EA027410B1 - Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов - Google Patents

Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов Download PDF

Info

Publication number
EA027410B1
EA027410B1 EA201391601A EA201391601A EA027410B1 EA 027410 B1 EA027410 B1 EA 027410B1 EA 201391601 A EA201391601 A EA 201391601A EA 201391601 A EA201391601 A EA 201391601A EA 027410 B1 EA027410 B1 EA 027410B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cells
antigen
synthetic nanocarriers
immune response
class
Prior art date
Application number
EA201391601A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391601A1 (ru
Inventor
Кристофер Фрейзер
Такаси Кеи Кисимото
Роберто А. Мальдонадо
Original Assignee
Селекта Байосайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селекта Байосайенсиз, Инк. filed Critical Селекта Байосайенсиз, Инк.
Publication of EA201391601A1 publication Critical patent/EA201391601A1/ru
Publication of EA027410B1 publication Critical patent/EA027410B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/001—Preparations to induce tolerance to non-self, e.g. prior to transplantation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A61K39/36—Allergens from pollen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A61K47/544—Phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A61K47/6937—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol the polymer being PLGA, PLA or polyglycolic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
    • G01N33/5047—Cells of the immune system
    • G01N33/505—Cells of the immune system involving T-cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966—Animal cells
    • G01N33/56972—White blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/577—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 tolerising response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6093—Synthetic polymers, e.g. polyethyleneglycol [PEG], Polymers or copolymers of (D) glutamate and (D) lysine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70514—CD4
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70517—CD8
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Раскрыты композиции синтетических наноносителей и относящиеся к ним способы, включающие эпитопы аллергенов, ассоциированных с нежелательными ответами со стороны CD8Т-клеток, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, и иммунодепрессанты, которые обеспечивают толерантные иммунные ответы на антигены, которые содержат эти эпитопы.

