de un isotipo IgG1 o IgG4 humano. De acuerdo con la invención, la secuencia de la región constante de la cadena pesada de IgG4 del anticuerpo anti-PD-1 contiene una mutación S228P que reemplaza un resto de serina en la región de la bisagra con el resto de prolina que normalmente se encuentra en la posición correspondiente en los anticuerpos de isotipo IgG1. Esta mutación, que está presente en nivolumab, evita el intercambio de brazos Fab con anticuerpos IgG4 endógenos, mientras que mantiene la baja afinidad por la activación de los receptores Fc asociados con los anticuerpos IgG4 de tipo silvestre (Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56). En todavía otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo comprende una región constante de la cadena ligera que es una región constante kappa o lambda humana. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo es un mAb o una porción de unión a antígeno del mismo. De acuerdo con la invención, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se elige entre los anticuerpos humanos 17D8, 2D3, 4H1,4A11, 7D3 y 5F4 descritos en la Patente de los Estados Unidos N.° 8.008.449. En todavía otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es MEDI0608 (anteriormente AMP-514), AMP-224 o BGB-A317.

Debido a que anti-PD-1 y anti-PD-L1 se dirigen a la misma ruta de señalización y se ha demostrado en ensayos clínicos que presentan niveles similares de eficacia en diversos cánceres, incluyendo CCR (véase Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; documento WO 2013/173223), un anticuerpo anti-PD-L1 puede sustituirse por el Ac anti-PD-1 en cualquiera de los métodos terapéuticos desvelados en el presente documento. En ciertas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-L1 es BMS-936559 (anteriormente 12A4 o MDX-1105) (véanse, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 7,943,743; documento WO 2013/173223). En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-L1 es MPDL3280A (también conocido como RG7446) (véanse, por ejemplo, Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Resumen; patente de Estados Unidos N.° 8.217.149) o MEDI4736 (Khleif (2013) En: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; 27 de septiembre-1 de octubre de 2013; Ámsterdam, Países Bajos. Resumen 802). En ciertas realizaciones de la divulgación, los anticuerpos que compiten de forma cruzada para unirse a PD-L1 humano o que se unen a la misma región del epítopo de PD-L1 humano que los anticuerpos de PD-L1 de las referencias anteriores son mAb. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos de competencia cruzada pueden ser anticuerpos quiméricos o pueden ser anticuerpos humanizados o humanos. Tales mAb quiméricos, humanizados o humanos se pueden preparar y aislar mediante métodos bien conocidos en la técnica.

Anticuerpos anti-PD-LI

En ciertas realizaciones de la divulgación, la presente solicitud abarca el uso de un anticuerpo anti-PD-L1 como una monoterapia en lugar de un anticuerpo anti-PD-1. En una realización de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-L1 inhibe la unión del receptor PD-L1, es decir, PD-1 a su ligando PD-L1.

Los anticuerpos anti-PD-L1 útiles para la divulgación incluyen anticuerpos modificados por ingeniería genética que parten de anticuerpos que tienen una o más de las secuencias de V^h y/o V^l desveladas en el presente documento, cuyos anticuerpos modificados por ingeniería genética puede tener propiedades alteradas de los anticuerpos de partida. Un anticuerpo anti-PD-L1 puede estar modificado por ingeniería genética mediante diversas modificaciones como se ha descrito anteriormente para la modificación por ingeniería genética de los anticuerpos anti-PD-1 de la divulgación.

Los anticuerpos anti-PD-L1 de la divulgación incluyen también anticuerpos aislados seleccionados por su capacidad de unirse a PD-L1 en especímenes de tejidos fijados en formalina embebidos en parafina (FFPE). El uso de muestras FFPE es esencial para el análisis de seguimiento a largo plazo de la correlación entre la expresión de PD-L1 en tumores y el pronóstico o progresión de la enfermedad. El uso de diferentes anticuerpos para teñir PD-L1 en tejidos congelados frente a FFPe y la capacidad de ciertos anticuerpos para distinguir formas membranosas y/o citoplasmáticas de PD-L1, puede explicar algunos de los datos dispares notificados en la bibliografía que correlacionan la expresión de PD-L1 con el pronóstico de enfermedades (Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104(9):3360-3365 (2007); Gadiot et al., Cancer 117(10):2192-2201 (2011)). La divulgación proporciona diversos mAb de conejo que se unen con alta afinidad específicamente a PD-L1 membranoso humano en muestras de tejidos FFPE que comprenden células tumorales y células inflamatorias infiltrantes de tumores.

En algunas realizaciones de la divulgación, un anticuerpo anti-PD-L1 útil para los métodos presentes incluye el mAb 28-8 expuesto en la SEQ ID NO: 1 y 2, respectivamente. Las secuencias de los dominios CDR de las cadenas pesada y ligera del mAb 28-8, como se definen utilizando el sistema Kabat, se exponen en las SEQ ID NO: 3-8. En otras realizaciones de la divulgación, un anticuerpo anti-PD-L1 útil para la divulgación comprende los mAb 28-1, 28-12, 29­ 8 y 20-12 o una porción de unión a antígeno de los mismos, por ejemplo, incluyendo Fab, F(ab')² Fd, Fv y scFv, discFv o bi-scFv y fragmentos scFv-Fc, diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos y c Dr aisladas.

Anticuerpos anti-CTLA-4

Los anticuerpos anti-CTLA-4 de la divulgación instantánea se unen a CTLA-4 humano para alterar la interacción de CTLA-4 con un receptor B7 humano. Debido a que la interacción de CTLA-4 con B7 transduce una señal que conduce a la inactivación de los linfocitos T que llevan el receptor CTLA-4, la alteración de la interacción induce, mejora o prolonga de manera eficaz la activación de tales linfocitos T, induciendo, potenciando o prolongando de ese modo una respuesta inmunitaria.

Los HuMAb que se unen de manera específica a CTLA-4 con alta afinidad se han desvelado en las patentes de los Estados Unidos N.° 6.984.720 y 7.605.238. Otros mAb anti-CTLA-4 se han descrito en, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N.° 5.977.318, 6.051.227, 6.682.736 y 7.034.121. Se ha demostrado que los HuMAb anti-CTLA-4 desvelados en las patentes de los Estados Unidos N.° 6.984.720 y 7.605.238 presentan una o más de las siguientes características: (a) se une específicamente a CTLA-4 humano con una afinidad de unión reflejada por una constante de asociación de equilibrio (Ka) de al menos aproximadamente 107 M'1 o aproximadamente 109 M'1 o de aproximadamente 1010 M'1 a 1011 M'1 o más alta, tal como se determina por el análisis Biacore; (b) una constante de asociación cinética (ka) de al menos aproximadamente 103, aproximadamente 104 o aproximadamente 105 m'1 s-1; (c) una constante de disociación cinética (kd) de al menos aproximadamente 103, aproximadamente 104 o aproximadamente 105 m'1 s-1; e (d) inhibe la unión de CTLA-4 a B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86). Los anticuerpos anti-CTLA-4 útiles para la presente invención incluyen mAb que se unen específicamente a CTLA-4 humano y presentan al menos una, al menos dos, o al menos tres de las características anteriores.

Un ejemplo de anticuerpo clínico anti-CTLA-4 es el mAb humano 10D1 (ahora conocido como ipilimumab y comercializado como YERVOY®) tal como se desvela en la Patente de Estados Unidos N.° 6.984.720. Ipilimumab es un anticuerpo anti-CTLA-4 para su uso en los métodos descritos en el presente documento. Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano que bloquea la unión de CTLA-4 a sus ligandos B7, estimulando así la activación de los linfocitos T y mejorando la supervivencia global (SG) en pacientes con melanoma avanzado.

Otro anticuerpo anti-CTLA-4 útil para los presentes métodos desvelados es tremelimumab (también conocido como CP-675,206). Tremelimumab es el anticuerpo monoclonal IgG2 humano anti-CTLA-4. Tremelimumab se describe en el documento WO/2012/122444, la patente de Estados Unidos N.° 2012/263677 o el documento WO2007/113648 A2.

Los anticuerpos anti-CTLA-4 útiles para la composición desvelada también incluyen anticuerpos aislados que se unen de manera específica a CTLA-4 de humano y compiten de manera cruzada por la unión a CTLA-4 de humano con ipilimumab o tremelimumab o se unen a la misma región del epítopo de CTLA-4 de humano como ipilimumab o tremelimumab. En ciertas realizaciones de la divulgación, los anticuerpos que compiten de forma cruzada por unirse al CTLA-4 humano con ipilimumab o tremelimumab o que se unen a la misma región del epítopo del CTLA-4 humano que ipilimumab o tremelimumab, son anticuerpos que comprenden una cadena pesada del isotipo IgG1 humano. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos de competencia cruzada son anticuerpos quiméricos, o anticuerpos humanizados o humanos. Los anticuerpos anti-CTLA-4 útiles también incluyen porciones de unión a antígeno de los anticuerpos anteriores, tales como los fragmentos Fab, F(ab')² , Fd o Fv.

Dosis

El anticuerpo anti-PD-1 puede administrarse a un paciente adecuado en cantidades terapéuticamente eficaces. Por ejemplo, el anticuerpo anti-PD-1 se puede administrar en una dosificación que varía desde al menos aproximadamente 0,1 a al menos aproximadamente 20,0 mg/kg de peso corporal. En ciertas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra individualmente en una dosificación de al menos aproximadamente 0,1, al menos aproximadamente 0,3, al menos aproximadamente 0,5, al menos aproximadamente 1, al menos aproximadamente 3, al menos aproximadamente 5, al menos aproximadamente 10 o al menos aproximadamente 20 mg/kg, por ejemplo, al menos aproximadamente 1 a al menos aproximadamente 10 mg/kg, por ejemplo, al menos aproximadamente 1 a al menos aproximadamente 3 mg/kg, por ejemplo, al menos aproximadamente 3 mg/kg, por ejemplo, al menos aproximadamente 1 mg/kg. El anticuerpo anti-PD-1 se puede administrar con una frecuencia de dosificación de al menos una vez aproximadamente cada semana, al menos una vez aproximadamente cada 2 semanas, al menos una vez aproximadamente cada 3 semanas o al menos una vez aproximadamente cada 4 semanas o al menos una vez al mes, por hasta 6 a hasta 72 dosis o mientras se observe un beneficio clínico o hasta que ocurra una toxicidad incontrolable o una progresión de la enfermedad. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en una dosificación de aproximadamente 1 o aproximadamente 3 mg/kg. En ciertas realizaciones de la divulgación, un régimen de anticuerpos anti-PD-1 comprende administrar el anticuerpo anti-PD-1 al sujeto con una frecuencia de administración de una vez aproximadamente cada semana, una vez aproximadamente cada 2 semanas, una vez aproximadamente cada 3 semanas o una vez aproximadamente cada 4 semanas o una vez al mes por 6 a 72 dosis o mientras se observe un beneficio clínico o hasta que ocurra una toxicidad incontrolable o una progresión de la enfermedad. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en una dosificación de aproximadamente 1 mg/kg con una frecuencia de dosificación de una vez aproximadamente cada 3 semanas por hasta 48 dosis.

En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en las siguientes dosificaciones: (a) 0,1 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1; (b) 0,3 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1; (c) 1 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1; (d) 3 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1; (e) 5 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1; (f) 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1; (g) 0,1 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1; (h) 0,3 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1; (i) 1 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1; (j) 3 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1; (k) 5 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1; o (l) 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1. En una realización particular de la divulgación, el método incluye la administración de 1 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1.

En algunas realizaciones de la divulgación, la dosificación del anticuerpo anti-PD-1 se mantiene constante durante la pauta de dosificación de inducción y la pauta de dosificación de mantenimiento. En ciertas realizaciones de la divulgación, un régimen comprende: (i) una pauta de dosificación de inducción que comprende la administración del anticuerpo anti-PD-1 con una frecuencia de administración de al menos una vez aproximadamente cada 2 semanas, una vez aproximadamente cada 3 semanas o una vez aproximadamente cada 4 semanas o al menos una vez al mes, por al menos 2, 4, 6, 8 o 10 dosis, seguida de la administración del anticuerpo anti-PD-1 con una frecuencia de administración de al menos una vez aproximadamente cada 2 semanas, una vez aproximadamente cada 3 semanas 0 una vez aproximadamente cada 4 semanas o al menos una vez al mes, por al menos 2, 4, 6, 8 o 12 dosis; seguida de (ii) una pauta de dosificación de mantenimiento que comprende la administración del anticuerpo anti-PD-1 con una frecuencia de administración de al menos una vez aproximadamente cada 8 semanas, una vez aproximadamente cada 12 semanas o una vez aproximadamente cada 16 semanas o al menos aproximadamente una vez por trimestre, por al menos 4, 6, 8, 10, 12 o 16 dosis o mientras se observe un beneficio clínico o hasta que ocurra una toxicidad incontrolable o una progresión de la enfermedad. En una realización particular de la divulgación, la pauta de dosificación comprende administrar aproximadamente 3 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1 cada 2 semanas. En otra realización de la divulgación, la pauta de dosificación comprende administrar aproximadamente 1 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1 cada 3 semanas por 4 dosis seguido por aproximadamente 3 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1 cada 2 semanas.

En ciertas realizaciones de la divulgación, la pauta de dosificación de mantenimiento comprende la administración combinada de hasta 4, 6, 8, 10, 12 o 16 dosis del anticuerpo anti-PD-1. En otras realizaciones de la divulgación, el régimen concurrente comprende: (i) una pauta de dosificación de inducción que comprende la administración del anticuerpo anti-PD-1 con una frecuencia de administración de una vez aproximadamente cada 2 semanas, una vez aproximadamente cada 3 semanas o una vez aproximadamente cada 4 semanas o una vez al mes, por 2, 4, 6 u 8 dosis, seguida de la administración del anticuerpo anti-PD-1 con una frecuencia de administración de una vez aproximadamente cada 2 semanas, una vez aproximadamente cada 3 semanas o una vez aproximadamente cada 4 semanas o una vez al mes, por 2, 4, 6, 8 o 12 dosis; seguida de (ii) una pauta de dosificación de mantenimiento que comprende la administración del anticuerpo anti-PD-1 con una frecuencia de administración de una vez aproximadamente cada 8 semanas, una vez aproximadamente cada aproximadamente 12 semanas o una vez cada aproximadamente 16 semanas o aproximadamente una vez por trimestre, por 4, 6, 8, 10, 12 o 16 dosis o mientras se observe un beneficio clínico o hasta que ocurra una toxicidad inaceptable o una progresión de la enfermedad.

En una realización particular de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en dosificaciones de aproximadamente 1 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1 cada tres semanas.

En ciertas realizaciones, nivolumab se formula la para administración parenteral, por ejemplo, administración intravenosa.

En algunas realizaciones de la divulgación, la dosificación terapéuticamente eficaz del anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo es una dosis plana (dosificación no basada en el peso corporal) y comprende aproximadamente 60 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 280 mg o aproximadamente 300 mg. En otras realizaciones de la divulgación, la dosificación terapéuticamente eficaz del anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo comprende aproximadamente 320 mg, 360 mg, 400 mg, 420 mg, 480 mg, 500 mg, 540 mg, 550 mg, 600 mg, 620 mg, 650 mg, 680 mg, 700 mg, 720 mg, 780 mg, 800 mg, 840 mg o 900 mg. En algunas realizaciones de la divulgación, la dosis del anticuerpo anti-PD-1 en la composición está entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 300 mg, entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg, o entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg. En algunas realizaciones de la divulgación, la cantidad del anticuerpo anti-PD-1 en la composición es al menos aproximadamente 80 mg, aproximadamente 160 mg o aproximadamente 240 mg. En algunas realizaciones de la divulgación, la dosis del anticuerpo anti-PD-1 en la composición es al menos aproximadamente 240 mg o al menos aproximadamente 80 mg.

En otras realizaciones de la divulgación, las dosificaciones se dan cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, cada cuatro semanas, cada cinco semanas, cada seis semanas, cada siete semanas, cada ocho semanas, cada nueve semanas o cada 10 semanas.

En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra en una dosis de aproximadamente 240 mg. En unas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra en una dosis de aproximadamente 360 mg. De acuerdo con la invención, nivolumab se administra en una dosis de aproximadamente 480 mg. En una realización de la divulgación, se administran 360 mg del anticuerpo anti-PD-1 o un fragmento de unión a antígeno una vez cada 3 semanas. De acuerdo con la invención, 480 mg de nivolumab se administran una vez cada 4 semanas.

La combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4 se puede administrar a un paciente adecuado en cantidades terapéuticamente eficaces. Por ejemplo, cada anticuerpo puede administrarse en una dosificación que varía desde al menos aproximadamente 0,1 a al menos aproximadamente 20,0 mg/kg de peso corporal. En ciertas realizaciones de la divulgación, cada uno de los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se administra individualmente en una dosificación de al menos aproximadamente 0,1, al menos aproximadamente 0,3, al menos aproximadamente 0,5, al menos aproximadamente 1, al menos aproximadamente 3, al menos aproximadamente 5, al menos aproximadamente 10 o al menos aproximadamente 20 mg/kg, por ejemplo, al menos aproximadamente 1 a al menos aproximadamente 10 mg/kg, por ejemplo, al menos aproximadamente 1 a al menos aproximadamente 3 mg/kg, por ejemplo, al menos aproximadamente 3 mg/kg, por ejemplo, al menos aproximadamente 1 mg/kg. Cada uno de los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 puede administrarse con una frecuencia de dosificación de al menos una vez aproximadamente cada semana, al menos una vez aproximadamente cada 2 semanas, al menos una vez aproximadamente cada 3 semanas o al menos una vez aproximadamente cada 4 semanas o al menos una vez al mes, por hasta 6 a hasta 72 dosis o mientras se observe un beneficio clínico o hasta que ocurra una toxicidad incontrolable o una progresión de la enfermedad. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en una dosificación de aproximadamente 1 o aproximadamente 3 mg/kg. En ciertas realizaciones de la divulgación, un régimen secuenciado comprende administrar el anticuerpo anti-PD-1 al sujeto con una frecuencia de administración de una vez aproximadamente cada semana, una vez aproximadamente cada 2 semanas, una vez aproximadamente cada 3 semanas o una vez aproximadamente cada 4 semanas o una vez al mes por 6 a 72 dosis o mientras se observe un beneficio clínico o hasta que ocurra una toxicidad incontrolable o una progresión de la enfermedad. En otras realizaciones de la divulgación, el anti-PD-1 se administra en una dosificación de aproximadamente 1 mg/kg con una frecuencia de dosificación de una vez aproximadamente cada 3 semanas por hasta 48 dosis. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-CTLA-4 se administra en una dosis de aproximadamente 1 o 3 mg/kg. En ciertas realizaciones de la divulgación, un régimen secuenciado comprende administrar el anticuerpo anti-CTLA-4 al sujeto con una frecuencia de administración de una vez aproximadamente cada semana, una vez aproximadamente cada 2 semanas, una vez aproximadamente cada 3 semanas o una vez aproximadamente cada 4 semanas o una vez al mes por 6 a 72 dosis o mientras se observe un beneficio clínico o hasta que ocurra una toxicidad incontrolable o una progresión de la enfermedad. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-CTLA-4 se administra en una dosificación de aproximadamente 3 mg/kg con una frecuencia de dosificación de una vez aproximadamente cada 3 semanas por hasta 48 dosis.

En otras realizaciones de la divulgación, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se administran en las siguientes dosificaciones: (a) 0,1 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1 y 3 mg/kg de anticuerpo anti-CTLA-4; (b) 0,3 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1 y 3 mg/kg de anticuerpo anti-CTLA-4; (c) 1 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1 y 3 mg/kg de anticuerpo anti-CTLA-4; (d) 3 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1 A y 3 mg/kg de anticuerpo anti-CTLA-4; (e) 5 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1 y 3 mg/kg de anticuerpo anti-CTLA-4; (f) 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1 y 3 mg/kg de anticuerpo anti-CTLA-4; (g) 0,1 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1 y 1 mg/kg de anticuerpo anti-CTLA-4; (h) 0,3 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1 y 1 mg/kg de anticuerpo anti-CTLA-4; (i) 1 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1 y 1 mg/kg de anticuerpo anti-CTLA-4; (j) 3 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1 y 1 mg/kg de anticuerpo anti-CTLA-4; (k) 5 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1 y 1 mg/kg de anticuerpo anti-CTLA-4; o (l) 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1 y 1 mg/kg de anticuerpo anti-CTLA-4. En una realización particular de la divulgación, los métodos incluyen la administración de 1 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1 y 3 mg/kg de un anticuerpo anti-CTLA-4.

En algunas realizaciones de la divulgación, la dosificación de cada uno de los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se mantiene constante durante la pauta de dosificación de inducción y la pauta de dosificación de mantenimiento. En ciertas realizaciones de la divulgación, un régimen comprende: (i) una pauta de dosificación de inducción que comprende la administración combinada de los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 con una frecuencia de administración de al menos una vez aproximadamente cada 2 semanas, una vez aproximadamente cada 3 semanas o una vez aproximadamente cada 4 semanas o al menos una vez al mes, por al menos 2, 4, 6, 8 o 10 dosis, seguida de la administración del anticuerpo anti-PD-1 solo con una frecuencia de administración de al menos una vez aproximadamente cada 2 semanas, una vez aproximadamente cada 3 semanas o una vez aproximadamente cada 4 semanas o al menos una vez al mes, por al menos 2, 4, 6, 8 o 12 dosis; seguida de (ii) una pauta de dosificación de mantenimiento que comprende la administración combinada de los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 con una frecuencia de administración de al menos una vez aproximadamente cada 8 semanas, una vez aproximadamente cada 12 semanas o una vez aproximadamente cada 16 semanas o al menos aproximadamente una vez por trimestre, por al menos 4, 6, 8, 10, 12 o 16 dosis o mientras se observe un beneficio clínico o hasta que ocurra una toxicidad incontrolable o una progresión de la enfermedad.

En ciertas realizaciones de la divulgación de este método, la pauta de dosificación de mantenimiento comprende la administración combinada de hasta 4, 6, 8, 10, 12 o 16 dosis de los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4. En otras realizaciones de la divulgación, el régimen concurrente comprende: (i) una pauta de dosificación de inducción que comprende la administración combinada de los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 con una frecuencia de administración de una vez aproximadamente cada 2 semanas, una vez aproximadamente cada 3 semanas o una vez aproximadamente cada 4 semanas o una vez al mes, por 2, 4, 6 u 8 dosis, seguida de la administración del anticuerpo anti-PD-1 solo con una frecuencia de administración de una vez aproximadamente cada 2 semanas, una vez aproximadamente cada 3 semanas o una vez aproximadamente cada 4 semanas o una vez al mes, por 2, 4, 6, 8 o 12 dosis; seguida de (ii) una pauta de dosificación de mantenimiento que comprende la administración combinada de los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 con una frecuencia de administración de una vez aproximadamente cada 8 semanas, una vez aproximadamente cada aproximadamente 12 semanas o una vez cada aproximadamente 16 semanas o aproximadamente una vez por trimestre, por 4, 6, 8, 10, 12 o 16 dosis o mientras se observe un beneficio clínico o hasta que ocurra una toxicidad inaceptable o una progresión de la enfermedad.

En una realización particular de la divulgación, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se administran en dosificaciones de aproximadamente 1 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1 cada tres semanas y aproximadamente 3 mg/kg de anticuerpo anti-CTLA-4 cada tres semanas.

En ciertas realizaciones de la divulgación de los presentes métodos, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se formulan para administración parenteral, por ejemplo, administración intravenosa. En ciertas otras realizaciones de la divulgación, cuando los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se administran en combinación, se administran dentro de aproximadamente 30 minutos entre sí. Cualquier anticuerpo puede administrarse primero, es decir, en ciertas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra antes del anticuerpo anti-CTLA-4, si bien en otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-CTLA-4 se administra antes del anticuerpo anti-PD-1. Normalmente, cada anticuerpo se administra intravenosamente durante un periodo de aproximadamente 60 minutos. En realizaciones adicionales de la divulgación, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se administran simultáneamente, mezclados como una composición única en una formulación farmacéuticamente aceptable para la administración simultánea o simultáneamente como composiciones separadas con cada anticuerpo en una formulación farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CTLA-4 se formulan en una composición única. La relación de la cantidad del anticuerpo anti-PD-1 y la cantidad del anticuerpo anti-CTLA-4 en la composición única puede ser 10:1 a 1:10. En otras realizaciones de la divulgación, la relación de la cantidad del anticuerpo anti-PD-1 y la cantidad del anticuerpo anti-CTLA-4 en la composición única es 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 o 1:5. En una realización particular de la divulgación, la relación de la cantidad del anticuerpo anti-PD-1 y la cantidad del anticuerpo anti-CTLA-4 en la composición única es 1:3.

De acuerdo con la invención, la composición se administra en una dosis plana independientemente del peso del paciente. Por ejemplo, cada anticuerpo anti-PD-1 con el anticuerpo anti-CTLA-4 se puede administrar en una dosis plana de 20, 50, 75, 80, 160, 200, 240, 300, 360, 400, 480, 500, 750 o 1500 mg, sin consideración del peso del paciente. En algunas realizaciones de la divulgación la composición se administra en una dosis basada en el peso en cualquier dosis desvelada en el presente documento. En algunas realizaciones de la divulgación, la cantidad del anticuerpo anti-PD-1 y la cantidad del anticuerpo anti-CTLA-4 administradas al paciente en una dosis única son idénticas.

En otras realizaciones de la divulgación, la dosis terapéuticamente eficaz del anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo comprende aproximadamente 60 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 280 mg o aproximadamente 300 mg. En algunas realizaciones de la divulgación, la dosis del anticuerpo anti-CTLA-4 en la composición está entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 300 mg, entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg o entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg. En algunas realizaciones de la divulgación, la cantidad del anticuerpo anti-CTLA-4 en la composición es al menos aproximadamente 80 mg, aproximadamente 160 mg o aproximadamente 240 mg. En algunas realizaciones de la divulgación, la dosis del anticuerpo anti-CTLA-4 en la composición es al menos aproximadamente 240 mg o al menos aproximadamente 80 mg.

En algunas realizaciones de la divulgación, una dosis plana de un anticuerpo anti-PD-1 es 80 mg y una dosis plana de un anticuerpo anti-CTLA-4 es 240 mg.

En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en una dosis subterapéutica, es decir, una dosis del agente terapéutico que es significativamente más baja que la dosis habitual o aprobada por la FDA cuando se administra como monoterapia para el tratamiento del cáncer. La cantidad del segundo anticuerpo en la composición se calcula basándose en la proporción deseada.

En algunas realizaciones de la divulgación, la composición se administra mediante infusión intravenosa aproximadamente una vez a la semana, aproximadamente una vez cada 2 semanas, aproximadamente una vez cada 3 semanas o aproximadamente una vez al mes. En ciertas realizaciones de la divulgación, la composición se administra una vez cada 3 semanas. En algunas realizaciones, la infusión se produce durante al menos aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas o aproximadamente 5 horas.

Los niveles de dosificaciones reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser planos, de manera que se obtiene una cantidad del principio activo que es eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración concretos, sin que sean indebidamente tóxicos para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores farmacocinéticos incluyendo la actividad de las composiciones particulares de la presente divulgación empleadas, la vía de administración, el momento de administración, la tasa de excreción del compuesto en particular que se esté empleando, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con las composiciones particulares empleadas, la edad, el sexo, el peso, la afección, el estado de salud general y la historia médica previa del paciente que se está tratando y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Una composición de la presente invención se puede administrar a través de una o más rutas de administración utilizando uno o más de diversos métodos bien conocidos en la técnica. Como apreciará el experto en la materia, la vía y/o el modo de administración variarán dependiendo de los resultados deseados.

Kits

También dentro del alcance de la presente divulgación están los kits, incluyendo kits farmacéuticos, que comprenden un anticuerpo anti-PD-1, para usos terapéuticos y kits de diagnóstico que comprenden un anticuerpo anti-PD-L1 para evaluar la expresión de PD-L1 membranoso como un biomarcador para la selección de pacientes para la terapia de combinación o para predecir la eficacia de la monoterapia de anti-PD-1. En algunas realizaciones de la divulgación, los kits farmacéuticos comprenden adicionalmente una combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un Ac anti-CTLA-4, para usos terapéuticos. Los kits generalmente incluyen una etiqueta que indica el uso previsto del contenido del kit y las instrucciones de uso. El término "etiqueta" incluye cualquier material escrito o grabado suministrado en o con el kit o que de otro modo acompaña al kit. En ciertas realizaciones de la divulgación de un kit farmacéutico, el anticuerpo anti-PD-1 se envasa junto con un anticuerpo anti-CTLA-4 en una forma farmacéutica unitaria. En ciertas realizaciones de la divulgación de un kit de diagnóstico, el anticuerpo anti-PD-1 se envasa junto con un anticuerpo anti-PD-1 para realizar un ensayo para detectar y/o cuantificar la expresión de PD-L1. En una realización particular de la divulgación, el kit de diagnóstico comprende adicionalmente un anticuerpo anti-CTLA-4.

En ciertas realizaciones de la divulgación, el kit farmacéutico comprende e1HuMab anti-PD-1 humano, nivolumab. En otras realizaciones de la divulgación, el kit farmacéutico comprende el HuMab anti-PD-L1 humano, BMS-936559. En todavía otras realizaciones de la divulgación, el kit farmacéutico comprende e1 HuMab anti-CTLA-4 humano, ipilimumab. En ciertas realizaciones de la divulgación, el kit de diagnóstico comprende el mAb anti-PD-L1 humano de conejo, 28-8, que comprende las regiones V^h y V^l cuyas secuencias de aminoácidos se establecen en las SEQ ID NO: 1 y 2, respectivamente. En otras realizaciones de la divulgación, el kit de diagnóstico comprende el mAb anti-PD-L1 humano murino, 5H1 (Dong et al., Nature Med. 8(8):793-800 (2002)).

En el presente documento se desvela un kit para el tratamiento de un paciente afectado por un tumor de melanoma, comprendiendo el kit:

(a) una dosificación que varía de al menos aproximadamente 0,1 a al menos aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo; y

(b) instrucciones para utilizar el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo en los métodos develados en el presente documento.

En el presente documento se desvela un kit para el tratamiento de un paciente afectado por un tumor de melanoma, comprendiendo el kit:

(a) una dosificación que varía de al menos aproximadamente 0,1 a al menos aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo;

(b) una dosificación que varía de al menos aproximadamente 0,1 a al menos aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de un anticuerpo anti-CTLA-4 o una porción de unión a antígeno del mismo; y

(c) instrucciones para utilizar el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo y el anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo en los métodos desvelados en el presente documento.

La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que no deben interpretarse como limitantes adicionales.

Ejemplos ilustrativos

Ejemplo 1

Se realizó un ensayo aleatorizado, con ocultación doble, multicéntrico, de fase 3, para evaluar la seguridad y la eficacia de nivolumab solo o nivolumab combinado con ipilimumab en comparación con ipilimumab solo en melanoma metastásico sin tratar previamente.

Pacientes

Los pacientes elegibles tenían melanoma de estadio III (irresecable) o de estadio IV histológicamente confirmado y sin tratamiento sistémico previo para melanoma irresecable o metastásico. Otro criterios de elegibilidad incluyeron una edad de al menos 18 años, un estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (que indica sin síntomas) o 1 (que indica síntomas suaves), enfermedad medible por imágenes de tomografía computarizada o resonancia magnética por RECIST v1.1, disponibilidad del tejido recogido de tumores metastásicos o irresecables para la evaluación del estado de PD-L1 y el estado conocido de la mutación BRAF V600 (o consentimiento para la prueba de la mutación BRAF V600 según los estándares locales). Los criterios de exclusión clave fueron la presencia de metástasis cerebral activa, melanoma ocular o enfermedad autoinmunitaria y cualquier tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4. Los pacientes que requirieron tratamiento de corticosteroides sistémicos u otras medicaciones inmunosupresoras dentro de los 14 días de administración del fármaco de estudio se excluyeron.

Diseño del estudio y tratamiento

En el ensayo con ocultación doble de fase 3, los pacientes reclutados se asignaron aleatoriamente en una relación 1:1:1 para recibir 3 mg de nivolumab por kilogramo de peso corporal cada 2 semanas (más placebo emparejado con ipilimumab) o 1 mg de nivolumab por kilogramo cada 3 semanas más 3 mg de ipilimumab por kilogramo cada 3 semanas por 4 dosis (más placebo emparejado con nivolumab), seguido de 3 mg de nivolumab por kilogramo cada 2 semanas para el ciclo 3 y posteriores o 3 mg de ipilimumab por kilogramo cada 3 semanas por 4 dosis (más placebo emparejado con nivolumab).

Tanto nivolumab como ipilimumab se administraron por infusión intravenosa. La aleatorización se estratificó de acuerdo con el estado de PD-L1 del tumor (positivo frente a negativo o indeterminado), estado de la mutación BRAF (positivo para la mutación V600 frente al tipo silvestre) y estadio de metástasis del American Joint Committee on Cancer (M0, M1a o M1b frente a M1c). El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento definidos por RECIST v1.1. Los pacientes se pudieron tratar más allá de la progresión dado que tuvieron un beneficio clínico sin deterioro clínico y no tuvieron efectos adversos sustanciales, como se evaluó por el investigador.

La supervivencia libre de progresión y la supervivencia global fueron criterios de valoración conjuntos primarios. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la tasa de respuesta objetiva, la expresión de PD-L1 del tumor como un biomarcador predictivo para la supervivencia libre de progresión y global y la calidad de vida relacionada con la salud. Los criterios de valoración exploratorios incluyen la duración de la respuesta objetiva y la seguridad/tolerabilidad de la terapia del fármaco del estudio.

Evaluaciones

Los pacientes se evaluaron para la respuesta tumoral, de acuerdo con RECIST v1.1 a las 12 semanas tras la aleatorización y continuando cada 6 semanas durante 49 semanas y a continuación, cada 12 semanas hasta la progresión o la suspensión del tratamiento, cualquiera que ocurriera posteriormente. La supervivencia libre de progresión se definió como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la primera fecha de progresión documentada o fallecimiento, cualquiera que ocurriera primero. Se consideró que los pacientes tratados más allá de la progresión tenían enfermedad progresiva en el momento del evento de progresión inicial, como se evaluó por el investigador, independientemente de respuestas tumorales posteriores. La expresión de PD-L1 en la superficie de las células tumorales se evaluó en un laboratorio central por inmunohistoquímica en especímenes tumorales fijados en formalina embebidos en parafina utilizando un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 humano de ratón (clon 28-8) y un ensayo automatizado desarrollado por Dako (Carpinteria, California). La positividad para PD-L1 se definió como al menos un 5 % de células tumorales que muestran tinción para PD-L1 en la superficie celular de cualquier intensidad en una sección que contiene al menos 100 células tumorales que puedan evaluarse. El estado indeterminado se atribuyó a muestras para las que la expresión superficial de células tumorales no pudo discernirse debido al contenido de melanina o a tinción citoplasmática fuerte.

Cualquier paciente que recibiera al menos una dosis del fármaco del estudio en cada uno de los 3 grupos de tratamiento se incluyó en la evaluación de seguridad. La gravedad de los acontecimientos adversos se calificó de acuerdo con los Criterios de Terminología Comunes para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0.18. Las evaluaciones de seguridad se hicieron continuamente durante la fase de tratamiento y hasta 100 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Análisis estadístico

Se programó un tamaño muestral de estudio de aproximadamente 915 pacientes, aleatorizados en los 3 grupos de tratamiento en una relación de 1:1:1. Para la comparación de la supervivencia libre de progresión, el número de eventos proyectados para observación en un seguimiento de al menos 9 meses proporcionó aproximadamente una potencia del 83 % para detectar una razón de riesgos instantáneos media de 0,71 con un error de tipo I de 0,005 (dos colas). La supervivencia libre de progresión se comparó entre nivolumab más ipilimumab e ipilimumab solo y entre nivolumab solo e ipilimumab solo con el uso de una prueba del rango logarítmico de dos colas estratificado de acuerdo con el estado de PD-L1, estado de mutación BRAF y estadio de metástasis (como se ha descrito anteriormente). El estudio no se diseñó para una comparación estadística formal entre los grupos de nivolumab solo y nivolumab más ipilimumab. Las razones de riesgos instantáneos y los intervalos de confianza (IC) del 99,5 % de dos colas correspondientes, se estimaron utilizando un modelo de riesgos instantáneos proporcionales de Cox, con el grupo de tratamiento como una única covariable, estratificada por los factores anteriores. Las curvas de supervivencia libre de progresión, las medianas con IC del 95 % y las tasas de supervivencia libre de progresión a los 6, 12 y 18 meses con IC del 95 %, se estimaron utilizando la metodología de Kaplan-Meier. La supervivencia global se analiza cuando todos los pacientes tienen un seguimiento mínimo de 22 meses.

Resultados

Pacientes y tratamiento

Desde julio de 2013 hasta marzo de 2014, se reclutó un total de 1296 pacientes en 137 centros en Australia, Europa, Israel, Nueva Zelanda y Norte América. Se aleatorizó un total de 945 pacientes: 316 pacientes se asignaron al grupo de nivolumab, 314 al grupo de nivolumab más ipilimumab y 315 al grupo de ipilimumab (Figura 1). Las características basales se equilibraron entre los tres grupos. Un total del 58,0 % tenía enfermedad de estadio M1c, un 36,1 % tenía un nivel elevado de lactato deshidrogenasa, un 31,5 % tenía una mutación BRAF y un 26,5 % tenía un estado positivo para PD-L1 (Tabla 1).

continuación

Se ha seguido a todos los pacientes aleatorizados durante un mínimo de 9 meses en el momento de cierre de la base de datos (17 de febrero de 2015); 117 de 313 pacientes (37,4 %) en el grupo de nivolumab, 93 de 313 pacientes (29,7%) en el grupo de nivolumab más ipilimumab y 50 de 311 pacientes (16,1 %) en el grupo de ipilimumab, continuaron el tratamiento del estudio (Tabla 2). La razón más frecuente para la suspensión fue la progresión de la enfermedad en los grupos de monoterapia de nivolumab e ipilimumab (154 de 313 pacientes [49,2 %] y 202 de 311 pacientes [65,0 %], respectivamente), frente a una toxicidad del fármaco del estudio en el grupo de nivolumab más ipilimumab (120 de 313 [38,3 %]). El número de pacientes que fallecieron fue 85 (27,2 %) en el grupo de nivolumab, 86 (27,5 %) en el grupo de nivolumab más ipilimumab y 114 (36,7 %) en el grupo de ipilimumab.

La mediana del número de dosis en pacientes que recibieron nivolumab solo o ipilimumab solo fue 15 (intervalo 1-38) y 4 (1-4), respectivamente. En el grupo de combinación, la mediana del número de dosis fue 4 (intervalo 1-39) para nivolumab y 4 (intervalo 1-4) para ipilimumab; 147 de 313 pacientes (47%) recibieron cuatro o más dosis de monoterapia de nivolumab después del tratamiento de combinación.

Eficacia

La mediana de la supervivencia libre de progresión fue 6,5 meses (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 4,3 a 9,5) en el grupo de nivolumab, 11,5 meses (IC del 95 %, 8,9 a 16,5) en el grupo de nivolumab más ipilimumab y 2,9 meses (IC del 95 %, 2,8 a 3,4) en el grupo de ipilimumab (Figura 2A). Se observó una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión en el grupo de nivolumab más ipilimumab en comparación con el grupo de ipilimumab (razón de riesgos instantáneos, 0,42; IC del 95%, 0,31 a 0,57; p<0,0001) (Figura 2A). Se observó también una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión en el grupo de nivolumab en comparación con el grupo de ipilimumab (razón de riesgos instantáneos, 0,57; IC del 95 %, 0,43 a 0,76; p<0,00001) (Figura 2A). La razón de riesgos para la comparación entre los grupos de nivolumab más ipilimumab y nivolumab fue de 0,74 (IC del 95 %, 0,60 a 0,92).

Los análisis de supervivencia libre de progresión entre los subgrupos de pacientes predefinidos mostraron una mejora coherente con nivolumab o nivolumab más ipilimumab, en comparación con ipilimumab, incluyendo los subgrupos definidos por el estado de PD-L1, estado de mutación BRAF y estadio de metástasis (Figura 3). En el grupo de combinación, la mediana de SLP fue 11,7 meses (IC del 95 %, 8,0 a no alcanzado) entre pacientes con una mutación BRAF y fue 11,2 meses (IC del 95 %, 8,3 a no alcanzado) en pacientes con BRAF de tipo silvestre (Figura 3B). Para pacientes con un estado de tumor positivo para PD-L1, la mediana de la supervivencia libre de progresión en los grupos de nivolumab, nivolumab más ipilimumab e ipilimumab fue 14,0 meses (IC del 95 %, 9,1 a no alcanzado), 14,0 meses (IC del 95 %, 9,7 a no alcanzado) y 3,9 meses (IC del 95 %, 2,8 a 4,2), respectivamente (Figura 2B). Para pacientes con un estado de tumor negativo para PD-L1, la mediana de la supervivencia libre de progresión en los grupos de nivolumab, nivolumab más ipilimumab e ipilimumab fue 5,3 meses (IC del 95 %, 2,8 a 7,1 meses), 11,2 meses (IC del 95 %, 8,0 a no alcanzado) y 2,8 meses (IC del 95 %, 2,8 a 3,1), respectivamente (Figura 2C).

Las tasas de respuesta objetiva evaluadas por el investigador fueron 43,7 % (IC del 95 %, 38,1 a 49,3 %), 57,6 % (IC del 95 %, 52,0 a 63,2) y 19,0 % (IC del 95 %, 14,9 a 23,8) en los grupos de nivolumab, nivolumab más ipilimumab e ipilimumab, respectivamente (Tabla 3). El porcentaje de pacientes con una respuesta completa fue superior en el grupo de nivolumab más ipilimumab que en los grupos de nivolumab o ipilimumab solos (11,5 % frente a 8,9 % y 2,2 %) (Tabla 3). El tiempo para una respuesta objetiva fue similar en cada grupo (Tabla 3) y la mediana de la duración de la respuesta no se alcanzó en ninguno de los grupos.

La reducción de la mediana en la suma de los diámetros más largos de las lesiones diana tumorales fue -34,5 % (rango intercuartílico: -75,4 a 15,4), -51,1 % (-75,8 a -10,2) y 5,8% (-28,0 a 33,3) en los grupos de nivolumab, nivolumab más ipilimumab e ipilimumab, respectivamente (Figura 4). Entre los pacientes con tumores positivos para PD-L1, las tasas de respuesta objetiva fueron 57,5 % (IC del 95 %, 45,9 a 68,5), 72,1 % (IC del 95 %, 59,9 a 82,3) y 21,3% (IC del 95%, 12,7 a 32,3) para los grupos de nivolumab, nivolumab más ipilimumab e ipilimumab, respectivamente; en pacientes con tumores negativos para PD-L1, las tasas de respuesta objetiva fueron 41,3 % (IC del 95 %, 34,6 a 48,4), 54,8 % (IC del 95 %, 47,8 a 61,6) y 17,8 % (IC del 95 %, 12,8 a 23,8) (Tabla 4).

*

Tabla 3. Res uesta al tratamiento.

continuación

T l 4. T r iv m i n l PD-L1.

Acontecimientos adversos

Los acontecimientos adversos de cualquier grado relacionados con el tratamiento sucedieron en un 82,1 %, un 95,5 % y un 86,2 % de los pacientes en los grupos de nivolumab, nivolumab más ipilimumab e ipilimumab, respectivamente (Tabla 5). Los acontecimientos adversos más comunes en el grupo de nivolumab fueron el cansancio (en un 34,2 % de los pacientes), erupción (en un 21,7 %) y diarrea (en un 19,2 %). En los grupos de nivolumab más ipilimumab e ipilimumab, la diarrea (en un 44,1 % y un 33,1 % de los pacientes, respectivamente), el cansancio (en un 35,1 % y un 28,0 %) y el prurito (en un 33,2 % y un 35,4 %), fueron los más comunes (Tabla 5). La incidencia de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 fue también mayor en el grupo de nivolumab más ipilimumab que en los grupos de nivolumab o ipilimumab (55,0 % frente a 16,3 % y 27,3 %), con diarrea siendo el más común (2,2 %, 9,3 % y 6,1 % en los grupos de nivolumab, nivolumab más ipilimumab e ipilimumab, respectivamente) (Tabla 5). Los acontecimientos adversos de cualquier grado conducentes a la suspensión, ocurrieron en un 7,7 %, un 36,4 % y un 14,8 % de los pacientes en los grupos de nivolumab, nivolumab más ipilimumab e ipilimumab, respectivamente, siendo la diarrea el más común (en un 1,9 %, un 8,3 % y un 4,5 %, respectivamente) y colitis (en un 0,6 %, un 8,3 % y un 7,7 %, respectivamente) (Tabla 5). Se notificó una muerte debido a la toxicidad del fármaco del estudio en el grupo de nivolumab (neutropenia) y una en el grupo de ipilimumab (parada cardiaca), aunque tales acontecimientos adversos no se habían asociado con estos fármacos en estudios previos. No se notificaron muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de combinación.

Los acontecimientos adversos seleccionados relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 más frecuentes fueron diarrea (un 2,2 %, un 9,3 % y un 6,1 % de los pacientes en los grupos de nivolumab, nivolumab más ipilimumab e ipilimumab, respectivamente), colitis (en un 0,6 %, un 7,7 % y un 8,7 %, respectivamente), alanina aminotransferasa aumentada (en un 1,3%, un 8,3% y un 1,6%, respectivamente) y aspartato aminotransferasa aumentada (en un 1,0 %, un 6,1 % y un 0,6 %, respectivamente) (Tabla 6). Con el uso de agentes moduladores inmunitarios, las tasas de resolución para los acontecimientos adversos seleccionados de grado 3 o 4 fueron generalmente similares entre los grupos de tratamiento y estuvieron entre un 85-100% entre las categorías orgánicas en el grupo de nivolumab más ipilimumab. Como se ha observado en estudios previos, la mayoría de eventos endocrinos en todos los grupos de tratamiento no se resolvieron (Tabla 7).

T l . A n imi n v r P l i n ri .*

T l . A n imi n v r l i n r l i n n l r mi n P l i n ri .*

continuación

Análisis

En este estudio con ocultación doble de fase 3, tanto nivolumab solo como la combinación de nivolumab e ipilimumab aumentaron significativamente la supervivencia libre de progresión y las tasas de respuesta objetiva, en comparación con ipilimumab solo, en melanoma avanzado sin tratar previamente. Estos resultados se observaron independientemente del estado del tumor para PD-L1, el estado de mutación BRAF y el estadio de metástasis. Las características basales de los participantes del estudio fueron las típicas de pacientes con melanoma avanzado, aunque la tasa de mutación BRAF (31,5%) fue más baja que la del 40-50 % notificado generalmente para una enfermedad avanzada. Si bien no era un criterio de valoración del estudio, la combinación de nivolumab e ipilimumab dio como resultado una supervivencia libre de progresión mayor y una tasa de respuesta mayor en comparación con nivolumab solo en la población de estudio global. Si bien el tiempo de respuesta fue similar entre grupos, la primera evaluación tumoral se realizó en la semana 12 y por tanto, la posibilidad de que las respuestas pudieran haber ocurrido antes con la combinación se desconoce.

La mediana de la supervivencia libre de progresión notificada para la combinación de nivolumab e ipilimumab en este estudio (11,7 meses en pacientes mutantes de BRAF) es similar a la que se ha notificado recientemente para la combinación de la inhibición de BRAF y MEK en melanoma metastásico de mutantes de BRAF (9,9 meses para vemurafenib y cobimetinib; 9,3 y 11,4 meses para dabrafenib y trametinib). La resistencia para tales terapias dirigidas es casi inevitable cuando se utilizan como monoterapia y en muchos casos es muy rápida. La tasa de respuesta objetiva confirmada para nivolumab e ipilimumab combinados (57,6 %) es numéricamente mayor que la observada con el bloqueo de p D-1 solo en melanoma avanzado (nivolumab [40 %] en pacientes sin tratamiento previo con BRAF de tipo silvestre o pembrolizumab [37 %] en pacientes sin ipilimumab previo).

Los resultados de los análisis de subgrupos sugieren que el mayor beneficio para la combinación de nivolumab e ipilimumab frente a nivolumab solo, puede ocurrir en el ajuste de la expresión de tumores negativos para PD-L1. En el grupo positivo para PD-L1, tanto nivolumab solo como nivolumab más ipilimumab, dieron como resultado una prolongación similar de la supervivencia libre de progresión en comparación con ipilimumab solo, aunque la tasas de respuesta objetiva fueron numéricamente mayores en el grupo de combinación frente a nivolumab o ipilimumab solos. Por tanto, el uso de PD-L1 como un biomarcador puede permitir a los profesionales sanitarios tomar decisiones más informadas acerca del riesgo-beneficio de la terapia de combinación frente a la monoterapia. Sin embargo, la observación de al menos la actividad aditiva de la combinación de ipilimumab y nivolumab en el ajuste de la expresión de PD-L1 negativa es de interés en melanoma, así como en otros tipos de tumores en los que los inhibidores de control de PD-1 se encuentran en evaluación.

La incidencia de acontecimientos adversos en este estudio fue, en general, más baja en el grupo de nivolumab y mayor en el grupo de combinación. La incidencia global de los acontecimientos adversos relacionados con fármacos de grado 3 o 4 fue mayor en el grupo de combinación, en comparación con ipilimumab solo (39,6 % frente a 18,6 %), como resultado de una incidencia ligeramente mayor en la mayoría de acontecimientos adversos, concretamente la toxicidad hepática, donde las tasas de elevaciones de ALT/a St de grado 3 o 4 fueron un 6-8 % para la combinación y aproximadamente un 1 % para ipilimumab solo. Se notificó una muerte relacionada con fármaco en cada uno de los grupos de nivolumab e ipilimumab, pero ninguna en el grupo de combinación. En su conjunto, el perfil de seguridad de la combinación de nivolumab e ipilimumab fue coherente con la experiencia previa con nivolumab o ipilimumab solos. No se identificaron nuevas señales de seguridad y los acontecimientos adversos fueron manejables con las guías de tratamiento establecidas, dado que la mayoría de acontecimientos adversos seleccionados se resolvieron con agentes moduladores inmunitarios. Estos datos sugieren que la combinación de nivolumab e ipilimumab puede utilizarse de forma segura en una amplia gama de ajustes clínicos.

En síntesis, el informe muestra una supervivencia libre de progresión aumentada y tasas de respuesta objetiva para nivolumab solo y la combinación de nivolumab e ipilimumab, en comparación con ipilimumab solo, en melanoma avanzado sin tratar previamente. Los acontecimientos adversos con la combinación se gestionaron con algoritmos establecidos, sin muertes relacionadas con fármacos del estudio. En su conjunto, nivolumab solo y la combinación de nivolumab e ipilimumab son opciones de tratamiento prometedoras para melanoma avanzado no tratado previamente.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende nivolumab para su uso en el tratamiento de un melanoma en un paciente: (i) en donde se identifica que el paciente tiene un tumor de melanoma positivo para PD-L1 mediante la medición de la expresión de PD-L1 en el tumor de melanoma; y

(ii) en donde se administra al paciente una dosis plana de 480 mg de nivolumab como monoterapia una vez cada cuatro semanas, en donde no se administra al paciente una combinación de nivolumab e ipilimumab.

2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde la medición comprende proporcionar una muestra de tejido de prueba obtenida del paciente, comprendiendo la muestra de tejido de prueba células tumorales y/o células inflamatorias infiltrantes de tumores.

3. La composición para el uso de la reivindicación 2, en donde la medición comprende adicionalmente evaluar la proporción de células en la muestra de tejido de prueba que expresa PD-L1 en la superficie celular.

4. La composición para el uso de la reivindicación 3, en donde la muestra de tejido de prueba es una muestra fijada en formalina y embebida en parafina (FFPE).

5. La composición para el uso de la reivindicación 4, en donde la presencia de PD-L1 se determina utilizando un ensayo de IHC automatizado.

6. La composición para el uso de la reivindicación 5, en donde el ensayo de IHC se realiza utilizando un anticuerpo monoclonal anti-PD-LI que se une específicamente a la PD-L1 y en donde el anticuerpo monoclonal anti-PD-LI se selecciona del grupo que consiste en 28-8, 28-1, 28-12, 29-8, 5H1 y cualquier combinación de los mismos.

7. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el tumor de melanoma positivo para PD-L1 se caracteriza por que tiene al menos un 5 % de células tumorales que muestran unión al anticuerpo anti-PD-L1 o a una porción de unión a antígeno del mismo.