EA028807B1 - Композиции, содержащие толерогенные синтетические наноносители, и их применение - Google Patents

Композиции, содержащие толерогенные синтетические наноносители, и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA028807B1
EA028807B1 EA201391599A EA201391599A EA028807B1 EA 028807 B1 EA028807 B1 EA 028807B1 EA 201391599 A EA201391599 A EA 201391599A EA 201391599 A EA201391599 A EA 201391599A EA 028807 B1 EA028807 B1 EA 028807B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carriers
synthetic nano
antigen
nano
cells
Prior art date
Application number
EA201391599A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391599A1 (ru
Inventor
Кристофер Фрейзер
Кристофер Дж. Рой
Грэйсон Б. Липфорд
Роберто А. Мальдонадо
Original Assignee
Селекта Байосайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селекта Байосайенсиз, Инк. filed Critical Селекта Байосайенсиз, Инк.
Publication of EA201391599A1 publication Critical patent/EA201391599A1/ru
Publication of EA028807B1 publication Critical patent/EA028807B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/001—Preparations to induce tolerance to non-self, e.g. prior to transplantation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A61K39/36—Allergens from pollen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A61K47/544—Phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A61K47/6937—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol the polymer being PLGA, PLA or polyglycolic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
    • G01N33/5047—Cells of the immune system
    • G01N33/505—Cells of the immune system involving T-cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966—Animal cells
    • G01N33/56972—White blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/577—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 tolerising response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6093—Synthetic polymers, e.g. polyethyleneglycol [PEG], Polymers or copolymers of (D) glutamate and (D) lysine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70514—CD4
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70517—CD8
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pathology (AREA)

Abstract

Изобретение относится, по меньшей мере, частично к композициям, содержащим синтетические наноносители и иммуносупрессоры, которые приводят в результате к иммуносупрессорным эффектам. Такие композиции могут дополнительно содержать антиген и предоставлять антиген-специфические толерогенные иммунные ответы.