Description

Изобретение относится к синтетическим наноносителям с эпитопами антигена, ассоциированного с нежелательным иммунным ответом со стороны СЭ8' Т-клеток, ограниченным главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса, и иммунодепрессантам и относящимся к ним методам. Композиции и способы позволяют для эффективного обратного захвата антиген-презентирующими клетками сдвигать иммунный ответ в сторону снижения развития нежелательного иммунного ответа со стороны СЭ8' Т-клеток, специфичного к антигенам.
Предпосылки изобретения
СЭ8+ Т-клетки участвуют в иммунных ответах на антигены. Уменьшение их количества и/или действия может улучшать нежелательные иммунные ответы. Однако выполнение этого с использованием традиционных иммунодепрессантов, которые являются лекарствами широкого действия, может быть нежелательным. Кроме того, для поддержания иммунодепрессии терапия иммунодепрессантными препаратами обычно является пожизненной. К сожалению, использование иммунодепрессантов широкого спектра действия связано с риском возникновения серьезных побочных эффектов, таких как опухоли, инфекции, нефротоксичность и нарушения метаболизма. Соответственно, полезным было бы появление новых видов терапии иммунодепрессантами.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте предложена композиция, содержащая (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ассоциированного с нежелательным иммунным ответом со стороны СЭ8+ Т-клеток (например, увеличение числа и/или активность антиген-специфических СЭ8+ Т-клеток), ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса. В одном варианте осуществления первое множество и второе множество являются одним и тем же множеством. В другом варианте осуществления первое множество и второе множество являются разными множествами.
В другом варианте осуществления второе множество синтетических наноносителей также связано с эпитопами, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса и/или В-клеточными эпитопами. В других вариантах осуществления второе множество синтетических наноносителей также связано с эпитопами, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса, и практически не содержит В-клеточные эпитопы. В других вариантах осуществления второе множество синтетических наноносителей практически не содержит эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, и практически не содержит В-клеточные эпитопы.
В одном варианте осуществления нежелательным иммунным ответом со стороны СЭ8+ Т-клеток является увеличение числа и/или активность СЭ8+ Т-клеток (например, цитоцидная активность, выработка цитокина и т.п.). В другом варианте осуществления композиция снижает нежелательный иммунный ответ на антиген со стороны СЭ8+ Т-клеток при введении ее субъекту. В другом варианте осуществления композиция присутствует в количестве, эффективном для снижения нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны СЭ8+ Т-клеток при введении ее субъекту.
В другом варианте осуществления иммунодепрессанты содержат статин, ингибитор тТОК, ТСЕ-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор р38, ΝΡ-κβ ингибитор, агонист рецептора аденозина, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы-4, ингибитор деацетилазы гистонов или ингибитор протеасомы. В другом варианте осуществления ингибитор тТОК является рапамицином или аналогом рапамицина.
В другом варианте осуществления антиген, который включает вышеупомянутые эпитопы, связан с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления часть антигена, которая включает вышеупомянутые эпитопы, связана с синтетическими наноносителями. В еще в одном варианте осуществления часть антигена, которая связана с синтетическими наноносителями, может быть только эпитопом.
В другом варианте осуществления антиген представляет собой аллерген, аутоантиген или терапевтический белок, или ассоциирован с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина. В другом варианте осуществления антиген представляет собой терапевтический белок или его часть либо получен из или произве- 1 027410 ден на основе пересаживаемого трансплантируемого материала.
В другом варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов на первое и/или второе множество синтетических наноносителей находится в диапазоне от 0,0001 до 50%. В другом варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов на первое и/или второе множество синтетических наноносителей находится в диапазоне от 0,1 до 10%.
В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липидные наночастицы, полимерные эмульсии, металлические наночастицы, эмульсии на основе ПАВ, дендримеры, бакиболлы, нанонити, вирусоподобные частицы или пептиды или частицы пептидов. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липидные наночастицы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липосомы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат металлические наночастицы. В другом варианте осуществления металлические наночастицы включают золотые наночастицы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат полимерные наночастицы. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат полимер без концевой метоксигруппы, плюрониевый полимер. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислоту, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин. В другом варианте осуществления полиэфир включает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром. В другом варианте осуществления полиэфир включает полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
В другом варианте осуществления в дисперсный состав частиц, измеренный путем динамического рассеяния светом наночастиц первого и/или второго множества, входят частицы диаметром более 100 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 150 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 200 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 250 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 300 нм. В другом дополнительном варианте осуществления соотношение размеров синтетических наноносителей первого и/или второго множества больше, чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
В еще одном варианте осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом аспекте предоставлена лекарственная форма, содержащая любые из упомянутых в данном документе композиций.
В другом аспекте предложен способ, включающий введение любой из предложенных в данном документе композиций или лекарственных форм субъекту, такому, который нуждается в формировании антиген-специфической толерантности. В другом варианте осуществления у субъекта снижают нежелательный иммунный ответ на антиген со стороны СЭ8' Т-клеток.
В другом аспекте предложен способ, включающий введение субъекту композиции, включающей (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ассоциированного с нежелательным иммунным ответом со стороны СЭ8' Т-клеток, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, где композиция присутствует в количестве, эффективном для снижения у субъекта нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны СЭ8' Т-клеток. В другом аспекте предложен способ, включающий уменьшение нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны СЭ8' Т-клеток у субъекта путем введения композиции, содержащей (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса. В другом аспекте предложен способ, включающий введение композиции субъекту согласно ранее разработанному протоколу, применение которого способствует уменьшению нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны СЭ8' Т-клеток у одного или нескольких исследуемых субъектов, где композиция содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса. В одном варианте осуществления первое множество и второе множества являются одним и тем же множеством. В другом варианте осуществления первое множество и второе множество являются разными множествами.
В другом варианте осуществления способ, кроме того, включает обеспечение и идентификацию субъекта.
- 2 027410
В другом варианте осуществления второе множество синтетических наноносителей также связано с эпитопами, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса, и/или В-клеточными эпитопами. В других вариантах осуществления второе множество синтетических наноносителей также связано с эпитопами, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса, и практически не содержит В-клеточные эпитопы. В других вариантах осуществления второе множество синтетических наноносителей практически не содержит эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, и практически не содержит В-клеточные эпитопы.
В одном варианте осуществления нежелательным иммунным ответом со стороны СЭ8' Т-клеток является увеличение числа и/или активность СЭ8' Т-клеток (например, цитоцидная активность, выработка цитокина и т.п.). В другом варианте осуществления композиция снижает нежелательный иммунный ответ на антиген со стороны СЭ8' Т-клеток при введении ее субъекту. В другом варианте осуществления композиция присутствует в количестве, эффективном для снижения нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны СЭ8' Т-клеток при введении ее субъекту. В одном варианте осуществления композиция присутствует в количестве, эффективном для снижения нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны СЭ8' Т-клеток у субъекта.
В другом варианте осуществления иммунодепрессанты содержат статин, ингибитор тТОК, ТОР-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор р38, ΝΡ-κβ ингибитор, агонист рецептора аденозина, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы-4, ингибитор деацетилазы гистонов или ингибитор протеасомы. В другом варианте осуществления ингибитор тТОК является рапамицином или аналогом рапамицина.
В другом варианте осуществления антиген, который включает вышеупомянутые эпитопы, связан с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления часть антигена, которая включает вышеупомянутые эпитопы, связана с синтетическими наноносителями. В еще в одном варианте осуществления часть антигена, которая связана с синтетическими наноносителями, может быть только эпитопом.
В другом варианте осуществления антиген представляет собой аллерген, аутоантиген или терапевтический белок или ассоциирован с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина. В другом варианте осуществления антиген представляет собой терапевтический белок или его часть, или получен из, или произведен на основе пересаживаемого трансплантируемого материала.
В другом варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов на первое и/или второе множество синтетических наноносителей находится в диапазоне от 0,0001 до 50%. В другом варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов на первое и/или второе множество синтетических наноносителей находится в диапазоне от 0,1 до 10%.
В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липидные наночастицы, полимерные эмульсии, металлические наночастицы, эмульсии на основе ПАВ, дендримеры, бакиболлы, нанонити, вирусоподобные частицы или пептиды или частицы пептидов. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липидные наночастицы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липосомы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат металлические наночастицы. В другом варианте осуществления металлические наночастицы включают золотые наночастицы. В другом варианте осуществления синтетические нононосители первого множества и/или второго множества включают полимерные наночастицы. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат полимер без концевой метоксигруппы, плюрониевый полимер. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислоту, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин. В другом варианте осуществления полиэфир включает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром. В другом варианте осуществления полиэфир включает полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
В другом варианте осуществления в дисперсный состав частиц, измеренный путем динамического рассеяния светом наночастиц первого и/или второго множества, входят частицы диаметром более 100 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 150 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 200 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 250 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 300 нм. В другом дополнительном варианте осуществления соотношение размеров синтетических наноносителей первого и/или второго множества больше, чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
- 3 027410
В другом варианте осуществления субъекту вводят одну или несколько поддерживающих доз композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей. В другом варианте осуществления способ, помимо того, включает оценку нежелательного иммунного ответа со стороны СЭ8' Т-клеток у субъекта до и/или после введения композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей. В одном варианте осуществления нежелательным иммунным ответом со стороны СЭ8' Т-клеток является увеличение числа и/или активность СЭ8' Т-клеток.
В другом варианте осуществления субъект имеет или существует риск развития у него воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина. В другом варианте осуществления субъекту проделали или будут делать трансплантацию. В другом варианте осуществления субъекту проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком.
В другом варианте осуществления введение проводят путем внутривенного, внутрибрюшинного, трансмукозального, орального, подкожного, пульмонального, интраназального, внутрикожного или внутримышечного введения. В другом варианте осуществления введение проводят путем ингаляции или внутривенного, подкожного или трансмукозального введения. В другом варианте осуществления введение пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка, когда терапевтический белок представлен в виде одной или более клеток, можно проводить парентерально, внутриартериально, интраназально или внутривенно или путем инъекций в лимфатические узлы или переднюю камеру глаза или путем местного введения в орган или ткань, представляющие интерес.
В другом аспекте предложен способ, включающий (ί) получение первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) получение второго множества синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ассоциированного с нежелательным иммунным ответом со стороны СЭ8+ Т-клеток, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса. В одном варианте осуществления первое множество и второе множества являются одним и тем же множеством. В другом варианте осуществления первое множество и второе множества являются разными множествами.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обеспечение второго множества синтетических наноносителей, в основном не содержащего эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обеспечение того, что второе множество синтетических наноносителей содержит эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обеспечение второго множества синтетических наноносителей, в основном не содержащего В-клеточные эпитопы. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обеспечение того, что второе множество синтетических наноносителей содержит В-клеточные эпитопы. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обеспечение того, что второе множество синтетических наноносителей содержит эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, и В-клеточные эпитопы. В одном варианте осуществления такое обеспечение может быть выполнено путем связывания полноразмерного белка с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления такое обеспечение может быть выполнено путем связывания полипептида или пептида, содержащего эпитопы, с синтетическими наноносителями. Способы для испытаний синтетических наноносителей с целью определения возможных получаемых иммунных ответов предоставлены в других разделах данного документа. Такие способы вместе с другими способами, известными специалистам в данной области, могут быть применены для обеспечения связывания синтетических наноносителей с желаемыми эпитопами.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает изготовление лекарственной формы, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает изготовление композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей, или ее лекарственной формы, пригодной для введения субъекту. В другом варианте осуществления способ дополнительно содержит оценку нежелательного иммунного ответа на аллерген со стороны СЭ8+ Т-клеток при помощи композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей. В одном варианте осуществления нежелательным иммунным ответом со стороны СЭ8' Т-клеток является увеличение числа и/или активность СЭ8' Т-клеток.
В другом варианте осуществления первое множество и второе множество получаемых синтетических наноносителей определены в любом из предложенных здесь способов.
В другом аспекте предложен способ производства композиции или лекарственной формы, содержащий стадии (ί) связывания первого множества синтетических наноносителей с иммунодепрессантами, и (ίί) связывание второго множества синтетических наноносителей с эпитопами антигена, ассоциированного с нежелательным иммунным ответом со стороны СЭ8' Т-клеток, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса. В другом варианте осуществления процесс включает стадии, как определено для любого из предложенных в на- 4 027410 стоящем документе способов.
В другом варианте осуществления антиген, который включает вышеупомянутые эпитопы, связан с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления часть антигена, которая включает вышеупомянутые эпитопы, связана с синтетическими наноносителями. В еще в одном варианте осуществления часть антигена, которая связана с синтетическими наноносителями, может быть только эпитопом.
В другом аспекте предложена композиция или лекарственная форма, полученная при помощи любого из описанных в настоящем документе способа или процесса.
В другом аспекте любые из предложенных композиций или лекарственных форм могут быть применены для терапии или профилактики. В другом аспекте любые из представленных в настоящем документе композиций или лекарственных форм могут быть применены в способе уменьшения нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны СЭ8' Т-клеток у субъекта, терапии или профилактики аллергии, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина или в любом из способов, предложенных в настоящем документе.
В другом аспекте предложено применение любых из предложенных в настоящем документе композиций или лекарственных форм для производства лекарственного средства для применения в способе уменьшения нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны СЭ8' Т-клеток у субъекта, терапии или профилактики аллергии, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина или в любом из способов, предложенных в настоящем документе.
В другом аспекте предоставлена лекарственная форма, содержащая любые из упомянутых в данном документе композиций.
В варианте осуществления любой из композиций или способов, предложенных в данном документе, композиции в основном не содержат В-клеточные эпитопы. В варианте осуществления любой из композиций или способов, предложенных в данном документе, композиции в основном не содержат эпитопы, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса.
При исполнении любых из представленных в настоящем документе композиций или вариантов осуществления антигены белковой природы включают вышеупомянутые эпитопы и могут быть связаны с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления полипептиды или пептиды, которые включают не только один или несколько вышеупомянутых эпитопов, но и дополнительные аминокислоты, которые находятся с одной или обеих сторон эпитопа/ов, могут связываться с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления эпитопы сами связаны с синтетическими наноносителями.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 показывает результаты анализа проточной цитометрии Т-регуляторных клеток.
Фиг. 2 показывает влияние синтетических наноносителей изобретения, содержащих иммунодепрессант (рапамицин или симвастатин), на число антиген-специфических эффекторных Т-клеток и процентную долю РохР3+ клеток (после однократной инъекции).
Фиг. 3 показывает снижение количества клеток в подколенных лимфатических узлах при применении синтетических наноносителей изобретения, содержащих иммунодепрессант (рапамицин или симвастатин) (после многократных инъекций).
Фиг. 4 показывает сниженный уровень специфического лизиса иммунных клеток, экспрессирующих ОУЛ, при использовании синтетических наноносителей, содержащих иммунодепрессант и ОУА.
Фиг. 5 показывает снижение числа СЭ8' Т-клеток при введении синтетических наноносителей, содержащих иммунодепрессант и ОУА пептид.
Подробное описание изобретения
Прежде чем давать подробное описание настоящего изобретения, следует понимать, что данное изобретение не ограничено исключительно представленными материалами или показателями процесса, так как они, безусловно, могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология используется в настоящем документе в целях описания лишь отдельных вариантов осуществления, и использование альтернативной терминологии для описания настоящего изобретения не ограничено.
Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитированные в настоящем документе, а также ранее или позже, включены в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки для всех целей.
При упоминании в этой спецификации и прилагаемых пунктах формулы изобретения единственные формы предполагают множественные определяемые объекты, если только контекст явно не предполагает иное. Например, упоминание полимер включает смесь двух или более одинаковых молекул или смесь молекул с разными молекулярными массами одного вида полимера, упоминание синтетический наноноситель относится к смеси двух или более таких синтетических наноносителей или совокупности таких синтетических наноносителей, упоминание молекула ДНК включает смесь двух или более таких молекул ДНК или совокупность таких молекул ДНК, упоминание иммунодепрессант включает смесь двух или более таких веществ или совокупность молекул иммунодепрессантов и т.п.
- 5 027410
Применяемое в настоящем документе выражение содержат или его вариации, такие как содержит или содержащий, следует читать, как указывающие на включение любого упомянутого целого (например, признака, элемента, характеристики, свойства, стадии способа/процесса или ограничения) или группы целых чисел (например, признаков, элемента, характеристик, свойств, стадий способа/процесса или ограничений), но не исключение любого другого целого или группы целых чисел. Таким образом, применяемое в настоящем документе выражение содержащий является включающим и не исключает дополнительные, неупомянутые целые или стадии способа/процесса.
В вариантах осуществления любых из приведенных в данном документе композиций и способов содержащий можно заменить на по сути состоящий из или состоящий из. Фразу по сути состоящий из в данном документе применяют как предписывающую указанное(ые) целое(ые) или стадии, а также в существенной степени не влияющие на характер или функцию заявленного изобретения. Применяемое в настоящем документе выражение состоящий применяют для указания наличия только упомянутого целого (например, признака, элемента, характеристики, свойства, стадии способа/процесса или ограничения) или группы целых (например, признаков, элемента, характеристик, свойств, стадий способа/процесса или ограничений).
А. Введение.
Обнаружено, что более прямая доставка иммунодепрессантов и эпитопов антигена, ассоциированного с нежелательным иммунным ответом со стороны СЭ8' Т-клеток, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, к активным центрам интересующих клеток, в частности к АРС, может привести к снижению увеличения числа и/или активности СЭ8' Т-клеток. СЭ8+ Т-клетки могут быть цитотоксическими, они распознают чужие белки на клетках, экспрессирующих белки, и убивают их. В некоторых случаях, однако, цитотоксичность нежелательна. Таким образом, сделать этот механизм более толерантным с помощью, например, подавления увеличения числа и/или активности и/или конвертации СЭ8+ Т-клеток в регуляторные СЭ8+ Т-клетки, может быть благоприятным.
Предполагается, что введение синтетических наноносителей, содержащих иммунодепрессанты и эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, может вызывать снижение уровня нежелательного иммунного ответа со стороны СЭ8' Т-клеток и приводить к толерантным иммунным ответам. Как показано в примерах, такие синтетические наноносители успешно снижали процентную долю направленного уничтожения клеток, экспрессирующих овальбумин. Такие синтетические наноносители также успешно использовали для снижения числа СЭ8' Т-клеток. Таким образом, композиции и способы, предложенные в данном документе, в некоторых осуществлениях изобретения приводят к вышеупомянутым благоприятным толерантным ответам. Кроме того, современные традиционные иммунодепрессанты имеют широкий спектр действия и обычно приводят к общему системному подавлению иммунной системы. Композиции и способы, представленные в настоящем документе, вызывают более направленные иммунные эффекты, например, делая возможной адресную доставку к интересующим иммунным клеткам. Таким образом, композиции и способы помогают достичь иммунодепрессии более направленным способом. Это может быть полезным для снижения явлений, вызванных неэффективностью, и/или токсичности.
Предполагается, что предложенное здесь изобретение найдет применение, например, в стимуляции толерантных иммунных ответов (например, снижении иммунных ответов со стороны антигенспецифических СЭ8' Т-клеток). Снижение иммунных ответов со стороны антиген-специфических СЭ8' Т-клеток может также действовать на последующие ответы со стороны СЭ4' Т-клеток, а также на ответы со стороны В-клеток. Таким образом, нескольким субъектам можно вводить разработанные композиции, предоставленные в данном документе. Такие субъекты включают тех субъектов, которые имеют или для которых существует риск развития у них отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина, субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию, субъектов, у которых есть или для которых существует риск развития у них аллергии, аутоиммунного заболевания или воспалительного заболевания, и субъектов, которые получали, получают или будут получать терапевтический белок, на который возникаю нежелательный иммунные ответы или ожидается возникновение таких ответов.
Изобретатели неожиданно обнаружили, что проблемы и ограничения, упомянутые выше, можно разрешить, применяя изобретение, описанное в настоящем документе. В частности, изобретатели неожиданно обнаружили, что возможно предложить композиции синтетических наноносителей и относящиеся к ним методы, которые приводят к толерантному иммунному ответу. Композиции, описанные в данном документе, включают композиции, которые содержат (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ΐΐ) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ассоциированного с нежелательным иммунным ответом со стороны СЭ8' Т-клеток, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса.
В другом аспекте предложены лекарственные формы любой из композиций. Такие лекарственные формы могут быть использованы для введения субъекту (например, нуждающемуся в антиген- 6 027410 специфических толерантных иммунных ответах, таких как снижение иммунного ответа со стороны антиген-специфических СЭ8+ Т-клеток).
В другом аспекте любую из предложенных в настоящем документе композиций вводят субъекту. Композиции могут быть введены в количестве, эффективном для вызова у субъекта толерантного иммунного ответа на антиген, который содержит эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, ассоциированные с нежелательным иммунным ответом со стороны СЭ8' Т-клеток. В одном варианте осуществления изобретения композицию вводят субъекту согласно ранее разработанному протоколу, применение которого способствует уменьшению нежелательного иммунного ответа со стороны С'.П8' Т-клеток на такой антиген у одного или нескольких исследуемых субъектов. В вариантах осуществления нежелательным иммунным ответом со стороны СЭ8' Т-клеток является увеличение числа и/или активность СЭ8' Т-клеток. В еще других вариантах осуществления любые из способов могут дополнительно включать стадию оценки наличия или отсутствия, или уровня нежелательного иммунного ответа со стороны СЭ8' Т-клеток у одного или нескольких исследуемых субъектов.
В других вариантах осуществления предложенные композиции могут быть также введены субъекту в виде одной или нескольких поддерживающих доз. В таких вариантах осуществления изобретения предоставленные композиции вводят так, что возникновение нежелательного иммунного ответа уменьшается в течение определенного периода времени. Примеры подобных периодов времени приведены в настоящем документе.
В еще одном аспекте предложен способ (ί) получения первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) получения второго множества синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ассоциированного с нежелательными иммунными ответами со стороны СЭ8' Т-клеток, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса. В одном варианте осуществления способ, помимо того, включает получение лекарственной формы, содержащей первое и второе множества синтетических наноносителей.
Настоящее изобретение более детально будет описано ниже.
В. Определения.
Введение или лечение подразумевает предоставление вещества субъекту фармакологически полезным способом.
Аллергены представляют собой любые вещества, которые могут вызывать нежелательный (например, гиперчувствительный 1 типа) иммунный ответ (т.е. аллергический ответ или реакцию) у субъекта. Аллергены включают, но не ограничиваются ими, растительные аллергены (например, пыльца, аллерген амброзии), аллергены насекомых, аллергены укусов насекомых (например, аллергены укуса пчелы), животные аллергены (например, аллергены домашних животных, такие, как перхоть животных или кошачий Ре1 61 антиген), латексные аллергены, плесневые аллергены, грибковые аллергены, косметические аллергены, лекарственные аллергены, пищевые аллергены, пыль, яд насекомых, вирусы, бактерии и т.п. Пищевые аллергены включают, но не ограничиваются ими, молочные аллергены, яичные аллергены, ореховые аллергены (например, арахисовый аллерген или аллергены орехов, растущих на деревьях (например, грецкие орехи, кешью и т.п.)), рыбные аллергены, аллергены ракообразных, соевые аллергены, бобовые аллергены, семечковые аллергены или пшеничные аллергены. Аллергены укусов насекомых включают те, которые представляют собой или связаны с укусами пчел, укусами ос, укусами шершней, укусами осоподобных насекомых и т.п. Аллергены насекомых также включают аллергены клещей домашней пыли (например, Иет Р1 антиген) и аллергены тараканов. Лекарственные аллергены включают те, которые связаны с антибиотиками, НПВП, анастетиками и т.п. Аллергены пыльцы включают аллергены трав, аллергены деревьев, аллергены сорных трав, аллергены цветов и т.п. Субъектов, у которых развивается нежелательный иммунный ответ или для которых существует риск его развития на любой из аллергенов, приведенных в данном документе, можно лечить, применяя любые предложенные здесь композиции и способы. Субъекты, которых можно лечить, применяя любые предложенные композиции и способы, также включают тех, у кого есть аллергия на любой из приведенных аллергенов или существует риск ее развития.
Аллергия, на которую в данном документе также ссылаются как на аллергическое заболевание, представляет собой состояние, при котором наблюдается нежелательная (например, гиперчувствительная 1 типа) иммунная реакция (т.е. аллергическая реакция или ответ) на вещество. Такие вещества в данном документе упоминаются как аллергены. Аллергии или аллергические заболевания включают, но не ограничиваются ими, аллергическую бронхиальную астму, поллиноз, крапивницу, экзему, аллергии на растения, аллергии на укусы пчел, аллергии на домашних животных, аллергии на латекс, аллергии на плесень, аллергии на косметические средства, пищевые аллергии, аллергические риниты или острый насморк, местные аллергические реакции, анафилаксию, атопический дерматит, реакции гиперчувствительности и другие аллергические заболевания. Аллергическая реакция может быть результатом иммунной реакции на любой аллерген. В некоторых вариантах осуществления аллергия представляет собой пищевую аллергию. Пищевые аллергии включают, но не ограничиваются ими, аллергии на молоко, ал- 7 027410 лергии на яйца, аллергии на орехи, аллергии на рыбу, аллергии на ракообразных, аллергии на сою или аллергии на пшеницу.
Эффективное количество в контексте композиции или лекарственной формы или введения субъекту подразумевает такое количество композиции или лекарственной формы, которое вызывает один или несколько желательных иммунных ответов у субъекта, например, вызов толерантного иммунного ответа (например, уменьшение увеличения числа, активации, индукции, рекрутинга СЭ8' Т-клеток). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления эффективное количество является любым количеством предложенной в данном документе композиции, которое вызывает один или несколько таких желательных иммунных ответов. Это количество можно применять ίη νίίτο или ίη νίνο. При введении ίη νίνο количество может быть таким, что лечащий врач может убедиться в его клиническом преимуществе для субъекта, который нуждается в формировании антиген-специфической толерантности. Такие субъекты представляют собой субъекты, которые имеют или у которых существует риск развития отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина. Такие субъекты также включают субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию. Такие субъекты также включают субъектов, которые имеют, или для которых существует риск развития у них аутоиммунного заболевания, такого, как диабет I типа, где нежелательный иммунный ответ наблюдался, наблюдается, или существует риск его развития у субъекта. Такой нежелательные иммунные ответы могут приводить к нежелательной атаке на панкреатические β-клетки. Другие субъекты включают тех, которые описаны в других разделах данного документа.
Эффективные количества могут включать только снижение уровня нежелательного иммунного ответа, хотя при некоторых способах они включают также и предотвращение нежелательного иммунного ответа. Эффективные количества могут также включать задержку возникновения нежелательного иммунного ответа. Количество, являющееся эффективным, также может являться таким количеством предоставленной в настоящем документе композиции, которое вызывает желательный терапевтический ожидаемый результат или желательный терапевтический результат. Эффективные количества преимущественно в результате вызывают у субъекта толерантную иммунную реакцию на антиген. Получение любого из вышеупомянутых эффектов может наблюдаться с помощью распространенных методов.
В некоторых вариантах осуществления в любых из предоставленных композиций и способов эффективное количество является таким, при котором желательный иммунный ответ сохраняется у субъекта в течение по меньшей мере 1 недели, по меньшей мере 2 недель, по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 1 года, по меньшей мере 2 лет, по меньшей мере 5 лет или дольше. В других вариантах осуществления любой из предоставленных композиций и способов эффективное количество таково, что вызывает измеряемый желательный иммунный ответ, например, измеряемое уменьшение иммунного ответа (например, к специфическому антигену), по меньшей мере на 1 неделю, по меньшей мере на 2 недели, по меньшей мере на 1 месяц, по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 3 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 5 месяцев, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 9 месяцев, по меньшей мере на 1 год, по меньшей мере на 2 года, по меньшей мере на 5 лет или больше.
Эффективные количества будут зависеть, конечно, от конкретного субъекта, подлежащего лечению; тяжести состояния, заболевания или расстройства; индивидуальных параметров пациента, включающих возраст, физическое состояние, размер и вес; продолжительность лечения; природы сопутствующей терапии (если таковая имеется); специфический путь введения и подобных факторов в пределах знания и практического опыта врача-терапевта. Эти факторы хорошо известны специалистам в настоящей области и могут предусматривать не более чем традиционное проведение исследования. В целом предпочтительно, чтобы применялась максимальная доза, т.е. наивысшая безопасная доза, в соответствии с результатами тщательной медицинской оценки. Специалисты в данной области должны понимать, однако, что пациент может настаивать на применении более низкой или приемлемой дозы по медицинским причинам или практически по любой другой причине.
В общем, дозы иммунодепрессантов и/или антигенов в композициях настоящего изобретения могут находиться в диапазоне от около 10 до около 100000 мкг/кг. В некоторых вариантах осуществления дозы могут находиться в диапазоне от около 0,1 до около 100 мг/кг. В других вариантах осуществления дозы могут находиться в диапазоне от около 0,1 до около 25 мг/кг, от около 25 до около 50 мг/кг, от около 50 до около 75 мг/кг или от около 75 до около 100 мг/кг. Альтернативно, дозу можно вводить на основе количества синтетических наноносителей, которые обеспечивают желаемое количество иммунодепрессантов и/или антигенов. Например, полезные дозы включают количества больше чем 106, 107, 108, 109 или 1010 синтетических наноносителей на одну дозу. Другие примеры полезных доз включают значения в диапазоне от около 1х 106 до около 1х1010, от около 1х107 до около 1х 109 или от около 1х 108 до около 1х 109 синтетических наноносителей на одну дозу.
Антиген означает В-клеточный антиген или Т-клеточный антиген. ''Тип(ы) антигенов означает молекулы, которые имеют одинаковые или практически одинаковые антигенные характеристики. В не- 8 027410 которых вариантах осуществления антигены могут представлять собой белки, полипептиды, пептиды, липопротеины, гликолипиды, полинуклеотиды, полисахариды или содержатся в клетках или вырабатываются ими. В некоторых вариантах осуществления, когда, например, антигены определены или охарактеризованы соответствующим образом, антигены могут содержаться в образцах клеток или тканей, обломках клеток, клеточных экзосомах, кондиционированных средах и т.п. Антиген может быть связан с синтетическими наноносителями в той же форме, что и тот, который вызывает при своем наличии у субъекта нежелательную иммунную реакцию, но также может быть его фрагментом или его производным. Однако, если используется фрагмент или производное, желаемая иммунная реакция на форму, с которой сталкивается такой субъект, является предпочтительным результатом при использовании предложенных композиций и способов.
Антиген-специфический относится к любому иммунному ответу, возникающему на присутствие антигена, или части его, или вызывающему образование молекул, которые специфическим образом распознают антиген или связываются с ним. Например, если иммунный ответ представляет собой выработку антиген-специфических антител, вырабатываются антитела, которые специфически связываются с антигеном. В качестве другого примера, где иммунный ответ представляет собой увеличение числа и/или активность антиген-специфических СН8' Т-клеток, увеличение числа и/или активность могут возникать в результате распознавания антигена, или его части, одного или в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости.
Антигены, ассоциированные с заболеванием, расстройством или состоянием, описанными в данном документе, представляют собой антигены, которые могут вызывать нежелательный иммунный ответ против, в результате или в связи с заболеванием, расстройством или состоянием; причину заболевания, расстройства или состояния (или симптом или его проявление); и/или могут вызывать нежелательный иммунный ответ, который является симптомом, результатом или проявлением заболевания, расстройства или состояния. Предпочтительно в некоторых вариантах осуществления применение антигенов, ассоциированных с заболеванием, расстройством или состоянием и т.п., в композициях и способах, предложенных в данном документе, приводит к толерантному иммунному ответу на антиген и/или клеткам, которыми, на которых или в которых экспрессируется антиген. Антигены могут быть в той же форме, в которой они экспрессируются в субъекте, имеющем заболевание, расстройство или состояние, но также могут быть их фрагментом или производным. Однако в случае их фрагмента или производного, желаемая иммунная реакция на форму, экспрессируемую у такого субъекта, является предпочтительным результатом при использовании предложенных композиций и способов. Антигены, ассоциированные с заболеванием, расстройством или состоянием, в некоторых вариантах осуществления включают эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса. В некоторых вариантах осуществления антигены в основном не содержат Вклеточные эпитопы, поскольку, когда болезнь, расстройство или состояние представляют собой иммунное заболевание или аллергию, включение В-клеточного эпитопа может приводить к усилению нежелательного иммунного ответа. В других вариантах осуществления антигены включают В-клеточные эпитопы.
В одном варианте осуществления антиген представляет собой антиген, ассоциированный с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина. Такие антигены включают аутоантигены, такие как основной белок миелина, коллаген (например, коллаген 11 типа), хрящевой др 39 человека, хромогранин А, др130-КАР8, протеолипидный белок, фибрилларин, ядерные белки, ядрышковые белки (например, малый ядрышковый белок), рецептор стимулирующего фактора щитовидной железы, гистоны, гликопротеин др 70, рибосомные белки, пируватдегидрогеназа дегидролипоамид-ацетилтрансфераза, антигены волосяного фолликула, изоформа 5 тропомиозина человека, митохондриальные белки, белки клеток поджелудочной железы □, гликопротеин олигодендроцитов миелина, инсулин, декарбоксилаза глутаминовой кислоты (ОАЭ), глютен и их фрагменты или производные. Другие аутоантигены представлены в табл. 1.
Антигены также включают антигены, ассоциированные с отторжением органа или тканей. Примеры таких антигенов включают, но не ограничены ими, антигены аллогенных клеток, например, антигены из экстракта аллогенных клеток, и антигены других клеток, таких как антигены эндотелиальных клеток.
Антигены также включают антигены, ассоциированные с аллергией. Такие антигены включают антигены, описанные в других частях данного документа.
Антигены также включают антигены, ассоциированные с пересаживаемым трансплантируемым материалом. Такие антигены ассоциируются с пересаживаемым трансплантируемым материалом или с нежелательным иммунным ответом у получателя пересаживаемого трансплантируемого материала, который вызван в результате введения пересаживаемого трансплантируемого материала в получателя, который может быть представлен для распознавания клетками иммунной системы и который может вызывать нежелательный иммунный ответ. Антигены также включают антигены, ассоциированные с отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина. Антигены трансплантата могут быть получены или произведены из клеток биологического материала или из информации, относящейся к пересаживаемому трансплантируемому материалу. Антигены трансплантата обычно включают белки, по- 9 027410 липептиды, пептиды, липопротеины, гликолипиды, полинуклеотиды или содержатся в клетках или вырабатываются ими. Информация, относящаяся к пересаживаемому трансплантируемому материалу, представляет собой любую информацию о пересаживаемом трансплантируемом материале, которую можно использовать для получения или производства антигенов трансплантата. Такая информация включает информацию об антигенах, от которых ожидается, что они будут присутствовать в клетках или на клетках пересаживаемого трансплантируемого материала, такую, как информация о последовательности, типе или классе антигенов и/или главном комплексе гистосовместимости I класса, главном комплексе гистосовместимости II класса или В-клетке, их презентирующих и ограничивающих. Такая информация может также включать информацию о типе пересаживаемого трансплантируемого материала (например, аутотрансплантат, аллотрансплантат, ксенотрансплантат), молекулярном или клеточном составе трансплантируемого материала, положения на теле, из которого получен трансплантируемый материал, или на который трансплантируемый материал будет пересажен (например, целый или частичный орган, кожа, кость, нервы, сухожилие, нейроны, кровеносные сосуды, жировая ткань, роговица и т.п.).
Антигены также включают антигены, ассоциированные с терапевтическими белками, которые могут быть представлены для распознавания клетками иммунной системы, и которые могут вызывать нежелательный иммунный ответ на терапевтический белок. Антигены терапевтического белка обычно включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины или содержатся в или на клетках или вырабатываются ими.
Антигены могут быть антигенами, которые полностью определены или охарактеризованы. Однако в некоторых вариантах осуществления антиген не полностью определен или охарактеризован. Антигены, таким образом, также включают антигены, которые содержатся внутри образца клетки или ткани, обломках клеток, клеточных экзосом или кондиционированных средах и могут быть произведены в такой форме в некоторых вариантах осуществления.
Оценка иммунного ответа означает любое измерение или определение уровня, присутствия или отсутствия, уменьшения, увеличения и т.д. иммунного ответа ίη νίίτο или ίη νίνο. Подобные измерения или определения могут быть произведены на одном или нескольких образцах, полученных от субъекта. Подобные измерения могут быть произведены любым из предоставленных в настоящем документе методов или другими, известными в данной области.
Субъектом с повышенным риском является такой субъект, в отношении которого лечащий врач уверен, что есть вероятность заболевания, нарушения или состояния, как описано в настоящем документе, или есть вероятность возникновения нежелательного иммунного ответа, как описано в настоящем документе.
Аутоиммунное заболевание представляет собой любое заболевание, при котором иммунная система генерирует повышенный нежелательный иммунный ответ против самой себя (например, один или несколько аутоантигенов). В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание заключается в аномальном разрушении клеток тела, как части направленного против себя иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления самодеструкция проявляется в нарушении работы органа, например, толстой кишки или поджелудочной железы. Примеры аутоиммунных заболеваний описаны в других местах данного документа. Дополнительные аутоиммунные заболевания хорошо известны специалистам в данной области, и изобретение не ограничено в этом отношении.
В среднем в контексте настоящего документа относится к среднему арифметическому, если не указано другое.
В-клеточный антиген относится к любому антигену, который инициирует иммунный ответ В-клетки (например, антиген, который специфически распознается В-клеткой или ее рецептором). В некоторых вариантах осуществления антиген, который является Т-клеточным антигеном, также является В-клеточным антигеном. В других вариантах осуществления Т-клеточный антиген не является также В-клеточным антигеном. В-клеточные антигены включают белки, пептиды, малые молекулы и углеводороды, но не ограничены ими. В некоторых вариантах осуществления В-клеточный антиген содержит небелковый антиген (т.е. небелковый и непептидный антиген). В некоторых вариантах осуществления антиген В-клетки включает аутоантиген. В некоторых вариантах осуществления В-клеточный антиген получен из аллергена, аутоантигена, терапевтического белка или трансплантируемого материала или является их производным.
Одновременно означает введение субъекту двух или больше веществ способом, который совпадает во времени, предпочтительно в достаточном объеме, чтобы обеспечить модуляцию иммунного ответа. В вариантах осуществления одновременное введение может происходить путем введения двух или более веществ в одной и той же лекарственной форме. В других вариантах осуществления одновременное введение может включать введение двух или больше веществ в различных лекарственных формах в пределах определенного периода времени, предпочтительно в течение 1 месяца, предпочтительнее в течение 1 недели, еще более предпочтительно в 1 день или еще лучше в течение 1 ч.
Связь, или связанные, или связи (и т.п.) означает химически ассоциированные друг с другом в одну частицу (например, в функциональную группу). В некоторых вариантах осуществления связь является ковалентной, то есть связывание происходит в присутствии ковалентной связи между частицами.
- 10 027410
При нековалентном присоединении нековалентное связывание осуществляется посредством нековалентных взаимодействий, которые включают взаимодействия зарядов, взаимодействие между антигеном и антителом, координацию металла, физическую абсорбцию, взаимодействия по типу хозяин-гость, гидрофобные взаимодействия, стэкинг-взаимодействие ТТ, водородные связи, взаимодействия Ван-дерВаальса, магнитные взаимодействия, электростатические взаимодействия, взаимодействия между диполями и/или их комбинации. В вариантах осуществления инкапсуляция является формой связывания.
Деривированный означает приготовленный из вещества или с использованием данных о веществе, но не полученный из вещества. Подобные вещества могут являться в значительной степени модифицированными или преобразованными формами веществ, полученных непосредственно из биологического материала. Такие вещества также могут включать вещества, полученные с использованием данных, связанных с биологическим материалом.
Лекарственная форма означает фармакологически и/или иммунологически активное вещество в посреднике, носителе, наполнителе или приспособлении, удобном для введения вещества субъекту.
Инкапсулировать означает заключать по меньшей мере часть вещества в синтетическом наноносителе. В некоторых вариантах осуществления вещество находится полностью в синтетическом наноносителе. В других способах осуществления большая часть или все вещество, которое инкапсулировано, не подвергается воздействию локального окружения, внешнего по отношению к синтетическому наноносителю. В других способах не более 50, 40, 30, 20, 10 или 5% (вес./вес.) выделяется в местную среду. Инкапсуляция отличается от абсорбции, при которой все вещество или его большая часть находится на поверхности синтетического наноносителя и остается снаружи синтетического наноносителя во внешней среде.
Эпитоп, также известный как антигенная детерминанта, является частью антигена, которая распознается иммунной системой специфически, например антителами, В-клетками или Т-клетками. В контексте настоящего документа эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса являются эпитопами, которые презентируются иммунным клеткам молекулами главного комплекса гистосовместимости I класса, находящимися на клетках с ядрами. Эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса являются эпитопами, которые презентируются иммунным клеткам молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса, находящимися на антигенпрезентирующих клетках (АРС), например на профессиональных антиген-презентирующих иммунных клетках, таких как макрофаги, В-клетки и дендритные клетки, или на негематопоэтических клетках, таких как гепатоциты. В-клеточные эпитопы являются молекулярными структурами, которые распознаются антителами или В-клетками. В некоторых вариантах осуществления сам эпитоп является антигеном.
В данной области известны многие эпитопы, и некоторые примеры эпитопов, соответствующих данному изобретению, содержат эпитопы, внесенные в списки Базы данных иммунных эпитопов, но не ограничены ими (ууултшииеерйоре.огд, Уйа К., Ζ;·ιπ±5ΐ<ί Ь., ОгееиЬаит 1.А., Ешат1 Η., Ηοοί I., Байт1 Ν., Ьат1е К., Бе!!е А., Ре!егк В. Тйе 1ттиие ерйоре ба!аЬаке 2.0. Ыис1е1с Ас1бк Ке8. 2010 1аи; 38 (Иа!аЬаке 1ккие):Ь854-62; полный перечень которых, а также все статьи базы данных ШОВ уегкюи 2.4, Аидик! 2011, и в особенности все эпитопы, упомянутые в настоящем документе, включены сюда посредством данной ссылки). Эпитопы также могут быть идентифицированы при помощи общедоступных методов, например, описанных у ^аид Р., Б1биеу 1., йш Υ., Бе!!е А., Ьииб О., №е1кеи М., Ре!егк В. 2010. Рерйбе Ьшбшд ргебюйоик ίοτ НЬА ΌΚ, ΌΡ аиб ΌΟ то1еси1ек. ВМС Вюш&гтайск 2010, 11:568; ^аид Р., БМиеу 1., Ьо\у С., Мо!йе В., Бейе А., Ре!егк В. 2008. А кук!етайс аккекктеи! οί МНС с1акк II рерйбе Ьшбшд ргеФсйоик аиб еуа1иайои οί а соикеикик арргоасй. РЬоБ Сотри! Вю1. 4(4):е1000048; №е1кеи М., Ьииб О. 2009. ΝΝ-айди. Аи агййс1а1 иеига1 ие!уогк-Ьакеб айдитеи! а1дой!йт Гог МНС с1акк II рерйбе Ьшбшд ргебюйои. ВМС ВюиГогтаОск. 10:296; №е1кеи М., Ьиибедаагб С., Ьииб О. 2007. Ргебюйои оГ МНС с1акк II Ьшбшд аЛиЩу икшд БММ-айди, а иоуе1 кГаЬШ/айои та!пх айдитеи! те!йоб. ВМС ВюшГогтайск. 8:238; Вш Н.Н., Б1биеу 1., Ре!егк В., Ба!й1атиг!йу М., БшюЫ А., Риг!ои К.А., Мо!йе В.К., СЫкай Р.У., \Уа1кшк Ό.Ρ, Бе!!е А. 2005. Iттииοдеиеύсκ. 57:304-314; Б!шЫо1о Т., Воио Е., Ишд 1., КаббЙ7/ат Ь., ТиегеЫ О., Байт и., Вгахеи!йа1ег М., Сайа/ζί Р., Рго!й М.Р., БиидадНа Р., Наттег 1. 1999. Оеиегайои оГ Йккие-кресШс аиб ргоийксиоик НЬА йдаиб ба!аЬакек икшд ^NΑ тюгоаггаук аиб уй!иа1 НЬА с1акк II тайюек. №й. ВюЫсйиок 17(6):555-561; №е1кеи М., Ьиибедаагб С., ХУогЫид Р., Ьаиетойег Б.Ь., ЬатЬейй К., Виик Б., Вгииак Б., Ьииб О. 2003. КейаЬ1е ргебюйои оГ Т-се11 ерйорек икшд иеига1 ие!уогкк уйй иоуе1 кециеисе гергекеЫайоик. Рго!еш БсЬ 12:1007-1017; Вш Н.Н., Б1биеу 1., Ре!егк В., Ба!й1атиг!йу М., БшюЫ А., Риг!ои К.А., Мо!йе В.К., СЫкай Р.У., ^а!кгик Ό.Ι, Бе!!е А. 2005. Аи!ота!еб деиегайои аиб еуа1иа!юи оГ кресгйс МНС Ьшбшд ргебюйуе !оо1к: АКВ та!пх аррйсайоик. Iттииοдеиеύск, 57:304-314; Ре!егк В., Бейе А. 2005. Оеиегайид циаийгайуе тобе1к бексйЬтд !йе кециеисе кресгйсйу оГ Ью1одюа1 ргосеккек уйй !йе к!аЬ^Ηζеб та!пх те!йоб. ВМС ВюиЫогтаОск 6:132; Сйои ΡΥ, Рактаи Ο.Ό. 1978. Ргебюйои оГ !йе кесоибагу к!гис!иге оГ рго!ешк йот !йей атио аЫб кециеисе. Абу. Еηζутο1. Ке1а!. Агеак Мо1. Вю1. 47:45-148; Ет1т Е.А., Нидйек ЬУ., Рег1о\у И.Б., Водег 1. 1985. Шбисйои оГ йераййк А аийЬобу Ьу а у1гик-кресгйс куи!йейс рерйбе. 1. Уио1. 55:836-839; Кагр1ик Р.А., Бсйик С.Е.
1985. Ргебюйои оГ сйаги йехгЬбйу ш рго!ешк. Nа!и^у^ккеиксйайеи 72:212-213; Ко1аккаг А.Б.,
- 11 027410
Топдаопкаг Р.С. 1990. А зет1-етршса1 теОюй Гог ргейюйоп оГ апйдетс йеЮгпипаШз оп рго!еш апОдепз. РЕВ8 Ьей276:172-174; Рагкег !М., Сио Ό., Нойдез К.8. 1986. №\ν РуйторЫйсйу зса1е йепуей Ггот ЫдН-регГогтапсе Псций сНготаЮдгарНу рерййе ге!епйоп йа!а: согге1аОоп оГ ргейю!ей зигГасе гез1йиез \νί11ι апйдетсйу апб Х-гау-йепуей ассеззМе зйез. Вюсйет1зйу, 25:5425-5432; Ьагзеп ΙΕ., Ьипй О., №е1зеп Μ. 2006. 1тргоуей теОюй Гог ргейюйпд Ппеаг В-се11 ерйорез. 1ттипоте Кез 2:2; Ропотагепко 1.У., Войте Р.Е. 2007. АпДЪойу-рго!ет иНегасПопз: ЪепсЬтагк йа1азе1з апй ргейюйоп 1оо1з еуа1иайоп. ВМС 8!гис! Вю1 7:64; Наз1е Апйегзеп Р., №е1зеп М., Ьипй О. 2006. Ргейюйоп оГ гезМиез ш Фзсопйпиоиз В-се11 ерйорез изтд рго!еш 3Ό з!гис!игез. Рго!ет 8с 15:2558-2567; Ропотагепко IV., Вш Н., Ы Риззейег Ν., Войте Р.Е., 8ейе А., Ре1егз В. 2008. ЕШРго: а пе\у з1гис1иге-Ъазей 1оо1 Гог 1йе ргейюйоп оГ апйЪойу ерйорез. ВМС ВюшГогтайсз, 9:514; №е1зеп М., Ьипйедаагй С., ВНсйег Т., Ре1егз В., 8ейе А., 1из1езеп 8., Вииз 8., апй Ьипй О. 2008. РЬо8 Сотри! Вю1. 4(7)е1000107. Количественные предсказания связывания пептидов с любой молекулой НЬА-ЭК известной последовательности: №!МНСПрап; полное содержание каждого из которых включено сюда посредством данной ссылки для описания способов или алгоритмов идентификации эпитопов.
Другие примеры эпитопов, как приведено в данном документе, включают любые из эпитопов, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса, ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, и В-клеточные эпитопы, как приведены в качестве 8ЕЭ ГО ΝΟ: 1-943. Не желая быть связанными какой-либо определенной теорией, эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса, включают те, которые указаны в 8ЕЭ ГО ΝΟ: 1-186, эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, включают те, которые указаны в 8ЕЭ ГО ΝΟ: 187537, а В-клеточные эпитопы включают те, которые указаны в 8ЕЭ ГО ΝΟ: 538-943. Эти эпитопы включают эпитопы аллергенов, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса, эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, и В-клеточные эпитопы аутоантигенов и аллергенов.
Вызов означает стимуляцию действия, такого как иммунный ответ (т.е. толерантный иммунный ответ), либо непосредственную, либо опосредованную, такую как при помощи третьей стороны, которая принимает действия с опорой на слова или поступки другого.
Идентификация является любым действием или комплексом действий, которые позволяют врачуклиницисту определить, что субъект получит пользу от способов и композиций, предоставленных в настоящем документе. Предпочтительно идентифицированным субъектом является тот, кто нуждается в толерантных иммунных ответах, предоставленных в данном документе. Действие или комплекс действий могут являться напрямую или косвенно, такими как, но не ограниченными, независимой третьей стороной, которая принимает действия с опорой на слова или поступки другого.
Иммунодепрессант означает соединение, которое вызывает у АРС проявление иммунодепрессивного (т.е. толерантного) эффекта. Иммунодепрессивный эффект обычно относится к продуцированию или проявлению цитокинеза или других факторов АРС, которые уменьшают, ингибируют или предотвращают нежелательный иммунный ответ или которые вызывают желательный иммунный ответ. Когда АРС оказывают иммунодепрессивный эффект на иммунные клетки, распознающие антиген, презентированный АРС, об иммуннодепрессивном эффекте говорят, что он специфический к презентированному антигену. Подобный эффект упоминается в настоящем документе как вызывающий иммунную толерантность эффект. Не ограничиваясь какой-либо определенной теорией, считают, что иммуннодепрессивный или вызывающий иммунную толерантность эффект является результатом доставки иммунодепрессанта к АРС, предпочтительно в присутствии антигена (т.е. вносимого антигена или такого, который уже присутствует ш νί\Ό). Соответственно, иммунодепрессант содержит соединения, которые обеспечивают толерантный иммунный ответ на антиген, который может быть предоставлен или не предоставлен в одной и той же или иной композиции. В одном способе иммунодепрессант заставляет АРС запускать регуляторный фенотип у одной или нескольких иммунных эффекторных клеток.
Например, регуляторный фенотип может характеризоваться ингибированием вырабатывания, индукции, стимуляции или рекрутинга антиген-специфических СГО8' Т-клеток, ингибированием вырабатывания антиген-специфических антител, вырабатыванием, индукцией, стимуляцией или рекрутингом регуляторных Т- клеток и т.д. Это может быть результатом конверсии СГО8' Т-клеток или В-клеток в регуляторный фенотип. Это также может быть результатом индуцирования РохР3 в других иммунных клетках, таких как СГО4' Т-клетки, макрофаги и 1ИКТ-клетки (нативные киллеры). В одном варианте осуществления иммунодепрессант является таким, который действует на ответ АРС после того, как он обработал антиген. В другом варианте осуществления иммунодепрессант не влияет на обработку антигена. В последующем варианте осуществления иммунодепрессант не является сигнальной молекулой апоптоза. В другом способе иммунодепрессант не является фосфолипидом.
Иммуносупрессоры включают, без ограничения, статины; ингибиторы тТОК, такие как рапамицин или аналог рапамицина; ТСР-β сигнальные средства; агонисты ТСР-β рецептора; ингибиторы гистондеацетилазы, такие как трихостатин А; кортикостероиды; ингибиторы митохондриальной функции, такие как ротенон; ингибиторы Р38; ΝΡ-κβ ингибиторы, такие как 6Вю, дексаметазон, ТСРА-1, КК VII; аго- 12 027410 нисты рецептора аденозина; агонисты простагландина Е2 (РОЕ2), такие как мизопростол; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4), такие как ролипрам; ингибиторы протеасомы; ингибиторы киназы; агонисты рецептора, связанного с О-белком; антагонисты рецептора, связанного с О-белком; глюкокортикоиды; ретиноиды; ингибиторы цитокина; ингибиторы рецептора цитокина; активаторы рецептора цитокина; антагонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; ингибиторы гистондеацетилазы; ингибиторы кальциневрина; ингибиторы фосфатазы; ингибиторы ΡΙ3ΚΒ, такие как ТОХ-221; ингибиторы аутофагии, такие как 3-метиладенин; ингибиторы арил-углеводородного рецептора; ингибитор протеасомы I (РЗ1); и окисленные АТФ, такие как блокаторы рецептора Р2Х. Иммунодепрессанты также включают ИДО (изодецилоктилсульфалат), витамин Ό3, циклоспорины, такие как циклоспорин А, ингибиторы рецептора арилгидрокарбона, ресвератрол, азатиопурин (А/а), 6-меркаптопурин (6-МР), 6-тиогуанин (6-ТО), ΡΚ506, санглиферин А, сальмерерол, микофенолят мофетил (ММР), аспирин и другие ингибиторы ЦОГ (циклооксигеназы), нифлумовую кислоту, эстриол и триптолид. При различных способах иммунодепрессант может содержать любой из названных агентов.
Иммунодепрессант может быть соединением, которое оказывает иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) эффект на АРС прямо или соединением, которое оказывает иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) эффект опосредованно (т.е. будучи какимлибо образом обработанным после введения). Иммунодепрессанты, таким образом, включают неактивные формы лекарства любого из соединений, предоставленных в настоящем документе.
Иммунодепрессанты также включают нуклеиновые кислоты, которые кодируют пептиды, полипептиды или белки, предоставленные в настоящем документе, вызывающие иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) иммунный ответ. В вариантах осуществления, таким образом, иммунодепрессант является нуклеиновой кислотой, кодирующей пептид, полипептид или белок, который вызывает иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) иммунный ответ, и эта нуклеиновая кислота связана с синтетическим наноносителем.
Нуклеиновая кислота может являться ДНК или РНК, такой как мРНК. В вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат комплемент, например, первичный комплемент, или вырожденный вариант (из-за вырождения генетического кода) любой из названных нуклеиновых кислот. В вариантах осуществления нуклеиновая кислота является экспрессирующим вектором, который может быть транскрибирован при перенесении в линию клеток. В вариантах осуществления экспрессирующий вектор может включать, кроме прочего, плазмиду, ретровирус или аденовирус. Нуклеиновые кислоты могут быть изолированы или синтезированы стандартными методами молекулярной биологии, методом ПНР (полимеразной цепной реакции) для получения фрагмента нуклеиновой кислоты, который затем очищают и клонируют в экспрессирующий вектор. Дополнительные методы, полезные в применении данного изобретения, можно найти в Сиггеи! РгоФсоН ίη Мо1еси1аг Вю1оду, 2007, Ьу 1ойи \УПеу апб Зопк, 1пс.; Мо1еси1аг С1ошпд: А ЬаЬогаФгу Мапиа1 (ТЫгб Εάίΐίοη) 1окерй ЗатЬгоок, Ре!ег МасСа11ит Сапсег 1пк1йи1е, Ме1Ьоите, АикЧайа; Όανίά КиккеИ, итуегкйу о! Техак ЗоиЙцуекЮгп МеФса1 СеШег, ОаПаь, Со1б Зрппд НагЬог.
При различных способах иммунодепрессанты, предоставленные в настоящем документе, связаны с синтетическими наноносителями. Предпочтительно иммунодепрессант также является составляющей, которая дополняет вещество, составляющее структуру синтетического наноносителя. Например, в одном варианте осуществления, где синтетический наноноситель состоит из одного или нескольких полимеров, иммунодепрессант является соединением, которое дополняет один или несколько полимеров и связывается ими. В качестве другого примера, в одном варианте осуществления, где синтетический наноноситель состоит из одного или нескольких липидов, иммунодепрессант также является соединением, которое дополняет один или несколько полимеров и связывается ими. В вариантах осуществления, например, когда вещество синтетического наноносителя также вызывает иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) эффект, иммунодепрессант является составляющей, дополняющей вещество синтетического наноносителя, что приводит к иммунодепрессивному (т.е. вызывающему иммунную толерантность) эффекту.
Другие примеры иммунодепрессантов включают синтетические препараты, природные вещества, антитела (т.е. антитела против СЭ20, СЭ3, СЭ4), биологические препараты, углеводные препараты, наночастицы, липосомы, РИНА, антисмысловые нуклеиновые кислоты, аптамеры, метотрексат, нестероидные противовоспалительные препараты; финголимод; натализумаб; алемтузумаб; анти-СО3; такролимус (РК506) и т.п., но не ограничиваются ими, помимо того, иммунодепрессанты, известные в данной области, и в этом отношении данное изобретение не ограничено.
Воспалительное заболевание означает заболевание, расстройство или состояние, при котором происходит нежелательное воспаление.
Внесенное количество иммунодепрессанта или антигена является количеством иммунодепрессанта или антигена, связанным с синтетическим наноносителем, основанным на общей массе веществ на всем синтетическом наноносителе (вес./вес.). Как правило, внесенное количество рассчитывается в среднем на множество синтетического наноносителя. В одном варианте осуществления среднее внесенное
- 13 027410 количество иммунодепрессанта на первое множество синтетических наноносителей находится в диапазоне от 0,0001 до 50%. В другом варианте осуществления среднее внесенное количество антигена первое и/или второе множество синтетических наноносителей находится в диапазоне от 0,0001 до 50%. В другом варианте осуществления внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена находится в диапазоне от 0,01 до 20%. В последующем варианте осуществления внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена находится в диапазоне от 0,1 до 10%. В последующем варианте осуществления внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена находится в диапазоне от 1 до 10%. В другом варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена составляет по меньшей мере 0,1%, по меньшей мере 0,2%, по меньшей мере 0,3%, по меньшей мере 0,4%, по меньшей мере 0,5%, по меньшей мере 0,6%, по меньшей мере 0,7%, по меньшей мере 0,8%, по меньшей мере 0,9%, по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19% или по меньшей мере 20% на множество синтетических наноносителей. В последующем варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена составляет 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20% на множество синтетических наноносителей. При некоторых вышеуказанных вариантах осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена составляет не более 25% на множество синтетических наноносителей. В разных вариантах осуществления внесенное количество рассчитывают так, как описано в примерах.
В вариантах осуществления любых из предоставленных композиций и способов внесенное количество можно рассчитать следующим образом. Приблизительно 3 мг синтетических наноносителей центрифугируют, чтобы отделить надосадочную жидкость от осадка синтетического наноносителя. В осадок добавляют ацетонитрил, обрабатывают образец ультразвуком и центрифугируют, чтобы отделить любую нерастворимую фракцию. Надосадочную жидкость и осадок исследуют методом обращенно-фазовой хроматографии, при этом показатель оптической плотности составляет 278 нм. Микрограммы (мкг), обнаруженные в осадке, используют для подсчета процента захвата (внесенного количества), мкг в надосадочной жидкости и осадке используют, чтобы подсчитать общий выделенный мкг.
Поддерживающая доза относится к дозе, вводимой субъекту после того, как начальная доза вызвала иммунодепрессивный (например, вызывающий иммунную толерантность) ответ у субъекта, в целях поддержания желательного иммунодепрессивного (например, вызывающий иммунную толерантность) ответа. Поддерживающая доза, например, может быть такой, которая поддерживает вызывающий иммунную толерантность эффект, полученный после начальной дозы, предотвращает нежелательный иммунный ответ у субъекта или предотвращает отнесение субъекта к группе риска возникновения нежелательного иммунного ответа, включая нежелательный уровень иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является достаточной для поддержания соответственного желательного иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является такой дозой, которой достаточно для поддержания соответствующего уровня увеличения числа или активности С.П8' Т-клеток, или для защиты от заражения агентом, которое может привести к нежелательному иммунному ответу.
Максимальный размер синтетического наноносителя означает наибольший размер наноносителя, измеряемый вдоль любой оси синтетического наноносителя. Минимальный размер синтетического наноносителя означает наименьший размер синтетического наноносителя, измеряемый вдоль любой оси синтетического наноносителя. Например, для сферического синтетического наноносителя максимальный и минимальный размеры синтетического наноносителя будут практически одинаковыми и будут равны его диаметру. Соответственно, для кубического синтетического наноносителя минимальный размер синтетического наноносителя будет наименьшим из значений его высоты, ширины или длины, а максимальный размер синтетического наноносителя будет наибольшим из значений его высоты, ширины или длины. В варианте осуществления минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительнее по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце относительно общего количества синтетических наноносителей в образце равен или больше 100 нм. В варианте осуществления максимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце относительно общего количества синтетических наноносителей в образце равен или меньше 5 цм. Предпочтительно минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце относительно общего количества синтетических наноносителей в образце, больше чем 110 нм, более предпочтительно больше чем 120 нм, более предпочтительно больше чем 130 нм, и еще более предпочтительно больше чем 150 нм. Соотношение максимального и минимального размеров изобретенных синтетических наноносителей могут отличаться в зависимости от варианта осуществления изобретения. Например, характери- 14 027410 стические отношения максимального к минимальному размеров синтетических наноносителей могут варьироваться от 1:1 до 1000000:1, предпочтительно от 1:1 до 100000:1, более предпочтительно от 1:1 до 10000:1, более предпочтительно от 1:1 до 1000:1, также более предпочтительно от 1:1 до 100:1 и еще более предпочтительно от 1:1 до 10:1. Предпочтительно, чтобы максимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, на основе общего количества синтетических наноносителей в образце, был равным или менее 3 мкм, более предпочтительно равным или менее 2 мкм, более предпочтительно равным или менее 1 мкм, более предпочтительно равным или менее 800 нм, более предпочтительно равным или менее 600 нм и еще более предпочтительно равным или менее 500 нм. В предпочтительных вариантах осуществления минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце по отношению к общему количеству синтетических наноносителей в образце равен или больше 100 нм, более предпочтительно равен или больше 120 нм, более предпочтительно равен или больше 130 нм, более предпочтительно равен или больше 140 нм и наиболее предпочтительно равен или больше 150 нм. Измерение размеров синтетического наноносителя (например, диаметра) производят путем суспендирования синтетических наноносителей в жидкой (обычно водной) среде с использованием динамического рассеяния света (ИЬ8) (например, используя аппарат Вгооккахеп 2е!аРАЬ§). Например, суспензию синтетических наноносителей можно разбавить из водного буфера в очищенную воду до достижения конечной концентрации суспензии синтетических наноносителей приблизительно от 0,01 до 0,1 мг/мл. Разбавленную суспензию можно получить непосредственно внутри или перенести в подходящую кювету для ИЬ§анализа. Кювету затем помещают в ИЬ§, приводят к контролируемой температуре, а затем проверяют на наличие достаточного времени, для приобретения стабильного и воспроизводимого распределения на основе соответствующих введенных данных вязкости среды и индексов преломления образца. Затем регистрируют эффективный диаметр или среднее распределения. Величина, или размер, или диаметр синтетических наноносителей относится к среднему значению дисперсного состава частиц, полученному при динамическом рассеянии света.
МНС относится к главному комплексу гистосовместимости, большой области генома или семейству генов, обнаруженных у большинства позвоночных, кодирующим молекулы МНС, которые проявляют фрагменты или эпитопы процессируемых белков на поверхности клетки. Презентация МНС: пептид на поверхности клетки позволяет исследование иммунным клеткам, обычно Т-клеткам. Существуют два общих класса молекул главного комплекса гистосовместимости: I класс и II класс. Обычно молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса находятся на поверхности клеток, содержащих ядра, и презентируют пептиды цитотоксическим Т-клеткам. Молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса находятся на поверхности определенных иммунных клеток, преимущественно макрофагов, Вклеток и дендритных клеток, совокупность которых известна под названием профессиональные АРС. Наиболее известными генами области главного комплекса гистосовместимости являются гены подгруппы, кодирующие антиген-презентирующие белки на поверхности клеток. У человека эти гены называют антигенами лейкоцита человека (НЬА).
Не содержащий концевую метоксигруппу полимер относится к полимеру, по меньшей мере один конец молекулы которого оканчивается группой, отличной от метоксильной группы. В некоторых вариантах осуществления у полимера есть по меньшей мере два конца молекулы, которые оканчиваются группой, отличной от метоксильной группы. В других вариантах осуществления ни один конец молекулы полимера не оканчивается метоксильной группой. Не имеющий концевую метоксигруппу плюрониевый полимер относится к любому полимеру, кроме линейного плюрониевого полимера, оба конца молекулы которого оканчиваются метоксильной группой. Полимерные наночастицы, как представлено в настоящем документе, включают не содержащие концевую метоксигруппу полимеры или не содержащие концевую метоксигруппу плюрониевые полимеры.
Полученный означает взятый непосредственно из вещества и применяемый практически без модификации и/или обработки.
Фармацевтически приемлемый наполнитель означает фармакологически неактивный материал, применяемый вместе с указанными синтетическими наноносителями для составления композиций по настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемые наполнители включают ряд материалов, известных в настоящем уровне техники, в том числе, без ограничения, сахариды (такие как глюкоза, лактоза и т.п.), консерванты, такие как противомикробные средства, восстанавливающие средства, окрашивающие средства, солевой раствор (такой как фосфатно-солевой буфер) и буферы.
Протокол относится к любому режиму дозирования одного или нескольких веществ, вводимых субъекту. Режим дозирования может включать количество, частоту и/или способ введения. В некоторых вариантах осуществления такой протокол может быть применен при введении одной или нескольких композиций по настоящему изобретению одному или нескольким испытуемым. Иммунные ответы у этих испытуемых могут в дальнейшем быть измерены, чтобы определить, был ли протокол эффективным для уменьшения нежелательного иммунного ответа или вызова желательного иммунного ответа (т.е. стимуляции вызывающий иммунную толерантность эффекта). Любой другой терапевтический и/или профи- 15 027410 лактический эффект также может быть измерен вместо упомянутых иммунных ответов или в дополнение к ним. Дал протокол желательный эффект или нет, можно определить любыми способами, предоставленными в настоящем документе, или другими, известными в данной области. Например, можно получить популяцию клеток от субъекта, которого лечат предложенной в настоящем документе композицией в соответствии со специфическим протоколом, чтобы определить, произошли ли вызов, активация, уменьшение количества и т.п. специфических иммунных клеток, цитокинов, антител и т.п. Методы, пригодные для определения присутствия и/или количества иммунных клеток, включают проточные цитометрические методы (например, РЛС8) и иммуногистохимические методы, но не ограничены ими. Антитела и другие связывающие агенты для специфического окрашивания иммунных клеточных маркеров применяются в промышленных масштабах. Подобные комплекты, как правило, содержат окрашивающие реагенты для множественных антигенов, которые позволяют провести РЛС8-анализ, сепарацию и/или количественную оценку желательной популяции клеток из их гетерогенной популяции.
Обеспечение субъекта является любым действием или комплексом действий, которые позволяют врачу войти в контакт с субъектом и вводить ему композицию, предоставленную выше в настоящем документе, или применять способ, описанный выше в настоящем документе. Предпочтительно субъектом является лицо, которое нуждается в толерантных иммунных ответах, предоставленных в настоящем документе. Действие или комплекс действий могут являться напрямую или косвенно, такими как, но не ограниченными, независимой третьей стороной, которая принимает действия с опорой на слова или поступки другого.
Субъект относится к животным, в том числе теплокровным животным, например человеку и приматам; птицам; домашним или сельскохозяйственным животным, например кошкам, собакам, овцам, козам, крупному рогатому скоту, лошадям и свиньям; лабораторным животным, например мышам, крысам и морским свинкам; рыбам; рептилиям; диким и живущим в зоопарках животным и т.п.
Практически не содержит В-клеточные эпитопы означает отсутствие В-клеточных эпитопов в количестве (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции), достаточном для существенной активации ответа со стороны В-клеток. В вариантах осуществления композиция, практически не содержащая В-клеточные эпитопы, не содержит заметного количества В- клеточных эпитопов антигена. В других вариантах осуществления такая композиция может содержать заметное количество аллергена В-клеточных эпитопов, однако это количество неэффективно для заметного иммунного ответа со стороны В-клеток (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции), такого как вырабатывание антиген-специфических антител или увеличение числа и/или активность антиген-специфических В-клеток, и/или неэффективно для вызова заметного измеримого иммунного ответа со стороны В-клеток (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции). В некоторых вариантах осуществления заметный измеримый иммунный ответ В-клеток является таким, который вызывает или, вероятно, вызовет побочный эффект у субъекта. В других вариантах осуществления заметный измеримый иммунный ответ со стороны В-клеток представляет собой ответ, который имеет более высокий уровень, чем уровень такого же типа иммунного ответа (например, вырабатывание антиген-специфических антител или увеличение числа и/или активность антиген-специфических В-клеток), возникающего на контрольный антиген (например, такой, который не содержит В-клеточные эпитопы антигена или не стимулирует иммунные ответы со стороны В-клеток). В некоторых вариантах осуществления заметный измеримый иммунный ответ со стороны В-клеток, например, измерение титра антитела (например, с помощью ЕЬТЗЛ) является 2-кратным, 3-кратным, 4-кратным, 5-кратным, 6-кратным, 7-кратным, 8-кратным, 9-кратным, 10-кратным, 15-кратным, 20-кратным или больше, чем аналогичный тип ответа, полученный в контроле (например, на контрольный антиген). В других вариантах осуществления композиция, практически не содержащая В-клеточные эпитопы, вызывает появление небольшого титра антиген-специфических антител или не вызывает его появление вообще (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции). Такие композиции включают такие композиции, которые вызывают появление титра антитела (как значение ЕС50) меньше чем 500, 400, 300, 200, 100, 50, 40, 30, 20 или 10. В других вариантах осуществления значительный измеримый иммунный ответ со стороны В-клеток представляет собой измерение числа или увеличение числа В-клеток, которое составляет 10, 25, 50, 100%, или является 2-кратным, 3-кратным, 4-кратным, 5-кратным, 6-кратным, 7-кратным, 8-кратным, 9-кратным, 10-кратным, 15-кратным, 20-кратным или больше, чем аналогичный тип ответа, полученный в контроле. Другие способы измерения ответов со стороны В-клеток известны специалистам в данной области.
В вариантах осуществления, чтобы убедиться в том, что композиция практически не содержит Вклеточных эпитопов, антигены выбирают таким образом, что они не содержат В-клеточных эпитопов, связанных с синтетическими наноносителями, представленными в настоящем документе. В других вариантах осуществления, чтобы убедиться в том, что композиция практически не содержит В-клеточных эпитопов антигена, синтетические наноносители, связанные с эпитопами антигена, производят и тестируют на иммунные ответы со стороны В-клеток (например, выработка антиген-специфических антител, увеличение числа и/или активность В-клеток). Композиции, обладающие желательными свойствами, в
- 16 027410 дальнейшем могут отбирать.
Практически не содержит эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса означает отсутствие эпитопов, ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, в количестве (их самих, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции), достаточном для существенной активации иммунного ответа со стороны СЭ4' Т-клеток, специфичных к антигену. В вариантах осуществления композиция, практически не содержащая эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, не содержит определяемого количества эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса. В других вариантах осуществления такая композиция может содержать измеряемое количество эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, однако это количество неэффективно для заметного иммунного ответа со стороны СЭ4' Т-клеток (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции) или неэффективно для вызова заметного измеримого иммунного ответа со стороны СЭ4' Т-клеток (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции). В некоторых вариантах осуществления заметный измеримый иммунный ответ со стороны СЭ4' Т-клеток является таким, который вызывает или, вероятно, вызовет побочный эффект у субъекта. В других вариантах осуществления значительный измеримый иммунный ответ со стороны СЭ4' Т-клеток представляет собой ответ, который имеет более высокий уровень, чем уровень такого же типа иммунного ответа, возникающего на контрольный антиген (например, такой, который не содержит эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, или не стимулирует иммунные ответы со стороны СЭ4' Т-клеток). В вариантах осуществлений композиции не содержат эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса (их самих, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции), которые вызывают иммунный ответ со стороны антиген-специфических СЭ4' Т-клеток или вызывают его на нежелательном уровне.
В вариантах осуществления, чтобы убедиться в том, что композиция практически не содержит эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, антигены выбирают таким образом, чтобы они не содержали эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, для нанесения на КОС или их предшественников, как предложено в данном документе. В других вариантах осуществления, чтобы убедиться в том, что композиция практически не содержит эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, КОС или их предшественников получают и тестируют на иммунные ответы со стороны СЭ4' Т-клеток (например, на увеличение числа и/или активность антиген-специфических СЭ4' Т-клеток). Композиции, обладающие желательными свойствами, в дальнейшем могут отбирать.
Синтетический(ие) наноноситель(и) относится к отвлеченному объекту, не существующему в природе, который обладает по меньшей мере одним измерением, размер которого меньше или равен 5 мкм. Наночастицы альбумина, как правило, добавляют в качестве синтетического наноносителя, однако при некоторых способах синтетические наноносители не включают наночастицы альбумина. В вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают хитозан. В других вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают липидные наночастицы. В других вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают фосфолипид.
А синтетический наноноситель может являться одной основанной на липидах наночастицей (также упоминаемой в настоящем документе как липидная наночастица, т.е. большая часть составляющего ее вещества является липидом) или их совокупностью, полимерными наночастицами, металлическими наночастицами, эмульсиями на основе ПАВ, дендримерами, бакиболлами, нанонитями, вирусоподобными частицами (т.е. частицами, основой строения которых являются вирусные белки, но которые не являются инфекционными или имеют низкую инфекционность), пептидными или основанными на белках частицами (также упоминаемыми в настоящем документе как белковые частицы, т.е. частицы, большая часть составляющего вещества которых является пептидами или белками) (такие как наночастицы альбумина) и/или наночастицами, разработанными из совокупности наноматериалов, например липиднополимерные частицы, но не ограничивается ими. Синтетические наноносители могут иметь различные формы, в том числе сферическую, кубическую, пирамидальную, вытянутую, цилиндрическую, тороидальную и др., но не ограничены ими. Синтетические наноносители в соответствии с изобретением имеют одну или несколько поверхностей. Например, синтетические наноносители, которые могут быть адаптированы для применения в практике настоящего изобретения, включают (1) биоразлагаемые наночастицы, как раскрыто в патенте США 5543158, Сге£ с1 а1.; (2) полимерные наночастицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20060002852, 8а11/шап е1 а1.; (3) наночастицы, конструируемые литографским способом, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20090028910, Пе81топе е1 а1.; (4) раскрытие сущности изобретения \УО 2009/051837, νοη Лпйпап е1 а1.; (5) наночастицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 2008/0145441, Репайек е1 а1.; (6) белковые наночастицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20090226525, йе 1ок Κίοδ е1 а1.; (7) вирусоподобные частицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20060222652, 8еЬЬе1 е1 а1.;
- 17 027410 (8) связанные с нуклеиновой кислотой вирусоподобные частицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20060251677, ВасЬтапп с1 а1.; (9) вирусоподобные частицы, как описано в \УО 2010/047839 А1 или \УО 2009/106999 А2; (10) наноосажденные наночастицы, как раскрыто в Р. РаоЬсеШ с1 а1., БигГасе-тойШей РЬОА-Ьакей ШпорагОсБ 1Ьа1 сап ЕГйаепИу А55оаа1с апй ЭсОусг Уиик-Нке РаШс1с8 Ыапотейкте. 5(6):843-853 (2010); или (11) апоптотические клетки, апоптотические тела или синтетические или полусинтетические имитаторы, раскрытые в публикации США 2002/0086049. При различных способах синтетические наноносители могут находиться в соотношении, большем чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
Синтетические наноносители в соответствии с изобретением, имеющие минимальный размер равный или меньший около 100 нм, предпочтительно равный или меньший 100 нм, не содержат поверхности с гидроксильными группами, активирующими комплемент, или, альтернативно, содержат поверхность, которая состоит в основном из групп, активирующих комплемент, но не являющихся гидроксильными группами. В предпочтительном варианте осуществления синтетические наноносители в соответствии с изобретением, минимальный размер которых равен или меньше около 100 нм, предпочтительно равен или меньше 100 нм, не содержат поверхность, которая в значительной степени активирует комплемент, или альтернативно содержат поверхность, которая состоит преимущественно из групп, которые не активируют комплемент в значительной степени. Более желательно, чтобы синтетические наноносители в соответствии с изобретением, имеющие минимальный размер, равный или меньший около 100 нм, предпочтительно равный или меньший 100 нм, не содержали поверхность, активирующую комплемент, или, альтернативно, содержали поверхность, состоящую преимущественно из групп, которые не активируют комплемент. В вариантах осуществления синтетические наноносители не включают вирусоподобные частицы. При различных способах синтетические наноносители могут находиться в соотношении, большем чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
Т-клеточный антиген означает антиген СЭ4' Т-клетки или антиген СЭ8' Т-клетки. Антиген СЭ4' Т-клетки означает любой антиген, который распознается СЭ4' Т-клетками и запускает их иммунный ответ, т.е. антиген, который специфически распознается рецептором Т-клетки на поверхности СЭ4' Т-клетки путем презентации антигена или его части молекулой главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС). Антиген СЭ8+ Т-клетки означает любой антиген, который распознается СЭ8' Т-клетками и запускает их иммунный ответ, т.е. антиген, который специфически распознается рецептором Т-клетки на поверхности СЭ8+Т-клетки путем презентации антигена или его части молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса (ГКГ). В некоторых вариантах осуществления антиген, который является Т-клеточным антигеном, также является В-клеточным антигеном. В других вариантах осуществления Т-клеточный антиген не является также В-клеточным антигеном. Т-клеточные антигены обычно являются белками и или пептидами.
Терапевтический белок относится к любому белку или белковой заместительной терапии, применяемой к субъекту и имеющей терапевтический эффект. Такие виды терапии включают белковую заместительную и белковую дополняющую терапии. Такие виды терапии также включают введение экзогенного или чужеродного белка, применение различных видов терапии антителами и клеточной терапии. Терапевтические белки включают ферменты, кофакторы ферментов, гормоны, факторы свертываемости крови, цитокин, факторы роста, моноклональные антитела и поликлональные антитела. Примеры других терапевтических белков приведены в тексте настоящего документа. Терапевтические белки могут быть образованы в клетках, на их поверхности или их посредством и получены из таких клеток и введены в форме таких клеток. В вариантах осуществления терапевтический белок образуется в клетках млекопитающих, насекомых, дрожжей, бактерий, растений, трансгенных животных клеток, трансгенных растительных клеток, на их поверхности или их посредством и т.д. Терапевтический белок может рекомбинантно образовываться в подобных клетках. Терапевтический белок может образовываться в трансформированной вирусом клетке, на ее поверхности или посредством ее. Терапевтический белок также может образовываться в аутологических клетках, трансфицированных, трансдуцированных или измененных иным способом для его экспрессии. Альтернативно, терапевтический белок может быть введен в виде нуклеиновой кислоты или путем внесения нуклеиновой кислоты в вирус, вирусоподобную частицу, липосому и т.д. Альтернативно, терапевтический белок можно получить из таких форм и ввести как собственно терапевтический белок. Субъекты, таким образом, включают любой субъект, который получал, получает или будет получать что-либо из вышеупомянутого. Такой субъект включает субъекты, которые получали, получают или будут получать генную терапию, аутологические клетки, трансфицированные, трансдуцированные или измененные иным способом, чтобы экспрессировать терапевтический белок, полипептид или пептид; или клетки, экспрессирующие терапевтический белок, полипептид или пептид.
Антиген терапевтического белка означает антиген, ассоциированный с терапевтическим белком, или его фрагмент, который может быть представлен для распознавания клетками иммунной системы и которые могут вызывать нежелательный иммунный ответ (например, вырабатывание антител, специфических к терапевтическому белку) на терапевтический белок. Антигены терапевтического белка обычно включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины, или содержатся или вырабатываются в или на клетках или посредством клеток.
- 18 027410
Толерантный иммунный ответ означает любой иммунный ответ, ведущий к иммунодепрессии, специфической к антигену или клетке, ткани, органу и другому, экспрессирующему этот антиген. Такие иммунные ответы включают уменьшение, задержку или ингибирование нежелательного иммунного ответа, специфического к антигену или клетке, ткани, органу и другому, экспрессирующему этот антиген. Такие иммунные ответы также включают любую стимуляцию, продукцию, индукцию, стимулирование или рекрутинг желательного иммунного ответа, специфического к антигену или клетке, ткани, органу и другому, экспрессирующему этот антиген. Толерантные иммунные ответы, таким образом, включают отсутствие или уменьшение нежелательного иммунного ответа на антиген, которые могут происходить посредством участия антиген-реактивных клеток, а также в присутствии или стимуляции депрессивных клеток. Толерантные иммунные ответы, как показано в настоящем документе, включают иммунологическую толерантность. Вызывать толерантный иммунный ответ относится к вызову любого из вышеупомянутых иммунных ответов, специфических к антигену или клетке, ткани, органу и подобному, экспрессирующему такой антиген. Толерантный иммунный ответ может являться результатом презентирования главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса и/или презентирования В-клетками и/или презентирования СЭ1б и т.д.
Толерантные иммунные ответы включают любое уменьшение, задержку или ингибирование увеличения числа и/или активности СЭ4' Т-клеток, СЭ8' Т-клеток или В-клеток. Толерантные иммунные ответы также включают уменьшение выработки антиген-специфических антител. Толерантные иммунные ответы также могут включать любой ответ, ведущий к стимуляции, индуцирования, выработки или рекрутингу регуляторных клеток, например, СЭ4' Т-регуляторных клеток, СЭ8' Т-регуляторных клеток, Врегуляторных клеток и т.д. В некоторых вариантах осуществления толерантный иммунный ответ приводит к обращению в регуляторный фенотип, характеризуемый выработкой, индуцированием, стимуляцией или рекрутингом регуляторных клеток.
Толерантные иммунные ответы также включают любой ответ, ведущий к стимуляции, вырабатыванию или рекрутингу СЭ4' Т-регуляторных клеток или СЭ8' Т-регуляторных клеток. СЭ4' Т-регуляторные клетки могут экспрессировать фактор транскрипции РохР3 и ингибировать воспалительные ответы или аутоиммунные воспалительные заболевания (Нитап геди1а1огу Т се11к ίη айшттипе бзкеакек. СусЕшоуюН О.Ь., НаЙег Ό.Ά. Сигг. Ορίη. Iттиηо1. 2010 Оес; 22(6):753-60. Кеди1аЮгу Т се11к апб аиЮттипйу. Уба 1., Нааск ΕΌ., Апбегкоп А.Е. Сигг. Орш. Нета1о1. 2009 би1; 16(4):274-9). Такие клетки также подавляют помощь Т-клеток В-клеткам и индуцируют толерантность как к собственным, так и к чужеродным антигенам (ТЬетареийс арртоасйек Ю а11егду апб айоштипйу Ьакеб оп РохР3+ геди1а1огу Т-се11 асйуайоп апб ехрапкюп. М1уата М., \Утд К., ЗакадисШ δ. ί. А11егду СПп. Iттиηо1. 2009 Арг; 123(4):749-55). СЭ4' Т-регуляторные клетки распознают антиген, когда он презентируется белкам и класса II на АРС. СЭ8' Т-регуляторные клетки, распознающие антиген, презентируемый классом I (и Оа-1). могут также подавлять помощь Т-клеток В-клеткам и приводить к активации антигенспецифической депрессии, вызывающей толерантность как к собственным, так и к чужеродным антигенам. Нарушение взаимодействия между Ра-1 и СЭ8' Т-регуляторными клетками, как было показано, разрегулирует иммунные ответы и приводит к развитию воспаления, обусловленного аутоантителом, и аутоиммунной летальной системной красной волчанки (К1т е1 а1., ЫаШте. 2010 Зер 16, 467 (7313): 32832). СЭ8' Т-регуляторные клетки также, как было показано, ингибируют модели аутоиммунных воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит и колит (СЭ4+СЭ25+ гедц1а1огу Т се11к ш аиЮттипе аППпПк. Ой δ., Капкт А.Ь., СаЮп А.Е Тттипо1. Кеу. 2010 кт; 233(1):97-111. Кеди1а1огу Т се11к ш ПгПаттаЮгу Ьо\\е1 бзкеаке. Вобеп Е.К., Зпаррег З.В. Сигг. Орт. ОакКоейегоЕ 2008 Ш; 24(6):73341). В некоторых вариантах осуществления предоставленные композиции могут эффективно вызывать оба типа ответов (СЭ4' Т-регуляторные клетки и СЭ8' Т-регуляторные клетки). В других вариантах осуществления РохР3 может быть индуцирован в других иммунных клетках, таких как макрофаги, ίΝΚΓ и др., и предоставленные композиции также могут вызывать один или несколько подобных ответов.
Толерогенные иммунные ответы также включают, без ограничения, следующее: индукция регуляторных цитокинов, таких как Тгед цитокины; индукция ингибирующих цитокинов; ингибирование воспалительных цитокинов (например, Ш-4, Ш-1Ь, Ш-5, ТЫР-а, !Н-6, ОМ-СЗР, ΣΡΝ-γ, !Н-2, !Н-9, Ш-12, !Н-17, Ш-18, [0-21, [0-22, !Н-23, М-СЗР, С реактивного белка, белка острой фазы, хемокинов (например, МСР-1, КАЫТЕЗ, МГР-1а, МФ-β, МЮ, !ТАС или ТР-10), продукции противовоспалительных цитокинов (например, Ш-4, Ш-13, !Ш-10 и т.д.), хемокинов (например, ССЬ-2, СХСЬ8), портеаз (например, ММР-3, ММР-9), лейкотриенов (например, СукЕТ-1, СукЕТ-2), простагландинов (например, РОЕ2) или гистаминов; ингибирование ориентирования в отношении ТЙ17, Тй1 или Тй2 иммунного ответа; ингибирование эффекторных клеточно-специфических цитокинов: Тй17 (например, !Ш-17, !Ш-25), Тй1 (ΣΡΝ-γ), Тй2 (например, Ш-4, Ш-13); ингибирование ТЫ-, Тй2- или ТЫ7-специфических факторов транскрипции; ингибирование пролиферации эффекторных Т-клеток; индукцию апоптоза эффекторных Т-клеток; индукцию генов, специфических для толерогенных дендритных клеток, индукцию экспрессии РохР3, ингибирование индукции !дЕ или IдЕ-опосредованных иммунных ответов, ингибирование гуморальных иммунных ответов (например, образование антиген-специфических антител); ингибирование клеточного ответа при
- 19 027410 участии Т-хелперов; образование ТОР-β и/или ГЬ-10; ингибирование эффекторной функции аутоантител (например, ингибирование элиминации клеток, повреждения клетки или ткани или активации комплемента) и т.д.
Любой из вышеперечисленных эффектов может быть измерен ίη νίνο на одной или нескольких животных моделях или может быть измерен ίη νίίτο. Специалисту в данной области известны подобные измерения ίη νίνο или ίη νίίτο. Нежелательные иммунные ответы или толерантные иммунные ответы могут быть отслежены, например, при помощи методов измерения количества и/или функций иммунных клеток, тетрамерного анализа,
ЕЫ8РОТ, проточного цитометрического анализа экспрессии цитокина, секреции цитокина, анализа сывороточного спектра цитокина, анализа спектра экспрессии гена, анализа спектра белка, анализа маркеров поверхности клетки, ПЦР-определение использования гена рецепторами иммунной клетки (см. Т. С1ау с1 а1., Аккаук Γογ Μοηίΐοτίη^ Се11и1аг Iттиηе Κ^κροη^ ίο ΛοΙίνο IттиηοΐЬе^аρу οί Санссг СНтса1 Санссг КекеагсЬ, 7:1127-1135 (2001)) и т.д. Нежелательные иммунные ответы или толерантные иммунные ответы могут также быть обнаружены, например, при помощи методов измерения уровней белка в плазме или сыворотке, пролиферации иммунных клеток и/или функционального анализа и т.д. В некоторых вариантах осуществления толерантные иммунные ответы могут быть обнаружены при помощи оценки индукции ΡοχΡ3. Кроме того, в примерах более детально описаны специфические методы.
Предпочтительно, чтобы толерантные иммунные ответы приводили к ингибированию развития, прогрессирования или патологии болезней, расстройств или состояний, описанных в настоящем документе. Приводят ли или нет изобретательские композиции к ингибированию развития, прогрессирования или патологии болезней, расстройств или состояний, описанных в настоящем документе, можно определить, используя животные модели болезней, расстройств или состояний. В некоторых вариантах осуществления уменьшение нежелательного иммунного ответа или вызова толерантного иммунного ответа могут быть измерены путем определения конечных клинических результатов, клинической эффективности, клинических признаков, биомаркеров заболевания и/или клинических показателей. Нежелательные иммунные ответы или толерантные иммунные ответы могут также быть измерены при помощи диагностических тестов, выявляющих присутствие или отсутствие заболевания, нарушения или состояния, как описано в данном документе. Нежелательные иммунные ответы могут, помимо того, быть измерены методами измерения уровней терапевтических белков и/или их функций у субъекта. В вариантах осуществления способы для наблюдения или оценки нежелательных аллергических ответов включают оценку аллергического ответа у субъекта путем кожных реакций и/или выработкой аллерген-специфических антител.
В некоторых вариантах осуществления наблюдение или оценка вызова нежелательного иммунного ответа или толерантного иммунного ответа у субъекта могут быть проведены до введения композиции синтетических наноносителей, предложенных в настоящем документе, и/или до введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В других вариантах осуществления оценка вызова нежелательного иммунного ответа или толерантного иммунного ответа у субъекта может быть проведена после введения композиции синтетических наноносителей, предложенных в настоящем документе, и/или после введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В некоторых вариантах осуществления оценка проводится после введения композиции синтетических наноносителей, но до введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В других вариантах осуществления оценка проводится после введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена, но до введения композиции. В других вариантах осуществления оценка проводится как до введения синтетических наноносителей, так и до введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена, в то время как в еще одном варианте осуществления оценка проводится как после введения синтетических наноносителей, так и после введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В дополнительных вариантах осуществления оценка проводится как до, так и после введения синтетических наноносителей и/или введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В других вариантах осуществления у субъекта проводится оценка больше чем один раз, чтобы определить, что у субъекта поддерживается желательный иммунный статус, причем субъект имеет воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, аллергию, отторжение органа или тканей или болезнь трансплантат против хозяина, или существует риск развития у него этих заболеваний. Другие субъекты включают таких субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию, а также тех, которым проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком, который вызывал, вызывает или предполагается, что будет вызывать у субъектов нежелательный иммунный ответ.
Ответ антител может быть измерен путем определения титров одного или нескольких антител. Титр антитела означает измеримый уровень продукции антител. Методы определения титров антител известны в этой области и включают ферментсвязанный иммуносорбентный метод исследования (ЕЬГ8А). В вариантах осуществления ответ антитела может быть измерен количественно, например, в
- 20 027410 виде количества антител, концентрации антител или титра. Показатели могут быть абсолютными или относительными. Методы количественного анализа ответа антитела включают методы захвата антител, методы БЫЗА, методы ингибирования абсорбции жидкой фазы (ГЬРЛЛ), методы ракетного иммуноэлектрофореза (ЫЕ) и методы линейного иммуноэлектрофореза (ЫЕ). Когда ответ антитела сравнивают с ответом другого антитела по такому же количественному показателю (например, титру), предпочтительно использовать метод измерения (например, ЕЫЗА) для сравнения.
Метод ЕЫЗА для определения титра антитела, например, типичного сэндвичного ЕЫЗА, может состоять из таких стадий: (ί) приготовление покровного материала для ЕЫЗА-планшета, такого, что исследуемое антитело связывается с полимером субстрата или другим подходящим материалом; (ίί) приготовление покровного материала в водном растворе (например, РВЗ) и добавление покровного материала в лунки многолуночного планшета для экспозиции покровного материала в лунках в течение ночи; (ίίί) тщательная отмывка многолуночного планшета отмывочным буфером (например, 0,05% Тгееи-20 в РВЗ) для удаления покровного материала; (ίν) блокирование планшета для неспецифического связывания при помощи разведенного раствора (например, 10% зародышевой бычьей сыворотки в РВЗ); (ν) отмывка блокатора/разведенного раствора с планшета отмывочным буфером; (νί) разведение образца(ов) сыворотки, содержащих антитела и соответствующие стандарты (положительные контроли) растворителем, как требуется для получения концентрации, достаточной для получения ответа ЕЫЗА; (νίί) серийное разведение образцов плазмы в многолуночном планшете, чтобы охватить серию концентраций, подходящих для генерации кривой ответа ЕЫЗА;, (νίίί) инкубирование планшета, чтобы обеспечить связывание антитела с мишенью; (ίχ) отмывка планшета отмывочным буфером, чтобы удалить антитела, не связанные с антигеном; (х) добавление соответствующей концентрации вторичного идентифицирующего антитела в том же растворителе, например биотине, связанном с идентифицирующим антителом, которое способно связывать первичное антитело; (χί) инкубирование планшета с внесенным идентифицирующим антителом с последующей отмывкой отмывочным буфером; (χίί) добавление фермента, например, стрептавидина-НКР (пероксидаза хрена), который связывает биотин-связанные антитела, и инкубирование; (χίίί) отмывка многолуночного планшета; (χίν) добавление субстрата(ов) (например, раствор ТМВ) в планшет; (χν) применение стоп-раствора (например, 2н. серной кислоты) по завершении проявления цвета; (χνί) определение оптической плотности лунок планшета и специфической длины волн субстрата (450 нм с субстракцией чтения при 570 нм); (χνί) построение соответствующей данным многопараметральной кривой и определение половины максимальной эффективной концентрации (ЕС50) как концентрации на кривой, при которой достигается половина максимального значения ΘΌ.
Пересаживаемый трансплантируемый материал относится к биологическому материалу, такому, как клетки, ткани и органы (целиком или частично), которые могут быть введены субъекту. Пересаживаемые трансплантируемые материалы могут представлять собой аллотрансплантаты или ксенотрансплантаты, например, биологического материала, такого, как орган, ткани, кожа, дифференцированные клетки (полученные или произведенные ίη νίνο или ίη νΐΐΓο) и т.п. В некоторых вариантах осуществления пересаживаемый трансплантируемый материал сформирован, например, из хряща, кости, внеклеточного матрикса или коллагеновых матриксов. Пересаживаемые трансплантируемые материалы могут также представлять собой клетки, суспензии клеток или клетки в тканях и органах, которые пригодны для пересадки. Трансплантируемые клетки обычно имеют терапевтическую функцию, например, функцию, которая отсутствует или недостаточна у субъекта-реципиента. Некоторые неограничивающие примеры трансплантируемых клеток представляют собой β-клетки, гепатоциты, гематопоэтические стволовые клетки, нейронные стволовые клетки, нейроны, глиальные клетки или миелинезирующие клетки. Трансплантируемые клетки могут быть немодифицированными клетками, например клетками, полученными от субъекта-донора, и используемые в пересадке без каких-либо генетических или эпигенетических модификаций. В других вариантах осуществления трансплантируемые клетки могут быть модифицированными клетками, например клетками, полученными от субъекта, имеющего генетический дефект, в которых генетический дефект был устранен, или клетки, которые произведены от перепрограммированных клеток, например дифференцированных клеток, произведенных из клеток, полученных от субъекта.
Трансплантация относится к процессу пересадки (переноса) трансплантируемой пересаживаемой ткани получающему ее субъекту (например, от донорного субъекта, из ίη νίίτο источника (например, дифференцированные аутологичные или гетерологичные родные или индуцированные плюрипотентные клетки)) и/или из одного расположения на теле в другое расположение на теле в одном и том же субъекте.
Нежелательный иммунный ответ относится к любому нежелательному иммунному ответу, который вызван воздействием антигена, вызывает или усугубляет заболевание, нарушение или состояние, как описано в настоящем документе, или их симптом, или является признаком заболевания, нарушения или состояния, как описано в настоящем документе. Такие иммунные ответы, как правило, отрицательно влияют на здоровье субъекта или являются симптоматикой негативного влияния на здоровье субъекта. Нежелательные иммунные ответы включают увеличение числа и/или активность антиген-специфических СЭ8' Т-клеток. Желательные иммунные ответы, таким образом, включают удаление СЭ8' Т-эффекторных клеток, ингибирование стимуляции или активации таких СЭ8' Т-клеток, ингибирование
- 21 027410 увеличения числа СЭ8' Т-клеток, ингибирование вырабатывания цитокинов СЭ8' Т-клетками и т.п. Если происходит ингибирование или изменение вырабатывания цитокинов, то такое ингибирование или изменение может также привести к снижению помощи от СЭ4' Т-клеток и/или иммунного ответа со стороны В-клеток. Способы испытаний таких иммунных ответов предоставлены в данном документе или в противном случае известны специалистам в данной области техники.
С. Композиции изобретения.
Здесь предложены вызывающие иммунную толерантность синтетические наноносители, содержащие иммунодепрессанты и эпитопы антигена, ассоциированного с нежелательным иммунным ответом со стороны СЭ8' Т-клеток, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, и относящиеся к ним методы. Такие композиции и способы нужны для уменьшения вызова нежелательных иммунных ответов и стимуляции вызова толерантных иммунных ответов путем снижения иммунных ответов со стороны антигенспецифических СЭ8' Т-клеток, таких как увеличение их числа и/или активность. Композиции можно вводить субъектам, для которых желателен толерантный иммунный ответ. Такие субъекты представляют собой субъекты, которые имеют или у которых существует риск развития воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии или болезни трансплантат против хозяина. Такие субъекты включают тех, которым проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком, на который субъект испытывал, испытывает или предполагается, что будет испытывать нежелательный иммунный ответ. Такие субъекты также включают субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию.
Как указано выше, синтетические наноносители разработаны так, чтобы включать иммунодепрессанты и в некоторых вариантах осуществления антиген, против которого желателен эффект, вызывающий иммунную толерантность. В соответствии с изобретением может применяться большое разнообразие синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются сферами или сфероидами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители имеют плоскую или пластинчатую форму. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются кубами или кубоидами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители овальные или эллиптические. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители имеют форму цилиндров, конусов или пирамид.
В некоторых вариантах осуществления желательно применять множество синтетических наноносителей, относительно однородных по размеру, форме и/или составу, так что каждый синтетический наноноситель имеет аналогичные свойства.
Например, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% синтетических наноносителей от их общего числа могут иметь минимальный размер или максимальный размер, находящийся в пределах 5, 10 или 20% среднего диаметра или среднего размера синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления множество синтетических наноносителей может быть гетерогенной по размеру, форме и/или составу.
Синтетические наноносители могут быть твердыми, полыми и состоять из одного или нескольких слоев. В некоторых вариантах осуществления каждый слой имеет особенный состав и особенные свойства относительно другого слоя (слоев). В качестве примера синтетические наноносители могут иметь сердцевинно-оболочное строение, при котором сердцевина является одним слоем (например, полимерной жилой), а оболочка является вторым слоем (например, билипидным слоем или одинарным слоем). Синтетические наноносители могут включать совокупность разных слоев.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут дополнительно включать один или несколько липидов. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать липосому. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать билипидный слой. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать липидный монослой. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать мицеллу. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать сердцевину, содержащую полимерную матрицу, окруженную липидным слоем (например, билипидным слоем, липидным монослоем и т.д.). В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать неполимерную сердцевину (например, частицу металла, квантовую точку, керамическую частицу, костную частицу, вирусную частицу, белки, нуклеиновые кислоты, углеводы и т.д.), окруженную липидным слоем (например, билипидным слоем, липидным монослоем и т.д.).
В других вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать частицы металла, квантовые точки, керамические частицы и т.д. В некоторых вариантах осуществления неполимерный синтетический наноноситель является агрегатом неполимерных компонентов, например агрегатом атомов металла (например, атомов золота).
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут дополнительно содержать один или несколько амфифильных компонентов. В некоторых вариантах осуществления амфифильная составляющая может придавать синтетическим наноносителям повышенную стабильность, улучшенную однородность или повышенную вязкость. В некоторых вариантах осуществления амфи- 22 027410 фильные составляющие могут быть связаны с внутренней поверхностью липидной мембраны (например, билипидным слоем, липидным монослоем и т.д.). Многие амфифильные составляющие, известные в данной области, пригодны для применения в создании синтетических наноносителей в соответствии с настоящим изобретением. Такие амфифильные составляющие включают фосфоглицериды; фосфатидилхолины; дипальмитоил фосфатидилхолин (ЭРРС); диолеил фосфатидилэтаноламин (ΌΟΡΕ); диолеилоксипропилтриэтиламмоний (ΌΟΤΜΑ); диолеилфосфатидилхолин; холестерол; эфир холестерола; диацилглицерин; диацилглицеринсукцинат; дифосфатидилглицерин (ΌΡΡΟ); гександеканол; спирты жирного ряда, такие как полиэтиленгликоль (РЕО); полиоксиэтилен-9-лаурилэфир; поверхностно активные жирные кислоты, такие как пальмитиновая кислота или олеиновая кислота; жирные кислоты; моноглицериды жирных кислот;диглицериды жирных кислот; амиды жирных кислот; сорбитан триолеат (8рап® 85) гликохолат; сорбитан монолаурат (8раи® 20); полисорбат 20 (Туееп® 20); полисорбат 60 (Туееп® 60); полисорбат 65 (Туееп® 65); полисорбат 80 (Туееп® 80); полисорбат 85 (Туееп® 85); полиоксилэтилен моностеарат; сурфактин; полоксомер; сорбитановый эфир жирной кислоты, например, сорбитан триолеат; лецитин; лизолецитин; фосфатидилсерин; фосфатидилинозитол; сфингомиелин; фосфатидилэтаноламин (цефалин); кардиолипин; фосфатидную кислоту; цереброзиды; дицетилфосфат; дипальмитоилфосфатидилглицерин; стеариламин; додециламин; гексадециламин; ацетилпальмитат; глицеринрицинолеат; гексадецилстерат; изопропилмиристат; тилоксапол; поли(этиленгликоль) 5000-фосфатидилэтаноламин; поли(этиленгликоль) 400-моностеарат; фосфолипиды; синтетические и/или природные детергенты с высокими ПАВ свойствами; деоксихолаты; циклодекстрины; хаотропные соли; агенты для образования пар ионов и комбинации вышеперечисленного, но не ограничены ими. Амфифильная составляющая может состоять из смеси различных амфифильных составляющих. Специалисты в данной области поймут, что это примерный, а не исчерпывающий список веществ, проявляющих поверхностную активность. Любая амфифильная составляющая может быть использована в производстве синтетических наноносителей для применения в соответствии с настоящим изобретением.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут дополнительно содержать один или несколько углеводов. Углеводы могут быть природными или синтетическими. Углевод может быть дериватизированным природным углеводом. В некоторых вариантах осуществления углевод содержит моносахарид или дисахарид, например глюкозу, фруктозу, галактозу, рибозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, целлобиозу, маннозу, ксилозу, арабинозу, глуроновую кислоту, галактуроновую кислоту, маннуроновую кислоту, глюкозамин и нейраминовую кислоту, но не ограничен ими. В некоторых вариантах осуществления углевод является полисахаридом, включая пуллунан, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксицеллюлозу (НС), метилцеллюлозу (МС), декстран, циклодекстран, гликоген, гидроксиэитилкрахмал, каррагенан, гликон, амилозу, хитозан, Ν,Ο-карбоксиметилхитозан, альгин и альгиновую кислоту, крахмал, хитин, инулин, конджак, глюкоманнан, пустулан, гепарин, гиалуроновую кислоту, курдлан и ксантан, но не ограничен ими. В различных вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают (или специфически исключают) углеводы, такие как полисахариды. В некоторых вариантах осуществления углевод может содержать производное углевода, например, сахароспирт, включая маннитол, сорбитол, ксилитол, эритриол, мальтитол и лактиол, но не ограничиваясь ими.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать один или несколько полимеров. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители включают один или несколько полимеров, которые являются не содержащими концевые метоксигруппы плюрониевыми полимерами. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, составляющих синтетические наноносители, являются не содержащими концевую метоксигруппу плюроновыми полимерами. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, составляющие синтетические наноносители, являются не содержащими концевую метоксигруппу плюроновыми полимерами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители включают один или несколько не содержащих концевую метоксигруппу плюроновых полимеров. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, из которых состоят синтетические наноносители, представляют собой не содержащий концевую метоксигруппу блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, составляющие синтетические наноносители, являются не содержащими концевую метоксигруппу полимерами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители содержат один или несколько полимеров, которые не состоят из плюронового полимера. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, составляющих синтетические наноносители, не включают плюроновый полимер. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, составляющие синтетические наноносители, не включают плюроновый полимер. В некоторых вариантах осуществления такой полимер может быть окружен слоем покрытия (например, липосомой, липидным монослоем, мицеллой и т.д.). В некоторых вариантах осуществления различные элементы синтетических наноносителей могут быть свя- 23 027410 заны с полимером.
Иммунодепрессанты и/или антигены могут быть связаны с синтетическими наноносителями рядом способов. Как правило, соединение может являться результатом образования связи между иммунодепрессантами и/или антигенами и синтетическими наноносителями. Образование этой связи может привести к присоединению иммунодепрессантов и/или антигенов к поверхности синтетических наноносителей и/или их заключению в синтетические наноносители (инкапсуляции). В некоторых вариантах осуществления, однако, иммунодепрессанты и/или антигены инкапсулируются синтетическими наноносителями скорее благодаря структуре синтетических наноносителей, чем путем присоединения к синтетическим наноносителям. В предпочтительных вариантах осуществления синтетические наноносители содержат полимер, как предоставлено в настоящем документе, и иммунодепрессанты и/или антигены, связанные с полимером.
Когда присоединение происходит в результате возникновения связи между иммунодепрессантами и/или антигенами и синтетическими наноносителями, присоединение может происходить за счет соединительной доли. Соединительная доля может являться группой, посредством которой иммунодепрессант и/или антиген соединяется с синтетическим наноносителем. Такие доли включают ковалентные связи, например амидную связь, сложноэфирную связь, а также отдельные молекулы, которые связывают (ковалентно или нековалентно) иммунодепрессант и/или антиген с синтетическим наноносителем. Такие молекулы включают линкеры или полимеры или их элементарное звено. Например, соединительная доля может содержать заряженный полимер, с которым иммунодепрессант и/или антиген связываются электростатически. В качестве другого примера, соединительная доля может содержать полимер или его мономер, к которым происходит ковалентное присоединение.
В предпочтительных вариантах осуществления синтетические наноносители включают полимер, как предоставлено в настоящем документе. Эти синтетические наноносители могут полностью состоять из полимера или могут состоять из смеси полимеров и других веществ.
В некоторых вариантах осуществления полимеры синтетического наноносителя соединяются, образуя полимерную матрицу. В некоторых вариантах осуществления компонент, например иммунодепрессант или антиген, может ковалентно присоединяться к одному или нескольким полимерам полимерной матрицы. В некоторых вариантах осуществления ковалентная связь образуется посредством линкера. В некоторых вариантах осуществления компонент может нековалентно присоединяться к одному или нескольким полимерам полимерной матрицы. Например, в некоторых вариантах осуществления компонент может быть инкапсулирован или окружен полимерной матрицей или диспергирован в ней. Альтернативно или дополнительно, компонент может быть связан с одним или несколькими полимерами полимерной матрицы гидрофобными взаимодействиями, взаимодействиями зарядов, силами Ван-дер-Ваальса и т.д. Известно большое количество традиционных полимеров и способов образования из них полимерных матриц.
Полимеры могут быть природными или искусственными (синтетическими). Полимеры могут являться гомополимерами или сополимерами, содержащими два или более мономеров. В смысле последовательности сополимеры могут быть случайными, блок-сополимерами или содержать комбинацию случайных или блочных последовательностей. Как правило, полимеры в соответствии с настоящим изобретением являются органическими полимерами.
В некоторых вариантах осуществления полимер содержит полиэфир, поликарбонат, полиамид или полиэстер или их мономер. В других вариантах осуществления полимер содержит поли(этиленгликоль) (РЕО), полипропиленгликоль, поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон или их мономер. В некоторых вариантах осуществления предпочтительно, чтобы полимер был биоразлагаемым. Таким образом, в этих вариантах осуществления предпочтительно, чтобы полимер включал а полиэфир, такой как поли(этиленгликоль) или полипропиленгликоль или их его мономер, полимер включал а блок-сополимер полиэфира и биоразлагаемый полимер, так чтобы полимер был биоразлагаемым. В других вариантах осуществления полимер не содержит исключительно полиэфир или его мономер, такой как поли(этиленгликоль) или полипропиленгликоль или его мономер.
Другими примерами полимеров, пригодных для применения в настоящем изобретении, являются полиэтилены, поликарбонаты (например, поли(1,3-диоксан-2он)), полиангидриды (например, поли(себациновый ангидрид)), полипропилфумераты, полиамиды (например, поликапролактам), полиацеталы, полиэфиры, полиэстеры (например, полилактид, полигликолид, полилактид-со-гликолид, поликапролактон, полигидроксикислота (например, поли(в-гидроксиалканоат))), поли(ортоэстеры), полицианоакрилаты, поливиниловые спирты, полиуретаны, полифосфазены, полиакрилаты, полиметакрилаты, полимочевины, полистиролы и полиамины, полилизин, сополимеры полилизин-РЕО и сополимеры поли(этиленимина) и поли(этиленимин)-РЕО, но не ограничиваясь ими.
В некоторых вариантах осуществления полимеры согласно настоящему изобретению включают полимеры, которые были одобрены для применения у людей Правительства США (ΡΌΆ) согласно 21 С.Р.К. § 177.2600, включая, без ограничения, следующее: сложные полиэфиры (например, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, поликапролактон, поливалеролактон, поли(1,3-диоксан- 24 027410
2он)); полиангидриды (например, поли(себациновый ангидрид)); простые полиэфиры (например, полиэтиленгликоль); полиуретаны; полиметакрилаты; полиакрилаты и полицианоакрилаты.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть гидрофильными. Например, полимеры могут содержать анионные группы (например, фосфатную группу, сульфатную группу, карбоксилатную группу); катионные группы (например, четвертичную аминогруппу); или полярные группы (например, гидроксильную группу, тиоловую группу, аминогруппу). В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель, содержащий гидрофильную полимерную матрицу, создает гидрофильную среду в синтетическом наноносителе. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть гидрофобными. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель, содержащий гидрофобную полимерную матрицу, создает гидрофобную среду в синтетическом наноносителе. Выбор гидрофобного или гидрофильного полимера может оказывать влияние на природу связываемых синтетическим наноносителем (например, присоединяемых) веществ.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы одной или несколькими соединительными долями и/или функциональными группами. В соответствии с настоящим изобретением могут применяться различные соединительные доли или функциональные группы. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы полиэтиленгликолем (РЕС), углеводом и/или ацикличными полиацеталями, полученными из полисахаридов (Ραρίδον. 2001, АСЗ Зутрокшт 8спс5. 786:301). Определенные варианты осуществления могут быть получены с применением общих идей патента США № 5543158 Сге£ е! а1. или \7О 2009/051837 Уоп Апбпап е! а1.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы липидом или группой жирной кислоты. В некоторых вариантах осуществления группой жирной кислоты может быть одна или несколько из масляной, капроновой, каприловой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой или лигноцериновой кислот. В некоторых вариантах осуществления группой жирной кислоты может быть одна или несколько из пальмитолеиновой, олеиновой, вакценовой линолевой, альфа-линолевой, гамма-линолевой, арахидоновой, эйкозапентаеновой, докозагексаеновой или эруковой кислот.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой сложные полиэфиры, включая сополимеры, содержащие элементарные звенья молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как сополимер(молочной кислоты и гликолевой кислоты) и сополимер(лактида и гликолида), обобщенно в настоящем документе имеющие название РЬСЛ; и гомополимеры, содержащие элементарные звенья гликолевой кислоты, в настоящем документе имеющие название РСА, и элементарные звенья молочной кислоты, такие как поли-Ь-молочная кислота, поли-Э-молочная кислота, поли-О,Ь-молочная кислота, поли-Ь-лактид, поли-Э-лактид, и поли-О,Ь-лактид, обобщенно в настоящем документе имеющие название РЬА. В некоторых вариантах осуществления примерами сложных полиэфиров являются, например, полигидроксикислоты; РЕС сополимеры и сополимеры лактида и гликолида (например, РЬАРЕС сополимеры, РСА-РЕС сополимеры, РЬСА-РЕС сополимеры и их производные. В некоторых вариантах осуществления сложные полиэфиры включают, например, поли(капролактон), поли(капролактон)РЕС сополимеры, поли(Ь-лактид-со-Ь-лизин), полиэстер серина, поли(4-гидрокси-Ь-пролин эстер), поли[а-(4-аминобутил)-Ь-гликолевую кислоту] и их производные.
В некоторых вариантах осуществления полимер может представлять собой РЬСА. РЬСА является биологически совместимым и биоразлагаемым сополимером молочной и гликолевой кислот, и различные формы РЬСА характеризуются соотношением молочная кислота:гликолевая кислота. Молочная кислота может являться Ь-молочной кислотой, Ό-молочной кислотой или Ό,Ε-молочной кислотой. Степень деградации РЬСА можно менять, изменяя соотношение молочная кислота:гликолевая кислота. В некоторых вариантах осуществления РЬСА, используемые в соответствии с настоящим изобретением, характеризуются отношением молочная кислота:гликолевая кислота, приблизительно 85:15, приблизительно 75:25, приблизительно 60:40, приблизительно 50:50, приблизительно 40:60, приблизительно 25:75 или приблизительно 15:85.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться одним или несколькими акриловыми полимерами. В некоторых вариантах осуществления акриловые полимеры включают, например, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилат, цианоэтилметакрилат, сополимеры аминоалкилметакрилата, поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), сополимер метакриловой кислоты и алкиламида, поли(метилметакрилата), поли(ангидрида метакриловой кислоты), метилметакрилата, полиметакрилата, сополимер поли(метилметакрилата), полиакриламид, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимер глицидилметакрилата, полицианоакрилата и комбинациями, содержащими один или несколько из вышеупомянутых полимеров. Акриловый полимер может содержать полностью полимеризированные сополимеры эстеров акриловой и метакриловой кислот с низким числом четвертичных аммониевых групп.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть катионными. Как правило, катионные полимеры способны конденсировать и/или защищать негативно заряженные нити нуклеиновых кислот (например, ДНК или ее производных). Аминосодержащие полимеры, такие как дендримеры поли(лизина) (2аипег е! а1., 1998, Λάν. Игид Ие1. Реу., 30:97 и Καϋαηον е! а1., 1995, Вюсоп)ида1е СЬет., 6:7),
- 25 027410 поли(этиленимина) (ΡΕΙ; Вои551£ е! а1., 1995, Ргос. №!1. Асай. δοΐ., И8Л, 1995, 92:7297) и поли(амидоаминные) дендримеры (Кико<5ка-Ьа1а11о е! а1., 1996, Ргос. Ναΐΐ. Асай. δα., И8Л, 93:4897; Тапд е! а1., 1996, В1осои)ида!е СЬет., 7:703 апй Наеп51ег е! а1., 1993, Вюсоп)ида!е СЬет., 4:372), являются положительно заряженными при физиологических значениях рН, образуют с нуклеиновыми кислотами ионные пары и проводят трансфекцию во многих линиях клеток. В различных вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители могут не содержать (или могут исключать) катионные полимеры.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться способными к разложению сложными полиэфирами, несущими катионные боковые цепи (Ри!пат е! а1., 1999, Масгото1еси1е5, 32:3658; Ваггега е! а1., 1993, ί. Ат. СЬет. δос., 115:11010; К\уоп е! а1., 1989, Масгото1еси1е5, 22:3250; Вт е! а1., 1999, ί. Ат. СЬет. δос., 121:5633 и 2Ьои е! а1., 1990, Масгото1еси1е5, 23:3399). Примеры таких сложных полиэфиров включают сополимер (Ь-лактида и Ь-лизина) (Ваггега е! а1., 1993, ί. Ат. СЬет. δос., 115:11010), сложный полиэфир серина (2Ьои е! а1., 1990, Масгото1еси1е5, 23:3399), сложный полиэфир (4-гидрокси-Ь-пролина) (Ри!пат е! а1., 1999, Масгото1еси1е5, 32:3658; апй Вт е! а1., 1999, ί. Ат. СЬет. δос., 121:5633) и сложный полиэфир (4-гидрокси-Ь-пролина) (Ри!пат е! а1., 1999, Масгото1еси1е5, 32:3658 апй Ыт е! а1., 1999, ί. Ат. СЬет. δΘΟ., 121:5633).
Свойства этих и других полимеров и способов их получения хорошо известны в настоящей области техники (см., например, патенты США № 6123727; 5804178; 5770417; 5736372; 5716404; 6095148; 5837752; 5902599; 5696175; 5514378; 5512600; 5399665; 5019379; 5010167; 4806621; 4638045 и 4946929; \Уапд е! а1., 2001, ί. Ат. СЬет. δос., 123:9480; Вт е! а1., 2001, ί. Ат. СЬет. δос., 123:2460; Ьапдег, 2000, Асс. СЬет. Ке5., 33:94; Ьапдег, 1999, ί. Сойго1. Ке1еа5е, 62:7 апй ИЬпсЬ е! а1., 1999, СЬет. Кеу., 99:3181). В более общем виде разнообразие методов синтеза отдельных подходящих полимеров описано в Сопс15е Епсус1ореЙ1а о£ Ро1утег δ^ι^ апй Ро1утепс Апппе5 апй Аттотит δа1!5, Ей. Ьу Оое!Ьа15, Регдатоп Рге55, 1980; Ргшар1е5 о£ Ро1утеп/айоп Ьу ОШап, 1оЬп \УПеу & δоп5, РоийЬ ЕйПюп, 2004; Соп!етрогагу Ро1утег СЬеш151гу Ьу А11соск е! а1., Ргеп!юе-На11, 1981; Оеттд е! а1., 1997, №!иге, 390:386 и в патентах США 6506577, 6632922, 6686446 и 6818732.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть линейными или разветвленными. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться дендримерами. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть практически сшитыми друг с другом поперечными мостиками. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть практически не связанными друг с другом поперечными мостиками. В некоторых вариантах осуществления полимеры можно применять в соответствии с настоящим изобретением, не подвергая их сшиванию поперечными мостиками. Помимо того, следует понимать, что изобретательские синтетические наноносители могут содержать блоксополимеры, привитые сополимеры, комбинации, смеси и/или продукты присоединения упомянутых или других полимеров. Специалисты в данной области поймут, что приведенный в настоящем документе список полимеров, которые можно применять в соответствии с настоящим изобретением, является примерным, но не исчерпывающим.
В других вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать частицы металла, квантовые точки, керамические частицы и т.д. В некоторых вариантах осуществления неполимерный синтетический наноноситель является агрегатом неполимерных компонентов, например агрегатом атомов металла (например, атомов золота).
Композиции в соответствии с изобретением включают синтетические наноносители в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как консерванты, буферы, раствор солей или раствор фосфатного буфера. Композиции можно получать, используя традиционные фармацевтические составляющие и технологии для получения полезных лекарственных форм. В варианте осуществления изобретенные синтетические наноносители суспендируют в стерильном растворе соли для инъекций вместе с консервантом.
В различных вариантах осуществления при приготовлении синтетических наноносителей в роли носителей могут быть полезны методы присоединения компонентов к синтетическим наноносителям. Если компонент является малой молекулой, предпочтительно связывать компонент с полимером до присоединения синтетических наноносителей. В различных вариантах осуществления также может быть предпочтительно приготавливать синтетические наноносители с поверхностными группами, которые служат для присоединения компонентов к синтетическим наноносителям, а не для присоединения компонентов к полимеру в конструкции синтетических наноносителей.
В некоторых вариантах осуществления связующим звеном может являться ковалентный линкер. В различных вариантах осуществления пептиды в соответствии с изобретением могут ковалентно присоединяться к внешней поверхности посредством линкера 1,2,3-триазол, при помощи 1,3-диполярного циклоприсоединения азидогрупп на поверхности наноносителя к антигену или иммунодепрессанту, содержащему алкиновую группу, или при помощи 1,3-диполярного циклоприсоединения алкинов на поверхности наноносителя к антигенам или иммунодепрессантам, несущим азидогруппу. Такие реакции циклоприсоединения предпочтительнее проводить в присутствии катализатора Си(1) с Си(1)-лигандом и восстановителем, который восстанавливает соединение Си(11) до каталитически активного соединения Си(1).
- 26 027410
Такое СиЩ-катализированное азидо-алкиновое циклоприсоединение (СиААС) также упоминается как клик-реакция.
Кроме того, ковалентное присоединение может содержать ковалентный линкер, который содержит амидный линкер, дисульфидный линкер, тиоэфирный линкер, гидразоновый линкер, иминовый или оксимовый линкер, мочевинный или тиомочевинный линкер, имидиновый линкер, аминовый линкер и сульфонамидный линкер.
Амидный линкер образован при помощи амидной связи между амином одного компонента с карбоксильной группой другого компонента, такого, как наноноситель. Амидная связь в линкере может образовываться при помощи любой из конвенционных реакций образования амидной связи с соответственно защищенными аминокислотами и активированной карбоксильной кислотой с Ν-гидроксисукцинимидактивированным эстером.
Дисульфидный линкер образуется путем образования дисульфидной (δ-δ) связи между двумя атомами серы в форме, например, Κ1-δ-δ-Κ2. Дисульфидная связь может образовываться посредством тиольного обмена у компонента, содержащего тиольную/меркаптановую группу(-8Н), с другой активированной тиольной группой на полимере или наноносителе, или наноносителя, содержащего тиольные/меркаптановые группы с компонентом, содержащим активированную тиольную группу.
Ц—N
Триазольный линкер, в частности 1,2,3-триазол в форме , где К и К2 могут представлять собой любые химические структурные единицы, образуется с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азида, прикрепленного к первому компоненту, такому как наноноситель, с концевым алкином, прикрепленным ко второму компоненту, такому как иммунодепрессант или антиген.
1.3- Диполярное циклоприсоединение происходит в присутствии или без присутствия катализатора, предпочтительно Си^), который связывает два компонента через 1,2,3-триазол. Это химическое взаимодействие подробно описано в работе 8Ьагр1евв е1 а1., Апде\\\ СЬет. Ση! ЕД 41(14), 2596, (2002) аий МеМа1, е1 а1., СЬет. Кеу., 2008, 108(8), 2952-3015 и обычно упоминается как клик-реакция или СиААС.
В вариантах осуществления получают полимер, содержащий азидную или алкиновую группу, концевую относительно полимерной цепи. Этот полимер далее применяют для получения синтетического наноносителя таким образом, что большинство алкиновых и азидных групп расположены на поверхности этого наноносителя. Альтернативно, синтетический наноноситель получают другим путем и последовательно функционализируют его алкиновыми или азидными группами. Компонент получают в присутствии алкина (если полимер содержит азид) или азида (если полимер содержит алкиновую группу). Затем компонент реагирует с наноносителем через 1,3-диполярное циклоприсоединение с катализатором или без него, что ковалентно связывает компонент к частице при помощи 1,4-распределенного
1.2.3- триазолового линкера.
Тиоэфирный линкер образуется путем образования сульфур-карбоновой (тиоэфирной) связи, например в форме К4-8-К2. Тиоэфир может быть образован посредством алкилирования тиол/меркаптановой группы (-ЗН) одного компонента алкилирующей группы, например галидом или эпоксидом, второго компонента. Тиоэфирные линкеры могут также быть образованы посредством присоединения по Михаэлю тиол/маркаптановой группы одного компонента к электронно-дефицитной алкеновой группе второго компонента, содержащего малеимидную или винил-сульфоновую группу в роли акцептора Михаэля. По-другому тиоэфирные линкеры можно получить при помощи радикальной тиоленольной реакции между тиол/меркаптановой группой одного компонента и группой алкена второго компонента.
Гидразоновый линкер получают посредством реакции между гидразидной группой одного компонента и альдегидной/кетоновой группой второго компонента.
Гидразидный линкер образуется при помощи реакции между гидразидной группой одного компонента и карбоксильной группой второго компонента. Такие реакции, как правило, осуществляют, используя тот же химизм, что и при получении амидной связи, при которой карбоновая кислота активируется активирующим реагентом.
Иминный или оксимный линкер образуется посредством реакции между аминной или Ν-алкоксиаминной (или аминоокси) группой одного компонента с альдегидной или кетоновой группой второго компонента.
Мочевинный или тиомочевинный линкер образуется посредством реакции между аминогруппой одного компонента и изоцианатной или тиоцианатной группой второго компонента.
Амидиновый линкер образуется посредством реакции между аминогруппой одного компонента и амидоэфирной группой второго компонента.
Аминный линкер получают при помощи реакции алкилирования аминогруппы одного компонента алкилирующей группой, например галидной, эпоксидной или сульфонатэфирной группой, второго компонента. Альтернативно, аминный линкер также можно получить путем восстановительного аминирования аминогруппы одного компонента альдегидной или кетоновой группой второго компонента в присут- 27 027410 ствии приемлемого восстановителя, например, цианоборгидрида натрия или триацетоксиборогидрида натрия.
Сульфонамидный линкер образуется посредством реакции между аминогруппой и сульфонилгалдной (например, сульфонилхлоридной) группой второго компонента.
Сульфоновый линкер получают посредством присоединения по Михаэлю нуклеофила к винил сульфону. На поверхности наноносителя или присоединенным к компоненту может быть как винил сульфон, так и нуклеофил.
Компонент также может быть сопряжен с наноносителем посредством нековалентных способов сопряжения. Например, негативно заряженный антиген или иммунодепрессант может быть сопряжен с позитивно заряженным наноносителем посредством электростатической адсорбции. Компонент, содержащий металлический лиганд, также может быть сопряжен с наноносителем, содержащим металлический комплекс, посредством комплекса металл-лиганд.
В различных вариантах осуществления может быть присоединен к полимеру, полимолочной кислоте-полиэтиленгликолю, до того, как произойдет агрегация синтетического наноносителя, или до образования синтетического наноносителя с реактивными или активируемыми группами на поверхности. В последнем случае компонент можно получить, используя группу, совместимую с химизмом присоединения, характерным для поверхности. В других вариантах осуществления пептидный компонент может присоединяться к УЪР или липосомам посредством приемлемого линкера. Линкер представляет собой соединение или реагент, который способен соединить две молекулы вместе. В варианте осуществления линкер может представлять собой гомобифункциональный или гетеробифункциональный реагент, описываемый в Негтапкоп 2008. Например, УЪР или липосомный синтетический наноноситель, содержащий карбоксильную группу на поверхности, можно обрабатывать гомобифункциональным линкером, дигидразидом адипиновой кислоты (ΆΌΗ), в присутствии ЕЭС для образования соответствующего синтетического наноносителя с ΆΌΗ-линкером. Полученный при помощи ΆΌΗ-линкера синтетический наноноситель в дальнейшем сопрягают с пептидным компонентом, содержащим кислотную группу, посредством другого конца ΆΌΗ-линкера на N0, чтобы вызвать сопряжение с соответствующими УЪР или пептидом липосомы.
Для подробных описаний доступных способов конъюгации, см. Негтапкоп О.Т. В|осоп)ида1е ТесЬтдиек, 2'1 ЕФИоп, РиЪНккей Ьу Асайеиис Ргекк, ГОс., 2008. В дополнение к ковалентному присоединению компонент можно присоединять с помощью адсорбции к предварительно сформированному синтетическому наноносителю или его можно присоединять с помощью инкапсуляции во время образования синтетического наноносителя.
Любой иммунодепрессант, как предоставлено в настоящем документе, может быть связан с синтетическим наноносителем. Иммунодепрессанты включают, но не ограничены ими, статины; ингибиторы тТОК, такие как рапамицин или аналог рапамицина; ТОР-β сигнальные агенты; агонисты рецептора ТОР-β; ингибиторы деацетилазы гистонов (НОАС); кортикостероиды; ингибиторы митохондриальной функции, такие как ротенон; ингибиторы Р38; агонисты ΝΡ-κβ; агонисты рецепторов аденоэтина; агонисты простагландина Е2; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибитор фосфодиэстеразы 4; ингибиторы протеасомы; ингибиторы киназы; агонисты рецепторов, связанных с О-белком; антагонисты рецепторов, связанных с О-белком; глюкокортикоиды; ретиноиды; ингибиторы цитокинов; ингибиторы рецепторов цитокинов; активаторы рецепторов цитокинов; антагонисты рецепторов, активируемых пролиферацией пероксисомы; агонисты рецепторов, активируемых пролиферацией пероксисомы; ингибиторы деацетилазы гистонов; ингибиторы кальциневрина; ингибиторы фосфатазы и оксидированных АТФ. Иммунодепрессанты также включают ГОО, витамин Ό3, циклоспорин А, ингибиторы рецептора арилгидрокарбона, ресвератрол, азатиопурин, 6-меркаптопурин, аспирин, нифлюмовую кислоту, эстриол, триполид, интерлейкины (например, ГО-1, ГО-10), циклоспорин А, цитокины различных малых интерферирующих РНК или рецепторы цитокинов и подобное.
Примерами статинов могут служить аторвастатин (ЫРНОК®. ТОКУАЗТ®), церивастатин, флувастатин (ЬЕЗСОЬ®, ЬЕЗСОЬ® ХЬ), ловастатин (МЕУАСОК®, АЬТОСОК®, АЬТОРКЕУ®), мевастатин (СОМРАСТГО®), питавастатин (ЫУАЬО®, Р^УА®), розувастатин (РКАУАСНОЬ®, ЗЕЕЕЕТГОЕ®, ЫРОЗТАТ®), розувастатин (СКЕЗТОК®) и симвастатин (2ОСОК®, ЫРЕХ®).
Примерами ингибиторов тТОК могут служить рапамицин его аналоги (например, ССЬ-779, КАО001, АР23573, С20-металлилрапамицин (С20-Магар), С16-(З)-бутилсульфонамилорапамицин (С16-ВЗгар), С16-(З)-3-метилиндолрапамицин (С16чКар) (Вау1е е! а1. СНепикЦу & Вю1оду 2006, 13:99107)), ΛΖΌ8055, ВЕΖ235 (NУР-ВЕΖ235), хризофановая кислота (хризофанол), дефоролимус (МК-8669), эверолимус (КА00001), КИ-0063794, РГО103, РР242, темзиролимус и АУЕ-354 (ауайаЫе Ггош Зе11еск, НоикЮп, ТХ, ИЗА).
Примеры сигнальных агентов ТОР-β включают лиганды ТОР-β (например, активин А, ΟΌΡ1, ΟΌΡ11, морфогенные белки кости, узлы ТОР-β) и их рецепторы (например, АСУК1В, АСУК1С, АСУК2А, АСУК2В, ВМРК2, ВМРК1А, ВМРК1В, ТОРрМ, ТОРрКП), К-ЗМАОЗ/со-ЗМАОЗ (например, ЗМАОД ЗМАВ2, ЗМАВ3, ЗМАВ4, ЗМАВ5, ЗМАО8) и ингибиторы лигандов (например, фоллистатин,
- 28 027410 ноггин, хордин, ΌΑΝ, 1еГ1у, ЬТВР1, ТНВЗ1, декорин).
Примерами ингибиторов митохондриальной функции могут служить атрактилозид (дикалиевая соль), бонгкрековая кислолта (триаммонийная соль), карбонилцианид т-хлорфенилгидразол, карбоксиатрактилозид (например, полученный из А1гас1уПк диттГега), СОР-37157, (-)-дегуелин (например, полученный из Мипби1еа кепсеа), Р16, доменный пептид связывания II УЭАС гексокиназы, олигомицин, ротенон, Ки360, ЗРК1 и валиномицин (например, полученный из З1гер1отусек Му1881тик) (ЕМП4Вю8с1епсе8, ИЗА).
Примерами ингибиторов Р38 могут служить ЗВ-203580 (4-(4-фторфенил)-2-(4метилсульфинилфенил)-5 -(4-пиридил) 1Н-имидазол), ЗВ-239063 (транс-1 -(4гидроксициклофенил)-4(фторфенил)-5-(2-метоксипиримилин-4-ил) имидазол), ЗВ-220025 (5-(2амино-4-пиримидинил)-4-(4фторфенил)-1-(4-пиперидинил) имидазол)) и АККУ-797.
Примерами ингибиторов ΝΡ (например, ΝΚ-κβ) могут служить ΙΡΚΌ1, 2-(1,8-нафтиридин-2-ил)фенол, 5-аминосалициловая кислота, ВАУ 11-7082, ВАУ 11-7085, САРЕ (фенетилэстер кофейной кислоты), диэтилмалеат, ингибитор IV ΙΚΚ-2, 1МО 0354, лактацистин, МО-132 [Ζ-Ьеи-Ьеи-Ьеи-СНО], ингибитор III активации ΝΕκΒ, ингибитор II активации ΝΕκΒ, 1ЗН-23, партенолид, оксид фениларсина (РАО), РРМ-18, аммонийная соль пирролидиндитиокарбаминовой кислоты, ΟΝΖ, КО 106-9920, ракагламид, рокагламид АЬ, рокагламид С, рокагламид I, рокагламид I, рокаглаол, (К)-МО-132, салицилат натрия, триптолид (РО490), веделолактон.
Примерами агонистов рецептора аденозина могут служить СОЗ-21680 и АТЬ-146е.
Примерами агонистов простагландина Е2 могут служить Е-простаноид 2 и Е-простаноид 4.
Примерами ингибиторов фосфодиэстеразы (неселективных и селективных ингибиторов) могут служить кофеин, аминофиллин, ГВМХ (3-изобутил-1-метилксантин), параксантин, пентоксифиллин, теобромин, теофиллин, метилированные скантины, винпоцетин, ΕНNА (эритро-9-(2-гидрокси-3нонил)аденин), анагрелид, эноксимон (РЕКРАМ™), милринон, левосимендон, мезембрин, ибудиласт, пикламиласт, лютеолин, дротаверин, рофлумиласт ЩАХАЗ™, ПАЫКЕЗР™), силденафил (КЕ\АТЮМ®, \!АОКА®), тадалафил (АПСКСА®, ОАОЗ®), варденафил (Ι.Κ\ΊΊ'ΚΆν ЗТАХУМ®), уденафил, аванафил, икариин, 4-метилпиперазин и пиразолопиримидин-7-1.
Примерами ингибиторов протеасомы могут служить бортезомиб, дисульфирам, эпигаллокатехин-3галлат и салиноспорамид А.
Примерами ингибиторов киназы могут служить бевацизумаб, ВГВ^ 2992, цетуксимаб (ЕКВГТИХ®), иматиниб (ОЬЕЕ\ЕС®), трастузумаб (НЕКСЕРТШ®), гефитиниб ДКЕЗЗА®), ранибизумаб (ЬиСЕКЛЗ®), пегаптиниб, сорафениб, дасатиниб, сунитиниб, эрлотиниб, нилотиниб, лапатиниб, панитумумаб, вандетаниб, Е7080, пазопаниб, мубритиниб.
Примерами глюкокортикоидов могут служить гидрокортизон (кортизол), кортизон ацетат, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, беклометазон, флудрокортизон ацетат (ЭОСА) и альдостерон.
Примерами ретиноидов могут служить ретинол, ретиналь, третиноин (ретиноевая кислота, КЕТШ-А®), изотретиноин АССИТАЖ®, АМЖЗТЕЕМ®, С^АКАVIЗ®. ЗОТКЕТ®), алитретиноин (РАЫКЕТШ®), этретинат (ТЕОЗОК1™) и его метаболит ацитреин (ЗОШАТАМЕ®), тазаротен (ТАΖОКАС®, А\АОЕ®, ΖОКАС®), бексаротен (ТАКОКЕТШ®) и адапален (1)ПТКК1\®).
Примерами ингибиторов цитокина могут служить антагонист или рецептор ШНа, Ю, ЮРВР, ТМР-ВР, уромодулин, альфа-2-макроглобулин, циклоспорин А, пентамидин и пентоксифиллин (РЕМТОРА^, РЕЭТОХШ®, ТКЕЭТАЬ®).
Примерами рецепторов или антагонистов, активируемых пролиферацией пероксисомы, могут служить О\У9662, антагонист ШРРАКу, О335, Т0070907 (ЕМП4В1окс1епсе8, США).
Примерами рецепторов или агонистов, активируемых пролиферацией пероксисомы, могут служить пиоглитазон, циглитазон, клофибрат, О\У1929, О\У7647, Ь-165,041, ЬУ 171883, активатор РРАКу, Ртос-Ьеи, троглитазон и \УУ-14643 (ЕМП4В1окс1епсе8, США).
Примерами ингибиторов деацетилазы гистонов могут служить гидроксамовые кислоты (или гидроксаматы), такие как трихостатин А, циклические тетрапептиды (такие как трапоксин В) и депсипептиды, бензамиды, электрофильные кетоны, соединения алифатических кислот, такие как фенилбутират и вальпроевая кислота, гидроксамовые кислоты, такие как вориностат (ЗАНА), белиностат (РХО101), ЬАО824 и панобиностат (ЬВН589), бензамиды, такие как энтиностат (МЗ-275), 0994 и моцетиностат (МОСО0103), накотинамид, производные НАД, дигидрокумарин, нафтопиранон и 2-гидроксинафальдегиды.
Примерами ингибиторов кальциневрина могут служить циклоспорин, пимекролимус, воклоспорин и такролимус.
Примерами ингибиторов фосфатазы могут служить ВМ82002 гидрохлорид, СР-91149, каликулин А, кантаридиновая кислота, кантаридин, циперметрин, этил-3,4-дефостатин, натриевая соль фостриецина, МАΖ51, метил-3,4-дефостатин, МЗС 95397, норкантаридин, аммониевая соль акадаиковой кислоты, полученная из ргогосеШгит сопсауит, окадаиковая кислота, калиевая соль акадаиковой кислоты, натриевая
- 29 027410 соль окадаиковой кислоты, фениларсиноксид, разнообразные смеси ингибиторов фосфатазы, белок фосфатаза 1С, ингибитор белка фосфатазы 2А, белок фосфатаза 2А1, протеин фосфатаза 2А2, натрий ортованадат.
В некоторых вариантах осуществления антигены, как описано в настоящем документе, также связаны с синтетическими наноносителями. В некоторых вариантах осуществления антигены связаны с одними и теми же или с различными синтетическими наноносителями, с которыми связаны иммунодепрессанты. В других вариантах осуществления антигены не связаны с синтетическими наноносителями. Антигены включают любые из антигенов, предложенных в данном документе, или их фрагментов или производных, такие антигены ассоциированы с воспалительными, аутоиммунными заболеваниями, аллергией, отторжением органа или тканей, болезнью трансплантат против хозяина, антигенами трансплантата и антигенами терапевтических белков. Эпитопы или белки, полипептиды или пептиды, которые содержат эпитопы, могут быть получены или произведены из любых антигенов, предоставленных или другим образом известных в данной области.
Терапевтические белки включают, но не ограничиваются ими, инфузируемые терапевтические белки, ферменты, кофакторы ферментов, гормоны, факторы свертывания крови, цитокины и интерфероны, факторы роста, моноклональные антитела и поликлональные антитела (например, вводимые субъекту для заместительной терапии) и белки, связанные с болезнью Помпе (например, альглюкозидаза альфа, гНСЛЛ (например, миозим и люмизим (Осп/утс)). Терапевтические белки также включают белки, вовлеченные в каскад свертывания крови. Терапевтические белки включают фактор VIII, фактор VII, фактор IX, фактор V, фактор фон Виллебранда, фактор фон Хельдебранта, тканевой активатор плазминогена, инсулин, гормон роста, эритропоэтин альфа, ХЕОР, тромбопоэтин, лизозим, антитромбин и подобные. Терапевтические белки также включают адипокины, такие как лептин и адипонектин. Другие примеры терапевтических белков описаны ниже и в тексте настоящего документа. Также включены фрагменты или производные любых из терапевтических белков, предложенных в виде эпитопа, или белка, плипептида или пептида, которые содержат эпитоп.
Примерами терапевтических белков, применяемых в ферментной заместительной терапии у субъектов, страдающих от лизосомальной болезни накопления, могут служить, но не ограничиваются ими, имиглюцераза для введения синдрома Гоше (например, церезим™), α-галактозидаза А (а-да1 А) для введения болезни Фабри (например, альгазидаза бета, фабризим™), кислая α-глюкозидаза (ОАА) для введения болезни Помпе (например, альглюкозидаза альфа, люмизим™, миозим™), арилсульфатаза В для введения мукополисахаридозов (например, ларонидаза, альдуразим™ идурсульфаза, элапраза™, арилсульфатаза В, наглазим™).
Примерами ферментов могут служить оксидоредуктазы, трансферазы, гидролазы, лиазы, изомеразы и лигазы.
Примерами гормонов могут служить мелатонин (Х-ацетил-5-метокситриптамин), серотонин, тироксин (или тертаиодтиронин) (тиреоидный гормон), трийодтиронин (тиреоидный гормон), эпинефрин (или адреналин), норэпинефрин (или норадреналин), дофамин (или гормон-ингибитор пролактина), антимюллеров гормон (или фактор, или гормон-ингибитор мюллерова гормона), адипонектин, адренокортикотропный гормон (или кортикотропин), ангиотензиноген и ангиотензин, антидиуретический гормон (иливазопрессин, вазопрессин аргинин), предсердный натрийуретический пептид (или атриопептин), кальцитонин, холецистокинин, кортикотропин-высвобождающий гормон, эритропоэтин, фолликулостимулирующий гормон, гастрин, грелин, глюкагон, глюкагоноподобный пептид (ОЬР-1), ОГР, гонадотропинвысвобождающий гормон, гормон, высвобождающий гормон роста, хорионический гонадотропин человека, плацентарный лактоген человека, гормон роста, ингибин, инсулин, инсулиноподобный фактор роста (или соматомедин), лептин, лютеинизирующий гормон, меланоцитстимулирующий гормон, орексин, окситоцин, паратиреоидный гормон, пролактин, релаксин, секретин, соматостатин, тромбоэпоэтин, тиреостимулирующий гормон (или тиреотропин), тиреотропин-высвобождающий гормон, кортизол, альдостерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон, андростенедион, дигидротестостерон, эстрадиол, эстрон, эстриол, прогестерон, кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин Ό3), кальцидиол (25-гидроксивитамин Ό3), простагландины, лейкотриены, простациклин, тромбоксан, пролактин-высвобождающий гормон, липотропин, нейропептид Υ, гистамин, эндотелии, панкреатический полипептид, натрийуретический пептид головного мозга, ренин и энкефалин.
Примерами крови и свертываемости крови могут служить фактор I (фибриноген), фактор II (протромбин), тканевой фактор, фактор V (проакселерин, лабильный фактор), фактор VII (стабильный фактор, проконвертин), фактор VIII (антигемофилический глобулин), фактор IX (тромбопластин плазмы), фактор X (фактор Стюарта-Прауэра), фактор Ха, фактор XI, фактор XII (фактор Хагемана), фактор XIII (фибрин-стабилизирующий фактор), фактор фон Виллебранда, прекалликреин (фактор Флетчера), высокомолекулярный кининоген (НМ\УК) (фактор Фитцджеральда), фибронектин, фибрин, тромбин, антитромбин III, кофактор гепарина II, белок С, белок 8, белок Ζ, белок Ζ-зависимый протеазный ингибитор (ΖΡ!), плазминоген, альфа 2-антиплазмин, тканевой активатор плазминогена (1РА), урокиназа, ингибитор-1 активатора плазминогена (РАН), ингибитор-2 активатора плазминогена (РАЕ), раковый прокоагу- 30 027410 лянт и эритропоэтин альфа (эпоген, прокрит).
Примерами цитокинов могут служить лимфокины, интерлейкины и хемокины, цитокины типа 1, такие как ΓΡΝ-γ, ТОР-Ρ, и цитокины типа 2, такие как ГЬ-4, ГЬ-10 и ГЬ-13.
Примерами факторов роста могут служить адреномедуллин (ΛΜ), ангиопоэтин (Λη§), фактор аутокринной моторики, морфогенетические белки кости (ΒΜΡ), нейротрофический фактор головного мозга (ΒΌΝΡ), эпидермальный фактор роста (ЕОР), эритроэпоэтин (ЕРО), фибробластный фактор роста (РОР), глиальный нейротрофический фактор (ΟΌΝΡ), фактор стимулирования образования колоний гранулоцитов (О-С8Р), фактор, стимулирующий образование колоний гранулоцитов (ОМ-С8Р), фактор дифференциации и роста д-9 (ОЭР9), фактор роста гепатоцитов (НОР), фактор роста производных гепацитов (РГООР), инсулиноподобный фактор роста (ЮР), фактор стимуляции миграции, миостатин (ОЭР-8), фактор роста нервной ткани (ΝΟΡ) и другие нейротрофины, фактор роста тромбоцитов (ΡΌΟΡ), тромбоэпоэтин (ТРО), трансформирующий фактор роста альфа (ТОР-а), трансформирующий фактор роста бета(ТОРФ), фактор некроза опухолей альфа (ΊΝΡ-α), фактор роста эндотелия сосудов (УЕОР), сигнальный путь \УШ. плацентарный фактор роста (Ρ1ΟΡ), [(зародышевый бычий соматотропин)] (РВ8), ТЪ-1, ГО-2, ГО-3, ГО-4, ГО-5, ГО-б, и ГО-7.
Примеры моноклональных антител влючают абаговомаб, абциксимаб, адалимумаб, адекатумумаб, афелимомаб, афутузумаб, алацизумаб пегол, ΑΣΌ, алемтузумаб, алтумомаб пентетат, анатумомаб мафенатокс, анрукинзумаб, антитимоцитарный глобин, аполизумаб, арцитумомаб, азелизумаб, атлизумаб (тоцилизумаб), аторолимумаб, бапинеузумаб, базиликсимаб, бавитуксимаб, бектумомаб, белимумаб, бенрализумаб, бертилимумаб, безилезомаб, бевацизумаб, бициромаб, биватузумаб мертанзин, блинатумомаб, брентуксимаб ведотин, бриакинумаб, канакинумаб, кантузумаб мертанзин, капромаб пендетид, катумаксомаб, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цетуксимаб, цитатузумаб богатокс, циксутумумаб, кленоликсимаб, кливатузумаб тетраксетан, конатумумаб, дацетузумаб, даклизумаб, даратумумаб, денозумаб, детумомаб, дорлимомаб аритокс, дорликсизумаб, экромексимаб, экулизумаб, эдобакомаб, эдреколомаб, эфализумаб, эфунгумаб, элотузумаб, элзилимомаб, энлимомаб пегол, эпитумомаб цитуксетан, эпратузумаб, эрлизумаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, эксбивирумаб, фанолезомаб, фаралимомаб, фарлетузумаб, фелвизумаб, фезакинумаб, фигитумумаб, фонтолизумаб, форавирумаб, фрезолимумаб, галиксимаб, гантенерумаб, гавилимомаб, гемтузумаб озогамицин, ОС1008, гирентуксимаб, глембатумумаб ведотин, голимумаб, гомиликсимаб, ибализумаб, ибритумомаб тиуксетан, иговомаб, имциромаб, инфликсимаб, интетумумаб, инолимомаб, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, иратумумаб, келиксимаб, лабетузумаб, лебрикизумаб, лемалезомаб, лерделимумаб, лексатумумаб, либивирумаб, линтузумаб, лорвотузумаб мертанзин, лукатумумаб, лумиликсимаб, мапатумумаб, маслимомаб, матузумаб, меполизумаб, метелимумаб, милатузумаб, минретумомаб, митумомаб, моролимумаб, мотавизумаб, муромонаб-СЭ3, наколомаб тафенатокс, наптумомаб эстафенатокс, натализумаб, небакумаб, нецитумумаб, нерелимомаб, нимотузумаб, нофетумомаб мерпентан, окрелизумаб, одулимомаб, офатумумаб, оларатумаб, омализумаб, опортузумаб монатокс, ореговомаб, отеликсизумаб, пагибаксимаб, паливизумаб, панитумумаб, панобакумаб, пасколизумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пекселизумаб, пинтумомаб, приликсимаб, притумумаб, рафивирумаб, рамуцирумаб, ранибизумаб, раксибакумаб, регавирумаб, резлизумаб, рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, ронтализумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сатумомаб пендетид, севирумаб, сибротузумаб, сифалимумаб, силтуксимаб,сиплизумаб, соланезумаб, сонепцизумаб, сонтузумаб, стамулумаб, сулезомаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, танезумаб, таплитумомаб паптокс, тефибазумаб, телимомаб аритокс, тенатумомаб, тенеликсимаб, теплизумаб, тицилимумаб (тремелимумаб), тигатузумаб, тоцилизумаб (атлизумаб), торализумаб, тозитумомаб, трастузумаб, тремелимумаб, тукотузумаб целмолейкин, Тувирумаб, уртоксазумаб, устекинумаб, вапаликсимаб, ведолизумаб, велтузумаб, вепалимомаб, визилизумаб, волоциксимаб, вотумумаб, залутумумаб, занолимумаб, зиралимумаб и золимомаб аритокс.
Примерами инъекцируемых терапевтических белков или терапевтических белков, предназначенных для инфузионной терапии, являются, например, Тоцилизумаб (Κ^^/Λ^^ή®), альфа-1 антитрипсин (Катаба/ААТ), Хематид® (АГГутах ;тб Такеба, синтетический пептид), альбинтерферон альфа-2Ъ (Νογ;·ΐΓΐίκ/Ζ;·ι1όίη™), Руцин® (Ткапптд Огоир, заместительная терапия ингибитора С1), тезаморелин (ТЬе^аΐесЬηο1οд^ек/Е§^^йа, синтетический фактор высвобождения гормона роста), окрелизумаб (ОспсШссЬ Κοске и Вюдеи), белимумаб (О1аχοδтйЬК1^ηе/Βеη1укίа®), пеглоксиказа (8ау1ет ΡЬа^тасеиί^са1к/Кгук!ехха™), талиглюцераза альфа (ΡΐΌΐ;·ι1ίχ/υρ1\·κο), агальсидза (8Ыгс/Кср1ада1®), велаглюцераза альфа (ЗЫге).
Дополнительные терапевтические белки, полезные в соответствии с аспектами данного изобретения, будут очевидны для специалистов в данной области, и изобретение не ограничено в этом отношении.
В некоторых вариантах осуществления компонент, такой как антиген или иммунодепрессант, может быть выделен. Изолированный относится к элементу, отделенному от своей естественной среды и присутствующему в эффективном количестве для его идентификации или применения. Это означает, например, что элемент может быть (ί) селективно выработан при экспрессии клонирования или (ίί) очи- 31 027410 щен при помощи хроматографии или электрофореза. Выделенные элементы могут быть практически чистыми, но не обязательно. Поскольку выделенный элемент может быть примешан к фармацевтически приемлемому наполнителю в фармацевтическом препарате, элемент может составлять только небольшую долю препарата. Несмотря не это, элемент является выделенным в том смысле, что он отделен от веществ, с которыми он может быть ассоциирован в живых системах, например, изолирован от других липидов или белков. Любые предоставленные в настоящем документе элементы могут быть включены в композиции в выделенном виде.
Ό. Способы получения и применения композиций по настоящему изобретению и относящиеся к ним способы.
Синтетические наноносители могут быть получены с помощью ряда разнообразных способов, известных в данной области техники. Например, синтетические наноносители могут быть образованы способами, такими как нанопреципитация, потоковая фокусировка с использованием жидкостных каналов, распылительная сушка, испарение растворителя однокомпонентных и двухкомпонентных эмульсий, экстракция растворителем, разделение фаз, размалывание, микроэмульсионные процедуры, микросборка, наносборка, жертвенные слои, простая и комплексная коацервация, и другими способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. В качестве альтернативы или дополнительно, описан синтез в водном и органическом растворителе для монодисперсных полупроводниковых, проводящих, магнитных, органических и других наноматериалов (Ре11едгшо с1 а1., 2005, §та11, 1:48; Миггау с1 а1., 2000, Αηη. Кеу. Мак δοΐ., 30:545; апй Тппйайе е! а1., 2001, СБет. Мак, 13:3843). В литературе описаны дополнительные способы (смотри, например ОоиЬго\у. Ей., М1сгосар5и1е5 апй №пюрагПс1с5 ίη МеШсше апй РБагтасу, СКС Рге55, Воса Ка!оп, 1992; МаЙио\\Б/ е! а1., 1987, ί. Соп!го1. Ке1еа5е, 5:13; МаБпо\уБ/ е! а1., 1987, КеасКуе Ро1утег5, 6:275 и МаЙио\\Б/ е! а1., 1988, ί. Арр1. Ро1утег δс^., 35:755; υδ Ра!еп!5 5578325 и 6007845; Р. РаоБсеШ е! а1., 'ЛигГасе-тойШей РЬОА-Ба5ей №торагПс1с5 1Ба1 сан ЕГйаепЙу А55оаа1е апй ОеБуег У1ги5-Бке Рагйс1е5 МтотейЮпе. 5(6):843-853 (2010)).
Разнообразные материалы можно инкапсулировать в синтетические наноносители, если необходимо, с помощью ряда способов, включая, без ограничения, С. А5!е!е е! а1., %уп!Бе515 апй сБа^ас!е^^ζа!^οη оГ РЬОА папорагйс1е5, ί. Вюта!ег. δ^.. Ро1утег Ейп, Уо1. 17, Νο. 3, р. 247-289 (2006); К. Аудои51ак15 Реду1а!ей Ро1у(Ьасййе) зпй Ро1у(Ьасййе-Со-О1усоБйе) №торагйс1с5: Ргерагайоп, Ргорегйе5 апй Ро551Ые АррБсайоп5 ίη Эгид ПеБуегу, Сиггеп! Эгид ОеБуегу 1:321-333 (2004); С. Ке15 е! а1., №пюепсар5и1айоп I. Ме!Бой5 Гог ргерагайоп оГ йгид-1оайей ро1утепс папорагйс1е5 МтотейЮпе, 2:8-21 (2006); Р. РаоБсеШ е! а1., δи^Гасе-тοй^Г^ей РЬОА-Ба5ей Nаηοра^йс1е5 !Ба! сап ЕГПаепНу А55оаа!е апй ЭсБуег У1ги5-Бке Рагйс1е5 МтотейЮпе. 5(6):843-853 (2010). Другие методы, пригодные для инкапсулирования материалов в синтетические наноносители, могут применяться, без ограничения, методами, раскрытыми в патенте США 6632671, ипдег Ос!оБег 14, 2003.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители получают в процессе нанопреципитации или распылительной сушки. Условия получения синтетических наноносителей могут изменяться в целях получения частиц желаемого размера или свойств (например, гидрофобность, гидрофильность, внешняя морфология, липкость, форма и т.д.). Способ получения синтетических наноносителей и условия получения (например, растворитель, температура, концентрация, скорость потока воздуха и т.д.) могут зависеть от материалов, связываемых с синтетическими наноносителями, и/или состава полимерной матрицы.
Если размер частиц, полученных любым из перечисленных способов, превышает желаемый размер, частицы могут быть калиброваны, например, при помощи фильтра.
Элементы (т.е. компоненты) изобретательских синтетических наноносителей (такие как группы, из которых состоит поверхность иммунофункции, группы-мишени, полимерные матрицы, эпитопы, или белки, полипептиды или пептиды, которые содержат эпитопы, иммунодепрессанты и т.п.) могут быть связаны со всем синтетическим наноносителем, например, одной или несколькими ковалентными связями или могут быть связаны одним или несколькими линкерами. Дополнительные методы функционализирования синтетических наноносителей могут быть адаптированы из опубликованной заявки на патент США 2006/0002852, δаБζтаη е! а1., опубликованной заявки на патент США 2009/0028910, ^еδ^тοηе е! а1., или опубликованной международной заявке \УО 2008/127532 А1, МшкБу е! а1.
Альтернативно или дополнительно, синтетические наноносители могут быть связаны с компонентами непосредственно или опосредованно через нековалентные взаимодействия. При нековалентном присоединении нековалентное связывание осуществляется посредством нековалентных взаимодействий, которые включают взаимодействия зарядов, взаимодействие между антигеном и антителом, координацию металла, физическую абсорбцию, взаимодействия по типу хозяин-гость, гидрофобные взаимодействия, стэкинг-взаимодействие ТТ, водородные связи, взаимодействия Ван-дер-Ваальса, магнитные взаимодействия, электростатические взаимодействия, взаимодействия между диполями и/или их комбинации. Такие пары могут располагаться в определенном порядке на внешней поверхности или на внутренней поверхности синтетического наноносителя по настоящему изобретению. В вариантах осуществления инкапсуляция и/или абсорбция является формой связывания. В вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители могут комбинироваться с антигеном при смешивании в одной основе
- 32 027410 или системе доставки.
Популяции синтетических наноносителей могут комбинироваться в целях получения фармацевтических лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением путем использования традиционных фармацевтических методов. Они включают смешивание жидкостей, при котором одна или несколько суспензий, каждая из которых содержит одно или несколько подмножеств наноносителей, непосредственно смешивают или объединяют в одной или нескольких емкостях, содержащих растворитель. Поскольку синтетические наноносители также могут производиться или храниться в порошкообразной форме, может применяться способ смешивания сухих порошков, как и ресуспензия двух или нескольких порошкообразных веществ в общей среде. В зависимости от свойств наноносителей и их потенциалов взаимодействия, преимущество может отдаваться одному или другому пути смешивания.
Типичные изобретательские композиции, содержащие синтетические наноносители, могут содержать неорганические или органические буферы (например, натриевые или калиевые соли фосфата, ацетата, карбоната или цитрата) и агенты, регулирующие рН (например, соляная кислота, натрий или калий гидроксид, соли цитрата или ацетата, аминокислоты и их соли), антиоксидатны (например, аскорбиновую кислоту, альфа-токоферол), ПАВ (например, полисорбат 20, полисорбат 80, полиоксэтилен 9-10 нонилфенол, натрий дезоксихолат), стабилизаторы раствора и/или крио/лио стабилизаторы, (например, сахароза, лактоза, маннитол, трегалоза), агенты регуляции осмотичности (например, соли или сахара), антибактериальные агенты (например, бензойная кислота, фенол, гентамицин), противовспенивающие агенты (например, полидиметилсилозон), консерванты (например, тимерозал, 2-феноксиэтанол, БОТА), стабилизаторы полиполимера и агенты регуляции вязкости (например, поливинилпирролидон, полоксамер 488, карбоксиметилцеллюлоза) и сорастворители (например, глицерин, полиэтиленгликоль, этанол).
Композиции в соответствии с изобретением включают изобретательские синтетические наноносители в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями. Композиции можно получать, используя традиционные фармацевтические составляющие и технологии для получения полезных лекарственных форм. Технологии, приемлемые в практике настоящего изобретения, можно найти в НапйЬоок о£ !пйи81г1а1 Мтпд: §с1епсе апй Ртасйсе, Еййей Ьу Ейтеатй Ь. Раи1, УюЮг А. Айето-ОЬепд, апй 8и/аппе М. КгекГа. 2004 1оЬп \УПеу & 8опк, Шс.; и Рйагтасеийск: ТНе §с1епсе о£ Эокаде Ротт ЭекЦп, 2-е изд., М.Е. ЛиГец 2001, СНитсНШ ШшдкФпе. В варианте осуществления изобретенные синтетические наноносители суспендируют в стерильном растворе соли для инъекций вместе с консервантом.
Следует понимать, что композиции изобретения можно получать любым удобным способом, и изобретение никоим образом не ограничено композициями, которые получают описанными способами. Выбор соответствующего способа может потребовать внимания к свойствам конкретных связываемых групп.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители настоящего изобретения изготовляют в стерильных условиях или стерилизуют в конце. Это дает уверенность в том, что конечные композиции стерильны и неинфекционны и, таким образом, являются более безопасными по сравнению с нестерильными композициями. Это создает меру безопасности, поддающуюся измерению, особенно когда субъекты, получающие синтетические наноносители, имеют дефекты иммунитета, страдают от инфекции и/или являются чувствительными к инфекции. В некоторых вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители могут быть лиофилизированы и хранятся в виде суспензии или лиофилизированного порошка, в зависимости от стратегии формулировки по отношению к длительному хранению без потери активности.
Композиции изобретения можно вводить разнообразными способами, в том числе подкожно, интраназально, орально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутримышечно, трансмукозально, сублингвально, ректально, через глаз, пульмонально, внутрикожно, трансдермально, чрескожно или используя комбинацию этих путей. Пути введения также включают введение путем ингаляции или пульмонального аэрозоля. Способы приготовления аэрозоля широко известны специалистам в данной области (см., например, Заагга апй Сийе, АетокоЬ, ш КепипдГОп'к РНаттасеийса1 Заепсек, 18'1' еййюп, 1990, р. 16941712; включено путем ссылки).
Пересаживаемые трансплантируемые материалы или терапевтические белки, предоставленные в качестве клеточной терапии изобретения, можно вводить парентерально, внутриартериально, интраназально или внутривенно или путем инъекций в лимфатические узлы или переднюю камеру глаза или путем местного введения в интересующий орган или ткань. Введение может осуществляться путем инъекции подкожно, интратекально, интравентрикулярно, внутримышечно, внутрибрюшинно, интракоронально, интрапанкреально, внутрипеченочно или бронхиально.
Композиции изобретения можно вводить в эффективных количествах, как, например, в эффективных количествах, описанных в тексте настоящего документа. Дозировки лекарственных форм содержат различные количества множеств синтетических наноносителей и/или различные количества антигенов и/или иммунодепрессантов в соответствии с изобретением. Количество синтетических наноносителей, и/или антигенов, и/или иммунодепрессантов, присутствующих в изобретательских лекарственных формах, можно варьировать в зависимости от природы антигенов и/или иммунодепрессантов, ожидаемой терапевтической пользы и других подобных параметров. В вариантах осуществления можно проводить
- 33 027410 определение оптимальной дозы, чтобы установить оптимальное терапевтическое количество популяции синтетических наноносителей и количество антигенов и/или иммунодепрессантов, присутствующих в лекарственной форме. В вариантах осуществления синтетические наноносители, и/или антигены, и/или иммунодепрессанты присутствуют в лекарственной форме в эффективном количестве для вызова толерантного иммунного ответа на антигены при введении субъекту. Определить количества антигенов и/или иммунодепрессантов, эффективные для вызова толерантного иммунного ответа можно, применяя для субъектов традиционные методы исследования оптимального терапевтического количества. Лекарственные формы изобретения можно вводить с различной частотой. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одного введения лекарственной формы достаточно для выработки фармакологически значимого ответа. В более предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере двух введений, по меньшей мере трех введений или по меньшей мере четырех введений лекарственной формы достаточно для выработки фармакологически значимого ответа.
Профилактическое введение композиции изобретения может быть назначено до начала болезни, расстройства или состояния, а терапевтическое введение может быть назначено после установления болезни, расстройства или состояния.
В некоторых вариантах осуществления введение синтетических наноносителей предпринимают, например, до введения терапевтического белка, пересаживаемого трансплантируемого материала или воздействия аллергена. В некоторых примерах осуществления изобретения синтетические наноносители вводят один или несколько раз, включая, но не ограничиваясь этим, 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 дней до воздействия введения терапевтического белка, пересаживаемого трансплантируемого материала или воздействия аллергена. Дополнительно или альтернативно синтетические наноносители можно вводить субъекту одновременно с введением терапевтического белка, пересаживаемого трансплантируемого материала или воздействием аллергена. В некоторых примерах осуществления изобретения синтетические наноносители вводят один или несколько раз, включая, но не ограничиваясь этим, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30 или 0 дней после воздействия введения терапевтического белка, пересаживаемого трансплантируемого материала или воздействия аллерВенакоторых вариантах осуществления поддерживающую дозу (например, композиции синтетического наноносителя, как предложено в настоящем документе) вводят субъекту после того, как первоначальное введение привело к толерантному ответу у субъекта, например, чтобы поддержать вызывающий иммунную толерантность эффект, полученный после начальной дозы, чтобы предотвратить нежелательную иммунную реакцию у субъекта или чтобы предотвратить риск возникновения у субъекта нежелательного иммунного ответа или нежелательного уровня иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является начальной дозой, полученной субъектом. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза меньше начальной дозы. Например, в некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза составляет примерно 3/4, примерно 2/3, примерно 1/2, примерно 1/3, примерно 1/4, примерно 1/8, примерно 1/10, примерно 1/20, примерно 1/25, примерно 1/50, примерно 1/100, примерно 1/1000, примерно 1/10000, примерно 1/100000 или примерно 1/1000000 (вес./вес.) от начальной дозы.
Композиции и способы, предоставленные в настоящем документе, могут применяться для вызова или увеличения толерантного иммунного ответа и/или для депрессии, модулирования, направления или перенаправления нежелательного иммунного ответа в целях достижения иммунодепрессии. Композиции и способы, описываемые в данном документе, можно применять для диагностики, профилактики и/или лечения заболеваний, расстройств или состояний, при которых подавление иммунитета (например, толерантный иммунный ответ) принесет пользу в лечении. Такие заболевания, расстройства или состояния включают воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, аллергии, отторжение органа или тканей или болезнь трансплантат против хозяина. Композиции и способы, предложенные в настоящем документе, могут применяться в субъектах, которым проделали или будут делать трансплантацию. Композиции и способы, предложенные в настоящем документе, могут применяться в субъектах, которым проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком, который вызывает или, предполагается, будет вызывать у субъектов нежелательный иммунный ответ.
Аутоиммунные заболевания включают, но не ограничиваются этим, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, иммуноопосредованный диабет или диабет I типа, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона или неспецифический язвенный колит), системную красную волчанку, псориаз, склеродерму, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, очаговую алопецию, базедову болезнь, синдром Гийена-Барре, целиакию, синдром Шегрена, ревматическую лихорадку, гастрит, аутоиммунный атрофический гастрит, аутоиммунный гепатит, инсулит, оофорит, орхит, увеит, вызванный глазными линзами, миастению гравис, первичную микседему, злокачественную анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, болезнь Аддисона, склеродерму, синдром Гудпасчера, нефрит, например гломерулонефрит, псориаз, пузырчатку обыкновенную, пемфигоид, симпатическую офтальмию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, идиопатическую лекопению, грануломатоз Вегенера и поли/дерматомиозит.
- 34 027410
Некоторые иллюстративные аутоиммунные заболевания, связанные с аутоантигенами, и антитела, которые предполагаются для применения в данном изобретении, описаны в табл. 1.
Таблица 1
Тип аутоантител Аутоантитело Аутоантиген Аутоиммунное заболевание или расстройство
Анти-55А/Ко рибонуклеопротеин Системная красная волчанка,
аутоантитела ы неонатальная сердечная блокада, первичный синдром Шегрена
Анти-Ьа/53-Β аутоантитела рибонуклеопротеин ы первичный синдром Шегрена
Антину клеарные антитела Антицентромерные антитела цеигромера СКЕЗТ-синдром
Антинейрональные нуклеарные антитела-2 Истребуется устранение неоднозначности] Опсоклонус
Анти-дцДНК Двухспиральная ДНК СКВ
Анти-.То 1 гистидин-ΐΚΝΑ лигаза Воспалительная миопатия
Анти-ЗМ мяРНП основные бежи СКВ
Антиго по изо меразны Антиизомераза I Системный склероз (анти-5с1-70
е антитела типа антитела)
Антигистон ные антитела гистоны СКВ и лекарственная КВ [2]
Анти*р62 антитела[3] Анти-ар 100 антитела[4] Анти-гликопротеин- 210 ангитела[5] нуклеопорин 62 арЮО нуклеарный антиген нуклеопорин 210 кДа Первиный билиарный цирроз[3][4][5]
Антитела к Анги-1ТО Целиакия
трансглутаминазе Анги-еТС Г ерпетиформный дерматит
Анти- ганглиозида С<31В Синдром Миллера-Фишера
ганглиозидные антитела ганглиозида СОЗ ганглиозида СМ1 Острая моторная аксональная нейропатия (ОМАН) Мультифокальная моторная невропатия с блоком проводимости (ММН)
Антиактиновые антитела Антитела печеночно- почечного микросоматическог о типа 1 актин Антиактиновые антитела при целиакии коррелировали со степенью повреждения кишечника [6] [7] Аутоиммунный гепатит [8]
Волчаночный антикоагулянт Антитромбиновые антитела тромбин Системная красная волчанка
Антинейтрофильны фосфолипид Антифосфолипидный синдром
е цитоплазматически е антитела с-АИСА Белки в нейтрофильной цитоплазме Г ранулематоз Вегенера
- 35 027410
р-АГ-ГСА нейтрофил перинуклеарный Микроскопический полиангииг. синдром Черджа-Стросса, системный васкулит (неспецифический)
Ревматоидный фактор ΐ£θ Ревматоидный артрит
Антитела к гладким мышцам гладкие мышцы Хронический аутоиммунный гепатит
Антитела к митохондриям митохондрия Первиный билиарный цирроз[9]
Анти-8КР сигнал- распознаюшая частица Полимиозит [10]
экзосомный комплекс Склеромиозиг
никотиновый ацетилколиновый рецептор Миастения гравис
Мышечно- специфическая киназа (ΜΙίδΚ) Миастения гравис
Анги-УОСС потенциалзависимы й кальцевый канал (Р/<3-тип) Миастенический синдром Ламберта- Итона
тиропероксидаза (микросомальная) Тереоидит Хашимото
Рецептор тиреотропного гормона (Т8Н- рецептор) Болезнь Грейвса
Ни Паранеопластический мозжечковый синдром
Υο (мозжечковые Клетки Пуркинье) Паранеопластический мозжечковый синдром
амфифизин Синдром негибкого человека, паранеопластический мозжечковый
синдром
Анти-УОКС Потенциалзависимы й кальцевый канал СТОКС) Лимбический энцефалит. Синдром Исаакса (аутоиммунная нейромиотомия)
базальные ганглии нейронов Хорея Свденгами, детское аутоиммунное нейропсихиатрическое заболевание, связанное со Зперюсоссиа (ΡΑΝΟΑ5)
Ν-метил-О- аспартатный рецептор (ΝΜΏΑ) Энцефалит
декарбоксилаза глутаминовой кислоты (ОАО) Сахарный диабет 1 типа, синдром негибкого человека
аквапорин-4 Нейромиелит зрительного нерва (синдром Девика)
- 36 027410
Воспалительные заболевания включают, но не ограничиваются ими, болезнь Альцгеймера, анкилозирующий спондилоартрит, артрит, бронхиальную астму, атеросклероз, болезнь Бехчета, хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию, болезнь Крона, колит, муковисцидоз, дерматит, дивертикулит, гепатит, синдром раздраженного кишечника (СРК), красную волчанку, мышечную дистрофию, нефрит, болезнь Паркинсона, опоясывающий лишай и неспецифический язвенный колит. Воспалительные заболевания также включают, например, сердечнососудистые заболевания, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), бронхоэктаз, хронический холецистит, туберкулез, тиреоидит Хашимото, сепсис, саркоидоз, силикоз и другие пневмокониозы, и имплантированное инородное тело в ране, но без ограничения.
Как использовано в данном контексте, термин сепсис относится к хорошо известному клиническому синдрому, связанному с системной воспалительной реакции на микробное вторжение у хозяина. Термин сепсис, как он используется в данном документе, относится к состоянию, которое обычно характеризуется жаром или гипотермией и учащенным дыханием, а в тяжелых случаях может привести гипотензии, дисфункции органов и даже к смерти.
В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание представляет собой не аутоиммунное заболевание кишечника, послеоперационные спайки, коронарную артериальную болезнь, фиброз печени, острый респираторный дистресс-синдром, острый воспалительный панкреатит, панкреатит, вызванный эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией, ожоги, атерогенез коронарных, мозговых и периферических артерий, аппендицит, холецистит, дивертикулит, висцеральные фиброзные заболевания, заживление ран, нарушения рубцевания кожи (келоидные рубцы, гидраденит, гнойные нарушения), грануломатозные расстройства (саркоидоз, первичный билиарный цирроз), бронхиальную астму, гангренозную пиодермию, синдром Свита, болезнь Бехчета, первичный склерозирующий холангит или абсцесс. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание является воспалительным заболеванием кишечника (например, болезнь Крона или неспецифический язвенный колит).
В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание. Аутоиммунное заболевание в некоторых вариантах осуществления представляет собой ревматоидный артрит, ревматическую лихорадку, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника, инсулин-зависимый сахарный диабет, сахарный диабет, юношеский диабет, спонтанный аутоиммунный диабет, гастрит, аутоиммунный атрофический гастрит, аутоиммунный гепатит, тереоидит, тереоидит Хашимото, инсулит, оофорит, орхит, увеит, увеит, вызванный глазными линзами, рассеянный склероз, миастению гравис, первичную микседему, тиреотоксикоз, злокачественную анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, болезнь Аддисона, анкилозирующий спондилоартрит, саркоидоз, склеродерму, синдром Гудпасчера, синдром Гийена-Барре, болезнь Грейвса, гломерулонефрит, псориаз, пузырчатку обыкновенную, пемфигоид, экземы, буллезную пузырчатку, симпатическую офтальмию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, идеопатическую лекопению, синдром Шегрена, системный склероз, грануломатоз Вегенера, поли/дерматомиозит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, волчанку или системную красную волчанку.
Болезнь трансплантат против хозяина (БТПХ) является осложнением, которое может наступить после пересадки плюрипотентных клеток (например, стволовых клеток) или костного мозга, при которой трансплантируемый материал приводит к атаке на тело человека, которому была сделана пересадка. В некоторых случаях БТПХ может произойти после переливания крови. Болезнь трансплантат против хозяина можно подразделить на острую и хроническую формы. Острая или бурно протекающая форма заболевания (оБТПХ) обычно наблюдается в течение первых 100 дней после пересадки, и является серьезной проблемой для трансплантации вследствие связанных с ней заболеваемостью и смертностью. Хроническая форма болезни трансплантат против хозяина (хБТПХ) обычно наблюдается после 100 дней. Появление от умеренных до тяжелых случаев сСУНЭ отрицательно влияет на продолжительность жизни.
- 37 027410
Примеры
Пример 1. Иммунный ответ на синтетические наноносители со связанным рапамицином с пептидом овальбумина или без него (323-339).
Материалы.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т- и В-клеток, куплен у ВасЬет Атепсаз Шс. (3132 КазЬнта 81гее1. Тоггапсе СА 90505; Рай # 4065609). Рапамицин был куплен у Т82 СНЕМ (185 ХУПзоп ЗйееП РгаттдЬат, МА 01702; Ргойис! Са1а1одие # К1017). РЬСА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у ЗигМойюз РЬагтасеийса1з (756 Тот Майш Опус, ВпттдЬат, АЬ 35211; код продукта 7525 ЭЙС 7А). Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМО СЬешка1з (номер продукта 1.41350.1001).
Раствор 1: Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬСА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬСА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Способ получения минтетического наноносителя, содержащего рапамицин и овальбумин (323-339).
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. ХУ1/О1 была получена объединением раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл) и раствора 3 (1,0 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вгапзоп О1дйа1 8отйет 250. Затем формировали вторичную эмульсию (\М1/О1/\М2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии \У1/01, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапзоп О1дйа1 8отйет 250.
Эмульсию \У1/О1/\У2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера с рН 8 (30 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000хд и 4°С в течение 1 ч, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатном буферном растворе солей. Процедуру отмывки повторяли, а осадок ресуспендировали в фосфатном буферном растворе солей, чтобы получить окончательную дисперсию синтетического наноносителя приблизительно 10 мг/мл.
Количества пептида и рапамицина в синтетических наноносителях определяли методом ВЭЖХанализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом.
Способ получения синтетического наноносителя, содержащего рапамицин.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. ХУ1/О1 была получена объединением 0,13 М раствора соляной кислоты (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл) и раствора 3 (1,0 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком 40 с при амплитуде 50% в течение с использованием Вгапзоп Οί§ίΠι1 Зоптйет 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/01/^2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии ^1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапзоп Οί§ίΠι1 Зоптйет 250.
Эмульсию \У1/О1/\У2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера с рН 8 (30 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000хд и 4°С в течение 1 ч, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатном буферном растворе солей. Процедуру отмывки повторяли, а осадок ресуспендировали в фосфатном буферном растворе солей, чтобы получить окончательную дисперсию синтетического наноносителя приблизительно 10 мг/мл.
Количество рапамицина в синтетическом наноносителе было определено при помощи ВЭЖХанализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим методом.
Способ измерения внесенного количества рапамицина.
Отобрали приблизительно 3 мг синтетических наноносителей и центрифугировали их, чтобы отделить надосадочную жидкость от осадка синтетических наноносителей. В осадок добавили ацетонитрил и обработали образец ультразвуком, чтобы удалить все нерастворимое вещество. Надосадочную жидкость и осадок инжектировали в ОФ ВЭЖХ, и уровень абсорбции составил 278 нм. 1 мкг осадка использовали для подсчета % захвата (внесенного количества), 1 мкг надосадочной жидкости использовали для под- 38 027410 счета общего количества мкг.
Способ измерения внесенного количества овальбумина (323-339).
Отобрали приблизительно 3 мг синтетических наноносителей и центрифугировали их, чтобы отделить надосадочную жидкость от осадка синтетических наноносителей. В осадок добавляли трифторэтанол и обрабатывали образец ультразвуком, чтобы растворить полимер, добавляли 0,2% трифторацетатную кислоту и центрифугировали образец, чтобы удалить все нерастворимое вещество. Надосадочную жидкость и осадок инжектировали в ОФ ВЭЖХ, и уровень абсорбции составил 215 нм. 1 мкг осадка использовали для подсчета % захвата (внесенного количества), 1 мкг надосадочной жидкости использовали для подсчета общего извлеченного количества в 1 мкг.
Влияние вызывающих иммунную толерантность антиген-специфических дендритных клеток (Тйс) на развитие Т-регуляторных клеток.
Исследование включало использование мышей линии ОТП, у которых есть рецептор трансгенных Т-клеток, специфичный к иммунодоминантному овальбумину (323-339). В целях получения антигенспецифических ГЭС, изолировали СГО11с' спленоциты и вносили пептид овальбумина (323-339) ίη νίΐτο в количестве 1 мкг/мл или не вносили антиген. Затем растворимый или инкапсулированный в наноноситель рапамицин добавляли к ИСв на 2 ч, а затем интенсивно отмывали их, чтобы удалить из культуры свободный рапамицин. Очищенный респондер - СО4'СЭ25-клетки изолировали от мышей ОТП и вводили в ГЭС в соотношении Т к ИС 10:1. Смесь ГОС и ОТП Т-клеток затем культивировали в течение 4-5 дней, а затем анализировали встречаемость Т-регуляторных клеток (ί'.Ό4'ί'.Ό251ιί§1ιΡο.\Ρ3') методом проточной цитометрии, как показано на фиг. 1. Области были выбраны на основе изотопического контроля.
Пример 2. Наночастицы мезпористого диоксида кремния со связанным ибупрофеном (пример возможного использования).
Сердцевины наночастиц мезопористого δίΟ2 получают при помощи золь-гель процесса. Гексадецилтриметил-аммоний бромид (СТАВ) (0,5 г) растворяют в деионизированной воде (500 мл), а затем добавляют 2 М водный раствор ΝαΟΗ (3,5 мл) к раствору СТАВ. Раствор перемешивают в течение 30 мин, а затем в раствор добавляют тетраэтоксисилан (ТЕО8) (2,5 мл). Полученный гель перемешивают в течение 3 ч при температуре 80°С. Образовавшийся белый осадок отделяют фильтрованием, а затем отмывают деионизированной водой и высушивают при комнатной температуре. Оставшееся ПАВ затем экстрагируют из частиц, суспендируя их в этаноловом растворе НС1 в течение ночи. Частицы отмывают этанолом, центрифугируют и редисперсируют под действием ультразвука. Такую процедуру отмывки повторяют еще два раза.
Наночастицы δίΟ2 затем подвергают функционализации аминогруппами с применением (3-аминопропил)триэтоксисилана (АРТМ8). Для этого частицы суспендируют в этаноле (30 мл) и добавляют в суспензию АРТМ8 (50 мкл). Суспензию оставляют при комнатной температуре на 2 ч, а затем кипятят в течение 4 ч, поддерживая постоянный объем, периодически добавляя этанол. Оставшиеся реагенты удаляют, проводя пять циклов отмывки центрифугированием и повторной дисперсией в чистом этаноле.
В отдельной реакции получают зерна золота диаметром 1-4 нм. Воду, используемую в реакциях, сначала деионизируют, а затем дистиллируют в стеклянном аппарате. Воду (45,5 мл) наливают в 100 мл круглодонную колбу. Перемешивая, добавляют 0,2 М водный №ГОН (1,5 мл), затем 1% водный раствор татракис (гидроксиметил)фосфонит хлорида (ТНРС) (1,0 мл). Через 2 мин после введения раствора ТНРС добавляют 10 мг/мл водного раствора золото-хлористо-водородной кислоты (2 мл), выдержанного по меньшей мере 15 мин. Зерна золота очищают водным диализом.
Для получения сердцевинно-оболочных наноносителей аминофункционализированные наночастицы δίΟ2, полученные ранее, смешивают с зернами золота в течение 2 ч при комнатной температуре. Частицы δίΟ2, связанные с золотом, отбирают центрифугированием и смешивают с водным раствором золото-хлористо-водной кислоты и бикарбонатом калия для получения оболочки из золота. Затем частицы отмывают центрифугированием и редисперсией в воде. Ибупрофен присоединяют, суспендируя частицы в растворе ибупрофена натрия (1 мг/л) в течение 72 ч. Затем свободный ибупрофен отмывают от частиц центрифугированием и редисперсией в воде.
Пример 3. Липосомы, содержащие циклоспорин А (пример возможного использования).
Липосомы получают путем гидратации тонкой пленки. 1,2-дипальмитоил-5и-глицеро-3-фосфохолин (ИРРС) (32 мкмоль), холестерин (32 мкмоль) и циклоспорин А (6,4 мкмоль) растворяют в чистом хлороформе (3 мл). Полученный липидный раствор наливают в 50 мл круглодонную колбу и испаряют растворитель на вращающемся испарителе при температуре 60°С. Затем обрабатывают газообразным азотом, чтобы удалить остатки растворителя. Солевой раствор фосфатного буфера (2 мл) и пять полосок стекла добавляют в колбу и гидратируют липидную пленку, встряхивая колбу при 60°С в течение 1 ч до образования суспензии. Суспензию переносят в маленькую напорную трубку и обрабатывают ультразвуком при 60°С в течение четырех циклов из 30 с импульсов с 30 с паузой между импульсами. Затем суспензию оставляют, не тревожа, при комнатной температуре в на 2 ч для полной гидратации. Липосомы отмывают центрифугированием с последующим повторным суспендированием в свежем фосфатно-солевом буферном растворе.
- 39 027410
Пример 4. Полимерный наноноситель, содержащий конъюгат полимера и рапамицина (пример возможного использования).
Получение РЬОА-рапамицин конъюгата.
РЬОА полимер с кислой концевой группой (7525 РЬО1 А, кислотное число 0,46 ммоль/г, Ьакекйоге ВютаЮпай; 5 г, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в 30 мл дихлорметана (ЭСМ).
Ν,Ν-Дициклогексилкарбомид (1,2 экв., 2,8 ммоль, 0,57 г) добавляют к рапамицину (1,0 экв., 2,3 ммоль, 2,1 г) и 4-диметиламинопиридину (ОМАР) (2,0 экв., 4,6 ммоль, 0,56 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем смесь фильтруют, чтобы отделить нерастворимую дициклогексилмочевину. Фильтрат концентрируют до объема приблизительно 10 мл и добавляют к 100 мл изопропилового спирта (ТРА), чтобы осадить РЬОА-рапамицин конъюгат. Слой ГРА удаляют, а полимер затем отмывают 50 мл ФА и 50 мл метил-т-бутилового эфира (МТВЕ). Полимер затем высушивают в вакууме при 35С в течение 2 дней, чтобы получить белый твердый РЬОА-рапамицин (приблизительно 6,5 г).
Получение наноносителя, содержащего РЬОА-рапамицин конъюгат и пептид овальбумина (323339).
Наноноситель, содержащий РЬОА-рапамицин, получают способом, описанным в примере 1.
Растворы для получения наноносителей готовят следующим образом.
Раствор 1: Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор получают, растворяя пептид овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: РЬОА-рампамицин из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор получают, растворяя РЬОА-рапамицин в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор получают, растворяя РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. Эмульсия \У1/О1 приготовлена комбинированием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вгапкоп Р1дПа1 Зотйег 250. Затем готовят вторичную эмульсию (^1/О1/^2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии \У1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая в течение 60 с ультразвуком при 30% амплитуде с использованием Вгапкоп Р1дПа1 Зотйег 250. Эмульсию \У1/О1/\У2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600хд и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатно-солевом буферном растворе. Процедуру отмывки повторяли, а осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буферном растворе, чтобы получить окончательную дисперсию синтетического наноносителя приблизительно 10 мг/мл.
Пример 5. Получение наноносителей с золотом (АиЫС), содержащих рапамицин (пример возможного использования).
Получение НЗ-РЕО-рапамицина.
Раствор РЕО кислого дисульфида (1,0 экв.), рапамицин (2,0-2,5 экв.), ЭСС (2,5 экв.) и ОМАР (3,0 экв.) в сухом ОМЕ перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Нерастворимую дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием, а фильтрат добавляют к изопропиловому спирту (ЕРА), чтобы осадить РЕО-дисульфид-ди-рапамицин эстер, отмывают ФА и высушивают. Полимер затем обрабатывают трис(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлоридом в РМР, чтобы восстановить РЕО дисульфид до тиолового эфира РЕО рапамицина (НЗ-РЕО-рапамицин). Полученный полимер отделяют путем преципитации из ФА и высушивают, как описано выше, а затем анализируют Н НМК и ОРС.
Получение золотых ЫС (АиЫС).
Водн. раствор 500 мл 1 ммоль НАиС14 нагревают с обратным холодилькиком в течение 10 мин с энергичным перемешиванием в круглодонной колбе объемом 1 л, оборудованной конденсатором. Раствор из 50 мл 40 мМ тринатрий цитрата затем быстро добавляют в перемешиваемый раствор. Полученный густо-винный раствор подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 25-30 мин, отключают подогрев и охлаждают раствор до комнатной температуры. Затем раствор фильтруют через 0,8 мкм мембранный фильтр и получают раствор АиЫС. АиЫС характеризуют при помощи спектроскопии в видимой области и трансмиссионной электронной микроскопии. Эти АиЫС имеют диаметр, приблизительно равный 20 нм, и окружены цитратом с пиком поглощения 520 нм.
Конъюгация АиЫС с НЗ-РЕО-рапамицином.
Раствор 150 мкл НЗ-РЕО-рапамицина (10 мкмоль в 10 ммоль рН 9,0 карбонатного буфера) добавляют к 1 мл покрытых цитратом золотых наноносителей 20 нм в диаметре (1,16 нмоль), с получением молярного соотношения тиола к золоту 2500:1. Смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 1 ч с полным обменом тиола с цитратом на золотых наноносителях. АиЫС с
- 40 027410
РЕО-рапамицином на поверхности затем очищают центрифугированием при 12000/д в течение 30 мин. Надосадочную жидкость декантируют, а осадок, содержащий АиМС-З-РЕО-рапамицин, затем отмывают 1/ РВЗ буфером. Очищенные наноносители, содержащие золото и РЕО-рапамицин, затем ресуспендируют в подходящем буфере для анализа и биопроб.
Пример 6. Сердцевинно-оболочные наноносители с золотистым мезопористым диоксидом кремния, содержащие овальбумин (пример возможного использования).
Сердцевины наночастиц мезопористого ЗЮ2 получают при помощи золь-гель процесса. Гексадецилтриметил-аммоний бромид (СТАВ) (0,5 г) растворяют в деионизированной воде (500 мл), а затем добавляют 2 М водный раствор ЫаОН (3,5 мл) к раствору СТАВ. Раствор перемешивают в течение 30 мин, а затем в раствор добавляют тетраэтоксисилан (ТЕОЗ) (2,5 мл). Полученный гель перемешивают в течение 3 ч при температуре 80°С. Образовавшийся белый осадок отделяют фильтрованием, а затем отмывают деионизированной водой и высушивают при комнатной температуре. Оставшееся ПАВ затем экстрагируют из частиц, суспендируя их в этаноловом растворе НС1 в течение ночи. Частицы отмывают этанолом, центрифугируют и редисперсируют под действием ультразвука. Такую процедуру отмывки повторяют еще два раза.
Наночастицы ЗЮ2 затем подвергают функционализации аминогруппами с применением (3-аминопропил)триэтоксисилана (АРТМЗ). Для этого частицы суспендируют в этаноле (30 мл) и в суспензию добавляют АРТМЗ (50 мкл). Суспензию выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем кипятят в течение 4 ч, поддерживая постоянный объем, периодически добавляя этанол. Оставшиеся реагенты удаляют, проводя пять циклов отмывки центрифугированием и повторной дисперсией в чистом этаноле.
В отдельной реакции получают зерна золота диаметром 1-4 нм. Воду, используемую в реакциях, сначала деионизируют, а затем дистиллируют в стеклянном аппарате. Воду (45,5 мл) наливают в 100 мл круглодонную колбу. Перемешивая, добавляют 0,2 М водный ЫаОН (1,5 мл), затем 1% водный раствор татракис (гидроксиметил)фосфонит хлорида (ТНРС) (1,0 мл). Через 2 мин после введения раствора ТНРС добавляют 10 мг/мл водного раствора золото-хлористо-водородной кислоты (2 мл), выдержанного по меньшей мере 15 мин. Зерна золота очищают водным диализом.
Для получения сердцевинно-оболочных наноносителей аминофункционализированные наночастицы ЗЮ2, полученные ранее, смешивают с зернами золота в течение 2 ч при комнатной температуре. Частицы ЗЮ2, связанные с золотом, отбирают центрифугированием и смешивают с водным раствором золото-хлористо-водной кислоты и бикарбонатом калия для получения оболочки из золота. Затем частицы отмывают центрифугированием и редисперсией в воде. Тиолированный овальбумин (полученный при обработке овальбумина 2-иминотиолан гидрохлоридом) отделяют, суспендируя частицы в растворе тиолированного овальбумина (1 мг/л) в течение 72 ч. Частицы затем отмывают из осадка 1/ РВЗ (рН 7,4), чтобы удалить чистый белок. Полученные кремний-золотые сердцевинно-оболочные наноносители, содержащие овальбумин, затем ресуспендируют в 1/ РВЗ для анализа и биопроб.
Пример 7. Липосомы, содержащие рапамицин и овальбумин (пример возможного использования).
Липосомы получают путем гидратации тонкой пленки. 1,2-дипальмитоил-8п-глицеро-3-фосфохолин ЩРРС) (32 мкмоль), холестерин (32 мкмоль) и рапамицин (6,4 мкмоль) растворяют в чистом хлороформе (3 мл). Этот липидный раствор добавляли в 10-мл стеклянную пробирку и растворитель удаляли в потоке газообразного азота и обезвоживали в течение 6 ч в вакууме. Многослойные везикулы получают путем гидратации пленки 2,0 мл 25 мМ МОРЗ буфера рН 8,5, содержащего избыток овальбумина. Пробирку вращают на вортексе, пока липидная пленка не отслоится с поверхности пробирки. Чтобы превратить многослойные везикулы в однослойные, проделывают десять циклов замораживания (жидким азотом) и размораживания (30°С водная баня). Затем образец растворяют в 1 мл 25 мМ МОРЗ буфера рН 8,5. Размер полученной липосомы гомогенизируют, применяя десятикратную экструзию образца через поликарбонатные фильтры с диаметром пор 200 нм. Полученные липосомы затем используют для анализа и биопроб.
Пример 8. Полимерные наноносители, состоящие из модифицированной полиаминокислоты с поверхностно конъюгированным овальбумином (пример возможного использования)
Стадия 1. Получение поли(у-глутаминовой кислоты) (γ-РОА), модифицированной этиловым сложным эфиром Ь-фенилаланина (Ь-РАЕ): 4,7 единиц моль γ-РОА (Мп=300 кДа) растворяют в 0,3н. ЫаНСО3 водном растворе (50 мл). Ь-РАЕ (4,7 ммоль) и ЕОС.НС1 (4,7 ммоль) добавляют в раствор и перемешивают в течение 30 мин при 4°С. Затем раствор выдерживают при комнатной температуре, перемешивая, в течение 24 ч. Низкомолекулярные вещества удаляют диализной мембраной с М\УСО 50 кДа. Полученный γ-РОА-графт-Ь-РАЕ получают замораживанием-высушиванием.
Стадия 2. Получение наночастиц из γ-РОА-графт-Ь-РАЕ полимера: Наночастицы, состоящие из γ-РОА-графт-Ь-РАЕ, получают методами преципитации и диализа. γ-РОА-графт-Ь-РАЕ (20 мг) растворили в 2 мл ЭМЗО. а затем добавили 2 мл воды для получения полупозрачного раствора. Раствор затем диализировали с дистиллированной водой через трубку с целлюлозной мембраной (50000 М\УСО) для получения наночастиц и удаления органических растворителей в течение 72 ч при комнатной температу- 41 027410 ре. Дистиллированную воду меняли каждые 12 ч. Полученный раствор наночастиц (10 мг/мл в воде) затем используют для конъюгации антигена.
Стадия-3. Конъюгация овальбумина с γ-РОА наночастицами: Поверхностные группы карбоксильной кислоты γ-РОА наночастиц (10 мг/мл) сначала активируются ЕЭС и К’НБ (10 мг/мл каждого в фосфатном буфере, рН 5,8) в течение 2 ч при температуре окружающего воздуха. После отмывки осадка для удаления лишних Е^С/NΗБ, активированные наночастицы смешивают с 1 мл овальбумина (10 мг/мл) в солевом растворе фосфатного буфера (РВБ, рН 7,4), и смесь выдерживают при 4-8°С в течение 24 ч. Полученный γ-РОА наночастицы, конъюгированные с овальбумином, дважды отмывают РВБ и ресуспендируют в 5 мг/мл РВБ для анализа и биопроб.
Пример 9. Эритроэпоэтин (ЕРО)-инкапсулирующие γ-РОА наночастицы (пример возможного использования).
Чтобы получить ЕРО-инкапсулирующие γ-РОА наночастицы, 0,25-4 мг ЕРО растворяют в 1 мл РВБ (рН 7,4) и 1 мл γ-РОА-графт-Ь-РАЕ (10 мг/мл в ЬМБО) добавляют к раствору ЕРО. Полученный раствор центрифугируют при 14000хд в течение 15 мин и повторно промывают РВБ. Полученные в результате γ-РОА наночастицы с инкапсулированным ЕРО затем ресуспендируют в РВБ (5 мг/мл) для дальнейшего анализа и биопроб.
Пример 10. Получение золотых наноносителей (А^С), содержащих овальбумин (пример возможного использования).
Стадия 1. Получение золотых NС (А^С).
Водн. раствор 500 мл 1 ммоль НАиС14 нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин с энергичным перемешиванием в круглодонной колбе объемом 1 л, оборудованной конденсатором. Раствор из 50 мл 40 мМ тринатрий цитрата затем быстро добавляют в перемешиваемый раствор. Полученный густо-винный раствор подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 25-30 мин, отключают подогрев и охлаждают раствор до комнатной температуры. Затем раствор фильтруют через 0,8 мкм мембранный фильтр и получают раствор ΑиNС. ΑиNС характеризуют при помощи спектроскопии в видимой области и трансмиссионной электронной микроскопии. Эти ΑиNС имеют диаметр, приблизительно равный 20 нм, и окружены цитратом с пиком поглощения 520 нм.
Стадия 2. Конъюгация овальбумина с ΑиNС.
Раствор 150 мкл тиолированного овальбумина (10 мкмоль в 10 ммоль рН 9,0 карбонатного буфера) добавляют к 1 мл покрытых цитратом золотых наноносителей 20 нм в диаметре (1,16 нмоль), с получением молярного соотношения тиола к золоту 2500:1. Смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 1 ч, с полным обменом тиола с цитратом на золотых наноносителях. ΑиNС с овальбумином на поверхности затем очищают центрифугированием при 12000хд в течение 30 мин. Надосадочную жидкость декантируют, а осадок, содержащий ΑиNС-овальбумин, затем отмывают 1х РВБ буфером. Очищенные золотые наноносители, содержащие овальбумин, затем ресуспендируют в подходящем буфере для анализа и биопроб.
Пример 11. Оценка толерантного иммунного ответа путем фенотипического анализа Т-клеток (пример возможного применения).
Композицию данного изобретения растворяют в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВБ) вводят путем внутримышечной инъекции самкам крыс Ьеу1к в 0,1-0,2 мл, содержащих 500 мкг данной композиции. Контрольная группа крыс получает 0,1-0,2 мл РВБ. Через 9-10-дневный период собирают селезенку и лимфатические узлы крыс и суспензии отдельных клеток, получаемых размалыванием тканей через 40 мкм иус1ои клеточный фильтр. Образцы окрашивают в РВБ (1% РСБ), применяя подходящее разведение соответствующих моноклональных антител. Окрашивающие йодидом пропидия клетки исключают из анализа. Образцы получают на проточном цитометре ЬБК2 (ВО Вюкшеисек, США) и анализируют, используя программное обеспечение РАСБ ЭКа. Экспрессию маркеров СЭ4. СЭ8 и др. анализируют на клетках. Уменьшение присутствия СЬ8' Т-клеток, например, предполагает вызов желаемого иммунного ответа.
Пример 12. Измерение толерантного иммунного ответа на антиген трансплантата, презентируемый АРС, ш У1уо (пример возможного использования).
Мышам линии Ва1Ь/с вводили аутоантиген и оценивали уровень увеличения числа СЭ8' Т-клеток. Затем композицию изобретения, содержащую антиген и иммунодепрессант, последовательным и дозозависимым образом вводили подкожно. Снова оценивали уровень увеличения числа СЭ8' Т-клеток, при этом снижение увеличения числа СЬ8' Т-клеток свидетельствует о толерантном иммунном ответе.
Пример 13. Ш УГУО уменьшение нежелательного иммунного ответа против пересаживаемых клеток костного мозга (пример возможного использования).
Множество по меньшей мере 10 синтетических наноносителей, содержащих иммунодепрессант и антигены, полученные из или произведенные на основе клеток костного мозга вводят подкожно субъекту за четыре недели до проведения субъекту пересадки костного мозга. После получения трансплантата субъектом возникновение нежелательного иммунного ответа у субъекта оценивают один раз в день в течение первой недели после получения трансплантата, а затем раз в неделю с течение следующих трех
- 42 027410 недель, а затем раз в месяц в течение следующих 11 месяцев. В качестве части процедуры оценки измеряют количество СЭ8' Т-клеток и сравнивают с количеством СЭ8' Т-клеток до введения трансплантата костного мозга или синтетических наноносителей субъекту. В течение первого года субъекту раз в два месяца вводят поддерживающую дозу синтетических наноносителей. Ожидается, что у субъекта не будет обнаружено или будет только минимальный уровень нежелательного иммунного ответа на трансплантат костного мозга.
Пример 14. Измерение толерантных иммунных ответов на синтетические наноносители, содержащие иммунодепрессант и презентирующий антиген АРС ш νί\Ό.
Материалы и способы получения синтетического наноносителя.
Наноноситель 1.
Рапамицин был куплен у ТδΖ СНЕМ (185 \УП5оп δύ^!, РгаттдНат, МА 01702; Ргойис! Са!а1одие # К1017). РЬОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у δи^Мой^С5 РЬаттасеийсак (756 Тот Майт Иг1уе, В^^ш^ηдЬат, ЛЬ 35211; код продукта 7525 ИЬО 7А). Был синтезирован РЬА-РЕО блок-сополимер с РЕО-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМИ СЬетюак (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы были приготовлены следующим образом:
Раствор 1: Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 2: РЬОА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере с рН 8.
Для получения наноносителей использовали эмульсию масло-в-воде. Эмульсия ОЛУ была получена смешиванием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл), раствора 3 (0,25 мл) и раствора 4 (3 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 60 с при амплитуде 30% с использованием Вгап5оп Э|д11а1 δоп^Γ^е^ 250. Эмульсию ОЛУ добавили в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000хд и 4°С в течение 45 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество рапамицина в синтетическом наноносителе было определено при помощи ВЭЖХ-анализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 2).
Таблица 2
Идентификация наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание рапамицина (% вес/вес)
Наноноситель 1 215 9,5
Наноноситель 2.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т и В-клеток, куплен у ВасЬет Атейса5 1пс. (3132 Ка51й\уа δ!ι^!, Тоггапсе СА 90505; Рай # 4065609). РЬОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у δи^Мой^С5 РЬаттасеийсак (756 Тот Майт Опте, ВиттдЬат, АЬ 35211; код продукта 7525 ИЬО 7А). Был синтезирован РЬА-РЕО блок-сополимер с РЕО-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМИ СЬетюак (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы были приготовлены следующим образом:
Раствор 1: Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: РЬОА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере с рН 8.
- 43 027410
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. ХУ1/О1 была получена объединением раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 секунд с использованием Вгапюп Э1дПа1 Ξοπί^ι· 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/01/^2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии \У1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапюп Э1дПа1 Ξοπί^ι· 250.
Эмульсию \У1/О1/\У2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600хд и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество пептида в наноносителе было определено при помощи ВЭЖХ-анализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 3).
Таблица 3
Идентификация наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание пептида (% вес/вес)
Наноноситель 2 234 2,1
Наноноситель 3.
Симвастатин был куплен у ЬКТ ^аЬο^а!ο^^ек, 1пс. (2233 ишуегЩу Аνеηие ^ек!, 8!. Раи1, ΜΝ 55114; Ргобис! Сайкдие # 83449). РЬСА с соотношением лактид.гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у διιιΜοάΚκ РЬагтасеийса1к (756 Τοιιι МагИп Эпуе, ВйттдНат, АЬ 35211; код продукта 7525 ЭЬС 7А). Был синтезирован РЬА-РЕС блок-сополимер с РЕС-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМЭ СЬет1са1к (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы были приготовлены следующим образом.
Раствор 1: Симвастатин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения симвастатина в чистом метиленхлориде.
Раствор 2: РЬСА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬСА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬА-РЕС из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕС в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере с рН 8.
Для получения наноносителей использовали эмульсию масло-в-воде. Эмульсия ОЛУ была получена смешиванием раствора 1 (0,15 мл), раствора 2 (0,75 мл), раствора 3 (0,25 мл) и раствора 4 (3 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком течение 60 с при амплитуде 30% в с использованием В^аηкοη Э|д11а1 Ξοπί^ι· 250. Эмульсию ОЛУ добавили в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600хд и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество симвастатина в наноносителе было определено при помощи ВЭЖХ-анализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя в 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 4).
Таблица 4
Идентификация наноносителя Эффективный диаметр (нм) Количество симвастатина (% вес/вес)
Наноноситель 3 196 8,0
Наноноситель 4.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т- и В-клеток, куплен у ВасЬет Атепсак 1пс. (3132 КакЬта 8!гее!, Τογκιικχ СА 90505; Рай # 4065609). Рапамицин был куплен у Τ8Ζ СНЕМ (185 \νί1κοιτ 8!гее!, РгаттдЬат, МА 01702; Ргобис!
- 44 027410
Са1а1одие # К1017). РЬОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у 8итМоЬск РНаттасеийса1к (756 Тот Магйп Опте. ВйттдНат. АЬ 35211; код продукта 7525 ЭЙО 7А). Был синтезирован РЬА-РЕО блок-сополимер с РЕО-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ΕΜΌ СНеткаЬ (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы были приготовлены следующим образом.
Раствор 1: Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬОА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: РЬА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 5: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере с рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. Эмульсия ОЛУ была получена смешиванием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл), раствора 3 (0,75 мл) и раствора 4 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вгапкоп 01дНа1 8отйет 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/01/^2), добавляя раствор 5 (3,0 мл) к первичной эмульсии ^1/01, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапкоп ΩίβίΚιΙ 8отйет 250.
Эмульсию \У1/01/\У2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000х§ и 4°С в течение 45 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количества пептида и рапамицина в наноносителе определяли ВЭЖХ-анализом. Общую массу сухого синтетического наноносителя в 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 5).
Таблица 5
Идентификация наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание рапамицина (% вес/вес) Содержание пептида (% вес/вес)
4 227 9,0 2,5
Наноноситель 5.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т- и В-клеток, куплен у ВасНет Атепсак Ьс. (3132 КакНЙуа 8йеей Тоггапсе СА 90505; Рай # 4065609). Симвастатин был куплен у ЬКТ ЬаНогаЬйек, Ьс. (2233 ИшуеткНу Ауепие \Уекй 8ΐ. Раи1, ΜΝ 55114; Ртобис! Са1а1одие # 83449). РЬОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у 8игМоЬск РНагтасеийса1к (756 Тот Магйп Опуе, В1гтЬ§Нат, ЛЬ 35211; код продукта 7525 ЭЙО 7А). Был синтезирован РЬА-РЕО блок-сополимер с РЕО-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМЭ СНеписай (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы были приготовлены следующим образом:
Раствор 1: Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: Симвастатин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения симвастатина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬОА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: РЬА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 5: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере с рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. Эмульсия ОЛУ была получена смешиванием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,15 мл), раствора 3 (0,75 мл) и раствора 4 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вгап- 45 027410 коп Όίβίΐηΐ ЗопЛет 250. Затем формировали вторичную эмульсию (А1/О1/А2), добавляя раствор 5 (3,0 мл) к первичной эмульсии А1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапкоп Όίβίΐηΐ ЗопШет 250.
Эмульсию А1/О1/А2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600/д и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количества пептида и симвастатина в наноносителе определяли ВЭЖХ-анализом. Общую массу сухого синтетического наноносителя в 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 6).
Таблица 6
Идентификация наноносителя Эффективный диаметр (нм) Количество симвастатина (% вес/вес) Содержание пептида (% вес/вес)
Наноноситель 5 226 2,7 1,9
ΣΠ угуо введение 1.
Селезенки, полученные от мышей линий В6.Сд-Тд(ТсгаТсгЪ)425СЬп/1 (ОТП) и С57ВЬ/6 (В6), механически измельчали и отдельно пропускали через 70 мкМ сито, чтобы получить суспензию из одиночных клеток. Затем путем двухэтапного процесса получали очищенные СЭ4'СЭ25- клетки. При помощи магнитного сортировщика клеток МГОепу1 Вю1ес АиЮМАСЗ клетки селезенки сначала пометили набором для изоляции СЭ4' Т-клеток II, а непомеченную фракцию отделили от СЭ25' клеток при помощи набора для элиминации СЭ25. Очищенные В6 клетки окрашивали внутриклеточным красителем, эфиром карбоксифлуоресцин сукцинимидила (СРЗЕ), а после смешивали в равных концентрациях с очищенными ОТП клетками. Затем их вводили внутривенно (ί.ν.) реципиентным мышам В6.8ГО-Р1ргс7ВоуМ (СЭ45.1).
На следующий день реципиентные мыши СЭ45.1 получили целевые вызывающие иммунную толерантность синтетические частицы вакцины (!28УР). Они имели внесенное количество пептида овальбумина (323-339) (ОУА - ), рапамицина (Кара) и/или симвастатина (81туа) и вводились подкожно (к.с).
Вызывающее иммунную толерантность лечение заключалось в инъекции и сопровождалось еще 4 инъекциями с промежутком 2 недели между ними. После того как курс лечения был окончен, реципиентных животных СЭ45.1 умервщляли, брали их селезенки и подколенные лимфатические узлы, механически измельчали и отдельно пропускали через 70 мкМ сито, чтобы получить суспензию из одиночных клеток. Клетки селезенки очищали от красных кровяных клеток (КВС) путем инкубации с КВС лизисным буфером (З!ет Се11 ТесЬпо1од1ек), подсчеты числа клеток проводили как в селезенке, так и в лимфоузлах.
Клетки селезенки или лимфатических узлов культивировали в СМ (полная среда), дополненной 10 Ед/мл ГО-2, повторно стимулировали ОРИ при 0,3/106 клеток/лунка в 96-луночных круглодонных (КВ) планшетах и инкубировали при 37°С, 5% СО2. Клетки разделили на день 2 и собрали на день 5. Надосадочные жидкости собирали и замораживали, при этом клетки были окрашены для проведения фенотипического анализа проточной цитометрией. Клетки анализировали на проточном цитометре ВесЮп Эюкткоп РаскСап!о.
ГО У1уо введение 2.
Селезенки, полученные от мышей линий В6.Сд-Тд(ТсгаТсгЪ)425СЬп/1 (ОТП) и С57ВЬ/6 (В6), механически измельчали и отдельно пропускали через 70 мкМ сито, чтобы получить суспензию из одиночных клеток. Рштйей СЭ4'СЭ25- клетки затем очищали путем двухэтапного процесса, используя магнитный сортировщик клеток МГОепу1 Вю1ес АиЮМАСЗ. Клетки селезенки метили набором II МШепуз для изоляции СЭ4' Т-клеток. Непомеченную фракцию СЭ4' Т-клеток отделили от СЭ25' клеток при помощи набора для элиминации СЭ25. Очищенные СЭ4 клетки от мышей В6 затем окрашивали внутриклеточным красителем, сложным карбоксифлуоресцеиновым эфиром сукцинимидила (СРЗЕ), а после смешивали при равных концентрациях с очищенными клетками ОТП. Затем их вводили внутривенно (ί.ν.) реципиентным мышам В6.8ГО-Р1ргс7ВоуА1(СП45.1).
На следующий день реципиентные мыши СЭ45.1 получили таргетные, вызывающие иммунную толерантность синтетические частицы вакцины. Они имели внесенное количество пептида овальбумина (323-339) (ОУА - ), рапамицина (Кара) и/или симвастатина (δίιηνη) и вводились подкожно (к.с.) или внутривенно (ί.ν.).
После того как курс лечения был окончен, реципиентных животных СЭ45.1 умервщляли, брали их селезенки и подколенные лимфатические узлы, механически измельчали и отдельно пропускали через
- 46 027410 мкМ сито, чтобы получить суспензию из одиночных клеток. Клетки селезенки отделяли от красных кровяных клеток (КВСк) путем смешивания с КВС-лизирующим буфером (81ет Се11 Тескио1од1ек) и проводили подсчет как клеток селезенки, так и клеток лимфатических узлов.
Клетки селезенки или лимфатических узлов культивировали в СМ, дополненной 10Е/мл ГЕ-2, повторно стимулировали 1 мкМ ОРИ при 0,3/106 клеток/лунка в 96-луночных круглодонных (КВ) планшетах и инкубировали при 37°С, 5% СО2. Клетки разделили на день 2 и собрали на день 5. Надосадочные жидкости собирали и замораживали, при этом клетки были окрашены для проведения фенотипического анализа проточной цитометрией. Клетки анализировали на проточном цитометре ВесГоп Эюкткоп РаскСапЮ.
Результаты.
Результаты показаны на фиг. 2 и 3 (иммуномодулятор 1: рапамицин; иммуномодулятор 2: симвастатин). Фиг. 2 показывает эффекты ш νί\Ό и демонстрирует, что уменьшение числа эффекторных иммунных клеток происходит с помощью синтетических наноносителей, содержащих антиген и иммунодепрессанты, по сравнению только с антигеном или с синтетическими наноносителями, содержащими только антиген без иммуностимулирующей молекулы. Фиг. 3 также демонстрирует повышение процентной доли, которая отражает Ро\Р3 с синтетическими наноносителями, содержащими антиген и иммунодепрессант, по сравнению синтетическими наноносителями, содержащими только антиген.
Пример 15. Толерантные иммунные ответы с синтетическими наноносителями.
Материалы и методы.
Наноноситель 1.
Белок овальбумина был приобретен у \Уог11йпд1оп Вюскет1са1 Согрогайоп (730 Уаккаг Аνеηие, Бакетеоой, N1 08701. Код продукта 3048). РЬОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у 8игМой1ск Ркагтасеийса1к (756 Тот Магйп ЭгСе, Вкттдкат, АЬ 35211; код продукта 7525 ОБО 7А). Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМЭ СкенисаЕ (номер продукта 1.41350.1001). Был синтезирован РБА-РЕО блок-сополимер с РЕОблоком приблизительно 5000 Да и РБА-блоком приблизительно 20000 Да. Натрия холат гидрат был приобретен у §1дта-А1йг1сЬ Согр. (3050 Зргисе ЗГгееЕ δΐ. Бошк, МО 63103; код продукта С6445).
Растворы были приготовлены следующим образом.
Раствор 1: Овальбумин из расчета 50 мг/мл в фосфатно-солевом буфере. Раствор был получен путем растворения овальбумина в забуференном фосфатом солевом растворе при комнатной температуре.
Раствор 2: РЬОА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РБА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РБА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл и натрия холат гидрат из расчета 10 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. ^У1/О1 была получена объединением раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вгапкоп Όί§ί1π1 Зотйет 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^У1/О1/^У2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии ^У1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапкоп Όί§ί1π1 Зотйег 250. Эмульсию \У1/О1ЛУ2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600/д и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторили и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество белка в наноносителе было определено при помощи флуорометрического анализа о-фталалдегида. Общую массу сухого синтетического наноносителя в 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 7).
Таблица 7
Идентификация Эффективный диаметр Содержание белка
наноносителя (нм) (% вес/вес)
1 191 10,1
Наноноситель 2.
Белок овальбумина был приобретен у \Уог11йпд1оп ВюсЬетка1 Согрогайоп (730 Уаккаг Аνепие, Бакетеоой, N1 08701; код продукта 3048). Рапамицин был куплен у ТЗ2 СНЕМ (185 ХУПкоп ЗГгееЕ Ргаиппдкат, МА 01702; Ртойис! Са1а1одие # К1017). РЬОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у ЗитМойкк Ркагтасеийса1к (756 Тот Магйп ЭгСе, Вггттдкат,
- 47 027410
АЬ 35211; код продукта 7525 ОЬО 7А). Был синтезирован Ρ^А-ΡЕО блок-сополимер с ΡΕΟ-блоком приблизительно 5000 Да и Ρ^А-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ΕΜΌ Скеппса1к (номер продукта 1.41350.1001). Натрия холат гидрат был приобретен у §1дта-А1бпск С.огр. (3050 §ргисе 81гсс1, δΐ. Εοπίκ, ΜΟ 63103; код продукта С6445).
Растворы были приготовлены следующим образом.
Раствор 1: Овальбумин из расчета 50 мг/мл в фосфатно-солевом буфере. Раствор был получен путем растворения овальбумина в забуференном фосфатом солевом растворе при комнатной температуре.
Раствор 2: Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: ГБ-ОА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения ББОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: Ρ^-ΡΕΟ из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения Ρ^-ΡΕΟ в чистом метиленхлориде.
Раствор 5: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл и натрия холат гидрат из расчета 10 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. Эмульсия ОЛУ была получена смешиванием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл), раствора 3 (0,75 мл) и раствора 4 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком течение 40 с при амплитуде 50% в с использованием Β^аηкοη ОщПа1 δοηίΙΚΓ 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/01/^2), добавляя раствор 5 (3,0 мл) к первичной эмульсии ^1/01, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком при в течение 60 с 30% амплитуде с использованием Β^аηкοη Όί§ίί31 δοηί^Γ 250. Эмульсию \У1/О1/\У2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600/д и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторили и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество рапамицина в синтетическом наноносителе было определено при помощи ВЭЖХ-анализа. Количество белка в наноносителе было определено при помощи флуорометрического анализа о-фталалдегида. Общую массу сухого синтетического наноносителя в 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 8).
Таблица 8
Идентификация наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание рапамицина (% вес/вес) Содержание белка (% вес/вес)
2 172 7,4 7,6
Иммунизация.
Целью эксперимента было оценить влияние инкапсулированного (ΐ δνΡ) иммунодепрессанта на лизис клеток, экспрессирующих ΟVА клеток. Такие клетки служат примером пересаживаемых клеток, которые экспрессируют антиген. Одна группа животных в качестве контрольной оставалась неиммунизированой (но получала лечение). Две группы животных иммунизировали, применяя пассивное введение овальбумина или активную иммунизацию ΟVА и СрО 3 инъекциями под лопатку. В каждой из этих групп раз в две недели проводили инъекцию наноносителей. В целях иммунизации животные получали 100 мкл ΟVА+СрΟ подкожно (под лопатку) или 25 мкг ΟVА внутривенно в 100 мкл. Вызывающее иммунную толерантность лечение включало введение 100 мкл ΐ δνΡ внутривенно. Концентрация предоставляемых наноносителей составляла 5 мг/мл. Вызывающие иммунную толерантность наноносители разбавляли таким образом, чтобы все группы получали одинаковое количество ΟVА. Инъекции производили в день б0, 614, б28, 642, 656.
Измерение лизиса клеток.
ΟVА трансгенные клетки помечали с помощью СРδΕ, используя концентрацию 5 мкМ, в то время как контрольные клетки (нормальные, дикого типа) помечают, используя концентрацию 50 мкМ. Их промывали, подсчитывали и смешивали в равных пропорциях для переноса в подопытных животных. На следующий день животных умервщляли и собирали их селезенки. Суспензии отдельных клеток этих органов приготавливали и помечали с помощью 7ААЭ (краситель для определения жизнеспособности клеток) и подсчитывали. Анализ путем проточной цитометрии позволяет определить СРδΕк^ (контрольные) относительно С'^Е^у (экспрессирующие ΟVА). Антиген-специфический лизис приводит к выборочной потере в популяции СРδΕ1οу по сравнению с неиммунизированными нативными контрольными клетками.
- 48 027410
Результаты.
Фиг. 4 показывает уменьшение лизиса клеток с наноносителями, содержащими антиген и иммунодепрессант, по сравнению с наноносителями, содержащими только антиген.
Пример 16. Оценка эффектов от наноносителей с антигенами и иммунодепрессантами.
Наноносители.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т- и В-клеток, куплен у ВасЬет Атейсав Шс. (3132 КавЬта 31гее1, Тоггапсе СА 90505; Рай # 4065609). РЬСА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у ЗитМоДсв РЬагтасеийсак (756 Тот Майт ЭгСе, ВиттдИат, ЛЬ 35211; код продукта 7525 ЭБС 7А). Был синтезирован РЬА-РЕС блок-сополимер с РЕС-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМЭ СЬетюак (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы были приготовлены следующим образом.
Раствор 1: Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: РЬСА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬСА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬА-РЕС из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕС в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере с рН 8. Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. ^ν1/Ο1 была получена объединением раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вгапвоп Όί§ίΠ1 §отйет 250. Затем формировали вторичную эмульсию (ν1/Ο1/ν2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии ν1/Ο1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапвоп Όί§ίΠ1 §отйет 250
Эмульсию ν1/Ο1/ν2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600/д и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество пептида в наноносителе было определено при помощи ВЭЖХ-анализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя в 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 9).
Таблица 9
Наноноситель Эффективный диаметр (нм) Содержание пептида (% вес/вес)
1 234 2,1
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т- и В-клеток, куплен у ВасЬет Атейсав йю. (3132 КавЬта 31гее1, Тоггапсе СА 90505; Рай # 4065609). Рапамицин был куплен у Т§2 СНЕМ (185 νί^η 31гее1, РгаттдЬат, МА 01702; Ргойис! Са1а1одие # К1017). РЬСА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у ЗигМоДсв РЬаттасеийса1в (756 Тот Майт ЭгСе, ВиттдИат, АЬ 35211; код продукта 7525 ЭЬС 7А). Был синтезирован РЬА-РЕС блок-сополимер с РЕС-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМЭ СЬетюа1в (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы были приготовлены следующим образом.
Раствор 1: Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬСА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬСА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: РЬА-РЕС из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕС в чистом метиленхлориде.
Раствор 5: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере с рН 8.
- 49 027410
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. Эмульсия ОЛУ была получена смешиванием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл), раствора 3 (0,75 мл) и раствора 4 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вгапкоп Όίβίΐαΐ Зотйег 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/01/^2), добавляя раствор 5 (3,0 мл) к первичной эмульсии ^1/01, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапкоп Όίβίΐαΐ Зотйег 250ю
Эмульсию \У1/О1/\У2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000/д и 4°С в течение 45 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количества пептида и рапамицина в наноносителе определяли ВЭЖХ-анализом. Общую массу сухого синтетического наноносителя в 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 10).
Таблица 10
Иде ΗΤΙΙ фи кация наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание рапамицина (% вес/вес) Содержание пептида (% вес/вес)
2 227 9,0 2,5
Значения размеров синтетического наноносителя получали с помощью динамического рассеяния света (ЭЬЗ). Суспензию синтетических наноносителей разбавляли очищенной водой до достижения конечной концентрации суспензии синтетических наноносителей приблизительно от 0,01 до 0,1 мг/мл. Разбавленную суспензию получали непосредственно внутри кюветы, пригодной для ЭЬЗ-анализа. Кювету затем помещают в прибор ΖеΐаРЛ^З, ВгоокНауеп йЫгшпепЦ Согр., приводят равновесной температуре 25°С, а затем сканируют в течение достаточного времени для получения стабильного и воспроизводимого распределения на основе соответствующих введенных данных для вязкости среды и индексов преломления образца. Затем регистрируют эффективный диаметр или среднее значение распределения.
Иммунизация.
Наноносители размораживали и выдерживали на воздухе. Начальные растворы представляли собой
323 339
10/ раствор реакционной смеси и затем были разбавлены до концентрации 100 мкг/мл в ОУА - или / раствор. Этот 1 / раствор использовали для инъекций 200 мкл на одно внутривенное введение. Жи323 339 вотных иммунизировали белком ОУА (ОУА) и лечили пептидом ОУА - . Иммунизацию производили следующим образом: 10 мкг ОУА+ 4 мг А1ит внутрибрюшинно в 400 мкл каждой иммунологически интактной самке мыши Ва1Ь/С. Экспериментальные группы состояли из 5 животных каждая. Клетки селезенки рестимулировали антигеном, используя СРЗЕ или СТО, чтобы определить количество Ад-специфической пролиферации.
Уровни специфических типов иммунных клеток.
РСЗ файлы анализировали с помощью программного обеспечения Но\\3о. 7ААЭ положительные клетки (ядерный краситель, окрашивающий мертвые клетки) положительные клетки исключали и подсчитывали морфологические типы клеток, зависящие от экспрессии СЭ4. СЭ8. Сг-1, Р4/80, В220, ТСКЬ и СЭ11Ь. Стратегия гейтирования для подкласса Т-клеток 7АЛ^-Ρ4/80-СК-1-ТСКЬ+С^4+/-С^8+/-.
Результаты.
Фиг. 5 показывает эффективность наноносителей у животных моделей. В частности, фиг. 5 демонстрирует снижение числа СЭ8+ Т-клеток в пробах лаважа, полученных от животных объектов после вве323-339 дения синтетических наноносителей, содержащих ОУА323-339 и иммунодепрессант.
Пример 17. Оценка эффектов от наноносителей с антигенами и иммунодепрессантами (пример возможного использования).
Наноносители.
Наноносители готовили аналогичными образом с примером выше (пример 16), используя пептид, ограниченный главным комплексом гистосовместимости I класса ЗЮТРКЬ (ЗЕО ГО ЫО: 944) вместо пептида овальбумин.
Иммунизация.
Наноносители размораживают и выдерживают до равновесного состояния. Начальные растворы представляют собой 10/ раствор реакционной смеси, а затем их разбавляют до концентрации 100 мкг/мл в пептиде, или 1 / раствор. Этот 1 / раствор используют для инъекций 200 мкл на одно внутривенное введение. Животных иммунизируют белком, содержащим пептид, и лечат пептидом. Иммунизацию производят следующим образом: 10 мкг пептида + 4 мг А1ит внутрибрюшинно в 400 мкл каждой иммунологически интактной самке мыши Ва1Ь/С. Экспериментальные группы состоят из 5 животных каждая.
- 50 027410
Клетки селезенки повторно стимулируют антигеном, используя СР8Е или СТО, чтобы определить количество Ад-специфической пролиферации.
Уровни специфических типов иммунных клеток.
РС8 файлы анализируют с помощью программного обеспечения Е1оу1о. 7ΑΑΌ положительные клетки (ядерный краситель, окрашивающий мертвые клетки) положительные клетки исключают и подсчитывают морфологические типы клеток, зависящие от экспрессии ί'.Ό4. СЭ8. Ог-1, Р4/80, В220, ТСКЬ и СГОНЬ. Стратегия гейтирования для подкласса Т-клеток 7ААО-Р4/80-ОК-1-ТСКЬ+СО4'/-СЭ8+/-.
- 51 027410
Перечень последовательностей <110> Зе1еска Вхозсхепсез, 1пс.
Егазег, СЕгл-зборНег ЫзЫлгосо, Таказкх МаМопайо, ЕоЬегРо <120> НАНОНОСИТЕЛИ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ИММУННУЮ ТОЛЕРАНТНОСТЬ, ДЛЯ
СНИЖЕНИЯ ОТВЕТНОЙ РЕАКЦИИ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ Т-ЛИМФОЦИТОБ <130> 31681 . 70 044ИО0 0 <150> из 61/480,946 <151> 2011-04-29 <150> ИЗ 61/513,514 <151> 2011-07-29 <150> из 61/531,147 <151> 2011-09-06 <150> из 61/531,153 <151> 2011-09-06 <150> из 61/531,164 <151> 2011-09-06 <150> из 61/531,168 <151> 2011-09-06 <150> из 61/531,175 <151> 2011-09-06 <150> из 61/531,180 <151> 2011-09-06 <150> из 61/531,194 <151> 2011-09-06 <150> ИЗ 61/531,204 <151> 2011-09-06 <150> ИЗ 61/531,209 <151> 2011-09-06 <150> ИЗ 61/531,215 <151> 2011-09-06 <16О> 944 <170> РаЖепр1п Еерсия 3.5 <2Ю> 1 <211> 18 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното
- 52 027410 заргепз <400> 1
А1а С1у Мер Азр Мер Суз $ег А1а С1у Тгр Ьеи А1а Азр Агд Зег \7а1
10 15
Агд Туг <210> 2 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зарЬепз <400> 2
Θΐυ Азр Зег 31и А1а ТЬг Ьеи С1и Уа1 7а1 ν^Ι Ьуз С1у Не Уа1 РЬе 15 10 15
ΗΪ5 Туг <2Ю> 3 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното заргепз <400> 3
Зег Агд Уа1 $ег Ьуз С1и Ьуз С1и Уа1 Уа1 Ьеи Ьеи Уа1 А1а ТЬг С1и 15 10 15
С1у Агд <210> 4 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зарЬепз
- 53 027410 <400> 4 ν^Ι Уа1 Ьеи Ьеи Уа1 А1а ТНг б1и С1у Агд Уа1 Агд ν&1 Азп Зег А1а 15 10 15
Туг О1п <210> 5 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зарЬепз <400> 5
7а1 Уа1 Уа1 Ьуз С1у Не Уа1 РНе ΗΪ5 Туг Агд А1а 11е Зег ТНг Агд 15 10 15
Туг ТНг <210> б <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника коллагена альфа-2 νι типа изоформы 2С2 Ното зар1епз <400> б
Азр Агд А1а Зег РНе 11е Ьуз Азп Ьеи
5 <2Ю> 7 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното заргепз <400> 7
А1а Зег Зег ТНг 11е 11е Ьуз 01и 01у 11е Азр Агд ТНг Уа1 Ьеи С1у 15 10 15
11е Ьеи Уа1 Зег
- 54 027410 <210> 8 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зар1епз <400> 8
А1а Зег 1 ТЬг Рго ТЬг Ьуз 5 Ьеи Б1п Б1и Зег 10 Ьеи Ьеи Ьуз Ьуз Ьеи 15 С1у
Зег Азп ТЬг Туг 20
<210> <211> <212> <213> 9 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аррестина Ното зархепз
<400> 9
Акр Агд 1 ТЬг Уа1 Ьеи С1у 5 Не Ьеи Уа1 Зег 10 Туг 31п Не Ьуз Уа1 15 Ьуз
Ьеи ТЬг Уа1 Зег 20
<210> <211> <212> <213> 10 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аррестина Ното заргепз
<400> 10
С1и РЬе 1 А1а Агд ΗΪ3 Азп 5 Ьеи Ьуз Азр А1а 10 Б1у 61и А1а С1 и С1и 15 61у
Ьуз Агд Азр Ьуз 20
<210> <211> 11 20
- 55 027410 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното 5ар1епз <400> 11
С1и Рго 1 Азп Нтз Уа1 11е 5 РЬе Ьуз Ьуз 11е Зег Агд Азр Ьуз Зег Уа1
10 15
ТЬг Не Тут Ьеи
20
<210> 12
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 12
РЬе С1и Уа1 Ьуз А1а РЬе А1а ТЬг Азр Зет ТЬг Азр А1а 51и С1и Азр
1 5 10 15
Ьуз Т1е Рго Ьуз
20
<210> 13
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зарЬепз
<400> 13
С1у РЬе Ьеи С1у С1и Ьеи ТЬг Зег Зег С1и Уа1 А1а ТЬг С1и Уа1 Рго
1 5 10 15
РЬе Агд Ьеи Мер 20 <210> 14 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зарЬепз
- 56 027410 <400> 14
С1у Ьуз 1 Не Ьуз НЬз С1и Азр ТЬг Азп Ьеи А1а Зег Зег ТЬг 11е 15 11е
5 10
Ьуз С1и Э1у 11е
20
<210> 15
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното заргепз
<400> 15
С1у Азп Агд Азр Туг Не Азр Низ Уа1 Зег С1п Уа1 С1п Рго Уа1 Азр
1 5 10 15
<31у Уа1 ν^Ι Ьеи 20 <210> 16 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зархепз
<400> 16
Ьуз Рго Уа1 АЬа МеЬ С1и СЬи АЬа С1п С1и Ьуз УаЬ Рго Рго Азп Зег
1 5 10 15
ТЬг Ьеи ТЬг Ьуз 20 <210> 17 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зарЬепз
<400> 17
Ьуз Уа1 Рго Рго Азп Зег ТЬг Ьеи ТЬг Ьуз ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Ьеи Рго
1 5 10 15
- 57 027410
Ьеи Ьеи А1а Азп
20
<210> 1Θ
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аррестина Ното заргепз
<400> 18
Ьеи Ьеи . Ьуз Ьуз Ьеи С1у Зег Азп ТЬг Туг Рго РЬе Ьеи Ьеи ТЬг РЬе
1 5 10 15
Рго Азр Туг Ьеи 20 <210> 19 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ногло зараепз <400> 19
Ьеи ТЬг РНе Агд Агд Азр Ьеи Туг РЬе Зег Агд \/а1 С1п Уа1 Туг Рго 15 10 15
Рго Уа1 б1у А1а 20 <210> 20 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното заргепз
<400> 20
МеЬ А1а А1а Зег С1у Ьуз ТЬг Зег Ьуз Зег С1и Рго Азп Нгз Уа1 Не
1 5 10 15
РЬе Ьуз Ьуз Не 20
- 58 027410
- 59 027410 <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зархепз <400> 24
С1п Азр Зег 01у Ьуз Зег Суз С1у Уа1 Азр РЕе С1и Уа1 Ьуз А1а РЬе 15 10 15
А1а ТЬг Азр Зег 20 <210> 25 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зардепз <400> 25
С1п УаЬ С1п Рго Уа1 Азр СЬу Уа1 Уа1 Ьеи Уа1 Азр Рго Азр Ьеи Уа1 15 10 15
Ьуз О1у Ьуз Ьуз 20 <210> 26 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зархепз <400> 26
Агд УаЬ С1п Уа1 Туг Рго Рго Уа1 б1у А1а А1а Зег ТЬг Рго ТЬг Ьуз 15 Ю 15
Ьеи С1п б1и Зег 20
<210> 27
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аррестина Ното зарЬепз
<400> 27
- 60 027410
5ег Агд 1 Азр Ьуз 2ег Уа1 5 ТЬг Не Туг Ьеи 10 б1у Азп Агд Азр Туг 15 11е
Азр Нтз Уа1 5ег 20
<2Ю> <211> <212> <213> 28 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аррестина Н.ото зартепз
<400> 28
ТЬг Ьеи 1 ТЬг Ьеи Ьеи Рго 5 Ьеи Ьеи А1а Азп 10 Азп Агд С1и Агд Агд 15 51у
Пе А1а Ьеи Азр 20 <210> 29 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<4 00> 29
Уа1 А1а ТЬг 51и ν&1 Рго РЬе Агд Ьеи МеЬ Нтз Рго С1п Рго С1и Азр
1 5 10 15
Рго А1а Ьуз С1и 20 <2Ю> 30 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 30
Уа1 Азр Рго Азр Ьеи Уа1 Ьуз С1у Ьуз Ьуз Уа1 Туг Уа1 ТЬг Ьеи ТЬг
1 5 10 15
- 61 027410
Суз А1а РЬе Агд 20 <210> 31 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зар!епз <400> 31
Уа1 Уа1 Ьеи Туг Зег Зег Азр Туг Туг Уа1 Ьуз Рго Уа1 А1а ИеС С1и 15 10 15
С1и А1а С1п С1и <210> 32 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зархепз <400> 32
Туг С1п Не Ьуз \7а1 Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Зег 51у РНе Ьеи 51у С1и Ьеи 15 10 15
ТЬг Зег Зег С1и 20 <210> 33 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цепи В, структуры инсулина Ното зар!епз <400> 33
А1а Ьеи Туг Ьеи \М1 Суз С1у С1и Агд
5 <210> 34 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 62 027410 <220>
<223> Эпитоп цепи В, структуры инсулина Ното зартепз <400> 34
Зег ΗΪ5 Ьеи Уа1 С1и А1а Ьеи Туг Ьеи Уа1
10 <210> 35 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп шаперонина (НЗРбО) Ното зартепз <400> 35
Э1п Мер Агд Рго Уа1 Зег Агд Уа1 Ьеи
5 <210> 36 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-3(IV) цепи коллагена Ното зартепз <400> 36
С1у Зег Рго А1а ТНг Тгр ТНг ТНг Агд
5 <210> 37 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника изоформы 1 альфа 1 цепи коллагена II типа Ното зартепз <400> 37
А1а Агд С1у С1п Рго 31у Уа1 Мер С1у
5 <210> 38 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ДНК-топоизомеразы 1 Ното зартепз
- 63 027410 <400> 38
Ьуз Мер Ьеи Азр Нтз С1и Туг ТЬг ТЬг
1 5
<210 <2 11> <212> <213> 39 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп эзрина Ното зартепз
<40 0> 39
С1и Туг ТЬг А1а Ьуз 11е А1а Ьеи Ьеи
5
<210> <211> <212> <213> 40 10 РКТ Искусственная последовательность
<22 0 <223> Эпитоп эзрина Ното зартепз
<400> 40
Ьеи Азп Не Туг С1и Ьуз Азр Азр Ьуз Ьеи 15 10
<2Ю> <211> <212> <213> 41 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 2 глиального фибриллярного кислого белка Ното зартепз
<40 0> 41
Азп Ьеи А1а (31п Азр Ьеи А1а ТЬг Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 42 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 2 глиального фибриллярного кислого белка Ното зартепз
- 64 027410 <400> 42
01η Ьеи А1а Агд 31п С1п Уа1 Ηίη Уа1 1 5 <210> 43 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательнесть <220>
<22 3> Эпитоп глюкагонового рецептора Ното зарЬепз <400> 43
Агд Агд Агд Тгр НЬз Агд Тгр Агд Ьеи
5 <210> 44 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп глюкозо-б-фосфатазы, каталитический, родственный Ното зарЬепз <400> 44
РНе Ьеи Тгр $ег Уа1 РНе Тгр Ьеи Не
5 <210> 45 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп глутамат-декар&оксилазы 1 Ното зарЬепз <400> 45
Азп МеН РЬе ТНг Туг 01и 11е А1а Рго Уа1 РНе Уа1 Ьеи МеН 51и 15 10 15 <210> 46 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декар&оксилазы 2 Ното зарЬепз <400> 46
- 65 027410
11е А1а РНе ТНг 5ег С1и ΗΪ3 Зег ΗΪ5 РНе Зег Ьеи Ьуз
1 5 10
<21 О> <211> <212> <213> 47 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зарЬепз
<400> 47
Азп РНе РНе Агд МеС ν^Ι Не 2ег Азп Рго А1а А1а ТНг 15 10
<210> <211> <212> <213> 48 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зар1епз
<400> 48
РНе Ьеи С1п Азр Уа1 МеН Азп 11е Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 49 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зар1епз
<400> 49
Ьеи Ьеи С1п 51и Туг Азп Тгр С1и Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 50 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зар1епз
<400> 50
Агд МеП Мер С1и Туг С1у ТНг ТНг Мер 7а1 15 10
- 66 027410
<210> <211> <212> <213> 51 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зарЬепз
<400> 51
Уа1 МеЬ Азп Не Ьеи Ьеи С1п Туг Уа1 Уа1
1 5 10
<2Ю> <211> <212> <213> 52 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зарЬепз
<400> 52
А1а РЬе ТЬг Зег С1и Н1з Зег Н1з РЬе Зег Ьеи 15 10
<210> <211> <212> <213> 53 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 53
А1а РЬе ТЬг Зег <31и Н1з Зег Н1з РЬе Зег Ьеи Ьуз
1 5 10
<2Ю> <211> <212> <213> 54 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зарЬепз
<400> 54
РЬе Ьуз МеЬ РЬе Рго С1и 7а1 Ьуз 31и Ьуз С1у 15 10 <210> 55 <211> 10
- 67 027410 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зархепз <400> 55
РЬе ТЬг Зег С1и Нтз Зег ΗΪ3 РЬе Зег Ьеи
10 <2Ю> 56 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зардепз <400> 56
Меб Не А1а Агд РЬе Ьуз Меб РЬе Рго С1и \/а1 Ьуз С1и Ьуз С1у 15 10 15 <210> 57 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз <400> 57
Агд РЬе Ьуз Неб РЬе Рго С1и \7а1 Ьуз
5 <210> 58 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зардепз <400> 58
Агд РЬе Ьуз Меб РЬе Рго С1и \/а1 Ьуз С1и
10 <210> 59 <211> 11 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 68 027410
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зар1епз
<400> 59
Агд РЬе Вуз Мер РЬе Рго С1и Уа1 Ьуз С1и Ьуэ
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 60 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз
<400> 60
ТЬг· Зег С1и Н1з Зег Нтз РЬе Зег Ьеи 1 5
<2Ю> <211> <212> <213> 61 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зар1епз
<400> 61
Уа1 Мер Азп Не Ьеи Ьеи С1п Туг Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 62 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз
<400> 62
31и Ьеи А1а С1и Туг Ьеи Туг Азп 11е
1 5
<210> <211> <212> <213> 63 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
- 69 027410 <40ϋ> 63
11е Ьеи МеЬ ΗΪ5 Суз С1п ТЬг ТЬг Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 64 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 2 7кДа белка теплового шока 1 Ното заргепз
<400> 64
С1п Ьеи Зег Зег С1у Уа1 Зег С1и 11е Агд Нгз
1 3 10
<210> <211> <212> <213> 65 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-27 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното заргепз
<400> 65
Ьеи Агд Агд Туг Ьеи С1и Азп С1у Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 66 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Б-7 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното заргепз
<400> бб
Уа1 МеГ А1а Рго Агд ТЬг Уа1 Ьеи Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 67 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-7 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното заргепз
- 70 027410 <400> 67
АЬа Ьеи Аэп 51и Аэр Ьеи Агд Зег Тгр ТЬг АЬа АЬа Азр ТЬг 15 10 <2Ю> 68 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ΗΣΑ-Β27 Ното зарЬепз <400> 68
А1а Ьеи Азп 01и Азр Ьеи Зег Зег Тгр ТЬг АЬа АЬа Азр ТЬг
5 10 <210> 69 <21Ь> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НЬА-В27 Ното зарЬепз <400> 69
Ьеи Ьеи Агд 51у Туг НЬз 51п Азр АЬа Туг 15 10 <210> 70 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НЬА-В27 Ното 5арЬеп5 <400> 70
Агд Уа1 АЬа 01и С1п Ьеи Агд АЬа Туг Ьеи С1и СЬу С1и Суз УаЬ 15 10 15 <210> 71 <21Ь> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ΗΣΑ-Β27 Ното зарЬепз <400> 71
Тгр Азр Агд С1и ТЬг СЬп Т1е Суз Ьуз А1а Ьуз АЬа С1п
- 71 027410
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 72 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп инсулина Ното заргепз
<400> 72
А1а Ьеи Тгр С1у Рго Азр Рго А1а А1а А1а РНе
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 73 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп инсулина Ното заргепз
<400> 73
Ьеи А1а Ьеи Тгр С1у Рго Азр Рго АЬа А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 74 11 РНТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп инсулина Ното заргепз
<400> 74
Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи Ьеи А1а Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 75 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното заргепз
<400> 75
АЬа. Ьеи Тир Μοί Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи 1 5
- 72 027410
<210> <211> <212> <213> 76 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зариепз
<400> 76
ΗΪ5 Ьеи Уа1 С1и А1а Ьеи Туг Ьеи Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 77 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зариепз
<400> 77
Зег Ьеи С1п Ьуз Агд С1у Не Уа1 С1и 01п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 78 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зарТепз
<400> 78
Зег Ьеи С1п Рго Ьеи А1а Ьеи б1и С1у
1 5
<210> <211> <212> <213> 39 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зариепз
<400> 79
Зег Ьеи Туг С1п Ьеи С1и Азп Туг Суз
1 5
<210> <211> 80 10
- 73 027410 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зархепз <400> 80
Уа.1 Суз С1у С1и Агд С1у РЬе РЬе Туг ТЬг
10 <210> 81 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника инсулина Ното заршепз <400> 81
Тгр С1у Рго Азр Рго А1а А1а А1а
5 <210> 82 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зархепз <400> 82
РЬе Туг ТЬг Рго Ьуз ТЬг Агд Агд С1и
5 <210> 83 <211> 8 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника инсулина Ното заршепз <400> 83
С1у С1и Агд С1у РЬе РЬе Туг ТЬг
5 <210> 84 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 74 027410
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 84
01и Агд <31у РЬе РЬе Туг ТЬг Рго Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 85 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 85
Ьеи Суз С1у Зег Нтз Ьеи Уа1 С1и А1а Ьеи 15 10
<210> <211> <212> <213> 86 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 86
Ьеи Уа1 Суз С1у 61и Агд С1у РЬе РЬе Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 87 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 87
Ьеи Туг Ьеи Уа1 Суз С1у С1и Агд С1у РЬе 15 10
<210> <211> <212> <213> 88 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника островкового амилоидного полипептида Ното зартепз
- 75 027410 <400> δδ
РЬе Ьеи Не ν^Ι Ьеи Зег Уа1 А1а Ьеи
1 5
<210> <211> <212> < 213> 89 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника островкового амилоидного полипептида Ното зариепз
<400> 89
Ьуз Ьеи 51п Уа1 РЬе Ьеи 11е Уа1 Ьеи 1 5
<210 > 90
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220 <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островксвс-
специфической глюкозо-б-фосфатазе Ното зарЬепз
<400 90
РЬе Ьеи Тгр Зег Уа1 РЬе Ме£ Ьеи 11е 1 5 <210 91 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного остроЕково· специфической глюкоэо-б-фосфатазе Ното зариепз <400 91
РЬе Ьеи РЬе А1а \^а1 С1у РЬе Туг Ьеи
5 <210> 92 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково·
- 76 027410 специфической глюкозо-б-фосфатазе Ното зархепз <400> 92
Ьеи Азп 11е Азр Ьеи Ьеи Тгр Зег Уа1
5 <2Ю> 93 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково· специфической глюкозо-б-фосфатазе Ното зартепз <400> 93
Уа1 Ьеи РЬе С1у Ьеи С1у РЬе А1а Не
5 <210> 94 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островковоспецифической глюкозо-б-фосфатазе Ното зархепз <400> 94
Азп Ьеи РЬе Ьеи РЬе Ьеи РЬе А1а 7а1
5 <210> 95 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково· специфической глюкозо-б-фосфатазе Ното зартепз <400> 95
Туг Ьеи Ьеи Ьеи Агд Уа1 Ьеи Азп 11е
5 <210> 96 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 77 027410 <223> Эпитоп кератина 6С Ното зар1епз <400> 96
А1а Ьеи 01п Ьуз А1а Ьуз 01п Азр Ьеи 1 5 <210> 97 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина 6С Ното зарРепз <400> 97
Азр А1а Ьуз Азп Ьуз Ьеи <31и 31у Ьеи 1 5 <210> 98 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина 6С Ното зар1епз <400> 98
Э1у А1а Зег Э1у Уа1 Э1у Зег 51у Ьеи 1 5 <210> 99 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина 6С Ното зар1епз <400> 99
Ьуз А1а Ьуз ΰΐη Азр Ьеи А1а Агд Ьеи
5 <210> 100 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина 6С Ноте зарЬепз <400> 100
- 78 027410
Ьуз Ьеи С1и С1у Ьеи 01и Азр А1а Ьеи 1 5 <210> 101 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз <400> 101
Азп Мер С1п Азр Ьеи Уа1 С1и Азр Ьеи
5 <210> 102 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз <400> 102
Агд Ьеи Ьеи Ьуз С1и Туг С1п 51и Ьеи 1 5 <210> 103 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз <400> 103
Тгр Туг С1п ТЬг Ьуз Туг С1и С1и Ьеи
5
<210> <211> <212> <213> 104 20 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<40 0> 104
Ьеи Агд Агд Уа1 Ьеи Азр С1и Ьеи ТЬг Ьеи А1а Агд ТНг Азр Ьеи С1и
- 79 027410
10 15
МеН 61η Не 6ΐυ <210> 105 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зарЬепз <400> 105
А1а Ьеи С1и С1и А1а Азп А1а Азр Ьеи
5
<210> 106
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<4 00 > 106
А1а Азп А1а Азр Ьеи 61и Уа1 Ьуз Не 1 5
<210 > <211> <212> <213> 107 9 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зархепз
<400> 107
А1а Агд ТЬг Азр Ьеи С1и МеС 61п 11е 1 5 <2Ю> 108 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
- 80 027410 (К17) (СК 17) (версии 2) Нотс зар1епз <400> 108
А1а Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а
5
<210> 109
<211> 9
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз
< 4 00> 109
Азр Уа1 Азп С1у Ьеи Агд Агд 7а1 Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 110 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз
<400> 110
С1у Ьеи Агд Агд Уа1 Ьеи Азр С1и Ьеи 1 5
<210> 111
<211> 12
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз
< 4 00> 111
Не Зег Зег Уа1 Ьеи А1а 51у А1а Зег Суз Рго А1а 15 10 <210> 112 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 81 027410 <223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз <400> 112
Ней Азр Ьуз Уа1 Агд А1а Ьеи Е1и С1и
<210> 113
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз
< 4 00> 113
Б1п Не Б1и 51у Ьеи Ьуз С1и С1и Ьеи <210> 114 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223>
Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз <400> 114
Агд А1а Ьеи С1и С1и А1а Азп А1а Азр Ьеи С1и Уа1 15 10 <210> <211> <212>
115
РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223>
Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз < 4 0 0 > 115
Агд Ьеи А1а 5ег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 <210> 116 <211> &
<212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 82 027410 <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зархепз <400> 116
Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а
5
<210> <211> <212> <213> 117 20 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<4 00> 117
5ег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а Ьеи С1и С1и А1а Азп А1а Азр Ьеи 15 10 15
С1и ν^Ι Ьуз 11е 20 <210> 118 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп маспина Ното зархепз <400> 118
С1у Ьеи Б1и Ьуз 11е Б1и Ьуз С1п Ьеи 1 5 <210> 119 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп маспина Ното зарЬепз <400> 119
МеЬ С1у Азп 11е Азр Зег 11е Азп Суз Ьуз 1 5 10 <210> 120 <211> 9
- 83 027410 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп маслина Ното заргепз <400> 120
Туг 5ег Ьеи Ьуз Ьеи Не Ьуз Агд Ьеи
5 <210> 121 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МВР Ното заргепз <400> 121
А1а Зег С1п Ьуз Агд Рго Зег С1п Агд Нгз С1у Зег Ьуз Туг Ьеи А1а 15 10 15
ТЬг А1а Зег ТЬг 20 <2Ю> 122 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МВР Ното зарьепз <400> 122
С1и Азп Рго Уа1 Уа1 Нгз РЬе РЬе Ьуз Азп 11е ^/а1 ТЬг Рго Агд 15 10 15 <210> 123 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МВР Ното заргепз <400> 123
Уа1 ν^Ι Нгз РЬе РЬе Ьуз Азп 11е 7а1 1 5
- 84 027410 <210> 124 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното заргепз <400> 124
Азр С1и Азп Рго Уа1 Уа1 Нгз РЬе РЬе Ьуз Азп 11е Уа1 ТЬг Рго Агд
1 5 10 15
ТЬг Рго Рго
<210> <211> <212> <213> 125 20 РРТ Искусственная [ последовательность
<220> <223> Эпитоп белка МБР Ното заргепз
<400> 125
Нгз Нгз Рго А1а Агд ТЬг А1а Нгз Туг С1у Зег Ьеи Рго С1п Ьуз Зег
1 5 10 15
Нгз 01у Агд ТЬг <210> 126 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното заргепз <400> 126
Уа1 Уа1 Нгз РЬе РЬе Ьуз Азп Не Уа1 ТЬг Рго Агд ТЬг Рго Рго Рго 15 10 15
Зег 61η С1у Ьуз <210> 127 <211> 21 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зардепз <400> 127
А1а Зег 61η Ьуз Агд Рго Зег С1п Агд НЬз С1у Зег Ьуз Туг Ьеи А1а 15 10 15
ТЬг А1а Зег ТЬг Ме1:
<2Ю> 123 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зардепз <400> 123
РЬе Ьуз СЬу Уа1 Азр А1а С1п С1у ТЬг Ьеи Зег Ьуз Не РЬе Ьуз Ьеи 15 10 15
С1у С1у Агд Азр 20 <210> 129 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зардепз <400> 129
Агд Рго С1у РЬе С1у Туг С1у С1у Агд А1а Зег Азр Туг Ьуз Зег А1а 15 10 15
ΗΪ3 Ьуз С1у <210> 130 <211> 38 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зардепз <400> 130
- 86 027410
- 87 027410
25 30
Низ СЬу Агд ТЬг СЬп Азр С1и Азп Рго ν^Ι Уа1 35 40 <210> 134 <21Ь> 40 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МВР Ното зариепз
<400> 134
СЬу Ьеи Зег Ьеи Зег Агд РЬе Зег Тгр СЬу АЬа СЬи СЬу СЬп Агд Рго
1 5 10 15
СЬу РЬе СЬу Туг СЬу СЬу Агд АЬа Зег Азр Туг Ьуз Зег АЬа НЬз Ьуз
20 25 30
СЬу РЬе Ьуз СЬу УаЬ Азр АЬа СЬп
35 40
<210> 135 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка А, родственного МНС класса I Ното зарЬепз <400> 135
АЬа АЬа АЬа АЬа АЬа 1Ье РЬе УаЬ 1Ье
5 <210> 136 <21Ь> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основного белка миелина Ното зарЬепз <400> 136
Зег Ьеи Зег Агд РЬе Зег Тгр СЬу АЬа
5 <210> 137 <21Ь> 9
- 88 027410 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основного белка миелина Ното зариепз <400> 137
Азр Туг Ьуз Зег А1а Н1з Ьуз С1у РЬе
5 <210> 138 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основного белка миелина Ното зартепз <400> 138
Зег Ьуз Не РЬе Ьуз Ьеи С1у 31у Агд Азр Зег Агд Зег С1у Зег Рго 15 10 15
Мер А1а Агд <210> 139 <211> &
<212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основного белка миелина Ното зархепз <400> 139
ТЬг Рго Агд ТЬг Рго Рго Рго (51п
5 <2Ю> 140 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното зертепз <400> 140
РЬе Ьеи Туг С1у А1а Ьеи Ьеи Ьеи А1а
5 <210> 141
- 89 027410 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното зар1епз <400> 141
Ьуз Ьеи 11е 31и ТЬг Туг РЬе Зег Ьуз
5 <2Ю> 142 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зартепз <400> 142
Ьеи Мер Тгр А1а Ьуз Не С1у Рго Уа1
5 <210> 143 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зартепз <400> 143
Зег Ьеи Ьеи Ьеи С1и Ьеи 31и 01и 7а1
5 <2Ю> 144 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зартепз <400> 144
Уа1 Ьеи РЬе Зег Зег Азр РЬе Агд 11е
5 <2Ю> 145
- 90 027410
<211> <212> <213> 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи миозина скелетных мышц, взрослого типа 2 (тяжелой цепи На миозина) (МуНС-На) Ното зартепз
<400> 145
Э1и РЬе С1п Ьуз Мер Агд Агд Азр Ьеи
1 5
<2Ю> <211> <212> <213> 146 9 РКТ Искусственная последовательность
<22 0> <223> Эпитоп тяжелой цепи миозина скелетных мышц, взрослого типа 2 (тяжелой цепи На миозина) (МуНС-Па) Ното зартепз
<400> 146
Ьуз МеР Агд Агд Азр Ьеи С1и С1и А1а
5
<210> <211> <212> <213> 147 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп пероксиредоксина-2 изоформы а Ното зартепз
<400> 147
Э1и Уа1 Ьуз Ьеи Зег Азр Туг Ьуз С1у Ьуз Туг 7а1
1 5 10
<2Ю> <211> <212> <213> 148 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
<400> 148
ΗΪ3 Ьеи Суз Э1у Зег Н1з Ьеи Уа1 С1и А1а 15 10 <210> 149 <211> 10
- 91 027410 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зархепз <400> 149
АЬа Ьеи Тгр Э1у Рго Азр Рго А1а А1а АЬа
5 10 <2Ю> 150 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз <400> 150
Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи АЬа Ьеи Ьеи
5 <210> 151 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното 5ар1епз <400> 151
А1а Ьеи Тгр Мер Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи 15 10 <210> 152 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз <400> 152
Тгр Ме£ Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи 1 5 10 <210> 153 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 92 027410
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
<400> 153
Рго Ьеи А1а Ьеи С1и С1у Зег Ьеи £1п Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 154 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното эартепз
<4 00> 154
Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи Ьеи А1а Ьеи Тгр С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 155 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор· подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<400> 155
Ьеи Ьеи Рио Рго Ьеи Ьеи С1и Нтз Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 156 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор· подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<4 00> 156
5ег Ьеи А1а А1а С1у Уа1 Ьуз Ьеи Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 159 9 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 93 027410
<223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор· подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното $ар1еп$
<400> 137
Зег Ьеи Зег Рго Ьеи С1п А1а С1и Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 158 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор· подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зархепз
<4 00> 158
А1а Ьеи ТЬг А1а Уа1 А1а 51и С1и Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 159 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор· подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното $ар1еп$
<400> 159
Зег Ьеи Туг ΗΪ5 Уа1 Туг С1и Уа1 Азп Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 160 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор· подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зархепз
<4 00> 160
ТЬг- Не А1а Азр РЬе Тгр 51п МеЬ Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 161 9 РКТ Искусственная последовательность
- 94 027410 <220>
<223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор· подобной тирозин-протеин фосфатазе Ηοητ,ο 5ар1епз <400> 161
Уа1 11е Уа1 МеЬ Ьеи ТЬг Рго Ьеи Уа1
5 <210> 162 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор· подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зар1еп$ <400> 162
МеЬ νή1 Тгр О1и Зег С1у Суз ТЬг Уа1
5 <210> 163 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното заргепз <400> 163
РЬе Ьеи 01у С1и Ьеи ТЬг $ег Зег 51и \7а1 А1а ТЬг 51и ν^Ι 15 10 <210> 164 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зарЬепз <400> 164
РЬе МеЬ Зег Азр Ьуз Рго Ьеи Н15 Ьеи А1а \Га1 5ег Ьеи Азп Ьуз £1и 15 10 15
Не Туг РЬе ΗΪ3 20 <210> 165 <211> 15
- 95 027410 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зар1епз <400> 165 <31у 61и А1а С1и 61п С1у Ьуз Агд Азр Ьуз Азп Азр Уа1 Азр С1и 15 10 15 <210> 166 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зартепз <400> 166
61у 61и Рго Не Рго Уа1 ТНг Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Азп Азп ТЬг С1и Ьуз 15 10 15
ТЬг Уа1 Ьуз Ьуз <210> 167 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зартепз <400> 167
Нтз Рго С1п Рго 61и Азр Рго А1а Ьуз 51и Зег Туг 61η Азр А1а Азп 15 10 15
Ьеи Уа1 РЬе С1и 20 <210> 168 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зарЬепз <400> 168
Не Ьуз А1а РЬе Уа1 С1и 61п Уа1 А1а Азп Уа1 Уа1 Ьеи Туг 5ег 5ег
- 96 027410
10 15
Азр Туг Туг Уа1 20 <210> 169 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното заргепз <400> 169
Ьуз Зег Зег Уа1 Агд Ьеи Ьеи Не Агд Ьуз Уа1 С1п Нгз А1а Рго Ьеи 15 10 15
С1и МеЬ С1у Рго 20 <210> 170 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зар1епз <400> 170
С1п Рго Агд А1а С1и А1а А1а Тгр С1п РНе РЬе МеЬ Зег Азр Ьуз Рго 15 10 15
Ьеи ΗΪ5 Ьеи А1а 20 <210> 171 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното заргепз <400> 171
Зег Туг С1п Азр А1а Азп Ьеи νοί РЬе С1и С1и РЬе А1а Агд Нгз Азп 15 10 15
Ьеи Ьуз Агр А1а 20
- 97 027410 <210> 172 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп 3-аррестина Ното зар!епз <400> 172
ТЬг Азр А1а С1и (51и Азр Ьуз Не Рго Ьуз Ьуз Зег Зег Уа1 Агд Ьеи
10 15
Ьеи 11е Агд Ьуз 20 <210 173 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп 5-аррестина Ното зар1епз <400 173
ТЬг Азп Азп ТЬг 01и Ьуз ТЬг Уа1 Ьуз Ьуя Не Ьуз А1а РЬе Уа1 С1и
10 15
С1п Уа1 А1а Азп 20 <210 174 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп 5-аррестина Ното зариепз <400 174
Уа1 С1п ΗΪ5 А1а Рго Ьеи С1и Меб С1у Рго С1п Рго Агд А1а С1и А1а 15 10 15
А1а Тгр С1п РЬе 20
<210> 175
<211> 20
<212> РЕТ
- 98 027410 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зардепэ <400> 175
Уа1 Зег Ьеи Азп Ьуз С1и 11е Туг РЬе Ндз С1у С1и Рго 11е Рго Уа1 15 10 15
ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 20 <210> 176 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зардепз <400> 176
Уа1 Туг Уа1 ТЬг Ьеп ТЬг Суз А1а РЬе Агд Туг С1у С1п С1и Азр Т1е 15 10 15
Азр Уа1 11е С1у 20 <210> 177 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зардепз <400> 177
Туг С1у Б1п Б1и Азр Не Азр 7а1 11е С1у Ьеи ТЬг РЬе Агд Агд Азр 15 10 15
Ьеи Туг РЬе 5ег 20 <210> <211>
<212>
<213>
178
РЕТ
Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 55А белка 55-56 Ното зардепз
- 99 027410 <400> 178
Туг ТЬг Суз Рго Ьеи Суз Агд А1а Рго Уа1 1 5 10 <210> 179 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зар!епз <!00> 179
С1и Рго Ьеи А1а Агд Ьеи 31и Ьеи
5 <2Ю> 180 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното заргепз <100> 180
С1и Рго Ьеи А1а Агд Ьеи 31и Ьеи РЬе Уа1 Уа1 Ьеи ТЬг Агд Ьеи Ьеи 15 10 15
С1п А1а РЬе ТЬг 20 <210> 181 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зар!епз <400> 181
11е Ьуз Азр Азр Азп Ьеи МеЬ Рго А1з Туг Туг Ьуз Суз 11е С1п С1и 15 10 15
Уа1 Ьеи Ьуз ТЬг 20
<210> 182
<211> 20
<212> РКТ
- 100 027410
- 101 027410 <211>
<212> <2 1 3>
РКТ
Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника рецептора 1 вазоактивного интестинального полипептида Ното зартепз <400> 186
Агд Агд Ьуз Тгр Агд Агд Тгр Низ Ьеи <210> 187 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 25 белка 1 АгасЫз Ьуродаеа <400> 187
А1а Низ А1а $ег А1а Агд С1п С1п Тгр СЬи Ьеи СЬп СЬу Азр Агд Агд 15 10 15
Суз С1п 5ег СЬп 20 <210> 188 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 22 белка 1 АгасЫз Ьуродаеа <400> 188
АЬа Ьуз Ьеи ТЬг Ые Ьеи \^а1 АЬа Ьеи АЬа Ьеи РЬе Ьеи Ьеи АЬа АЬа 15 10 15
НЬз А1а Зег АЬа 20 <210> 189 <211> 19 <2Ь2> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 25 белка 1 АгасЫз Ьуродаеа <400> 189
- 102 027410
А1а Ьеи С1п 61η 11е МеЬ С1и Азп С1п Зег Агр Агд Ьеи С1п 51у Агд 15 10 15
С1п С1п 01и <210> 190 <211> 20 <212> РАТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 25 белка 1 АгасЫз Ьуродаеа <400> 190
А1а Азп Ьеи Агд Рго Суз С1и 01п Нгз Ьеи МеЬ С1п Ьуз 11е С1п Агд 15 10 15
Азр О1и Азр Зег 20 <210> 191 <211> 20 <212> РАТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 25 белка 1 АгасЫз Ьуродаеа <400> 191
Суз Азп С1и Ьеи Азп С1и РЬе О1и Азп Азп О1п Агд Суз ИеД Суз С1и 15 10 15
А1а Ьеи О1п 01п 20 <210> 192 <211> 16 <212> РАТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-гидрокситриптаминового рецептора 2С (5-НТ-2С) (серотонинового рецептора 2С) (5-НТ2С) (5-НТА2С) (5НТ-1С) Ното заргепз <400> 192
Рго Агд С1у ТНг МеЬ С1п АЬа 11е Азп Азп 31и Агд Ьуз АЬа Зег Ьуз 15 10 15
- 103 027410 <210> 193 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Боз Раигиз <400> 193
Азр С1п Э1у ТЬг Суз Ьеи Ьеи Ьеи ТЬг 01и Уа1 А1а
10 <210> 194 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Раигиз <400> 194
С1и Ьеи С1и Ьуз Туг С1п С1п Ьеи Азп Зег С51и Агд С1у Ча1 15 10 <210> 195 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Раигиз <400> 195
61у <31и Агд 11е ТЬг Ьу5 МеЬ ТЬг 51и 61у Ьеи А1а Ьуз 15 10 <21й> 196 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Раигиз <400> 196
Рго С1у С1и Тгр Агд 11е 11е Туг А1а А1а А1а Азр Азп Ьуз 15 10 <2Ю> 197
- 104 027410 <211> 8 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз <400> 197
Агд Не С1и Суз 11е Азп Азр Суз
5 <2Ю> 198 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз баигиз <400> 198 \Га1 А1а Ьуз Агд С1п С1и С1у Туг Уа1 Туг Уа1 Ьеи
10 <210> 199 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Наигиз <400> 199 ν^Ι Зег С1и Азп МеЬ Ьеи ν^Ι ТЬг Туг ν^Ι
10 <210> 200 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз с! 2Воз Ьаигиз <400> 200
Азр С1п С1у ТНг Суз Ьеи Ьеи Ьеи ТНг С1и 7а1 А1а
10 <210> 201 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 105 027410 <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз даигиз <400> 201
Э1и Ьеи С1и Ьуз Туг С1п С1п Ьеи Азп Зег 31и Агд С1у Уа1 15 10 <210> 202 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз <400> 202 <31и Ьеи С1и Ьуз Туг <31п <31п Ьеи Азп Зег 31и Агд <31у Уа1 Рго Азп 15 10 15 <210> 203 <211> 13 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз даигиз <400> 203 <31у С1и Агд Не ТЬг Ьуз МеЬ ТЬг (31и Э1у Ьеи А1а Ьуз 15 10 <210> 204 <211> 14 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз <400> 204
Рго 01у С1и Тгр Агд 11е 11е Туг А1а А1а А1а Азр Азп Ьуз 15 10 <210> 205 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз 5 2Во$ Ьаигиз
- 106 027410 <400> 205
Агд Не 31и Суз 11е Азп Азр Суз
1 5
<210> <211> <212> <213> 206 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Вог ά 2Во5 Даигиг
<400> 206
Уа1 А1а Ьуз Агд С1п С1и С1у Туг Уа1 Туг Уа1 Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 207 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Даигиз
<400> 207
Уа1 Зег С1и Азп Мер Ьеи Уа.1 ТКг Туг Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 203 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу д 2 СгурДотегха дароптса
<400> 200
Азр 11е РНе А1а Зег Ьуз Азп РНе ΗΪ3 Ьеи 61η Ьуз Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 209 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу д 2 СгурДотегха дароптса
<400> 209
- 107 027410
С1у 11е 11е А1а А1а Туг 61п Азп Рго А1а 5ед Тгр Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 210 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу 2 СгурРотегта заропЬса
<400> 210
Ьуз Ьеи ТЬг Зег <31у Ьуз 11е А1а Зег Суз Ьеи Азп 1 5 10
<210> <211> <212> <213> 211 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сду з 2 СдурРотегда заропдса
<4 00> 211
С1п РНе А1а Ьуз Ьеи ТНг С1у РНе ТНг Ьеи ИеР С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 212 3 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £итп1даРиз
<4 00> 212
11е Азп О1п 51п Ьеи Азп Рго Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 213 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ГитгдаРиз
<400> 213
11е Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз ТНг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз 15 10 15
- 108 027410 <210> 214 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £и1л1даЬиз <400> 214
Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз
5 10 <210> 215 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £ит1да£из <400> 215
Не Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуэ
5 <210> 216 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр ί Т/а АзрегдШиз ГитЬдаСиз <400> 216
11е Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр 31и Азр Ьуз 15 10 15 <2Ю> 217 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £ит1да0из <400> 217
Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз
10 <2Ю> 218 <211> 7
- 109 027410 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ι/а; А5р £ Ι/а АзрегдШиз £ит1даЬиз <400> 218
ТЬг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз
5 <210> 219 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена 1/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £ит1да£из <400> 219
Ьеи Азп Рго Ьуз ТНг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз Агд
10 <210> 220 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Мад РеппаЬорЬадоШез £аггпае <400> 220
Рго Агд Ьеи Зег Тгр ΗΪ3 С1п Туг ТЬг Ьуз Агд Азр Зег Агд С1и
10 15 <210> 221 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Иад Эегта^орЬадоШез £агЬпае <400> 221
ТЬг Уа1 Азр Ьеи Не Зег Рго Уа1 ТЬг Ьуз Агд А1а Зег Ьеи Ьуз 15 10 15 <210> 222 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 110 027410 <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-51-казеина Воз Ьаигиз <400> 222
А1а Тгр Туг Туг Уа1 Рго Ьеи С1у ТЬг 61п Туг ТЬг Азр А1а Рго Зег 15 10 15
РЬе Зег <210> 223 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-$1-казеина Воз Ьаигиз <400> 223
Азр А1а Туг Рго Зег С1у А1а Тгр Туг Туг Уа1 Рго Ьеи С1у ТЬг С1п 15 10 15
Туг ТЬг <210> 224 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-51-кавеина Воз Ьаигиз <400> 224
Азр Не С1у $ег С1и $ег ТЬг С1и Азр С1п А1а МеЬ С1и Азр Не Ьуз 15 10 15
С1п МеЬ <21С> 225 <211> б <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-51-казеина Воз Ьаигиз <400> 225
- 111 027410
- 112 027410
<220> <223> Эпитоп аллергена Ага Ь 2.01 АгасЫз Ьурсдаеа
<400> 229
Зег С1п Ьеи С1и Агд А1а Азп Ьеи Агд Рго Суз С1и С1п Н1з Ьеи МеЬ
1 5 10 15
<210> <2 11> <212> <213> 230 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сгу η 1 СгурЬошегха заропгса
<400> 230
С1у А1а ТЬг Агд Азр Агд Рго Ьеи Тгр 11е 11е РЬе Зег 51у Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 231 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сгу } 1 СгурЬотегЬа ^аропЬса
<400> 231
11е РЬе Зег С1у Азп МеЬ Азп 11е Ьуз Ьеи Ьуз МеЬ Рго МеЬ Туг 11е 15 10 15
А1а С1у Туг Ьуз 20
<210> <211> <212> <213> 232 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сгу 1 1 СгурЬотегха ^аропгса
<400> 232
Ьуз МеЬ Рго МеЬ Туг 11е А1а С1у Туг Ьуз ТЬг РЬе Азр С1у Агд С1у
10 15
А1а С1п Уа1 Туг 20
- 113 027410 <210> 233 <2Ы> 20 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Сгу д 1 СгурЬотегЬа ^аροη^са <400> 233
Ьеи СЬу НЬз Азр Азр АЬа Туг Зег Азр Азр Ьуз $ег Мер Ьуз 7а1 ТЬг
10 15
УаЬ АЬа РЬе Азп 20 <210> 234 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Сгу ί 1 СгурЬотпегЬа ^аροη^са <400> 234
Зег С1у Ьуз Туг б1и СЬу СЬу Азп 11е Туг ТЬг Ьуз Ьуэ СЬи АЬа РЬе 15 10 15
Азп УаЬ СЬи <2Ь0> 235 <211> Ы <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> СосЫЬоЬоЬиз ЬипаЬиз СуЬосЬготе с ерЬЬоре <400> 235
СЬи Азп Рго Ьуз Ьуз Туг 11е Рго СЬу ТЬг Ьуз 15 10 <2Ю> 236 <211> Ы <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> СосЬЫоЬоЬиз ЬипаЬиз СуЬосЬготе с ерЬЬере <400> 236
- 114 027410
С1у Ьеи РЬе С1у Агд Ьуз ТЬг С1у $ег \7а1 А1а 15 10
<210> <2 11> <212> <213> 237 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосЬЫоЬоЬиз ЬипаОиз СуОосЬготе с ердЬоре
<400> 237
Ьуз 11е СЬу Рго С1и Ьеи Ндз С1у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 238 12 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосЬЫоЬоЬиз ЬипаОиз СуОосЬготе с ерЫоре
<400> 238
Ьеи Ьуз А1а СЬу С1и СЬу Азп Ьуз Ые СЬу Рго С1и 15 10
<210> <211> <212> <213> 239 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосЬЫоЬоЬиз 1ипаЬиз СуЬосЬготе с ерЫоре
<4 00> 239
Ьеи Ьуз Ьуз Рго Ьуз Азр Агд Азп Азр Ьеи Ые 15 10
<210> <211> <212> <213> 240 1& РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Рег £ 2 РеппаРорЬадоЬЬез £агЬпае
<4 00> 240
С1у Ьеи С1и Ые Азр Уа1 Рго СЬу Ые Азр ТЬг Азп А1а Суз ΗΪ3 РЬе 15 10 15
- 115 027410
Уа1 Ьуз <210> 241 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательнесть <220>
<223> Эпитоп аллергена Рег £ 2 РегтаборЬадоШез £аг1пае <400> 241
Рго С1у Не Азр ТЬг Аэп А1а Суз ΗΪ5 РЬе Уа1 Ьу5 Суз Рго Ьеи Уа1 15 10 15
Ьуз С1у Э1п 61η 20 <210> 242 <211> 19 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Рег р ЮегтаборЬадоШез рбегопузз1пиз <400> 242
Агд РЬе С1у 11е Зег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп А1а Азп 15 10 15
Ьуз 11е Агд <210> 243 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Рег р 1РегшаборЬадо1<1ез рбегопуззгпиз <400> 243
А1а Уа1 Азп Не Уа1 51у Туг Зег Азп А1а С1п 51у Уа1 Азр Туг <210> 244 <211> 20 <212> РЕТ
- 116 027410 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СЛЛ 3-1 СЫгопотиз ЛЬитггп <400> 244
РЬе А1а С1у Ьуз Азр Ьеи С1и Зег 11е Ьуз С1у ТЬг А1а Рго РЬе С1и 15 10 15
ТЬг Ыз А1а Азп 20 <210> 245 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СЛб 3-1 СЫгопотиз ЛЬитт1 <400> 245
С1у ТЬг А1а Рго РЬе С1и ТЬг Н1з А1а Азп Агд 1 5 10 <210> 246 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СОЛ 3-1 СЫгопотиз ЛЬиттп!
<400> 246
Ьуз С1у ТЬг А1а Рго РЬе С1и ТЬг Ыз А1а Азп Агд 11$ Уа1 С1у РЬ$ 15 10 15
РЬе Зег Ьуз 11е 11е 20 <210> 247 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-ТН СЫгопотиз ЛЬитт1 ЛЬитт1 <400> 247
А1а Ыз ТЬг Азр РЬе А1а С1у А1а С1и А1а А1а Тгр С1у А1а ТЬг Ьеи 15 10 15
- 117 027410
Азр ТЬг РЬе РЬе С1у 20 <210> 248 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-111 СЫгопошиз ЬЪиттЬ бЬитт
<400> 248
РЬе А1а О1у Ьуз Азр Ьеи С1и Зег 11е Ьуз б1у ТЬг А1а Рго РЬе С1и
1 5 10 15
11е Ηϊξ А1а Азп
20
<210> 249
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгепотиз £Ьитт1 ГЬитт!
<400> 249
Уа1 Азп ТЬг РЬе Уа1 А1а Зег Н1з Ьуз Рго Агд С1у Уа1 ТЬг Н1з Азр
1 5 10 15
С1п Ьеи Азп Азп РЬе 20 <210> 250 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопогпиз ЬЬиттт СЬиготЬ <400> 250
А1а Азр Рго 5ег Не МеЬ А1а Ьуз
5 <210> 251 <211> 21
- 118 027410 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <22ΰ>
<22 3> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопошиз рЬишти РЬишт!
<400> 251
А1а Азр Рго Зег 11е Мер А1а Ьуз РЬе ТЬг О1п РЬе А1а С31у Ьуз Азр 15 10 15
Ьеи С1и Зег 11е Ьуз 20
<210> 252
<2 11> 5
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопошиз РЪшппй ρΗυπτηί
<400> 252
А1а С1и А1а А1а Тгр
1 5
<210> 253
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопошиз РЬитш!
РЬинип!
<4 00> А1а С1и 1 253 Тгр С1у А1а ТЬг Ьеи Азр ТЬг РЬе РЬе <31у МеР 11е 15
А1а А1а
5 10
РЬе Зег Ьуз МеЬ 20
<210> <2 11> <212> 254 & РКТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопошиз РЬишш1 РЬитт!
- 119 027410 <400> 254
АЬа С1у РЬе Уа1 Зег Туг Ме£ Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 255 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника богатого глицином структурного белка 1.8 клеточной стенки РЬазеоЬиз уиЬдагЬз
<4 00> 255
б1у СЬу Туг 51у Азр б1у 51у А1а НЬз 51у С1у бЬу Туг С1у 51у 15 10 15
<210> <2 11> <212> <213> 256 15 РАТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЫ р 5 РЫеит ргарепзе
<400> 256
АЬа ТЬг Рго С1и АЬа Ьуз Туг Азр АЬа Туг Уа1 АЬа ТЬг Ьеи Зег
1 5 10 15
<2 10> <211> <212> <213> 257 15 РАТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЫ р 5 РЫеит ргарепзе
<4 00> 257
РЬе ТЬг УаЬ РЬе С1и АЬа АЬа РЬе Азп Азп АЬа 11е Ьуз АЬа СЬу 15 10 15
<210> <2 11> <212> <213> 258 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЬ1 р 5 РЫеит ргаЬепзе
<4 00> 258
- 120 027410
Ьуз Туг Азр А1а Туг Уа1 А1а ТЬг Ьеи Зег С1и А1а Ьеи Агд 11е 15 10 15 <210> 259 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена группы V РЬ1 р 5 РЫеит ргаЬепзе <400> 259
Рго А1а Азп Азр Ьуз РЬе ТЬг Уа1 РЬе С1и А1а А1а РЬе Азп Азп 15 10 15 <2Ю> 260 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена группы V РЫ р 5 РЫеит ргаЬепзе <400> 260
Рго Ьуз С!1у С!1у А1а С1и Зег Зег Зег Ьуз А1а А1а Ьеи ТЬг Зег
10 15 <210> 261 <211> 16 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка ΚΙΑΑ1224 Ното заръепз <400> 261
Азр Ьеи 31и Зег Туг Ьеи С1п Ьеи Азп Суз 31и Агд С1у ТЬг Тгр Агд 15 10 15 <210> 262 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Ьер ϋ 2 ЬерЬйодЬурЬиз <1езЬгисЬог <400> 262
Ьуз С1у 31и А1а Ьеи Азр РЬе Азп Туг С1у МеЬ ТЬг 11е Рго А1а 15 10 15
- 121 027410 <210> 263 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка
Согу1из ауеПапа <400> 263
А1а б1у Ьеи Рго б1у Ьуз Суз Э1у Уа1 Азп 11е Рго
10 <210> 264 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из 3νθ1ΐ£Π£ <400> 264
А1а Ьуз С1у 11е А1а С1у Ьеи Азп Рго Азп Ьеи А1а
10 <2Ю> 265 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из ауеПапа <400> 265
Суэ 51у Уа1 Аэп 11е Рго Туг Ьуэ 11е Зег Рго Зег
10 <210> 266 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка
Согу1из ауе11апа <400> 266
Суз Ьуз С1у ν^Ι Агд А1а ν^Ι Азп Азр А1а 5ег Агд
- 122 027410
10 <210> 267 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из <400> 267
Суз Уа1 Ьеи Туг Ьеи Ьуз Азп С1у С1у Уа1 Ьеи Рго
10 <210> 268 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп липокалина 1 (преальбумина слезы) Ното зартепз <400> 268
Ьуз Рго Уа1 Агд С1у Уа1 Ьуз Ьеи Уа1 С1у Агд Азр Рго Ьуз Азп Азп 15
1 5 10
<2Ю> 269
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп МадЗ ЭегтаДорЬадот4ез Дагтпае
<400> 269
С1и РЬе Азп ТЬг С1и РЬе ТЬг 11е Нтз А1а Азр Ьуз Азп Азп Ьеи
1 5 10 15
<210> 270
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп МадЗ ОегтаДорЬадо1<5е5 £аг1пае
<4 0 0> 270
РЬе ТЬг 11е ΗΪ3 А1а Азр Ьуз Азп Азп Ьеи Ьуз МеД ΗΪ3 МеД Азр
1 5 10 15
- 123 027410
<210> <211> <212> <213> 271 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп МадЗ БегтаЬорЬадо10ез £аггпае
<400> 271
Ьуз МеЬ ΗΪ3 МеЬ Азр РЬе Рго Азп \7а1 РЬе С1п А1а Азр Ьеи ТЬг
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 272 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 Архит д^аνеο1еη5
<400> 272
А1а Ьеи РЬе Ьуэ А1а Ьеи С1и А1а Туг Ьеи 11е А1а Аэп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 273 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 Аргит дга.уео1епз
<400> 273
Азр А1а Уа1 \7а1 Рго С1и С1и Азп 11е Ьуз Туг А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 274 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 АрЬит д^аνеο1еη5
<400> 274
Азр 11е Ьеи Ьеи С1у РЬе 11е С1и Зег 11е С1и Азп
1 5 10
<210> <211> 275 12
- 124 027410 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 Αρίυιτι дга.уео1епз <400> 275
С1у б1у Зег 11е Суз Ьуз ТЬг ТЬг А1а Не РЬе ΗΪ3
10 <210> 276 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 Αρίυπι дгамеоЗепз <400> 276 <31у Уа1 С1п ТЬг Ηίδ Уа1 Ьеи С1и Ьеи ТЬг Зег Зег
5 10 <210> 277 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Азр £ 2 АзрегдШиз ЬиттдаЬиз <400> 277
РЬе О1у Азп Агд Рго ТЬг МеЬ О1и А1а Уа1 С1у А1а Туг Азр Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 278 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника £иш1даЬиз главного аллергена Аэр £ 2 АзрегдШиз
<400> 278
МеЬ б1и А1а Уа1 С1у А1а Туг Азр Уа1 11е Уа1 Азп С1у Азр Ьуз
1
<210> 279
<211> 16
<212> РРТ
- 125 027410 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Сап £ 1
Сап1з 1ириз £атЫ±аг1з <400> 279
А1а Ьеи Б1и Азр РЬе Агд С1и РЬе Зег Адд А1а Ьуз 51у Ьеи Азп 51п
1 5 10
<210> 280
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника Сапдз 1ириз ГашШагхз главного аллергена Сап £ 1
<4 00> 280
Азр С1п 51и Уа1 Рго С1и Ьуз Рго Азр 5ед Уа1 ТЬг Рдо МеР Не Ьеи 15 10 15 <210> 281 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из 3νβ1ΐ3Π3 <400> 281
А1а С1у Ьуз С1и Ьуз А1а А1а С1у Ьеи РЬе Ьуз А1а
10 <210> 282 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Соду1из ауеПапа <400> 282
А1а С1у Ьеи РЬе Ьуз А1а Уа1 С1и А1а Туд Ьеи Ьеи
5 10 <210> 283 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 126 027410
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1 . 0401 Согу1из ауеИапа
<400> 283
А1а Рго С1п Нхз РЬе ТЬг Зег А1а С1и Азп Ьеи С1и
10
<210> <211> <212> <213> 284 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Сот а 1.0401 Согу1из аνе11аπа
<40 0> 284
А1а Агд Ьеи РЬе Ьуз Зег РЬе Уа1 Ьеи Азр А1а Азр
10
<210> <211> <212> <213> 285 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из аие11апа
<400> 285
31и 11е Азр ΗΪ3 А1а Азп РЬе Ьуз Туг Суз Туг Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 286 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Ьаи с 1 Оаисиз сагоьа
<400> 286
А1а Ьеи РЬе Ьуя А1а 11е С1и А1а Туг Ьеи Не А1а Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 287 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еди с 1 Едииз
- 127 027410 с а Ьа 11 и а <400> 287
Аар С1у Туг Аап Уа1 РЬе Агд 11е Зег С1и РЬе С1и Аап Азр С1и Нгз
1 5 10 15
<210 > 288
<211 > 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника с а Ьа 11 и з главного аллергена Еди с 1 Едииз
<400> 288
Азр Ьуз Азр Агд Рго РЬе С1п Ьеи РЬе С1и РЬе Туг А1а Агд С1и Рго 15 10 15 <210> 289 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Εςπ с 1 Едииз с а Ьа 11 и з <400> 289
Азр Ьеи ТЬг Ьуз 11е Азр Агд Суз РЬе С1п Ьеи Агд С1у Азп С1у Уа1 15 10 15 <210> 290 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еци с 1 Ечииз с а Ьа 11 и з <400 290
Азр Агд Рго РЬе С1п Ьеи РЬе С1и РЬе Туг А1а Агд С1и Рго Азр Уа1 15 10 15 <210> 291 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 128 027410 <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еци с 1 Едшдз с а Ьа Ы и з <400> 291
Азр УаЬ Зег Рго СЬи Ые Ьуз СЬи СЬи РЬе Уа1 Ьуз Ые Уа1 СЬп Ьуз
10 15 <210> 292 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена I Ге1Ьз саСиз <400> 292
С1и Азп АЬа Агд 11е Ьеи Ьуз Азп Суз Уа1 Азр АЬа Ьуз МеС. ТЬг С1и
10 15
СЬи <210> 293 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена I Ге1Ьз саЬиз <400> 293
Агд Азр УаЬ Азр Ьеи РЬе Ьеи ТЬг СЬу ТЬг Рго Азр СЬи Туг УаЬ СЬи 15 10 15
С1п <210> 294 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена I ГеЫз саСиз <400> 294
ТЬг СЬу ТЬг Рго Азр СЬи Туг Уа1 СЬи С1п Уа1 АЬа С1п Туг Ьуз А1а 15 10 15
- 129 027410
Ьеи <2Ю> 295 <211> 17 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательнесть <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеШ сабиз <400> 295
Азр Уа1 Азр Ьеи РЬе Ьеи ТЬг С1у ТЬг Рго Азр С1и Туг Уа1 Э1и С1п
10 15
Уа1 <210> 296 <211> 17 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I Ге1±з сабиз <400> 296
С1и 11е Суз Рго А1а Уа1 Ьуз Агд Азр Уа1 Азр Ьеи РЬе Ьеи ТНг <31у 15 10 15
ТЬг <210> 297 <211> 16 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеНз сабиз <400> 297
С1и С1п Уа1 А1а С1п Туг Ьуз А1а Ьеи Рго Уа1 Уа1 Ьеи С1и Азп А1а
10 15 <210> 298 <211> 17
- 130 027410 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеЫз сабиз <400> 298
Ьуз А1а Ьеи Рго Уа1 7а1 Ьеи С1и Азп А1а Агд 11е Ьеи Ьуз Азп Суз 15 10 15
Уа1 <21С> 299 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеЫз сабиз <400> 299
Ьеи РЬе Ьеи ТЬг С1у ТЬг Рго Азр С1и Туг νβ.1 С1и С1п νβ.1 А1а С1п 15 10 15
Туг <210> 300 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеЫз сабиз <400> 300
Ьуз Э1и Азп А1а Ьеи Зег Ьеи Ьеи Азр Ьуз 11е Туг ТЬг $ег Рго Ьеи 15 10 15 <210> 301 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеЫз сабиз <400> 301
- 131 027410
Ьуз МеЛ ТЬг С1и С1и Азр Ьуз 61и Азп А1а Ьеи Зег Ьеи Ьеи Азр Ьуз
10 15 <210> 302 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Ма1 ά 1 Ма1из х РотезЛгса <400> 302
С1у Ьеи РЬе Ьуз Ьеи 11е С1и Зег Туг Ьеи Ьуз Азр Ыз Рго Азр <2Ю> 303 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Рги ау 1 Ргипиз аугит <400> 303
Азп Ьеи РЬе Ьуз Ьеи 11е С1и ТЬг Туг Ьеи Ьуз С1у Ыз Рго Азр <210> 304 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Η$ν Ь 5 Неуеа ЬгазШепзтз <400> 304
А1а А1а Рго А1а <31и С1у С1и Ьуз Рго А1а С1и С1и С1и Ьуз Рго 11е
ТЬг С1и А1а А1а <2Ю> 305 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
. Ζ. Ζ.
:223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηβν Ь 5 Неиеа ЬгазШепз1з
- 132 027410 <400> 305
А1а С1и С1и С1и Ьуз Рго Ые ТЬг С1и А1а АЬа С1и ТЬг АЬа ТЬг ТЬг 15 10 15
С1и Уа1 Рго Уа1 20 <210> 306 <211> 20 <212> РАТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηθν Ь 5 Неиес. ЬгазШепзгз <400> 306
А1а Рго А1а С1и Рго С1и А1а Рго А1а Рго С1и ТЬг <31и Ьуз А1а 01и
С1и Уа1 31и Ьуз 20 <210> 307 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Η$ν Ь 5 Неуеа ЬгазШепз1з <400> 307
А1а Рго 01и А1а Азр С1п ТЬг ТЬг Рго С1и С1и Ьуз Рго А1а С1и Рго 15 10 15
С1и Рго 1/а1 А1а 20 <210> 308 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηθν Ь 5 ЬгаэШетшз <400> 308
А1а 5ег С1и С1п 61и ТЬг А1а Азр А1а ТЬг Рго <31и Ьуз С1и С1и Рго 15 10 15
- 133 027410
ТЬг А1а А1а Рго <210> 309 <211> 11 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Оег ρ 1 фекалий клеща Ьепт1аДорЬадо1с1ез рДегопу531пи5 <400> 309
Туг А1а Туг Уа1 А1а Агд С1и ΘΙη Зег Суз Агд
10 <210> 310 <211> 19 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Пег ρ 1 фекалий клеща ЬегтаДорЬадо1Д.ез рД егопуззхпиз <400> 310
А1а Ьеи А1а С1п ТЬг Н±з ТЬг А1а 11е А1а Уа1 11е 11е С1у 11е Ьуз 15 10 15
Азр Ьеи Азр <210> 311 <211> 35 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 311
С1и Азр 11е Рго С1п Рго Рго Уа1 Зег С1п РЬе ΗΪ3 11е 61η С1у С1п 15 10 15
Уа1 Туг Суз Азр ТЬг Суз Агд А1а <31у РЬе 11е ТЬг С1и Ьеи Зег С1и 20 25 30
РЬе 11е Рго 35
- 134 <210> 312 <211> 31 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы 01еа еигораеа <400> 312
С1у А1а Зег Ьеи Агд Ьеи С1п Суз Ьуз Азр Ьуз С1и Азп С1у Азр Уа1 15 10 15
ТНг РНе ТНг С1и Уа1 С1у Туг ТНг Агд А1а С1и 31у Ьеи Туг Зег 20 25 30 <210> 313 <211> 34 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 313 б1у ТНг ТНг Агд ТНг Уа1 Азп Рго Ьеи б1у РНе РНе Ьуз Ьуз б1и А1а 15 10 15
Ьеи Рго Ьуз Суз А1а С1п Уа1 Туг Азп Ьуз Ьеи 51у МеК Туг Рго Рго 20 25 30
Азп МеН <210> 314 <211> 53 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы 01еа еигораеа <400> 314
Ьеи Уа1 С1и Агд Азр Н1з Ьуз Азп С1и РНе Суз С1и Не ТНг Ьеи 11е 15 10 15
Зег Зег С1у Агд Ьуз Азр Суз Азп С1и 11е Рго ТНг С1и С1у Тгр А1а 20 25 30
- 135
<2Ю> 317 <211> 12 <212> ΡΡΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Агр ν 1 пыльцы Агрегптзта уиЬдагтз <400> 317
А1а С1у Зег Ьуз Ьеи Суз С1и Ьуз ТЬг Зег Ьуз ТЬг
10
- 136 027410 <210> 318 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгД ν 1 пыльцы АгДет1з1а тлПдаггз <400> 318
Суз Азр Ьуз Ьуз Суз 11е Θΐυ Тгр 31и Ьуз А1а Э1п
10 <210> 319 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгД ν 1 пыльцы АгДет1з1а νυ1ςώΓΪ3 <400> 319
Азр С1у С1у Зег Рго Рго Рго Рго А1а Азр С1у 01у
10 <210> 320 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгД ν 1 пыльцы АгдетДзга уиЬдаг1з <400> 320
51и Ьуз ТЬг Зег Ьуз ТЬг Туг Зег 61у Ьуз Суз Азр
5 10 <210> 321 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена ВеД ν 1-А пыльцы ВеДи1а репсЬПа <400> 321
А1а А1а Агд Ьеи РЬе Ьуз А1а РЬе Не Ьеи Азр С1у
10
- 137 027410
<210> <211> <212> <213> 322 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс!и1а
<400> 322
А1а А1а Агд Ьеи РЬе Ьуз А1а РЬе 11е Ьеи Азр С1у Азр Азп Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 323 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Веь ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репди1а
<400> 323
А1а 01и 31п 7а1 Ьуз А1а Зег Ьуз С1и МеЬ С1у С1и
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 324 21 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репсЗи1а
<400> 324
А1а РЬе 11е Ьеи Азр С1у Азр Азп Ьеи РЬе Рго Ьуз Уа1 А1а Рго 31п
10 15
А1а 11е Зег Зег Уа1 20
<210> <211> <212> <213> 325 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Веь ν 1-А пыльцы Веьи1а репс1и1а
<400> 325
А1а 11е Зег Зег Уа1 С1и Азп 11е С1и С1у Азп С1у 15 10
- 138 027410 <210> 326 <211> 15 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена ВеР ν 1-А пыльцы ВеРи1а репс!и1а <400> 326
51и ТЬг Ьеи Ьеи Агд А1а Уа1 (51и Зег Туг Ьеи Ьеи А1а ΗΪ3 Зег 15 10 15 <210> 327 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена ВеР ν 1-Γ/Ι пыльцы ВеРи1а репди1а <400> 327
Б1у С1и ТЬг Ьеи Ьеи Агд А1а Уа1 О1и Зег Туг Ьеи Ьеи А1а Нгз Зег
1 5 10 15
<210> 328
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы
СЬатаесурагиз оЬриза
<400 328
А1а Азп Азп Азп Туг Азр Рго Тгр Зег 11е Туг А1а 11е С1у С1у Зег 15 10 15
Зег Азп Рго ТЬг 20 <210> 329 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы СЬашаесурагΪ3 оЬРиза <400> 329
- 139 027410
А1а Зег ТЬг С1у Уа1 ТЬг 11$ Зег Азп Азп Н1з РЬе РЬ$ Азп ΗΪ3 ΗΪ3 15 10 15
Ьуз А/а1 Мер Ьеи 20 <210> 330 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы СЬагпаесураг 15 оЬРиза <400> 330
Суз А1а Азп Тгр Уа1 Тгр Адд Зед ТЬг 61η Агр Зед РЬе Αξιί Азп С1у 15 10 15
А1а Туд РЬе Уа1 20
<210> <211> <212> <213> 331 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬатаесурагЬз оЬРиза СЬа о 1 пыльцы
<400> 331
Азр А1з 1 ι Т1е ТЬг Мер Агд Азп Уа1 ТЬг Азр 7а1 Тгр 5 10 Т1е Азр ΗΪ5 Азп 15
Зег Ьеи Зег Азр 20
<210> 332
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы СЬагпаесурад 15 оЬРиза <400> 332
Азр А1а Азп Тгр Азр С1п Азп Агд МеР Ьуз Ьеи А1а Азр Суз А1а Уа1 15 10 15
- 140 027410
51у РЬе Э1у Зег 20 <2Ю> 333 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы Супобоп басЬу1оп <400> 333
А1а 11е С1у Азр Ьуз Рго С1у Рго Азп 11е ТЬг А1а ТЬг Туг С1у Азп
10 15
Ьуз Тгр Ьеи 31и 20 <210> 334 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы Супобоп басЬу1оп <400> 334
Суз Туг 51и 11е Ьуз Суз Ьуз (31и Рго Уа1 <31и Суз Зег <31у 51и Рго 15 10 15
Уа1 Ьеи Уа1 Ьуз 20 <210> 335 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп б 1 пыльцы Супобоп басЬу1оп <400> 335
Азр ΗΪ3 С1у С1у А1а Суз С1у Туг Ьуз Азр 7а1 Азр Ьуз Рго Рго РЬе
10 15
Азр С1у МеЬ ТЬг 20
- 141 027410 <210> 336 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы Супобоп 0асЬу1оп <400> 336
С1и С1у С1у А1а ΗΪ5 Ьеи ν*1 61η Азр Азр Уа1 11е Рго А1а Азп Тгр
10 15
Ьуз Рго Азр ТЬг 20 <210> 337 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы Супойоп йасРуЬоп <400> 337
РЬе Ьуз Азр С1у Ьеи С1у Суз С1у А1а Суз Туг С1и 11е Ьуз Суз Ьуз 15 10 15
С1и Рго Уа1 С1и 20 <210> 338 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеиш ргаЬепзе <400> 338
РЬе А1а С1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг 61п Рго РЬе Рго Ьуз
10 15 <210> <211>
<212>
<213>
339
РКТ
Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена РЬ1 р 4 пыльцы
- 142 027410
РЫеит ргаьепзе <400> 339
МеЬ Ьеи Ьеи Агд Ьуз Туг С1у 11е А1а А1а С1и Азп Уа1 11е Азр 15 10 15 <210> 340 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 340
Азп Зег РЬе Ьуз Рго РЬе А1а С1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг 15 10 15
<210> 341
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи КаЬЬиз погуедшсиз
<400> 341
А1а Зег Азп Ьуз Агд 31и Ьуз 11е О1и 01и Азп С1у Зег МеЬ Агд Уа1 15 10 15
РЬе МеЬ С1п Н1з 20
<210> 342
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи КаЬЬиз погуедхсиз
<4 00> 342
Азр 11е Ьуз 51и Ьуз РЬе А1а Ьуз Ьеи Суз С1и А1а ΗΪ3 С1у 11е ТЬг 15 10 15
Агд Азр Азп 11е 20
- 143 027410
<210> 343
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи Каббиз
погуедхсиз
<400> 343
С1и С1и А1а Зег 5ег ТЬг Агд С1у Азп Ьеи Азр Уа1 А1а Ьу5 '
1 5 10
С1у Азр Тгр РЬе
20
<210> 344
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи Каббиз погуеддсиз <400> 344
С1и С1и Азп С1у 2ег Меб Агд Уа1 РЬе Меб С1п Н±з 11е Азр Уа1 Ьеи 15 10 15
С1и Азп $ег Ьеи 20
<210> 345
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи Каббиз погуеддсиз
<40 0> 345
<31и Азп Зег Ьеи 51у РЬе Ьуз РЬе Агд 11е Ьуз <31и Азп 51у О1и Суз
10 15
Агд С1и Ьеи Туг 20
- 144 027410 <2Ю> 346 <211> 21 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Эег £ 2 БегтаЬорЬадогйез £аг1пае <400> 346
Азр 11е Ьуз Туг ТЬг Тгр Азп Уа1 Рго Ьуз Не А1а Рго Ьуз Зег С1и
10 15
Азп Уа1 Уа1 Уа1 ТЬг 20 <210> 347 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Эег £ 2 Кегта£орЬадо10.ез £аг±пае <400> 347
Азр Азп С1у Уа1 Ьеи А1а Суз А1а 11е А1а ТЬг НЬз 31у Ьуз 11е Агд 15 10 15
Азр <210> 348 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Эег £ 2 СегтаЬорЬадогЬез £аггпае <400> 348
С1и А1а Ьеи РЬе Азр А1а Азп С1п Азп ТЬг Ьуз ТЬг А1а Ьуз 11е С1и
10 15
11е Ьуз А1а Зег Ьеи 20 <210> 349 <211> 45
- 145 027410 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег Г 2 ЬеггпаборЬадоЬбез £агЬпае <400> 349
61η Туг Азр 11е Ьуз Туг ТНг Тгр Азп Уа1 Рго Ьуз 11е А1а Рго Ьуз
Зег С51и Азп Уа1 Уа1 Уа1 ТНг Уа1 Ьуз Ьеи 11е С1у Азр Азп С1у Уа1 20 25 30
Ьеи А1а Суэ А1а Не А1а ТНг ΗΪ3 С1у Ьуз 11е Агд Азр 35 40 45 <210> 350 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег £ 2 ЭегтаборЬадоЬбез Ьаггпае <400> 350
ТНг Ьуз ТЬг А1а Ьуз 11е С1и 11е Ьуз А1а Зег Ьеи Азр С1у Ьеи С1и
11е Азр Уа1 <210> 351 <211> 14 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Рег р 2 РегтаборЬадог^ез рбегопузз1пиз <400> 351
А1а Зег 11е Азр <31у Ьеи О1у Уа1 Азр 7а1 Рго 31у 11е Азр
5 10 <210> 352 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 146 027410 <220>
<223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Эег р 2 БегтаЬорЬадоЬдез рЬегопуззЬпиз <400> 352
РЬе СЬи А1а Уа1 СЬп Азп ТЬг Ьуз ТЬг АЬа Ьуз 1Ье С1и 11е Ьуз 15 10 15 <210> 353 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Эег р 2 РегтаборЬадоЬ^ез ррегопуззЬпиз <400> 353
Агд СЬу Ьуз Рго Рго СЬп Ьеи СЬи АЬа Уа1 РЬе СЬи А1а Уа1 СЬп Азп
10 15
ТЬг <210> 354 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника клетевого аллергена группы 2 Рег р 2 РегтаЬорЬадоЬйез рДегопуззЬпиз <400> 354
Суз Низ С1у Зег СЬи Рго Суз 11е 11е Низ Агд СЬу Ьуз Рго РЬе 15 10 15 <210> 355 <211> 27 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег р 2 РегтаСорЬадоийез р£егопуззЬпиз <400> 355
Суз Рго Ьеи Уа1 Ьуз СЬу СЬп СЬп Туг Азр 1Ье Ьуз Туг ТЬг Тгр Азп 15 10 15
- 147 027410
Уа1 Рго Ьуз 11е А1а Рго Ьуз $ег С1и Азп Уа1 20 25 <210> 356 <211> 26 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Пег р 2 ЬегтаОорЬадогсАез ρί егопуззПиз <400> 356
Азр Не Ьуз Туг ТЬг Тгр Азп Уа1 Рго Ьуз Не А1а Рго Ьуз Зег С1и
10 15
Азп Уа1 Уа1 Уа1 ТЬг Уа1 Ьуз Уа1 МеО С1у 20 25 <210> 357 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ЬегтаКорЬадозДез ргегопуззгпиз <400> 357
Азр С1п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз А1а Азп Нгз С1и 11е Ьуз Ьуз
10 15 <210> 358 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Пег р 2 ЬегтаОорЬадогсАез ρί егопуззПиз <400> 358
Азр С1п νδΐ Азр Уа1 Ьуз Азр Суз А1а Азп ΗΪ3 С1и Не Ьуз Ьуз Уа1
10 15
Ьеи Уа1 Рго С1у 20 <210> 359
- 148 027410 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клетевого аллергена группы 2 Пег р 2 РегтаборНадогНез рбегопуззггшз <400> 359
Суз Н1з С1у Зег 31и Рго Суз Т1е 11е Ыз Агд С1у Ьуз Рго РЬе 15 10 15 <210> 360 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьер±<1од1ур?ш5 (1езбгисбог <400> 360
Азр Ыз С1у Уа1 Меб А1а Суз С1у ТНг Уа1 Ыз С1у С1п Уа1 С1и
10 15 <210> 361 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьер1б.од1урНиз дезбгисбог <400> 361
С1у Суз Ьуз РЬе 11е Ьуз Суз Рго Уа1 Ьуз Ьуз С1у С1и А1а Ьеи 15 10 15 <210> 362 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьер±с1од1урНиз Незбгисбог <400> 362
С1у С1и Ьуз Меб ТНг Ьеи С1и А1а Ьуз РЬе А1а А1а Азп С1п Азр 15 10 15
- 149 027410 <210> 363 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьер1<5од1урЬиз сАезЬгисДог <400> 363 <31у С1и Уа1 ТЬг 51и Ьеи Азр 11е ТЬг 31у Суз Зег С1у Азр ТЬг
10 15 <210> 364 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьергс1од1урЬиз (ЗезЬгисДог <400> 364
С1у Ьуз МеЬ ТЬг РЬе Ьуз Азр Суз 31у Нгз С1у С1и ν&1 ТЬг С1и 15 10 15 <210> 365 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тяжелого полипептида нейрофиламента (ΝΡ-Η) (триплетногой Н белка нейрофиламента) (200 кДа белка нейрофиламента) Ното заргепз <400> 365
Туг С1п С1и А1а Т1е С1п С1п Ьеи Азр А1а С1и Ьеи Агд Азп ТЬг Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 366 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического Ргипиэ регзгса липид-транспортируюшего белка 1
<400> 366
А1а А1а А1а Ьеи Рго <31у Ьуз Суз (31у Уа1
10
- 150 027410 <210> 367 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзЬса <400> 367
А1а Суз Суз Азп 31у 11е Агд Азп УаЬ Азп
10 <210>
<211>
<212>
368
РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223>
Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзЬса <400> 368
А1а Рго Суз 11е Рго Туг Уа1 Агд С1у С1у
10 <210> 369 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса <400> 369
11е Агд Азп Уа1 Азп Азп Ьеи АЬа Агд ТЬг
10 <210>
<211>
<212>
370
РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзЬса <400> 370
11е Зег АЬа Зег ТЬг Азп Суз АЬа ТЬг УаЬ Ьуз
- 151 027410
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 371 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортируюшего белка 1 Ргипиз регзгса
<4 00> 371
Азп Ьеи А1а Агд ТЬг ТЬг Рго Азр Агд С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 372 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из
<400> 372
Суз РЬе Азр Уа1 РЬе Ьуз 01и Ьеи Ьуз Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 373 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина СаПив даПиз
<400> 373
С1у Зег 11е С1у А1а А1а Зег МеЬ С1и РЬе 1 5 10
<210> <211> <212> <213> 374 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина баПиз даПиз
<4 00> 374
11е С1у Ьеи РЬе Агд Уа1 А1а Зег МеЬ А1а Зег С1и Ьуз МеЬ Ьуз 11е 15 10 15
- 152 027410
- 153 027410 <400> 378
А1а ТЬг Азр Ьуз С1и С1у Ьуе Азр Уа1 Ьеи 10 Уа1 Суз Азп Ьуз
1 5
<210> 379
<211> 17
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида 6а11из да11из
<400> 379
А1а Уа1 Уа1 С1и 5ег Азп С1у ТЬг Ъеп ТЬг Ьеи 5ег ΗΪ5 РЬе С1у Ьуз
1 5 10 15
Суз
<210> 380
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида СаПиз да11из
<400> 380
Суз Ьеи ι Ьеи Суз А1а Туг Зег 11е С1и РЬе О1у ТЬг Азп 11е Зег Ьуз
1 5 10 15
<210> 381
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида Са11из да11из
<400> 381
Аэр Азп ι С1и Су5 Ьеи Ьеи Суэ А1а ΗΪ3 Ьуэ Уа1 С1и с1п е1у А1а 5ег
1 5 10 15
Уа1 Азр Ьуз Агд 20
<210> 382
<211> 16
<212> РКТ
- 154 027410 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп пектатлиазы Миза аситхпаРа <400> 382
С1у Н13 Зег Азр С1и Ьеи ТЬг Зег Азр Ьуз Зег Мер С1п Уа1 ТЬг 11е 15 10 15 <210> 383 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пектатлиазы 21пп1а νΐοΐ3θ$δ <400> 383
С1у Ηΐ3 Зег Азр Зег Туг ТЬг С1п Азр Ьуз Азп Мер С1п Уа1 ТЬг 11е
10 15
<210> 384
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Рег £ 1
фекалий клеша) (аллергена Бег ί I) РегшаРорЬадо1с1ез £аг 1пае
<4 0 0> 384
Азр С1у Агд ТЬг 11е 11е 61η ΗΪ3 Азр Азп (51у Туг 61п Рго Азп Туг 15 10 15
Ыз А1а Уа1 Азп 11е 20
<210> <211> <212> <213> 385 19 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Эег £ 1
фекалий клеща) (аллергена Рег £ I) ЬегшаРорЬадоабез Гагипае
<400> 385
Азр Ьеи Агд Зег Ьеи Агд ТЬг 7а1 ТЬг Рго 11е Агд МеР С1п £1у 01у 15 10 15
- 155 027410
Суз С1у Зег <210> 386 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Рег ί 1 фекалий клеща) (аллергена Рег £ I) РегтаЬорЬадогЬез £аг1пае <400> 386
С1у Суз С1у Зег Суз Тгр А1а РЬе Зег С1у Уа1 А1а А1а ТЬг С1и Зег 15 10 15
А1а Туг Ьеи <2Ю> 387 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Рег £ 1 фекалий клеща) (аллергена Рег £ I) РегтаЬорЬадохбез £агхпае <400> 387
Не Агд С1и А1а Ьеи ТЬг С1п ТЬг Ηϊξ ТЬг А1а 11е А1а Уа1 Не Не 15 10 15
С1у 11е Ьуз Азр Ьеи <210> 388 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Рег £ 1 фекалий клеща) (аллергена Рег £ I) РегтаРорЬадогйез Ьаггпае <400> 388
Ые Агд Мер С1п С1у С1у Суз С1у Зег Суз Тгр А1а РЬе Зег С1у \7а1 15 10 15
А1а А1а ТЬг
- 156 027410 <210> 389 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг гл 1) (аллергена Еиг гл I) Еигод1урЬиз глаупех <400> 389
РЬе Агд ΗΪ3 Туг Азр С1у Агд ТЬг 11е МеЬ 61η ΗΪ3 Азр Азп С1у Туг
10 15
С1п Рго Азп <210> 390 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урЬиз таупег <100> 390
С1у Агд ТЬг 11е МеЬ С1п Нтз Азр Азп С1у Туг 31п Рго Азп Туг Н1з 15 10 15
А1а Уа1 Азп <210> 391 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг гл 1) (аллергена Еиг гл I) Еигод1урЬиз глаупе1 <400> 391
ΗΪ3 А1а Уа1 Азп Не Уа1 С1у Туг С1у Азп ТЬг С1п С1у Уа1 Азр Туг 15 10 15
Тгр Не Уа1
- 157 027410 <210 392 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клетевого аллегена группы 1 Енг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урЬиз таупег <400> 392
Азп Ьуз 11е Агд (31п А1а Ьеи ТЬг 31п ТЬг Ыз ТЬг А1а Уа1 А1а Уа1 15 10 15
11е 11е С1у <210> 393 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клетевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг ητ Т) Еигод1урЬиз таупеб <400> 393
Рго Туг Уа1 А1а Агд С1и 01п Зег Суз Н1з Агд Рго Азп А1а С1п Агд 15 10 15
Туг С1у Ьеи <210 394 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 3 РЫеит ргабепзе <400 394
А1а Уа1 С1п Уа1 ТЬг РЬе ТЬг Уа1 51п Ьуз С1у 5ег Азр Рго Ьуэ 15 10 15 <210> 395 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 3 РЫеит ргабепзе
- 158 027410 <400> 395 <31υ 01 и Тгр 01и Рго Ьеи ТЬг Ьуз Ьуз '31у Азп Уа1 Тгр 01 и Уа1 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 396 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 3 РЫеит ргаЬепзе
<400> 396
РЬе ТЬг Уа1 С1п Ьуз С1у 5ег Азр Рго Ьуг Ьуэ Ьеи Уа1 Ьеи Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 397 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 3 РЫеит ргаЬепзе
<400> 397
РЬе ТЬг Уа1 01п Ьуз С1у Зег Азр Рго Ьуз Ьуз Ьеи Уа1 Ьеи Азп
1 5 10 15
<2Ю> <211> <212> <213> 398 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 3 РЫеит ргаЬепзе
<400> 398
О1у 5ег Азр Рго Ьуэ Ьуз Ьеи \М1 Ьеи Агр 11е Ьуз Туг ТЬг Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212 > <213> 399 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 ΑρΪ5 те1Н£ега
<400> 399
- 159 027410
Суз Азр Суз Азр Аэр Ьуз РНе Туг Азр Суз Ьеи Ьу5 Азп Зег А1а 15 10 15 <210> 400 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Αρί3 те111£ега <400> 400
Суз Ьеи Шз Туг ТЬг \/а1 Азр Ьуз Зег Ьуз Рго Ьуз
5 10 <210> 401 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Аргз гае1Н£ега <400> 401
Суз Агд ТЬг Шз Азр Мер Суз Рго Азр \7а1 Мер Зег А1а О1у С1ы 15 10 15 <210> 402 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Аргз теШГега <400> 402
Азр ТЬг Не Зег 5ег Туг РЬе Уа1 Е1у Ьуз Мер Туг РЬе Азп Ьеи 11е 15 10 15
Азр ТЬг <210> 403 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 АрЬз теПНега <400> 403
- 160 027410
С1и Агд ТЬг С1и С1у Агд Суз Ьеи Н1з Туг ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Ьуз 15 10 15
Рго Ьуз
<210> <211> <212> <213> 404 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп трансмембранного белка зρν1-^δа2Ь плектровируса 5р1гор1азта οϊΡγϊ
<400> 404
Ыз 5/а1 11е С1и \7а1 <31п <31п 11е Азп Зег Б1и Агд Зег Тгр РЬе РЬе 15 10 15 <210> 405 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоПит регеппе <400> 405
Суз С1у Туг Ьуз Азр Уа1 Азр Ьуз А1а Рго РЬе Азп С1у МеД ТЬг С1у
10 15
Суз С1у Азп ТЬг 20 <210> 406 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоПит регеппе <400> 406
С1у А1а С1у Рго Ьуз Азр Азп С1у С1у А1а Суз С1у Туг Ьуз Азр Уа1
10 15
Азр Ьуз А1а Рго 20
- 161 027410 <210> 407 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоНцт регеппе <400> 407 $ег С1ц 7а1 01и Азр Уа1 11е Рго С1и С1у Тгр Ьуз А1а Азр ТЬг $ег
10 15
Туг Зег А1а Ьуз 20 <210> 408 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоНит регеппе <400> 403
Уа1 С1и Ьуз 51у Зег Азп Рго Азп Туг Ьеи А1а 11е Ьеи Уа1 Ьуз Туг 15 10 15 \7а1 Аэр С1у Азр 20 <210> 409 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоНит регеппе <400> 409
Туг Рго Азр Азр ТЬг Ьуз Рго ТЬг РЬе Низ 7а1 01и Ьуз 31у Зег Азп 15 10 15
Рго Азп Туг Ьеи 20 <210> 410 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 162 027410 <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АлпЬ а 1.1 пыльцы АтЬгозЬа агДет1зН£о11а <400> 410
С1у А1а С1у Азр С1и Азп 11е С1ц Азр Агд С1у МеД Ьеи А1а ТЬг Уа1 < 210> <211> <212>
411
РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223>
Эпитоп предшественника аллергена АлпЬ а 1.1 пыльцы АгпЬгозга агДешЬзНДоЬёа <400> 411
С1у А1а С1у Азр С1ц Азп Не С1ц Азр Агд С1у Мед Ьеи А1а ТЬг Уа1 <210> 412 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АлпЬ а 2 пыльцы АгпЬгозха агДеш1зН£о11а <400> 412 б!у А1а Зег Азр ТЬг ΗΪ5 РЬе С1п Азр Ьеи Ьуз МеД Ηΐδ Уа1 ТЬг Ьеи <2Ю>
<211>
<212>
413
РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223>
Эпитоп предшественника аллергена АлпЬ а 2 пыльцы АжЬгозЬа агДетгзНГоНа <400> 413
С1у А1а Зег Азр ТЬг н.13 РЬе С1п Азр Ьеи Ьуз Мед Ηίε Уа1 ТЬг Ьеи <210> 414 <211> 11 <212> РКТ
- 163 027410 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> <4 0 0> С1и СЬи 1 Эпитоп аллергена АтЪ е1аЫог 414 а 3 Азр пыльцы АтЪгозЬа 1Ье Ьуз Азр 10 агСетЬзЫ£о1Ьа νΟΓ
ι АЬа Туг НЬз АЬа 5 Суз
<210> 415
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена е1аЪЬог АтЪ а 3 пыльцы АтЪгозЬа агЪетЬзЫ £о1 Ьа νа^
<4 0 0> 415
СЬу Ьуз УаЬ Туг Ьеи УаЬ СЬу СЬу Рго СЬи Ьеи СЬу СЬу Тгр Ьуз
1 5 10 15
<210> 416
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена е1аЪЬог АтЪ а 3 пыльцы АтЪгозЬа агСетЬзЫЪоЫа
<400> 416
Ьеи СЬу СЬу Тгр Ьуз Ьеи С1п Зег Азр Рго Агд АЬа Туг АЬа Ьеи
1 5 10 15
<210> 417
<21 Ь> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена е1аР1ог АтЪ а 3 пыльцы АтЪгозЬа агЪетЬзЬ Ь£о1 Ьа νа^
<4 00> 417
Рго 131у 51у Рго Азр Агд РЪе ТЬг Ьеи Ьеи ТЬг Рго СЬу 5ег НЬз
1 5 10 15
<210> 418 <211> 15
- 164 027410 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЪгоЫа агЛет1з1ΐ£о1±а лаг. е1абгог <400> 418
А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго С1у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1 15 10 15 <210> 419 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агбепйзЫГоМа ν3Γ . е1абгог <400> 419
Суз С1у Ьуз Агд А1а Туг Суз Су5 Зег Аэр Рго С1у Агд Туг Суз
10 15
Рго Тгр 31п Уа1 20 <210> 420 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агилдз!ΐ£о1 га 'аг . е1абгог <400> 420
Азр Рго 01у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1 Уа1 Суз Туг С1и Зег Зег 15 10 15
С1и <210> 421 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгоз1а аг£ет1зЫ£о11а уаг. е1аб1ог
- 165 027410 <400> 421
Азр Рго С1у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1 Уа1 Суз Туг 51и Зег Зег
10 15
С1и 11е Суз Зег 20 <210> 422 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агЬет1зЫ£о11а ν3Γ е1аС1ог <400> 422
С1у Азп 57а1 Суз С1у С1и Ьуз Агд А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго 15 10 15 <210> 423 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬго51а агЬетх5ϋίο11а ν3Γ е1аЬ1ог <400> 423
Ьеи Уа1 Рго Суз А1а Тгр А1а б1у Азп Уа1 Суз С1у С1и Ьуз Агд
10 15 <210> 424 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агротгзггНо11а '/аг е1аС1ог <400> 424
Ьеи Уа1 Рго Суз А1а Тгр А1а С1у Азп Уа1 Суз С1у С1и Ьуз Агд А1а 15 10 15
Туг Суз Суз Зег 20
- 166 027410 <2Ю> 425 <211> 15 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозЬа агЬетгзН£о1га уаг . е1аЫог <400> 425
Уа1 Суз Туг б1и Зег Зег 51и 11е Суз Зег Ьуз Ьуз Суз С1у Ьуз 15 10 15 <210> 426 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Ь 5 пыльцы АтЬгозЬа Кг ПЬба <400> 426
Суз С1у Ьуз Уа1 С1у Ьуз Туг Суз Суз Зег Рго 11е 51у Ьуз Туг Суз 15 10 15
Уа1 Суз Туг Азр 20 <210> 427 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Ь 5 пыльцы АтЬгозЬа Ьг з.£1ба <400> 427
Азр Азр С1у Ьеи Суз Туг Э1и С1у ТЬг Азп Суз Э1у Ьуз Уа1 С1у Ьуз 15 10 15
Туг Суз Суз Зег 20 <210> 428 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 167 027410 <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ р 5 пыльцы АтЬгозЬа ргЬРЬРа <400> 428
С1у Ьуз Туг Суз Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а Не
10 <210> 429 <211> 14 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ 0 5 пыльцы АглЬгояга Ьг ΐ£ΐάά <400> 429
Рго 11е С1у Ьуз Туг Суз Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а 11е
10 <210> 430 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Р 5 пыльцы АтЬгозЬа ргтРтРа <400> 430
Рго 11е С1у Ьуз Туг Суз Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а 11е Суз Азп 15 10 15
Ьуз Азп Суз ТЬг 20 <210> 431 <211> 14 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Р 5 пыльцы АтЬгозга РгЬНйа <400> 431
Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а 11е Суз Азп Ьуз Азп Суз ТНг
10
- 168 027410 <210> 432 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп аллергена ВеЬ ν 1 пыльцы ВеЬи1а репсЫа <400> 432
ΗΪ3 61и Уа1 Ьуз А1а С1и Θΐη Уа1 Ьуз А1а ТЬг Ьуз 01и МеЬ 61у <210> 433 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВ6 60 пыльцы Роа ргаЬепз1з < 4 0 0 > 433
А1а А1а Азп Ьуз Туг Ьуз ТЬг РЬе Уа1 А1а ТЬг РЬе 61у А1а А1а 5ег
Азп Ьуз А1а РЬе 20 <210> 131 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВ6 60 пыльцы Роа ргаЬепзЬз <400> 431
А1а А1а Рго А1а Азп Азр Ьуз РЬе ТЬг Уа1 РЬе б!и А1а А1а РЬе Азп
Азр А1а 11е Ьуз 20 <210> 435 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВ6 60 пыльцы Роа
- 169 027410 ргаТепзЬз <400> 435
А1а А1а Уа1 Азр Зег Зег Ьуз А1а А1а Ьеи ТНг Зег Ьуз Ьеи Азр А1а 15 10 15
А1а Туг Ьуз Ьеи 20 <210> 436 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргаКепзхз <400> 436
А1а 51и С1и Уа1 Ьуз А1а ТЬг Рго А1а С1у 51и Ьеи С1п Уа1 11е Азр 15 10 15
Ьуз Уа1 Азр А1а 20 <210> 437 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа рга1;епз13 <400> 437
А1а РНе Ьуз Уа1 А1а А1а ТЬг А1а А1а Азп А1а А1а Рго А1а Азп Азр 15 10 15
Ьуз РЬе ТНг Уа1 20 <210> 438 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоПиш регеппе
- 170 027410 <400> 438
А1а РЬ$ С1у $ег МеЬ А1а Ьуз Ьуз <31у 31ц С1и С1п Азп Уа1 Агд $ег 15 10 15
А1а С!1у б1и Ьеи 20 <210> 439 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоНит регеппе <400> 439
А1а С1у С1и Ьеи С1и Ьеи С1п РЬе Агд Агд Уа1 Ьуз Суз Ьуз Туг Рго 15 10 15
Азр Азр ТЬг Ьуз 20 <210> 440 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоНит регеппе <400> 440
А1а Ьуз Зег ТЬг Тгр Туг 01у Ьуз Рго ТЬг 31у А1а С1у Рго Ьуз Азр 15 10 15
Азп С51у б1у А1а 20 <210> 441 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоНит регеппе <400> 441
- 171 027410
А1а Рго Туг Н1з РЬе Азр Ьеи Зег С1у Ыз А1а РЬе С1у Зег МеР А1а 15 10 15
Ьуз Ьуз С1у С1и 20 <210> 442 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р 1 пыльцы ЬоНит регеппе <400> 442
11е А1а Рго Туг ΗΪ5 РЬе Аэр Ьеи Зег С1у ΗΪ5 А1а
10 <210> 443 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р νΑ пыльцы ЬоНит регеппе <400> 443
А1а А1а Ьеи ТЬг Ьуз А1а 11е ТЬг А1а Мер ТЬг С1п А1а 01п Ьуз А1а 15 10 15
31у Ьуз Рго А1а 20 <2Ю> 444 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р νΑ пыльцы ЬоНит регеппе <400> 444
А1а А1а Азп А1а А1а Рго ТЬг Азп Азр Ьуз РЬе ТЬг νώΐ РЬе С1и Зег 15 10 15
А1а РЬе Азп Ьуэ 20
- 172 027410 <210> 445 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитп предшественника аллергена Ьо1 ρ νΑ пыльцы ЬоПит регеппе <400> 445
А1а Азр Ьуз РЬе Ьуз Т1е РЬе 61и А1а А1а РЬе 5ег 61и Зег Зег Ьуз 15 10 15
С1у Ьеи Ьеи А1а 20 <210> 446 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ νΑ пыльцы ЬоПит регеппе <400> 446
А1а РЬе Зег С1и Зег Зег Ьуз С1у Ьеи Ьеи А1а ТЬг Зег А1а А1а Ьуз 15 10 15
А1а Рго С1у Ьеи 20 <210> 447 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ νΑ пыльцы ЬоПит регеппе <400> 447
А1а Туг А1а А1а ТЬг Уа1 А1а А1а А1а Рго С1и Уа1 Ьуз Туг А1а Уа1 15 10 15
РЬе С1и А1а А1а
- 173 027410 <210> 448 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РМ. ρ 1 пыльцы РЫеит ргаьепзе <400> 448
А1а Суз Зег С1у С1и Рго Уа1 Уа1 Уа1 Шз Не ТЬг 15 10 <210> 449 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЦ ρ 1 пыльцы РЫеит ргаьепзе <400> 449
А1а С31и Азр Уа1 11е Рго С1и О1у Тгр Ьуз А1а Азр 1 5 10 <210> 450 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЪ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаьепзе <400> 450
А1а С31у С1и Ьеи С1и Ьеи С1п РЬе Агд Агд Уа1 Ьуз 15 10 <210> 451 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаьепзе <400> 451
Азр Ьуз Тгр 11е С1и Ьеи Ьуз 51и Зег Тгр С1у А1а 15 10
<210> 452
<211> 12
<212> РКТ
174 027410 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 452
Азр Ьуз Тгр Ьеи Азр А1а Ьуз Зег ТЬг Тгр Туг С1у 15 10 <210> 453 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 453
РЬе С1и 11е Ьуз Суз ТЬг Ьуз Рго Б1и А1а Суз Зег
10 <210> 454 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 454
Туг ΗΪ3 РЬе Азр Ьеи Зег С1у Ыз А1а РЬе СЬу А1а
5 10 <210> 455 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400 455
51и Ьеи Ьуз С1и Зег Тгр 51у А1а 11е Тгр Агд 11е Азр ТЬг Рго
1
<210> 456
<211> 15
<212> РКТ
- 175 027410 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЫ ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 456
С1и Рго 11е А1а Рго Туг Нгз РЬе Азр Ьеи Зег С1у Нгз А1а РЬе <210> 457 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 457
РЬе <31и 11е Ьуз Суз ТЬг Ьуз Рго 31и А1а Суз Зег 31у С1и Рго <210> 458 <211> 15 <212> РАТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 458
Тгр С1у А1а 11$ Тир Аид 11$ Азр ТЬи Рио Азр Ьуз Ьеи ТЬи С1у 15 10 15 <210> 459 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 11 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 459
Агд Туг А1а Азп Рго 11е А1а РЬе РЬе Агд Ьуз 51и Рго Ьеи Ьуз <210> 460 <211> 15 <212> РКТ
- 176 027410 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеит ргабепзе <400> 460
С1и Н±з С1у 2ег Азр С1и Тгр Уа1 А1а Меб ТЬг Ьуз С1у 01и С1у 15 10 15 <2Ю> 461 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеит ргабепзе <400> 461
С1и Тгр Уа1 А1а Меб ТЬг Ьуз С1у С1и С1у С1у УаЬ Тгр ТЬг РЬе 15 10 15 <210> 462 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеит ргабепзе <400> 462
С1у 7а1 Тгр ТЬг РЬе Азр Зег б1и С1и Рго Ьеи С1п С1у Рго РЬе
10 15 <210> 463 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеит ргабепзе <400> 463
Ьуз Азп Уа1 РЬе Азр Азр Уа1 Уа1 Рго С1и Ьуз Туг ТЬг Т1е С1у 15 10 15 <210> 464 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 177 027410 <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеигл ргаРепзе <400> 464
Ьеи. 61η С1у Рго РЬе Азп РЬе Агд РЬе Ьеи ТЬг 51и Ьуз С1у Мер 15 10 15 <210> 465 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргаРепзе <400> 465
РЬе Ьуз Рго РЬе А1а С1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг С1и Рго
10 15 <210> 466 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргаРепзе <400> 466
РЬе Рго Ьуэ б1и Уа1 Тгр С1и 61η 11е РЬе Зег ТЬг Тгр Ьеи Ьеи 15 10 15 <210> 467 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргаРепзе <400> 467
РЬе А/а1 Нгз Ьеи С1у НЬз Агд Азр Азп Т1е С1и Азр Азр Ьеи Ьеи 15 10 15 <210> 468 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргаРепзе <400> 468
- 178 027410
С1у Не Уа1 Уа1 А1а Тгр Ьуз Уа1 Агд Ьеи Ьеи Рго 17а1 Рго Рго 15 10 15 <210> 469 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргабепзе <400> 469
Азп Агд Азп Азп ТЬг РЬе Ьуз Рго РЬе А1а С1и Туг Ьуз Зег Азр 15 10 15 <210> 470 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 5а пыльцы РЫеит ргабепзе <400> 470
51и Уа1 Ьуз Туг ТЬг Уа1 РЬе С1и ТЬг А1а Ьеи Ьуз
10 <210> 471 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 5а пыльцы РЫеит ргабепзе <400> 471
Азп А1а 01у РЬе Ьуз А1а А1а Ьеи А1а 01у А1а С1у Уа1 С1п Рго А1а 15 10 15
Азр Ьуз Туг <210> 472 <211> 27 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 5Ь пыльцы РЫеит ргабепзе
- 179 027410 <400> 472
А1а А1а С1у Ьуз А1а ТЬг ТЬг 01ц <31и <31п Ьуз Ьеи 11е 01и Азр 11е
Азп Уа1 С1у РЬе Ьуэ А1а А1а Уа1 А1а А1а А1а 20 25 <210> 473 <211> 33 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 5Ь пыльцы РЫеит ргаДеп5е <400> 473
А1а А1а С1у Ьуз А1а ТЬг ТЬг б1и С1и 61η Ьуз Ьеи 11е 51и Азр 11е 15 10 15
Азп Уа1 С1у РЬе Ьуз А1а А1а Уа1 А1а А1а А1а А1а $ег Уа1 Рго А1а
25 30
А1а <2Ю> 474 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЫ р 5Ь пыльцы РЫеит ргаДеп5е <400> 474
А1а А1а Уа1 А1а А1а А1а А1а 5ег Уа1 Рго А1а А1а Азр Ьуз РЬе Ьуз 15 10 15
ТЬг РЬе С31и <210> 475 <211> 27 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 180 027410 <223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 5Ь пыльцы РЫеигп ргаЬепзе <400> 475
А1а Ьуз РЬе Азр Зег РЬе Уа1 А1а Зег Ьеи ТЬг 61и А1а Ьеи Агд Уа1 15 10 15
11е А1а 01у А1а Ьеи 01и Уа1 НЬз А1а Уа1 Ьуз 20 25 <210> 476 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 5Ь пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 476
А1а МеЬ Зег б1и ν*1 61η Ьуз Уа1 Зег 61η Рго А1а ТЬг 31у А1а А1а
10 15
ТЬг Уа1 А1а <210> 477 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесураг1з оЬьиза <400> 477
А1а Агд Тгр Ьуз Азп Зег Ьуз 11е Тгр Ьеи 61η РЬе А1а 61η Ьеи ТЬг 15 10 15
Азр РЬе Азп Ьеи 20 <210> 478 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесурагЬз оЬЬиза <400> 478
- 181 027410
А1а Уа1 1 Ьеи Ьеи Уа1 Рго А1а Азп Ьуз Ьуз РНе РНе Уа1 Азп Азп 15 Ьеи
5 10
Уа1 РНе • Агд С1у
20
<210> 479
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СНатаесурагΪ3 оЬЬиза
<400> 479
Азр С1у ТНг 11е Уа1 А1а С1п Рго Азр Рго А1а Агд Тгр Ьуз Азп Зег
1 5 10 15
Ьуз 11е Тгр Ьеи
20
<210> 480
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СНатаесураггз оЫзиза
<400> 430
РНе РНе Уа1 Азп Азп Ьеи Уа1 РНе Агд С1у Рго Суз <31п Рго НЬз Ьеи
1 5 10 15
Зег РНе • Ьуз Уа1
20
<210> 481
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СНатаесураггз оЬНиза
<400> 481
РНе С1у С1и Суз б1и С1у Уа1 Ьуг Не С1п С1у Ьеи Ьуз Не Ьуз А1а
1 5 10 15
- 182 027410
Рго Агд Азр 5ег 20
<210> <211> <212> <213> 482 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы Сгурротег±а ^ароп1са
<400> 482
А1а А1а Туг С1п Азп Рго А1а 5ег Тгр Ьуз Азп Азп Агд 11е Тгр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 483 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурРотегЬа дароп1са
<400> 483
А1а Суз Ьуз Ьуз Рго Зег А1а МеЬ Ьеи Ьеи Уа1 Рго С1у Азп Ьуз 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 484 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурРотегха ^ароп1са
<400> 484
А1а 11е Ьуз РЬе Азр РЬе 5ег ТЬг С1у Ьеи 11е 11е С1п С1у Ьеи
1 5 10 15
<2Ю> <211> <212> <213> 485 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурРошегЬа ^аροη^са
<400> 485
- 183 027410
А1а 11е Азп 11е РЬе Азп \7а1 С1и Ьуз Туг С1у А1а Уа1 С1у Азр 15 10 15 <210> 486 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полигалактуронааы Сгуртотегха ]ароп±са <400> 486
А1а Азп С1у Туг РЬе Зег С1у Нхз Уа1 11е Рго А1а Суз Ьуз Азп 15 10 15 <210> 487 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп предшественника пектатлиазы 18 АгаЫборзхз £Ьа11апа <400> 487 б1у ΗΪ3 Зег Азр ТЬг Туг Зег Агд Азр Ьуз Азп МеС С1п Уа1 ТЬг 11е 15 10 15 <210> 488 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилина-2/4 РЫеит рга£епзе <400> 483
Ьеи С1у Η.Ϊ3 Азр С1у ТЬг Уа1 Тгр А1а С1п Зег А1а Азр РЬе Рго 15 10 15 <210> 489 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина ЬгазШепзхз <400> 489
- 184 027410
Азр С1и Туг Суз Зег Рго Азр Нгз Азп Суз С1п Зег Азп Суз Ьуз Азр
10 15
Зег 51у С1и С1у <2Ю> 490 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Неуеа ЫазШепзхз <400> 490
С1и 31п Суз С1у Агд С1п А1а С1у С1у Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи
Суз Суз Зег С1п 20 <210> 491 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Неуеа ЬгазШепзгз <400> 491
С1и 51п Суз С1у Агд С1п А1а 51у С1у Ьу5 Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи
Суз Суз Зег С1п Тгр <31у Тгр Суз <31у Зег ТЬг Азр С1и Туг Суз Зег 20 25 30
Рго Азр ΗΪ3 Азп Суз С1п Зег Азп Суз Ьуз Азр 35 40 <210> 492 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Неуеа ЬгазШепз12 <400> 492
Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи Суз Суз Зег 01п Тгр С1у Тгр Суз С1у
- 185 027410
- 186 027410 <223> Эпитоп рги ρ 1 Ргипиз регзтса <400> 496
Зег Не Рго Туг Ьуз Т1е Зег А1а Зег ТНг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 497 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзгса
<400> 497
Азр Агд 61η А1а А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз <31п Ьеи Зег А1а Зег 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 498 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзгса
<400> 498
Уа1 Азп Рго Азп Азп А1а А1а А1а Ьеи Рго С1у Ьуз Суз С1у Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 499 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Предполагаемый эпитоп предшественника пектатлиазы 17 АгаЫ^орзгз ьНаНапа
<400> 499
б1у ΗΪ3 Азп Азр Азп РНе Уа1 Ьуз Азр Уа1 Ьуз МеЬ Ьуз Уа1 ТНг Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 500 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 КАБ51-подобного белка 1 Ното зарьепз
- 187 027410 <400> 500
ТЬг Агд Ьеи 11е Ьеи С1п Туг Ьеи Азр Зег СЬи Агд Агд СЬп 11е Ьеи
1 5 10 15
<2 Ь 0> <211> <2Ь2> <213> 501 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника АзрегдШиз £итЬдаДиз рибонуклеазного митогиллина
<400> 501
Азр Рго СЬу Рго АЬа Агд УаЬ Ые Туг ТЬг Туг Рго Азп Ьуз УаЬ РЬе
10 15 <210> 502 <211> 20 <2Ь2> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ДитЬдаДиз <400> 502
АЬа ТЬг Тгр ТЬг Суз 11е Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз
10 15
Тгр С1и Азр Ьуз 20
<210> 503
<2 Ь1> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдЫ 1из £итЬдаДиз
<400> 503
НЬз Туг Ьеи Ьеи СЬи РЬе Рго ТЬг РЬе Рго Азр СЬу НЬз Азр Туг Ьуз
10 15
РЬе Азр Зег Ьуз 20
- 188 027410
<210> 504
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз £ит1дабиз
<4 00> 504
Ьуз РЬе Дэр Зег Ьуз Ьуэ Рго Ьуз 51и Азр Рго 51у Рго А1а Агд Уа1 15 10 15
Не Туг ТЬг Туг 20
<210> 505
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз £игп1дабиз
<400> 505
Ьеи 11е Ьуз С1у Агд ТЬг Рго 11е Ьуз РЬе Э1у Ьуз А1а Азр Суз Азр 15 10 15
Агд Рго Рго Ьуз 20
<210> 506
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз £ит1дабиз
<4 00> 506
Зег Туг Рго Ыз Тгр РЬе ТЬг Азп 31у Туг Азр С1у Азп (51у Ьуз Ьеи 15 10 15
11е Ьуз С1у Агд 20 <210> 507 <211> 19
- 189 027410 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Неуеа ЬгазШепзгз <400> 507
А1а <31и Азр 31и Азр Азп С1п (31п С1у Θΐη С31у θΐυ С1у Ьеи Ьуз Туг 15 10 15
Ьеи С1у РЬе <210> 508 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины ЬгазШепз1з <400> 508
РЬе Зег Азп Уа1 Туг Ьеи РЬе А1а Ьуз Азр Ьуз Зег С1у Рго Ьеи С1п 15 10 15 <210> 509 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Неуеа ЬгазШегшз <400> 509
Ьуз РЬе Уа1 Азр 8ег ТЬг Уа1 νβ.1 А1а Зег ν^Ι ТЬг 11е 11е Азр Агд 15 10 15
Зег Ьеи Рго <210> 510 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Не'/еа Ьгаз111епз1з
- 190 027410 <400> 510
31п Рго С1у Уа1 Азр 11е 11е С1и С1у Рго Уа1 Ьуз Азп Уа1 А1а Уа1 15 10 15
Рго Ьеи Туг <210> 511 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Неуеа ЬгазШепзгз <400> 511
Агд Зег Ьеи Рго Рго 11е Уа1 Ьуз Азр А1а 5ег 11е 31п Уа1 Уа1 Зег
10 15
А1а 11е Агд <210> 512 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз <400> 512
Азр Азр Зег Рго Азр Ьеи Рго Ьуз Ьеи Ьуз Рго Азр Рго Азп ТЬг Ьеи
Суз <210> 513 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз даигиз <400> 513
С1и Ьуз Азр А1а 11е Рго С1и Азп Ьеи Рго Рго Ьеи ТЬг А1а Азр РЬе
10 15
- 191 027410
А1а С1и Азр Ьуз 20 <2Ю> 514 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Даигиз <400> 514
С1и Зег Н1з А1а С1у Суз С1и Ьуз Зег
5 <2Ю> 515 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Даигиз <400> 515
ΗΪ5 Рго С1и Туг А1а Уа1 Зег Уа1 Ьеи Ьеи
5 10 <210> 516 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Даигиз <400> 516
Ьеи Зег Ьеи Ые Ьеи Азп Агд Ьеи Суз
5 <210> 517 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка малых, частиц резины Неуеа ЪгазШепзгз <400> 517
Азр РЬе Уа1 Агд А1а А1а С1у 7а1 Туг А1а 7а1 Азр
- 192 027410
5 10 <210> 518 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазШепзгг <400> 518
Ьуз Туг Ьеи Азр РЬе Уа1 Агд А1а А1а С1у Уа1 Туг
10 <210> 519 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазШепБхз <400> 519
Азп Уа1 Уа1 Ьуз ТЬг Уа1 Уа1 ТНг Рго Ча1 Туг Туг
10 <210> 520 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЫазШепз1з <400> 520
Рго Агд Не Уа1 Ьеи Азр Уа1 А1а Зег Зег Уа1 РНе
10 <210> 521 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазШепзхз <400> 521
С1п С1у Туг Агд Уа1 $ег $ег Туг Ьеи Рго Ьеи Ьеи
10
- 193 027410 <210> 522 <211> 15 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стресс-индуцируемого белка 5ΑΜ22 С1ус1пе шах <400> 522
А1а Ьеи РЬе Ьуз А1а 11е С1и А1а Туг Ьеи Ьеи А1а ΗΪ5 Рго Азр
10 15 <210> 523 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги Сгурботегда даропдса <400> 523
А1а РЬе Азп Уа1 б1и Азп С1у Азп А1а ТЬг Рго С1п Ьеи ТЬг Ьуз
10 15 <210> 524 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги Сгурботегба даропбса <400> 524
Аба Азп Азп Азп Туг Азр Рго Тгр ТЬг 11е Туг Аба 11е 61у С1у 15 10 15 <210> 525 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги Сгурбогпегба даропбса <400> 525
А1а Туг Зег Азр Азр Ьуз Зег Меб Ьуз Уа1 ТЬг Уа1 Аба РЬе Азп
10 15
- 194 027410 <210> 526 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурДотегга даропгса <400> 526
Суз С1у С51п Агд МеД Рго Агд А1а Агд Туг С1у Ьеи Уа1 ΗΪ5 Уа1
10 15 <210> 527 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурДотегга Заропгса <400> 527
Суз Зег 1 Азп Тгр Уа1 Тгр 5 С1п Зег ТЬг С1п 10 Азр 7а1 РЬе Туг Азп 15
<210> <211> <212> <213> 528 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Τγϊ г 2 ТггсЬорЬубоп гиЬгигп
<400> 528
А1а Азр 1 ) РЬе Зег Азп Туг 5 С1у А1а Уа1 Уа1 10 Азр 7а1 Туг А1а Рго С1у 15
Ьуз Азр 11е ТЬг <210> 529 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Τγϊ г 2 ТгхсЬорЬуДоп гиЬгит <400> 529
А1а Ьуз С31у Уа1 Зег Ьеи Уа1 А1а Уа1 Ьуз Уа1 Ьеи Азр Суз Азр С1у
- 195 027410
10 15
Зег 31у Зег Азп 20 <210> 530 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Τγϊ г 2 ТггсЬорЬуДоп гиЬгита <400> 530
А1а Зег Азп С1п А1а А1а Ьуз А1а 11е Зег Азр А1а С1у 11е РЬе МеД
10 15
А1а Уа1 А1а А1а 20 <210> 531 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Τγϊ г 2 ТггсЬорЬуЬоп гиЬгита
<400> 531
Азр Суз Азп С1у Нгз 31у ТЬг Нгз Уа1 А1а С1у ТЬг Уа1 С1у С1у ТЬг
1 5 10 15
Ьуз Туг С1у Ьеи <210> 532 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Τγϊ г 2 ТггсЬорЬуДоп гиЬгита
<400> 532
Азр Рго Зег А1а Б1у Ьуз С1у Уа1 ТЬг А1а Туг 11е 11е Азр ТЬг С1у
1 5 10 15
11е Азр 11е Азр 20
- 196 027410 <210> 533 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда УезриЬа νυΐ93Γί3 <400> 533
А1а Суз Ьуз Туг СЬу Зег Ьеи Ьуз Рго Азп Суз СЬу
10 <210> 534 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда УезриЬа νηΐ93Γΰ53 <400> 534
Суз Азп Туг СЬу Рго Зег СЬу Азп РЬе МеД Азп СЬи
10 <210> 535 <21Ь> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда УезриЬа уиЬдагЬза <400> 535
Азр УаЬ АЬа Ьуз Туг СЬп УаЬ СЬу СЬп Азп УаЬ АЬа
10 <210> 536 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда УезриЬа νηΐ93Γΰ53 <400> 536
С1и Ьуз Тгр НЬз Ьуз НЬз Туг Ьеи УаЬ Суз Азп Туг
10 <210> 537
- 197 027410
<211> <212> <213> 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда Уезри1а уи1даг1за
<400> 537
С1и Ьеи А1а Туг Уа1 А1а <31п Уа1 Тгр А1а Азп С1п 15 10
<210> <211> <212> <213> 538 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 115-глобулин-подобного белка Согу1из 3νθ11ώΠ3
<400> 538
А1а РЬе 61η 11е 5ег Агд С1и б1и А1а Агд Агд Ьеи Ьу5 Туг Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 539 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 113-белка легумина Сагуа ЫНпогпепзгз
<400> 539
С1и С1и Зег 31п Агд С1п Зег С1п С1п 31у С1п Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 540 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 135-глобулина Радоругит езси1епДит
<400> 540
Азр А1а ΗΪ3 С1п Рго ТЬг Агд Агд Уа1 Агд Ьуз С1у Азр Уа1 Уа1 А1а 15 10 15
Ьеи Рго
- 198 027410 <210> 541 <211> 12 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп предшественника запасного белка 1 138-глобулина (легумин-подобного белка 1) Радоругит езси1еприт <400 541
РЬе Ьуз 01п Азп \Га1 Азп Агд Рго Зег Агд А1а Азр
10 <210 542 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп предшественника запасного белка 3 135-глобулина (легумин-подобного белка 3) (аллергена Рад е 1) Радоругит езсиЬеприт <400 542
Азр Не Зег ТЬг Ьуз С1и А1а РЬе Агд Ьеи Ьуз Азп
10 <210> 543 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альбумина 2з АпасагсИит осс1с!епЬа1е <400 543
Суз С1п Аид С1п РЬе С1и С1и С1п С1п Агд РЬе Агд 15 10 <210 544 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп 2$ запасного белка 1 семян Зезатит ЬпсИсит <400 544
Ηΐ$ РЬе Агд С1и Суз Суз Азп С1и Т1е Агд
10
- 199 027410 <2Ю> 545 <211> 10 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника 25 запасного белка 1 семян Зезатит пстсигл <400> 545
Суз МеД С1п Тгр МеД Агд 5ег МеД Агд б1у
10 <210> 546 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника богатого серой запасного белка 25 (аллергена Вег е 1) семян ВегДНо11еД1а ехсе1за <400> 546
<220>
<223> Эпитоп 52 кДа аутоантигена 55-А/Ко Ното заргепз
- 200 027410 <400> 548
61η 6ΐυ Ьуз Ьеи 61η Уа1 А1а Ьеи б1у б1и 1 5 10
<210> 549
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 5-гидрокситриптаминового (серотонинового) рецептора 4 Ното заргепз
<400> 549
С1у 11е Т1е Азр Ьеи ТЬе О1и Ьуз Агд Ьуз РЬе Азп С1п Азп Зег Азп 15 10 15
Зег ТЬг Туг Суз Уа1 20 <210> 550 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника митохондриального 60 кДа белка теплового шока Ното 5ар1еп5 <400> 550
Азр б1у Уа1 А1а Уа1 Ьеи Ьуз Уа1 Б1у б1у
5 10 <210> 551 <211> 22 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 60 кДа рибонуклеопротеина 53-А/Ео Ното заргепз <400> 551
61и Ьеи Туг Ьуз 61и Ьуз А1а Ьеи Зег Уа1 61и ТЬг 61и Ьуз Ьеи Ьеи 15 10 15
Ьуз Туг Ьеи 61и А1а Уа1 20
- 201 027410 <210> 552 <211> 22 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального белка РО субъединицы 605 Ното заргепз <400> 552
А1а Ьуз Уа1 С1и А1а Ьуз С1и О1и 5ег С1и О1и 5ег Азр О1и Азр Меб 15 10 15
О1у РЬе 51у Ьеи РЬе Азр 20 <210> 553 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального белка Р2 субъединицы 605 Ното заргепз <400> 553
01ц 01ц Зег Азр Азр Азр Меб С1у РЬе 01у Ьеи РЬе Азр 1 5 10 <210> 554 <211> 50 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 64 кДа аутоантигена Ното зарЬепз <400> 554
А1а ТЬг Ьуг Ьуз С1и Οΐυ С1и Ьуз Ьу5 С1у С1у Агр Агд Аэп ТЬг Е1у 15 10 15
Ьеи 5ег Агд Азр Ьуз Азр Ьуз Ьуз Агд С1и О1и Меб Ьуз 01и \7а1 А1а 20 25 30
Ьуз Ьуз С1и Азр Азр С1и Ьуз Уа1 Ьуз
С1у О1и Агд Агд Азп ТЬг Азр 45
ТЬг Агд 50
- 202 027410 <210> 555 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 65 кДа белка теплового шока Ното заргепз <400> 555
А1а Ьеи Ьеи Агд Суз 11е Рго А1а Ьеи Азр Зег Ьеи ТЬг Рго А1а Азп 15 10 15
С1и Азр Суз <210> 556 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника субъединицы альфа ацетилхолинового рецептора Ното зархепз <400> 556
А1а 11е Азп Рго Б1и Зег Азр Б1п Рго Азр Ьеи Зег Азп РЬе
10
<210> 557
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника кислого изоаллергена Суп ά 1 изоформы 1 СупоЦоп 5ас6у1оп
<400> 557
С1п Азр Азр Уа1 Ые Рго С1и Азр Тгр Ьуз Рго Азр ТЬг Уа1 Туг Ьуз 15 10 15
Зег Ьуз 11е С1п РЬе 20 <210> 558 <211> 50 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 203 027410 <223> Эпитоп предшественника кислого изоаллергена Суп ά 1 изоформы 3 СупоНоп с1асНу1оп <400> 558
С1и С1и Азр Ьуз Ьеи Агд Ьуз А1а б1у 51и Ьеи МеТ Ьеи С1п РНе Агд 15 10 15
Агд Уа1 Ьуз Суз С1и Туг Рго Зег Азр ТНг 20 25
Ьуз Не ТНг
РНе Нгз Уа1 30
С1и Ьуз С1у $ег Зег Рго Азп Туг Ьеи А1а Ьеи Ьеи Уа1 Ьуз Туг А1а
А1а С1у 50 <2Ю> 559 <211> &
<212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального фосфопротеина (Р0) Ното заргепз <400> 559
А1а А1а А1а А1а А1а Рго А1а Ьуз 1 5 <210> 560 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального фосфопротеина (Р1) Ното заргепз <400> 560
С1и 5ег С1и С1и Зег Азр Азр Азр Мес С1у РНе С1у Ьеи РНе Азр 15 10 15 <2Ю> 561 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального фосфопротеина (Р2) Ното заргепз
- 204 027410 <400> 561
А1а Рго А1а А1а С1у 5ег А1а Рго А1а А1а А1а С1и С1и Ьуз Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 562 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп поверхностного бета-2-адренергического рецептора Ното зар1епз
<400> 562
ΗΪ5 Тгр Туг Агд А1а ТНг ΗΪ5 С1п С1и А1а Не Азп Суз Туг А1а Азп
10 15
<210> <211> <212> <213> 563 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цитоплазматической аланил-тРНК-синтетазы Ното заргепз
<40 0> 563
РНе Не Азр С1и Рго Агд Агд Агд Рго 11е
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 564 Ί РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альбумина Воз баигиз
<400> 564
Рго Уа1 <31и Зег Ьуз Уа1 ТНг 1 5
<210> <211> <212> <213> 565 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп запасного белка семян альбумина Эид1апз гед±а
- 205 027410 <400> 565
С1у Ьеи Агд С1у С1и С1и МеР С1и С1и Мер С1п Зег
10 <210> 566 <211> 18 <212> РЕТ <213> Искусственная поеледевательнесть <220>
<223> Эпитоп алкоголвдегидрогеназы СосЬНоЪо1из 1ипаРи5 <400> 566
А1а Уа1 Азп С1у Азр Тгр Рго Ьеи Рго ТЬг Ьуз Ьеи Рго Ьеи Уа1 С1у 15 10 15
01у Нгз <210> 567 <211> 37 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп щелочной сериновой протеазы Ρεηκίΐΐίιιιη сЬгузодепит <400> 567
А1а Азп \7а1 \7а1 С1п Агд Азп А1а Рго Зег Тгр С1у Ьеи Зег Агд 11е 15 10 15
Зег Зег Ьуз Ьуз Зег С1у А1а ТЬг Азр Туг 7а1 Туг Азр Зег ТЬг А1а 20 25 30
С1у О1и С1у Не νΠ 35 <210> 568 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АгасЫз Ьуродаеа <400> 568
Азр Азр С1п Суз С1п Агд С1п Ьеи С1п Агд 15 10
- 206 027410 <210> 569 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Апа о 2 АпасагсИит осс1йепСа1е <400> 569
61и 31и Зег С1и Азр 01и Ьуз Агд Агд Тгр С1у 01п Агд Азр Азп 15 10 15 <210> 570 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ага Η 1, клона Р41В АгасЫз Ьуродаеа <400> 570
А1а Ьуз Зег Зег Рго Туг Б1п Ьуз Ьуз ТЬг
5 10 <210> 571 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АгаЬЗ/АгаЬ4 АгасЫз Ьуродаеа <400> 571
А1а С31у Уа1 А1а Ьеи Зег Агд Ьеи \7а1 Ьеи Агд Агд Азп А1а Ьеи 15 10 15 <210> 572 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АгаЬб АгасЫз Ьуродаеа <400> 572
Азр Агд С1п Меб Уа1 С1п Ыз РЬе Ьуз Агд 1 5 10 <210> 573
- 207 027410
<211> <212> <213> 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сг-ΡΙ Рег1р1апеДа атеггсапа
<400> 573
Не Рго Ьуз 61у Ьуз Ьуз 61у <31у 51п А1а Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 574 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £ит1да£из
<400> 574
11е Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 575 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена II АгасЫз Ьуродаеа
<400> 575
Азр Агд Ьеи 01п Э1у Агд 61п (31п Э1и Е1п 1 5 10
<210> <211> <212> <213> 576 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ьеп с 1.0101 Ьепз сиПпапз
<400> 576
А1а 11е Азп А1а Зег Зег Азр Ьеи Азп Ьеи 11е С1у РЬе С1у 11е 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 577 12 РКТ Искусственная последовательность
- 208 027410 <220>
<223> Эпитоп аллергена Мад ЬегтаОорЬадотЦез Тагхпае <400> 577
Азр Уа1 С1и Ьеи Зег Ьеи Агд Зег Зег Азр Не А1а
10 <210> 578 <211> 31 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Реп п 18 Реп1С1111ит сЬгузодепит <400> 578
А1а ΗΪ3 11е Ьуз Ьуз Зег Ьуз Ьуз 61у Азр Ьуз Ьуз РЬе Ьуз С1у Зег
Уа1 А1а Азп Мер Зег Ьеи С1у С1у С1у 8ег Зег Агд ТЬг Ьеи Азр
25 30 <210> 579 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена 5ίη а 1 51пар1з а1Ьа <400> 579
Б1п С1у Рго Шз Уа1 11е Зег Агд 11е Туг Б1п ТЬг А1а ТЬг 15 10 <210> 580 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ζΐζ т 1 21с±рЬиз таигзЛтапа <400> 580
Ьуз ТЬг Азп Туг Зег Зег Зег 11е 11е Ьеи 61и Туг 15 10
<2Ю> 581
<211> 37
<212> РР.Т
- 209 027410 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергенного белка Радоругит бабагбсит <400> 581
Азр 11е Зег ТЬг 51и <31и А1а Туг Ьуз Ьеи Ьуз Азп С1у Агд С1п С1и
Уа1 61и Уа1 РЬе Агд Рго РЬе 61п Зег Агд Туг <31и Ьуэ С1и С1и С1и 20 25 30
Ьуз б1и Агд (31и Агд 35 <210> 582 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интерферона альфа-2 Ното зар1епз <400> 582 <31и Уа1 Уа1 Агд А1а <31и 11е Меб Агд Зег РЬе Зег Ьеи Зег 15 10 <210> 583 <211> 30 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-31-казеина Воз баигиз <400> 583
С1и Азр С1п А1а Меб С1и Агр 11е Ьуз С1п Меб С1и А1а С1и Зег 11е
Зег Зег Зег С1и б1и 11е Уа1 Рго Азп Зег Уа1 С31и (31п Ьуз 20 25 30 <210> 584 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа/бета-глиадина Α-ΙΙ ТгбЫсит аезбз^ит
- 210 027410 <4С0> 584
31п Уа1 Зег РЬе 31п 31п Рго С1п 31п 31п 15 10
<210> <211> <212> <213> 585 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа/бета-глиадина Α-ν ТгхЫсит аегД^ит
<400> 585
Ьеи А1а Ьеи 31п ТЬг Ьеи Рго А1а МеЬ Суз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 586 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп коллагена альфа-1 IV типа Ното зархепз
<400> 586
Зег Агд Суз 31п Уа1 Суз МеД Агд Агд ТЬг 15 10
<210> <211> <212> <213> 587 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы альфа 1А потенциал-зависимого кальциевого канала Ното зариепз
<400> 587
31и Азр Зег Аэр С1и Азр С1и РЬе С1п 11е ТЬг С1и 15 10
<210> <211> <212> <213> 588 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-2 цепи коллагена типа XI Ното зариепз
<400> 588
- 211 027410
51у Зег Ьеи Азр Зег Ьеи Агд Агд б1и 11е С1и С1п МеД Агд Агд 15 10 15 <210> 589 <211> 20 <212> РАТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп коллагена альфа(1) Воз Еаигиз <400> 589
Ьеи Рго С1у Ьеи Ьуз 01у Н1$ Азп С1у Ьеи С1п 31у Ьеи Рго С1у Ьеи 15 10 15
А1а С1у ΗΪ3 НЬз 20 <2Ю> 590 <211> 5 <212> РАТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп предшественника ингибитора альфа-амилазы 0,28 (СШ) (ΜΜΑΙ-1) Тг1д1сит аегДгуит <400> 590
А1а Туг Рго Азр Уа1
5 <210> 591 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-энолазы Ното заргепз <400> 591
Ьуз 11е Н1з А1а Агд С1и 11е РЬе Азр Зег Агд С1у Азп Рго ТЬг Уа1
10 15
С1и <210> 592 <211> 15 <212> РАТ
- 212 027410 <213> Искусственная последовательнесть <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-фибриногена Ното зардепз <400> 592
С1у Рго Агд Уа1 Уа1 С1и Агд Нхз С1п 2ег А1а Суз Ьуз Азр 2ег 15 10 15 <2Ю> 593 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-глиадина ТгтЫсит аезЫуит <400> 593
Ьеи С1у С1п С1у Зег РЬе Агд Рго 2ег С1п С1п Азп 15 10 <210> 594 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-лактальбумина Воз Ьаигиз <400> 594
Ьуг Азр Ьеи Ьуг С1у Туг С1у С1у Уа1 Зег
10 <210> 595 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-лактальбумина Воз Ьаигиз <400> 595
Ьуз Суз О1и ν3ΐ РЬе Агд С1и Ьеи Ьуз Азр Ьеи Ьуз С1у Туг 15 10 <210> 596 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 213 027410 <220>
<223> Эпитоп альфа-51-казеина Воз Раигиз <400> 596
Ьеи Азп б1и Азп Ьеи Ьеи Агд РЬе РЬе Уа1 А1а Рго РЬе Рго 51п Уа1 15 10 15
РЬе С1у Ьуз С1и 20 <210> 597 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-51-казеина Воз Раигиз <400> 597
А1а Мер С1и Азр 11е Ьуз С1п Мер С1и А1а
10 <210> 598 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-52-казеина Воз Раигиз <400> 598
С1и Азп Ьеи Суз Зег ТЬг РЬе Суз Ьуз О1и
1 5 10
<2Ю> 599
<211> 7
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина
против пептида бета-амилоида Ното зарЬепз
<400> 599
А1а Н1з Т1е Тгр Тгр Азп Азр
1
<210> 600
<211> 24
<212> РКТ
- 214 027410 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп акЕапорина-4 Ното зар!епз <400> 600
РЬе Суэ Рго Азр Уа1 С1и РЬе Ьуз Агд Агд РЬе Ьуз С1и А1а РЬе Зег
10 15
Ьуз А1а А1а Е1п 51п ТЬг Ьуз С1у 20 <210> 601 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ага Ь 2.01 АгасЫз Ьуродаеа <400> 601
Суз Суз Азп С1и Ьеи Азп О1и РЬе О1и Азп Азп С1п Агд Суз МеЛ 15 10 15 <2Ю> 602 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп субъединицы 2 АТФ-заЕисимой ДНК-хеликазы 2 Ното заргепз <400> 602
С1и С1и А1а Зег С1у Зег Зег Уа1 ТЬг А1а С1и С1и А1а Ьуз Ьуз РЬе
10 15
Ьеи А1а Рго Ьуз 20 <210> 603 <211> 28 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аутоантигена Ното зар1епз <400> 603
С1и Не Агд Уа1 Агд Ьеи С1п 5ег А1а Зег Рго Зег ТЬг Агд Тгр ТЬг
- 215 027410
10 15
С1и Ьеи Азр Азр Уа1 Ьуз Агд Ьеи Ьеи Ьуз С1у 5ег 20 25 <210> 604 <211> 16 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка анионного транспорта полосы 3 Ното зар1епз <400> 604
Ьеи РНе Ьуз Рго Рго Ьуз Туг ΗΪ5 Рго Азр Уа1 Рго Туг Уа1 Ьуз Агд
10 15 <210> 605 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Βά ЗОН (34 кДа белка созревающих семян) С1ус1пе тах <400> 605
31и Азр Тгр С1у С1и Азр 31у Туг Не Тгр 11е С1п Агд Азп ТНг 15 10 15 <2Ю> 606 <211> Ί <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка Бенс Джонса НАЭ Ното заргепз <40 0> 506
А1а Тгр ΗΪ5 <31п С1п С1п Рго
5 <210> 607 <211> 8 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Веб ν 4 Веби1а реп0и1а <400> 607
- 216 027410
РЬе А1а Агд А1а Азп Агд 61у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 608 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,3-глюканазы Миза асшпЬпаи
< 4 00> 608
б1у Ьеи РЬе Туг Рго Азп Ьуз 61η Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 609 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,3-глюканазы Неуеа ЬгазШепзгз
<400> 609
61у Ьеи РЬе РЬе Рго Азр Ьуз Агд Рго Ьуз Туг Азп Ьеи Азп РЬе
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 610 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,З-глюканаза-подобного бедка 01еа еигораеа
<400> 610
А1а С1у Агд Азп $ег Тгр Азп Суз Азр РЬе $ег С1п 15 10
<210> <211> <212> <213> 611 6 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-2-гликопротеина 1 Ногло зар1епз
< 4 00> 611
Ьеи Ьуз ТЬг Рго Агд Уа1 1 5
- 217 027410
<210> <211> <212> <213> 612 6 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-2-гликопротеина I Ното заргепз
<400> 612
ТНг Ьеи Агд Уа1 Туг Ьуз 1 5
<2Ю> <211> <212> <213> 613 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-кавеина Воз Таигиз
<400> 613
С1п Зег Ьуз Уа1 Ьеи Рго Уа1 Рго С1п Ьуз А1а Уа1 Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 614 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-казеина Воэ Раигиэ
<400> 614
Азр С1и Ьеи 01п Азр Ьуз Не Нгз Рго РНе А1а С1п 15 10
<210> <211> <212> <213> 615 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-лактоглобулина Воз Саигиз
<400> 615
А1а С1н Ьуз Ьуз 11е 11е А1а С1и Ьуз ТНг
1 5 10
<2Ю> <211> 616 16
- 218 027410 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника бета-лактоглобулина Воз баигиз <400> 616
А1а А1а 5ег Азр 11е 5ег Ьеи Ьеи Азр А1а £1п 5ег А1а Рго Ьеи Агд 15 10 15 <2Ю> 617 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ботулинического нейротоксина типа В Ното заргепз <400> 617
Тгр Ьуз А1а Рго $ег $ег Рго
5 <210> 618 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп антигена буллёзного пемфигоида Ното зар1епз <400> 618
Ьуз Зег ТЬг А1а Ьуз Аэр Суз ТЬг РЬе Ьуз Рго Аэр РЬе 61и МеЬ ТЬг 15 10 15
7а1 Ьуз 61и <210> 619 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформ 1/2/3/4/5/8 антигена 1 буллёзного пемфигоида Ното зартепз <400> 619
Ьеи ТЬг Азр ТЬг Ьуз ТЬг 01у Ьеи Н13 РЬе Азп Не Азп 61и А1а 11е 15 10 15
- 219 027410
С1и С1п С1у ТЬг 20 <210> 620 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последователь несть <220>
<223> Эпитоп аллергена 16 кДа ВИ Гадоругит евси1епРит <400> 620
С1и С1у Уа1 Агд Авр Ьеи Ьуз С1и
5 <210> 621 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп изоформы 3 субъединицы альфа 1А кальциевого канала Ното зархепз <400> 621
61у Азп Не 61у 11е Азр Уа1 31ц Азр 61и Азр Зег Азр 31ц Азр б1и 15 10 15
РНе <210> 622 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кальпастатина Ното зархепз <400> 622
А1а Уа1 Суз Агд ТЬг Зег Мер Суз Зег 11е (31п Зег А1а Рго Рго 15 10 15 <210> 623 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника калретикулина Ното зархепз
- 220 027410 <400> 623
Ьуз <31и С1п РЬе Ьеи Азр 01у Азр 01у Тгр ТЬг 5ег Агд Тгр 11е 01и 15 10 15
5ег Ьуз
<210> <211> <212> <213> 624 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Са-чувствительного рецептора Ното зартепз
<400> 624
РЬе Уа1 А1а С1п Агп Ьуэ 11е Аэр 5ег Ьеи Аэп Ьеи Азр
1 5 10
<210> <211> <212> <213 > 625 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника каспазы-8 Ното зарЬепз
< 4 0 0 > 625
Азр Агд Азп С1у ТЬг Нхз Ьеи Азр А1а 1 5
<210> <211> <212> <213 > 62 6 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы а центромерного белка А Ното зархепз
< 4 0 0 > 626
б1у Рго 5ег Агд Агд б1у Рго Зег Ьеи б1у А1а 5ег Зег Шз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 627 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 80кДа центромерного белка В Ното зартепз
- 221 027410 <400> 627
МеД С1у Рго Ьуз Агд Агд 61η Ьеи ТЬг РЬе 15 10 <210> 628 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп центромерного Селка-А Ното заршепз <400> 628
01ц А1а Рго Агд Агд Агд Зег Рго Зег Рго
10 <210> 629 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цепи А профилина пыльцы березы ВеДи1а репс1и1а.
<400> 629
А1а <31п Зег Зег Зег РЬе Рго С1п РЬе Ьуз Рго С1п С1и 11е ТЬг С1у 15 10 15
11е <210> 630 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цепи А, кристаллической структуры гликозилированного пятидоменного человеческого бета2-гликопротеина I, очищенного из плазмы крови Ното заршепз <400> 630
Агд С1у С1у МеД Агд
5 <210> 631 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 222 027410 <220>
<223> Эпитоп цепи Н, трехмерной структуры человеческого иммуноглобулина с делецией в шарнирном участке Ното зарЬепз <400> 631
А1а Ьеи Рго А1а Рго Не С1и
5 <210> 632 <211> 27 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп фермента Р450зсс (ЕС 1,14.15,67) отщепления боковой цепи холестерина Ното зарЬепз <400> 632
РЬе Азр Рго С1и Азп РЬе Азр Рго ТЬг Агд Тгр Ьеи Зег Ьуз Азр Ьуз 15 10 15
Азп 11е ТЬг Туг РЬе Агд Азп Ьеи С1у РЬе (51у 20 25 <2Ю> 633 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цитратсинтазы Ното зар1епз <400> 633
А1а Ьеи Ьуз НЬз Ьеи Рго Азп Азр Рго Меб 1 5 10 <210> 634 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп клаудина 11 Ното зарЬепз <400> 634
А1а ΗΪ5 Агд С1и ТЬг
5 <210> 635
- 223 027410 <211> 11 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фактора свертывания крови VIII Ното зартепз <400> 635
А1а Рго Азр Азр Агд Зег Туг Ьуз Зег С1п Туг
5 10 <210> 636 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп коллагена а2(1) ОпсогЬупсЬиз туктзз <400> 636
МеД Ьуз С1у Ьеи Агд С1у НЬз С1у С1у Ьеи С1п <31у МеД Рго С1у Рго
10 15
Азп С1у Рго Зег 20 <210> 637 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-1(II) цепи коллагена Ното зартепз <400> 637
А1а Агд С1у А1а 01п С1у Рго Рго С1у А1а ТЬг <31у РЬе Рго 1 5 10 <210> 638 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-ΚνΐΙ) цепи коллагена Ното зартепз <400> 638
С1у ТЬг Ьеи Нтз Уа1 Уа1 С1п Агд
5
- 224 027410 <210> 639 <211> 23 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-1(XVII) цепи коллагена Ното 5ар1еп5 <400> 639
Агд Зег 11е Ьеи Рго Туг С1у Азр Зег Мер Азр Агд 11е б1и Ьуз Азр 15 10 15
Агд Ьеи С1п С51у Мер А1а Рго 20 <210> 640 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-3(IV) цепи коллагена Ното зар1епз <400> 640
ТЬг А1а 11е Рго Зег Суз Рго 01и С1у ТЬг Уа1 Рго Ьеи Туг Зег 15 10 15 <210> 641 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп коллагена VII Ното заргепз <400> 641
11е 11е Тгр Агд Зег ТЬг С1п С1у
5 <210> 642 <211> 46 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп коллагена, тип I, альфа 2, Воз Раигиз <400> 642
А1а Рго С1у Рго Азр С1у Азп Азп С1у А1а С1п С1у Рго Рго С1у Ьеи
- 225 027410 ίο
С1п Э1у Уа1 С1п Э1у С1у Ьуз Э1у С1и Э1п Э1у Рго АЬа С1у Рго Рго 20 25 30
С1у РЬе С1п б1у Ьеи Рго б1у Рго А1а С1у ТЬг А1а б1у С1и 35 40 45 <210> 643 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа 1 цепи коллагена II типа Ното заргепз <400> 643
Рго Рго С1у Рго ТЬг 51у А1а Зег 51у <210> 644 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника изоформы 1 альфа 1 цепи коллагена II типа Ното заргепз <400> 644
А1а Агд Э1у Ьеи ТЬг Э1у Агд Рго Э1у Азр АЬа
10 <210> 645 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника изоформы 2 альфа 1 цепи коллагена II типа Ното заргепз <400> 645
Ьеи Уа1 С1у Рго Агд 51у С1и Агд 51у РЬе Рго
10 <210> 646 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 226 027410
<220> <223> Эпитоп субъединицы А субкомпонента С1я комплемента Ното зариепз
<400> 646
Ьуз Е1у С1и Е1п Е1у С1и Рго Е1у А1а 1 5
<210> <211> <212> <213> 647 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы ЬЗ комплекса конденсина-2 Ното зархепз
<4 00> 647
Рго ТЬг Рго Е1и ТЬг С1у Рго Ьеи С1п Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 648 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника конглютина-7 АгасЬгз Ьуродаеа
<400> 648
А1а А1а Н1з А1а Зег А1а Агд С1п С1п Тгр С1и Ьеи С1п С1у Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 649 8 РКТ Искусственная последовательность
<22 0> <223> Эпитоп аллергена Сг-ΡΙΙ Рег1р1апеба агпеггсапа
<4 00> 649
Не Агд Зег Тгр РЬе С1у Ьеи Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 650 11 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 227 027410 <223> СосЫ1оЪо1из ЬипаДиз СуДосЬготе с ерЬДоре <400> 650
С1и Азп Рго Ьуз Ьуз Туг 11е Рго СЬу ТЬг Ьуз 15 10 <2Ю> 651 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цитохрома Ρ45ΰ ЗА1 КаДДиз пог^едйсиз <400> 651
Азр МеД Уа1 Ьеи Азп С1и ТЬг Ьеи Агд Ьеи
1 5 10
<210> 652
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы Ъ цитоскелет- -ассоциированного белка 5
Ното зарЬепз
<4 00> 652
Суз С1г ι А1а Ьеи Уа1 Агд МеД Ьеи А1а Ьуз Ьуз Рго СЬу Тгр Ьуз
1 5 10 15
<210> 653
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Оег £ 2 ОегтаДорЬадоЬРез ДагЬпае <400> 653
11е АЬа ТЬг НЬз АЬа Ьуз 11е Агд Азр
5 <210> 654 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <22ΰ>
<223> Эпитоп аллергена Ьет Д 7 ОегтаДорЬадоЬсЗез ДагЬпае
- 228 027410 <400> 654
ΗΪ5 Не С1у С1у Ьеи 5ег Не Ьеи Азр Рго Не РЬе С1у Уа1 Ьеи
10 15 <210> 655 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> <400> Эпитоп аллергена 655 Вег р 1ВегтаДорЬадо1^ез ррегопуззтпиз
А1а Агд С1и С1п 5ег Суз Агд Агд Рго Азп А1а С1п Агд РЬе С1у 11е
1 5 10 15
Зег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп А1а Азп Ьуз 11е Агд С1и
20 25 30
А1а Ьеи А1а С1п ТЬг ΗΪ5 Зег А1а 11е А1а Уа1
35 40
<210> 656
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена-полипептида Вег р 7 ВеггпаЬорЬадоЬбез рРегопуззЬпиз <400> 656
ΗΪ3 11е С1у С1у Ьеи Зег 11е Ьеи Азр Рго 11е РЬе А1а Уа1 Ьеи
10 15 <210> 657 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп десмоглеина-1 Ното заргепз <400> 657
Агд С1и Тгр 11е Ьуз РЬе А1а А1а А1а Суз Агд С1и 15 10 <210> 658 <211> 12
- 229 027410 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника десмоглеина-3 Ното зар1епз <400> 658
Агд Б1и Тгр Уа1 Ьуз РЬе А1а Ьуз Рго Суз Агд Б1и
5 10 <210> 659 <211> 30 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника белка десмоглеина-3 Ното зарЬепз <400> 659
Зег Б1п С1и 1 Рго А1а 61у 5 ТЬг Рго Меб РЬе 10 Ьеи Ьеи Зег Агд Азп 15 ТЬг
С1у Б1и . Уа1 Агд ТЬг Ьеи ТЬг Азп Зег Ьеи Азр Агд С1и С1п
20 25 30
<2Ю> 660
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп десмоплакина Ното заргепз
<400> 660
С1у Азп . Зег Зег Туг Зег Туг Зег Туг Зег РЬе Зег
1 5 10
<210> 661
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп десмоплакина изоформы II Ното заргепз
<400> 661
Ьеи Уа1 Аэр Агд Ьуз ТЬг Б1у Зег Б1п Туг Азр Не Б1п Аэр А1а Не
1 5 10 15
Азр Ьуз Б1у Ьеи
- 230
<210> 662
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп иэоформы СКА_а дигидролипоамид-8- ацетилтрансферазы (компонента Е2 пируватдегидрогеназного комплекса) Ното вархепз
<400> 662
А1а ·3ΐκ 11е О1и ТНг Азр Ьуз А1а ТНг Не С1у РНе С1и Уа1 С1п 61 и 15 10 15
С1и С1у <210> 663 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ДНК-топоизомеразы 1 Ноте заргепз <400> 663
С1у Уа1 Рго 11е С1и Ьуз 11е Туг Азп Ьуз ТНг С1п Агд С1и Ьуз РНе 15 10 15
А1а <210> 664 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ДНК-топоизомеразы I Ното заргепз <400> 664
С1и Ьеи Азр б1у <31п Э1и Туг Уа1 Уа1 б1и РНе Азр РНе Ьеи С1у Ьуз 15 10 15
Азр Зег 11е Агд 20
- 231 027410 <210> 665 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ДНК-топоизомеразы II бета Ното заргепз <400> 665
ΗΪ3 Рго МеЬ Ьеи Рго Азп Туг Ьуз Азп РНе Ьуз С1у ТНг Не С1п С1и 15 10 15
Ьеи Э1у О1п Азп 20
<210> 666
<211> 7
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп субъединицы КРВ1 ДНК-зэеисимой РНК-полимеразы II Ното заргепз
<400> 666
Туг Зег Рго ТНг Зег Рго Зег 1 5 <210> 667 <211> 36 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 2 ЕЗ-убиквитин-протеин лигазы ТК1М9 Ното заргепз <400> 667
А1а РНе Азп Ьуз ТЬг 51у Уа1 Зег Рго Туг Зег Ьуз ТНг Ьеи Уа1 Ьеи 15 10 15
61η ТЬг Зег 51и С1у Ьуз А1а Ьеи 61η 51п Туг Рго Зег С1и Агд 51и 20 25 30
Ьеи Агд С1у Не
35
<210> 668
<211> 39
<212> РКТ
- 232
Уа1 ТЬг А1а Рго Суз 20 <210> 671 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп энвоплакина Ното зартепз
- 233 027410 <400> 671
А1а б1у С1и ТЬг Ьуз Рго Зег Зег Зег Ьеи Зег 11е С1у Зег 11е 11е
10 15
Зег Ьуз Зег Рго 20 <210> 672 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Гад е 1 Гадоругит езси1еп£ит <400> 672
А1а Уа1 Уа1 Ьеи Ьуз А1а С1у Азп С1и С1у Ьеи С1и
10 <210> 673 <211> 3 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Газ АМА Нолю зарЬепз <400> 673
Суз Уа1 Рго <210> 674 <211> 18 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка ГСА Ното зарЬепз <400> 674
Зег Агд А1а Ьеи А1а Агд С1и Уа1 Азр Ьеи Ьуз Азр Туг С1и Азр С1п 15 10 15
С1п Ьуз <210> 675 <211> 20
- 234 027410 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка РОБ Ното зардепз <400> 675
А1а Агд С1у Ндз Агд Рго Ьеи Азр Ьуз Ьуз Агд С51и С1и А1а Рго Зег
10 15
Ьеи Агд Рго А1а 20 <210> 676 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бета-фибрина Ното зардепз <400> 676
А1а Азп Ьуз Туг С1п 11е Зег Уа1 Азп Ьуз Туг Агд С1у ТЬг А1а С1у 15 10 15
Азп А1а Ьеи <2Ю> 677 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп пробелка изоформы альфа альфа-цепи фибриногена Ното зардепз <400> 677
Азр Зег Рго <31у Зег <31у Азп А1а Агд Рго Азп Азп Рго Азр Тгр
10 15 <210> 678 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-цепи фибриногена Ното зардепз <400> 678
- 235 027410
РЬе Ьеи А1а С1и 61у С1у 61у Уа1 Агд 61у Рго Агд Уа1 \7а1 С1и Агд 15 10 15
ΗΪ5 <2Ю> 679 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы альфа пробелка альфа-цепи фибриногена, Ното заргепз <400> 679
Азр Нгз 31и С1у ТЬг Нгз Зег ТЬг Ьуз Агд С1у Нгз А1а Ьуз Зег Агд 15 10 15
Рго Уа1 Агд С1у 20 <210> 680 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бета-цепи фибриногена Ното заргепз <400> 680
Рго Агд Ьуз С1п Суз Зег Ьуз 51и Азр б1у 51у С1у Тгр Тгр Туг 15 10 15 <210> 681 <211> 17 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СЕА_с1 бета-цепи фибриногена Ното заргепз <400> 681
Азп С1и С1и С1у РЬе РЬе Зег А1а Агд С1у Нгз Агд Рго Ьеи Азр Ьуз 15 10 15
Ьуз
- 236 027410
<210> <211> <212> <213> 682 24 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы СРА_1 бета-цепи фибриногена Ното заргепз
<400> 682
С1и С1и А1а Рго Зег Ъеи Агд Рго А1а Рго Рго Рго Не Зег С1у С1у
10 15 б1у Туг Агд А1а Агд Рго А1а Ьуз 20 <210> 683 <211> 6 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фибронектина Ното зар1епз <400> 683
Ьеи ТЬг Зег Агд Рго АЬа
5 <210> 684 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп филагрина Ното зарЬепз <400> 684
Азр Зег С1у НЬз Агд С1у Туг Зег С1у Зег С1п АЬа Зег Азр Азп С1и 15 10 15 б1у ΗΪ3 <210> 685 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп родственного фоллистатину белка 1 Ното зарЬепз
- 237 027410 <400> 685
Ьеи Ьуз РЬе Уа1 С1и С1п Азп С1и 1 5
<210> <211> <212> <213> 686 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка ЕЗ ГогкЬеаб. Ьох Ното зар1епз
<400> 686
Рго ТЬг Рго А1а Рго С1у Рго О1у Агд Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 687 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аутоантигенной декарбоксилазы глутаминовой кислоты СЗАР65 Ното зархепз
<400> 687
А1а Рго А1а МеД Не Рго Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 688 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника гамма-глиадина ТгхЫсит аезЫ'/ит
<400> 688
Ьеи С1п Рго 61η С1п Рго РЬе Рго Э1п 61η 15 10
<210> <211> <212> <213> 689 21 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз ДЬитт1 дЬитт1
<400> 689
- 238 027410
А1а ΗΪ5 ТЬг Азр РЬе А1а С1у А1а <31и А1а А1а Тгр С1у А1а ТЬг Ьеи
10 15
Азр ТЬг РЬе РЬе С1у 20
<210> 690
<211> 11
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз ЬЬитлй бЬитт1
<400> 690
С1у Уа1 ТЬг ΗΪ3 Азр С1п Ьеи Азп Азп РЬе Агд 15 10 <210> 691 <211> 23 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΐν СЫгопотиг бЬит.1п1 <400> 691
Ьуз А1а ΗΪ3 ТЬг Азр РЬе А1а 61у А1а С1и А1а А1а Тгр 61у А1а ТЬг
10 15
Ьеи Азр А1а РЬе РЬе С1у Меб 20 <210> 692 <211> 35 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-νΐ СЫгопотиз бЬитт! бЬиттг <400> 692
11е Уа1 5ег РЬе Ьеи Зег С1и Уа1 Не Зег Ьеи А1а С1у Зег Азр А1а 15 10 15
Азп 11е Рго А1а 11е 31п Азп Ьеи А1а Ьуз С1и Ьеи А1а ТЬг Зег ΗΪ3 20 25 30
- 239 027410
Ьуз Рго Агд 35 <210> 693 <211> 35 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-νΐϊϊ СЫгопотиз ТЬиттг дЬиттг <400> 693
Не Уа1 С1у РЬе РЬе Зег С1и Уа1 11е 01у Ьеи 11е С1у Азп Рго С1и 15 10 15
Азп Агд Рго А1а Ьеи Ьуз ТЬг Ьеи 11е Азр С1у Ьеи А1а $ег $ег Н1з 20 25 30
Ьуз А1а Агд 35 <210> 694 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основной вакуолярной иэоформы глюкан-эндо-1, 3-бетаглюкозидазы Неуеа ЬгазШепзтз <400> 694
А1а Тгр Ьеи А1а С1п РЬе Уа1 Ьеи Рго
5 <210> 695 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы Ното зарЬепз <400> 695
РЬе Агд С1и Агд С1п Зег Зег Ьуз Азп Ьеи Ьеи Зег Суз С1и Азп 5ег 15 10 15
Азр Агд Азр А1а 20
- 240 027410
<2Ю> 699 <211> 14 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутатионпероксидазы-С1 Ноте заргепз
- 241 027410 <400> 699
Азп С1и Нгз Рго Уа1 РЬе А1а Туг Ьеи Ьуз Азр Ьуз Ьеи Рго
10 <210> 700 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп субъединицы с большим молекулярным весом ϋΧ5 глютенина Тг1т1сит аезбгуит <400> 700
А1а С1п С1у С1п С1п Рго С1у С1п С1у С1п С1п С1у С1п С1п 15 10 <210> 701 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника субъединицы с большим молекулярным весом ЬХ5 глютенина ТггЫсиш аезПуит <400> 701
С1п С1п Рго С1у 61η
5 <210> 702 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника субъединицы с малым молекулярным весом глютенина ТгЫсшп аезбЫцт <400> 702
С1п С1п С1п Рго Рго
5 <210> 703 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника богатого глицином структурного белка
- 242 027410
1.8 клеточной стенки РЬазеоЬиз <400> 703
С1у С1у Туг С1у Азр С1у С1у А1а ΗΪ3 51у С1у С1у Туг С1у С1у
10 15 <2Ю> 704 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глицинина АгасЫз Ьуродаеа <400> 704
А1а Ьеи Зег Агд Ьеи 7а1 Ьеи Агд Агд Азп А1а Ьеи Агд Агд Рго 15 10 15 <210> 705 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глицинина 51 51ус1пе шах <400> 705
С1у А1а Не Уа1 ТНг Уа1 Ьуз С1у С1у Ьеи 5ег Уа1 11е
5 10 <210> 706 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глицинина 52 51ус1пе гпах <400> 706
А1а Ьеи Зег Агд Суз ТНг Ьеи Азп Агд Азп А1а Ьеи Агд Агд Рго 15 10 15 <210> 707 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена группы V Но1сиз 1апаЬиз <400> 707
- 243 027410
А1а Азп Уа1 Рго Рго А1а Азр Ьуз Туг Ьуз ТЬг РЬе 01ц А1а А1а 15 10 15 <2Ю> 708 <211> 38 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка Си ) Ното зархепз
<400> 708
11е Азр 1 А1а Рго Ьуз 5 Рго Ьуз Ьуз Меб Ьуз 10 Ьуз С1и Ьуз С1и Меб 15 Азп
С1у С1и ТЬг Агд 20 С1и Ьуз 5ег Рго Ьуз 25 Ьеи Ьуз Азп С1у РЬе 30 Рго ΗΪ3
Рго С1и Рго Азр Суз Азп
<210> 709 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп члена 0 семейства гистонов Н1 Ното зарЬепз <400> 709
Ьуз С1и Не Ьуз Ьуз 7а1 А1а ТЬг Рго Ьуз Ьуз А1а Зег Ьуз Рго Ьуз 15 10 15
Ьуз <210> 710 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп бОкДа белка теплового шока 1 (шаперонина) Ното зарЬепз <400> 710
А1а Туг А1а Ьуз Азр Уа1 Ьуз РЬе С1у А1а Азр А1а
10
- 244 027410 <210> 711 <211> 6 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Н$Р 90-бета белка теплового шока Ното зар1епз <400> 711 <31у Ьеи С1и Ьеи Рго 31и
5 <210> 712 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка 17 группы с высокой подвижностью Ното 5ар1епз <400> 712
Ьуз Ьуз А1а Рго А1а Ьуз Ьуз С1у Б1и Ьуз Уа1 Рго Ьуз С1у Ьу5 15 10 15 <210> 713 <211> 22 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка В1 группы с высокой подвижностью Ното зарЬепз <400> 713
А1а Ьуз С1у Ьуз Рго Азр А1а А1а Ьуз Ьуз С1у Уа1 Уа1 Ьуз А1а С1и 15 10 15
Ьуз Зег Ьуз Ьуз Ьуз Ьуз 20 <210> 714 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Ьох 2 группы с высокой подвижностью Ното зартепз <400> 714
РЬе С1и Азр Меб А1а Ьуз Зег Азр Ьуз А1а Агд Туг Азр Агд С1и 15 10 15
- 245 027410 <210> 715 <211> 43 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цитоплазматической гистидил-тРНК-синтетазы Ното зархепз <400> 715
А1а С1и Агд А1а А1а Ьеи 01и 31и Ьеи 7а1 Ьуз Ьеи Б1п Б1у С1и Агд
7а1 Агд С1у Ьеи Ьуз С1п <31п Ьуз А1а 8ег А1а С1и Ьеи Не С1и <31и 20 25 30
С1и Уа1 А1а Ьуз Ьеи Ьеи Ьуз Ьеи Ьуз А1а Θΐη 35 40 <210> 716 <211> 16 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гистона Н1.4 Ното зарЬепз <400> 716
Зег С1и ТЬг А1а Рго А1а А1а Рго А1а А1а Рго А1а Рго А1а 31и Ьуз <210> 717 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гистона Н1Ь Ното зар1епз <400> 717
Ьуз Рго Ьуз А1а А1а Ьуз Рго Ьуз Ьуз А1а А1а А1а Ьуз Ьуз Ьуз <210> 718 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 246 027410 <223> Эпитоп гистона Н2А.2 Ното зархепз <400> 718
51у Ьуз 1 А1а Ьуз ТЬг Ьуз А1а νβΐ 5ег Агд 8ег С1п Агд А1а С1у ' 15
5 10
С1п РЬе Рго Уа1
20
<210> 719
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп гистона НЗ Ното заргепз
<400> 719
Ьеи Рго РЬе С1п Агд Ьеи Уа1 Агд С1и 11е А1а С1п Азр РЬе Ьуз
1 5 10 15
<210> 720
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп гистон НЗ- подобного центромерного белка А Ното
зархепз <400> 720
Ьуз Рго С1и А1а Рго Агд Агд Агд 5ег Рго 15 10 <210> 721 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника В-27 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното заргепз <400> 721
Ьу$ А1а Ьуз А1а 31п ТЬг Азр Агд
1
<210> 722
<211> 16
<2 1 2> РКТ
- 247 027410 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> ЭПИТОП НБА-В27 Ното зардепз <400> 722
А1а Ьуз А1а С1п ТЬг Азр Агд С1и Азр Ьеи Агд ТЬг Ьеи Ьеи Агд Туг 15 10 15 <2Ю> 723 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НЬА-ЬКЗ Ното зардепз <400> 723
Агд Рго Азр А1а С1и Туг Тгр Азп Зег С1п Ьуз Азр Ьеи Ьеи С1и С1п 15 10 15
Ьуз Агд С1у Агд 20 <210> 724 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НМС-17 Ното зардепз <400> 724
Азр С1у Ьуз А1а Ьуз \Μ1 Ьуз Азр 01и Рго С1п Агд Агд Зег А1а 15 10 15 <210> 725 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка ΗΝΚΝΡΑ2Β1 Ното зардепз <400> 725
С1и ТЬг ТЬг С1и С1и Зег Ьеи Агд Азп Туг Туг С1и С1п 15 10 <210> 726 <211> 35
- 248 027410 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гипотетического белка Ното заргепз <400> 726
А1а Азп С1и Азр А1а А1а 61п 61у Не А1а Азп Тгр Азр А1а νβΐ С1п
10 15
Агр 11е А1а Агп б1и Азр б1у РЬе Нгз С1у 11е Азр 11е 51и Азр А1а
25 30
А1а 61η С1у <210> 727 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гипотетического белка Огуга заТ^а группы Саропгса <400> 727
А1а РЬе Азп Н1з РЬе С1у 11е С1п Ьеи Уа1 С1п Агд 15 10 <210> 728 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп С-области альфа-1 цепи 1д Ното заргепз <400> 728
Рго Уа.1 Рго Зег ТЬг Рго Рго ТЬг Рго Зег Рго Зег ТЬг Рго Рго ТЬг
10 15
Рго Зег Рго Зег 20 <210> 729 <211> 7 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп С-области гамма-1 цепи 1д Ното заргепз
- 249 027410 <400> 729
Ьуз РНе Азп Тгр Туг Уа1 Азр
1 5
<210> <211> <212> <213> 730 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп С-области гамма-3 цепи 1д Ното заргепз
<400> 730
Αδρ 51у Зег РЬе РНе Ьеи Туг
5
<210> <211> <212> <213> 731 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-ΙΙΙ области (АРТ) тяжелой цепи 1д Ното заргепз
<400> 731
Суз 5ег 7а1 Мес Нгз С1и С1у
1 5
<2И)> <211> <212> <213> 732 16 РРТ Искусственная последовательность
<2 2 0> <223> Эпитоп ν-ΐΐ области М5С лямбда-цепи 1д Ното заргепз
<400> 732
Зег 51у Ьеи С1п А1а С1и Αδρ Б1и А1а Αδρ Туг Туг Суδ Зег Зег Туг
10 15
<210> <211> <212> <213> 733 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-области Ь-цепи 1д Ното заргепз
<400> 733
- 250 027410
А1а Рго Зег Уа1 ТЬг Ьеи РЬе
5 <210> 734 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тяжелой цепи иммуноглобулина Ното зартепз <400> 734
Азр Ьуз Зег Агд Тгр С1п Э1и
5 <210> 735 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп легкой цепи иммуноглобулина Ното зартепз <400> 735
Ьуз А1а ТЬг Ьеи Уа1 Суз Ьеи 11е Зег Азр РЬе Туг Рго б1у А1а Уа1
10 15 <210> 736 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина Ното зартепз <400> 736
А1а С1у С1и Ьуз νοί ТЬг МеД
5 <210> 737 <211> 3 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз <400> 737 тьг Зег 11$
- 251 027410 <210> 738 <211> 14 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интегрина альфа-б Ното зарЬепз <400> 738
Ьеи Ьуз Агд Азр МеД Ьуз Зег А1а НЬз Ьеи Ьеи Рго С1и НЬз 15 10 <210> 739 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника интегрина бета-3 Ното зариепз <400> 739
Суз АЬа Рго С1ц Зег 11е С1и РЬе Рго Уа1 Зег СЬи А1а Агд Уа1 Ьеи Ь 5 10 15
СЬи Азр <210> 740 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интерферона альфа 2 Ното зартепз <400> 740
Суз Азр Ьеи Рго СЬп ТЬг НЬз Зег Ьеи СЬу Зег Агд Агд ТЬг Ь 5 10 <210> 741 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интерферона альфа А Ното зариепз <400> 741
СЬи Азр Зег Ые Ьеи АЬа УаЬ Агд Ьуз Туг РЬе СЬп Агд 11е
- 252 027410
10 <210> 742 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника интерферона бета Ното зартепз <400> 742
ΗΪ5 Ьеи Ьуэ Агд Туг Туг С1у Агд 11е Ьеи ΗΪ5 Туг
10 <210> 743 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интерферона-альфа 2 Ното зархепз <400> 743
Ьеи МеД Ьеи Ьеи А1а С1п МеД Агд Агд 11е Зег Ьеи РЬе Зег 15 10 <210> 744 <211> 37 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника островкового амилоидного
полипептида Ното заргепз
<400> 744
МеД С1у Не 1 Ьеи Ьуз 5 Ьеи Э1п 7а1 РЬе Ьеи 10 11е 7а1 Ьеи Зег 7а1 15 А1а
Ьеи Азп ΗΪ3 Ьеи 20 Ьуз А1а ТЬг Рго Не 25 51и Зег ΗΪ5 31п ν^ι 30 С1и Ьуз
Агд Ьуз Суз Азп ТЬг 35 <210> 745 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 253 027410 <220>
<223> Эпитоп предшественника каппа-казеина Воз Даигиз <400> 745
А1а Ьуз Туг Не Рго Не С1п Туг Уа1 Ьеи Зег Агд Туг Рго 15 10 <210> 746 <211> 10 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп антигена Ки Ното зар1епз <400> 746
Агд С1у Азр Э1у Рго РЬе Агд Ьеи С1у С1у 15 10 <210> 747 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп лейкотриенового В4 рецептора 2 Ното зар1епз <400> 747
С1у Агд С1у Азп С1у Азр Рго С1у С1у С1у МеД С1и Ьуз Азр С1у 15 10 15 <210> 748 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гистона Н1е печени Ното зархепз <400> 748
Не Ьуз Ьуз Уа1 А1а ТЬг Рго Ьуз Ьуз А1а Зег Рго Ьуз Ьуз 15 10 <210> 749 <211> 23 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп волчаночного белка Ьа Ното зархепз
- 254 027410 <400> 749
А 1а 51п Рго 31у Зег С1у Ьуз С1у Ьуз Уа1 С1п РЬе <31п С1у Ьуз Ьуз
10 15
ТЬг Ьуз РЬе А1а Зег Азр Азр 20 <2Ю> 750 <211> 30 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника белка гена активации лимфоцитов-3
Ното зарЬепз <400> 750
С1у Рго Рго А1а А1а А1а Рго С1у НЬз Рго Ьеи А1а Рго 01у Рго НЬз 15 10 15
Рго А1а А1а Рго Зег Зег Тгр С1у Рго Агд Рго Агд Агд Туг 20 25 30 <210> 751 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп мускаринового холинэргического рецептора тЗ Нолю зар1епз <400> 751
31и Рго ТЬг 11е ТЬг РЬе С1у ТЬг А1а 11е
10 <210> 752 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена А1Д а 1
А1£егпагЬа аЮегпаДа <400> 752
А1а Азр Рго Уа1 ТЬг ТЬг С1и С1у Азр Туг Уа1 Уа1 Ьуз 11е Зег С1и 15 10 15
РЬе Туг С1у Агд
- 255 027410
<210> <211> <212> <213> 20 753 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αηί з 1 АпгзаЫз з1тр1ех
<400> 753
Суз Ьуз Меб Рго Азр Агд С1у А1а Суз А1а Ьеи С1у Ьуз Ьуз Рго
10 15
<210> <211> <212> <213> 754 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Азр £ 1 АзрегдШиз РишЬдабиз
<400> 754
Ьеи Азп Рго Ьу5 ТЬг Азп Ьуг Тгр С1и Агр Ьуз Агд Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 755 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Азр £ 2 АзрегдШиз £шп1да£из
<400> 755
А1а ΗΪ5 11е Ьеи Агд Тгр С1у Азп С1и 5ег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 756 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена бета-лактоглобулина Воэ баигиз
<400> 756
Ьеи С1п Ьуз Тгр б1и Азп Азр б1и Суз А1а С1п Ьуз Ьуз Не 11е А1а
10 15
- 256 027410
С1и Ьуз ТЬг Ьуз <210> 757 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеПз саДиз <400> 757
Азр А1а Ьуз МеД ТЬг 31ц СЬи Азр Ьуз СЬи Азп АЬа Ьеи 5ег 15 10 <2Ю> 758 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 2 главного аллергена I ГеПз саДиз <400> 758
СЬи Рго СЬи Агд ТЬг АЬа МеД Ьуз Ьуз 11е С1п Азр Суз Туг 15 10 <210> 759 <211> Ы <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеПз саДиз <400> 759
Ьеи Ьеи Азр Ьуз 11е Туг ТЬг 5ег Рго Ьеи Суз
10 <2Ю> 760 <211> 29 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Тиг сЬ-ТигЪо согпиДиз ТигЪо согпиДиз <400> 760
Ьеи СЬи Азр С1и Ьеи Ьеи АЬа СЬи Ьуз СЬи Ьуз Туг Ьуз АЬа Ые 5ег
- 257 027410
10 15
Азр С1и Ьеи Азр С1п ТЬг РЬе А1а С1и Ьеи А1а С1у Туг 20 25 <210> 761 <211> 25 <212> РКТ <213> Искусственная последовательнесть <220>
<22 3> Эпитоп главного аллергена клеша домашней пыли ЬегшаДорЬадо1с1ез рДегопузз1пиз <400> 761
Ьеи А1а Нтз Агд Азп Э1п Зег Ьеи Азр Ьеи А1а 51и 51п С1и Ьеи Уа1 15 10 15
Азр Суз А1а Зег С1п ΗΪ5 б1у Суз ΗΪ5 20 25 <210> 762 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηβν Ъ 5 Ηθνθ3 ЬгазШепзЬз <400> 762
А1а Рго Рго А1а 2ег С1и С1п С1и ТЬг
5 <210> 763 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп главного аллергена Рег ρ 1 фекалий клеща Ьег1лаЬорЬадо1с1е5 рЬегопуз51пиз <400> 763
А1а Агд С1и С1п Зег Суз Агд Агд Рго Азп А1а С1п Агд РЬе С1у 11е 15 10 15
Зег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп А1а Азп Ьуз 11е Агд 51и 20 25 30
- 258 027410
А1а Ьеи А1а С1п Рго С1п Агд Туг Суз Агд Н15 35 40 <210> 764 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 764
РЬе ТЬг С1и Уа1 С1у Туг ТЬг Агд А1а 51и С1у Ьеи 15 10 <210> 765 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп главного аллергена Веб ν 1-А пыльцы Веби1а репс1и1а <400> 765
Азр Э1у Азр Азп Ьеи РЬе Рго Ьуз Уа1 А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 766 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы СЬашаесураг13 оЬбиза
<4 00> 766
Тгр Агд Зег ТЬг С51п Азр Зег РЬе Азп Азп С1у 15 10 <210> 767 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1 пыльцы Согу1из 3νθ1ΐ3η&
<400> 767
Туг Уа1 Ьеи Азр С1у Аэр Ьуз Ьеи Ьеи Рго Ьуз Уа1 А1а Рго С1п А1а 15 10 15
- 259 027410
Ьеи <210> 768 <211> 27 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Ηοΐ 1 1 пыльцы Нобсиз бапабиз <400> 768
А1а Ьуз Зег ТЬг Тгр Туг С1у Ьуз Рго ТЬг 01у Аба С1у Рго Ьуз Азр
Азп <31у С1у Аба Суз Обу Туг Ьуз Азр Уа1 Азр 20 25 <210> 769 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена -Лип а 1 пыльцы Дипбрегиз азЬеб <400> 769
А1а РЬе Азп 01п РЬе Обу Рго Азп Аба 01у С1п Агд
10 <210> 770 <211> 34 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена 01е е 1 пыльцы О1еа еигораеа <400> 770
Зег Обу Агд Ьуз Азр Суз Азп Оби Не Рго ТЬг Оби б1у Тгр Уа1 Ьуз
Рго Зег Ьеи Ьуз РЬе 11е Ьеи Азп ТЬг Уа1 Азп Обу ТЬг ТЬг Агд ТЬг 20 25 30
Уа1 Азп
- 260 <210> 771 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тпа1 с1 3 Ма1из у. йотезЫса <400> 771
Агд ТЬг ТЬг А1а Азр Агд 61п ТЬг А1а
5 <210> 772 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МВР Ното зартепз <400> 772
Ни Азп Рго Та! Уа1 Нтз РЬе РЬе Ьуз Азп Не Уа1 ТЬг Рго Агд 15 10 15 <210> 773 <211> 30 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформа СЕА_а рецептора 1 меланин
концентрирующего гормона Ното зартепз
<400> 773
А1а С1и Н1з А1а Зег Агд Меб 5ег Уа1 Ьеи Агд А1а Ьуз Рго МеЬ Зег
1 5 10 15
Азп Зег С1п Агд Ьеи Ьеи Ьеи Ьеи Зег Рго Е1у Зег Рго Рго
20 25 30
<210> 774 <211> 16 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника белка Рте1 17 меланоцитов Ното зартепз
- 261 027410 <400> 774
С1п Уа1 Рго ТЬг ТЬг С1ц Уа1 Уа1 С1у ТЬг ТЬг Рго С1у С1п А1а Рго 15 10 15 <210> 775 <211> 6 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НЬА-РКБ· 1 МНС класса II Ното заргепз <400> 775
51и (51п Агд Агд А1а А1а
5 <210> 776 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НЬА-ЬК1-Оета МНС Ното заргепз <400> 776
Агд Рго Азр А1а С1и Туг Тгр Азп Зег С1п Ьуз Азр Ьеи Ьеи С1и С1п 15 10 15
Агд Агд А1а А1а <21С> 777 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп клещевого аллергена Б1о л 5 В1отга Лгоргса1гз <400> 777
Б1и (51и А1а 51п ТЬг Ьеи Зег Ьуз Не Ьеи Ьеи Ьуз Азр Ьеи Ьуз Б1и 15 10 15 <210> 778 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег £ 2
- 262 027410
ВегтаборЬадотс1е5 баггпае <400> 778
Азр Рго Суз 11е 11е
5 <210> 779 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника клетевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ВегтаРорЬадогс^ез рРегопуззгпиз <400> 779
Азр 51п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз А1а Азп Нгз С1и 11е Ьуз Ьуз 15 10 15 <210> 780 <211> 33 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 ЬергсЗодЬурЬиз <ЗезЬгисьог <400> 780
А1а А1а Азп С1п Азр ТЬг А1а Ьуз Уа1 ТЬг 11е Ьуз Уа1 Ьеи А1а Ьуз
10 15
Уа1 А1а С1у ТЬг ТЬг 11е 01п Уа1 Рго С1у Ьеи С1и ТЬг Азр С1у Суз 20 25 30
Ьуз <210> 781 <211> 6 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп мономерного ингибитора альфа-амилазы ТггЫсит аеэЫуит <400> 781
А1а А1а Зег Уа1 Рго С1и
5
- 263 027410
<210> 784 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основного белка миелина Ното заргепз <400> 784
Не Уа1 ТЬг Рго Агд ТЬг Рго Рго Рго $ег С1п С1у Ьуз 15 10 <2Ю> 785 <211> 26 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 264 027410 <22 3> Эпитоп миелин-олигодендроцит-гликопротеина Ното зарЬепз <400> 785
А1а Ьеи Уа1 С1у Азр БЬи Уа1 С1и Ьеи Рго Суз Агд 11е Зег Рго С1у 15 10 15
Ьуз Азп А1а ТЬг С1у МеД С1и Ьеи С1у Тгр 20 25 <2Ю> 786 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы альфа 6 предшественника миелин олигодендроцит-гликопротеина Ното зарЬепз <400> 786
НЬз Агд ТЬг РЬе С1и
5 <2Ю> 787 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното зарЬепз <400> 787
А1а Азр А1а Агд МеД
5 <210> 788 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зарЬепз <400> 788
С1у НЬз Тгр С1у АЬа Тгр МеД Рго Зег Зег 11е Зег АЬа РЬе С1и <31у 15 10 15
ТЬг Суз Уа1 Зег Ые
- 265 027410
<2Ю> 789
<211> 26
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-олигодендроцитгликопрстеина Ното заргепз
<4 00> 789
С1у 61п РЬе Агд Уа1 11е 61у Рго Агд Нгз Рго Не Агд А1а Ьеи Уа1 15 10 15
С1у Азр С1и Уа1 61и Ьеи Рго Суз Агд 11е 20 25 <210> 790 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника миелобластина Ното заргепз <400> 790
А1а Нгз Агд Рго Рго Зег Рго А1а
5 <210> 791 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миелопероксидазы Ното заргепз <400> 791
С1у Зег А1а Зег Рго Меб Б1и Ьеи Ьеи Зег 1 5 10 <210> 792 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миозипа-11 Ното заргепз <400> 792
А1а Ьеи Ьуз ТЬг б!и Ьеи б1и Азр ТЬг Ьеи Азр Зег ТЬг А1а ТЬг С1п
- 266 027410
10 15
С1п 61и Ьеи Агд 20 <210> 793 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тяжелого полипептида нейрофиламента (ΝΡ-Η) (триплетногой Н белка нейрофиламента) (200 кДа белка нейрофиламента) Ното зархепз <400> 793
А1а Ьуз Зег Рго С1и Ьуз А1а Ьуз
5 <210> 794 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа субъединицы никотинового ацетилхолинового рецептора|альфа субъединицы АСЬК Ното заргепз <400> 794
С1и Уа1 Азп С1п Не Уа1 ТЬг ТЬг Азп Уа1 Агд Ьеи Ьуз С1п С1п Тгр 15 10 15 <210> 795 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп негистонного хромосомального белка ΗΗΘ-17 Ното зартепз <400> 795
Уа1 Ьуз Азр С1и Рго С1п Агд Агд Зег А1а
10 <210> 796 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 267 027410 <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз агтепгаса <400> 796
Уа1 Азп Рго Αδη Азп А1а А1а А1а Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 797 15 РЕТ Искусственная последовательность
<22 0> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 (ЬТР 1) (главного аллергена Рги аг 3) Ргипиз агтепгаса
<400> 797
Ьеи А1а Агд ТЬг ТЬг Рго Азр Агд Агд ТЬг А1а Суз Азп 15 10 Суз Ьеи 15
<210> 798
<211> 18
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 (ЬТР 1) (главного аллергена Рги ά 3) Ргипиз ссжезНса <400> 798
Ьеи А1а Агд ТЬг ТЬг А1а Азр Агд Агд А1а А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз 15 10 15
С1п Ьеи <2Ю> 799 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника неспецифического липидтранспортирующего белка (ЬТР) (аллергена Ма1 ά 3) Ма1из х ЗотезЫса <400> 799
А1а Азр Агд С1п ТЬг А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз Азп Ьеи А1а С1у 15 10 15
- 268 027410 <2Ю> 800 <211> 10 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп субъединицы ΝΚ2 рецептора ΝΜϋΑ Ното зар1епз <400> 800
Азр Тгр С1и Туг Зег Уа1 Тгр Ьеи Зег Азп
10 <210> 801 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп иэоформы 1 ядерного аутоантигена 5р-100 Ното зархепз <400> 801
С1и Уа1 РЬе 11е £ег А1а Рго Агд
5 <210> 802 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка О1е е 1 О1еа еигораеа <400> 802
01и Азр Уа1 Рго <31п Рго Рго ν^Ι 5ег 01п РЬе Н1з 15 10 <210> 803 <211> 25 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка О1е е 1. .0102 01еа еигораеа
<400> 803
б1и Азр Уа1 Рго 61η Рго Рго Уа1 Зег 61η РЬе ΗΪ3 11е С1п С1у С1п
1 5 10 15
Уа1 Туг Суз Азр ТЬг Суз Агд А1а С1у
20 25
- 269 027410 <210> 804 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп запасного белка омега-глиадина ТгШсиш аезДГуит <400> 804
С1п С1п Рго 61η С1п 5ег РЬе Рго С1п 51п
10 <210> 805 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп омега-5 глиадина ТгЫсит аезд^ит <400> 805
С1п С1п РЬе ΗΪ3 61η С1п С1п
5
<210> 807 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп овальбумина СаНиз даНиз
- 270 027410 <400> 807
Суз РЬе Азр Уа1 РЬе Ьуз б1и Ьеи Ьуз 1 5 <210> 808 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп овомукоида ЗаПиз даПиз <400> 808
Суз Азп РЬе Суз Азп А1а Уа1 7а1 С1и $ег 15 10 <21й> 809 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида СаПиз даПиэ <400> 809
А1а <31и Уа1 Азр Суз Зег Агд РЬе Рго Азп А1а ТЬг Азр Ьуз 15 10 <210> 810 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <22 0>
<223> Вероятный эпитоп предшественника тиоловой протеазы Р34 ЭЬусЬпе птах <400> 810
А1а Зег Тгр Азр Тгр Агд Ьуз Ьуз С1у Уа1
10 <210> 811 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный зпитоп предшественника тиолоеой протеазы Р34; С1у пт 1 СЬусЬпе шах <400> 811
- 271 027410
Рго 61η 61и РЬе Зег Ьуз Ьуз ТЬг Туг СЬп 1 5 10 <210> 812 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аутоантигена р70 Ното зарЬепз <400> 812
СЬи АЬа Ьеи ТЬг Ьуз Низ РЬе 61η Азр 1 5 <210> 813 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка РАЫ-Н Ното зарЬепз <400> 813
Ьу5 АЬа АЬа Зег СЬу Зег ТЬг СЬу Азр СЬп Ьуз Уа1 СЬп Ые Зег Туг 15 10 15
Туг СЬу Рго Ьуз 20 <210> 814 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Раг РагЬеДагЬа ЩЦаЬса <400> 814
СЬу ТЬг Зег Зег Суз Агд Ьеи УаЬ Рго 1 5 <210> 815 <211> 47 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп парамиозина ВЬотЬа ДгорЬоаЬЬз
- 272 027410
<210> 817 <211> 15 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп парЕальбумин-подобного белка 1 5а1то за1аг <400> 817
А1а Азр 11е Ьуз ТЬг А1а Ьеи С1и А1а Агд Ьуз А1а А1а Азр ТЬг
10 15 <210> 818 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника связанного с патогенезом белка Эипхрегиз азЬе1 <400> 81&
А1а Азр 11е Азп А1а Уа1 Суз Рго Зег С1и Ьеи Ьуз
10 <210> 819 <211> 12
- 273 027410 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп пектатлиазы ЫсоЫапа баЬасит <400> 819
А1а Туг Азп Ыз РЬе С1у Ьуз Агд Ьеи Азр С1п Агд 1 5 10 <2Ю> 820 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп пектатлиазы 2 группы ААА Миза аситгпаба <400> 820
А1а РЬе Азп Ыз РЬе С1у С1и С1у Ьеи Не С1п Агд 1 5 10 <210> 821 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Реп а 1 Раг£апберепаеиз агбесиз <400> 821
А1а Аэп 11е 61η Ьеи Уа1 С1и Ьуз Аэр Ьуз А1а Ьеи Зег Азп А1а 15 10 15 <210> 822 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена
Рег р 1 фекалий клеща) (аллергена Сег р I) ПегтаборЬадогЗез р£егопузз1пиз <400> 822
А1а Агд С1и С1п Зег Суз Агд Агд Рго Азп А1а 01п Агд РЬе С1у 11е 15 10 15 $ег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп А7а1 Азп Ьуз 11е Агд 01ц 20 25 30
- 274 027410
Аба Ьеи Аба Обп ТЬг Нбз Зег Аба 11е Аба Уаб 35 40 <2б0> 823 <211> 3 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка перицентриолярного вещества б Ното зардепз <400> 823
Ьуз Азр Суз б <210> 824 <211> 20 <212> РКТ <2бЗ> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп периплакина Ното зардепз <400> 824
11е ΗΪ5 Азр Агд Ьу5 Зег Обу Ьу5 Ьуз РЬе Зег 11е Оби Оби Аба Ьеи
10 15
Обп Зег Обу Агд 20 <210> 825 <211> 45 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Ардз теббббега <400> 825
Ьеи Т1е Азр ТЬг Ьуз Суз Туг Ьуз Ьеи Оби Ндз Рго Уаб ТЬг Обу Суз
Обу Оби Агд ТЬг Оби С1у Агд Суз Ьеи Ндз Туг ТЬг Уаб Азр Ьуз Зег 20 25 30
Ьуз Рго Ьуз Уаб Туг С1п Тгр РЬе Азр Ьеи Агд Ьуз Туг 35 40 45
- 275 027410
<210> <211> <212> <213> 826 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пилосулина-1 {главного аллергена Муг р 1) (Муг ρ I) Муггпесга рНозиЬа
<4 00> 826
Ьуз С1и А1а Не Рго Меб А1а Уа1 б!и Меб А1а Ьуэ Зег 61η
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 827 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника ингибитора протеазы С1 плазмы Ното заргепз
<400> 827
А1а Зег А1а Не Зег Уа1 А1а Агд 1 5
<210> <211> <212> <213> 828 6 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп гликопротеина II1а тромбоцитов Ното заргепз
<400> 828
Агд А1а Агд А1а Ьуз Тгр
1 5
<210> <211> <212> <213> 829 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы СКА_Ь белка, содержащего плексиновый домен 1, Ното заргепз
<4 00> 829
Азп Суз Зег Тгр Суз Нгз Уа1 Ьеи 61η Агд Суз Зег 1 5 10
- 276 027410 <210> 830 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ЮОкДа ядерного белка РМ/$с1 Ноте зар±епз <400> 830
Суз Не А1а А1а Ьуз Ьуз 11е Ьуз С1п Зег Уа1 С1у Азп Ьуз Зег 15 10 15 <210> 831 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп пол кальцина Веб ν 4 Веби1а репс1и1а <400> 831
РЬе 51у Агд А1а Азп Агд С1у Ьеи
5
<210> <211> <212> <213> 832 36 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полкальцина РЬ1 р 7 (кальций-связываюшего аллергена РЬ1 р 7 пыльцы) (Р7) РЫеит ргабепзе
<400> 832
А1а Азр 1 Азр Меб С1и Агд 5 11е РЬе Ьуз Агд 10 РЬе Азр ТЬг Азп С1у 15 Азр
С1у Ьуз Не Зег 20 Ьеи Зег С1и Ьеи ТЬг Азр 25 А1а Ьеи Агд ТЬг 30 Ьеи С1у
Зег ТЬг Зег 35 А1а
<210> <211> <212> <213> 833 25 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоНипт регеппе
- 277 027410 <400> 833
С1и С1у С1у ТЬг Ьуз $ег С1и Уа1 С1ц Азр Уа1 Не Рго 01и С1у Тгр
Ьуз А1а Азр ТЬг Зег Туг Зег А1а Ьуз 20 25 <210> 834 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 1.4 пыльцы АтЬгозха аШепизШоПа <400> 834
А1а РЬе Азп Ьуз РЬе ТЬг Азр Азп Уа1 Азр С1п Агд
10 <210> 835 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ а 2 пыльцы АтЬгозга аг еет1з1±£о11а <400> 835
Мер Рго Агд Суз Агд РЬе Э1у РЬе <210> 836 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгоз1а агРегп1 зН£о11а ν£Γ. е1аЬ1ог <400> 836
Суз Азр 11е Ьуз Азр Рго Не Агд Ьеи С1и Рго С1у С1у Рго Азр <210> 837 <211> 31 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 278 027410 <220>
<223> Эпитоп аллергена ВеР ν 1 пыльцы ВеРи1а реп5и1а <400> 837
Ьуз А1а 31и С1п Уа1 Ьуз А1а Зег Ьуз <31и Мер С1у <31и ТЬг Ьеи Ьеи 15 10 15
Агд А1а Уа1 <31и Зег Туг Ьеи Ьеи АЬа Шз Зег Азр А1а Туг Азп 20 25 30 <2Ю> 838 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВ<3 60 пыльцы Роа ргарепзгз <400> 838
А1а А1а Азп Ьуз Туг Ьуз ТЬг РЬе Уа1 А1а ТЬг РЬе С1у А1а А1а 5ег 15 10 15
Азп Ьуз А1а РЬе 20 <210> 839 <211> 25 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> <400> Эпитоп аллергена Ьо1 839 ρ 2-А пыльцы (Ьо1 р ΙΙ-Α) ЬоНит регеппе
С1и Ьуз С1у Мер Агд Азп Уа1 РЬе Азр Азр 7а1 Уа1 Рго А1а Азр РЬе
1 5 10 15
Ьуз Уа1 С1у ТЬг ТЬг Туг Ьуз Рго С1и
20 25
<210> 840
<211> 27
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьо1 р 3 пыльцы (Ьо1 ρ III) ЬоНит регеппе <400> 840
- 279 027410
- 280 027410 <223> Эпитоп аллергена РЬ1 ρί пыльцы РЫеит ргаДепзе <400> 844
11е Рго Ьуз 7а1 Рго Рго С1у Рго Азп 11е ТЬг АЬа 15 10
<210> 845
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурДотеЫа даропгса
<400> 845
<31у 61п Суз Ьуз Тгр Уа1 Азп С1у Агд (31и 11е Суз Азп Азр Агд Азр 15 10 15
Агд Рго ТЬг А1а 20 <210> 846 <211> 30 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп неспецифического липидтранспортирующего белка РагТеДагТа зи<5а±са <400> 846
С1п С1и ТЬг Суз С1у ТЬг МеД Уа1 Агд А1а Ьеи МеД Рго Суз Ьеи Рго
10 15
РЬе Уа1 С1п С1у Ьуз С1и Ьуз С1и Рго 2ег Ьуз С1у Суз Суз 20 25 30
<210> 847
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вероятный эпитоп неспецифического липидтранспортирующего белка 2 РагЬеДагЬа зи<1а1са
<400> 847
А1а б1и Уа1 Рго Ьуз Ьуз Суз Азр 11е Ьуз
10
- 281 027410
<210> 848
<211> 30
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вероятный эпитоп предшественника неспецифического липидтранспортирующего белка 2 РагтеДагта ^идатса
<400> 848
С1и А1а Суз С1у Ьуз Уа1 ν^Ι 51п Азр 11е МеД Рго Суз Ьеи ΗΪ3 РЬе
10 15
Уа1 Ьуз С1у С1и С1и Ьуз С1и Рго Зег Ьуз С1и Суз Суз Зег 20 25 30 <210> 849 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп пектатлиазы Р59 Зо1апит 1усорегзтсит <400> 849
А1а РЬе Азп Нтз РЬе С1у Ьуз Агд Ьеи 11е С1п Агд
10 <210> 850 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилаггрина Ното зартепз <400> 850
С1у б1у С1п С1у Зег Агд Нтз 51п С1п А1а Агд
10 <210> 851 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилина Сиситтэ те1о <400> 851
- 282 027410
А1а РЬе Агд Ьеи С1и С1и 11е А1а А1а Не 15 10 <210> 852 <211> 56 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилина-1 01ус1пе гпах <400> 852
Тгр А1а С1п 5ег ТЬг Азр РЬе Рго С1п РЬе Ьуз Рго С1и С1и Т1е ТЬг
А1а 11е Мер Азп Азр РЬе Азп С1и Рго С1у 2ег Ьеи А1а Рго ТЬг С1у
25 30
Ьеи Туг Ьеи С1у С1у ТЬг Ьуз Туг Мер Уа1 11е С1п С1у С1и Рго С1у 35 40 45
А1а Уа1 Не Агд С1у Ьуз Ьуз С1у 50 55 <210> 853 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Неуеа ЬгазШепзЬз <400> 853
С1и <31п Суз С1у Агд С1п А1а <31у С1у Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи
Суз Суз $ег С1п Тгр С1у Тгр Суз С1у Зег ТЬг Азр Э1и Туг Суз Зег 20 25 30
Рго Азр Нгз Азп Суз С1п Зег Азп Суз Ьуз Азр 35 40 <210> 854 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ядерного антигена пролиферирующих клеток Ното
- 283 027410 заргепз <400> 854
Ьеи. Ьуз Туг Туг Ьеи А1а Рго Ьуз 11е С1и Азр С1и С1и С1у 5ег 15 10 15 <2Ю> 855 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп богатого пролином трансмембранного белка 2 Ното $ар1епз <400> 855
Н1з Зег С1и А1а С1и ТЬг С1у Рго Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 856 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп иэоформы СКА_а субъединицы 3 активатора протеасомы (просомы, мультикаталитической протеазы) (РА28 гамма; Κι) Ното зархепз
<4 00> 856
Ьеи Азр С1у Рго ТЬг Туг Ьуз Агд Агд Ьеи Азр С1и Суз <31и Э1и 15 10 15 <210> 857 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аутоантигена, подобного белковой тирозин-фосфатазе, Ното 5ар1епз <400> 857
С1у А1а ΗΪ3 С1у Азр ТЬг ТЬг Рго 01и Туг С1п Азр Ьеи
10 <210> 858 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 284 027410 <220>
<223> Эпитоп протеин-аргинин деиминазы типа-4 Ното зар1епз <400> 858
А1а РЬе РЬе Рго Азп Меб Уа1 Азп Меб Ьеи 7а1 Ьеи С1у Ьуз НЬз Ьеи 15 10 15
С1у Не Рго Ьуз <2Ю> 859 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп протеиназы 3 Ното зарЬепз <400> 859
Суз А1а ТЬг Агд Ьеи РЬе Рго Азр РЬе РЬе ТЬг Агд Уа1 А1а Ьеи 15 10 15 <2Ю> 860 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп рги ρ 1 Ргипиз регзЬса <400> 860
С1у Ьуз Суз С1у Уа1 Зег Не Рго Туг Ьуз 15 10 <210> 861 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прунина 1 Ргипиз РиЬсЬз <400> 861
С1и С1и Зег С1п С1п Зег Зег С1п С1п С1у Агд С1п С1п С1и С1п 15 10 15 <210> 862 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 285 027410
<220> <223> Эпитоп предшественника прунина 2 Ргипиз Ри1с1в
<4 00> 862
Азр £ег С1п Рго С1п С1п РЬе С1п С1п С1п О1п О1п С1п С1п С1п
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 863 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Предполагаемый эпитоп аллергена Сир а 1 Незрегосураг13 агтзоптса
<400> 863
Тгр Агд РЬе ТЬг Агд Азр А1а РЬе ТЬг Азп С1у 15 10
<210> <211> <212> <213> 864 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Предполагаемый эпитоп родственной НТЬУ-1 эндогенной последовательности (р25) Нолю зартепз
<4 00> 864
Рго ТЬг Агд А1а Рго 5ег С1у Рго Агд Рго Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 865 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Предполагаемый эпитоп белка 1, подобного полипептиду Е малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заряепз
<400> 865
С1и 11е Нтз Зег Ьуз ТЬг Ьуз £ег
1 5
<210> <211> <212> <213> 86 6 18 РКТ Искусственная последовательность
- 286 027410
<220> <223> Эпитоп предшественника рецепторной тирозин-протеинкиназы егЪВ-2 Ното зарЬепз
<400> 866
Рго С1и $ег РЬе Азр СЬу Азр Рго АЬа Зег Азп ТЬг АЬа Рго Ьеи С1п 15 10 15
Рго СЬи
<2Ю> <211> <212> <213> 867 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зарЬепз
<400> 867
Ьуз С1и Агд Ьеи А1а А1а Ьеи С1у Рго СЬи С1у А1а Ыз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 868 Ы РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи рекомбинатного 1дС2 Ното зарЬепз
<400> 868
СЬи Рго СЬп Уа1 Уа1 ТЬг Ьеи Рго Рго Зег Агд
1 5 10
<2Ю> <211> <212> <213> 869 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 32 кДа субъединицы репликационного белка А Ното зарЬепз
<400> 869
Агд Зег РЬе СЬп Азп Ьуз Ьуз Зег Ьеи УаЬ АЬа РЬе Ьуз 11е МеД Рго 15 10 15
- 287 027410
Ьеи С1и Азр МеС.
<210> 870
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ТитгдаДиз
< 4 00> 870
РЬе Рго ТЬг РЬе Рго Азр Б1у НЬз Азр Туг 15 10 <210> 871 <211> 23 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп рибосомального белка Ь7 Ното зарЬепз <400> 871
С1и Ьеи Ьуз 11е Ьуз Агд Ьеи Агд Ьуз Ьуз РЬе А1а С1п Ьуз МеД Ьеи 15 10 15
Агд Ьуз А1а Агд Агд Ьуз Ьеи 20 <2Ю> 872 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп рибосомального белка Р2 Ното зарЬепз <400> 872
Зег С1и Б1и Зег Аяр Аэр Азр МеД С1у РЬе С1у Ьеи РЬе Аэр 15 10 <210> 873 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп связанной с созреванием пектатлиазы МапдтТега хпЛса
- 288 027410 <400> 873
Аба Туг Азп Ндз РЬе Обу 01и Обу Ьеи Не Обп Агд 15 10
<210> 874
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы СКА_с аутоантигенного РНК-связывающего белка (ЬпКМР-ассоциированный с гомологом летального аллеля желтой окраски (мыши)) Ното зардепз
<400> 874
Обу Обу Обу Обу Обу Обу Зег Обу Обу Обу Обу Зег Обу Обу Обу Обу 15 10 15
Обу Обу Обу Зег Зег 20 <210> 875 <21б> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп рибонуклеопротеина Ко Ното зардепз <400> 875
Азр Обу Туг Уаб Тгр Обп Уаб ТЬг Азр МеЬ Азп Агд Ьеи Ндз Агд РЬе 15 10 15
Ьеи Суз РЬе Обу Зег 20 <2Ю> 876 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Неиеа Ьгаздбдепздз <400> 876
Аба Оби Азр Оби Азр Азп Обп Обп Обу 01п
5 10 <210> 877
- 289 027410 <211> 14 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното заргепз <400> 877
РЬе Ьеи С1у С1и Ьеи ТЬг Зег Зег Б1и Уа1 А1а ТЬг Б1и ν^Ι 15 10 <210> 878 <211> 15 <212> РКТ < 213 > Искусственная последовательность <22 0>
<223> Эпитоп запасного белка семян Тид1апз гедга <400> 878
Азр Азр Азп С1у Ьеи б1и 51и ТЬг 11е Суз ТЬг Ьеи Агд Ьеи Агд 15 10 15 <210> 879 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп запасного белка $5Р2 семян АгасЫз Ьуродаеа <400> 879
Суз 31у Ьеи Агд А1а Рго 01п Агд Суз Азр Ьеи Азр Уа1 С1и Зег 15 10 15
<210> <2 11> <2 1 2> <2 1 3> 880 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ингибитора сериновой (или цистеиновой)
протеиназы, клады В (овальбумин) , члена 3 СаИиз да11из
<4 00> 880
Агд Рго Азп А1а ТЬг Туг Зег Ьеи 1 5 <210> 881 <211> 8 <212> РКТ
- 290 027410 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп сывороточного альбумина Са11из да11из <400> 881
С1п 5ег Агд А1а ТЬг Ьеи С1у Не
5 <2Ю> 882 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз баигиз <400> 882
Азр Азр Зег Рго Азр Ьеи Рго Ьуз Ьеи Ьуз Рго Азр Рго Азп ТЬг Ьеи 15 10 15
Суз <210> 883 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз <400> 883
Рго Рго Рго С1у Не Агд С1у Рго
5 <210> 884 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептида Вг малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зарЬепз <400> 884
Рго Рго Рго Иу Меб Агд С1у Рго
5 <2Ю> 885
- 291 027410 <211> 24 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 полипептида Ь1 малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз <400> 885
Ьуз Меб ТЬг Ьеи Ьуз Азп Агд <31и Рго Уа1 61п Ьеи 61и ТЬг Ьеи Зег 15 10 15
Не Агд С1у Азп Агд 11е Агд Туг 20 <210> 886 <211> 23 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 полипептида 02 малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз <400> 886
С1у Ьуз Ьуз Ьуз Зег Ьуз Рго Уа1 Азп Ьуз Азр Агд Туг 11е 5ег Ьуз 15 10 15
Меб РЬе Ьеи Агд 61у Азр Зег 20 <210> 887 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептида Р малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз <400> 887
С1и С1и С1и Э1и Азр Э1у С1и Меб
5 <210> 888 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептида С малого ядерного рибонуклеопротеина
- 292 027410
Ното зар1епз <400> 888
Тгр Зег Ьуз А1а ΗΪ3 Рго Рго С1и 1 5
<2Ю> 889
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полипептида А малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зарбепз
<400> 889
А1а Меб Ьуз Не $ег РЬе А1а Ьуз Ьуз 1 5
<210> 890
<211> 7
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полипептида Б малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зариепз
<400> 890
Рго Рго С1у Меб Агд Рго Рго
5
<21 □> 891
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы В полипептида В/В' малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зар1епз
<400> 891
Меб 31у Агд С1у А1а Рго Рго Рго С1у Меб Меб С1у 15 10 <210> 892 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 293 027410 <22 3> Эпитоп изоформы СКА_Ь полипептида С малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз <400> 892
А1а Рго С1у МеД Агд Рго Рго
5
<210> 893
<211> 15
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полипептида РЗ малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<400> 893
А1а А1а Агд С1у Агд С1у Агд б1у МеД С1у Агд С1у Азп 11е РНе 15 10 15 <210> 894 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <22 0>
<223> Эпитоп варианта полипептида N малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз <400> 894
Уа1 51у Агд А1а ТЬг Рго Рго Рго С1у 11е МеД А1а 15 10 <210> 895 <211> 23 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина Зт Э1 Ното заргепз <400> 895
С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд О1у Агд С1у Агд С51у Агд С51у Агд 15 10 15
С1у Агд С1у С1у Рго Агд Агд 20 <2Ю> 896
- 294 027410
<211 > <212> <213> 3 РКТ Искусственная последовательность
<22 0> <223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина 2т Ь2 Ното зар1епз
<400> 896
С1и 51и Ьеи С1п Ьуз Агд С1и б1и
1 5
<210> <211> <212> <213> 897 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белков в и В', ассоциированных с малым ядерным рибонуклеопротеином Ното 5ар1еп5
<400> 897
Агд 51у Уа1 С1у 51у Рго Зег С1п 1 5
<210> <211> <212> <213> 898 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины ΗενθΗ ЬгазЬЫепзгз
<400> 898
А1а 51и С1и Уа1 51и 01и <31и Агд Ьеи Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 899 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп смутелина Ното зартепз
<400> 899
С1у Зег ТЬг МеД МеД С1п ТЬг Ьуз ТНг РЬе Зег Зег Зег Зег Зег Зег 15 10 15
Ьуз Ьуз МеД <31у 20
- 295 027410 <210> 900 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептида В зпЕИР Ното заргепз <400> 900
Рго Рго С1у Мер Агд Рго Рго Меб С1у Рго Меб С1у Не Рго Рго 15 10 15 <210> 901 <211> 14 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СЕА_е неэритроцитарного альфа-спектрина 1 (альфа-фодрина), Ното заргепз <400> 901
РЬе С1п РЬе РЬе С1п Агд Азр А1а С1и С1и Ьеи С1и Ьуз Тгр
10 <210> 902 <211> 43 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стероид-17-альфа-гидроксилаэы/17,20 лиазы Ното зар1епз <400> 902
О1и Уа1 Рго Азр Азр С31у Б1п Ьеи Рго Зег Ьеи О1и Б1у Не Рго Ьуз 15 10 15
Уа1 Уа1 РЬе Ьеи Т1е Азр Зег РЬе Ьуз νρ.1 Ьуз 11е Ьуз 7а1 Агд С1п 20 25 30
А1а Тгр Агд £1и А1а С1п А1а С1и С1у Зег ТЬг 35 40 <210> 903 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность
- 296 027410 <220>
<223> Эпитоп кишечной сахаразы-изомальтазы Ното зар!епз <400> 903
Азр РЬе ТЬг Туг Азр С1п Уа1 А1а РЬе Азп <31у Ьеи Рго Э1п РЬе <210> 904 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурДотегха ЭаропЬса <400> 904
Азр А1а Ьеи ТЫ Ьеи Агд ТЬг А1а ТЬг Азп 11е Тгр
10 <210> 905 <211> 4&
<212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп супероксиддисмутазы АзрегдШиз ДиттдаДиз <400> 905
Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Ьеи Рго Туг Рго Туг Азр А1а Ьеи 31п Рго Туг
11е С1п 01п 11е МеД С1и Ьеи Нхз Нтз Ьуз Ьуз Нтз Нтз <31п ТЬг
25 30
Туг Уа1 Азп С1у Ьеи Азп А1а А1а Ьеи О1и А1а С1п Ьуз Ьуз А1а А1а 35 40 45 <210> 906 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп вариабельной области 20 бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зар1епз <400> 906
Агд Зег Ьеи Азр РЬе С1п А1а ТЬг ТЬг МеД РЬе 1 5 10
- 297 027410
<210> 907
<211> 18
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп вариабельной области 5 бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зарЬепз
<400> 907
А1а Ьеи С1у С1п 51у Рго 61η РЬе Не РЬе С1п Туг Туг С1и С1и С1и 15 10 15
51и Агд <210> 908 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Тах1-связывающего белка 1 Ното заргепз <400> 908
С1и РЬе Ьуз Ьуз Агд РЬе 2ег Азр А1а ТЬг 5ег Ьуз А1а Нгз О1п 15 10 15 <210> 909 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бета цепи Т-клеточного рецептора Ното заргепз <400> 909
51п Рго Ьеи Ьуз С1и С1п Рго А1а Ьеи Азп Азр 2ег Агд Туг Суз Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 910 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп С-области бета цепи Т-клеточного заргепБ рецептора Ното
<4 0 0> 910
- 298 027410
Зег А1а ТЬг РЬе Тгр С1п Азп Рго Агд Азп ΗΪ3 РЬе Агд Суз С1п Уа1 15 10 15 <210> 911 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ν-области бета цепи ΥΤ35 Т-клеточного рецептора Ното зартепз <400> 911
Суз Ьуз Рго Не Зег С1у Нтз Азп Зег Ьеи РЬе Тгр Туг Агд С1п ТЬг 15 10 15
<2Ю> 912
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника бета-цепи Т-клеточного рецептора (νΐ-Ο-б-С) Ното зар!епз
<4 0 0> 912
Зег Рго Агд Зег С1у Азр Ьеи Зег Уа1 Туг 15 10 <210> 913 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ν-Сета 6.1 ТСК Ното зартепз <400> 913
Ьеи С1у С1п С1у Рго С1и РЬе Ьеи 11е Туг РЬе С1п С1у ТЬг С1у А1а
10 15
А1а Азр Азр $ег С1у <210> 914 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 299 027410 <223> Эпитоп ν-бета 6.3 ТСК Ното заргепз <400> 914
Азр Рго 11е Зег 51у ΗΪ3 Уа1 Зег Ьеи РЬе 15 10 <2Ю> 915 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тиреоглобулина Ното зартепз <400> 915
Рго Рго А1а Агд А1а Ьеи Ьуз Агд Зег Ьеи Тгр Уа1 б1и Уа1 Азр Ьеи 15 10 15
Ьеи 11е С1у Зег 20 <210> 916 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тиреоидной пероксидазы Ното зарЬепз <400> 916
С1у Ьеи Рго Агд Ьеи С1и ТЬг Рго А1а Азр Ьеи Зег ТЬг А1а 11е АЬа 15 10 15
Зег Агд Зег <210> 917 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп рецептора тиреотропного гормона Ното зархепз <400> 917
С1и 11е 11е С1у РЬе С1у С1п С1и Ьеи Ьуз Азп Рго 61η С1и б1и 15 10 15 <210> 918
- 300 027410
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп варианта рецептора тиреотропного гормона Ното заргепз
<400> 918
С1и С1и С1п С1и Азр С1и Не 11е С1у РЬе С1у С1п С1и Ьеи Ьуз Азп 15 10 15 <2Ю> 919 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп рецептора тиреотропина Ното заргепз <400> 919
С1у С1п б1и Ьеи Ьуз Азп Рго С1п б1и С1и ТЬг Ьеи 51п А1а РЬе Азр 15 10 15
Зег Нгз Туг Азр 20 <210> 920 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп трансальдолазы 1 Ното заргепз <400> 920
А1а А1а А1а Б1п МеР Рго А1а Туг С1п 31и Ьеи Уа1 Б1и <31и А1а 15 10 15 <210> 921 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Тгг г 2 ТггсЬсрЬуРоп гиЬгита <400> 921
Азр Суз Азп С1у Нгз 31у ТЬг Нгз Уа1 А1а С1у ТЬг Уа1 С1у С1у ТЬг
10 15
- 301 027410
Ьуз Туг СЬу Ьеи 20 <210> 922 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка 6А изоформы СКА_Ъ, ген которого содержит тринуклеотидные повторы, Ното 5арЬеп5 <400> 922
АЬа РЬе Ьеи Зег УаЬ Азр НЬз Ьеи СЬу СЬу СЬу СЬу СЬи Зег МеД 15 10 15 <210> 923 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка 6А изоформы СКА_ о, ген которого содержит тринуклеотидные повторы, Ното зарЬепз <400> 923
Тгр СЬу Зег Зег Зег Уа1 СЬу Рго СЬп АЬа Ьеи Зег Ьуз Зег СЬу
10 15 <210> 924 <211> 36 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка 67, содержащего трехчленный мотив, Ното зарЬепз <400> 924
Ьеи СЬу СЬу СЬу АЬа СЬу СЬу СЬу СЬу Азр НЬз АЬа Азр Ьуз Ьеи Зег
10 15
Ьеи Туг Зег СЬи ТЬг Азр Зег СЬу Туг СЬу Зег Туг ТЬг Рго Зег Ьеи 20 25 30
Ьуз Зег Рго Азп 35 <210> 925
- 302 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белков ТгбЫсит аезЫуит ТгдЬдсит аезбадлит <400> 925
Ьеи Рго Обп 01η Збп Тбе Рго Сбп Обп Рго
10 <210> 926 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тропомиозина Репаеиз <400> 926
РЬе Ьеи Аба 31и Эби Аба Азр Агд Ьуз 1 5 <210> 927 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка ТЗНК Ното зардепз <400> 927
Суз Ндз Сбп С1и О1и Азр РЬе Агд Уаб ТЬг Суз Ьуэ Азр 11е С1п Агд 15 10 15
11е Рго Зег Ьеи 20 <210> 928 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бета-б цепи тубулина Ното зардепз <400> 928
А1а А1а Суз Азр Рго Агд Ндз С1у Агд Туг Ьеи ТЬг Уа1 Аба 15 10
- 303 027410 <210> 929 <211> 10 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп лиганда фактора некроза опухоли члена суперсемейства 6 Ното зартепз <400> 929
С1и Тгр С1и Азр ТЬг Туг С1у Не Уа1 Ьеи
5 10 <210> 930 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа 2 цепи коллагена 1 типа РагаНсЬбЬуз оНуасеиз <400> 930
Меб Ьуз С1у Ьеи Агд С1у Нтз Рго С1у Ьеи С1п С51у Меб Рго С1у Рго 15 10 15
Зег С1у Рго Зег 20 <210> 931 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника неспецифического липидтранспортирующего белка 1 типа Тгт£1сит аезббчит <400> 931
А1а Агд О1у ТЬг Рго Ьеи Ьуз Суз С1у Уа1
10 <210> 932 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 70 кДа υΐ-малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз <400> 932
- 304 027410
С1и Агд Ьуз Агд Агд 1 5 <210> 933 <211> 26 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп υΐ-малого ядерного рибонуклеопротеина А Ното зар1епз <400> 933
А1а С1у А1а А1а Агд Азр А1а Ьеи С1п С1у РЬе Ьуз Не ТЬг С1п Азп
10 15
Αδπ А1а Меб Ьу5 Не Зег РЬе А1а Ьуз Ьуэ 20 25 <210> 934 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп υΐ-малого ядерного рибонуклеопротеина С Ното зартепз <400> 934
Рго А1а Рго С1у Меб Агд Рго Рго
5 <210> 935 <211> 18 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена, распознаваемого иАЗ, Аптзакхз з1тр1ех <400> 935
Меб Суз С1п Суз Уа1 С1п Ьуз Туг С1у ТЬг С1и РЬе Суз Ьуз Ьуз Агд
10 15
Ьеи А1а <210> 936 <211> 9 <212> РЕТ
- 305 027410 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белкового продукта без названия Ното зар1епз <400> 936
А1а РЬе С1п С1п 01у Ьуз 11е Рго Рго
5 <210> 937 <211> В <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп запасного белка семян вицилина Тид1апз пгдга <400> 937
Зег РЬе С1и Азр С1п С1у Агд Агд
5 <2Ю> 938 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп вицилин-подобного белка АпасагсПитп оссЬс1епЬа1е <400> 938
А1а Не МеЬ С1у Рго Рго ТЬг Ьуз РЬе 5ег РЬе Зег Ьеи РЬе Ьеи 15 10 15 <210> 939 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника вицилин-подобного белка ТидТапз гедга <400>
939
Азр С1п Агд Зег 31п 01и 31и Агд 01и Агд <2Ю> <211> <212> <213>
940
РКТ
Искусственная последовательность
- 306 027410 <220>
<223> Эпитоп виментина Ноте заргепз <400> 940
Агд Ьеи Агд Зег Зег Уа1 Рго С1у Уа1 Агд Ьеи Ьеи С1п Азр Зег Уа1 15 10 15
Азр РЬе Зег Ьеи 20 <210> 941 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп фактора фон Виллебранда Ното заргепз <400> 941
Нгз Суз С1п Не Суз Нгз Суз Азр Уа1 Уа1 Азп Ьеи ТЬг Суз б1и 15 10 15 <210> 942 <211> 45 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника протеазы, расщепляющей фактор фон Виллебранда, Ното заргепз <400> 942
Рго 1 Зег ΗΪ5 РЬе 61η 5 61η Зег Суз Ьеи С1п 10 А1а Ьеи С1и Рго С1п 15 А1а
Уа1 Зег Зег Туг Ьеи Зег Рго С1у А1а Рго Ьеи Ьуз С1у Агд Рго Рго
20 25 30
5$г Рго 31у РЬе С1п Агд 31п Агд 61η Агд С1п Агд Агд
40 45 <210> 943 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка ХКСС4 Ното заргепз
<400> 943
Уа1 Зег Ьуз Азр Азр Зег 11е Т1е Зег Зег Ьеи Азр Уа1 ТЬг Азр
1 5 10 15
<210> 944 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ОУА <400> 944
Зег 11е 11е Азп РЬе О1и Ьуз Ьеи
5
- 307 027410

Claims (20)

1. Композиция, содержащая:
(ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами; и (ίί) эпитопы антигена, ассоциированного с нежелательным иммунным ответом со стороны СИ8+ Тклеток, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, необязательно, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что:
(a) синтетические наноносители в основном не содержат В-клеточные эпитопы антигена; и/или (b) иммунодепрессанты содержат статин, ингибитор тТОК, где, например, ингибитор тТОК является рапамицином, ТОР-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор Р38, ΝΕ-κβ ингибитор, агонист аденозинового рецептора, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы 4, ингибитор НИАС или ингибитор протеасомы; и/или (c) антиген представляет собой аллерген, аутоантиген или терапевтический белок или ассоциирован с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина; и/или (ά) нежелательный иммунный ответ со стороны СИ8+ Т-клеток представляет собой увеличение числа и/или активность антиген-специфических СЭ8' Т-клеток; и/или (е) композиция представлена в количестве, эффективном для уменьшения нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны СИ8+ Т-клеток при введении пациенту; и/или (ί) внесенное количество иммунодепрессантов в первом множестве синтетических наноносителей в среднем составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.), например от 0,1 до 10% (вес./вес.), и внесенное количество иммунодепрессантов в первом множестве синтетических наноносителей в среднем необязательно составляет по меньшей мере 2, но не более 25% (вес./вес.).
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что синтетические наноносители первого множества включают липидные наночастицы, полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активных веществ, дендримеры, бакиболлы, нанонити, вирусоподобные частицы или пептидные или белковые частицы.
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что:
(a) синтетические наноносители первого множества включают липидные наночастицы, при этом, например, синтетические наноносители первого множества включают липосомы;
(b) синтетические наноносители первого множества включают металлические наночастицы, при этом, например, металлические наночастицы включают наночастицы золота;
(c) синтетические наноносители первого множества включают полимерные наночастицы, например, такие, где (ί) полимерная наночастица содержит полимер, который представляет собой не содержащий концевую метоксигруппу плюрониевый полимер; и/или (ίί) полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислоту, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин, где, например, сложный полиэфир включает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон и/или полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, например, где указанный простой полиэфир включает полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что:
(a) среднее значение распределения по размеру частиц синтетических наноносителей первого множества, полученное с применением динамического рассеяния света, представляет собой диаметр, составляющий (ί) более 100 нм; (ίί) более 150 нм; (ίίί) более 200 нм; (ίν) более 250 нм или (ν) более 300 нм; и/или (b) соотношение размеров синтетических наноносителей первого множества составляет более чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% синтетических наноносителей первой популяции имеют минимальный размер или максимальный размер, составляющий 5, 10 или 20% среднего диаметра синтетических наноносителей.
7. Лекарственная форма, содержащая композицию по любому из пп.1-6.
8. Применение композиции по любому из пп.1-6 в способе, включающем введение указанной композиции пациенту, при этом у пациента необязательно снижается нежелательный иммунный ответ на антиген со стороны СИ8+ Т-клеток.
9. Применение лекарственной формы по п.7 в способе, включающем введение указанной композиции пациенту, при этом у пациента необязательно снижается нежелательный иммунный ответ на антиген со стороны СИ8+ Т-клеток.
- 308 027410
10. Применение композиции, содержащей:
(ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами; и (ίί) эпитопы антигена, ассоциированного с нежелательным иммунным ответом со стороны СЭ8' Тклеток, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, в способе, включающем:
(a) введение композиции в количестве, эффективном для снижения у пациента нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны С.П8' Т-клеток; или (b) снижение у указанного пациента нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны С.П8' Т-клеток; или (c) введение композиции пациенту по ранее разработанному протоколу, применение которого способствует снижению нежелательного иммунного ответа на указанный антиген со стороны С.П8' Т-клеток у одного или нескольких исследуемых пациентов.
11. Применение по любому из пп.8-10, где:
(a) способ дополнительно включает предоставление или выявление пациента, и/или синтетические наноносители в основном не содержат В-клеточные эпитопы; и/или (b) иммунодепрессанты включают статин, ингибитор тТОК, где ингибитор тТОК, например, является рапамицином, ТОР-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор Р38, ΝΡ-κβ ингибитор, агонист аденозинового рецептора, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы 4, ингибитор НЭАС или ингибитор протеасомы; и/или (c) нежелательный иммунный ответ со стороны С.П8' Т-клеток представляет собой увеличение числа и/или активности антиген-специфических С.П8' Т-клеток; и/или (ά) антиген представляет собой аллерген, аутоантиген или терапевтический белок или ассоциирован с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина; и/или (е) композиция представлена в количестве, эффективном для снижения нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны С.П8' Т-клеток при введении пациенту; и/или (ί) внесенное количество иммунодепрессантов в первом множестве синтетических наноносителей в среднем составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.), например от 0,1 до 10% (вес./вес.), и внесенное количество иммунодепрессантов в первом множестве синтетических наноносителей в среднем необязательно составляет по меньшей мере 2, но не более 25% (вес./вес.); и/или (д) синтетические наноносители первого множества являются такими, как определено в п.3 или 4; и/или (й) среднее значение распределения размеров частиц синтетических наноносителей первого множества, полученное с помощью динамического рассеяния света, является таким, как определено в п.5; и/или (ί) соотношение размеров синтетических наноносителей первого множества является таким, как определено в п.5; и/или (ί) пациенту вводят одну или несколько поддерживающих доз композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса; и/или (k) способ дополнительно включает оценку нежелательного иммунного ответа со стороны С.П8' Тклеток у пациента до и/или после введения композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, где оценка, например, включает определение уровня увеличения числа и/или активности антиген-специфических С.П8' Т-клеток; и/или (l) в указанном способе пациент имеет воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, аллергию или болезнь трансплантат против хозяина, или существует риск развития у него этих заболеваний, или ему проделали или будут делать трансплантацию, или ему проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком; и/или (т) введение осуществляют путем внутривенного, внутрибрюшинного, трансмукозального, перорального, подкожного, пульмонального, интраназального, внутрикожного или внутримышечного введения.
12. Способ, включающий:
(ί) получение первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами; и (п) получение эпитопов антигена, ассоциированного с нежелательным иммунным ответом со стороны С.П8' Т-клеток, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, в котором, необязательно, способ дополнительно включает:
(а) обеспечение того, что эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, в основном не со- 309 027410 держат В-клеточные эпитопы; и/или (b) получение лекарственной формы, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса; и/или (c) получение композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, или лекарственной формы, доступной пациенту для введения; и/или (ά) оценку нежелательного иммунного ответа со стороны СЭ8' Т-клеток при применении композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, где, например, нежелательный иммунный ответ со стороны С.П8' Т-клеток представляет собой увеличение числа и/или активности антиген-специфических СЭ8' Т-клеток;
где получаемое первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, определены в любом из пп.1-6.
13. Способ получения композиции или лекарственной формы, включающий стадии:
(ί) связывание первого множества синтетических наноносителей с иммунодепрессантами;
(ίί) предоставление эпитопов антигена, ассоциированного с нежелательным иммунным ответом со стороны СЭ8+ Т-клеток, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса.
14. Способ по п.13, дополнительно включающий стадии, определенные в способе по п.12.
15. Композиция, которая может быть получена посредством способа по любому из пп.12-14.
16. Лекарственная форма, которая может быть получена посредством способа по любому из пп.1214, в частности, такая, где лекарственная форма содержит композицию, которая может быть получена посредством способа по любому из пп.12-14.
17. Применение композиции по любому из пп.1-6 и 15 в лечебной терапии или профилактике.
18. Применение лекарственной формы по п.7 или 16 в лечебной терапии или профилактике.
19. Применение композиции по любому из пп.1-6 и 15 в способе снижения у пациента нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны С.П8' Т-клеток, в лечебной терапии или профилактике аллергии, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина или в способе, как определено в любом из пп. 10 и 11.
20. Применение лекарственной формы по п.7 или 16 в способе снижения у пациента нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны С.П8' Т-клеток, в лечебной терапии или профилактике аллергии, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина или в способе, как определено в любом из пп. 10 или 11.
EA201391601A 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов EA027410B1 (ru)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161480946P 2011-04-29 2011-04-29
US201161513514P 2011-07-29 2011-07-29
US201161531204P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531180P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531164P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531153P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531147P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531194P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531168P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531175P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531215P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531209P 2011-09-06 2011-09-06
PCT/US2012/035378 WO2012149265A2 (en) 2011-04-29 2012-04-27 Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce cytotoxic t lymphocyte responses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391601A1 EA201391601A1 (ru) 2014-09-30
EA027410B1 true EA027410B1 (ru) 2017-07-31

Family

ID=47068065

Family Applications (16)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391601A EA027410B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов
EA201391611A EA201391611A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Вызывающие иммунную толерантность синтетические наноносители для терапевтического лечения аллергии
EA201790109A EA201790109A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201391597A EA027103B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201790045A EA201790045A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие имунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201391609A EA027379B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных b-клеток
EA201391602A EA201391602A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Контролируемое высвобождение иммунодепрессантов из синтетических наноносителей
EA201790043A EA201790043A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8+ регуляторных т-клеток
EA201391608A EA027259B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201791679A EA201791679A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители
EA201391600A EA026880B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201391610A EA027380B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8регуляторных т-клеток
EA201391599A EA028807B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Композиции, содержащие толерогенные синтетические наноносители, и их применение
EA201692374A EA201692374A3 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201790030A EA201790030A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических т-лимфоцитов
EA201790044A EA201790044A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных в-клеток

Family Applications After (15)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391611A EA201391611A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Вызывающие иммунную толерантность синтетические наноносители для терапевтического лечения аллергии
EA201790109A EA201790109A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201391597A EA027103B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201790045A EA201790045A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие имунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201391609A EA027379B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных b-клеток
EA201391602A EA201391602A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Контролируемое высвобождение иммунодепрессантов из синтетических наноносителей
EA201790043A EA201790043A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8+ регуляторных т-клеток
EA201391608A EA027259B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201791679A EA201791679A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители
EA201391600A EA026880B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201391610A EA027380B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8регуляторных т-клеток
EA201391599A EA028807B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Композиции, содержащие толерогенные синтетические наноносители, и их применение
EA201692374A EA201692374A3 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201790030A EA201790030A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических т-лимфоцитов
EA201790044A EA201790044A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных в-клеток

Country Status (15)

Country Link
US (32) US9987354B2 (ru)
EP (15) EP2701737B8 (ru)
JP (32) JP6422773B2 (ru)
KR (24) KR20190112211A (ru)
CN (32) CN107970440A (ru)
AU (34) AU2012249401A1 (ru)
BR (5) BR112013027541B1 (ru)
CA (11) CA2834534A1 (ru)
DK (1) DK2701739T3 (ru)
EA (16) EA027410B1 (ru)
ES (1) ES2806268T3 (ru)
HU (1) HUE050142T2 (ru)
IL (15) IL228932B2 (ru)
MX (13) MX2013012595A (ru)
WO (12) WO2012149393A2 (ru)

Families Citing this family (488)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6993506B2 (en) 2000-12-05 2006-01-31 Jgr Acquisition, Inc. Method and device utilizing polymorphic data in e-commerce
US20070084897A1 (en) 2003-05-20 2007-04-19 Shelton Frederick E Iv Articulating surgical stapling instrument incorporating a two-piece e-beam firing mechanism
US9060770B2 (en) 2003-05-20 2015-06-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-driven surgical instrument with E-beam driver
US8215531B2 (en) 2004-07-28 2012-07-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument having a medical substance dispenser
US11890012B2 (en) 2004-07-28 2024-02-06 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising cartridge body and attached support
US10159482B2 (en) 2005-08-31 2018-12-25 Ethicon Llc Fastener cartridge assembly comprising a fixed anvil and different staple heights
US11484312B2 (en) 2005-08-31 2022-11-01 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a staple driver arrangement
US7669746B2 (en) 2005-08-31 2010-03-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US9237891B2 (en) 2005-08-31 2016-01-19 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical stapling devices that produce formed staples having different lengths
US11246590B2 (en) 2005-08-31 2022-02-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge including staple drivers having different unfired heights
US7934630B2 (en) 2005-08-31 2011-05-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US8991676B2 (en) 2007-03-15 2015-03-31 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical staple having a slidable crown
US20070106317A1 (en) 2005-11-09 2007-05-10 Shelton Frederick E Iv Hydraulically and electrically actuated articulation joints for surgical instruments
PT2347775T (pt) 2005-12-13 2020-07-14 The President And Fellows Of Harvard College Estruturas em andaime para transplante celular
US20110024477A1 (en) 2009-02-06 2011-02-03 Hall Steven G Driven Surgical Stapler Improvements
US7845537B2 (en) 2006-01-31 2010-12-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having recording capabilities
US11224427B2 (en) 2006-01-31 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical stapling system including a console and retraction assembly
US8186555B2 (en) 2006-01-31 2012-05-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting and fastening instrument with mechanical closure system
US8820603B2 (en) 2006-01-31 2014-09-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Accessing data stored in a memory of a surgical instrument
US20120292367A1 (en) 2006-01-31 2012-11-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled end effector
US7753904B2 (en) 2006-01-31 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Endoscopic surgical instrument with a handle that can articulate with respect to the shaft
US11278279B2 (en) 2006-01-31 2022-03-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US8708213B2 (en) 2006-01-31 2014-04-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a feedback system
US20110295295A1 (en) 2006-01-31 2011-12-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical instrument having recording capabilities
US11793518B2 (en) 2006-01-31 2023-10-24 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with firing system lockout arrangements
US8992422B2 (en) 2006-03-23 2015-03-31 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled endoscopic accessory channel
US8322455B2 (en) 2006-06-27 2012-12-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Manually driven surgical cutting and fastening instrument
US10568652B2 (en) 2006-09-29 2020-02-25 Ethicon Llc Surgical staples having attached drivers of different heights and stapling instruments for deploying the same
US11291441B2 (en) 2007-01-10 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with wireless communication between control unit and remote sensor
US8684253B2 (en) 2007-01-10 2014-04-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between a control unit of a robotic system and remote sensor
US8652120B2 (en) 2007-01-10 2014-02-18 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between control unit and sensor transponders
US11039836B2 (en) 2007-01-11 2021-06-22 Cilag Gmbh International Staple cartridge for use with a surgical stapling instrument
US20080169332A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Shelton Frederick E Surgical stapling device with a curved cutting member
US8931682B2 (en) 2007-06-04 2015-01-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments
US11857181B2 (en) 2007-06-04 2024-01-02 Cilag Gmbh International Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments
US7753245B2 (en) 2007-06-22 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments
US11849941B2 (en) 2007-06-29 2023-12-26 Cilag Gmbh International Staple cartridge having staple cavities extending at a transverse angle relative to a longitudinal cartridge axis
JP5690143B2 (ja) 2008-02-13 2015-03-25 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 持続的細胞プログラミング装置
US8636736B2 (en) 2008-02-14 2014-01-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical cutting and fastening instrument
US7866527B2 (en) 2008-02-14 2011-01-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with interlockable firing system
US8573465B2 (en) 2008-02-14 2013-11-05 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical end effector system with rotary actuated closure systems
BRPI0901282A2 (pt) 2008-02-14 2009-11-17 Ethicon Endo Surgery Inc instrumento cirúrgico de corte e fixação dotado de eletrodos de rf
US7819298B2 (en) 2008-02-14 2010-10-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with control features operable with one hand
US9179912B2 (en) 2008-02-14 2015-11-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled motorized surgical cutting and fastening instrument
US10390823B2 (en) 2008-02-15 2019-08-27 Ethicon Llc End effector comprising an adjunct
US9005230B2 (en) 2008-09-23 2015-04-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical instrument
US11648005B2 (en) 2008-09-23 2023-05-16 Cilag Gmbh International Robotically-controlled motorized surgical instrument with an end effector
US8210411B2 (en) 2008-09-23 2012-07-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting instrument
US9386983B2 (en) 2008-09-23 2016-07-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Robotically-controlled motorized surgical instrument
US8608045B2 (en) 2008-10-10 2013-12-17 Ethicon Endo-Sugery, Inc. Powered surgical cutting and stapling apparatus with manually retractable firing system
US8517239B2 (en) 2009-02-05 2013-08-27 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument comprising a magnetic element driver
WO2010090940A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Driven surgical stapler improvements
BRPI1011836A2 (pt) * 2009-04-21 2017-05-16 Selecta Biosciences Inc imunonanoterapêuticos que fornecem uma resposta induzida por th1
US20110020388A1 (en) * 2009-05-27 2011-01-27 Selecta Biosciences, Inc. Targeted synthetic nanocarriers with ph sensitive release of immunomodulatory agents
ES2641892T3 (es) * 2009-08-26 2017-11-14 Selecta Biosciences, Inc. Composiciones que inducen la ayuda de las células T
US8851354B2 (en) 2009-12-24 2014-10-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical cutting instrument that analyzes tissue thickness
EA023397B1 (ru) 2010-05-26 2016-05-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями
JP6177129B2 (ja) 2010-07-12 2017-08-09 エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド ヒスチジルｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見
US8783543B2 (en) 2010-07-30 2014-07-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue acquisition arrangements and methods for surgical stapling devices
EP2600901B1 (en) 2010-08-06 2019-03-27 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
US11812965B2 (en) 2010-09-30 2023-11-14 Cilag Gmbh International Layer of material for a surgical end effector
US9629814B2 (en) 2010-09-30 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgery, Llc Tissue thickness compensator configured to redistribute compressive forces
US10945731B2 (en) 2010-09-30 2021-03-16 Ethicon Llc Tissue thickness compensator comprising controlled release and expansion
US11298125B2 (en) 2010-09-30 2022-04-12 Cilag Gmbh International Tissue stapler having a thickness compensator
US9320523B2 (en) 2012-03-28 2016-04-26 Ethicon Endo-Surgery, Llc Tissue thickness compensator comprising tissue ingrowth features
US11849952B2 (en) 2010-09-30 2023-12-26 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof
US9301755B2 (en) 2010-09-30 2016-04-05 Ethicon Endo-Surgery, Llc Compressible staple cartridge assembly
US9211120B2 (en) 2011-04-29 2015-12-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue thickness compensator comprising a plurality of medicaments
US10213198B2 (en) 2010-09-30 2019-02-26 Ethicon Llc Actuator for releasing a tissue thickness compensator from a fastener cartridge
US8695866B2 (en) 2010-10-01 2014-04-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a power control circuit
ES2737960T3 (es) 2010-10-01 2020-01-17 Modernatx Inc Nucleósidos, nucleótidos y ácidos nucleicos modificados y sus usos
WO2012048165A2 (en) 2010-10-06 2012-04-12 President And Fellows Of Harvard College Injectable, pore-forming hydrogels for materials-based cell therapies
US9994443B2 (en) 2010-11-05 2018-06-12 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
KR101908445B1 (ko) 2010-11-12 2018-10-17 코어 파마슈티칼스 디벨롭먼트 컴퍼니 인크. 변형된 면역-조절 입자
AU2012236099A1 (en) 2011-03-31 2013-10-03 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
WO2012149197A2 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Abbott Laboratories Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
CA2834649C (en) 2011-04-29 2021-02-16 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof
EA027410B1 (ru) 2011-04-29 2017-07-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов
US11207064B2 (en) 2011-05-27 2021-12-28 Cilag Gmbh International Automated end effector component reloading system for use with a robotic system
US9072535B2 (en) 2011-05-27 2015-07-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments with rotatable staple deployment arrangements
WO2013019658A2 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers comprising polymers comprising multiple immunomodulatory agents
JP6170047B2 (ja) 2011-08-31 2017-07-26 ユニバーシティ・オブ・ジョージア・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド アポトーシス−ターゲティングナノ粒子
CN103930130B (zh) 2011-09-08 2016-07-06 耶达研究及发展有限公司 抗第三方中央型记忆t细胞、其产生方法以及其在移植和疾病治疗中的应用
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP3682905B1 (en) 2011-10-03 2021-12-01 ModernaTX, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
EP2591801A1 (en) * 2011-11-14 2013-05-15 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Nanoparticle compositions for generation of regulatory T cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions
EP2791160B1 (en) 2011-12-16 2022-03-02 ModernaTX, Inc. Modified mrna compositions
EP2812028A4 (en) 2012-02-07 2016-01-06 Jolla Inst Allergy Immunolog EPITOPES OF ALLERGENIC PROTEINS AND METHOD AND USE TO IMMUNE REACTION MODULATION
US8835387B2 (en) 2012-02-16 2014-09-16 Atyr Pharma, Inc. Histidyl-tRNA synthetases for treating autoimmune and inflammatory diseases
ES2669561T3 (es) 2012-02-17 2018-05-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Nanopartículas para el transporte mitocondrial de agentes
EP2828656B1 (en) * 2012-03-23 2019-09-18 Fundació Privada Institut de Recerca de la SIDA-Caixa Method for monitoring hiv specific t cell responses
CN104321024B (zh) 2012-03-28 2017-05-24 伊西康内外科公司 包括多个层的组织厚度补偿件
JP6105041B2 (ja) 2012-03-28 2017-03-29 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ Ｅｎｄｏ−Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｉｎｃ． 低圧環境を画定するカプセルを含む組織厚コンペンセーター
JP6224070B2 (ja) 2012-03-28 2017-11-01 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ Ｅｎｄｏ−Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｉｎｃ． 組織厚さコンペンセータを含む保持具アセンブリ
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9303079B2 (en) 2012-04-02 2016-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
AU2013243948A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins associated with human disease
AU2013243949A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
CA2870309C (en) 2012-04-16 2024-02-20 President And Fellows Of Harvard College Mesoporous silica compositions for modulating immune responses
US9334319B2 (en) 2012-04-20 2016-05-10 Abbvie Inc. Low acidic species compositions
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
WO2013158273A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution
EP2841098A4 (en) 2012-04-23 2016-03-02 Allertein Therapeutics Llc NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF ALLERGIES
US9101358B2 (en) 2012-06-15 2015-08-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Articulatable surgical instrument comprising a firing drive
RU2669346C2 (ru) * 2012-06-21 2018-10-10 Норсвестерн Юниверсити Частицы, конъюгированные с пептидами
BR112014032776B1 (pt) 2012-06-28 2021-09-08 Ethicon Endo-Surgery, Inc Sistema de instrumento cirúrgico e kit cirúrgico para uso com um sistema de instrumento cirúrgico
US9282974B2 (en) 2012-06-28 2016-03-15 Ethicon Endo-Surgery, Llc Empty clip cartridge lockout
US11202631B2 (en) 2012-06-28 2021-12-21 Cilag Gmbh International Stapling assembly comprising a firing lockout
US20140005678A1 (en) 2012-06-28 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Rotary drive arrangements for surgical instruments
US9289256B2 (en) 2012-06-28 2016-03-22 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical end effectors having angled tissue-contacting surfaces
RU2636861C2 (ru) 2012-06-28 2017-11-28 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Блокировка пустой кассеты с клипсами
US20140001231A1 (en) 2012-06-28 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Firing system lockout arrangements for surgical instruments
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
CN105120877A (zh) * 2012-11-05 2015-12-02 株式会社雷吉姆恩 免疫耐受诱导物
EP4074834A1 (en) 2012-11-26 2022-10-19 ModernaTX, Inc. Terminally modified rna
RU2669463C2 (ru) 2013-03-01 2018-10-11 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Хирургический инструмент с мягким упором
JP6382235B2 (ja) 2013-03-01 2018-08-29 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ Ｅｎｄｏ−Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｉｎｃ． 信号通信用の導電路を備えた関節運動可能な外科用器具
SG11201507230PA (en) 2013-03-12 2015-10-29 Abbvie Inc Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same
IL292823B2 (en) 2013-03-13 2023-11-01 Cour Pharmaceuticals Dev Company Secondary vaccine particles for the treatment of inflammation
US9629629B2 (en) 2013-03-14 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgey, LLC Control systems for surgical instruments
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
US10258698B2 (en) 2013-03-14 2019-04-16 Modernatx, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
WO2014151878A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides
US9351726B2 (en) 2013-03-14 2016-05-31 Ethicon Endo-Surgery, Llc Articulation control system for articulatable surgical instruments
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
ES2708565T3 (es) 2013-03-15 2019-04-10 Atyr Pharma Inc Conjugados de Fc-histidil-ARNt sintetasa
WO2014154907A1 (de) 2013-03-28 2014-10-02 Protagen Ag Verfahren zur diagnose von neuromyelitis optica
MX2015013894A (es) 2013-04-03 2015-12-11 Allertein Therapeutics Llc Composiciones de nanoparticulas novedosas.
US9801626B2 (en) 2013-04-16 2017-10-31 Ethicon Llc Modular motor driven surgical instruments with alignment features for aligning rotary drive shafts with surgical end effector shafts
BR112015026109B1 (pt) 2013-04-16 2022-02-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc Instrumento cirúrgico
AU2014262164B2 (en) * 2013-05-03 2020-02-27 Selecta Biosciences, Inc. Dosing combinations for reducing undesired humoral immune responses
CN105338968A (zh) * 2013-05-03 2016-02-17 西莱克塔生物科技公司 降低或预防响应于非变应原性抗原的过敏反应的致耐受性合成纳米载体
IL295392A (en) * 2013-06-04 2022-10-01 Selecta Biosciences Inc Repeated administration of antigen-specific immunotherapies that do not suppress an immune response
EP2813242A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-17 PLS-Design GmbH Low molecular weight immune-modulators as adjuvants for specific immunotherapy
DK3033102T4 (da) 2013-08-13 2024-02-26 Univ Northwestern Peptidkonjugerede partikler
MX369362B (es) 2013-08-23 2019-11-06 Ethicon Endo Surgery Llc Dispositivos de retraccion de miembros de disparo para instrumentos quirurgicos electricos.
US9775609B2 (en) 2013-08-23 2017-10-03 Ethicon Llc Tamper proof circuit for surgical instrument battery pack
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US20160194625A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
WO2015039017A1 (en) * 2013-09-16 2015-03-19 Allertin Therapeutics, Llc Managing immune responses in transplantation
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
CA2926218A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
US9598667B2 (en) 2013-10-04 2017-03-21 Abbvie Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
WO2015073884A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
JP6621409B2 (ja) 2013-11-22 2019-12-18 ミナ セラピューティクス リミテッド Ｃ／ＥＢＰα小分子活性化ＲＮＡ組成物
KR101483378B1 (ko) * 2013-12-24 2015-01-15 이영환 금 나노 입자를 함유하는 물을 이용한 금 나노 입자를 포함하는 달걀 제조방법
TR201807778T4 (tr) * 2014-01-17 2018-06-21 Fundacio Inst Catala De Nanociencia I Nanotecnologia Lipozom bazlı immünoterapi.
US9962161B2 (en) 2014-02-12 2018-05-08 Ethicon Llc Deliverable surgical instrument
EP2918262B1 (en) * 2014-03-10 2023-08-09 PLS-Design GmbH Induction of antigen-specific tolerance by peripheral phagocytosis
WO2015138992A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Mitochondrial delivery of 3-bromopyruvate
US9826977B2 (en) 2014-03-26 2017-11-28 Ethicon Llc Sterilization verification circuit
BR112016021943B1 (pt) 2014-03-26 2022-06-14 Ethicon Endo-Surgery, Llc Instrumento cirúrgico para uso por um operador em um procedimento cirúrgico
US20150272557A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Modular surgical instrument system
US20150297222A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Fastener cartridges including extensions having different configurations
US10010324B2 (en) 2014-04-16 2018-07-03 Ethicon Llc Fastener cartridge compromising fastener cavities including fastener control features
CN106456159B (zh) 2014-04-16 2019-03-08 伊西康内外科有限责任公司 紧固件仓组件和钉保持器盖布置结构
JP6636452B2 (ja) 2014-04-16 2020-01-29 エシコン エルエルシーＥｔｈｉｃｏｎ ＬＬＣ 異なる構成を有する延在部を含む締結具カートリッジ
BR112016023825B1 (pt) 2014-04-16 2022-08-02 Ethicon Endo-Surgery, Llc Cartucho de grampos para uso com um grampeador cirúrgico e cartucho de grampos para uso com um instrumento cirúrgico
US10682400B2 (en) 2014-04-30 2020-06-16 President And Fellows Of Harvard College Combination vaccine devices and methods of killing cancer cells
CN104028745A (zh) * 2014-06-11 2014-09-10 浙江大学 一种利用丝素蛋白调控金纳米颗粒自组装的方法
US20150359865A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for t-cell-mediated autoimmune disease
EP3171895A1 (en) 2014-07-23 2017-05-31 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
US20160066913A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Local display of tissue parameter stabilization
BR112017004361B1 (pt) 2014-09-05 2023-04-11 Ethicon Llc Sistema eletrônico para um instrumento cirúrgico
US11311294B2 (en) 2014-09-05 2022-04-26 Cilag Gmbh International Powered medical device including measurement of closure state of jaws
CA2957737A1 (en) * 2014-09-07 2016-03-10 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating gene expression modulating anti-viral transfer vector immune responses
JP6692798B2 (ja) * 2014-09-11 2020-05-13 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア ｍＴＯＲＣ１阻害剤
US10105142B2 (en) 2014-09-18 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler with plurality of cutting elements
US11523821B2 (en) 2014-09-26 2022-12-13 Cilag Gmbh International Method for creating a flexible staple line
BR112017005981B1 (pt) 2014-09-26 2022-09-06 Ethicon, Llc Material de escora para uso com um cartucho de grampos cirúrgicos e cartucho de grampos cirúrgicos para uso com um instrumento cirúrgico
EP3197487B1 (en) * 2014-09-26 2022-08-03 Seqirus UK Limited Vaccination of immunocompromised subjects
US9924944B2 (en) 2014-10-16 2018-03-27 Ethicon Llc Staple cartridge comprising an adjunct material
JP2017533238A (ja) 2014-10-28 2017-11-09 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 抗原特異的寛容のための組成物及び方法
US11141153B2 (en) 2014-10-29 2021-10-12 Cilag Gmbh International Staple cartridges comprising driver arrangements
US10517594B2 (en) 2014-10-29 2019-12-31 Ethicon Llc Cartridge assemblies for surgical staplers
ES2846809T3 (es) * 2014-11-05 2021-07-29 Selecta Biosciences Inc Métodos y composiciones relacionadas con el uso de tensioactivos de bajo HLB en la producción de nanovehículos sintéticos que comprenden un rapalogo
US9844376B2 (en) 2014-11-06 2017-12-19 Ethicon Llc Staple cartridge comprising a releasable adjunct material
US10736636B2 (en) 2014-12-10 2020-08-11 Ethicon Llc Articulatable surgical instrument system
US10085748B2 (en) 2014-12-18 2018-10-02 Ethicon Llc Locking arrangements for detachable shaft assemblies with articulatable surgical end effectors
US9844374B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Surgical instrument systems comprising an articulatable end effector and means for adjusting the firing stroke of a firing member
US9987000B2 (en) 2014-12-18 2018-06-05 Ethicon Llc Surgical instrument assembly comprising a flexible articulation system
US9943309B2 (en) 2014-12-18 2018-04-17 Ethicon Llc Surgical instruments with articulatable end effectors and movable firing beam support arrangements
US9844375B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Drive arrangements for articulatable surgical instruments
BR112017012996B1 (pt) 2014-12-18 2022-11-08 Ethicon Llc Instrumento cirúrgico com uma bigorna que é seletivamente móvel sobre um eixo geométrico imóvel distinto em relação a um cartucho de grampos
WO2016123573A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 President And Fellows Of Harvard College Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy
US11154301B2 (en) 2015-02-27 2021-10-26 Cilag Gmbh International Modular stapling assembly
US10441279B2 (en) 2015-03-06 2019-10-15 Ethicon Llc Multiple level thresholds to modify operation of powered surgical instruments
US10245033B2 (en) 2015-03-06 2019-04-02 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a lockable battery housing
JP2020121162A (ja) 2015-03-06 2020-08-13 エシコン エルエルシーＥｔｈｉｃｏｎ ＬＬＣ 測定の安定性要素、クリープ要素、及び粘弾性要素を決定するためのセンサデータの時間依存性評価
US10052044B2 (en) 2015-03-06 2018-08-21 Ethicon Llc Time dependent evaluation of sensor data to determine stability, creep, and viscoelastic elements of measures
US9993248B2 (en) 2015-03-06 2018-06-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Smart sensors with local signal processing
US10433844B2 (en) 2015-03-31 2019-10-08 Ethicon Llc Surgical instrument with selectively disengageable threaded drive systems
US11150242B2 (en) 2015-04-10 2021-10-19 President And Fellows Of Harvard College Immune cell trapping devices and methods for making and using the same
CN104758261A (zh) * 2015-04-30 2015-07-08 中国医学科学院生物医学工程研究所 淫羊藿苷plga纳米粒子及制备方法及用途
WO2016196691A2 (en) 2015-06-01 2016-12-08 California Institute Of Technology Compositions and methods for screening t cells with antigens for specific populations
WO2016204896A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inorganic controlled release particles with fast drug loading
JP2018521068A (ja) * 2015-07-15 2018-08-02 セレーター ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 改善されたナノ粒子送達系
CA2991690A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Yeda Research And Development Co. Ltd. Genetically modified anti-third party central memory t cells and use of same in immunotherapy
WO2017019214A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Musc Foundation For Research Development Donor organ pre-treatment formulation
US11058425B2 (en) 2015-08-17 2021-07-13 Ethicon Llc Implantable layers for a surgical instrument
WO2017044933A1 (en) * 2015-09-13 2017-03-16 The Research Foundation for State University of New York Functional, segregated, charged telodendrimers and nanocarriers and methods of making and using same
PT3350157T (pt) 2015-09-17 2022-03-18 Modernatx Inc Compostos e composições para administração intracelular de agentes terapêuticos
US10238386B2 (en) 2015-09-23 2019-03-26 Ethicon Llc Surgical stapler having motor control based on an electrical parameter related to a motor current
US10105139B2 (en) 2015-09-23 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler having downstream current-based motor control
KR102514116B1 (ko) 2015-09-24 2023-03-23 삼성전자주식회사 반도체 나노결정 입자 및 이를 포함하는 소자
US10299878B2 (en) 2015-09-25 2019-05-28 Ethicon Llc Implantable adjunct systems for determining adjunct skew
US10433846B2 (en) 2015-09-30 2019-10-08 Ethicon Llc Compressible adjunct with crossing spacer fibers
US10980539B2 (en) 2015-09-30 2021-04-20 Ethicon Llc Implantable adjunct comprising bonded layers
US10524788B2 (en) * 2015-09-30 2020-01-07 Ethicon Llc Compressible adjunct with attachment regions
US11890015B2 (en) 2015-09-30 2024-02-06 Cilag Gmbh International Compressible adjunct with crossing spacer fibers
US20170157215A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Jomoco, Corp. Compositions and methods to mitigate or prevent an immune response to an immunogenic therapeutic molecule in non-human primates
EP3964200A1 (en) 2015-12-10 2022-03-09 ModernaTX, Inc. Compositions and methods for delivery of therapeutic agents
WO2017106630A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
AU2016377681B2 (en) 2015-12-22 2021-05-13 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
HRP20220525T1 (hr) 2015-12-23 2022-05-27 Modernatx, Inc. Postupci uporabe polinukleotida koji kodiraju ligand ox40
US10292704B2 (en) 2015-12-30 2019-05-21 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for battery pack failure in powered surgical instruments
US10265068B2 (en) 2015-12-30 2019-04-23 Ethicon Llc Surgical instruments with separable motors and motor control circuits
US10368865B2 (en) 2015-12-30 2019-08-06 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
WO2017120612A1 (en) 2016-01-10 2017-07-13 Modernatx, Inc. Therapeutic mrnas encoding anti ctla-4 antibodies
CN115531609A (zh) 2016-02-06 2022-12-30 哈佛学院校长同事会 重塑造血巢以重建免疫
US11213293B2 (en) 2016-02-09 2022-01-04 Cilag Gmbh International Articulatable surgical instruments with single articulation link arrangements
JP6911054B2 (ja) 2016-02-09 2021-07-28 エシコン エルエルシーＥｔｈｉｃｏｎ ＬＬＣ 非対称の関節構成を備えた外科用器具
US11224426B2 (en) 2016-02-12 2022-01-18 Cilag Gmbh International Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US10448948B2 (en) 2016-02-12 2019-10-22 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
MX2018011012A (es) * 2016-03-11 2019-03-28 Selecta Biosciences Inc Formulaciones y dosis de uricasa pegilada.
US10492783B2 (en) 2016-04-15 2019-12-03 Ethicon, Llc Surgical instrument with improved stop/start control during a firing motion
US10426467B2 (en) 2016-04-15 2019-10-01 Ethicon Llc Surgical instrument with detection sensors
US11179150B2 (en) 2016-04-15 2021-11-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US10456137B2 (en) 2016-04-15 2019-10-29 Ethicon Llc Staple formation detection mechanisms
US10357247B2 (en) 2016-04-15 2019-07-23 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US10828028B2 (en) 2016-04-15 2020-11-10 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US10335145B2 (en) 2016-04-15 2019-07-02 Ethicon Llc Modular surgical instrument with configurable operating mode
US11607239B2 (en) 2016-04-15 2023-03-21 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US11317917B2 (en) 2016-04-18 2022-05-03 Cilag Gmbh International Surgical stapling system comprising a lockable firing assembly
US10368867B2 (en) 2016-04-18 2019-08-06 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a lockout
US20170296173A1 (en) 2016-04-18 2017-10-19 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method for operating a surgical instrument
EP3251662A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-06 Tolerogenics S.à.r.l. Matrix-embedded tolerance-promotion adjuvants for subcutaneous immunotherapy
NL2017204B1 (en) 2016-06-08 2017-12-18 Kei International Ltd Solid substrate comprising antigens immobilised thereto, biosensor comprising said solid substrate and method for detecting the presence of mycobacterial material in a sample
AU2017283480A1 (en) 2016-06-13 2019-01-24 Torque Therapeutics, Inc. Methods and compositions for promoting immune cell function
JP2018012694A (ja) * 2016-07-12 2018-01-25 日本化薬株式会社 ラパマイシン類結合ブロック共重合体
CN115305229A (zh) 2016-07-13 2022-11-08 哈佛学院院长等 抗原呈递细胞模拟支架及其制备和使用方法
US20210363220A1 (en) * 2016-10-05 2021-11-25 Tianxin Wang Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US20190008900A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 Tian Xin Wang Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
WO2018067477A1 (en) * 2016-10-05 2018-04-12 Wang tian xin Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US10398732B2 (en) 2016-10-13 2019-09-03 Marshall University Research Corporation Compositions and methods for treating striated muscle injury, treating striated muscle atrophy and/or for promoting striated muscle growth
WO2018089540A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
CN110582304A (zh) 2016-12-08 2019-12-17 库尔维科公司 用于治疗或预防肝脏疾病的rna
WO2018104540A1 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Curevac Ag Rnas for wound healing
US20180168577A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Axially movable closure system arrangements for applying closure motions to jaws of surgical instruments
US11160551B2 (en) 2016-12-21 2021-11-02 Cilag Gmbh International Articulatable surgical stapling instruments
CN110087565A (zh) 2016-12-21 2019-08-02 爱惜康有限责任公司 外科缝合系统
CN110099619B (zh) 2016-12-21 2022-07-15 爱惜康有限责任公司 用于外科端部执行器和可替换工具组件的闭锁装置
US20180168615A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method of deforming staples from two different types of staple cartridges with the same surgical stapling instrument
US20180168598A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Staple forming pocket arrangements comprising zoned forming surface grooves
US10588630B2 (en) 2016-12-21 2020-03-17 Ethicon Llc Surgical tool assemblies with closure stroke reduction features
JP7010956B2 (ja) 2016-12-21 2022-01-26 エシコン エルエルシー 組織をステープル留めする方法
US10568625B2 (en) 2016-12-21 2020-02-25 Ethicon Llc Staple cartridges and arrangements of staples and staple cavities therein
US20180168625A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical stapling instruments with smart staple cartridges
US11090048B2 (en) 2016-12-21 2021-08-17 Cilag Gmbh International Method for resetting a fuse of a surgical instrument shaft
US10675025B2 (en) 2016-12-21 2020-06-09 Ethicon Llc Shaft assembly comprising separately actuatable and retractable systems
US10779823B2 (en) 2016-12-21 2020-09-22 Ethicon Llc Firing member pin angle
US11179155B2 (en) 2016-12-21 2021-11-23 Cilag Gmbh International Anvil arrangements for surgical staplers
US11419606B2 (en) 2016-12-21 2022-08-23 Cilag Gmbh International Shaft assembly comprising a clutch configured to adapt the output of a rotary firing member to two different systems
US11134942B2 (en) 2016-12-21 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling instruments and staple-forming anvils
EP3565823A1 (en) * 2017-01-04 2019-11-13 Apitope International NV S-arrestin peptides and therapeutic uses thereof
KR20190104194A (ko) * 2017-01-07 2019-09-06 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 합성 나노담체에 커플링된 면역억제제의 패턴화된 투여
US10751368B2 (en) 2017-01-18 2020-08-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of transplantation and disease treatment
CN110392736A (zh) 2017-01-18 2019-10-29 耶达研究及发展有限公司 遗传修饰的反抑细胞及其在免疫治疗中的用途
BR112019018748A2 (pt) 2017-03-11 2020-04-07 Selecta Biosciences Inc métodos e composições relacionados ao tratamento combinado com anti-inflamatórios e nanocarreadores sintéticos compreendendo um imunossupressor
US11969506B2 (en) 2017-03-15 2024-04-30 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
PL3596041T3 (pl) 2017-03-15 2023-03-06 Modernatx, Inc. Związek i kompozycje do dokomórkowego dostarczania środków terapeutycznych
ES2911186T3 (es) 2017-03-15 2022-05-18 Modernatx Inc Formas cristalinas de aminolípidos
US11905525B2 (en) 2017-04-05 2024-02-20 Modernatx, Inc. Reduction of elimination of immune responses to non-intravenous, e.g., subcutaneously administered therapeutic proteins
WO2018195338A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods for treating lung inflammation
US11786607B2 (en) 2017-06-15 2023-10-17 Modernatx, Inc. RNA formulations
US10307170B2 (en) 2017-06-20 2019-06-04 Ethicon Llc Method for closed loop control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US11382638B2 (en) 2017-06-20 2022-07-12 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified displacement distance
US11653914B2 (en) 2017-06-20 2023-05-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument according to articulation angle of end effector
US11517325B2 (en) 2017-06-20 2022-12-06 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured displacement distance traveled over a specified time interval
US10881399B2 (en) 2017-06-20 2021-01-05 Ethicon Llc Techniques for adaptive control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US11090046B2 (en) 2017-06-20 2021-08-17 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling displacement member motion of a surgical stapling and cutting instrument
US10779820B2 (en) 2017-06-20 2020-09-22 Ethicon Llc Systems and methods for controlling motor speed according to user input for a surgical instrument
US10888321B2 (en) 2017-06-20 2021-01-12 Ethicon Llc Systems and methods for controlling velocity of a displacement member of a surgical stapling and cutting instrument
US11071554B2 (en) 2017-06-20 2021-07-27 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on magnitude of velocity error measurements
US10980537B2 (en) 2017-06-20 2021-04-20 Ethicon Llc Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified number of shaft rotations
US10993716B2 (en) 2017-06-27 2021-05-04 Ethicon Llc Surgical anvil arrangements
US11324503B2 (en) 2017-06-27 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical firing member arrangements
US11266405B2 (en) 2017-06-27 2022-03-08 Cilag Gmbh International Surgical anvil manufacturing methods
US11090049B2 (en) 2017-06-27 2021-08-17 Cilag Gmbh International Staple forming pocket arrangements
US11246592B2 (en) 2017-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation system lockable to a frame
US10639037B2 (en) 2017-06-28 2020-05-05 Ethicon Llc Surgical instrument with axially movable closure member
EP3420947B1 (en) 2017-06-28 2022-05-25 Cilag GmbH International Surgical instrument comprising selectively actuatable rotatable couplers
US11259805B2 (en) 2017-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising firing member supports
US11696759B2 (en) 2017-06-28 2023-07-11 Cilag Gmbh International Surgical stapling instruments comprising shortened staple cartridge noses
US10765427B2 (en) 2017-06-28 2020-09-08 Ethicon Llc Method for articulating a surgical instrument
US10903685B2 (en) 2017-06-28 2021-01-26 Ethicon Llc Surgical shaft assemblies with slip ring assemblies forming capacitive channels
US11564686B2 (en) 2017-06-28 2023-01-31 Cilag Gmbh International Surgical shaft assemblies with flexible interfaces
USD906355S1 (en) 2017-06-28 2020-12-29 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with a graphical user interface for a surgical instrument
US10932772B2 (en) 2017-06-29 2021-03-02 Ethicon Llc Methods for closed loop velocity control for robotic surgical instrument
US11974742B2 (en) 2017-08-03 2024-05-07 Cilag Gmbh International Surgical system comprising an articulation bailout
US11944300B2 (en) 2017-08-03 2024-04-02 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical system bailout
US11471155B2 (en) 2017-08-03 2022-10-18 Cilag Gmbh International Surgical system bailout
US11304695B2 (en) 2017-08-03 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical system shaft interconnection
WO2019046809A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Modernatx, Inc. METHODS OF MANUFACTURING LIPID NANOPARTICLES
EP3678701A4 (en) 2017-09-05 2021-12-01 Torque Therapeutics, Inc. THERAPEUTIC PROTEIN COMPOSITIONS AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING THEREOF
EP4219715A3 (en) 2017-09-08 2023-09-06 MiNA Therapeutics Limited Stabilized cebpa sarna compositions and methods of use
AU2018330495A1 (en) 2017-09-08 2020-03-26 Mina Therapeutics Limited Stabilized hnf4a sarna compositions and methods of use
USD907648S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
US11399829B2 (en) 2017-09-29 2022-08-02 Cilag Gmbh International Systems and methods of initiating a power shutdown mode for a surgical instrument
USD907647S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
US20220025015A1 (en) * 2017-10-03 2022-01-27 Tianxin Wang Methods, compositions and therapeutical vaccine for autoimmune diseases and allergy treatment
AU2018346681B2 (en) * 2017-10-05 2024-02-22 Epivax, Inc. Regulatory T cell epitopes
US11090075B2 (en) 2017-10-30 2021-08-17 Cilag Gmbh International Articulation features for surgical end effector
US11134944B2 (en) 2017-10-30 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapler knife motion controls
US10842490B2 (en) 2017-10-31 2020-11-24 Ethicon Llc Cartridge body design with force reduction based on firing completion
US10869666B2 (en) 2017-12-15 2020-12-22 Ethicon Llc Adapters with control systems for controlling multiple motors of an electromechanical surgical instrument
US11071543B2 (en) 2017-12-15 2021-07-27 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with clamping assemblies configured to increase jaw aperture ranges
US10828033B2 (en) 2017-12-15 2020-11-10 Ethicon Llc Handheld electromechanical surgical instruments with improved motor control arrangements for positioning components of an adapter coupled thereto
US10779826B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Methods of operating surgical end effectors
US11033267B2 (en) 2017-12-15 2021-06-15 Ethicon Llc Systems and methods of controlling a clamping member firing rate of a surgical instrument
US11197670B2 (en) 2017-12-15 2021-12-14 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with pivotal jaws configured to touch at their respective distal ends when fully closed
US10966718B2 (en) 2017-12-15 2021-04-06 Ethicon Llc Dynamic clamping assemblies with improved wear characteristics for use in connection with electromechanical surgical instruments
US10779825B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Adapters with end effector position sensing and control arrangements for use in connection with electromechanical surgical instruments
USD910847S1 (en) 2017-12-19 2021-02-16 Ethicon Llc Surgical instrument assembly
US11020112B2 (en) 2017-12-19 2021-06-01 Ethicon Llc Surgical tools configured for interchangeable use with different controller interfaces
US10835330B2 (en) 2017-12-19 2020-11-17 Ethicon Llc Method for determining the position of a rotatable jaw of a surgical instrument attachment assembly
US11076853B2 (en) 2017-12-21 2021-08-03 Cilag Gmbh International Systems and methods of displaying a knife position during transection for a surgical instrument
US11129680B2 (en) 2017-12-21 2021-09-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a projector
US10743868B2 (en) 2017-12-21 2020-08-18 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a pivotable distal head
US11311290B2 (en) 2017-12-21 2022-04-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an end effector dampener
WO2019165436A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Antolrx Tolerogenic liposomes and methods of use thereof
EP3775211B1 (en) 2018-04-12 2023-04-05 MiNA Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
CN108841774B (zh) * 2018-05-02 2021-11-26 南开大学 一种双响应型纳米仿生界面的制备及其在细胞捕获与应需无损释放中的应用
CN108753716A (zh) * 2018-06-14 2018-11-06 杭州启澜生物医学技术有限公司 一种体外扩增人外周血cd3+t细胞的方法
EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS FOR TARGETING CCR2 AND CSF1R AND THEIR USES
CN110836966A (zh) * 2018-08-15 2020-02-25 王镕 用于抗原特异性t细胞含量检测的检测纳米颗粒、检测方法及试剂盒等
US11324501B2 (en) 2018-08-20 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical stapling devices with improved closure members
USD914878S1 (en) 2018-08-20 2021-03-30 Ethicon Llc Surgical instrument anvil
US11039834B2 (en) 2018-08-20 2021-06-22 Cilag Gmbh International Surgical stapler anvils with staple directing protrusions and tissue stability features
US11083458B2 (en) 2018-08-20 2021-08-10 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with clutching arrangements to convert linear drive motions to rotary drive motions
US10912559B2 (en) 2018-08-20 2021-02-09 Ethicon Llc Reinforced deformable anvil tip for surgical stapler anvil
US11253256B2 (en) 2018-08-20 2022-02-22 Cilag Gmbh International Articulatable motor powered surgical instruments with dedicated articulation motor arrangements
US11291440B2 (en) 2018-08-20 2022-04-05 Cilag Gmbh International Method for operating a powered articulatable surgical instrument
US10856870B2 (en) 2018-08-20 2020-12-08 Ethicon Llc Switching arrangements for motor powered articulatable surgical instruments
US11207065B2 (en) 2018-08-20 2021-12-28 Cilag Gmbh International Method for fabricating surgical stapler anvils
US11045192B2 (en) 2018-08-20 2021-06-29 Cilag Gmbh International Fabricating techniques for surgical stapler anvils
CN109439626B (zh) * 2018-11-09 2022-10-14 复旦大学附属中山医院 一种有助于体外获得Th22细胞的组合物及其用途
CN111388679A (zh) * 2019-01-03 2020-07-10 北京大学 蛋白质-螺旋聚氨基酸偶联物、其制备方法及用途
CN111574590B (zh) * 2019-02-18 2022-04-22 常州市第一人民医院 一种具有抗肿瘤功能的多肽及其应用
US11147553B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11696761B2 (en) 2019-03-25 2023-07-11 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11147551B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11172929B2 (en) 2019-03-25 2021-11-16 Cilag Gmbh International Articulation drive arrangements for surgical systems
US20220211740A1 (en) 2019-04-12 2022-07-07 Mina Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
US11452528B2 (en) 2019-04-30 2022-09-27 Cilag Gmbh International Articulation actuators for a surgical instrument
US11648009B2 (en) 2019-04-30 2023-05-16 Cilag Gmbh International Rotatable jaw tip for a surgical instrument
US11253254B2 (en) 2019-04-30 2022-02-22 Cilag Gmbh International Shaft rotation actuator on a surgical instrument
US11903581B2 (en) 2019-04-30 2024-02-20 Cilag Gmbh International Methods for stapling tissue using a surgical instrument
US11471157B2 (en) 2019-04-30 2022-10-18 Cilag Gmbh International Articulation control mapping for a surgical instrument
US11426251B2 (en) 2019-04-30 2022-08-30 Cilag Gmbh International Articulation directional lights on a surgical instrument
US11432816B2 (en) 2019-04-30 2022-09-06 Cilag Gmbh International Articulation pin for a surgical instrument
AU2020277486A1 (en) * 2019-05-23 2022-01-27 Uti Limited Partnership Nanoparticles comprising non-classical MHC and uses thereof
US11241235B2 (en) 2019-06-28 2022-02-08 Cilag Gmbh International Method of using multiple RFID chips with a surgical assembly
US11219455B2 (en) 2019-06-28 2022-01-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument including a lockout key
US11426167B2 (en) 2019-06-28 2022-08-30 Cilag Gmbh International Mechanisms for proper anvil attachment surgical stapling head assembly
US11298132B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Inlernational Staple cartridge including a honeycomb extension
US11246678B2 (en) 2019-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having a frangible RFID tag
US11224497B2 (en) 2019-06-28 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical systems with multiple RFID tags
US11627959B2 (en) 2019-06-28 2023-04-18 Cilag Gmbh International Surgical instruments including manual and powered system lockouts
US11771419B2 (en) 2019-06-28 2023-10-03 Cilag Gmbh International Packaging for a replaceable component of a surgical stapling system
US11051807B2 (en) 2019-06-28 2021-07-06 Cilag Gmbh International Packaging assembly including a particulate trap
US11478241B2 (en) 2019-06-28 2022-10-25 Cilag Gmbh International Staple cartridge including projections
US11684434B2 (en) 2019-06-28 2023-06-27 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for instrument operational setting control
US11523822B2 (en) 2019-06-28 2022-12-13 Cilag Gmbh International Battery pack including a circuit interrupter
US11376098B2 (en) 2019-06-28 2022-07-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument system comprising an RFID system
US11298127B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Interational Surgical stapling system having a lockout mechanism for an incompatible cartridge
US11553971B2 (en) 2019-06-28 2023-01-17 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for display and communication
US11291451B2 (en) 2019-06-28 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with battery compatibility verification functionality
US11259803B2 (en) 2019-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having an information encryption protocol
US11464601B2 (en) 2019-06-28 2022-10-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an RFID system for tracking a movable component
US11660163B2 (en) 2019-06-28 2023-05-30 Cilag Gmbh International Surgical system with RFID tags for updating motor assembly parameters
US11497492B2 (en) 2019-06-28 2022-11-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument including an articulation lock
US11638587B2 (en) 2019-06-28 2023-05-02 Cilag Gmbh International RFID identification systems for surgical instruments
US11399837B2 (en) 2019-06-28 2022-08-02 Cilag Gmbh International Mechanisms for motor control adjustments of a motorized surgical instrument
WO2021041991A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Diomics Corporation Hydrophilic biopolymer medicament delivery mechanism
AR120080A1 (es) 2019-09-19 2022-02-02 Modernatx Inc Compuestos lipídicos de cola ramificada y composiciones para la administración intracelular de agentes terapéuticos
AU2020352552A1 (en) 2019-09-23 2022-03-17 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating hepatocyte nuclear factor 4-alpha (HNF4α) gene expression
EP4048807A1 (en) 2019-09-23 2022-08-31 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating apolipoprotein b (apob) gene expression
JP2022553345A (ja) * 2019-10-21 2022-12-22 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 肝疾患および肝障害を処置するための方法および組成物
US20210206879A1 (en) * 2019-12-06 2021-07-08 Yale University Enhanced targeting platform
US11911032B2 (en) 2019-12-19 2024-02-27 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a seating cam
US11234698B2 (en) 2019-12-19 2022-02-01 Cilag Gmbh International Stapling system comprising a clamp lockout and a firing lockout
US11931033B2 (en) 2019-12-19 2024-03-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a latch lockout
US11529139B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Motor driven surgical instrument
US11607219B2 (en) 2019-12-19 2023-03-21 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a detachable tissue cutting knife
US11464512B2 (en) 2019-12-19 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a curved deck surface
US11504122B2 (en) 2019-12-19 2022-11-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a nested firing member
US11576672B2 (en) 2019-12-19 2023-02-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a closure system including a closure member and an opening member driven by a drive screw
US11446029B2 (en) 2019-12-19 2022-09-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising projections extending from a curved deck surface
US11291447B2 (en) 2019-12-19 2022-04-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising independent jaw closing and staple firing systems
US11529137B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US11304696B2 (en) 2019-12-19 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a powered articulation system
US11844520B2 (en) 2019-12-19 2023-12-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US11701111B2 (en) 2019-12-19 2023-07-18 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical stapling instrument
US11559304B2 (en) 2019-12-19 2023-01-24 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a rapid closure mechanism
CA3173734A1 (en) * 2020-02-26 2021-09-02 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions using synthetic nanocarriers comprising immunosuppressant
CA3173528A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating forkhead box p3 (foxp3) gene expression
CN115916193A (zh) * 2020-04-14 2023-04-04 西莱克塔生物科技公司 用于诱导自噬的方法和组合物
USD975278S1 (en) 2020-06-02 2023-01-10 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD974560S1 (en) 2020-06-02 2023-01-03 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975850S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD976401S1 (en) 2020-06-02 2023-01-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD967421S1 (en) 2020-06-02 2022-10-18 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975851S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD966512S1 (en) 2020-06-02 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge
US20220031320A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Cilag Gmbh International Surgical instruments with flexible firing member actuator constraint arrangements
USD1013170S1 (en) 2020-10-29 2024-01-30 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
USD980425S1 (en) 2020-10-29 2023-03-07 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11779330B2 (en) 2020-10-29 2023-10-10 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a jaw alignment system
US11931025B2 (en) 2020-10-29 2024-03-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a releasable closure drive lock
US11844518B2 (en) 2020-10-29 2023-12-19 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical instrument
US11617577B2 (en) 2020-10-29 2023-04-04 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a sensor configured to sense whether an articulation drive of the surgical instrument is actuatable
US11452526B2 (en) 2020-10-29 2022-09-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a staged voltage regulation start-up system
US11534259B2 (en) 2020-10-29 2022-12-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation indicator
US11517390B2 (en) 2020-10-29 2022-12-06 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a limited travel switch
US11896217B2 (en) 2020-10-29 2024-02-13 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation lock
US11717289B2 (en) 2020-10-29 2023-08-08 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an indicator which indicates that an articulation drive is actuatable
CN112480244A (zh) * 2020-11-24 2021-03-12 华科同济干细胞基因工程有限公司 一种抗过敏性纳米抗体组合物、抗体测定方法及喷雾剂
US11944296B2 (en) 2020-12-02 2024-04-02 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with external connectors
US11627960B2 (en) 2020-12-02 2023-04-18 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with smart reload with separately attachable exteriorly mounted wiring connections
US11678882B2 (en) 2020-12-02 2023-06-20 Cilag Gmbh International Surgical instruments with interactive features to remedy incidental sled movements
US11744581B2 (en) 2020-12-02 2023-09-05 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with multi-phase tissue treatment
US11653915B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Surgical instruments with sled location detection and adjustment features
US11890010B2 (en) 2020-12-02 2024-02-06 Cllag GmbH International Dual-sided reinforced reload for surgical instruments
US11849943B2 (en) 2020-12-02 2023-12-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument with cartridge release mechanisms
US11737751B2 (en) 2020-12-02 2023-08-29 Cilag Gmbh International Devices and methods of managing energy dissipated within sterile barriers of surgical instrument housings
US11653920B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with communication interfaces through sterile barrier
GB2603454A (en) 2020-12-09 2022-08-10 Ucl Business Ltd Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
CN112807425A (zh) * 2021-01-14 2021-05-18 南方医科大学深圳医院 一种tTIM融合蛋白疫苗、制备方法及应用
US11524023B2 (en) 2021-02-19 2022-12-13 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same
US11696757B2 (en) 2021-02-26 2023-07-11 Cilag Gmbh International Monitoring of internal systems to detect and track cartridge motion status
US11950777B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an information access control system
US11812964B2 (en) 2021-02-26 2023-11-14 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a power management circuit
US11744583B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Distal communication array to tune frequency of RF systems
US11751869B2 (en) 2021-02-26 2023-09-12 Cilag Gmbh International Monitoring of multiple sensors over time to detect moving characteristics of tissue
US11730473B2 (en) 2021-02-26 2023-08-22 Cilag Gmbh International Monitoring of manufacturing life-cycle
US11925349B2 (en) 2021-02-26 2024-03-12 Cilag Gmbh International Adjustment to transfer parameters to improve available power
US11950779B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Method of powering and communicating with a staple cartridge
US11701113B2 (en) 2021-02-26 2023-07-18 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a separate power antenna and a data transfer antenna
US11723657B2 (en) 2021-02-26 2023-08-15 Cilag Gmbh International Adjustable communication based on available bandwidth and power capacity
US11749877B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a signal antenna
US11793514B2 (en) 2021-02-26 2023-10-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising sensor array which may be embedded in cartridge body
US11717291B2 (en) 2021-03-22 2023-08-08 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples configured to apply different tissue compression
US11723658B2 (en) 2021-03-22 2023-08-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a firing lockout
US11737749B2 (en) 2021-03-22 2023-08-29 Cilag Gmbh International Surgical stapling instrument comprising a retraction system
US11759202B2 (en) 2021-03-22 2023-09-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an implantable layer
US11826012B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a pulsed motor-driven firing rack
US11806011B2 (en) 2021-03-22 2023-11-07 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising tissue compression systems
US11826042B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a firing drive including a selectable leverage mechanism
US11896219B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Mating features between drivers and underside of a cartridge deck
US11744603B2 (en) 2021-03-24 2023-09-05 Cilag Gmbh International Multi-axis pivot joints for surgical instruments and methods for manufacturing same
US11849944B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Drivers for fastener cartridge assemblies having rotary drive screws
US11944336B2 (en) 2021-03-24 2024-04-02 Cilag Gmbh International Joint arrangements for multi-planar alignment and support of operational drive shafts in articulatable surgical instruments
US11786243B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Firing members having flexible portions for adapting to a load during a surgical firing stroke
US11903582B2 (en) 2021-03-24 2024-02-20 Cilag Gmbh International Leveraging surfaces for cartridge installation
US11849945B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Rotary-driven surgical stapling assembly comprising eccentrically driven firing member
US11793516B2 (en) 2021-03-24 2023-10-24 Cilag Gmbh International Surgical staple cartridge comprising longitudinal support beam
US11857183B2 (en) 2021-03-24 2024-01-02 Cilag Gmbh International Stapling assembly components having metal substrates and plastic bodies
US11896218B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Method of using a powered stapling device
US11786239B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Surgical instrument articulation joint arrangements comprising multiple moving linkage features
US11832816B2 (en) 2021-03-24 2023-12-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly comprising nonplanar staples and planar staples
EP4314292A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 MiNA Therapeutics Limited Tmem173 sarna compositions and methods of use
US20220378426A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a mounted shaft orientation sensor
CN113425702B (zh) * 2021-06-25 2022-08-26 中国药科大学 应用微流控技术制备纳米颗粒、制备方法及装置和用途
EP4367242A2 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression
CA3171750A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Tim SONNTAG Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases
US11957337B2 (en) 2021-10-18 2024-04-16 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly with offset ramped drive surfaces
US11877745B2 (en) 2021-10-18 2024-01-23 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly having longitudinally-repeating staple leg clusters
US11937816B2 (en) 2021-10-28 2024-03-26 Cilag Gmbh International Electrical lead arrangements for surgical instruments
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
GB202117758D0 (en) 2021-12-09 2022-01-26 Ucl Business Ltd Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2023144193A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 CureVac SE Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
CN115475255A (zh) * 2022-06-14 2022-12-16 澳门科技大学 一种酶响应型二氧化硅释纳米制剂、制备方法及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080160089A1 (en) * 2003-10-14 2008-07-03 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
US20100129439A1 (en) * 2008-10-12 2010-05-27 Frank Alexis Adjuvant Incorporation in Immunonanotherapeutics
US20100303850A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Selecta Biosciences, Inc. Nanocarriers possessing components with different rates of release

Family Cites Families (307)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1995A (en) 1841-03-03 Latch of door and other locks
US934897A (en) 1907-08-08 1909-09-21 Frank Dutcher Fusee-cap.
US927297A (en) 1908-02-24 1909-07-06 Charles Tuckfield Engine.
US4946929A (en) 1983-03-22 1990-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US4638045A (en) 1985-02-19 1987-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Non-peptide polyamino acid bioerodible polymers
US4806621A (en) 1986-01-21 1989-02-21 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article
US5736372A (en) 1986-11-20 1998-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable synthetic polymeric fibrous matrix containing chondrocyte for in vivo production of a cartilaginous structure
US5804178A (en) 1986-11-20 1998-09-08 Massachusetts Institute Of Technology Implantation of cell-matrix structure adjacent mesentery, omentum or peritoneum tissue
CA1340581C (en) 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
EP0303681B1 (en) 1987-02-24 1992-10-14 Xoma Corporation Immunosuppression in immunotoxin based human therapy
US5912017A (en) 1987-05-01 1999-06-15 Massachusetts Institute Of Technology Multiwall polymeric microspheres
US5019379A (en) 1987-07-31 1991-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Unsaturated polyanhydrides
JP2670680B2 (ja) 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US5010167A (en) 1989-03-31 1991-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amide-and imide-co-anhydride) for biological application
US5268455A (en) * 1989-05-25 1993-12-07 Genentech, Inc. Process for making biologically active polypeptides based on transforming growth factor-βsequences
US5399665A (en) 1992-11-05 1995-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymers for cell transplantation
US5679347A (en) 1992-12-10 1997-10-21 Brigham And Women's Hospital Methods of isolating CD1-presented antigens, vaccines comprising CD1-presented antigens, and cell lines for use in said methods
WO1994015635A1 (en) 1993-01-11 1994-07-21 Dana-Farber Cancer Institute Inducing cytotoxic t lymphocyte responses
US5512600A (en) 1993-01-15 1996-04-30 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of bonded fiber structures for cell implantation
US5514378A (en) 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
WO1995003035A1 (en) 1993-07-23 1995-02-02 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes with enhanced stability for oral delivery
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5468729A (en) 1993-10-26 1995-11-21 Alpha 1 Biomedicals Method for treatment of autoimmune hepatitis
WO1995022963A1 (en) 1994-02-28 1995-08-31 Medinova Medical Consulting Gmbh Drug targeting system, method for preparing same and its use
ATE196297T1 (de) 1994-05-18 2000-09-15 Synthetic Peptides Inc Heterodimere trägerzusammensetzung von immunogenen polypeptiden und verfahren zu deren verwendung
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
WO1996012406A1 (en) 1994-10-19 1996-05-02 Genetic Therapy, Inc. Gene therapy involving concurrent and repeated administration of adenoviruses and immunosuppressive agents
US5716404A (en) 1994-12-16 1998-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Breast tissue engineering
ATE252894T1 (de) 1995-01-05 2003-11-15 Univ Michigan Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung
US6251957B1 (en) 1995-02-24 2001-06-26 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of reducing an immune response to a recombinant virus
US6123727A (en) 1995-05-01 2000-09-26 Massachusetts Institute Of Technology Tissue engineered tendons and ligaments
JP3462313B2 (ja) 1995-08-24 2003-11-05 キッコーマン株式会社 変異型ウリカーゼ、変異型ウリカーゼ遺伝子、新規な組み換え体ｄｎａ及び変異型ウリカーゼの製造法
CA2230494A1 (en) 1995-08-31 1997-03-06 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Composition for sustained release of an agent
US6095148A (en) 1995-11-03 2000-08-01 Children's Medical Center Corporation Neuronal stimulation using electrically conducting polymers
US5902599A (en) 1996-02-20 1999-05-11 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer networks for use in orthopedic and dental applications
EP0937082A2 (en) 1996-07-12 1999-08-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
WO1998010056A1 (en) 1996-09-03 1998-03-12 Health Research Inc. Treatment of antigen presenting cells to modulate antigen presenting cell function
US6368598B1 (en) 1996-09-16 2002-04-09 Jcrt Radiation Oncology Support Services, Inc. Drug complex for treatment of metastatic prostate cancer
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US5837752A (en) 1997-07-17 1998-11-17 Massachusetts Institute Of Technology Semi-interpenetrating polymer networks
PT1017721E (pt) 1997-09-16 2009-05-07 Univ Oregon Health & Science Moléculas de mhc recombinantes úteis para manipulação de células t específicas do antigénio
HUP0004831A3 (en) 1997-10-30 2001-09-28 Leti Lab Tolerogenic fragments of natural allergens
US6018817A (en) 1997-12-03 2000-01-25 International Business Machines Corporation Error correcting code retrofit method and apparatus for multiple memory configurations
US6197229B1 (en) 1997-12-12 2001-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Method for high supercoiled DNA content microspheres
US6254890B1 (en) 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
EP1042494A1 (en) 1997-12-23 2000-10-11 Introgene B.V. Adeno-associated virus and adenovirus chimeric recombinant viruses useful for the integration of foreign genetic information into the chromosomal dna of target cells
WO1999034826A1 (en) 1998-01-09 1999-07-15 Circassia Limited Methods and compositions for desensitisation
FR2775435B1 (fr) 1998-02-27 2000-05-26 Bioalliance Pharma Nanoparticules comprenant au moins un polymere et au moins un compose apte a complexer un ou plusieurs principes actifs
US6632922B1 (en) 1998-03-19 2003-10-14 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6506577B1 (en) 1998-03-19 2003-01-14 The Regents Of The University Of California Synthesis and crosslinking of catechol containing copolypeptides
US6686446B2 (en) 1998-03-19 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
SE9801288D0 (sv) 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
US6436392B1 (en) 1998-05-20 2002-08-20 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors
DE19827164A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Katalytisch Titan(IV)-oxid vermittelte geminale symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden
US6306640B1 (en) 1998-10-05 2001-10-23 Genzyme Corporation Melanoma antigenic peptides
ES2222728T3 (es) 1998-10-05 2005-02-01 Pharmexa A/S Procedimiento de vacunacion terapeutica.
US6759237B1 (en) 1998-11-05 2004-07-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adeno-associated virus serotype 1 nucleic acid sequences, vectors and host cells containing same
WO2000032626A1 (en) 1998-11-25 2000-06-08 Regents Of The University Of Minnesota Methods of using epitope peptides of human pathogens
US6153217A (en) 1999-01-22 2000-11-28 Biodelivery Sciences, Inc. Nanocochleate formulations, process of preparation and method of delivery of pharmaceutical agents
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US7238368B2 (en) 1999-04-23 2007-07-03 Alza Corporation Releasable linkage and compositions containing same
MXPA01010750A (es) 1999-04-23 2003-08-20 Alza Corp Conjugado que tiene un enlace dividible para utilizarse en un liposoma.
US6800296B1 (en) 1999-05-19 2004-10-05 Massachusetts Institute Of Technology Modification of surfaces using biological recognition events
DE19951970A1 (de) * 1999-10-28 2001-05-03 Bionetworks Gmbh Arzneimittel für die Toleranzinduktion
AU4724401A (en) 2000-02-28 2001-09-12 Genesegues Inc Nanocapsule encapsulation system and method
WO2001068133A1 (en) 2000-03-14 2001-09-20 Genetics Institute, Inc. Use of rapamycin and agents that inhibit b7 activity in immunomodulation
EP1278542A2 (en) 2000-05-05 2003-01-29 Cytos Biotechnology AG Molecular antigen arrays and vaccines
US20060057553A1 (en) 2000-05-30 2006-03-16 Estuardo Aguilar-Cordova Chimeric viral vectors for gene therapy
ES2256265T3 (es) 2000-06-01 2006-07-16 University Of North Carolina At Chapel Hill Vectores de parvovirus duplicados.
AU2001269923A1 (en) 2000-06-19 2002-01-02 Genzyme Corporation Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
US20040204379A1 (en) 2000-06-19 2004-10-14 Cheng Seng H. Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
US20020014242A1 (en) 2000-07-31 2002-02-07 Abraham Scaria Use of rapamycin to inhibit immune response and induce tolerance to gene therapy vector and encoded transgene products
CA2319928A1 (en) 2000-09-18 2002-03-18 Vasogen Ireland Limited Apoptosis-mimicking synthetic entities and use thereof in medical treatments
GB0025414D0 (en) 2000-10-16 2000-11-29 Consejo Superior Investigacion Nanoparticles
US7097837B2 (en) 2001-02-19 2006-08-29 Pharmexa A/S Synthetic vaccine agents
WO2002088304A2 (en) 2001-04-11 2002-11-07 Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for suppressing immune responses
US6913915B2 (en) 2001-08-02 2005-07-05 Phoenix Pharmacologics, Inc. PEG-modified uricase
WO2003020797A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 The Regents Of The University Of California Transition metal initiators for controlled poly (beta-peptide) synthesis from beta-lactam monomers
CN1294268C (zh) 2001-09-03 2007-01-10 上海三维生物技术有限公司 可在肿瘤细胞内特异性复制并扩散的重组腺病毒载体
DK1714977T3 (da) 2001-10-19 2009-07-06 Isotechnika Inc Syntese af cyclosporinanaloger
PT1453547T (pt) 2001-12-17 2016-12-28 Univ Pennsylvania Sequências do vírus adeno-associado (aav) do serotipo 8, vetores contendo as mesmas, e utilizações destas
GB0207440D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Ppl Therapeutics Scotland Ltd Tolerogenic antigen-presenting cells
US20040038303A1 (en) 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
US7485314B2 (en) 2002-05-06 2009-02-03 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Induction of antigen specific immunologic tolerance
AU2003228768B2 (en) 2002-05-22 2009-02-05 The Cleveland Clinic Foundation Induction and maintenance of tolerance to composite tissue allografts
AU2003240482B2 (en) 2002-05-30 2009-03-12 The Scripps Research Institute Copper-catalysed ligation of azides and acetylenes
WO2003102162A2 (en) 2002-06-04 2003-12-11 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel tolerogenic dendritic cells and therapeutic uses therefor
JP2005532067A (ja) * 2002-07-03 2005-10-27 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 刺激性免疫応答用の核酸組成物
US20060121029A1 (en) * 2002-08-30 2006-06-08 Hiroshi Shiku Method and composition for regulating the activity of regulatory t cells
US9809654B2 (en) 2002-09-27 2017-11-07 Vaccinex, Inc. Targeted CD1d molecules
US20060127357A1 (en) 2002-11-29 2006-06-15 Roncarolo Maria G Rapamycin and il-10 for the treatment of immune diseases
WO2004071493A1 (en) 2003-02-17 2004-08-26 Peter Burkhard Peptidic nanoparticles as drug delivery and antigen display systems
WO2004075861A2 (en) 2003-02-26 2004-09-10 Children's Hospital, Inc. Recombinant adeno-associated virus production
RU2005131852A (ru) * 2003-03-14 2006-04-20 Уайт (Us) Антитела против человеческого рецептора il-21 и их применение
EP1605973B1 (en) 2003-03-26 2012-09-26 Cytos Biotechnology AG Packaging of immunostimulatory oligonucleotides into virus-like particles: methods of preparation and uses
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
US7186699B2 (en) 2003-06-03 2007-03-06 Cell Genesys, Inc. Method for treating cancer by vector-mediated delivery of one or more anti-angiogenic or pro-apoptotic genes
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
EP1486567A1 (en) 2003-06-11 2004-12-15 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Improved adeno-associated virus (AAV) vector for gene therapy
US20060251711A1 (en) 2003-08-28 2006-11-09 Vgsk Technologies, Inc. Sterically stabilized carrier for aerosol therapeutics, compositions and methods for treating diseases of the respiratory tract of a mammal
US7943179B2 (en) 2003-09-23 2011-05-17 Massachusetts Institute Of Technology pH triggerable polymeric particles
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
EP1691780A2 (en) 2003-11-21 2006-08-23 Alza Corporation Gene delivery mediated by liposome-dna complex with cleavable peg surface modification
JP2008504216A (ja) 2003-12-02 2008-02-14 サイトイミューン サイエンシズ インコーポレイテッド モノクローナル抗体の生成のための方法および組成物
WO2005055949A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 The Children's Hospital Of Philadelphia Sustained release preparations composed of biocompatible complex microparticles
AU2004318602B2 (en) 2003-12-19 2009-12-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods for fabricating isolated micro- and nano- structures using soft or imprint lithography
BRPI0509755A (pt) 2004-04-08 2007-10-16 Applied Research Systems composição compreendendo um inibidor de jnk e ciclosporina
EP1756147A2 (en) 2004-06-01 2007-02-28 Innogenetics N.V. Peptides for inducing a ctl and/or htl response to hepatitis c virus
US7713550B2 (en) 2004-06-15 2010-05-11 Andrx Corporation Controlled release sodium valproate formulation
JP2008512350A (ja) 2004-07-01 2008-04-24 イェール ユニバーシティ 標的化され、そして高密度で薬物が負荷されるポリマー性物質
WO2006014579A2 (en) 2004-07-08 2006-02-09 The Regents Of California Enhancing class i antigen presentation with synthetic sequences
FR2874384B1 (fr) 2004-08-17 2010-07-30 Genethon Vecteur viral adeno-associe pour realiser du saut d'exons dans un gene codant une proteine a domaines dispensables
GB0421296D0 (en) 2004-09-24 2004-10-27 Angiogene Pharm Ltd Bioreductively-activated prodrugs
JP2008515806A (ja) 2004-10-05 2008-05-15 タノックス インコーポレイテッド 代償療法を受けている患者における過敏症および／またはアナフィラキシーの抗ＩｇＥ抗体による処置および予防
US9492400B2 (en) 2004-11-04 2016-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
MX2007007342A (es) 2004-12-15 2007-12-11 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de tacrolimus nanoparticuladas.
US20090028948A1 (en) 2004-12-31 2009-01-29 Iceutica Pty Ltd Nanoparticle composition and methods of synthesis thereof
GB0504206D0 (en) 2005-03-01 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Combination therapy
MX2007010860A (es) * 2005-03-08 2007-11-12 Lifecycle Pharma As Composiciones farmaceuticas que comprenden sirulimus y/o un analogo del mismo.
WO2006101972A2 (en) 2005-03-17 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
JP2008535927A (ja) 2005-04-12 2008-09-04 ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデイション ポリマー及びパッセンジャー薬のミセル組成物
US20080305161A1 (en) 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
ATE541875T1 (de) 2005-05-10 2012-02-15 Univ Emory Strategien zur freisetzung von wirkstoffen unter verwendung von mizellen und partikeln
CA2611985C (en) * 2005-06-17 2016-08-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials
TW200711649A (en) 2005-06-17 2007-04-01 Combinatorx Inc Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders
WO2007003054A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Shoichet Molly S Method of biomolecule immobilization on polymers using click-type chemistry
JPWO2007024026A1 (ja) 2005-08-25 2009-03-05 明石　満 Ｔ細胞認識エピトープペプチドを固定化又は内包化した生分解性ナノ粒子
CN1979166A (zh) 2005-11-30 2007-06-13 北京有色金属研究总院 一种制备免疫检测用纳米胶体金的工艺方法及其反应装置
WO2007065167A1 (en) 2005-12-02 2007-06-07 The Johns Hopkins University Use of high-dose oxazaphosphorine drugs for treating immune disorders
US20070128289A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Zhao Jonathon Z Nano-and/or micro-particulate formulations for local injection-based treatment of vascular diseases
MX2008007287A (es) 2005-12-08 2008-10-27 Univ Louisville Res Found Metodos y composiciones para expandir celulas reguladoras t.
US20070184068A1 (en) 2005-12-14 2007-08-09 Cytos Biotechnology Ag Immunostimulatory nucleic acid packaged particles for the treatment of hypersensitivity
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
US20100028450A1 (en) 2006-01-25 2010-02-04 The Board Of Trustees Of The University Of Illinoi S Tolerogenic biodegradable artificial antigen presenting system
ES2551306T3 (es) 2006-02-13 2015-11-17 Oncolytics Biotech Inc. Uso de inmunosupresión local de baja dosis para potenciar una terapia viral oncolítica
US8021689B2 (en) * 2006-02-21 2011-09-20 Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (“EPFL”) Nanoparticles for immunotherapy
AU2007221154A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Novartis Ag Microparticles containing biodegradable polymer and cationic polysaccharide for use in immunogenic compositions
US8568487B2 (en) 2006-02-27 2013-10-29 Biomet Manufacturing, Llc Patient-specific hip joint devices
MX2008012392A (es) * 2006-03-27 2008-12-17 Globeimmune Inc Mutacion de ras, y composiciones y metodos relacionados con la misma.
EP2007435B1 (en) 2006-03-31 2019-12-18 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
US20070254897A1 (en) 2006-04-28 2007-11-01 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of cardiovascular disease
CA2652280C (en) 2006-05-15 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
WO2007137117A2 (en) 2006-05-17 2007-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Aptamer-directed drug delivery
PL2032592T3 (pl) 2006-06-12 2013-11-29 Kuros Biosciences Ag Sposoby pakowania oligonukleotydów do cząstek wirusopodobnych z bakteriofagów RNA
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
EP1880729A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of soluble CD160 to suppress immunity
US20100144845A1 (en) 2006-08-04 2010-06-10 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
US20080171059A1 (en) 2006-08-07 2008-07-17 Shanshan Wu Howland Methods and compositions for increased priming of t-cells through cross-presentation of exogenous antigens
JP2010500340A (ja) 2006-08-11 2010-01-07 パナセア バイオテック リミテッド 活性成分を送達するための粒子、その製造方法、および組成物
CA2658000C (en) 2006-08-18 2017-02-07 Argos Therapeutics, Inc. Use of cd83 in combination therapies
US20120269774A1 (en) 2006-09-21 2012-10-25 Medistem Laboratories, Inc Allogeneic stem cell transplants in non-conditioned recipients
WO2008073558A2 (en) 2006-10-05 2008-06-19 The Johns Hopkins University Water-dispersible oral, parenteral, and topical formulations for poorly water soluble drugs using smart polymeric nanoparticles
CN101646418B (zh) * 2006-10-12 2013-07-17 昆士兰大学 调节免疫应答的组合物和方法
JP2010505883A (ja) * 2006-10-12 2010-02-25 ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド 免疫応答を調節するための組成物および方法
US20100112077A1 (en) 2006-11-06 2010-05-06 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticles of paclitaxel and albumin in combination with bevacizumab against cancer
US20100303723A1 (en) 2006-11-20 2010-12-02 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
US20100172994A1 (en) 2006-11-22 2010-07-08 University Of Florida Research Foundation, Inc. Nanoparticles for Protection of Cells from Oxidative Stress
WO2008069942A2 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Biogen Idec Ma Inc. Novel methods of enhancing delivery of a gene therapy vector using steroids
WO2008071774A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Cytos Biotechnology Ag Purification process for coat protein of rna bacteriophages
CN101646781B (zh) 2006-12-29 2016-06-22 科罗拉多大学董事会 自身免疫病的诊断和治疗靶标及其用途
JP5357782B2 (ja) * 2007-02-21 2013-12-04 バクシネックス インコーポレーティッド 抗原負荷ＣＤ１ｄ分子によるＮＫＴ細胞活性の調節
KR20080078204A (ko) 2007-02-22 2008-08-27 크레아젠 주식회사 면역억제능이 증가된 간엽줄기세포-매개 자가유래수지상세포
CN101730526A (zh) 2007-03-07 2010-06-09 阿布拉科斯生物科学有限公司 作为抗癌剂的包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒
PL2131821T3 (pl) 2007-03-07 2018-11-30 Abraxis Bioscience, Llc Nanocząstka zawierająca rapamycynę i albuminę jako środek przeciwnowotworowy
EP2842570B1 (en) 2007-03-07 2020-05-06 UTI Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of autoimmune conditions
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
WO2008124632A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery
PT2079456E (pt) * 2007-04-04 2013-03-13 Sigmoid Pharma Ltd Composições farmacêuticas de ciclosporina
US20090226525A1 (en) 2007-04-09 2009-09-10 Chimeros Inc. Self-assembling nanoparticle drug delivery system
CA2684052A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Emory University Novel strategies for delivery of active agents using micelles and particles
EP1982729A1 (en) 2007-04-20 2008-10-22 Cytos Biotechnology AG Vaccination Regimen for B-Cell Vaccines
WO2008150868A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods for inducing therapeutic t cells for immune diseases
US20080311140A1 (en) 2007-05-29 2008-12-18 Baylor College Of Medicine Antigen specific immunosuppression by dendritic cell therapy
EP3584251A3 (en) 2007-05-31 2020-01-29 Academisch Ziekenhuis Leiden h.o.d.n. LUMC Hpv epitopes targeted by t cells infiltrating cervical malignancies for use in vaccines
JP2010529078A (ja) 2007-06-05 2010-08-26 ノバルティス アーゲー 成熟樹状細胞における免疫寛容誘発表現型の誘導
US20090004259A1 (en) 2007-06-14 2009-01-01 Consejo Nacional De Investigaciones Cientificas Y Tecnicas (Conicet) Methods of preparing a therapeutic formulation comprising galectin-induced tolerogenic dendritic cells
BRPI0814688A2 (pt) * 2007-07-09 2017-06-06 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, e para tratar doenças, e, composição farmacêutica
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
CN101820907B (zh) 2007-08-15 2013-05-01 切尔卡西亚有限公司 针对过敏原去敏化的肽
WO2009038685A1 (en) 2007-09-18 2009-03-26 The Scripps Research Institute Ligands for copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition reactions
US20090104114A1 (en) 2007-09-21 2009-04-23 Cytimmune Sciences, Inc. Nanotherapeutic Colloidal Metal Compositions and Methods
JP2011500569A (ja) 2007-10-12 2011-01-06 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ワクチンナノテクノロジー
WO2009062502A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Dandrit Biotech A/S Method for generating tolerogenic dendritic cells employing decreased temperature
US20090142318A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Therakos, Inc. METHOD TO EXPAND nTREG CELLS USING p70 S6 KINASE ANTAGONIST
CN101970051A (zh) 2007-12-31 2011-02-09 纳诺科尔治疗公司 用于治疗心力衰竭的rna干扰
US20110004148A1 (en) 2008-02-08 2011-01-06 Terumo Kabushiki Kaisha Device for local intraluminal transport of a biologically and physiologically active agent
WO2009106999A2 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung Des Öffentlichen Rechts Hollow nanoparticles and uses thereof
EP2262480B1 (en) 2008-03-04 2018-02-14 Liquidia Technologies, Inc. Immunomodulator particles
WO2009131712A2 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Duke University Medical Center Regulatory b cells and their uses
WO2009140626A2 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Dynavax Technologies Corporation Long term disease modification using immunostimulatory oligonucleotides
WO2009145238A1 (ja) 2008-05-27 2009-12-03 国立大学法人名古屋大学 免疫調節剤及びその利用
US20090297621A1 (en) 2008-06-03 2009-12-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Microparticles For The Treatment Of Disease
JP2012501965A (ja) 2008-06-16 2012-01-26 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 薬剤を装填したポリマーナノ粒子及びその製造方法と使用方法
US8613951B2 (en) * 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
JP5519670B2 (ja) 2008-08-11 2014-06-11 グラクソスミスクライン エルエルシー アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体
UA103195C2 (ru) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний
WO2010018131A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
US20110092961A1 (en) * 2008-08-13 2011-04-21 Searete Llc Artificial cells
EP2331124A1 (en) 2008-08-15 2011-06-15 Circassia Limited T-cell antigen peptide from allergen for stimulation of il-10 production
US8323696B2 (en) * 2008-08-29 2012-12-04 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Nanoparticles for immunotherapy
JP5702723B2 (ja) 2008-09-04 2015-04-15 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 声帯および軟組織の増強および修復用ヒドロゲル
CN101676291B (zh) 2008-09-18 2012-05-09 上海海和药物研究开发有限公司 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途
US8889124B2 (en) 2008-09-25 2014-11-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Tolerogenic populations of dendritic cells
WO2010037402A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
US8343497B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) * 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8591905B2 (en) * 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
JP5552630B2 (ja) 2008-10-24 2014-07-16 学校法人 聖マリアンナ医科大学 Ｈｔｌｖ−ｉ関連脊髄症を治療または予防するための医薬、およびｈｔｌｖ−ｉ関連脊髄症の患者に対する抗体療法の効果を試験する方法
US20120015899A1 (en) 2008-10-25 2012-01-19 Plant Bioscience, Limited Modified plant virus particles and uses therefor
WO2010056143A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Instituto De Medicina Molecular The use of adjuvant to facilitate the induction of immune tolerance
WO2010075072A2 (en) 2008-12-15 2010-07-01 Bind Biosciences Long circulating nanoparticles for sustained release of therapeutic agents
US20100160089A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Tzu-Wei Lin Appapatus and method for providing golfing information
AU2010206854A1 (en) 2009-01-20 2011-08-04 Myelin Repair Foundation, Inc. Compositions and methods for induction of antigen-specific tolerance
EP2620447B1 (en) 2009-02-04 2015-09-09 Universität Leipzig Vector(s) containing an inducible gene encoding a CDK4/CDK6 inhibitor useful for treating neurodegenerative disorders
NZ594268A (en) * 2009-02-05 2013-05-31 Circassia Ltd Grass peptides for vaccine
KR20100099849A (ko) 2009-03-04 2010-09-15 동국대학교 산학협력단 면역억제제와 트랜스글루타미나제 2의 억제제를 함유한 아토피 피부염 치료용 조성물
US8679837B2 (en) 2009-04-02 2014-03-25 University Of Florida Research Foundation, Inc. Inducible system for highly efficient production of recombinant Adeno-associated virus (rAAV) vectors
GB0906159D0 (en) 2009-04-09 2009-05-20 Summit Corp Plc Drug combination for the treatment of proteostatic diseases
BRPI1011836A2 (pt) 2009-04-21 2017-05-16 Selecta Biosciences Inc imunonanoterapêuticos que fornecem uma resposta induzida por th1
EP2421563B1 (en) 2009-04-22 2017-04-12 Massachusetts Institute of Technology Innate immune suppression enables repeated delivery of long rna molecules
BRPI1014774A2 (pt) 2009-04-27 2019-04-16 Immuron Limited preparacao de imunoglobulina enriquecida anti-lps para uso no tratamento e/ou na profilaxia de um disturbio patologico
KR101861547B1 (ko) 2009-06-25 2018-07-02 크레알타 파마슈티칼스 엘엘씨 페길화된 유리카아제 치료 중에 혈청 요산을 모니터링하여 주입 반응의 위험성 및 반응의 항체­매개 상실을 예측하는 방법 및 키트
WO2011005850A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 The Research Foundation Of State University Of New York Lipidic compositions for induction of immune tolerance
ES2641892T3 (es) 2009-08-26 2017-11-14 Selecta Biosciences, Inc. Composiciones que inducen la ayuda de las células T
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
EP2305277A1 (en) 2009-09-18 2011-04-06 Forskarpatent I Syd AB Use of tolerogenic dendritic cells in treatment and prevention of atherosclerosis
CN101703781A (zh) 2009-10-28 2010-05-12 陕西北美基因股份有限公司 一种免疫抑制剂的磁性载药方法
KR101267813B1 (ko) 2009-12-30 2013-06-04 주식회사 삼양바이오팜 향상된 수용해도를 갖는 라파마이신 함유 고분자나노입자 주사제형 조성물 및 그 제조방법, 및 방사선 요법과 병용하기 위한 항암 조성물
US20110171248A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic virus-like particles conjugated to human papillomavirus capsid peptides for use as vaccines
US9228171B2 (en) 2010-02-05 2016-01-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Regulatory B cells (tBREGS) and their use
US20130195919A1 (en) 2010-03-05 2013-08-01 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
US20110272836A1 (en) 2010-04-12 2011-11-10 Selecta Biosciences, Inc. Eccentric vessels
US20110262491A1 (en) 2010-04-12 2011-10-27 Selecta Biosciences, Inc. Emulsions and methods of making nanocarriers
US8927514B2 (en) 2010-04-30 2015-01-06 City Of Hope Recombinant adeno-associated vectors for targeted treatment
JP5904645B2 (ja) 2010-05-07 2016-04-13 ゾーマ （ユーエス） リミテッド ライアビリティ カンパニー ＩＬ−１β関連病態の治療のための方法
EA023397B1 (ru) 2010-05-26 2016-05-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями
RU2016103126A (ru) 2010-06-07 2018-11-22 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Способы комбинированной терапии для лечения пролиферативных заболеваний
EP2600878A4 (en) * 2010-08-04 2014-06-11 Univ Duke REGULATORY B-CELLS AND ITS USES
CN108117586A (zh) 2010-08-10 2018-06-05 洛桑聚合联合学院 红细胞结合性治疗剂
US20120064110A1 (en) 2010-08-20 2012-03-15 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarrier vaccines comprising peptides obtained or derived from human influenza a virus hemagglutinin
JP2013538211A (ja) 2010-08-23 2013-10-10 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 抗原に対する免疫反応を誘発する標的マルチエピトープ剤形
CA2810842C (en) 2010-09-09 2018-06-26 Micell Technologies, Inc. Macrolide dosage forms
US10016371B2 (en) * 2010-10-22 2018-07-10 University Of Florida Research Foundation Antigen-specific, tolerance-inducing microparticles and uses thereof
US9994443B2 (en) 2010-11-05 2018-06-12 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
WO2012092552A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents
WO2012109296A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority D/B/A Carolinas Medical Center Antisense oligonucleotides
US10392632B2 (en) 2011-02-14 2019-08-27 The Children's Hospital Of Philadelphia AAV8 vector with enhanced functional activity and methods of use thereof
US8654487B2 (en) 2011-03-11 2014-02-18 Siemens Industry, Inc. Methods, systems, and apparatus and for detecting parallel electrical arc faults
WO2012135010A2 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Selecta Biosciences, Inc. Osmotic mediated release synthetic nanocarriers
US20140155469A1 (en) 2011-04-19 2014-06-05 The Research Foundation Of State University Of New York Adeno-associated-virus rep sequences, vectors and viruses
US20140031418A1 (en) 2011-04-20 2014-01-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Regimens and Compositions for AAV-Mediated Passive Immunization of Airborne Pathogens
EA027410B1 (ru) 2011-04-29 2017-07-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов
CA2835819A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Genzyme Corporation Induction of immune tolerance using methotrexate
WO2013019658A2 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers comprising polymers comprising multiple immunomodulatory agents
WO2013036296A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Selecta Biosciences, Inc. Compositions and methods for producing antigen-specific induced tolerogenic dendritic cells with synthetic nanocarriers
CA2847555A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 University Of Florida Research Foundation, Inc. Materials and methods for modulating immune responses
US8865487B2 (en) 2011-09-20 2014-10-21 General Electric Company Large area hermetic encapsulation of an optoelectronic device using vacuum lamination
WO2013058812A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 President And Fellows Of Harvard College Targeted delivery to pancreatic islet endothelial cells
EP2591801A1 (en) 2011-11-14 2013-05-15 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Nanoparticle compositions for generation of regulatory T cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions
US10640785B2 (en) 2011-11-22 2020-05-05 The Children's Hospital Of Philadelphia Virus vectors for highly efficient transgene delivery
CA2864879C (en) 2012-02-17 2021-07-20 The Children's Hospital Of Philadelphia Aav vector compositions and methods for gene transfer to cells, organs and tissues
PT2839014T (pt) 2012-04-18 2021-03-19 Childrens Hospital Philadelphia ¿composição e métodos para transferência de genes altamente eficiente com a utilização de variantes de capsídeo de aav
CN109876139A (zh) 2012-04-24 2019-06-14 俄亥俄州国家创新基金会 用于治疗和预防猪繁殖与呼吸综合征的组合物和方法
CN102871966B (zh) 2012-10-19 2013-11-20 东南大学 用于改善雷帕霉素生物利用度的纳米载药颗粒及其制备方法
EP2968499A4 (en) 2013-03-15 2016-11-30 Haplomics Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING IMMUNE TOLERANCE IN FACTOR VIII REPLACEMENT THERAPIES IN PATIENTS WITH HEMOPHILIA A
EP2983707B1 (en) 2013-04-08 2019-06-12 University of Iowa Research Foundation Chimeric adeno-associated virus/ bocavirus parvovirus vector
AU2014262164B2 (en) 2013-05-03 2020-02-27 Selecta Biosciences, Inc. Dosing combinations for reducing undesired humoral immune responses
CN105338968A (zh) 2013-05-03 2016-02-17 西莱克塔生物科技公司 降低或预防响应于非变应原性抗原的过敏反应的致耐受性合成纳米载体
IL295392A (en) 2013-06-04 2022-10-01 Selecta Biosciences Inc Repeated administration of antigen-specific immunotherapies that do not suppress an immune response
CA2926215A1 (en) 2013-10-06 2015-04-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modified pseudomonas exotoxin a
US9276815B2 (en) 2013-12-27 2016-03-01 Dell Products L.P. N-node virtual link trunking (VLT) systems management plane
EP2916319A1 (en) 2014-03-07 2015-09-09 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Concept for encoding of information
SI3116900T1 (sl) 2014-03-09 2021-02-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Sestavki uporabni pri zdravljenju pomanjkanja ornitin transkarbamilaze(OTC)
GB201407322D0 (en) 2014-04-25 2014-06-11 Ospedale San Raffaele Gene therapy
US20160220501A1 (en) 2015-02-03 2016-08-04 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce immune responses to therapeutic proteins
US20150359865A1 (en) 2014-06-17 2015-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for t-cell-mediated autoimmune disease
AU2015279738A1 (en) 2014-06-25 2016-12-22 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors
CA2957737A1 (en) 2014-09-07 2016-03-10 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating gene expression modulating anti-viral transfer vector immune responses
CN107002096A (zh) 2014-10-06 2017-08-01 阿罗根有限公司 基于aav的基因疗法
ES2846809T3 (es) 2014-11-05 2021-07-29 Selecta Biosciences Inc Métodos y composiciones relacionadas con el uso de tensioactivos de bajo HLB en la producción de nanovehículos sintéticos que comprenden un rapalogo
WO2017139212A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 Cyta Therapeutics, Inc. Particle delivery of rapamycin to the liver
CN108697815A (zh) 2016-02-10 2018-10-23 辉瑞公司 具有egfr配体的治疗性纳米颗粒及其制备和使用方法
MX2018011012A (es) 2016-03-11 2019-03-28 Selecta Biosciences Inc Formulaciones y dosis de uricasa pegilada.
US20180071394A1 (en) 2016-08-25 2018-03-15 Selecta Biosciences, Inc. Polyester polymer matrices for the delivery of allergens
CN109922819A (zh) 2016-09-27 2019-06-21 西莱克塔生物科技公司 用于治疗癌症的重组免疫毒素
WO2018089540A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
WO2018127382A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 Ethris Gmbh Ornithine transcarbamylase coding polyribonucleotides and formulations thereof
KR20190104194A (ko) 2017-01-07 2019-09-06 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 합성 나노담체에 커플링된 면역억제제의 패턴화된 투여
BR112019018748A2 (pt) 2017-03-11 2020-04-07 Selecta Biosciences Inc métodos e composições relacionados ao tratamento combinado com anti-inflamatórios e nanocarreadores sintéticos compreendendo um imunossupressor
JP7427584B2 (ja) 2017-10-13 2024-02-05 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 抗ウイルス導入ベクターｉｇｍ応答を減弱化するための方法および組成物
KR20200130704A (ko) 2018-02-26 2020-11-19 이슘 리서치 디벨롭먼트 컴퍼니 오브 더 히브루 유니버시티 오브 예루살렘 엘티디. 약물 전달 시스템
EP3790592A1 (en) 2018-05-09 2021-03-17 Yale University Particles for spatiotemporal release of agents
CA3106639A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions of otc constructs and vectors
JP2021530571A (ja) 2018-07-16 2021-11-11 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドSelecta Biosciences, Inc. Ｍｍａコンストラクトおよびベクターの方法および組成物
CA3138525A1 (en) 2019-04-28 2020-11-05 Selecta Biosciences, Inc. Methods for treatment of subjects with preexisting immunity to viral transfer vectors
US20200390718A1 (en) 2019-05-28 2020-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuated anti-viral transfer vector immune response
CN114207440A (zh) 2019-06-04 2022-03-18 西莱克塔生物科技公司 聚乙二醇化尿酸酶的制剂和剂量
JP2022553345A (ja) 2019-10-21 2022-12-22 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 肝疾患および肝障害を処置するための方法および組成物
US20210187081A1 (en) 2019-11-08 2021-06-24 Selecta Biosciences, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
CA3173734A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions using synthetic nanocarriers comprising immunosuppressant
US20210308058A1 (en) 2020-03-11 2021-10-07 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions related to synthetic nanocarriers
CN116568329A (zh) 2020-11-04 2023-08-08 西莱克塔生物科技公司 用于降低针对免疫球蛋白蛋白酶的免疫应答的组合物
CA3216364A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant in combination with high affinity il-2 receptor agonists to enhance immune tolerance

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080160089A1 (en) * 2003-10-14 2008-07-03 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
US20100129439A1 (en) * 2008-10-12 2010-05-27 Frank Alexis Adjuvant Incorporation in Immunonanotherapeutics
US20100303850A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Selecta Biosciences, Inc. Nanocarriers possessing components with different rates of release

Also Published As

Publication number Publication date
EA201692374A3 (ru) 2017-08-31
ES2806268T3 (es) 2021-02-17
BR112013027517A2 (pt) 2017-02-07
US20120276109A1 (en) 2012-11-01
KR20140027360A (ko) 2014-03-06
JP7303627B2 (ja) 2023-07-05
JP7018689B2 (ja) 2022-02-14
US20160022650A1 (en) 2016-01-28
EP2701706A4 (en) 2015-01-28
US11717569B2 (en) 2023-08-08
JP2023085278A (ja) 2023-06-20
AU2019232935A1 (en) 2019-10-17
IL283728B1 (en) 2023-09-01
JP2018008929A (ja) 2018-01-18
CN107343959A (zh) 2017-11-14
JP2017193568A (ja) 2017-10-26
AU2019240565A1 (en) 2019-10-17
KR20200055145A (ko) 2020-05-20
CN117205331A (zh) 2023-12-12
JP6737725B2 (ja) 2020-08-12
EA201391597A1 (ru) 2014-09-30
WO2012149405A3 (en) 2013-03-21
US9295718B2 (en) 2016-03-29
MX2013012599A (es) 2014-08-21
KR102112002B1 (ko) 2020-05-18
KR102344744B1 (ko) 2021-12-30
US20120276156A1 (en) 2012-11-01
EA201790030A1 (ru) 2017-09-29
AU2012249544A1 (en) 2013-10-24
CN107126552A (zh) 2017-09-05
MX2013012594A (es) 2014-08-21
US20230310593A1 (en) 2023-10-05
EP2701739A4 (en) 2015-03-04
KR102283951B1 (ko) 2021-08-02
CN103501812A (zh) 2014-01-08
EA201391609A1 (ru) 2014-09-30
EP3682877A1 (en) 2020-07-22
US20200101154A1 (en) 2020-04-02
JP2014513092A (ja) 2014-05-29
JP2017122112A (ja) 2017-07-13
US20120276134A1 (en) 2012-11-01
JP2020050658A (ja) 2020-04-02
MX2020004906A (es) 2020-08-06
MX2013012596A (es) 2014-08-21
JP2014513093A (ja) 2014-05-29
CN107693799A (zh) 2018-02-16
AU2017225163A1 (en) 2017-10-05
AU2017203588A1 (en) 2017-06-22
MX2013012597A (es) 2014-08-27
JP6336900B2 (ja) 2018-06-06
EP2704714A2 (en) 2014-03-12
US8652487B2 (en) 2014-02-18
JP2022003032A (ja) 2022-01-11
WO2012149454A2 (en) 2012-11-01
US20140199340A1 (en) 2014-07-17
JP6491879B2 (ja) 2019-03-27
JP2024022587A (ja) 2024-02-16
WO2012149259A1 (en) 2012-11-01
EA201790045A1 (ru) 2017-09-29
AU2022204392A1 (en) 2022-07-14
US20230321224A1 (en) 2023-10-12
KR20210090745A (ko) 2021-07-20
US20150335762A1 (en) 2015-11-26
JP6401609B2 (ja) 2018-10-10
CA2834533A1 (en) 2012-11-01
MX2019013118A (es) 2019-12-16
EA201391599A1 (ru) 2014-09-30
CN107970440A (zh) 2018-05-01
EA201391601A1 (ru) 2014-09-30
AU2017203655A1 (en) 2017-06-15
EP2704714A4 (en) 2015-01-07
CN103501820B (zh) 2016-07-06
EA201692374A2 (ru) 2017-06-30
CN103491957A (zh) 2014-01-01
IL284303A (en) 2021-07-29
WO2012149393A9 (en) 2013-01-24
KR20230006042A (ko) 2023-01-10
JP6422775B2 (ja) 2018-11-14
AU2022204439A1 (en) 2022-07-14
CA2834514C (en) 2023-04-25
EA201391602A1 (ru) 2014-04-30
EA201391610A1 (ru) 2014-09-30
EA027379B1 (ru) 2017-07-31
CN107029213A (zh) 2017-08-11
BR112013027508A2 (pt) 2017-03-14
BR112013027500A2 (pt) 2017-01-10
CN113018452A (zh) 2021-06-25
EP2701737A4 (en) 2015-01-21
KR20190112211A (ko) 2019-10-02
IL228937A0 (en) 2013-12-31
AU2012249550A1 (en) 2013-10-24
AU2017204814B2 (en) 2019-10-24
JP6673893B2 (ja) 2020-03-25
KR20230079465A (ko) 2023-06-07
AU2019232931B2 (en) 2022-04-14
KR20230106708A (ko) 2023-07-13
CN103517716A (zh) 2014-01-15
AU2012249540B2 (en) 2017-07-13
WO2012149252A3 (en) 2013-03-14
CN103517707A (zh) 2014-01-15
IL228932B (en) 2022-11-01
EP2701737B1 (en) 2024-03-27
US20160030554A1 (en) 2016-02-04
US20150320856A1 (en) 2015-11-12
AU2019232938B2 (en) 2022-04-21
JP2018111687A (ja) 2018-07-19
MX2019013515A (es) 2020-01-20
US20150328333A1 (en) 2015-11-19
AU2019232935B2 (en) 2022-04-21
AU2012249553A1 (en) 2013-10-24
AU2017244514A1 (en) 2017-11-02
AU2012249419A1 (en) 2013-10-24
AU2019232928B2 (en) 2022-04-21
US20120301498A1 (en) 2012-11-29
CN107320734A (zh) 2017-11-07
MX2013012591A (es) 2014-08-21
KR20200057789A (ko) 2020-05-26
AU2017204814A1 (en) 2017-07-27
US10039822B2 (en) 2018-08-07
WO2012149268A1 (en) 2012-11-01
WO2012149282A2 (en) 2012-11-01
EP2701705A4 (en) 2015-01-28
MX2013012598A (es) 2014-08-18
WO2012149393A2 (en) 2012-11-01
CN107693798A (zh) 2018-02-16
CN107261151A (zh) 2017-10-20
EP3679933A1 (en) 2020-07-15
EA027259B1 (ru) 2017-07-31
JP6529531B2 (ja) 2019-06-12
US20120276158A1 (en) 2012-11-01
MX2013012593A (es) 2014-08-21
JP2021183613A (ja) 2021-12-02
US20160030555A1 (en) 2016-02-04
AU2012249493B2 (en) 2017-06-15
KR20140033066A (ko) 2014-03-17
WO2012149255A2 (en) 2012-11-01
US10441651B2 (en) 2019-10-15
WO2012149301A3 (en) 2013-01-31
JP7389544B2 (ja) 2023-11-30
CN107261154A (zh) 2017-10-20
CN103501820A (zh) 2014-01-08
AU2020200446B2 (en) 2022-05-19
JP2014514334A (ja) 2014-06-19
JP2020073496A (ja) 2020-05-14
CA2834599A1 (en) 2012-11-01
IL228932A0 (en) 2013-12-31
US20150320728A1 (en) 2015-11-12
EP2704715A4 (en) 2015-03-04
KR20140041505A (ko) 2014-04-04
AU2012249537A1 (en) 2013-10-24
CN107670030A (zh) 2018-02-09
EA201790109A1 (ru) 2017-09-29
WO2012149252A2 (en) 2012-11-01
AU2019232928A1 (en) 2019-10-10
EP2701737A1 (en) 2014-03-05
CN107252487A (zh) 2017-10-17
CN105999295A (zh) 2016-10-12
CN114306638A (zh) 2022-04-12
AU2020200254A1 (en) 2020-02-06
WO2012149393A3 (en) 2013-03-14
JP2017122111A (ja) 2017-07-13
JP7242519B2 (ja) 2023-03-20
EA201391608A1 (ru) 2014-09-30
CA3182519A1 (en) 2012-11-01
JP2014514331A (ja) 2014-06-19
AU2019232934B2 (en) 2022-04-14
EP2701705A2 (en) 2014-03-05
AU2012249401A1 (en) 2013-10-24
KR20140033065A (ko) 2014-03-17
JP6602536B2 (ja) 2019-11-06
JP2019167350A (ja) 2019-10-03
JP6833625B2 (ja) 2021-02-24
WO2012149411A1 (en) 2012-11-01
EA201791679A1 (ru) 2018-09-28
CA3192054A1 (en) 2012-11-01
IL228932B2 (en) 2023-03-01
BR112013027514B1 (pt) 2021-09-28
US20120276157A1 (en) 2012-11-01
JP6422774B2 (ja) 2018-11-14
HUE050142T2 (hu) 2020-11-30
WO2012149301A2 (en) 2012-11-01
US20120276159A1 (en) 2012-11-01
KR20200115655A (ko) 2020-10-07
US10420835B2 (en) 2019-09-24
CN107837402A (zh) 2018-03-27
KR20220002713A (ko) 2022-01-06
US20160243253A1 (en) 2016-08-25
IL305229A (en) 2023-10-01
EP3682878A1 (en) 2020-07-22
US9993548B2 (en) 2018-06-12
AU2017204317A1 (en) 2017-07-13
EA027380B1 (ru) 2017-07-31
AU2022204381A1 (en) 2022-07-14
AU2012249567A1 (en) 2013-10-31
AU2017245402B2 (en) 2019-10-17
IL228938A0 (en) 2013-12-31
EA026880B1 (ru) 2017-05-31
EP2704715B1 (en) 2020-04-01
IL283252A (en) 2021-07-29
IL283730A (en) 2021-07-29
AU2019232931A1 (en) 2019-10-10
AU2012249567B2 (en) 2017-07-27
AU2017225163B2 (en) 2019-10-17
WO2012149265A3 (en) 2012-12-27
IL297146A (en) 2022-12-01
JP2017122110A (ja) 2017-07-13
WO2012149282A3 (en) 2013-03-14
AU2022204820A1 (en) 2022-07-28
EP2704693A1 (en) 2014-03-12
JP2021183612A (ja) 2021-12-02
JP6422773B2 (ja) 2018-11-14
WO2012149268A8 (en) 2012-12-13
EP2701738A2 (en) 2014-03-05
CN103501786A (zh) 2014-01-08
KR20230106708A9 (ko) 2024-03-25
IL228935A0 (en) 2013-12-31
US10004802B2 (en) 2018-06-26
JP2017114904A (ja) 2017-06-29
WO2012149255A3 (en) 2013-01-03
CA2834514A1 (en) 2012-11-01
AU2019232938A1 (en) 2019-10-10
BR112013027541B1 (pt) 2023-10-03
MX2019011890A (es) 2019-11-21
CN103533935A (zh) 2014-01-22
US9987354B2 (en) 2018-06-05
IL228936A0 (en) 2013-12-31
JP2014514333A (ja) 2014-06-19
EP3871691A1 (en) 2021-09-01
CA2834527A1 (en) 2012-11-01
CN103501813A (zh) 2014-01-08
US20120301510A1 (en) 2012-11-29
AU2012249550B2 (en) 2017-07-13
AU2020200252A1 (en) 2020-02-06
CN107252481A (zh) 2017-10-17
US20220354947A1 (en) 2022-11-10
AU2020200446A1 (en) 2020-02-13
JP2019065033A (ja) 2019-04-25
US9289477B2 (en) 2016-03-22
KR102536881B1 (ko) 2023-05-26
CN103501787A (zh) 2014-01-08
EP2704750A4 (en) 2015-01-07
MX2013012592A (es) 2014-08-27
KR20140027361A (ko) 2014-03-06
US20120276133A1 (en) 2012-11-01
AU2022202396A1 (en) 2022-05-05
KR20220026601A (ko) 2022-03-04
EA201391611A1 (ru) 2014-09-30
JP2014514332A (ja) 2014-06-19
EP2701738B1 (en) 2020-04-15
CA2834534A1 (en) 2012-11-01
JP7389549B2 (ja) 2023-11-30
CA2834519A1 (en) 2012-11-01
CN117298266A (zh) 2023-12-29
CA2834532A1 (en) 2012-11-01
DK2701739T3 (da) 2020-07-13
WO2012149405A2 (en) 2012-11-01
AU2012249493A1 (en) 2013-10-24
IL283728A (en) 2021-07-29
EP2701738A4 (en) 2015-03-04
IL283253A (en) 2021-07-29
US20160256401A1 (en) 2016-09-08
EP2704750B1 (en) 2023-11-01
US20160279234A1 (en) 2016-09-29
WO2012149247A3 (en) 2013-01-03
EP2701737B8 (en) 2024-05-01
US11779641B2 (en) 2023-10-10
WO2012149265A2 (en) 2012-11-01
JP2014514335A (ja) 2014-06-19
KR20210097810A (ko) 2021-08-09
US20150320870A1 (en) 2015-11-12
EA028807B1 (ru) 2018-01-31
EP2701739A1 (en) 2014-03-05
EP3848030A1 (en) 2021-07-14
AU2019232934A1 (en) 2019-10-10
JP2021183616A (ja) 2021-12-02
BR112013027541A2 (pt) 2017-01-10
CN104623666A (zh) 2015-05-20
US20150320884A1 (en) 2015-11-12
US20190076522A1 (en) 2019-03-14
JP2017122113A (ja) 2017-07-13
JP2019001810A (ja) 2019-01-10
IL228939A0 (en) 2013-12-31
EA201391600A1 (ru) 2014-09-30
BR112013027514A2 (pt) 2017-02-14
JP2020002140A (ja) 2020-01-09
KR20140029468A (ko) 2014-03-10
KR20190123796A (ko) 2019-11-01
CA2834619A1 (en) 2012-11-01
AU2012249540A1 (en) 2013-10-24
JP6490964B2 (ja) 2019-03-27
KR20140034202A (ko) 2014-03-19
WO2012149247A2 (en) 2012-11-01
KR20140029469A (ko) 2014-03-10
CN117018224A (zh) 2023-11-10
AU2017245278A1 (en) 2017-11-02
KR20210045525A (ko) 2021-04-26
US20120276160A1 (en) 2012-11-01
EP2701739B1 (en) 2020-04-01
US20200101155A1 (en) 2020-04-02
AU2017245402A1 (en) 2017-11-02
JP2023002542A (ja) 2023-01-10
KR20220147697A (ko) 2022-11-03
EP2704750A2 (en) 2014-03-12
EP3760201A1 (en) 2021-01-06
JP2014517828A (ja) 2014-07-24
EA201790043A1 (ru) 2017-09-29
CN117065050A (zh) 2023-11-17
EP2701706A2 (en) 2014-03-05
US20230321225A1 (en) 2023-10-12
KR20140051171A (ko) 2014-04-30
KR20230104990A (ko) 2023-07-11
JP2019065035A (ja) 2019-04-25
MX2013012595A (es) 2014-08-27
IL285736A (en) 2021-09-30
AU2017203588B2 (en) 2019-10-24
EP2704715A2 (en) 2014-03-12
JP2014513102A (ja) 2014-05-29
AU2017203656A1 (en) 2017-06-15
US9289476B2 (en) 2016-03-22
CN107261123A (zh) 2017-10-20
EA027103B1 (ru) 2017-06-30
KR102457513B1 (ko) 2022-10-24
JP2017222668A (ja) 2017-12-21
IL283728B2 (en) 2024-01-01
EP2704693A4 (en) 2015-01-28
US11235057B2 (en) 2022-02-01
US9265815B2 (en) 2016-02-23
US20120276155A1 (en) 2012-11-01
IL228934A0 (en) 2013-12-31
WO2012149454A3 (en) 2013-01-17
AU2022204395A1 (en) 2022-07-14
CA2834571A1 (en) 2012-11-01
EA201790044A1 (ru) 2017-09-29
AU2022211839A1 (en) 2022-08-25
US20120294888A1 (en) 2012-11-22
CN107670054A (zh) 2018-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027410B1 (ru) Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов
BR112015027281B1 (pt) Composições compreendendo macromoléculas terapêuticas e uma população de nanocarreadores sintéticos que são fixados a imunossupressores

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU