JP5357782B2 - 抗原負荷CD1d分子によるNKT細胞活性の調節 - Google Patents
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Description
本発明は全体として免疫学の分野に関する。
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
[1]
(a) (i) β2-ミクログロブリンと結合しかつセラミド様糖脂質抗原を結合するのに十分な単離された可溶性CD1dポリペプチド;
(ii) 該CD1dポリペプチドと結合したβ2-ミクログロブリンまたはその断片を含む単離されたポリペプチド; および
(iii) 該CD1dポリペプチドに結合したセラミド様糖脂質抗原
を含む、非特異的なCD1d複合体と、
(b) 担体と
を含む組成物を、免疫調節を必要としている動物に投与する段階
を含む、動物において免疫反応を調節する方法であって、
該非特異的なCD1d複合体が該動物においてNKT細胞の活性に影響を及ぼすのに十分な量で投与される、方法。
[2]
(a) (i) β2-ミクログロブリンと結合しかつセラミド様糖脂質抗原を結合するのに十分な単離された可溶性CD1dポリペプチド;
(ii) 該CD1dポリペプチドと結合したβ2-ミクログロブリンまたはその断片を含む単離されたポリペプチド; および
(iii) 該CD1dポリペプチドに結合したセラミド様糖脂質抗原
を含む、非特異的なCD1d複合体と、
(b) 担体と
を含む組成物を、疾患を有する動物に投与する段階
を含む、動物において疾患を処置する方法であって、
該組成物が該疾患の進行を変化させるのに十分な量で投与される、方法。
[3]
(a) β2-ミクログロブリンと結合しかつセラミド様糖脂質抗原を結合するのに十分な単離された可溶性CD1dポリペプチド;
(b) 該CD1dポリペプチドと結合したβ2-ミクログロブリンまたはその断片を含む単離されたポリペプチド; および
(c) 該CD1dポリペプチドに結合した該セラミド様糖脂質抗原
を含むCD1d複合体の一部としての該セラミド様糖脂質抗原で、NKT細胞を刺激する段階と、
該NKT細胞を該複合体で1回または複数回再刺激する段階と
を含む、NKT細胞活性に及ぼすセラミド様糖脂質抗原のアネルギー作用を阻害する方法であって、
該NKT細胞が該刺激に応じて活性化され、該NKT細胞が該複合体による該再刺激に応じて再活性化される、方法。
[4]
(a) 免疫原と、
(b) (i) β2-ミクログロブリンと結合しかつセラミド様糖脂質抗原を結合するのに十分な単離された可溶性CD1dポリペプチド;
(ii) 該CD1dポリペプチドと結合したβ2-ミクログロブリンまたはその断片を含む単離されたポリペプチド; および
(iii) 該CD1dポリペプチドに結合したセラミド様糖脂質抗原
を含む、CD1d複合体と、
(c) 担体と
を含む組成物を、必要としている動物に投与する段階
を含む、動物において免疫原に対する免疫反応を調節する方法であって、
該CD1d複合体が該CD1d複合体の非存在下での該免疫原の投与に比べて該免疫原に対する免疫反応を調節するのに十分な量で投与される、方法。
[5]
(a) 免疫原と、
(b) (i) β2-ミクログロブリンと結合しかつセラミド様糖脂質抗原を結合するのに十分な単離された可溶性CD1dポリペプチド;
(ii) 該CD1dポリペプチドと結合したβ2-ミクログロブリンまたはその断片を含む単離されたポリペプチド; および
(iii) 該CD1dポリペプチドに結合したセラミド様糖脂質抗原
を含む、CD1d複合体と、
(c) 担体と
を含む組成物を、必要としている動物に投与する段階
を含む、動物において疾患を処置する方法であって、
該免疫原に対する免疫反応が該疾患を処置するうえで有効であり、該CD1d複合体が該CD1d複合体の非存在下での該免疫原の投与に比べて該免疫原に対する免疫反応を調節するのに十分な量で投与される、方法。
[6]
(a) 免疫原と、
(b) (i) β2-ミクログロブリンと結合しかつセラミド様糖脂質抗原を結合するのに十分な単離された可溶性CD1dポリペプチド;
(ii) 該CD1dポリペプチドと結合したβ2-ミクログロブリンまたはその断片を含む単離されたポリペプチド; および
(iii) 該CD1dポリペプチドに結合したセラミド様糖脂質抗原
を含む、CD1d複合体と、
(c) 担体と
を含む組成物を、必要としている動物に投与する段階
を含む、動物において疾患を予防する方法であって、
該免疫原に対する免疫反応が該疾患を処置するうえで有効であり、該CD1d複合体が該CD1d複合体の非存在下での該免疫原の投与に比べて該免疫原に対する免疫反応を調節するのに十分な量で投与される、方法。
[7]
組成物がアジュバントをさらに含む、[1]〜[6]のいずれか一項記載の方法。
[8]
アジュバントが、モノホスホリル脂質A (MPL)、CpG、およびBCGからなる群より選択されるToll様受容体(TLR)アゴニストである、[7]記載の方法。
[9]
アジュバントがMPLである、[8]記載の方法。
[10]
可溶性CD1dポリペプチドがSEQ ID NO:1のアミノ酸21〜295に少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、[1]〜[9]のいずれか一項記載の方法。
[11]
可溶性CD1dポリペプチドがSEQ ID NO:1のアミノ酸21〜295に少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、[10]記載の方法。
[12]
可溶性CD1dポリペプチドがSEQ ID NO:1のアミノ酸21〜295を含む、[11]記載の方法。
[13]
可溶性CD1dポリペプチドがSEQ ID NO:1のアミノ酸1〜295を含む、[12]記載の方法。
[14]
可溶性CD1dポリペプチドが、少なくとも1個ただし10個未満の保存的アミノ酸置換を除き、SEQ ID NO:1のアミノ酸20〜295を含む、[1]〜[9]のいずれか一項記載の方法。
[15]
可溶性CD1dポリペプチドが異種ポリペプチドをさらに含む、[1]〜[14]のいずれか一項記載の方法。
[16]
β2-ミクログロブリンポリペプチドがSEQ ID NO:2のアミノ酸21〜113に少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、[1]〜[15]のいずれか一項記載の方法。
[17]
β2-ミクログロブリンポリペプチドがSEQ ID NO:2のアミノ酸21〜113を含む、[16]記載の方法。
[18]
β2-ミクログロブリンポリペプチドがSEQ ID NO:2のアミノ酸1〜119を含む、[17]記載の方法。
[19]
β2-ミクログロブリンポリペプチドが、少なくとも1個ただし5個未満の保存的アミノ酸置換を除き、SEQ ID NO:2のアミノ酸21〜113を含む、[1]〜[15]のいずれか一項記載の方法。
[20]
β2-ミクログロブリンポリペプチドが異種ポリペプチドをさらに含む、[1]〜[19]のいずれか一項記載の方法。
[21]
β2-ミクログロブリンポリペプチドが通常のジスルフィド結合を介して可溶性CD1dポリペプチドと結合される、[1]〜[20]のいずれか一項記載の方法。
[22]
β2-ミクログロブリンポリペプチドが融合ポリペプチドとして可溶性CD1dポリペプチドに付着される、[1]〜[21]のいずれか一項記載の方法。
[23]
β2-ミクログロブリンポリペプチドが可溶性CD1dポリペプチドのN末端に位置する、[22]記載の方法。
[24]
β2-ミクログロブリンポリペプチドおよび可溶性CD1dポリペプチドがペプチドリンカーによって分離される、[22または23]のいずれか一項記載の方法。
[25]
二つまたはそれ以上の可溶性CD1d複合体が多価可溶性CD1d複合体としてともに結合される、[1]〜[24]のいずれか一項記載の方法。
[26]
セラミド様糖脂質抗原が、α-ガラクトシルセラミドおよびα-グリコシルセラミドからなる群より選択される化合物を含む、[1]〜[25]のいずれか一項記載の方法。
[27]
セラミド様糖脂質抗原がα-ガラクトシルセラミドを含む、[26]記載の方法。
[28]
α-ガラクトシルセラミドが下記式を含む、[27]記載の方法:
式中
R1は、少なくとも一つのC=C結合を有する直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 27 アルケンであるが、-CH 2 ) 7 CH=CH(CH 2 ) 7 CH 3 ではなく、またはR1はC(OH)-R3であり、ここでR3は、少なくとも一つのC=C結合を有する直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 26 アルケンであり; および
R2は以下(a)〜(e):
(a) -CH 2 (CH 2 ) X CH 3 、
(b) -CH(OH)(CH 2 ) X CH 3 、
(C) -CH(OH)(CH 2 ) X CH(CH 3 ) 2 、
(d) -CH=CH(CH 2 ) X CH 3 、
(e) -CH(OH)(CH 2 ) X CH(CH 3 )CH 2 CH 3 、
のうちの一つであり、
式中、Xは5〜17の範囲の整数である。
[29]
セラミド様糖脂質抗原が、下記構造:
を有する、(2S,3S,4R)-1-O-(α-ガラクトピラノシル)-N-ヘキサコサノイル-2-アミノ-1,3,4-オクタデカントリオール(KRN7000、(2S,3S,4R)-1-(α-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2-ヘキサコサノイルアミノ-3,4-オクタ-デカンジオール)を含む、[27]記載の方法。
[30]
セラミド様糖脂質抗原が短縮した長鎖スフィンゴシン塩基(C5 vs. C14)およびアシル鎖(C24 vs. C26)を持つように修飾される、[1]〜[28]のいずれか一項記載の方法。
[31]
修飾セラミド様糖脂質抗原が、C14からC5に短縮した長鎖スフィンゴシン塩基およびC26からC24に短縮したアシル鎖を有する-OCH類似体である、[30]記載の方法。
[32]
組成物が共刺激分子をさらに含む、[1]〜[31]のいずれか一項記載の方法。
[33]
共刺激分子が、Toll様受容体およびB71からなる群より選択される、[32]記載の方法。
[34]
組成物が、化学療法剤、抗体、および抗原からなる群より選択される作用物質をさらに含む、[1]〜[33]のいずれか一項記載の方法。
[35]
免疫反応が誘発される、[1]および[4]〜[34]のいずれか一項記載の方法。
[36]
免疫反応が増強される、[1]および[4]〜[34]のいずれか一項記載の方法。
[37]
免疫反応がサイトカインの放出を含む、[1]および[4]〜[36]のいずれか一項記載の方法。
[38]
サイトカインが、IFN-ガンマ、TNF-アルファ、および両方のサイトカインからなる群より選択される、[37]記載の方法。
[39]
サイトカインが、IL-4、IL-10、IL-5、IL-13、および該サイトカインの組み合わせからなる群より選択される、[37]記載の方法。
[40]
免疫反応が、NK細胞、CTL、Bリンパ球、樹状細胞、マクロファージ、好中球、および該細胞の二つまたはそれ以上の組み合わせからなる群より選択される細胞の動員を含む、[1]および[4]〜[39]のいずれか一項記載の方法。
[41]
免疫反応が阻害される、[1]および[4]〜[34]のいずれか一項記載の方法。
[42]
免疫反応が炎症である、[41]記載の方法。
[43]
免疫反応が自己免疫である、[41]記載の方法。
[44]
NKT細胞活性が、細胞増殖、サイトカインの産生、NKT以外の免疫系細胞の動員もしくは活性化からなる群より選択される、または該活性の二つもしくはそれ以上の組み合わせである、[1]、[3]および10]〜[34]のいずれか一項記載の方法。
[45]
動物が脊椎動物である、[1]〜[44]のいずれか一項記載の方法。
[46]
脊椎動物が哺乳類である、[45]記載の方法。
[47]
哺乳類がヒトである、[46]記載の方法。
[48]
非特異的なCD1d複合体1 μg〜約30 mgを動物に投与する段階を含む、[1]〜[47]のいずれか一項記載の方法。
[49]
NKT細胞の活性化が、NKT細胞増殖、サイトカインの産生、NKT以外の免疫系細胞の動員もしくは活性化からなる群より選択される効果、または該効果の二つもしくはそれ以上の組み合わせを含む、[3]記載の方法。
[50]
NKT細胞の活性化がNKT細胞増殖を含む、[49]記載の方法。
[51]
NKT細胞の活性化がサイトカインの産生を含む、[49]記載の方法。
[52]
サイトカインが、インターフェロン-ガンマ、TNF-アルファ、IL-4、IL-2、IL-1β、IL-5、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、IL-23、TNF-β/LT、MCP-2、オンコスタチン-M、RANTES、および該サイトカインの二つまたはそれ以上の組み合わせからなる群より選択される、[51]記載の方法。
[53]
NKT細胞の活性化がNKT以外の免疫系細胞の動員または活性化を含む、[51]記載の方法。
[54]
NKT以外の免疫系細胞が、NK細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、B細胞、樹状細胞、および該細胞の二つまたはそれ以上の組み合わせからなる群より選択される、[49]記載の方法。
[55]
NKT細胞の再活性化が、NKT細胞増殖、サイトカインの産生、NKT以外の免疫系細胞の動員もしくは活性化からなる群より選択される効果、または該効果の二つもしくはそれ以上の組み合わせを含む、[3]記載の方法。
[56]
NKT細胞の再活性化がNKT細胞増殖を含む、[55]記載の方法。
[57]
NKT細胞の再活性化がサイトカインの産生を含む、[55]記載の方法。
[58]
サイトカインが、インターフェロン-ガンマ、TNF-アルファ、IL-4、IL-2、IFNガンマ、IL-4、IL-5、IL-10およびIL-13、IL-1β、IL-12、IL-17、IL-23、TNF-β/LT、MCP-2、オンコスタチン-M、RANTES、ならびに該サイトカインの二つまたはそれ以上の組み合わせからなる群より選択される、[57]記載の方法。
[59]
NKT細胞の再活性化がNKT以外の免疫系細胞の動員または活性化を含む、[55]記載の方法。
[60]
NKT以外の免疫系細胞が、NK細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、樹状細胞、マクロファージ、好中球、および該細胞の二つまたはそれ以上の組み合わせからなる群より選択される、[59]記載の方法。
[61]
CD1d複合体が非特異的である、[3]および[6]〜[60]のいずれか一項記載の方法。
[62]
CD1d複合体が、可溶性CD1dポリペプチドと結合された標的化抗体またはその断片をさらに含み、該抗体またはその断片が細胞表面マーカーに特異的である、[3]および[6]〜[60]のいずれか一項記載の方法。
[63]
抗体またはその断片がscFv断片である、[62]記載の方法。
[64]
抗体またはその断片がF(ab)断片である、[62]記載の方法。
[65]
抗体またはその断片がF(ab')2断片である、[59]記載の方法。
[66]
抗体またはその断片が完全長の抗体である、[62]記載の方法。
[67]
細胞表面マーカーが腫瘍細胞の細胞表面マーカーである、[62]記載の方法。
[68]
細胞表面マーカーが樹状細胞の細胞表面マーカーである、[62]記載の方法。
[69]
細胞表面マーカーが自己免疫疾患または炎症性疾患の標的の細胞表面マーカーである、[62]記載の方法。
[70]
細胞表面マーカーが、感染した細胞または組織の細胞表面マーカーである、[62]記載の方法。
[71]
免疫原が、細菌ポリペプチド;真菌ポリペプチド;寄生虫ポリペプチド;アレルゲン性ポリペプチド;腫瘍特異的ポリペプチド;該ポリペプチドのいずれかの断片、変異体、誘導体;膜脂質;糖脂質;グリコシルセラミド;および該免疫原の二つまたはそれ以上の組み合わせからなる群より選択される、[4]〜[69]のいずれか一項記載の方法。
[72]
疾患が感染性物質と関連する、[2]、[5]および[6]〜[70]のいずれか一項記載の方法。
[73]
疾患が異常な細胞増殖と関連する、[2]、[5]および[6]〜[70]のいずれか一項記載の方法。
[74]
疾患が自己免疫疾患である、[2]、[5]および[6]〜[70]のいずれか一項記載の方法。
[75]
疾患が炎症性疾患である、[2]、[5]および[6]〜[70]のいずれか一項記載の方法。
[76]
処置が、治癒、疾患の進行の変化、生存期間の延長、症状の軽減、または疾患と関連する症状の阻止を含む、[2]、[5]および[10]〜[74]のいずれか一項記載の方法。
[77]
投与が、筋肉内経路、静脈内経路、気管内経路、鼻腔内経路、経皮経路、皮膚間(interdermally)経路、皮下経路、眼内経路、膣経路、直腸経路、腹腔内経路、腸内経路、吸入による経路からなる群より選択される経路による、または該経路の二つまたはそれ以上の組み合わせによるものである、[1]〜[76]のいずれか一項記載の方法。
[78]
(a) 免疫原と、
(b) (i) β2-ミクログロブリンと結合しかつセラミド様糖脂質抗原を結合するのに十分な単離された可溶性CD1dポリペプチド;
(ii) 該CD1dポリペプチドと結合したβ2-ミクログロブリンまたはその断片を含む単離されたポリペプチド; および
(iii) 該CD1dポリペプチドに結合したセラミド様糖脂質抗原
を含む、CD1d複合体と、
(c) 担体と
を含む、組成物。
[79]
アジュバントをさらに含む、[78]記載の組成物。
[80]
アジュバントが、MPL、CpG、およびBCGからなる群より選択されるTLRアゴニストである、[79]記載の組成物。
[81]
アジュバントがMPLである、[80]記載の組成物。
本発明は、免疫反応を調節する、すなわち、誘発する、阻害する、または刺激するのに有用である組成物および方法を提供する。本化合物は、ベータ-2ミクログロブリンと結合された可溶性CD1dポリペプチド断片に結合されたセラミド様糖脂質抗原を含んだ一つまたは複数のCD1d複合体を含む。ある種の態様において、本発明の可溶性CD1d複合体は非特異的である、すなわち、それらは任意の特定の組織、細胞または細胞表面マーカーに標的化されない。本発明の方法で用いる可溶性CD1d複合体は、CD1d拘束性ナチュラルキラーT (「NKT」)細胞の活性に影響を及ぼすことによって免疫反応を調節する。本明細書において記載の可溶性CD1d複合体は、望ましい免疫反応、例えば、感染性因子もしくはがんに対する免疫反応を刺激するのに有用であり、またはアレルギー反応、同種移植片拒絶および自己免疫疾患のような、望ましくない免疫反応を阻害するのに有用である。ある種の態様において、本発明の可溶性CD1d複合体は、免疫原とともに投与され、例えば、免疫原に対する免疫反応を増大するまたは調節することによりアジュバントとして機能する。
用語「一つの(a)」または「一つの(an)」実体はその実体の一つまたは複数をいうことに留意されたい。例えば「ベクター(a vector)」は一つまたは複数のベクターを表すものと理解される。したがって「一つの(a) (または一つの(an))」、「一つまたは複数の」および「少なくとも一つの」という用語は本明細書において同じ意味で用いることができる。
上記のように、本発明の可溶性CD1d複合体を用いて、疾患を予防することも、また疾患を治療的に処置することもできる。疾患に既に苦しんでいる個体では、本発明を用いて動物の免疫系をさらに刺激または調節し、それによってその疾患または障害に関連する症状を低減または除去する。本明細書において定義される場合、「処置」とは、動物において所与の疾患症状の重症度を予防する、治癒する、遅延するもしくは低減するための、および/または疾患に既にかかっており、したがって治療を必要としている動物において特定の期間に渡り疾患の悪化をもたらさないための、本発明の一つまたは複数の組成物の使用をいう。「予防」という用語は、疾患にまだかかっていない動物において免疫をもたらし、それによって、脊椎動物が後にその疾患を発症する傾向があったとしても疾患症状を阻止するまたは低減するための本発明の一つまたは複数の組成物の使用をいう。それゆえ、本発明の方法は、治療的方法または予防的(preventative or prophylactic)方法ということができる。本発明のいかなる組成物も、病因物質に対する完全な免疫を提供したり、または全ての疾患症状を完全に治癒もしくは除去したりする必要はない。本明細書において用いられる場合、「治療的および/または予防的免疫を必要としている動物」とは、ある種の疾患症状の重症度を処置する、すなわち、予防する、治癒する、遅延するもしくは低減する、および/または特定の期間に渡り疾患の悪化をもたらさないことが望ましい個体をいう。
ある種の態様において、β2-ミクログロブリンと結合し、かつ抗原、例えばセラミド様糖脂質を結合する非特異的なCD1d複合体は、可溶性CD1dポリペプチドおよびポリペプチド断片を含む。CD1d分子は、β2-ミクログロブリンと結合し、かつ皮質胸腺細胞、B細胞、樹状細胞、皮膚中のランゲルハンス細胞、および胃腸上皮細胞の表面に発現される、主要組織適合性複合体(MN+HC)抗原様の糖タンパク質のファミリーの一員である。CD1dは、樹状細胞または胃腸管の上皮細胞に主に発現される。CD1ファミリーの成員は、抗原としての糖脂質の提示に関与している。特に、CD1dは、異なるTリンパ球サブセット、すなわち、IL-4およびINF-γを分泌するNK1 T細胞の活性化を通じて、サイトカインの正常な状態(tone)を調節する。CD1糖タンパク質の全てが、クローニングされ解析されている。CD1糖タンパク質、および特にCD1dの詳細な論議の場合、例えば、Balk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:252-256 (1989); Kojo et al., Biochem. Biophy. Res. Comm. 276:107-111 (2000); Kojo et al., J. Rheumatology 30:2524-2528 (2003); Kang and Cresswell, Nature Immunology 5:175-181 (2004); Im et al., J. Biol. Chem. 279:299-310 (2004); Dutronc and Porcelli, Tissue Antigens 60:337-353 (2002)を参照されたく、これらはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
完全長のCD1dはシグナル配列、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質ドメインからなる。完全長のCD1dポリペプチドは、長さが335アミノ酸である。
ある種の態様において、本発明のCD1d複合体は、可溶性CD1dポリペプチドまたはポリペプチド断片と結合する、β2-ミクログロブリンポリペプチドを含む。β2-ミクログロブリンは全ての有核細胞の表面に主要組織適合性複合体(MHC)クラスI分子の細胞外小サブユニットとして存在し、免疫反応に積極的に関与している。β2-ミクログロブリンの詳細な論議の場合、例えば、Peterson et al., Adv. Cancer Res. 24:115-163 (1977); Sege et al., Biochemistry 20:4523-4530 (1981)を参照されたく、これらはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
完全長のβ2-ミクログロブリンは、シグナル配列およびIg様ドメインを含む分泌タンパク質である。完全長のCD1dポリペプチドは長さが119アミノ酸である。
本発明のいくつかの態様は、融合タンパク質を形成するために異種ポリペプチド成分に融合された可溶性CD1dポリペプチドおよび/またはβ2-ミクログロブリンポリペプチドの使用を含む。そのような融合タンパク質を用いて、種々の目的、例えば血清中半減期の増大、生体利用性の改善、特定の臓器または組織型へのインビボ標的化、組換え発現効率の改善、宿主細胞分泌の改善、精製の簡便性、およびいっそう高い結合活性を達成することができる。達成される目的に応じて、異種成分は、不活性でも生物学的に活性でもよい。同様に、異種成分は、インビトロもしくはインビボにおいて、本発明の可溶性CD1dポリペプチドもしくはβ2-ミクログロブリンポリペプチドに安定的に融合されるように、または切断可能であるように、選択されてもよい。これらの他の目的を達成するための異種成分は、当技術分野において公知である。
を含む。Strepエピトープは、配列
を有する。VSV-Gエピトープを使用することもでき、VSV-Gエピトープは、配列
を有する。別の人工エピトープは、6個のヒスチジン残基を有するポリHis配列
である。天然に存在するエピトープは、モノクローナル抗体12CA5によって認識されるインフルエンザウイルス血球凝集素(HA)配列
(Murray et al., Anal. Biochem. 229:170-179 (1995))、およびモノクローナル抗体9E10によって認識されるヒトc-myc (Myc)由来の11個のアミノ酸配列
を含む。別の有用なエピトープは、モノクローナル抗体YL 1/2によって認識されるトリペプチドGlu-Glu-Pheである。(Stammers et al. FEBS Lett. 283:298-302 (1991))。
本発明のいくつかの態様には、一つまたは複数の重合体が可溶性CD1dまたはβ2-ミクログロブリンポリペプチドに共役されている(共有結合的に連結されている)、本発明の可溶性CD1dもしくはβ2-ミクログロブリンポリペプチドまたはポリペプチド断片が含まれる。そのような共役に適した重合体の例としては、ポリペプチド(上記)、糖重合体およびポリアルキレングリコール鎖が挙げられる。必須ではないが、典型的には、溶解性、安定性、または生体利用性の一つまたは複数を改善する目的で、重合体が、本発明の可溶性CD1dもしくはβ2-ミクログロブリンポリペプチドまたはポリペプチド断片に共役される。
可溶性CD1dまたはβ2-ミクログロブリンポリペプチドをコードする核酸を含んだベクターを用いて、本発明の方法で用いられるCD1d複合体、例えば、非特異的なCD1d複合体を産生することができる。ベクターおよびそのような核酸が機能的に連結される発現制御配列の選択は、所望の機能的特性、例えば、タンパク質発現および形質転換される宿主細胞に依る。
本発明において有用なセラミド様糖脂質抗原は、CD1d分子と併せて与えられる場合に、動物において免疫反応を調節できる任意のものを含む。抗原は、外来抗原に由来してもまたは自己抗原に由来してもよい。さらに、抗原は合成によってもよい。適当な抗原は、例えば、Porcelli、米国特許出願公開第2006/0052316号、Tsuji、米国特許出願公開第2006/0211856号、Jiang、米国特許出願公開第2006/0116331号、Hirokazuら、米国特許出願公開第2006/0074235号、Tsujiら、米国特許出願公開第2005/0192248号、Tsuji、米国特許出願第2004/0127429号、およびTsujiら、米国特許出願第2003/0157135号に開示されており、これらは参照により本明細書に組み入れられる。ある種の態様において、セラミド様糖脂質抗原はα-GalCerである。
「免疫原性ポリペプチド」とは、エピトープまたはエピトープの組み合わせを有するポリアミノ酸材料を含む任意の抗原性ポリペプチドまたは免疫原性ポリペプチドを包含するよう意図される。本明細書において用いられる場合、免疫原性ポリペプチドは、脊椎動物に導入された場合に、脊椎動物の免疫系分子と反応する、すなわち抗原性を示す、および/または脊椎動物において免疫反応を誘導する、すなわち免疫原性を示すポリペプチドである。免疫原性ポリペプチドは、抗原性でもあるという可能性がかなり高いが、抗原性ポリペプチドは、そのサイズまたは高次構造のため、必ずしも免疫原性である必要はない。抗原性ポリペプチドおよび免疫原性ポリペプチドの例としては、細菌、ウイルス、寄生虫、または真菌のような感染性因子、ペットの鱗屑、植物、ほこり、および他の環境供給源由来のものなど、アレルゲン由来のポリペプチド、ならびにある種の自己ポリペプチド、例えば腫瘍関連抗原が挙げられるが、これらに限定されることはない。
免疫反応を調節する本発明の組成物の能力は、インビトロアッセイ法によって容易に判定することができる。このアッセイで用いられるNKT細胞は、形質転換されたNKT細胞株、または哺乳類から、例えばヒトからもしくはマウスのようなげっ歯類から単離されるNKT細胞を含む。NKT細胞は、CD1d:α-GalCer四量体を結合する細胞を選別することにより哺乳類から単離することができる。例えば、Benlagha et al., J Exp Med 191 (2000), pp. 1895-1903; Matsuda et al., J Exp Med 192 (2000), pp. 741-754; およびKaradimitris et al., Proc Natl Acad Sci USA 98 (2001), pp. 3294-3298を参照されたい。本発明の化合物がNKT細胞の活性を調節できるかどうかを判定するのに適したアッセイ法は、NKT細胞および抗原提示細胞を共培養し、抗原提示細胞またはNKT細胞のいずれかを直接的に標的化する関心対象の特定の化合物を培地に添加し、IL-4またはIFN-γ産生を測定することにより行われる。本発明の化合物の非存在下での、または、好ましくは非標的化抗体を有する本発明の化合物の存在下での、その細胞共培養の間のIL-4またはIFN-γ産生の顕著な増加または減少は、NKT細胞の刺激または阻害を示す。
本発明は同様に、本明細書に記載のセラミド様糖脂質抗原を負荷した可溶性CD1d複合体を含んだ組成物の有効量を動物に投与する段階を含む、免疫反応を調節する、すなわち刺激するまたは阻害する方法を含む。
本発明の可溶性CD1d複合体は、一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、免疫原を含むかまたは含まないかのいずれかの薬学的組成物のなかで投与することができる。ヒト患者に投与する場合、本発明の薬学的組成物の1日の全使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者に対する個別の治療上有効量レベルは、達成される反応のタイプおよび程度; もしあれば、利用される別の薬剤の具体的組成; 患者の年齢、体重、全般的健康、性別、および食生活; 投与の時間、投与の経路、および組成物の排泄の速度; 処置の持続時間; 特定の組成物と組み合わせてまたは同時に使用される(化学療法剤のような)薬物; ならびに医療分野において周知の因子などを含む、種々の要因に依存するであろう。当技術分野において公知の適当な製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences (latest edition), Mack Publishing Company, Easton, PAに見出すことができる。
材料および方法
可溶性β2m-CD1d (「CD1d」)およびβ2m-CD1d-4D5 scFv融合(「CD1d融合」)タンパク質の構築。マウスベータ2-ミクログロブリン(β2m)、可溶性CD1、およびマウス抗HER2抗体一本鎖4D5 scFvをPCRによってクローニングした。RNeasy Mini Kit (QIAGEN)を用いて、CD1dトランスフェクトマウスRMA.S細胞株から総RNAを抽出した。抗HER2抗体部分の場合、マウス抗HER2抗体4D5に由来するscFv断片を含有するプラスミドpIG6-4D5を、鋳型として使用した(Worn, A., and Pluckthun, A. FEBS Lett: 427, 357-361 (1998))。手短に言えば、マウスβ2m全体を、引き続きPEAK 8発現ベクター(EdgeBioSystems, MD, USA)にクローニングするためのN末端のHind III部位で、および柔軟性のグリシン/セリンリッチペプチドリンカーをコードする配列
を挿入したCD1dのa1ドメインのN末端配列にマウスβ2m全体をライゲーションするためのそのC末端のNhe I部位で、増幅した。このPCRに用いたプライマーは、
および
であった。可溶性CD1d断片のC末端を小さなリンカー(SSGSGG (SEQ ID NO:15))を介して6×Hisタグに直接的に融合する(可溶性β2m-CD1dの場合)か、上記のその柔軟性のリンカー(GGGGSGGSGSGGG (SEQ ID NO:12))およびNar I制限部位を介して4D5 scFv断片のN末端にライゲーションする(CD1d-4D5融合体の場合)かした。このPCRのプライマーは
であった。抗HER2 4D5 scFvのDNA断片をそのC末端で小さなグリシン/セリンリッチリンカー(SSGSGG (SEQ ID NO:18)、続いて6×Hisタグ、停止コドンおよびサブクローニング用のNot I部位に融合した。このPCRプライマーは
であった。Pwoポリメラーゼ(Roche)を用いてPCRを行い、増幅されたDNA断片をpCR(登録商標)-Bluntベクター(Invitrogen)にクローニングし、配列決定して、突然変異が導入されていないことを確実にした。記載の制限部位を用い2部または3部構成のライゲーション反応を行ってpEAK8発現ベクター(EdgeBiosystems)へのサブクローニングと同時に、β2mおよびリンカーを可溶性CD1dに連結し、融合の場合には、4D5 scFv DNA部分に連結した。
組換えαGalCer負荷CD1d分子の反復注射によるiNKT細胞の持続的活性化
本実施例は、αGalCerを負荷したCD1dの可溶性単量体型がインビトロにおいておよびインビボにおいてマウスiNKT細胞を十分に活性化できること、ならびにこの活性化が複合体それ自体によるものであり、インビボでのαGalCer放出によるものではないことを実証する。特に、本実施例は、αGalCer/sCD1dおよびαGalCer/CD1d-抗HER2 (抗Her2抗体のscFv断片に連結されたαGalCer/sCD1d)の反復注射後にiNKT細胞が反応性のままであることを明らかにする。これは、一回の注射後に無反応を誘導することが以前に明らかにされたαGalCerだけでの刺激とはかなり違っている。iNKT活性化のパラメータはinvTCR (NKT細胞のインバリアントT細胞受容体)の下方調節、IFNγの産生、全身処置中のiNKT増発および前処置後の腫瘍成長に対する耐性を含む。
αGalCer/CD1d-抗HER2融合タンパク質は、HER2を発現している腫瘍に標的化される場合に抗腫瘍活性を有する
本実施例は、CD1dを抗腫瘍抗体断片に融合することにより、iNKT細胞の持続的活性化を腫瘍部位に方向転換できることを実証する。
組換えCD1d分子により活性化されたiNKTは、NK細胞、DCおよびTリンパ球をトランス活性化するその能力を保持している
特異的抗原がない場合: 遊離αGalCerまたはαGalCerパルス樹状細胞での活性化によってNK細胞、DC細胞およびT細胞をトランス活性化するiNKT細胞の能力は、これまでにいくつか報告されている(Nieda, M., et al. Blood 103:383-389 (2004); Hermans, I.F., et al. J Immunol 171:5140-5147 (2003); Smyth, M.J., et al. J Exp Med 201:1973-1985 (2005))。本実施例は、iNKTのこれらの調節特性が組換えαGalCer/sCD1d複合体でのその活性化によって保持されていたことを実証する。NK細胞に関して、その発生頻度は、NK1.1+ CD3-細胞集団の増加によって示されるように、遊離αGalCerのまたは抗HER2の有無にかかわらずαGalCer/sCD1dの一回の注射後に増加した(図7a)。DC成熟のマーカーをまた、実施例1に記載したように、全身処置の終了時に単離された脾細胞の5日間のインビトロ培養後に解析した。CD11c+ CD40+二重陽性細胞の割合はαGalCer/sCD1dによるインビトロ刺激後に増加し、活性化iNKT細胞がDC成熟を促進することが示唆された(図7b)。インビトロでのDCに及ぼすαGalCer/sCD1dのこのプラス効果は、αGalCerまたはαGalCer/sCD1d処置マウス由来の脾細胞において見られたが、αGalCerだけではどのマウスでも効果がなかった。CD1d四量体およびNK1.1が陰性のCD3+細胞の通常のT細胞集団を同一の脾細胞培養物において解析したところ、それは、組換えαGalCer/sCD1d複合体によるインビトロ刺激後に著しく増加したが、αGalCerだけでは有意な効果がなかった(図7c)。刺激なしの全脾臓細胞の7%から、CD3+細胞の割合は未処置マウス、αGalCer処置マウスおよびαGalCer/sCD1d処置マウスにおいてそれぞれ、17%、27%および30%に増加した。対照的に、αGalCerだけではどのマウスでも有意な効果がなかった(図7c)。
Claims (15)
- (a) 免疫原と、
(b) (i) β2-ミクログロブリンと結合しかつセラミド様糖脂質抗原を結合するのに十分な単離された可溶性CD1dポリペプチド;
(ii) 該CD1dポリペプチドと結合したβ2-ミクログロブリンまたはその断片を含む単離されたポリペプチド; および
(iii) 該CD1dポリペプチドに結合したセラミド様糖脂質抗原
を含む、非特異的なCD1d複合体と
を含む、組成物。 - 担体をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項1または2記載の組成物。
- 前記アジュバントが、MPL、CpG、およびBCGからなる群より選択される、請求項3記載の組成物。
- アジュバントがMPLである、請求項4記載の組成物。
- 前記セラミド様糖脂質抗原がα-ガラクトシルセラミドを含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
- 共刺激分子をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- 前記共刺激分子が、Toll様受容体およびB71からなる群より選択される、請求項7記載の組成物。
- 前記可溶性CD1dポリペプチドが、SEQ ID NO:1のアミノ酸21〜295に少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
- 前記可溶性CD1dポリペプチドおよび前記β2-ミクログロブリンポリペプチドの少なくとも1つが、異種ポリペプチドをさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
- 前記β2-ミクログロブリンポリペプチドが、SEQ ID NO:2のアミノ酸21〜113に少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
- 薬物として使用するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
- 十分な量で投与された場合に前記非特異的CD1d複合体が該非特異的CD1d複合体の非存在下での前記免疫原の投与に比べて該免疫原に対する免疫反応を調節する、それを必要とする動物において免疫原に対する免疫反応を調節するための方法において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
- 前記免疫原に対する免疫反応が疾患を処置または予防するうえで有効であり、十分な量で投与された場合に前記非特異的CD1d複合体が該非特異的CD1d複合体の非存在下での該免疫原の投与に比べて該免疫原に対する免疫反応を調節する、それを必要とする動物において該疾患を処置または予防するための方法において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
- 免疫反応が誘発または増強される、請求項13または14記載の組成物。
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