Description

Изобретение относится, по меньшей мере, частично к композициям, содержащим синтетические наноносители и иммуносупрессоры, которые приводят в результате к иммуносупрессорным эффектам. Такие композиции могут дополнительно содержать антиген и предоставлять антигенспецифические толерогенные иммунные ответы.
028807
Родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает преимущество согласно 35 И.8.С. §119 предварительной заявки США № 61/480946, поданной 29 апреля 2011, № 61/513514, поданной 29 июля 2011, № 61/531147, поданной 6 сентября 2011, № 61/531153, поданной 6 сентября 2011, № 61/531164, поданной 6 сентября 2011, № 61/531168, поданной 6 сентября 2011, № 61/531175, поданной 6 сентября 2011, № 61/531180, поданной 6 сентября 2011, № 61/531194, поданной 6 сентября 2011, № 61/531204, поданной 6 сентября 2011, № 61/531209, поданной 6 сентября 2011, №61/531215, поданной 6 сентября 2011, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится, по меньшей мере частично, к композициям, содержащим синтетические наноносители и иммуносупрессор, которые могут обеспечивать антиген-специфическое угнетение иммунитета, предпочтительно, толерогенные иммунные ответы.
Предпосылки изобретения
Общепринятые стратегии генерации иммуносупрессии, связанного с нежелательным иммунным ответом, основаны на иммуносупрессорных лекарственных средствах широкого спектра действия. Кроме того, для того чтобы поддержать иммуносупрессию, терапия с помощью иммуносупрессорного лекарственного средства, как правило, является пожизненной. К сожалению, применение иммуносупрессоров широкого спектра действия связано с риском тяжелых побочных эффектов, таких как опухоли, инфекции, нефротоксичность и метаболические нарушения. Соответственно будут полезными новые виды терапии с помощью иммуносупрессоров.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте представлена композиция, содержащая: (ι) первую совокупность синтетических наноносителей, связанную с иммуносупрессором, и (и) антиген, презентируемый АРС (антигенпрезентирующей клеткой). В одном варианте осуществления иммуносупрессор в композиции находится в количестве, эффективном для генерации толерогенного иммунного ответа на антиген, презентируемый АРС. В одном варианте осуществления антиген, презентируемый АРС, связан с синтетическими наноносителями первой совокупности синтетических наноносителей. В другом варианте осуществления антиген, презентируемый АРС, связан с синтетическими наноносителями второй совокупности синтетических наноносителей.
В одном варианте осуществления первая совокупность и вторая совокупность являются одинаковыми.
В одном варианте осуществления среднее значение распределения по размеру частиц, полученное с применением динамического рассеяния света, синтетических наноносителей первой и/или второй совокупности представляет собой диаметр более чем 100 нм. В другом варианте осуществления диаметр составляет более чем 150 нм. В другом варианте осуществления диаметр составляет более чем 200 нм. В другом варианте осуществления диаметр составляет более чем 250 нм. В другом варианте осуществления диаметр составляет более чем 300 нм.
В одном варианте осуществления иммуносупрессор содержит статин, ингибитор тТОР. ΤΟΡ-β сигнальное средство, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор Р38, ΝΡ-κβ ингибитор, агонист рецептора аденозина, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы 4, ингибитор ΗΌΑΟ или ингибитор протеасомы. В другом варианте осуществления ингибитор тТОР представляет собой рапамицин или его аналог.
В одном варианте осуществления антиген, презентируемый АРС, содержит рестриктированный I классом МНС (главного комплекса гистосовместимости) и/или рестриктированный II классом МНС и/или В-клеточный эпитоп. В другом варианте осуществления антиген, презентируемый АРС, является белком. В другом варианте осуществления антиген, презентируемый АРС, представляет собой полипептид или пептид, содержащий рестриктированный I классом МНС и/или рестриктированный II классом МНС и/или В-клеточный эпитоп. В другом варианте осуществления антиген, презентируемый АРС, представляет собой липид, который связывается с ΟΌΙά. В одном варианте осуществления антиген, презентируемый АРС, представляет собой терапевтический белок или его часть, аутоантиген или аллерген или он связан с аутоиммунным заболеванием, воспалительным заболеванием, аллергией, отторжением органа или ткани или реакцией "трансплантат против хозяина".
В одном варианте осуществления нагрузка иммуносупрессора и/или антигена, презентируемого АРС, в среднем во всей совокупности первых и/или вторых синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.). В другом варианте осуществления нагрузка иммуносупрессора и/или антигена, презентируемого АРС, в среднем во всей совокупности первых и/или вторых синтетических наноносителей составляет от 0,1 до 10% (вес./вес.).
В одном варианте осуществления синтетические наноносители первой и/или второй совокупности синтетических наноносителей содержат липидные наночастицы, полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активных веществ, дендримеры, бакиболы, нанопровода, вирусоподобные частицы или пептидные или белковые частицы.
- 1 028807
В одном варианте осуществления, когда синтетические наноносители первой и/или второй совокупности синтетических наноносителей содержат полимерные наночастицы, то полимерные наночастицы содержат полимер, который представляет собой имеющий на конце не группу метоксиплюроновый полимер. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислота, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин. В другом варианте осуществления сложный полиэфир содержит поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром. В другом варианте осуществления простой полиэфир содержит полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
В другом варианте осуществления коэффициенты пропорциональности синтетических наноносителей первой и/или второй совокупности синтетических наноносителей составляют более чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
В другом варианте осуществления композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В другом аспекте представлена лекарственная форма, содержащая любую из представленных композиций.
В другом аспекте представлен способ, включающий введение любой из композиций или лекарственных форм, представленных в настоящем документе, субъекту. В одном варианте осуществления субъект нуждается в антиген-специфической толерантности. В другом варианте осуществления субъект имеет аутоиммунное заболевание, воспалительное заболевание, аллергию, реакцию "трансплантат против хозяина", отторжение органа или ткани или подвергся или будет подвергаться трансплантации. В другом варианте осуществления субъект получил, получает или будет получать терапевтический белок, против которого он испытал, испытывает или предполагается, что будет испытывать нежелательный иммунный ответ.
В другом варианте осуществления любая из представленных композиций или лекарственных форм может находиться или быть введена в количестве, эффективном, чтобы получить в результате толерогенный иммунный ответ, специфический по отношению к антигену, презентируемому АРС. В другом варианте осуществления лекарственную форму вводят субъекту согласно протоколу, который, как было ранее показано, приводит в результате к толерогенному иммунному ответу, специфическому по отношению к антигену, презентируемому АРС, у одного или нескольких исследуемых субъектов.
В другом варианте осуществления любой из представленных композиций или лекарственных форм композиция может генерировать необходимый иммунный ответ или снижать нежелательный иммунный ответ, например у субъекта.
В одном варианте осуществления способ дополнительно включает предоставление или выявление субъекта. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает оценку генерации толерогенного иммунного ответа, специфического в отношении антигена, презентируемого АРС, у субъекта.
В одном варианте осуществления лекарственную форму вводят путем внутривенного, трансмукозального, интраперитонеального, перорального, подкожного, пульмонального, интраназального, интрадермального или внутримышечного введения. В другом варианте осуществления введение осуществляют путем ингаляции или внутривенного, подкожного или трансмукозального введения.
В другом аспекте любая из представленных композиций или лекарственных форм может применяться в терапии или профилактике.
В другом аспекте любая из представленных композиций или лекарственных форм может применяться в терапии или профилактике у субъекта, который подвергся или будет подвергаться трансплантации, или получил, получает или будет получать терапевтический белок, против которого он испытал, испытывает или предполагается, что будет испытывать нежелательный иммунный ответ.
В другом аспекте любая из представленных композиций или лекарственных форм может применяться в любых представленных способах.
В другом аспекте любая из представленных композиций или лекарственных форм может применяться в способе индукции толерогенного иммунного ответа.
В другом аспекте любая из представленных композиций или лекарственных форм может применяться в способе профилактики или лечения аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, аллергии, отторжения органа или ткани, реакции «трансплантат против хозяина» или нежелательного иммунного ответа.
В другом аспекте любая из представленных композиций или лекарственных форм может применяться в способе терапии или профилактики, включающем введение любым из путей, представленных в настоящем документе.
В другом аспекте представлено применение любой из представленных композиций или лекарственных форм для производства лекарственного средства для применения в любом из представленных способов.
В варианте осуществления любой из композиций и способов, представленных в настоящем доку- 2 028807
менте, антигены являются пептидами. Такие антигены в некоторых вариантах осуществления содержат по меньшей мере эпитоп, как описано где-либо в настоящем документе, но могут также содержать дополнительные аминокислоты, которые фланкируют один или оба конца эпитопа. В вариантах осуществления антигены содержат цельный антигенный белок. Эти антигены могут быть связаны с синтетическими наноносителями.
На фиг. 1 представлен репрезентативный пример проточный цитометрический анализ клеток Тгед.
На фиг. 2 показана антиген-специфическая индукция РохРЗ+ в клетках Тгед с высоким содержанием СЭ4'СЭ25 с помощью ТЭС, обработанном инкапсулированным в наноноситель рапамицином вместе со свободным пептидом овальбумином (323-339).
На фиг. 3 показана антиген-специфическая индукция РохР3+ в клетках Тгед с высоким содержанием СЭ4+СН25.
На фиг. 4 показан эффект на число антиген-специфических эффекторных Т клеток и процентное отношение РохР3+ клеток с помощью синтетических наноносителей по настоящему изобретению, содержащих иммуносупрессор (рапамицин или симвастатин).
На фиг. 5 показано уменьшение числа клеток подколенного лимфатического узла с помощью синтетических наноносителей по настоящему изобретению, содержащих иммуносупрессор (рапамицин или симвастатин).
На фиг. 6 показано снижение СЭ69. маркера Т клеточной активации, с помощью доставки синтетическими наноносителями иммуносупрессора рапамицина.
Подробное описание изобретения
Перед подробным описанием настоящего изобретения следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными иллюстративными материалами или технологическими параметрами, поскольку таковые могут, безусловно, изменяться. Также следует понимать, что терминология, применяемая в настоящем документе, предусмотрена исключительно для цели описания конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения и не предусмотрена для ограничения применения альтернативной терминологии для описания настоящего изобретения.
Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в настоящем документе, либо выше, либо ниже, включены в настоящий документ посредством ссылки в их полноте для всех целей.
Применяемые в настоящем описании и прилагаемой формулы изобретения формы единственного числа включают определяемые объекты во множественном числе, если содержание ясно не диктует иное. Например, ссылка на "полимер" включает смесь двух или более таких молекул или смесь различающихся молекулярных масс одного вида полимера, ссылка на "синтетический наноноситель" включает смесь двух или более таких синтетических наноносителей или множество таких синтетических наноносителей, ссылка на "молекулу ДНК" включает смесь двух или более таких молекул ДНК или множество таких молекул ДНК, ссылка на "иммуносупрессор" включает смесь двух или более таких материалов или множество молекул иммуносупрессора и подобное.
Применяемое в настоящем документе выражение "содержат" или его вариации, такие как "содержит" или "содержащий", следует читать, как указывающие на включение любого упомянутого целого (например, признака, элемента, характеристики, свойства, этап способа/процесса или ограничение) или группы целых чисел (например признаков, элемента, характеристик, свойств, этапов способа/процесса или ограничений), но не исключение любого другого целого или группы целых чисел. Таким образом, применяемое в настоящем документе выражение "содержащий" является включающим и не исключает дополнительные, неупомянутые целые или этапы способа/процесса.
В вариантах осуществления любых из приведенных в данном документе композиций и способов "содержащий" можно заменить на "по сути состоящий из" или "состоящий из". Фразу "по сути состоящий из" в данном документе применяют как предписывающую указанное(ые) целое(ые) или этапы, а также в существенной степени не влияющие на характер или функцию заявленного изобретения. Применяемое в настоящем документе выражение "состоящий" применяют для указания наличия только упомянутого целого (например, признака, элемента, характеристики, свойства, этапа способа/процесса или ограничения) или группы целых (например, признаков, элемента, характеристик, свойств, этапов способа/процесса или ограничений).
А. Введение
Как упоминалось ранее, существующие в настоящее время традиционные иммуносупрессоры имеют широкий спектр действия и, как правило, приводят к общей системной отрицательной регуляции иммунной системы. Композиции и способы, представленные в настоящем документе, обеспечивают более нацеленные иммунные эффекты с помощью, например, обеспечения нацеленной доставки к иммунным клеткам интереса. Таким образом, композиции и способы могут достигать угнетения иммунитета более направленным способом. Как показано в примерах, композиции по настоящему изобретению успешно применяли, чтобы получить в результате генерацию регуляторных клеток и снизить Т-клеточную активацию, о чем свидетельствует снижение СЭ69.
Авторы изобретения неожиданно и непредвиденно обнаружили, что проблемы, указанные выше, можно преодолеть с помощью практического применения изобретения, раскрытого в настоящем доку- 3 028807
менте. В частности, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что возможно предоставить композиции и связанные с ними способы, которые предоставляют угнетение иммунитета и, в некоторых вариантах осуществления, антиген-специфические толерогенные эффекты. Композиции, описанные в настоящем документе, являются композициями, которые содержат: 1) совокупность синтетических наноносителей, с которой связан иммуносупрессор, и 2) антиген, презентируемый антигенпрезентирующей клеткой (АРС). Эффективное поглощение АРС таких композиций представляет собой удобный способ ίη νίνο и ίη νίίτο для сдвига иммунного ответа в сторону иммуносупрессорных эффектов (например, толерогенных эффектов), таких как развитие регуляторных Т (Ттед) клеток, специфических в отношении антигена, презентируемого АРС.
В одном варианте осуществления антиген, презентируемый АРС, связан с теми же синтетическими наноносителями, с которыми связан иммуносупрессор. В другом варианте осуществления антиген, презентируемый АРС, связан с другими синтетическими наноносителями. В еще одном варианте осуществления антиген, презентируемый АРС, не связан с синтетическим наноносителем. В другом варианте осуществления иммуносупрессор в композиции находится в количестве, эффективном для генерации толерогенного иммунного ответа в отношении антигена, презентируемого АРС.
В еще одном варианте осуществления нагрузка иммуносупрессора в среднем во всей совокупности синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.). В дополнительном варианте осуществления нагрузка антигена, презентируемого АРС, в среднем во всей совокупности синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.). Предпочтительно в некоторых вариантах осуществления нагрузка иммуносупрессора в среднем во всей совокупности синтетических наноносителей составляет от 0,1 до 10% (вес./вес.) и/или нагрузка антигена, презентируемого АРС, в среднем во всей совокупности синтетических наноносителей составляет от 0,1 до 10% (вес./вес.).
В другом аспекте представлены лекарственные формы любой из композиций в настоящем документе. Такие лекарственные формы могут быть введены субъекту, нуждающемуся в этом, такому как субъекты, нуждающиеся в антиген-специфической толерантности. В одном варианте осуществления субъект является субъектом, который имеет или подвержен риску возникновения аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, отторжения органа или ткани, реакции "трансплантат против хозяина" или аллергии. В другом варианте осуществления субъект является субъектом, который подвергся или будет подвергаться трансплантации. В еще одном варианте осуществления субъект является субъектом, который получил или будет получать лечение с помощью терапевтического средства, которое стимулирует нежелательный иммунный ответ.
Настоящее изобретение теперь будет описано более подробно ниже.
В. Определения
"Проведение введения" или "введение" означает предоставление материала субъекту способом, который является фармакологически применимым.
"Аллергены" представляют собой любые вещества, которые могут вызывать нежелательный (например, гиперчувствительность 1 типа) иммунный ответ (т.е., аллергический ответ или реакцию) у субъекта. Аллергены включают без ограничения растительные аллергены (например, аллерген пыльцы, амброзии), аллергены насекомых, аллергены укуса насекомых (например, аллергены укуса пчелы), аллергены животных (например, аллергены домашних животных, такие как антиген шерсти животных или кошачий Ре1 б 1 антиген), аллергены латекса, плесневые аллергены, грибковые аллергены, косметические аллергены, аллергены лекарственных средств, пищевые аллергены, пыль, яд насекомых, вирусы, бактерии и т.д. Пищевые аллергены включают без ограничения аллергены молока, аллергены яиц, аллергены орехов (например, аллергены арахиса или лесного ореха и т.д. (например, грецкие орехи, кешью и т.д.)), аллергены рыб, аллергены моллюсков, соевые аллергены, аллергены бобовых, аллергены семян и аллергены пшеницы. Аллергены укуса насекомых включают аллергены, которые являются или связаны с укусами пчел, укусами ос, укусами шершней, укусами скадчатокрылых ос и т.д. Аллергены насекомых также включают аллергены клеща домашней пыли (например, Эет Р1 антиген) и аллергены тараканов. Аллергены лекарственных средств включают аллергены, которые представляют собой или связаны с антибиотиками, НПВС, анестетиками и т.д. Аллергены пыльца включают аллергены трав, аллергены деревьев, аллергены сорняков, аллергены цветов и т.д. Субъекты, которые развивают или подвержены риску развития нежелательного иммунного ответа на любой из аллергенов, представленных в настоящем документе, могут получать лечение с помощью любой из композиций и способов, представленных в настоящем документе. Субъекты, которые могут получать лечение с помощью любой из представленных композиций и способов, также включают субъектов, которые имеют или подвержены риску возникновения аллергии в отношении любого из представленных аллергенов.
"Аллергия", которая также называется в настоящем документе "аллергическим состоянием", представляет собой любое состояние, при котором имеет место нежелательный (например, гиперчувствительность 1 типа) иммунный ответ (т.е., аллергический ответ или реакцию) в отношении вещества. Такие вещества называются в настоящем документе аллергенами. Аллергии или аллергические состояния включают без ограничений аллергическую астму, сенную лихорадку, крапивницу, экзему, аллергии на растения, аллергии на пчелиный укус, аллергии на домашних животных, аллергии на латекс, аллергии на
- 4 028807
плесень, аллергии на косметику, пищевые аллергии, аллергический ринит или насморк, местные аллергические реакции, анафилаксию, атопический дерматит, реакции гиперчувствительности и другие аллергические состояния. Аллергическая реакция может являться результатом иммунной реакции в отношении какого-либо аллергена. В некоторых вариантах осуществления аллергия представляет собой пищевую аллергию. Пищевые аллергии включают без ограничения аллергии на молоко, аллергии на яйца, аллергии на орехи, аллергии на рыбу, аллергии на моллюсков, аллергии на сою или аллергии на пшеницу.
"Эффективное количество " в контексте композиции или лекарственной формы для введения субъекту относится к количеству композиции или лекарственной формы, которое производит один или несколько необходимых иммунных ответов у субъекта, например генерацию толерогенного иммунного ответа. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления эффективное количество является любым количеством композиции, представленной в настоящем документе, которое производит один или несколько этих необходимых иммунных ответов. Это количество может быть для ш νίίτο или ш νινο целей. Для ίη νινο целей количество может являться количеством, которое, как считает лечащий врач, может иметь клиническую эффективность для субъекта, нуждающегося в антиген-специфической толеризации. Такие субъекты включают субъектов, которые имеют или подвержены риску возникновения воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или ткани или реакции «трансплантат против хозяина». Такие субъекты включают субъектов, которые подверглись или будут подвергаться трансплантации. Такие субъекты дополнительно включают субъектов, которые испытали, испытывают или предполагается, что будут испытывать нежелательный иммунный ответ против терапевтического белка.
Эффективные количества могут включать только снижение уровня нежелательного иммунного ответа, хотя в некоторых вариантах осуществления это включает предотвращение нежелательного иммунного ответа в целом. Эффективные количества могут также включать задержку возникновения нежелательного иммунного ответа. Количество, которое является эффективным, может также являться количеством композиции, представленной в настоящем документе, которое производит необходимый терапевтический эффект или необходимый терапевтический результат. Эффективные количества предпочтительно приводят в результате к толерогенному иммунному ответу у субъекта в отношении антигена. Достижение любого из указанного выше может подвергаться мониторингу с помощью рутинных способов.
В некоторых вариантах осуществления любой из представленных композиций и способов эффективное количество является количеством, в котором необходимый иммунный ответ длиться у субъекта в течение по меньшей мере 1 недели, по меньшей мере 2 недель, по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 1 года, по меньшей мере 2 лет, по меньшей мере 5 лет или более. В других вариантах осуществления любой из представленных композиций и способов эффективное количество является количеством, которое производит измеряемый необходимый иммунный ответ, например, измеряемое уменьшение иммунного ответа (например, в отношении специфического антигена), в течение по меньшей мере 1 недели, по меньшей мере 2 недель, по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 1 года, по меньшей мере 2 лет, по меньшей мере 5 лет или более.
Эффективные количества будут зависеть, безусловно, от конкретного субъекта, подлежащего лечению; тяжести состояния, заболевания или нарушения; индивидуальных параметров пациента, включающих возраст, физическое состояние, рост и вес; длительности лечения; природы сопутствующей терапии (если таковая имеет место); специфического пути введения и подобных факторов в пределах знаний и компетентности практикующего врача. Эти факторы являются хорошо известными специалистам в настоящей области техники и могут быть учтены с помощью не более чем проведения рутинного исследования. В целом предпочтительно, чтобы применялась максимальная доза, т.е., наивысшая безопасная доза, в соответствии с результатами тщательной медицинской оценки. Специалистам в настоящей области техники будет понятно, тем не менее, что пациент может настаивать на более низкой дозе или переносимой дозе по медицинским показаниям, физиологическим показаниям или, фактически, по любой другой причине.
В общем, дозы иммуносупрессоров и/или антигенов в композициях по настоящему изобретению могут находиться в диапазоне от около 10 до около 100000 цг/кг. В некоторых вариантах осуществления дозы могут находиться в диапазоне от около 0,1 до около 100 мг/кг. В очередных вариантах осуществления дозы могут находиться в диапазоне от около 0,1 до около 25 мг/кг, от около 25 до около 50 мг/кг, от около 50 до около 75 мг/кг или от около 75 до около 100 мг/кг. Альтернативно, доза может быть введена на основании числа синтетических наноносителей, которые предоставляют необходимое количество иммуносупрессоров и/или антигенов. Например, применимые дозы включают более чем ΙΟ6, 107, ΙΟ8, 109 или 1010 синтетических наноносителей на дозу. Другие примеры применимых доз включают от около 1х 106 до около 1х1010, около 1х 107 до около 1х109 или около 1х 108 до около 1х109 синтетических нано- 5 028807
носители на дозу.
"Антиген" означает В клеточный антиген или Т клеточный антиген. "Тип(ы) антигенов" означает молекулы, которые имеют одинаковые или, по сути, одинаковые антигенные характеристики. В некоторых вариантах осуществления антигены могут представлять собой белки, полипептиды, пептиды, липопротеины, гликолипиды, полинуклеотиды, полисахариды или содержатся или экспрессируются в клетках. В некоторых вариантах осуществления, например, когда антигены не четко определены или охарактеризованы, антигены могут содержаться в клеточном или тканевом препарате, клеточном детрите, клеточных экзосомах, кондиционированных средах и т.д. Антиген может комбинироваться с синтетическими наноносителями в той же форме, которая при воздействии на субъект, вызывает нежелательный иммунный ответ, но может также являться его фрагментом или производным. В случае фрагмента или производного, тем не менее, необходимый иммунный ответ в отношении формы, с которой сталкивается такой субъект, является предпочтительным результатом, достигнутым с помощью представленных композиций и способов.
"Антиген-специфический" относится к любому иммунному ответу, который является результатом присутствия антигена или его части или который генерирует молекулы, которые специфически распознают или связывают антиген. Например, если иммунный ответ является антиген-специфической продукцией антител, то производятся антитела, которые специфически связывают антиген. В качестве другого примера, если иммунный ответ является антиген-специфическим В клеточной или Т клеточной пролиферацией и/или активностью, то пролиферация и/или активность является результатом распознавания антигена или его части отдельно или в комплексе с молекулами МНС с помощью В клеток и т.д.
"Антигены, связанные" с заболеванием, нарушением или состоянием, представленным в настоящем документе, представляют собой антигены, которые могут генерировать нежелательный иммунный ответ против, как результат или во взаимосвязи с заболеванием, нарушением или состоянием; причиной заболевания, нарушения или состояния (или его симптома или эффекта); и/или могут генерировать нежелательный иммунный ответ, который представляет собой симптом, результат или эффект заболевания, нарушения или состояния. Предпочтительно в некоторых вариантах осуществления применение антигена, связанного с заболеванием, нарушением или состоянием и т.д. в композициях и способах, представленных в настоящем документе, будет приводить к толерогенному иммунному ответу против антигена и/или клеток, в помощью, на или в которых антиген экспрессируется. Антигены могут быть в той же форме, как они экспрессируются у субъекта с заболеванием, нарушением или состоянием, но могут являться также его фрагментом или производным. В случае фрагмента или производного, тем не менее, необходимый иммунный ответ в отношении формы, экспрессируемой у такого субъекта, представляет собой предпочтительный результат, достигнутый с помощью представленных композиций и способов. Антигены, связанные с заболеванием, нарушением или состоянием и т.д., в некоторых вариантах осуществления содержат рестриктированные I классом МНС эпитопы и/или рестриктированные II классом МНС эпитопы и/или В клеточные эпитопы и/или содержат липид, который связывается с и образует комплекс СИ1б.
В одном варианте осуществления антиген представляет собой антиген, связанный с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или ткани или реакцией "трансплантат против хозяина". Такие антигены включают аутоантигены, такие как основный миелиновый белок, коллаген (например, коллаген типа 11), др 39 хряща человека, хромогранин А, др130-КАР8, протеолипидный белок, фибрилларин, ядерные белки, ядрышковые белки (например, малый ядрышковый белок), рецептор тиреостимулирующего фактора, гистоны, гликопротеин др 70, рибосомные белки, пируватдегидрогеназадегидролипоамидацетилтрансфераза, антигены волосяного фолликула, изоформа 5 тропомиозина человека, митохондриальные белки, белки клеток поджелудочной железы β, миелиновый олигодендроцитарный гликопротеин, инсулин, декарбоксилаза глутаминовой кислоты (ОАЭ), глютен и их фрагменты или производные. Другие аутоантигены представлены в табл. 1 ниже.
Антигены также включают антигены, связанные с отторжением органа или ткани. Примеры таких антигенов включают без ограничения антигены из аллогенных клеток, например, антигены из аллогенного клеточного экстракта и антигены из других клеток, таких как антигены эндотелиальных клеток.
Антигены также включают антигены, связанные с аллергией. Такие антигены включают аллергены, описанные где-либо в настоящем документе.
Антигены также включают антигены, связанные с трансплантируемым трансплантатом. Такие антигены связаны с трансплантируемым трансплантатом или нежелательным иммунным ответом у реципиента трансплантируемого трансплантата, который генерируется как результат введения трансплантируемого трансплантата в реципиента, которые могут презентироваться для распознавания клетками иммунной системы и которые могут генерировать нежелательный иммунный ответ. Антигены трансплантата включают антигены, связанные с отторжением органа или ткани или реакцией "трансплантат против хозяина". Антигены трансплантата могут быть получены или происходить из клеток биологического материала или из информации, имеющей отношение к трансплантируемому трансплантату. Антигены трансплантата, как правило, включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины, гликолипиды, полинуклеотиды или содержатся или экспрессируются в клетках. Информация, имеющая отношение к трансплантируемому трансплантату, представляет собой любую информацию о трансплантируемом
- 6 028807
трансплантате, которая может применяться для получения или выведения антигенов трансплантата. Такая информация включает информацию об антигенах, которые, как предполагается, присутствуют в или на клетках трансплантируемого трансплантата, такую как, например, информация о последовательностях, типы или классы антигенов и/или их рестрикций презентации по I классу МНС, II классу МНС или В клеткам. Такая информация может также включать информацию о типе трансплантируемого трансплантата (например, аутотрансплантат, аллотрансплантат, ксенотрансплантат), молекулярном и клеточном составе трансплантата, расположении в теле, из которого происходит трансплантат или на которое трансплантат пересаживают (например, целый орган или его часть, кожа, кость, нервы, сухожилие, нейроны, кровеносные сосуды, жир, роговица и т.д.).
Антигены также включают антигены, связанные с терапевтическим белком, которые могут презентироваться для распознавания клетками иммунной системы и которые могут генерировать нежелательный иммунный ответ против терапевтического белка. Антигены терапевтическим белком, как правило, включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины или содержатся или экспрессируются в, с помощью или на клетках.
Антигены могут представлять собой антигены, которые являются полностью определенными или охарактеризованными. Тем не менее, в некоторых вариантах осуществления антиген является не полностью определенным или охарактеризованным. Антигены, следовательно, также включают антигены, которые содержатся в клеточном или тканевом препарате, клеточном детрите, клеточной экзосоме или кондиционированных средах и могут быть доставлены в такой форме в некоторых вариантах осуществления.
"Антиген, презентируемый АРС" означает антиген, презентируемый для распознавания клетками иммунной системы, например, презентироваться антигенпрезентирующими клетками, включая без ограничения дендритные клетки, В клетки или макрофаги. Антиген, презентируемый АРС, может презентироваться для распознавания, например, Т клетками. Такие антигены могут быть распознаны с помощью и запустить иммунный ответ в Т клетке посредством презентации антигена или его части, связанных с молекулой главного комплекса гистосовместимости класса I или класса II (МНС) или связанных с молекулой СЭ1Д ΟΌΙά представляет собой антигенпрезентирующую молекулу, которая связывает свои и чужеродные липиды и гликолипиды, и часто обнаруживается на антигенпрезентирующих клетках. Он также обнаруживается на негематопоэтических клетках, таких как гепатоциты. СЭ1б содержит гидрофобную бороздку, которая связывает гидрофобные липиды, обычно для презентации ιΝΚΤ клеткам. Предпочтительно, один или несколько толерогенных иммунных ответов, специфических в отношении антигена, презентируемого АРС, являются результатом применения композиций, представленных в настоящем документе. Такие иммунные ответы могут подвергаться воздействию, например, посредством стимуляции, продукции, индукции или рекрутинга регуляторных клеток, таких как СП4' Тгед клетки и/или СП8' Тгед клетки.
Антигены, которые могут быть представлены АРС, как правило, включают пептиды, полипептиды, цельные белки или цельноклеточные лизаты. В одном варианте осуществления антиген, презентируемый АРС, содержит рестриктированный I классом МНС эпитоп. В другом варианте осуществления антиген, презентируемый АРС, содержит рестриктированный II классом МНС эпитоп. В другом варианте осуществления антиген, презентируемый АРС, содержит В клеточнный эпитоп. В другом варианте осуществления, тем не менее, антиген, презентируемый АРС, представляет собой липид, который связывается с или образует комплекс СОЫ.
В дополнительных вариантах осуществления антигены, которые могут быть представлены АРС, в композициях по настоящему изобретению представлены в форме нуклеиновой кислоты, которая кодирует пептид, полипептид или белок. Нуклеиновая кислота может представлять собой ДНК или РНК, такую как мРНК. В вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат комплементарную последовательность, такую как полноразмерную комплементарную последовательность или вырожденную последовательность (вследствие вырожденности генетического кода) любой из нуклеиновых кислот, представленных в настоящем документе. В вариантах осуществления нуклеиновая кислота представляет собой вектор экспрессии, который может быть транскрибирован, когда он трансфектирован в клеточную линию. В вариантах осуществления вектор экспрессии может содержать плазмиду, ретровирус или аденовирус среди прочего.
В одном варианте осуществления антиген связан с заболеванием, нарушением или состоянием, описанным в настоящем документе, и может в комбинации с иммуносупрессором приводить к толерогенному иммунному ответу, специфическому в отношении заболевания, нарушения или состояния.
"Оценка иммунного ответа" относится к любому измерению или определению уровня, присутствия или отсутствия, снижения, увеличения и т.д. иммунного ответа ιη νίΐτο или ш νίνο. Такие измерения или определения могут быть проведены на одном или нескольких образцах, полученных из субъекта. Такая оценка может быть проведена с помощью любого из способов, представленных в настоящем документе или иным образом известных в настоящей области техники.
"Подверженный риску" субъект представляет собой субъект, у которого, как считает лечащий врач, имеется вероятность присутствия заболевания, нарушения или состояния, представленного в настоящем
- 7 028807
документе, или представляет собой субъект, который, как считает лечащий врач, имеет шанс испытать нежелательный иммунный ответ, представленный в настоящем документе.
"Аутоиммунное заболевание" представляет собой любое заболевание, при котором иммунная система развивает нежелательный иммунный ответ против собственного организма (например, одного или нескольких аутоантигенов). В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание содержит аберрантное разрушение клеток организма как часть нацеленного на собственный организм иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления разрушение собственного организма проявляется дисфункции органа, например толстого кишечника или поджелудочной железы. Примеры аутоиммунных заболеваний описаны где-либо в настоящем документе. Дополнительные аутоиммунные заболевания будут известны специалистам в настоящей области техники и настоящее изобретение не ограничено в этом отношении.
"Среднее", применяемое в настоящем документе, относится к арифметическому среднему, если не указано иное.
"В клеточный антиген" означает любой антиген, который запускает иммунный ответ в В клетке (например, антиген, который специфически распознается В клеткой или рецептором на ней). В некоторых вариантах осуществления антиген, который представляет собой Т клеточный антиген, также является В клеточным антигеном. В других вариантах осуществления Т клеточный антиген не является также В клеточным антигеном. В клеточные антигены включают без ограничения белки, пептиды, молекулы с низким молекулярным весом и углеводы. В некоторых вариантах осуществления В клеточный антиген содержит небелковый антиген (т.е., не является белковым или пептидным антигеном). В некоторых вариантах осуществления В клеточный антиген содержит аутоантиген. В других вариантах осуществления В клеточный антиген получают или он происходит из аллергена, аутоантигена, терапевтического белка или трансплантируемого трансплантата.
"Совместно" означает введение двух или более веществ субъекту способом, который согласован по времени, предпочтительно достаточно согласован по времени так, чтобы предоставить модуляцию иммунного ответа. В вариантах осуществления совместное введение может происходить посредством введения двух или более веществ в одной лекарственной форме. В других вариантах осуществления совместное введение может включать введение двух или более веществ в различных лекарственных формах, но в пределах определенного периода времени, предпочтительно в пределах 1 месяца, более предпочтительно в пределах 1 недели, еще более предпочтительно в пределах 1 дня и даже более предпочтительно в пределах 1 ч.
"Связывать" или "связанный", или "связывает" (и подобное) означает химически ассоциировать одно соединение (например, фрагмент) с другим. В некоторых вариантах осуществления связывание является ковалентным, означая, что связывание происходит в контексте присутствия ковалентной связи между двумя соединениями. В нековалентных вариантах осуществления нековалентное связывание опосредуется нековалентными взаимодействиями, включающими без ограничения взаимодействия зарядов, аффинные взаимодействия, координацию металлов, физическую адсорбцию, взаимодействия хозяингость, гидрофобные взаимодействия, ТТ стекинговые взаимодействия, взаимодействия водородных связей, вандерваальсовы взаимодействия, магнитные взаимодействия, электростатические взаимодействия, диполь-дипольные взаимодействия и/или их комбинации. В вариантах осуществления инкапсулирование представляет собой форму связывания.
"Лекарственная форма" означает фармакологически и/или иммунологически активный материал в среде, носителе, наполнителе или устройстве, подходящих для введения субъекту.
"Инкапсулировать" означает заключать по меньшей мере часть вещества в синтетическом наноносителе. В некоторых вариантах осуществления вещество полностью заключено в синтетическом наноносителе. В других вариантах осуществления большая часть или все вещество, которое инкапсулировано, не подвергается воздействию локального окружения, внешнего по отношению к синтетическому наноносителю. В других вариантах осуществления не более чем 50, 40, 30, 20, 10 или 5% (вес./вес.) подвергается воздействию локального окружения. Инкапсулирование отличается от абсорбции, которая помещает большую часть или все вещество на поверхность синтетического наноносителя и оставляет вещество подвергаться воздействию локального окружения, внешнего по отношению к синтетическому наноносителю.
"Эпитоп", также известный как антигенная детерминанта, является частью антигена, которая распознается иммунной системой, специфически, например, антителами, В клетками или Т клетками. Применяемое в настоящем документе выражение "рестриктированные I классом МНС эпитопы" представляют собой эпитопы, которые презентируются иммуным клеткам в помощью молекул МНС класса I, обнаруженными на ядросодержащих клетках. "Рестриктированные II классом МНС эпитопы" представляют собой эпитопы, которые презентируются иммунным клеткам молекулами МНС класса II, обнаруженными на антигенпрезентирующих клетках (АРС), например, на профессиональных антигенпрезентирующих иммунных клетках, например, на макрофагах, В клетках и дендритных клетках, или на негематопоэтических клетках, таких как гепатоциты. "В клеточные эпитопы" представляют собой молекулярные структуры, которые распознаются антителами или В клетками. В некоторых вариантах осуществления эпитоп
- 8 028807
сам по себе представляет собой антиген.
Ряд эпитопов известен специалистам в настоящей области техники, и иллюстративные эпитопы, подходящие согласно некоторым аспектам настоящего изобретения, включают без ограничения перечисленные в 1ттипе Ерйоре Эа!аЪа8е (’^^^лттипееркоре.огд, Уйа К., 2агеЬ§к1 Б., ОгеепЬаит ΙΆ, Етат1 Н., НооГ I., ЗаНт1 Ν., Эат1е К., 8еИе А., Ре!ег8 В. ТНе 1ттипе ерйоре даТаЪазе 2.0. Кис1е1с Αεΐάδ Κεδ. 2010 1ап;38(Эа!аЬа8е 188ие):Э854-62; полное содержание которой, а также все значения в базе данных ΙΕΌΒ версии 2,4, август 2011, и особенно все эпитопы, раскрытые в них, включены в настоящий документ посредством ссылки). Эпитопы также могут быть выявлены с помощью общедоступных алгоритмов, например алгоритмов, описанных
в XV апд Р, 81дпеу I, Κΐηι Υ, Зеке А, Рипд О, №е1зеп М, Ре!егз В. 2010. реркде Ыпдтд ргесНсйопз Гог ΗΡΑ ΌΚ, ЭР апд Όζ) шо1еси1ез. ВМС ВютГогтаксз 2010, 11:568; Еапд Р, δΐάηεγ I, ϋο\ν С, Мо!кё В, Зеке А, Ре!егз В. 2008. А зуз!етакс аззеззтеп! оГМНС с1азз II реркде ЫпШп§ ргесНсйопз апд еуаЫакоп оГ а сопзепзиз арргоаск. РРоЗ Сотри!
Βΐοΐ. 4(4):е1000048; №е1зеп М, Рипд О. 2009. ΝΝ-аНдп. Ап аЩйс1а1 пеига1 перуогкЪазед акдптеп! а1доп!кт Гог МНС с1азз II реркде Ыпдтд ргедюкоп. ВМС ВютГогтаксз. 10:296; №е1зеп М, Рипдедаагд С, Ьипд О. 2007. Ргедюкоп оГМНС с1азз II Ыпдтд аГкпку изтд ЗММ-акдп, а ηονεΙ з!ак1кгакоп та!пх акдптеп! те!код. ВМС ВютГогтаксз. 8:238; Вш НН, 31дпеу I, Ре!егз В, ЗаккатиПку Μ, δΐηΐοΗΐ А, Рикоп КА,
ΜοίΗέ ВК, СЫзап РУ, ХУаккпз ϋΐ, Зе!!е А. 2005. Ьптиподепексз. 57:304-314; 3!игшо1о Τ, Βοηο Ε, ϋΐη§ I, Каддпггаш Р, Тиегес1 О, ЗаЫп и, Вгахеп!ка1ег Μ, ΟβΙΕζζϊ Р, Рго!к МР, 31Ыдадка Р, Нашшег I. 1999. Оепегакоп оГкззие-зресШс апд ргоппзсиоиз НРА кдапд да!аЬазез изтд ΌΝΑ ппсгоаггауз апд уЩиа1 НРА с1азз II таШсез. Ха! В1о!ескпо1.
17(6):555-561; №е1зеп М, Рипдедаагд С, ХУопкпд Р, РаиетоПег ЗР, Раткекк К, Вииз 8, Вгипак 8, Рипд О. 2003. КеИаЫе ргедкдоп оГТ-се11 еркорез изтд пеига1 пекуогкз \укк ηονεΙ зециепсе гергезеЫакопз. Рго!ет δοΐ 12:1007-1017; Вш НН, 81дпеу I, Ре!егз В, ЗаккатиПку Μ, δΐηΐсЫ А, РиПоп КА, Мо!ке ВК, СЫзап РУ, ХУаккпз ϋΐ, 8е!!е А.
2005. Аи!ота!ед депегакоп апд еуаЫакоп оГ зреЫйс МНС Ыпдтд ргедккуе !оо1з: АКВ та!пх аррксакопз. Ьптиподепексз 57:304-314; Ре!егз В, 8е!!е А. 2005. Оепегакпд диапк!а!Ее тоде1з дезспктд !ке зециепсе зресШсВу оГЫо1од1са1 ргосеззез χνϊίΗ !ке з!акШгед та!пх те!код. ВМС ВютГогтаксз 6:132; Скои ΡΥ, Разтап СЮ. 1978.
Ргедюкоп оГ!ке зесопдагу з!тс!иге оГ рго!етз Ггот !Не1г атто аЫд зециепсе. Аду Епгуто1 Ке1а! Агеаз Μοί Βΐοΐ 47:45-148; Ειηίηί ЕА, Нидкез IV, Рег1о\у Ό8, Водег I.
1985. Ыдископ оГкераккз А У1гиз-пеи!гакгтд апккоду ку а У1тз-зрес1Йс зуп!кекс реркде. I Уко1 55:836-839; Кагр1из РА, 8ски1г ОЕ. 1985. Ргедшкоп оГ скат Йех1ккку ίη рго!етз. Ха!ипу188епзскаГ!еп 72:212-213; КоЫзкаг АЗ, Топдаопкаг РС. 1990. А зепкетртса1 тейюд Гог ргедшкоп оГ апкдешс де!егпкпап!з оп рго!ет апкдепз. РЕВ8 Ре!!276:172-174; Рагкег 1М, Оио Ό, Ноддез КЗ. 1986. Νε\ν кудгорЫкску зса1е депуед Ггот Ыдк-регГогтапсе кцшд скгота!одгарку реркде ге!епкоп да!а: согге1акоп оГ ргед1с!ед зигГасе гез1диез ννϊίΗ апкдеЫску апд Х-гау-дегЕед ассезз1Ые зкез.
Вюскепкзку 25:5425-5432; Рагзеп РЕ, Рипд О, №е1зеп М. 2006. Ьпргоуед текюд Гог ргед1скпд кпеаг В-се11 еркорез. Ьптипоте Кез 2:2; Ропотагепко IV, Воигпе РЕ. 2007.
Апккоду-рго!ет 1п!егаскопз: кепсктагк да!азе!з апд ргед1скоп !оо1з еуаЫакоп. ВМС 8!шс! Βΐοΐ 7:64; Наз!е Апдегзеп Р, №е1зеп М, Рипд О. 2006. Ргед1скоп оГ гез1диез ίη д1зсопкпиоиз В-се11 еркорез изтд рго!ет ЗЮ з!шс!игез. Рго!ет δοΐ 15:2558-2567;
Ропотагепко IV, Вш Η, Ρΐ XV, Риззедег Ν, Воигпе РЕ, Зеке А, Ре!егз В. 2008. ЕШРго: а пе\у з!гис!иге-казед ίοοί Гог !ке ргед1скоп оГ апккоду еркорез. ВМС ВютГогтаксз 9:514; №е1зеп М, Рипдедаагд С, Вкскег Т, Ре!егз В, Зеке А, Ыз!езеп 8, Вииз 8, апд Рипд О. 2008. РРоЗ Сотри! Βΐοΐ 4(7)е1000107. СЫапк!а!Ее ргед1скопз оГ реркде
Ыпдтд !о апу НЬА-ЮК то1еси1е оГкпохуп зециепсе: Хе!МНСПрап;
полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки для
раскрытия способов и алгоритмов выявления эпитопов.
- 9 028807
Другие примеры эпитопов, которые могут быть связаны с синтетическими наноносителми, представленными в настоящем документе, включают любой из рестриктированных I классом МНС, рестриктированных II классом МНС и В клеточных эпитопов, как представлено в виде 8ЕЦ III N0: 1-943. Не желая быть связанными любой конкретной теорией, рестриктированные I классом МНС эпитопы включают эпитопы, изложенные в 8ЕЦ III N0: 1-186, рестриктированные II классом МНС эпитопы включают эпитопы, изложенные в 8ЕЦ III N0: 187-537, и В клеточные эпитопы включают эпитопы, изложенные в 8ЕЦ III N0: 538-943. Эти эпитопы включают рестриктированные I классом МНС аутоантигены, рестриктированные II классом МНС эпитопы аллергенов и В клеточные эпитопы аутоантигенов и аллергенов.
"Генерация" означает заставить происходить действие, такое как иммунный ответ (например, толерогенный иммунный ответ), либо непосредственно само по себе, либо опосредованно, например, без ограничения посредством несвязанной третьей стороны, которая предпринимает действие посредством уверенности в чьих-то словах или делах.
"Выявление" представляет собой любое действие или набор действий, которое позволяет врачу распознать субъект в качестве субъекта, который может иметь пользу от способов и композиций, представленных в настоящем документе. Предпочтительно, выявленный субъект представляет собой субъект, который нуждается в толерогенном иммунном ответе, как представлено в настоящем документе. Действие или набор действий могут осуществляться либо непосредственно само по себе, либо опосредованно, такое как без ограничения несвязанной третьей стороной, которая предпринимает действие посредством уверенности в чьих-то словах или делах.
"Иммуносупрессор" означает соединение, которое заставляет АРС иметь иммуносупрессорный (например, толерогенные эффект). Иммуносупрессорный эффект, как правило, относится к продукции или экспрессии цитокинов или других факторов с помощью АРС, который снижает, ингибирует или предотвращает нежелательный иммунный ответ или который стимулирует необходимый иммунный ответ. Когда АРС приводит к иммуносупрессорному эффекту на иммунные клетки, которые распознают антиген, презентированный АРС, то говорят, что иммуносупрессорный эффект является специфическим в отношении презентированного антигена. Такой эффект в настоящем документе также называется толерогенный эффект. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, считается, что иммуносупрессорный представляет собой результат иммуносупрессора, доставляемого к АРС, предпочтительно в присутствии антигена (например, введенного антигена или антигена, который уже присутствует ш νίνο). Соответственно, иммуносупрессор включает соединения, которые предоставляют толерогенный иммунный ответ в отношении антигена, который может быть предоставлен или нет в той же композиции или в другой композиции. В одном варианте осуществления иммуносупрессор представляет собой иммуносупрессор, который заставляет АРС стимулировать регуляторный фенотип в одной или нескольких иммунных эффекторных клетках. Например, регуляторный фенотип может характеризоваться продукцией, индукцией, стимуляцией или рекрутингом регуляторных иммунных клеток. Это может являться результатом перехода СЭ4+ Т клеток (например, РохР3+ Тгед клеток с высоким содержанием СЭ4+СЭ25) к регуляторному фенотипу. Это может являться также результатом индукции РохР3 в других иммунных клетках, таких как СЭ8+ Т клетки, макрофаги и 1М<Т клетки. В одном варианте осуществления иммуносупрессор является таким, который оказывает воздействие на ответ АРС после того, как она процессирует антиген. В другом варианте осуществления иммуносупрессор является таким, который препятствует процессингу антигена. В дополнительном варианте осуществления иммуносупрессор не является апоптическо-сингальной молекулой. В другом варианте осуществления иммуносупрессор не является фосфолипидом.
Иммуносупрессоры включают без ограничения статины; ингибиторы шТ0К, такие как рапамицин или аналог рапамицина; ΤΟΡ-β сигнальные средства; агонисты ΤΟΡ-β рецептора; ингибиторы гистондеацетилазы, такие как трихостатин А; кортикостероиды; ингибиторы митохондриальной функции, такие как ротенон; ингибиторы Р38; ΜΡ-κβ ингибиторы, такие как 6Вю, дексаметазон, ТСРА-1, ΙΚΚ VII; агонисты рецептора аденозина; агонисты простагландина Е2 (Р0Е2), такие как мизопростол; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибитор фосфодиэстеразы 4 (РЭЕ4). такие как ролипрам; ингибиторы протеасомы; ингибиторы киназы; агонисты рецептора, связанного с 0-белком; антагонисты рецептора, связанного с 0-белком; глюкокортикоиды; ретиноиды; ингибиторы цитокина; ингибиторы рецептора цитокина; активаторы рецептора цитокина; антагонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; ингибиторы гистондеацетилазы; ингибиторы кальциневрина; ингибиторы фосфатазы; ингибиторы ΡΙ3ΚΒ, такие как ТОХ-221; ингибиторы аутофагии, такие как 3-метиладенин; ингибиторы арил-углеводородного рецептора; ингибитор протеасомы I (Р81); и окисленные АТФ, такие как блокаторы рецептора Р2Х. Иммуносупрессоры также включают ΙΌ0, витамин Ό3, циклоспорины, такие как циклоспорин А, ингибиторы арилуглеводородного рецептора, ресвератрол, азатиопурин (А/а), 6-меркаптопурин (6-МР), 6-тиогуанин (6ТО), РК506, санглиферин А, салметерол, микофенолатмофетил (ММР), аспирин и другие ингибиторы СОХ, нифлумовая кислота, эстриол и триптолид. В вариантах осуществления иммуносупрессор может содержать любое из средств, представленных в настоящем документе.
- 10 028807
Иммуносупрессор может являться соединением, которое непосредственно предоставляет иммуносупрессорный (например, толерогенный) эффект на АРС или он может являться соединением, которое предоставляет иммуносупрессорный (например, толерогенный) эффект опосредованно (т.е., после процессирования некоторым образом после введения). Иммуносупрессоры, следовательно, включают пролекарственные формы любого из соединений, представленных в настоящем документе.
Иммуносупрессоры также включают нуклеиновые кислоты, которые кодируют пептиды, полипептиды или белки, представленные в настоящем документе, которые приводят в результате к иммуносупрессорному (например, толерогенному) иммунному ответу. В вариантах осуществления следовательно, иммуносупрессор представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует пептид, полипептид или белок, который приводит в результате к иммуносупрессорному (например, толерогенному) иммунному ответу, и он представляет собой нуклеиновую кислоту, которая связана с синтетическим наноносителем.
Нуклеиновая кислота может представлять собой ДНК или РНК, такую как мРНК. В вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат комплементарную последовательность, такую как полноразмерную комплементарную последовательность, или вырожденную последовательность (вследствие вырожденности генетического кода) любой из нуклеиновых кислот, представленных в настоящем документе. В вариантах осуществления нуклеиновая кислота представляет собой вектор экспрессии, который может транскрибироваться, когда он трасфектирован в клеточную линию. В вариантах осуществления вектор экспрессии может содержать плазмиду, ретровирус или аденовирус среди прочего. Нуклеиновые кислоты могут быть выделены или синтезированы с применением стандартных подходов в молекулярной биологии, например, путем применения полимеразной цепной реакции для получения фрагмента нуклеиновой кислоты, который потом очищают и клонируют в вектор экспрессии. Дополнительные техники, применимые в практическом осуществлении настоящего изобретения, могут быть обнаружены в СиггсШ Рто1осо1к ш Мо1еси1ат Вю1оду 2007 ίοΐιη \УПсу апй 8опк, 1пс.; Мо1еси1ат С1опшд: А ЬаЬотаТоту Мапиа1 (Т1йгй ЕйШоп) 1окерк ЗатЬтоок, Рс1сг МасСаПит Сапсег ΙηκΙίΙυΙο. Ме1Ьоите, АикйаНа; Иау1Й КиккеИ, Итуеткйу оГ Техак 5>оШ11\уск1сгп Мейюа1 Сейет, ИаНак, Со1й Зртшд НатЬот.
В вариантах осуществления иммуносупрессоры, представленные в настоящем документе, связаны с синтетическими наноносителями. В предпочтительных вариантах осуществления иммуносупрессор представляет собой элемент, который является дополнением к материалу, который образует структуру синтетического наноносителя. Например, в одном варианте осуществления, где синтетический наноноситель образован одним или несколькими полимерами, иммуносупрессор представляет собой соединение, которое является дополнением и связано с одним или несколькими полимерами. В качестве другого примера, в одном варианте осуществления, где синтетический наноноситель образован одним или несколькими липидами, иммуносупрессор снова является дополнением и связан с одним или несколькими липидами. В вариантах осуществления, таких как те, где материал синтетического наноносителя также приводит в результате к иммуносупрессорному (например, толерогенному) эффекту, иммуносупрессор представляет собой элемент, присутствующий в дополнение к материалу синтетического наноносителя, который приводит в результате к иммуносупрессорному (например, толерогенному) эффекту.
Другие иллюстративные иммуносупрессоры включают без ограничения низкомолекулярные лекарственные средства, естественные продукты, антитела (например, антитела к СИ20, СИЗ, СИ4), биологические лекарственные средства, лекарственные средства на основе углеродов, наночастицы, липосомы, ΡΗΚι, антисенсовые нуклеиновые кислоты, аптамеры, метотрексат, НПВС; финголимод; натализумаб; алемтузумаб; анти-СИЗ; такролимус (РК506) и т.д. Дополнительные иммуносупрессоры являются известными специалистам в настоящей области техники и настоящее изобретение не ограничено в этом отношении.
"Воспалительное заболевание" означает любое заболевание, нарушение или состояние, при котором происходит нежелательное воспаление.
"Нагрузка" иммуносупрессора или антигена представляет собой количество иммуносупрессора или антигена, связанного с синтетическим наноносителем на основании общего веса материалов в целом синтетическом наноносителе (вес/вес). Как правило, нагрузка рассчитывается как среднее во всей совокупности синтетических наноносителей. В одном варианте осуществления нагрузка иммуносупрессора в среднем во всей первой совокупности синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50%. В другом варианте осуществления нагрузка антигена в среднем во всей первой и/или второй совокупности синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50%. В еще одном варианте осуществления нагрузка иммуносупрессора и/или антиген составляет от 0,01 до 20%. В дополнительном варианте осуществления нагрузка иммуносупрессора и/или антигена составляет от 0,1 до 10%. В еще одном дополнительном варианте осуществления нагрузка иммуносупрессора и/или антигена составляет от 1 до 10%. В еще одном варианте осуществления нагрузка иммуносупрессора и/или антигена составляет по меньшей мере 0,1%, по меньшей мере 0,2%, по меньшей мере 0,3%, по меньшей мере 0,4%, по меньшей мере 0,5%, по меньшей мере 0,6%, по меньшей мере 0,7%, по меньшей мере 0,8%, по меньшей мере 0,9%, по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%,
- 11 028807
по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19% или по меньшей мере 20% в среднем во всей совокупности синтетических наноносителей. В еще одном дополнительном варианте осуществления нагрузка иммуносупрессора и/или антигена составляет 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20% в среднем во всей совокупности синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления представленных выше вариантов осуществления нагрузка иммуносупрессора и/или антигена составляет не более чем 25% в среднем во всей совокупности синтетических наноносителей. В вариантах осуществления нагрузка рассчитывается, как описано в примерах.
В вариантах осуществления любой из представленных композиций и способов нагрузка рассчитывается следующим образом: Приблизительно 3 мг синтетических наноносителей собирают и центрифугируют, чтобы отделить супернатант от осадка синтетических наноносителей. Добавляют ацетонитрил к осадку и образец обрабатывают ультразвуком и центрифугируют, чтобы удалить какой-либо нерастворимый материал. Супернатант и осадок впрыскивают на КР-НРЬС (обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография) и регистрируют поглощение при 278 нм. Количество в мкг, обнаруженное в осадке, используют для расчета % захваченного количества (нагрузка), величину мкг в супернатанте и осадке используют для расчета восстановленного количества в мкг.
"Поддерживающая доза" относится к дозе, которую вводят субъекту после того, как начальная доза привела в результате к иммуносупрессорному (например, толерогенному) ответу у субъекта, для поддержания необходимого иммуносупрессорного (например, толерогенного) ответа. Поддерживающая доза, например, может являться дозой, которая поддерживает толерогенный эффект, достигнутый после начальной дозы, предотвращает нежелательный иммунный ответ у субъекта или предотвращает превращение субъекта в субъекта, подверженного риску возникновения нежелательного иммунного ответа, включая нежелательный уровень иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является дозой, которая достаточна для поддержания соответствующего уровня необходимого иммунного ответа.
"Максимальный размер синтетического наноносителя" означает самый большой размер наноносителя, измеренный вдоль любой оси синтетического наноносителя. "Минимальный размер синтетического наноносителя" означает самый маленький размер синтетического наноносителя, измеренный вдоль любой оси синтетического наноносителя. Например, для сфероидального синтетического наноносителя максимальный и минимальный размер синтетического наноносителя будет, по сути, идентичным, и будет размером его диаметра. Аналогично, для кубовидного синтетического наноносителя минимальный размер синтетического наноносителя будет являться наименьшей его высотой, шириной или длиной, тогда как максимальный размер синтетического наноносителя будет являться наибольшей его высотой, шириной и длиной. В варианте осуществления минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, на основании общего числа синтетических наноносителей в образце, равно или более чем 100 нм. В варианте осуществления максимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, на основании общего числа синтетических наноносителей в образце, равно или менее чем 5 рм. Предпочтительно, минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, синтетических наноносителей в образце, на основании общего числа синтетических наноносителей в образце, составляет более чем 110 нм, более предпочтительно более чем 120 нм, более предпочтительно более чем 130 нм, и более предпочтительно еще более чем 150 нм. Коэффициенты пропорциональности максимальных и минимальных размеров синтетических наноносителей по настоящему изобретению могут варьировать в зависимости от варианта осуществления. Например, коэффициенты пропорциональности максимальных к минимальным размерам синтетических наноносителей могут варьировать от 1:1 до 1000000:1, предпочтительно от 1:1 до 100000:1, более предпочтительно от 1:1 до 10000: 1, более предпочтительно от 1:1 до 1000:1, еще более предпочтительно от 1:1 до 100:1 и еще более предпочтительно от 1:1 до 10:1. Предпочтительно максимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, на основании общего числа синтетических наноносителей в образце, равно или составляет менее чем 3 рм, более предпочтительно равно или составляет менее чем 2 рм, более предпочтительно равно или составляет менее чем 1 рм, более предпочтительно равно или составляет менее чем 800 нм, более предпочтительно равно или составляет менее чем 600 нм и еще более предпочтительно равно или составляет менее чем 500 нм. В предпочтительных вариантах осуществления минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, на основании общего числа синтетических наноносителей в образце, равно или составляет более чем 100 нм, более предпочтительно равно или составляет более чем 120 нм, более предпочтительно равно или составляет более чем 130 нм, более предпочтительно равно или составляет более чем 140 нм и еще более предпочтительно равно или составляет более чем 150 нм. Измерение размеров синтетического наноносителя (например, диаметра)
- 12 028807
получают путем суспендирования синтетических наноносителей в жидких (обычно водных) средах и применяя динамическое рассеяние света (ИЬ8) (например, применяя устройство Вгооккауеи 2е!аРАЬ8). Например, суспензию синтетических наноносителей можно разбавить из водного буфера в очищенную воду до достижения конечной концентрации суспензии синтетических наноносителей примерно от 0,01 до 0,1 мг/мл. Разбавленную суспензию можно получить непосредственно внутри или перенести в подходящую кювету для ИЬЗ-анализа. Кювету можно затем поместить в ИЬ8, позволяя привести к контролируемой температуре, и затем сканировать в течение достаточного периода времени для достижения стабильного и воспроизводимого рассеяния на основании соответствующих исходных параметрах вязкости среды и рефракционных индексов образца. Затем регистрируют эффективный диаметр или среднее распределения. "Размер" или "величина" или "диаметр" синтетических наноносителей означает среднее распределения по размеру частиц, полученного с применением динамического рассеяния света.
"МНС" относится к главному комплексу гистосовместимости, большому геномному участку или семейству генов, встречающемуся у большинства позвоночных, который кодирует молекулы МНС, которые проявляют фрагменты или эпитопы процессированных белков на клеточной поверхности. Презентация МНС: пептида на клеточных поверхностях обеспечивает надзор с помощью иммунных клеток, обычно Т клетки. Существует два основных класса молекул МНС: I класс и II класс. Как правило, молекулы I класса МНС обнаруживаются на ядросодержащих клетках и презентируют пептиды цитотоксическим Т клеткам. Молекулы II класса МНС обнаруживаются на определенных иммунных клетках, главным образом, макрофагах, В клетках и дендритных клетках, в совокупности известных как профессиональные АРС. Наиболее хорошо известные гены в участке МНС представляют собой подкласс, который кодирует антигенпрезентирующие белки на клеточной поверхности. У людей эти гены называются гены антигена лейкоцитов человека (НЬА).
"Полимер, имеющий на конце не группу метокси" означает полимер, который имеет по меньшей мере один конец, который заканчивается фрагментом, отличным от метокси. В некоторых вариантах осуществления полимер имеет по меньшей мере два конца, которые заканчиваются фрагментом, отличным от метокси. В других вариантах осуществления полимер не имеет концов, которые заканчиваются метокси. "Имеющий на конце не группу метокси плюроновый полимер" означает полимер, отличный от линейного плюронового полимера с метокси на обоих концах. Полимерные наночастицы, представленные в настоящем документе, могут содержать имеющие на конце не группу метоксиполимеры или имеющие на конце не группу метоксиплюроновые полимеры.
"Фармацевтически приемлемый наполнитель" означает фармакологически неактивный материал, применяемый вместе с указанными синтетическими наноносителями для составления композиций по настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемые наполнители включают ряд материалов, известных в настоящем уровне техники, в том числе без ограничения сахариды (такие как глюкоза, лактоза и т.п.), консерванты, такие как противомикробные средства, восстанавливающие средства, окрашивающие средства, солевой раствор (такой как фосфатно-солевой буфер) и буферы.
"Протокол" относится к любому режиму дозирования одного или нескольких веществ субъекту. Режим дозирования может включать количество, частоту и/или способ введения. В некоторых вариантах осуществления такой протокол может применяться для введения одной или нескольких композиций по настоящему изобретению одному или нескольким исследуемым субъектам. Иммунные ответы у этого исследуемого субъекта могут затем оцениваться для определения того, был ли протокол эффективным или нет в снижении нежелательного иммунного ответа или генерации необходимого иммунного ответа (например, стимуляции толерогенного эффекта). Любой другой терапевтический и/или профилактический эффект может также оцениваться вместо или в дополнение к указанным выше иммунным ответам. Имел ли протокол необходимый эффект или нет, может быть определено с применением любого из способов, представленных в настоящем документе или иным образом известных в настоящей области техники. Например, совокупность клеток может быть получена из субъекта, которому композиция, представленная в настоящем документе, была введена согласно специфическому протоколу для того чтобы определить снижались ли, генерировались ли активировались ли и т.д. или нет специфические иммунные клетки, цитокины, антитела и т.д. Применимые способы для обнаружения присутствия и/или числа иммунных клеток включают без ограничения проточные цитометрические способы (например, РАС8) и иммуногистохимические способы. Антитела и другие связывающие средства для специфического окрашивания иммунных клеточных маркеров являются коммерчески доступными. Такие наборы типично включают окрашивающие реагенты для множественных антигенов, которые обеспечивают основанное на РАС8 обнаружение, разделение и/или количественное определение необходимой клеточной совокупности из гетерогенной совокупности клеток.
"Предоставление субъекта" представляет собой любое действие или набор действий, которое заставляет врача контактировать с субъектом и вводить ему композицию, представленную в настоящем документе, или проводить на нем способ, представленный в настоящем документе. Предпочтительно субъект является тем, кто нуждается в толерогенном иммунном ответе, представленном в настоящем документе. Действие или набор действий могут быть либо непосредственно сами по себе, либо опосредованно, такое как без ограничения несвязанная третья сторона, которая предпринимает действие по- 13 028807
средством уверенности в чьих-то словах или делах
"Субъект" означает животных, включая теплокровных млекопитающих, такие как люди и приматы; птицы; домашние животные или сельскохозяйственные животные, такие как кошки, собаки, овцы, козы, крупный рогатый скот, лошади и свиньи; лабораторные животные, такие как мыши, крысы и морские свинки; рыбы; рептилии; животные зоопарков и дикие животные; и подобное.
"Синтетический(е) наноноситель(и)" означает отдельный объект, который не встречается в природе и который обладает по меньшей мере одним размером, который составляет менее чем или равно 5 микрон в размере. Альбуминовые наночастицы, как правило, включены в качестве синтетических наноносителей, тем не менее в определенных вариантах осуществления синтетические наноносители не содержат альбуминовые наночастицы. В вариантах осуществления синтетические наноносители по настоящему изобретению не включают хитозан. В других вариантах осуществления синтетические наноносители по настоящему изобретению не являются наночастицами на основе липидов. В дополнительных вариантах осуществления синтетические наноносители по настоящему изобретению не содержат фосфолипид.
Синтетический наноноситель может представлять собой без ограничения один или множество наночастиц на основе липидов (также в настоящем документе имеющих название липидные наночастицы, т.е., наночастицы, где большинство материала, который составляет их структуру, является липидами), полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активных веществ, дендримеры, бакиболы, нанопровода, вирусоподобные частицы (т.е., частицы, которые, в первую очередь, образованы вирусными структурными белками, но которые не являются инфекционными или имеют низкую инфекционность), частицы на основе пептидов или белков (также в настоящем документе имеющие название белковые частицы, т.е., частицы, где большинство материала, который образует их структуру, представляет собой пептиды или белки) (такие как альбуминовые наночастицы) и/или наночастицы, которые разработаны с применением комбинации наноматериалов, такие как липидполимерные наночастицы. Синтетические наноносители могут иметь различные формы, включая без ограничения сфероидальную, кубовидную, пирамидальную, продолговатую, цилиндрическую, тороидальную и подобное. Синтетические наноносители согласно настоящему изобретению содержат одну или несколько поверхностей. Иллюстративные синтетические наноносители, которые могут быть адаптированы для применения в практическом осуществлении настоящего изобретения: (1) биоразлагаемые наночастицы, раскрытые в Патенте США № 5543158 СтеГ с1 а1., (2) полимерные наночастицы опубликованной заявки на патент США № 20060002852 §аШтаи с1 а1., (3) литографически сконструированные наночастицы опубликованной заявки на патент США № 20090028910 ЭсЕнтопс с1 а1., (4) раскрытие Публикации международной патентной заявки № \УО 2009/051837 νοη АиФтаи εΐ а1., (5) наночастицы, раскрытые в опубликованной заявке на патент США № 2008/0145441 Реиабез εΐ а1., (6) белковые наночастицы, раскрытые в опубликованной заявке на патент США № 20090226525 άε 1оз Кю8 εΐ а1., (7) вирусоподобные частицы, раскрытые в опубликованной заявке на патент США № 20060222652 8еЬЬе1 εΐ а1., (8) связанные с нуклеиновыми кислотами вирусоподобные частицы, раскрытые в опубликованной заявке на патент США № 20060251677 ВасЬтаии εΐ а1., (9) вирусоподобные частицы, раскрытые в Публикации международной патентной заявки № \УО2010047839А1 или \УО2009106999А2. (10) наноосажденные наночастицы, раскрытые в Р. РаоПссШ εΐ а1., "ЗитГасе-тоФйеб РЬСА-Ьазей Маиорагйс1е8 1На1 сап ΕΓΓιС1еийу АззоааТе аиб Όεΐίνετ Упиз-Нке РагЕскз" ЫаиотеФсте. 5(6):843-853 (2010), или (11) апоптические клетки, апоптические тельца или синтетические или полусинтетические имитаторы, раскрытые в публикации заявки на патент США № 2002/0086049. В вариантах осуществления синтетические наноносители могут обладать коэффициентом пропорциональности более чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или более чем 1:10.
Синтетические наноносители согласно настоящему изобретению, которые имеют минимальный размер, которые равен или составляет менее чем около 100 нм, предпочтительно равен или составляет менее чем 100 нм, не содержат поверхность с гидроксильными группами, которые активируют комплемент или альтернативно содержат поверхность, которая состоит, по существу, из фрагментов, которые не являются гидроксильными группами, которые активируют комплемент. В предпочтительном варианте осуществления синтетические наноносители согласно настоящему изобретению, которые имеют минимальный размер, который равен или составляет менее чем около 100 нм, предпочтительно равен или составляет менее чем 100 нм, не содержат поверхность, которая, по сути, активирует комплемент или альтернативно содержат поверхность, которая состоит, по существу, из фрагментов, которые, по сути, не активируют комплемент. В более предпочтительном варианте осуществления синтетические наноносители согласно настоящему изобретению, которые имеют минимальный размер, который равен или составляет менее чем около 100 нм, предпочтительно равен или составляет менее чем 100 нм, не содержат поверхность, которая активирует комплемент или альтернативно содержат поверхность, которая состоит, по существу, из фрагментов, которые не активируют комплемент. В вариантах осуществления синтетические наноносители не включают вирусоподобные частицы. В вариантах осуществления синтетические наноносители могут обладать коэффициентом пропорциональности более чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или более чем 1:10.
"Т-клеточный антиген" означает СЭ4+ Т-клеточный антиген, СЭ8+ клеточный антиген или ί',ΌΙά- 14 028807
рестриктированный антиген. "СЭ4+ Т-клеточный антиген" означает любой антиген, который распознается с помощью и запускает иммунный ответ в СЭ4+ Т-клетке, например антиген, который специфически распознается Т-клеточным рецептором на СЭ4+Т клетке посредством презентации антигена или его части, связанной с молекулой II класса главного комплекса гистосовместимости (МНС). "ί'Ό8+ Т клеточный антиген" означает любой антиген, который распознается с помощью и запускает иммунный ответ в СЭ8+ Т-клетке, например антиген, который специфически распознается Т-клеточным рецептором на СЭ8+Тклетке посредством презентации антигена или его части, связанной с молекулой I класса главного комплекса гистосовместимости (МНС). "СЭМ-рестриктированный антиген" означает антиген, который содержит один или несколько эпитопов, которые связываются с, образуют комплекс с или презентируются СЭ1б молекулами. Как правило, СО1б-рестриктированные Т-клеточные антигены являются липидами, которые презентируются инвариантным ΝΚΤ клеткам. СО1б-рестриктированные Т-клеточные антигены могут содержать один или несколько липидов или гликолипидов, включая без ограничения: αгалактозилцерамид (а-Оа1Сет), α-соединенные гликосфинголипиды (из видов ЗрЫидотоиак), галактозилдиацилглицеролы (из ВоттеНа ЪитдботГеп), липофосфогликан (из Ь-сЕНташа бопоуаш). эндогенный или экзогенный β-глюкозилцерамид и фосфатидилинозитолтетраманнозид (ΡΙΜ4) (из МусоЪас1етшт 1ертае). Для дополнительных липидов и/или гликолипидов, применимых в качестве СЭ16рестриктированных антигенов, смотрите V. Сетиибо1о εΐ а1., "Натиеккшд игеапаШ ΝΚΤ сеПв ш уасстаОоп 51та1с§1С5." №Цитс Κεν 1ттии, 9:28-38 (2009). В некоторых вариантах осуществления антиген, который представляет собой Т-клеточный антиген, также является В клеточным антигеном. В других вариантах осуществления Т-клеточный антиген не является также В клеточным антигеном. Т-клеточный антигены, как правило, представляют собой белки или пептиды, но могут являться другими молекулами, такими как липиды и гликолипиды.
"Терапевтический белок" относится к любому белку или основанной на белке терапии, который может быть введен субъекту и иметь терапевтический эффект. Такие виды терапии включают белковые заместительные виды терапии и виды терапии в помощью белковых добавок. Такие виды терапии также включают введение экзогенного или чужеродного белка, виды терапии с помощью антител и клеточные или основанные на применении клеток виды терапии. Терапевтический белки включают ферменты, кофакторы ферментов, гормоны, факторы свертывания крови, цитокины, факторы роста, моноклональные антитела и поликлональные антитела. Примеры других терапевтических белков представлены где-либо в настоящем документе. Терапевтические белки могут быть произведены в, на или с помощью клеток и могут быть получены из таких клеток или введены в форме таких клеток. В вариантах осуществления терапевтический белок производится в, на или с помощью клеток млекопитающих, клеток насекомых, дрожжевых клеток, бактериальных клеток, растительных клеток, трансгенных клеток животных, трансгенных растительных клеток и т.д. Терапевтический белок может быть рекомбинантно произведен в таких клетках. Терапевтический белок могут быть произведен в, на или с помощью трансформированной вирусом клетки. Терапевтический белок может также быть произведен в, на или с помощью аутологичных клеток, которые были трансфектированы, трансдуцированы или подвергнуты иным манипуляциям, чтобы его экспрессировать. Альтернативно, терапевтический белок может быть введен в виде нуклеиновой кислоты или путем введения нуклеиновой кислоты в вирус, ΆΒΡ, липосому и т.д. Альтернативно, терапевтический белок может быть получен из таких форм и введен в виде терапевтического белка самого по себе. Субъекты, следовательно, включают любой субъект, который получил, получает или будет получать любое из перечисленного выше. Такой субъект включает субъекты, которые получили, получают или будут получать генную терапию; аутологичные клетки, которые были трансфектированы, трансдуцированы или подвергнуты иным манипуляциям, чтобы экспрессировать терапевтический белок, полипептид или пептид; или клетки, которые экспрессируют терапевтический белок, полипептид или пептид.
"Антиген терапевтического белка" означает антиген, который связан с терапевтическим белком, который может быть или часть которого может быть презентирована для распознавания клетками иммунной системы и может генерировать нежелательный иммунный ответ (например, продукцию антител, специфических по отношению к терапевтическому белку) против терапевтического белка. Антигены терапевтического белка, как правило, включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины или содержатся или экспрессируются в, на или клетками.
"Толерогенный иммунный ответ" означает любой иммунный ответ, который может привести к угнетению иммунитета, специфического в отношении к антигену или клетке, ткани, органу и т.д., который экспрессирует такие антиген. Такие иммунные ответы включают любое снижение, задержку или ингибирование нежелательного иммунного ответа, специфического в отношении антигена или клетки, ткани, органа и т.д., который экспрессирует такой антиген. Такие иммунные ответы также включают любую стимуляцию, продукцию, индукцию, активацию или рекрутинг в необходимом иммунном ответе, специфическом в отношении антигена или клетки, ткани, органа и т.д., который экспрессирует такой антиген. Толерогенные иммунные ответы, следовательно, включают отсутствие или снижение нежелательного иммунного ответа в отношении антигена, который может быть опосредован антиген-реактивными клет- 15 028807
ками, а также присутствие или стимуляцию супрессорных клеток. Толерогенные иммунные ответы, представленные в настоящем документе, включают иммунологическую толерантность. "Генерировать толерогенный иммунный ответ" относится к генерации любого из перечисленных выше иммунных ответов, специфических в отношении антигена или клетки, ткани, органа и т.д., который экспрессирует такой антиген. Толерогенный иммунный ответ может являться результатом рестриктированной I классом МНС презентацией и/или рестриктированной II классом МНС презентацией и/или В клеточной презентацией и/или презентацией с помощью СЭЫ и т.д.
Толерогенные иммунные ответы включают любое снижение, задержку или ингибирование СЭ4+ Т клеточной, СЭ8+ Т клеточной или В клеточной пролиферации и/или активности. Толерогенные иммунные ответы также включают снижение продукции антиген-специфических антител. Толерогенные иммунные ответы могут также включать любой ответ, который приводит к стимуляции, индукции, продукции или рекрутингу регуляторных клеток, таких как СЭ4+ Тгед клетки, СЭ8+ Тгед клетки, Вгед клетки и т.д. В некоторых вариантах осуществления толерогенный иммунный ответ является таким, который приводит в результате к переходу к регуляторному фенотипу, характеризующийся продукцией, индукцией, стимуляцией или рекрутингом регуляторных клеток.
Толерогенные иммунные ответы также включают любой ответ, который приводит к стимуляции, продукции или рекрутингу СЭ4+ Тгед клеток и/или СЭ8+ Тгед клеток. СЭ4+ Тгед клетки могут экспрессировать фактор транскрипции РохР3 и ингибировать воспалительные ответы и аутоиммунные воспалительные заболевания (Нитаи геди1акогу Т ссГО ш аиЮиптипс ГОкеакек. СуекаиоуюН СЬ, Найег ΌΆ. Сигг Орш 1ттиио1. 2010 Оес;22(6): 753-60. Кеди1акогу Т ссГО аий аико1ттитку. УПа 1, 18аас8 ГО, АиПегкои АЕ.Сигг Орт НстаЮк 2009 1и1; 16(4): 274-9). Такие клетки также подавляют Т-клеточный хелперный сигнал В-клеткам и индуцируют толерантность по отношению к своим и чужеродным антигенам (ТНегареиПс арргоасНек То а11егду аиП аиЮттшпПу ЬакеП оп РохР3+ геди1акогу Т-се11 асруакюп апП ехрапкюп. М1уага М, \Утд К, §акадисЫ δ. 1 АНегду С1ш 1ттипо1. 2009 Арг; 123(4):749-55). СГО4+ Тгед клетки распознают антиген, когда он презентируется белками II класса на АРС. СГО8+ Тгед клетки, которые распознают антиген, презентированный I классом (и Оа-1), могут также подавлять Т-клеточный хелперный сигнал В-клеткам и приводить к активации антиген-специфической супрессии, индуцируя толерантность по отношению как своих, так и чужеродных антигенов. Было показано, что нарушение взаимодействия Ра-1 с СГО8+ Тгед клетками нарушает регуляцию иммунных ответов и приводит в результате к развитию образования аутоантител и аутоиммунной летальной системной красной волчанки (Κίιιι с1 а1., Ыакиге. 2010 §ер 16, 467 (7313): 328-32). Также было показано, что СГО8+ Тгед клетки ингибируют модели аутоиммунных воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит и колит (СО4+СО25+ геди1акогу Т се1к ίη апЮиптипс аПНгНГО ОН δ, Капкш АЬ, Сакоп АР 1ттипо1 Кеу. 2010 1ап; 233(1):97-111. Кеди1акогу Т се1к ш 1пйаттакогу Ьо\ус1 ГОкеаке. ВоПеп ЕК, 8паррег δΒ. Сигг Орш Са8кгоепкего1. 2008 Ыоу; 24(6): 733-41). В некоторых вариантах осуществления представленные композиции могут эффективно приводить к обоим типам ответов (СЭ4+ Тгед и СГО8+ Тгед). В других вариантах осуществления РохР3 может индуцироваться в других иммунных клетках, таких как макрофаги, ίΝΚΓ клетки и т.д., и композиции, представленные в настоящем документе, могут приводить также к одному или нескольким из этих ответов.
Толерогенные иммунные ответы также включают без ограничения следующее: индукция регуляторных цитокинов, таких как Тгед цитокины; индукция ингибирующих цитокинов; ингибирование воспалительных цитокинов (например, 1Ь-4, 1Ь-1Ь, 1Ь-5, ΊΝΡ-α, 1Ь-6, СМ-СЪР, ΙΡΝ-γ, 1Ь-2, 1Ь-9, ГО-12, ГО17, ГО-18, ГО-21, ГО-22, ГО-23, М-ΡδΡ, С реактивного белка, белка острой фазы, хемокинов (например, МСР-1, КАΝТЕδ, М1Р-1а, М1Р-(Р М1С, 1ТАС или 1Р-10), продукции противовоспалительных цитокинов (например, ГО-4, ГО-13, ГО-10 и т.д.), хемокинов (например, ССЬ-2, СХСБ8), портеаз (например, ММР-3, ММР-9), лейкотриенов (например, Су8ЬТ-1, Су8ЬТ-2), простагландинов (например, РСЕ2) или гистаминов; ингибирование ориентирования в отношении ТН17, ТН1 или ТН2 иммунного ответа; ингибирование эффекторных клеточно-специфических цитокинов: ТН17 (например, ГО-17, ГО-25), ТН1 (ΙΡΝ-γ), ТН2 (например, ГО-4, ГО-13); ингибирование ТН1-, ТН2- или ТН17-специфических факторов транскрипции; ингибирование пролиферации эффекторных Т-клеток; индукцию апоптоза эффекторных Т-клеток; индукцию генов, специфических для толерогенных дендритных клеток, индукцию экспрессии РохР3, ингибирование индукции 1дЕ или 1дЕ-опосредованных иммунных ответов, ингибирование гуморальных иммунных ответов (например, образование антиген-специфических антител); ингибирование клеточного ответа при участии Т-хелперов; образование ТСР-β и/или ГО-10; ингибирование эффекторной функции аутоантител (например, ингибирование элиминации клеток, повреждения клетки или ткани или активации комплемента) и т.д.
Любое из перечисленного выше может быть измерено ш у1уо в одной или нескольких животных моделях или может быть измерено ш νίΙΐΌ. Специалист в настоящей области техники знаком с такими ш у1уо или ίη У1кго измерениями. Нежелательные иммунные ответы или толерогенные иммунные ответы могут быть подвергнуты мониторингу с применением, например, способов оценки числа и/или функции иммунных клеток, тетрамерного анализа ЕЬГОРОТ, анализа экспресии цитокинов на основании проточ- 16 028807
ной цитометрии, секреции цитокинов, анализа профиля экспресии цитокинов, анализа профиля генной экспрессии, анализа маркеров клеточной поверхности, обнаружение на основе ПЦР частоты использования гена рецептора иммунной клетки (смотрите Т. С1ау с1 а1., "Аккаук Гог МоиКогшд Се11и1аг 1ттипе Кекропке То АсИус ГттииоТкегару оГ Сапсег" Сктса1 Сапсег Кекеагск 7:1127-1135 (2001)) и т.д. Нежелательные иммунные ответы или толерогенные иммунные ответы могут также быть подвергнуты мониторингу с применением, например, способов оценки уровней белка в плазме или сыворотке, анализов пролиферации и/или функционирования иммунных клеток и т.д. В некоторых вариантах осуществления толерогенные иммунные ответы быть подвергнуты мониторингу путем оценки индукции РохРЗ. Кроме того, специфические способы описаны более подробно в примерах.
Предпочтительно толерогенные иммунные ответы приводят к ингибированию развития, прогрессирования или патологии заболеваний, нарушений или состояний, описанных в настоящем документе. Приводят ли или нет композиции по настоящему изобретению к ингибированию развития, прогрессирования или патологии заболеваний, нарушений или состояний, описанных в настоящем документе, может быть измерено на животных моделях таких заболеваний, нарушений или состояний.
В некоторых вариантах осуществления снижение нежелательного иммунного ответа или генерации толерогенного иммунного ответа может быть оценена путем определения клинических результатов, клинической эффективности, клинических симптомов, биомаркеров заболевания и/или клинических параметров. Нежелательные иммунные ответы или толерогенные иммунные ответы также могут быть оценены с помощью диагностических исследований для оценки присутствия или отсутствия заболевания, нарушения или состояния, представленного в настоящем документе. Нежелательные иммунные ответы могут дополнительно быть оценены с помощью способов измерения уровней и/или функции терапевтического белка у субъекта. В вариантах осуществления способы мониторинга или оценки нежелательных аллергических ответов включают оценку аллергического ответа у субъекта путем реактивности кожи и/или продукции аллерген-специфических антител. В некоторых вариантах осуществления мониторинг или оценка генерации нежелательного иммунного ответа или толерогенного иммунного ответа у субъекта может иметь место перед введением композиции синтетических наноносителей, представленной в настоящем документе, и/или перед введением трансплантируемого трансплантата или терапевтического белка или воздействия аллергена. В других вариантах осуществления оценка генерации нежелательного иммунного ответа или толерогенного иммунного ответа может иметь место после введения композиции синтетических наноносителей, представленной в настоящем документе, и/или после введения трансплантируемого трансплантата или терапевтического белка или воздействия аллергена. В некоторых вариантах осуществления оценка проводится после введения композиции синтетических наноносителей, но перед введением трансплантируемого трансплантата или терапевтического белка или воздействием аллергена. В других вариантах осуществления оценка проводится после введения трансплантируемого трансплантата или терапевтического белка или воздействия аллергена, но перед введением композиции. В еще одних вариантах осуществления оценка проводится перед как введением синтетических наноносителей, так и введением трансплантируемого трансплантата или терапевтического белка или воздействием аллергена, тогда как в еще одних вариантах осуществления оценка проводится после как введения синтетических наноносителей, так и введения трансплантируемого трансплантата или терапевтического белка или воздействия аллергена. В дополнительных вариантах осуществления оценка проводится как перед, так и после введения синтетических наноносителей и/или введения трансплантируемого трансплантата или терапевтического белка или воздействия аллергена. В еще одних вариантах осуществления оценка проводится более чем один раз на субъекте для определения того, что необходимое иммунное состояние поддерживается у субъекта, такого как субъект, который имеет или подвержен риску возникновения воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или ткани или реакции "трансплантат против хозяина". Другие субъекты включают тех, которые подверглись или будут подвергаться трансплантации, а также тех, которые получили, получают или будут получать терапевтический белок, против которого они испытали, испытывают или предполагается, что будут испытывать нежелательный иммунный ответ.
Ответ антитела может быть оценен путем определение титров одного или нескольких антител. "Титр антитела" означает измеряемый уровень продукции антитела. Способы измерения титров антител являются известными в настоящей области техники и включают ферментный иммуносорбентный анализ (ЕЫ8А). В вариантах осуществления ответ антитела может быть определен количественно, например, в виде числа антител, концентрации антител или титра. Значения могут быть абсолютными или они могут быть относительными. Анализы для количественного определения ответа антитела включают анализы захвата антител, ферментные иммуносорбентные анализы (ЕЫ8А), анализы ингибирования абсорбции в жидкой фазе (ГЬРАА), анализы ракетного иммуноэлектрофореза (КГЕ) и анализы линейного иммуноэлектрофореза (ЬГЕ). Когда ответ антитела сравнивается с другим ответом антитела, то тот же тип количественной характеристики (например, титра) и способ измерения (например, ЕЫ8А) предпочтительно применяют, чтобы произвести такое сравнение.
Способ ЕЫ8А для измерения титра антитела, например, типичный сэндвич-ЕЬ1§А, может состоять из следующих этапов (ΐ) получение материала для покрытия планшета для ЕЫ8А, так чтобы целевое
- 17 028807
антитело интереса было связано с полимером субстрата или другим подходящим материалом (и) получение материала покрытия в водном растворе (таком как ΡΒδ) и доставка раствора материала покрытия к лункам многолуночного планшета для осаждения в течение ночи покрытия на многолуночном планшете (ΐΐΐ) тщательная отмывка многолуночного планшета буфером отмывки (таким как 0,05% Тгееп-20 в ΡΒδ) для удаления избытка материала покрытия (ιν) блокирование планшета для неспецифического связывания путем нанесения раствора разбавителя (такого как 10% фетальной бычьей сыворотки в ΡΒδ), (ν) отмывка блокирующего/разбавляющего раствора из планшета буфером отмывки (νί) разведение образца(ов) сыворотки, содержащего(их) антитела и соответствующие стандарты (положительные контроли) с разбавителей, что требуется для получения концентрации, которая надлежащим образом насыщает ответ ЕЬ1§А (νϋ) серийное разведение образцов плазмы на многолуночном планшете, для того чтобы охватить диапазон концентраций, подходящих для создания кривой ответов ЕЬ1§А (νϋΐ) инкубация планшета для обеспечения антитело-нацеленного связывания (ίχ) отмывка планшета буфером отмывки для удаления антител, не связанных с антигеном (х) добавление соответствующей концентрации вторичного детекторного антитела в том же разбавителе, такого как связанное с биотином детекторное антитело, способное связывать первичное антитело (χί) инкубация планшета с нанесенным детекторным антителом, с последующей отмывкой буфером отмывки (χίί) добавление фермента, такого как стрептавидин-НКР (пероксидаза хрена), который будет связываться с биотином, находящимся на биотинилированными антителами и инкубация (χϋΐ) отмывка многолуночного планшета (χίν) добавление субстрата(ов), (такого как раствор ТМВ) к планшету (χν) нанесение стоп-раствора (такого как 2Ν серная кислота), когда завершается развитие цвета (χνι) регистрация оптической плотности лунок планшета при специфической длине волны для субстрата (450 нм с вычитанием данных при 570 нм) (χνι) применение подходящей многопараметрической кривой, подходящей к данным, и определение полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) в виде концентрации на кривой, при которой достигается половина максимального значения ОП для стандартов планшета.
"Трансплантируемый трансплантат" относится к биологическому материалу, такому как клетки, ткани и органы (целые или по частям), которые могут быть введены субъекту. Трансплантируемые трансплантаты могут являться аутотрансплантатами, аллотрансплантатами или ксенотрансплантатами, например, биологического материала, такого как орган, ткань, кожа, кость, нервы, сухожилье, нейроны, кровеносные сосуды, жир, роговица, плюрипотентные клетки, дифференцированные клетки (полученные или имеющих происхождение ш νίνο или ш νίΐτο) и т.д. В некоторых вариантах осуществления трансплантируемый трансплантат образован, например, из хряща, кости, внеклеточного матрикса или коллагеновых матриц. Трансплантируемые трансплантаты могут также представлять собой отдельные клетки, суспензии клеток и клетки в тканях и органах, которые могут быть трансплантированы. Трансплантируемые клетки типично имеют терапевтическую функцию, например функцию, которая отсутствует или ослаблена у субъекта-реципиента. Некоторые не ограничивающие примеры трансплантируемых клеток представляют собой β-клетки, гепатоциты, гематопоэтические стволовые клетки, нейрональные стволовые клетки, нейроны, глиальные клетки или миелинизирующие клетки. Трансплантируемые клетки могут являться клетками, которые являются немодифицированными, например клетками, полученными от субъекта-донора, и применимыми в трансплантации без каких-либо генетических или эпигенетических модификаций. В других вариантах осуществления трансплантируемые клетки могут быть модифицированными клетками, например клетками, полученными от субъекта, имеющего генетический дефект, у которого генетический дефект был скорректирован, или клетками, которые имеют происходят от репрограммированных клеток, например, дифференцированные клетки, происходящие от клеток, полученных от субъекта.
"Трансплантация" относится к процессу переноса (перемещения) трансплантируемого трансплантата в субъект-реципиент (например, от субъекта-донора, из источника ίη νίίτο (например, дифференцированные аутологичные или гетерологичные нативные или индуцированные плюрипотентные клетки)) и/или из одного месторасположения в теле в другое месторасположение в теле того же субъекта.
"Нежелательный иммунный ответ" относится к любому нежелательному иммунному ответу, который является результатом воздействия антигена, стимулирует или обостряет заболевание, нарушение или состояние, представленное в настоящем документе (или его симптом), или является симптоматическим для заболевания, нарушения или состояния, представленного в настоящем документе. Такие иммунные ответы, как правило, имеют отрицательное воздействие на здоровье субъекта или являются симптоматическими для отрицательного воздействия на здоровье субъекта.
С. Композиции по настоящему изобретению
В настоящем документе представлены композиции синтетических наноносителей и иммуносупрессоры, которые при введении субъекту могут приводить в результате к иммуносупрессорным эффектам. Предпочтительно композиции также содержат антиген, и иммуносупрессорный эффект является специфическим в отношении антигена и, таким образом, является толерогенным эффектом. Такие композиции могут приводить в результате к любому из толерогенных ответов, представленных в настоящем документе, таким как стимуляция, индукция, продукция или рекрутинг регуляторных клеток (например, СЭ4' Ттед клеток и/или СЭ8' Ттед клеток). В некоторых вариантах осуществления толерогенный иммунный
- 18 028807
ответ является таким, который приводит в результате к переходу к регуляторному фенотипу, характеризующемуся продукцией, индукцией, стимуляцией или рекрутингом регуляторных клеток (например, Ттед клеток).
Как упоминалось выше, синтетические наноносители разрабатываются так, чтобы содержать иммуносупрессоры и в некоторых вариантах осуществления антиген, против которого необходим толерогенный эффект. Согласно настоящему изобретению может применяться широкое разнообразие синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители представляют собой сферы или сфероиды. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются плоскими или имеют пластинчатую форму. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители представляют собой кубы или являются кубическими. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители представляют собой овалы или эллипсы. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители представляют собой цилиндры, конусы или пирамиды.
В некоторых вариантах осуществления желательным является применение совокупности синтетических наноносителей, которая является относительно однородной в отношении размера, формы и/или состава так, чтобы каждый синтетический наноноситель имел аналогичные свойства. Например, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% синтетических наноносителей, на основании общего числа синтетических наноносителей, могут иметь минимальный размер или максимальный размер, который попадает в пределы 5, 10 или 20% среднего диаметра или среднего размера синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления совокупность синтетических наноносителей может являться гетерогенной в отношении размера, формы и/или состава.
Синтетические наноносители могут быть плотными или полыми и могут содержать один или несколько слоев. В некоторых вариантах осуществления каждый слой имеет уникальный состав и уникальные свойства относительно другого слоя(ев). Для предоставления только одного примера, синтетические наноносители могут иметь структуру ядро/оболочка, в которой один слой (например, полимерное ядро) и оболочка представляет собой второй слой (например, липидный бислой или монослой). Синтетические наноносители могут содержать множество различных слоев.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут необязательно содержать один или несколько липидов. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать липосому. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать липидный бислой. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать липидный монослой. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать мицеллу. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать ядро, содержащее полимерную матрицу, окруженную липидным слоем (например, липидным бислоем, липидным монослоем и т.д.). В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать неполимерное ядро (например, металлическую частицу, квановую точку, керамическую частицу, костную частицу, вирусную частицу, белки, нуклеиновые кислоты, углеводы и т.д.), окруженное липидным слоем (например, липидным бислоем, липидным монослоем и т.д.).
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители не содержат полимерный компонент. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать металлические частицы, квантовые точки, керамические частицы и т.д. В некоторых вариантах осуществления неполимерный синтетический наноноситель представляет собой агрегат неполимерных компонентов, такой как агрегат атомов металла (например, атомов золота).
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут необязательно содержать один или несколько амфифильных соединений. В некоторых вариантах осуществления амфифильное соединение может стимулировать продукцию синтетических наноносителей с увеличенной стабильностью, улучшенной однородностью или увеличенной вязкостью. В некоторых вариантах осуществления амфифильные соединения могут быть ассоциированы с внутренней поверхностью липидной мембраной (например, липидным бислоем, липидным монослоем и т.д.). Многие амфифильные соединения, известные в настоящей области техники, являются подходящими для применения в получении синтетических наноносителей согласно настоящему изобретению. Такие амфифильные соединения включают без ограничения фосфоглицериды; фосфатидилхолины; дипальмитоилфосфатидилхолин (ЭРРС); диолеилфосфатидилэтаноламин (ΌΘΡΕ); диолеилоксипропилтриэтиламмоний (ΌΘΤΜΆ); диолеоилфосфатидилхолин; холестерол; сложный эфир холестерола; диацилглицерол; диацилглицеролсукцинат; дифосфатидилглицерол (ΌΡΡΟ); гександеканол; жирные спирты, такие как полиэтиленгликоль (РЕО); полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир; поверхностно-активная жирная кислота, такая как пальмитиновая кислота или олеиновая кислота; жирные кислоты; моноглицериды жирных кислот; диглицериды жирных кислот; амиды жирных кислот; сорбитантриолеат (§раи®85) гликохолат; сорбитанмонолаурат (§раи®20); полисорбат 20 (Туееп®20); полисорбат 60 (Туееп®60); полисорбат 65 (Туееп®65); полисорбат 80 (Туееп®80); полисорбат 85 (Туееп®85); полиоксиэтиленмоностеарат; сурфактин; полоксомер; сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, такой как сорбитантриолеат; лецитин; лизолецитин; фосфатидилсерин; фосфатидилинозитол; сфингомиелин; фосфатидилэтаноламин (цефалин); кардиолипин; фосфатид- 19 028807
ная кислота; цереброзиды; дицетилфосфат; дипальмитоилфосфатидилглицерол; стеариламин; додециламин; гексадецил-амин; ацетилпальмитат; глицеролрицинолеат; гексадецилстеарат; изопропил миристат; тилоксапол; поли(этиленгликоль)5000-фосфатидилэтаноламин; поли(этиленгликоль)400-моностеарат; фосфолипиды; синтетические и/или натуральные детергенты, имеющие высокие поверхностно-активные свойства; дезоксихолаты; циклодекстрины; хаотропные соли; средства образования пары ионов; и их комбинации. Компонент - амфифильное соединение может являться смесью различных амфифильных соединений. Специалистам в настоящей области техники будет понятно, что это иллюстративный, не исчерпывающий перечень веществ с поверхностно-активной активностью. Любое амфифильное соединение может применяться в получении синтетических наноносителей, подлежащих применению согласно настоящему изобретению.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут необязательно содержать один или несколько углеводов. Углеводы могут являться натуральными или синтетическими. Углевод может являться дериватизированным натуральным углеводом. В определенных вариантах осуществления углевод содержит моносахарид или дисахарид, включая без ограничения следующее: глюкоза, фруктоза, галактоза, рибоза, лактоза, сахароза, мальтоза, трегалоза, целлобиоза, манноза, ксилоза, арабиноза, глюкуроновая кислота, галактуроновая кислота, маннуроновая кислота, глюкозамин, галактозамин и нейраминовая кислота. В определенных вариантах осуществления углевод представляет собой полисахарид, включая без ограничения следующее: пуллулан, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксицеллюлоза (НС), метилцеллюлоза (МС), декстран, циклодекстран, гликоген, гидроксиэтилкрахмал, карагинан, гликон, амилоза, хитозан, N,0карбоксилметилхитозан, альгин и альгиновая кислота, крахмал, хитин, инсулин, коньяк, глюкоманнан, пустулан, гепарин, гиалуроновая кислота, курдлан и ксантан. В вариантах осуществления синтетические наноносители по настоящему изобретению не содержат (или специфически исключать) углеводы, такие как полисахарид. В определенных вариантах осуществления углевод может содержать производное углевода, такое как сахарный спирт, включая без ограничения маннитол, сорбитол, ксилитол, эритритол, мальтитол и лактитол.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать один или несколько полимеров. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители содержат один или несколько полимеров, которые представляют собой имеющий на конце не группу метокси, плюроновый полимер. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 1, 2, 3, 4%, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, которые составляют синтетические наноносители, представляют собой имеющие на конце не группу метоксиплюроновые полимеры. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, которые составляют синтетические наноносители, представляют собой имеющие на конце не группу метоксиплюроновые полимеры. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители содержат один или несколько полимеров, которые представляют собой имеющий на конце не группу метоксиполимер. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85%, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, которые составляют синтетические наноносители, представляют собой имеющие на конце не группу метоксиполимеры. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, которые составляют синтетические наноносители, представляют собой имеющие на конце не группу метоксиполимеры. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители содержат один или несколько полимеров, которые не содержат плюроновый полимер. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, которые составляют синтетические наноносители, не содержат плюроновый полимер. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, которые составляют синтетические наноносители, не содержат плюроновый полимер. В некоторых вариантах осуществления такой полимер может быть окружен слоем покрытия (например, липосомой, липидным монослоем, мицеллой и т.д.). В некоторых вариантах осуществления различные элементы синтетических наноносителей могут быть связаны с полимером.
Иммуносупрессоры и/или антигены могут быть связаны с синтетическими наноносителями с помощью любого из ряда способов. Как правило, связывание может являться результатом соединения между иммуносупрессорами и/или антигенами и синтетическими наноносителями. Это соединение может приводить в результате к тому, что иммуносупрессоры и/или антигены прикрепляются к поверхности синтетических наноносителей и/или содержаться внутри (инкапсулированы) синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления, тем не менее, иммуносупрессоры и/или антигены инкапсулированы синтетическими наноносителями благодаря структуре синтетических наноносителей, а не соединения с синтетическими наноносителями. В предпочтительных вариантах осуществления синтетические наноносители содержат полимер, представленный в настоящем документе, и иммуносупрессоры и/или антигены связаны с полимером.
Когда связывание происходит как результат соединения между иммуносупрессорами и/или антигенами и синтетическими наноносителями, то связывание может происходить посредством связывающего фрагмента. Связывающий фрагмент может представлять собой любой фрагмент, посредством которого
- 20 028807
иммуносупрессор и/или антиген соединяется с синтетическим наноносителем. Такие фрагменты включают ковалентные связи, такие как амидная связь или сложноэфирная связь, а также отдельные молекулы, которые соединяют (ковалентно или нековалентно) иммуносупрессор и/или антиген с синтетическим наноносителем. Такие молекулы включают линкеры или полимеры или их элементарное звено. Например, связывающий фрагмент может содержать заряженный полимер, с которым электростатически соединяется иммуносупрессор и/или антиген. В качестве другого примера связывающий фрагмент может содержать полимер или его элементарное звено, с которым он ковалентно соединяется.
В предпочтительных вариантах осуществления синтетические наноносители содержат полимер, представленный в настоящем документе. Эти синтетические наноносители могут быть полностью полимерными или они могут являться смесью полимеров и других материалов.
В некоторых вариантах осуществления полимеры синтетического наноносителя ассоциируются для образования полимерной матрицы. В некоторых из таких вариантов осуществления компонент, такой как иммуносупрессор или антиген, может быть ковалентно ассоциирован с одним или несколькими полимерами полимерной матрицы. В некоторых вариантах осуществления ковалентная ассоциация опосредуется линкером. В некоторых вариантах осуществления компонент может быть нековалентно ассоциирован с одним или несколькими полимерами полимерной матрицы. Например, в некоторых вариантах осуществления компонент может быть инкапсулирован в, окружен с помощью и/или диспергирован в полимерной матрице. Альтернативно или дополнительно, компонент может быть ассоциирован с одним или несколькими полимерами полимерной матрицы с помощью гидрофобных взаимодействий, взаимодействия зарядов, вандерваальсовых сил и т.д. Широкое разнообразие полимеров и способов образования полимерных матриц из них являются общеизвестными.
Полимеры могут быть натуральными или ненатуральными (синтетическими) полимерами. Полимеры могут являться гомополимерами или сополимерами, содержащими два или более мономеров. В отношении последовательности сополимеры могут являться случайными, блок-сополимерами или содержать комбинацию случайных и блок-последовательностей. Типично, полимеры согласно настоящему изобретению являются органическими полимерами.
В некоторых вариантах осуществления полимер содержит сложный полиэфир, поликарбонат, полиамид или простой полиэфир или их элементарное звено. В других вариантах осуществления полимер содержит поли(этиленгликоль) (РЕС), полипропиленгликоль, поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон или их элементарное звено. В некоторых вариантах осуществления предпочтительно, чтобы полимер был биоразлагаемым. Следовательно, в этих вариантах осуществления предпочтительным является то, что если полимер содержит простой полиэфир, такой как поли(этиленгликоль) или полипропиленгликоль или их элементарное звено, полимер содержит блок-сополимер простого полиэфира и биоразлагаемый полимер так, чтобы полимер был биоразлагаемым. В других вариантах осуществления полимер не содержит исключительно простой полиэфир или его элементарное звено, такой как поли(этиленгликоль) или полипропиленгликоль или их элементарное звено.
Другие примеры полимеров, подходящих для применения в настоящем изобретении, включают без ограничения следующее: полиэтилены, поликарбонаты (например поли(1,3-диоксан-2он)), полиангидриды (например, поли(себациновый ангидрид)), полипропилфумераты, полиамиды (например, поликапролактам), полиацетали, простые полиэфиры, сложные полиэфиры (например, полилактид, полигликолид, сополимер(лактида и гликолида), поликапролактон, полигидроксикислота (например полифгидроксиалканоат))), поли(сложные ортоэфиры), полицианоакрилаты, поливиниловые спирты, полиуретаны, полифосфазены, полиакрилаты, полиметакрилаты, полимочевины, полистирены и полиамины, полилизин, сополимеры полилизина и РЕС и поли(этиленимин), сополимеры поли(этиленимин) и РЕС.
В некоторых вариантах осуществления полимеры согласно настоящему изобретению включают полимеры, которые были одобрены для применения у людей Правительства США (ΡΌΆ) согласно 21 С.Р.К. § 177'.2600, включая без ограничения следующее: сложные полиэфиры (например, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, поликапролактон, поливалеролактон, поли(1,3-диоксан2он)); полиангидриды (например, поли(себациновый ангидрид)); простые полиэфиры (например, полиэтиленгликоль); полиуретаны; полиметакрилаты; полиакрилаты и полицианоакрилаты.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть гидрофильными. Например, полимеры могут содержать анионные группы (например, фосфатная группа, сульфатная группа, карбоксилатная группа); катионные группы (например, группа четвертичного амина); или полярные группы (например, гидроксильная группа, тиольная группа, аминная группа). В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель, содержащий гидрофильную полимерную матрицу, создает гидрофильное окружение в синтетическом наноносителе. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть гидрофобными. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель, содержащий гидрофобную полимерную матрицу, создает гидрофобное окружение в синтетическом наноносителе. Выбор гидрофильности или гидрофобности полимера может оказать влияние на характер материалов, которые заключены (например, связаны) в синтетическом нанотранспортере.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы с помощью одного
- 21 028807
или нескольких фрагментов и/или функциональных групп. Разнообразие фрагментов или функциональных групп может применяться согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы с помощью полиэтиленгликоля (РЕО), углевода и/или нециклических полиацеталей, полученных из полисахаридов (Рар18ОУ, 2001, АС8 8ушро8шш 8спс5, 786:301). Определенные варианты осуществления могут быть получены с применением общих идей Патента США № 5543158 Оге£ с1 а1., или \УО публикации № \УО 2009/051837 Уои Апбпап с1 а1.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы с помощью липидной или жирнокислотной группы. В некоторых вариантах осуществления жирнокислотная группа может быть представлять собой одну или несколько из следующего: масляная, капроновая, каприловая, каприновая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, арахидиновая, бегеновая или лигноцериновая кислота. В некоторых вариантах осуществления жирнокислотная группа может представлять собой одну или несколько из следующего: пальмитолеиновая, олеиновая, вакценовая, линолевая, альфалинолевая, гамма-линолевая, арахидоновая, гадолеиновая, арахидоновая, эйкозапентаеновая, докозагексаеновая или эруковая кислота.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой сложные полиэфиры, включая сополимеры, содержащие элементарные звенья молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как сополимер(молочной кислоты и гликолевой кислоты) и сополимер(лактида и гликолида), обобщенно в настоящем документе имеющие название "РЬОА"; и гомополимеры, содержащие элементарные звенья гликолевой кислоты, в настоящем документе имеющие название "РОА," и элементарные звенья молочной кислоты, такие как поли-Ь-молочная кислота, поли-Э-молочная кислота, поли-О,Ь-молочная кислота, поли-Ь-лактид, поли-Э-лактид, и поли-О,Ь-лактид, обобщенно в настоящем документе имеющие название "РЬА." В некоторых вариантах осуществления иллюстративные сложные полиэфиры включают, например, полигидроксикислоты; сополимеры РЕО и сополимеры лактида и гликолида (например, сополимеры РЬА-РЕО, сополимеры РОА-РЕО, сополимеры РЬОА-РЕО и их производные. В некоторых вариантах осуществления сложные полиэфиры включают, например, поли(капролактон), сополимеры поли(капролактона) и РЕО, сополимер (Ь-лактида и Ь-лизина), поли(сериновый сложный эфир), поли(4гидрокси-Ь-пролиновый сложный эфир), поли[а-(4-аминобутил)-Ь-гликолевая кислота] и их производные.
В некоторых вариантах осуществления полимер может представлять собой РЬОА. РЬОА представляет собой биосовместимый и биоразлагаемый сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты, и различные формы РЬОА характеризуются соотношением молочная кислота:гликолевая кислота. Молочная кислота может представлять собой Ь-молочную кислоту, Ό-молочную кислоту или Ό,Ό-молочную кислоту. Скорость распада РЬОА может быть отрегулирована путем изменения соотношения молочная кислота:гликолевая кислота. В некоторых вариантах осуществления РЬОА, подлежащий применению согласно настоящему изобретению характеризуется соотношением молочная кислота:гликолевая кислота, составляющим приблизительно 85:15, приблизительно 75:25, приблизительно 60:40, приблизительно 50:50, приблизительно 40:60, приблизительно 25:75 или приблизительно 15:85.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой один или несколько акриловых полимеров. В определенных вариантах осуществления акриловые полимеры включают, например, следующее: акриловая кислота и сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, полиакриловая кислота), поли(метакриловая кислота), сополимер метакриловой кислоты и алкиламида, поли(метилметакрилат), поли(ангидрид метакриловой кислоты), метилметакрилат, полиметакрилат, сополимер поли(метилметакрилата), полиакриламид, сополимер аминоалкила и метакрилата, сополимеры глицидила и метакрилата, полицианоакрилаты и комбинации, содержащие один или несколько из перечисленных выше полимеров. Акриловый полимер может содержать полностью полимеризованные сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты с низким содержанием групп четвертичного аммония.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться катионными полимерами. В общем, катионные полимеры способны конденсировать и/или защищать отрицательно заряженные цепи нуклеиновых кислот (например, ДНК или ее производных). Амин-содержащие полимеры, такие как дендримеры поли(лизина) (2аииег с1 а1., 1998, Λ6ν. Эгид Όεΐ. Ρεν., 30:97; и КаЬаиоу с1 а1., 1995, ВюсоищдаТе СНет., 6:7), поли(этиленимина) (РЕ1; Вои881£ с1 а1., 1995, Ргос. ΝαΙΙ. Асаб. 8ск, И8А, 1995, 92:7297) и поли(амидоамина) (Кикотека-ЬаТаПо с1 а1., 1996, Ргос. Ыаб. Асаб. 8ск, И8А, 93:4897; Тапд с1 а1., 1996, ВюсоищдаТе СНет., 7:703; и Наеи51ег с1 а1., 1993, ВюсоищдаТе СНет., 4:372) являются положительно заряженными при физиологическом рН, образуют ионные пары с нуклеиновыми кислотами и опосредуют трансфекцию в разнообразные клеточные линии. В вариантах осуществления синтетические наноносители по настоящему изобретению могут не содержать (или могут исключать) катионные полимеры.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться разлагаемыми сложными полиэфирами, несущими катионные боковые цепи (РиШаш с1 а1., 1999, Масгошо1еси1е8, 32:3658; Ватгега с1 а1., 1993, 1. Ам. СНет. 8ос, 115:11010; К\уоп с1 а1., 1989, Масгошо1еси1е8, 22:3250; Ыш с1 а1., 1999, 1. Ам. СНет. 8ос, 121:5633; и 2Нои с1 а1., 1990, Масгошо1еси1е8, 23:3399). Примеры этих сложных полиэфиров
- 22 028807
включают сополимер(Ь-лактида и Ь-лизина) (Ваггега с1 а1., 1993, 1. Ат. СЬет. Зос, 115:11010), поли(сериновый сложный эфир) (ΖΙιοιι с1 а1., 1990, Масгото1еси1е5, 23:3399), поли(4-гидрокси-Ьпролиновый сложный эфир) (РиТпат с1 а1., 1999, Масгото1еси1е5, 32:3658; и Ыт с1 а1., 1999, 1. Ат. СЬет. Зос, 121:5633), и поли(4-гидрокси-Ь-прлиновый сложный эфир) (РиТпат с1 а1., 1999, Масгото1еси1е5, 32:3658; и Ш е1 а1., 1999, 1. Ат. СЬет. 8ос, 121:5633).
Свойства этих и других полимеров и способов их получения хорошо известны в настоящей области техники (смотрите, например, Патенты США №№ 6123727; 5804178; 5770417; 5736372; 5716404; 6095148; 5837752; 5902599; 5696175; 5514378; 5512600; 5399665; 5019379; 5010167; 4806621; 4638045 и 4946929; Щаид е1 а1., 2001, 1. Ат. СЬет. 8ос, 123:9480; Ше1 а1., 2001, 1. Ат. СЬет. 8ос, 123:2460; Ьаидег, 2000, Асе СЬет. Кек., 33:94; Ьаидег, 1999, 1. СоШгок Ке1еа5е, 62:7; и ИЬгтсЬ ек а1., 1999, СЬет. Κεν., 99:3181). Более в общем, разнообразные способы синтезирования определенных подходящих полимеров описаны в Сопс15е Епсус1ореФа оГ Ро1утег Заепсе аиЬ РоЬтспс Аштек аиЬ Аттопшт ЗаЪз, ЕЬ. Ьу ОоекЬак, Регдашои Рге55, 1980; Рггпар1е5 оГ Ро1утсп/а1юп Ьу 0Ь|ап, Ло1т ЩЬеу & Зопк, РоигкЬ ЕЬЬюи, 2004; Сойетрогагу Ро1утег СЬеш15кгу Ьу АИсоск с1 а1., РгепЬсе-На11, 1981; Эсттд с1 а1., 1997, Ка1иге, 390:386; и в Патентах США №№ 6506577, 6632922, 6686446 и 6818732.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться линейными или разветвленными полимерами. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой дендримеры. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть, по сути, перекрестно сшитыми друг с другом. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут, по сути, не содержать перекрестных сшивок. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут применяться согласно настоящему изобретению, не подвергаясь этапу перекрестного сшивания.
Следует дополнительно понимать, что синтетические наноносители по настоящему изобретению могут содержать блок-сополимеры, привитые сополимеры, комбинации, смеси и/или аддукты любого из вышеизложенных и других полимеров. Специалистам в настоящей области техники будет понятно, что полимеры, перечисленные в настоящем документе, представляют иллюстративный, не исчерпывающий список полимеров, которые могут применяться согласно настоящему изобретению.
Композиции согласно настоящему изобретению содержат синтетические наноносители в комбинации с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как консерванты, буферы, солевой раствор или фосфатно-солевой буфер. Композиции могут быть получены с применением общепринятых фармацевтических техник производства и составления для получения применимых лекарственных форм. В варианте осуществления синтетические наноносители по настоящему изобретению суспендируют в стерильном солевом растворе для инъекций вместе с консервантом.
В вариантах осуществления при получении синтетических наноносителей в качестве носителей, могут быть применимы способы связывания компонентов с синтетическими наноносителями. Если компонент является низкомолекулярным, может быть преимущественно прикрепить компонент к полимеру перед сборкой синтетических наноносителей. В вариантах осуществления также может быть преимущественно получить синтетические наноносители с поверхностными группами, которые применяются для связывания компонентов с синтетическим наноносителем посредством применения этих поверхностных групп, а не прикрепление компонентов к полимеру и затем применение этого полимерного конъюгата в конструкции синтетических наноносителей.
В определенных вариантах осуществления связывание может являться ковалентным линкером. В вариантах осуществления пептиды согласно настоящему изобретению могут быть ковалентно связаны с внешней поверхностью посредством 1,2,3-триазольного линкера, образованного с помощью реакции 1,3диполярного циклоприсоединения азидогрупп на поверхности наноносителя с антигеном или иммуносупрессором, содержащим алкиновую группу или с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения алкинов на поверхности наноносителя с антигенами или иммуносупрессорами, содержащими азидогруппу. Такие реакции циклоприсоединения предпочтительно проводят в присутствии Си(1) катализатора вместе с подходящим Си(1)-лигандом и восстанавливающим средством для восстановления Си(11) соединения до каталитически активного Си(1) соединения. Это катализируемое Си(1) азид-алкиновое циклоприсоединение (СиААС) может также иметь название клик-реакция.
Кроме того, ковалентное связывание может содержать ковалентный линкер, который содержит амидный линкер, дисульфидный линкер, тиоэфирный линкер, гидразоновый линкер, гидразидный линкер, иминный или оксимный линкер, линкер мочевины или тиомочевины, амидиновый линкер, аминный линкер и сульфонамидный линкер.
Амидный линкер образован посредством амидной связи между амином на одном компоненте, таком как антиген или иммуносупрессор, с группой карбоновой кислоты на втором компоненте, таком как наноноситель. Амидная связь в линкере может быть образована с применением любой из общепринятых образующих амидную связь реакций с надлежащим образом защищенными аминокислотами и активированной карбоновой кислотой, такой N-гидрοксисукцинимид-акτивирοванный сложный эфир.
Дисульфидный линкер образуется через образование дисульфидной (3-3) связи между двумя атомами серы в форме, например, К1-3-3-К2. Дисульфидная связь может быть образована путем тиольного обмена антигена или иммуносупрессора, содержащего тиольную/меркаптановую группу(-ЗН) с другой
- 23 028807
активированной тиольной группой на полимере или наноносителе или наноносителе, содержащем тиольные/меркаптановые группы с антигеном или иммуносупрессором, содержащим активированную тиольную группу.
Триазольный линкер, в частности, 1,2,3-триазол формы· Е! . где Κι и К2 могут представлять собой любые химические соединения, получают путем реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азида, прикрепленного к первому компоненту, такому как наноноситель с концевым алкином, прикрепленным ко второму компоненту, такому как иммуносупрессор или антиген. Реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения проводят с катализатором или без него, предпочтительно с Си(1)-катализатором, который соединяет два компонента через 1,2,3-триазольную функциональную группу. Это химическое взаимодействие описано подробно 8Ьагр1е55 с1 а1., Аплете. СЬет. Ιηΐ. Еб. 41(14), 2596, (2002) и Ме1ба1, с1 а1., СЬет. Κεν., 2008, 108(8), 2952-3015 и часто имеет название "клик" реакция или СиААС.
В вариантах осуществления получают полимер, содержащий азидную или алкиновую группу, концевую относительно полимерной цепи. Этот полимер затем применяют для получения синтетического наноносителя таким образом, чтобы множество алкиновых или азидных групп располагалось на поверхности этого наноносителя. Альтернативно, синтетический наноноситель может быть получен другим путем, и впоследствии функционализирован с помощью алкиновых или азидных групп. Компонент получают с присутствием любой алкиновой (если полимер содержит азид) или азидной (если полимер содержит алкин) группы. Компонент затем подвергают реакции с наноносителем посредством реакции 1,3диполярного циклоприсоединения с катализатором или без него, который ковалентно связывает компонент с частицей через 1,4-двузамещенный 1,2,3-триазольный линкер.
Тиоэфирный линкер получают путем образования серо-углеродной (тиоэфирной) связи в форме, например, К1-8-К2. Тиоэфир может быть получен путем любого алкилирования тиольной/меркаптановой (-8Н) группы на одном компоненте с алкилирующей группой, такой как галид или эпоксид на втором компоненте. Тиоэфирные линкеры могут также быть образованы с помощью присоединения Михаэля тиольной/меркаптановой группы на одном компоненте к электрондефицитной алкеновой группе на втором компоненте, содержащем малеимидную группу или винилсульфоновую группу в качестве акцептора Михаэля. В другом пути тиоэфирные линкеры могут быть получены путем реакции с участием тиол-енового радикала тиольной/меркаптановой группы на одном компоненте с алкеновой группой на втором компоненте.
Гидразоновый линкер получают путем реакции гиразидной группы на одном компоненте с альдегидной/кетонной группой на втором компоненте.
Гидразидный линкер образуется путем реакции гидразиновой группы на одном компоненте с группой карбоновой кислоты на втором компоненте. Такую реакцию, как правило, проводят с применением химических взаимодействий, аналогичных таковым при образовании амидной связи, где карбоновая кислота активируется с помощью активирующего реагента.
Иминный или оксимный линкер образован путем реакции аминной или Ν-алкоксиаминной (или аминоокси) группы на одном компоненте с альдегидной или кетонной группой на втором компоненте.
Линкер мочевины или тиомочевины получают с помощью реакции аминной группы на одном компоненте с изоцианатной или тиоцианатной группой на втором компоненте.
Амидиновый линкер получают с помощью реакции аминной группы на одном компоненте со имидоэфирной группой на втором компоненте.
Аминный линкер получают путем реакции алкилирования аминной группы на одном компоненте с алкилирующей группой, такой как группа галида, эпоксида или сульфонатного сложного эфира на втором компоненте. Альтернативно, аминный линкер может также быть получен путем восстановительного аминирования аминной группы на одном компоненте с альдегидной или кетонной группой на втором компоненте с подходящим восстанавливающим реагентом, таким как цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия.
Сульфонамидный линкер получают путем реакции аминной группы на одном компоненте с сульфонилгалидной (такой как сульфонилхлоридная) группой на втором компоненте.
Сульфоновый линкер получают с помощью присоединения Михаэля нуклеофила к винилсульфону. Или винилсульфон, или нуклеофил может находиться на поверхности наноносителя или быть прикрепленным к компоненту.
Компонент может также быть конъюгирован с наноносителем посредством способы нековалентной конъюгации. Например, отрицательно-заряженный антиген или иммуносупрессор может быть конъюгирован с положительно-заряженным наноносителем посредством электростатической адсорбции. Компонент, содержащий металлический лиганд, может также быть конъюгирован с наноносителем, содержащим металлокомплекс, посредством комплекса металл-лиганд.
В вариантах осуществления компонент может быть прикреплен к полимеру, например, блоксополимеру молочной кислоты и полиэтиленгликоля, перед сборкой синтетического наноносителя или синтетический наноноситель может быть образован с реакционными или активируемыми группами на
- 24 028807
его поверхности. В последнем случае компонент может быть получен с группой, которая является совместимой с химическим взаимодействием прикрепления, которое представлено поверхностью синтетических наноносителей. В других вариантах осуществления пептидный компонент может быть прикреплен к УЬР или липосомам, применяя подходящие линкер. Линкер представляет собой соединение или реагент, который способен соединить две молекулы вместе. В варианте осуществления линкер может быть гомобифункциональным или гетеробифункциональным реагентом, как описано в Неттапкоп 2008. Например, УЬР или липосомный синтетический наноноситель, содержащий карбоксильную группу на поверхности, можно обрабатывать гомобифункциональным линкером, дигидразидом адипиновой кислоты (ΑΌΗ), в присутствии ЕЭС для образования соответствующего синтетического наноносителя с ΑΌΗлинкером. Полученный в результате соединенный через ΑΌΗ синтетический наноноситель затем конъюгируют с пептидным компонентом, содержащим кислотную группу, посредством другого конца ΑΌΗлинкера на Νί'.' для получения соответствующего УЬР или липосомного пептидного конъюгата.
Для подробных описаний доступных способом конъюгации, смотрите ^тапкой С Т " ВюсогдидаТе ТесЬшдиек", 2ий ЕйШоп РиЬЬкЬей Ьу Асайешю Ртекк, 1пс., 2008. В дополнение к ковалентному прикреплению компонент может быть связан путем адсорбции с предварительно образованного синтетического наноносителя или он может быть связан путем инкапсулирования в ходе образования синтетического наноносителя.
Любой иммуносупрессор, представленный в настоящем документе, может быть связан с синтетическим наноносителем. Иммуносупрессоры включают без ограничения следующее: статины; ингибиторы шТОК, такие как рапамицин или аналог рапамицина; ТСР-β сигнальные средства; агонисты рецептора ТСР-Р; ингибиторы гистондеацетилазы (ΗΌΑί'.'); кортикостероиды; ингибиторы митохондриальной функции, такие как ротенон; ингибиторы Р38; ΝΡ-κβ ингибиторы; агонисты рецептора аденозина; агонисты простагландина Е2; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибитор фосфодиэстеразы 4; ингибиторы протеасомы; ингибиторы киназы; агонисты рецептора, связанного с С-белком; антагонисты рецептора, связанного с С-белком; глюкокортикоиды; ретиноиды; ингибиторы цитокина; ингибиторы рецептора цитокина; активаторы рецептора цитокина; антагонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; ингибиторы гистондеацетилаза; ингибиторы кальциневрина; ингибиторы фосфатазы и окисленные АТФ. Иммуносупрессоры также включают ΙΌΟ, витамин Ό3, циклоспорин А, ингибиторы арил-углеводородного рецептора, ресвератрол, азатиопурин, 6-меркаптопурин, аспирин, нифлумовую кислоту, эстриол, триполид, интерлейкины (например, 1Ь-1, 1Ь-10), циклоспорин А, нацеливающие на к|РИК цитокины или цитокиновые рецепторы и подобное.
Примеры статинов включают аторвастатин (ЫР1ТОК®, ТОК УАЗТ®), церивастатин, флувастатин (ЬЕЗСОЬ®, ЬЕЗСОЬ® ХЬ), ловастатин (МЕУАСОК®, АЬТОСОК®, АЬТОРКЕУ®), мевастатин (СОМРАСТШ®), питавастатин (Ь1УАЬО®, Р1АУА®), розувастатин (РНАУАС1ЮЕ®, ЗЕЬЕКТПМЕ®, ЫРОЗТАТ®), розувастатин (СКЕЗТОК®), и симвастатин (2ОСОК®, Ь1РЕХ®).
Примеры ингибиторов мТОК включают рапамицин и его аналоги (например, ССЬ-779, КАЛ001, АР23573, С20-металлилрапамицин (С20-Матар), С16-(З)-бутилсульфонамидорапамицин (С16-В3тар), С16-(З)-3-метилиндолрапамицин (С16-1Кар) (Вау1е с( а1. СЬсиикШу & Вю1оду 2006, 13:99-107)), А2О8055, ВЕ2235 ЩУР-ВЕ2235), хризофановая кислота (хризофанол), дефоролимус (МК-8669), эверолимус (КАЛ0001), Ки-0063794, Р1-103, РР242, темсиролимус и \УУЕ-354 (доступный от Зе11еск, Хьюстон, Техас, США).
Примеры ТСР-β сигнальных средств включают ТСР-β лиганды (например, активин А, СОРЕ ΟΌΡ11, костные морфогенетические белки, относящиеся к лимфоузлам, ТСР-β) и их рецепторы (например, АСУК1В, АСУК1С, АСУК2А, АСУК2В, ВМРК2, ВМРК1А, ВМРК1В, ΊΌΡ-βΜ, ТСР-βΗΙΙ), КЗМАОЗ/со-ЗМАОЗ (например, ЗМАО1, ЗМАО2, ЗМАО3, ЗМАО4, ЗМАО5, ЗМАО8), и ингибиторы лигандов (например, фоллистатин, ноггин, хордин, ЛАК 1ейу, ЬТВР1, ТИВЗЕ декорин).
Примеры ингибиторов митохондриальной функции включают атрактилозид (дикалиевая соль), бонгкрековая кислота (триаммониевая соль), карбонилцианид ш-хлорфенилгидразон, карбоксиатрактилозид (например, из АйасТуЬк дишшйета), ССР-37157, (-)-дегуелин (например, из Миийи1еа кепсеа), Р16, пептид связывающего домена УЛАС гексокиназы II, олигомицин, ротенон, Ки360, ЗРК1 и валиномицин (например, из З(гсрЮшусск ГиМкышик) (ЕМО4Вюкаеисек, США).
Примеры ингибиторов Р38 включают ЗВ-203580 (4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5(4-пиридил)Ш-имидазол), ЗВ-239063 (транс-1-(4гидроксициклогексил)-4-(фторфенил)-5-(2-метоксипиримидин-4-ил) имидазол), ЗВ-220025 (5-(2амино-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол)) и АККУ-797.
Примеры ингибиторов ОТ1 (например, ΝΚ-κβ) включают 1РКО1, 2-(1,8-нафтиридин-2-ил)-фенол, 5аминосалициловая кислота, ВАУ 11-7082, ВАУ 11-7085, САРЕ (фенэтилсложный эфир кофеиновой кислоты), диэтилмалеат, ΙΚΚ-2 ингибитор 1У, 1МО 0354, лактацистин, МС-132 [Ζ-^еи-^еи-^еи-СΗΟ], ингибитор III активации ОТ1-^, ингибитор активации II ОТ1-^, ЗЗИ-23, партенолид, оксид фениларсина (РАО), РРМ-18, аммониевая соль пирролидиндитиокарбаминовой кислоты, ΟΝΖ, КО 106-9920, рокагла- 25 028807
мид, рокагламид АЬ, рокагламид С, рокагламид I, рокагламид 1. рокаглаол, (К)-МО-132, салицилат натрия, триптолид (РО490), веделолактон.
Примеры агонистов рецептора аденозина включают СО8-21680 и АТЬ-146е.
Примеры агонистов простагландина Е2 включают Е-простаноид 2 и Е-простаноид 4.
Примеры ингибиторов фосфодиэстеразы (неселективные и селективные ингибиторы) включают кофеин, аминофиллин, ΙΒΜΧ (З-изобутил-1-метилксантин), параксантин, пентоксифиллин, теобромин, теофиллин, метилированные ксантины, винпоцетин, ΕΗΝΑ (эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденин), анагрелид, эноксимон (РЕКЕА№М), милринон, левосимендан, мезембрин, ибудиласт, пикламиласт, лютеолин, дротаверин, рофлумиласт (ΌΑΧΑδ™, ОАЫКЕЗР™), силфенафил (КΕVΑΤIОΝ®, νΐΑΟΚΑ®), тадалафил (АЭС1КСА®, С1АЬ1§®), варденафил (ЬЕЩТКА®, ЗТАХУЖ®), уденафил, аванафил, икариин, 4метилпиперазин и пиразолопиримидин-7-1.
Примеры ингибиторов протеасомы включают бортезомиб, дисульфирам, эпигаллокатехин-3-галлат и салиноспорамид А.
Примеры ингибиторов киназы включают бевацизумаб, ΒΙΒ\ν 2992, цетуксимаб (ЕКВ1ТИХ®), иматиниб (О^ΕΕVΕС®), трастубумаб (НЕКСЕРТШ®), гефитиниб (ШЕ§§А®), ранибизумаб (ЬиСЕОТ1§®), пегаптаниб, сорафениб, дазатиниб, сунитиниб, эрлотиниб, нилотиниб, лапатиниб, панитумумаб, вандетаниб, Е7080, пазопаниб, мубритиниб.
Примеры глюкокортикоидов включают гидрокортизон (кортизол), кортизонацетат, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, беклометазон, флудрокортизонацетат, дезоксикортикостеронацетат (ООСА) и альдостерон.
Примеры ретиноидов включают ретинол, ретиналь, третиноин (ретиноевая кислота, КЕТШ-А®), изотретиноин (АССИТАЖ®, АМ№§ТЕЕМ®, СЬАКАЩЗ®, 8ОТКЕТ®), алитретиноин (ΡΑΝКΕΤIΝ®), этретинат (ТЕО18О№Л1) и его метаболит ацитретин (§ОК1АТА№®), тазаротен (ТА2ОКАС®, ΑVΑОΕ®, 2ОКАС®), бексаротен (ТАКОКЕТШ®), и адапален (ΟΙΕΕΗΚΙΝ®).
Примеры ингибиторов цитокина включают 1Ь1та, антагонист рецептора 1Ь1, 1ОЕВР, ТЖ-ВЕ, уромодулин, альфа-2-макроглобулин, циклоспорин А, пентамидин и пентоксифиллин (РЕКТОРАК®, РЕК ТОХ1Ь®, ТКЕА'Т.АЕОС).
Примеры антагонистов рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, включают Ον9662, антагонист РРАКу III, 0335, Т0070907 (ЕМО4Вю5С1еисе5, США).
Примеры агонистов рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, включают пиоглитазон, циглитазон, клофибрат, Ονΐ929, Ον7647, Ь-165,041, ЬУ 171883, активатор РРАКу, Етос-Ьеи, троглитазон и νΥ-14643 (ЕМО4Вю8С1еисе8, США).
Примеры ингибиторов гистондеацетилазы включают гидроксамовые кислоты (или гидроксаматы), такие как трихостатин А, циклические тетрапептиды (такие как трапоксин В) и депсипептиды, бензамиды, электрофильные кетоны, соединения алифатических кислот, такие как фенилбутират и вальпроевая кислота, гидроксамовые кислоты, такие как вориностат (§АНА), белиностат (РХО101), ЕАО824, и панобиностат (ЬВН589), бензамиды, такие как энтиностат (Μδ-275), 0994 и моцетиностат (МОСЭ0103), никотинамид, производные КАО, дигидрокумарин, нафтопиранон и 2-гидроксинафальдегиды.
Примеры ингибиторов кальциневрина включают циклоспорин, пимемкролимус, воклоспорин и такролимус.
Примеры ингибиторов фосфатазы включают ΒΝ82002 гидрохлорид, СР-91149, каликулин А, кантаридиновая кислота, кантаридин, циперметрин, этил-3,4-дефостатин, натриевая соль фостриецина, МА251, метил-3,4-дефостатин, К8С 95397, норкантаридин, аммонийная соль окадаиковой кислоты из ртотосеиТтит ^^8νπΜ окадаиковая кислота, калиевая соль окадаиковой кислоты, натриевая соль окадаиковой кислоты, оксид фениларсина, смеси различных ингибиторов фосфатазы, протеинфосфатаза 1С, белок ингибитора протеинфосфатазы 2А, протеинфосфатаза 2А1, протеинфосфатаза 2А2, ортованадат натрия.
В некоторых вариантах осуществления антигены, которые могут быть представлены АРС, как описано в настоящем документе, также связаны с синтетическими наноносителями. В некоторых вариантах осуществления антигены, которые могут быть представлены АРС, связаны с теми же или отличными синтетическими наноносителями, с которыми связаны иммуносупрессоры. В других вариантах осуществления антигены, которые могут быть представлены АРС, не связаны с какими-либо синтетическими наноносителями. Антигены, которые могут быть представлены АРС, включают любой из антигенов, представленных в настоящем документе. Такие антигены включают антигены, связанные с воспалительными, аутоиммунными заболеваниями, аллергией, реакцией "трансплантат против хозяина", отторжением органа или ткани, антигены трансплантата и антигены терапевтического белка.
Терапевтические белки включают без ограничения нерастворимые терапевтический белки, ферменты, кофакторы ферментов, гормоны, факторы свертывания крови, цитокины и интерфероны, факторы роста, моноклональные антитела и поликлональные антитела (например, которые вводят субъекту в качестве заместительной терапии) и белки, связанные с болезнью Помпе (например, алглюкозидаза альфа, тЬОАА (например, миозим и люмизим (гензим)). Терапевтические белки также включают белки, вовле- 26 028807
ченные в каскад свертывания крови. Терапевтические белки включают без ограничения фактор VIII, фактор VII, фактор IX, фактор V, фактор фон Виллебранда, фактор фон Хильдебрандта, активатор тканевого плазминогена, инсулин, гормон роста, эритропоэтин альфа, ΥΕΟΡ, тромбопоэтин, лизозим, антитромбин и подобное. Терапевтические белки также включают адипокины, такие как лептин и адипонектин. Другие примеры терапевтических белков являются такими, как описано ниже и где-либо в настоящем документе. Также включены фрагменты или производные любого из терапевтических белков, представленных в качестве антигена.
Примеры терапевтических белков, применяемых в ферментной заместительной терапии субъектов, имеющих лизосомное нарушение накопления, включают без ограничения следующее: имиглюцераза для лечения болезни Гоше (например, ΟΕΚΕΖΥΜΕ™), а-галактозидаза А (а-§а1 А) для лечения болезни Фабри (например, агалсидаза бета, ΡΑΒΚΥΖΥΜΕ™), кислотная а-глюкозидаза (ОАА) для лечения болезни Помпе (например, алглюкозидаза альфа, ΤυΜΙΖΥΜΕ™, ΜΥΟΖΥΜΕ™), арилсульфатаза В для лечения мукополисахаридозов (например, ларонидаза, ΑΌΌυΚΑΖΥΜΕ™, идурсульфаза, ΕΤΑΡΚΑ8Ε™, арилсульфатаза В, ΝΑΟΌΑΖΥΜΕ™).
Примеры ферментов включают оксидоредуктазы, трансферазы, гидролазы, лиазы, изомеразы и лигазы.
Примеры гормонов включают мелатонин ^-ацетил-5-метокситриптамин), серотонин, тироксин (или тетрайодтиронин) (тиреоидный гормон), трийодтиронин (тиреоидный гормон), эпинефрин (или адреналин), норэпинефрин (или норадреналин), дофамин (или пролактин-ингибирующий гормон), антимюллеров гормон (или мюллеров ингибирующий фактор или гормон), адипонектин, адренокортикотропный гормон (или кортикотропин), ангиотензиноген и ангиотензин, антидиуретический гормон (или вазопрессин, аргинин-вазопрессин), предсердный натрийуретический пептид (или атриопептин), кальцитонин, холецистокинин, кортикотропин-рилизинг-гормон, эритропоэтин, фолликулостимулирующий гормон, гастрин, грелин, глюкагон, глюкагоноподобный пептид (ОЬР-1), ΟΙΡ, гонадотропин-рилизинггормон, соматотропин-рилизинг-гормон, хорионический гонадотропин человека, плацентарный лактоген человека, гормон роста, ингибин, инсулин, инсулиноподобный фактор роста (или соматомедин), лептин, лютеинизирующий гормон, меланоцитостимулирующий гормон, орексин, окситоцин, паратиреоидный гормон, пролактин, релаксин, секретин, соматостатин, тромбобпоэтин, тиреостимулирующий гормон (или тиреотропин), тиреотропин-рилизинг-гормон, кортизол, альдостерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон, андростендион, дигидротестостерон, эстрадиол, эстрон, эстриол, прогестерон, кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин Ό3), кальцидиол (25-гидроксивитамин Ό3), простагландины, лейкотриены, простациклин, тромбоксан, пролактин-рилизинг-гормон, липотропин, натрийуретический пептид головного мозга, нейропептид Υ, гистамин, эндотелии, панкреатический полипептид, ренин и энкефалин.
Примеры факторов крови и свертывания крови включают фактор I (фибриноген), фактор II (протромбин), тканевой фактор, фактор V (проакцелерин, лабильный фактор), фактор VII (стабильный фактор, проконвертин), фактор VIII (антигемофильный глобулин), фактор IX (фактор Кристмаса или плазменный компонент тромбопластина), фактор X (фактор Стюарта-Прауэра), фактор Ха, фактор XI, фактор XII (фактор Хагемана), фактор XIII (фибрин-стабилизирующий фактор), фактор фон Виллебранда, прекалликреин (фактор Флетчера), высокомолекулярный кининоген (ΗΜ\νΚ) (фактор Фитцджеральда), фибронектин, фибрин, тромбин, антитромбин III, кофактор II гепарина, белок С, белок 8, белок Ζ, ингибитор белок Ζ-подобной протеазы (ΖΡΙ), плазминоген, альфа 2-антиплазмин, тканевой активатор плазминогена (ΙΡΑ), урокиназа, ингибитор-1 активатора плазминогена (РАН), ингибитор-2 активатора плазминогена (ΡΑΙ2), раковый прокоагулянт и эпоэтин альфа (эпоген, прокрит).
Примеры цитокинов включают лимфокины, интерлейкины и хемокины, цитокины 1 типа, такие как ΙΡΝ-γ, ΤΟΡ-β, и цитокины 2 типа, такие как 1Ь-4, ΙΌ-10 и ΙΌ-13.
Примеры факторов роста включают адреномедуллин (ΑΜ), ангиопоэтин (Αη§), фактор аутокринной миграции, костные морфогенетические белки (ΒΜΡ), нейротрофический фактор головного мозга (ΒΌΝΡ), эпидермальный фактор роста (ΕΟΡ), эритропоэтин (ЕРО), фактор роста фибробластов (РОР), нейротрофический фактор глиальной клеточной линии (ΟΌΝΡ), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (О-С8Р), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ΟΜ-08Ρ), фактор роста и дифференцировки-9 (ΟΌΡ9), фактор роста гепатоцитов (НОР), фактор роста гепатомы (ΗΌΟΡ), инсулиноподобный фактор роста (ΙΟΡ), стимулирующий миграцию фактор, миостатин (ΟΌΡ-8), фактор роста нервной ткани (ΝΟΡ) и другие нейротрофины, тромбоцитарный фактор роста (ΡΌΟΡ), тромбопоэтин (ТРО), трансформирующий фактор роста альфа^ОГ-а), трансформирующий фактор роста бета(ΤΟΡ-β), фактор_некроза_опухоли-альфа(ТОТ-а), фактор роста эндотелия сосудов (ΥΕΟΡ), сигнальный путь \УШ. плацентный фактор роста (Ρ1ΟΡ), [(фетальный бычий соматотрофин)] (ΡΒ8), 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-3, 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-6, и 1Ь-7.
Примеры моноклональных антител влючают абаговомаб, абциксимаб, адалимумаб, адекатумумаб, афелимомаб, афутузумаб, алацизумаб пегол, ΑΤΌ, алемтузумаб, алтумомаб пентетат, анатумомаб мафенатокс, анрукинзумаб, антитимоцитарный глобин, аполизумаб, арцитумомаб, азелизумаб, атлизумаб (тоцилизумаб), аторолимумаб, бапинеузумаб, базиликсимаб, бавитуксимаб, бектумомаб, белимумаб, бенра- 27 028807
лизумаб, бертилимумаб, безилезомаб, бевацизумаб, бициромаб, биватузумаб мертанзин, блинатумомаб, брентуксимаб ведотин, бриакинумаб, канакинумаб, кантузумаб мертанзин, капромаб пендетид, катумаксомаб, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цетуксимаб, цитатузумаб богатокс, циксутумумаб, кленоликсимаб, кливатузумаб тетраксетан, конатумумаб, дацетузумаб, даклизумаб, даратумумаб, денозумаб, детумомаб, дорлимомаб аритокс, дорликсизумаб, экромексимаб, экулизумаб, эдобакомаб, эдреколомаб, эфализумаб, эфунгумаб, элотузумаб, элзилимомаб, энлимомаб пегол, эпитумомаб цитуксетан, эпратузумаб, эрлизумаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, эксбивирумаб, фанолезомаб, фаралимомаб, фарлетузумаб, фелвизумаб, фезакинумаб, фигитумумаб, фонтолизумаб, форавирумаб, фрезолимумаб, галиксимаб, гантенерумаб, гавилимомаб, гемтузумаб озогамицин, ОС1008, гирентуксимаб, глембатумумаб ведотин, голимумаб, гомиликсимаб, ибализумаб, ибритумомаб тиуксетан, иговомаб, имциромаб, инфликсимаб, интетумумаб, инолимомаб, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, иратумумаб, келиксимаб, лабетузумаб, лебрикизумаб, лемалезомаб, лерделимумаб, лексатумумаб, либивирумаб, линтузумаб, лорвотузумаб мертанзин, лукатумумаб, лумиликсимаб, мапатумумаб, маслимомаб, матузумаб, меполизумаб, метелимумаб, милатузумаб, минретумомаб, митумомаб, моролимумаб, мотавизумаб, муромонаб-СЭ3, наколомаб тафенатокс, наптумомаб эстафенатокс, натализумаб, небакумаб, нецитумумаб, нерелимомаб, нимотузумаб, нофетумомаб мерпентан, окрелизумаб, одулимомаб, офатумумаб, оларатумаб, омализумаб, опортузумаб монатокс, ореговомаб, отеликсизумаб, пагибаксимаб, паливизумаб, панитумумаб, панобакумаб, пасколизумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пекселизумаб, пинтумомаб, приликсимаб, притумумаб, рафивирумаб, рамуцирумаб, ранибизумаб, раксибакумаб, регавирумаб, резлизумаб, рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, ронтализумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сатумомаб пендетид, севирумаб, сибротузумаб, сифалимумаб, силтуксимаб, сиплизумаб, соланезумаб, сонепцизумаб, сонтузумаб, стамулумаб, сулезомаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, танезумаб, таплитумомаб паптокс, тефибазумаб, телимомаб аритокс, тенатумомаб, тенеликсимаб, теплизумаб, тицилимумаб (тремелимумаб), тигатузумаб, тоцилизумаб (атлизумаб) , торализумаб, тозитумомаб, трастузумаб, тремелимумаб, тукотузумаб целмолейкин, Тувирумаб, уртоксазумаб, устекинумаб, вапаликсимаб, ведолизумаб, велтузумаб, вепалимомаб, визилизумаб, волоциксимаб, вотумумаб, залутумумаб, занолимумаб, зиралимумаб и золимомаб аритокс.
Примеры инфузионной терапии или инъекционных терапевтических белков включают, например, тоцилизумаб (Коске/АсТетга®), альфа-1 антитрипсин (Катаба/ААТ), Гематид® (Айутах апб Такеба, синтетический пептид), альбинтерферон альфа-2В (Коуагйк/2а1Ь1и™), Руцин® (Ркагтшд Огоир, С1 ингибитор замещающей терапии), тезаморелин (ТЬегаТескио1од1ек/Едг1Йа, синтетический фактор высвобождения гормона роста), окрелизумаб (ОспсШсск. Коске и Вюдеи), белимумаб (О1ахо8тккКкпе/Веи1ук1а®), пеглотиказу (δηνίοηΐ Ркагтасеийса1к/КгукТехха™), талиглюцеразу альфа (РгоТайх/ир1уко), агалсидазу альфа ^кйе/Кер1ада1®), велаглюцеразу альфа (δΗιτο).
Дополнительные терапевтические белки, используемые в соответствии с аспектами данного изобретения, будут очевидными специалисту в данной области, и в данном отношении настоящее изобретение не ограничено.
В некоторых вариантах осуществления компонент, такой как антиген или иммуносупрессант, может быть выделенным. Термин "выделенный" относится к элементу, отделенному от его природной среды и присутствующему в количествах, достаточных, чтобы позволить его определение или применение. Это означает, например, что элемент может быть (ΐ) избирательно полученным путем экспрессионного клонирования или (к) очищен с помощью хроматографии или электрофореза. Выделенные элементы могут быть, но необязательно, практически чистыми. Поскольку к выделенному элементу могут примешивать фармацевтически приемлемый наполнитель в фармацевтическом препарате, элемент может включать только небольшой процент от массы препарата. Элемент тем не менее является выделенным, поскольку его отделили от веществ, с которыми он мог быть связан в живых системах, то есть выделенным из других липидов или белков. Любой из элементов, представленных в данном документе, может быть выделенным. Любой из антигенов, представленных в данном документе, можно включать в композиции в выделенной форме.
Ό. Способы создания и применения композиций настоящего изобретения и связанные способы
Синтетические наноносители можно изготовить с помощью широкого разнообразия способов, известных в данной области техники. Например, синтетические наноносители можно сформировать с помощью способов, таких как нанопреципитация, гидродинамическая фокусировка с помощью жидкостных каналов, распылительная сушка, однократное и двукратное испарение растворителя в эмульсионной среде, экстракция растворителем, разделение фаз, размол, микроэмульсионные процедуры, микропроизводство, нанопроизводство, жертвенные слои, простая и сложная коацервация и других способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Альтернативно или дополнительно, были описаны формы синтеза водных и органических растворителей для монодисперсных полупроводниковых, проводящих, магнитных, органических и других наноматериалов (РеПедгшо с1 а1., 2005, διπΑΐΙ, 1:48; Миггау еТ а1., 2000, Апп. Кеу. МаТ. δοΐ., 30:545; и Тгшбабе еТ а1., 2001, Скет. Мак, 13:3843). Дополнительные способы были описаны в литературе (например, см. ОоиЬгслу, Еб., "Мюгосарки1ек апб Ыапорагйс1ек ш
- 28 028807
Мейюше аий РЬагтасу," СКС Ргекк, Воса КаТоп, 1992; Ма11по\\Ц/ еТ а1., 1987, I. Соп1го1. Ке1еаке, 5:13; Μ;·ι11ιίο\νίΙζ еТ а1., 1987, РсасШ'С Ро1утегк, 6:275; и Ма11ио\\Ц/ еТ а1., 1988, I. Арр1. Ро1утег δα., 35:755; υδ РаТепТк 5578325 и 6007845; Р. РаоЬсеШ с1 а1., "8игГасе-тоФйе4 РЬОА-Ьакей №иорагйс1ек 1На1 сап ЕГйаепйу АккоааТе апй ЭсЕусг Уиик-Ьке Рагйс1ек" №п1отсШапс. 5(6):843-853 (2010)).
Различные материалы можно по желанию инкапсулировать в синтетические наноносители с помощью разнообразных способов, включая, без ограничения С. АкТеТе еТ а1., "8упТйек1к аий сЬагасТей/айои оГ РЬОА иаиорагйс1ек" I. ВютаТег. δα. Ро1утег Εάη, Уо1. 17, Νο. 3, рр. 247-289 (2006); К. ЛудоикЫйк "Реду1аТей Ро1у(Ьасййе) аий Ро1у(Ьасййе-Со-О1усоМе) Nаηοрагйс1ек: Ргерагайоп, Ргорегйек апй РокыЫе Аррйсайопк ιη Эгид ОсЬусгу" СиггепТ Эгид ИеНуегу 1:321-333 (2004); С. Рак еТ а1., '^апоепсарки1айоп I. Мс1койк Гог ргерагайоп оГ йгид-1оайей ро1утепс папорагйс1ек" №тотсЙ1апс 2:8- 21 (2006); Р. РаоЬсеШ еТ а1., "8игГасе-тойШей РЬОА-Ьакей №порагЬс1ек ТЬаТ сап ЕГйаепИу АккоааТе апй ЭсПусг Утк-Ьке Рагйс1ек" №-1потсШапс. 5(6):843-853 (2010). Можно использовать другие способы, подходящие для инкапсуляции материалов в синтетические наноносители, в том числе, без ограничения, способы, раскрытые в патенте США 6632671, под авторством Ипдег, 14 октября 2003.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители изготовляют с помощью способа нанопреципитации или распылительной сушки. Условия, используемые при изготовлении синтетических наноносителей, можно изменять для получения частиц желаемого размера или свойства (например, гидрофобности, гидрофильности, внешней морфологии, "липкости", формы и т.д.). Способ изготовления синтетических наноносителей и используемые условия (например, растворитель, температура, концентрация, скорость потока воздуха, и т.д.), могут зависеть от материалов, которые соединяют с синтетическими наноносителями и/или композиции полимерной матрицы.
Если диапазон размеров частиц, изготовленных любым из вышеуказанных способов, выходит за пределы требуемого диапазона, частицы можно сортировать, например, с использованием сита.
Компоненты (например, элементы) синтетических наноносителей настоящего изобретения (например, функциональные группы, из которых состоит иммунозначимая поверхность, целевые функциональные группы, полимерные матрицы, антигены, иммуносупрессанты и т.п.) могут связывать с общим синтетическим наноносителем, например, с помощью одной или более ковалентных связей, или могут связывать посредством одного или более линкеров. Дополнительные способы функционализирования синтетических наноносителей могут применяться из опубликованной заявки на патент США 2006/0002852 под авторством 5>аЬ/тап еТ а1., опубликованной заявки на патент США 2009/0028910 под авторством ЭсШтопс еТ а1., или опубликованной международной заявки на патент νϋ/2008/127532 А1 под авторством Миййу еТ а1.
Альтернативно или дополнительно синтетические наноносители могут связывать с элементами, представленными в данном документе, прямо или косвенно через нековалентные взаимодействия. В нековалентных вариантах осуществления нековалентное связывание опосредуется нековалентными взаимодействиями, включая, но без ограничения, взаимодействия зарядов, аффинные взаимодействия, металлокоординационные взаимодействия, физическую адсорбцию, взаимодействия гость-хозяин, гидрофобные взаимодействия, взаимодействия ТТ укладки, взаимодействия водородных связей, Ван-дерВаальсовы взаимодействия, магнитные взаимодействия, электростатические взаимодействия, дипольдипольные взаимодействия, и/или сочетания таковых. Такие связывания могут закреплять так, что бы они находились на внешней поверхности или внутренней поверхности синтетического наноносителя настоящего изобретения. В вариантах осуществления инкапсуляции и/или абсорбция является формой связывания. В вариантах осуществления синтетические наноносители настоящего изобретения могут сочетать с антигеном путем примешивания в том же наполнителе или системе доставки.
Популяции синтетических наноносителей могут сочетать с образованием фармацевтических лекарственных форм согласно настоящему изобретению с использованием традиционных фармацевтических способов смешивания. К ним относятся смешивание жидкости с жидкостью, в которых две или более суспензии, каждая из которых содержит одну или более подгрупп наноносителей, непосредственно сочетают или сводят воедино с помощью одного или нескольких сосудов, содержащих разбавитель. Поскольку синтетические наноносители могут также производить или хранить в виде порошка, могут выполнять сухое смешивание порошка с порошком, а также ресуспендирование из двух или более порошков в общей среде. В зависимости от свойств наноносителей и их потенциалов взаимодействия, преимущество может отдаваться одному или другому пути смешивания.
Типичные композиции настоящего изобретения, которые включают синтетические наноносители, могут включать неорганические или органические буферы (например, натриевые или калиевые соли фосфата, карбоната, ацетата или цитрата) и средства для регуляции рН (например, соляная кислота, гидроксид натрия или калия, соли цитрата или ацетата, аминокислоты и их соли), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, альфа-токоферол), поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 20, полисорбат 80, полиоксиэтилен 9-10 нонилфенол, дезоксихолат натрия), раствор и/или крио/лио стабилизаторы (например, сахароза, лактоза, маннит, трегалоза), средства для регуляции осмотического давления (например, соли или сахара), антибактериальные средства (например, бензойная кислота, фенол, гентамицин), противопенные средства (например, полидиметилсилозон), консерванты (например, тиме- 29 028807
росал, 2-феноксиэтанол, ΕΌΤΆ), полимерные стабилизаторы и средства регуляции вязкости (например, поливинилпирролидон, полоксамер 488, карбоксиметилцеллюлоза) и сорастворители (например, глицерин, полиэтиленгликоль, этанол).
Композиции согласно настоящему изобретению включают синтетические наноносители настоящего изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями. Композиции можно создать с использованием общепринятых техник фармацевтического изготовления и соединения с достижением пригодных лекарственных форм. Техники, подходящие для практического осуществления настоящего изобретения, можно найти в НаибЬоок оГ 1иби8бла1 Μίχίη^: Заеисе апб Ртасбсе, под ред. Еб\\атб Ь. Раи1, ^с1от А. АПсто-ОЬспд, и Зн/аннс М. КтсЦа, 2004 1оНн Абсу & Зоиз, 1пс.; и РНаттасеибсз: ТНс Заепсе оГ Эокадс Ротт Όεδφη, 2-е изд., Μ. Е. Ан1сн, 2001, С1штс1н11 ЬАтдЦопс. В варианте осуществления настоящего изобретения синтетические наноносители суспендируют в стерильном физиологическом растворе для инъекций вместе с консервантом.
Следует понимать, что композиции настоящего изобретения можно создавать любым подходящим способом, и настоящее изобретение никак не ограничено композициями, которые можно производить с помощью способов, описанных в данном документе. Выбор соответствующего способа может потребовать внимания к свойствам отдельных связанных функциональных групп.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители настоящего изобретения изготовляют в стерильных условиях или стерилизуют в конце. Это может гарантировать, что полученные в результате композиции являются стерильными и неинфекционными, тем самым улучшая безопасность по сравнению с нестерильными композициями. Это обеспечивает значимую меру безопасности, особенно если субъекты, получающие синтетические наноносители, имеют иммунные дефекты, страдают от инфекции, и/или восприимчивы к инфекции. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители настоящего изобретения могут лиофилизировать и хранить в суспензии или в виде лиофилизированного порошка, в зависимости от стратегии составления, в течение длительных периодов времени без потери активности.
Композиции настоящего изобретения могут вводить различными путями, в том числе без ограничения субкутанным, интраназальным, пероральным, внутривенным, внутрибрюшинным, внутримышечным, чресслизистым, подъязычным, ректальным, глазным, легочным, интрадермальным, трансдермальным, транскутанным или интрадермальным или с помощью сочетания этих путей. Пути введения также включают введение с помощью ингаляции или легочного аэрозоля. Техники приготовления систем доставки аэрозоля хорошо известны специалистами в данной области техники (см., например, Зс1атта апб Сибс, "АетозоЕ," ш КетшдТоп'з РНаттасеибса1 Заепсез, 18ίΗ ебИюп, 1990, рр. 1694-1712; включена посредством ссылки).
Пригодные для пересадки трансплантаты или терапевтические белки, предусмотренные в качестве клеточной терапии настоящего изобретения, могут вводить с помощью парентерального, внутриартериального, интраназального или внутривенного введения или путем инъекции в лимфатические узлы или переднюю камеру глаза или путем местного введения в интересующий орган или ткань. Введение может быть путем субкутанной, интратекальной, внутрижелудочковой, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутрикоронарной, внутрипанкреатической, внутрипеченочной или бронхиальной инъекции.
Композиции настоящего изобретения могут вводить в эффективных количествах, таких как эффективные количества, описанные в других местах данного документа. Дозы лекарственных форм содержат различные количества популяций синтетических наноносителей и/или различные количества антигенов и/или иммуносупрессантов, согласно настоящему изобретению. Количество синтетических наноносителей и/или антигенов и/или иммуносупрессантов, присутствующих в лекарственных формах настоящего изобретения, может варьировать в зависимости от природы антигенов и/или иммуносупрессантов, терапевтической пользы, которая должна быть достигнута, и других подобных параметров. В вариантах осуществления могут проводить исследования с целью определения оптимальной дозы с установлением оптимального терапевтического количества популяции синтетических наноносителей и количества антигенов и/или иммуносупрессантов, которые должны присутствовать в лекарственной форме. В вариантах осуществления синтетические наноносители и/или антигены и/или иммуносупрессанты присутствуют в лекарственной форме в количестве, эффективном для порождения толерогенного иммунного ответа на антигены при введении субъекту. Может быть возможным определить количества антигенов и/или иммуносупрессантов, эффективные для порождения толерогенного иммунного ответа с помощью общепринятых исследований с целью определения оптимальной дозы и техник у субъектов. Лекарственные формы настоящего изобретения могут вводить в различных частотах. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одного введения лекарственной формы достаточно для выработки фармакологически значимого ответа. В более предпочтительных вариантах осуществления по меньшей мере два введения, по меньшей мере три введения или по меньшей мере четыре введения лекарственной формы используется для обеспечения фармакологически значимого ответа.
Профилактическое введение композиций настоящего изобретения можно начать до наступления заболевания, расстройства или состояния, или терапевтическое введение можно начать после того, как заболевание, расстройство или состояние устанавливается.
- 30 028807
В некоторых вариантах осуществления введение синтетических наноносителей осуществляют, например, до введения терапевтического белка, пригодного для пересадки трансплантата или контакта с аллергеном. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления синтетические наноносители вводят один или более раз, в том числе, без ограничения за 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 суток до введения терапевтического белка, пригодного для пересадки трансплантата или контакта с аллергеном. В дополнение или альтернативно, синтетические наноносители можно вводить субъекту после введения терапевтического белка, пригодного для пересадки трансплантата или контакта с аллергеном. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления синтетические наноносители вводят один или более раз, в том числе, без ограничения, через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30 и т.д. суток после введения терапевтического белка, пригодного для пересадки трансплантата или контакта с аллергеном.
В некоторых вариантах осуществления поддерживающую дозу (например, композицию синтетического наноносителя, приведенную в данном документе) вводят субъекту после того, как начальное введение приведет к толерогенному ответу у субъекта, например, для поддержания толерогенного эффекта, достигаемого после начальной дозы, для предотвращения нежелательного иммунного ответа у субъекта или для предотвращения того, чтобы субъект становился субъектом, подверженным риску нежелательного иммунного ответа или нежелательного уровня иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является такой же дозой, как и начальная доза, получаемая субъектом. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является более низкой дозой, чем начальная доза. Например, в некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза составляет примерно 3/4, примерно 2/3, примерно 1/2, примерно 1/3, примерно 1/4, примерно 1/8, примерно 1/10, примерно 1/20, примерно 1/25, примерно 1/50, примерно 1/100, примерно 1/1000, примерно 1/10000, примерно 1/100000 или примерно 1/1000000 (вес/вес) от начальной дозы.
Композиции и способы, описанные в данном документе, могут применять для того, чтобы вызвать или усилить толерогенный иммунный ответ и/или подавить, модулировать, направить или перенаправить нежелательный иммунный ответ с целью подавления иммунитета. Композиции и способы, описанные в данном документе, могут применять в диагностике, профилактике и/или лечении заболеваний, расстройств или состояний, при которых подавление иммунитета (например, толерогенного иммунного ответа) будет приность пользу в лечении. Такие заболевания, расстройства или состояния включают аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, аллергии, отторжение органов или тканей и заболевание "трансплантат против хозяина". Композиции и способы, описанные в данном документе, также могут применять к пациентам, которые подверглись или будут подвергаться трансплантации. Композиции и способы, описанные в данном документе, также могут применять к пациентам, которые получили, получают или будут получать терапевтический белок, против которого они порождали или, как ожидается, будут порождать нежелательный иммунный ответ.
Аутоиммунные заболевания включают, без ограничения, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, сахарный диабет, опосредованный иммунной системой или Типа I, воспалительные заболевания кишечника (например, заболевание Крона или язвенный колит), системную красную волчанку, псориаз, склеродермию, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, гнездную алопецию, заболевание Грейвса, синдром Гийена-Барре, глютеновую энтеропатию, синдром Шегрена, ревматизм, гастрит, аутоиммунный атрофический гастрит, аутоиммунный гепатит, инсулит, оофорит, орхит, увеит, факогенный увеит, тяжелую миастению, первичную микседему, пернициозную анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, болезнь Аддисона, склеродермию, синдром Гудпасчера, нефрит, например, гломерулонефрит, псориаз, пузырчатку обыкновенную, пемфигоид, симпатическую офтальмию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, идиопатическую лейкопению, гранулематоз Вегенера и поли/дерматомиозит.
Некоторые дополнительные, приведенные в качестве примера, аутоиммунные заболевания, связанные аутоантигены и аутоантитела, которые предполагаются для применения в настоящем изобретении, описаны ниже в табл. 1:
- 31 028807
Тип аутоантитела Аутоантитело Аутоантиген Аутоимунное заболевание или расстройство
Антинуклеарные антитела Аутоантитела к δδΑ/Κο Рибонуклео протеины Системная красная волчанка, неонатальный блок сердца, первичный синдром Шегрена
Аутоантитела к Ьа/δδ-Β Рибонуклео протеины Первичный синдром Шегрена
Антитела к центромерам Центромера Синдром СРЕ8Т
Антитело-2 к ядрам нейронов Ρί [необходимо устранение неоднозначности] Опсоклонус
Антитела к άδΌΝΑ Двуцепочечная ДНК δΓΕ
Антитела к Ло 1 Г истидин-тРНК лигаза Воспалительная миопатия
Антитела к δηύΐΐι κηΚΝΡ сердцевинные белки 8ЬЕ
Антитела к топоизомеразам Топоизомераза типа I Системный склероз (антитела к 8СГ-70)
Антитела к гистонам Гистоны 8БЕ и Медикаментозная БЕ [2]
Антитела к р62 [3] нуклеопорин 62 Первичный билиарный цирроз [3] [4] [5]
Антитела к 8р100 [4] Ядерный антиген 8р100
Антитела к гликопротеину210 [5] нуклеопорин 210кДа
Антитела к трансглутаминазе Антитела к (ТС Глютеновая энтеропатия
Антитела к еТС Герпетиформный дерматит
Антитела к ганглиозидам Ганглиозид СО 1В Синдром Миллера- Фишера
Ганглиозид ΟΌ3 Острая моторная аксональная невропатия (ΑΜΑΝ)
Ганглиозид СМ1 Мультифокальная моторная невропатия с блоком проводимости (ΜΜΝ)
Антитела к актину Актин При глютеновой энтеропатии антитела к актину коррелировали с уровнем кишечного повреждения [6] [7]
Антитела к микросомам печени и почек типа 1 Аутоиммунный гепатит [8]
Волчаночный антикоагулянт Антитела к тромбину Тромбин Системная красная волчанка
Антитела к компонентам цитоплазмы нейтрофилов Фосфолипид Антифосфолипидный синдром
с-АБГСА Белки в цитоплазме нейтрофилов Грану лематоз Вегенера
р-АЫСА Перинуклеарные нейтрофилы Микроскопический полиангиит, синдром Черджа-Стросс, системные васкулиты (неспецифические)
Ревматоидный фактор 1§С Ревматоидный артрит
- 32 028807
Антитела к гладким мышцам Г ладкая мышца Хронический аутоиммунный гепатит
Антитела к митохондриям Митохондрии Первичный билиарный цирроз [9]
Антитела к 8КР Частица узнавания сигнала Полимиозит [10]
Экзосомальный комплекс Склеромиозит
Никотиновый ацетилхолиновый рецептор Тяжелая миастения
Специфическая мышечная киназа (ми§к) Тяжелая миастения
Антитела к УССС Потенциалзависимый кальциевый канал (Р/О-типа) Миастенический синдром ЛамбертаИтона
Пероксидаза щитовидной железы (микросомальная) Тиреоидит Хашимото
Рецептор Т8Н Заболевание Грейвса
Ни Паранеопластический мозжечковый синдром
Υο (клетки Пуркинье мозжечка) Паранеопластический мозжечковый синдром
Амфифизин Синдром скованного человека, паранеопластический мозжечковый синдром
Антитела к УОКС Потенциалзависимый калиевый канал (УОКС) Лимбический энцефалит, синдром Исаака (аутоиммунная нейромиотония)
Нейроны базальных ганглиев Хорея Сиденхема, детское аутоиммунное психоневрологическое заболевание, связанное с бактериями из рода §1гер1ососси8 (ΡΑΝΟΑ8)
Рецептор Ν-метилГ)аспартата (ΝΜΟΑ) Энцефалит
Декарбоксилаза глутаминовой кислоты (ОАО) Сахарный диабет 1 типа, синдром скованного человека
Аквапорин-4 Нейромиелит зрительного нерва (синдром Девика)
Воспалительные заболевания включают, без ограничения, болезнь Альцгеймера, артрит, астму, атеросклероз, заболевание Крона, колит, муковисцидоз, дерматит, дивертикулит, гепатит, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ8), красную волчанку, мышечную дистрофию, нефрит, болезнь Паркинсона, опоясывающий лишай и язвенный колит. Воспалительные заболевания также включают, например, сердечно-сосудистые заболевания, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРБ), бронхоэктаз, хронический холецистит, туберкулез, тиреоидит Хашимото, сепсис, саркоидоз, силикоз и другие пневмокониозы, и имплантированное инородное тело в ране, но без ограничения. Используемый в данном документе термин "сепсис" относится к широко признанному клиническому синдрому, связанному с системной воспалительной реакцией организма на микробную инвазию. Термин "сепсис", используемый в данном документе, относится к состоянию, которое обычно проявляется в виде лихорадки или гипотермии, тахикардии и учащенного дыхания, а в тяжелых случаях может прогрессировать до гипотензии, дисфункции органов и даже смерти .
В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание является неаутоиммунным воспалительным заболеванием кишечника, послеоперационными спайками, заболеванием коронарной артерии, фиброзом печени, острым респираторным дистресс-синдромом, острым воспалительным панкреатитом, вызванным эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией панкреатитом, ожога- 33 028807
ми, атерогенезом коронарных, церебральных и периферических артерий, аппендицитом, холециститом, дивертикулитом, висцеральными фиброзными расстройствами, заживлением ран, нарушениями рубцов кожи (келоидные рубцы, гнойный гидраденит), гранулематозными расстройствами (саркоидоз, первичный билиарный цирроз), астмой, гангренозной пиодермией, синдромом Свита, заболеванием Бехчета, первичным склерозирующим холангитом или абсцессом. В некотором предпочтительном варианте осуществления воспалительное заболевание является воспалительным заболеванием кишечника (например, заболеванием Крона или язвенным колитом).
Воспалительные заболевания включают, без ограничения, болезнь Альцгеймера, анкилозирующий спондилит, артрит, астму, атеросклероз, заболевание Бехчета, хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию, заболевание Крона, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника, инсулинзависимый сахарный диабет, сахарный диабет, ювенильный диабет, спонтанный аутоиммунный диабет, гастрит, аутоиммунный атрофический гастрит, аутоиммунный гепатит, тиреоидит, тиреоидит Хашимото, инсулит, оофорит, орхит, увеит, факогенный увеит, рассеянный склероз, тяжелую миастению, первичную микседему, тиреотоксикоз, пернициозную анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, болезнь Аддисона, анкилозирующий спондилит, саркоидоз, склеродермию, синдром Гудпасчера, синдром Гийена-Барре, заболевание Грейвса, гломерулонефрит, псориаз, пузырчатку обыкновенную, пемфигоид, экзему, буллезный пемфигоид, офтальмию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, идиопатическую лейкопению, синдром Шегрена, системный склероз, гранулематоз Вегенера, поли/дерматомиозит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, волчанку или системную красную волчанку.
Заболевание "трансплантат против хозяина" (ΟνΗΌ) является осложнением, которое возникает после трансплантации плюрипотентной клетки (например, стволовой клетки) или костного мозга, в котором недавно пересаженный материал приводит к атаке на организм реципиента. В некоторых случаях ΟνΗΌ происходит после переливания крови. Заболевание "трансплантат против хозяина" можно разделить на острую и хроническую формы. Острая или скоротечная форма заболевания (аОУНЭ) обычно наблюдается в течение первых 100 суток после трансплантации, и является основной проблемой для трансплантации из-за связанной заболеваемости и смертности. Хроническая форма заболевания "трансплантат против хозяина" (сОУНЭ) обычно возникает после 100 суток. Появление от умеренных до тяжелых случаев сОУНЭ отрицательно влияет на продолжительность жизни.
Примеры
Пример 1. Мезопористые силикатные наночастицы со связанным ибупрофеном (пример возможного использования)
Ядра мезопористых наночастиц δίθ2 создаются способом золь-гель. Бромид гексадецилтриметиламмония (СТАВ) (0,5 г) растворяют в деионизированной воде (500 мл), а затем 2 М водный раствор ЫаОН (3,5 мл) добавляют к раствору СТАВ. Раствор перемешивают в течение 30 мин, а затем к раствору добавляют тетраэтоксисилан (ТЕО8) (2,5 мл). Полученный гель перемешивают в течение 3 ч при температуре 80°С. Белый осадок, который образуется, захватывается путем фильтрации с последующим промыванием деионизированной водой и сушкой при комнатной температуре. Остальное поверхностноактивное вещество затем экстрагируют из частиц путем суспендирования в этанольном растворе НС1 в течение ночи. Частицы промывают этанолом, центрифугируют и редиспергируют под ультразвуком. Данную процедуру промывки повторяют еще два раза.
Наночастицы 8Ю2 затем функционализируют с аминогруппами с помощью (3-аминопропил)триэтоксисилана (АРТМ8 ). Для этого частицы суспендируют в этаноле (30 мл) и к суспензии добавляют АРТМ8 (50 мкл). Суспензию оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 ч и затем кипятят в течение 4 ч, поддерживая постоянный объем путем периодического добавления этанола. Остальные реагенты удаляют путем пяти циклов промывки центрифугированием и редиспергированием в чистом этаноле.
В отдельной реакции создают зерна золота диаметром 1-4 нм. Все формы воды, применяемой в этой реакции, сначала деионизируют, а затем дистиллируют из стекла. Воду (45,5 мл) добавляют в круглодонную колбу на 100 мл. Во время перемешивания добавляют 0,2 М водный ЫаОН (1,5 мл) с последующим добавлением 1%-ного водного раствора тетракис(гидроксиметил)фосфония хлорида (ТНРС) (1,0 мл). Через две минуты после добавления раствора ТНРС добавляют 10 мг/мл водного раствора золотохлористоводородной кислоты (2 мл), с момента образования которой прошло не менее 15 мин. Зерна золота очищают диализом против воды.
Для формирования наноносителей типа ядро-оболочка, амино-функционализированные наночастицы 8Ю2, сформированные выше, сначала смешивают с зернами золота в течение 2 ч при комнатной температуре. Оформленные золотом частицы 8Ю2 собирают путем центрифугирования и смешивают с водным раствором золотохлористоводородной кислоты и бикарбоната калия, с образованием золотой оболочки. Частицы затем промывают путем центрифугирования и редиспергируют в воде. Ибупрофен загружают с помощью суспендирования частиц в растворе ибупрофена натрия (1 мг/л) в течение 72 ч. Свободный ибупрофен затем вымывают из частиц центрифугированием и редиспергированием в воде.
- 34 028807
Пример 2. Липосомы, содержащие циклоспорин А (пример возможного использования)
Липосомы формируют с помощью пленочной гидратации. 1,2-Дипальмитоил-ки-глицеро-3фосфохолин (ЭРРС) (32 мкмоль), холестерин (32 мкмоль) и циклоспорин А (6,4 мкмоль) растворяют в чистом хлороформе (3 мл). Этот липидный раствор добавляют в круглодонную колбу на 50 мл, и растворитель выпаривают на роторном испарителе при температуре 60°С. Затем колбу продувают газообразным азотом с удалением оставшегося растворителя. Фосфатно-солевой буфер (2 мл) и пять стеклянных шариков добавляют в колбу, и липидную пленку гидратируют путем встряхивания при 60°С в течение 1 ч с образованием суспензии. Суспензию переносят в небольшую напорную трубку и обрабатывают ультразвуком при 60°С в течение четырех циклов 30 с импульсов с задержкой 30 с между каждым импульсом. Затем суспензию оставляют в покое при комнатной температуре в течение 2 ч, для того, чтобы обеспечить полную гидратацию. Липосомы промывают центрифугированием с последующим ресуспендированием в свежем фосфатно-солевом буфере.
Пример 3. Полимерный наноноситель, содержащий конъюгат полимер-рапамицин (пример возможного использования)
Приготовление конъюгата РЬСА-рапамицин:
РЬСА полимер с концевой кислотной группой (7525 ОЬС1 А, кислотное число 0,46 ммоль/г, Ьакекйоте ВюшаТепаЪ; 5 г, 2,3 ммоль, 1,0 экв) растворяют в 30 мл дихлорметана (ОСМ). Добавляют Ν, Νдициклогексилкарбодиимид (1,2 экв, 2,8 ммоль, 0,57 г) с последующим добавлением рапамицина (1,0 экв, 2,3 ммоль, 2,1 г) и 4-диметиламинопиридина (ОМАР) (2,0 экв, 4,6 ммоль, 0,56 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток. Затем смесь фильтруют с удалением нерастворимой дициклогексилмочевины. Фильтрат концентрируют до ок. 10 мл в объеме и добавляют к 100 мл изопропилового спирта (1РА) для осаждения конъюгата РЬСА-рапамицин. Слой 1РА удаляют и полимер затем промывают 50 мл 1РА и 50 мл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ). Затем полимер сушат в вакууме при 35°С в течение 2 суток, с получением РЬСА-рапамицина в виде белого твердого вещества (ок. 6,5 г).
Подготовка наноносителя, содержащего конъюгат РЬСА-рапамицин и овальбумин пептид (323339):
Наноноситель, содержащий РЬСА-рапамицин изготовляют согласно процедуре, описанной в примере 1, следующим образом:
Растворы для формирования наноносителя изготовляют следующим образом:
Раствор 1: Овальбумин пептид 323-339 при 20 мг/мл в разбавленном водном растворе хлористоводородной кислоты.
Раствор изготовляют путем растворения овальбумин пептида в 0,13 М растворе хлористоводородной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: РЬСА-рапамицин при 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор изготовляют путем растворения РЬСА-рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬА-РЕС при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор изготовляют путем растворения РЬА-РЕС в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: Поливиниловый спирт при 50 мг/мл в 100 ммоль фосфатном буфере с рН 8.
Сначала изготовляют первичную эмульсию типа "вода в масле". ХУ1/01 изготовляют путем сочетания раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в небольшой напорной трубке и обработки ультразвуком с амплитудой 50% в течение 40 с с помощью Втаикои ΩίμιίΑΐ Зошйег 250. Вторичную эмульсию (\У1/01/\У2) затем изготовляют путем сочетания раствора 4 (3,0 мл) с первичной ^1/01 эмульсией, перемешивания на вортексе в течение 10 с и обработки ультразвуком с амплитудой 30% в течение 60 с с помощью Вгаикои Όί^ίίΑΐ δοηιΓίοτ 250. \У1/01/\У2 эмульсию добавляют в химический стакан, содержащий 70 ммоль раствора фосфатного буфера с рН 8 (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, для того, чтобы позволить испариться метиленхлориду и сформировать наноносители. Часть наноносителей промывают путем передачи суспензии наноносителей в центрифужную пробирку и центрифугирования при 75600/д и 4°С в течение 35 мин, удаления супернатанта и ресуспендирования осадка в фосфатно-солевом буфере. Процедуру промывки повторяют и осадок ресуспендируют в фосфатно-солевом буфере до окончательной дисперсии наноносителя примерно 10 мг/мл.
Пример 4: Подготовка золотых наноносителей (АиΝС), содержащих рапамицин (пример возможного использования)
Подготовка Ηδ-РЕС-рапамицина:
Раствор дисульфида кислоты РЕС (1,0 экв), рапамицина (2,0-2,5 экв), ЭСС (2,5 экв) и ОМАР (3,0 экв) в сухом ΌΜΡ перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимую дициклогексилмочевину удаляют путем фильтрации и фильтрат добавляют к изопропиловому спирту (1РА) для осаждения сложного диэфира дисульфида РЕС с рапамицином и промывают 1РА, и сушат. Полимер затем обрабатывают трис(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлоридом в ΌΜΡ, с восстановлением дисульфида РЕС до сложного эфира тиола РЕС с рапамицином (Ηδ-РЕС-рапамицин). Полученный полимер регенерируют осаждением из 1РА и сушат, как описано раньше, и анализируют с помощью Н ΝΜΚ и СРС.
Формирование золотых наноносителей (Ац^):
водн раствор 500 мл 1ммоль НАиС14 нагревают до возврата флегмы в течение 10 мин с энергичным
- 35 028807
перемешиванием в круглодонной колбе объемом 1 л, оборудованной конденсатором. Раствор 50 мл 40 ммоль тринатрийцитрата затем быстро добавляют к раствору при перемешивании. Полученный насыщенно бордовый раствор кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 25-30 мин, и прекращают нагревание, и раствор охлаждают до комнатной температуры. Затем раствор фильтруют через 0,8 мкм мембранный фильтр с получением раствора ΑиΝС. ΑиΝС характеризуют с помощью спектроскопии в видимой области и трансмиссионной электронной микроскопии. ΑиΝС имеют диаметр ок. 20 нм, покрыты цитратом с пиком поглощения при 520 нм.
ΑиΝС конъюгируют с Ηδ-РЕО-рапамицином:
Раствор 150 мкл Ηδ-РЕО-рапамицина (10 мкмоль в 10 ммоль рН 9,0 карбонатного буфера) добавляют к 1 мл покрытых цитратом золотых наноносителей 20 нм в диаметре (1,16 нмоль), с получением молярного соотношения тиола к золоту 2500:1. Смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 1 ч, с полным обменом тиола с цитратом на золотых наноносителях. ΑиΝС с РЕОрапамицином на поверхности затем очищают путем центрифугирования при 12000 § в течение 30 мин. Супернатант декантируют, а осадок, содержащий ΑиΝС-δ-ΡΕΟ-рапамицин затем промывают ΙχΡΒδ буфером. Очищенные наноносители золото-РЕО-рапамицин затем ресуспендируют в подходящем буфере для дальнейшего анализа и биотестов.
Пример 5: Иммунный ответ синтетических наноносителей со связанным рапамицином с и без овальбумин пептида (323-339)
Материалы
Овальбумин пептид 323-339, пептид из 17 аминокислот, как известно, являющийся Т- и Вклеточным эпитопом белка овальбумина, приобрели у ВасНст Атспсах 1пс. (3132 Ι<Αδ1ύ\\Α δίΓεεΐ, Тоггапсе СА 90505; Часть # 4065609). Рапамицин приобрели у ΤδΖ СНЕМ (185 ^ίίδοη δΐΓεεΐ, Ргашт§Ьаш, МА 01702; № продукта по каталогу К1017). РЬОА с соотношением лактида:гликолида как 3:1 и характеристической вязкостью 0,75 дл/г приобрели у δΜΜοάκδ РЬагшасеийсаЕ (756 Том Магйи Όηνε, В1гш1п§Нат. АЬ 35211; код продукта 7525 ИЬО 7А). Поливиниловый спирт (гидролизованный на 85-89%) приобрели у ЕМИ Сйешюак (номер продукта 1.41350.1001).
Раствор 1: Овальбумин пептид 323-339 припри 20 мг/мл в разбавленном водном растворое хлористо-водородной кислоты.
Раствор изготовляли путем растворения овальбумин пептида в 0,13 М растворе хлористоводородной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: Рапамицин припри 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор изготовляли путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬОА припри 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор изготовляли путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: Поливиниловый спирт припри 50 мг/мл в 100 ммоль фосфатного буфера с рН 8.
Способ подготовки синтетического наноносителя, содержащего рапамицин и овальбумин
(323-339)
Сначала изготовляли первичную эмульсию типа "вода в масле". ^1/01 изготовляли путем сочетания раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл) и раствора 3 (1,0 мл) в небольшой напорной трубке и обработки ультразвуком с амплитудой 50% в течение 40 с с помощью Вгащои ΩίβίΐΑΐ δοη^йег 250. Затем изготовляли вторичную эмульсию (^У1/О1/^У2) путем объединения раствора 4 (3,0 мл) с первичной эмульсией VI/01, встряхивания в течение 10 с и обработки ультразвуком при амплитуде 30% в течение 60 с с помощью Вгашои ΩίβίΐΑΐ δοη^йег 250.
Эмульсию V1/О1/V2 добавляли в химический стакан, содержащий 70 ммоль раствора фосфатного буфера рН 8 (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, для того, чтобы позволить метиленхлориду испариться и сформироваться синтетическим наноносителям. Часть синтетических наноносителей промывали путем переноса суспензии синтетического наноносителя в центрифужную пробирку и центрифугирования при 21000х§ и 4°С в течение одного часа, удаления супернатанта и ресуспендирования осадка в фосфатно-солевом буфере. Процедуру промывки повторяли, а осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для конечной дисперсии синтетического наноносителя около 10 мг/мл.
Количества пептида и рапамицина в синтетических наноносителях определяли путем НРЬС анализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим способом.
Способ производства синтетического наноносителя, содержащего рапамицин
Сначала изготовляли первичную эмульсию типа "вода в масле". νΐ^Ι изготовляли путем объединения 0,13 М раствора хлористо-водородной кислоты (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл) и раствора 3 (1,0 мл) в небольшой напорной трубке, и обработки ультразвуком с амплитудой 50% в течение 40 с с помощью Вгашои ΩίβίΐΑΐ δοη^Γ^сг 250. Вторичную эмульсию ^1/О1Ж2) затем изготовляли путем сочетания раствора 4 (3,0 мл) с первичной эмульсией νΐ/ОЕ перемешиванием на вортексе в течение 10 с, и обработки ультразвуком с амплитудой 30% в течение 60 с с помощью Вгащои ЭщПа! δοη^Γ^сг 250.
- 36 028807
\У1/О1ЛУ2 эмульсию добавляли в химический стакан, содержащий 70 ммоль раствора фосфатного буфера с рН 8 (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч для того, чтобы позволить метиленхлориду испариться и сформироваться синтетическим наноносителям. Часть синтетических наноносителей промывали путем переноса суспензии синтетического наноносителя в центрифужную пробирку и центрифугирования при 21000хд и 4°С в течение одного часа, удаления супернатанта и ресуспендирования осадка в фосфатно-солевом буфере. Процедуру промывки повторяли, а осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для конечной дисперсии синтетического наноносителя около 10 мг/мл.
Количество рапамицина в синтетическом наноносителе определяли путем анализа НРЬС. Общую массу сухого синтетического наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим способом.
Способ для измерения загрузки рапамицина
Приблизительно 3 мг синтетических наноносителей собирали и центрифугировали с отделением супернатанта от осадка синтетического наноносителя. К осадку добавляли ацетонитрил, и образец обрабатывали ультразвуком и центрифугировали с удалением любого нерастворимого материала. Супернатант и осадок вводили в КР-НРЬС и абсорбцию считывали при 278 нм. Мкг, найденные в осадке, использовали для расчета % захвата (загрузки), мкг в супернатанте и осадке применялись для расчета общих восстановленных мкг.
Способ измерения загрузки овальбумина (323-339)
Приблизительно 3 мг синтетических наноносителей собирали и центрифугировали с отделением супернатанта от осадка синтетического наноносителя. К осадку добавляли трифторэтанол и образец обрабатывали ультразвуком с растворением полимера, добавляли 0,2% трифторуксусную кислоту и образец обрабатывали ультразвуком и центрифугировали с удалением любого нерастворимого материала. Супернатант и осадок вводили в КР-НРЬС и абсорбцию считывали при 215 нм. Мкг, найденные в осадке, использовали для расчета % захвата (загрузки), мкг в супернатанте и осадке применялись для расчета общих восстановленных мкг.
Действие антиген-специфических толерогенных дендритных клеткок (ЮС) на развитие Тгед клеток
Анализ включал применение ОТП мышей, имеющих трансгенный Т-клеточный рецептор, специфический для иммунодоминантного овальбумин пептида (323-339). С целью создать антигенспецифические ТЭС выделяли СЭ11с+ спленоциты и добавляли овальбумин пептид (323-339) ш уПго при 1цг/мл антигена или без антигена. Растворимый или инкапсулированный на наноносителе рапамицин затем добавляли к ОС на 2 ч, затем их тщательно промывали для удаления свободного рапамицина из культуры. Очищенные реактивные СО4+СО25- клетки выделяли из ОТП мышей и добавляли к ТЭС в соотношении Т к ОС как 10:1. Смесь ТЭС и ОТП Т-клеток затем культивировали в течение 4-5 суток, и частоту клеток Тгед (СО4+СО25Й1дЬРохР3+) анализировали с помощью проточной цитометрии, как показано на фиг. 1. Области выбирали на основании изотипических контролей.
Способ определения размеров наноносителя
Значения размеров синтетического наноносителя получали с помощью динамического рассеяния света (ΌΕδ). Суспензию синтетических наноносителей разбавляли очищенной водой до достижения конечной концентрации суспензии синтетического наноносителя приблизительно от 0,01 до 0,1 мг/мл. Разбавленную суспензию изготовляли непосредственно в подходящей кювете для ΌΕδ анализа. Затем кювету помещали в ВгоокНауеи 1п5кгитеик8 Согр. ΖекаРА^δ, позволяли выравняться до 25°С, а затем сканировали в течение достаточного времени для достижения стабильного и воспроизводимого распределения на основе соответствующих вводных параметров для вязкости среды и индексов рефракции образца. Затем охарактеризовывался эффективный диаметр или среднее распределения.
Результаты
Для доказательства концепции экспериментов, использовали препарат, вызывающий толерантность, рапамицин, в сочетании с овальбумин пептидом II класса связывания 323-339. Рапамицин является иммуносупрессантом, применяемым для подавления отторжения аллогенного трансплантата, и ингибитором тТОК, который является регулятором нескольких клеточных функций, включая поведение АРС и Т-клеток. Синтетические наноносител изготовляли в соответствии с указанным выше, репрезентативные примеры которых описаны более подробно в следующих таблицах (табл. 2-4).
- 37 028807
концентрации овальбумина (323-339)
Таблица 2. Синтетические наноносители, содержащие как рапамицин, так и низкий уровень
Синтетический наноноситель Основные свойства Диаметр промытых частиц (нм) Выход (%) Загрузка рапа (%) Загрузка ова (%)
1 7525 ОШ 7А, 10% рапа, 4% ова 265,6 85 9,6 0,6
2 7525 ОШ 7А, 2% рапа, 4% ова 257,0 82 1,2 1,8
3 5050 ϋΙΧ} 2,5А, 10% рапа, 4% ова 192,8 71 12,8 0,4
4 5050 ϋΙΧ} 2,5А, 2% рапа, 4% ова 165,3 64 1,0 0,7
5 7525 ОШ 7А, 4% ова 220,7 76 - 1,1
6 5050 ϋΙΧ} 2,5А, 4% ова 161,8 60 - 0,4
7 7525 ОШ 7А, 247,3 80 10,1 -
10% рапа
8 5050 ОШ 2,5А, 10% рапа 198,9 74 12,6
Таблица 3. Синтетические наноносители, содержащие как рапамицин, так и высокий уровень концентрации овальбумина (323-339)
С интетический наноноситель Основные свойства Диаметр промытых частиц (нм) Выход (%) Загрузка рапа (%) Загрузка ова (%)
9 7525 ОШ 7А, 10% рапа; повышенная целевая загрузка ова до 12,5% путем повышения концентрации ова в XV I 270 87 8,8 2,4
10 7525 ОШ 7А, 10% рапа; повышенная целевая загрузка ова до 8% путем снижения в 2 раза концентрации полимера в О фазе 194 67 7,0 о,з
11 7525 ОШ 7А, 25% РЬАРЕО, 10% рапа, 4% ова 227 77 9,3 2,5
12 7525 ОЬО 7А, 10% рапа, 4% ова; смягченный способ вторичной обработки ультразвуком 239 84 7,9 0,6
Таблица 4. Синтетические наноносители, содержащие рапамицин
Синтетический наноноситель Основные свойства Диаметр промытых частиц (нм) Выход (%) Загрузка рапа (%) Загрузка ова (%)
13 РЕА-РЕО(5к)-ОМе 254 75 7,5 Ν/Α
14 100 ОЬ 2А 204 76 7,6 Ν/Α
15 7525 ΏΕθ 7А 263 84 8,4 Ν/Α
16 50% 7525 ϋΕΘ 7А, 50% 5050ΏΕθ2,5Α 190 53 29,8 Ν/Α
Результаты репрезентативного проточного цитометрического анализа показывают увеличение количества СП4+СП25Й1£ЙРохР3+ клеток (фиг. 1), когда ОС обрабатывали свободным рапамицином и свободным овальбумином (323-339).
- 38 028807
Свободный рапамицин или синтетические наноносители, содержащие рапамицин, сочетали со свободным растворимым овальбумином (323-339) для оценки индукции ТЭС (фиг. 2). Было обнаружено, что наноносители, содержащие рапамицин в сочетании со свободным овальбумином (323-339), индуцируют развитие Ттед. Вкратце, антигенспецифические (ОС получили путем выделения дендритных клеток (СО11с+ спленоцитов) и культивирования их в сочетании с овальбумин (323-339) пептидом плюс растворимый или инкапсулированный на наноносителе рапамицин (синтетический наноноситель #8 13, 14, 15 и 16) в течение 2 ч с последующим обильным промыванием. Очищенные реактивные СО4+СО25- клетки выделяли из ОТП мышей и добавляли к ГОС. Смесь ГОС и ΟΤΙΙ Т-клеток затем культивировали в течение 4-5 суток и частоту Ттед клеток (СО4+СО25Н(§ЬРохР3+) анализировали с помощью проточной цитометрии. Данные показывают дозозависимое возрастание в СО4+СО25Н(§ЬРохР3+ как для свободного рапамицина, так и для инкапсулированного на наноносителе рапамицина, предполагая индукцию Ттед с помощью ОС, обработанного наноносителями рапамицина.
Для оценки индукции ГОС применяли различные композиции наноносителя (фиг. 3) и демонстрировали индукцию Ттед. Было обнаружено, что наноносители с совместно инкапсулированными рапамицином и овальбумин (323-339) пептидом приводили к более высокой индукции экспрессирующих РохР3 клеток (6,5%), чем как нестимулированные (1,3%), так и стимулированные только рапамицином (2,7%). Интересно, что две отдельных композиции наноносителей, содержащих только рапамицин (синтетические наноносители # 7 и 8) демонстрировали лучшую индукцию экспрессирующих РохР3 клеток (соответственно 22,4 и 27,2%) в сочетании с популяцией синтетических наноносителей, содержащих овальбумин (323-339), по сравнению с примесью свободного овальбумин (323-339) пептида (соответственно, 12,7 и 17,7%). В целом, данные показывают увеличение СО4 +СО25Ы§ЬРохР3+ при применении рапамицина, инкапсулированного на наноносителе с лучшими ответами, наблюдаемыми или при совместно инкапсулированом овальбумин (323-339) пептиде или примешанном наноносителе, содержащем овальбумин (323-339) пептид.
Пример 6. Оценка толерогенного иммунного ответа путем фенотипического анализа Т-клеток (пример возможного использования)
Композицию настоящего изобретения растворяют в фосфатно-солевом буфере (РВ§) и вводят самкам крыс Льюиса внутримышечно по 0,1-0,2 мл, содержащие 500 цг композиции. Контрольная группа крыс получает 0,1-0,2 мл РВ§. Через девять-десять суток после инъекции селезенку и лимфатические узлы забирают у крыс и получают суспензию отдельных клеток путем мацерации тканей через 40 цм нейлоновое клеточное сито. Образцы окрашивают в РВ§ (1% РС8) при правильном разведении соответствующих моноклональных антител. Окрашенные пропидиййодидом клетки исключают из анализа. Образцы получают на проточном цитометре Ь§К2 (ВО Вю8шепсе8, И8А) и анализируют с помощью программного обеспечения РАС8 Οίνη. Экспрессию маркеров СО4, СО25Ы§Б и РохР3 анализируют на клетках. Наличие С04+СО25Ы§ЬРохР3+ клеток предполагает индукцию СО4+ Ттед клеток.
Пример 7. Оценка толерогенного иммунного ответа на антиген, представляемый АРС ίη νί\Ό (пример возможного использования)
Ва1Ь/с мышей иммунизируют антигеном, представляемым АРС в неполном адъюванте Фрейнда для индукции пролиферации Т-клеток (например, Т-клеток СО4+), уровень которой оценивают. Впоследствии композицию настоящего изобретения, содержащую антиген, представляемый АРС и иммуносупрессант, вводят субкутанно дозозависимым образом. Тех же мышей затем снова подвергают действию антигена, представляемого АРС, и уровень пролиферации Т-клеток оценивают снова. Изменения в популяции Т-клеток затем отслеживают вместе со снижением пролиферации Т-клеток при последующем заражении, причем антиген, представляемый АРС указывает на толерогенный иммунный ответ.
Пример 8. Оценка толерогенных иммунных ответов с использованием синтетических наноносителей, включающих иммуносупрессант и антиген, представляемый АРС Ιη УЬо
Материалы и способы производства синтетического наноносителя
Наноноситель 1.
Рапамицин приобрели у ΤδΖ СНЕМ (185 \УП8оп 8(гсс(. РташтдБаш, МА 01702; № продукта по каталогу К1017). РЬСА с соотношением лактида к гликолиду, как 3:1 и характеристической вязкостью 0,75 дл/г приобрели у §итМоФс8 РЬатшасеиБсак (756 Том Майю ϋτίνε, ВищщдЬаш, АЬ 35211; код продукта 7525 ОБО 7А). Синтезировали РЬА-РЕС блок-сополимер с блоком РЕС приблизительно 5000 Да и блоком РЬА приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (гидролизованный на 85-89%) приобрели у ЕМО СЬетюак (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы изготовляли следующим образом:
Раствор 1: Рапамицин припри 50 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор изготовляли растворением рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 2: РЬСА припри 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор изготовляли путем растворения РЬСА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬА-РЕС при 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор изготовляли путем растворения РЬА-РЕС в чистом метиленхлориде.
- 39 028807
Раствор 4: Поливиниловый спирт при 50 мг/мл в 100 ммоль фосфатного буфера с рН 8.
Эмульсию типа "вода в масле" применяли для изготовления наноносителей. О/Ά эмульсию изготовляли путем сочетания раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл), раствора 3 (0,25 мл) и раствора 4 (3 мл) в небольшой напорной трубке и обработки ультразвуком с амплитудой 30% в течение 60 с с помощью Вгапзоп ϋίΰίΐη1 8опгйег 250. О/Ά эмульсию добавляли в химический стакан, содержащий 70 ммоль раствора фосфатного буфера с рН 8 (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, для того, чтобы позволить метиленхлориду испариться и сформироваться наноносителям. Часть наноносителей смывали путем переноса суспензии наноносителей в центрифужную пробирку и центрифугирования при 21000ху и 4°С в течение 45 мин, удаления супернатанта и ресуспендирования осадка в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторили и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли путем динамического рассеяния света. Количество рапамицина в наноносителе определяли путем НРЬС анализа. Общую массу сухого наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим способом.
ГО наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание рапамицина (% вес/вес)
Наноноситель 1 215 9,5
Наноноситель 2.
Овальбумин пептид 323-339, пептид из 17 аминокислот, как известно, являющийся Т- и Вклеточным эпитопом белка овальбумина, приобрели у ВасНеш Ашепсаз 1пс. (3132 Каз1н\уа 81гее1, Тоггапсе СА 90505; РаЧ # 4065609). РЬОА с соотношением лактида:гликолида как 3:1 и характеристической вязкостью 0,75 дл/г приобрели у 8игМо01с§ РНагшасеийсаП (756 Тош МаЧт Опте, ВйштдЬаш, АЬ 35211; код продукта 7525 ЭЬО 7А). Синтезировали РЬА-РЕО блок-сополимер с блоком РЕО приблизительно 5000 Да и блоком РЬА приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (гидролизованный на 8589%) приобрели у ЕМЭ СЬеш1са1§ (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы изготовляли следующим образом:
Раствор 1: Овальбумин пептид 323-339 припри 20 мг/мл в разбавленном водном растворе хлористоводородной кислоты.
Раствор изготовляли путем растворения овальбумин пептида в 0,13 М растворе хлористоводородной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: РЬОА припри 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор изготовляли путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬА-РЕО припри 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор изготовляли путем растворения РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: Поливиниловый спирт при 50 мг/мл в 100 ммоль фосфатном буфере с рН 8.
Сначала изготовляют первичную эмульсию типа "вода в масле". А1/О1 изготовляли путем сочетания раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в небольшой напорной трубке и обработки ультразвуком с амплитудой 50% в течение 40 с с помощью Вгапзоп 1)1Цйа1 8отйег 250. Вторичную эмульсию (А1/О1/А2) затем изготовляли путем сочетания раствора 4 (3,0 мл) с первичной А1/О1 эмульсией, перемешивания на вортексе в течение 10 с и обработки ультразвуком с амплитудой 30% в течение 60 секунд с помощью Вгапзоп 1)1Цйа1 8отйег 250.
Ά1/(.)1/Ά2 эмульсию добавляли в химический стакан, содержащий 70 ммоль раствора фосфатного буфера с рН 8 (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч для того, чтобы позволить испариться метиленхлориду и сформироваться наноносителям. Часть наноносителей смывали путем переноса суспензии наноносителя в центрифужную пробирку и центрифугирования при 75600ху и 4°С в течение 35 мин, удаления супернатанта и ресуспендирования осадка в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размеры наноносителя определялис помощью динамического рассеяния света. Количества пептида в наноносителях определяли путем НРЬС анализа. Общую массу сухого наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим способом.
ГО наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание пептида (% вес/вес)
Наноноситель 2 234 2,1
Наноноситель 3.
Симвастатин приобрели у ЬКТ ЬаЪога1оЧез, 1пс. (2233 ипгцегзЧу Аνеηие Άεδί, 8ί. Раи1, МN 55114;
- 40 028807
№ продукта по каталогу δ3449). РЬОА с соотношением лактида:гликолида как 3:1 и характеристической вязкостью 0,75 дл/г приобрели у δигМоά^сз РНагтасеийса1з (756 Тот МагТт Όπνε, ВиттдНат, АЬ 35211; код продукта 7525 1)1.0 7А). Синтезировали РЬА-РЕО блок-сополимер с блоком РЕО приблизительно 5000 Да и блоком РЬА приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (гидролизованный на 8589%) приобрели у ЕМП) СНетюа1з (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы изготовляли следующим образом:
Раствор 1: Симвастатин при 50 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор изготовляли путем растворения симвастатина в чистом метиленхлориде.
Раствор 2: РЬОА при 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор изготовляли путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬА-РЕО при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор изготовляли путем растворения РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: Поливиниловый спирт при 50 мг/мл в 100 ммоль фосфатном буфере с рН 8.
Эмульсию типа "вода в масле" применяли для изготовления наноносителей. Эмульсию О/Ш изготовляли путем сочетания раствора 1 (0,15 мл), раствора 2 (0,75 мл), раствора 3 (0,25 мл) и раствора 4 (3 мл) в небольшой напорной трубке и обработки ультразвуком с амплитудой 30% в течение 60 с с помощью Вгапзоп П1дйа1 δоη^Г1ег 250. О/Ш эмульсию добавляли в химический стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера с рН 8 (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч для того, чтобы позволить испариться метиленхлориду и сформировать наноносители. Часть наноносителей промывали путем передачи суспензии наноносителей в центрифужную пробирку и центрифугирования при 75600хд и 4°С в течение 35 мин, удаления супернатанта и ресуспендирования осадка в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторили и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли путем динамического рассеяния света. Количества симвастатина в наноносителе определяли путем НРЬС анализа. Общую массу сухого наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим способом.
ГО наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание симвастатина (% вес/вес)
Наноноситель 3 196 8,0
Наноноситель 4.
Овальбумин пептид 323-339, пептид из 17 аминокислот, как известно, являющийся Т- и Вклеточным эпитопом белка овальбумина, приобрели у ВасНет Атепсаз 1пс. (3132 Каз1н\\а δΐΐ'ΟΕΐ, Тоггапсе СА 90505; Часть # 4065609). Рапамицин приобрели у ТδΖ СНЕМ (185 Шйзои δΐ^εΐ, РгаттдНат, МА 01702; № продукта по каталогу К1017). РЬОА с соотношением лактида:гликолида как 3:1 и характеристической вязкостью 0,75 дл/г приобрели у δигМоά^сз РНагтасеийса1з (756 Тот МагТт Όπνε, ВиттдНат, АР 35211; код продукта 7525 ЭЬО 7А). Синтезировали РЬА-РЕО блок-сополимер с блоком РЕО приблизительно 5000 Да и блоком РЬА приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (гидролизованный на 85-89%) приобрели у ЕМП) СНетюа1з (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы изготовляли следующим образом:
Раствор 1: Овальбумин пептид 323-339 при 20 мг/мл в разбавленном водном растворое хлористоводородной кислоты.
Раствор изготовляли путем растворения овальбумин пептида в 0,13 М растворе хлористоводородной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: Рапамицин при 50 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор изготовляли путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЙОА при 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор изготовляли путем растворения РЙОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: РЬА-РЕО при 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор изготовляли путем растворения РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 5: Поливиниловый спирт при 50 мг/мл в 100 ммоль фосфатного буфера с рН 8.
Сначала изготовляли первичную эмульсию типа "вода в масле". Ш1/О1 изготовляли путем сочетания раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл), раствора 3 (0,75 мл) и раствора 4 (0,25 мл) в небольшой напорной трубке, и обработки ультразвуком с амплитудой 50% в течение 40 с с помощью Вгапзоп ΌίβίΐΑΐ δоη^Г1ег 250. Вторичную эмульсию (Ш1/О1/Ш2) затем изготовляли путем сочетания раствора 5 (3,0 мл) с первичной Ш1/О1 эмульсией, перемешивания на вортексе в течение 10 с и обработки ультразвуком с амплитудой 30% в течение 60 с с помощью Вгапзоп П1дНа1 δоη^Г1ег 250.
Ш1/О1/Ш2 эмульсию добавляли в химический стакан, содержащий 70 ммоль раствора фосфатного буфера с рН 8 (30 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч для того, чтобы позво- 41 028807
лить испариться метиленхлориду и сформировать наноносители. Часть наноносителей промывали путем передачи суспензии наноносителей в центрифужную пробирку и центрифугирования при 21000х§ и 4°С в течение 45 мин, удаления супернатанта и ресуспендирования осадка в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторили и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли путем динамического рассеяния света. Количества пептида и рапамицина в наноносителе определяли путем ПРЕС анализа. Общую массу сухого наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим способом.
ГО наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание рапамицина (% вес/вес) Содержание пептида (% вес/вес)
4 227 9,0 2,5
Наноноситель 5.
Овальбумин пептид 323-339, пептид из 17 аминокислот, как известно, являющийся Т- и Вклеточным эпитопом белка овальбумина, приобрели у Васйет Атепсаз 1пс. (3132 КазЫ^а 31гее1, Тоггапсе СА 90505; Часть # 4065609). Симвастатин приобрели у ЬКТ ЬаЪога1опез, 1пс. (2233 Ипщегзйу Ανεпие Аез1, 31. Раи1, ΜΝ 55114; № продукта по каталогу 33449). РРОА с соотношением лактида:гликолида как 3:1 и характеристической вязкостью 0,75 дл/г приобретели у ЗигМойюз Рйагтасеийса1з (756 Тот Магйп Όπνε, Виттдйат, Ай 35211; код продукта 7525 ПРО 7А). Синтезировали РЙА-РЕО блоксополимер с блоком РЕО приблизительно 5000 Да и блоком РРА приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (гидролизованный на 85-89%) приобрели у ЕМБ Сйетюа1з (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы изготовляли следующим образом:
Раствор 1: Овальбумин пептид 323-339 при 20 мг/мл в разбавленном водном растворе хлористоводородной кислоты.
Раствор изготовляли путем растворения овальбумин пептида в 0,13 М растворе хлористоводородной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: Симвастатин при 50 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор изготовляли путем растворения симвастатина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РРОА при 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор изготовляли путем растворения РРОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: РЙА-РЕО при 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор изготовляли путем растворения РЙА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 5: Поливиниловый спирт при 50 мг/мл в 100 ммоль фосфатном буфере рН 8.
Сначала изготовляли первичную эмульсию типа "вода в масле". А1/О1 изготовляли путем сочетания раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,15 мл), раствора 3 (0,75 мл) и раствора 4 (0,25 мл) в небольшой напорной трубке и обработки ультразвуком с амплитудой 50% в течение 40 с с помощью Вгапзоп ΙΑμίΡιΙ Зошйег 250. Вторичную эмульсию (А1/О1/А2) затем изготовляли путем сочетания раствора 5 (3,0 мл) с первичной А1/О1 эмульсией, перемешивания на вортексе в течение 10 с и обработки ультразвуком с амплитудой 30% в течение 60 с с помощью Вгапзоп Οϊ^ίΙπΙ Зошйег 250.
А1/О1/А2 эмульсию добавляли в химический стакан, содержащий 70 ммоль раствора фосфатного буфера с рН 8 (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч для того, чтобы позволить испариться метиленхлориду и сформировать наноносители. Часть наноносителей смывали путем переноса суспензии наноносителя в центрифужную пробирку и центрифугирования при 75600х§ и 4°С в течение 35 мин, удаления супернатанта и ресуспендирования осадка в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размеры наноносителя определялис помощью динамического рассеяния света. Количества пептида и симвастатина в наноносителе определяли путем ПРЕС анализа. Общую массу сухого наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим способом.
ГО наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание симвастатина (% вес/вес) Содержание пептида (% вес/вес)
Наноноситель 5 226 2,7 1,9
Ιη νίνο введение 1
Селезенки от В6.С§-Тд(ТсгаТсгЪ)425СЪи/1 (ОТ11) и С57ВЙ/6 (В6) мышей отбирали, механически диссоциировали и фильтровали отдельно через 70 мкм сито с выходом суспензии отдельных клеток. Очищенные СО4+СВ25-клетки затем экстрагировали 2-этапным способом. С помощью магнитного клеточного сортера Мй1епу1 ВЫес АиТоМАСЗ, клетки селезенки сначала обозначали набором II для выделения Т-клеток С1Э41 и немеченную фракцию очищали от клеток СЭ25+ с использованием набора для
- 42 028807
подавления СЭ25. Очищенные клетки В6 окрашивали внутриклеточным красителем, карбоксифлуоресцеиновым сукцинимидиловым эфиром (СРЗЕ), прежде чем примешивать в одинаковых концентрациях к очищенным клеткам ОТП. Затем их вводили внутривенно (ΐ.ν.) мышам-реципиентам В6.З1ЬР1ртса/ВоуА1(СП45.1).
На следующие сутки мышей-реципиентов СЭ45.1 обрабатывали целевыми частицами толерогенной 2 323 339
синтетической вакцины (ΐ 3νΤ). Их загружали сочетаниями пептида овальбумина (323-339) (ова - ), рапамицина (рапа) и/или симвастатина (симва) и вводили подкожно (к.с).
Инъекция составляет толерогенную обработку и за ней следовали еще 4 инъекции, интервал между которыми составлял 2 недели. После окончания графика обработки животных-реципиентов СИ45.1 убивали и их селезенки и подколенные лимфоузлы отбирали, механически диссоциировали и фильтровали отдельно через 70 мкм фильтр до получения суспензии отдельных клеток. Клетки селезенки очищали от красных кровяных клеток (КВС) путем инкубации с КВС лизисным буфером (ЗТет Се11 ТссНпо1од1С5), подсчеты числа клеток проводили как в селезенке, так и в лимфоузлах.
Клетки селезенки или лимфоузлов культивировали в полной среде с добавлением 10 ед/мл 1Ь-2, рестимулировали ОРИ при 0,3х106клеток/лунка в 96-луночных планшетах с круглым дном и инкубировали при 37°С, 5% СО2. Клетки разделяли на 2 сутки и собирали на 5 сутки. Супернатант собирали и замораживали, в то время как клетки окрашивали для фенотипического анализа методом проточной цитометрии. Клетки анализировали на проточном цитометре ВесТоп Эюкпъоп РаскСапТо.
Ιη νίνο введение 2
Селезенки мышей В6.Сд-Тд(ТстаТстЬ)425СЬи/1 (ОТП) и С57ВЬ/6 (В6) отбирали, механически диссоциировали и фильтровали отдельно через 70 мкм фильтр до получения суспензии отдельных клеток. Очищенные клетки СЭ4'СЭ25 затем выделяли двухэтапным способом с помощью магнитного клеточного сортера Μίΐΐεηγί ВюТес АиТоМАСЗ. Клетки селезенки помечали с использованием набора II фирмы
Μίΐΐεηγί для выделения Т-клеток СЭ4'. Непомеченную фракцию СЭ4+ Т-клеток затем очищали от клеток СИ25+ набором для подавления СЭ25. Очищенные клетки СЭ4 мышей В6 затем окрашивали внутриклеточным красителем, карбоксилфлуоресцеин сукцинимидиловым эфиром (СРЗЕ), перед смешиванием их в одинаковых концентрациях с очищенными клетками ОТП. Затем их вводили внутривенно (ΐ.ν.) в мышей-реципиентов В6.З1Ь-Р1ртса/ВоуА1 (СИ45.1).
На следующие сутки мышей-реципиентов СЭ45.1 обрабатывали целевыми частицами толерогенной
323-339
синтетической вакцины. Они включали сочетания овальбумин пептида (323-339) (ова - ), рапамицина (рапа) и симвастатина (симва) и вводились субкутанно (к.с.) или внутривенно (ΐ.ν.).
После окончания курса обработки животных-реципиентов СИ45.1 убивали и отбирали их селезенки и подколенные лимфоузлы, механически диссоциировали и фильтровывали отдельно через 70 мкм фильтр до получения суспензии отдельных клеток. Клетки селезенки очищали от красных кровяных клеток (КВС) смешивая с КВС лизисным буфером (ЗТет Се11 ТссНпо1од1С5), подсчеты числа клеток проводили как в селезенке, так и в лимфоузлах.
Клетки селезенки или лимфоузлов культивировали в полной среде с добавлением 10 ед/мл 1Ь-2, рестимулировали 1 мкм ОРИ при 0,3х106клеток/лунка в 96-луночных планшетах с круглым дном и инкубировали при 37°С, 5% СО2. Клетки разделяли на 2 сутки и собирали на 5 сутки. Супернатант собирали и замораживали, в то время как клетки окрашивали для фенотипоческого анализа методом проточной цитометрии. Клетки анализировали на проточном цитометре ВесТоп Оюкткои РаскСапТо.
Результаты
Результаты показаны на фиг. 4 и 5 (иммуномодулятор 1: рапамицин; иммуномодулятор 2: симвастатин). Фигуры показывают эффекты ιη νί\Ό и демонстрируют, что число иммунных клеток уменьшается с помощью синтетических наноносителей, содержащих антиген и иммуносупрессанты по сравнению с наноносителем, содержащим только антиген. На фиг. 5 изображен подъем процента иммунных клеток, которые экспрессируют РохР3 с синтетическими наноносителями, включающими антиген и иммуносупрессант.
Пример 9. Оценка активации СЭ69 синтетическими наноносителями, содержащими иммуносупрессант
Наноносители
α-галактозил церамид (ΚΚΝ7000) приобрели у ΛνηηΙί Ро1ат ЫрИк, 1пс. (700 1пбикбта1 Ратк Όήνε А1аЬакТет, А1аВата 35007-9105; № по каталогу 867000Р). РЬОА с соотношением лактида: гликолида как 1:1 и характеристической вязкостью 0,45 дл/г приобрели у ЗиτΜοά^ск РНаттасеибсак (756 Тот ΜηΠίπ Опус, ВиттдНат, АЬ 35211; код продукта 5050 ОБО 4.5А). Поливиниловый спирт (гидролизованный на 8589%) приобрели у ΕΜΌ СЬетюа1к (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы изготовляли следующим образом:
Раствор 1: ΚΚΝ7000 при 2 мг/мл в диметилсульфоксиде (ΌΜ3Ο).
Данный раствор изготовляли путем растворения сухого липида в чистом ΌΜ3Ο.
Раствор 2: РЬОА при 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор изготовляли путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде.
- 43 028807
Раствор 3: Поливиниловый спирт при 50 мг/мл в 100 ммоль фосфатного буфера с рН 8.
Эмульсию типа "вода в масле" (ν/О) изготовляли путем смешивания раствора 1 (1 мл), раствора
2(1 мл), раствора 3 (3 мл) в небольшой напорной трубке и обработки ультразвуком с амплитудой 30% в течение 60 с с помощью Втапзоп О1дЦа1 ЗопШет модель 250, с напорной трубкой, погруженной в водяную баню со льдом. Эмульсию ν/О затем добавляли в химический стакан, содержащий 70 ммоль раствора фосфатного буфера с рН 8 (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы позволить испариться метиленхлориду и сформироваться наноносителям. Часть наноносителей промывали путем переноса суспензии наноносителей в центрифужную пробирку и центрифугирования при 75600хд при 4°С в течение 45 мин, удаления супернатанта и ресуспендирования осадка в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторяли, и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл. Размер наноносителей определяли с помощью динамического рассеяния света. Количество ΚΚΝ7000 в наноносителе считается как теоретическая нагрузка, не дающая потерь при обработке. Общую массу сухого наноносителя на мл суспензии (концентрация КР) определяли гравиметрическим способом.
Наноноситель Эффективный диаметр (нм) Содержание ΚΚΝ7000 (теоретический % вес/вес) Концентрация ΝΡ (мг/мл)
212 2,0 9,0
Иммунизация
Мышей разделили на группы, которые получали только РВ8, зо1 аОС+зо1КАРА, зо1 аОС+КР Рапа. Мышам вводили ВтеГеШтА в.в. в 9:00 и 9:30 для предотвращения высвобождения произведенных внутриклеточных цитокинов. В 13:00 мышей умерщвляли и заливали печень РВ8 и обрабатывали с получением суспензии отдельных клеток, обогащенной лимфоцитами. Клетки окрашивали поверхностными клеточными маркерами для клеток 1ККТ (загруженные аде тетрамеры СЭМ) и рецепторами Т-клеток (ТСКВ) и активационными маркерами СЭ69. Клетки получали на проточном цитометре ЕасзСапТо и анализировали Е1о\\;1о.
Результаты
Клетки 1ККТ мышей, которые получали аОС, были активированными, что видно по продукции цитокинов и повышенной регуляции СЭ69 на их поверхности. Как растворимый рапамицин, так и наноноситель вызывает значительное уменьшение поверхностных уровней СЭ69 на 1ККТ клетках, что предполагает, что клетки были менее активированы следующей обработкой по сравнению с контрольной обработкой РВ8. Результаты представлены на фиг. 6.
Пример 10. Мезопористые наноносители диоксид кремния-золотое ядро-оболочка, содержащие овальбумин (пример возможного использования)
Мезопористые ядра 8Ю2 наночастиц созданы золь-гель способом. Гексадецилтриметил-аммоний бромид (СТАВ) (0,5 г) растворяют в деионизированной воде (500 мл) и затем добавляют 2 М водного раствора КаОН (3,5 мл) к раствору СТАВ. Раствор перемешивают в течение 30 мин, а затем в раствор добавляют тетраэтоксисилан (ТЕО8) (2,5 мл). Полученный гель перемешивают в течение 3 ч при температуре 80°С. Белый осадок, который образуется, захватывается путем фильтрации с последующим промыванием деионизированной водой и сушкой при комнатной температуре. Остальное поверхностноактивное вещество затем экстрагируют из частиц путем суспендирования в этанольном растворе НС1 в течение ночи. Частицы промывают этанолом, центрифугируют и редиспергируют с помощью ультразвука. Данную процедуру промывки повторяют еще два раза.
Наночастицы 8Ю2 затем функционализируют аминогруппами с помощью (3-аминопропил)триэтоксисилана (АРТМ8). Для этого частицы суспендируют в этаноле (30 мл), и к суспензии добавляют АРТМ8 (50 мкл). Суспензии дают отстояться при комнатной температуре в течение 2 ч и затем кипятят в течение 4 ч, поддерживая постоянный объем путем периодического добавления этанола. Оставшиеся действующие вещества удаляют пятью циклами промывки центрифугированием и редиспергированием в чистом этаноле.
В отдельной реакции создаются зерна золота диаметром 1-4 нм. Все формы воды, применяемой в этой реакции, сначала деионизируют, а затем дистиллируют из стекла. Воду (45,5 мл) добавляют в круглодонную колбу на 100 мл. Во время перемешивания добавляют 0,2 М водный КаОН (1,5 мл) с последующим добавлением 1%-ного водного раствора тетракис(гидроксиметил)фосфония хлорида (ТНРС) (1,0 мл). Через 2 мин после добавления раствора ТНРС добавляют 10 мг/мл водного раствора золотохлористо-водородной кислоты (2 мл), с момента образования которой прошло не менее 15 мин. Зерна золота очищают диализом против воды.
Для формирования наноносителей типа ядро-оболочка, аминофункционализированные наночастицы 8Ю2, сформированные выше, сначала смешивают с зернами золота в течение 2 ч при комнатной температуре. Оформленные золотом частицы 8Ю2 собирают путем центрифугирования и смешивают с вод- 44 028807
ным раствором золотохлористо-водородной кислоты и бикарбоната калия, с образованием золотой оболочки. Частицы затем промывают путем центрифугирования и редиспергируют в воде. Тиолированный овальбумин (полученный путем обработки овальбумина 2-иминотиолан гидрохлоридом) загружают путем суспендирования частиц в растворе тиолированного овальбумина (1 мг/л) в течение 72 ч. Частицы затем промывали 1х ΡΒ8 (рН 7,4) для удаления свободного белка. Полученные наноносители типа диоксид кремния-золотое ядро-оболочка, содержащие овальбумин, затем ресуспендировали в 1х ΡΒ8 для дальнейшего анализа и испытаний.
Пример 11. Липосомы, содержащие рапамицин и овальбумин (пример возможного использования)
Липосомы формируют путем пленочной гидратации. 1,2-Дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфохолин (ΌΡΡί'.') (32 мкмоль), холестерин (32 мкмоль) и рапамицин (6,4 мкмоль) растворяют в чистом хлороформе (3 мл). Этот липидный раствор добавляют в 10 мл стеклянную пробирку, удаляют растворитель под потоком газообразного азота и высушивают в течение 6 ч под вакуумом. Мультиламеллярные пузырьки получают гидратацией пленки 2,0 мл 25 ммоль буфера ΜΟΡ8 с рН 8,5, содержащего излишнее количество овальбумина. Пробирку центрифугируют до тех пор, пока липидная пленка не сойдет с поверхности пробирки. Для того, чтобы превратить мультиламеллярные пузырьки в моноламеллярные, применяют десять циклов замораживания (жидкий азот) и оттаивания (30°С водяная баня). Затем образец растворяют до 1 мл в 25 ммоль буфера ΜΟΡ8 с рН 8,5. Размер получившихся липосом гомогенизировали выжиманием путем десятикратного пропускания образца через поликарбонатные фильтры с порами 200 нм. Полученные липосомы затем используют для дальнейших анализов и биотестов.
Пример 12. Полимерные наноносители, состоящие из модифицированных полиаминокислот с поверхностно коньюгированным овальбумином (пример возможного использования)
Этап-1.
Приготовление поли(у-глутаминовая кислота) (γ-ΡΟΑ) модифицированного Ь-фенилаланиновым этиловым эфиром (Ь-ΡΑΕ): 4,7 единиц ммольγ-ΡΟΑ (Μη = 300 кД) растворяют в водном растворе 0,3 Ν№-1НСО3 (50 мл). Ь-РАЕ (4,7 ммоль) и ΕΌί.'.Ηί.Ί (4,7 ммоль) добавляют в раствор и размешивают в течение 30 мин при 4 С. Этот раствор затем поддерживают при комнатной температуре с перемешиванием в течение 24 ч. Химические вещества с низкой молекулярной массой удаляют путем диализа с использованием диализной мембраны с Μ\νί'.Ό 50 кД. Итоговый γ-ΡΟΑ-графт-Ь-РАЕ получают путем лиофилизации.
Эгап-2.
Приготовление наночастиц из полимера γ-ΡΟΑ-графт-Ь-РАЕ: Наночастицы, состоящие из γ-ΡΟΑграфт-Ь-РАЕ, изготовляют методом осаждения и диализа. γ-ΡΟΑ-графт-Ь-РАЕ (20 мг) растворяли в 2 мл ΌΜ8Ο, затем добавляли 2 мл воды с формированием полупрозрачного раствора. Этот раствор затем диализируют против дистиллированной воды с помощью разливания по пробиркам с целлюлозной мембраной (50000 ΜVСΟ) для получения наночастиц и удаления органических растворителей в течение 72 ч при комнатной температуре. Дистиллированную воду сменяют с интервалами 12 ч. Получившийся раствор наночастиц (10 мг/мл в воде) затем используют для коньюгации антигенов.
Этап-3.
Коньюгация овальбумина с наночастицами γ-ΡΟΑ: Поверхностные группы карбоксильных кислот наночастиц γ-ΡΟΑ (10 мг/мл) изначально активируются ЬЬС и ΝΗ8 (10 мг/мл, каждая в фосфатном буфере, рН 5,8) в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После промывания осадка для удаления избытка ΕΟί'.'/ΝΗ8, активированные наночастицы смешивают с 1 мл овальбумина (10 мг/мл) в солевом фосфатном буфере (ΡΒ8, рН 7,4) и смесь инкубируют при 4-8 С в течение 24 ч. Получившиеся γ-ΡΟΑ наночастицы, коньюгировавшие с овальбумином, дважды промывали с ΡΒ8 и ресуспендировали при 5 мг/мл в ΡΒ8 для дальнейшего анализа или биотестов.
Пример 13. Эритропротеин (ЕРО)-инкапсулированные γ-ΡΟΑ наночастицы (пример возможного использования)
Для приготовления ЕРО-инкапсулированных γ-ΡΟΑ наночастиц, 0,25-4 мг ЕРО растворяют в 1 мл ΡΒ8 (рН 7,4) и 1 мл γ-ΡΟΑ-графт-Ь-РАЕ (10 мг/мл в ΌΜ8Ο) добавляют к раствору ЕРО. Полученный раствор центрифугируют при 14000 х § в течение 15 мин и последовательно промывают ΡΒ8. Получившиеся ЕРО-инкапсулированные γ-ΡΟΑ наночастицы затем ресуспендируют в ΡΒ8 (5 мг/мл) для дальнейшего анализа и биотестов.
Пример 14. Приготовление золотых наноносителей (ΑπΝΟ), содержащих овальбумин (пример возможного использования)
Этап-1.
Формирование золотых наноносителей (ΑπΝΟ): водн. раствор 500 мл 1ммоль НЛиС14 нагревают до возврата флегмы в течение 10 мин с энергичным перемешиванием в круглодонной колбе объемом 1 л, оборудованной конденсатором. Раствор 50 мл 40 ммоль тринатрийцитрата затем быстро добавляют к раствору при перемешивании. Полученный насыщенно бордовый раствор кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 25-30 мин, прекращают нагревание и раствор охлаждают до комнатной температуры. Затем раствор фильтруют через 0,8 мкм мембранный фильтр с получением раствора ΑηΝΟ
- 45 028807
А(Л'С характеризуют с помощью спектроскопии в видимой области и трансмиссионной электронной микроскопии. АнТС’ имеют диаметр ок. 20 нм, покрыты цитратом с пиком поглощения при 520 нм.
Этап-2. Коньюгация овальбумина с АнТС’: Раствор 150 мкл тиолированного овальбумина (10 мкм в 10 ммоль карбонатном буфере с рН 9,0) добавляют в 1 мл покрытых цитратом золотых наноносителей диаметром 20 нм (1,16 нм) для получения молярного соотношения тиола к золоту как 2500:1. Смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 1 ч, с полным обменом тиола с цитратом на золотых наноносителях. АнТС’ с овальбумином на поверхности затем очищают путем центрифугирования при 12000§ в течение 30 минут. Супернатант сцеживают и осадок, содержащий А^С-овальбумин затем промывают 1х РВЗ буфером. Очищенные золото-овальбумин наноносители затем ресуспендируют в подходящем буфере для дальнейшего анализа и биотестов.
Р. Ссылки
Перечисление любой ссылки в данном документе не является подтвержденим того, что эта ссылка или её идеи является/являются известным уровнем техники.
О1ЙегепДа11шрас! оГ шашшаНап !агде! о£ гаратуст 1пЫЫт1оп оп С04+С025+РохрЗ+ геди1а!огу Т сеПз сотрагей ν/ΐΐΐι сопуепйопа1 ΟΌ4+ Т сеПз. ΖείδβΓ К, Реуезоп-Оохуег ΌΒ, гатЬпсЫ ЕА, КатЬНат Ν, ВеПНаск А, РоН 1, Нои 1Ζ, Νβ§πη Κδ. Βίοοά. 2008 1ап 1;111(1):453-62.
СотЬтей айттЩгайоп о£ а ти!ап! ТОР-Ье!а1/Рс апй гаратуст рготоЕез тйисйоп о£ геди1а!огу Т сеПз апй 1з1еТ аПодгай !о1егапсе. гкапд А, гкапд Ό, Зкеп М, Рш Υ, Пап Υ, ТНотзоп АА, Рее АР, гкепд XX. 1 Ьптипок 2010 Ос! 15; 185(8):4750-9.
- 46 028807
Оекуегу οί гаратуст Ьу РЬОА папорагкскз епЬапсез йз зиррге881уе аскуйу оп
РепРпкс сеПз. НаРРаР1 А, Е1атапсЫк Р, Ьауазапйаг А, Оаз 8, ЗЬарко I, 8атие11.1 ВютеР Макег Кез А. 2008 Маг 15;84(4):885-98.
Оекуегу о£ гаратуст-1оаРеР папорагкск Рохуп геди1акез 1САМ-1 ехргеззюп апр
таткатз ап 1ттипо8иррге881уе ргойк ίη Ьитап СО34+ ргодепйог-РепуеР РепРпкс се11з. Оаз 8, НаРРаР1 А, Уешатт 8, 8атие11.1 ВютеР Макег Кез А. 2008 кт 15;85(4):983-92.
Маттакап кагдек ок' гаратуст тЫЫкюп апр аПоапкдеп-зресШс гедиккогу Т се11 з зупегд1ге ко рготоке 1опд-кегт дгай зигу1уа1 ίη 1ттипосотрекепк гес1ркпкз. КттопсН О, Зитркег ТЬ, Макка ВМ, Ρϊ 11 а! М, СогЫкк Ν, УоРоуокг Υ, \Уапд Ζ, ТЬотзоп А XV. 11ттипо1. 2010 кт 15;184(2):624-36.
тТОК апр ОЗК-З зЬаре кЬе С'О4+ Т-се11 зктЫакогу апр Р1йегепкакоп сарас1ку ок' туекк ОСз айег ехрозиге ко ЬРЗ. Тиггщшзк НК, СагРта11, МасеРо С, КозЬогоидЬ ВК, Зитркег ТЬ, ОеПег О А, Мекез ϋ, ТЬотзоп А XV. ВкоР. 2010 кт
10;115(23):4758-69.
1ттипогеди1акогу йтскопз о)' тТОК тЫЫкюп. ТЬотзоп А XV, Тигпцшзк НК, Ка1топр1 О. №к Κεν Ьптипок 2009 Мау;9(5):324-37.
Каратуст-сопРйюпеР Ропог РепРпкс сеПз РРТегепкаке СО4СО25РохрЗ Т сеПз ίη νίΚο хуйЬ ТСгР-Ьека1 Гог 1з1ек кгапзр1апкакоп. РокЬоуеп КЬ, КЬегаРтапР Т, Уапд О, НоиЬЬап ТЬ, 2Ьапд Н, Оедикез М, МШег δϋ, Ьио X. Ат I Тгапзр1апк. 2010 Аид; 10(8): 1774-84.
Уадие, С.; АггиеЬо М.; Запкатапа, к ΝΙΚ-епЬапсеР Ргид геказе йот рогоиз Аи/ЗЮг папорагкккз. СНет. Соттип. 46, 7513-7515 (2010).
2епд, XV()1ап, X.; 2Ьапд, Υ.; Υΐη, I.; 2Ьи, Ζ. Огдашс тоРШеР тезорогоиз МСМ-41 кЬгоидЬ зо1уокЬегта1 ргосезз аз Ргид Рекуегу зузкет. Мсиег. Кез. Ви11. 40, 766-772 (2005).
О1РепЬигд, З.к; ХУезксокк, З.Ь.; Ауепкк, КЙ.; На1аз, N4. Зигкасе епЬапсеР Катап зсаккеппд ίη кЬе пеаг тйагеР изтд тека1 папозЬеП зиЬзкгакез../. СНет. РНуз. 111, 4729-4735 (1999).
ОиГГ, ϋ.Ο.; ВаРсег, А. А пеху ЬуРгозо1 ок'док скзкегз. 1. Рогтакюп апр рагккк 8ΐζε уапакоп. Ьап^тшг 9, 2301-2309 (1993).
Огедопар18, О.; МсСогтаск В.; ОЬгепоук, М.; ЗаГйе, К.; ВгаЫт, Ζ.; Рете, У. Уассте епкгартепк ίη крозотез. ΜβίΗοάχ 19, 156-162 (1999).
АпкзиРаг, Ν.; ЗиЬгаташап, Ν.; М1зЬга, Р.; ЗЬагта, К.К.; МийЬу, К.8.К. Ргерагакоп, сЬагаскепзакоп апр ЬюР1зкпЬикюп о£99тТс-1аЬе1еР Нрозоте епсарзиккеР сускзроппе. ./. 1)гиу Тагуе!. 11, 187-196 (2003).
- 47 028807
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Зе1есба В1о8с1епсе8, 1пс. Егазег, СДггзборДег ЫрЕогб, Огаузоп Коу, СПггзборПег Ма1с1опас1о, КоЬегбООбЕ
<120> ТОЛЕРОГЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ НАНОНОСИТЕЛИ
<130> 31681.70025ИО00
<150> <151> из 61/480,946 2011-04-29
<150> <151> из 61/513,514 2011-07-29
<150> <151> из 61/531,147 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,153 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,164 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,168 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,175 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,180 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,194 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,204 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,209 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,215 2011-09-06
<16 0> 943
<170> Рабепб1п версия 3.5
<210> <211> <212> <213> 1 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ногтю заргепз
<4 0 0> 1
- 48 028807
А1а С1у Мер Азр Мер Суз Зег А1а С1у Тгр Ьеи А1а Азр Агд Зег Уа1 15 10 15
Агд Туг
<210> 2
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ногтю заргепз
<400> 2
С1и Азр Зег С1и А1а ТЪг Ьеи С1и Уа1 Уа1 Уа1 Ьуз С1у Не Уа1 РЪе 15 10 15
Нгз Туг
<210> 3
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ногтю заргепз
<400> 3
Зег Агд Уа1 Зег Ьуз С1и Ьуз С1и Уа1 Уа1 Ьеи Ьеи Уа1 А1а ТНг С1и 15 10 15
С1у Агд
<210> 4
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Нотпо заргепз
<400> 4
Уа1 Уа1 Ьеи Ьеи Уа1 А1а ТНг С1и С1у Агд Уа1 Агд Уа1 Азп Зег А1а 15 10 15
Туг С1п
- 49 028807
<210> 5
<211> 18
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното заргепз
<400> 5
Уа1 Уа1 Уа1 Ьуз Б1у Не Уа1 РАе Шз Туг Агд А1а 11е 5ег ТАг Агд 15 10 15
Туг ТАг
<210>
<211>
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника коллагена альфа-2 VI типа изоформы 2С2 Ното заргепз
<400> 6
Азр Агд А1а 5ег РАе 11е Ьуз Азп Ьеи
1 5
<210>
<211>
7
20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното заргепз
<400> 7
А1а 5ег 8ег ТАг 11е 11е Ьуз Б1и Б1у 11е Азр Агд ТАг Уа1 Ьеи Б1у
10
15
- 50 028807
- 51 028807
- 52 028807
Б1у Азп 1 Агд Азр Туг 5 Не Азр Н±5 Уа1 5ег 10 Э1п 1/а1 εΐη Рго 1/а1 15 Азр
Б1у 1/а1 Уа1 Ьеи 20
<210> <211> <212> <213> 16 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<4 0 0> 16
Ьуз Рго 1 Уа1 А1а МеЬ 5 Б1и Б1и А1а εΐη Б1и 10 Ьуз Уа1 Рго Рго Азп 15 5ег
ТНг Ьеи ТНг Ьуз 20
<210> 17
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<4 0 0> 17
Ьуз 1/а1 1 Рго Рго Азп 8ег 5 ТНг Ьеи ТНг Ьуз ТНг 10 Ьеи ТНг Ьеи Ьеи Рго 15
Ьеи Ьеи А1а Азп 20
<210> 18
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<4 0 0> 18
Ьеи Ьеи Ьуз Ьуз Ьеи Б1у 8ег Азп ТНг Туг Рго РНе Ьеи Ьеи ТНг РНе
1 5 10 15
Рго Азр Туг Ьеи 20
- 53 028807
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 22
- 54 028807
Рго Суз Зег Уа1 МеЬ Ьеи С1п Рго А1а Рго С1п Азр 5ег С1у Ьуз 5ег 15 10 15
Суз С1у Уа1 Азр 20
<210> 23
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 23
Рго РНе Ьеи Ьеи ТНг РНе Рго Азр Туг Ьеи Рго Суз Зег Уа1 МеЬ Ьеи 15 10 15
С1п Рго А1а Рго 20
<210> 24
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 24
С1п Азр Зег С1у Ьуз Зег Суз С1у 1/а1 Азр РНе С1и 1/а1 Ьуз А1а РНе 15 10 15
А1а ТНг Азр Зег 20
<210> 25
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 25
С1п Уа1 С1п Рго 1/а1 Азр С1у Уа1 1/а1 Ьеи 1/а1 Азр Рго Азр Ьеи 1/а1 15 10 15
Ьуз С1у Ьуз Ьуз 20
- 55 028807
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 29
- 56 028807
- 57 028807
<210> <211> <212> <213> 33 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цепи В, структуры инсулина Ногтю заргепз
<4 0 0> 33
А1а Ьеи Туг Ьеи Уа1 Суз С1у С1и Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 34 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цепи В, структуры инсулина Ногтю заргепз
<4 0 0> 34
5ег Ηΐ5 Ьеи Уа1 С1и А1а Ьеи Туг Ьеи Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 35 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп шаперонина (Н5Р60) Нотпо заргепз
<4 0 0> 35
С1п МеЬ Агд Рго Уа1 5ег Агд Уа1 Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 36 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-3 (IV) цепи коллагена Ногтю заргепз
<4 0 0> 36
С1у 5ег Рго А1а ТНг Тгр ТНг ТНг Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 37 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника изоформы 1 альфа 1 цепи коллагена
- 58 028807
II типа Ното заргепз
<400> 37
А1а Агд Б1у Б1п Рго Б1у Уа1 Мер Б1у 1 5
<210> <211> <212> <213> 38 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ДНК-топоизомеразы 1 Ното заргепз
<4 0 0> 38
Ьуз МеЬ Ьеи Азр Шз б1и Туг ТЬг ТЬг
1 5
<210> <211> <212> <213> 39 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп эзрина Ното заргепз
<4 0 0> 39
Б1и Туг ТЬг А1а Ьуз Не А1а Ьеи Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 40 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп эзрина Ното заргепз
<4 0 0> 40
Ьеи Азп 11е Туг Б1и Ьуз Азр Азр Ьуз Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 41 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 2 глиального фибриллярного кислого белка Ното заргепз
<4 0 0> 41
Азп Ьеи А1а Б1п Азр Ьеи А1а ТЬг Уа1 1 5
- 59 028807
<210> <211> <212> <213> 42 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 2 глиального фибриллярного кислого белка Ното заргепз
<400> 42
εΐη Ьеи А1а Агд 61η б!п Уа1 Нгз Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 43 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глюкагонового рецептора Ното заргепз
<400> 43
Агд Агд Агд Тгр Шз Агд Тгр Агд Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 44 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глюкозо-6-фосфатазы, каталитический, родственный Ното заргепз
<400> 44
РНе Ьеи Тгр Зег Уа1 РНе Тгр Ьеи Не
1 5
<210> <211> <212> <213> 45 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 1 Ното заргепз
<400> 45
Азп МеЬ РНе ТНг Туг б!и 11е А1а Рго Уа1 РНе Уа1 Ьеи МеЬ б!и
1 5 10 15
<210> <211> <212> 46 13 РКТ
- 60 028807
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз
<4 0 0> 46
Не А1а РАе ТАг Зег Б1и Н15 Зег Н15 РАе Зег Ьеи Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 47 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз
<4 0 0> 47
Азп РАе РАе Агд МеА Уа1 11е Зег Азп Рго А1а А1а ТАг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 48 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз
<4 0 0> 48
РАе Ьеи Б1п Азр Уа1 МеА Азп 11е Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 49 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз
<4 0 0> 49
Ьеи Ьеи Б1п Б1и Туг Азп Тгр Б1и Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 50 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз
<4 0 0> 50
- 61 028807
Агд МеЬ МеЬ б1и Туг б1у ТНг ТНг МеЬ Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 51 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз
<4 0 0> 51
Уа1 МеЬ Азп Не Ьеи Ьеи Б1п Туг Уа1 Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 52 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<4 0 0> 52
А1а РНе ТНг Зег б1и Шз Зег Нгз РНе Зег Ьеи 15 10
<210> <211> <212> <213> 53 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз
<4 0 0> 53
А1а РНе ТНг Зег Б1и Нгз Зег Нгз РНе Зег Ьеи Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 54 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз
<4 0 0> 54
РНе Ьуз МеЬ РНе Рго 01и Уа1 Ьуз С1и Ьуз С1у 15 10
<210> 55
<211> 10
<212> РКТ
- 62 028807
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз
<4 0 0> 55
РАе ТАг 5ег б1и Нгз 5ег Нгз РАе 5ег Ьеи 15 10
<210> <211> <212> <213> 56 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз
<4 0 0> 56
МеА 11е А1а Агд РАе Ьуз МеА РАе Рго Б1и Уа1 Ьуз Б1и Ьуз Б1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 57 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз
<4 0 0> 57
Агд РАе Ьуз МеА РАе Рго Б1и Уа1 Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 58 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз
<4 0 0> 58
Агд РАе Ьуз МеА РАе Рго Б1и Уа1 Ьуз Б1и
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 59 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз
<4 0 0> 59
- 63 028807
Агд РНе Ьуз Мер РНе Рго С1и Уа1 Ьуз С1и Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 60 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ногтю заргепз
<400> 60
ТПг 5ег С1и Нгз 5ег Нгз РНе 5ег Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 61 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ногтю заргепз
<400> 61
Уа1 Мер Азп Не Ьеи Ьеи С1п Туг Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 62 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Нотпо заргепз
<400> 62
С1и Ьеи А1а С1и Туг Ьеи Туг Азп 11е
1 5
<210> <211> <212> <213> 63 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Нотпо заргепз
<400> 63
11е Ьеи Мер Нгз Суз С1п ТНг ТНг Ьеи
1 5
<210> <211> <212> 64 11 РКТ
- 64 028807
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 27кДа белка теплового шока 1 Ногтю заргепз
<4 0 0> 64
Б1п Ьеи Зег Зег Б1у Уа1 Зег Б1и Не Агд Н15
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 65 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-27 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ногтю заргепз
<4 0 0> 65
Ьеи Агд Агд Туг Ьеи Б1и Азп Б1у Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 66 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-7 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ногтю заргепз
<4 0 0> 66
Уа1 МеЬ А1а Рго Агд ТЬг Уа1 Ьеи Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 67 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-7 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ногтю заргепз
<4 0 0> 67
А1а Ьеи Азп Б1и Азр Ьеи Агд Зег Тгр ТЬг А1а А1а Азр ТЬг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 68 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-В27 Ногтю заргепз
- 65 028807
- 66 028807
<210> <211> <212> <213> 73 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп инсулина Ногтю зартепз
<4 0 0> 73
Ьеи А1а Ьеи Тгр Б1у Рго Азр Рго А1а А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 74 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп инсулина Ногтю зартепз
<4 0 0> 74
Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи Ьеи А1а Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 75 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Нотпо зартепз
<4 0 0> 75
А1а Ьеи Тгр МеЬ Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 76 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Нотпо зартепз
<4 0 0> 76
Н±8 Ьеи Уа1 Б1и А1а Ьеи Туг Ьеи Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 77 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Нотпо зартепз
- 67 028807
<400> 77
Зег Ьеи Б1п Ьуз Агд Б1у Не Уа1 Б1и Б1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 78 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ногтю зартепз
<4 0 0> 78
Зег Ьеи Б1п Рго Ьеи А1а Ьеи Б1и Б1у
1 5
<210> <211> <212> <213> 79 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Нотпо зартепз
<40 0> 79
Зег Ьеи Туг Б1п Ьеи Б1и Азп Туг Суз
1 5
<210> <211> <212> <213> 80 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ногтю зартепз
<4 0 0> 80
1/а1 Суз С1у С1и Агд С1у РНе РНе Туг ТНг 15 10
<210> <211> <212> <213> 81 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<4 0 0> 81
Тгр С1у Рго Азр Рго А1а А1а А1а 1 5
- 68 028807
<210> <211> <212> <213> 82 9 РКТ Искусственная псследовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ногтю зартепз
<4 0 0> 82
РЪе Туг ТЪг Рго Ьуз ТЪг Агд Агд С1и 1 5
<210> <211> <212> <213> 83 8 РКТ Искусственная псследовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<4 0 0> 83
С1у С1и Агд С1у РЪе РЪе Туг ТЪг
1 5
<210> <211> <212> <213> 84 9 РКТ Искусственная псследовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<4 0 0> 84
С1и Агд С1у РЪе РЪе Туг ТЪг Рго Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 85 10 РКТ Искусственная псследовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<4 0 0> 85
Ьеи Суз С1у Зег Нтз Ьеи 9/а1 С1и А1а Ьеи 15 10
<210> <211> <212> <213> 86 10 РКТ Искусственная псследовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
- 69 028807
<400> 86
Ьеи Уа1 Суз С1у С1и Агд С1у РНе РНе Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 87 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното заргепз
<4 0 0> 87
Ьеи Туг Ьеи 1/а1 Суз С1у С1и Агд С1у РНе 15 10
<210> <211> <212> <213> 88 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника островкового амилоидного полипептида Ното заргепз
<4 0 0> 88
РНе Ьеи Не 1/а1 Ьеи 8ег 1/а1 А1а Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 89 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника островкового амилоидного полипептида Ното заргепз
<4 0 0> 89
Ьуз Ьеи С1п Уа1 РНе Ьеи 11е Уа1 Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 90 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 90
РНе Ьеи Тгр 8ег Уа1 РАе МеЬ Ьеи 11е
- 70 028807
1 5
<210> <211> <212> <213> 91 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 91
РНе Ьеи РНе А1а Уа1 Б1у РНе Туг Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 92 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 92
Ьеи Азп Не Азр Ьеи Ьеи Тгр Зег Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 93 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 93
Уа1 Ьеи РНе Б1у Ьеи Б1у РНе А1а 11е
1 5
<210> <211> <212> <213> 94 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 94
Азп Ьеи РНе Ьеи РНе Ьеи РНе А1а 1/а1 1 5
- 71 028807
<210> <211> <212> <213> 95 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното зартепз
<4 0 0> 95
Туг Ьеи Ьеи Ьеи Агд Уа1 Ьеи Азп Не
1 5
<210> <211> <212> <213> 96 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<4 0 0> 96
А1а Ьеи Б1п Ьуз А1а Ьуз Б1п Азр Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 97 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<4 0 0> 97
Азр А1а Ьуз Азп Ьуз Ьеи Б1и (31у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 98 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<4 0 0> 98
Б1у А1а Зег Б1у Уа1 Б1у Зег (31у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 99 9 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 72 028807
<223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<400> 99
Ьуз А1а Ьуз Б1п Азр Ьеи А1а Агд Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 100 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6ε Ното зартепз
<4 0 0> 100
Ьуз Ьеи Б1и Б1у Ьеи Б1и Азр А1а Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 101 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6Э Ното зартепз
<4 0 0> 101
Азп МеЬ С1п Азр Ьеи Уа1 С1и Азр Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 102 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6ε Ното зартепз
<4 0 0> 102
Агд Ьеи Ьеи Ьуз Б1и Туг Б1п (31и Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 103 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6Э Ното зартепз
<4 0 0> 103
Тгр Туг Б1п ТЬг Ьуз Туг Э1и Э1и Ьеи 1 5
- 73 028807
<210> <211> <212> <213> 104 20 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17
(К17) (СК 17) (версии 2) Ногтю заргепз
<4 0 0> 104
Ьеи Агд Агд Уа1 Ьеи Азр С1и Ьеи ТНг Ьеи А1а Агд ТНг Азр Ьеи С1и 15 10 15
МеЬ С1п Не С1и 20
<210> 105
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> <4 0 0> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 105 2) Ногтю заргепз
А1а Ьеи . С1и С1и А1а Азп А1а . Азр Ьеи
1 5
<210> 106
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз
<4 0 0> 106
А1а Азп А1а Азр Ьеи С1и Уа1 Ьуз Не
1 5
<210> <211> <212> <213> 107 9 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз
<400> 107
А1а Агд ТНг Азр Ьеи С1и МеЬ С1п 11е 1 5
- 74 028807
<210> 108
<211> 9
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> <4 0 0> А1а Зег 1 Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного (К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз 108 Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а 5 17 (цитокератина 17)
<210> 109
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз
<4 0 0> 109
Азр УаО . Азп С1у Ьеи Агд Агд Уа1 Ьеи
1 5
<210> но
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз
<4 0 0> но
С1у Ьеи Агд Агд Уа1 Ьеи Азр С1и Ьеи
1 5
<210> 111
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(Κ17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз
<400> 111
11е Зег Зег Уа1 Ьеи А1а С1у А1а Зег Суз Рго А1а 15 10
<210> 112
- 75 028807
<211> 9
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного (К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз 17 (цитокератина 17)
<4 0 0> 112
Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а Ьеи С1и С1и
1 5
<210> 113
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного (К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз 17 (цитокератина 17)
<4 0 0> 113
С1п Т1е С1и С1у Ьеи Ьуз С1и С1и Ьеи
1 5
<210> 114
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного (К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз 17 (цитокератина 17)
<4 0 0> 114
Агд А1а Ьеи С1и С1и А1а Азп А1а Азр Ьеи С1и Уа1
1 5 10
<210> 115
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного (К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз 17 (цитокератина 17)
<400> 115
Агд Ьеи А1а Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 1 5
<210> 116
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 76 028807
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз
<400> 116
Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а
1 5
<210> <211> <212> <213> 117 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина, типа I (К17) (СК 17) (версии 2) цитоскелетного 17 Ното заргепз (цитокератина 17
<4 0 0> 117
Зег Туг 1 Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а 5 Ьеи С1и С1и А1а 10 Азп А1а Азр Ьеи 15
С1и Уа1 . Ьуз 11е 20
<210> <211> <212> 118 9 РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп маспина Ното заргепз
<400> 118
С1у Ьеи С1и Ьуз 11е С1и Ьуз С1п Ьеи 1 5
<210> 119
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп маспина Ното заргепз
<400> 119
МеЬ С1у Азп 11е Азр Зег 11е Азп Суз Ьуз 15 10
<210> 120
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 77 028807
<220>
<223> Эпитоп маслина Ното зартепз
<400> 120
Туг Зег Ьеи Ьуз Ьеи Не Ьуз Агд Ьеи 1 5
<210> 121
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка МВР Ното зартепз
<400> 121
А1а Зег εΐη Ьуз Агд Рго Зег Θΐη Агд Нтз Б1у Зег Ьуз Туг Ьеи А1а 15 10 15
ТЬг А1а Зег ТЬг 20
<210> 122
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка МВР Ното зартепз
<400> 122
Б1и Азп Рго Уа1 Уа1 Нтз РЬе РЬе Ьуз Азп 11е Уа1 ТЬг Рго Агд 15 10 15
<210> 123
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка МВР Ното зартепз
<400> 123
1/а1 1/а1 Нтз РЬе РЬе Ьуз Азп 11е 1/а1 1 5
<210> 124
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка МВР Ното зартепз
- 78 028807
- 79 028807
<210> 130
<211> 38
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка МБР Ногтю зартепз
<400> 130
А1а 5ег Б1п Ьуз Агд Рго 5ег Θΐη Агд Нтз Б1у 5ег Ьуз Туг Ьеи А1а 15 10 15
ТНг А1а 5ег ТНг МеЬ Азр Нтз А1а Агд Нтз б1у РНе Ьеи Рго Агд Нтз 20 25 30
Агд Азр ТНг б1у Не Ьеи 35
<210> 131
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 80 028807
<220>
<223> Эпитоп белка МВР Ното зартепз
<400> 131
Ьуз Туг Ьеи А1а ТНг А1а Зег ТНг МеЬ 1 5
<210> 132
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка МВР Ното зартепз
<400> 132
Б1у Ьеи Зег Ьеи Зег Агд РНе Зег Тгр Б1у А1а Б1и Б1у Б1п Агд Рго 15 10 15
Б1у РНе Б1у Туг 20
<210> 133
<211> 43
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка МВР Ното зартепз
<4 0 0> 133
РНе б1у Б1у Азр Агд е1у А1а Рго Ьуз Агд Б1у Зег Б1у Ьуз Азр Зег
1 5 10 15
Н±8 Н±8 Рго А1а Агд ТНг А1а Н±8 Туг Б1у Зег Ьеи Рго Б1п Ьуз Зег
20 25 30
Н±8 Б1у Агд ТНг б1п Азр Б1и Азп Рго Уа1 Уа1
35 40
<210> 134
<211> 40
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка МВР Ното зартепз
<400> 134
С1у Ьеи Зег Ьеи Зег Агд РНе Зег Тгр С1у А1а С1и С1у С1п Агд Рго 15 10 15
- 81 028807
С1у РНе С1у Туг С1у С1у Агд А1а Зег Азр Туг Ьуз Зег А1а Шз Ьуз 20 25 30
С1у РНе Ьуз С1у Уа1 Азр А1а С1п
<210> <211> <212> <213> 35 40 135 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка А, родственного МНС класса I Ното заргепз
<4 0 0> 135
А1а А1а А1а А1а А1а 11е РНе Уа1 11е 1 5
<210> <211> <212> <213> 136 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп основного белка миелина Ното заргепз
<4 0 0> 136
Зег Ьеи Зег Агд РНе Зег Тгр С1у А1а
1 5
<210> <211> <212> <213> 137 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп основного белка миелина Ното заргепз
<4 0 0> 137
Азр Туг Ьуз Зег А1а Шз Ьуз С1у РНе 1 5
<210> <211> <212> <213> 138 19 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп основного белка миелина Ното заргепз
<4 0 0> 138
Зег Ьуз 11е РНе Ьуз Ьеи С1у С1у Агд Азр Зег Агд Зег С1у Зег Рго 15 10 15
- 82 028807
Мер А1а Агд
<210> <211> <212> <213> 139 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп основного белка миелина Ното заргепз
<400> 139
ТЪг Рго Агд ТЪг Рго Рго Рго 61η
1 5
<210> <211> <212> <213> 140 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното зарТепз
<400> 140
РЪе Ьеи Туг Б1у А1а Ьеи Ьеи Ьеи А1а
1 5
<210> <211> <212> <213> 141 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното зарТепз
<400> 141
Ьуз Ьеи Не Б1и ТЪг Туг РЪе Зег Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 142 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното заргепз
<400> 142
Ьеи Мер Тгр А1а Ьуз 11е Б1у Рго Уа1 1 5
- 83 028807
<210> <211> <212> <213> 143 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното заргепз
<4 0 0> 143
Зег Ьеи Ьеи Ьеи Б1и Ьеи Б1и Э1и 1/а1 1 5
<210> <211> <212> <213> 144 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното заргепз
<4 0 0> 144
Уа1 Ьеи РНе Зег Зег Азр РНе Агд 11е
1 5
<210> <211> <212> <213> 145 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи миозина скелетных мышц, взрослого типа 2 (тяжелой цепи На миозина) (МуНС-На) Ното заргепз
<4 0 0> 145
Б1и РНе Б1п Ьуз МеЬ Агд Агд Азр Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 146 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи миозина скелетных мышц, взрослого типа 2 (тяжелой цепи На миозина) (МуНС-На) Ното заргепз
<4 0 0> 146
Ьуз МеЬ Агд Агд Азр Ьеи Б1и Э1и А1а
1 5
<210> <211> <212> 147 12 РКТ
- 84 028807
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп пероксиредоксина-2 изоформы а Ното зартепз
<4 0 0> 147
Б1и Уа1 Ьуз Ьеи Зег Азр Туг Ьуз Б1у Ьуз Туг Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 148 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
<4 0 0> 148
Н±з Ьеи Суз С1у Зег НЬз Ьеи Уа1 С1и А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 149 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
<4 0 0> 149
А1а Ьеи Тгр С1у Рго Азр Рго А1а А1а А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 150 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
<4 0 0> 150
Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 151 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
<4 0 0> 151
- 85 028807
А1а Ьеи Тгр МеЬ Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 152 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното заргепз
<4 0 0> 152
Тгр МеЬ Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 153 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното заргепз
<4 0 0> 153
Рго Ьеи А1а Ьеи Б1и Б1у 5ег Ьеи Б1п Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 154 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното заргепз
<4 0 0> 154
Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи Ьеи А1а Ьеи Тгр Б1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 155 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 155
Ьеи Ьеи Рго Рго Ьеи Ьеи Б1и Нгз Ьеи 1 5
<210> 156
<211> 9
- 86 028807
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 156
Зег Ьеи А1а А1а Б1у Уа1 Ьуз Ьеи Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 157 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 157
Зег Ьеи Зег Рго Ьеи Б1п А1а Б1и Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 158 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 158
А1а Ьеи ТНг А1а Уа1 А1а Б1и Б1и Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 159 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 159
Зег Ьеи Туг Нгз Уа1 Туг Б1и Уа1 Азп Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 160 9 РКТ Искусственная последовательность
- 87 028807
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 160
ТЬг Т1е А1а Азр РЬе Тгр Б1п Мер Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 161 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 161
Уа1 11е Уа1 Мер Ьеи ТЬг Рго Ьеи 1/а1 1 5
<210> <211> <212> <213> 162 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 162
Мер Уа1 Тгр Б1и Зег Б1у Суз ТЬг Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 163 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 3-аррестина Ното заргепз
<4 0 0> 163
РЬе Ьеи Б1у Б1и Ьеи ТЬг Зег Зег Б1и Уа1 А1а ТЬг Б1и Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 164 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 3-аррестина Ното заргепз
<4 0 0> 164
- 88 028807
- 89 028807
<220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз
<400> 168
11е Ьуз А1а РНе Уа1 С1и С1п Уа1 А1а Азп Уа1 Уа1 Ьеи Туг Зег Зег 15 10 15
Азр Туг Туг Уа1 20
<210> 169
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз
<400> 169
Ьуз Зег Зег Уа1 Агд Ьеи Ьеи 11е Агд Ьуз 1/а1 Б1п Нтз А1а Рго Ьеи 15 10 15
Б1и МеЬ Б1у Рго 20
<210> 170
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз
<400> 170
С1п Рго Агд А1а С1и А1а А1а Тгр С1п РНе РНе МеЬ Зег Азр Ьуз Рго 15 10 15
Ьеи Н±з Ьеи А1а 20
<210> 171
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз
<400> 171
Зег Туг Б1п Азр А1а Азп Ьеи Уа1 РНе Б1и Б1и РНе А1а Агд Нтз Азп 15 10 15
- 90 028807
Ьеи Ьуз Азр А1а 20
<210> 172
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зартепз
<400> 172
ТНг Азр А1а С1и С1и Азр Ьуз 11е Рго Ьуз Ьуз Зег Зег Уа1 Агд Ьеи 15 10 15
Ьеи 11е Агд Ьуз 20
<210> 173
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз
<400> 173
ТНг Азп Азп ТНг Б1и Ьуз ТНг Уа1 Ьуз Ьуз 11е Ьуз А1а РНе Уа1 Б1и 15 10 15
Б1п Уа1 А1а Азп 20
<210> 174
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз
<400> 174
Уа1 С1п Нтз А1а Рго Ьеи С1и МеЬ С1у Рго С1п Рго Агд А1а С1и А1а 15 10 15
А1а Тгр С1п РНе 20
<210> 175
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 91 028807
<220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз
<400> 175
Уа1 Зег Ьеи Азп Ьуз С1и Не Туг РАе Нтз С1у С1и Рго 11е Рго Уа1 15 10 15
ТАг Уа1 ТАг Уа1 20
<210> 176
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз
<400> 176
Уа1 Туг Уа1 ТАг Ьеи ТАг Суз А1а РАе Агд Туг С1у С1п С1и Азр 11е 15 10 15
Азр Уа1 11е С1у 20
<210> 177
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз
<400> 177
Туг С1у С1п С1и Азр 11е Азр Уа1 11е С1у Ьеи ТАг РАе Агд Агд Азр 15 10 15
Ьеи Туг РАе Зег 20
<210> 178
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп ЗЗА белка 33-56 Ното зартепз
<400> 178
Туг ТАг Суз Рго Ьеи Суз Агд А1а Рго Уа1 15 10
- 92 028807
<210> 179
<211> 8
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зартепз
<400> 179
С1и Рго Ьеи А1а Агд Ьеи С1и Ьеи
1 5
<210> 180
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зартепз
<400> 180
С1и Рго Ьеи А1а Агд Ьеи С1и Ьеи РЬе Уа1 Уа1 Ьеи ТЬг Агд Ьеи Ьеи 15 10 15
С1п А1а РЬе ТЬг 20
<210> 181
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зартепз
<400> 181
11е Ьуз Азр Азр Азп Ьеи МеЬ Рго А1а Туг Туг Ьуз Суз 11е С1п С1и 15 10 15
1/а1 Ьеи Ьуз ТЬг 20
<210> 182
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зартепз
<400> 182
11е Агд Азр Зег МеЬ С1и Рго Уа1 Уа1 С1и С1п Ьеи ТЬг С1п С1и РЬе 15 10 15
- 93 028807
Суз С1и Агд МеА 20
<210> 183
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп V бета цепи 13.1 Т-клеточного рецептора Ното заргепз
<400> 183
Ьеи С1у Агд А1а С1у Ьеи ТАг Туг
1 5
<210> 184
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп трансальдолазы 1 Ното заргепз
<400> 184
Ьеи Ьеи РАе 8ег РАе А1а С1п А1а Уа1 1 5
<210> 185
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рецептора 1 вазоактивного интестинального полипептида Ното заргепз
<400> 185
Агд Агд Ьуз Тгр Агд Агд Тгр Нгз Ьеи
1 5
<210> 186
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рецептора 1 вазоактивного интестинального полипептида Ното заргепз
<400> 186
Агд Агд Ьуз Тгр Агд Агд Тгр Нгз Ьеи
1 5
- 94 028807
<210> 187
<211> 20
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 28 белка 1 АгасЫз Ьуродаеа
<400> 187
А1а Ηί3 А1а Зег А1а Агд С1п С1п Тгр С1и Ьеи С1п С1у Азр Агд Агд 15 10 15
Суз С1п Зег С1п 20
<210> 188
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасЫз Ьуродаеа
<400> 188
А1а Ьуз Ьеи ТЬг 11е Ьеи Уа1 А1а Ьеи А1а Ьеи РЬе Ьеи Ьеи А1а А1а 15 10 15
Нтз А1а Зег А1а 20
<210> 189
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасЫз Нуродаеа
<400> 189
А1а Ьеи С1п С1п 11е МеЬ С1и Азп С1п Зег Азр Агд Ьеи С1п С1у Агд 15 10 15
С1п С1п С1и
<210> 190
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасЫз Нуродаеа
- 95 028807
<400> 190
А1а Азп Ьеи Агд Рго Суз С1и С1п Шз Ьеи Меб С1п Ьуз Не С1п Агд 15 10 15
Азр С1и Азр 5ег 20
<210> 191
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасЫз Нуродаеа
<400> 191
Суз Азп С1и Ьеи Азп С1и РНе С1и Азп Азп С1п Агд Суз Меб Суз С1и 15 10 15
А1а Ьеи С1п С1п 20
<210> 192
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 5-гидрокситриптаминового рецептора 2С (5-НТ-2С)
(серотонинового рецептора 2С) (5-НТ2С) (5-НТК2С) (5НТ-1С) Ногтю
заргепз
<400> 192
Рго Агд С1у ТНг Меб С1п А1а 11е Азп Азп С1и Агд Ьуз А1а Зег Ьуз
10
15
<210> 193
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 193
Азр С1п С1у ТНг Суз Ьеи Ьеи Ьеи ТНг С1и Уа1 А1а
10
<210> 194
<211> 14
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 96 028807
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз Ъ 2Воз Ьаигиз
<4 0 0> 194
С1и Ьеи С1и Ьуз Туг Е1п Е1п Ьеи Азп Зег С1и Агд С1у Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 195 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз Ъ 2Воз Ьаигиз
<4 0 0> 195
С1у С1и Агд 11е ТЪг Ьуз Мер ТЪг С1и С1у Ьеи А1а Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 196 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз Ъ 2Воз Ьаигиз
<4 0 0> 196
Рго С1у С1и Тгр Агд 11е 11е Туг А1а А1а А1а Азр Азп Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 197 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз Ъ 2Воз Ьаигиз
<4 0 0> 197
Агд 11е С1и Суз 11е Азп Азр Суз
1 5
<210> <211> <212> <213> 198 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз Ъ 2Воз Ьаигиз
<4 0 0> 198
УаТ А1а Ьуз Агд С1п С1и С1у Туг Уа1 Туг УаТ Ьеи
- 97 028807
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 199 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Раигиз
<4 0 0> 199
Уа1 Зег Б1и Азп Мер Ьеи Уа1 ТЬг Туг Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 200 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Раигиз
<4 0 0> 200
Азр С1п Б1у ТЬг Суз Ьеи Ьеи Ьеи ТЬг С1и Уа1 А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 201 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Раигиз
<4 0 0> 201
С1и Ьеи С1и Ьуз Туг С1п С1п Ьеи Азп Зег С1и Агд С1у Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 202 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Раигиз
<4 0 0> 202
С1и Ьеи С1и Ьуз Туг С1п С1п Ьеи Азп Зег С1и Агд С1у Уа1 Рго Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 203 13 РКТ Искусственная последовательность
- 98 028807
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 203
С1у С1и Агд 11е ТАг Ьуз МеЬ ТАг С1и С1у Ьеи А1а Ьуз
10
<210> 204
<211> 14
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 204
Рго С1у С1и Тгр Агд 11е 11е Туг А1а А1а А1а Азр Азп Ьуз
10
<210> 205
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 205
Агд 11е С1и Суз 11е Азп Азр Суз
1 5
<210> 206
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 206
Уа1 А1а Ьуз Агд С1п С1и С1у Туг Уа1 Туг Уа1 Ьеи
10
<210> 207
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 207
Уа1 Зег С1и Азп МеЬ Ьеи Уа1 ТАг Туг Уа1
- 99 028807
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 208 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу 3 2 СгурЬотегга ^аропгса
<4 0 0> 208
Азр Не РАе А1а Зег Ьуз Азп РАе ЕНз Ьеи С1п Ьуз Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 209 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу 3 2 СгурЬотегга ^аропгса
<4 0 0> 209
С1у 11е 11е А1а А1а Туг С1п Азп Рго А1а Зег Тгр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 210 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу 3 2 СгурЬотегга ^аропгса
<4 0 0> 210
Ьуз Ьеи ТАг Зег С1у Ьуз 11е А1а Зег Суз Ьеи Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 211 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу 3 2 СгурЬотегга ^аропгса
<4 0 0> 211
С1п РАе А1а Ьуз Ьеи ТАг С1у РАе ТАг Ьеи МеЬ С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 212 8 РКТ Искусственная последовательность
- 100 028807
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдТПиз ШШдаЬиз
<4 0 0> 212
Не Азп εΐη Б1п Ьеи Азп Рго Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 213 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ШШдаЬиз
<4 0 0> 213
11е Азп εΐη εΐη Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр Э1и Азр Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 214 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ШШдаЬиз
<4 0 0> 214
Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр Э1и Азр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 215 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ШШдаЬиз
<4 0 0> 215
11е Азп εΐη εΐη Ьеи Азп Рго Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 216 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ШШдаЬиз
<4 0 0> 216
11е Азп εΐη εΐη Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр Э1и Азр Ьуз
- 101 028807
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 217 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ТиШдаЬиз
<4 0 0> 217
Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр Б1и Азр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 218 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £ига1даОиз
<4 0 0> 218
ТЬг Азп Ьуз Тгр Б1и Азр Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 219 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £ига1даОиз
<4 0 0> 219
Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр Б1и Азр Ьуз Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 220 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Мад РегтаЬорЬадогйез £аггпае
<4 0 0> 220
Рго Агд Ьеи Зег Тгр Н1з Б1п Туг ТЬг Ьуз Агд Азр Зег Агд Б1и 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 221 15 РКТ Искусственная последовательность
- 102 028807
<220>
<223> Эпитоп аллергена Мад ВегтаЬорАадогАез Ьаггпае
<400> 221
ТАг Уа1 Азр Ьеи Не Зег Рго 1/а1 ТАг Ьуз Агд А1а Зег Ьеи Ьуз 15 10 15
<210> 222
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Ьаигиз
<400> 222
А1а Тгр Туг Туг Уа1 Рго Ьеи Э1у ТАг Э1п Туг ТАг Азр А1а Рго Зег 15 10 15
РАе Зег
<210> 223
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Ьаигиз
<400> 223
Азр А1а Туг Рго Зег Б1у А1а Тгр Туг Туг Уа1 Рго Ьеи Б1у ТАг Б1п 15 10 15
Туг ТАг
<210> 224
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Ьаигиз
<400> 224
Азр 11е Б1у Зег Б1и Зег ТАг Б1и Азр Б1п А1а МеЬ Б1и Азр 11е Ьуз 15 10 15
Б1п МеЬ
- 103 028807
<210> 225
<211> 6
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-51-казеина Воз Раигиз
<400> 225
С1и Азр Не Ьуз С1п Мер
1 5
<210> 226
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-51-казеина Воз Раигиз
<400> 226
С1и Рго Мер 11е С1у 1/а1 Азп С1п С1и Ьеи А1а Туг
15 10
<210> 227
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-51-казеина Воз Раигиз
<400> 227
С1и Рго Мер 11е С1у 1/а1 Азп С1п С1и Ьеи А1а Туг РЬе Туг Рго С1и 15 10 15
Ьеи РЬе
<210> 228
<211> 17
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Ага Ь 2.01 АгасЫз Ьуродаеа
<400> 228
С1и Ьеи Азп С1и РЬе С1и Азп Азп С1п Агд Суз Мер Суз С1и А1а Ьеи 15 10 15
С1п
- 104 028807
<210> <211> <212> <213> 229 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ага Ь 2.01 АгасЫз Ьуродаеа
<4 0 0> 229
Зег С1п Ьеи С1и Агд А1а Азп Ьеи Агд Рго Суз С1и С1п Нтз Ьеи МеЬ
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 230 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сгу 3 1 СгурЬотегга Заропгса
<4 0 0> 230
С1у А1а ТЬг Агд Азр Агд Рго Ьеи Тгр 11е 11е РЬе Зег С1у Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 231 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сгу 3 1 СгурЬотегга Заропгса
<4 0 0> 231
11е РЬе Зег С1у Азп МеЬ Азп 11е Ьуз Ьеи Ьуз МеЬ Рго МеЬ Туг 11е 15 10 15
А1а С1у Туг Ьуз 20
<210> <211> <212> <213> 232 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сгу 3 1 СгурЬотегга Заропгса
<4 0 0> 232
Ьуз МеЬ Рго МеЬ Туг 11е А1а С1у Туг Ьуз ТЬг РЬе Азр С1у Агд С1у 15 10 15
А1а О1п Уа1 Туг
- 105 028807
<210> <211> <212> <213> 20 233 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сгу 3 1 СгурЬотегта ^ароптса
<4 0 0> 233
Ьеи С1у Н1з Азр Азр А1а Туг Зег Азр Азр Ьуз Зег МеЬ Ьуз 1/а1 ТАг 15 10 15
Уа1 А1а РАе Азп 20
<210> <211> <212> <213> 234 19 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сгу 3 1 СгурЬотегта ^ароптса
<4 0 0> 234
Зег С1у Ьуз Туг С1и С1у С1у Азп 11е Туг ТАг Ьуз Ьуз С1и А1а РАе 15 10 15
Азп Уа1 С1и
<210> <211> <212> <213> 235 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосАНоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосАготе с ертЬоре
<4 0 0> 235
С1и Азп Рго Ьуз Ьуз Туг 11е Рго С1у ТАг Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 236 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосАНоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосАготе с ертЬоре
<4 0 0> 236
- 106 028807
С1у Ьеи РАе С1у Агд Ьуз ТАг С1у Зег Уа1 А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 237 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосАНоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосАготе с ергЬоре
<4 0 0> 237
Ьуз Не С1у Рго С1и Ьеи Н1з С1у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 238 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосАНоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосАготе с ергЬоре
<4 0 0> 238
Ьеи Ьуз А1а С1у С1и С1у Азп Ьуз 11е С1у Рго С1и 15 10
<210> <211> <212> <213> 239 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосАНоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосАготе с ергЬоре
<4 0 0> 239
Ьеи Ьуз Ьуз Рго Ьуз Азр Агд Азп Азр Ьеи 11е 15 10
<210> <211> <212> <213> 240 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Рег £ 2 РегтаЬорАадогАез Ьаггпае
<4 0 0> 240
С1у Ьеи С1и 11е Азр Уа1 Рго С1у 11е Азр ТАг Азп А1а Суз Н1з РАе 15 10 15
Уа1 Ьуз
- 107 028807
<210> 241
<211> 20
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Бег £ 2 РегтаборАадогбез Раггпае
<400> 241
Рго С1у 11е Азр ТАг Азп А1а Суз Шз РАе Уа1 Ьуз Суз Рго Ьеи Уа1 15 10 15
Ьуз С1у С1п С1п 20
<210> 242
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Бег р ЮегтаЬорАадогбез рЬегопуззгпиз
<400> 242
Агд РАе С1у 11е Зег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп А1а Азп 15 10 15
Ьуз 11е Агд
<210> 243
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Бег р ЮегтаЬорАадогбез рЬегопуззгпиз
<400> 243
А1а Уа1 Азп 11е Уа1 С1у Туг Зег Азп А1а С1п С1у Уа1 Азр Туг
10
15
<210> 244
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп глобина СЬЬ 3-1 САггопотиз ЬАитт1
<400> 244
РАе А1а С1у Ьуз Азр Ьеи С1и Зег 11е Ьуз С1у ТАг А1а Рго РАе С1и 15 10 15
- 108 028807
ТЬг Нтз А1а Азп 20
<210> 245
<211> 11
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп глобина СЬЬ 3-1 СЫгопотиз ЬЬиттг
<400> 245
С1у ТЬг А1а Рго РЬе С1и ТЬг Нгз А1а Азп Агд 15 10
<210> 246
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп глобина СЬЬ 3-1 СЫгопотиз ЬЬиттг
<400> 246
Ьуз С1у ТЬг А1а Рго РЬе С1и ТЬг Нгз А1а Азп Агд 11е 1/а1 С1у РЬе 15 10 15
РЬе Зег Ьуз 11е 11е 20
<210> 247
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз ЬЬиттг ЬЬиттг
<400> 247
А1а Нгз ТЬг Азр РЬе А1а С1у А1а С1и А1а А1а Тгр С1у А1а ТЬг Ьеи 15 10 15
Азр ТЬг РЬе РЬе С1у 20
<210> 248
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз ЬЬиттг ЬЬиттг
- 109 028807
<400> 248
Р1те А1а С1у Ьуз Азр Ьеи С1и Зег 11е Ьуз С1у Т1тг А1а Рго Р1те С1и
10
15
11е Нтз А1а Азп 20
<210> 249
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз Ытиттт Ытиттт
<400> 249
Уа1 Азп ТНг РНе Уа1 А1а Зег Нтз Ьуз Рго Агд С1у Уа1 ТНг Нтз Азр
10
15
С1п Ьеи Азп Азп РНе 20
<210> 250
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз Ытиттт Ытиттт
<400> 250
А1а Азр Рго Зег 11е МеЬ А1а Ьуз 1 5
<210> 251
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз Ытиттт Ытиттт
<400> 251
А1а Азр Рго Зег 11е МеЬ А1а Ьуз Р1те ТЫ С1п Р1те А1а С1у Ьуз Азр
10
15
Ьеи С1и Зег 11е Ьуз 20
- 110 028807
<210> <211> <212> <213> 252 5 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СШгопотиз ААитт1 ААитт1
<4 0 0> 252
А1а С1и А1а А1а Тгр
1 5
<210> <211> <212> <213> 253 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СШгопотиз ААиттг ААиттг
<4 0 0> 253
А1а С1и А1а А1а Тгр С1у А1а ТАг Ьеи Азр ТАг РАе РАе С1у МеА Не 15 10 15
РАе Зег Ьуз МеА
<210> <211> <212> <213> 20 254 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СШгопотиз ААиттг ААиттг
<4 0 0> 254
А1а С1у РАе 1/а1 Зег Туг МеА Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 255 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника богатого глицином структурного белка 1.8 клеточной стенки РАазео1из чи1даг1з
<4 0 0> 255
С1у С1у Туг С1у Азр С1у С1у А1а Шз С1у С1у С1у Туг С1у С1у 15 10 15
- 111 028807
<210> <211> <212> <213> 256 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЪ1 р 5 РЪ1еит ргаЬепзе
<4 0 0> 256
А1а ТЪг Рго Б1и А1а Ьуз Туг Азр А1а Туг УаТ А1а ТЪг Ьеи Зег
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 257 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЪ1 р 5 РЪ1еит ргаЬепзе
<4 0 0> 257
РЪе ТЪг УаТ РЪе Б1и А1а А1а РЪе Азп Азп А1а Не Ьуз А1а Б1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 258 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЪ1 р 5 РЪ1еит ргаЬепзе
<4 0 0> 258
Ьуз Туг Азр А1а Туг Уа1 А1а ТЪг Ьеи Зег Б1и А1а Ьеи Агд 11е 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 259 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЪ1 р 5 РЪ1еит ргаЬепзе
<4 0 0> 259
Рго А1а Азп Азр Ьуз РЪе ТЪг УаТ РЪе С1и А1а А1а РЪе Азп Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 260 15 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 112 028807
<223> Эпитоп аллергена группы V РА1 р 5 РА1еит ргаЬепзе
<400> 260
Рго Ьуз С1у С1у А1а С1и Зег Зег Зег Ьуз А1а А1а Ьеи ТАг Зег 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 261 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка ΚΙΑΑ1224 Ното заргепз
<4 0 0> 261
Азр Ьеи С1и Зег Туг Ьеи С1п Ьеи Азп Суз С1и Агд С1у ТАг Тгр Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 262 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ьер ϋ 2 Ьер1бод1урАиз АезЬгисЬог
<4 0 0> 262
Ьуз С1у С1и А1а Ьеи Азр РАе Азп Туг С1у МеЬ ТАг Не Рго А1а 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 263 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из ажеПапа
<4 0 0> 263
А1а С1у Ьеи Рго С1у Ьуз Суз С1у 1/а1 Азп 11е Рго 15 10
<210> <211> <212> <213> 264 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из ажеПапа
<4 0 0> 264
А1а Ьуз С1у 11е А1а С1у Ьеи Азп Рго Азп Ьеи А1а
- 113 028807
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 265 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из βνθΙΠηθ
<4 0 0> 265
Суз С1у Уа1 Азп 11е Рго Туг Ьуз 11е Зег Рго Зег 15 10
<210> <211> <212> <213> 266 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из βνθΙΠηθ
<4 0 0> 266
Суз Ьуз С1у Уа1 Агд А1а Уа1 Азп Азр А1а Зег Агд 15 10
<210> <211> <212> <213> 267 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из βνθΙΠηθ
<4 0 0> 267
Суз Уа1 Ьеи Туг Ьеи Ьуз Азп С1у С1у Уа1 Ьеи Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 268 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп липокалина 1 (преальбумина слезы) Ногтю заргепз
<4 0 0> 268
Ьуз Рго Уа1 Агд С1у Уа1 Ьуз Ьеи Уа1 С1у Агд Азр Рго Ьуз Азп Азп
1 5 10 15
<210> 269
- 114 028807
<211> <212> <213> 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп МадЗ РегтаАорАадогсЕез Ааггпае
<4 0 0> 269
С1и РАе Азп ТАг С1и РАе ТАг 11е ЕАз А1а Азр Ьуз Азп Азп Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 270 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп МадЗ РегтаАорАадогсЕез Ааггпае
<4 0 0> 270
РАе ТАг 11е ЕАз А1а Азр Ьуз Азп Азп Ьеи Ьуз МеА ЕАз МеА Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 271 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп МадЗ РегтаАорАадогсЕез Ааггпае
<4 0 0> 271
Ьуз МеА ЕЦз МеА Азр РАе Рго Азп Уа1 РАе С1п А1а Азр Ьеи ТАг
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 272 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 Аргит ρΓθνθοΙθηβ
<4 0 0> 272
А1а Ьеи РАе Ьуз А1а Ьеи С1и А1а Туг Ьеи 11е А1а Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 273 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 Аргит ρΓθνθοΙθηβ
- 115 028807
<400> 273
Азр А1а Уа1 Уа1 Рго С1и С1и Азп Не Ьуз Туг А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 274 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Ар! д 1 Аргит дгачео1епз
<4 0 0> 274
Азр 11е Ьеи Ьеи С1у РЬе 11е С1и Зег 11е С1и Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 275 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Ар! д 1 Аргит дгачео1епз
<4 0 0> 275
С1у С1у Зег 11е Суз Ьуз ТЬг ТЬг А1а 11е РЬе НТз 15 10
<210> <211> <212> <213> 276 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Ар! д 1 Аргит дгачео1епз
<4 0 0> 276
С1у Уа1 С1п ТЬг Н1з Уа1 Ьеи С1и Ьеи ТЬг Зег Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 277 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Азр £ 2 АзрегдШиз ШШдаЬиз
<4 0 0> 277
РЬе С1у Азп Агд Рго ТЬг МеЬ С1и А1а Уа1 С1у А1а Туг Азр Уа1 15 10 15
- 116 028807
<210> 278
<211> 15
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Азр £ 2 АзрегдШиз ШШдаЬиз
<400> 278
МеЬ С1и А1а Уа1 С1у А1а Туг Азр Уа1 Не Уа1 Азп 01у Азр Ьуз
1 5 10
<210> 279
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Эапгз 1ириз £ага111аг1з главного аллергена Эап £ 1
<4 0 0> 279
А1а Ьеи Б1и Азр РЬе Агд Б1и РЬе Зег Агд А1а Ьуз Б1у Ьеи Азп Б1п
1 5 10
<210> 280
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Эапгз 1ириз £ага111аг1з главного аллергена Эап £ 1
<4 0 0> 280
Азр Б1п Э1и 1/а1 Рго Э1и Ьуз Рго Азр Зег Уа1 ТЬг Рго МеЬ Не Ьеи 15 10 15
<210> 281
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена Эог а 1.0401 ЭогуШз ачеНапа
<400> 281
А1а Э1у Ьуз Э1и Ьуз А1а А1а Э1у Ьеи РЬе Ьуз А1а
15 10
<210> 282
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 117 028807
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из ауеИапа
<4 0 0> 282
А1а С1у Ьеи РЬе Ьуз А1а Уа1 С1и А1а Туг Ьеи Ьеи 15 10
<210> <211> <212> <213> 283 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из ауеИапа
<4 0 0> 283
А1а Рго С1п Н±з РЬе ТЬг Зег А1а С1и Азп Ьеи С1и 15 10
<210> <211> <212> <213> 284 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из ауеИапа
<4 0 0> 284
А1а Агд Ьеи РЬе Ьуз Зег РЬе Уа1 Ьеи Азр А1а Азр 15 10
<210> <211> <212> <213> 285 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из ауеИапа
<4 0 0> 285
С1и 11е Азр Шз А1а Азп РЬе Ьуз Туг Суз Туг Зег
1 5 10
<210> 286
<211> <212> <213> 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Баи с 1 Ваисиз сагоЬа
<4 0 0> 286
- 118 028807
А1а Ьеи РАе Ьуз А1а 11е С1и А1а Туг Ьеи 11е А1а Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 287 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еди с 1 Едииз саЬа11из
<4 0 0> 287
Азр С1у Туг Азп 1/а1 РАе Агд 11е Зег С1и РАе С1и Азп Азр С1и Н1з 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 288 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еди с 1 Едииз саЬа11из
<4 0 0> 288
Азр Ьуз Азр Агд Рго РАе С1п Ьеи РАе С1и РАе Туг А1а Агд С1и Рго 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 289 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еди с 1 Едииз саЬа11из
<4 0 0> 289
Азр Ьеи ТАг Ьуз 11е Азр Агд Суз РАе С1п Ьеи Агд С1у Азп С1у Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 290 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еди с 1 Едииз саЬаИиз
<4 0 0> 290
Азр Агд Рго РАе С1п Ьеи РАе С1и РАе Туг А1а Агд С1и Рго Азр 1/а1 15 10 15
- 119 028807
<210> 291
<211> 16
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еди с 1 Едииз саЬа11из
<400> 291
Азр Уа1 Зег Рго С1и 11е Ьуз С1и С1и РЬе Уа1 Ьуз 11е Уа1 С1п Ьуз
10
15
<210> 292
<211> 17
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена I Ее11з саЬиз
<400> 292
С1и Азп А1а Агд 11е Ьеи Ьуз Азп Суз Уа1 Азр А1а Ьуз МеЬ ТЬг С1и
10
15
С1и
<210> 293
<211> 17
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена I ЕеНз саЬиз
<400> 293
Агд Азр Уа1 Азр Ьеи РЬе Ьеи ТЬг С1у ТЬг Рго Азр С1и Туг Уа1 С1и
10
15
С1п
<210> 294
<211> 17
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена I ЕеНз саЬиз
<400> 294
ТЬг С1у ТЬг Рго Азр С1и Туг Уа1 С1и С1п Уа1 А1а С1п Туг Ьуз А1а
- 120 028807
15
Ьеи
<210> 295
<211> 17
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саЬиз
<400> 295
Азр 1/а1 Азр Ьеи РЬе Ьеи ТЬг С1у ТЬг Рго Азр С1и Туг 1/а1 С1и С1п 15 10 15
Уа1
<210> 296
<211> 17
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саЬиз
<400> 296
С1и 11е Суз Рго А1а 1/а1 Ьуз Агд Азр 1/а1 Азр Ьеи РЬе Ьеи ТЬг С1у 15 10 15
ТЬг
<210> 297
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саЬиз
<400> 297
С1и С1п Уа1 А1а С1п Туг Ьуз А1а Ьеи Рго Уа1 Уа1 Ьеи С1и Азп А1а 15 10 15
<210> 298
<211> 17
<212> РКТ
- 121 028807
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саЬиз
<400> 298
Ьуз А1а Ьеи Рго Уа1 Уа1 Ьеи С1и Азп А1а Агд 11е Ьеи Ьуз Азп Суз 15 10 15
Уа1
- 122 028807
<210> 302
<211> 15
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена Ма1 ά 1 Ма1из х АотезЫса
<400> 302
С1у Ьеи РАе Ьуз Ьеи 11е С1и Зег Туг Ьеи Ьуз Азр Н1з Рго Азр
10
15
<210> 303
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена Рги ач 1 Ргипиз ач1ига
<400> 303
Азп Ьеи РАе Ьуз Ьеи 11е С1и ТАг Туг Ьеи Ьуз С1у Н1з Рго Азр
10
15
<210> 304
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηθν Ь 5 Нечеа Ьгаз111епз1з
<400> 304
А1а А1а Рго А1а С1и С1у С1и Ьуз Рго А1а С1и С1и С1и Ьуз Рго 11е
10
15
ТАг С1и А1а А1а 20
<210> 305
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηθν Ь 5 Ηθνθθ Ьгаз111епз1з
<400> 305
А1а С1и С1и С1и Ьуз Рго 11е ТАг С1и А1а А1а С1и ТАг А1а ТАг ТАг
10
15
С1и 1/а1 Рго 1/а1 20
- 123 028807
<210> 306
<211> 20
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηθν Ь 5 Неуеа ЬгазШепзгз
<400> 306
А1а Рго А1а С1и Рго С1и А1а Рго А1а Рго С1и ТАг С1и Ьуз А1а С1и
10
15
С1и Уа1 С1и Ьуз 20
<210> 307
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηθν Ь 5 Неуеа Ьгаз111епз1з
<400> 307
А1а Рго С1и А1а Азр С1п ТАг ТАг Рго С1и С1и Ьуз Рго А1а С1и Рго
10
15
С1и Рго 1/а1 А1а 20
<210> 308
<211> 20 <212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηθν Ь 5 Неуеа Ьгаз111епз1з
<400> 308
А1а Зег С1и С1п С1и ТАг А1а Азр А1а ТАг Рго С1и Ьуз С1и С1и Рго
10
15
ТАг А1а А1а Рго 20
<210> 309
<211> 11 <212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена Рег ρ 1 фекалий клеща РегтаАорАадогсОез рЬегопуззгпиз
- 124 028807
<400> 309
Туг А1а Туг Уа1 А1а Агд С1и С1п Зег Суз Агд 15 10
<210> 310
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена Рег ρ 1 фекалий клеща РегтаЬорЪадогЪез рЬегопуззгпиз
<400> 310
А1а Ьеи А1а С1п ТЪг Шз ТЪг А1а 11е А1а Уа1 11е 11е С1у 11е Ьуз 15 10 15
Азр Ьеи Азр
<210> 311
<211> 35
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа
<400> 311
С1и Азр 11е Рго С1п Рго Рго УаТ Зег С1п РЪе Шз 11е С1п С1у С1п
10
15
Уа1 Туг Суз Азр ТЪг Суз Агд А1а С1у РЪе 11е ТЪг С1и Ьеи Зег С1и 20 25 30
РЪе 11е Рго 35
<210> 312
<211> 31
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа
<400> 312
С1у А1а Зег Ьеи Агд Ьеи С1п Суз Ьуз Азр Ьуз С1и Азп С1у Азр УаТ
10
15
ТЪг РЪе ТЪг С1и УаТ С1у Туг ТЪг Агд А1а С1и С1у Ьеи Туг Зег
- 125 028807
20
25
30
<210> 313
<211> 34
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа
<400> 313
С1у ТАг ТАг Агд ТАг Уа1 Азп Рго Ьеи С1у РАе РАе Ьуз Ьуз С1и А1а
10
15
Ьеи Рго Ьуз Суз А1а С1п Уа1 Туг Азп Ьуз Ьеи С1у МеЬ Туг Рго Рго 20 25 30
Азп МеЬ
<210> 314
<211> 53
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа
<400> 314
Ьеи Уа1 С1и Агд Азр Шз Ьуз Азп С1и РАе Суз С1и 11е ТАг Ьеи 11е
10
15
Зег Зег С1у Агд Ьуз Азр Суз Азп С1и 11е Рго ТАг С1и С1у Тгр А1а 20 25 30
Ьуз Рго Зег Ьеи Ьуз РАе Ьуз Ьеи Азп ТАг Уа1 Азп С1у ТАг ТАг Агд 35 40 45
ТАг 1/а1 Азп Рго Ьеи 50
<210> 315
<211> 33
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа
<400> 315
МеЬ Ьеи Уа1 С1и Агд Азр Шз Ьуз Азп С1и РАе Суз С1и 11е ТАг Ьеи
10
15
- 126 028807
11е Зег Зег С1у Агд Ьуз Азр Суз Азп С1и 11е Рго ТАг С1и С1у Тгр 20 25 30
А1а
<210> 316
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬетгзга чиЬдаггз
<400> 316
А1а С1у С1у Зег Рго Зег Рго Рго А1а Азр С1у С1у
10
<210> 317
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬетгзга чиЬдаггз
<400> 317
А1а С1у Зег Ьуз Ьеи Суз С1и Ьуз ТАг Зег Ьуз ТАг
10
<210> 318
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬетгзга чиЬдаггз
<400> 318
Суз Азр Ьуз Ьуз Суз 11е С1и Тгр С1и Ьуз А1а С1п
15 10
<210> 319
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬетгзга чиТдаггз
<400> 319
- 127 028807
Азр С1у С1у Зег Рго Рго Рго Рго А1а Азр С1у С1у 15 10
<210> <211> <212> <213> 320 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгА ν 1 пыльцы АгАетгзга чи1даг1з
<40 0> 320
С1и Ьуз ТАг Зег Ьуз ТАг Туг Зег С1у Ьуз Суз Азр 15 10
<210> <211> <212> <213> 321 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеА ν 1-А пыльцы ВеАи1а репс!и1а
<4 0 0> 321
А1а А1а Агд Ьеи РАе Ьуз А1а РАе Не Ьеи Азр С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 322 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеА ν 1-А пыльцы ВеАи1а репс!и1а
<4 0 0> 322
А1а А1а Агд Ьеи РАе Ьуз А1а РАе 11е Ьеи Азр С1у Азр Азп Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 323 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеА ν 1-А пыльцы ВеАи1а репс!и1а
<4 0 0> 323
А1а С1и С1п Уа1 Ьуз А1а Зег Ьуз С1и МеА С1у С1и
1 5 10
<210> 324
- 128 028807
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс!и1а
<400> 324
А1а РАе 11е Ьеи Азр Б1у Азр Азп Ьеи РАе Рго Ьуз 1/а1 А1а Рго Б1п 15 10 15
А1а 11е Зег Зег Уа1 20
<210> 325
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс!и1а
<400> 325
А1а 11е Зег Зег Уа1 Б1и Азп 11е Б1и Б1у Азп Б1у
10
<210> 326
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс!и1а
<400> 326
Э1и ТАг Ьеи Ьеи Агд А1а Уа1 С1и Зег Туг Ьеи Ьеи А1а Шз Зег 15 10 15
<210> 327
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-Ρ/Ι пыльцы ВеЬи1а репс1и1а
<400> 327
Э1у Б1и ТАг Ьеи Ьеи Агд А1а Уа1 Б1и Зег Туг Ьеи Ьеи А1а Шз Зег
15
10
<210>
<211>
<212>
<213>
328
20
РКТ
Искусственная последовательность
- 129 028807
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЪа о 1 пыльцы СНатаесурагга оЪЬиза
<400> 328
А1а Азп Азп Азп Туг Азр Рго Тгр Зег 11е Туг А1а 11е С1у С1у Зег 15 10 15
Зег Азп Рго ТЪг 20
<210> 329
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЪа о 1 пыльцы СЪатаесураггз оЪЬиза
<400> 329
А1а Зег ТЪг С1у Уа1 ТЪг 11е Зег Азп Азп Нтз РЪе РЪе Азп Нтз Нтз 15 10 15
Ьуз 1/а1 МеЬ Ьеи 20
<210> 330
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЪа о 1 пыльцы СЬатаесурагга оЪЬиза
<400> 330
Суз А1а Азп Τιρ Уа1 Τιρ Апд Зеп ТЪг С1п Азр Зеп РЪе Азп Азп С1у 15 10 15
А1а Туп РЪе Уа1 20
<210> 331
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЪа о 1 пыльцы СЬатаесураггз оЪЬиза
<400> 331
- 130 028807
Азр А1а 11е ТАг МеА Агд Азп Уа1 ТАг Азр 1/а1 Тгр 11е Азр ЕАз Азп 15 10 15
Зег Ьеи Зег Азр 20
<210> 332
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена САа о 1 пыльцы САатаесураг1з оЬАиза
<400> 332
Азр А1а Азп Тгр Азр С1п Азп Агд МеА Ьуз Ьеи А1а Азр Суз А1а Уа1
10
15
С1у РАе С1у Зег 20
<210> 333
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп сЕ 1 пыльцы СупосЕоп сЕасАу1оп
<400> 333
А1а 11е С1у Азр Ьуз Рго С1у Рго Азп 11е ТАг А1а ТАг Туг С1у Азп 15 10 15
Ьуз Тгр Ьеи С1и 20
<210> 334
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп сЕ 1 пыльцы СупосЕоп сЕасАу1оп
<400> 334
Суз Туг С1и 11е Ьуз Суз Ьуз С1и Рго Уа1 С1и Суз Зег С1у С1и Рго
10
15
1/а1 Ьеи 1/а1 Ьуз 20
- 131 028807
<210> 338
<211> 15
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеига ргаРепзе
- 132 028807
<400> 338
РЬе А1а С1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг С1п Рго РЬе Рго Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 339 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеига ргаРепзе
<4 0 0> 339
Мер Ьеи Ьеи Агд Ьуз Туг С1у 11е А1а А1а С1и Азп Уа1 11е Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 340 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеига ргаРепзе
<4 0 0> 340
Азп Зег РЬе Ьуз Рго РЬе А1а С1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 341 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного белка мочи КаРРиз погчедгсиз
<4 0 0> 341
А1а Зег Азп Ьуз Агд С1и Ьуз 11е С1и С1и Азп С1у Зег Мер Агд Уа1 15 10 15
РЬе Мер С1п Шз 20
<210> <211> <212> <213> 342 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного белка мочи КаРРиз
- 133 028807
погчедюиз
<400> 342
Азр 11е Ьуз С1и Ьуз РЬе А1а Ьуз Ьеи Суз С1и А1а ЕЬз С1у 11е ТЬг
10
15
Агд Азр Азп 11е 20
<210> 343
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи КаЬЬиз погчедгсиз
<400> 343
С1и С1и А1а Зег Зег ТЬг Агд С1у Азп Ьеи Азр 1/а1 А1а Ьуз Ьеи Азп 15 10 15
С1у Азр Тгр РЬе 20
<210> 344
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи КаЬЬиз погчедгсиз
<400> 344
С1и С1и Азп С1у Зег МеЬ Агд Уа1 РЬе МеЬ С1п Н1з 11е Азр 1/а1 Ьеи 15 10 15
С1и Азп Зег Ьеи 20
<210> 345
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи КаЬЬиз погчедгсиз
<400> 345
С1и Азп Зег Ьеи С1у РЬе Ьуз РЬе Агд 11е Ьуз С1и Азп С1у С1и Суз 15 10 15
- 134 028807
Агд Б1и Ьеи Туг 20
<210> 346
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Бег £ 2 РегтаЬорЬадоШез Ьаггпае
<400> 346
Азр 11е Ьуз Туг ТЬг Тгр Азп Уа1 Рго Ьуз 11е А1а Рго Ьуз Зег Б1и 15 10 15
Азп Уа1 Уа1 Уа1 ТЬг 20
<210> 347
<211> 17
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Бег £ 2 РегтаЬорЬадоШез Ьаггпае
<400> 347
Азр Азп Б1у 1/а1 Ьеи А1а Суз А1а 11е А1а ТЬг Н1з Б1у Ьуз 11е Агд 15 10 15
Азр
<210> 348
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Бег £ 2 РегтаЬорЬадоШез Ьаггпае
<400> 348
Б1и А1а Ьеи РЬе Азр А1а Азп Б1п Азп ТЬг Ьуз ТЬг А1а Ьуз 11е Б1и 15 10 15
11е Ьуз А1а Зег Ьеи 20
- 135 028807
<210> 349
<211> 45
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Бег £ 2 РегтаАорАадоТАез £аг1пае
<400> 349
С1п Туг Азр Не Ьуз Туг ТАг Тгр Азп Уа1 Рго Ьуз 11е А1а Рго Ьуз 15 10 15
Зег С1и Азп Уа1 Уа1 Уа1 ТАг Уа1 Ьуз Ьеи Не С1у Азр Азп С1у Уа1 20 25 30
Ьеи А1а Суз А1а 11е А1а ТАг Нгз С1у Ьуз 11е Агд Азр 35 40 45
<210> 350
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег £ 2 РегтаЬорАадоТАез £аг1пае
<400> 350
ТАг Ьуз ТАг А1а Ьуз 11е С1и 11е Ьуз А1а Зег Ьеи Азр С1у Ьеи С1и 15 10 15
11е Азр Уа1
<210> 351
<211> 14
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Бег р 2 РегтаЬорАадогАез рЬегопуззгпиз
<400> 351
А1а Зег 11е Азр С1у Ьеи С1у Уа1 Азр Уа1 Рго С1у 11е Азр
10
<210> 352
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
- 136 028807
<223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Бег р 2 БегтаЬорАадоЫез рЬегопуззгпиз
<4 0 0> 352
РАе С1и А1а Уа1 С1п Азп ТАг Ьуз ТАг А1а Ьуз 11е С1и 11е Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 353 17 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Бег р 2 ВегтаАорАадогЫез рЬегопуззгпиз
<4 0 0> 353
Агд С1у Ьуз Рго Рго С1п Ьеи С1и А1а 1/а1 РАе С1и А1а 1/а1 С1п Азп 15 10 15
ТАг
<210> <211> <212> <213> 354 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Бег р 2 ВегтаЬорАадоЫез рЬегопуззгпиз
<4 0 0> 354
Суз Нтз С1у Зег С1и Рго Суз 11е 11е Нтз Агд С1у Ьуз Рго РАе
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 355 27 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Бег р 2 БегтаЬорАадоЫез рЬегопуззгпиз
<4 0 0> 355
Суз Рго Ьеи Уа1 Ьуз С1у С1п С1п Туг Азр 11е Ьуз Туг ТАг Тгр Азп 15 10 15
Уа1 Рго Ьуз 11е А1а Рго Ьуз Зег С1и Азп Уа1
<210> 20 25 356
- 137 028807
<211> 26
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Бег р 2 ОегтаЬорНадогсТез рЬегопуззгпиз
<400> 356
Азр Не Ьуз Туг ТНг Тгр Азп Уа1 Рго Ьуз 11е А1а Рго Ьуз Зег С1и 15 10 15
Азп Уа1 Уа1 Уа1 ТНг Уа1 Ьуз Уа1 МеЬ С1у 20 25
<210> 357
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Бег р 2 РегтаЬорНадогсТез рЬегопуззгпиз
<400> 357
Азр С1п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз А1а Азп НТз С1и 11е Ьуз Ьуз 15 10 15
<210> 358
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Бег р 2 РегтаЬорНадогсТез рЬегопуззгпиз
<400> 358
Азр С1п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз А1а Азп НТз С1и 11е Ьуз Ьуз Уа1 15 10 15
Ьеи Уа1 Рго С1у 20
<210> 359
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег р 2 РегтаЬорНадогсТез рЬегопуззгпиз
<400> 359
- 138 028807
Суз Н±з С1у Зег С1и Рго Суз 11е 11е Шз Агд С1у Ьуз Рго РАе
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 360 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьер1с1од1урАи8 АезЬгисЬог
<4 0 0> 360
Азр Шз С1у Уа1 МеЬ А1а Суз С1у ТАг Уа1 Шз С1у С1п Уа1 С1и
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 361 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьер1с1од1урАи8 АезЬгисЬог
<4 0 0> 361
С1у Суз Ьуз РАе 11е Ьуз Суз Рго 1/а1 Ьуз Ьуз С1у С1и А1а Ьеи 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 362 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьер1с1од1урАи8 АезЬгисЬог
<4 0 0> 362
С1у С1и Ьуз МеЬ ТАг Ьеи С1и А1а Ьуз РАе А1а А1а Азп С1п Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 363 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьер1с1од1урАи8 АезЬгисЬог
<4 0 0> 363
С1у С1и 1/а1 ТАг С1и Ьеи Азр 11е ТАг С1у Суз Зег С1у Азр ТАг 15 10 15
- 139 028807
<210> 364
<211> 15
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 ЬергЪодЬурЪиз ЪезЬгисбог
<400> 364
С1у Ьуз Мер ТЪг РЪе Ьуз Азр Суз С1у Нгз С1у С1и УаТ ТЪг С1и
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 365 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелого (триплетногой Н нейрофиламента) полипептида нейрофиламента белка нейрофиламента) (200 Ното заргепз (ΝΡ-Η) кДа белка
<4 0 0> 365
Туг С1п С1и А1а 11е С1п С1п Ьеи Азр А1а С1и Ьеи Агд Азп ТЪг Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 366 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего Ргипиз регзгса белка 1
<4 0 0> 366
А1а А1а А1а Ьеи Рго С1у Ьуз Суз С1у Уа1 15 10
<210> 367
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<4 0 0> 367
А1а Суз Суз Азп С1у 11е Агд Азп Уа1 Азп 15 10
<210> 368
- 140 028807
<211> 10
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 368
А1а Рго Суз Не Рго Туг Уа1 Агд С1у С1у
15 10
<210> 369
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 369
11е Агд Азп Уа1 Азп Азп Ьеи А1а Агд ТАг
10
<210> 370
<211> 11
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 370
11е Зег А1а Зег ТАг Азп Суз А1а ТАг Уа1 Ьуз
15 10
<210> 371
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 371
Азп Ьеи А1а Агд ТАг ТАг Рго Азр Агд С1п
15 10
<210> 372
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 141 028807
<220> <223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из
<4 0 0> 372
Суз РАе Азр Уа1 РАе Ьуз С1и Ьеи Ьуз Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 373 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина Са11и5 да11из
<4 0 0> 373
С1у Зег 11е С1у А1а А1а Зег МеЬ С1и РАе
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 374 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из
<4 0 0> 374
11е С1у Ьеи РАе Агд Уа1 А1а Зег МеЬ А1а Зег С1и Ьуз МеЬ Ьуз 11е 15 10 15
Ьеи С1и
<210> <211> <212> <213> 375 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из
<4 0 0> 375
11е Ьуз Н±з 11е А1а ТАг Азп А1а Уа1 Ьеи РАе РАе С1у Агд Суз Уа1 15 10 15
Зег Рго
<210> 376
<211> 13
<212> РКТ
- 142 028807
<213>
Искусственная последовательность
<220>
<223>
Эпитоп овальбумина ЕаПиз даПиз
<4 0 0>
376
11е МеЬ Зег А1а Ьеи А1а МеЬ Уа1 Туг Ьеи С1у А1а Ьуз
10
<210> 377
<211> 14
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида ЕаПиз даПиз
<400> 377
А1а С1и Уа1 Азр Суз Зег Агд РАе Рго Азп А1а ТАг Азр Ьуз 15 10
<210> 378
<211> 14
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида СаПиз даПиз
<400> 378
А1а ТАг Азр Ьуз С1и С1у Ьуз Азр 1/а1 Ьеи 1/а1 Суз Азп Ьуз 15 10
<210> 379
<211> 17
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида СаПиз даПиз
<400> 379
А1а Уа1 Уа1 С1и Зег Азп С1у ТАг Ьеи ТАг Ьеи Зег Н1з РАе С1у Ьуз 15 10 15
Суз
<210>
<211>
<212>
<213>
380
16
РКТ
Искусственная последовательность
<220>
- 143 028807
<223> Эпитоп предшественника овомукоида ЕаПиз даНиз
<400> 380
Суз Ьеи Ьеи Суз А1а Туг Зег 11е С1и РАе С1у ТАг Азп 11е Зег Ьуз 15 10 15
<210> 381
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида ЕаПиз даПиз
<400> 381
Азр Азп С1и Суз Ьеи Ьеи Суз А1а Шз Ьуз 1/а1 С1и С1п С1у А1а Зег 15 10 15
1/а1 Азр Ьуз Агд 20
<210> 382
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп пектатлиазы Миза аситгпаАа
<400> 382
С1у Шз Зег Азр С1и Ьеи ТАг Зег Азр Ьуз Зег МеА С1п Уа1 ТАг 11е 15 10 15
<210> 383
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника пектатлиазы Ьтппта ч1о1асеа
<400> 383
С1у Шз Зег Азр Зег Туг ТАг С1п Азр Ьуз Азп МеА С1п Уа1 ТАг 11е 15 10 15
<210> 384
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Рег А 1 фекалий клеща) (аллергена Рег А I) РегтаАорАадогйез Ааггпае
- 144 028807
<400> 384
Азр С1у Агд ТАг Не 11е С1п Нгз Азр Азп С1у Туг С1п Рго Азп Туг 15 10 15
Ηί3 А1а 1/а1 Азп 11е 20
<210> 385
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Бег £
фекалий клеща) (аллергена Рег £ I) РегтаАорАадогАез Ааггпае
<4 0 0> 385
Азр Ьеи Агд 8ег Ьеи Агд ТАг Уа1 ТАг Рго 11е Агд МеА С1п С1у С1у 15 10 15
Суз С1у 5ег
<210> 386
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Рег £
фекалий клеща) (аллергена Рег £ I) РегтаАорАадогйез £аггпае
<4 0 0> 386
С1у Суз С1у 5ег Суз Тгр А1а РАе 5ег С1у Уа1 А1а А1а ТАг С1и 5ег 15 10 15
А1а Туг Ьеи
<210> 387
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Бег £
фекалий клеща) (аллергена Пег £ I) ОегтаАорАадогАез £аггпае
<4 0 0> 387
11е Агд С1и А1а Ьеи ТАг С1п ТАг ЕАз ТАг А1а 11е А1а Уа1 11е 11е 15 10 15
- 145 028807
С1у 11е Ьуз Азр Ьеи 20
<210> <211> <212> <213> 388 19 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Ьег £ 1
фекалий клеща) (аллергена Ьег £ I) ЬегтаЬорАадогсЕез £аггпае
<4 0 0> 388
11е Агд МеЬ С1п С1у С1у Суз С1у Зег Суз Тгр А1а РАе Зег С1у Уа1 15 10 15
А1а А1а ТАг
<210> 389
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена
группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урАиз таупег
<400> 389
РАе Агд ЕНз Туг Азр С1у Агд ТАг 11е МеЬ С1п ЕЕгз Азр Азп С1у Туг 15 10 15
С1п Рго Азп
<210> 390
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена
группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урАиз таупег
<400> 390
С1у Агд ТАг 11е МеЬ С1п ЕЕгз Азр Азп С1у Туг С1п Рго Азп Туг ЕЕгз 15 10 15
А1а Уа1 Азп
<210> 391
<211> 19
- 146 028807
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена
группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урАиз таупег
<400> 391
Шз А1а 1/а1 Азп 11е 1/а1 С1у Туг С1у Азп ТАг С1п С1у 1/а1 Азр Туг 15 10 15
Тгр 11е Уа1
<210> 392
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена
группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урАиз таупег
<400> 392
Азп Ьуз 11е Агд С1п А1а Ьеи ТАг С1п ТАг Шз ТАг А1а 1/а1 А1а 1/а1 15 10 15
11е 11е С1у
<210> 393
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена
группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урАиз таупег
<400> 393
Рго Туг Уа1 А1а Агд С1и С1п Зег Суз Шз Агд Рго Азп А1а С1п Агд 15 10 15
Туг С1у Ьеи
<210> 394
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена РА1 р 3 РА1еит ргаЬепзе
- 147 028807
- 148 028807
<211> <212> <213> 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Ар1з гаеШЕега
<4 0 0> 399
Суз Азр Суз Азр Азр Ьуз РЪе Туг Азр Суз Ьеи Ьуз Азп Зег А1а 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 400 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Артз гаеШЕега
<4 0 0> 400
Суз Ьеи Н1з Туг ТЪг Уа1 Азр Ьуз Зег Ьуз Рго Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 401 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Артз гаеШЕега
<4 0 0> 401
Суз Агд ТЪг Н±з Азр МеЪ Суз Рго Азр 1/а1 МеЪ Зег А1а С1у С1и 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 402 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Артз гаеШЕега
<4 0 0> 402
Азр ТЪг 11е Зег Зег Туг РЪе Уа1 С1у Ьуз МеЪ Туг РЪе Азп Ьеи 11е 15 10 15
Азр ТЪг
<210> <211> <212> <213> 403 18 РКТ Искусственная последовательность
- 149 028807
<220>
<223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Аргз гаеПНега
<400> 403
С1и Агд ТЬг С1и С1у Агд Суз Ьеи НТз Туг ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Ьуз 15 10 15
Рго Ьуз
<210> 404
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп трансмембранного белка зрч!-г8а2Ь
плектровируса ЗрггорТазта сТЬгг
<400> 404
Ыз Уа1 11е С1и Уа1 С1п С1п 11е Азп Зег С1и Агд Зег Тгр РЬе РЬе
10
15
<210> 405
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы Ьо11ит регеппе
<400> 405
Суз С1у Туг Ьуз Азр Уа1 Азр Ьуз А1а Рго РЬе Азп С1у Меб ТЬг С1у
10
15
Суз С1у Азп ТЬг 20
<210> 406
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы Ьо11ит регеппе
<400> 406
С1у А1а С1у Рго Ьуз Азр Азп С1у С1у А1а Суз С1у Туг Ьуз Азр Уа1
10
15
Азр Ьуз А1а Рго 20
- 150 028807
<210>
<211>
<212>
<213>
407
20
ΡΚΤ
Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоТТига регеппе
<400> 407
Зег С1и Уа1 С1и Азр Уа1 11е Рго 61и С1у Тгр Ьуз А1а Азр ТЬг Зег 15 10 15
Туг Зег А1а Ьуз 20
<210> 408
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы Ьо11ит регеппе
<400> 408
Уа1 С1и Ьуз С1у Зег Азп Рго Азп Туг Ьеи А1а 11е Ьеи Уа1 Ьуз Туг 15 10 15
Уа1 Азр С1у Азр 20
<210> 409
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы Ьо11ит регеппе
<400> 409
Туг Рго Азр Азр ТЬг Ьуз Рго ТЬг РЬе Шз Уа1 С1и Ьуз С1у Зег Азп 15 10 15
Рго Азп Туг Ьеи 20
<210> 410
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ а 1.1 пыльцы АтЬгозга
- 151 028807
агЬет1з!1£о11а
<400> 410
С1у А1а С1у Азр С1и Азп 11е С1и Азр Агд С1у МеЬ Ьеи А1а ТЬг Уа1
10
15
<210> 411
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ а 1.1 пыльцы АтЪгозга агЬетгзПЬоПа
<400> 411
С1у А1а С1у Азр С1и Азп 11е С1и Азр Агд С1у МеЬ Ьеи А1а ТЬг Уа1
10
15
<210> 412
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ а 2 пыльцы АтЪгозга агЬет1зИ£о11а
<400> 412
С1у А1а Зег Азр ТЬг Н1з РЬе С1п Азр Ьеи Ьуз МеЬ Нгз 1/а1 ТЬг Ьеи 15 10 15
<210> 413
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ а 2 пыльцы АтЪгозга агЬет1з!1£о11а
<400> 413
С1у А1а Зег Азр ТЬг Н1з РЬе С1п Азр Ьеи Ьуз МеЬ Нгз Уа1 ТЬг Ьеи
10
15
<210> 414
<211> 11
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена АтЪ а 3 пыльцы АтЪгозга агЬет1з!1£о11а чаг . е1аЫог
<400> 414
- 152 028807
С1и С1и А1а Туг Нгз А1а Суз Азр 11е Ьуз Азр 15 10
<210> 415
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена АтЪ а 3 пыльцы АтЪгозга аг6ега1з11£о11а чаг. е1аЫог
<400> 415
С1у Ьуз Уа1 Туг Ьеи Уа1 С1у С1у Рго С1и Ьеи С1у С1у Тгр Ьуз
10
15
<210> 416
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена АтЪ а 3 пыльцы АтЪгозга аг£ет1з11£о11а чаг. е1аШог
<400> 416
Ьеи С1у С1у Тгр Ьуз Ьеи С1п Зег Азр Рго Агд А1а Туг А1а Ьеи
10
15
<210> 417
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена АтЪ а 3 пыльцы АтЪгозга аг£ет1з11£о11а чаг. е1аШог
<400> 417
Рго С1у С1у Рго Азр Агд РАе ТАг Ьеи Ьеи ТАг Рго С1у Зег Шз
10
15
<210> 418
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена АтЪ а 5 пыльцы АтЪгозга аг£ет1з11£о11а чаг. е1аЫог
<400> 418
А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго С1у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1 15 10 15
- 153 028807
<210> 419
<211> 20
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга аг1ет1з11£о11а уаг. е1аЫог
<400> 419
Суз С1у С1и Ьуз Агд А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго С1у Агд Туг Суз 15 10 15
Рго Тгр С1п Уа1 20
<210> 420
<211> 17
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга аг1ет1з!1£о11а уаг. е1аЫог
<400> 420
Азр Рго С1у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1 Уа1 Суз Туг С1и Зег Зег
10
15
С1и
<210> 421
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга аг1ет1з!1£о11а уаг. е1аЫог
<400> 421
Азр Рго С1у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1 1/а1 Суз Туг С1и Зег Зег 15 10 15
С1и 11е Суз Зег 20
<210> 422
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 154 028807
<220> <223> Эпитоп аллергена АтЪ а 5 пыльцы АтЬгозТа аг1ет1з!1£о11а маг е1аЫог
<4 0 0> 422
С1у Азп Уа1 Суз С1у С1и Ьуз Агд А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 423 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена АтЪ а 5 пыльцы АтЬгозТа аг1ет1з!1£о11а маг е1аЫог
<4 0 0> 423
Ьеи Уа1 Рго Суз А1а Тгр А1а С1у Азп Уа1 Суз С1у С1и Ьуз Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 424 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена АтЪ а 5 пыльцы АтЬгозТа аг1ет1з!1£о11а чаг е1аЫог
<4 0 0> 424
Ьеи Уа1 Рго Суз А1а Тгр А1а С1у Азп Уа1 Суз С1у С1и Ьуз Агд А1а 15 10 15
Туг Суз Суз Зег 20
<210> <211> <212> <213> 425 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена АтЪ а 5 пыльцы АтЬгозТа аг1ет1з!1£о11а чаг е1аЫог
<4 0 0> 425
Уа1 Суз Туг С1и Зег Зег С1и 11е Суз Зег Ьуз Ьуз Суз С1у Ьуз 15 10 15
<210> 426
<211> 20
<212> РКТ
- 155 028807
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ Ъ 5 пыльцы АтЪгозга 5гН14а
<400> 426
Суз С1у Ьуз 1/а1 С1у Ьуз Туг Суз Суз Зег Рго 11е С1у Ьуз Туг Суз 15 10 15
1/а1 Суз Туг Азр 20
<210> 427
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ Ъ 5 пыльцы АтЪгозга 5гН14а
<400> 427
Азр Азр С1у Ьеи Суз Туг С1и С1у ТАг Азп Суз С1у Ьуз 1/а1 С1у Ьуз 15 10 15
Туг Суз Суз Зег 20
<210> 428
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ Ъ 5 пыльцы АтЪгозга 5гН14а
<400> 428
С1у Ьуз Туг Суз 1/а1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а 11е
15 10
<210> 429
<211> 14
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ Ъ 5 пыльцы АтЪгозга 5гН14а
<400> 429
Рго 11е С1у Ьуз Туг Суз 1/а1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а 11е 15 10
- 156 028807
<210> 430
<211> 20
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ О 5 пыльцы АтЪгозга ОгтЗтба
<400> 430
Рго Не С1у Ьуз Туг Суз Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а 11е Суз Азп
10
15
Ьуз Азп Суз ТЪг 20
<210> 431
<211> 14
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ Ъ 5 пыльцы АтЪгозга Ьг1£1Ъа
<400> 431
Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а 11е Суз Азп Ьуз Азп Суз ТЪг
10
<210> 432
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена ВеЬ ν 1 пыльцы ВеЪи1а репЪиЪа
<400> 432
ЕЬз С1и Уа1 Ьуз А1а С1и С1п Уа1 Ьуз А1а ТЪг Ьуз С1и МеЬ С1у
10
15
<210> 433
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргаЬепзгз
<400> 433
А1а А1а Азп Ьуз Туг Ьуз ТЪг РЪе Уа1 А1а ТЪг РЪе С1у А1а А1а Зег 15 10 15
- 157 028807
Азп Ьуз А1а РАе 20
<210> 434
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВБ 60 пыльцы Роа ргаЬепзгз
<400> 434
А1а А1а Рго А1а Азп Азр Ьуз РАе ТАг Уа1 РАе С1и А1а А1а РАе Азп 15 10 15
Азр А1а 11е Ьуз 20
<210> 435
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВБ 60 пыльцы Роа ргаЬепзгз
<400> 435
А1а А1а Уа1 Азр Зег Зег Ьуз А1а А1а Ьеи ТАг Зег Ьуз Ьеи Азр А1а 15 10 15
А1а Туг Ьуз Ьеи 20
<210> 436
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВБ 60 пыльцы Роа ргаЬепзгз
<400> 436
А1а Б1и Б1и 1/а1 Ьуз А1а ТАг Рго А1а Э1у Б1и Ьеи Б1п Уа1 11е Азр 15 10 15
Ьуз 1/а1 Азр А1а 20
- 158 028807
<210> 437
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргаЬепзгз
<400> 437
А1а РЪе Ьуз Уа1 А1а А1а ТЪг А1а А1а Азп А1а А1а Рго А1а Азп Азр 15 10 15
Ьуз РЪе ТЪг Уа1 20
<210> 438
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоНит регеппе
<400> 438
А1а РЪе С1у Зег Мер А1а Ьуз Ьуз С1у С1и С1и С1п Азп Уа1 Агд Зег 15 10 15
А1а С1у С1и Ьеи 20
<210> 439
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоНит регеппе
<400> 439
А1а С1у С1и Ьеи С1и Ьеи С1п РЪе Агд Агд Уа1 Ьуз Суз Ьуз Туг Рго 15 10 15
Азр Азр ТЪг Ьуз 20
<210>
<211>
440
20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
- 159 028807
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р 1 пыльцы ЬоНит регеппе
<400> 440
А1а Ьуз Зег ТАг Тгр Туг С1у Ьуз Рго ТАг С1у А1а С1у Рго Ьуз Азр 15 10 15
Азп Б1у Б1у А1а 20
<210> 441
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р 1 пыльцы ЬоНит регеппе
<400> 441
А1а Рго Туг Шз РАе Азр Ьеи Зег Б1у Шз А1а РАе Б1у Зег МеА А1а 15 10 15
Ьуз Ьуз Б1у Б1и 20
<210> 442
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р 1 пыльцы ЬоНит регеппе
<400> 442
Не А1а Рго Туг Шз РАе Азр Ьеи Зег Б1у Шз А1а
15 10
<210> 443
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р 1/А пыльцы ЬоНит регеппе
<400> 443
А1а А1а Ьеи ТАг Ьуз А1а Не ТАг А1а МеА ТАг Б1п А1а Б1п Ьуз А1а 15 10 15
Б1у Ьуз Рго А1а
- 160 028807
20
<210> 444
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р νΑ пыльцы ЬоНит регеппе
<400> 444
А1а А1а Азп А1а А1а Рго ТЬг Азп Азр Ьуз РЬе ТЬг Уа1 РЬе С1и Зег 15 10 15
А1а РЬе Азп Ьуз 20
<210> 445
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитп предшественника аллергена Ьо1 р νΑ пыльцы ЬоНит регеппе
<400> 445
А1а Азр Ьуз РЬе Ьуз 11е РЬе Е1и А1а А1а РЬе Зег Е1и Зег Зег Ьуз 15 10 15
Е1у Ьеи Ьеи А1а 20
<210> 446
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р νΑ пыльцы ЬоНит регеппе
<400> 446
А1а РЬе Зег С1и Зег Зег Ьуз Е1у Ьеи Ьеи А1а ТЬг Зег А1а А1а Ьуз 15 10 15
А1а Рго Е1у Ьеи 20
<210> 447
<211> 20 <212> РКТ
- 161 028807
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р 1/А пыльцы Ьо11ига регеппе
<4 0 0> 447
А1а Туг А1а А1а ТАг Уа1 А1а А1а А1а Рго С1и 1/а1 Ьуз Туг А1а 1/а1 15 10 15
РАе С1и А1а А1а 20
<210> <211> <212> <213> 448 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РА1 р 1 пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<4 0 0> 448
А1а Суз Зег С1у С1и Рго 1/а1 Уа1 1/а1 Н1з 11е ТАг 15 10
<210> <211> <212> <213> 449 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РА1 р 1 пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<4 0 0> 449
А1а С1и Азр Уа1 11е Рго С1и С1у Тгр Ьуз А1а Азр
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 450 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РА1 р 1 пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<4 0 0> 450
А1а С1у С1и Ьеи С1и Ьеи С1п РАе Агд Агд Уа1 Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 451 12 РКТ Искусственная последовательность
- 162 028807
<220>
<223> Эпитоп аллергена РА1 р 1 пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<400> 451
Азр Ьуз Тгр 11е С1и Ьеи Ьуз С1и Зег Тгр С1у А1а 15 10
<210> 452
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена РА1 р 1 пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<400> 452
Азр Ьуз Тгр Ьеи Азр А1а Ьуз Зег ТАг Тгр Туг С1у 15 10
<210> 453
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РА1 р 1 пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<400> 453
РАе С1и 11е Ьуз Суз ТАг Ьуз Рго С1и А1а Суз Зег
15 10
<210> 454
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РА1 р 1 пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<400> 454
Туг Н1з РАе Азр Ьеи Зег С1у Н1з А1а РАе С1у А1а
15 10
<210> 455
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РА1 р 1 пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<400> 455
- 163 028807
С1и Ьеи Ьуз С1и Зег Тгр С1у А1а 11е Тгр Агд 11е Азр ТАг Рго 15 10 15
<210> 456
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РА1 р 1 пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<400> 456
С1и Рго 11е А1а Рго Туг Шз РАе Азр Ьеи Зег С1у Шз А1а РАе 15 10 15
<210> 457
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РА1 р 1 пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<400> 457
РАе С1и 11е Ьуз Суз ТАг Ьуз Рго С1и А1а Суз Зег С1у С1и Рго 15 10 15
<210> 458
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РА1 р 1 пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<400> 458
Тгр С1у А1а 11е Тгр Агд 11е Азр ТАг Рго Азр Ьуз Ьеи ТАг С1у 15 10 15
<210> 459
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена РА1 р 11 пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<400> 459
Агд Туг А1а Азп Рго 11е А1а РАе РАе Агд Ьуз С1и Рго Ьеи Ьуз
10
15
- 164 028807
<210> <211> <212> <213> 460 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РА1 р 2 пыльцы РА1еит ргаАепзе
<4 0 0> 460
С1и Ηίδ Б1у 5ег Азр Б1и Тгр Уа1 А1а МеА ТАг Ьуз Б1у С1и Б1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 461 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РА1 р 2 пыльцы РА1еит ргаАепзе
<4 0 0> 461
Б1и Тгр Уа1 А1а МеА ТАг Ьуз С1у Б1и Б1у Б1у Уа1 Тгр ТАг РАе 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 462 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РА1 р 2 пыльцы РА1еит ргаАепзе
<4 0 0> 462
Б1у Уа1 Тгр ТАг РАе Азр 5ег С1и Б1и Рго Ьеи Б1п Б1у Рго РАе
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 463 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РА1 р 2 пыльцы РА1еит ргаАепзе
<4 0 0> 463
Ьуз Азп Уа1 РАе Азр Азр Уа1 Уа1 Рго Б1и Ьуз Туг ТАг Т1е Б1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 464 15 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 165 028807
<223> Эпитоп аллергена РЪ1 р 2 пыльцы РЪ1еит ргаЪепзе
<400> 464
Ьеи Б1п Б1у Рго РЪе Азп РЪе Агд РЪе Ьеи ТЪг Б1и Ьуз Б1у МеЪ
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 465 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЪ1 р 4 пыльцы РЪ1еит ргаЪепзе
<4 0 0> 465
РЪе Ьуз Рго РЪе А1а Б1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг Б1и Рго 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 466 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РР1 р 4 пыльцы РЫеига ргаРепзе
<4 0 0> 466
РЪе Рго Ьуз Б1и Уа1 Тгр Б1и Θΐη 11е РЪе Зег ТЪг Тгр Ьеи Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 467 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЪ1 р 4 пыльцы РЪ1еит ргаЪепзе
<4 0 0> 467
РЪе Уа1 Нтз Ьеи Б1у Нтз Агд Азр Азп 11е Б1и Азр Азр Ьеи Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 468 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЪ1 р 4 пыльцы РЪ1еит ргаЪепзе
<4 0 0> 468
Б1у 11е 1/а1 1/а1 А1а Тгр Ьуз Уа1 Агд Ьеи Ьеи Рго 1/а1 Рго Рго 15 10 15
- 166 028807
<210> 469
<211> 15
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена ΡΑ1 ρ 4 пыльцы РЫеига ргаЬепзе
< 4 0 0 > 469
Азп Агд Азп Азп ТАг РАе Ьуз Рго РАе А1а С1и Туг Ьуз Зег Азр
10
15
<210> 470
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена РА1 р 5а пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<400> 470
С1и Уа1 Ьуз Туг ТАг Уа1 РАе С1и ТАг А1а Ьеи Ьуз
10
<210> 471
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена РА1 р 5а пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<400> 471
Азп А1а С1у РАе Ьуз А1а А1а Ьеи А1а С1у А1а С1у 1/а1 С1п Рго А1а 15 10 15
Азр Ьуз Туг
<210> 472
<211> 27
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РА1 р 5Ь пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<400> 472
А1а А1а С1у Ьуз А1а ТАг ТАг С1и С1и С1п Ьуз Ьеи 11е С1и Азр 11е 15 10 15
Азп Уа1 С1у РАе Ьуз А1а А1а Уа1 А1а А1а А1а
- 167 028807
20
25
<210> 473
<211> 33
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 5Ь пыльцы РЫеига ргаРепзе
<400> 473
А1а А1а С1у Ьуз А1а ТЬг ТЬг С1и С1и С1п Ьуз Ьеи 11е С1и Азр 11е 15 10 15
Азп Уа1 С1у РЬе Ьуз А1а А1а Уа1 А1а А1а А1а А1а Зег Уа1 Рго А1а 20 25 30
А1а
<210> 474
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 5Ь пыльцы РЫеига ргаРепзе
<400> 474
А1а А1а Уа1 А1а А1а А1а А1а Зег Уа1 Рго А1а А1а Азр Ьуз РЬе Ьуз 15 10 15
ТЬг РЬе С1и
<210> 475
<211> 27
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 5Ь пыльцы РЫеига ргаРепзе
<400> 475
А1а Ьуз РЬе Азр Зег РЬе 1/а1 А1а Зег Ьеи ТЬг С1и А1а Ьеи Агд Уа1 15 10 15
11е А1а С1у А1а Ьеи С1и Уа1 Ыз А1а Уа1 Ьуз 20 25
- 168 028807
<210> 476
<211> 19
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена ΡΑ1 ρ 5Ь пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<400> 476
А1а МеЬ 5ег С1и Уа1 С1п Ьуз 1/а1 Зег С1п Рго А1а ТЬг С1у А1а А1а 15 10 15
ТАг Уа1 А1а
<210> 477
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы САатаесураг1з оЬЬиза
<400> 477
А1а Агд Тгр Ьуз Азп Зег Ьуз 11е Тгр Ьеи Е1п РАе А1а Е1п Ьеи ТАг
10
15
Азр РАе Азп Ьеи 20
<210> 478
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы САатаесураг1з оЬЬиза
<400> 478
А1а Уа1 Ьеи Ьеи Уа1 Рго А1а Азп Ьуз Ьуз РАе РАе Уа1 Азп Азп Ьеи
10
15
Уа1 РАе Агд С1у 20
<210> 479
<211> 20 <212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы САатаесураг1з оЬЬиза
- 169 028807
- 170 028807
<211> <212> <213> 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЬотегга 3 аропгса
<4 0 0> 483
А1а Суз Ьуз Ьуз Рго Зег А1а МеЬ Ьеи Ьеи 1/а1 Рго С1у Азп Ьуз 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 484 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЬотегга 3 аропгса
<4 0 0> 484
А1а 11е Ьуз РАе Азр РАе Зег ТАг С1у Ьеи 11е 11е С1п С1у Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 485 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЬотегга 3 аропгса
<4 0 0> 485
А1а 11е Азп 11е РАе Азп Уа1 С1и Ьуз Туг С1у А1а Уа1 С1у Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 486 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЬотегга 3 аропгса
<4 0 0> 486
А1а Азп С1у Туг РАе Зег С1у Шз Уа1 11е Рго А1а Суз Ьуз Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 487 16 РКТ Искусственная последовательность
- 171 028807
- 172 028807
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нечеа Ьгаз111епз1з
<400> 491
С1и С1п Суз С1у Агд С1п А1а С1у С1у Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи 15 10 15
Суз Суз Зег С1п Тгр С1у Тгр Суз С1у Зег ТЪг Азр С1и Туг Суз Зег 20 25 30
Рго Азр Н1з Азп Суз С1п Зег Азп Суз Ьуз Азр 35 40
<210> 492
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нечеа Ьгаз111епз1з
<400> 492
Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи Суз Суз Зег С1п Тгр С1у Тгр Суз С1у 15 10 15
Зег ТЪг Азр С1и 20
<210> 493
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нечеа Ьгаз111епз1з
<400> 493
Азп С1у С1у Ьеи Азр Ьеи Азр Уа1 Азп Уа1 РЬе Агд С1п Ьеи Азр ТЪг 15 10 15
Азр С1у Ьуз С1у 20
<210> 494
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзгса
- 173 028807
<400> 494
С1у Ьуз Суз С1у Уа1 Зег 11е Рго Туг Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 495 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзтса
<400> 495
11е ТЪг Суз С1у С1п УаТ Зег Зег Зег Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 496 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзтса
<400> 496
Зег 11е Рго Туг Ьуз 11е Зег А1а Зег ТЪг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 497 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзтса
<400> 497
Азр Агд С1п А1а А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз С1п Ьеи Зег А1а Зег 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 498 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзтса
<400> 498
Уа1 Азп Рго Азп Азп А1а А1а А1а Ьеи Рго С1у Ьуз Суз С1у Уа1 15 10 15
- 174 028807
<210> 499
<211> 16
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Предполагаемый эпитоп предшественника пектатлиазы 17 АгаЫборзгз ЬАаПапа
<400> 499
С1у Н1з Азп Азр Азп РАе Уа1 Ьуз Азр Уа1 Ьуз МеЬ Ьуз Уа1 ТАг Уа1 15 10 15
<210> 500
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы 1 КАР51-подобного белка 1 Ното заргепз
<400> 500
ТАг Агд Ьеи 11е Ьеи С1п Туг Ьеи Азр Зег С1и Агд Агд С1п 11е Ьеи 15 10 15
<210> 501
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ЬитгдаЬиз
<4 0 0> 501
Азр Рго С1у Рго А1а Агд Уа1 11е Туг ТАг Туг Рго Азп Ьуз Уа1 РАе 15 10 15
<210> 502
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ЬитгдаЬиз
<4 0 0> 502
А1а ТАг Тгр ТАг Суз 11е Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз ТАг Азп Ьуз 15 10 15
Тгр С1и Азр Ьуз 20
- 175 028807
<210> 503
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ТиттдаЬиз
<4 0 0> 503
Н±8 Туг Ьеи Ьеи С1и РЬе Рго ТЬг РЬе Рго Азр С1у Нгз Азр Туг Ьуз 15 10 15
РЬе Азр 5ег Ьуз 20
<210> 504
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ТитгдаЬиз
<4 0 0> 504
Ьуз РЬе Азр 5ег Ьуз Ьуз Рго Ьуз С1и Азр Рго С1у Рго А1а Агд Уа1 15 10 15
Не Туг ТЬг Туг 20
<210> 505
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ТитгдаЬиз
<4 0 0> 505
Ьеи 11е Ьуз С1у Агд ТЬг Рго 11е Ьуз РЬе С1у Ьуз А1а Азр Суз Азр 15 10 15
Агд Рго Рго Ьуз 20
<210> 506
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
- 176 028807
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз Эитгдабиз
<400> 506
Зег Туг Рго Шз Тгр РАе ТАг Азп б1у Туг Азр б1у Азп б1у Ьуз Ьеи 15 10 15
11е Ьуз Б1у Агд 20
<210> 507
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нечеа Ъгаз111епз1з
<400> 507
А1а б1и Азр б1и Азр Азп Εΐη Θΐη б1у б1п б1у б1и С1у Ьеи Ьуз Туг 15 10 15
Ьеи Б1у РАе
<210> 508
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нечеа Ъгаз111епз1з
<400> 508
РАе Зег Азп Уа1 Туг Ьеи РАе А1а Ьуз Азр Ьуз Зег 51у Рго Ьеи б1п 15 10 15
Рго Б1у Уа1
<210> 509
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нечеа Ъгаз111епз1з
<400> 509
Ьуз РАе Уа1 Азр Зег ТАг Уа1 Уа1 А1а Зег Уа1 ТАг 11е 11е Азр Агд 15 10 15
- 177 028807
Зег Ьеи Рго
<210> 510
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нечеа ЬгазШепзгз
<400> 510
С1п Рго С1у Уа1 Азр 11е 11е С1и С1у Рго Уа1 Ьуз Азп Уа1 А1а Уа1 15 10 15
Рго Ьеи Туг
<210> 511
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нечеа Ьгаз111епз1з
<400> 511
Агд Зег Ьеи Рго Рго 11е Уа1 Ьуз Азр А1а Зег 11е С1п Уа1 Уа1 Зег 15 10 15
А1а 11е Агд
<210> 512
<211> 17
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз
<400> 512
Азр Азр Зег Рго Азр Ьеи Рго Ьуз Ьеи Ьуз Рго Азр Рго Азп ТАг Ьеи
10
15
Суз
<210> 513
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 178 028807
<220> <223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 513
Б1и Ьуз Азр А1а 11е Рго б1и Азп Ьеи Рго Рго Ьеи ТАг А1а Азр РАе 15 10 15
А1а Б1и Азр Ьуз
<210> <211> <212> <213> 20 514 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 514
Б1и Зег Шз А1а Б1у Суз С1и Ьуз Зег
1 5
<210> <211> <212> <213> 515 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 515
Н1з Рго С1и Туг А1а 1/а1 Зег Уа1 Ьеи Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 516 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 516
Ьеи Зег Ьеи 11е Ьеи Азп Агд Ьеи Суз
1 5
<210> <211> <212> <213> 517 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа Ьгаз111епз1з
- 179 028807
<400> 517
Азр РАе Уа1 Агд А1а А1а С1у Уа1 Туг А1а Уа1 Азр
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 518 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа Ьгаз111епз1з
<4 0 0> 518
Ьуз Туг Ьеи Азр РАе 1/а1 Агд А1а А1а С1у 1/а1 Туг 15 10
<210> <211> <212> <213> 519 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа Ьгаз111епз1з
<4 0 0> 519
Азп Уа1 Уа1 Ьуз ТАг Уа1 Уа1 ТАг Рго Уа1 Туг Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 520 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа Ьгаз111епз1з
<4 0 0> 520
Рго Агд 11е Уа1 Ьеи Азр Уа1 А1а Зег Зег Уа1 РАе 15 10
<210> <211> <212> <213> 521 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа Ьгаз111епз1з
<4 0 0> 521
С1п С1у Туг Агд Уа1 Зег Зег Туг Ьеи Рго Ьеи Ьеи 15 10
<210> 522
- 180 028807
<211> <212> <213> 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп стресс-индуцируемого белка ЗАМ22 Б1ус1пе гаах
<4 0 0> 522
А1а Ьеи РАе Ьуз А1а 11е Б1и А1а Туг Ьеи Ьеи А1а Нтз Рго Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 523 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЬотегга 3 аропгса
<4 0 0> 523
А1а РАе Азп Уа1 Б1и Азп Б1у Азп А1а ТАг Рго Б1п Ьеи ТАг Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 524 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЬотегга ^аропгса
<4 0 0> 524
А1а Азп Азп Азп Туг Азр Рго Тгр ТАг 11е Туг А1а 11е Б1у Б1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 525 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЬотегга 3 аропгса
<4 0 0> 525
А1а Туг Зег Азр Азр Ьуз Зег МеЬ Ьуз 1/а1 ТАг Уа1 А1а РАе Азп 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 526 15 РКТ Искусственная последовательность
- 181 028807
<220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги Сгурботегга ]аропгса
<400> 526
Суз С1у С1п Агд Меб Рго Агд А1а Агд Туг С1у беи Уа1 Нгз Уа1 15 10 15
<210> 527
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги Сгурботегга ^аропгса
<400> 527
Суз Зег Азп Тгр Уа1 Тгр С1п Зег ТЪг С1п 10 Азр Уа1 РЪе Туг Азп 15
1 5
<210> 528
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Тгг г 2 ТггсЪорЪубоп гиЪгит
<4 0 0> 528
А1а Азр > РЪе Зег Азп Туг С1у А1а Уа1 Уа1 Азр Уа1 Туг А1а Рго С1у
1 5 10 15
Ьуз Азр > 11е ТЪг
20
<210> 529
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Тгг г 2 ТггсЪорЪубоп гиЪгит
<4 0 0> 529
А1а Ьуз ; С1у Уа1 Зег Ьеи Уа1 А1а Уа1 Ьуз Уа1 Ьеи Азр Суз Азр С1у
1 5 10 15
Зег С1у Зег Азп 20
<210> 530
<211> 20
- 182 028807
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Тгг г 2 ТШсАорАуЬоп гиЬгита
<400> 530
А1а Зег Азп С1п А1а А1а Ьуз А1а 11е Зег Азр А1а С1у 11е РАе МеЬ 15 10 15
А1а Уа1 А1а А1а 20
<210> 531
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Тгг г 2 ТггсАорАуЬоп гиЬгита
<400> 531
Азр Суз Азп С1у Шз С1у ТАг Шз Уа1 А1а С1у ТАг Уа1 С1у С1у ТАг 15 10 15
Ьуз Туг С1у Ьеи 20
<210> 532
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Ш г 2 ТШсАорАуЬоп гиЬгита
<400> 532
Азр Рго Зег А1а С1у Ьуз С1у Эа1 ТАг А1а Туг 11е 11е Азр ТАг С1у 15 10 15
11е Азр 11е Азр 20
<210> 533
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда 1/езри1а жи1даг1з
<400> 533
А1а Суз Ьуз Туг С1у Зег Ьеи Ьуз Рго Азп Суз С1у
- 183 028807
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 534 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда 1/езри1а чи1даг1за
<4 0 0> 534
Суз Азп Туг С1у Рго Зег С1у Азп РЬе МеЬ Азп С1и
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 535 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда 1/езри1а чи1даг1за
<4 0 0> 535
Азр Уа1 А1а Ьуз Туг С1п Уа1 С1у С1п Азп Уа1 А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 536 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда 1/езри1а чи1даг1за
<4 0 0> 536
С1и Ьуз Тгр НТз Ьуз Ыз Туг Ьеи Уа1 Суз Азп Туг 15 10
<210> <211> <212> <213> 537 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда 1/езри1а чи1даг1за
<4 0 0> 537
С1и Ьеи А1а Туг Уа1 А1а С1п Уа1 Тгр А1а Азп С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 538 15 РКТ Искусственная последовательность
- 184 028807
<220> <223> Эпитоп 113-глобулин-подобного белка Согу1из амеИапа
<4 0 0> 538
А1а РАе С1п 11е 5ег Агд С1и б1и А1а Агд Агд Ьеи Ьуз Туг Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 539 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 118-белка легумина Сагуа 1111по1пепз1з
<4 0 0> 539
Б1и Б1и 5ег Б1п Агд Б1п 5ег Θΐη Б1п Б1у Б1п Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 540 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 133-глобулина Радоругит е8си1епбит
<4 0 0> 540
Азр А1а Ηίδ С1п Рго ТАг Агд Агд Уа1 Агд Ьуз С1у Азр Уа1 Уа1 А1а 15 10 15
Ьеи Рго
<210> <211> <212> <213> 541 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника запасного белка 1 133-глобулина (легумин-подобного белка 1) Радоругит езси1епАит
<4 0 0> 541
РАе Ьуз С1п Азп Уа1 Азп Агд Рго 5ег Агд А1а Азр 15 10
<210> <211> <212> <213> 542 12 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 185 028807
<223> Эпитоп предшественника запасного белка 3 133-глобулина (легумин-подобного белка 3) (аллергена Рад е 1) Радоругит езси1епЪит
<4 0 0> 542
Азр 11е Зег ТЪг Ьуз С1и А1а РЪе Агд Ьеи Ьуз Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 543 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альбумина 2з АпасагсНит осс14епЪа1е
<4 0 0> 543
Суз С1п Агд С1п РЪе С1и С1и С1п С1п Агд РЪе Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 544 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 23 запасного белка 1 семян Зезатит гпсНсит
<4 0 0> 544
ЕЪз РЪе Агд С1и Суз Суз Азп С1и Не Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 545 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника 23 запасного белка 1 семян Зезатит гпсНсит
<4 0 0> 545
Суз МеЪ С1п Тгр МеЪ Агд Зег МеЪ Агд С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 546 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника богатого серой запасного белка 23 (аллергена Вег е 1) семян ВегЪЪоИеЫа ехсе1за
<4 0 0> 546
- 186 028807
Суз Агд Суз С1и С1у Ьеи Агд МеЬ МеЬ МеЬ МеЬ Агд МеЬ С1п 15 10
<210> 547
<211> 40
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 52 кДа белка Ко Ното заргепз
<400> 547
Ьеи С1и Ьуз Азр С1и Агд С1и С1п Ьеи Агд Не Ьеи С1у С1и Ьуз С1и
10
15
А1а Ьуз Ьеи А1а С1п С1п Зег С1п А1а Ьеи С1п С1и Ьеи 11е Зег С1и 20 25 30
Ьеи Азр Агд Агд Суз Нгз Зег Зег 35 40
<210> 548
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 52 кДа аутоантигена 33-А/Ко Ното заргепз
<400> 548
С1п С1и Ьуз Ьеи С1п Уа1 А1а Ьеи С1у С1и
10
<210> 549
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 5-гидрокситриптаминового (серотонинового) рецептора 4 Ното заргепз
<400> 549
С1у 11е 11е Азр Ьеи 11е С1и Ьуз Агд Ьуз РАе Азп С1п Азп Зег Азп
10
15
Зег ТАг Туг Суз 1/а1 20
<210> 550
<211> 10
- 187 028807
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника митохондриального 60 кДа белка теплового шока Ното заргепз
<400> 550
Азр С1у Уа1 А1а Уа1 Ьеи Ьуз Уа1 С1у С1у
15 10
<210> 551
<211> 22
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 60 кДа рибонуклеопротеина 55-А/Ко Ното заргепз
<400> 551
С1и Ьеи Туг Ьуз С1и Ьуз А1а Ьеи Зег Уа1 С1и ТНг С1и Ьуз Ьеи Ьеи 15 10 15
Ьуз Туг Ьеи С1и А1а 1/а1 20
<210> 552
<211> 22
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального белка Р0 субъединицы 603 Ното заргепз
<400> 552
А1а Ьуз 1/а1 С1и А1а Ьуз С1и б1и Зег С1и С1и Зег Азр С1и Азр Меб 15 10 15
С1у РНе С1у Ьеи РНе Азр 20
<210> 553
<211> 13
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального белка Р2 субъединицы 603 Ното заргепз
<400> 553
Б1и Б1и Зег Азр Азр Азр Меб Б1у РНе Б1у Ьеи РНе Азр 15 10
- 188 028807
<210> 554
<211> 50
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 64 кДа аутоантигена Ното заргепз
<400> 554
А1а ТАг Ьуз Ьуз С1и С1и С1и Ьуз Ьуз С1у С1у Азр Агд Азп ТАг С1у 15 10 15
Ьеи Зег Агд Азр Ьуз Азр Ьуз Ьуз Агд С1и С1и МеЬ Ьуз С1и 1/а1 А1а 20 25 30
Ьуз Ьуз С1и Азр Азр С1и Ьуз Уа1 Ьуз С1у С1и Агд Агд Азп ТАг Азр 35 40 45
ТАг Агд 50
<210> 555
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 65 кДа белка теплового шока Ното заргепз
<400> 555
А1а Ьеи Ьеи Агд Суз 11е Рго А1а Ьеи Азр Зег Ьеи ТАг Рго А1а Азп 15 10 15
С1и Азр Суз
<210> 556
<211> 14
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника субъединицы альфа ацетилхолинового рецептора Ното заргепз
<400> 556
А1а 11е Азп Рго С1и Зег Азр С1п Рго Азр Ьеи Зег Азп РАе 15 10
<210> 557
<211> 21
- 189 028807
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника кислого изоаллергена Суп ά 1 изоформы 1 Супобоп ЪасЬу1оп
<400> 557
С1п Азр Азр Уа1 11е Рго С1и Азр Тгр Ьуз Рго Азр ТЪг Уа1 Туг Ьуз 15 10 15
Зег Ьуз 11е С1п РЪе 20
<210> 558
<211> 50
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника кислого изоаллергена Суп Ъ 1
изоформы 3 Супобоп ЪасЬу1оп
<400> 558
С1и 1 С1и Азр Ьуз Ьеи Агд Ьуз А1а С1у С1и Ьеи Меб Ьеи С1п РЪе Агд 5 10 15
Агд Уа1 Ьуз Суз 20 С1и Туг Рго Зег Азр ТЪг Ьуз 11е ТЪг РЪе Нгз Уа1 25 30
С1и Ьуз С1у Зег 35 Зег Рго Азп Туг Ьеи А1а Ьеи Ьеи Уа1 Ьуз Туг А1а 40 45
А1а С1у 50
<210> 559
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального фосфопротеина (Р0) Ното заргепз
<400> 559
А1а А1а А1а А1а А1а Рго А1а Ьуз
1 5
<210>
<211>
<212>
<213>
560
15
РКТ
Искусственная последовательность
- 190 028807
<220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального фосфопротеина заргепз (Р1) Ногтю
<4 0 0> 560
С1и Зег С1и С1и Зег Азр Азр Азр Меб С1у РАе С1у Ьеи 15 10 РАе Азр 15
<210> <211> <212> <213> 561 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кислого рибосомального фосфопротеина заргепз (Р2) Нотпо
<4 0 0> 561
А1а Рго А1а А1а С1у Зег А1а Рго А1а А1а А1а С1и С1и 15 10 Ьуз Ьуз 15
<210> 562
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп поверхностного бета-2-адренергического рецептора Ногтю заргепз
<400> 562
Нгз Тгр Туг Агд А1а ТАг Нгз С1п С1и А1а Не Азп Суз Туг А1а Азп 15 10 15
<210> 563
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп цитоплазматической аланил-тРНК-синтетазы Нотпо заргепз
<4 0 0> 563
РАе 11е Азр С1и Рго Агд Агд Агд Рго 11е 15 10
<210> 564
<211> 7
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп альбумина Воз Ьаигиз
- 191 028807
<400> 564
Рго Уа1 Б1и Зег Ьуз Уа1 ТАг 1 5
<210> 565
<211> 13
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп запасного белка семян альбумина ЕГид1апз гедга
<400> 565
Б1у Ьеи Агд Б1у Б1и Б1и МеА б1и Б1и МеА 1/а1 Б1п Зег 15 10
<210> 566
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп алкогольдегидрогеназы СосАНоЬо1из 1ипаАиз
<400> 566
А1а 1/а1 Азп Б1у Азр Тгр Рго Ьеи Рго ТАг Ьуз Ьеи Рго Ьеи 1/а1 Б1у 15 10 15
Б1у Шз
<210> 567
<211> 37
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп щелочной сериновой протеазы Реп1с1111ига сАгузодепит
<400> 567
А1а Азп Уа1 Уа1 б1п Агд Азп А1а Рго Зег Тгр б1у Ьеи Зег Агд 11е 15 10 15
Зег Зег Ьуз Ьуз Зег б1у А1а ТАг Азр Туг Уа1 Туг Азр Зег ТАг А1а 20 25 30
Б1у Б1и Б1у 11е 1/а1 35
<210> 568
<211> 10
- 192 028807
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена АгасЫз Ьуродаеа
<400> 568
Азр Азр С1п Суз С1п Агд С1п Ьеи С1п Агд 15 10
<210> 569
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Апа о 2 АпасагсИит оссЫепЬаЭе
<400> 569
С1и С1и Зег С1и Азр С1и Ьуз Агд Агд Тгр С1у С1п Агд Азр Азп 15 10 15
<210> 570
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ага Ь 1, клона Р41В АгасЫз Ьуродаеа
<400> 570
А1а Ьуз Зег Зег Рго Туг С1п Ьуз Ьуз ТЬг
15 10
<210> 571
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена АгаЬЗ/АгаЬ4 АгасЫз Ьуродаеа
<400> 571
А1а С1у Уа1 А1а Ьеи Зег Агд Ьеи Уа1 Ьеи Агд Агд Азп А1а Ьеи 15 10 15
<210>
<211>
<212>
<213>
572
10
РКТ
Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена АгаЬб АгасЫз Ьуродаеа
- 193 028807
<400> 572
Азр Агд 61п МеЬ Уа1 61п Н1з РЬе Ьуз Агд 15 10
<210> <211> <212> <213> 573 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сг-ΡΙ Рег1р1апеЬа атеггсапа
<4 0 0> 573
Не Рго Ьуз 61у Ьуз Ьуз 61у 61у 61п А1а Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 574 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ТиШдаЬиз
<4 0 0> 574
Т1е Азп 61η 61п Ьеи Азп Рго Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 575 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена II АгасЫз Ьуродаеа
<4 0 0> 575
Азр Агд Ьеи 61п 61у Агд 61η 61п 61и 61п 15 10
<210> <211> <212> <213> 576 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ьеп с 1.0101 Ьепз сиНпаггз
<4 0 0> 576
А1а 11е Азп А1а 5ег 5ег Азр Ьеи Азп Ьеи 11е 61у РЬе 61у 11е
1 5 10 15
<210> 577
- 194 028807
<211> 12
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Мад РегтаЬорАадоШез Ьаггпае
<400> 577
Азр Уа1 С1и Ьеи Зег Ьеи Агд Зег Зег Азр 11е А1а
10
<210> 578
<211> 31
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Реп п 18 Реп1с1111ига сАгузодепит
<400> 578
А1а Н1з 11е Ьуз Ьуз Зег Ьуз Ьуз С1у Азр Ьуз Ьуз РАе Ьуз С1у Зег
10
15
Уа1 А1а Азп МеЬ Зег Ьеи С1у С1у С1у Зег Зег Агд ТАг Ьеи Азр 20 25 30
<210> 579
<211> 14
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена 3ίη а 1 Згпаргз а1Ьа
<400> 579
С1п С1у Рго Н1з Уа1 11е Зег Агд 11е Туг С1п ТАг А1а ТАг 15 10
<210> 580
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Ζίζ т 1 ЬгггрАиз таиггЬгапа
<400> 580
Ьуз ТАг Азп Туг Зег Зег Зег 11е 11е Ьеи С1и Туг 15 10
<210> 581
<211> 37
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 195 028807
<220>
<223> Эпитоп аллергенного белка Радоругит бабаггсит
<400> 581
Азр 11е Зег ТАг б1и б1и А1а Туг Ьуз Ьеи Ьуз Азп б1у Агд б1п б1и 15 10 15
1/а1 Б1и 1/а1 РАе Агд Рго РАе С1п Зег Агд Туг Б1и Ьуз Б1и Б1и Б1и 20 25 30
Ьуз Б1и Агд Б1и Агд 35
<210> 582
<211> 14
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп интерферона альфа-2 Ното заргепз
<400> 582
Б1и 1/а1 1/а1 Агд А1а Б1и 11е Меб Агд Зег РАе Зег Ьеи Зег 15 10
<210> 583
<211> 30
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп альфа-31-казеина Воз баигиз
<400> 583
Б1и Азр Б1п А1а Меб Б1и Азр 11е Ьуз Б1п Меб Б1и А1а Б1и Зег 11е 15 10 15
Зег Зег Зег б1и б1и 11е Уа1 Рго Азп Зег Уа1 б1и б1п Ьуз 20 25 30
<210> 584
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника альфа/бета-глиадина Α-ΙΙ Тггбгсит аезЫчит
<400> 584
Б1п Уа1 Зег РАе Б1п Б1п Рго С1п Б1п Б1п
15 10
- 196 028807
<210> <211> <212> <213> 585 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа/бета-глиадина Α-ν ТггЬгсит аезЫчит
<4 0 0 > 585
Ьеи А1а Ьеи Б1п ТАг Ьеи Рго А1а МеЬ Суз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 586 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп коллагена альфа-1 IV типа Ното заргепз
<4 0 0 > 586
Зег Агд Суз С1п Уа1 Суз МеЬ Агд Агд ТАг 15 10
<210> <211> <212> <213> 587 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы альфа 1А потенциал-зависимого кальциевого канала Ното заргепз
<4 0 0 > 587
С1и Азр Зег Азр С1и Азр С1и РАе С1п Не ТАг С1и 15 10
<210> <211> <212> <213> 588 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-2 цепи коллагена типа XI Ното заргепз
<4 0 0> 588
С1у Зег Ьеи Азр Зег Ьеи Агд Агд С1и 11е С1и С1п МеЬ Агд Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 589 20 РКТ Искусственная последовательность
- 197 028807
- 198 028807
<210> 597
<211> 10
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
- 199 028807
<220> <223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 597
А1а МеЬ С1и Азр 11е Ьуз С1п МеЬ С1и А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 598 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника альфа-32-казеина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 598
С1и Азп Ьеи Суз Зег ТАг РАе Суз Ьуз С1и
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 599 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина против пептида бета-амилоида Ното заргепз
<4 0 0> 599
А1а Н±з 11е Тгр Тгр Азп Азр
1 5
<210> <211> <212> <213> 600 24 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аквапорина-4 Ното заргепз
<4 0 0> 600
РАе Суз Рго Азр Уа1 С1и РАе Ьуз Агд Агд РАе Ьуз С1и А1а РАе Зег 15 10 15
Ьуз А1а А1а С1п С1п ТАг Ьуз С1у
<210> <211> <212> <213> 20 601 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ага А 2.01 АгасАгз Ауродаеа
- 200 028807
<400> 601
Суз Суз Азп С1и Ьеи Азп С1и РАе С1и Азп Азп С1п Агд Суз МеЬ
10
15
<210> 602
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп субъединицы 2 АТФ-зависимой ДНК-хеликазы 2 Ното заргепз
<400> 602
С1и С1и А1а Зег С1у Зег Зег Эа1 ТАг А1а С1и С1и А1а Ьуз Ьуз РАе 15 10 15
Ьеи А1а Рго Ьуз 20
<210> 603
<211> 28
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аутоантигена Ното заргепз
<400> 603
С1и Не Агд Уа1 Агд Ьеи С1п Зег А1а Зег Рго Зег ТАг Агд Тгр ТАг
10
15
С1и Ьеи Азр Азр 1/а1 Ьуз Агд Ьеи Ьеи Ьуз С1у Зег 20 25
<210> 604
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка анионного транспорта полосы 3 Ното заргепз
<400> 604
Ьеи РАе Ьуз Рго Рго Ьуз Туг Нгз Рго Азр Уа1 Рго Туг Уа1 Ьуз Агд
10
15
<210> 605
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 201 028807
<220> <223> Эпитоп В4 30К (34 кДа белка созревающих семян) Д1уЫпе гаах
<4 0 0> 605
Б1и Азр Тгр Б1у Б1и Азр Б1у Туг 11е Тгр 11е Θΐη Агд Азп ТЬг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 606 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка Бенс Джонса НАД Ното зартепз
<4 0 0> 606
А1а тгр Ыз εΐη εΐη εΐη рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 607 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Веб ν 4 ВеЬи1а реп4и1а
<4 0 0> 607
РЬе А1а Агд А1а Азп Агд Д1у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 608 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,3-глюканазы Миза аситгпаба
<4 0 0> 608
Д1у Ьеи РЬе Туг Рго Азп Ьуз εΐη Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 609 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,3-глюканазы Нечеа Ъгаз111епз1з
<4 0 0> 609
Д1у Ьеи РЬе РЬе Рго Азр Ьуз Агд Рго Ьуз Туг Азп Ьеи Азп РЬе 15 10 15
- 202 028807
<210> <211> <212> <213> 610 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,3-глюканаза-подобного белка О1еа еигораеа
<4 0 0> 610
А1а Б1у Агд Азп Зег Тгр Азп Суз Азр РАе Зег С1п 15 10
<210> <211> <212> <213> 611 6 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-2-гликопротеина 1 Ногтю заргепз
<4 0 0> 611
Ьеи Ьуз ТАг Рго Агд 1/а1 1 5
<210> <211> <212> <213> 612 6 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-2-гликопротеина I Нотпо заргепз
<4 0 0> 612
ТАг Ьеи Агд Уа1 Туг Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 613 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-казеина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 613
С1п Зег Ьуз Уа1 Ьеи Рго Уа1 Рго С1п Ьуз А1а Уа1 Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 614 12 РКТ Искусственная последовательность
- 203 028807
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-казеина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 614
Азр С1и Ьеи С1п Азр Ьуз 11е Нгз Рго РАе А1а С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 615 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-лактоглобулина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 615
А1а С1п Ьуз Ьуз 11е 11е А1а С1и Ьуз ТАг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 616 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-лактоглобулина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 616
А1а А1а Зег Азр 11е Зег Ьеи Ьеи Азр А1а С1п Зег А1а Рго Ьеи Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 617 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ботулинического нейротоксина типа Е Ното заргепз
<4 0 0> 617
Тгр Ьуз А1а Рго Зег Зег Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 618 19 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп антигена буллёзного пемфигоида Ното заргепз
<4 0 0> 618
Ьуз Зег ТАг А1а Ьуз Азр Суз ТАг РАе Ьуз Рго Азр РАе С1и МеЬ ТАг 15 10 15
- 204 028807
Уа1 Ьуз 61и
<210> 619
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформ 1/2/3/4/5/8 антигена 1 буллёзного пемфигоида Ното заргепз
<400> 619
Ьеи ТЪг Азр ТЪг Ьуз ТЪг Б1у Ьеи НЬз РЪе Азп 11е Азп Б1и А1а 11е 15 10 15
61и 61п 61у ТЪг 20
<210> 620
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена 16 кДа ВИ Радоругит езси1епЪит
<400> 620
Б1и Б1у Уа1 Агд Азр Ьеи Ьуз Б1и 1 5
<210> 621
<211> 17
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы 3 субъединицы альфа 1А кальциевого канала Ното заргепз
<400> 621
61у Азп 11е 61у 11е Азр 1/а1 Б1и Азр 61и Азр Зег Азр 61и Азр 61и 15 10 15
РЪе
<210> 622
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 205 028807
<220> <223> Эпитоп кальпастатина Ното заргепз
<4 0 0> 622
А1а Уа1 Суз Агд ТАг Зег МеА Суз Зег 11е С1п Зег А1а Рго Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 623 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника калретикулина Ното заргепз
<4 0 0> 623
Ьуз С1и С1п РАе Ьеи Азр С1у Азр С1у Тгр ТАг Зег Агд Тгр 11е С1и 15 10 15
Зег Ьуз
<210> <211> <212> <213> 624 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Са-чувствительного рецептора Ното заргепз
<4 0 0> 624
РАе Уа1 А1а С1п Азп Ьуз 11е Азр Зег Ьеи Азп Ьеи Азр
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 625 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника каспазы-8 Ното заргепз
<4 0 0> 625
Азр Агд Азп С1у ТАг Н1з Ьеи Азр А1а 1 5
<210> <211> <212> <213> 626 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы а центромерного белка А Ното заргепз
- 206 028807
<210> 630
<211> 5
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп цепи А, кристаллической структуры гликозилированного
пятидоменного человеческого бета2-гликопротеина I, очищенного из плазмы крови Ното заргепз
<400> 630
- 207 028807
Агд С1у С1у Меб Агд 1 5
<210> 631
<211> 7
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп цепи Н, трехмерной структуры человеческого
иммуноглобулина с делецией в шарнирном участке Ногтю заргепз
<400> 631
А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е С1и
<210> 632
<211> 27
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп фермента Р450зсс (ЕС 1.14.15.67) отщепления боковой цепи холестерина Ногтю заргепз
<400> 632
РЪе Азр Рго С1и Азп РЪе Азр Рго ТЪг Агд Тгр Ьеи Зег Ьуз Азр Ьуз 15 10 15
Азп 11е ТЪг Туг РЪе Агд Азп Ьеи С1у РЪе С1у 20 25
<210> 633
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп цитратсинтазы Нотпо заргепз
<400> 633
А1а Ьеи Ьуз Нгз Ьеи Рго Азп Азр Рго Меб 15 10
<210> 634
<211> 5
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп клаудина 11 Нотпо заргепз
<400> 634
- 208 028807
А1а Н±8 Агд Б1и ТАг
1 5
<210> <211> <212> <213> 635 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фактора свертывания крови VIII Ното зартепз
<4 0 0> 635
А1а Рго Азр Азр Агд Зег Туг Ьуз Зег С1п Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 636 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп коллагена а2(1) ОпсогАупсАиз тукгзз
<4 0 0> 636
Меб Ьуз Б1у Ьеи Агд Б1у Н15 Б1у Б1у Ьеи Б1п Б1у Меб Рго Б1у Рго 15 10 15
Азп Б1у Рго Зег 20
<210> <211> <212> <213> 637 14 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп альфа-1(II) цепи коллагена Ното заргепз
<4 0 0> 637
А1а Агд Б1у А1а Б1п Б1у Рго Рго Б1у А1а ТАг Б1у РАе Рго 15 10
<210> <211> <212> <213> 638 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника альфа-1(VII) цепи коллагена Ното заргепз
<4 0 0> 638
- 209 028807
Е1у ТЪг Ьеи Нгз УаТ УаТ БТп Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 639 23 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-1(XVII) цепи коллагена Ното заргепз
<4 0 0> 639
Агд Зег 11е Ьеи Рго Туг Е1у Азр Зег Мер Азр Агд 11е Е1и Ьуз Азр 15 10 15
Агд Ьеи Е1п Е1у Мер А1а Рго
<210> <211> <212> <213> 20 640 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-3(IV) цепи коллагена Ното заргепз
<4 0 0> 640
ТЪг А1а 11е Рго Зег Суз Рго С1и С1у ТЪг УаТ Рго Ьеи Туг Зег
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 641 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп коллагена VII Ното заргепз
<4 0 0> 641
11е 11е Тгр Агд Зег ТЪг С1п С1у
1 5
<210> <211> <212> <213> 642 46 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп коллагена, тип I, альфа 2, Воз Ьаигиз
<4 0 0> 642
А1а Рго Е1у Рго Азр Б1у Азп Азп С1у А1а С1п С1у Рго Рго С1у Ьеи 15 10 15
- 210 028807
Б1п С1у 1/а1 Б1п С1у С1у Ьуз С1у С1и Θΐη С1у Рго А1а С1у Рго Рго 20 25 30
С1у РАе Б1п С1у Ьеи Рго С1у Рго А1а С1у ТАг А1а С1у С1и
<210> <211> <212> <213> 35 40 45 643 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа 1 цепи коллагена II типа Ното заргепз
<4 0 0> 643
Рго Рго С1у Рго ТАг С1у А1а Зег С1у
1 5
<210> <211> <212> <213> 644 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника изоформы 1 альфа 1 цепи коллагена II типа Ното заргепз
<4 0 0> 644
А1а Агд С1у Ьеи ТАг С1у Агд Рго С1у Азр А1а 15 10
<210> <211> <212> <213> 645 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника изоформы 2 альфа 1 цепи коллагена II типа Ното заргепз
<4 0 0> 645
Ьеи Уа1 С1у Рго Агд С1у С1и Агд С1у РАе Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 6 46 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы А субкомпонента С1д комплемента Ното зартепз
<4 0 0> 6 46
- 211 028807
Ьуз 61у 61и 61п 61у 61и Рго 61у А1а 1 5
<210> <211> <212> <213> 647 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы РЗ комплекса конденсина-2 Ногтю зартепз
<4 0 0> 647
Рго ТЬг Рго 61и ТЬг 61у Рго Ьеи 61п Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 648 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника конглютина-7 АгасЫз Ьуродаеа
<4 0 0> 648
А1а А1а Н±з А1а 5ег А1а Агд 61п 61п Тгр 61и Ьеи 61п 61у Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 649 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сг-ΡΙΙ Рег1р1апеЬа атеггсапа
<4 0 0> 649
Не Агд 5ег Тгр РЬе 61у Ьеи Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 650 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосЫгоЪоЫз 1ипабиз СуЬосЬготе с ергборе
<4 0 0> 650
61и Азп Рго Ьуз Ьуз Туг 11е Рго 61у ТЬг Ьуз
1 5 10
<210> <211> 651 10
- 212 028807
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цитохрома Р450 ЗА1 КаЬЬиз погчедгсиз
<4 0 0> 651
Азр МеЬ Уа1 Ьеи Азп С1и ТАг Ьеи Агд Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 652 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы Ь цитоскелет-ассоциированного белка 5 Ногтю заргепз
<4 0 0> 652
Суз С1п А1а Ьеи Уа1 Агд МеЬ Ьеи А1а Ьуз Ьуз Рго С1у Тгр Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 653 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Рег £ 2 РегтаЬорАадогбез Еатппае
<4 0 0> 653
11е А1а ТАг НЬз А1а Ьуз 11е Агд Азр
1 5
<210> <211> <212> <213> 654 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Рег £ 7 РегтпаЬорАадогбез £аШпае
<4 0 0> 654
Шз Не С1у С1у Ьеи Зег 11е Ьеи Азр Рго 11е РАе С1у Уа1 Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 655 43 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Рег р ТРегтпаЬорАадогбез рЬегопуззТпиз
- 213 028807
<400> 655
А1а Агд С1и С1п Зег Суз Агд Агд Рго Азп А1а С1п Агд РНе С1у 11е
10
15
Зег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп А1а Азп Ьуз 11е Агд С1и 20 25 30
А1а Ьеи А1а С1п ТНг Нгз Зег А1а 11е А1а Уа1 35 40
<210> 656
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена-полипептида Рег р 7 ОегтаЬорИадоШез рЬегопуззгпиз
< 4 0 0 > 656
Нгз 11е С1у С1у Ьеи Зег 11е Ьеи Азр Рго 11е РНе А1а Уа1 Ьеи
10
15
<210> 657
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп десмоглеина-1 Ното заргепз
<400> 657
Агд С1и Тгр 11е Ьуз РНе А1а А1а А1а Суз Агд С1и
10
<210> 658
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника десмоглеина-3 Ното заргепз
<400> 658
Агд С1и Тгр Уа1 Ьуз РНе А1а Ьуз Рго Суз Агд С1и
10
<210> 659
<211> 30
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
- 214 028807
<223> Эпитоп предшественника белка десмоглеина-3 Ното заргепз
<400> 659
5ег б1п Б1и Рго А1а Б1у ТАг Рго МеА РАе Ьеи Ьеи 5ег Агд Азп ТАг 15 10 15
Б1у Б1и Уа1 Агд ТАг Ьеи ТАг Азп 5ег Ьеи Азр Агд Б1и Б1п 20 25 30
<210> 660
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп десмоплакина Ното заргепз
<400> 660
б1у Азп Зег Зег Туг 5ег Туг 5ег Туг 5ег РАе Зег 15 10
<210> 661
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп десмоплакина изоформы II Ното заргепз
<400> 661
Ьеи Уа1 Азр Агд Ьуз ТАг С1у Зег Б1п Туг Азр 11е Б1п Азр А1а 11е 15 10 15
Азр Ьуз Б1у Ьеи 20
<210> 662
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы СКА_а дигидролипоамид-3ацетилтрансферазы (компонента Е2 пируватдегидрогеназного комплекса) Ното заргепз
<40 0 > 662
А1а Б1и 11е Б1и ТАг Азр Ьуз А1а ТАг 11е Б1у РАе Б1и Уа1 Б1п Б1и 15 10 15
б!и б!у
- 215 028807
<210>
<211>
<212>
<213>
663
17
РКТ
Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп ДНК-топоизомеразы 1 Ното зартепз
< 4 0 0 > 663
<220>
<223> Эпитоп субъединицы КРВ1 ДНК-зависимой РНК-полимеразы II
- 216 028807
Ното заргепз
< 4 0 0 > 666
Туг Зег Рго ТАг Зег Рго Зег 1 5
<210> 667
<211> 36
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы 2 ЕЗ-убиквитин-протеин лигазы ΤΚΙΜ9 Ното заргепз
< 4 0 0 > 667
А1а РАе Азп Ьуз ТАг С1у Уа1 Зег Рго Туг Зег Ьуз ТАг Ьеи Уа1 Ьеи
10
15
С1п ТАг Зег С1и С1у Ьуз А1а Ьеи С1п С1п Туг Рго Зег С1и Агд С1и 20 25 30
Ьеи Агд С1у 11е 35
<210> 668
<211> 39
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп энолазы 1 (2-фосфоглицерат дегидратазы)
(2-фосфо-Р-глицерат гидролиазы) СапсНсЕа а1Ысапз
< 4 0 0 > 668
С1п А1а А1а Азп Азр Зег Туг А1а А1а С1у Тгр С1у Уа1 МеА Уа1 Зег
10
15
Нгз Агд Зег С1у С1и ТАг С1и Азр ТАг РАе 11е А1а Азр Ьеи Зег 1/а1 20 25 30
С1у Ьеи Агд Зег С1у С1п 11е 35
<210> 669
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп варианта энолазы 1 Ното заргепз
< 4 0 0 > 669
- 217 028807
<210> 673
<211> 3
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп Раз ΑΜΑ Ното зартепз
- 218 028807
- 219 028807
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп пробелка изоформы альфа альфа-цепи фибриногена Ното заргепз
<400> 677
Азр Зег Рго Б1у Зег Б1у Азп А1а Агд Рго Азп Азп Рго Азр Тгр 15 10 15
<210> 678
<211> 17
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-цепи фибриногена Ното заргепз
<400> 678
РАе Ьеи А1а б1и б1у б1у б1у Уа1 Агд б1у Рго Агд Уа1 Уа1 б1и Агд 15 10 15
Нгз
<210> 679
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы альфа пробелка альфа-цепи фибриногена, Ното заргепз
<400> 679
Азр Нгз б1и б1у ТАг Нгз Зег ТАг Ьуз Агд б1у Нгз А1а Ьуз Зег Агд 15 10 15
Рго Уа1 Агд б1у 20
<210> 680
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп бета-цепи фибриногена Ното заргепз
<400> 680
Рго Агд Ьуз Б1п Зуз Зег Ьуз 31и Азр 31у 31у 31у Тгр Тгр Туг 15 10 15
- 220 028807
<210> 681
<211> 17
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы СКА_с1 бета-цепи фибриногена Ното зартепз
<400> 681
Азп Б1и Б1и Б1у РЬе РЬе Зег А1а Агд Б1у Нтз Агд Рго Ьеи Азр Ьуз
10
15
Ьуз
<210> 682
<211> 24
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы СКА_т бета-цепи фибриногена Ното зартепз
<400> 682
Б1и Б1и А1а Рго Зег Ьеи Агд Рго А1а Рго Рго Рго 11е Зег Б1у Б1у 15 10 15
Б1у Туг Агд А1а Агд Рго А1а Ьуз 20
<210> 683
<211> 6
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника фибронектина Ното зартепз
<400> 683
Ьеи ТЬг Зег Агд Рго А1а
<210> 684
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп филагрина Ното зартепз
Азр Зег Б1у Нтз Агд Б1у Туг Зег Б1у Зег Б1п А1а Зег Азр Азп Б1и 15 10 15
- 221 028807
О1у Н±8
<210> <211> <212> <213> 685 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп родственного фоллистатину белка 1 Ното заргепз
<4 0 0> 685
Ьеи Ьуз РАе 1/а1 Б1и Б1п Азп б1и 1 5
<210> <211> <212> <213> 686 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка ЕЗ ЕогкАеаб Ъох Ното заргепз
<40 0> 686
Рго ТАг Рго А1а Рго б1у Рго б1у Агд Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 687 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аутоантигенной декарбоксилазы глутаминовой кислоты БАБ65 Ното заргепз
<4 0 0> 687
А1а Рго А1а МеЬ 11е Рго Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 688 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника гамма-глиадина ТггЬгсит аезЫлит
<4 0 0> 688
Ьеи б1п Рго б1п б1п Рго РАе Рго б1п б1п 15 10
- 222 028807
<210> 689
<211> 21
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-ΙΙΙ СЪггопотиз ЪЪитт1 ЪЪитт1
<400> 689
А1а Н1з ТЪг Азр РЪе А1а Б1у А1а Б1и А1а А1а Тгр Б1у А1а ТЪг Ьеи 15 10 15
Азр ТЪг РЪе РЪе Б1у 20
<210> 690
<211> 11
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЪггопотиз ЪЪитт1 ЪЪитт1
<400> 690
Б1у 1/а1 ТЪг Н1з Азр Б1п Ьеи Азп Азп РЪе Агд
15 10
<210> 691
<211> 23
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΐν СЪггопотиз ЪЪитт1
<400> 691
Ьуз А1а Н1з ТЪг Азр РЪе А1а Б1у А1а Б1и А1а А1а Тгр Б1у А1а ТЪг 15 10 15
Ьеи Азр А1а РЪе РЪе Б1у МеЪ 20
<210> 692
<211> 35
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-νΐ СЪггопотиз ЪЪитт1 ЪЪитт1
<400> 692
11е Уа1 Зег РЪе Ьеи Зег Б1и Уа1 11е Зег Ьеи А1а Б1у Зег Азр А1а
- 223 028807
15
Азп 11е Рго А1а 11е С1п Азп Ьеи А1а Ьуз С1и Ьеи А1а ТАг Зег Шз 20 25 30
Ьуз Рго Агд 35
<210> 693
<211> 35
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-νΐΙΙ САггопотиз ЬАитт1 ЬАитт1
<400> 693
11е Уа1 С1у РАе РАе Зег С1и Уа1 11е С1у Ьеи 11е С1у Азп Рго С1и 15 10 15
Азп Агд Рго А1а Ьеи Ьуз ТАг Ьеи 11е Азр С1у Ьеи А1а Зег Зег Шз 20 25 30
Ьуз А1а Агд 35
<210> 694
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп основной вакуолярной изоформы глюкан-эндо-1,3-бетаглюкозидазы Нечеа Ьгаз111епз1з
<400> 694
А1а Тгр Ьеи А1а С1п РАе 1/а1 Ьеи Рго 1 5
<210> 695
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы Ното заргепз
<400> 695
РАе Агд С1и Агд С1п Зег Зег Ьуз Азп Ьеи Ьеи Зег Суз С1и Азп Зег 15 10 15
Азр Агд Азр А1а
- 224 028807
<210> 696
<211> 20
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 1 Ногтю заргепз
<400> 696
Меб А1а Зег Зег ТЪг Рго Зег Зег Зег А1а ТЪг Зег Зег Азп А1а б1у 15 10 15
А1а Азр Рго Азп 20
<210> 697
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ногтю заргепз
<400> 697
Рго С1у Зег б1у РЪе Тгр Зег РЪе б1у Зег б1и Азр б1у Зег С1у Азр 15 10 15
Зег О1и Азп
<210> 698
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп глутаматного рецептора, ионотропного, Ν-метил ϋаспартата 2А Ногтю заргепз
<400> 698
Зег Уа1 Зег Туг Азр Азр Тгр Азр Туг Зег Ьеи Э1и А1а Агд Уа1 15 10 15
<210> 699
<211> 14
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп глутатионпероксидазы-БТ Ногтю заргепз
<400> 699
- 225 028807
Азп Б1и Н±з Рго Уа1 РАе А1а Туг Ьеи Ьуз Азр Ьуз Ьеи Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 700 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы с большим молекулярным весом РХ5 глютенина ТгШсига аезИжига
<4 0 0> 700
А1а етп сту εΐη етп рго сту етп сту εΐη εΐη Б1у εΐη εΐη
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 701 5 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника субъединицы с большим молекулярным весом РХ5 глютенина ТгШсига аезШит
<4 0 0> 701
εΐη εΐη рго Б1у εΐη
1 5
<210> <211> <212> <213> 702 5 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника субъединицы с малым молекулярным весом глютенина ТгШсит аезШит
<4 0 0> 702
εΐη εΐη εΐη рго рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 703 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника богатого глицином структурного белка 1.8 клеточной стенки РАазео1из чи1даг1з
<4 0 0> 703
С1у С1у Туг С1у Азр С1у С1у А1а ЕАз С1у С1у С1у Туг С1у С1у 15 10 15
- 226 028807
<210> <211> <212> <213> 704 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глицинина АгасАТз Ауродаеа
<4 0 0> 704
А1а Ьеи Зег Агд Ьеи Уа1 Ьеи Агд Агд Азп А1а Ьеи Агд Агд Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 705 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глицинина С1 С1ус1пе гаах
<4 0 0> 705
С1у А1а 11е Уа1 ТАг Уа1 Ьуз С1у С1у Ьеи Зег Уа1 Т1е
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 706 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глицинина С2 С1усгпе гаах
<4 0 0> 706
А1а Ьеи Зег Агд Суз ТАг Ьеи Азп Агд Азп А1а Ьеи Агд Агд Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 707 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V Но1сиз 1апаЬиз
<4 0 0> 707
А1а Азп Уа1 Рго Рго А1а Азр Ьуз Туг Ьуз ТАг РАе С1и А1а А1а
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 708 38 РКТ Искусственная последовательность
- 227 028807
<210> 710
<211> 12
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 60кДа белка теплового шока 1 (шаперонина) Ното заргепз
<400> 710
А1а Туг А1а Ьуз Азр Уа1 Ьуз РАе б1у А1а Азр А1а
15 10
<210> 711
<211> 6
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп НЗР 90-бета белка теплового шока Ното заргепз
<400> 711
Б1у Ьеи Б1и Ьеи Рго Б1и
1 5
- 228 028807
<210> 712
<211> 15
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка 17 группы с высокой подвижностью Ното заргепз
<400> 712
Ьуз Ьуз А1а Рго А1а Ьуз Ьуз б1у С1и Ьуз 1/а1 Рго Ьуз С1у Ьуз 15 10 15
<210> 713
<211> 22
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка В1 группы с высокой подвижностью Ното заргепз
<400> 713
А1а Ьуз С1у Ьуз Рго Азр А1а А1а Ьуз Ьуз С1у 1/а1 1/а1 Ьуз А1а С1и 15 10 15
Ьуз Зег Ьуз Ьуз Ьуз Ьуз 20
<210> 714
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп Ьох 2 группы с высокой подвижностью Ното заргепз
<400> 714
РАе С1и Азр МеЬ А1а Ьуз Зег Азр Ьуз А1а Агд Туг Азр Агд С1и 15 10 15
<210> 715
<211> 43
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп цитоплазматической гистидил-тРНК-синтетазы Ното заргепз
<4 0 0> 715
А1а О1и Агд А1а А1а Ьеи О1и С1и Ьеи Уа1 Ьуз Ьеи С1п С1у С1и Агд 15 10 15
Уа1 Агд С1у Ьеи Ьуз С1п С1п Ьуз А1а Зег А1а С1и Ьеи 11е С1и С1и
- 229 028807
20 25
61и 1/а1 . А1а Ьуз Ьеи Ьеи Ьуз Ьеи Ьуз А1а
35 40
<210> 716
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп гистона Н1.4 Ното зартепз
<400> 716
Зег Б1и ТАг А1а Рго А1а А1а Рго А1а А1а Рго А1а Рго А1а Э1и Ьуз
1 5 10 15
<210> 717
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп гистона Н1Ь Ното заргепз
<4 0 0> 717
Ьуз Рго Ьуз А1а А1а Ьуз Рго Ьуз Ьуз А1а А1а А1а Ьуз Ьуз Ьуз
1 5 10 15
<210> 718
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп гистона Η2Α.Ζ Ното заргепз
<4 0 0> 718
Б1у Ьуз А1а Ьуз ТАг Ьуз А1а Уа1 Зег Агд Зег Э1п Агд А1а Б1у Ьеи
1 5 10 15
εΐη РАе Рго Уа1 20
<210> 719
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп гистона НЗ Ното заргепз
<400> 719
- 230 028807
Ьеи Рго РНе Б1п Агд Ьеи Уа1 Агд Б1и 11е А1а Б1п Азр РНе Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 720 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп гистон заргепз НЗ-подобного центромерного белка А Ното
<4 0 0> 720
Ьуз Рго С1и А1а Рго Агд Агд Агд Зег Рго 15 10
<210> 721
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника В-27 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното заргепз
<400> 721
Ьуз А1а Ьуз А1а Б1п ТНг Азр Агд
1 5
<210> 722
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп НЬА-В27 Ното заргепз
<400> 722
А1а Ьуз А1а Б1п ТНг Азр Агд б1и Азр Ьеи Агд ТНг Ьеи Ьеи Агд Туг 15 10 15
<210> 723
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп НЬА-ОКЗ Ното заргепз
<400> 723
Агд Рго Азр А1а С1и Туг Тгр Азп Зег С1п Ьуз Азр Ьеи Ьеи С1и С1п 15 10 15
Ьуз Агд Б1у Агд
- 231 028807
20
<210> 724
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп НМЕ-17 Ното заргепз
<400> 724
Азр Е1у Ьуз А1а Ьуз 1/а1 Ьуз Азр Е1и Рго Е1п Агд Агд Зег А1а 15 10 15
<210> 725
<211> 13
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка ΗΝΚΝΡΑ2Β1 Ното заргепз
<400> 725
Е1и ТНг ТНг Е1и Е1и Зег Ьеи Агд Азп Туг Туг Е1и Е1п
10
<210> 726
<211> 35
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп гипотетического белка Ното заргепз
<400> 726
А1а Азп Е1и Азр А1а А1а Е1п Е1у Не А1а Азп Тгр Азр А1а Уа1 Е1п 15 10 15
Азр 11е А1а Азп Е1и Азр Е1у РНе Нгз Е1у 11е Азр 11е Е1и Азр А1а 20 25 30
А1а Е1п Е1у 35
<210> 727
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп гипотетического белка Огуга заЫча группы Иаропгса
<400> 727
- 232 028807
А1а РЪе Азп Нгз РЪе С1у 11е С1п Ьеи Уа1 С1п Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 728 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп С-области альфа-1 цепи 1д Ното заргепз
<4 0 0> 728
Рго Уа1 Рго Зег ТЪг Рго Рго ТЪг Рго Зег Рго Зег ТЪг Рго Рго ТЪг 15 10 15
Рго Зег Рго Зег 20
<210> <211> <212> <213> 729 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп С-области гамма-1 цепи 1д Ното заргепз
<4 0 0> 729
Ьуз РЪе Азп Тгр Туг УаТ Азр
1 5
<210> <211> <212> <213> 730 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп С-области гамма-3 цепи 1д Ното заргепз
<4 0 0> 730
Азр С1у Зег РЪе РЪе Ьеи Туг 1 5
<210> <211> <212> <213> 731 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп V—III области (АКТ) тяжелой цепи 1д Ното заргепз
<4 0 0> 731
Суз Зег Уа1 Мер Нгз С1и С1у 1 5
- 233 028807
<210> <211> <212> <213> 732 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-ΙΙ области М6С лямбда-цепи 1д Ногтю заргепз
<4 0 0> 732
Зег 61у Ьеи 61п А1а 61и Азр 61и А1а Азр Туг Туг Суз 5ег 5ег Туг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 733 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-области Ь-цепи 1д Нотпо заргепз
<4 0 0> 733
А1а Рго Зег Уа1 ТЬг Ьеи РЬе 1 5
<210> <211> <212> <213> 734 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи иммуноглобулина Нотпо заргепз
<4 0 0> 734
Азр Ьуз 5ег Агд Тгр С1п С1и 1 5
<210> <211> <212> <213> 735 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп легкой цепи иммуноглобулина Нотпо заргепз
<4 0 0> 735
Ьуз А1а ТЬг Ьеи Уа1 Суз Ьеи 11е 5ег Азр РЬе Туг Рго 61у А1а Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 736 7 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 234 028807
<210>
<211>
<212>
<213>
740
14
ΡΚΤ
Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп интерферона альфа 2 Ногтю зартепз
- 235 028807
<400> 740
Суз Азр Ьеи Рго С1п ТАг Нгз Зег Ьеи С1у Зег Агд Агд ТАг 15 10
<210> <211> <212> <213> 741 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп интерферона альфа А Ното заргепз
<4 0 0> 741
С1и Азр Зег 11е Ьеи А1а 1/а1 Агд Ьуз Туг РАе С1п Агд 11е 15 10
<210> <211> <212> <213> 742 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника интерферона бета Ното заргепз
<4 0 0> 742
Н1з Ьеи Ьуз Агд Туг Туг С1у Агд 11е Ьеи Н1з Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 743 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп интерферона-альфа 2 Ното заргепз
<4 0 0> 743
Ьеи МеЬ Ьеи Ьеи А1а С1п МеЬ Агд Агд 11е Зег Ьеи РАе Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 744 37 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника островкового амилоидного полипептида Ното заргепз
<4 0 0> 744
МеЬ С1у 11е Ьеи Ьуз Ьеи С1п Уа1 РАе Ьеи 11е 1/а1 Ьеи Зег Уа1 А1а 15 10 15
- 236 028807
Ьеи Азп Н±з Ьеи Ьуз А1а ТАг Рго 11е С1и Зег ЕАз С1п 1/а1 С1и Ьуз 20 25 30
Агд Ьуз Суз Азп ТАг 35
<210> 745
<211> 14
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника каппа-казеина Воз Ааигиз
<400> 745
А1а Ьуз Туг 11е Рго 11е С1п Туг Уа1 Ьеи Зег Агд Туг Рго
10
<210> 746
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп антигена Ки Ното заргепз
<400> 746
Агд С1у Азр С1у Рго РАе Агд Ьеи С1у С1у
10
<210> 747
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп лейкотриенового В4 рецептора 2 Ното заргепз
<400> 747
С1у Агд С1у Азп С1у Азр Рго С1у С1у С1у МеА С1и Ьуз Азр С1у
10
15
<210> 748
<211> 14
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп гистона Н1е печени Ното заргепз
<400> 748
11е Ьуз Ьуз Уа1 А1а ТАг Рго Ьуз Ьуз А1а Зег Рго Ьуз Ьуз 15 10
- 237 028807
<210> 749
<211> 23
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп волчаночного белка Ьа Ното заргепз
<400> 749
А1а б1п Рго 81у Зег 31у Ьуз 31у Ьуз 1/а1 εΐη РАе εΐη 31у Ьуз Ьуз 15 10 15
ТАг Ьуз РАе А1а Зег Азр Азр 20
<210> 750
<211> 30
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника белка гена активации лимфоцитов-3 Ното заргепз
<400> 750
81у Рго Рго А1а А1а А1а Рго 81у Нгз Рго Ьеи А1а Рго 81у Рго Нгз 15 10 15
Рго А1а А1а Рго Зег Зег Тгр 81у Рго Агд Рго Агд Агд Туг 20 25 30
<210> 751
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп мускаринового холинэргического рецептора тЗ Ното заргепз
<400> 751
81и Рго ТАг Не ТАг РАе 81у ТАг А1а 11е
15 10
<210> 752
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена А1А а 1 А1Ьегпаг1а а1Ьегпаба
<400> 752
- 238 028807
А1а Азр Рго Уа1 ТЬг ТЬг С1и С1у Азр Туг Уа1 Уа1 Ьуз 11е Зег С1и 15 10 15
РЬе Туг С1у Агд 20
<210> <211> <212> <213> 753 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αηί з 1 АпгзаЫз з1тр1ех
<400> 753
Суз Ьуз МеЬ Рго Азр Агд С1у А1а Суз А1а Ьеи С1у Ьуз Ьуз Рго 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 754 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Азр £ 1 АзрегдШиз ТиШдаЬиз
<400> 754
Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз Агд Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 755 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Азр £ 2 АзрегдШиз ТиШдаЬиз
<400> 755
А1а Ыз 11е Ьеи Агд Тгр С1у Азп С1и Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 756 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена бета-лактоглобулина Воз Ьаигиз
<400> 756
Ьеи С1п Ьуз Тгр С1и Азп Азр С1и Суз А1а С1п Ьуз Ьуз 11е 11е А1а 15 10 15
- 239 028807
С1и Ьуз ТАг Ьуз 20
<210> <211> <212> <213> 757 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саЬиз
<4 0 0> 757
Азр А1а Ьуз МеЬ ТАг С1и С1и Азр Ьуз С1и Азп А1а Ьеи Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 758 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 2 главного аллергена I РеНз саЬиз
<4 0 0> 758
С1и Рго С1и Агд ТАг А1а МеЬ Ьуз Ьуз 11е С1п Азр Суз Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 759 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саЬиз
<4 0 0> 759
Ьеи Ьеи Азр Ьуз 11е Туг ТАг Зег Рго Ьеи Суз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 760 29 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Тиг сПТигЪо согпиЬиз ТигЬо согпиЬиз
<4 0 0> 760
Ьеи С1и Азр С1и Ьеи Ьеи А1а С1и Ьуз С1и Ьуз Туг Ьуз А1а 11е Зег 15 10 15
- 240 028807
Азр С1и Ьеи Азр С1п ТАг РАе А1а С1и Ьеи А1а С1у Туг 20 25
<210> 761
<211> 25
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена клеща домашней пыли РегтаАорАадоШез рАегопуззгпиз
<400> 761
Ьеи А1а Шз Агд Азп С1п Зег Ьеи Азр Ьеи А1а С1и С1п С1и Ьеи Уа1 15 10 15
Азр Суз А1а Зег С1п Шз С1у Суз Шз 20 25
<210> 762
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Неч Ь 5 Нечеа Ьгаз111епз1з
<400> 762
А1а Рго Рго А1а Зег С1и С1п С1и ТАг
1 5
<210> 763
<211> 43
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена Бег р 1 фекалий клеща РегтаАорАадоШез рАегопуззгпиз
<400> 763
А1а Агд С1и С1п Зег Суз Агд Агд Рго Азп А1а С1п Агд РАе С1у 11е
10
15
Зег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп А1а Азп Ьуз 11е Агд С1и 20 25 30
А1а Ьеи А1а С1п Рго С1п Агд Туг Суз Агд Шз 35 40
<210> 764
<211> 12 <212> РКТ
- 241 028807
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа
<400> 764
РАе ТАг Б1и Уа1 Б1у Туг ТАг Агд А1а Б1и Б1у Ьеи 15 10
<210> 765
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс!и1а
<400> 765
Азр Б1у Азр Азп Ьеи РАе Рго Ьуз 1/а1 А1а
15 10
<210> 766
<211> 11
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена САа о 1 пыльцы САатаесураг1з оЪЬиза
<400> 766
Тгр Агд Зег ТАг Э1п Азр Зег РАе Азп Азп Э1у
15 10
<210> 767
<211> 17
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1 пыльцы Согу1из але11апа
<400> 767
Туг Уа1 Ьеи Азр Б1у Азр Ьуз Ьеи Ьеи Рго Ьуз 1/а1 А1а Рго Б1п А1а 15 10 15
Ьеи
<210> 768
<211> 27
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 242 028807
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Ηοΐ 1 1 пыльцы Но1сиз 1апаЬиз
<400> 768
А1а Ьуз Зег ТАг Тгр Туг С1у Ьуз Рго ТАг С1у А1а С1у Рго Ьуз Азр 15 10 15
Азп С1у С1у А1а Суз С1у Туг Ьуз Азр 1/а1 Азр 20 25
<210> 769
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Эип а 1 пыльцы Эипгрегиз азАег
<400> 769
А1а РАе Азп С1п РАе С1у Рго Азп А1а С1у С1п Агд 15 10
<210> 770
<211> 34
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп главного аллергена О1е е 1 пыльцы О1еа еигораеа
<400> 770
Зег С1у Агд Ьуз Азр Суз Азп 61и Не Рго ТАг С1и С1у Тгр Уа1 Ьуз 15 10 15
Рго Зег Ьеи Ьуз РАе Не Ьеи Азп ТАг 1/а1 Азп С1у ТАг ТАг Агд ТАг 20 25 30
Уа1 Азп
<210> 771
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп та1 ά 3 Ма1из х АотезЫса
<400> 771
Агд ТАг ТАг А1а Азр Агд С1п ТАг А1а 1 5
- 243 028807
<210> 772
<211> 15
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка ΜΒΡ Ногтю заргепз
<400> 772
С1и Азп Рго Уа1 Уа1 Нгз РЪе РЪе Ьуз Азп 11е Уа1 ТЪг Рго Агд
10
15
<210> 773
<211> 30
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформа СКА_а рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона Ното заргепз
<400> 773
А1а С1и Нгз А1а Зег Агд МеЬ Зег Уа1 Ьеи Агд А1а Ьуз Рго МеЬ Зег 15 10 15
Азп Зег С1п Агд Ьеи Ьеи Ьеи Ьеи Зег Рго С1у Зег Рго Рго 20 25 30
<210> 774
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника белка Рте1 17 меланоцитов Ното заргепз
<400> 774
С1п Уа1 Рго ТЪг ТЪг С1и 1/а1 Уа1 С1у ТЪг ТЪг Рго С1у С1п А1а Рго 15 10 15
<210> 775
<211> 6
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп НЬА-ΡΚΒΙ МНС класса II Ното заргепз
<400> 775
С1и С1п Агд Агд А1а А1а 1 5
- 244 028807
<210> 776
<211> 20
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп НЬА-РК1-бета МНС Ното заргепз
<400> 776
Агд Рго Азр А1а С1и Туг Тгр Азп Зег С1п Ьуз Азр Ьеи Ьеи С1и С1п 15 10 15
Агд Агд А1а А1а 20
<210> 777
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп клещевого аллергена В1о £ 5 В1от1а ЬгоргсаПз
<400> 777
С1и С1и А1а С1п ТАг Ьеи Зег Ьуз 11е Ьеи Ьеи Ьуз Азр Ьеи Ьуз С1и 15 10 15
<210> 778
<211> 5
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег £ 2 ВегтаЬорАадоШез £аг1пае
<400> 778
Азр Рго Суз 11е 11е
1 5
<210> 779
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ОегтаАорАадоШез рЬегопуззгпиз
<400> 779
Азр С1п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз А1а Азп Нгз С1и 11е Ьуз Ьуз 15 10 15
- 245 028807
<210> 782
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп мускаринового ацетилхолинового рецептора М1 Ното заргепз
<400> 782
С1п Туг Ьеи Уа1 С1у С1и Агд ТАг Уа1 Ьеи А1а С1у С1п Суз Туг Не 15 10 15
С1п РАе Ьеи Зег С1п 20
<210> 783
<211> 17
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
- 246 028807
<223> Эпитоп миелин-ассоциированного гликопротеина Ното заргепз
<400> 783
Азр Зег Туг ТАг Ьеи ТАг С1и С1и Ьеи А1а Туг А1а С1и 11е Агд Уа1 15 10 15
Ьуз
<210> 784
<211> 13
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп основного белка миелина Ното заргепз
<400> 784
11е Уа1 ТАг Рго Агд ТАг Рго Рго Рго Зег С1п С1у Ьуз 15 10
<210> 785
<211> 26
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп миелин-олигодендроцит-гликопротеина Ното заргепз
<400> 785
А1а Ьеи Уа1 С1у Азр С1и Уа1 С1и Ьеи Рго Суз Агд 11е Зег Рго С1у 15 10 15
Ьуз Азп А1а ТАг С1у МеЬ С1и Ьеи С1у Тгр 20 25
<210> 786
<211> 5
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы альфа 6 предшественника миелин олигодендроцит-гликопротеина Ното заргепз
<400> 786
Нгз Агд ТАг РАе С1и
1 5
<210> 787
<211> 5
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 247 028807
<220>
<223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното заргепз
<400> 787
А1а Азр А1а Агд Меб
1 5
<210> 788
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното заргепз
<400> 788
С1у Нгз Тгр С1у А1а Тгр Меб Рго Зег Зег 11е Зег А1а РАе С1и С1у 15 10 15
ТАг Суз Уа1 Зег 11е 20
<210> <211> <212> <213> 789 26 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-олигодендроцитгликопротеина Ното заргепз
<4 0 0> 789
С1у С1п РАе Агд Уа1 11е С1у Рго Агд Нгз Рго 11е Агд А1а Ьеи 1/а1 15 10 15
С1у Азр С1и 1/а1 С1и Ьеи Рго Суз Агд 11е 20 25
<210> 790
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника миелобластина Ното заргепз
<400> 790
А1а Нгз Агд Рго Рго Зег Рго А1а
1 5
<210> 791
- 248 028807
<211> 10
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп миелопероксидазы Ното заргепз
<400> 791
С1у Зег А1а Зег Рго Мер С1и Ьеи Ьеи Зег 15 10
<210> 792
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп миозина-11 Ното заргепз
<400> 792
А1а Ьеи Ьуз ТЪг С1и Ьеи С1и Азр ТЪг Ьеи Азр Зег ТЪг А1а ТЪг С1п 15 10 15
С1п С1и Ьеи Агд 20
<210> 793
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелого полипептида нейрофиламента (ΝΡ-Η)
(триплетногой Н белка нейрофиламента) (200 кДа белка
нейрофиламента) Ното заргепз
<400> 793
А1а Ьуз Зег Рго С1и Ьуз А1а Ьуз 1 5
<210> 794
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп альфа субъединицы никотинового ацетилхолинового рецептора|альфа субъединицы АСЬК Ното заргепз
<400> 794
Б1и Уа1 Азп Б1п 11е Уа1 ТЪг ТЪг Азп Уа1 Агд Ьеи Ьуз Б1п Б1п Тгр 15 10 15
<210> 795
- 249 028807
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп негистонного хромосомального белка НМС-17 Ното заргепз
<400> 795
Уа1 Ьуз Азр С1и Рго С1п Агд Агд Зег А1а
15 10
<210> 796
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз агтепгаса
<400> 796
Уа1 Азп Рго Азп Азп А1а А1а А1а Ьеи
1 5
<210> 797
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1
(ЬТР 1) (главного аллергена Рги аг 3) Ргипиз агтепгаса
<4 0 0> 797
Ьеи А1г ί Агд ТНг ТНг Рго Азр Агд Агд ТНг А1а Суз Азп Суз Ьеи
1 5 10 15
<210> 798
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 (ЬТР 1) (главного аллергена Рги ά 3) Ргипиз ботезЫса
<400> 798
Ьеи А1а Агд ТНг ТНг А1а Азр Агд Агд А1а А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз 15 10 15
С1п Ьеи
- 250 028807
<210> <211> <212> <213> 799 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника неспецифического липидтранспортирующего белка (ЬТР) (аллергена Ма1 б 3) Ма1из х ботезЫса
<400> 799
А1а Азр Агд С1п ТЬг А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз Азп Ьеи А1а С1у 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 800 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы ΝΚ2 рецептора ΝΜϋΑ Ногтю заргепз
<400> 800
Азр Тгр С1и Туг Зег Уа1 Тгр Ьеи Зег Азп 15 10
<210> <211> <212> <213> 801 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 ядерного аутоантигена Зр-100 Нотпо заргепз
<400> 801
С1и Уа1 РЬе 11е Зег А1а Рго Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 802 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка О1е е 1 О1еа еигораеа
<400> 802
С1и Азр 1/а1 Рго С1п Рго Рго Уа1 Зег С1п РЬе Н1з 15 10
<210> <211> <212> <213> 803 25 РКТ Искусственная последовательность
- 251 028807
<210> 805
<211> 7
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп омега-5 глиадина ТгШсига аезОкига
<400> 805
εΐη εΐη РЪе Шз εΐη εΐη εΐη
1 5
<210> 806
<211> 35
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника оризина АзрегдШиз ТитгдаЪиз
<400> 806
А1а Зег Азп ТЪг Зег Рго А1а Зег А1а Рго Азп А1а Ьеи ТЪг Уа1 А1а 15 10 15
А1а 11е Азп Ьуз Зег Азп А1а Агд А1а Зег РЪе Зег Азп Туг О1у Зег 20 25 30
Уа1 Уа1 Азр 35
- 252 028807
<210> <211> <212> <213> 807 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина ЕаПиз даПиз
<4 0 0> 807
Суз РНе Азр Уа1 РНе Ьуз С1и Ьеи Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 808 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овомукоида СаПиз даПиз
<4 0 0> 808
Суз Азп РНе Суз Азп А1а Уа1 Уа1 С1и Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 809 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника овомукоида СаПиз даПиз
<4 0 0> 809
А1а С1и Уа1 Азр Суз Зег Агд РНе Рго Азп А1а ТНг Азр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 810 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Вероятный эпитоп предшественника тиоловой протеазы Р34 С1ус1пе гаах
<4 0 0> 810
А1а Зег Тгр Азр Тгр Агд Ьуз Ьуз С1у Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 811 10 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 253 028807
<223> Вероятный эпитоп предшественника тиоловой протеазы Р34; С1у т 1 С1ус1пе тах
<4 0 0> 811
Рго С1п С1и РАе Зег Ьуз Ьуз ТАг Туг С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 812 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аутоантигена р70 Ното заргепз
<4 0 0> 812
С1и А1а Ьеи ТАг Ьуз Нгз РАе С1п Азр
1 5
<210> <211> <212> <213> 813 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка ΡΑϋΙ-Η Ното заргепз
<4 0 0> 813
Ьуз А1а А1а Зег С1у Зег ТАг С1у Азр С1п Ьуз 1/а1 С1п Не Зег Туг 15 10 15
Туг С1у Рго Ьуз 20
<210> <211> <212> <213> 814 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Раг 3 РаггеАагга ^ибагса
<4 0 0> 814
С1у ТАг Зег Зег Суз Агд Ьеи Уа1 Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 815 47 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп парамиозина В1от1а ЬгоргсаНз
- 254 028807
<400> 815
С1и Ьуз Ьеи Агд Азр С1п Ьуз С1и А1а Ьеи А1а Агд С1и Азп Ьуз Ьуз 15 10 15
Ьеи А1а Азр Азр Ьеи А1а С1и А1а Ьуз Зег С1п Ьеи Азп Азр А1а Н1з 20 25 30
Агд Агд 11е Шз С1и С1п С1и 11е С1и 11е Ьуз Агд Ьеи С1и Азп 35 40 45
<210> 816
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп парвальбумина бета Сабиз тогАиа саНаггаз
<400> 816
А1а А1а С1и А1а А1а Суз РАе Ьуз
1 5
<210> 817
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп парвальбумин-подобного белка 1 За1то за1аг
<400> 817
А1а Азр 11е Ьуз ТАг А1а Ьеи С1и А1а Агд Ьуз А1а А1а Азр ТАг
10
15
<210> 818
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника связанного с патогенезом белка бипгрегиз азАег
<400> 818
А1а Азр 11е Азп А1а Уа1 Суз Рго Зег С1и Ьеи Ьуз
15 10
<210> 819
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
- 255 028807
<223> Эпитоп пектатлиазы ЫасоЫапа АаЬасит
<400> 819
А1а Туг Азп Нтз РАе С1у Ьуз Агд Ьеи Азр С1п Агд
10
<210> 820
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп пектатлиазы 2 группы ААА Миза аситгпаАа
<400> 820
А1а РАе Азп Нтз РАе С1у С1и С1у Ьеи 11е С1п Агд
10
<210> 821
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Реп а 1 РагСапАерепаеиз агАесиз
<400> 821
А1а Азп 11е С1п Ьеи Уа1 С1и Ьуз Азр Ьуз А1а Ьеи Зег Азп А1а
10
15
<210> 822
<211> 43
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена
Эег р 1 фекалий клеща) (аллергена Эег р I) ЭегтаАорАадогсЕез рАегопуззгпиз
<400> 822
А1а Агд С1и С1п Зег Суз Агд Агд Рго Азп А1а С1п Агд РАе С1у 11е 15 10 15
Зег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп Уа1 Азп Ьуз 11е Агд С1и 20 25 30
А1а Ьеи А1а С1п ТАг Нтз Зег А1а 11е А1а Уа1 35 40
- 256 028807
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка перицентриолярного вещества 1 Ното зартепз
<400> 823
Ьуз Азр Суз
1
<210> 824
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп периплакина Ното зартепз
<400> 824
11е Нтз Азр Агд Ьуз Зег С1у Ьуз Ьуз РАе Зег 11е С1и С1и А1а Ьеи 15 10 15
С1п Зег С1у Агд 20
<210> 825
<211> 45
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Артз те11т£ега
<400> 825
Ьеи 11е Азр ТАг Ьуз Суз Туг Ьуз Ьеи С1и Нтз Рго Уа1 ТАг С1у Суз
10
15
С1у С1и Агд ТАг С1и С1у Агд Суз Ьеи Нтз Туг ТАг Уа1 Азр Ьуз Зег 20 25 30
Ьуз Рго Ьуз 1/а1 Туг С1п Тгр РАе Азр Ьеи Агд Ьуз Туг 35 40 45
<210> 826
<211> 14
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника пилосулина-1 (главного аллергена Муг ρ 1) (Муг ρ I) Мугтеста рт1ози1а
<400> 826
Ьуз С1и А1а 11е Рго МеЬ А1а Уа1 С1и МеЬ А1а Ьуз Зег С1п
- 257 028807
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 827 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника ингибитора протеазы С1 плазмы Ното заргепз
<4 0 0> 827
А1а Зег А1а 11е Зег Уа1 А1а Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 828 6 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп гликопротеина Ша тромбоцитов Ното заргепз
<4 0 0> 828
Агд А1а Агд А1а Ьуз Тгр
1 5
<210> <211> <212> <213> 829 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы СКА_Ь белка, содержащего плексиновый домен 1, Ното заргепз
<4 0 0> 829
Азп Суз Зег Тгр Суз Нгз Уа1 Ьеи С1п Агд Суз Зег 15 10
<210> <211> <212> <213> 830 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ЮОкДа ядерного белка РМ/Зс1 Ното заргепз
<4 0 0> 830
Суз 11е А1а А1а Ьуз Ьуз 11е Ьуз С1п Зег Уа1 С1у Азп Ьуз Зег
1 5 10 15
<210> <211> 831 8
- 258 028807
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полкальцина ВеЬ ν 4 ВеЬи1а репЪиТа
<400> 831
РЬе С1у Агд А1а Азп Агд С1у Ьеи 1 5
<210> 832
<211> 36
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полкальцина РЬ1 р 7 (кальций-связывающего аллергена РЬ1 р 7 пыльцы) (Р7) РЫеига ргаЬепзе
<400> 832
А1а Азр Азр МеЬ С1и Агд Не РЬе Ьуз Агд РЬе Азр ТЬг Азп С1у Азр
10
15
С1у Ьуз 11е Зег Ьеи Зег С1и Ьеи ТЬг Азр А1а Ьеи Агд ТЬг Ьеи С1у 20 25 30
Зег ТЬг Зег А1а 35
<210> 833
<211> 25
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы Ьо11ига регеппе
<400> 833
С1и С1у С1у ТЬг Ьуз Зег С1и Уа1 С1и Азр Уа1 11е Рго С1и С1у Тгр
10
15
Ьуз А1а Азр ТЬг Зег Туг Зег А1а Ьуз 20 25
<210> 834
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена АтЪ а 1.4 пыльцы АтЪгозга агЬет1з!1£о11а
<400> 834
- 259 028807
А1а РАе Азп Ьуз РАе ТАг Азр Азп Уа1 Азр С1п Агд 15 10
<210> 835
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ а 2 пыльцы АтЪгозга аг!ет1з11£о11а
<400> 835
МеЪ Рго Агд Суз Агд РАе С1у РАе
<210> 836
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена АтЪ а 3 пыльцы АтЪгозга аг£ет1з11£о11а лаг. е1аЫог
<400> 836
Суз Азр 11е Ьуз Азр Рго 11е Агд Ьеи С1и Рго С1у С1у Рго Азр
10
15
<210> 837
<211> 31
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена ВеЪ ν 1 пыльцы ВеЪи1а репЪи1а
<400> 837
Ьуз А1а С1и С1п Уа1 Ьуз А1а Зег Ьуз С1и МеЪ С1у С1и ТАг Ьеи Ьеи
10
15
Агд А1а Уа1 С1и Зег Туг Ьеи Ьеи А1а Нтз Зег Азр А1а Туг Азп 20 25 30
<210> 838
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргаЪепзгз
<400> 838
- 260 028807
А1а А1а Азп Ьуз Туг Ьуз ТАг РАе 1/а1 А1а ТАг РАе Б1у А1а А1а Зег 15 10 15
Азп Ьуз А1а РАе 20
<210> 839
<211> 25
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Ьо1 р 2-А пыльцы (Ьо1 р ΙΙ-Α) Ьо11ига регеппе
<400> 839
Б1и Ьуз Б1у МеЬ Агд Азп Уа1 РАе Азр Азр 1/а1 1/а1 Рго А1а Азр РАе 15 10 15
Ьуз 1/а1 Б1у ТАг ТАг Туг Ьуз Рго Б1и 20 25
<210> 840
<211> 27
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Ьо1 р 3 пыльцы (Ьо1 р III) Ьо11ига регеппе
<400> 840
Ьуз С1у С1у МеЬ Ьуз Азп Уа1 РАе Азр С1и Уа1 11е Рго ТАг А1а РАе
10
15
ТАг Уа1 С1у Ьуз ТАг Туг ТАг Рго С1и Туг Азп 20 25
<210> 841
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р 1/А пыльцы Ьо11ига регеппе
<400> 841
А1а А1а С1и С1у А1а ТАг Рго С1и А1а Ьуз Туг Азр
15 10
<210> 842
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 261 028807
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена РА1 р 1 пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<400> 842
А1а Рго Туг Н±8 РАе Азр Ьеи Зег С1у Нгз А1а РАе С1у А1а МеЬ
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 843 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РА1 р 11 пыльцы Ьеа тауз
<400> 843
Агд Азр Агд А1а Агд 1/а1 Рго Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 844 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РА1 ρΐ пыльцы РА1еит ргаЬепзе
<400> 844
11е Рго Ьуз Уа1 Рго Рго С1у Рго Азп 11е ТАг А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 845 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЬотегга д аропгса
<400> 845
С1у С1п Суз Ьуз Тгр 1/а1 Азп С1у Агд С1и 11е Суз Азп Азр Агд Азр 15 10 15
Агд Рго ТАг А1а 20
<210> <211> <212> <213> 846 30 РКТ Искусственная последовательность
- 262 028807
<220>
<223> Вероятный эпитоп неспецифического липидтранспортирующего белка РаггеЪагга дибагса
<400> 846
61η 61и ТЪг буз 61у ТЪг МеЪ Уа1 Агд А1а Ьеи МеЪ Рго Туз Ьеи Рго 15 10 15
РЪе Уа1 εΐη О1у Ьуз 61и Ьуз 61и Рго Зег Ьуз 61у буз буз 20 25 30
<210> 847
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вероятный эпитоп неспецифического липидтранспортирующего белка 2 РаггеЪагга дибагса
<400> 847
А1а 61и 1/а1 Рго Ьуз Ьуз буз Азр 11е Ьуз
15 10
<210> 848
<211> 30
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вероятный эпитоп предшественника неспецифического липидтранспортирующего белка 2 РаггеЪагга дибагса
<400> 848
О1и А1а буз б1у Ьуз Уа1 Уа1 εΐη Азр 11е МеЪ Рго буз Ьеи Шз РЪе 15 10 15
1/а1 Ьуз б1у б1и б1и Ьуз б1и Рго Зег Ьуз б1и буз буз Зег 20 25 30
<210> 849
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вероятный эпитоп пектатлиазы Р59 Зо1апит 1усорегз1сига
<400> 849
А1а РЪе Азп Шз РЪе 61у Ьуз Агд Ьеи 11е 61п Агд
15 10
<210> 850
- 263 028807
<211> 11
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп профилаггрина Ното заргепз
<400> 850
С1у С1у С1п С1у Зег Агд Нгз Θΐη Θΐη А1а Агд
10
<210> 851
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп профилина Сиситгз те1о
<400> 851
А1а РЪе Агд Ьеи С1и С1и Не А1а А1а 11е
10
<210> 852
<211> 56
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп профилина-1 С1усгпе тах
<400> 852
Тгр А1а С1п Зег ТЪг Азр РЪе Рго С1п РЪе Ьуз Рго С1и С1и 11е ТЪг 15 10 15
А1а 11е Мер Азп Азр РЪе Азп С1и Рго С1у Зег Ьеи А1а Рго ТЪг С1у 20 25 30
Ьеи Туг Ьеи С1у С1у ТЪг Ьуз Туг Мер Уа1 11е С1п С1у С1и Рго С1у 35 40 45
А1а Уа1 11е Агд С1у Ьуз Ьуз С1у 50 55
<210> 853
<211> 43
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нечеа ЬгазгНепзгз
<400> 853
- 264 028807
С1и С1п Суз С1у Агд С1п А1а С1у С1у Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи 15 10 15
Суз Суз Зег С1п Тгр С1у Тгр Суз С1у Зег ТЪг Азр С1и Туг Суз Зег 20 25 30
Рго Азр Н1з Азп Суз С1п Зег Азп Суз Ьуз Азр 35 40
<210> 854
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп ядерного антигена пролиферирующих клеток Ното заргепз
<400> 854
Ьеи Ьуз Туг Туг Ьеи А1а Рго Ьуз 11е С1и Азр С1и С1и С1у Зег 15 10 15
<210> 855
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп богатого пролином трансмембранного белка 2 Ното заргепз
<400> 855
Нгз Зег С1и А1а С1и ТЪг С1у Рго Рго
1 5
<210> 856
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы СКА_а субъединицы 3 активатора
протеасомы (просомы, мультикаталитической протеазы) (РА2(
гамма; Κι) Ното заргепз
<400> 856
Ьеи Азр С1у Рго ТЪг Туг Ьуз Агд Агд Ьеи Азр С1и Суз С1и С1и 15 10 15
<210> 857
<211> 13
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 265 028807
<220>
<223> Эпитоп аутоантигена, подобного белковой тирозин-фосфатазе, Ното заргепз
<400> 857
С1у А1а Нгз С1у Азр ТНг ТНг Рго С1и Туг С1п Азр Ьеи
15 10
<210> 858
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп протеин-аргинин деиминазы типа-4 Ното заргепз
<400> 858
А1а РНе РНе Рго Азп МеН Уа1 Азп МеН Ьеи Уа1 Ьеи С1у Ьуз Нгз Ьеи 15 10 15
С1у Не Рго Ьуз 20
<210> 859
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп протеиназы 3 Ното заргепз
<400> 859
Суз А1а ТНг Агд Ьеи РНе Рго Азр РНе РНе ТНг Агд Уа1 А1а Ьеи 15 10 15
<210> 860
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзгса
<400> 860
С1у Ьуз Суз С1у Уа1 Зег 11е Рго Туг Ьуз 15 10
<210> 861
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника прунина 1 Ргипиз биТсгз
- 266 028807
<400> 861
С1и С1и 8ег С1п С1п 8ег 8ег С1п С1п С1у Агд С1п С1п С1и С1п 15 10 15
<210> 862
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника прунина 2 Ргипиз с1и1с1з
<400> 862
Азр Зег С1п Рго С1п С1п РАе С1п С1п 01п С1п С1п С1п С1п С1п 15 10 15
<210> 863
<211> 11
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Предполагаемый эпитоп аллергена Сир а 1 Незрегосураг1з аг1гоп1са
<4 0 0> 863
Тгр Агд РАе ТАг Агд Азр А1а РАе ТАг Азп С1у 15 10
<210> 864
<211> 11
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Предполагаемый эпитоп родственной НТЬУ-1 эндогенной последовательности (р25) Ното заргепз
<400> 864
Рго ТАг Агд А1а Рго Зег С1у Рго Агд Рго Рго
1 5 10
<210> 865
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Предполагаемый эпитоп белка 1, подобного полипептиду Е
малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<4 0 0> 865
С1и 11е Нгз Зег Ьуз ТАг Ьуз Зег
- 267 028807
1 5
<210> <211> <212> <213> 866 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника рецепторной тирозин-протеинкиназы егЬВ-2 Ното заргепз
<4 0 0> 866
Рго С1и Зег РАе Азр Б1у Азр Рго А1а Зег Азп ТАг А1а Рго Ьеи Б1п 15 10 15
Рго С1и
<210> <211> <212> <213> 867 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 867
Ьуз С1и Агд Ьеи А1а А1а Ьеи Б1у Рго Б1и Б1у А1а Ыз 15 10
<210> <211> <212> <213> 868 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи рекомбинатного 1дб2 Ното заргепз
<4 0 0> 868
б1и Рго С1п Уа1 Уа1 ТАг Ьеи Рго Рго Зег Агд 15 10
<210> <211> <212> <213> 869 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 32 кДа субъединицы репликационного белка А Ното заргепз
<4 0 0> 869
Агд Зег РАе Б1п Азп Ьуз Ьуз Зег Ьеи Уа1 А1а РАе Ьуз 11е МеА Рго
- 268 028807
15 10 15
Ьеи С1и Азр МеН
<210> <211> <212> <213> 20 870 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз АитгдаПиз
<4 0 0> 870
РНе Рго ТНг РНе Рго Азр С1у Шз Азр Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 871 23 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рибосомального белка Ь7 Ното заргепз
<4 0 0> 871
С1и Ьеи Ьуз 11е Ьуз Агд Ьеи Агд Ьуз Ьуз РНе А1а С1п Ьуз МеН Ьеи 15 10 15
Агд Ьуз А1а Агд Агд Ьуз Ьеи 20
<210> <211> <212> <213> 872 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рибосомального белка Р2 Ното заргепз
<4 0 0> 872
Зег С1и С1и Зег Азр Азр Азр МеП С1у РНе С1у Ьеи РНе Азр
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 873 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп связанной с созреванием пектатлиазы МапдШега гпсНса
<4 0 0> 873
- 269 028807
А1а Туг Азп Ηί3 РЬе С1у С1и С1у Ьеи Т1е С1п Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 874 21 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> <400> Эпитоп изоформы СКА_с аутоантигенного РНК-связывающего белка (ЬпКИР-ассоциированный с гомологом летального аллеля желтой окраски (мыши) ) Нотпо заргепз 874
С1у С1у С1у С1у С1у С1у Зег С1у С1у С1у С1у 15 10 С1у С1у С1у Зег Зег 20 <210> 875 <211> 21 <212> РКТ Зег С1у С1у С1у С1у 15
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп рибонуклеопротеина Ко Ногтю заргепз
<400> 875
Азр С1у Туг Уа1 Тгр С1п Уа1 ТЬг Азр МеЬ Азп Агд Ьеи Нгз Агд РЬе 15 10 15
Ьеи Суз РЬе С1у Зег 20
<210> 876
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нежеа ЬгазШепзТз
<400> 876
А1а С1и Азр С1и Азр Азп С1п С1п С1у С1п
15 10
<210> 877
<211> 14
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
- 270 028807
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното заргепз
<400> 877
РАе Ьеи С1у С1и Ьеи ТАг Зег Зег С1и Уа1 А1а ТАг С1и Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 878 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп запасного белка семян Эид1апз гедга
<400> 878
Азр Азр Азп Е1у Ьеи С1и С1и ТАг Не Суз ТАг Ьеи Агд Ьеи Агд 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 879 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп запасного белка ЗЗР2 семян АгасАгз Ауродаеа
<400> 879
Суз С1у Ьеи Агд А1а Рго С1п Агд Суз Азр Ьеи Азр Уа1 С1и Зег 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 880 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ингибитора сериновой (или цистеиновой) протеиназы, клады В (овальбумин), члена 3 Са11из да11из
<400> 880
Агд Рго Азп А1а ТАг Туг Зег Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 881 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп сывороточного альбумина Са11из да11из
<400> 881
С1п Зег Агд А1а ТАг Ьеи С1у 11е 1 5
- 271 028807
<210> 882
<211> 17
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз
<400> 882
Азр Азр Зег Рго Азр Ьеи Рго Ьуз Ьеи Ьуз Рго Азр Рго Азп ТАг Ьеи 15 10 15
Суз
<210> 883
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<400> 883
Рго Рго Рго С1у 11е Агд С1у Рго
1 5
<210> 884
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полипептида В' малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<400> 884
Рго Рго Рго С1у МеЬ Агд С1у Рго
1 5
<210> 885
<211> 24
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы 1 полипептида ϋΐ малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<400> 885
Ьуз МеЬ ТАг Ьеи Ьуз Азп Агд С1и Рго Уа1 С1п Ьеи С1и ТАг Ьеи Зег 15 10 15
- 272 028807
11е Агд С1у Азп Агд 11е Агд Туг 20
<210> 886
<211> 23
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы 1 полипептида Р2 малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<400> 886
Б1у Ьуз Ьуз Ьуз Зег Ьуз Рго Эа1 Азп Ьуз Азр Агд Туг 11е Зег Ьуз 15 10 15
МеЬ РАе Ьеи Агд Б1у Азр Зег 20
<210> 887
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полипептида Г малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<400> 887
Б1и Б1и Б1и Б1и Азр Б1у Б1и МеЬ
1 5
<210> 888
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полипептида б малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<400> 888
Тгр Зег Ьуз А1а Нгз Рго Рго б1и
1 5
<210> 889
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полипептида А малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
- 273 028807
<400> 889
А1а МеА Ьуз 11е Зег РАе А1а Ьуз Ьуз
1 5
<210> 890
<211> 7
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полипептида В малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<400> 890
Рго Рго б!у МеА Агд Рго Рго
1 5
<210> 891
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы В полипептида В/В' малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<400> 891
МеА б1у Агд б1у А1а Рго Рго Рго б1у МеА МеА б1у
15 10
<210> 892
<211> 7
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы СКА_Ь полипептида С малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<4 0 0> 892
А1а Рго б!у МеА Агд Рго Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 893 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептида ЬЗ малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<4 0 0> 893
А1а А1а Агд Б1у Агд Б1у Агд б!у МеА Б1у Агд Б1у Азп 11е РАе
- 274 028807
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 894 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп варианта полипептида N малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз
<4 0 0> 894
Уа1 С1у Агд А1а ТАг Рго Рго Рго С1у 11е МеЬ А1а 15 10
<210> <211> <212> <213> 895 23 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина 8т ϋΐ Ното зартепз
<4 0 0> 895
С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд 15 10 15
С1у Агд С1у С1у Рго Агд Агд 20
<210> <211> <212> <213> 896 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина 8т Ό2 Ното зартепз
<4 0 0> 896
Б1и Б1и Ьеи Б1п Ьуз Агд Б1и б1и
1 5
<210> <211> <212> <213> 897 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белков В и В', ассоциированных с малым ядерным рибонуклеопротеином Ното зартепз
<4 0 0> 897
- 275 028807
Агд Е1у 1/а1 Е1у Е1у Рго Зег Е1п 1 5
<210> <211> <212> <213> 898 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нелеа Ъгаз111епз1з
<4 0 0> 898
А1а Е1и Е1и Уа1 Е1и Е1и Е1и Агд Ьеи Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 899 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп смутелина Ното заргепз
<4 0 0> 899
Е1у Зег ТАг МеЬ МеЪ Е1п ТАг Ьуз ТАг РАе Зег Зег Зег Зег Зег Зег 15 10 15
Ьуз Ьуз МеЪ Е1у 20
<210> <211> <212> <213> 900 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептида В зпКИР Ното заргепз
<4 0 0> 900
Рго Рго Е1у МеЪ Агд Рго Рго МеЪ Е1у Рго МеЪ Е1у 11е Рго Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 901 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы СКА_е неэритроцитарного альфа-спектрина 1 (альфа-фодрина), Ното заргепз
<4 0 0> 901
РАе С1п РАе РАе Е1п Агд Азр А1а С1и С1и Ьеи С1и Ьуз Тгр 15 10
- 276 028807
<210> 902
<211> 43
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп стероид-17-альфа-гидроксилазы/17,20 лиазы Ното заргепз
<400> 902
С1и Уа1 Рго Азр Азр С1у С1п Ьеи Рго Зег Ьеи С1и С1у 11е Рго Ьуз
10
15
1/а1 1/а1 РАе Ьеи 11е Азр Зег РАе Ьуз 1/а1 Ьуз 11е Ьуз 1/а1 Агд С1п 20 25 30
А1а Тгр Агд С1и А1а С1п А1а С1и С1у Зег ТАг 35 40
<210> 903
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кишечной сахаразы-изомальтазы Ното заргепз
<400> 903
Азр РАе ТАг Туг Азр С1п Уа1 А1а РАе Азп С1у Ьеи Рго С1п РАе
10
15
<210> 904
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЬотегга 3 аропгса
<400> 904
Азр А1а Ьеи ТАг Ьеи Агд ТАг А1а ТАг Азп 11е Тгр
15 10
<210> 905
<211> 48
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп супероксиддисмутазы АзрегдШиз ЬитгдаЬиз
<400> 905
- 277 028807
Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Ьеи Рго Туг Рго Туг Азр А1а Ьеи С1п Рго Туг 15 10 15
Не Зег С1п С1п Не МеЬ С1и Ьеи Ыз Ыз Ьуз Ьуз Ыз Ыз С1п ТЬг 20 25 30
Туг Уа1 Азп С1у Ьеи Азп А1а А1а Ьеи С1и А1а С1п Ьуз Ьуз А1а А1а 35 40 45
<210> 906
<211> 11
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп вариабельной области 20 бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зартепз
<400> 906
Агд Зег Ьеи Азр РЬе С1п А1а ТЬг ТЬг МеЬ РЬе
15 10
<210> 907
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп вариабельной области 5 бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зартепз
<400> 907
А1а Ьеи С1у С1п С1у Рго С1п РЬе Не РЬе С1п Туг Туг С1и С1и С1и 15 10 15
С1и Агд
<210> 908
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп ТахПсвязывающего белка 1 Ното зартепз
<400> 908
С1и РЬе Ьуз Ьуз Агд РЬе Зег Азр А1а ТЬг Зег Ьуз А1а Нтз С1п 15 10 15
<210> 909
<211> 16
- 278 028807
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета цепи Т-клеточного рецептора Ногтю заргепз
<4 0 0> 909
С1п Рго Ьеи Ьуз С1и С1п Рго А1а Ьеи Азп Азр Зег Агд Туг Суз Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 910 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп С-области бета цепи Т-клеточного рецептора Нотпо заргепз
<4 0 0> 910
Зег А1а ТАг РАе Тгр С1п Азп Рго Агд Азп НЬз РАе Агд Суз С1п Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 911 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-области бета цепи ΥΤ35 Т-клеточного рецептора Нотпо заргепз
<4 0 0> 911
Суз Ьуз Рго 11е Зег С1у Шз Азп Зег Ьеи РАе Тгр Туг Агд С1п ТАг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 912 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-цепи Т-клеточного рецептора (νΐ-ϋ-ШС) Нотпо заргепз
<4 0 0> 912
Зег Рго Агд Зег С1у Азр Ьеи Зег Уа1 Туг 1 5 10
<210> <211> <212> <213> 913 21 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 279 028807
<223> Эпитоп ν-бета 6.1 ТСК Ното зартепз
<400> 913
Ьеи С1у С1п С1у Рго С1и РАе Ьеи 11е Туг РАе С1п С1у ТАг С1у А1а 15 10 15
А1а Азр Азр Зег Е1у 20
<210> 914
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп ν-бета 6.3 ТСК Ното зартепз
<400> 914
Азр Рго 11е Зег Е1у Нтз Уа1 Зег Ьеи РАе 15 10
<210> 915
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп тиреоглобулина Ното зартепз
<400> 915
Рго Рго А1а Агд А1а Ьеи Ьуз Агд Зег Ьеи Тгр Уа1 Е1и Уа1 Азр Ьеи 15 10 15
Ьеи 11е Е1у Зег 20
<210> 916
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп тиреоидной пероксидазы Ното заргепз
<400> 916
Е1у Ьеи Рго Агд Ьеи Е1и ТАг Рго А1а Азр Ьеи Зег ТАг А1а 11е А1а 15 10 15
Зег Агд Зег
<210> 917
- 280 028807
<211> 15
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп рецептора тиреотропного гормона Ното заргепз
<400> 917
С1и 11е 11е С1у РЪе С1у С1п С1и Ьеи Ьуз Азп Рго С1п С1и С1и
1 5 10 15
<210> 918
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп варианта рецептора заргепз тиреотропного гормона Ното
<4 0 0> 918
Б1и Б1и Б1п Б1и Азр Б1и 11е 11е Б1у РЪе Б1у Б1п Б1и Ьеи Ьуз Азп 15 10 15
<210> 919
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп рецептора тиреотропина Ното заргепз
<400> 919
С1у С1п С1и Ьеи Ьуз Азп Рго С1п С1и С1и ТЪг Ьеи С1п А1а РЪе Азр 15 10 15
Зег Н1з Туг Азр 20
<210> 920
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп трансальдолазы 1 Ното заргепз
<400> 920
А1а А1а А1а Б1п МеЬ Рго А1а Туг Б1п Б1и Ьеи Уа1 Б1и Б1и А1а
1
<210> 921
<211> 20
<212> РКТ
- 281 028807
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Тгг г 2 ТггсНорНуНоп гиЬгита
<400> 921
Азр Суз Азп С1у Нгз С1у ТНг Нгз Уа1 А1а С1у ТНг Уа1 С1у С1у ТНг 15 10 15
Ьуз Туг С1у Ьеи 20
<210> 922
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка 6А изоформы СКА_Ъ, ген которого содержит тринуклеотидные повторы, Ното заргепз
<400> 922
А1а РНе Ьеи Зег Уа1 Азр Нгз Ьеи С1у С1у С1у С1у С1и Зег МеН 15 10 15
<210> 923
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка 6А изоформы СКА_ с, ген которого содержит тринуклеотидные повторы, Ното заргепз
<400> 923
Тгр С1у Зег Зег Зег Уа1 С1у Рго С1п А1а Ьеи Зег Ьуз Зег С1у 15 10 15
<210> 924
<211> 36
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка заргепз 67, содержащего трехчленный мотив, Ното
<4 0 0> 924
Ьеи С1у С1у С1у А1а С1у С1у С1у С1у Азр Нгз А1а Азр Ьуз Ьеи Зег
1 5 10 15
Ьеи Туг Зег С1и ТНг Азр Зег С1у Туг С1у Зег Туг ТНг Рго Зег Ьеи
20 25 30
- 282 028807
Ьуз Зег Рго Азп 35
<210> 925
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белков ТгШсига аезЫчит ТгШсига аезЫчит
<400> 925
Ьеи Рго С1п С1п С1п 11е Рго С1п С1п Рго
<210> 926
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп тропомиозина Репаеиз
<400> 926
РНе Ьеи А1а С1и С1и А1а Азр Агд Ьуз 1 5
<210> 927
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка ТЗНК Ното зартепз
<400> 927
Суз Нтз С1п С1и С1и Азр РНе Агд Уа1 ТНг Суз Ьуз Азр 11е С1п Агд 15 10 15
11е Рго Зег Ьеи 20
<210> 928
<211> 14
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп бета-6 цепи тубулина Ното зартепз
<400> 928
А1а А1а Суз Азр Рго Агд Нтз С1у Агд Туг Ьеи ТНг Уа1 А1а 15 10
- 283 028807
<210> 929
<211> 10
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп лиганда фактора некроза опухоли члена суперсемейства 6 Ното заргепз
<400> 929
С1и Тгр С1и Азр ТАг Туг С1у 11е 1/а1 Ьеи
15 10
<210> 930
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп альфа 2 цепи коллагена 1 типа РагаЫсАААуз оНчасеиз
<400> 930
МеА Ьуз С1у Ьеи Агд С1у Нгз Рго С1у Ьеи С1п С1у МеА Рго С1у Рго 15 10 15
Зег С1у Рго Зег 20
<210> <211> <212> <213> 931 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника неспецифического липид-
транспортирующего белка 1 типа ТггАгсит аезАгчит
<400> 931
А1а Агд С1у ТАг Рго Ьеи Ьуз Суз С1у Уа1 15 10
<210> 932
<211> 5
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 70 кДа АИ-малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<400> 932
С1и Агд Ьуз Агд Агд
1 5
- 284 028807
<210> 933
<211> 26
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп Ш-малого ядерного рибонуклеопротеина А Ното заргепз
<400> 933
А1а С1у А1а А1а Агд Азр А1а Ьеи С1п С1у РЪе Ьуз 11е ТЪг С1п Азп 15 10 15
Азп А1а Меб Ьуз 11е Зег РЪе А1а Ьуз Ьуз 20 25
<210> 934
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп Ш-малого ядерного рибонуклеопротеина С Ното заргепз
<400> 934
Рго А1а Рго С1у Меб Агд Рго Рго
1 5
<210> 935
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена, распознаваемого ЬАЗ, Апгзакгз згтр1ех
<400> 935
Меб Суз С1п Суз Уа1 С1п Ьуз Туг С1у ТЪг С1и РЪе Суз Ьуз Ьуз Агд 15 10 15
Ьеи А1а
<210> 936
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белкового продукта без названия Ното заргепз
<400> 936
- 285 028807
А1а РЪе εΐη Б1п Б1у Ьуз 11е Рго Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 937 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп запасного белка семян вицилина Ъид1апз пгдга
<4 0 0> 937
Зег РЪе С1и Азр С1п С1у Агд Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 938 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп вицилин-подобного белка АпасагсНит осс1бепЪа1е
<4 0 0> 938
А1а 11е МеЪ Б1у Рго Рго ТЪг Ьуз РЪе Зег РЪе Зег Ьеи РЪе Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 939 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника вицилин-подобного белка Ъид1апз гедга
<4 0 0> 939
Азр εΐη Агд Зег Б1п Б1и Б1и Агд Б1и Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 940 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп виментина Ното заргепз
<4 0 0> 940
Агд Ьеи Агд Зег Зег Уа1 Рго Б1у 1/а1 Агд Ьеи Ьеи Б1п Азр Зег Уа1 15 10 15
Азр РЪе Зег Ьеи
- 286 028807
20
<210> 941
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп фактора фон Виллебранда Ното зартепз
<400> 941
Нтз Суз С1п 11е Суз Нтз Суз Азр Уа1 Уа1 Азп Ьеи ТАг Суз С1и 15 10 15
<210> 942
<211> 45
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника протеазы, расщепляющей фактор фон Виллебранда, Ното зартепз
<400> 942
Рго 1 Зег Нтз РАе С1п 5 С1п Зег Суз Ьеи С1п 10 А1а Ьеи С1и Рго С1п 15 А1а
Уа1 Зег Зег Туг Ьеи Зег Рго С1у А1а Рго Ьеи Ьуз С1у Агд Рго Рго
20 25 30
Зег Рго С1у РАе С1п Агд С1п Агд С1п Агд С1п Агд Агд
35 40 45
<210> 943
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка ХКСС4 Ното зартепз
<400> 943
Уа1 Зег Ьуз Азр Азр Зег 11е 11е Зег Зег Ьеи Азр Уа1 ТАг Азр 15 10 15

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция, содержащая:
    (ι) первую совокупность синтетических наноносителей, связанную с иммуносупрессором, и
    (н) антиген, презентируемый антигенпрезентирующей клеткой (АРС),
    причем нагрузка иммуносупрессора в среднем во всей первой совокупности синтетических наноносителей составляет по меньшей мере 2%, но не более 25% (вес./вес.).
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что иммуносупрессор в композиции находится в количестве, эффективном для генерации толерогенного иммунного ответа в отношении антигена, презентируемого АРС.
  3. 3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что антиген, презентируемый АРС, связан с:
    (а) синтетическими наноносителями первой совокупности синтетических наноносителей или
    (В) синтетическими наноносителями второй совокупности синтетических наноносителей.
  4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что среднее значение распределения по размеру частиц, полученное с применением динамического рассеяния света синтетических наноносителей первой и/или второй совокупности, представляет собой диаметр, составляющий более:
    (а) 100 нм;
    (в) 150 нм;
    (с) 200 нм;
    (ά) 250 нм или
    (е) 300 нм.
  5. 5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что иммуносупрессор содержит статин, ингибитор тТОК, например рапамицин, ΤΟΕ-β сигнальное средство, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор Р38, ингибитор ΝΕ-κβ, агонист рецептора аденозина, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы 4, ингибитор НОАС или ингибитор протеасомы.
    - 287 028807
  6. 6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что антиген, презентируемый АРС:
    (а) содержит рестриктированный I классом МНС и/или рестриктированный II классом МНС эпитоп;
    (В) представляет собой липид, который связывается с СЭ16;
    (с) представляет собой терапевтический белок или его часть, аутоантиген или аллерген или связан с аутоиммунным заболеванием, воспалительным заболеванием, аллергией, отторжением органа или ткани или с реакцией "трансплантат против хозяина".
  7. 7. Композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что:
    (A) нагрузка иммуносупрессора в среднем во всей совокупности первых синтетических наноносителей составляет от 1 до 10% (вес./вес.) и/или
    (B) нагрузка антигена, презентируемого АРС, (а) в среднем во всей совокупности первых или вторых синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.) или (В) в среднем во всей совокупности первых или вторых синтетических наноносителей составляет от 0,1 до 10% (вес./вес.).
  8. 8. Композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что синтетические наноносители первой и/или второй совокупности синтетических наноносителей содержат липидные наночастицы, полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активных веществ, дендримеры, бакиболы, нанопровода, вирусоподобные частицы или пептидные или белковые частицы, необязательно, при этом когда синтетические наноносители первой и/или второй совокупности синтетических наноносителей содержат полимерные наночастицы, то полимерные наночастицы содержат полимер, который представляет собой имеющий на конце отличный от метоксигруппы плюроновый полимер.
  9. 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислоту, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин, необязательно, при этом (а) полиэфир охватывает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон и/или (В) полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, например, где простой полиэфир содержит полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
  10. 10. Композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что коэффициенты пропорциональности синтетических наноносителей первой и/или второй совокупности синтетических наноносителей составляют более 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
  11. 11. Композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый эксципиент.
  12. 12. Применение лекарственной формы, содержащей композицию по любому из пп.1-11, в способе, включающем введение лекарственной формы пациенту, необязательно, при этом:
    (ΐ) пациент нуждается в антигенспецифичной толерантности;
    (В) лекарственную форму вводят в количестве, эффективном для получения в результате толерогенного иммунного ответа, специфичного в отношении антигена, презентируемого АРС;
    (ΐϋ) лекарственную форму вводят пациенту согласно протоколу, который, как ранее было показано, приводил в результате к толерогенному иммунному ответу, специфичному в отношении антигена, презентируемого АРС, у одного или нескольких исследуемых пациентов;
    (ίν) способ дополнительно включает предоставление или выявление пациента;
    (ν) способ дополнительно включает оценку генерации толерогенного иммунного ответа, специфичного в отношении антигена, презентируемого АРС, у пациента;
    (νΐ) пациент страдает аутоиммунным заболеванием, воспалительным заболеванием, аллергией, отторжением органа или ткани, реакцией "трансплантат против хозяина" или подвергся или будет подвергаться трансплантации;
    (νπ) пациент получил, получает или будет получать терапевтический белок, против которого он испытал, испытывает или предполагается, что будет испытывать нежелательный иммунный ответ;
    (νΐΐΐ) лекарственную форму вводят путем внутривенного, трансмукозального, интраперитонеального, перорального, подкожного, пульмонального, интраназального, интрадермального или внутримышечного введения или
    (ιχ) введение осуществляют путем ингаляции или внутривенного, подкожного или трансмукозального введения.
  13. 13. Применение композиции по любому из пп.1-11 в терапии или профилактике у пациента, нуждающегося в толерантности к антигену, презентируемому АРС.
  14. 14. Применение лекарственной формы по п.12 в терапии или профилактике у пациента, нуждающегося в толерантности к антигену, презентируемому АРС.
  15. 15. Применение композиции по любому из пп.1-11 в терапии или профилактике у пациента, который подвергся или будет подвергаться трансплантации или получил, получает или будет получать терапевтический белок.
  16. 16. Применение лекарственной формы по п.12 в терапии или профилактике у пациента, который подвергся или будет подвергаться трансплантации или получил, получает или будет получать терапевтический белок.
    - 288 028807
  17. 17. Применение композиции по любому из пп.1-11:
    (а) в способе по п.12;
    (В) в способе индукции толерогенного иммунного ответа;
    (с) в способе профилактики или лечения аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, аллергии, реакции "трансплантат против хозяина" или нежелательного иммунного ответа или
    (б) в способе терапии или профилактики, включающем введение с помощью путей по п.12.
  18. 18. Применение лекарственной формы по п.12:
    (а) в способе по п.12;
    (В) в способе индукции толерогенного иммунного ответа;
    (с) в способе профилактики или лечения аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, аллергии, реакции "трансплантат против хозяина" или нежелательного иммунного ответа или
    (б) в способе терапии или профилактики, включающем введение с помощью путей по п.12.
  19. 19. Композиция по любому из пп.5-11 или применение по любому из пп.12-18, в которых иммуносупрессором является рапамицин.
  20. 20. Композиция по любому из пп.5-11 и 19 или применение по любому из пп.12-18 и 19, в которых нагрузка антигена в среднем в первой или второй совокупности синтетических наноносителей составляет от 1 до 10% (вес./вес.).
  21. 21. Композиция по любому из пп.5-11, 19 и 20 или применение по любому из пп.12-19 и 20, в которых по меньшей мере 75% синтетических наноносителей первой совокупности синтетических наноносителей имеет минимальный размер, полученный с применением динамического рассеяния света, более 110 нм и максимальный размер, полученный с применением динамического рассеяния света, равный или менее 500 нм.
EA201391599A 2011-04-29 2012-04-27 Композиции, содержащие толерогенные синтетические наноносители, и их применение EA028807B1 (ru)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161480946P 2011-04-29 2011-04-29
US201161513514P 2011-07-29 2011-07-29
US201161531180P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531153P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531215P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531204P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531164P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531168P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531209P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531147P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531175P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531194P 2011-09-06 2011-09-06
PCT/US2012/035360 WO2012149252A2 (en) 2011-04-29 2012-04-27 Tolerogenic synthetic nanocarriers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391599A1 EA201391599A1 (ru) 2014-09-30
EA028807B1 true EA028807B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=47068065

Family Applications (16)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790043A EA201790043A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8+ регуляторных т-клеток
EA201790109A EA201790109A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201790044A EA201790044A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных в-клеток
EA201790045A EA201790045A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие имунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201692374A EA201692374A3 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201790030A EA201790030A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических т-лимфоцитов
EA201391611A EA201391611A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Вызывающие иммунную толерантность синтетические наноносители для терапевтического лечения аллергии
EA201391610A EA027380B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8регуляторных т-клеток
EA201391597A EA027103B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201791679A EA201791679A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители
EA201391601A EA027410B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов
EA201391608A EA027259B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201391600A EA026880B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201391609A EA027379B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных b-клеток
EA201391599A EA028807B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Композиции, содержащие толерогенные синтетические наноносители, и их применение
EA201391602A EA201391602A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Контролируемое высвобождение иммунодепрессантов из синтетических наноносителей

Family Applications Before (14)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790043A EA201790043A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8+ регуляторных т-клеток
EA201790109A EA201790109A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201790044A EA201790044A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных в-клеток
EA201790045A EA201790045A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие имунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201692374A EA201692374A3 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201790030A EA201790030A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических т-лимфоцитов
EA201391611A EA201391611A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Вызывающие иммунную толерантность синтетические наноносители для терапевтического лечения аллергии
EA201391610A EA027380B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8регуляторных т-клеток
EA201391597A EA027103B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201791679A EA201791679A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители
EA201391601A EA027410B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов
EA201391608A EA027259B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201391600A EA026880B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201391609A EA027379B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных b-клеток

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391602A EA201391602A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Контролируемое высвобождение иммунодепрессантов из синтетических наноносителей

Country Status (15)

Country Link
US (33) US9289477B2 (ru)
EP (15) EP3760201A1 (ru)
JP (31) JP6602536B2 (ru)
KR (24) KR20140034202A (ru)
CN (32) CN107261123A (ru)
AU (34) AU2012249553A1 (ru)
BR (5) BR112013027508A2 (ru)
CA (11) CA2834599A1 (ru)
DK (1) DK2701739T3 (ru)
EA (16) EA201790043A1 (ru)
ES (1) ES2806268T3 (ru)
HU (1) HUE050142T2 (ru)
IL (15) IL305229A (ru)
MX (13) MX2013012595A (ru)
WO (12) WO2012149247A2 (ru)

Families Citing this family (495)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6993506B2 (en) 2000-12-05 2006-01-31 Jgr Acquisition, Inc. Method and device utilizing polymorphic data in e-commerce
US9060770B2 (en) 2003-05-20 2015-06-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-driven surgical instrument with E-beam driver
US20070084897A1 (en) 2003-05-20 2007-04-19 Shelton Frederick E Iv Articulating surgical stapling instrument incorporating a two-piece e-beam firing mechanism
US11896225B2 (en) 2004-07-28 2024-02-13 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a pan
US8215531B2 (en) 2004-07-28 2012-07-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument having a medical substance dispenser
US9237891B2 (en) 2005-08-31 2016-01-19 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical stapling devices that produce formed staples having different lengths
US7934630B2 (en) 2005-08-31 2011-05-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US11246590B2 (en) 2005-08-31 2022-02-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge including staple drivers having different unfired heights
US11484312B2 (en) 2005-08-31 2022-11-01 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a staple driver arrangement
US7669746B2 (en) 2005-08-31 2010-03-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US10159482B2 (en) 2005-08-31 2018-12-25 Ethicon Llc Fastener cartridge assembly comprising a fixed anvil and different staple heights
US20070106317A1 (en) 2005-11-09 2007-05-10 Shelton Frederick E Iv Hydraulically and electrically actuated articulation joints for surgical instruments
SI2347775T1 (sl) 2005-12-13 2020-10-30 President And Fellows Of Harvard College Ogrodja za celično transplantacijo
US20110024477A1 (en) 2009-02-06 2011-02-03 Hall Steven G Driven Surgical Stapler Improvements
US20120292367A1 (en) 2006-01-31 2012-11-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled end effector
US8186555B2 (en) 2006-01-31 2012-05-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting and fastening instrument with mechanical closure system
US11278279B2 (en) 2006-01-31 2022-03-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11793518B2 (en) 2006-01-31 2023-10-24 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with firing system lockout arrangements
US8708213B2 (en) 2006-01-31 2014-04-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a feedback system
US7845537B2 (en) 2006-01-31 2010-12-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having recording capabilities
US7753904B2 (en) 2006-01-31 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Endoscopic surgical instrument with a handle that can articulate with respect to the shaft
US20110290856A1 (en) 2006-01-31 2011-12-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical instrument with force-feedback capabilities
US11224427B2 (en) 2006-01-31 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical stapling system including a console and retraction assembly
US8820603B2 (en) 2006-01-31 2014-09-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Accessing data stored in a memory of a surgical instrument
US8992422B2 (en) 2006-03-23 2015-03-31 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled endoscopic accessory channel
US8322455B2 (en) 2006-06-27 2012-12-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Manually driven surgical cutting and fastening instrument
US10568652B2 (en) 2006-09-29 2020-02-25 Ethicon Llc Surgical staples having attached drivers of different heights and stapling instruments for deploying the same
US11980366B2 (en) 2006-10-03 2024-05-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument
US8652120B2 (en) 2007-01-10 2014-02-18 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between control unit and sensor transponders
US8684253B2 (en) 2007-01-10 2014-04-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between a control unit of a robotic system and remote sensor
US11291441B2 (en) 2007-01-10 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with wireless communication between control unit and remote sensor
US7434717B2 (en) 2007-01-11 2008-10-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Apparatus for closing a curved anvil of a surgical stapling device
US11039836B2 (en) 2007-01-11 2021-06-22 Cilag Gmbh International Staple cartridge for use with a surgical stapling instrument
US7673782B2 (en) 2007-03-15 2010-03-09 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument having a releasable buttress material
US11672531B2 (en) 2007-06-04 2023-06-13 Cilag Gmbh International Rotary drive systems for surgical instruments
US8931682B2 (en) 2007-06-04 2015-01-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments
US7753245B2 (en) 2007-06-22 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments
US11849941B2 (en) 2007-06-29 2023-12-26 Cilag Gmbh International Staple cartridge having staple cavities extending at a transverse angle relative to a longitudinal cartridge axis
CA2715460C (en) 2008-02-13 2020-02-18 President And Fellows Of Harvard College Continuous cell programming devices
JP5410110B2 (ja) 2008-02-14 2014-02-05 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッド Ｒｆ電極を有する外科用切断・固定器具
US9179912B2 (en) 2008-02-14 2015-11-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled motorized surgical cutting and fastening instrument
US8636736B2 (en) 2008-02-14 2014-01-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical cutting and fastening instrument
US11986183B2 (en) 2008-02-14 2024-05-21 Cilag Gmbh International Surgical cutting and fastening instrument comprising a plurality of sensors to measure an electrical parameter
US7819298B2 (en) 2008-02-14 2010-10-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with control features operable with one hand
US8573465B2 (en) 2008-02-14 2013-11-05 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical end effector system with rotary actuated closure systems
US7866527B2 (en) 2008-02-14 2011-01-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with interlockable firing system
US9770245B2 (en) 2008-02-15 2017-09-26 Ethicon Llc Layer arrangements for surgical staple cartridges
US11648005B2 (en) 2008-09-23 2023-05-16 Cilag Gmbh International Robotically-controlled motorized surgical instrument with an end effector
US9005230B2 (en) 2008-09-23 2015-04-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical instrument
US8210411B2 (en) 2008-09-23 2012-07-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting instrument
US9386983B2 (en) 2008-09-23 2016-07-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Robotically-controlled motorized surgical instrument
US8608045B2 (en) 2008-10-10 2013-12-17 Ethicon Endo-Sugery, Inc. Powered surgical cutting and stapling apparatus with manually retractable firing system
US8517239B2 (en) 2009-02-05 2013-08-27 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument comprising a magnetic element driver
RU2525225C2 (ru) 2009-02-06 2014-08-10 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Усовершенствование приводного хирургического сшивающего инструмента
KR20120022984A (ko) * 2009-04-21 2012-03-12 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. Ｔｈ１ 편향 반응을 제공하는 면역나노치료법
CN102481376B (zh) 2009-05-27 2016-12-21 西莱克塔生物科技公司 免疫调节剂-聚合物化合物
CN107617110A (zh) * 2009-08-26 2018-01-23 西莱克塔生物科技公司 诱导t细胞辅助的组合物
US8851354B2 (en) 2009-12-24 2014-10-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical cutting instrument that analyzes tissue thickness
AU2011258156B2 (en) 2010-05-26 2016-11-24 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
WO2012021249A2 (en) 2010-07-12 2012-02-16 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of histidyl-trna synthetases
US8783543B2 (en) 2010-07-30 2014-07-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue acquisition arrangements and methods for surgical stapling devices
WO2012019168A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US9839420B2 (en) 2010-09-30 2017-12-12 Ethicon Llc Tissue thickness compensator comprising at least one medicament
US11812965B2 (en) 2010-09-30 2023-11-14 Cilag Gmbh International Layer of material for a surgical end effector
US10405854B2 (en) 2010-09-30 2019-09-10 Ethicon Llc Surgical stapling cartridge with layer retention features
US9386988B2 (en) 2010-09-30 2016-07-12 Ethicon End-Surgery, LLC Retainer assembly including a tissue thickness compensator
US11298125B2 (en) 2010-09-30 2022-04-12 Cilag Gmbh International Tissue stapler having a thickness compensator
US10945731B2 (en) 2010-09-30 2021-03-16 Ethicon Llc Tissue thickness compensator comprising controlled release and expansion
US9629814B2 (en) 2010-09-30 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgery, Llc Tissue thickness compensator configured to redistribute compressive forces
US8978954B2 (en) 2010-09-30 2015-03-17 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridge comprising an adjustable distal portion
US11849952B2 (en) 2010-09-30 2023-12-26 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof
US8695866B2 (en) 2010-10-01 2014-04-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a power control circuit
DE19177059T1 (de) 2010-10-01 2021-10-07 Modernatx, Inc. N1-methyl-pseudouracile enthältendes ribonucleinsäuren sowie ihre verwendungen
ES2773858T3 (es) 2010-10-06 2020-07-15 Harvard College Hidrogeles formadores de poros inyectables para terapias celulares basadas en materiales
EP2640190A4 (en) 2010-11-05 2016-05-11 Selecta Biosciences Inc MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
MX358598B (es) 2010-11-12 2018-08-27 Cour Pharmaceuticals Dev Company Partículas inmuno-moduladoras modificadas.
DE12722942T1 (de) 2011-03-31 2021-09-30 Modernatx, Inc. Freisetzung und formulierung von manipulierten nukleinsäuren
EP2702077A2 (en) 2011-04-27 2014-03-05 AbbVie Inc. Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
RU2606493C2 (ru) 2011-04-29 2017-01-10 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Кассета со скобками, содержащая скобки, расположенные внутри ее сжимаемой части
US9289477B2 (en) 2011-04-29 2016-03-22 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce cytotoxic T lymphocyte responses
US11207064B2 (en) 2011-05-27 2021-12-28 Cilag Gmbh International Automated end effector component reloading system for use with a robotic system
US9072535B2 (en) 2011-05-27 2015-07-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments with rotatable staple deployment arrangements
WO2013019658A2 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers comprising polymers comprising multiple immunomodulatory agents
EP2750662A4 (en) 2011-08-31 2015-06-24 Univ Georgia NANOPARTICLES TARGETING APOPTOSIS
US20140212398A1 (en) 2011-09-08 2014-07-31 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti third party central memory t cells, methods of producing same and use of same in transplantation and disease treatment
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
JP6113737B2 (ja) 2011-10-03 2017-04-12 モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． 修飾型のヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸、ならびにそれらの使用方法
EP2591801A1 (en) * 2011-11-14 2013-05-15 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Nanoparticle compositions for generation of regulatory T cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions
MX2014007233A (es) 2011-12-16 2015-02-04 Moderna Therapeutics Inc Composiciones de nucleosidos, nucleotidos y acidos nucleicos modificados.
WO2013119853A1 (en) 2012-02-07 2013-08-15 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Epitopes from allergen proteins and methods and uses for immune response modulation
WO2013123432A2 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Atyr Pharma, Inc. Histidyl-trna synthetases for treating autoimmune and inflammatory diseases
ES2669561T3 (es) 2012-02-17 2018-05-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Nanopartículas para el transporte mitocondrial de agentes
MX2014011484A (es) * 2012-03-23 2015-09-23 Esteve Labor Dr Metodo para seguir las respuestas de celulas t especificas al vih.
MX358135B (es) 2012-03-28 2018-08-06 Ethicon Endo Surgery Inc Compensador de grosor de tejido que comprende una pluralidad de capas.
BR112014024098B1 (pt) 2012-03-28 2021-05-25 Ethicon Endo-Surgery, Inc. cartucho de grampos
JP6224070B2 (ja) 2012-03-28 2017-11-01 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ Ｅｎｄｏ−Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｉｎｃ． 組織厚さコンペンセータを含む保持具アセンブリ
EP2834259A4 (en) 2012-04-02 2016-08-24 Moderna Therapeutics Inc MODIFIED POLYNUCLEOTIDES
CA2868391A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Stephane Bancel Polynucleotides comprising n1-methyl-pseudouridine and methods for preparing the same
US10501512B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
ES2773895T3 (es) 2012-04-16 2020-07-15 Harvard College Composiciones de sílice mesoporosa para modular las respuestas inmunitarias
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
WO2013158279A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Protein purification methods to reduce acidic species
WO2013163176A1 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Allertein Therapeutics, Llc Nanoparticles for treatment of allergy
US9101358B2 (en) 2012-06-15 2015-08-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Articulatable surgical instrument comprising a firing drive
CA2876495C (en) 2012-06-21 2023-10-17 Northwestern University Peptide conjugated particles
US20140001231A1 (en) 2012-06-28 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Firing system lockout arrangements for surgical instruments
BR112014032776B1 (pt) 2012-06-28 2021-09-08 Ethicon Endo-Surgery, Inc Sistema de instrumento cirúrgico e kit cirúrgico para uso com um sistema de instrumento cirúrgico
CN104487005B (zh) 2012-06-28 2017-09-08 伊西康内外科公司 空夹仓闭锁件
US20140001234A1 (en) 2012-06-28 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Coupling arrangements for attaching surgical end effectors to drive systems therefor
US11202631B2 (en) 2012-06-28 2021-12-21 Cilag Gmbh International Stapling assembly comprising a firing lockout
US9289256B2 (en) 2012-06-28 2016-03-22 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical end effectors having angled tissue-contacting surfaces
US9649111B2 (en) 2012-06-28 2017-05-16 Ethicon Endo-Surgery, Llc Replaceable clip cartridge for a clip applier
US9700310B2 (en) 2013-08-23 2017-07-11 Ethicon Llc Firing member retraction devices for powered surgical instruments
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
RU2687164C2 (ru) 2012-10-30 2019-05-07 Аравакс Пти Лтд Новые иммунотерапевтические молекулы и их применения
WO2014069655A1 (ja) * 2012-11-05 2014-05-08 株式会社レグイミューン 免疫寛容誘導剤
CA2892529C (en) 2012-11-26 2023-04-25 Moderna Therapeutics, Inc. Terminally modified rna
BR112015021082B1 (pt) 2013-03-01 2022-05-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc Instrumento cirúrgico
MX368026B (es) 2013-03-01 2019-09-12 Ethicon Endo Surgery Inc Instrumento quirúrgico articulable con vías conductoras para la comunicación de la señal.
CA2905010A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Abbvie Inc. Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same
KR20210057832A (ko) 2013-03-13 2021-05-21 코어 파마슈티칼스 디벨롭먼트 컴퍼니 인크. 염증 치료용 면역-변형된 입자
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
US9629629B2 (en) 2013-03-14 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgey, LLC Control systems for surgical instruments
US9351726B2 (en) 2013-03-14 2016-05-31 Ethicon Endo-Surgery, Llc Articulation control system for articulatable surgical instruments
US9499614B2 (en) 2013-03-14 2016-11-22 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosaccharides
US10258698B2 (en) 2013-03-14 2019-04-16 Modernatx, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
CA2907046C (en) 2013-03-15 2021-04-20 Atyr Pharma, Inc. Histidyl-trna synthetase-fc conjugates
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US9588115B2 (en) 2013-03-28 2017-03-07 Protagen Ag Method for the diagnosis of neuromyelitis optica
CN105188741A (zh) 2013-04-03 2015-12-23 阿勒丁医疗公司 新型纳米颗粒组合物
US9801626B2 (en) 2013-04-16 2017-10-31 Ethicon Llc Modular motor driven surgical instruments with alignment features for aligning rotary drive shafts with surgical end effector shafts
BR112015026109B1 (pt) 2013-04-16 2022-02-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc Instrumento cirúrgico
WO2014179771A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Selecta Biosciences, Inc. Dosing combinations for reducing undesired humoral immune responses
EA201592106A3 (ru) * 2013-05-03 2016-08-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Локальное сопутствующее введение толерогенных синтетических наноносителей для снижения гиперчувствительности типа i и гиперчувствительности типа iv
EA201592273A1 (ru) * 2013-06-04 2016-09-30 Селекта Байосайенсиз, Инк. Повторное введение неиммуносупрессивных антигенспецифических иммунотерапевтических средств
EP2813242A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-17 PLS-Design GmbH Low molecular weight immune-modulators as adjuvants for specific immunotherapy
FI3033102T4 (fi) 2013-08-13 2024-03-01 Univ Northwestern Peptidikonjugoituja hiukkasia
JP6416260B2 (ja) 2013-08-23 2018-10-31 エシコン エルエルシー 動力付き外科用器具のための発射部材後退装置
EP3041934A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US20160228521A1 (en) * 2013-09-16 2016-08-11 Allertein Therapeutics, Llc Managing immune responses in transplantation
BR112016006813A2 (pt) 2013-09-25 2017-09-19 Aravax Pty Ltd Composição imunoterapêutica nova e seus usos
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
CA2926218A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
WO2015051293A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Abbvie, Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US20150139988A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
CA2930973A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Pal SAERTROM C/ebp alpha short activating rna compositions and methods of use
KR101483378B1 (ko) * 2013-12-24 2015-01-15 이영환 금 나노 입자를 함유하는 물을 이용한 금 나노 입자를 포함하는 달걀 제조방법
TR201807778T4 (tr) * 2014-01-17 2018-06-21 Fundacio Inst Catala De Nanociencia I Nanotecnologia Lipozom bazlı immünoterapi.
US9962161B2 (en) 2014-02-12 2018-05-08 Ethicon Llc Deliverable surgical instrument
EP2918262B1 (en) * 2014-03-10 2023-08-09 PLS-Design GmbH Induction of antigen-specific tolerance by peripheral phagocytosis
WO2015138992A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Mitochondrial delivery of 3-bromopyruvate
US10004497B2 (en) 2014-03-26 2018-06-26 Ethicon Llc Interface systems for use with surgical instruments
US9690362B2 (en) 2014-03-26 2017-06-27 Ethicon Llc Surgical instrument control circuit having a safety processor
BR112016021943B1 (pt) 2014-03-26 2022-06-14 Ethicon Endo-Surgery, Llc Instrumento cirúrgico para uso por um operador em um procedimento cirúrgico
US20150297222A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Fastener cartridges including extensions having different configurations
CN106456176B (zh) 2014-04-16 2019-06-28 伊西康内外科有限责任公司 包括具有不同构型的延伸部的紧固件仓
US9844369B2 (en) 2014-04-16 2017-12-19 Ethicon Llc Surgical end effectors with firing element monitoring arrangements
BR112016023807B1 (pt) 2014-04-16 2022-07-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Conjunto de cartucho de prendedores para uso com um instrumento cirúrgico
CN106456158B (zh) 2014-04-16 2019-02-05 伊西康内外科有限责任公司 包括非一致紧固件的紧固件仓
US10682400B2 (en) 2014-04-30 2020-06-16 President And Fellows Of Harvard College Combination vaccine devices and methods of killing cancer cells
CN104028745A (zh) * 2014-06-11 2014-09-10 浙江大学 一种利用丝素蛋白调控金纳米颗粒自组装的方法
US20150359865A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for t-cell-mediated autoimmune disease
WO2016014846A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
BR112017004361B1 (pt) 2014-09-05 2023-04-11 Ethicon Llc Sistema eletrônico para um instrumento cirúrgico
US11311294B2 (en) 2014-09-05 2022-04-26 Cilag Gmbh International Powered medical device including measurement of closure state of jaws
US20160066913A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Local display of tissue parameter stabilization
WO2016037163A1 (en) 2014-09-07 2016-03-10 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating gene therapy anti-viral transfer vector immune responses
CN107073066B (zh) * 2014-09-11 2021-09-17 加利福尼亚大学董事会 mTORC1抑制剂
US10105142B2 (en) 2014-09-18 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler with plurality of cutting elements
MX2017003960A (es) 2014-09-26 2017-12-04 Ethicon Llc Refuerzos de grapas quirúrgicas y materiales auxiliares.
JP2017528511A (ja) 2014-09-26 2017-09-28 セキラス ユーケー リミテッド 免疫低下された被験体のワクチン接種
US11523821B2 (en) 2014-09-26 2022-12-13 Cilag Gmbh International Method for creating a flexible staple line
US9924944B2 (en) 2014-10-16 2018-03-27 Ethicon Llc Staple cartridge comprising an adjunct material
JP2017533238A (ja) 2014-10-28 2017-11-09 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 抗原特異的寛容のための組成物及び方法
US10517594B2 (en) 2014-10-29 2019-12-31 Ethicon Llc Cartridge assemblies for surgical staplers
US11141153B2 (en) 2014-10-29 2021-10-12 Cilag Gmbh International Staple cartridges comprising driver arrangements
PL3215133T3 (pl) * 2014-11-05 2021-06-14 Selecta Biosciences, Inc. Sposoby i kompozycje związane z zastosowaniem związków powierzchniowo czynnych o niskiej hlb do wytwarzania syntetycznych nanonośników zawierających rapalog
US9844376B2 (en) 2014-11-06 2017-12-19 Ethicon Llc Staple cartridge comprising a releasable adjunct material
US10736636B2 (en) 2014-12-10 2020-08-11 Ethicon Llc Articulatable surgical instrument system
RU2703684C2 (ru) 2014-12-18 2019-10-21 ЭТИКОН ЭНДО-СЕРДЖЕРИ, ЭлЭлСи Хирургический инструмент с упором, который выполнен с возможностью избирательного перемещения относительно кассеты со скобами вокруг дискретной неподвижной оси
US10004501B2 (en) 2014-12-18 2018-06-26 Ethicon Llc Surgical instruments with improved closure arrangements
US9987000B2 (en) 2014-12-18 2018-06-05 Ethicon Llc Surgical instrument assembly comprising a flexible articulation system
US9844374B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Surgical instrument systems comprising an articulatable end effector and means for adjusting the firing stroke of a firing member
US9844375B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Drive arrangements for articulatable surgical instruments
US10085748B2 (en) 2014-12-18 2018-10-02 Ethicon Llc Locking arrangements for detachable shaft assemblies with articulatable surgical end effectors
US11786457B2 (en) 2015-01-30 2023-10-17 President And Fellows Of Harvard College Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy
US11154301B2 (en) 2015-02-27 2021-10-26 Cilag Gmbh International Modular stapling assembly
US10245033B2 (en) 2015-03-06 2019-04-02 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a lockable battery housing
US10441279B2 (en) 2015-03-06 2019-10-15 Ethicon Llc Multiple level thresholds to modify operation of powered surgical instruments
JP2020121162A (ja) 2015-03-06 2020-08-13 エシコン エルエルシーＥｔｈｉｃｏｎ ＬＬＣ 測定の安定性要素、クリープ要素、及び粘弾性要素を決定するためのセンサデータの時間依存性評価
US10052044B2 (en) 2015-03-06 2018-08-21 Ethicon Llc Time dependent evaluation of sensor data to determine stability, creep, and viscoelastic elements of measures
US9993248B2 (en) 2015-03-06 2018-06-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Smart sensors with local signal processing
US10390825B2 (en) 2015-03-31 2019-08-27 Ethicon Llc Surgical instrument with progressive rotary drive systems
JP7094533B2 (ja) 2015-04-10 2022-07-04 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 免疫細胞捕捉デバイスおよびその製造および使用方法
CN104758261A (zh) * 2015-04-30 2015-07-08 中国医学科学院生物医学工程研究所 淫羊藿苷plga纳米粒子及制备方法及用途
WO2016196691A2 (en) 2015-06-01 2016-12-08 California Institute Of Technology Compositions and methods for screening t cells with antigens for specific populations
EP3310342A4 (en) * 2015-06-16 2019-03-06 The Trustees of the University of Pennsylvania INORGANIC PARTICLES WITH QUICK-LOAD PROLONGED RELEASE IN DRUG SUBSTANCE
WO2017011685A1 (en) * 2015-07-15 2017-01-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Improved nanoparticle delivery systems
US10933124B2 (en) 2015-07-16 2021-03-02 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of transplantation and disease treatment
US11260027B2 (en) 2015-07-29 2022-03-01 Musc Foundation For Research Development Donor organ pre-treatment formulation
US10835249B2 (en) 2015-08-17 2020-11-17 Ethicon Llc Implantable layers for a surgical instrument
EP3347053B1 (en) 2015-09-13 2022-05-25 The Research Foundation For State University Of New York Functional, segregated, charged telodendrimers and nanocarriers and methods of making and using same
RS63030B1 (sr) 2015-09-17 2022-04-29 Modernatx Inc Jedinjenja i kompozicije za intracelularno isporučivanje terapeutskih sredstava
US10105139B2 (en) 2015-09-23 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler having downstream current-based motor control
US10238386B2 (en) 2015-09-23 2019-03-26 Ethicon Llc Surgical stapler having motor control based on an electrical parameter related to a motor current
KR102514116B1 (ko) 2015-09-24 2023-03-23 삼성전자주식회사 반도체 나노결정 입자 및 이를 포함하는 소자
US10299878B2 (en) 2015-09-25 2019-05-28 Ethicon Llc Implantable adjunct systems for determining adjunct skew
US10561420B2 (en) * 2015-09-30 2020-02-18 Ethicon Llc Tubular absorbable constructs
US10285699B2 (en) 2015-09-30 2019-05-14 Ethicon Llc Compressible adjunct
US11890015B2 (en) 2015-09-30 2024-02-06 Cilag Gmbh International Compressible adjunct with crossing spacer fibers
US10980539B2 (en) 2015-09-30 2021-04-20 Ethicon Llc Implantable adjunct comprising bonded layers
WO2017096262A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Jomoco, Corp. Compositions and methods to mitigate or prevent an immune response to an immunogenic therapeutic molecule in non-human primates
MD3386484T2 (ro) 2015-12-10 2022-11-30 Modernatx Inc Compoziții și metode de livrare a unor agenți terapeutici
US11433136B2 (en) 2015-12-18 2022-09-06 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
JP7114465B2 (ja) 2015-12-22 2022-08-08 モデルナティエックス インコーポレイテッド 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物
EP3394093B1 (en) 2015-12-23 2022-01-26 Modernatx, Inc. Methods of using ox40 ligand encoding polynucleotides
US10292704B2 (en) 2015-12-30 2019-05-21 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for battery pack failure in powered surgical instruments
US10265068B2 (en) 2015-12-30 2019-04-23 Ethicon Llc Surgical instruments with separable motors and motor control circuits
US10368865B2 (en) 2015-12-30 2019-08-06 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
MA43587A (fr) 2016-01-10 2018-11-14 Modernatx Inc Arnm thérapeutiques codant pour des anticorps anti-ctla-4
CN115487351A (zh) 2016-02-06 2022-12-20 哈佛学院校长同事会 重塑造血巢以重建免疫
US11213293B2 (en) 2016-02-09 2022-01-04 Cilag Gmbh International Articulatable surgical instruments with single articulation link arrangements
BR112018016098B1 (pt) 2016-02-09 2023-02-23 Ethicon Llc Instrumento cirúrgico
US11224426B2 (en) 2016-02-12 2022-01-18 Cilag Gmbh International Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US10448948B2 (en) 2016-02-12 2019-10-22 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US20170258927A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 Selecta Biosciences, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
US11607239B2 (en) 2016-04-15 2023-03-21 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US10335145B2 (en) 2016-04-15 2019-07-02 Ethicon Llc Modular surgical instrument with configurable operating mode
US10828028B2 (en) 2016-04-15 2020-11-10 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US10426467B2 (en) 2016-04-15 2019-10-01 Ethicon Llc Surgical instrument with detection sensors
US11179150B2 (en) 2016-04-15 2021-11-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US10357247B2 (en) 2016-04-15 2019-07-23 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US10456137B2 (en) 2016-04-15 2019-10-29 Ethicon Llc Staple formation detection mechanisms
US10492783B2 (en) 2016-04-15 2019-12-03 Ethicon, Llc Surgical instrument with improved stop/start control during a firing motion
US20170296173A1 (en) 2016-04-18 2017-10-19 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method for operating a surgical instrument
US11317917B2 (en) 2016-04-18 2022-05-03 Cilag Gmbh International Surgical stapling system comprising a lockable firing assembly
US10426469B2 (en) 2016-04-18 2019-10-01 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a primary firing lockout and a secondary firing lockout
EP3251662A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-06 Tolerogenics S.à.r.l. Matrix-embedded tolerance-promotion adjuvants for subcutaneous immunotherapy
NL2017204B1 (en) 2016-06-08 2017-12-18 Kei International Ltd Solid substrate comprising antigens immobilised thereto, biosensor comprising said solid substrate and method for detecting the presence of mycobacterial material in a sample
AU2017283480A1 (en) 2016-06-13 2019-01-24 Torque Therapeutics, Inc. Methods and compositions for promoting immune cell function
JP2018012694A (ja) * 2016-07-12 2018-01-25 日本化薬株式会社 ラパマイシン類結合ブロック共重合体
JP2019522486A (ja) 2016-07-13 2019-08-15 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 抗原提示細胞模倣足場およびそれを作製および使用するための方法
US20180092983A1 (en) * 2016-10-05 2018-04-05 Tian Xin Wang Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US20190008900A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 Tian Xin Wang Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US20210363220A1 (en) * 2016-10-05 2021-11-25 Tianxin Wang Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US10398732B2 (en) 2016-10-13 2019-09-03 Marshall University Research Corporation Compositions and methods for treating striated muscle injury, treating striated muscle atrophy and/or for promoting striated muscle growth
US11583504B2 (en) 2016-11-08 2023-02-21 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
WO2018104540A1 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Curevac Ag Rnas for wound healing
EP3808380A1 (en) 2016-12-08 2021-04-21 CureVac AG Rna for treatment or prophylaxis of a liver disease
US10537325B2 (en) 2016-12-21 2020-01-21 Ethicon Llc Staple forming pocket arrangement to accommodate different types of staples
JP7010956B2 (ja) 2016-12-21 2022-01-26 エシコン エルエルシー 組織をステープル留めする方法
US11419606B2 (en) 2016-12-21 2022-08-23 Cilag Gmbh International Shaft assembly comprising a clutch configured to adapt the output of a rotary firing member to two different systems
JP6983893B2 (ja) 2016-12-21 2021-12-17 エシコン エルエルシーEthicon LLC 外科用エンドエフェクタ及び交換式ツールアセンブリのためのロックアウト構成
US20180168625A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical stapling instruments with smart staple cartridges
US20180168575A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical stapling systems
US20180168633A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical stapling instruments and staple-forming anvils
US20180168615A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method of deforming staples from two different types of staple cartridges with the same surgical stapling instrument
US10779823B2 (en) 2016-12-21 2020-09-22 Ethicon Llc Firing member pin angle
US10973516B2 (en) 2016-12-21 2021-04-13 Ethicon Llc Surgical end effectors and adaptable firing members therefor
CN110087565A (zh) 2016-12-21 2019-08-02 爱惜康有限责任公司 外科缝合系统
US10980536B2 (en) 2016-12-21 2021-04-20 Ethicon Llc No-cartridge and spent cartridge lockout arrangements for surgical staplers
US10588631B2 (en) 2016-12-21 2020-03-17 Ethicon Llc Surgical instruments with positive jaw opening features
US10675025B2 (en) 2016-12-21 2020-06-09 Ethicon Llc Shaft assembly comprising separately actuatable and retractable systems
US11134942B2 (en) 2016-12-21 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling instruments and staple-forming anvils
US10682138B2 (en) 2016-12-21 2020-06-16 Ethicon Llc Bilaterally asymmetric staple forming pocket pairs
US11542316B2 (en) * 2017-01-04 2023-01-03 Worg Pharmaceuticals (Zhejiang) Co., Ltd. S-Arrestin peptides and therapeutic uses thereof
AU2018205496A1 (en) * 2017-01-07 2019-07-25 Selecta Biosciences, Inc. Patterned dosing of immunosuppressants coupled to synthetic nanocarriers
US11555178B2 (en) 2017-01-18 2023-01-17 Yeda Research And Development Co. Ltd. Genetically modified veto cells and use of same in immunotherapy
US10751368B2 (en) 2017-01-18 2020-08-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of transplantation and disease treatment
BR112019018748A2 (pt) 2017-03-11 2020-04-07 Selecta Biosciences Inc métodos e composições relacionados ao tratamento combinado com anti-inflamatórios e nanocarreadores sintéticos compreendendo um imunossupressor
JP7332478B2 (ja) 2017-03-15 2023-08-23 モデルナティエックス インコーポレイテッド 脂質ナノ粒子製剤
ES2911186T3 (es) 2017-03-15 2022-05-18 Modernatx Inc Formas cristalinas de aminolípidos
SG11201907916TA (en) 2017-03-15 2019-09-27 Modernatx Inc Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
WO2018187590A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Modernatx, Inc. Reduction or elimination of immune responses to non-intravenous, e.g., subcutaneously administered therapeutic proteins
CA3060514A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods for treating lung inflammation
WO2018232357A1 (en) 2017-06-15 2018-12-20 Modernatx, Inc. Rna formulations
US11382638B2 (en) 2017-06-20 2022-07-12 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified displacement distance
US10980537B2 (en) 2017-06-20 2021-04-20 Ethicon Llc Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified number of shaft rotations
US10779820B2 (en) 2017-06-20 2020-09-22 Ethicon Llc Systems and methods for controlling motor speed according to user input for a surgical instrument
US11071554B2 (en) 2017-06-20 2021-07-27 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on magnitude of velocity error measurements
US10307170B2 (en) 2017-06-20 2019-06-04 Ethicon Llc Method for closed loop control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US11653914B2 (en) 2017-06-20 2023-05-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument according to articulation angle of end effector
US11517325B2 (en) 2017-06-20 2022-12-06 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured displacement distance traveled over a specified time interval
US10888321B2 (en) 2017-06-20 2021-01-12 Ethicon Llc Systems and methods for controlling velocity of a displacement member of a surgical stapling and cutting instrument
US10881399B2 (en) 2017-06-20 2021-01-05 Ethicon Llc Techniques for adaptive control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US11090046B2 (en) 2017-06-20 2021-08-17 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling displacement member motion of a surgical stapling and cutting instrument
US11266405B2 (en) 2017-06-27 2022-03-08 Cilag Gmbh International Surgical anvil manufacturing methods
US11090049B2 (en) 2017-06-27 2021-08-17 Cilag Gmbh International Staple forming pocket arrangements
US10993716B2 (en) 2017-06-27 2021-05-04 Ethicon Llc Surgical anvil arrangements
US11324503B2 (en) 2017-06-27 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical firing member arrangements
US11564686B2 (en) 2017-06-28 2023-01-31 Cilag Gmbh International Surgical shaft assemblies with flexible interfaces
US11484310B2 (en) 2017-06-28 2022-11-01 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a shaft including a closure tube profile
US10588633B2 (en) 2017-06-28 2020-03-17 Ethicon Llc Surgical instruments with open and closable jaws and axially movable firing member that is initially parked in close proximity to the jaws prior to firing
USD906355S1 (en) 2017-06-28 2020-12-29 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with a graphical user interface for a surgical instrument
EP4070740A1 (en) 2017-06-28 2022-10-12 Cilag GmbH International Surgical instrument comprising selectively actuatable rotatable couplers
US10903685B2 (en) 2017-06-28 2021-01-26 Ethicon Llc Surgical shaft assemblies with slip ring assemblies forming capacitive channels
US10765427B2 (en) 2017-06-28 2020-09-08 Ethicon Llc Method for articulating a surgical instrument
US11259805B2 (en) 2017-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising firing member supports
US11246592B2 (en) 2017-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation system lockable to a frame
US10932772B2 (en) 2017-06-29 2021-03-02 Ethicon Llc Methods for closed loop velocity control for robotic surgical instrument
US11304695B2 (en) 2017-08-03 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical system shaft interconnection
US11944300B2 (en) 2017-08-03 2024-04-02 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical system bailout
US11974742B2 (en) 2017-08-03 2024-05-07 Cilag Gmbh International Surgical system comprising an articulation bailout
US11471155B2 (en) 2017-08-03 2022-10-18 Cilag Gmbh International Surgical system bailout
EP3675817A1 (en) 2017-08-31 2020-07-08 Modernatx, Inc. Methods of making lipid nanoparticles
EP3678701A4 (en) 2017-09-05 2021-12-01 Torque Therapeutics, Inc. THERAPEUTIC PROTEIN COMPOSITIONS AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING THEREOF
EP4183882A1 (en) 2017-09-08 2023-05-24 MiNA Therapeutics Limited Stabilized hnf4a sarna compositions and methods of use
US20200208152A1 (en) 2017-09-08 2020-07-02 Mina Therapeutics Limited Stabilized sarna compositions and methods of use
USD907648S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
US11399829B2 (en) 2017-09-29 2022-08-02 Cilag Gmbh International Systems and methods of initiating a power shutdown mode for a surgical instrument
USD907647S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
US20220025015A1 (en) * 2017-10-03 2022-01-27 Tianxin Wang Methods, compositions and therapeutical vaccine for autoimmune diseases and allergy treatment
CA3077084A1 (en) * 2017-10-05 2019-04-11 Epivax, Inc. Regulatory t cell epitopes
US11134944B2 (en) 2017-10-30 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapler knife motion controls
US11090075B2 (en) 2017-10-30 2021-08-17 Cilag Gmbh International Articulation features for surgical end effector
US10842490B2 (en) 2017-10-31 2020-11-24 Ethicon Llc Cartridge body design with force reduction based on firing completion
US10869666B2 (en) 2017-12-15 2020-12-22 Ethicon Llc Adapters with control systems for controlling multiple motors of an electromechanical surgical instrument
US11033267B2 (en) 2017-12-15 2021-06-15 Ethicon Llc Systems and methods of controlling a clamping member firing rate of a surgical instrument
US10966718B2 (en) 2017-12-15 2021-04-06 Ethicon Llc Dynamic clamping assemblies with improved wear characteristics for use in connection with electromechanical surgical instruments
US10779826B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Methods of operating surgical end effectors
US10828033B2 (en) 2017-12-15 2020-11-10 Ethicon Llc Handheld electromechanical surgical instruments with improved motor control arrangements for positioning components of an adapter coupled thereto
US10779825B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Adapters with end effector position sensing and control arrangements for use in connection with electromechanical surgical instruments
US11197670B2 (en) 2017-12-15 2021-12-14 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with pivotal jaws configured to touch at their respective distal ends when fully closed
US11071543B2 (en) 2017-12-15 2021-07-27 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with clamping assemblies configured to increase jaw aperture ranges
USD910847S1 (en) 2017-12-19 2021-02-16 Ethicon Llc Surgical instrument assembly
US11020112B2 (en) 2017-12-19 2021-06-01 Ethicon Llc Surgical tools configured for interchangeable use with different controller interfaces
US10835330B2 (en) 2017-12-19 2020-11-17 Ethicon Llc Method for determining the position of a rotatable jaw of a surgical instrument attachment assembly
US11076853B2 (en) 2017-12-21 2021-08-03 Cilag Gmbh International Systems and methods of displaying a knife position during transection for a surgical instrument
US11129680B2 (en) 2017-12-21 2021-09-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a projector
US20190192151A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Ethicon Llc Surgical instrument having a display comprising image layers
US11311290B2 (en) 2017-12-21 2022-04-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an end effector dampener
CN112384204B (zh) * 2018-02-26 2023-03-14 安托瑞斯公司 致耐受性脂质体及其使用方法
US11566246B2 (en) 2018-04-12 2023-01-31 Mina Therapeutics Limited SIRT1-saRNA compositions and methods of use
CN108841774B (zh) * 2018-05-02 2021-11-26 南开大学 一种双响应型纳米仿生界面的制备及其在细胞捕获与应需无损释放中的应用
CN108753716A (zh) * 2018-06-14 2018-11-06 杭州启澜生物医学技术有限公司 一种体外扩增人外周血cd3+t细胞的方法
EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS FOR TARGETING CCR2 AND CSF1R AND THEIR USES
CN110836966A (zh) * 2018-08-15 2020-02-25 王镕 用于抗原特异性t细胞含量检测的检测纳米颗粒、检测方法及试剂盒等
US11039834B2 (en) 2018-08-20 2021-06-22 Cilag Gmbh International Surgical stapler anvils with staple directing protrusions and tissue stability features
US11045192B2 (en) 2018-08-20 2021-06-29 Cilag Gmbh International Fabricating techniques for surgical stapler anvils
USD914878S1 (en) 2018-08-20 2021-03-30 Ethicon Llc Surgical instrument anvil
US11207065B2 (en) 2018-08-20 2021-12-28 Cilag Gmbh International Method for fabricating surgical stapler anvils
US11253256B2 (en) 2018-08-20 2022-02-22 Cilag Gmbh International Articulatable motor powered surgical instruments with dedicated articulation motor arrangements
US11083458B2 (en) 2018-08-20 2021-08-10 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with clutching arrangements to convert linear drive motions to rotary drive motions
US10856870B2 (en) 2018-08-20 2020-12-08 Ethicon Llc Switching arrangements for motor powered articulatable surgical instruments
US11324501B2 (en) 2018-08-20 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical stapling devices with improved closure members
US11291440B2 (en) 2018-08-20 2022-04-05 Cilag Gmbh International Method for operating a powered articulatable surgical instrument
US10912559B2 (en) 2018-08-20 2021-02-09 Ethicon Llc Reinforced deformable anvil tip for surgical stapler anvil
CN109439626B (zh) * 2018-11-09 2022-10-14 复旦大学附属中山医院 一种有助于体外获得Th22细胞的组合物及其用途
CN111388679A (zh) * 2019-01-03 2020-07-10 北京大学 蛋白质-螺旋聚氨基酸偶联物、其制备方法及用途
CN111574590B (zh) * 2019-02-18 2022-04-22 常州市第一人民医院 一种具有抗肿瘤功能的多肽及其应用
US11172929B2 (en) 2019-03-25 2021-11-16 Cilag Gmbh International Articulation drive arrangements for surgical systems
US11147553B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11696761B2 (en) 2019-03-25 2023-07-11 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11147551B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
EP3953473A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 MiNA Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
US11426251B2 (en) 2019-04-30 2022-08-30 Cilag Gmbh International Articulation directional lights on a surgical instrument
US11432816B2 (en) 2019-04-30 2022-09-06 Cilag Gmbh International Articulation pin for a surgical instrument
US11253254B2 (en) 2019-04-30 2022-02-22 Cilag Gmbh International Shaft rotation actuator on a surgical instrument
US11471157B2 (en) 2019-04-30 2022-10-18 Cilag Gmbh International Articulation control mapping for a surgical instrument
US11648009B2 (en) 2019-04-30 2023-05-16 Cilag Gmbh International Rotatable jaw tip for a surgical instrument
US11903581B2 (en) 2019-04-30 2024-02-20 Cilag Gmbh International Methods for stapling tissue using a surgical instrument
US11452528B2 (en) 2019-04-30 2022-09-27 Cilag Gmbh International Articulation actuators for a surgical instrument
AU2020277486A1 (en) * 2019-05-23 2022-01-27 Uti Limited Partnership Nanoparticles comprising non-classical MHC and uses thereof
US11638587B2 (en) 2019-06-28 2023-05-02 Cilag Gmbh International RFID identification systems for surgical instruments
US11478241B2 (en) 2019-06-28 2022-10-25 Cilag Gmbh International Staple cartridge including projections
US11298127B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Interational Surgical stapling system having a lockout mechanism for an incompatible cartridge
US11291451B2 (en) 2019-06-28 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with battery compatibility verification functionality
US11051807B2 (en) 2019-06-28 2021-07-06 Cilag Gmbh International Packaging assembly including a particulate trap
US11627959B2 (en) 2019-06-28 2023-04-18 Cilag Gmbh International Surgical instruments including manual and powered system lockouts
US11219455B2 (en) 2019-06-28 2022-01-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument including a lockout key
US11376098B2 (en) 2019-06-28 2022-07-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument system comprising an RFID system
US11298132B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Inlernational Staple cartridge including a honeycomb extension
US11464601B2 (en) 2019-06-28 2022-10-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an RFID system for tracking a movable component
US11553971B2 (en) 2019-06-28 2023-01-17 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for display and communication
US11399837B2 (en) 2019-06-28 2022-08-02 Cilag Gmbh International Mechanisms for motor control adjustments of a motorized surgical instrument
US11259803B2 (en) 2019-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having an information encryption protocol
US11660163B2 (en) 2019-06-28 2023-05-30 Cilag Gmbh International Surgical system with RFID tags for updating motor assembly parameters
US11523822B2 (en) 2019-06-28 2022-12-13 Cilag Gmbh International Battery pack including a circuit interrupter
US11497492B2 (en) 2019-06-28 2022-11-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument including an articulation lock
US11224497B2 (en) 2019-06-28 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical systems with multiple RFID tags
US11426167B2 (en) 2019-06-28 2022-08-30 Cilag Gmbh International Mechanisms for proper anvil attachment surgical stapling head assembly
US11246678B2 (en) 2019-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having a frangible RFID tag
US11771419B2 (en) 2019-06-28 2023-10-03 Cilag Gmbh International Packaging for a replaceable component of a surgical stapling system
US11684434B2 (en) 2019-06-28 2023-06-27 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for instrument operational setting control
US11350938B2 (en) 2019-06-28 2022-06-07 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an aligned rfid sensor
WO2021041991A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Diomics Corporation Hydrophilic biopolymer medicament delivery mechanism
WO2021055833A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Modernatx, Inc. Branched tail lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
EP4048807A1 (en) 2019-09-23 2022-08-31 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating apolipoprotein b (apob) gene expression
CA3147643A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating hepatocyte nuclear factor 4-alpha (hnf4.alpha.) gene expression
JP2022553345A (ja) * 2019-10-21 2022-12-22 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 肝疾患および肝障害を処置するための方法および組成物
US20210206879A1 (en) * 2019-12-06 2021-07-08 Yale University Enhanced targeting platform
US11234698B2 (en) 2019-12-19 2022-02-01 Cilag Gmbh International Stapling system comprising a clamp lockout and a firing lockout
US11607219B2 (en) 2019-12-19 2023-03-21 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a detachable tissue cutting knife
US11701111B2 (en) 2019-12-19 2023-07-18 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical stapling instrument
US11559304B2 (en) 2019-12-19 2023-01-24 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a rapid closure mechanism
US11576672B2 (en) 2019-12-19 2023-02-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a closure system including a closure member and an opening member driven by a drive screw
US11446029B2 (en) 2019-12-19 2022-09-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising projections extending from a curved deck surface
US11464512B2 (en) 2019-12-19 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a curved deck surface
US11529139B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Motor driven surgical instrument
US11911032B2 (en) 2019-12-19 2024-02-27 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a seating cam
US11529137B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US11291447B2 (en) 2019-12-19 2022-04-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising independent jaw closing and staple firing systems
US11844520B2 (en) 2019-12-19 2023-12-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US11931033B2 (en) 2019-12-19 2024-03-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a latch lockout
US11304696B2 (en) 2019-12-19 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a powered articulation system
US11504122B2 (en) 2019-12-19 2022-11-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a nested firing member
WO2021174013A1 (en) * 2020-02-26 2021-09-02 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions using synthetic nanocarriers comprising immunosuppressant
CA3173528A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating forkhead box p3 (foxp3) gene expression
IL297274A (en) * 2020-04-14 2022-12-01 Selecta Biosciences Inc Methods and compositions for inducing autophagy
USD975278S1 (en) 2020-06-02 2023-01-10 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975851S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD967421S1 (en) 2020-06-02 2022-10-18 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975850S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD976401S1 (en) 2020-06-02 2023-01-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD974560S1 (en) 2020-06-02 2023-01-03 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD966512S1 (en) 2020-06-02 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge
US20220031346A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Cilag Gmbh International Articulatable surgical instruments with articulation joints comprising flexible exoskeleton arrangements
US11779330B2 (en) 2020-10-29 2023-10-10 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a jaw alignment system
USD1013170S1 (en) 2020-10-29 2024-01-30 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11717289B2 (en) 2020-10-29 2023-08-08 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an indicator which indicates that an articulation drive is actuatable
US11617577B2 (en) 2020-10-29 2023-04-04 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a sensor configured to sense whether an articulation drive of the surgical instrument is actuatable
US11931025B2 (en) 2020-10-29 2024-03-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a releasable closure drive lock
US11517390B2 (en) 2020-10-29 2022-12-06 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a limited travel switch
US11452526B2 (en) 2020-10-29 2022-09-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a staged voltage regulation start-up system
USD980425S1 (en) 2020-10-29 2023-03-07 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11896217B2 (en) 2020-10-29 2024-02-13 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation lock
US11844518B2 (en) 2020-10-29 2023-12-19 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical instrument
US11534259B2 (en) 2020-10-29 2022-12-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation indicator
CN112480244A (zh) * 2020-11-24 2021-03-12 华科同济干细胞基因工程有限公司 一种抗过敏性纳米抗体组合物、抗体测定方法及喷雾剂
US11737751B2 (en) 2020-12-02 2023-08-29 Cilag Gmbh International Devices and methods of managing energy dissipated within sterile barriers of surgical instrument housings
US11944296B2 (en) 2020-12-02 2024-04-02 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with external connectors
US11678882B2 (en) 2020-12-02 2023-06-20 Cilag Gmbh International Surgical instruments with interactive features to remedy incidental sled movements
US11849943B2 (en) 2020-12-02 2023-12-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument with cartridge release mechanisms
US11890010B2 (en) 2020-12-02 2024-02-06 Cllag GmbH International Dual-sided reinforced reload for surgical instruments
US11627960B2 (en) 2020-12-02 2023-04-18 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with smart reload with separately attachable exteriorly mounted wiring connections
US11653915B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Surgical instruments with sled location detection and adjustment features
US11653920B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with communication interfaces through sterile barrier
US11744581B2 (en) 2020-12-02 2023-09-05 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with multi-phase tissue treatment
GB2603454A (en) 2020-12-09 2022-08-10 Ucl Business Ltd Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
CN112807425A (zh) * 2021-01-14 2021-05-18 南方医科大学深圳医院 一种tTIM融合蛋白疫苗、制备方法及应用
US11524023B2 (en) 2021-02-19 2022-12-13 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same
US11793514B2 (en) 2021-02-26 2023-10-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising sensor array which may be embedded in cartridge body
US11723657B2 (en) 2021-02-26 2023-08-15 Cilag Gmbh International Adjustable communication based on available bandwidth and power capacity
US11701113B2 (en) 2021-02-26 2023-07-18 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a separate power antenna and a data transfer antenna
US11749877B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a signal antenna
US11730473B2 (en) 2021-02-26 2023-08-22 Cilag Gmbh International Monitoring of manufacturing life-cycle
US11744583B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Distal communication array to tune frequency of RF systems
US11925349B2 (en) 2021-02-26 2024-03-12 Cilag Gmbh International Adjustment to transfer parameters to improve available power
US11950779B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Method of powering and communicating with a staple cartridge
US11980362B2 (en) 2021-02-26 2024-05-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument system comprising a power transfer coil
US11751869B2 (en) 2021-02-26 2023-09-12 Cilag Gmbh International Monitoring of multiple sensors over time to detect moving characteristics of tissue
US11812964B2 (en) 2021-02-26 2023-11-14 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a power management circuit
US11950777B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an information access control system
US11696757B2 (en) 2021-02-26 2023-07-11 Cilag Gmbh International Monitoring of internal systems to detect and track cartridge motion status
US11717291B2 (en) 2021-03-22 2023-08-08 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples configured to apply different tissue compression
US11737749B2 (en) 2021-03-22 2023-08-29 Cilag Gmbh International Surgical stapling instrument comprising a retraction system
US11806011B2 (en) 2021-03-22 2023-11-07 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising tissue compression systems
US11759202B2 (en) 2021-03-22 2023-09-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an implantable layer
US11826042B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a firing drive including a selectable leverage mechanism
US11826012B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a pulsed motor-driven firing rack
US11723658B2 (en) 2021-03-22 2023-08-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a firing lockout
US11896219B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Mating features between drivers and underside of a cartridge deck
US11896218B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Method of using a powered stapling device
US11903582B2 (en) 2021-03-24 2024-02-20 Cilag Gmbh International Leveraging surfaces for cartridge installation
US11786243B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Firing members having flexible portions for adapting to a load during a surgical firing stroke
US11832816B2 (en) 2021-03-24 2023-12-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly comprising nonplanar staples and planar staples
US11849945B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Rotary-driven surgical stapling assembly comprising eccentrically driven firing member
US11744603B2 (en) 2021-03-24 2023-09-05 Cilag Gmbh International Multi-axis pivot joints for surgical instruments and methods for manufacturing same
US11849944B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Drivers for fastener cartridge assemblies having rotary drive screws
US11793516B2 (en) 2021-03-24 2023-10-24 Cilag Gmbh International Surgical staple cartridge comprising longitudinal support beam
US11857183B2 (en) 2021-03-24 2024-01-02 Cilag Gmbh International Stapling assembly components having metal substrates and plastic bodies
US11786239B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Surgical instrument articulation joint arrangements comprising multiple moving linkage features
US11944336B2 (en) 2021-03-24 2024-04-02 Cilag Gmbh International Joint arrangements for multi-planar alignment and support of operational drive shafts in articulatable surgical instruments
EP4314292A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 MiNA Therapeutics Limited Tmem173 sarna compositions and methods of use
JP2024515626A (ja) 2021-04-16 2024-04-10 アスクレピオス バイオファーマシューティカル， インコーポレイテッド 血液脳関門を横断し低減された液性応答を惹起する合理的ポリプロイドａａｖビリオン
US11918217B2 (en) 2021-05-28 2024-03-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a staple cartridge insertion stop
CN113425702B (zh) * 2021-06-25 2022-08-26 中国药科大学 应用微流控技术制备纳米颗粒、制备方法及装置和用途
EP4367242A2 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression
CA3171750A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Tim SONNTAG Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases
US11877745B2 (en) 2021-10-18 2024-01-23 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly having longitudinally-repeating staple leg clusters
US11980363B2 (en) 2021-10-18 2024-05-14 Cilag Gmbh International Row-to-row staple array variations
US11957337B2 (en) 2021-10-18 2024-04-16 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly with offset ramped drive surfaces
US11937816B2 (en) 2021-10-28 2024-03-26 Cilag Gmbh International Electrical lead arrangements for surgical instruments
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
GB202117758D0 (en) 2021-12-09 2022-01-26 Ucl Business Ltd Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2023144193A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 CureVac SE Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
CN115475255A (zh) * 2022-06-14 2022-12-16 澳门科技大学 一种酶响应型二氧化硅释纳米制剂、制备方法及应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100055189A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Hubbell Jeffrey A Nanoparticles for immunotherapy
US20100129392A1 (en) * 2008-10-12 2010-05-27 Jinjun Shi Targeting of Antigen Presenting Cells with Immunonanotherapeutics
US20100129439A1 (en) * 2008-10-12 2010-05-27 Frank Alexis Adjuvant Incorporation in Immunonanotherapeutics
US20100303850A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Selecta Biosciences, Inc. Nanocarriers possessing components with different rates of release
US20110070153A1 (en) * 2008-08-13 2011-03-24 Searete, Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Artificial cells

Family Cites Families (305)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1995A (en) 1841-03-03 Latch of door and other locks
US934897A (en) 1907-08-08 1909-09-21 Frank Dutcher Fusee-cap.
US927297A (en) 1908-02-24 1909-07-06 Charles Tuckfield Engine.
US4946929A (en) 1983-03-22 1990-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US4638045A (en) 1985-02-19 1987-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Non-peptide polyamino acid bioerodible polymers
US4806621A (en) 1986-01-21 1989-02-21 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article
US5736372A (en) 1986-11-20 1998-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable synthetic polymeric fibrous matrix containing chondrocyte for in vivo production of a cartilaginous structure
CA1340581C (en) 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
US5759830A (en) 1986-11-20 1998-06-02 Massachusetts Institute Of Technology Three-dimensional fibrous scaffold containing attached cells for producing vascularized tissue in vivo
ATE81467T1 (de) 1987-02-24 1992-10-15 Xoma Corp Immunosuppression bei der auf immunotoxin basierten behandlung von menschen.
US5912017A (en) 1987-05-01 1999-06-15 Massachusetts Institute Of Technology Multiwall polymeric microspheres
US5019379A (en) 1987-07-31 1991-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Unsaturated polyanhydrides
JP2670680B2 (ja) 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US5010167A (en) 1989-03-31 1991-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amide-and imide-co-anhydride) for biological application
US5268455A (en) * 1989-05-25 1993-12-07 Genentech, Inc. Process for making biologically active polypeptides based on transforming growth factor-βsequences
US5399665A (en) 1992-11-05 1995-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymers for cell transplantation
US5679347A (en) 1992-12-10 1997-10-21 Brigham And Women's Hospital Methods of isolating CD1-presented antigens, vaccines comprising CD1-presented antigens, and cell lines for use in said methods
US5928647A (en) 1993-01-11 1999-07-27 Dana-Farber Cancer Institute Inducing cytotoxic T lymphocyte responses
US5512600A (en) 1993-01-15 1996-04-30 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of bonded fiber structures for cell implantation
US5514378A (en) 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
WO1995003035A1 (en) 1993-07-23 1995-02-02 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes with enhanced stability for oral delivery
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5468729A (en) 1993-10-26 1995-11-21 Alpha 1 Biomedicals Method for treatment of autoimmune hepatitis
JP2930421B2 (ja) 1994-02-28 1999-08-03 メディノヴァ メディカル コンサルティング ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬剤組成物、その製造方法及びその使用方法
WO1995031480A1 (en) 1994-05-18 1995-11-23 S.P.I. Synthetic Peptides Incorporated Heterodimer polypeptide immunogen carrier composition and method
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
EP0804076A4 (en) 1994-10-19 1998-10-21 Genetic Therapy Inc GENTHERAPY THROUGH SIMULTANEOUS AND REPEATED ADMINISTRATION OF ADENOVIRUS AND IMMUNE SUPPRESSIVES
US5716404A (en) 1994-12-16 1998-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Breast tissue engineering
DE69630514D1 (de) 1995-01-05 2003-12-04 Univ Michigan Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung
US6251957B1 (en) 1995-02-24 2001-06-26 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of reducing an immune response to a recombinant virus
US6123727A (en) 1995-05-01 2000-09-26 Massachusetts Institute Of Technology Tissue engineered tendons and ligaments
JP3462313B2 (ja) 1995-08-24 2003-11-05 キッコーマン株式会社 変異型ウリカーゼ、変異型ウリカーゼ遺伝子、新規な組み換え体ｄｎａ及び変異型ウリカーゼの製造法
EP0850051A2 (en) 1995-08-31 1998-07-01 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition for sustained release of an agent
US6095148A (en) 1995-11-03 2000-08-01 Children's Medical Center Corporation Neuronal stimulation using electrically conducting polymers
US5902599A (en) 1996-02-20 1999-05-11 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer networks for use in orthopedic and dental applications
WO1998002441A2 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Non immunosuppressive antifungal rapalogs
EP0889954A1 (en) 1996-09-03 1999-01-13 Health Research, Inc. Treatment of antigen presenting cells to modulate antigen presenting cell function
US6368598B1 (en) 1996-09-16 2002-04-09 Jcrt Radiation Oncology Support Services, Inc. Drug complex for treatment of metastatic prostate cancer
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US5837752A (en) 1997-07-17 1998-11-17 Massachusetts Institute Of Technology Semi-interpenetrating polymer networks
DE69840600D1 (de) 1997-09-16 2009-04-09 Univ Oregon Health & Science Rekombinante mhc-moleküle welche nützlich sind für die manipulation von antigen-spezifischen t-zellen
EP1024829B1 (en) 1997-10-30 2008-12-17 Laboratorios LETI, S.L. Tolerogenic fragments of natural allergens
US6018817A (en) 1997-12-03 2000-01-25 International Business Machines Corporation Error correcting code retrofit method and apparatus for multiple memory configurations
US6254890B1 (en) 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
US6197229B1 (en) 1997-12-12 2001-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Method for high supercoiled DNA content microspheres
JP2001526900A (ja) 1997-12-23 2001-12-25 イントロヘーネ ベスローテン フェンノートシャップ 標的細胞の染色体ｄｎａへの外来遺伝子情報の組み込みに有用な、アデノ随伴ウイルスおよびアデノウイルスのキメラ組換えウイルス
WO1999034826A1 (en) 1998-01-09 1999-07-15 Circassia Limited Methods and compositions for desensitisation
FR2775435B1 (fr) 1998-02-27 2000-05-26 Bioalliance Pharma Nanoparticules comprenant au moins un polymere et au moins un compose apte a complexer un ou plusieurs principes actifs
US6506577B1 (en) 1998-03-19 2003-01-14 The Regents Of The University Of California Synthesis and crosslinking of catechol containing copolypeptides
US6632922B1 (en) 1998-03-19 2003-10-14 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6686446B2 (en) 1998-03-19 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
SE9801288D0 (sv) 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
US6436392B1 (en) 1998-05-20 2002-08-20 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors
DE19827164A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Katalytisch Titan(IV)-oxid vermittelte geminale symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden
US6306640B1 (en) 1998-10-05 2001-10-23 Genzyme Corporation Melanoma antigenic peptides
DE69918146T2 (de) 1998-10-05 2005-07-07 Pharmexa A/S Verfahren zur therapeutischen impfung
US6759237B1 (en) 1998-11-05 2004-07-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adeno-associated virus serotype 1 nucleic acid sequences, vectors and host cells containing same
WO2000032626A1 (en) 1998-11-25 2000-06-08 Regents Of The University Of Minnesota Methods of using epitope peptides of human pathogens
US6153217A (en) 1999-01-22 2000-11-28 Biodelivery Sciences, Inc. Nanocochleate formulations, process of preparation and method of delivery of pharmaceutical agents
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US7238368B2 (en) 1999-04-23 2007-07-03 Alza Corporation Releasable linkage and compositions containing same
US7390780B2 (en) 1999-04-23 2008-06-24 Alza Corporation Gene delivery mediated by liposome-DNA complex with cleavable peg surface modification
EP1880736A1 (en) 1999-04-23 2008-01-23 Alza Corporation Releasable linkage and composition containing same
US6800296B1 (en) 1999-05-19 2004-10-05 Massachusetts Institute Of Technology Modification of surfaces using biological recognition events
DE19951970A1 (de) * 1999-10-28 2001-05-03 Bionetworks Gmbh Arzneimittel für die Toleranzinduktion
CN1406140A (zh) 2000-02-28 2003-03-26 吉倪塞思公司 纳米胶囊包封系统与方法
US20010055593A1 (en) 2000-03-14 2001-12-27 Joseph Sypek Use of rapamycin and agents that inhibit B7 activity in immunomodulation
WO2001085208A2 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Cytos Biotechnology Ag Molecular antigen arrays and vaccines
AU2001265187A1 (en) 2000-05-30 2001-12-11 Baylor College Of Medicine Chimeric viral vectors for gene therapy
EP1290205B1 (en) 2000-06-01 2006-03-01 University Of North Carolina At Chapel Hill Duplexed parvovirus vectors
US20040204379A1 (en) 2000-06-19 2004-10-14 Cheng Seng H. Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
US20020095135A1 (en) 2000-06-19 2002-07-18 David Meeker Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
US20020014242A1 (en) 2000-07-31 2002-02-07 Abraham Scaria Use of rapamycin to inhibit immune response and induce tolerance to gene therapy vector and encoded transgene products
CA2319928A1 (en) 2000-09-18 2002-03-18 Vasogen Ireland Limited Apoptosis-mimicking synthetic entities and use thereof in medical treatments
GB0025414D0 (en) 2000-10-16 2000-11-29 Consejo Superior Investigacion Nanoparticles
US7097837B2 (en) 2001-02-19 2006-08-29 Pharmexa A/S Synthetic vaccine agents
AU2002338571A1 (en) 2001-04-11 2002-11-11 Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for suppressing immune responses
US6913915B2 (en) 2001-08-02 2005-07-05 Phoenix Pharmacologics, Inc. PEG-modified uricase
US6818732B2 (en) 2001-08-30 2004-11-16 The Regents Of The University Of California Transition metal initiators for controlled poly (beta-peptide) synthesis from beta-lactam monomers
CN1294268C (zh) 2001-09-03 2007-01-10 上海三维生物技术有限公司 可在肿瘤细胞内特异性复制并扩散的重组腺病毒载体
PT1436321E (pt) * 2001-10-19 2006-10-31 Isotechnika Inc Sintese de analogos de ciclosporina
ES2602352T3 (es) 2001-12-17 2017-02-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Secuencias de serotipo 8 de virus adenoasociado (VAA), vectores que las contienen y usos de las mismas
GB0207440D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Ppl Therapeutics Scotland Ltd Tolerogenic antigen-presenting cells
US20040038303A1 (en) 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
US7485314B2 (en) 2002-05-06 2009-02-03 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Induction of antigen specific immunologic tolerance
AU2003228768B2 (en) 2002-05-22 2009-02-05 The Cleveland Clinic Foundation Induction and maintenance of tolerance to composite tissue allografts
ATE469135T1 (de) 2002-05-30 2010-06-15 Scripps Research Inst Kupferkatalysierte ligierung von aziden und acetylenen
AU2003237416A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel tolerogenic dendritic cells and therapeutic uses therefor
JP2005532067A (ja) * 2002-07-03 2005-10-27 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 刺激性免疫応答用の核酸組成物
US20060121029A1 (en) * 2002-08-30 2006-06-08 Hiroshi Shiku Method and composition for regulating the activity of regulatory t cells
US9809654B2 (en) 2002-09-27 2017-11-07 Vaccinex, Inc. Targeted CD1d molecules
DK1565183T3 (da) 2002-11-29 2008-12-01 Maria Grazia Roncarolo Rapamycin og IL-10 til behandling af autoimmune sygdomme
WO2004071493A1 (en) 2003-02-17 2004-08-26 Peter Burkhard Peptidic nanoparticles as drug delivery and antigen display systems
US7510872B2 (en) 2003-02-26 2009-03-31 Nationwide Children's Hospital Recombinant adeno-associated virus production
JP4914209B2 (ja) * 2003-03-14 2012-04-11 ワイス ヒトｉｌ−２１受容体に対する抗体および該抗体の使用
AU2004224762B2 (en) 2003-03-26 2009-12-24 Kuros Us Llc Packaging of immunostimulatory oligonucleotides into virus-like particles: method of preparation and use
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
US7186699B2 (en) 2003-06-03 2007-03-06 Cell Genesys, Inc. Method for treating cancer by vector-mediated delivery of one or more anti-angiogenic or pro-apoptotic genes
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
EP1486567A1 (en) 2003-06-11 2004-12-15 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Improved adeno-associated virus (AAV) vector for gene therapy
US20060251711A1 (en) 2003-08-28 2006-11-09 Vgsk Technologies, Inc. Sterically stabilized carrier for aerosol therapeutics, compositions and methods for treating diseases of the respiratory tract of a mammal
US7943179B2 (en) 2003-09-23 2011-05-17 Massachusetts Institute Of Technology pH triggerable polymeric particles
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
US20080160089A1 (en) 2003-10-14 2008-07-03 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
CA2548179A1 (en) 2003-12-02 2005-07-21 Cytimmune Sciences, Inc. Methods and compositions for the production of monoclonal antibodies
WO2005055949A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 The Children's Hospital Of Philadelphia Sustained release preparations composed of biocompatible complex microparticles
MXPA06006738A (es) 2003-12-19 2006-08-31 Univ North Carolina Metodos para fabricar micro- y nano-estructuras aisladas utilizando litografia suave o de impresion.
BRPI0509755A (pt) * 2004-04-08 2007-10-16 Applied Research Systems composição compreendendo um inibidor de jnk e ciclosporina
CA2566506A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Innogenetics N.V. Peptides for inducing a ctl and/or htl response to hepatitis c virus
US7713550B2 (en) 2004-06-15 2010-05-11 Andrx Corporation Controlled release sodium valproate formulation
US7534448B2 (en) 2004-07-01 2009-05-19 Yale University Methods of treatment with drug loaded polymeric materials
WO2006014579A2 (en) 2004-07-08 2006-02-09 The Regents Of California Enhancing class i antigen presentation with synthetic sequences
FR2874384B1 (fr) 2004-08-17 2010-07-30 Genethon Vecteur viral adeno-associe pour realiser du saut d'exons dans un gene codant une proteine a domaines dispensables
GB0421296D0 (en) 2004-09-24 2004-10-27 Angiogene Pharm Ltd Bioreductively-activated prodrugs
WO2006041890A2 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Tanox, Inc. Treatment and prevention of hypersensitivity and/or anaphylaxis with anti-ige antibodies in patients receiving replacement therapy
WO2007001448A2 (en) 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
JP2008524239A (ja) 2004-12-15 2008-07-10 エラン ファーマ インターナショナル リミティド ナノ粒子のタクロリムス製剤
US20090028948A1 (en) 2004-12-31 2009-01-29 Iceutica Pty Ltd Nanoparticle composition and methods of synthesis thereof
GB0504206D0 (en) 2005-03-01 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Combination therapy
EP1858511A1 (en) 2005-03-08 2007-11-28 LifeCycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising sirolimus and/or an analogue thereof
EP1868576A2 (en) 2005-03-17 2007-12-26 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
US8173167B2 (en) * 2005-04-12 2012-05-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Micelle composition of polymer and passenger drug
US20080305161A1 (en) 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
WO2006122223A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Emory University Strategies for delivery of active agents using micelles and particles
TW200711649A (en) 2005-06-17 2007-04-01 Combinatorx Inc Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders
MX2007016039A (es) * 2005-06-17 2008-10-27 Univ North Carolina Metodos, sistemas y materiales de fabricacion de nanoparticulas.
WO2007003054A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Shoichet Molly S Method of biomolecule immobilization on polymers using click-type chemistry
JPWO2007024026A1 (ja) 2005-08-25 2009-03-05 明石　満 Ｔ細胞認識エピトープペプチドを固定化又は内包化した生分解性ナノ粒子
CN1979166A (zh) 2005-11-30 2007-06-13 北京有色金属研究总院 一种制备免疫检测用纳米胶体金的工艺方法及其反应装置
CA2631760A1 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Robert A. Brodsky Use of high-dose oxazaphosphorine drugs for treating immune disorders
US20070128289A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Zhao Jonathon Z Nano-and/or micro-particulate formulations for local injection-based treatment of vascular diseases
MX2008007287A (es) 2005-12-08 2008-10-27 Univ Louisville Res Found Metodos y composiciones para expandir celulas reguladoras t.
AU2006325225B2 (en) 2005-12-14 2013-07-04 Cytos Biotechnology Ag Immunostimulatory nucleic acid packaged particles for the treatment of hypersensitivity
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
US20100028450A1 (en) 2006-01-25 2010-02-04 The Board Of Trustees Of The University Of Illinoi S Tolerogenic biodegradable artificial antigen presenting system
DK1984007T3 (en) 2006-02-13 2015-12-07 Oncolytics Biotech Inc Application of Low-dose local immunosuppression for amplification of viral oncolytic therapy
US8021689B2 (en) * 2006-02-21 2011-09-20 Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (“EPFL”) Nanoparticles for immunotherapy
AU2007221154A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Novartis Ag Microparticles containing biodegradable polymer and cationic polysaccharide for use in immunogenic compositions
US8568487B2 (en) 2006-02-27 2013-10-29 Biomet Manufacturing, Llc Patient-specific hip joint devices
TW200806789A (en) 2006-03-27 2008-02-01 Globeimmune Inc RAS mutation and compositions and methods related thereto
CA2648099C (en) 2006-03-31 2012-05-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc System for targeted delivery of therapeutic agents
US20070254897A1 (en) 2006-04-28 2007-11-01 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of cardiovascular disease
CN101573141B (zh) 2006-05-15 2016-05-04 麻省理工学院 用于功能性颗粒的聚合物
WO2007137117A2 (en) 2006-05-17 2007-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Aptamer-directed drug delivery
MX2008015529A (es) 2006-06-12 2009-01-13 Cytos Biotechnology Ag Procesos para empacar oligonucleotidos en particulas similares a virus de bacteriofagos de arn.
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
EP1880729A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of soluble CD160 to suppress immunity
WO2008019142A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
US20080171059A1 (en) 2006-08-07 2008-07-17 Shanshan Wu Howland Methods and compositions for increased priming of t-cells through cross-presentation of exogenous antigens
CN101500937A (zh) 2006-08-11 2009-08-05 万能药生物有限公司 用于递送活性成分的粒子及其制备方法和组合物
SI2051987T1 (sl) 2006-08-18 2015-02-27 Argos Therapeutics, Inc. Uporaba cd83 v kombinacijskih terapijah
US20120269774A1 (en) 2006-09-21 2012-10-25 Medistem Laboratories, Inc Allogeneic stem cell transplants in non-conditioned recipients
MX2009003680A (es) 2006-10-05 2009-07-17 Univ Johns Hopkins Formulaciones orales, parenterales y topicas dispersables en agua para farmacos deficientemente solubles en agua con el uso de nanoparticulas polimericas inteligentes.
CN101646418B (zh) * 2006-10-12 2013-07-17 昆士兰大学 调节免疫应答的组合物和方法
EP3590503A1 (en) * 2006-10-12 2020-01-08 The University of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
US20100112077A1 (en) 2006-11-06 2010-05-06 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticles of paclitaxel and albumin in combination with bevacizumab against cancer
WO2008147456A2 (en) 2006-11-20 2008-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
WO2008064357A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Florida Research Foundation, Inc. Nanoparticles for protection of cells from oxidative stress
WO2008069942A2 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Biogen Idec Ma Inc. Novel methods of enhancing delivery of a gene therapy vector using steroids
WO2008071774A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Cytos Biotechnology Ag Purification process for coat protein of rna bacteriophages
ES2533566T3 (es) 2006-12-29 2015-04-13 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Diana diagnóstica y terapéutica para enfermedades autoinmunitarias y sus usos
CA2678618C (en) 2007-02-21 2019-03-12 Vaccinex, Inc. Modulation of nkt cell activity with antigen-loaded cd1d molecules
KR20080078204A (ko) 2007-02-22 2008-08-27 크레아젠 주식회사 면역억제능이 증가된 간엽줄기세포-매개 자가유래수지상세포
PT2481409T (pt) 2007-03-07 2018-10-18 Abraxis Bioscience Llc Nanopartícula que compreende rapamicina e albumina como agente anticancerígeno
CN101678090B (zh) 2007-03-07 2012-04-11 乌第有限合伙公司 用于预防和治疗自身免疫病的组合物和方法
CN101730526A (zh) 2007-03-07 2010-06-09 阿布拉科斯生物科学有限公司 作为抗癌剂的包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒
EP2144600A4 (en) 2007-04-04 2011-03-16 Massachusetts Inst Technology POLY (AMINIC ACID) TARGET MOLECULES
CA2683415C (en) * 2007-04-04 2020-12-08 Sigmoid Pharma Limited An oral pharmaceutical composition
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
WO2008124165A2 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Chimeros, Inc. Self-assembling nanoparticle drug delivery system
EP2146747A1 (en) 2007-04-12 2010-01-27 Emory University Novel strategies for delivery of active agents using micelles and particles
EP1982729A1 (en) 2007-04-20 2008-10-22 Cytos Biotechnology AG Vaccination Regimen for B-Cell Vaccines
WO2008150868A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods for inducing therapeutic t cells for immune diseases
US20080311140A1 (en) 2007-05-29 2008-12-18 Baylor College Of Medicine Antigen specific immunosuppression by dendritic cell therapy
EP2757109B1 (en) 2007-05-31 2019-07-10 Academisch Ziekenhuis Leiden h.o.d.n. LUMC Hpv epitopes targeted by t cells infiltrating cervical malignancies for use in vaccines
EA200901621A1 (ru) 2007-06-05 2010-06-30 Новартис Аг Индукция толерогенного фенотипа у зрелых дендритных клеток
US20090004259A1 (en) 2007-06-14 2009-01-01 Consejo Nacional De Investigaciones Cientificas Y Tecnicas (Conicet) Methods of preparing a therapeutic formulation comprising galectin-induced tolerogenic dendritic cells
EA018708B1 (ru) 2007-07-09 2013-10-30 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФОЛИНОПИРИМИДИНА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ, СВЯЗАННЫХ С mTOR КИНАЗОЙ И/ИЛИ PI3K
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
SI2083856T1 (sl) 2007-08-15 2011-02-28 Circassia Ltd Peptidi za desenzibilizacijo proti alergijam
WO2009038685A1 (en) 2007-09-18 2009-03-26 The Scripps Research Institute Ligands for copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition reactions
JP2011520769A (ja) 2007-09-21 2011-07-21 サイトイミューン サイエンシズ インコーポレイテッド ナノ治療コロイド金属組成物および方法
EP2620157A3 (en) 2007-10-12 2013-10-16 Massachusetts Institute of Technology Vaccine nanotechnology
WO2009062502A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Dandrit Biotech A/S Method for generating tolerogenic dendritic cells employing decreased temperature
US20090142318A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Therakos, Inc. METHOD TO EXPAND nTREG CELLS USING p70 S6 KINASE ANTAGONIST
US8404658B2 (en) 2007-12-31 2013-03-26 Nanocor Therapeutics, Inc. RNA interference for the treatment of heart failure
JP5474831B2 (ja) 2008-02-08 2014-04-16 テルモ株式会社 生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置およびその作成方法
WO2009106999A2 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung Des Öffentlichen Rechts Hollow nanoparticles and uses thereof
EP2262480B1 (en) 2008-03-04 2018-02-14 Liquidia Technologies, Inc. Immunomodulator particles
US9669057B2 (en) * 2008-04-25 2017-06-06 Duke University Regulatory B cells and their uses
EP2300102B1 (en) 2008-05-15 2014-01-08 Dynavax Technologies Corporation Immunostimulatory sequences containing CpG for use in the treatment of allergic rhinitis
WO2009145238A1 (ja) * 2008-05-27 2009-12-03 国立大学法人名古屋大学 免疫調節剤及びその利用
US20090297621A1 (en) 2008-06-03 2009-12-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Microparticles For The Treatment Of Disease
US8613951B2 (en) * 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
JP2012501965A (ja) 2008-06-16 2012-01-26 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 薬剤を装填したポリマーナノ粒子及びその製造方法と使用方法
JP2011530562A (ja) 2008-08-11 2011-12-22 グラクソスミスクライン エルエルシー アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体
UA103195C2 (ru) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний
WO2010018130A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
WO2010018384A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Circassia Limited T-cell antigen peptide from allergen for stimulation of il-10 production
EP2341953B1 (en) 2008-09-04 2018-11-21 The General Hospital Corporation Hydrogels for vocal cord and soft tissue augmentation and repair
CN101676291B (zh) 2008-09-18 2012-05-09 上海海和药物研究开发有限公司 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途
US8889124B2 (en) 2008-09-25 2014-11-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Tolerogenic populations of dendritic cells
US10369204B2 (en) 2008-10-02 2019-08-06 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8591905B2 (en) * 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
JP5552630B2 (ja) 2008-10-24 2014-07-16 学校法人 聖マリアンナ医科大学 Ｈｔｌｖ−ｉ関連脊髄症を治療または予防するための医薬、およびｈｔｌｖ−ｉ関連脊髄症の患者に対する抗体療法の効果を試験する方法
US20120015899A1 (en) 2008-10-25 2012-01-19 Plant Bioscience, Limited Modified plant virus particles and uses therefor
WO2010056143A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Instituto De Medicina Molecular The use of adjuvant to facilitate the induction of immune tolerance
JP2012512175A (ja) 2008-12-15 2012-05-31 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子
US20100160089A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Tzu-Wei Lin Appapatus and method for providing golfing information
CN102325546A (zh) 2009-01-20 2012-01-18 西北大学 用于诱导抗原-特异性耐受的组合物和方法
EP2620447B1 (en) 2009-02-04 2015-09-09 Universität Leipzig Vector(s) containing an inducible gene encoding a CDK4/CDK6 inhibitor useful for treating neurodegenerative disorders
JP5746053B2 (ja) * 2009-02-05 2015-07-08 サーカッシア リミテッド ワクチン用ペプチド
KR20100099849A (ko) 2009-03-04 2010-09-15 동국대학교 산학협력단 면역억제제와 트랜스글루타미나제 2의 억제제를 함유한 아토피 피부염 치료용 조성물
US8679837B2 (en) 2009-04-02 2014-03-25 University Of Florida Research Foundation, Inc. Inducible system for highly efficient production of recombinant Adeno-associated virus (rAAV) vectors
GB0906159D0 (en) * 2009-04-09 2009-05-20 Summit Corp Plc Drug combination for the treatment of proteostatic diseases
KR20120022984A (ko) 2009-04-21 2012-03-12 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. Ｔｈ１ 편향 반응을 제공하는 면역나노치료법
US20100273220A1 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Massachusetts Institute Of Technology Innate immune suppression enables repeated delivery of long rna molecules
EA024697B1 (ru) 2009-04-27 2016-10-31 Иммурон Лимитед Применение композиции, содержащей обогащенный анти-lps-антителами иммуноглобулиновый препарат, для лечения заболеваний печени
PL398781A1 (pl) 2009-06-25 2012-11-19 Savient Pharmaceuticals, Inc. Sposoby i zestawy do prognozowania ryzyka wystapienia reakcji na wlew oraz zaniku odpowiedzi której posrednicza przeciwciala poprzez monitorowanie kwasu moczowego w surowicy podczas terapii z zastosowaniem pegylowanej urykazy
EP3058953A1 (en) 2009-07-07 2016-08-24 The Research Foundation Of State University Of New York Lipidic compositions for induction of immune tolerance
CN107617110A (zh) 2009-08-26 2018-01-23 西莱克塔生物科技公司 诱导t细胞辅助的组合物
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
EP2305277A1 (en) 2009-09-18 2011-04-06 Forskarpatent I Syd AB Use of tolerogenic dendritic cells in treatment and prevention of atherosclerosis
CN101703781A (zh) 2009-10-28 2010-05-12 陕西北美基因股份有限公司 一种免疫抑制剂的磁性载药方法
KR101267813B1 (ko) 2009-12-30 2013-06-04 주식회사 삼양바이오팜 향상된 수용해도를 갖는 라파마이신 함유 고분자나노입자 주사제형 조성물 및 그 제조방법, 및 방사선 요법과 병용하기 위한 항암 조성물
US20110171248A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic virus-like particles conjugated to human papillomavirus capsid peptides for use as vaccines
WO2011097511A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services REGULATORY B CELLS (tBREGS) AND THEIR USE
US20130195919A1 (en) 2010-03-05 2013-08-01 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
US20110262491A1 (en) 2010-04-12 2011-10-27 Selecta Biosciences, Inc. Emulsions and methods of making nanocarriers
US20110272836A1 (en) 2010-04-12 2011-11-10 Selecta Biosciences, Inc. Eccentric vessels
US8927514B2 (en) 2010-04-30 2015-01-06 City Of Hope Recombinant adeno-associated vectors for targeted treatment
JP5904645B2 (ja) 2010-05-07 2016-04-13 ゾーマ （ユーエス） リミテッド ライアビリティ カンパニー ＩＬ−１β関連病態の治療のための方法
AU2011258156B2 (en) 2010-05-26 2016-11-24 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
RU2577278C2 (ru) 2010-06-07 2016-03-10 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Способы комбинированной терапии для лечения пролиферативных заболеваний
EP2600878A4 (en) 2010-08-04 2014-06-11 Univ Duke REGULATORY B-CELLS AND ITS USES
JP6017422B2 (ja) 2010-08-10 2016-11-02 エコール・ポリテクニーク・フェデラル・ドゥ・ローザンヌ（ウペエフエル）Ｅｃｏｌｅ Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｑｕｅ Ｆｅｄｅｒａｌｅ ｄｅ Ｌａｕｓａｎｎｅ （ＥＰＦＬ） 赤血球結合療法
AU2011291522A1 (en) 2010-08-20 2013-01-24 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarrier vaccines comprising peptides obtained or derived from human influenza A virus M2E
KR20130098308A (ko) 2010-08-23 2013-09-04 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 항원에 대한 면역 반응을 유도하기 위한 표적화 다중 에피토프 투여형
US9636309B2 (en) 2010-09-09 2017-05-02 Micell Technologies, Inc. Macrolide dosage forms
JP2013540162A (ja) 2010-10-22 2013-10-31 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド 抗原特異的な寛容を誘導する微粒子およびその使用
EP2640190A4 (en) 2010-11-05 2016-05-11 Selecta Biosciences Inc MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
WO2012092552A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents
BR112013020273A2 (pt) 2011-02-08 2016-10-18 Charlotte Mecklenburg Hospital oligonucleotídeos antissenso
US10392632B2 (en) 2011-02-14 2019-08-27 The Children's Hospital Of Philadelphia AAV8 vector with enhanced functional activity and methods of use thereof
US8654487B2 (en) 2011-03-11 2014-02-18 Siemens Industry, Inc. Methods, systems, and apparatus and for detecting parallel electrical arc faults
AU2012236937B2 (en) 2011-03-25 2017-06-08 Selecta Biosciences, Inc. Osmotic mediated release synthetic nanocarriers
US20140155469A1 (en) 2011-04-19 2014-06-05 The Research Foundation Of State University Of New York Adeno-associated-virus rep sequences, vectors and viruses
EP3699286A1 (en) 2011-04-20 2020-08-26 The Trustees of the University of Pennsylvania Regimens and compositions for aav-mediated passive immunization of airborne pathogens
US9289477B2 (en) 2011-04-29 2016-03-22 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce cytotoxic T lymphocyte responses
MX2013013445A (es) 2011-05-16 2014-07-28 Genzyme Corp Induccion de tolerancia inmunologica utilizando metotrexato.
WO2013019658A2 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers comprising polymers comprising multiple immunomodulatory agents
WO2013036293A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Selecta Biosciences, Inc. Dendritic cell subsets for generating induced tolerogenic dendritic cells and related compositions and methods
AU2012304313A1 (en) 2011-09-08 2014-03-06 University Of Florida Research Foundation, Inc. Materials and methods for modulating immune responses
US8865487B2 (en) 2011-09-20 2014-10-21 General Electric Company Large area hermetic encapsulation of an optoelectronic device using vacuum lamination
WO2013058812A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 President And Fellows Of Harvard College Targeted delivery to pancreatic islet endothelial cells
EP2591801A1 (en) 2011-11-14 2013-05-15 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Nanoparticle compositions for generation of regulatory T cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions
AU2012340567B2 (en) 2011-11-22 2017-11-23 The Children's Hospital Of Philadelphia Virus vectors for highly efficient transgene delivery
CN104520428B (zh) 2012-02-17 2018-09-21 费城儿童医院 将基因转移到细胞、器官和组织的aav载体组合物和方法
CN104487579B (zh) 2012-04-18 2022-01-18 费城儿童医院 使用aav衣壳变异体的高度有效的基因转移的组合物和方法
ES2932952T3 (es) 2012-04-24 2023-01-30 Ohio State Innovation Foundation Composiciones y métodos para tratar y prevenir el síndrome reproductivo y respiratorio porcino
CN102871966B (zh) 2012-10-19 2013-11-20 东南大学 用于改善雷帕霉素生物利用度的纳米载药颗粒及其制备方法
BR112015023793A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Us Dept Veterans Affairs composições e métodos de terapias para indução de tolerância imune a substituição do fator vii em indivíduos com hemofilia a
CA2909085C (en) 2013-04-08 2023-08-29 University Of Iowa Research Foundation Chimeric adeno-associated virus/ bocavirus parvovirus vector
EA201592106A3 (ru) 2013-05-03 2016-08-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Локальное сопутствующее введение толерогенных синтетических наноносителей для снижения гиперчувствительности типа i и гиперчувствительности типа iv
WO2014179771A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Selecta Biosciences, Inc. Dosing combinations for reducing undesired humoral immune responses
EA201592273A1 (ru) 2013-06-04 2016-09-30 Селекта Байосайенсиз, Инк. Повторное введение неиммуносупрессивных антигенспецифических иммунотерапевтических средств
CA2926215A1 (en) 2013-10-06 2015-04-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modified pseudomonas exotoxin a
US9276815B2 (en) 2013-12-27 2016-03-01 Dell Products L.P. N-node virtual link trunking (VLT) systems management plane
EP2916319A1 (en) 2014-03-07 2015-09-09 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Concept for encoding of information
BR122023023004A2 (pt) 2014-03-09 2023-12-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Vetores virais recombinantes, vírus adeno-associado recombinante, composição farmacêutica, bem como uso dos mesmos
GB201407322D0 (en) 2014-04-25 2014-06-11 Ospedale San Raffaele Gene therapy
US20150359865A1 (en) 2014-06-17 2015-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for t-cell-mediated autoimmune disease
US20160220501A1 (en) 2015-02-03 2016-08-04 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce immune responses to therapeutic proteins
EP3160453A1 (en) 2014-06-25 2017-05-03 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors
WO2016037163A1 (en) 2014-09-07 2016-03-10 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating gene therapy anti-viral transfer vector immune responses
RU2017115772A (ru) 2014-10-06 2018-11-13 Артроджен Б. В. Комбинация для генотерапии
PL3215133T3 (pl) 2014-11-05 2021-06-14 Selecta Biosciences, Inc. Sposoby i kompozycje związane z zastosowaniem związków powierzchniowo czynnych o niskiej hlb do wytwarzania syntetycznych nanonośników zawierających rapalog
WO2017139212A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 Cyta Therapeutics, Inc. Particle delivery of rapamycin to the liver
WO2017138983A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Pfizer Inc. Therapeutic nanoparticles having egfr ligands and methods of making and using same
US20170258927A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Selecta Biosciences, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
WO2018039465A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Selecta Biosciences, Inc. Polyester polymer matrices for the delivery of allergens
JP2019533718A (ja) 2016-09-27 2019-11-21 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドＳｅｌｅｃｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． がんの処置における使用のための組換え免疫毒素
US11583504B2 (en) 2016-11-08 2023-02-21 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
EP3565605A1 (en) 2017-01-03 2019-11-13 ethris GmbH Ornithine transcarbamylase coding polyribonucleotides and formulations thereof
AU2018205496A1 (en) 2017-01-07 2019-07-25 Selecta Biosciences, Inc. Patterned dosing of immunosuppressants coupled to synthetic nanocarriers
BR112019018748A2 (pt) 2017-03-11 2020-04-07 Selecta Biosciences Inc métodos e composições relacionados ao tratamento combinado com anti-inflamatórios e nanocarreadores sintéticos compreendendo um imunossupressor
AU2018347583A1 (en) 2017-10-13 2020-05-21 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating anti-viral transfer vector IgM responses
KR20200130704A (ko) 2018-02-26 2020-11-19 이슘 리서치 디벨롭먼트 컴퍼니 오브 더 히브루 유니버시티 오브 예루살렘 엘티디. 약물 전달 시스템
US11517628B2 (en) 2018-05-09 2022-12-06 Yale University Particles for spatiotemporal release of agents
MX2021000637A (es) 2018-07-16 2021-06-23 Selecta Biosciences Inc Métodos y composiciones de vectores y constructos ornitina transcarbamilasa (otc).
EP3823676A1 (en) 2018-07-16 2021-05-26 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions of mma constructs and vectors
AU2020265215A1 (en) 2019-04-28 2021-11-18 Selecta Biosciences, Inc. Methods for treatment of subjects with preexisting immunity to viral transfer vectors
WO2020243261A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuated anti-viral transfer vector immune response
WO2020247625A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Selecta Biosciences, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
JP2022553345A (ja) 2019-10-21 2022-12-22 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 肝疾患および肝障害を処置するための方法および組成物
MX2022005506A (es) 2019-11-08 2022-08-10 Selecta Biosciences Inc Formulaciones y dosis de uricasa pegilada.
WO2021174013A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions using synthetic nanocarriers comprising immunosuppressant
EP4117631A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions related to synthetic nanocarriers
JP2023548601A (ja) 2020-11-04 2023-11-17 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 免疫グロブリンプロテアーゼに対する免疫応答を低減するための組成物
BR112023020597A2 (pt) 2021-04-09 2023-12-12 Selecta Biosciences Inc Nanocarreadores sintéticos que compreendem um imunossupressante em combinação com agonistas do receptor de il-2 de alta afinidade para aumentar a tolerância imune

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110070153A1 (en) * 2008-08-13 2011-03-24 Searete, Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Artificial cells
US20100055189A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Hubbell Jeffrey A Nanoparticles for immunotherapy
US20100129392A1 (en) * 2008-10-12 2010-05-27 Jinjun Shi Targeting of Antigen Presenting Cells with Immunonanotherapeutics
US20100129439A1 (en) * 2008-10-12 2010-05-27 Frank Alexis Adjuvant Incorporation in Immunonanotherapeutics
US20100303850A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Selecta Biosciences, Inc. Nanocarriers possessing components with different rates of release

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140027361A (ko) 2014-03-06
JP2022003032A (ja) 2022-01-11
US20160030555A1 (en) 2016-02-04
AU2017225163B2 (en) 2019-10-17
KR102112002B1 (ko) 2020-05-18
KR102344744B1 (ko) 2021-12-30
US20120276156A1 (en) 2012-11-01
CN113018452A (zh) 2021-06-25
AU2022202396A1 (en) 2022-05-05
AU2019232935B2 (en) 2022-04-21
CN103501812A (zh) 2014-01-08
AU2019232928B2 (en) 2022-04-21
EP2701739A4 (en) 2015-03-04
KR20230104990A (ko) 2023-07-11
CN103501787A (zh) 2014-01-08
AU2019232928A1 (en) 2019-10-10
IL228937A0 (en) 2013-12-31
KR102457513B1 (ko) 2022-10-24
US8652487B2 (en) 2014-02-18
AU2020200446B2 (en) 2022-05-19
EP3760201A1 (en) 2021-01-06
EP2704693A1 (en) 2014-03-12
AU2020200254A1 (en) 2020-02-06
JP7242519B2 (ja) 2023-03-20
JP7389544B2 (ja) 2023-11-30
US20150320856A1 (en) 2015-11-12
JP6673893B2 (ja) 2020-03-25
MX2019011890A (es) 2019-11-21
AU2012249537A1 (en) 2013-10-24
CN107670030A (zh) 2018-02-09
EA201790109A1 (ru) 2017-09-29
CN107837402A (zh) 2018-03-27
WO2012149255A2 (en) 2012-11-01
AU2017203588A1 (en) 2017-06-22
AU2012249567B2 (en) 2017-07-27
BR112013027517A2 (pt) 2017-02-07
US20200101154A1 (en) 2020-04-02
KR20230079465A (ko) 2023-06-07
EP2701739A1 (en) 2014-03-05
CN107320734A (zh) 2017-11-07
EA201391599A1 (ru) 2014-09-30
AU2012249540B2 (en) 2017-07-13
AU2017245402A1 (en) 2017-11-02
US20230310593A1 (en) 2023-10-05
AU2012249544A1 (en) 2013-10-24
IL297146A (en) 2022-12-01
WO2012149393A9 (en) 2013-01-24
WO2012149405A3 (en) 2013-03-21
US20120276158A1 (en) 2012-11-01
CA2834532A1 (en) 2012-11-01
AU2022204381A1 (en) 2022-07-14
JP2014514333A (ja) 2014-06-19
EP3848030A1 (en) 2021-07-14
AU2022204395A1 (en) 2022-07-14
CA2834571A1 (en) 2012-11-01
EA201790044A1 (ru) 2017-09-29
EA201790030A1 (ru) 2017-09-29
CA2834519A1 (en) 2012-11-01
AU2012249401A1 (en) 2013-10-24
CN107252487A (zh) 2017-10-17
US20150328333A1 (en) 2015-11-19
WO2012149268A8 (en) 2012-12-13
US9295718B2 (en) 2016-03-29
AU2022204820A1 (en) 2022-07-28
ES2806268T3 (es) 2021-02-17
US20190076522A1 (en) 2019-03-14
EP2701738A4 (en) 2015-03-04
IL283253A (en) 2021-07-29
BR112013027541B1 (pt) 2023-10-03
IL228932B (en) 2022-11-01
KR20230006042A (ko) 2023-01-10
WO2012149265A3 (en) 2012-12-27
AU2012249550B2 (en) 2017-07-13
EP2701705A4 (en) 2015-01-28
KR20140034202A (ko) 2014-03-19
IL228935A0 (en) 2013-12-31
MX2013012594A (es) 2014-08-21
IL283728B2 (en) 2024-01-01
CN107261123A (zh) 2017-10-20
WO2012149393A3 (en) 2013-03-14
JP2014514334A (ja) 2014-06-19
EA201391608A1 (ru) 2014-09-30
CN103501820B (zh) 2016-07-06
IL228932B2 (en) 2023-03-01
AU2017203655A1 (en) 2017-06-15
EA201391597A1 (ru) 2014-09-30
KR102283951B1 (ko) 2021-08-02
WO2012149255A3 (en) 2013-01-03
IL228936A0 (en) 2013-12-31
AU2019232938A1 (en) 2019-10-10
US11717569B2 (en) 2023-08-08
EP3679933A1 (en) 2020-07-15
JP2021183616A (ja) 2021-12-02
KR20200057789A (ko) 2020-05-26
EP3682878A1 (en) 2020-07-22
EP2701737A1 (en) 2014-03-05
JP2019065033A (ja) 2019-04-25
US20230321224A1 (en) 2023-10-12
EA027103B1 (ru) 2017-06-30
CN107670054A (zh) 2018-02-09
US20230321225A1 (en) 2023-10-12
MX2019013515A (es) 2020-01-20
US10004802B2 (en) 2018-06-26
CN107126552A (zh) 2017-09-05
BR112013027500A2 (pt) 2017-01-10
JP2023002542A (ja) 2023-01-10
JP6401609B2 (ja) 2018-10-10
AU2012249567A1 (en) 2013-10-31
MX2013012593A (es) 2014-08-21
US20160030554A1 (en) 2016-02-04
KR20190123796A (ko) 2019-11-01
IL305229A (en) 2023-10-01
US20150335762A1 (en) 2015-11-26
CN117298266A (zh) 2023-12-29
AU2022204439A1 (en) 2022-07-14
CA2834514C (en) 2023-04-25
JP2020073496A (ja) 2020-05-14
KR20220026601A (ko) 2022-03-04
CN105999295A (zh) 2016-10-12
CN114306638A (zh) 2022-04-12
EP3871691A1 (en) 2021-09-01
JP2014514332A (ja) 2014-06-19
KR20220147697A (ko) 2022-11-03
AU2017203588B2 (en) 2019-10-24
JP2020050658A (ja) 2020-04-02
AU2012249493A1 (en) 2013-10-24
EP2701706A2 (en) 2014-03-05
KR20200115655A (ko) 2020-10-07
US10420835B2 (en) 2019-09-24
EP2704714A4 (en) 2015-01-07
JP6737725B2 (ja) 2020-08-12
CN103491957A (zh) 2014-01-01
CN103533935A (zh) 2014-01-22
EA027380B1 (ru) 2017-07-31
MX2013012591A (es) 2014-08-21
KR20140027360A (ko) 2014-03-06
CA2834514A1 (en) 2012-11-01
JP2014513102A (ja) 2014-05-29
EP2704715A2 (en) 2014-03-12
JP6491879B2 (ja) 2019-03-27
AU2017225163A1 (en) 2017-10-05
AU2017245402B2 (en) 2019-10-17
AU2019232931B2 (en) 2022-04-14
KR20220002713A (ko) 2022-01-06
JP6422775B2 (ja) 2018-11-14
JP6422774B2 (ja) 2018-11-14
AU2022211839A1 (en) 2022-08-25
WO2012149252A3 (en) 2013-03-14
KR20140033065A (ko) 2014-03-17
CN107029213A (zh) 2017-08-11
IL283252A (en) 2021-07-29
IL283730A (en) 2021-07-29
WO2012149301A2 (en) 2012-11-01
US20150320728A1 (en) 2015-11-12
WO2012149454A2 (en) 2012-11-01
JP2014517828A (ja) 2014-07-24
CN117018224A (zh) 2023-11-10
EP2701737A4 (en) 2015-01-21
KR20140051171A (ko) 2014-04-30
JP6529531B2 (ja) 2019-06-12
WO2012149265A2 (en) 2012-11-01
US10441651B2 (en) 2019-10-15
US20160279234A1 (en) 2016-09-29
WO2012149247A3 (en) 2013-01-03
CA3192054A1 (en) 2012-11-01
CN117065050A (zh) 2023-11-17
EP2701705A2 (en) 2014-03-05
JP2017222668A (ja) 2017-12-21
EA201692374A3 (ru) 2017-08-31
US20160256401A1 (en) 2016-09-08
EA201790043A1 (ru) 2017-09-29
CA2834599A1 (en) 2012-11-01
AU2012249419A1 (en) 2013-10-24
AU2012249493B2 (en) 2017-06-15
JP2017114904A (ja) 2017-06-29
WO2012149454A3 (en) 2013-01-17
EP2704750A4 (en) 2015-01-07
CN103501820A (zh) 2014-01-08
AU2019232934A1 (en) 2019-10-10
MX2020004906A (es) 2020-08-06
EA201790045A1 (ru) 2017-09-29
US11235057B2 (en) 2022-02-01
US20120276109A1 (en) 2012-11-01
CN117205331A (zh) 2023-12-12
AU2017204814B2 (en) 2019-10-24
HUE050142T2 (hu) 2020-11-30
JP2019167350A (ja) 2019-10-03
JP2017193568A (ja) 2017-10-26
US20120276159A1 (en) 2012-11-01
AU2017245278A1 (en) 2017-11-02
EA201391611A1 (ru) 2014-09-30
JP2024022587A (ja) 2024-02-16
WO2012149259A1 (en) 2012-11-01
JP2018111687A (ja) 2018-07-19
CA2834527A1 (en) 2012-11-01
CN103501813A (zh) 2014-01-08
AU2017203656A1 (en) 2017-06-15
CN103517707A (zh) 2014-01-15
WO2012149268A1 (en) 2012-11-01
EP2701737B8 (en) 2024-05-01
US20120276134A1 (en) 2012-11-01
EP2704750A2 (en) 2014-03-12
MX2013012597A (es) 2014-08-27
JP2014513093A (ja) 2014-05-29
EA027259B1 (ru) 2017-07-31
KR20230106708A9 (ko) 2024-03-25
IL285736A (en) 2021-09-30
CN107252481A (zh) 2017-10-17
JP2017122112A (ja) 2017-07-13
CN104623666A (zh) 2015-05-20
EP2704715A4 (en) 2015-03-04
KR20140033066A (ko) 2014-03-17
AU2017204814A1 (en) 2017-07-27
US20120301510A1 (en) 2012-11-29
JP2017122111A (ja) 2017-07-13
JP2017122110A (ja) 2017-07-13
BR112013027514A2 (pt) 2017-02-14
MX2013012596A (es) 2014-08-21
US9289477B2 (en) 2016-03-22
JP2020002140A (ja) 2020-01-09
KR20140029468A (ko) 2014-03-10
IL228939A0 (en) 2013-12-31
EP2701738A2 (en) 2014-03-05
EP2704750B1 (en) 2023-11-01
EA201391609A1 (ru) 2014-09-30
US20120276157A1 (en) 2012-11-01
JP7303627B2 (ja) 2023-07-05
JP2021183612A (ja) 2021-12-02
US20160243253A1 (en) 2016-08-25
EA027410B1 (ru) 2017-07-31
US11779641B2 (en) 2023-10-10
CN107970440A (zh) 2018-05-01
EA027379B1 (ru) 2017-07-31
AU2012249540A1 (en) 2013-10-24
EA026880B1 (ru) 2017-05-31
EP2704715B1 (en) 2020-04-01
AU2020200446A1 (en) 2020-02-13
US20120301498A1 (en) 2012-11-29
JP2014514331A (ja) 2014-06-19
AU2017204317A1 (en) 2017-07-13
IL228932A0 (en) 2013-12-31
KR20210097810A (ko) 2021-08-09
WO2012149301A3 (en) 2013-01-31
KR102536881B1 (ko) 2023-05-26
WO2012149247A2 (en) 2012-11-01
JP6422773B2 (ja) 2018-11-14
EP3682877A1 (en) 2020-07-22
AU2012249553A1 (en) 2013-10-24
AU2017244514A1 (en) 2017-11-02
BR112013027514B1 (pt) 2021-09-28
US20140199340A1 (en) 2014-07-17
US9265815B2 (en) 2016-02-23
JP6602536B2 (ja) 2019-11-06
CN103501786A (zh) 2014-01-08
US9289476B2 (en) 2016-03-22
JP2019065035A (ja) 2019-04-25
JP2014513092A (ja) 2014-05-29
US20120276155A1 (en) 2012-11-01
DK2701739T3 (da) 2020-07-13
IL284303A (en) 2021-07-29
EA201391600A1 (ru) 2014-09-30
EA201391602A1 (ru) 2014-04-30
EA201391610A1 (ru) 2014-09-30
KR20200055145A (ko) 2020-05-20
US20120294888A1 (en) 2012-11-22
US20150320870A1 (en) 2015-11-12
JP6490964B2 (ja) 2019-03-27
CN103517716A (zh) 2014-01-15
JP2018008929A (ja) 2018-01-18
AU2022204392A1 (en) 2022-07-14
EA201391601A1 (ru) 2014-09-30
MX2019013118A (es) 2019-12-16
JP2019001810A (ja) 2019-01-10
IL283728A (en) 2021-07-29
AU2019232934B2 (en) 2022-04-14
JP7018689B2 (ja) 2022-02-14
CA3182519A1 (en) 2012-11-01
IL283728B1 (en) 2023-09-01
AU2012249550A1 (en) 2013-10-24
US20160022650A1 (en) 2016-01-28
WO2012149252A2 (en) 2012-11-01
KR20230106708A (ko) 2023-07-13
EP2701737B1 (en) 2024-03-27
BR112013027508A2 (pt) 2017-03-14
JP7389549B2 (ja) 2023-11-30
EP2701706A4 (en) 2015-01-28
US20200101155A1 (en) 2020-04-02
KR20190112211A (ko) 2019-10-02
KR20210045525A (ko) 2021-04-26
US20120276160A1 (en) 2012-11-01
JP2023085278A (ja) 2023-06-20
EP2701739B1 (en) 2020-04-01
MX2013012599A (es) 2014-08-21
CN107693798A (zh) 2018-02-16
US20150320884A1 (en) 2015-11-12
AU2019232935A1 (en) 2019-10-17
US9993548B2 (en) 2018-06-12
EP2701738B1 (en) 2020-04-15
JP2017122113A (ja) 2017-07-13
KR20140029469A (ko) 2014-03-10
WO2012149405A2 (en) 2012-11-01
WO2012149411A1 (en) 2012-11-01
WO2012149282A2 (en) 2012-11-01
EA201791679A1 (ru) 2018-09-28
AU2020200252A1 (en) 2020-02-06
AU2019232938B2 (en) 2022-04-21
IL228934A0 (en) 2013-12-31
CN107343959A (zh) 2017-11-14
JP2014514335A (ja) 2014-06-19
IL228938A0 (en) 2013-12-31
CA2834534A1 (en) 2012-11-01
BR112013027541A2 (pt) 2017-01-10
US20120276133A1 (en) 2012-11-01
JP6833625B2 (ja) 2021-02-24
KR20140041505A (ko) 2014-04-04
CN107261154A (zh) 2017-10-20
KR20210090745A (ko) 2021-07-20
EA201692374A2 (ru) 2017-06-30
JP6336900B2 (ja) 2018-06-06
AU2019240565A1 (en) 2019-10-17
JP2021183613A (ja) 2021-12-02
CA2834619A1 (en) 2012-11-01
WO2012149282A3 (en) 2013-03-14
US20220354947A1 (en) 2022-11-10
US10039822B2 (en) 2018-08-07
CN107693799A (zh) 2018-02-16
MX2013012598A (es) 2014-08-18
WO2012149393A2 (en) 2012-11-01
CN107261151A (zh) 2017-10-20
MX2013012595A (es) 2014-08-27
US20240156955A1 (en) 2024-05-16
EP2704714A2 (en) 2014-03-12
US9987354B2 (en) 2018-06-05
MX2013012592A (es) 2014-08-27
CA2834533A1 (en) 2012-11-01
AU2019232931A1 (en) 2019-10-10
EP2704693A4 (en) 2015-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028807B1 (ru) Композиции, содержащие толерогенные синтетические наноносители, и их применение
BR112015027288B1 (pt) Composição que compreende um inibidor de mtor ligado a nanocarreadores sintéticos poliméricos
CN118078980A (zh) 致耐受性合成纳米载体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU