EA027259B1 - Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток - Google Patents

Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток Download PDF

Info

Publication number
EA027259B1
EA027259B1 EA201391608A EA201391608A EA027259B1 EA 027259 B1 EA027259 B1 EA 027259B1 EA 201391608 A EA201391608 A EA 201391608A EA 201391608 A EA201391608 A EA 201391608A EA 027259 B1 EA027259 B1 EA 027259B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cells
antigen
synthetic nanocarriers
class
histocompatibility complex
Prior art date
Application number
EA201391608A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391608A1 (ru
Inventor
Кристофер Фрейзер
Такаси Кеи Кисимото
Роберто А. Мальдонадо
Original Assignee
Селекта Байосайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селекта Байосайенсиз, Инк. filed Critical Селекта Байосайенсиз, Инк.
Publication of EA201391608A1 publication Critical patent/EA201391608A1/ru
Publication of EA027259B1 publication Critical patent/EA027259B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/001—Preparations to induce tolerance to non-self, e.g. prior to transplantation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A61K39/36—Allergens from pollen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A61K47/544—Phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A61K47/6937—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol the polymer being PLGA, PLA or polyglycolic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
    • G01N33/5047—Cells of the immune system
    • G01N33/505—Cells of the immune system involving T-cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966—Animal cells
    • G01N33/56972—White blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/577—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 tolerising response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6093—Synthetic polymers, e.g. polyethyleneglycol [PEG], Polymers or copolymers of (D) glutamate and (D) lysine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70514—CD4
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70517—CD8
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)

Abstract

Раскрыты способы синтетических наноносителей и относящиеся к ним композиции, включающие введение иммунодепрессантов и эпитопов, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, которые могут вызвать толерантные иммунные ответы (например, удаление антиген-специфических Т-эффекторных клеток).

Description

Данное изобретение относится к способам введения композиций синтетических наноносителей с иммунодепрессантами и эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса, и/или эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса, которые при презентации молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса или молекулой главного комплекса гистосовместимости II класса, соответственно, представляют собой эпитопы, имеющие сродство к антиген-специфическим Т-эффекторным клеткам, и относящимся к ним композициям. Способы в некоторых вариантах осуществления делают возможным путем эффективного захвата антигенпрезентирующими клетками (АРС) сдвигать иммунный ответ в сторону удаления антигенспецифических Т-эффекторных клеток.
Предпосылки изобретения
Традиционные подходы к выработке иммуннодепрессии, связанной с нежелательным иммунным ответом, основаны на иммуноподавляющих препаратах широкого спектра действия. Кроме того, для поддержания иммунодепрессии терапия иммуноподавляющими препаратами обычно является пожизненной. К сожалению, использование иммуноподавляющих препаратов (иммунодепрессантов) широкого спектра действия связано с риском возникновения серьезных побочных явлений, таких как опухоли, инфекции, нефротоксичность и нарушения метаболизма. Соответственно, полезным было бы появление новых видов иммуноподавляющей терапии.
Краткое описание изобретения
В другом аспекте предложен способ, включающий введение композиции субъекту согласно ранее разработанному протоколу, применение которого способствовало снижению числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у одного или нескольких исследуемых субъектов, где композиция содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса или главным комплексом гистосовместимости II класса. В другом аспекте предложен способ, включающий снижение числа или активности антигенспецифических Т-эффекторных клеток у одного или нескольких исследуемых субъектов путем введения композиции одному или нескольким исследуемым субъектам, где композиция содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса. В другом аспекте предложен способ, включающий введение субъекту композиции, которая содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса.
Предпочтительно эпитопы при презентации молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса и/или главного комплекса гистосовместимости II класса, соответственно, представляют собой эпитопы, имеющие сродство к антиген-специфическим Т-эффекторным клеткам. В одном варианте осуществления Т-эффекторные клетки представляют собой СЭ4' или СЭ8' Т-клетки.
В одном варианте осуществления первое множество и второе множество являются одним и тем же множеством. В другом варианте осуществления первое множество и второе множество различны.
В другом варианте осуществления способ, кроме того, включает обеспечение и идентификацию субъекта.
В другом варианте осуществления антиген представляет собой терапевтический белок, аутоантиген или аллерген или связан с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает оценку числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у субъекта до и/или после введения композиции.
В другом варианте осуществления субъект имеет или существует риск развития у него воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина. В другом варианте осуществления субъекту проделали или будут делать трансплантацию. В другом варианте осуществления субъект имеет или существует риск развития у него нежелательного иммунного ответа на терапевтический белок, который вводят или будут вводить субъекту.
- 1 027259
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает введение пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка. В одном варианте осуществления пациенту вводят одну или больше поддерживающих доз композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей.
В другом варианте осуществления введение проводят путем внутривенного, внутрибрюшинного, трансмукозального, орального, подкожного, пульмонального, интраназального, внутрикожного или внутримышечного введения. В другом варианте осуществления введение проводят путем ингаляции или внутривенного, подкожного или трансмукозального введения. В другом варианте осуществления введение пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка, когда терапевтический белок представлен в виде одной или более клеток, можно проводить парентерально, внутриартериально, интраназально или внутривенно или путем инъекций в лимфатические узлы или переднюю камеру глаза или путем местного введения в орган или ткань, представляющие интерес.
В другом варианте осуществления иммунодепрессанты содержат статин, ингибитор тТОК, ΤΟΡ-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор р38, ΝΡ-κβ ингибитор, агонист рецептора аденозина, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы-4, ингибитор деацетилазы гистонов или ингибитор протеасомы. В другом варианте осуществления ингибитор тТОК является рапамицином или аналогом рапамицина.
В другом варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов или белков, полипептидов или пептидов, содержащих эпитопы, которые связаны с синтетическими наноносителями, на первое и/или второе множество синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.). В другом варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов, или белков, полипептидов или пептидов, содержащих эпитопы, которые связаны с синтетическими наноносителями, на первое и/или второе множество синтетических наноносителей составляет от 0,1 до 10% (вес./вес.).
В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липидные наночастицы, полимерные эмульсии, металлические наночастицы, эмульсии на основе ПАВ, дендримеры, бакиболлы, нанонити, вирусоподобные частицы или пептиды или частицы пептидов. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липидные наночастицы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липосомы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат металлические наночастицы. В другом варианте осуществления металлические наночастицы включают золотые наночастицы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат полимерные наночастицы. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат полимер без концевой метоксигруппы, плюрониевый полимер. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислоту, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин. В другом варианте осуществления полиэфир включает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром. В другом варианте осуществления полиэфир включает полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
В другом варианте осуществления в дисперсный состав частиц, измеренный путем динамического рассеяния светом наночастиц первого и/или второго множества, входят частицы диаметром более 100 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 150 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 200 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 250 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 300 нм.
В другом дополнительном варианте осуществления соотношение размеров синтетических наноносителей первого и/или второго множества больше чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
В другом аспекте предложен способ, включающий (ί) получение первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) получение второго множества синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса; и оценку эффекта от первого и второго множества синтетических наноносителей на число или а активность антиген-специфических Т эффекторных клеток. В одном варианте осуществления этот эффект оценивают у пациента после введения первого и второго множества синтетических наноносителей субъекту. В другом варианте осуществления эффект оценивают, используя пробу, взятую у субъекта.
В другом варианте осуществления первое множество и второе множества представляют собой одно и то же множество. В другом варианте осуществления первое множество и второе множества представляют собой разные множества.
В другом варианте осуществления способ, помимо того, включает изготовление лекарственной
- 2 027259 формы, содержащей первое множество, второе множество синтетических наноносителей. В другом варианте осуществления способ, помимо того, включает изготовление композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей, или ее лекарственной формы, пригодной для введения субъекту. В другом варианте осуществления способ, кроме того, включает оценку количества или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у субъекта до и/или после введения композиции или лекарственной формы.
Предпочтительно эпитопы при презентации молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса и/или главного комплекса гистосовместимости II класса, соответственно, представляют собой эпитопы, имеющие сродство к антиген-специфическим Т-эффекторным клеткам. В одном варианте осуществления Т-эффекторные клетки представляют собой СЭ4' или СЭ8' Т-клетки.
В другом варианте осуществления первое множество и второе множество получаемых синтетических наноносителей определены в любом из способов и композиций, предложенных здесь.
В другом аспекте предложен способ, включающий (ί) получение первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (и) получение второго множества синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса; и (ίίί) оценку эффекта от первого и второго множества синтетических наноносителей на число или активность антиген-специфических Т-эффекторных клеток. В одном варианте осуществления такой эффект оценивают у пациента после введения первого и второго множества синтетических наноносителей субъекту. В другом варианте осуществления эффект оценивают, используя пробу, взятую у субъекта. В другом варианте осуществления процесс включает стадии, как определено для любого из предложенных в настоящем документе способов.
В другом аспекте предложена композиция или лекарственная форма, полученная при помощи любого из описанных в настоящем документе способов или процессов.
В другом аспекте предложена композиция, содержащая первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, и фармацевтически приемлемый наполнитель. В одном варианте осуществления композиция присутствует в количестве, эффективном для снижения числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у субъекта. Предпочтительно эпитопы при презентации молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса и/или главного комплекса гистосовместимости II класса, соответственно, представляют собой эпитопы, имеющие сродство к антигенспецифическим Т-эффекторным клеткам. В одном варианте осуществления Т-эффекторные клетки представляют собой СЭ4' или СЭ8' Т-клетки.
В другом аспекте предложена композиция, содержащая первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, и пересаживаемый трансплантируемый материал или терапевтический белок, а фармацевтически приемлемый наполнитель включен по выбору. В одном варианте осуществления композиция присутствует в количестве, эффективном для снижения числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у субъекта. Предпочтительно эпитопы при презентации молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса и/или главного комплекса гистосовместимости II класса, соответственно, представляют собой эпитопы, имеющие сродство к антигенспецифическим Т-эффекторным клеткам. В одном варианте осуществления Т-эффекторные клетки представляют собой СЭ4' или СЭ8' Т-клетки.
В другом аспекте предложена композиция, содержащая первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, для применения в терапевтическом лечении или профилактике. В одном варианте осуществления композиция присутствует в количестве, эффективном для снижения числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у субъекта. Предпочтительно эпитопы при презентации молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса и/или главного комплекса гистосовместимости II класса, соответственно, представляют собой эпитопы, имеющие сродство к антиген-специфическим Т-эффекторным клеткам. В одном варианте осуществления Т-эффекторные клетки представляют собой СЭ4' или СЭ8' Т-клетки.
В другом аспекте предложена композиция, содержащая первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, для применения в способе:
a) лечения, включающем стадию введения указанной композиции субъекту и оценку числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у субъекта до и/или после введения;
b) лечения, включающем стадию введения указанной композиции субъекту и оценку удаления ан- 3 027259 тиген-специфических Т-эффекторных клеток у субъекта до и/или после введения;
с) лечения, включающем стадию введения указанной композиции субъекту в соответствии с разработанным ранее протоколом, применение которого способствовало снижению числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у одного или нескольких исследуемых субъектов;
б) удаления антиген-специфических Т -эффекторных клеток;
е) лечения или профилактики, как определено в любом из способов, предложенных в данном документе;
ί) лечения или профилактики воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина, например, путем снижения числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток;
д) лечения субъекта, которому проделали или будут делать трансплантацию;
й) лечения субъекта, которому вводили или будут вводить терапевтический белок; или Ь лечения в сочетании с пересаживаемым трансплантируемым материалом или терапевтическим белком.
В одном варианте осуществления композиция присутствует в количестве, эффективном для снижения числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у субъекта. Предпочтительно эпитопы при презентации молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса и/или главного комплекса гистосовместимости II класса, соответственно, представляют собой эпитопы, имеющие сродство к антиген-специфическим Т-эффекторным клеткам. В одном варианте осуществления Тэффекторные клетки представляют собой СЭ4' или СЭ8' Т-клетки.
В другом аспекте предложено применение композиции, содержащей (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (и) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, для изготовления лечебного средства для применения в любом из способов, предложенных в данном документе. В одном варианте осуществления композиция присутствует в количестве, эффективном для снижения числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у субъекта. Предпочтительно эпитопы при презентации молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса и/или главного комплекса гистосовместимости II класса, соответственно, представляют собой эпитопы, имеющие сродство к антиген-специфическим Тэффекторным клеткам. В одном варианте осуществления Т-эффекторные клетки представляют собой СЭ4' или СЭ8' Т-клетки.
В варианте осуществления любой из композиций или применений, предложенных в данном документе, композиция является такой, как определено в любом из предложенных способов, и/или композиция предназначена для применения в способе или терапевтическом лечении или профилактике, включающем введение путем внутривенного, внутрибрюшинного, трансмукозального, орального, подкожного, пульмонального, интраназального, внутрикожного или внутримышечного введения, как определено, например, в любом из предложенных способов.
В другом аспекте предоставлена лекарственная форма, содержащая любые из упомянутых в данном документе композиций.
В варианте осуществления любой из композиций или способов, предложенных в данном документе, антигены в основном не содержат В-клеточных эпитопов.
При исполнении любых из представленных в настоящем документе композиций или вариантов осуществления антигены белковой природы включают вышеупомянутые эпитопы и могут быть связаны с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления полипептиды или пептиды, которые включают не только один или несколько вышеупомянутых эпитопов, но и дополнительные аминокислоты, которые находятся с одной или обеих сторон эпитопа/ов, могут связываться с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления эпитопы сами связаны с синтетическими наноносителями.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 показывает результаты анализа проточной цитометрии Т-регуляторных клеток.
Фиг. 2 показывает влияние синтетических наноносителей изобретения, содержащих иммунодепрессант (рапамицин или симвастатин), на число антиген-специфических эффекторных Т-клеток и процентную долю РохР3+ клеток (после однократной инъекции).
Фиг. 3 показывает снижение количества клеток в подколенных лимфатических узлах при применении синтетических наноносителей изобретения, содержащих иммунодепрессант (рапамицин или симвастатин) (после многократных инъекций).
Фиг. 5 показывает снижение процентной доли делящихся СЭ4' Т-клеток и СЭ8' Т-клеток при введении синтетических наноносителей, содержащих иммунодепрессант и ОУА пептид.
- 4 027259
Подробное описание изобретения
Прежде чем давать подробное описание настоящего изобретения, следует понимать, что данное изобретение не ограничено исключительно представленными материалами или показателями процесса, так как они, безусловно, могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология используется в настоящем документе в целях описания лишь отдельных вариантов осуществления, и использование альтернативной терминологии для описания настоящего изобретения не ограничено.
Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитированные в настоящем документе, а также ранее или позже, включены в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки для всех целей.
При упоминании в этой спецификации и прилагаемых пунктах формулы изобретения единственные формы предполагают множественные определяемые объекты, если только контекст явно не предполагает иное. Например, упоминание полимер включает смесь двух или более одинаковых молекул или смесь молекул с разными молекулярными массами одного вида полимера, упоминание синтетический наноноситель относится к смеси двух или более таких синтетических наноносителей или совокупности таких синтетических наноносителей, упоминание молекула ДНК включает смесь двух или более таких молекул ДНК или совокупность таких молекул ДНК, упоминание иммунодепрессант включает смесь двух или более таких веществ или совокупность молекул иммунодепрессантов и т.п.
Применяемое в настоящем документе выражение содержат или его вариации, такие как содержит или содержащий, следует читать, как указывающие на включение любого упомянутого целого (например, признака, элемента, характеристики, свойства, стадии способа/процесса или ограничения) или группы целых чисел (например, признаков, элемента, характеристик, свойств, стадий способа/процесса или ограничений), но не исключение любого другого целого или группы целых чисел. Таким образом, применяемое в настоящем документе выражение содержащий является включающим и не исключает дополнительные, неупомянутые целые или стадии способа/процесса.
В вариантах осуществления любых из приведенных в данном документе композиций и способов содержащий можно заменить на по сути состоящий из или состоящий из. Фразу по сути состоящий из в данном документе применяют как предписывающую указанное(ые) целое(ые) или стадии, а также в существенной степени не влияющие на характер или функцию заявленного изобретения. Применяемое в настоящем документе выражение состоящий применяют для указания наличия только упомянутого целого (например, признака, элемента, характеристики, свойства, стадии способа/процесса или ограничения) или группы целых (например, признаков, элемента, характеристик, свойств, стадий способа/процесса или ограничений).
А. Введение
Как указано выше, современные традиционные иммунодепрессанты имеют широкий спектр действия и обычно приводят к общей системной деактивации иммунной системы. Композиции и способы, представленные в настоящем документе, вызывают более направленные иммунные эффекты, например, делая возможной адресную доставку к интересующим иммунным клеткам. Таким образом, композиции и способы помогают достичь иммунодепрессии более направленным способом. Это может быть полезным для снижения явлений, вызванных неэффективностью, и/или токсичности. Обнаружено, что более прямая доставка иммунодепрессантов и эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, к представляющим интерес клеткам, в частности, к АРС, может привести к снижению числа или активности Т-эффекторных клеток (например, СЭ4'. СЭ8+ Т-клеток). Уменьшение числа и/или активности Т-эффекторных клеток (т.е. эффекторных Т-клеток) может произойти путем удаления Т-эффекторных клеток, иммунологической толерантности, снижения или отсутствия стимуляции Т-эффекторных клеток, сдвига с вызывающему иммунную толерантность фенотипу и т.п. Это уменьшение может быть оценено различными путями, включая описанные здесь, или известными специалистам в данной области. Например, уменьшение числа или активности Т-эффекторных клеток можно измерить путем оценки числа Т-эффекторных клеток, путем оценки увеличения числа Т-эффекторных клеток, путем оценки цитокинов, производимых Тэффекторными клетками и т.п. Такие оценочные анализы могут быть выполнены ίη νίίτο или ίη νίνο. В качестве примера субъекту может быть введена композиция, как приведена в данном документе, и оценка может быть выполнена после введения. Это может быть сделана, используя пробу, взятую у субъекта.
Как было показано в примерах ниже, композиция данного изобретения были успошно применены для уменьшения числа или активности эффекторных Т-клеток ίη νίνο. Примеры показывают уменьшение количества СЭ4' Т-клеток и СЭ8' Т-клеток, а также процентной доли делящихся клеток для таких клеток, при введении синтетических наноносителей, содержащих иммунодепрессант и антиген, такой, как ОУА пептид. Таким образом, настоящее изобретение полезно, например, для стимулирования толерантного иммунного ответа путем уменьшения числа или активности Т-эффекторных клеток у тех, кто имеет или у кого существует риск развития аллергии, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания или болезни трансплантат против хозяина. Настоящее изобретение также полезно для стимулирования толерантного иммунного ответа у субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию. Настоящее изобретение также полезно для стимулирования толерантного иммунного ответа у субъектов, которым проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком, который
- 5 027259 вызывает, или предполагается, что будет вызывать нежелательные иммунные ответы. Настоящее изобретение в некоторых своих вариантах осуществления предотвращает или подавляет нежелательные иммунные ответы, которые могут аннулировать положительный эффект от некоторых видов терапевтического лечения.
Изобретатели неожиданно обнаружили, что проблемы и ограничения, упомянутые выше, можно разрешить, применяя изобретение, описанное в настоящем документе. В частности, изобретатели неожиданно обнаружили, что возможно предложить синтетические наноносители и относящиеся к ним методы, которые приводят к толерантному иммунному ответу. В вариантах осуществления способы, предложенные в данном документе, могут быть применены для снижения числа или активности Т-эффекторных клеток либо ίη νίίτο (например, в популяции клеток в культуре), либо ίη νίνο (например, у субъекта). Не ограничиваясь какой-либо определенной теорией, считают, что вызывающие иммунную толерантность композиции, предложенные в данном документе, могут влиять на снижение числа или активности Тэффекторных клеток ίη νίίτο и/или ίη νίνο за счет взаимодействия с Т-эффекторными клетками или предшественниками Т-эффекторных клеток, например, нативными Т-клетками, в присутствии иммунодепрессантов.
Способ, описанный в данном документе, включает введение субъекту композиции, которая содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса. Предпочтительно композиция присутствует в количестве, эффективном для снижения числа или активности Тэффекторных клеток у субъекта. В другом аспекте предложен способ, включающий снижение числа или активности Т -эффекторных клеток у субъекта путем введения композиции, которая содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса. В другом аспекте предложен способ, включающий введение композиции субъекту согласно ранее разработанному протоколу, применение которого способствовало снижению числа или активности Т-эффекторных клеток у одного или нескольких исследуемых субъектов, где композиция содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса.
Также могут быть введены пересаживаемые трансплантируемые материалы, терапевтические белки и т.п., как предложено в данном документе. Такие композиции можно вводить пациенту до, в сопровождении или после введения первого и второго множеств синтетических наноносителей. Такие дополнительные агенты могут быть или не быть связанными с первым или вторым множеством синтетических наноносителей или с другим множеством синтетических наноносителей. В вариантах осуществления предложенные композиции могут быть также введены субъекту в виде одной или нескольких поддерживающих доз. В таких вариантах осуществления изобретения предоставленные композиции вводят так, что число или активность Т-эффекторных клеток снижается на определенный период времени. Примеры подобных периодов времени приведены в настоящем документе.
В еще одном аспекте также предложены композиции, содержащие первое множество и второе множество синтетических наноносителей. В другом аспекте предложены лекарственные формы любой из композиций. Такие лекарственные формы могут быть введены субъекту, нуждающемуся в антигенспецифических толерантных иммунных ответах (например, в снижении числа или активности антигенспецифических Т-эффекторных клеток).
В еще одном аспекте предложен способ получения (ί) первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) получения второго множества синтетических наноносителей, связанных с эпитопами, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса. В одном варианте осуществления способ, помимо того, включает получение лекарственной формы, содержащей первое и второе множества синтетических наноносителей. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обеспечение второго множества синтетических наноносителей, содержащих эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса. В одном варианте осуществления такое обеспечение может быть выполнено путем связывания полноразмерного белка с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления такое обеспечение может быть выполнено путем связывания полипемтида или пептида, содержащего эпитопы, с синтетическими наноносителями. Способы для испытаний синтетических наноносителей с целью определения возможных получаемых иммунных ответов предоставлены в других разделах данного документа. Предпочтительно композиции являются эффективными для снижения числа или активности антигенспецифических Т-эффекторных клеток. Такие способы вместе с другими способами, известными специалистам в данной области, могут быть применены для обеспечения связывания синтетических наноносителей с желаемыми эпитопами.
- 6 027259
В еще одном варианте осуществления способ дополнительно включает оценку снижения числа и/или активности Т-эффекторных клеток с помощью композиции или лекарственной формы, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей. В еще одном варианте осуществления способ дополнительно включает изготовление композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей или ее лекарственной формы, пригодной для введения субъекту.
В другом аспекте также предложены композиции или лекарственные формы, полученные при помощи любого из описанных в настоящем документе способов.
Настоящее изобретение более детально будет описано ниже.
В. Определения
Введение или лечение подразумевает предоставление вещества пациенту фармакологически полезным способом.
Аллергены представляют собой любые вещества, которые могут вызывать нежелательный (например, гиперчувствительный 1 типа) иммунный ответ (т.е. аллергический ответ или реакцию) у субъекта. Аллергены включают, но не ограничиваются ими, растительные аллергены (например, пыльца, аллерген амброзии), аллергены насекомых, аллергены укусов насекомых (например, аллергены укуса пчелы), животные аллергены (например, аллергены домашних животных, такие, как перхоть животных или кошачий Ре1 ά 1 антиген), латексные аллергены, плесневые аллергены, грибковые аллергены, косметические аллергены, лекарственные аллергены, пищевые аллергены, пыль, яд насекомых, вирусы, бактерии и т.п. Пищевые аллергены включают, но не ограничиваются ими, молочные аллергены, яичные аллергены, ореховые аллергены (например, арахисовый аллерген или аллергены орехов, растущих на деревьях (например, грецкие орехи, кешью и и.п.)), рыбные аллергены, аллергены ракообразных, соевые аллергены, бобовые аллергены, семечковые аллергены или пшеничные аллергены. Аллергены укусов насекомых включают те, которые представляют собой или связаны с укусами пчел, укусами ос, укусами шершней, укусами осоподобных насекомых и т.п. Аллергены насекомых также включают аллергены клещей домашней пыли (например, Оег Р1 антиген) и аллергены тараканов. Лекарственные аллергены включают те, которые связаны с антибиотиками, НПВП, анастетиками и т.п. Аллергены пыльцы включают аллергены трав, аллергены деревьев, аллергены сорных трав, аллергены цветов, и т.п. Субъектов, у которых развивается нежелательный иммунный ответ или для которых существует риск его развития на любой из аллергенов, приведенных в данном документе, можно лечить, применяя любые предложенные здесь композиции и способы. Субъекты, которых можно лечить, применяя любые предложенные композиции и способы, также включают тех, у кого есть аллергия на любой из приведенных аллергенов или существует риск ее развития.
Аллергия, на которую в данном документе также ссылаются как на аллергическое заболевание, представляет собой состояние, при котором наблюдается нежелательная (например, гиперчувствительная 1 типа) иммунная реакция (т.е. аллергическая реакция или ответ) на вещество. Такие вещества в данном документе упоминаются как аллергены. Аллергии или аллергические заболевания включают, но не ограничиваются ими, аллергическую бронхиальную астму, поллиноз, крапивницу, экзему, аллергии на растения, аллергии на укусы пчел, аллергии на домашних животных, аллергии на латекс, аллергии на плесень, аллергии на косметические средства, пищевые аллергии, аллергические риниты или острый насморк, местные аллергические реакции, анафилаксию, атопический дерматит, реакции гиперчувствительности и другие аллергические заболевания. Аллергическая реакция может быть результатом иммунной реакции на любой аллерген. В некоторых вариантах осуществления аллергия представляет собой пищевую аллергию. Пищевые аллергии включают, не не ограничиваются ими, аллергии на молоко, аллергии на яйца, аллергии на орехи, аллергии на рыбу, аллергии на ракообразных, аллергии на сою или аллергии на пшеницу.
Эффективное количество в контексте композиции или лекарственной формы или введения субъекту подразумевает такое количество композиции или лекарственной формы, которое вызывает один или несколько желательных иммунных ответов у субъекта, например, вызов толерантного иммунного ответа (например, уменьшение увеличения числа, активации, индукции, рекрутинга СО8+ Т-клеток). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления эффективное количество является любым количеством предложенной в данном документе композиции, которое вызывает один или несколько таких желательных иммунных ответов. Это количество можно применять ίη νίίΓΟ или ίη νίνο. При введении ίη νίνο количество может быть таким, что лечащий врач может убедиться в его клиническом преимуществе для субъекта, который нуждается в формировании антиген-специфической толерантности.
Эффективные количества могут включать только снижение уровня нежелательного иммунного ответа, хотя при некоторых способах они включают также и предотвращение нежелательного иммунного ответа. Эффективные количества могут также включать задержку возникновения нежелательного иммунного ответа. Количество, являющееся эффективным, также может являться таким количеством предоставленной в настоящем документе композиции, которое вызывает желательный терапевтический ожидаемый результат или желательный терапевтический результат. Эффективные количества преимущественно в результате вызывают у субъекта толерантную иммунную реакцию на антиген. Получение
- 7 027259 любого из вышеупомянутых эффектов может наблюдаться с помощью распространенных методов.
Предпочтительно эффективные количества в данном документе представляют собой те, которые приводят к снижению числа и/или активности Т-эффекторных клеток, такому, как удаление Т-эффекторных клеток.
В некоторых вариантах осуществления в любых из предоставленных композиций и способов эффективное количество является таким, при котором желательный иммунный ответ сохраняется у субъекта в течение по меньшей мере 1 недели, по меньшей мере 2 недель, по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 1 года, по меньшей мере 2 лет, по меньшей мере 5 лет или дольше. В других вариантах осуществления любой из предоставленных композиций и способов эффективное количество таково, что вызывает измеряемый желательный иммунный ответ, например, измеряемое уменьшение имммунного ответа (например, к специфическому антигену), по меньшей мере на 1 неделю, по меньшей мере на 2 недели, по меньшей мере на 1 месяц, по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 3 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 5 месяцев, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 9 месяцев, по меньшей мере на 1 год, по меньшей мере на 2 года, по меньшей мере на 5 лет или больше.
Эффективные количества будут зависеть, конечно, от конкретного субъекта, подлежащего лечению; тяжести состояния, заболевания или расстройства; индивидуальных параметров пациента, включающих возраст, физическое состояние, размер и вес; продолжительность лечения; природы сопутствующей терапии (если таковая имеется); специфический путь введения и подобных факторов в пределах знания и практического опыта врача-терапевта. Эти факторы хорошо известны специалистам в настоящей области и могут предусматривать не более чем традиционное проведение исследования. В целом предпочтительно, чтобы применялась максимальная доза, т.е., наивысшая безопасная доза, в соответствии с результатами тщательной медицинской оценки. Специалисты в даннойобласти должны понимать, однако, что пациент может настаивать на применении более низкой или приемлемой дозы по медицинским причинам или практически по любой другой причине.
В общем, дозы иммунодепрессантов и/или антигенов в композициях настоящего изобретения могут составлять от около 10 до около 100000 мкг/кг. В некоторых вариантах осуществления дозы могут составлять от около 0,1 до около 100 мг/кг. В других вариантах осуществления дозы могут составлять от около 0,1 до около 25 мг/кг, от около 25 до около 50 мг/кг, от около 50 до около 75 мг/кг или от около 75 до около 100 мг/кг. Альтернативно, дозу можно вводить на основе количества синтетических наноносителей, которые обеспечивают желаемое количество иммунодепрессантов и/или антигенов. Например, полезные дозы включают количества больше чем 106, 107, 108, 109 или 1010 синтетических наноносителей на одну дозу. Другие примеры полезных доз включают значения от около 1 χ 106 до около 1 χ 1010, от около 1 χ 107 до около 1χ109 или от около 1 χ 108 до около 1 χ 109 синтетических наноносителей на одну дозу.
Антиген означает В-клеточный антиген или Т-клеточный антиген. Тип(ы) антигенов означает молекулы, которые имеют одинаковые или практически одинаковые, антигенные характеристики. В некоторых вариантах осуществления антигены могут представлять собой белки, полипептиды, пептиды, липопротеины, гликолипиды, полинуклеотиды, полисахариды или содержатся в клетках или вырабатываются ими. В некоторых вариантах осуществления, когда, например, антигены определены или охарактеризованы соответствующим образом, антигены могут содержаться в образцах клеток или тканей, обломках клеток, клеточных экзосомах, кондиционированных средах и т.п. Антиген может быть связан с синтетическими наноносителями в той же форме, что и тот, который вызывает при своем наличии у субъекта нежелательную иммунную реакцию, но также может быть его фрагментом или его производным. Однако, если используется фрагмент или производное, желаемая иммунная реакция на форму, с которой сталкивается такой субъект, является предпочтительным результатом при использовании предложенных композиций и способов.
Антиген-специфический относится к любому иммунному ответу, возникающему на присутствие антигена, или части его, или вызывающему образование молекул, которые специфическим образом распознают антиген или связываются с ним. Например, если иммунный ответ представляет собой выработку антиген-специфических антител, вырабатываются антитела, которые специфически связываются с антигеном. В качестве другого примера, где иммунный ответ представляет собой увеличение числа и/или активность антиген-специфических СЭ8' Т-клеток или СЭ4' Т-клеток, увеличение числа и/или активность могут возникать в результате распознавания антигена, или его части, одного или в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости.
Антигены, ассоциированные с заболеванием, расстройством или состоянием, описанными в данном документе, представляют собой антигены, которые могут вызывать нежелательный иммунный ответ против, в результате или в связи с заболеванием, расстройством или состоянием; причину заболевания, расстройства или состояния (или симптом или его проявление); и/или могут вызывать нежелательный иммунный ответ, который является симптомом, результатом или проявлением заболевания, расстройства или состояния. Предпочтительно в некоторых вариантах осуществления применение антигенов, ассо- 8 027259 циированных с заболеванием, расстройством или состоянием и т.п., в композициях и способах, предложенных в данном документе, приводит к толерантному иммунному ответу на антиген и/или клеткам, которыми, на которых или в которых экспрессируется антиген. Антигены могут быть в той же форме, в которой они экспрессируются в субъекте, имеющем заболевание, расстройство или состояние, но также могут быть их фрагментом или производным. Однако, в случае их фрагмента или производного, желаемая иммунная реакция на форму, экспрессируемую у такого субъекта, является предпочтительным результатом при использовании предложенных композиций и способов. Антигены, ассоциированные с заболеванием, расстройством или состоянием, в некоторых вариантех осуществления включают эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса. В некоторых вариантах осуществления антигены в основном не содержат Вклеточные эпитопы, поскольку, когда болезнь, расстройство или состояние представляют собой иммунное заболевание или аллергию, то включение В-клеточного эпитопа может приводить к усилению нежелательного иммунного ответа. В других вариантах осуществления антигены включают В-клеточные эпитопы.
В одном варианте осуществления антиген представляет собой антиген, ассоциированный с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина. Такие антигены включают аутоантигены, такие, как основные белки миелина, коллаген (например, коллаген 11-го типа), человеческий хрящевой гликопротеин др39, хромогранин А, гликопротеин 130-ΚΛΡδ, протеолипидный белок, фибрилларин, ядерные белки, ядрышковые белки (например, малый ядрышковый белок), рецептор тиреотропного гормона, гистоны, гликопротеин др 70, рибосомные белки, дигидролипоамид-ацетилтрансфераза пируватдегидрогеназы, антигены волосяного фолликула, человеческая изоформа тропомиозина 5, митохондриевые белки, белки β-клеток поджелудочной железы, миелин-олигодендроцитарный гликопротеин, инсулин, декарбоксилаза глутаминовой кислоты (ΟΛΌ), глютен и их фрагменты или производные. Другие аутоантигены представлены в табл. 1 ниже.
Антигены также включают антигены, ассоциированные с отторжением органа или тканей. Примеры таких антигенов включают, но не ограничены ими, антигены аллогенных клеток, например, антигены из экстракта аллогенных клеток, и антигены других клеток, таких, как антигены эндотелиальных клеток.
Антигены также включают антигены, ассоциированные с аллергией. Такие антигены включают антигены, описанные в других частях данного документа.
Антигены также включают антигены, ассоциированные с пересаживаемым тарансплантируемым материалом. Такие антигены ассоциируются с пересаживаемым тарансплантируемым материалом или с нежелательным иммунным ответом у получателя пересаживаемого трансплантируемого материала, который вызван в результате введения пересаживаемого трансплантируемого материала в получателя, который может быть представлен для распознавания клетками иммунной системы и который может вызывать нежелательный иммунный ответ. Антигены также включают антигены, ассоциированные с отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина. Антигены трансплантата могут быть получены или произведены из клеток биологического материала или из информации, относящейся к пересаживаемому трансплантируемому материалу. Антигены трансплантата обычно включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины, гликолипиды, полинуклеотиды или содержатся в клетках или вырабатываются ими. Информация, относящаяся к пересаживаемому трансплантируемому материалу, представляет собой любую информацию о пересаживаемом трансплантируемом материале, которую можно использовать для получения или производства антигенов трансплантата. Такая информация включает информацию об антигенах, от которых ожидается, что они будут присутствовать в клетках или на клетках пересаживаемого трансплантируемого материала, такую, как информация о последовательности, типе или классе антигенов и/или главном комплексе гистосовместимости I, главном комплексе гистосовместимости II или В-клетке, их презентирующих и ограничивающих. Такая информация может также включать информацию о типе пересаживаемого трансплантируемого материала (например, аутотрансплантат, аллотрансплантат, ксенотрансплантат), молекулярном или клеточном составе трансплантируемого материала, положения на теле, из которого получен трансплантируемый материал, или на который трансплантируемый материал будет пересажен (например, целый или частичный орган, кожа, кость, нервы, сухожилие, нейроны, кровеносные сосуды, жировая ткань, роговица и т.п.).
Антигены также включают антигены, ассоциированные с терапевтическими белками, которые могут быть представлены для распознавания клетками иммунной системы, и которые могут вызывать нежелательный иммунный ответ на терапевтический белок. Антигены терапевтического белка обычно включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины или содержатся в или на клетках или вырабатываются ими.
Антигены могут быть антигенами, которые полностью определены или охарактеризованы. Однако в некоторых вариантах осуществления антиген не полностью определен или охарактеризован. Антигены, таким образом, также включают антигены, которые содержатся внутри образца клетки или ткани, обломках клеток, клеточных экзосом или кондиционированных средах и могут быть произведены в такой форме в некоторых вариантах осуществления.
- 9 027259
Оценка иммунного ответа означает любое измерение или определение уровня, присутствия или отсутствия, уменьшения, увеличения и т.д. иммунного ответа ίη νίίτο или ίη νίνο. Подобные измерения или определения могут быть произведены на одном или нескольких образцах, полученных от субъекта.
Подобные измерения могут быть произведены любым из предоставленных в настоящем документе методов или другими, известными в данной области.
Субъектом с повышенным риском является такой пациент, в отношении которого лечащий врач уверен, что есть вероятность заболевания, нарушения или состояния, как описано в настоящем документе, или есть вероятность возникновения нежелательного иммунного ответа, как описано в настоящем документе.
Аутоиммунное заболевание представляет собой любое заболевание, при котором иммунная система генерирует повышенный нежелательный иммунный ответ против самой себя (например, один или несколько аутоантигенов). В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание заключается в аномальном разрушении клеток тела, как части направленного против себя иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления самодеструкция проявляется в нарушении работы органа, например, толстой кишки или поджелудочной железы. Примеры аутоиммунных заболеваний описаны в других местах данного документа. Дополнительные аутоиммунные заболевания хорошо известны специалистам в данной области, и изобретение не ограничено в этом отношении.
В среднем в контексте настоящего документа относится к среднему арифметическому, если не указано другое.
В-клеточный антиген относится к любому антигену, который инициирует иммунный ответ Вклетки (например, антиген, который специфически распознается В-клеткой или ее рецептором). В некоторых вариантах осуществления антиген, который является Т-клеточным антигеном, также является Вклеточным антигеном. В других вариантах осуществления Т-клеточный антиген не является Вклеточным антигеном.
В-клеточные антигены включают белки, пептиды, малые молекулы и углеводороды, но не ограничены ими. В некоторых вариантах осуществления В-клеточный антиген содержит небелковый антиген (т.е. небелковый и непептидный антиген). В некоторых вариантах осуществления антиген В-клетки включает аутоантиген. В некоторых вариантах осуществления В-клеточный антиген получен из аллергена, аутоантигена, терапевтического белка или трансплантируемого материала или является их производным.
Одновременно означает введение пациенту двух или больше веществ способом, который совпадает во времени, предпочтительно в достаточном объеме, чтобы обеспечить модуляцию иммунного ответа. В вариантах осуществления одновременное введение может происходить путем введения двух или более веществ в одной и той же лекарственной форме. В других вариантах осуществления одновременное введение может включать введение двух или больше веществ в различных лекарственных формах в пределах определенного периода времени, предпочтительно в течение 1 месяца, предпочтительнее в течение 1 недели, еще более предпочтительно в 1 день или еще лучше в течение 1 ч.
Связь, или связанные, или связи (и т.п.) означает химически ассоциированные друг с другом в одну частицу (например, в функциональную группу). В некоторых вариантах осуществления связь является ковалентной, т.е. связывание происходит в присутствии ковалентной связи между частицами. При нековалентном присоединении нековалентное связывание осуществляется посредством нековалентных взаимодействий, которые включают взаимодействия зарядов, взаимодействие между антигеном и антителом, координацию металла, физическую абсорбцию, взаимодействия по типу хозяин-гость, гидрофобные взаимодействия, стэкинг-взаимодействие ТТ, водородные связи, взаимодействия ван дер Ваальса, магнитные взаимодействия, электростатические взаимодействия, взаимодействия между диполями и/или их комбинации. В вариантах осуществления инкапсуляция является формой связывания.
Деривированный означает приготовленный из вещества или с использованием данных о веществе, но не полученный из вещества. Подобные вещества могут являться в значительной степени модифицироваными или преобразованными формами веществ, полученных непосредственно из биологического материала. Такие вещества также могут включать вещества, полученные с использованием данных, связанных с биологическим материалом.
Лекарственная форма означает фармакологически и/или иммунологически активное вещество в посреднике, носителе, наполнителе или приспособлении, удобном для введения вещества пациенту.
Инкапсулировать означает заключать по меньшей мере часть вещества в синтетическом наноносителе. В некоторых вариантах осуществления осуществления вещество полностью в синтетическом наноносителе. В других способах осуществления большая часть или все вещество, которое инкапсулировано, не подвергается воздействию локального окружения, внешнего по отношению к синтетическому наноносителю. В других способах не более 50, 40, 30, 20, 10 или 5% (вес./вес.) выделяется в местную среду. Инкапсуляция отличается от абсорбции, при которой все вещество или его большая часть находится на поверхности синтетического наноносителя и остается снаружи синтетического наноносителя во внешней среде.
Эпитоп, также известный как антигенная детерминанта, является частью антигена, которая распо- 10 027259 знается иммунной системой специфически, например, антителами, В-клетками или Т-клетками. В контексте настоящего документа, эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса являются эпитопами, которые презентируются иммунным клеткам молекулами главного комплекса гистосовместимости I класса, находящимися на клетках с ядрами. Эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса являются эпитопами, которые презентируются иммунным клеткам молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса, находящимися на антигенпрезентирующих клетках (АРС), например, на профессиональных антиген-презентирующих иммунных клетках, таких как макрофаги, В-клетки и дендритные клетки, или на негематопоэтических клетках, таких как гепатоциты. В-клеточные эпитопы являются молекулярными структурами, которые распознаются антителами или В-клетками. В некоторых вариантах осуществления сам эпитоп является антигеном. Предпочтительно для получения в результате желаемого иммунного ответа, предложенного в данном документе, эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса, представляют собой такие эпитопы, которые при презентации молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса или молекулой главного комплекса гистосовместимости II класса, соответственно, связываются рецепторами Т-клеток и приводят к удалению, ингибированию активности и т.п. Т-эффекторных клеток. Поскольку Тэффекторные клетки секретируют цитокины и другие молекулы, которые могут приводить к нежелательным иммунным ответам, уменьшение их количества может подавлять другие нежелательные иммунные ответы.
В данной области известны многие эпитопы, и некоторые примеры эпитопов, соответствующих данному изобретению, содержат эпитопы, внесенные в списки Базы данных иммунных эпитопов, но не ограничены ими (ууулттииеерйоре.отд, УНа К., ΖαιτΗδΙο Ь., СгееиЬаит ТА.. Етат1 Η., НооГ I., 8аНт1 Ν., Эат1е К., 8ейе А., Ре!егк В. ТНе 1ттиие ерйоре ба!аЬаке 2.0. ШсЫс Аабк Кек. 2010 1аи; 38(Эа!аЬаке 1ккие):П854-62; полный перечень которых, а также все статьи базы данных ШЭВ уегкюи 2.4, Аидик! 2011, и в особенности все эпитопы, упомянутые в настоящем документе, включены сюда посредством данной ссылки). Эпиопы также могут быть идентифицированы при помощи общедоступных методов, например, описанных у ^аид Р., 81биеу 1., Ктт Υ., 8е!!е А., Ьииб О., №е1кеи М., Ре!егк В. 2010. рерйбе Ьшбшд ргебюбопк ίοτ НЬА ЭК, ΌΡ аиб ΌΟ то1еси1ек. ВМС Вюш&ттабск 2010, 11:568; \Уанд Р., 81биеу 1., Όο\ν С., Мо!Не В., 8ейе А., Ре!егк В. 2008. А кук!ешайс аккекктеи! οί МНС с1акк II рерйбе Ьшбшд ргебюйоик аиб еуа1иайои οί а соикеикик арргоасН. РЬо8 Сотри! Вю1. 4(4):е1000048; №е1кеи М., Ьииб О. 2009. ΝΝ-айди. Аи агПЛШа 1 иеига1 ие!уогк-Ьакеб айдитеи! а1догййт ίοτ МНС с1акк II рерйбе Ьшбшд ргебюйои. ВМС ВюшГогтаОск. 10:296; №е1кеи М., Ьиибедаагб С., Ьииб О. 2007. Ргебюйои οί МНС с1акк II Ьшбшд айшйу икшд 8ММ-айди, а иоуе1 ЧаНШ/абои тайгх айдитеи! те!йоб. ВМС ВютГогтаОск. 8:238; Вш НН, 81биеу 1., Ре!егк В., 8а1Н1атийНу М., §1тсЫ А., Рийои К.А., Мо!Не В.К., СЫкай Р.У., \Уа1ктк Ό.Σ., 8ейе А. 2005. Iттииοдеиейск. 57:304-314; 8!што1о Т., Воио Е., Эшд 1., Каббп//аш Ь., Тиегес1 О., 8аН1и и., Вгахеи!На1ег М., СаНа/ζί Р., Рто!й М.Р., Шшдадйа Р., Наттег 1. 1999. Сеиегайои οί Оккие-креаПс аиб ргопиксиоик НЬА йдаиб ба!аЬакек икшд ΌΝΛ тютоаттаук аиб У1йиа1 НЬА с1акк II тайтсек. №И ВюЮсНиоГ 17(6):555-561; №е1кеи М., Ьиибедаагб С., ХУоттд Р., Ьаието11ег 8.Б., ЬатЬейН К., Виик 8., Вгииак 8., Ьииб О. 2003. КейаЬ1е ргебюйои οί Т-се11 ерйорек икшд иеига1 иеШоткк \\йН иоуе1 кециеисе гергекегКаПоик. Рто!еш δα 12:1007-1017; Вш НН, 81биеу 1., Ре!егк В., 8а!Н1атийНу М., 81тсЫ А., Рийои К.А., Мо!йе В.К., СЫкай Р.У., Лаббок Ό.Σ., 8е!!е А. 2005. Аи!ота!еб деиегайои аиб еуа1иайои οί креайс МНС Ыиб1ид ргеб(сНуе !оо1к: АКВ тайгх аррВсаПоик. Iттииοдеиейск 57:304-314; Ре!егк В., 8е!!е А. 2005. Сеиегайид циаыйайуе тобе1к бексйЫид !Не кециеисе крес1Пс11у οί Ыо1од1са1 ргосеккек νίΐΗ !йе к1аЫП/еб тайгх те!йоб. ВМС В1отГогтаОск 6:132; Сйои Р/Υ., Рактаи Ο.Ό. 1978. Ргеб1сйои οί (Не кесоибагу к!гис!иге οί рго1етк Ггот !Не1г ат1ио ас1б кециеисе. Абу Еи/уто1 Ке1а! Агеак Мо1 В1о1 47:45-148; Ет1т Е.А., НидНек ЬУ., Рег1оу Ό.8., Водег Σ. 1985. Ыбисйои οί Нераййк А у1гик-иеийаН71ид аийЬобу Ьу а У1гик-кресШс куШНе11с рерйбе. Σ. У1то1 55:836-839; Кагр1ик Р.А., 8сНиЫ С.Е. 1985. Ргеб1сйои οί сНа1и йех1ЫН1у 1и рго(етк. №!игу1ккеиксНайеи 72:212-213; Ко1аккаг А.8., Тоидаоикаг Р.С. 1990. А кет1-етр1йса1 те(Ноб ίοτ ргеб1сйои οί аиидешс бе!егттаШк ои рго(ет аийдеик. РЕВ8 Ье!!276:172-174; Рагкег 1.М., Сио Ό., Нобдек К.8. 1986. №у НубгорЫНсйу кса1е бейуеб йот Н^дН-ре^Гο^тапсе йцшб сНгота!одгарНу рерйбе ге!еийои ба!а: соггекйюи οί ргеб1с!еб кийасе геыбиек уйН аийдешс11у аиб Х-тау-бейуеб ассекйЫе кйек. В1осНет1кйу 25:5425-5432; Ьаткеи 1.Е., Ьииб О., №е1кеи М. 2006. Iтр^ονеб те!Ноб ίοτ ргеб1сйид Ниеаг В-се11 ерйорек. Iттииοте Кек 2:2; Роиотагеико ЬУ., Войте Р.Е. 2007. АийЬобу-ргоЮи 1и!егасйоик: ЬеисНтагк ба(аке(к аиб ргеб1сйои !оо1к еуа1иайои. ВМС 8!гис! В1о1 7:64; Нак!е Аибегкеи Р., №е1кеи М., Ьииб О. 2006. Ргеб1сйои οί геыбиек 1и б1ксоийииоик В-се11 ерйорек икшд рго1ет 3Ό кйисйиек. Рго(ет 8с1 15:2558-2567; Роиотагеико ТУ., Вш Н., Ы Риккебег Ν., Войте Р.Е., 8е!!е А., Ре!егк В. 2008. Е1йРго: а иеу кйисйие-Ьакеб !оо1 ίοτ (Не ргеб1сйои οί аийЬобу ерйорек. ВМС ВюиКогтаОск 9:514; №е1кеи М., Ьиибедаагб С., ВйсНег Т., Ре!егк В., 8е!!е А., 1ик!екеи 8., Виик 8., аиб Ьииб О. 2008. РЬо8 Сотри! В1о1 4(7)е1000107. Количественные предсказания связывания пептидов с любой молекулой НЬА-ЭК известной последовательности: №1МНСйраи; полное содержание каждого из которых включено сюда посредством данной ссылки для описания способов или алгоритмов идентификации эпитопов.
Другие примеры эпитопов, как приведено в данном документе, включают любые из эпитопов, огра- 11 027259 ниченных главным комплексом гистосовместимости I класса, ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, и В-клеточные эпитопы, как приведены в качестве 8ЕЦ ГО №:1-943. Не желая быть связанными какой-либо определенной теорией, эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса, включают те, которые указаны в 8ЕЦ ГО №: 1-186, эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, включают те, которые указаны в 8ЕЦ ГО №: 187-537, а В-клеточные эпитопы включают те, которые указаны в 8ЕЦ ГО №: 538-943. Эти эпитопы включают эпитопы аллергенов, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса, эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, и В-клеточные эпитопы аутоантигенов и аллергенов.
Вызов означает стимуляцию действия, такого как иммунный ответ (т.е., толерантный иммунный ответ), либо непосредственную, либо опосредованную, такую как при помощи третьей стороны, которая принимает действия с опорой на слова или поступки другого.
Идентификация является любым действием или комплексом действий, которые позволяют врачуклиницисту определить, что пациент получит пользу от способов и композиций, предоставленных в настоящем документе. Предпочтительно идентифицированным субъектом является тот, кто нуждается в толерантных иммунных ответах, предоставленных в данном документе. Действие или комплекс действий могут являться напрямую или косвенно, такими как, но не ограниченными, независимой третьей стороной, которая принимает действия с опорой на слова или поступки другого.
Иммунодепрессант означает соединение, которое вызывает у АРС проявление иммунодепрессивного (т.е. толерантного) эффекта. Иммунодепрессивный эффект обычно относится к продуцированию или проявлению цитокинеза или других факторов АРС, которые уменьшают, ингибируют или предотвращают нежелательный иммунный ответ или которые вызывают желательный иммунный ответ. Когда АРС оказывают иммунодепрессивный эффект на иммунные клетки, распознающие антиген, презентированный АРС, об иммуннодепрессивном эффекте говорят, что он специфический к презентированному антигену. Подобный эффект упоминается в настоящем документе как вызывающий иммунную толерантность эффект. Не ограничиваясь какой-либо определенной теорией, считают, что иммуннодепрессивный или вызывающий иммунную толерантность эффект является результатом доставки иммунодепрессанта к АРС, предпочтительно в присутствии антигена (т.е. вносимого антигена или такого, который уже присутствует ίη νίνο). Соответственно, иммунодепрессант содержит соединения, которые обеспечивают толерантный иммунный ответ на антиген, который может быть предоставлен или не предоставлен в одной и той же или иной композиции. В одном способе иммунодепрессант заставляет АРС запускать регуляторный фенотип у одной или нескольких иммунных эффекторных клеток. Например, регуляторный фенотип может характеризоваться ингибированием вырабатывания, индукции, стимуляции или рекрутинга антиген-специфических СЭ4' Т-клеток или СЭ8' Т-клеток, ингибированием вырабатывания антигенспецифических антител, вырабатывания, индукции, стимуляции или рекрутинга регуляторных Т-клеток (например, СЭ4+СЭ25ЫдЬРохР3+ регуляторных Т-клеток), и т.д. Это может быть результатом конверсии СГО4' Т-клеток, или СЭ8' Т-клеток, или В-клеток в регуляторный фенотип. Это также может быть результатом вызова РохР3 в другие иммунные клетки, такие как СЭ8' Т-клетки, макрофаги и ίΝΚΤ-клетки (нативные киллеры). В одном варианте осуществления иммунодепрессант является таким, который действует на ответ АРС после того, как он обработал антиген. В другом варианте осуществления иммунодепрессант не влияет на обработку антигена. В последующем варианте осуществления иммунодепрессант не является сигнальной молекулой апоптоза. В другом способе иммунодепрессант не является фосфолипидом.
Иммуносупрессоры включают без ограничения статины; ингибиторы тТОК, такие как рапамицин или аналог рапамицина; ΤΟΡ-β сигнальные средства; агонисты ΤΟΡ-β рецептора; ингибиторы гистондеацетилазы, такие как трихостатин А; кортикостероиды; ингибиторы митохондриальной функции, такие как ротенон; ингибиторы Р38; ΝΡ-κβ ингибиторы, такие как 6Βίο, дексаметазон, ТСРА-1, КК VII; агонисты рецептора аденозина; агонисты простагландина Е2 (РОЕ2), такие как мизопростол; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибитор фосфодиэстеразы 4 (РЭЕ4), такие как ролипрам; ингибиторы протеасомы; ингибиторы киназы; агонисты рецептора, связанного с Ο-белком; антагонисты рецептора, связанного с Ο-белком; глюкокортикоиды; ретиноиды; ингибиторы цитокина; ингибиторы рецептора цитокина; активаторы рецептора цитокина; антагонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; ингибиторы гистондеацетилазы; ингибиторы кальциневрина; ингибиторы фосфатазы; ингибиторы РНКВ, такие как ΤΟΧ-221; ингибиторы аутофагии, такие как 3-метиладенин; ингибиторы арил-углеводородного рецептора; ингибитор протеасомы I (Р8Ц и окисленные АТФ, такие как блокаторы рецептора Р2Х. Иммунодепрессанты также включают ИДО (изодецилоктилсульфалат), витамин Ό3, циклоспорины, такие как циклоспорин А, ингибиторы рецептора арилгидрокарбона, ресвератрол, азатиопурин (А/а), 6-меркаптопурин (6-МР), 6тиогуанин (6-ΤΟ), РК506, санглиферин А, сальмерерол, микофенолят мофетил (ΜΜΡ), аспирин и другие ингибиторы ЦОГ (циклооксигеназы), нифлумовую кислоту, эстриол и триптолид. При различных способах иммунодепрессант может содержать любой из названных агентов.
- 12 027259
Иммунодепрессант может быть соединением, которое оказывает иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) эффект на АРС прямо или соединением, которое оказывает иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) эффект опосредованно (т.е. будучи какимлибо образом обработанным после введения). Иммунодепрессанты, таким образом, включают неактивные формы лекарства любого из соединений, предоставленных в настоящем документе.
Иммунодепрессанты также включают нуклеиновые кислоты, которые кодируют пептиды, полипептиды или белки, предоставленные в настоящем документе, вызывающие иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) иммунный ответ. В вариантах осуществления, таким образом, иммунодепрессант является нуклеиновой кислотой, кодирующей пептид, полипептид или белок, который вызывает иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) иммунный ответ, и эта нуклеиновая кислота связана с синтетическим наноносителем.
Нуклеиновая кислота может являться ДНК или РНК, такой как мРНК. В вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат комплемент, например, первичный комплемент, или вырожденный вариант (из-за вырождения генетического кода) любой из названных нуклеиновых кислот. В вариантах осуществления нуклеиновая кислота является экспрессирующим вектором, который может быть транскрибирован при перенесении в линию клеток. В вариантах осуществления экспрессирующий вектор может включать, кроме прочего, плазмиду, ретровирус или аденовирус. Нуклеиновые кислоты могут быть изолированы или синтезированы стандартными методами молекулярной биологии, методом ПНР (полимеразной цепной реакции) для получения фрагмента нуклеиновой кислоты, который затем очищают и клонируют в экспрессирующий вектор. Дополнительные методы, полезные в применении данного изобретения, можно найти в Сиггеп! Ρτοΐοεοϊδ ίη Мо1еси1аг Βίοίο^γ 2007 Ьу ίοΐιη \УПеу апй §ои8, 1пс.; ΜοΚαιΕπ Οοηίη^: А ^аЬο^аίο^у Мапиа1 (ΤΗτά Εάίίίοη) ίο^ρΐι 8;πιΦγοο1<. Ре1ег МасСа11ит Сапсег 1п5111и1е. Ме1Ьοи^ие, АикйаПа; Οηνίά Ри88е11, Итуегейу οί Техак 8οиίЬ№е8ίе^η Мейюа1 СеШег, Иа11а8, СЫй 8рппд ΗηώοΓ.
При различных способах иммунодепрессанты, предоставленные в настоящем документе, связаны с синтетическими наноносителями. Предпочтительно иммунодепрессант также является составляющей, которая дополняет вещество, составляющее структуру синтетического наноносителя. Например, в одном варианте осуществления, где синтетический наноноситель состоит из одного или нескольких полимеров, иммунодепрессант является соединением, которое дополняет один или несколько полимеров и связывается ими. В качестве другого примера, в одном варианте осуществления, где синтетический наноноситель состоит из одного или нескольких липидов, иммунодепрессант также является соединением, которое дополняет один или несколько полимеров и связывается ими. В вариантах осуществления, например, когда вещество синтетического наноносителя также вызывает иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) эффект, иммунодепрессант является составляющей, дополняющей вещество синтетического наноносителя, что приводит к иммунодепрессивному (т.е. вызывающему иммунную толерантность) эффекту.
Другие примеры иммунодепрессантов включают синтетические препараты, природные вещества, антитела (е.е. антитела против СИ20, СИ3, СИ4), биологические препараты, углеводные препараты, наночастицы, липосомы, РИНА, антисмысловые нуклеиновые кислоты, аптамеры, метотрексат, нестероидные противовоспалительные препараты; финголимод; натализумаб; алемтузумаб; анти-СЭ3; такролимус (ΡΚ506) и т.п., но не ограничиваются ими, помимо того, иммунодепрессанты, известные в данной области, и в этом отношении данное изобретение не ограничено.
Воспалительное заболевание означает заболевание, расстройство или состояние, при котором происходит нежелательное воспаление.
Внесенное количество иммунодепрессанта или антигена является количеством иммунодепрессанта или антигена, связанным с синтетическим наноносителем, основанным на общей массе веществ на всем синтетическом наноносителе (вес./вес.). Как правило, внесенное количество рассчитывается в среднем на множество синтетического наноносителя. В одном варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессанта на первое множество синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50%. В другом варианте осуществления среднее внесенное количество антигена на первое и/или второе множество синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50%. В другом варианте осуществления внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена составляет от 0,01 до 20%. В последующем варианте осуществления внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена составляет от 0,1 до 10%. В последующем варианте осуществления внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена составляет от 1 до 10%. В другом варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена составляет по меньшей мере 0,1%, по меньшей мере 0,2%, по меньшей мере 0,3%, по меньшей мере 0,4%, по меньшей мере 0,5%, по меньшей мере 0,6%, по меньшей мере 0,7%, по меньшей мере 0,8%, по меньшей мере 0,9%, по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19% или по меньшей мере 20% на популяцию синте- 13 027259 тических наноносителей. В последующем варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена составляет 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20% на популяцию синтетических наноносителей. При некоторых вышеуказанных вариантах осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена составляет не более 25% на популяцию синтетических наноносителей. В разных вариантах осуществления внесенное количество рассчитывали так, как описано в примерах.
В вариантах осуществления любых из предоставленных здесь композиций и способов внесенное количество может быть рассчитано следующим образом: Приблизительно 3 мг синтетических наноносителей центрифугируют, чтобы отделить надосадочную жидкость от осадка синтетического наноносителя. В осадок добавляют ацетонитрил, обрабатывают образец ультразвуком и центрифугируют, чтобы отделить любую нерастворимую фракцию. Надосадочную жидкость и осадок исследуют методом обращенно-фазовой хроматографии, при этом показатель оптической плотности составляет 278 нм. Микрограмм (мкг), обнаруженный в осадке, используют для подсчета процента захвата (внесенного количества), мкг надосадочной жидкости и осадке используют, чтобы подсчитать общий выделенный мкг.
Поддерживающая доза относится к дозе, вводимой пациенту после того, как начальная доза вызвала иммунодепрессивный (например, вызывающий иммунную толерантность) ответ у субъекта, в целях поддержания желательного иммунодепрессивного (например, вызывающий иммунную толерантность) ответа. Поддерживающая доза, например, может быть такой, которая поддерживает вызывающий иммунную толерантность эффект, полученный после начальной дозы, предотвращает нежелательный иммунный ответ у субъекта или предотвращает отнесение субъекта к группе риска возникновения нежелательного иммунного ответа, включая нежелательный уровень иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является достаточной для поддержания соответственного желательного иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является такой дозой, которой достаточно для поддержания соответствующего уровня числа или активности СЭ4' Т-клеток или СЭ8' Т-клеток, или для защиты от заражения агентом, которое может вызвать нежелательный иммунный ответ.
Максимальный размер синтетического наноносителя означает наибольший размер наноносителя, измеряемый вдоль любой оси синтетического наноносителя. Минимальный размер синтетического наноносителя означает наименьший размер синтетического наноносителя, измеряемый вдоль любой оси синтетического наноносителя. Например, для сферического синтетического наноносителя максимальный и минимальный размеры синтетического наноносителя будут практически одинаковыми и будут равны его диаметру. Соответственно, для кубического синтетического наноносителя минимальный размер синтетического наноносителя будет наименьшим из значений его высоты, ширины или длины, а максимальный размер синтетического наноносителя будет наибольшим из значений его высоты, ширины или длины. В варианте осуществления минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительнее по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце относительно общего количества синтетических наноносителей в образце равен или больше 100 нм. В варианте осуществления максимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце относительно общего количества синтетических наноносителей в образце равен или меньше 5 мкм. Предпочтительно минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце относительно общего количества синтетических наноносителей в образце, больше чем 110 нм, более предпочтительно больше чем 120 нм, более предпочтительно больше чем 130 нм, и еще более предпочтительно больше чем 150 нм. Соотношение максимального и минимального размеров изобретенных синтетических наноносителей могут отличаться в зависимости от варианта осуществления изобретения. Например, характеристические отношения максимального к минимальному размеров синтетических наноносителей могут варьироваться от 1:1 до 1000000:1, предпочтительно от 1:1 до 100000:1, более предпочтительно от 1:1 до 10000:1, более предпочтительно от 1:1 до 1000:1, также более предпочтительно от 1:1 до 100:1 и еще более предпочтительно от 1:1 до 10:1. Предпочтительно, чтобы максимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, на основе общего количества синтетических наноносителей в образце, был равным или менее 3 мкм, более предпочтительно равным или менее 2 мкм, более предпочтительно равным или менее 1 мкм, более предпочтительно равным или менее 800 нм, более предпочтительно равным или менее 600 нм и еще более предпочтительно равным или менее 500 нм. В предпочтительных вариантах осуществления минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце по отношению к общему количеству синтетических наноносителей в образце равен или больше 100 нм, более предпочтительно равен или больше 120 нм, более предпочтительно равен или больше 130 нм, более предпочтительно равен или больше 140 нм и наиболее предпочтительно равен или больше 150 нм. Измерение размеров синтетического наноносителя (например, диаметра) производят путем суспендирования синтетических наноносителей в жидкой (обычно водной) среде с использованием динамического рассеяния света (ИЬ8) (напри- 14 027259 мер, используя аппарат ВтоокРауеи 2е1аРАЬ§). Например, суспензию синтетических наноносителей можно разбавить из водного буфера в очищенную воду до достижения конечной концентрации суспензии синтетических наноносителей приблизительно от 0,01 до 0,1 мг/мл. Разбавленную суспензию можно получить непосредственно внутри или перенести в подходящую кювету для ИЬ§-анализа. Кювету затем помещают в ИЬ§, приводят к контролируемой температуре, а затем проверяют на наличие достаточного времени, для приобретения стабильного и воспроизводимого распределения на основе соответствующих введенных данных для вязкости среды и индексов преломления образца. Затем регистрируют эффективный диаметр или среднее распределения. Величина или размер или диаметр синтетических наноносителей относится к среднему значению дисперсного состава частиц, полученному при динамическом рассеянии света.
МНС относится к главному комплексу гистосовместимости, большой области генома или семейству генов, обнаруженных у большинства позвоночных, кодирующим молекулы МНС, которые проявляют фрагменты или эпитопы процессируемых белков на поверхности клетки. Презентация МНС: пептид на поверхности клетки позволяет исследование иммунным клеткам, обычно Т-клеткам. Существуют два общих класса молекул МНС: класс I и класс II. Обычно молекулы МНС класса I находятся на поверхности клеток, содержащих ядра, и презентируют пептиды цитотоксическим Т-клеткам. Молекулы МНС класса II находятся на поверхности определенных иммунных клеток, преимущественно макрофагов, В-клеток и дендритных клеток, совокупность которых известна под названием профессиональные АРС. Наиболее известными генами области МНС являются гены подгруппы, кодирующие антигенпрезентирующие белки на поверхности клеток. У человека эти гены называют антигенами лейкоцита человека (НЬА).
Не содержащий концевую метоксигруппу полимер относится к полимеру, по меньшей мере один конец молекулы которого оканчивается группой, отличной от метоксильной группы. В некоторых вариантах осуществления у полимера есть по меньшей мере два конца молекулы, которые оканчиваются группой, отличной от метоксильной группы. В других вариантах осуществления ни один конец молекулы полимера не оканчивается метоксильной группой. Не имеющий концевую метоксигруппу плюрониевый полимер относится к любому полимеру, кроме линейного плюрониевого полимера, оба конца молекулы которого оканчиваются метоксильной группой. Полимерные наночастицы, как представлено в настоящем документе, включают не содержащие концевую метоксигруппу полимеры или не содержащие концевую метоксигруппу плюрониевые полимеры.
Полученный означает взятый непосредственно из вещества и применяемый практически без модификации и/или обработки.
Фармацевтически приемлемый наполнитель означает фармакологически неактивный материал, применяемый вместе с указанными синтетическими наноносителями для составления композиций по настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемые наполнители включают ряд материалов, известных в настоящем уровне техники, в том числе без ограничения сахариды (такие как глюкоза, лактоза и т.п.), консерванты, такие как противомикробные средства, восстанавливающие средства, окрашивающие средства, солевой раствор (такой как фосфатно-солевой буфер) и буферы.
Протокол относится к любому режиму дозирования одного или нескольких веществ, вводимых пациенту. Режим дозирования может включать количество, частоту и/или способ введения. В некоторых вариантах осуществления такой протокол может быть применен при введении одной или нескольких композиций по настоящему изобретению одному или нескольким испытуемым. Иммунные ответы у этих испытуемых могут в дальнейшем быть измерены, чтобы определить, был ли протокол эффективным для уменьшения нежелательного иммунного ответа или вызова желательного иммунного ответа (т.е. стимуляции вызывающий иммунную толерантность эффекта). Любой другой терапевтический и/или профилактический эффект также может быть измерен вместо упомянутых иммунных ответов или в дополнение к ним. Дал протокол желательный эффект или нет можно определить любыми способами, предоставленными в настоящем документе, или другими, известными в данной области. Например, можно получить популяцию клеток от субъекта, которого лечат предложенной в настоящем документе композицией в соответствии со специфическим протоколом, чтобы определить, произошли ли вызов, активация, уменьшение количества и т.п. специфических иммунных клеток, цитокинов, антител и т.п. Методы, пригодные для определения присутствия и/или количества иммунных клеток, включают проточные цитометрические методы (например, РАС8), и иммуногистохимические методы, но не ограничены ими. Антитела и другие связывающие агенты для специфического окрашивания иммунных клеточных маркеров применяются в промышленных масштабах. Подобные комплекты, как правило, содержат окрашивающие реагенты для множественных антигенов, которые позволяют провести РАС8-анализ, сепарацию и/или количественную оценку желательной популяции клеток из их гетерогенной популяции.
Обеспечение субъекта является любым действием или комплексом действий, которые позволяют врачу войти в контакт с субъектом и вводить ему композицию, предоставленную выше в настоящем документе, или применять способ, описанный выше в настоящем документе. Предпочтительно субъектом является лицо, которое нуждается в толерантных иммунных ответах, предоставленных в настоящем документе. Действие или комплекс действий могут являться напрямую или косвенно, такими как, но не
- 15 027259 ограниченными, независимой третьей стороной, которая принимает действия с опорой на слова или поступки другого.
Субъект относится к животным, в том числе теплокровным животным, например человеку и приматам; птицам; домашним или сельскохозяйственным животным, например кошкам, собакам, овцам, козам, крупному рогатому скоту, лошадям и свиньям; лабораторным животным, например, мышам, крысам и морским свинкам; рыбам; рептилиям; диким и живущим в зоопарках животным и т.п.
Практически не содержит В-клеточных эпитопов означает отсутствие В-клеточных эпитопов в количестве (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции), достаточном для существенной активации ответа со стороны В-клеток. В вариантах осуществления композиция, практически не содержащая В-клеточных эпитопов, не содержит заметного количества В-клеточных эпитопов антигена. В других вариантах осуществления такая композиция может содержать заметное количество аллергена В-клеточных эпитопов, однако это количество неэффективно для заметного иммунного ответа со стороны В-клеток (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции), такого как вырабатывание антиген-специфических антител или увеличение числа и/или активность антиген-специфических В-клеток, и/или неэффективно для вызова заметного измеримого иммунного ответа со стороны В-клеток (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции). В некоторых вариантах осуществления заметный измеримый имммунный ответ В-клеток является таким, который вызывает или, вероятно, вызовет побочный эффект у субъекта. В других вариантах осуществления заметный измеримый иммунный ответ со стороны В-клеток представляет собой ответ, который имеет более высокий уровень, чем уровень такого же типа иммунного ответа (например, вырабатывание антиген-специфических антител или увеличение числа и/или активность антиген-специфических В-клеток), производимого контрольным антигеном (например, таким, который не содержит В-клеточные эпитопы антигена или не стимулирует иммунные ответы со стороны В-клеток). В некоторых вариантах осуществления заметный измеримый иммунный ответ со стороны В-клеток, например, измерение титра антитела (например, с помощью ЕЫ8Л) является 2-кратным, 3-кратным, 4-кратным, 5-кратным, 6-кратным, 7-кратным, 8кратным, 9-кратным, 10-кратным, 15-кратным, 20-кратным или больше, чем аналогичный тип ответа, полученный в контроле (например, при контрольном антигене). В других вариантах осуществления композиция, практически не содержащая В-клеточных эпитопов, вызывает появление небольшого титра антиген-специфических антител или не вызывает его появление вообще (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции). Такие композиции включают такие композиции, которые вызывают появление титра антитела (как значение ЕС50) меньше чем 500, 400, 300, 200, 100, 50, 40, 30, 20 или 10. В других вариантах осуществления значительный измеримый иммунный ответ со стороны В-клеток, представляет собой измерение числа или увеличение числа В-клеток, которое составляет 10, 25, 50, 100%, или является 2-кратным, 3-кратным, 4-кратным, 5-кратным, 6-кратным, 7кратным, 8-кратным, 9-кратным, 10-кратным, 15-кратным, 20-кратным или больше, чем аналогичный тип ответа, полученный в контроле. Другие способы измерения ответов В-клеток известны специалистам в данной области.
В вариантах осуществления, чтобы убедиться в том, что композиция практически не содержит Вклеточных эпитопов, антигены выбирают таким образом, что они не содержат В-клеточных эпитопов, связанных с синтетическими наноносителями, представленными в настоящем документе. В других вариантах осуществления, чтобы убедиться в том, что композиция практически не содержит В-клеточных эпитопов антигена, синтетические наноносители, связанные с эпитопами антигена, производят и тестируют на иммунные ответы со стороны В-клеток (например, выработка антиген-специфических антител, увеличение числа и/или активность В-клеток). Композиции, обладающие желательными свойствами, в дальнейшем могут отбирать.
Синтетический(ие) наноноситель(и) относится к отвлеченному объекту, не существующему в природе, который обладает по меньшей мере одним измерением, размер которого меньше или равен 5 микронам. Наночастицы альбумина, как правило, добавляют в качестве синтетического наноносителя, однако при некоторых способах синтетические наноносители не включают наночастицы альбумина. В вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают хитозан. В других вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают липидные наночастицы. В других вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают фосфолипид.
А синтетический наноноситель может являться одной основанной на липидах наночастицей (также упоминаемой в настоящем документе как липидная наночастица, т.е. большая часть составляющего ее вещества является липидом)или их совокупностью, полимерными наночастами, металлическими наночастицами, эмульсиями на основе ПАВ, дендримерами, бакиболлами, нанонитями, вирусоподобными частицами (т.е. частицами, основой строения которых являются вирусные белки, но которые не являются инфекционными или имеют низкую инфекционность), пептидными или основанными на белках частицами (также упоминаемыми в настоящем документе как белковые частицы, т.е. частицы, большая часть составляющего вещества которых является пептидами или белками) (такие как наночастицы альбумина)
- 16 027259 и/или наночастицами, разработанными из совокупности наноматериалов, например, липиднополимерные частицы, но не ограничивается ими. Синтетические наноносители могут иметь различные формы, в том числе сферическую, кубическую, пирамидальную, вытянутую, цилиндрическую, тороидальную и другие, но не ограничены ими. Синтетические наноносители в соответствии с изобретением имеют одну или несколько поверхностей. Например, синтетические наноносители, которые могут быть адаптированы для применения в практике настоящего изобретения, включают: (1) биоразлагаемые наночастицы, как раскрыто в патенте США 5543158, СгеГ е! а1., (2) полимерные наночастицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20060002852, 5>а11/тап е! а1., (3) наночастицы, конструируемые литографским способом, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20090028910, Эе81топе е! а1., (4) раскрытие сущности изобретения νθ 2009/051837, νοη АпЕпап е! а1., (5) наночастицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 2008/0145441, РетЕех е! а1., (6) белковые наночастицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20090226525, Ее 1οδ Κίοδ е! а1., (7) вирусоподобные частицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20060222652, 8еЬЬе1 е! а1., (8) связанные с нуклеиновой кислотой вирусоподобные частицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20060251677, ΒасЬтаηη е! а1., (9) вирусоподобные частицы, как описано в \УО2010047839А1 или \νθ2009106999А2, (10) наноосажденные наночастицы, как раскрыто в Ρ. Ραο1^11ί е! а1., 8шГасеиюЕЫеЕ РЬОА-ЬакеЕ Nаηορа^ι^с1е8 !ка! сип ЕГПс1сп!1у А88οс^аΐе ипЕ ЭеПуег У1ги8-Нке РагЕс1е8 №иютеЕ1сше. 5(6):843-853 (2010), или (11) апоптотические клетки, апоптотические тела или синтетические или полусинтетические имитаторы, раскрытые в публикации США 2002/0086049. При различных способах, синтетические наноносители могут находиться в соотношении, большем чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
Синтетические наноносители в соответствии с изобретением, имеющие минимальный размер равный или меньший около 100 нм, предпочтительно равный или меньший 100 нм, не содержат поверхности с гидроксильными группами, активирующими комплемент, или альтернативно содержат поверхность, которая состоит в основном из групп, активирующих комплемент, но не являющихся гидроксильными группами. В предпочтительном варианте осуществления синтетические наноносители в соответствии с изобретением, минимальный размер которых равен или меньше около 100 нм, предпочтительно равен или меньше 100 нм, не содержат поверхность, которая в значительной степени активирует комплемент, или альтернативно содержат поверхность, которая состоит преимущественно из групп, которые не активируют комплемент в значительной степени. Более желательно, чтобы синтетические наноносители в соответствии с изобретением, имеющие минимальный размер, равный или меньший около 100 нм, предпочтительно равный или меньший 100 нм, не содержали поверхность, активирующую комплемент, или альтернативно содержали поверхность, состоящую преимущественно из групп, которые не активируют комплемент. В вариантах осуществления синтетические наноносители не включают вирусоподобные частицы. При различных способах, синтетические наноносители могут находиться в соотношении, большем, чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
Т-клеточный антиген означает антиген СЭ4' Т-клетки или антиген СЭ8' Т-клетки. Антиген СЭ4' Т-клетки означает любой антиген, который распознается СЭ4' Т-клетками и запускает их иммунный ответ, т.е. антиген, который специфически распознается рецептором Т-клетки на поверхности СО4+ Т-клетки путем презентации антигена или его части молекулой главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС). Антиген СЭ8' Т-клетки означает любой антиген, который распознается СЭ8' Тклетками и запускает их иммунный ответ, т.е. антиген, который специфически распознается рецептором Т-клетки на поверхности СЭ8' Т-клетки путем презентации антигена или его части молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса (ГКГ). В некоторых вариантах осуществления антиген, который является Т-клеточным антигеном, также является В-клеточным антигеном. В других вариантах осуществления Т-клеточный антиген не является также В-клеточным антигеном. Т-клеточные антигены обычно являются белкам и или пептидами.
Т-эффекторные клетки известны в данной области техники, при этом термин относится к Тклеткам, выполняющим функции Т-клеток, и включающие Т-клетки с цитоксиновой активностью, Тхелперные клетки, Т-клетки, которые секретируют цитокины и активируют и/или направляют другие иммунные клетки и т.п. Т-эффекторные клетки включают, например, Τ1ι0, ТЫ, ТЬ2, Τ1ι9, ТЫ7, и Тэффекторные клетки памяти, которые все представляют собой СЭ4', а также СЭ8' цитоксиновые Тклетки.
Терапевтический белок относится к любому белку или белковой заместительной терапии, применяемой к субъекту и имеющей терапевтический эффект. Такие виды терапии включают белковую заместительную и белковую дополняющую терапии. Такие виды терапии также включают введение экзогенного или чужеродного белка, применение различных видов терапии антителами и клеточной терапии. Терапевтические белки включают ферменты, кофакторы ферментов, гормоны, факторы свертываемости крови, цитокин, факторы роста, моноклональные антитела и поликлональные антитела. Примеры других терапевтических белков приведены в тексте настоящего документа. Терапевтические белки могут быть образованы в клетках, на их поверхности или их посредством и получены из таких клеток и введены в форме таких клеток. В вариантах осуществления терапевтический белок образуется в клетках млекопи- 17 027259 тающих, насекомых, дрожжей, бактерий, растений, трансгенных животных клеток, трансгенных растительных клеток, на их поверхности или их посредством, и т.д. Терапевтический белок может рекомбинантно образовываться в подобных клетках. Терапевтический белок может образовываться в трансформированной вирусом клетке, на ее поверхности или посредством ее. Терапевтический белок также может образовываться в аутологических клетках, трансфицированных, трансдуцированных или измененных иным способом для его экспрессии. Альтернативно терапевтический белок может быть введен в виде нуклеиновой кислоты или путем внесения нуклеиновой кислоты в вирус, вирусоподобную частицу, липосому и т.д. Альтернативно терапевтический белок можно получить из таких форм и ввести как собственно терапевтический белок. Субъекты, таким образом, включают любой субъект, который получал, получает или будет получать что-либо из вышеупомянутого. Такой субъект включает субъекты, которые получали, получают или будут получать генную терапию, аутологические клетки, трансфицированные, трансдуцированные или измененные иным способом, чтобы экспрессировать терапевтический белок, полипептид или пептид; или клетки, экспрессирующие терапевтический белок, полипептид или пептид.
Антиген терапевтического белка означает антиген, ассоциированный с терапевтическим белком, который может быть, или его фрагмент может быть представлен для распознавания клетками иммунной системы, и которые могут вызывать нежелательный иммунный ответ (например, вырабатывание антител, специфических к терапевтическому белку) на терапевтический белок. Антигены терапевтического белка обычно включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины или содержатся, или вырабатываются в или на клетках или посредством клеток.
Толерантный иммунный ответ означает любой иммунный ответ, ведущий к иммунодепрессии, специфической к антигену или клетке, ткани, органу и другому, экспрессирующему этот антиген. Такие иммунные ответы включают уменьшение, задержку или ингибирование нежелательного иммунного ответа, специфического к антигену или клетке, ткани, органу и другому, экспрессирующему этот антиген. Такие иммунные ответы также включают любую стимуляцию, продукцию, индукцию, стимулирование или рекрутинг желательного иммунного ответа, специфического к антигену или клетке, ткани, органу и другому, экспрессирующему этот антиген. Толерантные иммунные ответы, таким образом, включают отсутствие или уменьшение нежелательного иммунного ответа на антиген, которые могут происходить посредством участия антиген-реактивных клеток, а также в присутствии или стимуляции депрессивных клеток. Толерантные иммунные ответы, как показано в настоящем документе, включают иммунологическую толерантность. Вызывать толерантный иммунный ответ относится к вызову любого из вышеупомянутых иммунных ответов, специфических к антигену или клетке, ткани, органу и подобному, экспрессирующему такой антиген. Толерантный иммунный ответ может являться результатом презентирования главному комплексу гистосовместимости I класса и/или главному комплексу гистосовместимости II класса и/или презентирования В-клеткам и/или презентирования СЭ1б и т.д.
Толерантные иммунные ответы включают любое уменьшение, задержку или ингибирование увеличения числа и/или активности СЭ4' Т-клеток, СЭ8+ Т-клеток или В-клеток. Толерантные иммунные ответы также включают уменьшение выработки антиген-специфических антител. Толерантные иммунные ответы также могут включать любой ответ, ведущий к стимуляции, индуцирования, выработки или рекрутингу регуляторных клеток, например, СЭ4+ Т-регуляторных клеток, СЭ8+ Т-регуляторных клеток, Врегуляторных клеток и т.д. В некоторых вариантах осуществления толерантный иммунный ответ приводит к обращению в регуляторный фенотип, характеризуемый выработкой, индуцированием, стимуляцией или рекрутингом регуляторных клеток.
Толерантные иммунные ответы также включают любой ответ, ведущий к стимуляции, вырабатыванию или рекрутингу СЭ4' Т-регуляторных клеток или СЭ8+ Т-регуляторных клеток. СЭ4' Трегуляторные клетки могут экспрессировать фактор транскрипции РохРЗ и ингибировать воспалительные ответы или аутоиммунные воспалительные заболевания (Нитап гедн1а1огу Т се118 ίη аи1о1ттипе б18еа8е8. Суе1апоуюб С.Ь., Найег Ό.Ά. Сигг Ορίη 1ттипо1. 2010 Оес; 22(6):753-60. Кеди1а1огу Т. се11з апб аиЮштипИу. Уба ί., 1§аас8 ί.Ό., Апбетзоп А.Е. Сигг Ορίη Нета1о1. 2009 М; 16(4):274-9). Такие клетки также подавляют помощь Т-клеток В-клеткам и индуцируют толерантность как к собственным, так и к чужеродным антигенам (Тбетареибс арргоасйез 1о а11егду апб аШоиптипНу Ьазеб оп РохР3+ теди1а1оту Т-се11 асбуабоп апб ехрапзюп. М1уага М., ХУигд К., ЗакадисЫ З. ί. А11егду С1ш 1ттипо1. 2009 Арг; 123(4):74955). СЭ4+ Т-регуляторные клетки распознают антиген, когда он презентируется белкам и класса II на АРС. СЭ8' Т-регуляторные клетки, распознающие антиген, презентируемый классом I (и Оа-1). могут также подавлять помощь Т-клеток В-клеткам и приводить к активации антиген-специфической депрессии, вызывающей толерантность как к собственным, так и к чужеродным антигенам. Нарушение взаимодействия между Оа-1 и СЭ8+ Т-регуляторными клетками, как было показано, разрегулирует иммунные ответы и приводит к развитию воспаления, обусловленного аутоантителом, и аутоиммунной летальной ситемной красной волчанки (Кип е1 а1., ЫаШге. 2010 Зер 16, 467(7313): 328-32). СЭ8+ Т-регуляторные клетки также, как было показано, ингибируют модели аутоиммунных воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит и колит (ΟΌ4+ΟΌ25+ тедиШоту Т себе ш аи1о1ттипе агб1ПЙ8. Об З., Капкш А.Ь., Са1оп А.Т Iттипо1 Кеу. 2010 кт; 233(1):97-111. Кеди1а1огу Т. себе ш нгЛаттаЮгу Ьо\\е1 б18еа8е. Вобеп Е.К., Зпаррег З.В. Сигг Орш Оа81тоеп1ето1. 2008 Ыоу; 24(6):733-41). В некоторых вариантах осуще- 18 027259 ствления предоставленные композиции могут эффективно вызывать оба типа ответов (СЭ4' Трегуляторные клетки и СЭ8' Т-регуляторные клетки). В других вариантах осуществления ΡοχΡ3 может быть индуцирован в других иммунных клетках, таких как мкрофаги, ίΝΚΤ и др., и предоставленные композиции также могут вызывать один или несколько подобных ответов.
Толерогенные иммунные ответы также включают без ограничения следующее: индукция регуляторных цитокинов, таких как Тгед цитокины; индукция ингибирующих цитокинов; ингибирование воспалительных цитокинов (например, 1Ь-4, 1Ь-1Ь, 1Ь-5, ΤΝΡ-α, 1Ь-6, СМ-С8Р, ΙΡΝ-γ, 1Ь-2, 1Ь-9, 1Ь-12, 1Ь17, 1Ь-18, 1Ь-21, 1Ь-22, 1Ь-23, М-С8Р, С реактивного белка, белка острой фазы, хемокинов (например, МСР-1, ΚΑΝΤΕδ, ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-β, МЮ, ΙΤ АС или ΙΡ-10), продукции противовоспалительных цитокинов (например, Ю-4, Ю-13, Ю-10 и т.д.), хемокинов (например, ССЬ-2, СХСЬ8), портеаз (например, ММР-3, ММР-9), лейкотриенов (например, СукЬ^С Сук^Τ-2), простагландинов (например, ΡΟΕ2) или гистаминов; ингибирование ориентирования в отношении Τ1ι17, ΤΗ1 или ΤΗ2 иммунного ответа; ингибирование эффекторных клеточно-специфических цитокинов: ΤΗ17 (например, Ю-17, Ю-25), Τ1ι1 (ΙΡΝ-γ), Τ1ι2 (например, Ю-4, К-13); ингибирование ΤΗ1-, ΤΗ2- или ТН17-специфических факторов транскрипции; ингибирование пролиферации эффекторных Т-клеток; индукцию апоптоза эффекторных Т-клеток; индукцию генов, специфических для толерогенных дендритных клеток, индукцию экспрессии РохР3, ингибирование индукции Ι§Ε или I§Ε-опосредованных иммунных ответов, ингибирование гуморальных иммунных ответов (например, образование антиген-специфических антител); ингибирование клеточного ответа при участии Т-хелперов; образование ΤΟΡ-β и/или Ю-10; ингибирование эффекторной функции аутоантител (например, ингибирование элиминации клеток, повреждения клетки или ткани или активации комплемента) и т.д.
Любой из вышеперечисленных эффектов может быть измерен ίη νίνο на одной или нескольких животных моделях или может быть измерен ίη νίίτο. Специалисту в данной области известны подобные измерения ίη νίνο или ίη νίίτο. Нежелательные иммунные ответы или толерантные иммунные ответы могут быть отслежены, например, при помощи методов измерения количества и/или функций иммунных клеток, тетрамерного анализа, ΕΡΙδΡΘΤ, проточного цитометрического анализа экспрессии цитокина, секреции цитокина, анализа сывороточного спектра цитокина, анализа спектра экспрессии гена, анализа спектра белка, анализа маркеров поверхности клетки, ПЦР-определение использования гена рецепторами иммунной клетки (см. Т. С1ау еί а1., Аккаук £οτ Μοηίίοτίη§ Се11и1аг Iттиηе Κекрοи5е ίο Лайме IттиηοЛегару ο£ Саисег, СЬтса1 Саисег КекеагсЬ 7:1127-1135 (2001)) и т.д. Нежелательные иммунные ответы или толерантные иммунные ответы могут также быть обнаружены, например, при помощи методов измерения уровней белка в плазме или сыворотке, увеличения числа иммунных клеток и/или функционального анализа и т.д. В некоторых вариантах осуществления толерантные иммунные ответы могут быть обнаружены при помощи оценки индукции ΡοχΡ3. Кроме того, в примерах более детально описаны специфические методы.
Предпочтительно, чтобы толерантные иммунные ответы приводили к ингибированию развития, прогрессирования или патологии болезней, расстройств или состояний, описанных в настоящем документе. Приводят ли или нет изобретательские композиции к ингибированию развития, прогрессирования или патологии болезней, расстройств или состояний, описанных в настоящем документе, можно определить, используя животные модели болезней, расстройств или состояний. В некоторых вариантах осуществления уменьшение нежелательного иммунного ответа или вызова толерантного иммунного ответа могут быть измерены путем определения конечных клинических результатов, клинической эффективности, клинических признаков, биомаркеров заболевания и/или клинических показателей. Нежелательные иммунные ответы или толерантные иммунные ответы могут также быть измерены при помощи диагностических тестов, выявляющих присутствие или отсутствие заболевания, нарушения или состояния, как описано в данном документе. Нежелательные иммунные ответы могут, помимо того, быть измерены методами измерения уровней терапевтических белков и/или их функций у субъекта. В вариантах осуществления способы для наблюдения или оценки нежелательных аллергических ответов включают оценку аллергического ответа у субъекта путем кожных реакций и/или выработкой аллерген-специфических антител.
В некоторых вариантах осуществления наблюдение или оценка вызова нежелательного иммунного ответа или толерантного иммунного ответа у субъекта может быть проведено до введения композиции синтетических наноносителей, предложенных в настоящем документе, и/или до введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В других вариантах осуществления оценка вызова нежелательного иммунного ответа или толерантного иммунного ответа у субъекта может быть проведена после введения композиции синтетических наноносителей, предложенных в настоящем документе, и/или после введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В некоторых вариантах осуществления оценка проводится после введения композиции синтетических наноносителей, но до введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В других вариантах осуществления оценка проводится после введения пересаживаемого трансплантируемого
- 19 027259 материала или терапевтического белка или воздействия аллергена, но до до введения композиции. В других вариантах осуществления оценка проводится как до введения синтетических наноносителей, так и до введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена, в то время как в еще одном варианте осуществления оценка проводится как после введения синтетических наноносителей, так и после введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В дополнительных вариантах осуществления оценка проводится как до, так и после введения синтетических наноносителей и/или введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В других вариантах осуществления у субъекта проводится оценка больше чем один раз, чтобы убедиться, что у субъекта поддерживается желательный иммунный статус, причем субъект имеет воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, аллергию, отторжение органа или тканей или болезнь трансплантат против хозяина, или существует риск развития у него этих заболеваний. Другие субъекты включают таких субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию, а также тех, которым проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком, который вызывает, или предполагается, что будет вызывать у субъектов нежелательный иммунный ответ.
Ответ антител может быть измерен путем определения титров одного или нескольких антител. Титр антитела означает измеримый уровень продукции антител. Методы определения титров антител известны в этой области и включают ферментсвязанный иммуносорбентный метод исследования (ЕЫ8А). В вариантах осуществления ответ антитела может быть измерен количественно, например, в виде количества антител, концентрации антител или титра. Показатели могут быть абсолютными или относительными. Методы количественного анализа ответа антитела включают методы захвата антител, методы ЕЫ8А, методы ингибирования абсорбции жидкой фазы (ГОРЛА), методы ракетного иммуноэлектрофореза (КТО) и методы линейного иммуноэлектрофореза (ЬГО). Когда ответ антитела сравнивают с ответом другого антитела по такому же количественному показателю (например, титру), предпочтительно использовать метод измерения (например, ЕЫЗА) для сравнения.
Метод ЕЬРЗА для определения титра антитела, например, типичного сэндвичного ЕЬРЗА, может состоять из таких стадий: (ί) приготовление покровного материала для ЕЬРЗА-планшета, такого, что исследуемое антитело связывается с полимером субстрата или другим подходящим материалом, (ίί) приготовление покровного материала в водном растворе (например, РВЗ) и добавление покровного материала в лунки многолуночного планшета для экспозиции покровного материала в лунках в течение ночи, (ίίί) тщательная отмывка многолуночного планшета отмывочным буфером (например, 0,05% Т\уссн-20 в РВЗ) для удаления покровного материала, (ίν) блокирование планшета для неспецифического связывания при помощи разведенного раствора (например, 10% зародышевой бычьей сыворотки в РВЗ), (ν) отмывка блокатора/разведенного раствора с планшета отмывочным буфером, (νί) разведение образца(ов) сыворотки, содержащих антитела и соответствующие стандарты (положительные контроли) растворителем, как требуется для получения концентрации, достаточной для получения ответа ЕЬРЗА, (νίί) серийное разведение образцов плазмы в многолуночном планшете, чтобы охватить серию концентраций, подходящих для генерации кривой ответа ЕЫЗА, (νίίί) инкубирование планшета, чтобы обеспечить связывание антитела с мишенью, (ίχ) отмывка планшета отмывочным буфером, чтобы удалить антитела, не связанные с антигеном, (х) добавление соответствующей концентрации вторичного идентифицирующего антитела в том же растворителе, например биотине, связанном с идентифицирующим антителом, которое способно связывать первичное антитело, (χί) инкубирование планшета с внесенным идентифицирующим антителом с последующей отмывкой отмывочным буфером, (χίί) добавление фермента, например, стрептавидина-НКР (пероксидаза хрена), который связывает биотин-связанные антитела, и инкубирование, (χίίί) отмывка многолуночного планшета, (χίν) добавление субстрата(ов) (например, раствор ТМВ) в планшет, (χν) применение стоп-раствора (например, 2н. серной кислоты) по завершении проявления цвета, (χνί) определение оптической плотности лунок планшета и специфической длины волн субстрата (450 нм с субстракцией чтения при 570 нм), (χνί) построение соответствующей данным многопараметральной кривой и определение половины максимальной эффективной концентрации (ЕС50) как концентрации на кривой, при которой достигается половина максимального значения ΘΌ.
Пересаживаемый трансплантируемый материал относится к биологическому материалу, такому, как клетки, ткани и органы (целиком или частично), которые могут быть введены субъекту. Пересаживаемые трансплантируемые материалы могут представлять собой аллотрансплантаты или ксенотрансплантаты, например, биологического материала, такого, как орган, ткани, кожа, дифференцированные клетки (полученные или произведенные ίη νίνο или ίη νίίτο) и т.п. В некоторых вариантах осуществления пересаживаемый трансплантируемый материал сформирован, например, из хряща, кости, внеклеточного матрикса или коллагеновых матриксов. Пересаживаемые трансплантируемые материалы могут также представлять собой клетки, суспензии клеток или клетки в тканях и органах, которые пригодны для пересадки. Трансплантируемые клетки обычно имеют терапевтическую функцию, например, функцию, которая отсутствует или недостаточна у субъекта-реципиента. Некоторые неограничивающие примеры трансплантируемых клеток представляют собой β -клетки, гепатоциты, гематопоэтические стволовые клетки, нейронные стволовые клетки, нейроны, глиальные клетки или миелинезирующие клетки. Транс- 20 027259 плантируемые клетки могут быть немодифицированными клетками, например, клетками, полученными от субъекта-донора, и используемые в пересадке без каких-либо генетических или эпигенетических модификаций. В других вариантах осуществления трансплантируемые клетки могут быть модифицированными клетками, например, клетками, полученными от субъекта, имеющего генетический дефект, в которых генетический дефект был устранен, или клетки, которые произведены от перепрограммированных клеток, например, дифференцированных клеток, произведенных из клеток, полученных от субъекта.
Трансплантация относится к процессу пересадки (переноса) трансплантируемой пересаживаемой ткани получающему ее субъекту (например, от донорного субъекта, из ίη νίίΓΟ источника (например, дифференцированные аутологичные или гетерологичные родные или индуцированные плюрипотентные клетки)) и/или из одного расположения на теле в другое расположение на теле в одном и том же субъекте.
Нежелательный иммунный ответ относится к любому нежелательному иммунному ответу, который вызван воздействием антигена, вызывает или усугубляет заболевание, нарушение или состояние, как описано в настоящем документе, или их симптом, или является признаком заболевания, нарушения или состояния, как описано в настоящем документе. Такие иммунные ответы, как правило, отрицательно влияют на здоровье субъекта или являются симптоматикой негативного влияния на здоровье субъекта. Нежелательные иммунные ответы включают увеличение числа и/или активность антиген-специфической Т-эффекторной клетки (например, СЭ4' Т-клетки, СЭ8' Т-клетки). Желательные иммунные ответы, таким образом, включают удаление Т-эффекторных клеток, ингибирование стимуляции или активации таких клеток, ингибирование увеличения числа Т-эффекторных клеток, ингибирование вырабатывания цитокинов Т-эффекторными клетками и т.п. Если происходит ингибирование активности СЭ4' Т-клетки, то такое ингибирование может также привести к снижению В-клеточного иммунного ответа. Способы испытаний таких иммунных ответов предоставлены в данном документе или в противном случае известны специалистам в данной области техники.
С. Композиции изобретения
Здесь предложены вызывающие иммунную толерантность способы, которые включают введение композиций синтетических наноносителей, содержащих иммунодепрессанты и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, и относящиеся к ним композиции. Такие способы и композиции полезны для снижения числа и/или действия Т-эффекторных клеток и стимуляции вызова толерантных иммунных ответов, специфических к аллергену, который содержит эпитопы.
Композиции можно вводить субъектам, для которых желателен толерантный иммунный ответ. Такие субъекты представляют собой субъекты, которые имеют или у которых существует риск развития воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии или болезни трансплантат против хозяина. Такие субъекты также включают субъектов, которым проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком, который вызывает, или предполагается, что будет вызывать у субъектов нежелательный иммунный ответ. Такие субъекты также включают субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию.
Предпочтительно композции данного изобретения приводят к удалению Т-эффекторных клеток и/или снижению их активности. Профили экспрессии поверхностного маркера и профили секреции цитокинов Т-эффекторными клетками известны в данном уровне техники (например, как описано в Кад, 1ттипо1оду: а Тех1Ьоок, Л1рЬа 8аепсе Ιηίΐ Ы4 (Лидиз! 15, 2005), ΙδΒΝ-10: 1842652559, (например, в главе 13) и могут быть использованы для оценки эффектов от предлагаемых композиций. Иллюстративные популяции Т-эффекторных клеток включают все те, которые вносят вклад, инициируют, усиливают или поддерживают иммунный ответ, как например, с помощью ί'.Ό4'ί'.Ό25- клеток и СО8'СЭ45КЛ' клеток, а также клеток памяти (например, ί'.Ό4'ί'.Ό25Έο.χΡ3-). Дополнительные поверхностные маркеры, которые могут использоваться для распознавания Т-эффекторных клеток, известны специалистам в данной области, и такие маркеры включают, но не ограничиваются этим, 1Ь-12-рецептор (α и β1 цепочки) и рецепторы хемокинов СХСК3 и ССК5 (ТЬ1-клетки); 1Ь-1-рецептор, §Т2Ь/Т1 (молекула, подобная 1Ь-1 ΚΙ), рецепторы хемокинов СХСК4, ССК3, ССК4, ССК7 и ССК8, и СЭ30 (ТЬ2-клетки). Т-эффекторные клетки, кроме того, секретируют цитокины, например, ΙΡΝ-гамма, 1Ь-2 и/или ТОТ-бета (ТЬ1-клетки); 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-13 (ТЬ2-клетки), 1Ь-9 (ТН9), 1Ь-17 (ТН17). 1Ь-22 (ТЬ22) или другие воспалительные цитокины. Профили секреции цитокинов и других Т-эффекторных клеток известны специалистам в данной области. На основании знания о поверхностных маркерах, используемых для идентификации различных популяций Т-эффекторных клеток, специалисты в данной области могут идентифицировать и перечислять Тэффекторные клетки в гетерогенной популяции клеток, например, в популяции клеток в культуре или в популяции клеток, полученных от субъекта. В других вариантах осуществления специалист в данной области может обратить внимание на апоптоз, потерю специфических Т-клеток, таких, как СЭ4' или СЭ8' Т-клетки, или на активацию СЭ69 для оценки действия композиций, предложенных в данном документе.
В соответствии с изобретением может применяться большое разнообразие синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители является сферами или сфе- 21 027259 роидами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители имеют плоскую или пластинчатую форму. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются кубами или кубоидами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители овальные или эллиптические. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители имеют форму цилиндров, конусов или пирамид.
В некоторых вариантах осуществления желательно применять множество синтетических наноносителей, относительно однородных по размеру, форме и/или составу, так что каждый синтетический наноноситель имеет аналогичные свойства. Например, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% синтетических наноносителей от их общего числа могут иметь минимальный размер или максимальный размер, находящийся в пределах 5, 10 или 20% среднего диаметра или среднего размера синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления множество синтетических наноносителей может быть гетерогенной по размеру, форме и/или составу.
Синтетические наноносители могут быть твердыми, полыми и состоять из одного или нескольких слоев. В некоторых вариантах осуществления каждый слой имеет особенный состав и особенные свойства относительно другого слоя (слоев). В качестве примера, синтетические наноносители могут иметь сердцевинно-оболочное строение, при котором сердцевина является одним слоем (например, полимерной жилой), а оболочка является вторым слоем (например, билипидным слоем или одинарным слоем). Синтетические наноносители могут включать совокупность разных слоев.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут дополнительно включать один или несколько липидов. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать липосому. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать билипидный слой. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать липидный монослой. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать мицеллу. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать сердцевину, содержащую полимерную матрицу, окруженную липидным слоем (например, билипидным слоем, липидным монослоем и т.д.). В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать неполимерную сердцевину (например, частицу металла, квантовую точку, керамическую частицу, костную частицу, вирусную частицу, белки, нуклеиновые кислоты, углеводы и т.д.), окруженную липидным слоем (например, билипидным слоем, липидным монослоем и т.д.).
В других вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать частицы металла, квантовые точки, керамические частицы и т.д. В некоторых вариантах осуществления неполимерный синтетический наноноситель является агрегатом неполимерных компонентов, например, агрегатом атомов металла (например, атомов золота).
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут дополнительно содержать один или несколько амфифильных компонентов. В некоторых вариантах осуществления амфифильная составляющая может придавать синтетическим наноносителям повышенную стабильность, улучшенную однородность или повышенную вязкость. В некоторых вариантах осуществления амфифильныесоставляющие могут быть связаны с внутренней поверхностью липидной мембраны (например, билипидным слоем, липидным монослоем и т.д.). Многие амфифильные составляющие, известные в данной области, пригодны для применения в создании синтетических наноносителей в соответствии с настоящим изобретением. Такие амфифильные составляющие включают фосфоглицериды; фосфатидилхолины; дипальмитоил фосфатидилхолин (ΌΡΡΟ); диолеил фосфатидилэтаноламин (ΌΟΡΕ); диолеилоксипропилтриэтиламмоний (ΌΟΤΜΆ); диолеилфосфатидилхолин; холестерол; эфир холестерола; диацилглицерин; диацилглицеринсукцинат; дифосфатидилглицерин (ΌΡΡΟ); гександеканол; спирты жирного ряда, такие как полиэтиленгликоль (ΡΕΟ); полиоксиэтилен-9-лаурилэфир; поверхностно активные жирные кислоты, такие как пальмитиновая кислота или олеиновая кислота; жирные кислоты; моноглицериды жирных кислот; диглицериды жирных кислот; амиды жирных кислот; сорбитан триолеат (8раи®85) гликохолат; сорбитан монолаурат (§раи®20); полисорбат 20 (Туееп®20); полисорбат 60 (Туееп®60); полисорбат 65 (Туееп®65); полисорбат 80 (Туееп®80); полисорбат 85 (Туееп®85); полиоксилэтилен моностеарат; сурфактин; полоксамер; сорбитановый эфир жирной кислоты, например сорбитан триолеат; лецитин; лизолецитин; фосфатидилсерин; фосфатидилинозитол; сфингомиелин; фосфатидилэтаноламин (цефалин); кардиолипин; фосфатидную кислоту; цереброзиды; дицетилфосфат; дипальмитоилфосфатидилглицерин; стеариламин; додециламин; гексадециламин; ацетилпальмитат; глицеринрицинолеат; гексадецилстерат; изопропилмиристат; тилоксапол; поли(этиленгликоль) 5000фосфатидилэтаноламин; поли(этиленгликоль) 400-моностеарат; фосфолипиды; синтетические и/или природные детергенты с высокими ПАВ свойствами; деоксихолаты; циклодекстрины; хаотропные соли; агенты для образования пар ионов и комбинации вышеперечисленного, но не ограничены ими. Амфифильная составляющая может состоять из смеси различных амфифильных составляющих. Специалисты в данной области поймут, что это примерный, а не исчерпывающий список веществ, проявляющих поверхностную активность. Любая амфифильная составляющая может быть использована в производстве синтетических наноносителей для применения в соответствии с настоящим изобретением.
- 22 027259
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут дополнительно содержать один или несколько углеводов. Углеводы могут быть природными или синтетическими. Углевод может быть дериватизированным природным углеводом. В некоторых вариантах осуществления углевод содержит моносахарид или дисахарид, например, глюкозу, фруктозу, галактозу, рибозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, целлобиозу, маннозу, ксилозу, арабинозу, глуроновую кислоту, галактуроновую кислоту, маннуроновую кислоту, глюкозамин и нейраминовую кислоту, но не ограничен ими. В некоторых вариантах осуществления углевод является полисахаридом, включая пуллунан, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксицеллюлозу (НС), метилцеллюлозу (МС), декстран, циклодекстран, гликоген, гидроксиэитилкрахмал, каррагенан, гликон, амилозу, хитозан, Ν,Ο-карбоксиметилхитозан, альгин и альгиновую кислоту, крахмал, хитин, инулин, конджак, глюкоманнан, пустулан, гепарин, гиалуроновую кислоту, курдлан и ксантан, но не ограничен ими. В различных вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают (или специфически исключают) углеводы, такие как полисахариды. В некоторых вариантах осуществления углевод может содержать производное углевода, например, сахароспирт, включая маннитол, сорбитол, ксилитол, эритриол, мальтитол и лактиол, но не ограничиваясь ими.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать один или несколько полимеров. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители включают один или несколько полимеров, которые являются не содержащими концевые метоксигруппы плюрониевыми полимерами. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, составляющих синтетические наноносители, являются не содержащими концевую метоксигруппу плюроновыми полимерами. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, составляющие синтетические наноносители, являются не содержащими концевую метоксигруппу плюроновыми полимерами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут включать один или несколько полимеров, которые представляют собой не содержащий концевую метоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, из которых состоят синтетические наноносители, представляют собой не содержащие концевую метоксигруппу полимеры. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, составляющие синтетические наноносители, являются не содержащими концевую метоксигруппу полимерами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители содержат один или несколько полимеров, которые не состоят из плюронового полимера. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, составляющих синтетические наноносители, не включают плюроновый полимер. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, составляющие синтетические наноносители, не включают плюроновый полимер. В некоторых вариантах осуществления такой полимер может быть окружен слоем покрытия (например, липосомой, липидным монослоем, мицеллой и т.д.). В некоторых вариантах осуществления различные элементы синтетических наноносителей могут быть связаны с полимером.
Иммунодепрессанты и/или антигены могут быть связаны с синтетическими наноносителями рядом способов. Как правило, соединение может являться результатом образования связи между иммунодепрессантами и/или антигенами и синтетическим наноносителем. Образование связи может привести к присоединению иммунодепрессантов и/или антигенов к поверхности синтетического наноносителя и/или их заключению в синтетический наноноситель (инкапсуляции). В некоторых вариантах осуществления, однако, иммунодепрессанты и/или антигены инкапсулируются синтетическим наноносителем скорее благодаря структуре синтетического наноносителя, чем путем присоединения к синтетическому наноносителю. В предпочтительных вариантах осуществления синтетический наноноситель содержит полимер, как предоставлено в настоящем документе, и иммунодепрессанты и/или антигены, связанные с полимером.
Когда присоединение происходит в результате возникновения связи между иммунодепрессантами и/или антигенами и синтетическими наноносителями, присоединение может происходить за счет соединительной доли. Соединительная доля может являться группой, посредством которой иммунодепрессант и/или антиген соединяется с синтетическим наноносителем. Такие доли включают ковалентные связи, например амидную связь сложноэфирную связь, а также отдельные молекулы, которые связывают (ковалентно или нековалентно) иммунодепрессант и/или антиген с синтетическим наноносителем. Такие молекулы включают линкеры или полимеры или их элементарное звено. Например, соединительная доля может содержать заряженный полимер, с которым иммунодепрессант и/или антиген связываются электростатически. В качестве другого примера, соединительная доля может содержать полимер или его мономер, к которым происходит ковалентное присоединение.
В предпочтительных вариантах осуществления синтетические наноносители включают полимер, как предоставлено в настоящем документе. Эти синтетические наноносители могут полностью состоять из полимера или могут состоять из смеси полимеров и других веществ.
В некоторых вариантах осуществления полимеры синтетического наноносителя соединяются, обра- 23 027259 зуя полимерную матрицу. В некоторых вариантах осуществления компонент, например, иммунодепрессант или антиген может ковалентно присоединяться к одному или нескольким полимерам полимерной матрицы. В некоторых вариантах осуществления ковалентная связь образуется посредством линкера. В некоторых вариантах осуществления компонент может нековалентно присоединяться к одному или нескольким полимерам полимерной матрицы. Например, в некоторых вариантах осуществления компонент может быть инкапсулирован или окружен полимерной матрицей или диспергирован в ней. Альтернативно или дополнительно компонент может быть связан с одним или несколькими полимерами полимерной матрицы гидрофобными взаимодействиями, взаимодействиями зарядов, силами ван дер Ваальса и т.д. Известно большое количество традиционных полимеров и способов образования из них полимерных матриц.
Полимеры могут быть природными или искусственными (синтетическими). Полимеры могут являться гомополимерами или сополимерами, содержащими два или более мономеров. В смысле последовательности сополимеры могут быть случайными, блок-сополимерами или содержать комбинацию случайных или блочных последовательностей. Как правило, полимеры в соответствии с настоящим изобретением являются органическими полимерами.
В некоторых вариантах осуществления полимер содержит полиэфир, поликарбонат, полиамид или полиэстер или их мономер. В других вариантах осуществления полимер содержит поли(этиленгликоль) (РЕС), полипропиленгликоль, поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот, или поликапролактон, или их мономер. В некоторых вариантах осуществления предпочтительно, чтобы полимер был биоразлагаемым. Таким образом, в этих вариантах осуществления предпочтительно, чтобы полимер включал а полиэфир, такой как поли(этиленгликоль) или полипропиленгликоль или их его мономер, полимер включал а блок-сополимер полиэфира и биоразлагаемый полимер, так чтобы полимер был биоразлагаемым. В других вариантах осуществления полимер не содержит исключительно полиэфир или его мономер, такой как поли(этиленгликоль) или полипропиленгликоль или его мономер.
Другими примерами полимеров, пригодных для применения в настоящем изобретении, являются полиэтилены, поликарбонаты (например, поли(1,3-диоксан-2он)), полиангидриды (например, поли(себациновый ангидрид)), полипропилфумераты, полиамиды (например, поликапролактам), полиацеталы, полиэфиры, полиэстеры (например, полилактид, полигликолид, полилактид-со-гликолид, поликапролактон, полигидроксикислота (например, полигидроксиалканоат))), поли(ортоэстеры), полицианоакрилаты, поливиниловые спирты, полиуретаны, полифосфазены, полиакрилаты, полиметакрилаты, полимочевины, полистиролы и полиамины, полилизин, сополимеры полилизин-РЕС и сополимеры поли(этиленимина) и поли(этиленимин)-РЕС, но не ограничиваясь ими.
В некоторых вариантах осуществления полимеры согласно настоящему изобретению включают полимеры, которые были одобрены для применения у людей Правительства США (ΡΌΑ) согласно 21 С.Р.К. § 177.2600, включая без ограничения следующее: сложные полиэфиры (например, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, поликапролактон, поливалеролактон, поли(1,3-диоксан2он)); полиангидриды (например, поли(себациновый ангидрид)); простые полиэфиры (например, полиэтиленгликоль); полиуретаны; полиметакрилаты; полиакрилаты и полицианоакрилаты.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть гидрофильными. Например, полимеры могут содержать анионные группы (например, фосфатную группу, сульфатную группу, карбоксилатную группу); катионные группы (например, четвертичную аминогруппу); или полярные группы (например, гидроксильную группу, тиоловую группу, аминогруппу). В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель, содержащий гидрофильную полимерную матрицу, создает гидрофильную среду в синтетическом наноносителе. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть гидрофобными. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель, содержащий гидрофобную полимерную матрицу, создает гидрофобную среду в синтетическом наноносителе. Выбор гидрофобного или гидрофильного полимера может оказывать влияние на природу связываемых синтетическим наноносителем (например, присоединяемых) веществ.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы одной или несколькими соединительными долями и/или функциональными группами. В соответствии с настоящим изобретением могут применяться различные соединительные доли или функциональные группы. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы полиэтиленгликолем (РЕС), углеводом и/или ацикличными полиацеталями, полученными из полисахаридов (Рар18ОУ, 2001, АСЗ Зутрокшт Зепек, 786:301). Определенные варианты осуществления могут быть получены с применением общих идей патента США № 5543158, Сге£ е1 а1., или \УО публикации № \УО 2009/051837, Уоп Апбпап е1 а1.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы липидом или группой жирной кислоты. В некоторых вариантах осуществления группой жирной кислоты может быть одна или несколько из масляной, капроновой, каприловой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой или лигноцериновой кислот. В некоторых вариантах осуществления группой жирной кислоты может быть одна или несколько из пальмитолеиновой, олеиновой, вакценовой линолевой, альфа-линолевой, гамма-линолевой, арахидоновой, эйкозапентаеновой, докозагексаеновой
- 24 027259 или эруковой кислот.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой сложные полиэфиры, включая сополимеры, содержащие элементарные звенья молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как сополимер(молочной кислоты и гликолевой кислоты) и сополимер(лактида и гликолида), обобщенно в настоящем документе имеющие название РЬОА; и гомополимеры, содержащие элементарные звенья гликолевой кислоты, в настоящем документе имеющие название РОЛ, и элементарные звенья молочной кислоты, такие как поли-Ь-молочная кислота, поли-Э-молочная кислота, поли-Э,Ь-молочная кислота, поли-Ь-лактид, поли-Э-лактид, и поли-Э,Ь-лактид, обобщенно в настоящем документе имеющие название РЬА. В некоторых вариантах осуществления примерами сложных полиэфиров являются, например, полигидроксикислоты; РЕО сополимеры и сополимеры лактида и гликолида (например, РЬАРЕО сополимеры, РОА-РЕО сополимеры, РЬОА-РЕО сополимеры и их производные. В некоторых вариантах осуществления сложные полиэфиры включают, например, поли(капролактон), поли(капролактон)РЕО сополимеры, поли(Ь-лактид-со-Ь-лизин), полиэстер серина, поли(4-гидрокси-Ь-пролин эстер), поли[а-(4-аминобутил)-Ь-гликолевую кислоту] и их производные.
В некоторых вариантах осуществления полимер может представлять собой РЬОА. РЬОА является биологически совместимым и биоразлагаемым сополимером молочной и гликолевой кислот, и различные формы РЬОА зарактеризуются соотношением молочная кислота:гликолевая кислота. Молочная кислота может являться Ь-молочной кислотой, Ό-молочной кислотой или Ό,Ε-молочной кислотой. Степень деградации РЬОА можно менять, изменяя соотношение молочная кислота:гликолевая кислота. В некоторых вариантах осуществления РЬОА, используемые в соответствии с настоящим изобретением, характеризуются отношением молочная кислота:гликолевая кислота, приблизительно 85:15, приблизительно 75:25, приблизительно 60:40, приблизительно 50:50, приблизительно 40:60, приблизительно 25:75 или приблизительно 15:85.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться одним или несколькими акриловыми полимерами. В некоторых вариантах осуществления акриловые полимеры включают, например, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилат, цианоэтилметакрилат, сополимеры аминоалкилметакрилата, поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), сополимер метакриловой кислоты и алкиламида, поли(метилметакрилата), поли(ангидрида метакриловой кислоты), метилметакрилата, полиметакрилата, сополимер поли(метилметакрилата), полиакриламид, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимер глицидилметакрилата, полицианоакрилата и комбинациями, содержащими один или несколько из вышеупомянутых полимеров. Акриловый полимер может содержать полностью полимеризированные сополимеры эстеров акриловой и метакриловой кислот с низким числом четвертичных аммониевых групп.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть катионными. Как правило, катионные полимеры способны конденсировать и/или защищать негативно заряженные нити нуклеиновых кислот (например, ДНК или ее производных). Аминосодержащие полимеры, такие как дендримеры поли(лизина) (2аипег е! а1., 1998, Лбу. Эгид Όβΐ. Кеу., 30:97; и КаЬапоу е! а1., 1995, Вюсопщда!е СЬет., 6:7), поли(этиленимина) (РЕД ВонЫГ е! а1., 1995, Ргос. Ыа!1. Асаб. Зек, ИЗА, 1995, 92:7297), и поли(амидоаминные) дендримеры (Кикоу5ка-Ьа1а11о е! а1., 1996, Ргос. Ыа!1. Асаб. Зек, ИЗА, 93:4897; Тапд е! а1., 1996, Вюсоищда!е СЬет., 7:703; апб Наеп§1ег е! а1., 1993, Вюсоищда!е СЬет., 4:372) являются положительно заряженными при физиологических значениях рН, образуют с нуклеиновыми кислотами ионные пары и проводят трансфекцию во многих линиях клеток. В различных вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители могут не содержать (или могут исключать) катионные полимеры.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться способными к разложению сложными полиэфирами, несущими катионные боковые цепи (Ри!пат е! а1., 1999, Масгото1еси1е5, 32:3658; Ваггега е! а1., 1993, 1. Ат. СЬет. Зос., 115:11010; К\уоп е! а1., 1989, Масгото1еси1е5, 22:3250; Вт е! а1., 1999, 1. Ат. СЬет. Зос., 121:5633; и 2Ьои е! а1., 1990, Масгото1еси1е§, 23:3399). Примеры таких сложных полиэфиров включают сополимер (Ь-лактида и Ь-лизина) (Ваггега е! а1., 1993, 1. Ат. СЬет. Зос., 115:11010), сложный полиэфир серина (2Ьои е! а1., 1990, Масгото1еси1е§, 23:3399), сложный полиэфир (4-гидрокси-Ь-пролина) (Ри!пат е! а1., 1999, Масгото1еси1е5, 32:3658; апб Вт е! а1., 1999, 1. Ат. СЬет. Зос., 121:5633) и сложный полиэфир (4-гидрокси-Ь-пролина) (Ри!пат е! а1., 1999, Масгото1еси1е5, 32:3658; апб Ыт е! а1., 1999, 1. Ат. СЬет. Зос., 121:5633).
Свойства этих и других полимеров и способов их получения хорошо известны в настоящей области техники (смотрите, например, Патенты США № 6123727; 5804178; 5770417; 5736372; 5716404; 6095148; 5837752; 5902599; 5696175; 5514378; 5512600; 5399665; 5019379; 5010167; 4806621; 4638045 и 4946929; \Уапд е! а1., 2001, 1. Ат. СЬет. Зос., 123:9480; Ыт е! а1., 2001, 1. Ат. СЬет. Зос., 123:2460; Ьапдег, 2000, Асс. СЬет. Ке5., 33:94; Ьапдег, 1999, 1. Соп1го1. Ке1еаке, 62:7; апб ИЬпсЬ е! а1., 1999, СЬет. Кеу., 99:3181). В более общем виде разнообразие методов синтеза отдельных подходящих полимеров описано в СопсЬе Епсус1ореб1а оГ Ро1утег Зтепсе апб Ро1утепс Аттек апб Аттопшт ЗаНз. Еб. Ьу Оое!ЬаЪ, Регдатоп Рге55, 1980; Ргштр1е5 оГ Ро1утеп/а1юп Ьу Об1ап, 1оЬп \УПеу & Зопк, РоиЬЬ ЕбЫоп, 2004; Соп!етрогагу Ро1утег СЬет15!гу Ьу А11соск е! а1., Ргеп!юе-На11, 1981; Иеттд е! а1., 1997, Ыа!иге, 390:386; и в патентах
- 25 027259
США 6506577, 6632922, 6686446 и 6818732.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть линейными или разветвленными. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться дендримерами. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть практически сшитыми друг с другом поперечными мостиками. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть практически не связанными друг с другом поперечными мостиками. В некоторых вариантах осуществления полимеры можно применять в соответствии с настоящим изобретением, не подвергая их сшиванию поперечными мостиками. Помимо того, следует понимать, что изобретательские синтетические наноносители могут содержать блоксополимеры, привитые сополимеры, комбинации, смеси и/или продукты присоединения упомянутых или других полимеров. Специалисты в данной области поймут, что приведенный в настоящем документе список полимеров, которые можно применять в соответствии с настоящим изобретением, является примерным, но не исчерпывающим.
Композиции в соответствии с изобретением включают синтетические наноносители в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как консерванты, буферы, раствор солей или раствор фосфатного буфера. Композиции можно получать, используя традиционные фармацевтические составляющие и технологии для получения полезных лекарственных форм. В варианте осуществления изобретенные синтетические наноносители суспендируют в стерильном растворе соли для инъекций вместе с консервантом.
В различных вариантах осуществления при приготовлении синтетических наноносителей в роли носителей могут быть полезны методы присоединения компонентов к синтетическим наноносителям. Если компонент является малой молекулой, предпочтительно связывать компонент с полимером до присоединения синтетических наноносителей. В различных вариантах осуществления также может быть предпочтительно приготавливать синтетические наноносители с поверхностными группами, которые служат для присоединения компонента к синтетическому наноносителю, а не для присоединения компонента к полимеру в конструкции синтетических наноносителей.
В некоторых вариантах осуществления связующим звеном может являться ковалентный линкер. В различных вариантах осуществления пептиды в соответствии с изобретением могут ковалентно присоединяться к внешней поверхности посредством линкера 1,2,3-триазол, при помощи 1,3-диполярного циклоприсоединения азидогрупп на поверхности наноносителя к антигену или иммунодепрессанту, содержащему алкиновую группу, или при помощи 1,3-диполярного циклоприсоединения алкинов на поверхности наноносителя к компонентам, несущим азидогруппу. Такие реакции циклоприсоединения предпочтительнее проводить в присутствии катализатора Си(!) с Сиф-лигандом и восстановителем, который восстанавливает соединение Си(П) до каталитически активного соединения СиСЮ. Такое СиСЮкатализированное азидо-алкиновое циклоприсоединение (СиААС) также упоминается как клик-реакция.
Кроме того, ковалентное присоединение может содержать ковалентный линкер, который содержит амидный линкер, дисульфидный линкер, тиоэфирный линкер, гидразоновый линкер, иминовый или оксимовый линкер, мочевинный или тиомочевинный линкер, имидиновый линкер, аминовый линкер и сульфонамидный линкер.
Амидный линкер образован при помощи амидной связи между амином одного компонента с карбоксильной группой другого компонента, такого, как наноноситель. Амидная связь в линкере может образовываться при помощи любой из конвенционных реакций образования амидной связи с соответственно защищенными аминокислотами или компонентами и активированной карбоксильной кислотой с Νгидроксисукцинимид-активированным сложным эфиром.
Дисульфидный линкер образуется путем образования дисульфидной (8-8) связи между двумя атомами серы в форме, например, К1-8-8-К2. Дисульфидная связь может образовываться посредством тиольного обмена у компонента, содержащего тиольную/меркаптановую группу(-8Н), с другой активированной тиольной группой на полимере или наноносителе, или наноносителя, содержащего тиольные/меркаптановые группы с компонентом, содержащим активированную тиольную группу.
Триазольный линкер, в частности 1,2,3-триазол в форме
Ь—N где Κι и К2 могут представлять собой любые химические структурные единицы, образуется с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азида, прикрепленного к первому компоненту, такому как наноноситель, с концевым алкином, прикрепленным ко второму компоненту, такому как иммунодепрессант или антиген. 1,3-диполярное циклоприсоединение происходит в присутствии или без присутствия катализатора, предпочтительно Сиф, который связывает два компонента через 1,2,3триазол. Это химическое взаимодействие подробно описано в работе 8Ьагр1езз с1 а1., Апдете. СЬет. ΣηΙ. Еб. 41(14), 2596, (2002) апб Ме1ба1, е1 а1., СЬет. Ксу., 2008, 108(8), 2952-3015 и обычно упоминается как клик-реакция или СиААС.
- 26 027259
В вариантах осуществления получают полимер, содержащий азидную или алкиновую группу, концевую относительно полимерной цепи. Этот полимер далее применяют для получения синтетического наноносителя таким образом, что большинство алкиновых и азидных групп расположены на поверхности этого наноносителя. Альтернативно синтетический наноноситель получают другим путем и последовательно функционализируют его алкиновыми или азидными группами. Компонент получают в присутствии алкина (если полимер содержит азид) или азида (если полимер содержит алкиновую группу). Затем компонент реагирует с наноносителем через 1,3-диполярное циклоприсоединение с катализатором или без него, что ковалентно связывает компонент к частице при помощи 1,4-распределенного 1,2,3триазолового линкера.
Тиоэфирный линкер образуется путем образования сульфур-карбоновой (тиоэфирной) связи, например в форме К1-8-К2. Тиоэфир можно получить или посредством алкилирования тиольной/меркаптановой (-8Н) группы на одном компоненте, таком, как компонент с алкилирующей группой, такой как галогенид или эпоксид, на втором компоненте, таком, как наноноситель. Тиоэфирные линкеры могут также быть образованы посредством присоединения по Михаэлю тиол/маркаптановой группы одного компонента к электронно-дефицитной алкеновой группе второго компонента, такого, как полимер, содержащего малеимидную или винилсульфоновую группу в роли акцептора Михаэля. По-другому тиоэфирные линкеры можно получить при помощи радикальной тиоленовой реакции между тиол/меркаптановой группой одного компонента и алкеновой группой второго компонента, такого, как полимер или наноноситель.
Гидразоновый линкер получают посредством реакции между гидразидной группой одного компонента и альдегидной/кетоновой группой второго компонента, такого, как наноноситель.
Гидразидный линкер образуется при помощи реакции между гидразидной группой одного компонента и карбоксильной группой второго компонента, такого, как наноноситель. Такие реакции, как правило, осуществляют, используя тот же химизм, что и при получении амидной связи, при которой карбоновая кислота активируется активирующим реагентом.
Иминный или оксимный линкер образуется посредством реакции между аминной или Νалкоксиаминной (или аминоокси) группой одного компонента с альдегидной или кетоновой группой второго компонента, такого, как наноноситель.
Мочевинный или тиомочевинный линкер образуется посредством реакции между аминогруппой одного компонента и изоцианатной или тиоцианатной группой второго компонента, такого, как наноноситель.
Амидиновый линкер образуется посредством реакции между аминогруппой одного компонента и амидоэфирной группой второго компонента, такого, как наноноситель.
Аминный линкер получают при помощи реакции алкилирования аминогруппы одного компонента алкилирующей группой, например галидной, эпоксидной или сульфонатэфирной группой, второго компонента, такого, как наноноситель. Альтернативно аминный линкер также можно получить путем восстановительного аминирования аминогруппы одного компонента альдегидной или кетоновой группой второго компонента, такого, как наноноситель, в присутствии приемлемого восстановителя, например, цианоборгидрида натрия или триацетоксиборогидрида натрия.
Сульфонамидный линкер образуется посредством реакции между аминогруппой и сульфонилгалдной (например, сульфонилхлоридной) группой второго компонента, такого, как наноноситель.
Сульфоновый линкер получают посредством присоединения по Михаэлю нуклеофила к винил сульфону. На поверхности наноносителя или присоединенным к компоненту может быть как винил сульфон, так и нуклеофил.
Компонент также может быть сопряжен с наноносителем посредством нековалентных способов сопряжения. Например, негативно заряженный антиген или иммунодепрессант может быть сопряжен с позитивно заряженным наноносителем посредством электростатической адсорбции. Компонент, содержащий металлический лиганд, также может быть сопряжен с наноносителем, содержащим металлический комплекс, посредством комплекса металл-лиганд.
В различных вариантах осуществления может быть присоединен к полимеру, полимолочной кислоте-полиэтиленгликолю, до того, как произойдет агрегация синтетического наноносителя, или до образования синтетического наноносителя с реактивными или активируемыми группами на поверхности. В последнем случае компонент можно получить, используя группу, совместимую с химизмом присоединения, характерным для поверхности. В других вариантах осуществления пептидный компонент может присоединяться к УЬР или липосомам посредством приемлемого линкера. Линкер представляет собой соединение или реагент, который способен соединить две молекулы вместе. В варианте осуществления линкер может представлять собой гомобифункциональный или гетеробифункциональный реагент, описываемый в Негшаикои 2008. Например, УЬР или липосомный синтетический наноноситель, содержащий карбоксильную группу на поверхности, можно обрабатывать гомобифункциональным линкером, дигидразидом адипиновой кислоты (АЭН), в присутствии ЕЭС для образования соответствующего синтетического наноносителя с АЭН линкером. Полученный при помощи АЭН-линкера синтетический наноноситель в дальнейшем соединяют с пептидом, содержащим кислотную группу, посредством другого
- 27 027259 конца АЭН-линкера на N0 чтобы вызвать сопряжение с соответствующими УЪР или пептидом липосомы.
Для подробных описаний доступных способов конъюгации, см. Ηе^таикοη О.Т. В^οсοη^идаΐе ТесНпищек, 2пй Еййюп. РиЬНкйей Ьу Асайетю Ргекк, 1пс., 2008. В дополнение к ковалентному присоединению компонент можно присоединять с помощью адсорбции к предварительно сформированному синтетическому наноносителю или его можно присоединять с помощью инкапсуляции во время образования синтетического наноносителя.
Любой иммунодепрессант, как предоставлено в настоящем документе, может быть связан с синтетическим наноносителем. Иммунодепрессанты включают, но не ограничены ими, статины; ингибиторы тТОК, такие как рапамицин или аналог рапамицина; ТОР-β сигнальные агенты; агонисты рецептора ТОР-β; ингибиторы деацетилазы гистонов (НЭАС); кортикостероиды; ингибиторы митохондриальной функции, такие как ротенон; ингибиторы Р38; агонисты ΝΡ-κβ; агонисты рецепторов аденозтина; агонисты простагландина Е2; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибитор фосфодиэстеразы 4; ингибиторы протеасомы; ингибиторы киназы; агонисты рецепторов, связанных с Ο-белком; антагонисты рецепторов, связанных с Ο-белком; глюкокортикоиды; ретиноиды; ингибиторы цитокинов; ингибиторы рецепторов цитокинов; активаторы рецепторов цитокинов; антагонисты рецепторов, активируемых пролиферацией пероксисомы; агонисты рецепторов, активируемых пролиферацией пероксисомы; ингибиторы деацетилазы гистонов; ингибиторы кальциневрина; ингибиторы фосфатазы и оксидированных АТФ. Иммунодепрессанты также включают ГОО, витамин Ό3, циклоспорин А, ингибиторы рецептора арилгидрокарбона, ресвератрол, азатиопурин, 6-меркаптопурин, аспирин, нифлюмовую кислоту, эстриол, триполид, интерлейкины (например, 1Ь-1, 1Ь-10), циклоспорин А, цитокины различных малых интерферирующих РНК или рецепторы цитокинов и подобное.
Примерами статинов могут служить аторвастатин (ЫР1ТОК®, ТОКУА8Т®), церивастатин, флувастатин (ЪЕ8СОЬ®, ЬЕ8СОЬ®ХЬ), ловастатин (МЕУАСОК®, АЬТОСОК®, АЬТОРКЕУ®), мевастатин (СОМРАСТГО®), питавастатин (ПУАЬО®, Р1АУА®), розувастатин (РКАУАСНОЬ®, 8ΕΙ.ΕΚΊΊΝΕ®. ЫРО8ТАТ®), розувастатин (СКЕ8ТОК®) и симвастатин (2ОСОК®, ЫРЕХ®).
Примерами ингибиторов тТОК могут служить рапамицин его аналоги (например, ССЬ-779, КАЭ001, АР23573, С20-металлилрапамицин (С20-Магар), С16-(8)-бутилсульфонамилорапамицин (С16В8гар), С16-(8)-3-метилиндолрапамицин (С164Кар) (Вау1е е! а1. СНетЫгу & Вюкду 2006, 13:99-107)), ΛΖΟ8055. ВЕ2235 ^УР-ВЕ2235), хризофановая кислота (хризофанол), дефоролимус (МК-8669), эверолимус (КАП0001), Ки-0063794, Р1-103, РР242, темзиролимус и \УУЕ-354 (ауайаЫе Ггот 8е11еск, Ηο^ΐο^ ТХ, И8А).
Примеры сигнальных агентов ТОР-β включают лиганды ТОР-β (например, активин А, ΟΌΡ1, ΟΌΡ11, морфогенные белки кости, узлы ТОР-β) и их рецепторы (например, АСУК1В, АСУК1С, АСУК2А, АСУК2В, ВМРК2, ВМРК1А, ВМРК1В, ТОРрК1, ТСРрКП), К-8МΛ^8/сο-8МΛ^8 (например, 8МАОЕ 8МАО2, 8МАО3, 8МАО4, 8МАО5, 8МАЭ8) и ингибиторы лигандов (например, фоллистатин, ноггин, хордин, ОАЦ 1еГ1у, ЬТВР1, ТНВ81, декорин).
Примерами ингибиторов митохондриальной функции могут служить атрактилозид (дикалиевая соль), бонгкрековая кислолта (триаммонийная соль), карбонилцианид т-хлорфенилгидразол, карбоксиатрактилозид (например, полученный из Айас!уНк диттГега), СОР-37157, (-)-дегуелин (например, полученный из Мипйи1еа кепсеа). Р16, доменный пептид связывания II УЭАС гексокиназы, олигомицин, ротенон, Ки360, 8РК1 и валиномицин (например, полученный из 8ΐ^ерΐοтусек ГиМкытик) (ЕМП4Вюкс1епсек, И8А).
Примерами ингибиторов Р38 могут служить 8В-203580 (4-(4-фторфенил)-2-(4метилсульфинилфенил)-5 -(4-пиридил) 1Н-имидазол), 8В-239063 (транс-1 -(4-гидроксициклофенил)-4(фторфенил)-5-(2-метоксипиримидин-4-ил)имидазол), 8В-220025 (5-(2амино-4-пиримидинил)-4-(4фторфенил)-1-(4-пиперидинил) имидазол)) и АККУ-797.
Примерами ингибиторов ΝΕ (например, ΝΚ-κβ) могут служить !РК01, 2-(1,8-нафтиридин-2-ил)фенол, 5-аминосалициловая кислота, ВАУ 11-7082, ВАУ 11-7085, САРЕ (фенетилэстер кофейной кислоты), диэтилмалеат, ингибитор ГУ КК-2, ИМЬ 0354, лактацистин, МО-132 [Ζ-Ьеи-Ьеи-Ьеи-СНО], ингибитор III активации ΝΓκΒ, ингибитор II активации ΝΕκΕ, 18Н-23, партенолид, оксид фениларсина (РАО), РРМ-18, аммонийная соль пирролидиндитиокарбаминовой кислоты, ΟΝΖ, КО 106-9920, ракагламид, рокагламид АЬ, рокагламид С, рокагламид I, рокагламид ί, рокаглаол, (К)-МО-132, салицилат натрия, триптолид (РО490), веделолактон.
Примерами агонистов рецептора аденозина могут служить СО8-21680 и АТЬ-146е.
Примерами агонистов простагландина Е2 могут служить Е-простаноид 2 и Е-простаноид 4.
Примерами ингибиторов фосфодиэстеразы (неселективных и селективных ингибиторов) могут служить кофеин, аминофиллин, ГОМХ (3-изобутил-1-метилксантин), параксантин, пентоксифиллин, теобромин, теофиллин, метилированные скантины, винпоцетин, ΕΗNА (эритро-9-(2-гидрокси-3нонил)аденин), анагрелид, эноксимон (РЕКРА№М), милринон, левосимендон, мезембрин, ибудиласт, пикламиласт, лютеолин, дротаверин, рофлумиласт (^ΛXА8™, ^Λ^IКΕ8Ρ™), силденафил
- 28 027259 (ΚΕνΆΤΙΟΝ®, νίΛΟΚΆ®), тадалафил (ΑΌΟΙΚΟΛ®, С1ЛЫ8®), варденафил (ЬЕУ1ТКЛ®, δΤΆΧΥΝ®), уденафил, аванафил, икариин, 4-метилпиперазин и пиразолопиримидин-7-1.
Примерами ингибиторов протеасомы могут служить бортезомиб, дисульфирам, эпигаллокатехин-3галлат и салиноспорамид А.
Примерами ингибиторов киназы могут служить бевацизумаб, ΒΙΒν 2992, цетуксимаб (ΕΚΒΙΤυΧ®), иматиниб (ОЕЕЕУЕС®), трастузумаб (ΗΕΚΗΕΡΤΙΝ®), гефитиниб (ΙΚΕδδΆ®), ранибизумаб (Ε^ΕΝΤΙδ®), пегаптиниб, сорафениб, дасатиниб, сунитиниб, эрлотиниб, нилотиниб, лапатиниб, панитумумаб, вандетаниб, Е7080, пазопаниб, мубритиниб.
Примерами глюкокортикоидов могут служить гидрокортизон (кортизол), кортизон ацетат, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, беклометазон, флудрокортизон ацетат (ЭОСЛ) и альдостерон.
Примерами ретиноидов могут служить ретинол, ретиналь, третиноин (ретиноевая кислота, ΚΕΤΙΝЛ®), изотретиноин ΆΟΈΌΤΆΝΕ®. ΆΜΝΕδΤΕΕΜ®, ΟΈΛΚΆνΙδ®. δΟΤΚΕΤ®), алитретиноин (ΡΆΝΚΕΤΙΝ®), этретинат (ΤΕΟΙδΟΝ™) и его метаболит ацитреин (δΟΚΙΆΤΆΝΕ®), тазаротен (ΤΆΖΟΡΆί.’®, ΆνΆΟΕ®, ΖΟΚΆΕ®), бексаротен (ΤΆΚΟΚΕΤΙΝ®) и адапален (ΌΙΡΡΕΚΙΝ®).
Примерами ингибиторов цитокина могут служить антагонист или рецептор Юга, Ю, ΙΟΡΒΡ, ΤΝΡΒΡ, уромодулин, альфа-2-макроглобулин, циклоспорин А, пентамидин и пентоксифиллин (ΡΕΝΤΟΡΆΚ®, ΡΕΝΤΟΧΙΕ®, ΤΚΕΝΤΆΣ®).
Примерами рецепторов или антагонистов, активируемых пролиферацией пероксисомы, могут служить Ον9662, антагонист ΙΙΙ ΡΡΆΚγ, Ο335, Т0070907 (ΕΜ04Βίθ5θίοηοο5, США).
Примерами рецепторов или агонистов, активируемых пролиферацией пероксисомы, могут служить пиоглитазон, циглитазон, клофибрат, Ον1929, Ον7647, Ь-165,041, ΕΥ 171883, активатор ΡΡΆΚγ, РтосЬеи, троглитазон и νΥ-14643 (ΈΜΟ4Βίθ5^ι^5, США).
Примерами ингибиторов деацетилазы гистонов могут служить гидроксамовые кислоты (или гидроксаматы), такие как трихостатин А, циклические тетрапептиды (такие как трапоксин В) и депсипептиды, бензамиды, электрофильные кетоны, соединения алифатических кислот, такие как фенилбутират и вальпроевая кислота, гидроксамовые кислоты, такие как вориностат (δΆΗΆ), белиностат (ΡΧΌ101), ΕΆΟ824 и панобиностат (ΕΒΗ589), бензамиды, такие как энтиностат (Μδ-275), 0994 и моцетиностат (М0С00103), накотинамид, производные НАД, дигидрокумарин, нафтопиранон и 2гидроксинафальдегиды.
Примерами ингибиторов кальциневрина могут служить циклоспорин, пимекролимус, воклоспорин и такролимус.
Примерами ингибиторов фосфатазы могут служить ΒΝ82002 гидрохлорид, СР-91149, каликулин А, кантаридиновая кислота, кантаридин, циперметрин, этил-3,4-дефостатин, натриевая соль фостриецина, ΜΆΖ51, метил-3,4-дефостатин, №С 95397, норкантаридин, аммониевая соль акадаиковой кислоты, полученная из ргогосеШгит сοηсаνит, окадаиковая кислота, калиевая соль акадаиковой кислоты, натриевая соль окадаиковой кислоты, фениларсиноксид, разнообразные смеси ингибиторов фосфатазы, белок фосфатаза 1С, ингибитор белка фосфатазы 2А, белок фосфатаза 2А1, пртеин фосфатаза 2А2, натрий ортованадат.
В некоторых вариантах осуществления антигены, как описано в настоящем документе, также связаны с синтетическими наноносителями. В некоторых вариантах осуществления антигены связаны с одними и теми же или с различными синтетическими наноносителями, с которыми связаны иммунодепрессанты. В других вариантах осуществления антигены не связаны с синтетическими наноносителями. Антигены включают любые из антигенов, предложенных в данном документе, или их фрагментов или производных, такие антигены ассоциированы с воспалительными, аутоиммунными заболеваниями, аллергией, отторжением органа или тканей, болезнью трансплантат против хозяина, антигенами трансплантата и антигенами терапевтических белков. Эпитопы или белки, полипептиды или пептиды, которые содержат эпитопы, могут быть получены или произведены из любых антигенов, предоставленных или другим образом известных в данной области.
Терапевтические белки включают, но не ограничиваются ими, инфузируемые терапевтические белки, ферменты, кофакторы ферментов, гормоны, факторы свертывания крови, цитокины и интерфероны, факторы роста, моноклональные антитела и поликлональные антитела (например, вводимые субъекту для заместительной терапии) и белки, связанные с болезнью Помпе (например, альглюкозидаза альфа, γ^ΆΆ (например, миозим и люмизим (Оеп/уте)). Терапевтические белки также включают белки, вовлеченные в каскад свертывания крови. Терапевтические белки включают фактор νΙΙΙ, фактор νΙΙ, фактор ΙΧ, фактор V, фактор фон Виллебранда, фактор фон Хельдебранта, тканевой активатор плазминогена, инсулин, гормон роста, эртроэпоэтин альфа, νΕΟΡ, тромбоэпоэтин, лизозим, антитромбин и подобные. Терапевтические белки также включают адипокины, такие как лептин и адипонектин. Другие примеры терапевтических белков описаны ниже и в тексте настоящего документа. Также включены фрагменты или производные любых из терапевтических белков, предложенных в виде эпитопа, или белка, полипептида или пептида, которые содержат эпитоп.
- 29 027259
Примерами терапевтических белков, применяемых в ферментной заместительной терапии у субъектов, страдающих от лизосомальной болезни накопления, могут служить, но не ограничиваются ими, имиглюцераза для введения синдрома Гоше (например, церезимТМ), а-галактозидаза А (а-да1 А) для введения болезни Фабри (например, альгазидаза бета, фабризимТМ), кислая а-глюкозидаза (ОАА) для введения болезни Помпе (например, альглюкозидаза альфа, люмизимТМ, миозимТМ), арилсульфатаза В для введения мукополисахаридозов (например, ларонидаза, альдуразимТМ идурсульфаза, элапразаТМ, арилсульфатаза В, наглазимТМ).
Примерами ферментов могут служить оксидоредуктазы, трансферазы, гидролазы, лиазы, изомеразы и лигазы.
Примерами гормонов могут служить мелатонин (Ы-ацетил-5-метокситриптамин), серотонин, тироксин (или тертаиодтиронин) (тиреоидный гормон), трийодтиронин (тиреоидный гормон), эпинефрин (или адреналин), норэпинефрин (или норадреналин), дофамин (или гормон-ингибитор пролактина), антимюллеров гормон (или фактор или гормон-ингибитор мюллерова гормона), адипонектин, адренокортикотропный гормон (или кортикотропин), ангиотензиноген и ангиотензин, антидиуретический гормон (иливазопрессин, вазопрессин аргинин), предсердный натрийуретический пептид (или атриопептин), кальцитонин, холецистокинин, кортикотропин-высвобождающий гормон, эритроэпоэтин, фолликулостимулирующий гормон, гастрин, грелин, глюкагон, глюкагоноподобный пептид (ΟΓΡ-1), ΟΣΡ, гонадотропинвысвобождающий гормон, гормон, высвобождающий гормон роста, хорионический гонадотропин человека, плацентарный лактоген человека, гормон роста, ингибин, инсулин, инсулиноподобный фактор роста (или соматомедин), лептин, лютеинизирующий гормон, меланоцитстимулирующий гормон, орексин, окситоцин, паратиреоидный гормон, пролактин, релаксин, секретин, соматостатин, тромбоэпоэтин, тиреостимулирующий гормон (или тиреотропин), тиреотропин-высвобождающий гормон, кортизол, альдостерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон, андростенедион, дигидротестостерон, эстрадиол, эстрон, эстриол, прогестерон, кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин Ό3), кальцидиол (25-гидроксивитамин Ό3), простагландины, лейкотриены, простациклин, тромбоксан, пролактин-высвобождающий гормон, липотропин, нейропептид Υ, гистамин, эндотелин, панкреатический полипептид, натрийуретический пептид головного мозга, ренин и энкефалин.
Примерами крови и свертываемости крови могут служить фактор I (фибриноген), фактор II (протромбин), тканевой фактор, фактор V (проакселерин, лабильный фактор), фактор VII (стабильный фактор, проконвертин), фактор VIII (антигемофилический глобулин), фактор IX (тромбопластин плазмы), фактор X (фактор Стюарта-Прауэра), фактор Ха, фактор XI, фактор XII (фактор Хагемана), фактор XIII (фибрин-стабилизирующий фактор), фактор фон Виллебранда, прекалликреин (фактор Флетчера), высокомолекулярный кининоген (НМ\УК) (фактор Фитцджеральда), фибронектин, фибрин, тромбин, антитромбин III, кофактор гепарина II, белок С, белок 8, белок Ζ, белок Ζ-зависимый протеазный ингибитор (ΖΡ4, плазминоген, альфа 2-антиплазмин, тканевой активатор плазминогена (ΐΡΑ), урокиназа, ингибитор-1 активатора плазминогена (РАН), ингибитор-2 активатора плазминогена (ΡΑΣ2), раковый прокоагулянт и эритроэпоэтин альфа (эпоген, прокрит).
Примерами цитокинов могут служить лимфокины, интерлейкины и хемокины, цитокины типа 1, такие как ΓΡΝ-γ, ΤΟΡ-β, и цитокины типа 2, такие как ГР-4, ГЬ-Ю и ГР-13.
Примерами факторов роста могут служить адреномедуллин (АМ), ангиоэпоэтин (Апд), фактор аутокринной моторики, морфогенетические белки кости (ΒΜΡ), нейротрофический фактор головного мозга (ΒΌΝΡ), эпидермальный фактор роста(ЕОР), эритроэпоэтин (ЕРО), фибробластный фактор роста (ΡΟΡ), глиальный нейротрофический фактор (ΟΌΝΡ), фактор стимулирования образования колоний гранулоцитов (О-С8Р), фактор, стимулирующий образование колоний гранулоцитов (ОМ-С8Р), фактор дифференциации и роста д-9 (ΟΌΡ9), фактор роста гепатоцитов (НОР), фактор роста производных гепацитов (ΗΌΟΡ), инсулиноподобный фактор роста (ЮР), фактор стимуляции миграции, миостатин (ΟΌΡ-8), фактор роста нервной ткани (ΝΟΡ) и другие нейротрофины, фактор роста тромбоцитов (ΡΌΟΡ), тромбоэпоэтин (ТРО), трансформирующий фактор роста альфа (ΤΟΡ-α), трансформирующий фактор роста бета(ТОР-в), фактор некроза опухолей альфа (ΤΝΡ-α), фактор роста эндотелия сосудов (νΕΟΡ), сигнальный путь \Уп1. плацентарный фактор роста (Ρ1ΟΡ), [(зародышевый бычий соматотропин)] (ΡΒ8), ТЪ-1, ТЬ2, Ю-3, Ю-4, Ю-5, Ю-б, и Ю-7.
Примеры моноклональных антител влючают абаговомаб, абциксимаб, адалимумаб, адекатумумаб, афелимомаб, афутузумаб, алацизумаб пегол, АЕВ, алемтузумаб, алтумомаб пентетат, анатумомаб мафенатокс, анрукинзумаб, антитимоцитарный глобин, аполизумаб, арцитумомаб, азелизумаб, атлизумаб (тоцилизумаб), аторолимумаб, бапинеузумаб, базиликсимаб, бавитуксимаб, бектумомаб, белимумаб, бенрализумаб, бертилимумаб, безилезомаб, бевацизумаб, бициромаб, биватузумаб мертанзин, блинатумомаб, брентуксимаб ведотин, бриакинумаб, канакинумаб, кантузумаб мертанзин, капромаб пендетид, катумаксомаб, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цетуксимаб, цитатузумаб богатокс, циксутумумаб, кленоликсимаб, кливатузумаб тетраксетан, конатумумаб, дацетузумаб, даклизумаб, даратумумаб, денозумаб, детумомаб, дорлимомаб аритокс, дорликсизумаб, экромексимаб, экулизумаб, эдобакомаб, эдреколомаб, эфализумаб, эфунгумаб, элотузумаб, элзилимомаб, энлимомаб пегол, эпитумомаб цитуксетан, эпратузу- 30 027259 маб, эрлизумаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, эксбивирумаб, фанолезомаб, фаралимомаб, фарлетузумаб, фелвизумаб, фезакинумаб, фигитумумаб, фонтолизумаб, форавирумаб, фрезолимумаб, галиксимаб, гантенерумаб, гавилимомаб, гемтузумаб озогамицин, ОС1008, гирентуксимаб, глембатумумаб ведотин, голимумаб, гомиликсимаб, ибализумаб, ибритумомаб тиуксетан, иговомаб, имциромаб, инфликсимаб, интетумумаб, инолимомаб, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, иратумумаб, келиксимаб, лабетузумаб, лебрикизумаб, лемалезомаб, лерделимумаб, лексатумумаб, либивирумаб, линтузумаб, лорвотузумаб мертанзин, лукатумумаб, лумиликсимаб, мапатумумаб, маслимомаб, матузумаб, меполизумаб, метелимумаб, милатузумаб, минретумомаб, митумомаб, моролимумаб, мотавизумаб, муромонаб-СЭ3, наколомаб тафенатокс, наптумомаб эстафенатокс, натализумаб, небакумаб, нецитумумаб, нерелимомаб, нимотузумаб, нофетумомаб мерпентан, окрелизумаб, одулимомаб, офатумумаб, оларатумаб, омализумаб, опортузумаб монатокс, ореговомаб, отеликсизумаб, пагибаксимаб, паливизумаб, панитумумаб, панобакумаб, пасколизумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пекселизумаб, пинтумомаб, приликсимаб, притумумаб, рафивирумаб, рамуцирумаб, ранибизумаб, раксибакумаб, регавирумаб, резлизумаб, рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, ронтализумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сатумомаб пендетид, севирумаб, сибротузумаб, сифалимумаб, силтуксимаб, сиплизумаб, соланезумаб, сонепцизумаб, сонтузумаб, стамулумаб, сулезомаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, танезумаб, таплитумомаб паптокс, тефибазумаб, телимомаб аритокс, тенатумомаб, тенеликсимаб, теплизумаб, тицилимумаб (тремелимумаб), тигатузумаб, тоцилизумаб (атлизумаб), торализумаб, тозитумомаб, трастузумаб, тремелимумаб, тукотузумаб целмолейкин, Тувирумаб, уртоксазумаб, устекинумаб, вапаликсимаб, ведолизумаб, велтузумаб, вепалимомаб, визилизумаб, волоциксимаб, вотумумаб, залутумумаб, занолимумаб, зиралимумаб и золимомаб аритокс.
Примерами инъекцируемых терапевтических белков или терапевтических белков, предназначенных для инфузионной терапии, являются, например, Тоцилизумаб (КοсЬе/Асίет^а®), альфа-1 антитрипсин (Катаба/ААТ), Хематид® (АГГута.\ аиб Такеба, синтетический пептид), альбинтерферон альфа-2Ъ (ΝοναΠίδ/ΖαΙόίη™). Руцин® (РЬагтшд Сгоир, заместительная терапия ингибитора С1), тезаморелин (ТЬегаίесЬηο1οд^е8/Ε§^^йа, синтетический фактор высвобождения гормона роста), окрелизумаб (СеηеηίесЬ, Рлске и Вюдеи), белимумаб (С1аxοЗт^ίЬК1^ηе/Веη1у8ίа®), пеглоксиказа (Зау1еШ РЬагтасеийса18/К^у8ίеxxа™), талиглюцераза альфа (Р^οίаЬx/υр1у8ο), агальсидза (ЗЫге/Кер1ада1®), велаглюцераза альфа (ЗЫге).
Дополнительные терапевтические белки, полезные в соответствии с аспектами данного изобретения, будут очевидны для специалистов в данной области, и изобретение не ограничено в этом отношении.
В некоторых вариантах осуществления компонент, такой как антиген или иммунодепрессант, может быть выделен. Изолированный относится к элементу, отделенному от своей естественной среды и присутствующему в эффективном количестве для его идентификации или применения. Это означает, например, что элемент может быть (ί) селективно выработан при экспрессии клонирования или (ίί) очищен при помощи хроматографии или электрофореза. Выделенные элементы могут быть практически чистыми, но не обязательно. Поскольку выделенный элемент может быть примешан к фармацевтически приемлемому наполнителю в фармацевтическом препарате, элемент может составлять только небольшую долю препарата. Несмотря на это, элемент является выделенным в том смысле, что он отделен от веществ, с которыми он может быть ассоциирован в живых системах, например, изолирован от других липидов или белков. Любые предоставленные в настоящем документе элементы могут быть включены в композиции в выделенном виде.
ϋ. Способы получения и применения композиций по настоящему изобретению и относящиеся к ним способы
Синтетические наноносители могут быть получены с помощью ряда разнообразных способов, известных в данной области техники. Например, синтетические наноносители могут быть образованы способами, такими как нанопреципитация, потоковая фокусировка с использованием жидкостных каналов, распылительная сушка, испарение растворителя однокомпонентных и двухкомпонентных эмульсий, экстракция растворителем, разделение фаз, размалывание, микроэмульсионные процедуры, микросборка, наносборка, жертвенные слои, простая и комплексная коацервация, и другими способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. В качестве альтернативы или дополнительно, описан синтез в водном и органическом растворителе для монодисперсных полупроводниковых, проводящих, магнитных, органических и других наноматериалов (РеИе^гшс еί а1., 2005, Зта11, 1:48; Миггау еί а1., 2000, Апп. Ке\: Мак Зск, 30:545; аиб Тгшбабе еί а1., 2001, СЬет. Мак, 13:3843). В литературе описаны дополнительные способы (смотри, например Ώοώτον, Еб., Мюгосар8и1е8 аиб №пюрагбс1е5 ίη Мебюше аиб РЬагтасу, СКС Рге88, Вοса КаФщ 1992; Майюмкг еί а1., 1987, ΐ. ^ηίτο1. Ке1еа8е, 5:13; Ма1Ью\\Ч/ еί а1., 1987, Кеасйее Рο1уте^8, 6:275; и Ма1Ью\\Ц/ еί а1., 1988, 1. Арр1. Рο1уте^ Зск, 35:755; ИЗ Раίеηί8 5578325 и 6007845; Р. РасЬсеШ еί а1., ЗигГасе-июбШеб РЬСА-Ъа8еб Мпюрагкс^ 1ка1 саη Ейгаеибу А88οс^аίе аиб ЭеПуег У1ги8-Ьке Рагйс1е8 Мпютебюте. 5(6):843-853 (2010)).
Разнообразные материалы можно инкапсулировать в синтетические наноносители, если необходи- 31 027259 мо, с помощью ряда способов, включая без ограничения С. А5!е!е е! а1., 8уйЬе818 ипЕ Ηι;·π;κ^πζ;Πίοη οΓ РЬОА ηαηορ;·ΐΓ!®®5 I. ВюикИег. 8сг Ροίуте^ ЕЕп, νο1. 17, Νο. 3, рр. 247-289 (2006); К. Αν^οιίδΡιΚίδ Реду1а!еЕ Ρο1у(^асΐ^Ее) ипЕ Ρο1у(^асι^Ее-Сο-Ο1усο1^Ее) №июригПс1е5: ΡΐΌραπιΡοη, РгорегПех ипЕ ΡοδδΦΕ АррПκ·ι!ίοηδ ίη Эгид Эе1Ыегу СиггеШ; Эгид ЭеПуегу 1:321-333 (2004); С. Ке18 е! и1., Nаηοеηсар5и1а!^οη I. Ме!НοЕ8 Γοτ рюрик-Нюи οΓ Егид-ШиЕеЕ рο1уте^^с 1^11^^111®®$ МиютеЕюте 2:8-21 (2006); Ρ. Ρ;·ιο1^11ί е! а1., 'ЪигГисе-июЕШеЕ Ρ^СА-Ьи8еЕ №июрагис1е5 !На! сип ЕГПс1сп!1у АхюааЮ ипЕ ЭеПуег Уиик-Пке ΡαΡκΕδ МиютеЕюте. 5(6):843-853 (2010). Другие методы, пригодные для инкапсулирования материалов в синтетические наноносители, могут применяться без ограничения методами, раскрытыми в патенте США 6632671, И^ег ОсЮЬег 14, 2003.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители получают в процессе нанопреципитации или распылительной сушки. Условия получения синтетических наноносителей могут изменяться в целях получения частиц желаемого размера или свойств (например, гидрофобность, гидрофильность, внешняя морфология, липкость, форма и т.д.). Способ получения синтетических наноносителей и условия получения (например, растворитель, температура, концентрация, скорость потока воздуха и т.д.) могут зависеть от материалов, связываемых с синтетическими наноносителями, и/или состава полимерной матрицы.
Если размер частиц, полученных любым из перечисленных способов, превышает желаемый размер, частицы могут быть калиброваны, например, при помощи фильтра.
Элементы (т.е. компоненты) изобретательских синтетических наноносителей (такие как группы, из которых состоит поверхность иммунофункции, группы-мишени, полимерные матрицы, эпитопы, или белки, полипептиды или пептиды, которые содержат эпитопы, иммунодепрессанты и т.п.) могут быть связаны со всем синтетическим наноносителем, например, одной или несколькими ковалентными связями, или могут быть связаны одним или несколькими линкерами. Дополнительные методы функционализирования синтетических наноносителей могут быть адаптированы из опубликованной заявки на патент США 2006/0002852, δиίΐζтиη е! а1., опубликованной заявки на патент США 2009/0028910, ^еδ^тοηе е! а1., или опубликованной международной заявке VО 2008/127532 А1, Мийку е! и1.
Альтернативно или дополнительно синтетические наноносители могут быть связаны с компонентами непосредственно или опосредованно через нековалентные взаимодействия. При нековалентном присоединении нековалентное связывание осуществляется посредством нековалентных взаимодействий, которые включают взаимодействия зарядов, взаимодействие между антигеном и антителом, координацию металла, физическую абсорбцию, взаимодействия по типу хозяин-гость, гидрофобные взаимодействия, стэкинг-взаимодействие ТТ, водородные связи, взаимодействия ван дер Ваальса, магнитные взаимодействия, электростатические взаимодействия, взаимодействия между диполями и/или их комбинации. Такие пары могут располагаться в определенном порядке на внешней поверхности или на внутренней поверхности синтетического наноносителя по настоящему изобретению. В вариантах осуществления инкапсуляция и/или абсорбция является формой связывания. В вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители могут комбинироваться с антигеном при смешивании в одной основе или системе доставки.
Популяции синтетических наноносителей могут комбинироваться в целях получения фармацевтических лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением путем использования традиционных фармацевтических методов. Они включают смешивание жидкостей, при котором одна или несколько суспензий, каждая из которых содержит одно или несколько подмножеств наноносителей, непосредственно смешивают или объединяют в одной или нескольких емкостях, содержащих растворитель. Поскольку синтетические наноносители также могут производиться или храниться в порошкообразной форме, может применяться способ смешивания сухих порошков, как и ресуспензия двух или нескольких порошкообразных веществ в общей среде. В зависимости от свойств наноносителей и их потенциалов взаимодействия, преимущество может отдаваться одному или другому пути смешивания.
Типичные изобретательские композиции, содержащие синтетические наноносители, могут содержать неорганические или органические буферы (например, натриевые или калиевые соли фосфата, ацетата, карбоната или цитрата) и агенты, регулирующие рН (например, соляная кислота, натрий или калий гидроксид, соли цитрата или ацетата, аминокислоты и их соли), антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту, альфа-токоферол), ПАВ (например, полисорбат 20, полисорбат 80, полиоксэтилен 9-10 нонилфенол, натрий дезоксихолат), стабилизаторы раствора и/или крио/лио стабилизаторы, (например, сахароза, лактоза, маннитол, трегалоза), агенты регуляции осмотичности (например, соли или сахара), антибактериальные агенты (например, бензойная кислота, фенол, гентамицин), противовспенивающие агенты (например, полидиметилсилозон), консерванты (например, тимерозал, 2-феноксиэтанол, ЕЭТА), стабилизаторы полиполимера и агенты регуляции вязкости (например, поливинилпирролидон, полоксамер 488, карбоксиметилцеллюлоза) и сорастворители (например, глицерин, полиэтиленгликоль, этанол).
Композиции в соответствии с изобретением включают изобретательские синтетические наноносители в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями. Композиции можно получать, используя традиционные фармацевтические составляющие и технологии для получения полезных лекарственных форм. Методики, подходящие для применения при осуществлении на практике настоящего изо- 32 027259 бретения, можно найти в НапйЬоок о£ 1пйиз1па1 М1х1пд: §с1епсе апй Ргасйсе, ЕйЬей Ьу Ей\\агй Ь. Раи1,
У1сЮг А. АЬето-ОЬепд, апй 8игаппе М. КгеЧа. 2004 1оЬп ^йеу & 8опз, 1пс.; и РЬагтасеийсз: ТЬе 8с1епсе о£ Эозаде Рогт Пез1дп, 2-е изд., М. Е. Аи!еп, 2001, СЬигсЬШ ЬМпдзФпе. В варианте осуществления изобретательские синтетические наноносители суспендируют в стерильном растворе соли для инъекций вместе с консервантом.
Следует понимать, что композиции изобретения можно получать любым удобным способом, и изобретение никоим образом не ограничено композициями, которые получают описанными способами. Выбор соответствующего способа может потребовать внимания к свойствам конкретных связываемых групп.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители настоящего изобретения изготовляют в стерильных условиях или стерилизуют в конце. Это позволяет обеспечить то, что конечная композиция стерильна и неинфекционна и, таким образом, является более безопасной по сравнению с нестерильными композициями. Это создает меру безопасности, поддающуюся измерению, особенно когда субъекты, получающие синтетические наноносители, имеют дефекты иммунитета, страдают от инфекции и/или являются чувствительными к инфекции. В некоторых вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители могут быть лиофилизированы и хранятся в виде суспензии или лиофилизированного порошка, в зависимости от стратегии формулировки по отношению к длительному хранению без потери активности.
Композиции изобретения можно вводить разнообразными способами, в том числе подкожно, интраназально, орально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутримышечно, трансмукозально, сублингвально, ректально, через глаз, пульмонально, внутрикожно, трансдермально, чрезкожно или используя комбинацию этих путей. Пути введения также включают введение путем ингаляции или пульмонального аэрозоля. Способы приготовления аэрозоля широко известны специалистам в даннойобласти (см., например, 8с1агга апй Сийе, Аегозо1з, ш РепипдЮп'з РЬагтасеийса1 Заепсез, 18!Ь ейЫоп, 1990, рр. 16941712; включено путем ссылки).
Пересаживаемые трансплантируемые материалы или терапевтические белки, предоставленные в качестве клеточной терапии изобретения, можно вводить парентерально, внутриартериально, интраназально или внутривенно или путем инъекций в лимфатические узлы или переднюю камеру глаза или путем местного введения в интересующий орган или ткань. Введение может осуществляться путем инъекции подкожно, интратекально, интравентрикулярно, внутримышечно, внутрибрюшинно, интракоронально, интрапанкреально, внутрипеченочно или бронхиально.
Композиции изобретения можно вводить в эффективных количествах, как, например, в эффективных количествах, описанных в тексте настоящего документа. Дозировки лекарственных форм содержат различные количества множеств синтетических наноносителей и/или различные количества антигенов и/или иммунодепрессантов в соответствии с изобретением. Количество синтетических наноносителей и/или антигенов и/или иммунодепрессантов, присутствующих в изобретательских лекарственных формах, можно варьировать в зависимости от природы антигенов и/или иммунодепрессантов, ожидаемой терапевтической пользы и других подобных параметров. В вариантах осуществления можно проводить определение оптимальной дозы, чтобы установить оптимальное терапевтическое количество популяции синтетических наноносителей и количество антигенов и/или иммунодепрессантов, присутствующих в лекарственной форме. В вариантах осуществления синтетические наноносители и/или антигены и/или иммунодепрессанты присутствуют в лекарственной форме в эффективном количестве для вызова толерантного иммунного ответа на антигены при введении субъекту. Определить количества антигенов и/или иммунодепрессантов, эффективные для вызова толерантного иммунного ответа можно, применяя для субъектов традиционные методы исследования оптимального терапевтического количества. Лекарственные формы изобретения можно вводить с различной частотой. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одного введения лекарственной формы достаточно для выработки фармакологически значимого ответа. В более предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере двух введений, по меньшей мере трех введений или по меньшей мере четырех введений лекарственной формы достаточно для выработки фармакологически значимого ответа.
Профилактическое введение композиции изобретения может быть назначено до начала болезни, расстройства или состояния, а терапевтическое введение может быть назначено после установления болезни, расстройства или состояния.
В некоторых вариантах осуществления введение синтетических наноносителей предпринимают, например, до введения терапевтического белка, или пересаживаемого трансплантируемого материала или, воздействия аллергена. В некоторых примерах осуществления изобретения синтетические наноносители вводят один или несколько раз, включая, но не ограничиваясь этим, 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 дней до введения терапевтического белка, или пересаживаемого трансплантируемого материала, или воздействия аллергена. Дополнительно или альтернативно синтетические наноносители можно вводить субъекту после введения терапевтического белка, или пересаживаемого трансплантируемого материала, или воздействия аллергена. В некоторых примерах осуществления изобретения синтетические наноносители вводят один или несколько раз, включая, но не ограничиваясь
- 33 027259 этим, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30 или 0 дней после воздействия введения терапевтического белка, или пересаживаемого трансплантируемого материала, или воздействия аллергена.
В некоторых вариантах осуществления поддерживающую дозу (например, композиции синтетического наноносителя, как предоставлено в настоящем документе) вводят пациенту после того, как первоначальное введение привело к толерантному ответу у субъекта, например, чтобы поддержать вызывающий иммунную толерантность эффект, полученный после начальной дозы, чтобы предотвратить нежелательную иммунную реакцию у субъекта, или чтобы предотвратить возникновение у субъекта риска нежелательного иммунного ответа или нежелательного уровня иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является начальной дозой, полученной субъектом. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза меньше начальной дозы. Например, в некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза составляет примерно 3/4, примерно 2/3, примерно 1/2, примерно 1/3, примерно 1/4, примерно 1/8, примерно 1/10, примерно 1/20, примерно 1/25, примерно 1/50, примерно 1/100, примерно 1/1000, примерно 1/10000, примерно 1/100000 или примерно 1/1000000 (вес./вес.) от начальной дозы.
Композиции и способы, предоставленные в настоящем документе, могут применяться для вызова или увеличения толерантного иммунного ответа и/или для депрессии, модулирования, направления или перенаправления нежелательного иммунного ответа в целях достижения иммунодепрессии. Композиции и способы, описываемые в данном документе, можно применять для диагностики, профилактики и/или лечения заболеваний, расстройств или состояний, при которых подавление иммунитета (например, толерантный иммунный ответ) принесет пользу в лечении. Такие заболевания, расстройства или состояния включают воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, аллергии, отторжение органа или тканей или болезнь трансплантат против хозяина. Композиции и способы, предложенные в настоящем документе, могут применяться в субъектах, которым проделали или будут делать трансплантацию. Композиции и способы, предложенные в настоящем документе, могут применяться в субъектах, которым проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком, который вызывает, или предполагается, что будет вызывать у субъектов нежелательный иммунный ответ.
Аутоиммунные заболевания включают, но не ограничиваются этим, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, иммуноопосредованный диабет или диабет Ι типа, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона или неспецифический язвенный колит), системную красную волчанку, псориаз, склеродерму, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, очаговую алопецию, базедову болезнь, синдром Гийена-Барре, целиакию, синдром Шегрена, ревматическую лихорадку, гастрит, аутоиммунный атрофический гастрит, аутоиммунный гепатит, инсулит, оофорит, орхит, увеит, вызванный глазными линзами, миастению гравис, первичную микседему, злокачественную анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, болезнь Аддисона, склеродерму, синдром Гудпасчера, нефрит, например, гломерулонефрит, псориаз, пузырчатку обыкновенную, пемфигоид, симпатическую офтальмию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, идиопатическую лекопению, грануломатоз Вегенера и поли/дерматомиозит. Некоторые иллюстративные аутоиммунные заболевания, связанные с аутоантигенами, и антитела, которые предполагаются для применения в данном изобретении, описаны в табл. 1 ниже.
- 34 027259
Таблица 1
Тип аутоантител Аутоантитело Аутоантиген Аутоиммунное заболевание или расстройство
Антину клеарные антитела Анти-88А/Ко аутоантитела рибонуклеопротеин ы Системная красная волчанка, неонатальная сердечная блокада, первичный синдром Шегрена
Анти-Ьа/ЗЗ-В аутоантитела рибонуклеопротеин ы первичный синдром Шегрена
Антицентромерные антитела центромера СКЕЗТ-синдром
Антинейрональные нуклеарные антитела-2 Потребуется устранение неоднозначности] Опсоклонус
Анти-дсДНК Двухспиральная ДНК СКВ
Анти-Ιοί гистидин-ΐΚΝ А лигаза Воспалительная миопатия
Анти-ЗМ мяРНП основные белки СКВ
Антитопоизомеразн ые антитела Антиизомераза I типа Системный склероз (анти-8с1-70 антитела)
Антигистонные антитела гистоны СКВ и лекарственная КВ [2]
Анти-р62 антитела[3] нуклеопорин 62 Первиный билиарный цирроз[3][4][5]
Анти-зрЮО антитела[4] δρΙΟΟ нуклеарный антиген
Анти-гликопротеин- 210 антитела[5] нуклеопорин 210 кДа
Антитела к трансглутаминазе Анти-гТО Целиакия
Анти-еТО Г ерпетиформный дерматит
- 35 027259
Анти- ганг лиозид ные антитела ганглиозида СО1В Синдром Миллера-Фишера
ганглиозида СЭЗ Острая моторная аксональная нейропатия (ОМАН)
ганглиозида ОМ1 Мультифокальная моторная невропатия с блоком проводимости (ММН)
Антиактиновые антитела актин Антиактиновые антитела при целиакии коррелировали со степенью повреждения кишечника [6] [7]
Антитела печеночно- почечного микросоматическо го типа 1 Аутоиммунный гепатит [8]
Волчаночный антикоагулянт Антитромб иновые антитела тромбин Системная красная волчанка
Антинейтрофильн ые цитоплазматическ не антитела фосфолипид Антифосфолипидный синдром
с-АЫСА Белки в нейтрофильной цитоплазме Грану лематоз Вегенера
ρ-ΑΝΟΑ нейтрофил перинуклеарный Микроскопический полиангиит, синдром Черджа-Стросса, системный васкулит (неспецифический)
Ревматоидный фактор 1§О Ревматоидный артрит
Антитела к гладким мышцам гладкие мышцы Хронический аутоиммунный гепатит
Антитела к митохондриям митохондрия Первиный билиарный цирроз [9]
Анти-8РР сигнал- распознающая частица Полимиозит [10]
экзосомный комплекс Склеромиозит
никотиновый ацетилколиновый рецептор Миастения гравис
Мышечно- специфическая Миастения гравис
- 36 027259
киназа (МПЗК)
А нт и-V ССС потенциалзависим ый кальцевый канал (Ρ/ζ)-τΐϊπ) Миастенический синдром Ламберта- Итона
тиропероксидаза (микросомальная) Тереоидит Хашимото
Рецептор тиреотропного гормона (Т8Н- рецептор) Болезнь Грейвса
Ни Паранеопластический мозжечковый синдром
Υο (мозжечковые Клетки Пуркинье) Паранеопластический мозжечковый синдром
амфифизин Синдром негибкого человека, паранеопластический мозжечковый синдром
А нт и-УС КС Потенциалзависим ый кальцевый канал (УСКС) Лимбический энцефалит, Синдром Исаакса (аутоиммунная нейромиотомия)
базальные ганглии нейронов Хорея Сиденгами, детское аутоиммунное нейропсихиатрическое заболевание, связанное со ЗберГососсиз (ΡΑΝϋΑ8)
Ν-метил-В- аспартатный рецептор (ΝΜΟΑ) Энцефалит
декарбоксилаза глутаминовой кислоты (ОАО) Сахарный диабет 1 типа, синдром негибкого человека
аквапорин-4 Нейромиелит зрительного нерва (синдром Девика)
Воспалительные заболевания включают, но не ограничиваются ими, болезнь Альцгеймера, анкилозирующий спондилоартрит, артрит, бронхиальную астму, атеросклероз, болезнь Бехчета, хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию, болезнь Крона, колит, муковисцидоз, дерматит, дивертикулит, гепатит, синдром раздраженного кишечника (СРК), красную волчанку, мышечную дистрофию, нефрит, болезнь Паркинсона, опоясывающий лишай и неспецифический язвенный колит. Воспалительные заболевания также включают, например, сердечно-сосудистые заболевания, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), бронхоэктаз, хронический холецистит, туберкулез, тиреоидит Хашимото, сепсис, саркоидоз, силикоз и другие пневмокониозы, и имплантированное инородное тело в ране, но без ограничения. Как использовано в данном контексте, термин сепсис относится к хорошо известному клиническому синдрому, связанному с системной воспалительной реакции на микробное вторжение у хозяина. Термин сепсис, как он используется в данном документе, относится к состоянию, которое обычно характеризуется жаром или гипотермией и учащенным дыханием, а в тяжелых случаях может привести гипотензии, дисфункции органов и даже к смерти.
В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание представляет собой не аутоиммунное заболевание кишечника, послеоперационные спайки, коронарную артериальную болезнь, фиброз печени, острый респираторный дистресс-синдром, острый воспалительный панкреатит, панкреатит, вызванный эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией, ожоги, атерогенез коронарных, мозговых и периферических артерий, аппендицит, холецистит, дивертикулит, висцеральные фиброзные заболевания, заживление ран, нарушения рубцевания кожи (келоидные рубцы, гидраденит, гнойные на- 37 027259 рушения), грануломатозные расстройства (саркоидоз, первичный билиарный цирроз), бронхиальная астма, гангренозная пиодермия, синдром Свита, болезнь Бехчета, первичный склерозирующий холангит или абсцесс. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание является воспалительным заболеванием кишечника (например, болезнь Крона или неспецифический язвенный колит).
В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание. Аутоиммунное заболевание в некоторых вариантах осуществления представляет собой ревматоидный артрит, ревматическую лихорадку, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника, инсулин-зависимый сахарный диабет, сахарный диабет, юношеский диабет, спонтанный аутоиммунный диабет, гастрит, аутоиммунный атрофический гастрит, аутоиммунный гепатит, тереоидит, тереоидит Хашимото, инсулит, оофорит, орхит, увеит, увеит, вызванный глазными линзами, рассеянный склероз, миастению гравис, первичную микседему, тиреотоксикоз, злокачественную анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, болезнь Аддисона, анкилозирующий спондилоартрит, саркоидоз, склеродерму, синдром Гудпасчера, синдром Гийена-Барре, болезнь Грейвса, гломерулонефрит, псориаз, пузырчатку обыкновенную, пемфигоид, экземы, буллезную пузырчатку, симпатическую офтальмию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, идиопатическую лекопению, синдром Шегрена, системный склероз, грануломатоз Вегенера, поли/дерматомиозит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, волчанку или системную красную волчанку.
Болезнь трансплантат против хозяина (БТПХ) является осложнением, которое может наступить после пересадки плюрипотентных клеток (например, стволовых клеток) или костного мозга, при которой трансплантируемый материал приводит к атаке на тело человека, которому была сделана пересадка. В некоторых случаях БТПХ может произойти после переливания крови. Болезнь трансплантат против хозяина можно подразделить на острую и хроническую формы. Острая или бурно протекающая форма заболевания (оБТПХ) обычно наблюдается в течение первых 100 дней после пересадки, и является серьезной проблемой для трансплантации вследствие связанных с ней заболеваемостью и смертностью. Хроническая форма болезни трансплантат против хозяина (хБТПХ) обычно наблюдается после 100 дней. Появление от умеренных до тяжелых случаев сСУНЭ отрицательно влияет на продолжительность жизни.
Примеры
Пример 1. Иммунный ответ на синтетические наноносители со связанным рапамицином с пептидом овальбумина или без него (323-339).
Материалы.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т- и В-клеток, куплен у Васйет Атепсак Шс (3132 КакЬта 51гее1, Тоггапсе С.А. 90505; Рай # 4065609). Рапамицин был куплен у ΤδΖ СНЕМ (185 ХУШоп 51гее1. РтатШдйат, МА 01702; Ргобис! Са1а1одие # К1017). РЬСА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у ЗитМоШск Рйаттасеийсак (756 Тот МаШп Опте, ВиттдНат, АЬ 35211; Код продукта 7525 ЭБС 7А). Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ΕΜΌ СНеннсаБ (номер продукта 1.41350.1001).
Раствор 1. Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2. Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РЬСА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬСА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Способ получения минтетического наноносителя, содержащего рапамицин и овальбумин (323-339).
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. \У1/01 была получена объединением раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл) и раствора 3 (1,0 мл) в в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вгапкоп Όί§ίίπ1 ЗопШег 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/01/^2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии ^1/01, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапкоп Οίβίΐηΐ ЗошПег 250.
Эмульсию ХУ1/01ЛУ2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000/д и 4°С в течение 1 ч, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатном буферном растворе солей. Процедуру отмывки повторяли, а осадок ресуспендировали в фосфатном буферном растворе солей, чтобы получить окончательную дисперсию синтетического наноносителя приблизительно 10 мг/мл.
- 38 027259
Количества пептида и рапамицина в синтетических наноносителях определяли методом ВЭЖХанализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом.
Способ получения синтетического наноносителя, содержащего рапамицин.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. ХУ1/О1 была получена объединением 0,13 М раствора соляной кислоты (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл) и раствора 3 (1,0 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вгапкоп ϋίβЙа1 Зотйег 250. Затем формировали вторичную эмульсию (\У1/О1/\У2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии \У1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапкоп Οίβίΐηΐ Зотйег 250.
Эмульсию \У1/О1/\У2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000х§ и 4°С в течение 1 ч, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатном буферном растворе солей. Процедуру отмывки повторяли, а осадок ресуспендировали в фосфатном буферном растворе солей, чтобы получить окончательную дисперсию синтетического наноносителя приблизительно 10 мг/мл.
Количество рапамицина в синтетическом наноносителе было определено при помощи ВЭЖХанализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом.
Способ измерения внесенного количества рапамицина.
Отобрали приблизительно 3 мг синтетических наноносителей и центрифугировали их, чтобы отделить надосадочную жидкость от осадка синтетических наноносителей. В осадок добавили ацетонитрил и обработали образец ультразвуком, чтобы удалить все нерастворимое вещество. Надосадочную жидкость и осадок инжектировали в ОФ-ВЭЖХ, и уровень абсорбции составил 278 нм. Микрограммы (мкг), обнаруженные в осадке, использовали для подсчета % захвата (внесенного количества), мкг в надосадочной жидкости и осадке использовали для подсчета общего количества выделенных мкг.
Способ измерения внесенного количества овальбумина (323-339).
Отобрали приблизительно 3 мг синтетических наноносителей и центрифугировали их, чтобы отделить надосадочную жидкость от осадка синтетических наноносителей. В осадок добавляли трифторэтанол и обрабатывали образец ультразвуком, чтобы растворить полимер, добавляли 0,2% трифторацетатную кислоту и центрифугировали образец, чтобы удалить все нерастворимое вещество. Надосадочную жидкость и осадок инжектировали в ОФ-ВЭЖХ, и уровень абсорбции составил 215 нм. Количество мкг осадка использовали для подсчета % захвата (внесенного количества), количество мкг надосадочной жидкости использовали для подсчета общего количества мкг.
Влияние вызывающих иммунную толерантность антиген-специфических дендритных клеток (Тбс) на развитие Т-регуляторных клеток.
Исследование включало использование мышей линии ОТП, у которых есть рецептор трансгенных Т-клеток, специфичный к иммунодоминантному овальбумину (323-339). В целях получения антигенспецифических ГЭС, изолировали СЭ11с' спленоциты и вносили пептид овальбумина (323-339) ίη уйго в количестве 1 мкг/мл или не вносили антиген. Затем растворимый или инкапсулированный в наноноситель рапамицин добавляли к ЭСТ на 2 ч, а затем интенсивно отмывали их, чтобы удалить из культуры свободный рапамицин. Очищенный респондер - СЭ4' СЭ25- клетки изолировали от мышей ОТП и вводили в ГЭС в соотношении Т к ОС 10:1. Смесь ГЭС и ОТП Т-клеток затем культивировали в течение 4-5 дней, а затем анализировали встречаемость Т-регуляторных клеток (СП4+СП25й§йРохР3+) методом проточной цитометрии, как показано на фиг. 1. Области были выбраны на основе изотопического контроля.
Пример 2. Наночастицы мезпористого диоксида кремния со связанным ибупрофеном (пример возможного использования).
Сердцевины наночастиц мезопористого ЗЮ2 получают при помощи золь-гель процесса. Гексадецилтриметил-аммоний бромид (СТАВ) (0,5 г) растворяют в деионизированной воде (500 мл), а затем добавляют 2 М водный раствор ЫаОН (3,5 мл) к раствору СТАВ. Раствор перемешивают в течение 30 мин, а затем в раствор добавляют тетраэтоксисилан (ТЕОЗ) (2,5 мл). Полученный гель перемешивают в течение 3 ч при температуре 80°С. Образованный белый преципитат отделяют фильтрованием, а затем отмывают деионизированной водой и высушивают при комнатной температуре. Оставшееся ПАВ затем экстрагируют из частиц, суспендируя их в этаноловом растворе НС1 в течение ночи. Частицы отмывают этанолом, центрифугируют и редисперсируют под действием ультразвука. Такую процедуру отмывки повторяют еще два раза.
Наночастицы ЗЮ2 затем подвергают функционализации аминогруппами с применением (3аминопропил)триэтоксисилана (АРТМЗ). Для этого частицы суспендируют в этаноле (30 мл) и добавляют в суспензию АРТМЗ (50 мкл). Суспензию оставляют при комнатной температуре на 2 ч, а затем кипятят в течение 4 ч, поддерживая постоянный объем, периодически добавляя этанол. Оставшиеся реагенты
- 39 027259 удаляют, проводя пять циклов отмывки центрифугированием и повторной дисперсией в чистом этаноле.
В отдельной реакции образуются зерна золота диаметром 1-4 нм. Воду, используемую в реакциях, сначала деионизируют, а затем дистиллируют в стеклянном аппарате. Воду (45,5 мл) наливают в 100 мл круглодонную колбу. Перемешивая, добавляют 0,2 М водный ΝηΘΗ (1,5 мл), затем 1% водный раствор татракис (гидроксиметил)фосфонит хлорида (ТНРС) (1,0 мл). Через 2 мин после введения раствора ТНРС добавляют 10 мг/мл водного раствора золотохлористо-водородной кислоты (2 мл), выдержанного по меньшей мере 15 мин. Зерна золота очищают водным диализом.
Для получения сердцевинно-оболочных наноносителей аминофункционализированные наночастицы δίθ2, полученные ранее, смешивают с зернами золота в течение 2 ч при комнатной температуре. Частицы δίθ2, связанные с золотом, отбирают центрифугированием и смешивают с водным раствором золотохлористоводной кислоты и бикарбонатом калия для получения оболочки из золота. Затем частицы отмывают центрифугированием и редисперсией в воде. Ибупрофен присоединяют, суспендируя частицы в растворе ибупрофена натрия (1 мг/л) в течение 72 ч. Затем свободный ибупрофен отмывают от частиц центрифугированием и редисперсией в воде.
Пример 3. Липосомы, содержащие циклоспорин А (пример возможного использования).
Липосомы получают путем гидратации тонкой пленки. 1,2-Дипальмитоил-кη-глицеро-3фосфохолин (ΌΡΡΟ) (32 мкмоль), холестерин (32 мкмоль) и циклоспорин А (6,4 мкмоль) растворяют в чистом хлороформе (3 мл). Полученный липидный раствор наливают в 50 мл круглодонную колбу и испаряют растворитель на вращающемся испарителе при температуре 60°С. Затем обрабатывают газообразным азотом, чтобы удалить остатки растворителя. Солевой раствор фосфатного буфера (2 мл) и пять полосок стекла добавляют в колбу и гидратируют липидную пленку, встряхивая колбу при 60°С в течение 1 ч до образования суспензии. Суспензию переносят в маленькую напорную трубку и обрабатывают ультразвуком при 60°С в течение четырех циклов из 30 с импульсов с 30 с паузой между импульсами. Затем суспензию оставляют стоять в покое при комнатной температуре в на 2 ч для полной гидратации. Липосомы отмывают центрифугированием с последующим повторным суспендированием в свежем фосфатно-солевом буферном растворе.
Пример 4. Полимерный наноноситель, содержащий конъюгат полимера и рапамицина (пример возможного использования).
Получение ΡΕΟΑ-рапамицин конъюгата.
ΡΕΟΑ полимер с кислой концевой группой (7525 ОБО1А, кислотное число 0,46 ммоль/г, Бакек1юге Вюта1епа1к; 5 г, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в 30 мл дихлорметана (ИСМ). Ν,ΝДициклогексилкарбомид (1,2 экв., 2,8 ммоль, 0,57 г) добавляют к рапамицину (1,0 экв., 2,3 ммоль, 2,1 г) и 4-диметиламинопиридину (ИМАБ) (2,0 экв., 4,6 ммоль, 0,56 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем смесь фильтруют, чтобы отделить нерастворимую дициклогексилмочевину. Фильтрат концентрируют до объема приблизительно 10 мл и добавляют к 100 мл изопропилового спирта (ΙΡΑ), чтобы осадить ΡΕΟΑ-рапамицин конъюгат. Слой ΙΡΑ удаляют, а полимер затем отмывают 50 мл ΙΡΑ и 50 мл метил-Т-бутилового эфира (МТВЕ). Полимер затем высушивают в вакууме при 35С в течение 2 дней, чтобы получить белый твердый ΡΕΟΑ-рапамицин (приблизительно 6,5 г).
Получение наноносителя, содержащего ΡΕΟΑ-рапамицин конъюгат и пептид овальбумина (323339).
Наноноситель, содержащий ΡΕΟΑ-рапамицин, получают способом, описанным в примере 1.
Растворы для получения наноносителей готовят следующим образом.
Раствор 1. Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор получают, растворяя пептид овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре. Раствор 2. ΡΕΟΑ-рампамицин из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор получают, растворяя ΡΕΟΑ-рапамицин в чистом метиленхлориде. Раствор 3. ΡΕΑ-ΡΕΟ из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор получают, растворяя ΡΕΑ-ΡΕΟ в чистом метиленхлориде. Раствор 4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. \У1/О1 приготовлен комбинированием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Βκιηκοη ΟίβίΙ;·ι1 δοηίΙΚτ 250. Затем готовят вторичную эмульсию (\ν1/01/\ν2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии \У1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Βιοηκοη ΟίβίΙ;·ι1 δοηίΙΚτ 250. Эмульсию \ν1/01/\ν2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600/д и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатно-солевом буферном растворе. Процедуру отмывки повторяли, а осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буферном растворе, чтобы получить окончательную дисперсию синтетического наноносителя приблизительно 10 мг/мл.
Пример 5. Получение наноносителей с золотом (ΑπΝΕ), содержащих рапамицин (пример возмож- 40 027259 ного использования).
Получение НЗ-РЕО-рапамицина.
Раствор РЕО кислого дисульфида (1,0 экв.), рапамицин (2,0-2,5 экв.), ОСС (2,5 экв.) и ΌΜΛΡ (3,0 экв.) в сухом ΌΜΡ перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимую дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием, а фильтрат добавляют к изопропиловому спирту (1РА), чтобы осадить РЕО-дисульфиддирапамицин эстер, отмывают ΙΡΑ и высушивают. Полимер затем обрабатывают трис-(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлоридом в ΌΜΡ, чтобы восстановить РЕО дисульфид до тиолового эфира РЕО рапамицина (НЗ-РЕО-рапамицин). Полученный полимер отделяют путем преципитации из 1РА и высушивают, как описано выше, а затем анализируют Н НМК. и ОРС.
Получение золотых N0’ (АиЫС).
Водн. раствор 500 мл 1 ммоль НАиС14 нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин с энергичным перемешиванием в круглодонной колбе объемом 1л, оборудованной конденсатором. Раствор из 50 мл 40 мМ тринатрий цитрата затем быстро добавляют в перемешиваемый раствор. Полученный густо-винный раствор выдерживают с обратным холодильником в течение 25-30 мин, отключают подогрев и охлаждают раствор до комнатной температуры. Затем раствор фильтруют через 0,8 мкм мембранный фильтр и получают раствор ΑπΝΟ ΑиNС характеризуют при помощи спектроскопии в видимой области и трансмиссионной электронной микроскопии. Эти ΑиNС имеют диаметр, приблизительно равный 20 нм, и окружены цитратом с пиком поглощения 520 нм.
Конъюгация ΑиNС с НЗ-РЕО-рапамицином.
Раствор 150 мкл НЗ-РЕО-рапамицина (10 мкмоль в 10 ммоль рН 9,0 карбонатного буфера) добавляют к 1 мл покрытых цитратом золотых наноносителей 20 нм в диаметре (1,16 нмоль), с получением молярного соотношения тиола к золоту 2500:1. Смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 1 ч, с полным обменом тиола с цитратом на золотых наноносителях. ΑиNС с РЕОрапамицином на поверхности затем очищают центрифугированием при 12000д в течение 30 мин. Надосадочнуюжидкость декантируют, а осадок, содержащий ΑиNС-δ-ΡЕО-рапамицин, затем отмывают 1х РВЗ буфером. Очищенные наноносители, содержащие золото и РЕО-рапамицин, затем ресуспендируют в подходящем буфере для анализа и биопроб.
Пример 6. Сердцевинно-оболочные наноносители с золотистым мезопористым диоксидом кремния, содержащие овальбумин (пример возможного использования).
Сердцевины наночастиц мезопористого δίθ2 получают при помощи золь-гель процесса. Гексадецилтриметил-аммоний бромид (СТАВ) (0,5 г) растворяют в деионизированной воде (500 мл), а затем добавляют 2 М водный раствор №ЮН (3,5 мл) к раствору СТАВ. Раствор перемешивают в течение 30 мин, а затем в раствор добавляют тетраэтоксисилан (ТЕОЗ) (2,5 мл). Полученный гель перемешивают в течение 3 ч при температуре 80°С. Образованный белый преципитат отделяют фильтрованием, а затем отмывают деионизированной водой и высушивают при комнатной температуре. Оставшееся ПАВ затем экстрагируют из частиц, суспендируя их в этаноловом растворе НС1 в течение ночи. Частицы отмывают этанолом, центрифугируют и редисперсируют под действием ультразвука. Такую процедуру отмывки повторяют еще два раза.
Наночастицы δίθ2 затем подвергают функционализации аминогруппами с применением (3аминопропил)триэтоксисилана (АРТМЗ). Для этого частицы суспендируют в этаноле (30 мл) и добавляют в суспензию АРТМЗ (50 мкл). Суспензию оставляют при комнатной температуре на 2 ч, а затем кипятят в течение 4 ч, поддерживая постоянный объем, периодически добавляя этанол. Оставшиеся реагенты удаляют, проводя пять циклов отмывки центрифугированием и повторной дисперсией в чистом этаноле.
В отдельной реакции образуются зерна золота диаметром 1-4 нм. Воду, используемую в реакциях, сначала деионизируют, а затем дистиллируют в стеклянном аппарате. Воду (45,5 мл) наливают в 100 мл круглодонную колбу. Перемешивая, добавляют 0,2 М водный №ЮН (1,5 мл), затем 1% водный раствор татракис (гидроксиметил)фосфонит хлорида (ТНРС) (1,0 мл). Через 2 мин после введения раствора ТНРС добавляют 10 мг/мл водного раствора золотохлористо-водородной кислоты (2 мл), выдержанного по меньшей мере 15 мин. Зерна золота очищают водным диализом.
Для получения сердцевинно-оболочных наноносителей аминофункционализированные наночастицы δίθ2, полученные ранее, смешивают с зернами золота в течение 2 ч при комнатной температуре. Частицы δίθ2, связанные с золотом, отбирают центрифугированием и смешивают с водным раствором золотохлористоводной кислоты и бикарбонатом калия для получения оболочки из золота. Затем частицы отмывают центрифугированием и редисперсией в воде. Тиолированный овальбумин (полученный при обработке овальбумина 2-иминотиолан гидрохлоридом) отделяют, суспендируя частицы в растворе тиолированного овальбумина (1 мг/л) в течение 72 ч. Частицы затем отмывают из осадка 1х РВЗ (рН 7,4), чтобы удалить чистый белок. Полученные кремний-золотые сердцевинно-оболочные наноносители, содержащие овальбумин, затем ресуспендируют в 1х РВЗ для анализа и биопроб.
Пример 7. Липосомы, содержащие рапамицин и овальбумин (пример возможного использования).
Липосомы получают путем гидратации тонкой пленки. 1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфохолин (ОРРС) (32 мкмоль), холестерин (32 мкмоль) и рапамицин (6,4 мкмоль) растворяют в чистом хлороформе
- 41 027259 (3 мл). Этот липидный раствор добавляли в 10-мл стеклянную пробирку и растворитель удаляли в потоке газообразного азота и обезвоживали в течение 6 ч в вакууме. Многослойные везикулы получают путем гидратации пленки 2,0 мл 25 мМ МОР8 буфера рН 8,5, содержащего избыток овальбумина. Пробирку вращают на вортексе, пока липидная пленка не отслоится с поверхности пробирки. Чтобы превратить многослойные везикулы в однослойные, проделывают десять циклов замораживания (жидким азотом) и размораживания (30°С водная баня). Затем образец растворяют в 1 мл 25 мМ МОР8 буфера рН 8,5. Размер полученной липосомы гомогенизируют, применяя десятикратную экструзию образца через поликарбонатные фильтры с диаметром пор 200 нм. Полученные липосомы затем используют для анализа и биопроб.
Пример 8. Полимерные наноносители, состоящие из модифицированной полиаминокислоты с поверхностно конъюгированным овальбумином (пример возможного использования).
Стадия 1. Получение поли(у-глутаминовой кислоты) (γ-РОА), модифицированной этиловым сложным эфиром Ь-фенилаланина (Ь-РАЕ): 4,7 единицы ммоль γ-РОА (Мп= 300 кДа) растворяют в 0,3н. водном растворе NаНСОз (50 мл). Ь-РАЕ (4,7 ммоль) и ЕЭС-НС1 (4,7 ммоль) добавляют в раствор и перемешивают в течение 30 мин при 4С. Затем раствор выдерживают при комнатной температуре, перемешивая, в течение 24 ч. Низкомолекулярные вещества удаляют диализной мембраной с М\УСО 50 кДа. Полученный γ-РОА-графт-Ь-РАЕ получают замораживанием-высушиванием.
Стадия 2. Получение наночастиц из γ-РОА-графт-Ь-РАЕ полимера: наночастицы, состоящие из γРОА-графт-Ь-РАЕ, получают методами преципитации и диализа. γ-РОА-графт-Ь-РАЕ (20 мг) растворили в 2 мл ЭМ8О, а затем добавили 2 мл воды для получения полупозрачного раствора. Раствор затем диализировали с дистиллированной водой через трубку с целлюлозной мембраной (50000 М^СО) для получения наночастиц и удаления органических растворителей в течение 72 ч при комнатной температуре. Дистиллированную воду меняли каждые 12 ч. Полученный раствор наночастиц (10 мг/мл в воде) затем используют для конъюгации антигена.
Стадия 3. Конъюгация овальбумина с γ-РОА наночастицами: поверхностные группы карбоксильной кислоты γ-РОА наночастиц (10 мг/мл) сначала активируются ЕЭС и N48 (10 мг/мл каждого в фосфатном буфере, рН 5,8) в течение 2 ч при температуре окружающего воздуха. После отмывки осадка для удаления лишних ЕЭСЮН8, активированные наночастицы смешивают с 1 мл овальбумина (10 мг/мл) в солевом растворе фосфатного буфера (РВ8, рН 7,4), и смесь выдерживают при 4-8С в течение 24 ч. Полученный γ-РОА наночастицы, конъюгированные с овальбумином, дважды отмывают РВ8 и ресуспендируют в 5 мг/мл РВ8 для анализа и биопроб.
Пример 9. Эритроэпоэтин (ЕРО-инкапсулирующие γ-РОА наночастицы (пример возможного использования).
Чтобы получить ЕРО-инкапсулирующие γ-РОА наночастицы, 0,25-4 мг ЕРО растворяют в 1 мл РВ8 (рН 7,4) и 1 мл γ-РОА-графт-Ь-РАЕ (10 мг/мл в ЭМ8О) добавляют к раствору ЕРО. Полученный раствор центрифугируют при 14000хд в течение 15 мин и повторно промывают РВ8. Полученные ЕРОинкапсулирующие у-РОА наночастицы затем ресуспендируют в РВ8 (5 мг/мл) для анализа и биопроб.
Пример 10. Получение золотых наноносителей (А^С), содержащих овальбумин (пример возможного использования).
Стадия 1. Получение золотых NС (А^С) водн. раствор 500 мл 1ммоль НАиС14 нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин с энергичным перемешиванием в круглодонной колбе объемом 1 л, оборудованной конденсатором. Раствор из 50 мл 40 мМ тринатрий цитрата затем быстро добавляют в перемешиваемый раствор. Полученный густо-винный раствор выдерживают с обратным холодильником в течение 25-30 мин, отключают подогрев и охлаждают раствор до комнатной температуры. Затем раствор фильтруют через 0,8 мкм мембранный фильтр и получают раствор АиNС. АиNС характеризуют при помощи спектроскопии в видимой области и трансмиссионной электронной микроскопии. Эти АиNС имеют диаметр, приблизительно равный 20 нм, и окружены цитратом с пиком поглощения 520 нм.
Стадия 2. Конъюгация овальбумина с АиNС: раствор 150 мкл тиолированного овальбумина (10 мкмоль в 10 ммоль рН 9,0 карбонатного буфера) добавляют к 1 мл покрытых цитратом золотых наноносителей 20 нм в диаметре (1,16 нмоль), с получением молярного соотношения тиола к золоту 2500:1. Смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 1 ч, с полным обменом тиола с цитратом на золотых наноносителях. АиNС с овальбумином на поверхности затем очищают центрифугированием при 12000 д в течение 30 мин.
Надосадочную жидкость декантируют, а осадок, содержащий АиNС-овальбумин, затем отмывают 1х РВ8 буфером. Очищенные золотые наноносители, содержащие овальбумин, затем ресуспендируют в подходящем буфере для анализа и биопроб.
- 42 027259
Пример 11. Оценка толерантного иммунного ответа путем фенотипического анализа Т-клеток (пример возможного применения).
Композицию данного изобретения растворяют в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8) и вводят путем внутримышечной инъекции самкам крыс ЬеШз в 0,1-0,2 мл, содержащих 500 мкл данной композиции. Контрольная группа крыс получает 0,1-0,2 мл РВ8. Через 9-10-дневный период собирают селезенку и лимфатические узлы крыс и суспензии отдельных клеток, получаемых размалыванием тканей через 40 мкм пус1оп клеточный фильтр. Образцы окрашивают в РВ8 (1% РС8), применяя подходящее разведение соответствующих моноклональных антител. Окрашивающие йодидом пропидия клетки исключают из анализа. Образцы получают на проточном цитометре Ь8К2 (ΒΌ Вюзаепсез, США) и анализируют, используя программное обеспечение РАС8 Ωίνα. Экспрессию маркеров СЭ4. СЭ8 и др. анализируют на клетках. Уменьшение присутствия СЭ4' Т-клеток и/или СЭ8+ Т-клеток, например, предполагает вызов желаемого иммунного ответа.
Пример 12. Оценка толерантного иммунного ответа на аутоантиген ίη νίνο (пример возможного использования).
Мышам линии Ва1Ь/с вводят аутоантиген, содержащий эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, и оценивают уровень увеличения числа СЭ8' Т-клеток и/или СЭ4' Т-клеток соответственно. В дальнейшем композицию изобретения, содержащую аутоантиген или его часть, содержащие эпитопы, и иммунодепрессант, дозозависимым образом вводили подкожно. Снова оценивают уровень увеличения числа СЭ8' Т-клеток и/или СЭ4' Т-клеток, соответственно, причем уменьшение увеличения числа означает толерантный иммунный ответ.
Пример 13. Ιη νίνο уменьшение нежелательного иммунного ответа против пересаживаемых клеток костного мозга (пример возможного использования).
Множество по меньшей мере 106 синтетических наноносителей, содержащих иммунодепрессант и антигены, полученные из или произведенные на основе клеток костного мозга вводят подкожно субъекту за четыре недели до проведения субъекту пересадки костного мозга. После получения трансплантата субъектом возникновение нежелательного иммунного ответа у субъекта оценивают один раз в день в течение первой недели после получения трансплантата, а затем раз в неделю с течение следующих трех недель, а затем раз в месяц в течение следующих 11 месяцев. В качестве части процедуры оценки измеряют количество СЭ8+ Т-клеток и/или СЭ4' Т-клеток В качестве части процедуры оценки измеряют количество СЭ8' Т-клеток и/или СЭ4' Т-клеток и сравнивают с количеством СЭ8' Т-клеток и/или СЭ4' Тклеток до введения транспланта костного мозга или синтетических наноносителей у субъекта, до введения трансплантата костного мозга или синтетических наноносителей субъекту. В течение первого года субъекту раз в два месяца вводят поддерживающую дозу синтетических наноносителей. Ожидается, что у субъекта не будет обнаружено или будет минимальный уровень содержания СЭ8' Т-клеток и/или СЭ4' Т-клеток, специфических к трансплантату костного мозга.
Пример 14. Ιη νίίτο оценка снижения количества Т-эффекторных клеток (пример предполагаемого использования).
Клеточную популяцию, содержащую Т-эффекторные клетки или предшественники Т-эффекторных клеток приводят в контакт ίη νίίτο с предложенной здесь композицией. После периода времени, достаточного для взаимодействия композиции с Т-эффекторными клетками или предшественниками Тэффекторных клеток в клеточной популяции, ожидают уменьшения числа Т-эффекторных клеток. Период времени, достаточный для снижения числа Т-эффекторных клеток в популяции, составляет в некоторых вариантах осуществления период, равный примерно 1 день, примерно 2 дня, примерно 3 дня, примерно 4 дня, примерно 5 дней, примерно 6 дней, примерно 1 неделю, примерно 2 недели, примерно 3 недели, примерно 4 недели. В некоторых вариантах осуществления число Т-эффекторных клеток снижается после этого периода времени, например, до менее чем примерно 50%, до менее чем примерно 60%, до менее чем примерно 70%, до менее чем примерно 80%, до менее чем примерно 90%, до менее чем примерно 95%, до менее чем примерно 98%, до менее чем примерно 99% изначального общего или относительного числа Т-эффекторных клеток в популяции. В некоторых вариантах осуществления Тэффекторные клетки полностью отсутствуют в клеточной популяции после этого периода времени. В некоторых вариантах осуществления общее и/или относительное число Т-эффекторных клеток в популяции определяют до приведения клеточной популяции в контакт с композицией, предложенной в данном документе, чтобы установить исходное число Т-эффекторных клеток в популяции. В некоторых вариантах осуществления клеточную популяцию приводят в контакт с композицией, предложенной в данном документе, однократно. В некоторых вариантах осуществления клеточную популяцию приводят в контакт с композицией, предложенной в данном документе, несколько раз.
Число и/или наличие Т-эффекторных клеток в популяции клеток также определяют после осуществления контакта. В некоторых вариантах осуществления число и/или наличие Т-эффекторных клеток наблюдают в течение периода времени, например, путем выполнения нескольких последовательных количественных определений Т-эффекторных клеток. В некоторых вариантах осуществления число и/или наличие Т-эффекторных клеток в популяции клеток определяют путем взятия пробы клеточной популя- 43 027259 ции, которая является характерной для данной клеточной популяции, окрашивания содержащихся в пробе клеток с помощью антител или окрашивающих агентов, которые специфически распознают маркеры Т-эффекторных клеток, и определения клеток, которые экспрессируют маркеры Т-эффекторных клеток в пробе, например, используя ΡΛСδ или иммуногистохимический анализ. В некоторых вариантах осуществления Т-эффекторные клетки определяют количественно. В некоторых вариантах осуществления число Т-эффекторных клеток, определенные количественно после осуществления контакта, сравнивают с числом Т-эффекторных клеток до осуществления контакта, напрмер, с исходным числом Т-эффекторных клеток, причем, если число Т-эффекторных клеток в популяции клеток меньше после осуществления контакта, чем исходное число, то таким образом заключают, что наблюдается толерантный ответ к композиции.
Пример 15. Ιη νίνο оценка снижения количества Т-эффекторных клеток (пример предполагаемого использования).
Клеточную популяцию, содержащую Т-эффекторные клетки или предшественники Т-эффекторных клеток приводят в контакт ίη νίνο с предложенной здесь композицией. В некоторых вариантах осуществления композицию или клеточную популяцию вводят субъекту, имеющему клеточную популяцию, содержащую Т-эффекторные клетки или предшественники Т-эффекторных клеток. После периода времени, достаточного для взаимодействия композиции с Т-эффекторными клетками или предшественниками Т-эффекторных клеток в субъекте, ожидают уменьшения числа Т-эффекторных клеток. Период времени, достаточный для снижения числа Т-эффекторных клеток в популяции, составляет в некоторых вариантах осуществления период, равный примерно 1 день, примерно 2 дня, примерно 3 дня, примерно 4 дня, примерно 5 дней, примерно 6 дней, примерно 1 неделю, примерно 2 недели, примерно 3 недели, примерно 4 недели. В некоторых вариантах осуществления период времени, достаточный для снижения числа Тэффекторных клеток, составляет более чем 4 недели. В некоторых вариантах осуществления число Тэффекторных клеток снижается после этого периода времени, например, до менее чем примерно 50%, до менее чем примерно 60%, до менее чем примерно 70%, до менее чем примерно 80%, до менее чем примерно 90%, до менее чем примерно 95%, до менее чем примерно 98%, до менее чем примерно 99% изначального общего или относительного числа Т-эффекторных клеток у субъекта. В некоторых вариантах осуществления Т-эффекторные клетки или специфическая популяция Т-эффекторных клеток (например, Т-эффекторные клетки, направленные на определенный антиген) полностью отсутствуют у субъекта после этого периода времени. В некоторых вариантах осуществления общее и/или относительное число Тэффекторных клеток у субъекта определяют до введения субъекту композиции, предложенной в данном документе, чтобы установить исходное число Т-эффекторных клеток у субъекта. В некоторых вариантах осуществления композицию, предложенную в данном документе, вводят субъекту однократно. В некоторых вариантах осуществления композицию, предложенную в данном документе, вводят субъекту многократно, например, пока не будет достигнуто желаемое снижение Т-эффекторных клеток, наблюдаемых у субъекта.
Число и/или наличие Т-эффекторных клеток у субъекта определяют после введения. В некоторых вариантах осуществления число и/или наличие Т-эффекторных клеток наблюдают в течение периода времени, например, путем выполнения нескольких последовательных количественных определений Тэффекторных клеток. В некоторых вариантах осуществления число и/или наличие Т-эффекторных клеток у субъекта определяют путем взятия пробы у субъекта, например, пробы периферической крови или пробы лимфы, которая является характерной для Т-клеточной популяции у субъекта, окрашивания содержащихся в пробе клеток с помощью антител или окрашивающих агентов, которые специфически распознают маркеры Т-эффекторных клеток, и определения клеток, которые экспрессируют маркеры Тэффекторных клеток в пробе, например, используя ΡΛСδ или иммуногистохимический анализ. В некоторых вариантах осуществления Т-эффекторные клетки определяют количественно. В некоторых вариантах осуществления число Т-эффекторных клеток, определенные количественно после введения, сравнивают с числом Т-эффекторных клеток до введения, напрмер, с исходным числом Т-эффекторных клеток, причем, если число Т-эффекторных клеток у субъекта меньше после осуществления контакта, чем исходное число, то таким образом заключают, что наблюдается толерантный ответ к композиции.
Пример 16. Измерение толерантных иммунных ответов на синтетические наноносители, содержащие иммунодепрессант и презентирующий антиген АРС ίη νίνο.
Материалы и способы получения синтетического наноносителя.
Наноноситель 1.
Рапамицин был куплен у ΤδΖ СНЕМ (185 νίίδοη δίι^ί, РгатшдЬат, ΜΆ 01702; ΡΐΌάικΙ Саίа1οдие # Κ1017). ΡΕΟΆ с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у δωΜοάκδ ΡЬа^тасеиί^са1δ (756 Τοιη ΜαΠίη Эпуе, Βίτηίη§Ηαη, ΆΣ 35211; Код продукта 7525 ΌΕΟ 7Ά). Был синтезирован ΡΕΆ-ΡΕΟ блок-сополимер с ΡΕΟ-блоком приблизительно 5000 Да и ΡΕΆ-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ΕΜΌ СНенисаБ (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы готовили следующим образом.
Раствор 1. Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем раство- 44 027259 рения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 2. РБОА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения Р1.ОЛ в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РБА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РРА-РРСт в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Для получения наноносителей использовали эмульсию масло в воде. Эмульсия О/^ была получена смешиванием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл), раствора 3 (0,25 мл) и раствора 4 (3 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 60 с при амплитуде 30% с использованием Вгапзоп Ι)ίαίΐ;ι1 Зошйег 250. Эмульсию О/^ добавили в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000χ д и 4°С в течение 45 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество рапамицина в синтетическом наноносителе было определено при помощи ВЭЖХ-анализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 2).
Таблица 2
Идентификация наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание рапамицина (% вес/вес)
Наноноситель 1 215 9,5
Наноноситель 2.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т- и В-клеток, куплен у ВасЬет Атепсаз 1пс. (3132 КазЬта 81гее1, Тоггапсе СА 90505; Раг! # 4065609). Р1.ОЛ с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у ЗигМойюз РЬагтасеийса1з (756 Тот Магйп Ι)π\ό, ВпттдЬат, Ай 35211; Код продукта 7525 1)1,0 7А). Был синтезирован РБА-РЕО блок-сополимер с РЕО-блоком приблизительно 5000 Да и РБА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ИМИ) СЬетюа1з (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы готовили следующим образом.
Раствор 1. Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2. РБОА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РБОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РБА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РБА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. ^1/О1 была получена объединением раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вгапзоп [)1д11а1 Зошйег 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/О1/^2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии ^1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапзоп [)1д11а1 Зошйег 250.
Эмульсию А'БОБА'З добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600χ д и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество пептида в наноносителе было определено при помощи ВЭЖХ-анализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 3).
- 45 027259
Таблица 3
Идентификация наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание пептида (% вес/вес)
Наноноситель 2 234 2,1
Наноноситель 3.
Симвастатин был куплен у ЬКТ ЬаЬога1ог1е8, Птс. (2233 1’шуег811у Ауепие \Υ'ι?8ΐ, З1. Раи1, ΜΝ 55114; Ргобис! Са1а1одие # З3449). РЬОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у ЗигМоб1с8 РбагтасеийсаЕ (756 Тот Магйп Опте, ВпттдЬаш, АЬ 35211; Код продукта 7525 1)1,0 7А). Был синтезирован РЬА-РЕО блок-сополимер с РЕО-блоком приблизительно 5000 Да и РИА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМЭ СЬет1са18 (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы готовили следующим образом.
Раствор 1. Симвастатин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения симвастатина в чистом метиленхлориде.
Раствор 2. РИОА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РИОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РИА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РИА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Для получения наноносителей использовали эмульсию масло в воде. Эмульсия Ο/Ψ была получена смешиванием раствора 1 (0,15 мл), раствора 2 (0,75 мл), раствора 3 (0,25 мл) и раствора 4 (3 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 60 с при амплитуде 30% с использованием Вгап8оп Э|д11а1 ЗошПег 250. Эмульсию О/^ добавили в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600х д и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество симвастатина в наноносителе было определено при помощи ВЭЖХ-анализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 4).
Таблица 4
Идентификация наноносителя Эффективный диаметр (нм) Количество симвастатина (% вес/вес)
Наноноситель 3 196 8,0
Наноноситель 4.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т- и В-клеток, куплен у ВасНет Лтепса8 Πιο. (3132 Ка8Йта Зйее1, Тоггапсе СА 90505; Раг1 # 4065609). Рапамицин был куплен у ТЗ2 СНЕМ (185 ^Й8оп З1гее1, Ρ^ат^пдЬаш, МА 01702; Ргобис1 Са1а1одие # К1017). РИОА с соотношением лакид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у ЗигМобю8 РбагтасеийсаР (756 Тот Магйп 1)пуе, ВтшпдНат, АЬ 35211; Код продукта 7525 ЭЙС 7А). Был синтезирован РИА-РЕО блок-сополимер с РЕО-блоком приблизительно 5000 Да и РИА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМЭ СНеичса18 (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы готовили следующим образом.
Раствор 1. Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2. Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РИОА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РИОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. РИА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РИА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 5. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
- 46 027259
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. Эмульсия 0/^ была получена смешиванием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл), раствора 3 (0,75 мл) и раствора 4 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вгапзоп [йдШН 8ошйег 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/01/^2), добавляя раствор 5 (3,0 мл) к первичной эмульсии ^1/01, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапзоп 0|д11а1 8отйег 250.
Эмульсию ^1/01/^2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000х д и 4°С в течение 45 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количества пептида и рапамицина в наноносителе определяли ВЭЖХ-анализом. Общую массу сухого синтетического наноносителя на 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 5).
Таблица 5
Идентификация наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание рапамицина (% вес/вес) Содержание пептида (% вес/вес)
4 227 9,0 2,5
Наноноситель 5.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т- и В-клеток, куплен у Васйеш Ашепсаз Шс. (3132 КазШуа 81гее1, Тоггапсе СА 90505; ЕаЛ # 4065609). Симвастатин был куплен у 1.КТ ЬаЪогаШпез, Шс. (2233 иШуегзйу Ауепие \\'ез1, δί. Ρаи1, ΜΝ 55114; Егос1нс1 Саίа1одие # 83449). ЕЕОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у 8игМоШсз ЕНаппасеийсаК (756 Тот Магйп Эпуе, ВйтШдйат, АЬ 35211; Код продукта 7525 1)1,0 7А). Был синтезирован Ρ^Α-ΡΕΟ блок-сополимер с ΡΕΟ-блоком приблизительно 5000 Да и П.А-б.юком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ΕΜ1Ι) СйешюаБ (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы готовили следующим образом.
Раствор 1. Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2. Симвастатин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения симвастатина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. ЕЕОА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения ЕЕОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. Ρ^Α-ΡΕΟ из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения ЕЕА-Е1 Ат в чистом метиленхлориде.
Раствор 5. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. Эмульсия 0/^ была получена смешиванием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,15 мл), раствора 3 (0,75 мл) и раствора 4 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вгапзоп О1дт(а1 8ошйег 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/01/^2), добавляя раствор 5 (3,0 мл) к первичной эмульсии ^1/01, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапзоп О1д1±а1 8отйег 250.
Эмульсию ^1/01/^2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600х д и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количества пептида и симвастатина в наноносителе определяли ВЭЖХ-анализом. Общую массу сухого синтетического наноносителя на 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 6).
- 47 027259
Таблица 6
Идентификация наноносителя Эффективный диаметр (нм) Количество симвастатина (% вес/вес) Содержание пептида (% вес/вес)
Наноноситель 5 226 2,7 1,9
Ы у1уо введение 1.
Селезенки, полученные от мышей линий В6.Сд-Тд(ТсгаТсгЬ)425СЬп/1 (ОТН) и С57ВЬ/6 (В6), механически измельчали и отдельно пропускали через 70 мкМ сито, чтобы получить суспензию из одиночных клеток. Затем путем двухэтапного процесса получали очищенные СВ4+СВ25- клетки. При помощи магнитного сортировщика клеток Мй!епу1 Вю!ес Аи!оМАСЗ клетки селезенки сначала пометили набором для изоляции СО4+ Т-клеток II, а непомеченную фракцию отделили от СО25+ клеток при помощи набора для элиминации СЭ25. Очищенные В6 клетки окрашивали внутриклеточным красителем, эфиром карбоксифлуоресцин сукцинимидила (СТЗЕ), а после смешивали в равных концентрациях с очищенными ОТН клетками. Затем их вводили внутривенно (ί.ν.) реципиентным мышам В6.ЗШ-Р!ргса/ВоуА1 (СО45.1).
На следующий день реципиентные мыши СЭ45.1 получили целевые вызывающие иммунную толерантность синтетические частицы вакцины (!2ЗУР). Они имели внесенное количество пептида овальбумина (323-339) (ОУА323-339), рапамицина (Кара) и/или симвастатина (З^тνа) и вводились подкожно (з.с).
Вызывающее иммунную толерантность лечение заключалось в инъекции и сопровождалось еще 4 инъекциями с промежутком 2 недели между ними. После того как курс лечения был окончен, реципиентных животных СТ)45.1 умертвляли, брали их селезенки и подколенные лимфатические узлы, механически измельчали и отдельно пропускали через 70 мкМ сито, чтобы получить суспензию из одиночных клеток. Клетки селезенки очищали от красных кровяных клеток (КВС) путем инкубации с КВС лизисным буфером (З!ет Се11 ТесЬпо1о§1е§), подсчеты числа клеток проводили как в селезенке, так и в лимфоузлах.
Клетки селезенки или лимфатических узлов культивировали в СМ (полная среда), дополненной
10Е/мл Ш-2, повторно стимулировали ОРН при 0,3х106 клеток/лунка в 96-луночных круглодонных (КВ) планшетах и инкубировали при 37°С, 5% СО2. Клетки разделили на день 2 и собрали на день 5. Надосадочные жидкости собирали и замораживали, при этом клетки были окрашены для проведения фенотипического анализа проточной цитометрией. Клетки анализировали на проточном цитометре Вес!оп 1Есктзоп ЕасзСап!о.
Ы \'1то введение 2.
Селезенки, полученные от мышей линий В6.Сд-Тд(ТсгаТсгЬ)425СЬп/1 (ОТН) и С57ВЕ/6 (В6), механически измельчали и отдельно пропускали через 70 мкМ сито, чтобы получить суспензию из одиночных клеток. Рипйеб СТ)4'СТ)25- клетки затем очищали путем двухэтапного процесса, используя магнитный сортировщик клеток Мб!епу1 Вю!ес Аи!оМАСЗ. Клетки селезенки метили набором II Мб!епу1 для изоляции СО4+ Т-клеток. Непомеченную фракцию СО4+ Т-клеток отделили от СО25+ клеток при помощи набора для элиминации СО25. Очищенные СТ)4 клетки от мышей В6 затем окрашивали внутриклеточным красителем, сложным карбоксифлуоресцеиновым эфиром сукцинимидила (СЕЗЕ), а после смешивали при равных концентрациях с очищенными клетками ОТН. Затем их вводили внутривенно (ί.ν.) реципиентным мышам В6.ЗШ-Р!ргса/ВоуА1 (СО45.1).
На следующий день реципиентные мыши С1)45.1 получили таргетные вызывающие иммунную толерантность синтетические частицы вакцины. Они имели внесенное количество пептида овальбумина (323-339) (ОУА323-339), рапамицина (Кара) и/или симвастатина (З^тνа) и вводились подкожно (з.с.) или внутривенно (ί.ν.).
После того как курс лечения был окончен, реципиентных животных С1)45.1 умертвляли, брали их селезенки и подколенные лимфатические узлы, механически измельчали и отдельно пропускали через 70 мкМ сито, чтобы получить суспензию из одиночных клеток. Клетки селезенки отделяли от красных кровяных клеток (КВСз) путем смешивания с КВС-лизирующим буфером (З!ет Се11 ТесЬпо1од1е§) и проводили подсчет как клеток селезенки, так и клеток лимфатических узлов.
Клетки селезенки или лимфатических узлов культивировали в СМ, дополненной 10Е/мл Ш-2, повторно стимулировали 1 мкМ ОТН при 0,3х106 клеток/лунка в 96-луночных круглодонных (КВ) планшетах и инкубировали при 37°С, 5% СО2. Клетки разделили на день 2 и собрали на день 5. Надосадочные жидкости собирали и замораживали, при этом клетки были окрашены для проведения фенотипического анализа проточной цитометрией. Клетки анализировали на проточном цитометре Вес!оп ГЕсктзоп ЕасзСап!о.
Результаты.
Результаты показаны на фиг. 2 и 3 (иммуномодулятор 1: рапамицин; иммуномодулятор 2: симвастатин). Фиг. 2 показывает эффекты ш νί\Ό и демонстрирует, что уменьшение числа эффекторных иммунных клеток происходит с помощью синтетических наноносителей, содержащих антиген и иммуноде- 48 027259 прессанты, по сравнению только с антигеном или с синтетическими наноносителями, содержащими только антиген без иммуностимулирующей молекулы. Фиг. 3 также демонстрирует повышение процентной доли, которая отражает ΕοxΡ3 с синтетическими наноносителями, содержащими антиген и иммунодепрессант, по сравнению синтетическими наноносителями, содержащими только антиген.
Пример 17. Оценка эффектов от наноносителей с антигенами и иммунодепрессантами.
Наноносители.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т- и В-клеток, куплен у ВасНет Атепсак Ыс. (3132 Как1н\\а 81гее1, Το^^аηсе СА 90505; Раг! # 4065609). РЬОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у 8и^Мοά^ск РНагтасеийса1к (756 ^т МагНп Опус. ВиттдНат, АЬ 35211; Код продукта 7525 ОНО 7А). Был синтезирован РЬА-РЕО блок-сополимер с РЕО-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМО СНетша1к (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы готовили следующим образом. Раствор 1. Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре. Раствор 2. РЬОА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде. Раствор 3. РЬА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде. Раствор 4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8. Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. Ш1/О1 была получена объединением раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием В^аηкοη П1дНа1 8οη^Г^е^ 250. Затем формировали вторичную эмульсию (Ш1/О1/^2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии Ш1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием В^аηкοη П1дйа1 8οη^Г^е^ 250.
Эмульсию Ш1/О1Ж2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600х д и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и повторно суспендируя осадок в забуференном фосфатом физиологическом растворе. Процедуру отмывки повторили и осадок ресуспендировали в забуференном фосфатом физиологическом растворе для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество пептида в наноносителе было определено при помощи ВЭЖХ-анализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 7).
Таблица 7
Наноноситель Эффективный диаметр (нм) Содержание пептида (% вес/вес)
1 234 2,1
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т- и В-клеток, куплен у ВасНет Атепсак Ыс. (3132 КакЫ^а 81гее1, ^папсе СА 90505; Раг! # 4065609). Рапамицин был куплен у Τ8Ζ СНЕМ (185 Ш^1кοη 8!гее!, РгаттдНат, МА 01702; ΙΗοιΕιοΐ Са!а^дие # К1017). РЬОА с соотношением лакид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у 8и^Мοά^ск РНагтасеиНса1к (756 ^т Магйп Опус. ВйттдНат, АЬ 35211; Код продукта 7525 ОНО 7А). Был синтезирован РЬА-РЕО блок-сополимер с РЕО-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМЭ СНет1са1к (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы готовили следующим образом.
Раствор 1. Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2. Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде. Раствор 3. РЬОА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде. Раствор 4. РЬА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде. Раствор 5: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. Эмульсия О/^ была получена смешиванием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл), раствора 3 (0,75 мл) и раствора 4 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вгап- 49 027259 зоп 1)1дПа1 Зотйег 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/О1Ж2), добавляя раствор 5 (3,0 мл) к первичной эмульсии ^1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапзоп 1)1дПа1 Зотйег 250.
Эмульсию ^1/О1Ж2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000х д и 4°С в течение 45 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количества пептида и рапамицина в наноносителе определяли ВЭЖХ-анализом. Общую массу сухого синтетического наноносителя на 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 8).
Таблица 8
Идентификация наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание рапамицина (% вес/вес) Содержание пептида (% вес/вес)
2 227 9,0 2,5
Измерение размеров синтетического наноносителя производили путем динамического рассеяния света (ЭЙЗ). Суспензию синтетических наноносителей разбавляли очищенной водой до достижения конечной концентрации суспензии синтетических наноносителей приблизительно от 0,01 до 0,1 мг/мл. Разбавленную суспензию получали непосредственно внутри кюветы, пригодной для ОйЗ-анализа. Кювету затем помещают в прибор /е1аРА1,З, Вгоокйауеп НтШанпетк Согр., приводят равновесной температуре 25°С, а затем сканируют в течение достаточного времени для получения стабильного и воспроизводимого распределения на основе соответствующих введенных данных для вязкости среды и индексов преломления образца. Затем регистрируют эффективный диаметр или среднее значение распределения.
Иммунизация.
Наноносители размораживали и выдерживали на воздухе. Начальные растворы представляли собой 10х раствор реакционной смеси и затем были разбавлены до концентрации 100 мкг/мл в ОУА323-339 или 1х раствор. Этот 1х раствор использовали для инъекций 200 мкл на одно внутривенное введение. Животных иммунизировали белком ОУА (ОУА) и лечили пептидом ОУА323-339. Иммунизацию производили следующим образом: 10 мкг ОУА+ 4 мг А1ит внутрибрюшинно в 400 мкл каждой иммунологически интактной самке мыши Ва1Ь/С. Экспериментальные группы состояли из 5 животных каждая. Клетки селезенки рестимулировали антигеном, используя СРЗЕ или СТО, чтобы определить количество Адспецифической пролиферации.
Уровни специфических типов иммунных клеток.
РСЗ файлы анализировали с помощью программного обеспечения Р'1о\\.1о. 7АА1) положительные клетки (ядерный краситель, окрашивающий мертвые клетки) положительные клетки исключали и подсчитывали морфологические типы клеток, зависящие от экспрессии СЭ4, СЭ8, Сг-1, Р4/80, В220, ТСКЬ и СЭ11Ь. Стратегия гейтирования для подкласса Т-клеток ^•7АА1)-Р4''80-С1Й-1-ТС’РЬ-СТ)4-СТ)8 -.
Определение % делящихся СТ)4' и СЭ8+ Т-клеток.
Встречаемость овальбумин-реактивных СТ)4 Т и СТ)8 Т-клеток определяли проточной цитометрией. Спленоциты, полученные от экспериментальных животных, окрашивали СРЗЕ, тиол-реактивным флуоресцентным красителем, пригодным для долгосрочного окрашивания клеток, и культивировали в полной среде при 37С, 5% СО2 с белком овальбумина в течение 3 дней. На 3 день клетки отмыли, блокировали анти-С’1)1632 антителом и затем окрашивали вместе с конъюгированными антителами, специфическими к ТСК СТ)4 и СЭ8а. Увеличение числа спленоцитов ТСК СТ)4 или ТСК СЭ8а определяли, сравнивая дифференциальное окрашивание СРЗЕ.
Результаты.
Фиг. 4 и 5 демонстрируют эффективность наноносителей у животных моделей. Фиг. 4 демонстрирует снижение числа СЭ4+ Т и СЭ8+ Т-клеток в пробах лаважа, полученных от животных объектов после введения синтетических наноносителей, содержащих ОУА323-339 и иммунодепрессант. Фиг. 5 показывает снижение процентной доли делящихся СЭ4+ Т-клеток и СЭ8+ Т-клеток при введении синтетических наноносителей, содержащих иммунодепрессант и ОУА пептид.
Пример 18. Оценка эффектов от наноносителей с антигенами и иммунодепрессантами (пример возможного использования).
Наноносители.
Наноносители готовили аналогичным образом с примером выше (пример 17), используя пептид, ограниченный главным комплексом гистосовместимости I класса ЗШРЕКЙ (ЗЕР ГО №: 944) вместо пеп- 50 027259 тида овальбумин.
Иммунизация.
Наноносители размораживают и выдерживают до равновесного состояния. Начальные растворы представляют собой 10/ раствор реакционной смеси, а затем их разбавляют до концентрации 100 мкг/мл в пептиде, или 1/ раствор. Этот 1 / раствор используют для инъекций 200 мкл на одно внутривенное введение. Животных иммунизируют белком, содержащим пептид, и лечат пептидом. Иммунизацию производят следующим образом: 10 мкг пептида+ 4 мг А1ит внутрибрюшинно в 400 мкл каждой иммунологически интактной самке мыши Ва1Ь/С. Экспериментальные группы состоят из 5 животных каждая. Клетки селезенки рестимулируют антигеном, используя СР8Е или СТО, чтобы определить количество Адспецифической пролиферации.
Уровни специфических типов иммунных клеток.
РС8 файлы анализируют с помощью программного обеспечения Р1о\у1о. 7ААЭ положительные клетки (ядерный краситель, окрашивающий мертвые клетки) положительные клетки исключают и подсчитывают морфологические типы клеток, зависящие от экспрессии ί'Ό4, СЭ8, Сг-1, Р4/80, В220, ТСКЬ и СГОНЬ. Стратегия гейтирования для подкласса Т-клеток 7ААЭ-Р4/80-СК-1-ТСКЬ+СП4+/-СП8+/-.
Определение % делящихся СЭ4' и СЭ8' Т-клеток.
Встречаемость овальбумин-реактивных СЭ4' Т и СЭ8' Т-клеток определяют проточной цитометрией. Спленоциты, полученные от экспериментальных животных, окрашивают СР8Е, тиол-реактивным флуоресцентным красителем, пригодным для долгосрочного окрашивания клеток, и культивировали в полной среде при 37С, 5% С02 с белком овальбумина в течение 3 дней. На 3 день клетки отмывают, блокируют анти-СЭ16/32 антителом и затем окрашивают вместе с конъюгированными антителами, специфическими к ТСК СЭ4 и СЭ8а. Увеличение числа спленоцитов ТСК+СО4 или ТСР'СЭ8а' оценивают, сравнивая дифференциальное окрашивание СР8Е.
- 51 027259
Перечень последовательностей
<110> Зе1есЕа В1озс1епсез, Ьпс. Егазег, СНгдзЕорНег КЬзЫтоЕо, ТаказЫ Ма1с1опас1о, КоЬегЕо
<120> НАНОНОСИТЕЛИ, ВЫРАБАТЫВАЮЩИЕ ИММУННУЮ ТОЛЕРАНТНОСТВ, ДЛЯ АНТИГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКОГО УДАЛЕНИЯ Т-ЭФФЕКТОРНЫХ КЛЕТОК
<130> 51681.700491/7000
<150> <151> из 61/480,946 2011-04-29
<150> <151> из 61/513,514 2011-07-29
<150> <151> из 61/531,147 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,153 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,164 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,168 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,175 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,180 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,194 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,204 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,209 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,215 2011-09-06
<160> 944
<170> РаЕепЕ1п версия 3.5
<210> <211> <212> <213> 1 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зардела
<400> 1
А1а СТу МеЕ Азр МеЕ Суз Зег А1а С1у Тгр Ьеи А1а Азр Агд Зег Уа1
- 52 027259
Агд Туг <210> 2 <211> 18 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зартепз <400> 2
С1и Азр Зег С1и А1а ТНг Ьеи 61и Уа1 Уа1 Уа1 Ьуз С1у Не Уа1 РНе 15 10 15
Нтз Туг <210> 3 <211> 18 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зартепз <400> 3
Зег Агд Уа1 Зег Ьуз С1и Ьуз 61и Уа1 Уа1 Ьеи Ьеи Уа1 А1а ТНг С1и 15 10 15
СТу Агд <210> 4 <211> 18 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зартепз <400> 4
Уа1 Уа1 Ьеи Ьеи Уа1 А1а ТНг С1и С1у Агд Уа1 Агд Уа1 Азп Зег А1а 15 10 15
Туг С1п
- 53 027259 <210> 5 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зартепз <400> 5
Уа1 Уа1 Уа1 Ьуз С1у Ые Уа1 РНе Нтз Туг Агд А1а 11е Зег ТНг Агд 15 10 15
Туг ТНг <210>
<211>
<212>
РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника коллагена альфа-2 VI типа изоформы 2С2 Ното зартепз <400> 6
Азр Агд А1а Зег РНе 11е Ьуз Азп Ьеи
5 <210> 7 <211>
<212>
РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 7
А1а Зег Зег ТНг Т1е Т1е Ьуз С1и С1у Ые Азр Агд ТНг Уа1 Ьеи С1у
Ые Ьеи Уа1 Зег 20 <210>
<211>
<212>
РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 8
А1а Зег ТНг Рго ТНг Ьуз Ьеи С1п С1и Зег Ьеи Ьеи Ьуз Ьуз Ьеи С1у
- 54 027259
Зег Азп ТЬг Туг 20 <210> 9 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 9
Азр Агд 1 ТЬг Уа1 Ьеи 5 С1у 11е Ьеи Уа1 Зег 10 Туг С1п 11е Ьуз Уа1 15 Ьуз
Ьеи ТЬг Уа1 Зег 20
<210> <211> <212> <213> 10 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 10
С1и РЬе 1 А1а Агд Нтз 5 Азп Ьеи Ьуз Азр А1а 10 С1у С1и А1а С1и С1и 15 С1у
Ьуз Агд Азр Ьуз 20
<210> <211> <212> <213> 11 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 11
С1и Рго 1 Азп Нтз Уа1 5 Не РЬе Ьуз Ьуз Ые 10 Зег Агд Азр Ьуз Зег 15 Уа1
ТЬг Не Туг Ьеи 20 <210> 12 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 55 027259 <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 12
РНе С1и 1 Уа1 Ьуз А1а РНе 5 А1а ТНг Азр Зег 10 ТНг Азр А1а С1и С1и 15 Азр
Ьуз 11е Рго Ьуз
20
<210> 13
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 13
С1у РНе Ьеи С1у С1и Ьеи ТНг Зег Зег С1и Уа1 А1а ТНг С1и Уа1 Рго
1 5 10 15
РНе Агд Ьеи МеН
20
<210> 14
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 14
С1у Ьуз 11е Ьуз Нтз С1и Азр ТНг Азп Ьеи А1а Зег Зег ТНг 11е 11е
1 5 10 15
Ьуз С1и С1у 11е
20
<210> 15
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 15
С1у Азп . Агд Азр Туг 11е Азр Нтз Уа1 Зег С1п Уа1 С1п Рго Уа1 Азр
1 5 10 15
- 56 027259
С1у Уа1 Уа1 Ьеи 20 <210> 16 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 16
Ьуз Рго Уа1 А1а МеЬ С1и С1и А1а С1п С1и Ьуз Уа1 Рго Рго Азп Зег
ТНг Ьеи ТНг Ьуз 20 <210> 17 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 17
Ьуз Уа1 Рго Рго Азп Зег ТНг Ьеи ТНг Ьуз ТНг Ьеи ТНг Ьеи Ьеи Рго
Ьеи Ьеи А1а Азп 20 <210> 18 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 18
Ьеи Ьеи Ьуз Ьуз Ьеи С1у Зег Азп ТНг Туг Рго РНе Ьеи Ьеи ТНг РНе
Рго Азр Туг Ьеи 20 <210> 19 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 57 027259 <223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 19
Ьеи ТНг РНе Агд Агд Азр Ьеи Туг РНе Зег Агд Уа1 С1п Уа1 Туг Рго 15 10 15
Рго Уа1 С1у А1а 20 <210> 20 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 20
МеН А1а А1а Зег СТу Ьуз ТНг Зег Ьуз Зег С1и Рго Азп Низ Уа1 Ые
РНе Ьуз Ьуз Ые 20 <210> 21 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 21
Азп Агд С1и Агд Агд С1у Ые А1а Ьеи Азр С1у Ьуз Ые Ьуз Низ С1и 15 10 15
Азр ТНг Азп Ьеи 20 <210> 22 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 22
Рго Суз Зег Уа1 МеН Ьеи Θΐη Рго АЬа Рго С1п Азр Зег С1у Ьуз Зег 15 10 15
Суз С1у Уа1 Азр 20
- 58 027259 <210> 23 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 23
Рго РНе Ьеи Ьеи ТНг РНе Рго Азр Туг Ьеи Рго Суз Зег Уа1 МеН Ьеи
С1п Рго А1а Рго 20 <210> 24 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 24
С1п Азр Зег СТу Ьуз Зег Суз СТу Уа1 Азр РНе С1и Уа1 Ьуз АТа РНе
А1а ТНг Азр Зег 20 <210> 25 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 25
СТп Уа1 СТп Рго Уа1 Азр СТу Уа1 Уа1 Ьеи Уа1 Азр Рго Азр Ьеи Уа1
Ьуз С1у Ьуз Ьуз 20 <210> 26 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
- 59 027259 <400> 26
Агд Уа1 1 С1п Уа1 Туг 5 Рго Рго Уа1 С1у А1а 10 А1а Зег ТЬг Рго ТЬг 15 Ьуз
Ьеи С1п С1и Зег 20
<210> <211> <212> <213> 27 20 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аррестина Нотс ι зартепз
<400> 27
Зег Агд 1 Азр Ьуз Зег 5 Уа1 ТЬг 11е Туг Ьеи 10 С1у Азп Агд Азр Туг 15 Не
Азр Нтз Уа1 Зег 20 <210> 28 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 28
ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи А1а Азп Азп Агд С1и Агд Агд С1у
1 5 10 15
Не А1а Ьеи Азр 20 <210> 29 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 29
Уа1 А1а ТЬг С1и Уа1 Рго РЬе Агд Ьеи МеЬ Нтз Рго С1п Рго С1и Азр
1 5 10 15
Рго А1а Ьуз С1и 20
- 60 027259 <210> 30 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 30
Уа1 Азр 1 Рго Азр Ьеи Уа1 5 Ьуз С1у Ьуз Ьуз 10 Уа1 Туг Уа1 ТНг Ьеи 15 ТНг
Суз А1а РНе Агд
20
<210> 31
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 31
Уа1 Уа1 Ьеи Туг Зег Зег Азр Туг Туг Уа1 Ьуз Рго Уа1 А1а МеН С1и
1 5 10 15
С1и А1а С1п С1и
20
<210> 32
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 32
Туг С1п . Не Ьуз Уа1 Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Зег С1у РНе Ьеи С1у С1и Ьеи
1 5 10 15
ТНг Зег Зег С1и 20 <210> 33 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цепи В, структуры инсулина Ното зартепз <400> 33
- 61 027259
А1а Ьеи Туг Ьеи УаЬ Суз СЬу СЬи Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 34 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цепи В, структуры инсулина Ното зарЬепз
<400> 34
Зег НЬз Ьеи УаЬ СЬи АЬа Ьеи Туг Ьеи УаЬ
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 35 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп шаперонина (НЗР60) Ното зарЬепз
<400> 35
С1п МеЬ Агд Рго УаЬ Зег Агд Уа1 Ьеи
Ь 5
<2Ь0> <2ЬЬ> <2Ь2> <2ЬЗ> 36 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-3(IV) цепи коллагена Ното зарЬепз
<400> 36
СЬу Зег Рго АЬа ТЬг Тгр ТЬг ТЬг Агд
1 5
<2Ь0> <2ЬЬ> <2Ь2> <2ЬЗ> 37 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника изоформы 1 альфа 1 цепи коллагена II типа Ното зарЬепз
<400> 37
АЬа Агд СЬу С1п Рго СЬу Уа1 МеЬ СЬу 1 5 <210> 38 <211> 9 <212> РКТ
- 62 027259
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ДНК-топоизомеразы 1 Ното зартепз
<400> 38
Ьуз МеЬ Ьеи Азр Нтз С1и Туг ТЬг ТЬг
1 5
<210> <211> <212> <213> 39 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп эзрина Ното зартепз
<400> 39
С1и Туг ТЬг АЬа Ьуз Ые АЬа Ьеи Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 40 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп эзрина Ното зартепз
<400> 40
Ьеи Азп Ые Туг 61и Ьуз Азр Азр Ьуз Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 41 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 2 глиального фибриллярного кислого белка Ното зартепз
<400> 41
Азп Ьеи АЬа СЬп Азр Ьеи АЬа ТЬг УаЬ
1 5
<210> <211> <212> <213> 42 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 2 глиального фибриллярного кислого белка Ното зартепз
<400> 42
- 63 027259
СТп Ьеи А1а Агд СТп СТп УаТ Низ УаТ
т 5
<2Т0> <2ТТ> <2Т2> <2ТЗ> 43 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глюкагонового рецептора Ното зарТепз
<400> 43
Агд Агд Агд Тгр Низ Агд Тгр Агд Ьеи 1 5
<2Т0> <2ТТ> <2Т2> <2ТЗ> 44 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глюкозо-б-фосфатазы, каталитический, родственный Ното зарТепз
<400> 44
РЬе Ьеи Тгр Зег УаТ РЬе Тгр Ьеи Ые
Т 5
<2Т0> <2ТТ> <2Т2> <2ТЗ> 45 Т5 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы Т Ното зарТепз
<400> 45
Азп МеЬ РЬе ТЬг Туг СТи Ые АТа Рго УаТ РЬе УаТ Ьеи МеЬ СТи
Т 5 ТО Т5
<2Т0> <2ТТ> <2Т2> <2ТЗ> 46 ТЗ РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зарТепз
<400> 46
Ые АТа РЬе ТЬг Зег СТи Низ Зег Низ РЬе Зег Ьеи Ьуз
Т 5 ТО
<2Т0> <2ТТ> 47 ТЗ
- 64 027259 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз <400> 47
Азп РНе РНе Агд МеН Уа1 Не Зег Азп Рго А1а А1а ТНг 15 10
- 65 027259
Уа1 МеН Азп 11е Ьеи Ьеи С1п Туг Уа1 Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 52 11 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 52
А1а РНе ТНг Зег С1и Низ Зег Низ РНе Зег Ьеи 15 10
<210> <211> <212> <213> 53 12 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 53
А1а РНе ТНг Зег С1и Низ Зег Низ РНе Зег Ьеи Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 54 11 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 54
РНе Ьуз МеН РНе Рго С1и Уа1 Ьуз С1и Ьуз С1у 15 10
<210> <211> <212> <213> 55 10 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 55
РНе ТНг Зег С1и Низ Зег Шз РНе Зег Ьеи 15 10
<210> <211> <212> <213> 56 15 РЕТ Искусственная последовательность
- 66 027259
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 56
МеЬ Не А1а Агд РНе Ьуз МеЬ РНе Рго С1и Уа1 Ьуз С1и Ьуз СТу
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 57 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 57
Агд РНе Ьуз МеЬ РНе Рго С1и Уа1 Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 58 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 58
Агд РНе Ьуз МеЬ РНе Рго С1и Уа1 Ьуз С1и
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 59 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 59
Агд РНе Ьуз МеЬ РНе Рго С1и Уа1 Ьуз С1и Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 60 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 60
ТНг Зег С1и Нтз Зег Нтз РНе Зег Ьеи 1 5
- 67 027259
<210> <211> <212> <213> 61 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зарпепз
<400> 61
Уа1 МеЕ Азп Не Ьеи Ьеи 61п Туг Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 62 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зардепз
<400> 62
С1и Ьеи А1а С1и Туг Ьеи Туг Азп Т1е
1 5
<210> <211> <212> <213> 63 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зардепз
<400> 63
Т1е Ьеи МеЕ Нтз Суз С1п ТЕг ТЕг Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 64 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 27кДа белка теплового шока 1 Ното зардепз
<400> 64
С1п Ьеи Зег Зег СТу Уа1 Зег С1и 11е Агд Нтз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 65 9 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 68 027259
<223> Эпитоп предшественника В-27 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното зартепз
<400> 65
Ьеи Агд Агд Туг Ьеи С1и Азп С1у Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 66 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-7 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното зартепз
<400> 66
Уа1 МеЬ АТа Рго Агд ТНг Уа1 Ьеи Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 67 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-7 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното зартепз
<400> 67
АТа Ьеи Азп С1и Азр Ьеи Агд Зег Тгр ТНг АТа АТа Азр ТНг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 68 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-В27 Ното зартепз
<400> 68
АТа Ьеи Азп С1и Азр Ьеи Зег Зег Тгр ТНг АТа АТа Азр ТНг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 69 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-В27 Ното зартепз
<400> 69
- 69 027259
Ьеи Ьеи Агд С1у Туг Низ С1п Азр А1а Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 70 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-В27 Ното зарЬепз
<400> 70
Агд Уа1 А1а С1и С1п Ьеи Агд А1а Туг Ьеи С1и С1у СЬи Суз УаЬ
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 71 13 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-В27 Ното зарЬепз
<400> 71
Тгр Азр Агд СЬи ТНг СЬп Ые Суз Ьуз АЬа Ьуз АЬа СЬп 15 10
<210> <211> <212> <213> 72 11 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп инсулина Ното зарЬепз
<400> 72
А1а Ьеи Тгр С1у Рго Азр Рго А1а А1а А1а РНе
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 73 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп инсулина Ното зарЬепз
<400> 73
Ьеи А1а Ьеи Тгр С1у Рго Азр Рго А1а А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 74 Ы РЕТ Искусственная последовательность
- 70 027259
<220> <223> Эпитоп инсулина Ното зартепз
<400> 74
Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи Ьеи А1а Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 75 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 75
А1а Ьеи Тгр МеЬ Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 76 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 76
Низ Ьеи Уа1 С1и А1а Ьеи Туг Ьеи Уа1
1 5
<210> 77
<211> <212> <213> 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 77
Зег Ьеи С1п Ьуз Агд СТу Ые Уа1 С1и С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 78 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 78
Зег Ьеи С1п Рго Ьеи А1а Ьеи С1и СТу
- 71 027259
1 5
<210> <211> <212> <213> 79 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зарЬепз
<400> 79
Зег Ьеи Туг СЬп Ьеи СЬи Азп Туг Суз
1 5
<210> <211> <212> <213> 80 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зарЬепз
<400> 80
УаЬ Суз СЬу СЬи Агд СЬу РЬе РЬе Туг ТЬг 15 10
<210> <211> <212> <213> 81 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зарЬепз
<400> 81
Тгр СЬу Рго Азр Рго А1а А1а А1а 1 5
<210> <211> <212> <213> 82 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зарЬепз
<400> 82
РЬе Туг ТЬг Рго Ьуз ТЬг Агд Агд СЬи 1 5
<210> <211> <212> <213> 83 8 РРТ Искусственная последовательность
- 72 027259
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 83
С1у С1и Агд С1у РЬе РЬе Туг ТЬг
1 5
<210> <211> <212> <213> 84 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 84
С1и Агд С1у РЬе РЬе Туг ТЬг Рго Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 85 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 85
Ьеи Суз С1у Зег Низ Ьеи Уа1 С1и А1а Ьеи 15 10
<210> <211> <212> <213> 86 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 86
Ьеи Уа1 Суз С1у С1и Агд С1у РЬе РЬе Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 87 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 87
Ьеи Туг Ьеи Уа1 Суз С1у С1и Агд С1у РЬе 15 10
- 73 027259
<210> <211> <212> <213> 88 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника островкового амилоидного полипептида Ното зартепз
<400> 88
РЬе Ьеи Ые Уа1 Ьеи Зег Уа1 А1а Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 89 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника островкового амилоидного полипептида Ното зартепз
<400> 89
Ьуз Ьеи С1п Уа1 РЬе Ьеи Ые Уа1 Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 90 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-б-фосфатазе Ното зартепз
<400> 90
РЬе Ьеи Тгр Зег Уа1 РЬе МеЬ Ьеи Ые
1 5
<210> <211> <212> <213> 91 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-б-фосфатазе Ното зартепз
<400> 91
РЬе Ьеи РЬе А1а Уа1 СТу РЬе Туг Ьеи
1 5
<210> <211> 92 9
- 74 027259
<212> <213> РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното зартепз
<400> 92
Ьеи Азп Не Азр Ьеи Ьеи Тгр Зег Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 93 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното зартепз
<400> 93
Уа1 Ьеи РЬе С1у Ьеи С1у РЬе А1а 11е
1 5
<210> <211> <212> <213> 94 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното зартепз
<400> 94
Азп Ьеи РЬе Ьеи РЬе Ьеи РЬе А1а Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 95 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното зартепз
<400> 95
Туг Ьеи Ьеи Ьеи Агд Уа1 Ьеи Азп 11е
1 5
<210> <211> <212> <213> 96 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220>
- 75 027259 <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз <4 0 0> 9 6
А1а Ьеи С1п Ьуз А1а Ьуз С1п Азр Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 97 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<400> 97
Азр А1а Ьуз Азп Ьуз Ьеи С1и С1у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 98 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<400> 98
С1у А1а Зег С1у Уа1 С1у Зег С1у Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 99 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<400> 99
Ьуз А1а Ьуз С1п Азр Ьеи А1а Агд Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 100 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<400> 100
Ьуз Ьеи С1и С1у Ьеи С1и Азр А1а Ьеи 1 5
- 76 027259 <210> 101 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз <400> 101
Азп МеН С1п Азр Ьеи Уа1 С1и Азр Ьеи 1 5 <210> 102 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз <400> 102
Агд Ьеи Ьеи Ьуз С1и Туг С1п С1и Ьеи 1 5 <210> 103 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз <400> 103
Тгр Туг С1п ТНг Ьуз Туг С1и С1и Ьеи 1 5
<210> 104
<211> 20
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<400> 104
Ьеи Агд Агд Уа1 Ьеи Азр С1и Ьеи ТНг Ьеи А1а Агд ТНг Азр Ьеи С1и 15 10 15
МеН С1п 11е С1и 20 <210> 105 <211> 9 <212> РЕТ
- 77 027259 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз <400> 105
А1а Ьеи С1и С1и А1а Азп А1а Азр Ьеи
5
<210> 106
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<400> 106
А1а Азп А1а Азр Ьеи С1и Уа1 Ьуз Ые 1 5
<210> 107
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<400> 107
А1а Агд ТНг Азр Ьеи С1и МеЬ С1п Ые 1 5
<210> 108
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<400> 108
А1а Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а 1 5 <210> 109 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
- 78 027259 (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз <400> 109
Азр Уа1 Азп С1у Ьеи Агд Агд Уа1 Ьеи
5
<210> <211> <212> <213> 110 9 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<400> 110
С1у Ьеи Агд Агд Уа1 Ьеи Азр С1и Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 111 12 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<400> 111
Не Зег Зег Уа1 Ьеи А1а С1у А1а Зег Суз Рго А1а 15 10
<210> <211> <212> <213> 112 9 К КТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<400> 112
Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а Ьеи С1и С1и 1 5
<210> <211> <212> <213> 113 9 К КТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<400> 113
- 79 027259
С1п Не С1и С1у Ьеи Ьуз С1и С1и Ьеи 1 5 <210> 114 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз <400> 114
Агд А1а Ьеи С1и С1и А1а Азп А1а Азр Ьеи С1и Уа1 <210> 115 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз <400> 115
Агд Ьеи А1а Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1
5
<210> 116
<211> 8
<212> РЕТ
<213> Искусственная П
<220>
<223> Эпитоп кератина
(К17) (СК 17) (
<400> 116
Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а 1 5
<210> 117
<211> 20
<212> РЕТ
<213> Искусственная п
<220>
<223> Эпитоп кератина
(К17) (СК 17) (
<400> 117
Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а Ьеи С1и С1и А1а Азп А1а Азр Ьеи 15 10 15
- 80 027259
С1и Уа1 Ьуз 11е
<210> <211> <212> <213> 20 118 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп маслина Ното зартепз
<400> 118
С1у Ьеи С1и Ьуз 11е С1и Ьуз С1п Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 119 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп маслина Ното зартепз
<400> 119
МеЬ С1у Азп 11е Азр Зег 11е Азп Суз Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 120 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп маслина Ното зартепз
<400> 120
Туг Зег Ьеи Ьуз Ьеи 11е Ьуз Агд Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 121 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз
<400> 121
А1а Зег С1п Ьуз Агд Рго Зег С1п Агд Шз С1у Зег Ьуз Туг Ьеи А1а 15 10 15
ТЬг А1а Зег ТЬг 20
- 81 027259 <210> 122 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 122
С1и Азп Рго Уа1 Уа1 Нтз РЬе РЬе Ьуз Азп Ые Уа1 ТЬг Рго Агд <210> 123 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 123
Уа1 Уа1 Нтз РЬе РЬе Ьуз Азп Ые Уа1 1 5 <210> 124 <211> 19 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 124
Азр С1и Азп Рго Уа1 Уа1 Нтз РЬе РЬе Ьуз Азп Ые Уа1 ТЬг Рго Агд
ТЬг Рго Рго <210> 125 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 125
Нтз Нтз Рго А1а Агд ТЬг А1а Нтз Туг С1у Зег Ьеи Рго С1п Ьуз Зег 15 10 15
Нтз С1у Агд ТЬг 20
- 82 027259 <210>
<211>
<212>
126
РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 126
Уа1 Уа1 Нтз РЬе РЬе Ьуз Азп Не Уа1 ТЬг Рго Агд ТЬг Рго Рго Рго
Зег С1п С1у Ьуз 20 <210> 127 <211> 21 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 127
А1а Зег С1п Ьуз Агд Рго Зег С1п Агд Нтз С1у Зег Ьуз Туг Ьеи А1а
ТЬг А1а Зег ТЬг МеЬ 20 <210> 128 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 128
РЬе Ьуз С1у Уа1 Азр А1а С1п С1у ТЬг Ьеи Зег Ьуз Т1е РЬе Ьуз Ьеи
С1у С1у Агд Азр 20 <210> 129 <211> 19 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 129
- 83 027259
- 84 027259 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Нотс ι зартепз
<400> 133
РНе С1у С1у Азр Агд С1у А1а Рго Ьуз Агд С1у Зег С1у Ьуз Азр Зег
1 5 10 15
Нтз Нтз Рго А1а Агд ТНг А1а Нтз Туг С1у Зег Ьеи Рго С1п Ьуз Зег
20 25 30
Нтз С1у Агд ТНг С1п Азр С1и Азп Рго Уа1 Уа1
35 40
<210> 134
<211> 40
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка МБР Нотс ι зартепз
<400> 134
Е1у Ьеи Зег Ьеи Зег Агд РНе Зег Тгр С1у А1а С1и С1у С1п Агд Рго
1 5 10 15
СТу РНе С1у Туг С1у СТу Агд А1а Зег Азр Туг Ьуз Зег А1а Нтз Ьуз
20 25 30
С1у РНе Ьуз С1у Уа1 Азр А1а С1п 35 40 <210> 135 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка А, родственного МНС класса I Ното зартепз <400> 135
А1а А1а А1а А1а А1а 11е РНе Уа1 11е
5 <210> 136 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основного белка миелина Ното зартепз
- 85 027259 <400> 136
Зег Ьеи Зег Агд РНе Зег Тгр СТу А1а
1 5
<210> <211> <212> <213> 137 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп основного белка миелина Ното заргепз
<400> 137
Азр Туг Ьуз Зег А1а Низ Ьуз С1у РНе 1 5
<210> <211> <212> <213> 138 19 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп основного белка миелина Ното заргепз
<400> 138
Зег Ьуз Ые РНе Ьуз Ьеи С1у С1у Агд Азр Зег Агд Зег С1у Зег Рго 15 10 15
МеН А1а Агд
<210> <211> <212> <213> 139 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп основного белка миелина Ното заргепз
<400> 139
ТНг Рго Агд ТНг Рго Рго Рго С1п
1 5
<210> <211> <212> <213> 140 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното заргепз
<400> 140
РНе Ьеи Туг С1у А1а Ьеи Ьеи Ьеи А1а 1 5
- 86 027259
<210> <211> <212> <213> 141 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното зардепз
<400> 141
Ьуз Ьеи Ые С1и ТЕг Туг РЕе Зег Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 142 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зардепз
<400> 142
Ьеи МеЕ Тгр А1а Ьуз Ые СТу Рго Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 143 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зардепз
<400> 143
Зег Ьеи Ьеи Ьеи С1и Ьеи С1и С1и Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 144 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зардепз
<400> 144
Уа1 Ьеи РЕе Зег Зег Азр РЕе Агд Ые
1 5
<210> <211> <212> 145 9 РЕТ
- 87 027259
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи миозина скелетных мышц, взрослого типа 2 (тяжелой цепи Па миозина) (МуНС-Ыа) Ното зартепз
<400> 145
С1и РЬе С1п Ьуз МеЬ Агд Агд Азр Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 146 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи миозина скелетных мышц, взрослого типа 2 (тяжелой цепи На миозина) (МуНС-На) Ното зартепз
<400> 146
Ьуз МеЬ Агд Агд Азр Ьеи С1и С1и А1а
1 5
<210> <211> <212> <213> 147 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп пероксиредоксина-2 изоформы а Ното зартепз
<400> 147
С1и Уа1 Ьуз Ьеи Зег Азр Туг Ьуз С1у Ьуз Туг Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 148 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
<400> 148
Низ Ьеи Суз С1у Зег Низ Ьеи Уа1 С1и А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 149 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
<400> 149
- 88 027259
АЬа Ьеи Тгр СЬу Рго Азр Рго АЬа АЬа АЬа
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 150 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зарЬепз
<400> 150
Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи АЬа Ьеи Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 151 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зарЬепз
<400> 151
АЬа Ьеи Тгр МеЬ Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 152 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зарЬепз
<400> 152
Тгр МеЬ Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи АЬа Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 153 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зарЬепз
<400> 153
Рго Ьеи АЬа Ьеи СЬи СЬу Зег Ьеи СЬп Ьуз
1 5 10
<210> <211> 154 10
- 89 027259
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
<400> 154
Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи Ьеи А1а Ьеи Тгр СТу
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 155 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<400> 155
Ьеи Ьеи Рго Рго Ьеи Ьеи С1и Нтз Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 156 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<400> 156
Зег Ьеи А1а А1а СТу УаТ Ьуз Ьеи Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 157 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<400> 157
Зег Ьеи Зег Рго Ьеи С1п А1а С1и Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 158 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор
- 90 027259 подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз <400> 158
А1а Ьеи ТНг А1а Уа1 А1а С1и С1и Уа1
5
<210> <211> <212> <213> 159 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<400> 159
Зег Ьеи Туг Нтз Уа1 Туг С1и Уа1 Азп Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 160 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<400> 160
ТНг 11е А1а Азр РНе Тгр С1п МеН Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 161 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<400> 161
Уа1 11е Уа1 МеН Ьеи ТНг Рго Ьеи Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 162 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<400> 162
- 91 027259
МеН Уа1 Тгр С1и Зег С1у Суз ТНг Уа1 1 5 <210> 163 <211> 14 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз <400> 163
РНе Ней С1у С1и Ьеи ТНг Зег Зег С1и Уа1 А1а ТНг С1и Уа1
1 5 10
<210> 164
<211> 20
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз
<400> 164
РНе МеН Зег Азр Ьуз Рго Ьеи Нтз Ьеи А1а Уа1 Зег Ьеи Азп Ьуз С1и
1 5 10 15
11е Туг ' РНе Нтз
20
<210> 165
<211> 15
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз
<400> 165
С1у С1и . А1а С1и С1и С1у Ьуз Агд Азр Ьуз Азп Азр Уа1 Азр С1и
1 5 10 15
<210> 166
<211> 20
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз
<400> 166
С1у С1и . Рго 11е Рго Уа1 ТНг Уа1 ТНг Уа1 ТНг Азп Азп ТНг С1и Ьуз
1 5 10 15
- 92 027259
- 93 027259
- 94 027259 <210> 174 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз <400> 174
Уа1 СТп Нтз А1а Рго Ьеи С1и МеЬ СТу Рго СТп Рго Агд А1а С1и А1а
А1а Тгр С1п РНе 20 <210> 175 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз <400> 175
Уа1 Зег Ьеи Азп Ьуз С1и Ые Туг РНе Нтз СТу С1и Рго Ые Рго Уа1
ТНг Уа1 ТНг Уа1 20 <210> 176 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз <400> 176
Уа1 Туг Уа1 ТНг Ьеи ТНг Суз АТа РНе Агд Туг СТу СТп С1и Азр Ые
Азр Уа1 Ые С1у 20 <210> 177 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз
- 95 027259 <400> 177
Туг СТу С1п С1и Азр 11е Азр Уа1 11е С1у Ьеи ТЬг РЬе Агд Агд Азр
Ьеи Туг РЬе Зег 20 <210> 178 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ЗЗА белка 33-56 Ното зартепз <400> 178
Туг ТЬг Суз Рго Ьеи Суз Агд А1а Рго Уа1 <210> 179 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зартепз <400> 179
С1и Рго Ьеи А1а Агд Ьеи С1и Ьеи
5 <210> 180 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зартепз <400> 180
С1и Рго Ьеи А1а Агд Ьеи С1и Ьеи РЬе Уа1 Уа1 Ьеи ТЬг Агд Ьеи Ьеи 15 10 15
С1п А1а РЬе ТЬг 20 <210> 181 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зартепз
- 96 027259 <400> 181
11е Ьуз 1 Азр Азр Азп Ьеи 5 МеЬ Рго АТа Туг 10 Туг Ьуз Суз Не С1п 15 С1и
Уа1 Ьеи Ьуз ТЬг 20
<210> <211> <212> <213> 182 20 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп стероид-21 -гидроксилазы Ното зартепз
<400> 182
Ые Агд 1 Азр Зег МеЬ С1и 5 Рго Уа1 Уа1 С1и 10 С1п Ьеи ТЬг С1п С1и 15 РЬе
Суз С1и Агд МеЬ 20 <210> 183 <211> 8 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп V бета цепи 13.1 Т-клеточного рецептора Ното зартепз <400> 183
Ьеи С1у Агд А1а С1у Ьеи ТЬг Туг
5 <210> 184 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп трансальдолазы 1 Ното зартепз <400> 184
Ьеи Ьеи РЬе Зег РЬе А1а С1п А1а Уа1 1 5 <210> 185 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника рецептора 1 вазоактивного интестинального полипептида Ното зартепз
- 97 027259 <400> 185
Агд Агд Ьуз Тгр Агд Агд Тгр Шз Ьеи 1 5 <210> 186 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника рецептора 1 вазоактивного интестинального полипептида Ното зартепз <400> 186
Агд Агд Ьуз Тгр Агд Агд Тгр Нтз Ьеи
5 <210> 187 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасЬтз Ьуродаеа <400> 187
А1а Нтз А1а Зег А1а Агд С1п С1п Тгр С1и Ьеи С1п С1у Азр Агд Агд
Суз С1п Зег С1п 20 <210> 188 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасЬтз Ьуродаеа <400> 188
А1а Ьуз Ьеи ТЬг 11е Ьеи Уа1 А1а Ьеи А1а Ьеи РЬе Ьеи Ьеи А1а А1а 15 10 15
Нтз А1а Зег А1а 20 <210> 189 <211> 19 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 98 027259 <223> Эпитоп 23 белка 1 АгасЫз Нуродаеа <400> 189
АЬа Ьеи СЬп СЬп 11е МеЬ СЬи Азп СЬп Зег Азр Агд Ьеи СЬп СЬу Агд
СЬп СЬп СЬи <210> 190 <211>
<212>
РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасЫз Нуродаеа <400> 190
АЬа Азп Ьеи Агд Рго Суз СЬи СЬп НЬз Ьеи МеЬ СЬп Ьуз ТЬе СЬп Агд
Азр СЬи Азр Зег 20 <210> 191 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасЫз Нуродаеа <400> 191
Суз Азп СЬи Ьеи Азп СЬи РНе СЬи Азп Азп СЬп Агд Суз МеЬ Суз СЬи
АЬа Ьеи СЬп СЬп 20 <210> 192 <211> 16 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-гидрокситриптаминового рецептора 2С (5-НТ-2С) (серотонинового рецептора 2С) (5-НТ2С) (5-НТЕ2С) (5НТ-1С) Ното зарЬепз <400> 192
Рго Агд СЬу ТНг МеЬ СЬп АЬа 11е Азп Азп СЬи Агд Ьуз АЬа Зег Ьуз 15 10 15
- 99 027259
<210> <211> <212> <213> 193 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 193
Азр С1п С1у ТНг Суз Ьеи Ьеи Ьеи ТЬг С1и Уа1 А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 194 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 194
С1и Ьеи С1и Ьуз Туг С1п С1п Ьеи Азп Зег С1и Агд СТу Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 195 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 195
СТу С1и Агд 11е ТЬг Ьуз МеЬ ТЬг С1и СТу Ьеи А1а Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 196 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 196
Рго С1у С1и Тгр Агд 11е 11е Туг А1а А1а А1а Азр Азп Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 197 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
- 100 027259
- 101 027259
<212> <213> РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Наигиз
<400> 202
С1и Ьеи С1и Ьуз Туг С1п С1п Ьеи Азп Зег С1и Агд СТу Уа1 Рго Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 203 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Наигиз
<400> 203
С1у С1и Агд Не ТНг Ьуз МеН ТНг С1и С1у Ьеи А1а Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 204 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Наигиз
<400> 204
Рго С1у С1и Тгр Агд 11е 11е Туг А1а А1а А1а Азр Азп Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 205 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Наигиз
<400> 205
Агд 11е С1и Суз 11е Азп Азр Суз
1 5
<210> <211> <212> <213> 206 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Наигиз
<400> 206
- 102 027259
Уа1 А1а Ьуз Агд С1п С1и СТу Туг Уа1 Туг Уа1 Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 207 10 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 207
Уа1 Зег С1и Азп МеЬ Ьеи Уа1 ТНг Туг Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 208 13 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу ί 2 СгурЬотеЫа )ароп1са
<400> 208
Азр Т1е РНе А1а Зег Ьуз Азп РНе Низ Ьеи С1п Ьуз Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 209 13 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу ί 2 СгурЬотеЫа )ароп1са
<400> 209
СТу Ые Ые А1а А1а Туг С1п Азп Рго А1а Зег Тгр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 210 12 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу ί 2 СгурЬотеЫа )ароп1са
<400> 210
Ьуз Ьеи ТНг Зег СТу Ьуз Ые А1а Зег Суз Ьеи Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 211 12 РЕТ Искусственная последовательность
- 103 027259
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу ί 2 СгурЬотегга ί3ροηίθ3
<400> 211
С1п РЬе А1а Ьуз Ьеи ТЬг С1у РЬе ТЬг Ьеи МеЬ С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 212 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £ит1да£из
<400> 212
Не Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 213 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £ит1да£из
<400> 213
11е Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 214 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £ит1да£из
<400> 214
Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 215 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £ит1да£из
<400> 215
11е Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз 1 5
- 104 027259
<210> <211> <212> <213> 216 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £игги_да£из
<400> 216
Не Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 217 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £игги_да£из
<400> 217
Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 218 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £игги_да£из
<400> 218
ТЬг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 219 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £игги_да£из
<400> 219
Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 220 15 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 105 027259 <223> Эпитоп аллергена Мад ВегтаЬорЬадогЛез Ьаггпае <400> 220
Рго Агд Ьеи Зег Тгр Низ С1п Туг ТЬг Ьуз Агд Азр Зег Агд С1и <210> 221 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Мад ЬегтаЬорЬадогЛез Ьаггпае <400> 221
ТЬг Уа1 Азр Ьеи Не Зег Рго Уа1 ТЬг Ьуз Агд А1а Зег Ьеи Ьуз <210> 222 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Ьаигиз <400> 222
А1а Тгр Туг Туг Уа1 Рго Ьеи С1у ТЬг С1п Туг ТЬг Азр А1а Рго Зег 15 10 15
РЬе Зег <210> 223 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Ьаигиз <400> 223
Азр А1а Туг Рго Зег С1у А1а Тгр Туг Туг Уа1 Рго Ьеи С1у ТЬг С1п 15 10 15
Туг ТЬг <210> 224 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 106 027259 <223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Еаигиз <400> 224
Азр 11е С1у Зег С1и Зег ТЕг С1и Азр С1п А1а МеЕ С1и Азр 11е Ьуз 15 10 15
С1п МеЕ <210> 225 <211> 6 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Еаигиз <400> 225
С1и Азр 11е Ьуз С1п МеЕ 1 5 <210> 226 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Еаигиз <400> 226
С1и Рго МеЕ Т1е СТу Уа1 Азп С1п С1и Ьеи А1а Туг <210> 227 <211> 18 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Еаигиз <400> 227
С1и Рго МеЕ 11е С1у Уа1 Азп С1п С1и Ьеи А1а Туг РЕе Туг Рго С1и 15 10 15
Ьеи РЕе <210> 228 <211> 17 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 107 027259 <223> Эпитоп аллергена Ага ή 2.01 АгасЫз Ьуродаеа <400> 228
С1и Ьеи Азп С1и РЬе С1и Азп Азп СТп Агд Суз МеЬ Суз С1и А1а Ьеи
СТп <210> 229 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ага Ь 2.01 АгасЫз Ьуродаеа <400> 229
Зег С1п Ьеи С1и Агд А1а Азп Ьеи Агд Рго Суз С1и С1п Нтз Ьеи МеЬ <210> 230 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Сгу ί 1 СгурЬотегга ί3ροηίθ3 <400> 230
СТу А1а ТЬг Агд Азр Агд Рго Ьеи Тгр Т1е Т1е РЬе Зег СТу Азп <210> 231 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Сгу ί 1 СгурЬотегга ί3ροηίθ3 <400> 231
Т1е РЬе Зег СТу Азп МеЬ Азп Т1е Ьуз Ьеи Ьуз МеЬ Рго МеЬ Туг Т1е
А1а С1у Туг Ьуз 20 <210> 232 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 108 027259 <223> Эпитоп предшественника Сгу 1 СгурЬотегЬа ^аροη^са <400> 232
Ьуз МеЬ Рго МеЬ Туг 11е АЬа СЬу Туг Ьуз ТНг РНе Азр СЬу Агд СЬу 15 10 15
АЬа СЬп УаЬ Туг 20 <210> 233 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Сгу 1 СгурЬотегЬа ^аροη^са <400> 233
Ьеи СЬу НЬз Азр Азр АЬа Туг Зег Азр Азр Ьуз Зег МеЬ Ьуз УаЬ ТНг 15 10 15
УаЬ АЬа РНе Азп 20 <210> 234 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Сгу 1 СгурЬотегЬа ^аροη^са <400> 234
Зег СЬу Ьуз Туг СЬи СЬу СЬу Азп 11е Туг ТНг Ьуз Ьуз СЬи АЬа РНе 15 10 15
Азп УаЬ СЬи <210> 235 <211> Ы <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> СосНЫоЬоЬиз ЬипаЬиз СуЬосНготе с ерЬЬоре <400> 235
СЬи Азп Рго Ьуз Ьуз Туг 11е Рго СЬу ТНг Ьуз 15 10 <210> 236 <211> Ы
- 109 027259
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосЫтоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосЬготе с ертЬоре
<400> 236
С1у Ьеи РЬе С1у Агд Ьуз ТЬг С1у Зег Уа1 А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 237 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосЫтоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосЬготе с ертЬоре
<400> 237
Ьуз Ые С1у Рго С1и Ьеи Нтз С1у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 238 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосЫтоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосЬготе с ертЬоре
<400> 238
Ьеи Ьуз А1а С1у С1и С1у Азп Ьуз Ые С1у Рго С1и 15 10
<210> <211> <212> <213> 239 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосЫтоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосЬготе с ертЬоре
<400> 239
Ьеи Ьуз Ьуз Рго Ьуз Азр Агд Азп Азр Ьеи Ые 15 10
<210> <211> <212> <213> 240 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ьег £ 2 ЬегтаЬорЬадотбез £агтпае
<400> 240
- 110 027259
С1у Ьеи С1и Ые Азр Уа1 Рго С1у Ые Азр ТНг Азп А1а Суз Низ РНе 15 10 15
Уа1 Ьуз <210> 241 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьег £ 2 ЬегтаНорИадоЫез £аг1пае <400> 241
Рго С1у Ые Азр ТНг Азп А1а Суз Шз РНе Уа1 Ьуз Суз Рго Ьеи Уа1 15 10 15
Ьуз С1у С1п С1п 20 <210> 242 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьег р ЫегтаНорИадоЫез рНегопуззгпиз <400> 242
Агд РНе С1у Ые Зег Азп Туг Суз С1п Ые Туг Рго Рго Азп А1а Азп 15 10 15
Ьуз Ые Агд <210> 243 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьег р ЫегтаНорИадоЫез рНегопуззгпиз <400> 243
АТа Уа1 Азп Ые Уа1 СТу Туг Зег Азп АТа СТп СТу Уа1 Азр Туг <210> 244 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 111 027259 <223> Эпитоп глобина СЬЬ 3-1 СЫгопотиз ЬЬиттг <400> 244
РЬе А1а С1у Ьуз Азр Ьеи С1и Зег 11е Ьуз С1у ТЬг А1а Рго РЬе С1и
ТЬг Шз А1а Азп 20 <210> 245 <211> 11 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СЬЬ 3-1 СЫгопотиз ЬЬиттг <400> 245
С1у ТЬг А1а Рго РЬе С1и ТЬг Шз АТа Азп Агд <210> 246 <211> 21 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СЬЬ 3-1 СЫгопотиз ЬЬиттг <400> 246
Ьуз С1у ТЬг А1а Рго РЬе С1и ТЬг Ыз А1а Азп Агд Т1е Уа1 С1у РЬе
РЬе Зег Ьуз 11е 11е 20 <210> 247 <211> 21 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-Ш СЫгопотиз ЬЬиттг ЬЬиттг <400> 247
АТа Ыз ТЬг Азр РЬе АТа СТу АТа С1и АТа АТа Тгр СТу АТа ТЬг Ьеи
Азр ТЬг РЬе РЬе С1у 20 <210> 248 <211> 20
- 112 027259 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-Ш СЫгопотиз ЬБитти ЬБитти
<400> 248
РЬе А1а С1у Ьуз Азр Ьеи С1и Зег 11е Ьуз С1у ТЬг А1а Рго РЬе С1и
1 5 10 15
11е Ыз А1а Азп
20
<210> 249
<211> 21
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-Ш СЫгопотиз ЬБитти ЬБитти
<400> 249
Уа1 Азп . ТЬг РЬе Уа1 А1а Зег Ыз Ьуз Рго Агд С1у Уа1 ТЬг Низ Азр
1 5 10 15
С1п Ьеи Азп Азп РЬе 20 <210> 250 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-Ш СЫгопотиз ЬЬитти ЬЬитти <400> 250
А1а Азр Рго Зег 11е МеЬ А1а Ьуз
5 <210> 251 <211> 21 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-Ш СЫгопотиз ЬЬитти ЬЬитти <400> 251
А1а Азр Рго Зег 11е МеЬ А1а Ьуз РЬе ТЬг С1п РЬе А1а С1у Ьуз Азр 15 10 15
- 113 027259
Ьеи С1и Зег 11е Ьуз
<210> <211> <212> <213> 20 252 5 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз ННиттг НИитт!
<400> 252
А1а С1и А1а А1а Тгр
1 5
<210> <211> <212> <213> 253 20 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз ННиттг НИитт!
<400> 253
А1а С1и А1а А1а Тгр С1у А1а ТНг Ьеи Азр ТНг РНе РНе С1у МеН 11е 15 10 15
РНе Зег Ьуз МеН
<210> <211> <212> <213> 20 254 8 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз ННиттг НИитт!
<400> 254
А1а С1у РНе Уа1 Зег Туг МеН Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 255 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника богатого глицином структурного белка 1.8 клеточной стенки РЬазео1из чи1даг1з
<400> 255
- 114 027259
С1у С1у Туг С1у Азр С1у С1у А1а Ыз С1у С1у С1у Туг С1у С1у 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 256 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЬ1 р 5 РЫеит ргаЬепзе
<400> 256
А1а ТЬг Рго С1и А1а Ьуз Туг Азр А1а Туг Уа1 А1а ТЬг Ьеи Зег
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 257 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЬ1 р 5 РЫеит ргаЬепзе
<400> 257
РЬе ТЬг Уа1 РЬе С1и А1а А1а РЬе Азп Азп А1а Т1е Ьуз А1а СТу
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 258 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЬ1 р 5 РЫеит ргаЬепзе
<400> 258
Ьуз Туг Азр А1а Туг Уа1 А1а ТЬг Ьеи Зег С1и А1а Ьеи Агд Ые 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 259 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЬ1 р 5 РЫеит ргаЬепзе
<400> 259
Рго А1а Азп Азр Ьуз РЬе ТЬг Уа1 РЬе С1и А1а А1а РЬе Азп Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 260 15 РРТ Искусственная последовательность
- 115 027259
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЬ1 р 5 РЫеит ргаЬепзе
<400> 260
Рго Ьуз С1у С1у А1а С1и Зег Зег Зег Ьуз А1а А1а Ьеи ТЬг Зег 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 261 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка ΚΙΑΑ1224 Ното зартепз
<400> 261
Азр Ьеи С1и Зег Туг Ьеи С1п Ьеи Азп Суз С1и Агд СТу ТЬг Тгр Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 262 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ьер Ь 2 Ьер1бод1урЬиз безЬгисЬог
<400> 262
Ьуз С1у С1и А1а Ьеи Азр РЬе Азп Туг С1у МеЬ ТЬг Не Рго А1а 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 263 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из ауе11апа
<400> 263
А1а С1у Ьеи Рго С1у Ьуз Суз С1у Уа1 Азп Не Рго 15 10
<210> <211> <212> <213> 264 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из ауе11апа
<400> 264
- 116 027259
А1а Ьуз С1у Ые А1а С1у Ьеи Азп Рго Азп Ьеи А1а 15 10
<210> <211> <212> <213> 265 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из ачеЫапа
<400> 265
Суз С1у Уа1 Азп Ые Рго Туг Ьуз Ые Зег Рго Зег 15 10
<210> <211> <212> <213> 266 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из ачеЫапа
<400> 266
Суз Ьуз С1у Уа1 Агд А1а Уа1 Азп Азр А1а Зег Агд 15 10
<210> <211> <212> <213> 267 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из ачеЫапа
<400> 267
Суз Уа1 Ьеи Туг Ьеи Ьуз Азп СТу СТу Уа1 Ьеи Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 268 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп липокалина 1 (преальбумина слезы) Ното зартепз
<400> 268
Ьуз Рго Уа1 Агд СТу Уа1 Ьуз Ьеи Уа1 СТу Агд Азр Рго Ьуз Азп Азп
1 5 10 15
<210> 269
- 117 027259
<211> <212> <213> 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп МадЗ ЬегтаНорИадоЫез НаЫпае
<400> 269
С1и РНе Азп ТНг С1и РНе ТНг Т1е Нгз А1а Азр Ьуз Азп Азп Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 270 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп МадЗ ЬегтаНорИадоЫез НаЫпае
<400> 270
РНе ТНг Т1е Низ А1а Азр Ьуз Азп Азп Ьеи Ьуз МеН Низ МеН Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 271 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп МадЗ ЬегтаНорИадоЫез НаЫпае
<400> 271
Ьуз МеН Низ МеН Азр РНе Рго Азп Уа1 РНе С1п А1а Азр Ьеи ТНг
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 272 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 Аргит ρηνεοίθηβ
<400> 272
А1а Ьеи РНе Ьуз А1а Ьеи С1и А1а Туг Ьеи Ые А1а Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 273 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 Аргит ρηνεοίθηβ
<400> 273
- 118 027259
Азр А1а УаЬ УаЬ Рго СЬи СЬи Азп ТЬе Ьуз Туг А1а
ь 5 ЬО
<2Ь0> <2ЬЬ> <2Ь2> <2ЬЗ> 274 Ь2 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена АрЬ д 1 АрЬит дгацеоЬепз
<400> 274
Азр Т1е Ьеи Ьеи СЬу РЬе Не СЬи Зег Не СЬи Азп
1 5 ЬО
<210> <211> <212> <213> 275 Ь2 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена АрЬ д Ь АрЬит дгацеоЬепз
<400> 275
СЬу СЬу Зег Не Суз Ьуз ТЬг ТЬг АЬа 11е РЬе НЬз 15 10
<2Ь0> <2ЬЬ> <2Ь2> <2ЬЗ> 276 Ь2 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена АрЬ д Ь АрЬит дгацеоЬепз
<400> 276
СЬу УаЬ СЬп ТЬг НЬз УаЬ Ьеи СЬи Ьеи ТЬг Зег Зег
Ь 5 ЬО
<2Ь0> <2ЬЬ> <2Ь2> <2ЬЗ> 277 Ь5 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Азр £ 2 АзрегдЬЬЬиз ЬитЬдаЬиз
<400> 277
РЬе СЬу Азп Агд Рго ТЬг МеЬ СЬи АЬа УаЬ СЬу АЬа Туг Азр УаЬ
Ь 5 ЬО Ь5 <2Ь0> 278 <2ЬЬ> Ь5
- 119 027259 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Азр £ 2 АзрегдШиз £игги_даЬиз <400> 278
МеЬ С1и А1а Уа1 СТу А1а Туг Азр УаТ Т1е УаТ Азп СТу Азр Ьуз
1 5 10
<210> 279
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сапгз 1ириз ЬатШаггз главного аллергена Сап £ 1
<400> 279
А1а Ьеи С1и Азр РЬе Агд С1и РЬе Зег Агд А1а Ьуз СТу Ьеи Азп СТп
1 5 10
<210> 280
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сапгз 1ириз £атШаг1з главного аллергена Сап £ 1
<400> 280
Азр С1п С1и Уа1 Рго С1и Ьуз Рго Азр Зег Уа1 ТЬг Рго МеЬ 11е Ьеи 15 10 15 <210> 281 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из аче11апа <400> 281
А1а С1у Ьуз С1и Ьуз А1а А1а С1у Ьеи РЬе Ьуз А1а
10 <210> 282 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 СогуТиз ачеТТапа
- 120 027259 <400> 282
А1а С1у Ьеи РЕе Ьуз А1а Уа1 С1и А1а Туг Ьеи Ьеи 15 10
<210> <211> <212> <213> 283 12 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из ауеЫапа
<400> 283
А1а Рго С1п Нтз РЕе ТЕг Зег А1а С1и Азп Ьеи С1и 15 10
<210> <211> <212> <213> 284 12 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из ауеЫапа
<400> 284
А1а Агд Ьеи РЕе Ьуз Зег РЕе Уа1 Ьеи Азр А1а Азр 15 10
<210> <211> <212> <213> 285 12 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из ауеЫапа
<400> 285
С1и 11е Азр Нтз А1а Азп РЕе Ьуз Туг Суз Туг Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 286 13 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Ьаи с 1 Ьаисиз сагоЕа
<400> 286
А1а Ьеи РЕе Ьуз А1а Ые С1и А1а Туг Ьеи Ые А1а Азп
1 5 10
<210> 287
- 121 027259 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Ери с 1 Едииз саЬаПиз <400> 287
Азр С1у Туг Азп Уа1 РЬе Агд 11е Зег С1и РЬе С1и Азп Азр С1и Шз
1 5 10 15
<210> 288
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника саЬаПиз главного аллергена Еди с 1 Едииз
<400> 288
Азр Ьуз Азр Агд Рго РЬе С1п Ьеи РЬе С1и РЬе Туг А1а Агд С1и Рго
1 5 10 15
<210> 289
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника саЬаПиз главного аллергена Еди с 1 Едииз
<400> 289
Азр Ьеи ТЬг Ьуз 11е Азр Агд Суз РЬе С1п Ьеи Агд С1у Азп С1у Уа1
1 5 10 15
<210> 290
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника саЬаПиз главного аллергена Еди с 1 Едииз
<400> 290
Азр Агд Рго РЬе С1п Ьеи РЬе С1и РЬе Туг А1а Агд С1и Рго Азр Уа1 15 10 15 <210> 291 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 122 027259 <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Ери с 1 Едииз саЬаПиз <400> 291
Азр УаЬ Зег Рго СЬи 11е Ьуз СЬи СЬи РНе УаЬ Ьуз 11е УаЬ СЬп Ьуз <210> 292 <211> 17 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена I ЕеЫз саЬиз <400> 292
СЬи Азп АЬа Агд ТЬе Ьеи Ьуз Азп Суз УаЬ Азр АЬа Ьуз МеЬ ТНг СЬи
СЬи <210> 293 <211> 17 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена I ЕеЫз саЬиз <400> 293
Агд Азр УаЬ Азр Ьеи РНе Ьеи ТНг СЬу ТНг Рго Азр СЬи Туг УаЬ СЬи
СЬп <210> 294 <211> 17 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена I ЕеЫз саЬиз <400> 294
ТНг СЬу ТНг Рго Азр СЬи Туг УаЬ СЬи СЬп УаЬ АЬа СЬп Туг Ьуз АЬа 15 10 15
Ьеи
- 123 027259 <210> 295 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саЬиз <400> 295
Азр Уа1 Азр Ьеи РЬе Ьеи ТЬг С1у ТЬг Рго Азр С1и Туг Уа1 С1и С1п
Уа1 <210> 296 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саЬиз <400> 296
С1и Не Суз Рго А1а Уа1 Ьуз Агд Азр Уа1 Азр Ьеи РЬе Ьеи ТЬг С1у
ТЬг <210> 297 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саЬиз <400> 297
С1и С1п Уа1 А1а С1п Туг Ьуз А1а Ьеи Рго Уа1 Уа1 Ьеи С1и Азп А1а 15 10 15 <210> 298 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саЬиз <400> 298
- 124 027259
Ьуз А1а Ьеи Рго Уа1 Уа1 Ьеи С1и Азп АЬа Агд Ые Ьеи Ьуз Азп Суз 15 10 15
Уа1 <210> 299 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеЫз саЬиз <400> 299
Ьеи РЬе Ьеи ТЬг С1у ТЬг Рго Азр С1и Туг Уа1 С1и С1п Уа1 А1а С1п
Туг <210> 300 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеЫз саЬиз <400> 300
Ьуз С1и Азп А1а Ьеи Зег Ьеи Ьеи Азр Ьуз Ые Туг ТЬг Зег Рго Ьеи <210> 301 <211>
<212>
РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеЫз саЬиз <400> 301
Ьуз МеЬ ТЬг С1и С1и Азр Ьуз С1и Азп А1а Ьеи Зег Ьеи Ьеи Азр Ьуз <210> 302 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Ма1 ά 1 Ма1из х ботезЫса <400> 302
- 125 027259
С1у Ьеи РНе Ьуз Ьеи Ые С1и Зег Туг Ьеи Ьуз Азр Низ Рго Азр 15 10 15 <210> 303 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Рги ац 1 Ргипиз ацдит <400> 303
Азп Ьеи РНе Ьуз Ьеи Ые С1и ТНг Туг Ьеи Ьуз СТу Низ Рго Азр <210> 304 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηβν Ь 5 Нецеа ЬгазШепзгз <400> 304
АТа АТа Рго АТа С1и СТу С1и Ьуз Рго АТа С1и С1и С1и Ьуз Рго Ые
ТНг С1и А1а А1а 20 <210> 305 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηβν Ь 5 Нецеа ЬгазШепзгз <400> 305
АТа С1и С1и С1и Ьуз Рго Ые ТНг С1и АТа АТа С1и ТНг АТа ТНг ТНг
С1и Уа1 Рго Уа1 20 <210> 306 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηβν Ь 5 Нецеа ЬгазШепзгз <400> 306
- 126 027259
А1а Рго А1а С1и Рго С1и А1а Рго А1а Рго С1и ТЬг С1и Ьуз А1а С1и 15 10 15
С1и Уа1 С1и Ьуз 20 <210> 307 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηβν Ь 5 Нечеа ЬгазШепзгз <400> 307
А1а Рго С1и А1а Азр С1п ТЬг ТЬг Рго С1и С1и Ьуз Рго А1а С1и Рго 15 10 15
С1и Рго Уа1 А1а 20 <210> 308 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηβν Ь 5 Нечеа ЬгазШепзгз <400> 308
АТа Зег СТи СТп СТи ТЬг АТа Азр АТа ТЬг Рго СТи Ьуз СТи СТи Рго
ТЬг А1а А1а Рго 20 <210> 309 <211> 11 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Ьег ρ 1 фекалий клеща ЬегтаЬорЬадогбез рЬегопуззгпиз <400> 309
Туг АТа Туг Уа1 АТа Агд СТи СТп Зег Суз Агд <210> 310 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 127 027259 <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Эег ρ 1 фекалий клеща РегтаЬорЬадоШез рЪегопуззгпиз <400> 310
А1а Ьеи А1а С1п ТЬг Нгз ТЬг А1а 11е А1а Уа1 11е 11е С1у 11е Ьуз 15 10 15
Азр Ьеи Азр <210> 311 <211> 35 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 311
С1и Азр 11е Рго С1п Рго Рго Уа1 Зег С1п РЬе Нгз 11е С1п С1у С1п
Уа1 Туг Суз Азр ТЬг Суз Агд А1а С1у РЬе 11е ТЬг С1и Ьеи Зег С1и 20 25 30
РЬе 11е Рго 35 <210> 312 <211> 31 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 312
С1у А1а Зег Ьеи Агд Ьеи С1п Суз Ьуз Азр Ьуз С1и Азп С1у Азр Уа1
ТЬг РЬе ТЬг С1и Уа1 С1у Туг ТЬг Агд А1а С1и С1у Ьеи Туг Зег 20 25 30 <210> 313 <211> 34 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 313
- 128 027259
СЬу ТНг ТНг Агд ТНг УаЬ Азп Рго Ьеи СЬу РЬе РЬе Ьуз Ьуз СЬи АЬа Ь 5 ЬО 15
Ьеи Рго Ьуз Суз АЬа СЬп УаЬ Туг Азп Ьуз Ьеи СЬу МеЬ Туг Рго Рго 20 25 30
Азп МеЬ <210> 314 <211> 53 <212> РРТ <2ЬЗ> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы ОЬеа еигораеа <400> 314
Ьеи УаЬ СЬи Агд Азр НЬз Ьуз Азп СЬи РЬе Суз СЬи ЬЬе ТЬг Ьеи ЬЬе
ЬО
Зег Зег СЬу Агд Ьуз Азр Суз Азп СЬи ЬЬе Рго ТЬг СЬи СЬу Тгр АЬа 20 25 30
Ьуз Рго Зег Ьеи Ьуз РЬе Ьуз Ьеи Азп ТЬг УаЬ Азп СЬу ТЬг ТЬг Агд 35 40 45
ТЬг УаЬ Азп Рго Ьеи 50 <210> 315 <211> 33 <212> РРТ <2ЬЗ> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы ОЬеа еигораеа <400> 315
МеЬ Ьеи УаЬ СЬи Агд Азр НЬз Ьуз Азп СЬи РЬе Суз СЬи ЬЬе ТЬг Ьеи
Не Зег Зег СЬу Агд Ьуз Азр Суз Азп СЬи Не Рго ТЬг СЬи СЬу Тгр 20 25 30
АЬа <210> 316 <211> 12 <212> РРТ
- 129 027259 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬетгзга ци1даггз <400> 316
А1а СТу С1у Зег Рго Зег Рго Рго А1а Азр С1у С1у <210> 317 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬетгзга ци1даггз <400> 317
А1а С1у Зег Ьуз Ьеи Суз С1и Ьуз ТЬг Зег Ьуз ТЬг <210> 318 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬетгзга ци1даггз <400> 318
Суз Азр Ьуз Ьуз Суз Не С1и Тгр С1и Ьуз А1а С1п <210> 319 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬетгзга ци1даггз <400> 319
Азр С1у С1у Зег Рго Рго Рго Рго А1а Азр С1у С1у <210> 320 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬетгзга ци1даггз
- 130 027259 <400> 320
С1и Ьуз ТЬг Зег Ьуз ТЬг Туг Зег С1у Ьуз Суз Азр 15 10
<210> <211> <212> <213> 321 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс1и1а
<400> 321
А1а А1а Агд Ьеи РЬе Ьуз А1а РЬе Ые Ьеи Азр С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 322 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс1и1а
<400> 322
А1а А1а Агд Ьеи РЬе Ьуз А1а РЬе Ые Ьеи Азр С1у Азр Азп Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 323 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс1и1а
<400> 323
А1а С1и С1п Уа1 Ьуз А1а Зег Ьуз С1и МеЬ С1у С1и
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 324 21 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс1и1а
<400> 324
А1а РЬе Ые Ьеи Азр С1у Азр Азп Ьеи РЬе Рго Ьуз Уа1 А1а Рго С1п 15 10 15
А1а Ые Зег Зег Уа1 20
- 131 027259
<210> <211> <212> <213> 325 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс1и1а
<400> 325
А1а 11е Зег Зег Уа1 С1и Азп 11е С1и С1у Азп С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 326 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс1и1а
<400> 326
С1и ТЬг Ьеи Ьеи Агд А1а Уа1 61и Зег Туг Ьеи Ьеи А1а Низ Зег
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 327 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-Γ/Ι пыльцы ВеЬи1а репс1и1а
<400> 327
С1у С1и ТЬг Ьеи Ьеи Агд А1а Уа1 С1и Зег Туг Ьеи Ьеи А1а Низ Зег
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 328 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы СЬатаесураггз оЬЬиза
<400> 328
А1а Азп Азп Азп Туг Азр Рго Тгр Зег 11е Туг А1а 11е С1у С1у Зег 15 10 15
Зег Азп Рго ТЬг 20 <210> 329
- 132 027259
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СНа о 1 пыльцы
СИатаесурагЬз оЫиза
<400> 329
АЬа Зег ТНг СЬу УаЬ ТНг ТЬе Зег Азп Азп НЬз РНе РНе Азп НЬз НЬз
1 5 10 15
Ьуз УаЬ МеЬ Ьеи 20
<210> 330
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СНа о 1 пыльцы СИатаесурагЬз оЫиза <400> 330
Суз АЬа Азп Тгр УаЬ Тгр Агд Зег ТНг СЬп Азр Зег РНе Азп Азп СЬу 15 10 15
АЬа Туг РНе УаЬ 20
<210> 331
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного СИатаесурагЬз оЫиза аллергена СНа о 1 пыльцы
<400> 331
Азр АЬа . 11е ТНг МеЬ Агд Азп УаЬ ТНг Азр Уа1 Тгр ТЬе Азр НЬз Азп
1 5 10 15
Зег Ьеи Зег Азр 20
<210> 332
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СНа о 1 пыльцы СИатаесурагЬз оЫиза
- 133 027259 <400> 332
Азр А1а Азп Тгр Азр С1п Азп Агд МеЬ Ьуз Ьеи А1а Азр Суз А1а Уа1 15 10 15
С1у РЬе С1у Зег 20 <210> 333 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы Супобоп с1асЬу1оп <400> 333
А1а 11е С1у Азр Ьуз Рго С1у Рго Азп Ые ТЬг А1а ТЬг Туг С1у Азп 15 10 15
Ьуз Тгр Ьеи С1и 20 <210> 334 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы Супобоп с1асЬу1оп <400> 334
Суз Туг С1и Ые Ьуз Суз Ьуз С1и Рго Уа1 С1и Суз Зег СТу С1и Рго
Уа1 Ьеи Уа1 Ьуз 20 <210> 335 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы Супобоп с1асЬу1оп <400> 335
Азр Нгз С1у С1у А1а Суз С1у Туг Ьуз Азр Уа1 Азр Ьуз Рго Рго РЬе 15 10 15
Азр С1у МеЬ ТЬг 20
- 134 027259 <210> 336 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы Супобоп с1асЕу1оп <400> 336
С1и С1у С1у А1а Нтз Ьеи Уа1 С1п Азр Азр Уа1 Ые Рго А1а Азп Тгр 15 10 15
Ьуз Рго Азр ТЕг 20 <210> 337 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы Супойоп с1асЕу1оп <400> 337
РЕе Ьуз Азр СТу Ьеи С1у Суз С1у А1а Суз Туг С1и Ые Ьуз Суз Ьуз
С1и Рго Уа1 С1и 20 <210> 338 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена РЕ1 р 4 пыльцы РЕ1еит ргаЕепзе <400> 338
РЕе А1а С1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг С1п Рго РЕе Рго Ьуз <210> 339 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена РЕ1 р 4 пыльцы РЕ1еит ргаЕепзе <400> 339
МеЕ Ьеи Ьеи Агд Ьуз Туг С1у Ые А1а А1а С1и Азп Уа1 Ые Азр
- 135 027259
1 5 10 15
<210> 340
<211> 15
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена РН1 р 4 пыльцы
РН1еит ргаНепзе <400> 340
Азп Зег РНе Ьуз Рго РНе А1а С1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг <210> 341 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи РаННиз погчедгсиз <400> 341
А1а Зег Азп Ьуз Агд С1и Ьуз Ые С1и С1и Азп С1у Зег МеН Агд Уа1
РНе МеН С1п Нгз 20 <210> 342 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи РаННиз погчедгсиз <400> 342
Азр Ые Ьуз С1и Ьуз РНе А1а Ьуз Ьеи Суз С1и А1а Нгз С1у Ые ТНг 15 10 15
Агд Азр Азп Ые 20 <210> 343 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи РаННиз погчедгсиз
- 136 027259 <400> 343
С1и С1и А1а Зег Зег ТЬг Агд С1у Азп Ьеи Азр Уа1 А1а Ьуз Ьеи Азп 15 10 15
С1у Азр Тгр РЬе 20
<210> 344
<211> 20
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи КаЬЬиз погчедгсиз
<400> 344
С1и С1и Азп С1у Зег МеЬ Агд Уа1 РЬе МеЬ С1п Н1з 11е Азр Уа1 Ьеи 15 10 15
С1и Азп Зег Ьеи 20
<210> 345
<211> 20
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи КаЬЬиз погчедгсиз
<400> 345
61и Азп Зег Ьеи 61у РЬе Ьуз РЬе Агд 11е Ьуз 61и Азп 61у 61и Суз 15 10 15
Агд С1и Ьеи Туг 20 <210> 346 <211> 21 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Оег £ 2 ОегтаЬорЬадоЫез £аЫпае <400> 346
Азр 11е Ьуз Туг ТЬг Тгр Азп Уа1 Рго Ьуз 11е А1а Рго Ьуз Зег С1и 15 10 15
- 137 027259
Азп Уа1 Уа1 Уа1 ТЬг 20 <210> 347 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег £ 2 РегтаЕорЬадоШез £аггпае <400> 347
Азр Азп С1у Уа1 Ьеи А1а Суз А1а Не А1а ТЬг Шз С1у Ьуз 11е Агд
Азр <210> 348 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег £ 2 РегтаЕорЬадоШез £аггпае <400> 348
С1и А1а Ьеи РЬе Азр А1а Азп С1п Азп ТЬг Ьуз ТЬг А1а Ьуз 11е С1и
11е Ьуз А1а Зег Ьеи 20 <210> 349 <211> 45 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег £ 2 РегтаЕорЬадоШез £аггпае <400> 349
С1п Туг Азр 11е Ьуз Туг ТЬг Тгр Азп Уа1 Рго Ьуз 11е А1а Рго Ьуз
Зег С1и Азп Уа1 Уа1 Уа1 ТЬг Уа1 Ьуз Ьеи 11е С1у Азр Азп С1у Уа1 20 25 30
Ьеи А1а Суз А1а 11е А1а ТЬг Шз С1у Ьуз 11е Агд Азр 35 40 45
- 138 027259
<210> <211> <212> <213> 350 19 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег £ 2 Ьегта£орЬадоЬс1ез ЬагЬпае
<400> 350
ТЬг Ьуз ТЬг АЬа Ьуз Не СЬи Не Ьуз АЬа Зег Ьеи Азр СЬу Ьеи СЬи 15 10 15
Не Азр УаЬ
<210> <211> <212> <213> 351 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ЬегтаЬорЬадоЬЛез рЬегопуззЬпиз
<400> 351
АЬа Зег Не Азр СЬу Ьеи СЬу УаЬ Азр УаЬ Рго СЬу Не Азр
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 352 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ЬегтаЬорЬадоЬЛез рЬегопуззЬпиз
<400> 352
РЬе СЬи АЬа УаЬ СЬп Азп ТЬг Ьуз ТЬг АЬа Ьуз Не СЬи Не Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 353 17 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ЬегтаЬорЬадоЬЛез рЬегопуззЬпиз
<400> 353
Агд СЬу Ьуз Рго Рго СЬп Ьеи СЬи АЬа УаЬ РЬе СЬи АЬа УаЬ СЬп Азп 15 10 15
- 139 027259
ТЬг <210> 354 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег р 2 РегтаЬорЬадоШез рЬегопуззтпиз <400> 354
Суз Нтз С1у Зег С1и Рго Суз 11е 11е Нтз Агд С1у Ьуз Рго РЬе <210> 355 <211> 27 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег р 2 РегтаЬорЬадоШез рЬегопуззтпиз <400> 355
Суз Рго Ьеи Уа1 Ьуз С1у С1п С1п Туг Азр 11е Ьуз Туг ТЬг Тгр Азп 15 10 15
Уа1 Рго Ьуз 11е А1а Рго Ьуз Зег С1и Азп Уа1 20 25 <210> 356 <211> 26 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег р 2 РегтаЬорЬадоШез рЬегопуззтпиз <400> 356
Азр 11е Ьуз Туг ТЬг Тгр Азп Уа1 Рго Ьуз 11е А1а Рго Ьуз Зег С1и
Азп Уа1 Уа1 Уа1 ТЬг Уа1 Ьуз Уа1 МеЬ С1у 20 25 <210> 357 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 140 027259
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ЬегтаНорИадоЫез рНегопуззгпиз
<400> 357
Азр С1п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз А1а Азп Шз С1и Ые Ьуз Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 358 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ЬегтаНорИадоЫез рНегопуззгпиз
<400> 358
Азр С1п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз А1а Азп Шз С1и Ые Ьуз Ьуз Уа1 15 10 15
Ьеи Уа1 Рго С1у
<210> <211> <212> <213> 20 359 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ЬегтаНорИадоЫез рНегопуззгпиз
<400> 359
Суз Шз С1у Зег С1и Рго Суз Ые Ые Шз Агд С1у Ьуз Рго РНе
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 360 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьергс1од1урИиз ЭезНгисНог
<400> 360
Азр Шз С1у Уа1 МеН А1а Суз С1у ТНг Уа1 Шз СТу СТп Уа1 С1и
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 361 15 РРТ Искусственная последовательность
<220>
- 141 027259 <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьер1с1од1урЬиз безЬгисЬог <400> 361
С1у Суз Ьуз РЬе Ые Ьуз Суз Рго Уа1 Ьуз Ьуз С1у С1и А1а Ьеи <210> 362 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьергс1од1урЬиз безЬгисЬог <400> 362
С1у С1и Ьуз МеЬ ТЬг Ьеи С1и А1а Ьуз РЬе А1а А1а Азп С1п Азр
<210> 363
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого
Ьер1с1од1урЬиз безЬгисЬог
<400> 363
С1у С1и Уа1 ТЬг С1и Ьеи Азр Ые ТЬг С1у Суз Зег С1у Азр ТЬг <210> 364 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьергс1од1урЬиз безЬгисЬог <400> 364
С1у Ьуз МеЬ ТЬг РЬе Ьуз Азр Суз С1у Низ С1у С1и Уа1 ТЬг С1и <210> 365 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тяжелого полипептида нейрофиламента (ΝΓ-Η) (триплетногой Н белка нейрофиламента) (200 кДа белка нейрофиламента) Ното зартепз
- 142 027259 <400> 365
Туг С1п С1и А1а Т1е С1п С1п Ьеи Азр А1а С1и Ьеи Агд Азп ТЬг Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 366 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 366
А1а А1а А1а Ьеи Рго СТу Ьуз Суз СТу Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 367 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 367
А1а Суз Суз Азп С1у Ые Агд Азп Уа1 Азп 15 10
<210> <211> <212> <213> 368 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 368
А1а Рго Суз Ые Рго Туг Уа1 Агд С1у С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 369 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 369
Ые Агд Азп Уа1 Азп Азп Ьеи А1а Агд ТЬг 15 10
- 143 027259
<210> <211> <212> <213> 370 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 370
11е Зег А1а Зег ТЬг Азп Суз А1а ТЬг Уа1 Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 371 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 371
Азп Ьеи А1а Агд ТЬг ТЬг Рго Азр Агд С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 372 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из
<400> 372
Суз РЬе Азр Уа1 РЬе Ьуз С1и Ьеи Ьуз Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 373 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из
<400> 373
СТу Зег 11е СТу А1а А1а Зег МеЬ С1и РЬе
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 374 18 РРТ Искусственная последовательность
- 144 027259
- 145 027259 <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида Са11из да11из <400> 378
А1а ТЬг Азр Ьуз С1и СТу Ьуз Азр УаТ Ьеи УаТ Суз Азп Ьуз <210> 379 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида Са11из да11из <400> 379
А1а УаТ УаТ С1и Зег Азп СТу ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Зег Нтз РЬе СТу Ьуз
Суз <210> 380 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида Са11из да11из <400> 380
Суз Ьеи Ьеи Суз А1а Туг Зег Т1е С1и РЬе СТу ТЬг Азп Т1е Зег Ьуз <210> 381 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида Са11из да11из <400> 381
Азр Азп С1и Суз Ьеи Ьеи Суз А1а Нтз Ьуз Уа1 С1и С1п С1у А1а Зег 15 10 15
Уа1 Азр Ьуз Агд 20 <210> 382 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 146 027259
<220> <223> Эпитоп пектатлиазы Миза аситтпаНа
<400> 382
С1у Нгз Зег Азр С1и Ьеи ТНг Зег Азр Ьуз Зег Ме£ С1п Уа1 ТНг Т1е
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 383 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пектатлиазы ггппга цтоЬасеа
<400> 383
СТу Низ Зег Азр Зег Туг ТНг С1п Азр Ьуз Азп Ме£ С1п Уа1 ТНг Т1е
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 384 21 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Рег £ 1 фекалий клеща) (аллергена Рег £ I) РегтаЕорИадогНез £аггпае
<400> 384
Азр С1у Агд ТНг 11е 11е С1п Низ Азр Азп С1у Туг С1п Рго Азп Туг 15 10 15
Низ А1а Уа1 Азп 11е 20
<210> <211> <212> <213> 385 19 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Рег £ 1 фекалий клеща) (аллергена Рег £ I) РегтаЕорИадогНез £аггпае
<400> 385
Азр Ьеи Агд Зег Ьеи Агд ТНг Уа1 ТНг Рго 11е Агд Ме£ С1п С1у С1у 15 10 15
Суз С1у Зег <210> 386 <211> 19
- 147 027259
<212> <213> РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 фекалий клеща) (аллергена Ьег £ I) (главного аллергена Ьег £ ЬегтаЕорЬадоЫез ЕаЫпае
<400> 386
С1у Суз С1у Зег Суз Тгр А1а РЬе Зег С1у Уа1 А1а А1а ТЬг С1и Зег 15 10 15
А1а Туг Ьеи
<210> 387
<211> 21
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Ьег £
фекалий клеща) (аллергена Ьег £ I) ЬегтаЕорЬадоЫез ЕаЫпае
<400> 387
Ые Агд СТи АТа Ьеи ТЬг СТп ТЬг Низ ТЬг АТа Ые АТа Уа1 Ые Ые
С1у Ые Ьуз Азр Ьеи 20 <210> 388 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Ьег £ 1 фекалий клеща) (аллергена Ьег £ I) ЬегтаЕорЬадоЫез ЕаЫпае <400> 388
Ые Агд МеЕ С1п С1у С1у Суз С1у Зег Суз Тгр А1а РЬе Зег С1у Уа1 15 10 15
А1а А1а ТЬг <210> 389 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) ЕигодТурЬиз таупег
- 148 027259 <400> 389
РЬе Агд Низ Туг Азр С1у Агд ТЬг 11е МеЬ С1п Низ Азр Азп С1у Туг 15 10 15
С1п Рго Азп <210> 390 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урЬиз таупеи <400> 390
С1у Агд ТЬг 11е МеЬ С1п Низ Азр Азп С1у Туг С1п Рго Азп Туг Низ 15 10 15
А1а Уа1 Азп <210> 391 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урЬиз таупеи <400> 391
Низ А1а Уа1 Азп 11е Уа1 С1у Туг С1у Азп ТЬг С1п С1у Уа1 Азр Туг 15 10 15
Тгр 11е Уа1 <210> 392 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урЬиз таупеи <400> 392
Азп Ьуз 11е Агд С1п А1а Ьеи ТЬг С1п ТЬг Низ ТЬг А1а Уа1 А1а Уа1 15 10 15
11е 11е С1у
- 149 027259 <210> 393 <211> 19 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урНиз таупег <400> 393
Рго Туг Уа1 А1а Агд С1и С1п Зег Суз Нгз Агд Рго Азп А1а С1п Агд 15 10 15
Туг СТу Ьеи <210> 394 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 р 3 РЫеит ргаНепзе <400> 394
А1а Уа1 С1п Уа1 ТНг РНе ТНг Уа1 С1п Ьуз С1у Зег Азр Рго Ьуз <210> 395 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 р 3 РН1еит ргаНепзе <400> 395
С1и С1и Тгр С1и Рго Ьеи ТНг Ьуз Ьуз С1у Азп Уа1 Тгр С1и Уа1 <210> 396 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 р 3 РН1еит ргаНепзе <400> 396
РНе ТНг Уа1 С1п Ьуз С1у Зег Азр Рго Ьуз Ьуз Ьеи Уа1 Ьеи Азр 15 10 15
- 150 027259
<210> <211> <212> <213> 397 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 3 РЫеит ргаЬепзе
<400> 397
РЬе ТЬг Уа1 С1п Ьуз С1у Зег Азр Рго Ьуз Ьуз Ьеи Уа1 Ьеи Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 398 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 3 РЫеит ргаЬепзе
<400> 398
С1у Зег Азр Рго Ьуз Ьуз Ьеи Уа1 Ьеи Азр 11е Ьуз Туг ТЬг Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 399 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Аргз те1П£ега
<400> 399
Суз Азр Суз Азр Азр Ьуз РЬе Туг Азр Суз Ьеи Ьуз Азп Зег А1а 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 400 12 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Аргз те1П£ега
<400> 400
Суз Ьеи Низ Туг ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Ьуз Рго Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 401 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Аргз те1П£ега
- 151 027259 <400> 401
Суз Агд ТЬг Нгз Азр МеЬ Суз Рго Азр Уа1 МеЬ Зег АТа С1у С1и <210> 402 <211> 18 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Аргз те11г£ега <400> 402
Азр ТЬг 11е Зег Зег Туг РЬе Уа1 С1у Ьуз МеЬ Туг РЬе Азп Ьеи 11е 15 10 15
Азр ТЬг <210> 403 <211> 18 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Аргз те11г£ега <400> 403
С1и Агд ТЬг С1и С1у Агд Суз Ьеи Нгз Туг ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Ьуз
Рго Ьуз <210> 404 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп трансмембранного белка зрц1-г8а2Ь ог£ 14 плектровируса Зрггор1азта сгЬгг <400> 404
Нгз Уа1 11е С1и Уа1 С1п С1п 11е Азп Зег С1и Агд Зег Тгр РЬе РЬе 15 10 15 <210> 405 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоПит регеппе
- 152 027259
- 153 027259 <210> 409 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоПит регеппе <400> 409
Туг Рго Азр Азр ТЕг Ьуз Рго ТЕг РЕе Нтз Уа1 С1и Ьуз С1у Зег Азп
Рго Азп Туг Ьеи 20 <210> 410 <211>
<212>
РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ а 1.1 пыльцы АтЬгозда агЕегглзШоПа <400> 410
С1у А1а С1у Азр С1и Азп 11е С1и Азр Агд С1у МеЕ Ьеи А1а ТЕг Уа1 <210> 411 <211>
<212>
РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ а 1.1 пыльцы АтЬгозда агЕетдзЫЕоЫа <400> 411
С1у А1а С1у Азр С1и Азп 11е С1и Азр Агд С1у МеЕ Ьеи А1а ТЕг Уа1 <210> 412 <211> 16 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ а 2 пыльцы АтЬгозда агЕегглзШоПа <400> 412
С1у А1а Зег Азр ТЕг Ндз РЕе С1п Азр Ьеи Ьуз МеЕ Ндз Уа1 ТЕг Ьеи 15 10 15
- 154 027259 <210> 413 <2Ы> 16 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ а 2 пыльцы АтЬгозЬа агЬетЬзЫЬоЫа <400> 413
СЬу АЬа Зег Азр ТЬг НЬз РЬе СЬп Азр Ьеи Ьуз МеЬ НЬз УаЬ ТЬг Ьеи <210> 414 <211> Ы <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозЬа агЬетЬзЫЬоЫа цаг. еЬаЫог <400> 414
СЬи СЬи АЬа Туг НЬз АЬа Суз Азр ТЬе Ьуз Азр <210> 415 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозЬа агЬетЬзЫЬоЫа цаг. еЬаЫог <400> 415
СЬу Ьуз УаЬ Туг Ьеи УаЬ СЬу СЬу Рго СЬи Ьеи СЬу СЬу Тгр Ьуз <210> 416 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозЬа агЬетЬзЫЬоЫа цаг. еЬаЫог <400> 416
Ьеи СЬу СЬу Тгр Ьуз Ьеи СЬп Зег Азр Рго Агд АЬа Туг АЬа Ьеи <210> 417 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность
- 155 027259 <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозга агЬет1зП£оПа цаг. е1аЫог <400> 417
Рго С1у С1у Рго Азр Агд РЬе ТЬг Ьеи Ьеи ТЬг Рго С1у Зег Шз <210> 418 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агОегглзШоПа цаг. е1аЫог <400> 418
А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго С1у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1 <210> 419 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агЬет1зН£оНа цаг. е1аЫог <400> 419
Суз С1у С1и Ьуз Агд А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго С1у Агд Туг Суз
Рго Тгр С1п Уа1 20 <210> 420 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агЬет1зН£оНа цаг. е1аЫог <400> 420
Азр Рго С1у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1 Уа1 Суз Туг С1и Зег Зег 15 10 15
С1и
- 156 027259 <210> 421 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга аг0ет1зИ£оПа чаг. е1аЫог <400> 421
Азр Рго С1у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1 Уа1 Суз Туг С1и Зег Зег 15 10 15
С1и 11е Суз Зег 20 <210> 422 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агЬетгзШоЫа чаг. е1аЫог <400> 422
СТу Азп Уа1 Суз СТу С1и Ьуз Агд А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго <210> 423 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агЬетгзШоЫа чаг. е1аЫог <400> 423
Ьеи Уа1 Рго Суз А1а Тгр А1а СТу Азп Уа1 Суз СТу С1и Ьуз Агд <210> 424 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агЬетгзШоЫа чаг. е1аЫог <400> 424
Ьеи Уа1 Рго Суз А1а Тгр А1а С1у Азп Уа1 Суз С1у С1и Ьуз Агд А1а 15 10 15
- 157 027259
Туг Суз Суз Зег 20 <210> 425 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агОегглзЫоПа чаг. е1аЫог <400> 425
Уа1 Суз Туг С1и Зег Зег С1и Т1е Суз Зег Ьуз Ьуз Суз СТу Ьуз <210> 426 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Ь 5 пыльцы АтЬгозга ЬгШсТа <400> 426
Суз С1у Ьуз Уа1 С1у Ьуз Туг Суз Суз Зег Рго Т1е С1у Ьуз Туг Суз
Уа1 Суз Туг Азр 20 <210> 427 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Ь 5 пыльцы АтЬгозга ТгНЫа <400> 427
Азр Азр С1у Ьеи Суз Туг С1и С1у ТЬг Азп Суз С1у Ьуз Уа1 С1у Ьуз
Туг Суз Суз Зег 20 <210> 428 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Ь 5 пыльцы АтЬгозга
- 158 027259
ЬЫЫба <400> 428
С1у Ьуз Туг Суз Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а Ые <210> 429 <211> 14 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ £ 5 пыльцы АтЬгозга ЬЫЫба <400> 429
Рго Ые С1у Ьуз Туг Суз Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а Ые <210> 430 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ £ 5 пыльцы АтЬгозга £г1£1с1а <400> 430
Рго Ые С1у Ьуз Туг Суз Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а Ые Суз Азп 15 10 15
Ьуз Азп Суз ТЬг 20 <210> 431 <211> 14 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ £ 5 пыльцы АтЬгозга £г1£1с1а <400> 431
Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а Ые Суз Азп Ьуз Азп Суз ТЬг <210> 432 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена ВеЬ ν 1 пыльцы Ве£и1а репс1и1а
- 159 027259 <400> 432
НЬз СЬи УаЬ Ьуз АЬа СЬи СЬп УаЬ Ьуз АЬа ТЬг Ьуз СЬи МеЬ СЬу
ЬО
Ь5 <2Ь0> 433 <2ЬЬ> 20 <2Ь2> РКТ <2ЬЗ> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргаЬепзЬз <400> 433
АЬа АЬа Азп Ьуз Туг Ьуз ТЬг РЬе УаЬ АЬа ТЬг РЬе СЬу АЬа АЬа Зег Ь 5 ЬО Ь5
Азп Ьуз АЬа РЬе 20 <2Ь0> 434 <2ЬЬ> 20 <2Ь2> РКТ <2ЬЗ> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргаЬепзЬз <400> 434
АЬа АЬа Рго АЬа Азп Азр Ьуз РЬе ТЬг УаЬ РЬе СЬи АЬа АЬа РЬе Азп Ь 5 ЬО Ь5
Азр АЬа ЬЬе Ьуз 20 <2Ь0> 435 <2ЬЬ> 20 <2Ь2> РКТ <2ЬЗ> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргаЬепзЬз <400> 435
АЬа АЬа УаЬ Азр Зег Зег Ьуз АЬа АЬа Ьеи ТЬг Зег Ьуз Ьеи Азр АЬа Ь 5 ЬО Ь5
АЬа Туг Ьуз Ьеи 20
- 160 027259 <210> 436 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВЕ 60 пыльцы Роа ргаЬепзгз <400> 436
А1а Е1и Е1и Уа1 Ьуз А1а ТЬг Рго А1а Е1у Е1и Ьеи Е1п Уа1 Ые Азр 15 10 15
Ьуз Уа1 Азр А1а 20 <210> 437 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВЕ 60 пыльцы Роа ргаЬепзгз <400> 437
А1а РЬе Ьуз Уа1 А1а А1а ТЬг А1а А1а Азп А1а А1а Рго А1а Азп Азр 15 10 15
Ьуз РЬе ТЬг Уа1 20 <210> 438 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоЫит регеппе <400> 438
А1а РЬе Е1у Зег МеЬ А1а Ьуз Ьуз Е1у Е1и Е1и Е1п Азп Уа1 Агд Зег 15 10 15
А1а Е1у Е1и Ьеи 20 <210> 439 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоЫит
- 161 027259 регеппе <400> 439
А1а С1у С1и Ьеи С1и Ьеи С1п РЬе Агд Агд Уа1 Ьуз Суз Ьуз Туг Рго
Азр Азр ТЬг Ьуз 20 <210> 440 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоЫит регеппе <400> 440
А1а Ьуз Зег ТЬг Тгр Туг С1у Ьуз Рго ТЬг С1у А1а С1у Рго Ьуз Азр
Азп С1у С1у А1а 20 <210> 441 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоЫит регеппе <400> 441
А1а Рго Туг Нгз РЬе Азр Ьеи Зег С1у Нгз А1а РЬе С1у Зег МеЬ А1а 15 10 15
Ьуз Ьуз С1у С1и 20 <210> 442 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоЫит регеппе <400> 442
11е А1а Рго Туг Нгз РЬе Азр Ьеи Зег С1у Нгз А1а 15 10
- 162 027259 <210> 443 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р УА пыльцы ЬоЫит регеппе <400> 443
А1а А1а Ьеи ТНг Ьуз А1а Ые ТНг А1а МеН ТНг С1п А1а С1п Ьуз А1а 15 10 15
С1у Ьуз Рго А1а 20 <210> 444 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р УА пыльцы ЬоЫит регеппе <400> 444
А1а А1а Азп А1а А1а Рго ТНг Азп Азр Ьуз РНе ТНг Уа1 РНе С1и Зег 15 10 15
А1а РНе Азп Ьуз 20 <210> 445 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитп предшественника аллергена Ьо1 р УА пыльцы ЬоЫит регеппе <400> 445
А1а Азр Ьуз РНе Ьуз Ые РНе С1и А1а А1а РНе Зег С1и Зег Зег Ьуз 15 10 15
С1у Ьеи Ьеи А1а 20 <210> 446 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 163 027259 <223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р ΥΑ пыльцы ЬоПит регеппе <400> 446
А1а РНе Зег С1и Зег Зег Ьуз СТу Ьеи Ьеи А1а ТНг Зег А1а А1а Ьуз
А1а Рго С1у Ьеи 20 <210> 447 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ ΥΑ пыльцы ЬоЫит. регеппе <400> 447
А1а Туг А1а А1а ТНг Уа1 А1а А1а А1а Рго С1и Уа1 Ьуз Туг А1а Уа1 15 10 15
РНе С1и А1а А1а 20 <210> 448 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 ρ 1 пыльцы РН1еит ргаНепзе <400> 448
А1а Суз Зег С1у С1и Рго Уа1 Уа1 Уа1 Нгз Т1е ТНг <210> 449 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 ρ 1 пыльцы РН1еит ргаНепзе <400> 449
А1а С1и Азр Уа1 11е Рго С1и С1у Тгр Ьуз А1а Азр <210> 450 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 164 027259
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 450
А1а С1у С1и Ьеи СЬи Ьеи С1п РЬе Агд Агд Уа1 Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 451 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 451
Азр Ьуз Тгр 11е С1и Ьеи Ьуз С1и Зег Тгр С1у А1а 15 10
<210> <211> <212> <213> 452 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 452
Азр Ьуз Тгр Ьеи Азр А1а Ьуз Зег ТЬг Тгр Туг С1у 15 10
<210> <211> <212> <213> 453 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 453
РЬе С1и 11е Ьуз Суз ТЬг Ьуз Рго С1и А1а Суз Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 454 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 454
- 165 027259
Туг Нгз РНе Азр Ьеи Зег СТу Нгз А1а РНе С1у А1а
1 5 10
<210> 455
<211> 15
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РН1 р 1 пыльцы РН1еит
ргаНепзе
<400> 455
С1и Ьеи ί Ьуз С1и Зег Тгр С1у А1а 11е Тгр Агд 11е Азр ТНг Рго
1 5 10 15
<210> 456
<211> 15
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РН1 р 1 пыльцы РН1еит
ргаНепзе
<400> 456
С1и Ргс > 11е А1а Рго Туг Нгз РНе Азр Ьеи Зег С1у Нгз А1а РНе
1 5 10 15
<210> 457
<211> 15
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РН1 р 1 пыльцы РН1еит
ргаНепзе
<400> 457
РНе С1и Т1е Ьуз Суз ТНг Ьуз Рго С1и А1а Суз Зег С1у С1и Рго
1 5 10 15
<210> 458
<211> 15
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РН1 р 1 пыльцы РН1еит
ргаНепзе
<400> 458
Тгр СТу А1а Т1е Тгр Агд Т1е Азр ТНг Рго Азр Ьуз Ьеи ТНг С1у
1 5 10 15
- 166 027259
<210> <211> <212> <213> 459 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 11 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 459
Агд Туг А1а Азп Рго 11е А1а РЬе РЬе Агд Ьуз С1и Рго Ьеи Ьуз 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 460 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 460
С1и Низ С1у Зег Азр С1и Тгр Уа1 А1а МеЬ ТЬг Ьуз С1у С1и С1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 461 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 461
С1и Тгр Уа1 А1а МеЬ ТЬг Ьуз С1у С1и С1у С1у Уа1 Тгр ТЬг РЬе 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 462 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 462
С1у Уа1 Тгр ТЬг РЬе Азр Зег С1и С1и Рго Ьеи С1п С1у Рго РЬе
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 463 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
- 167 027259 <400> 463
Ьуз Азп Уа1 РЬе Азр Азр Уа1 Уа1 Рго С1и Ьуз Туг ТЬг Т1е СТу
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 464 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 464
Ьеи СТп СТу Рго РЬе Азп РЬе Агд РЬе Ьеи ТЬг СТи Ьуз СТу МеЬ
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 465 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 465
РЬе Ьуз Рго РЬе А1а С1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг С1и Рго 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 466 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 466
РЬе Рго Ьуз СТи Уа1 Тгр СТи СТп 11е РЬе Зег ТЬг Тгр Ьеи Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 467 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 467
РЬе Уа1 Шз Ьеи С1у Шз Агд Азр Азп Ые С1и Азр Азр Ьеи Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> 468 15
- 168 027259
<212> <213> РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬЬ р 4 пыльцы РЬЬеит ргаЬепзе
<400> 468
СЬу 11е УаЬ УаЬ АЬа Тгр Ьуз УаЬ Агд Ьеи Ьеи Рго УаЬ Рго Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 469 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 469
Азп Агд Азп Азп ТЬг РЬе Ьуз Рго РЬе АЬа СЬи Туг Ьуз Зег Азр Ь 5 ЬО 15
<210> <211> <212> <213> 470 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 5а пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 470
СЬи УаЬ Ьуз Туг ТЬг УаЬ РЬе СЬи ТЬг АЬа Ьеи Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 471 19 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 5а пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 471
Азп АЬа СЬу РЬе Ьуз АЬа АЬа Ьеи АЬа СЬу АЬа СЬу УаЬ СЬп Рго АЬа Ь 5 ЬО 15
Азр Ьуз Туг
<210> <211> <212> <213> 472 27 РРТ Искусственная последовательность
<220>
- 169 027259 <223> Эпитоп предшественника аллергена РЫ р 5Ь пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 472
АЬа АЬа СЬу Ьуз АЬа ТЬг ТЬг СЬи СЬи СЬп Ьуз Ьеи Не СЬи Азр Не
Азп УаЬ СЬу РЬе Ьуз АЬа АЬа УаЬ АЬа АЬа АЬа 20 25 <210> 473 <211> 33 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 5Ь пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 473
АЬа АЬа СЬу Ьуз АЬа ТЬг ТЬг СЬи СЬи СЬп Ьуз Ьеи Не СЬи Азр Не
Азп УаЬ СЬу РЬе Ьуз АЬа АЬа УаЬ АЬа АЬа АЬа АЬа Зег УаЬ Рго АЬа 20 25 30
АЬа <210> 474 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 5Ь пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 474
АЬа АЬа УаЬ АЬа АЬа АЬа АЬа Зег УаЬ Рго АЬа АЬа Азр Ьуз РЬе Ьуз 15 10 15
ТЬг РЬе СЬи <210> 475 <211> 27 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 5Ь пыльцы РЫеит ргаЬепзе
- 170 027259 <400> 475
А1а Ьуз РЬе Азр Зег РЬе Уа1 А1а Зег Ьеи ТЬг С1и А1а Ьеи Агд Уа1
11е А1а С1у А1а Ьеи СЬи Уа1 Низ А1а Уа1 Ьуз 20 25 <210> 476 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 5Ь пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 476
А1а МеЬ Зег С1и Уа1 С1п Ьуз Уа1 Зег С1п Рго А1а ТЬг С1у А1а А1а 15 10 15
ТЬг Уа1 А1а <210> 477 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесураггз оЬЬиза <400> 477
А1а Агд Тгр Ьуз Азп Зег Ьуз Ые Тгр Ьеи С1п РЬе А1а С1п Ьеи ТЬг
Азр РЬе Азп Ьеи 20 <210> 478 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесураЫз оЬЬиза <400> 478
А1а Уа1 Ьеи Ьеи Уа1 Рго А1а Азп Ьуз Ьуз РЬе РЬе Уа1 Азп Азп Ьеи 15 10 15
Уа1 РЬе Агд С1у 20
- 171 027259 <210> 479 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесураггз оЬЬиза <400> 479
Азр С1у ТЬг 11е Уа1 А1а С1п Рго Азр Рго А1а Агд Тгр Ьуз Азп Зег
Ьуз 11е Тгр Ьеи 20 <210> 480 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесураггз оЬЬиза <400> 480
РЬе РЬе Уа1 Азп Азп Ьеи Уа1 РЬе Агд С1у Рго Суз С1п Рго Нгз Ьеи 15 10 15
Зег РЬе Ьуз Уа1 20 <210> 481 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесураггз оЬЬиза <400> 481
РЬе С1у С1и Суз С1и С1у Уа1 Ьуз 11е С1п С1у Ьеи Ьуз 11е Ьуз А1а
Рго Агд Азр Зег 20 <210> 482 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЬотегга ί аропгса
- 172 027259 <400> 482
А1а А1а Туг С1п Азп Рго А1а Зег Тгр Ьуз Азп Азп Агд Ые Тгр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 483 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЕотеЫа ί аропдса
<400> 483
А1а Суз Ьуз Ьуз Рго Зег А1а МеЕ Ьеи Ьеи Уа1 Рго С1у Азп Ьуз 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 484 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЕотеЫа ί аропдса
<400> 484
А1а Ые Ьуз РЕе Азр РЕе Зег ТЕг СТу Ьеи Ые Ые С1п С1у Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 485 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЕотеЫа ί арогпса
<400> 485
А1а Ые Азп Ые РЕе Азп Уа1 С1и Ьуз Туг С1у А1а Уа1 С1у Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 486 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЕотеЫа ί арогпса
<400> 486
А1а Азп С1у Туг РЕе Зег С1у Ндз Уа1 Ые Рго А1а Суз Ьуз Азп 15 10 15
- 173 027259 <210> 487 <211> 16 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп предшественника пектатлиазы 18 АгаЫЭорздз ЙаПапа <400> 487
СТу Шз Зег Азр ТНг Туг Зег Агд Азр Ьуз Азп МеН СТп Уа1 ТНг Т1е <210> 488 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилина-2/4 РН1еит ргаНепзе <400> 488
Ьеи СТу Низ Азр СТу ТНг Уа1 Тгр АТа С1п Зег АТа Азр РНе Рго <210> 489 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нецеа ЬгазШепзНз <400> 489
Азр С1и Туг Суз Зег Рго Азр Шз Азп Суз СТп Зег Азп Суз Ьуз Азр
Зег С1у С1и С1у 20 <210> 490 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нецеа ЬгазШепзНз <400> 490
С1и СТп Суз СТу Агд СТп АТа СТу СТу Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи
Суз Суз Зег СТп
- 174 027259
- 175 027259
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзтса
<400> 494
С1у Ьуз Суз С1у Уа1 Зег Ые Рго Туг Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 495 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзтса
<400> 495
Ые ТЬг Суз СТу С1п Уа1 Зег Зег Зег Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 496 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзтса
<400> 496
Зег Ые Рго Туг Ьуз Ые Зег А1а Зег ТЬг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 497 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзтса
<400> 497
Азр Агд С1п А1а А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз С1п Ьеи Зег А1а Зег 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 498 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзтса
<400> 498
Уа1 Азп Рго Азп Азп А1а А1а А1а Ьеи Рго С1у Ьуз Суз С1у Уа1
- 176 027259
1 5 10 15
<210> 499
<211> 16
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Предполагаемый эпитоп предшественника пектатлиазы 17
АгаЫборзгз ЬЬаНапа <400> 499
С1у Нгз Азп Азр Азп РЬе Уа1 Ьуз Азр Уа1 Ьуз МеЬ Ьуз Уа1 ТЬг Уа1 <210> 500 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 РА051-подобного белка 1 Ното зартепз <400> 500
ТЬг Агд Ьеи Т1е Ьеи С1п Туг Ьеи Азр Зег С1и Агд Агд С1п Т1е Ьеи <210> 501 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз £ит1даЬиз <400> 501
Азр Рго С1у Рго А1а Агд Уа1 11е Туг ТЬг Туг Рго Азп Ьуз Уа1 РЬе <210> 502 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз £итгдаЬиз <400> 502
А1а ТЬг Тгр ТЬг Суз 11е Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз 15 10 15
Тгр С1и Азр Ьуз 20
- 177 027259
<210> 503
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ЬитгдаЬиз
<400> 503
Нгз Туг Ьеи Ьеи С1и РЬе Рго ТЬг РЬе Рго Азр С1у Низ Азр Туг Ьуз 15 10 15
РЬе Азр Зег Ьуз 20
<210> 504
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ЬитгдаЬиз
<400> 504
Ьуз РЬе Азр Зег Ьуз Ьуз Рго Ьуз С1и Азр Рго С1у Рго А1а Агд Уа1 15 10 15
11е Туг ТЬг Туг 20
<210> 505
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ЬитгдаЬиз
<400> 505
Ьеи Не Ьуз С1у Агд ТЬг Рго 11е Ьуз РЬе С1у Ьуз А1а Азр Суз Азр 15 10 15
Агд Рго Рго Ьуз 20 <210> 506 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 178 027259 <220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз НитгдаНиз <400> 506
Зег Туг Рго Нгз Тгр РНе ТНг Азп С1у Туг Азр С1у Азп С1у Ьуз Ьеи 15 10 15
Ые Ьуз С1у Агд 20
<210> <211> <212> <213> 507 19 РРТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Немеа ЬгазШепзтз
<400> 507
А1а С1и Азр С1и Азр Азп С1п С1п С1у С1п С1у С1и С1у Ьеи Ьуз Туг 15 10 15
Ьеи СТу РНе
<210> <211> <212> <213> 508 19 РРТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Немеа ЬгазШепзтз
<400> 508
РНе Зег Азп Уа1 Туг Ьеи РНе А1а Ьуз Азр Ьуз Зег С1у Рго Ьеи С1п 15 10 15
Рго СТу Уа1
<210> <211> <212> <213> 509 19 РРТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Немеа ЬгазШепзтз
<400> 509
Ьуз РНе Уа1 Азр Зег ТНг Уа1 Уа1 А1а Зег Уа1 ТНг Ые Ые Азр Агд 15 10 15
- 179 027259
Зег Ьеи Рго <210> 510 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нечеа ЬгазШепзгз <400> 510
С1п Рго С1у Уа1 Азр 11е 11е С1и С1у Рго Уа1 Ьуз Азп Уа1 А1а Уа1 15 10 15
Рго Ьеи Туг <210> 511 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нечеа ЬгазШепзгз <400> 511
Агд Зег Ьеи Рго Рго 11е Уа1 Ьуз Азр А1а Зег 11е С1п Уа1 Уа1 Зег 15 10 15
А1а 11е Агд <210> 512 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз <400> 512
Азр Азр Зег Рго Азр Ьеи Рго Ьуз Ьеи Ьуз Рго Азр Рго Азп ТЬг Ьеи
Суз <210> 513 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 180 027259 <223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз <400> 513
С1и Ьуз Азр А1а 11е Рго С1и Азп Ьеи Рго Рго Ьеи ТЬг А1а Азр РЬе
А1а С1и Азр Ьуз 20 <210> 514 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз <400> 514
С1и Зег Низ А1а С1у Суз С1и Ьуз Зег 1 5 <210> 515 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз <400> 515
Низ Рго С1и Туг А1а Уа1 Зег Уа1 Ьеи Ьеи <210> 516 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз <400> 516
Ьеи Зег Ьеи 11е Ьеи Азп Агд Ьеи Суз
5 <210> 517 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазШепзгз <400> 517
- 181 027259
Азр РЬе УаЬ Агд АЬа АЬа СЬу УаЬ Туг АЬа УаЬ Азр
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 518 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЪгазЫЬепзЬз
<400> 518
Ьуз Туг Ьеи Азр РЬе УаЬ Агд АЬа АЬа СЬу УаЬ Туг 15 10
<210> <211> <212> <213> 519 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазЫЬепзЬз
<400> 519
Азп УаЬ УаЬ Ьуз ТЬг УаЬ УаЬ ТЬг Рго УаЬ Туг Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 520 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазЫЬепзЬз
<400> 520
Рго Агд 11е УаЬ Ьеи Азр УаЬ АЬа Зег Зег УаЬ РЬе 15 10
<210> <211> <212> <213> 521 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазЫЬепзЬз
<400> 521
СЬп СЬу Туг Агд УаЬ Зег Зег Туг Ьеи Рго Ьеи Ьеи 15 10
<210> <211> <212> <213> 522 15 РРТ Искусственная последовательность
- 182 027259
<220> <223> Эпитоп стресс-индуцируемого белка ЗАМ22 С1усгпе тах
<400> 522
А1а Ьеи РНе Ьуз А1а 11е С1и А1а Туг Ьеи Ьеи А1а Нгз Рго Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 523 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЬотегга аропгса
<400> 523
А1а РНе Азп Уа1 С1и Азп СТу Азп А1а ТНг Рго С1п Ьеи ТНг Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 524 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЬотегга аропгса
<400> 524
А1а Азп Азп Азп Туг Азр Рго Тгр ТНг Т1е Туг А1а Т1е СТу СТу
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 525 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЬотегга аропгса
<400> 525
А1а Туг Зег Азр Азр Ьуз Зег МеЬ Ьуз Уа1 ТНг Уа1 А1а РНе Азп 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 526 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги Сгурботегга аропгса
- 183 027259 <400> 526
Суз С1у С1п Агд МеЬ Рго Агд А1а Агд Туг СТу Ьеи УаТ Нгз УаТ <210> 527 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЬотегга ί аропгса <400> 527
Суз Зег Азп Тгр УаТ Тгр СТп Зег ТЬг СТп Азр УаТ РЬе Туг Азп <210> 528 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Тгг г 2 ТггсЬорЬуЬоп гиЬгит <400> 528
А1а Азр РЬе Зег Азп Туг СТу А1а УаТ УаТ Азр УаТ Туг А1а Рго СТу
Ьуз Азр Ые ТЬг 20 <210> 529 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена ТЫ г 2 ТЫсЬорЬуЬоп гиЬгит <400> 529
А1а Ьуз С1у Уа1 Зег Ьеи Уа1 А1а Уа1 Ьуз Уа1 Ьеи Азр Суз Азр С1у 15 10 15
Зег С1у Зег Азп 20 <210> 530 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена ТЫ г 2 ТЫсЬорЬуЬоп гиЬгита
- 184 027259
- 185 027259
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда УезриЬа циЬдагЬза
<400> 534
Суз Азп Туг СЬу Рго Зег СЬу Азп РНе МеЬ Азп СЬи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 535 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда УезриЬа циЬдагЬза
<400> 535
Азр УаЬ АЬа Ьуз Туг СЬп УаЬ СЬу СЬп Азп УаЬ АЬа
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 536 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда УезриЬа циЬдагЬза
<400> 536
СЬи Ьуз Тгр НЬз Ьуз НЬз Туг Ьеи УаЬ Суз Азп Туг 15 10
<210> <211> <212> <213> 537 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда УезриЬа циЬдагЬза
<400> 537
СЬи Ьеи АЬа Туг УаЬ АЬа СЬп УаЬ Тгр АЬа Азп СЬп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 538 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ЫЗ-глобулин-подобного белка СогуЬиз ацеЫапа
<400> 538
АЬа РНе СЬп Не Зег Агд СЬи СЬи АЬа Агд Агд Ьеи Ьуз Туг Азп
- 186 027259
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 539 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 113-белка легумина Сагуа Шгпогпепзгз
<400> 539
С1и С1и Зег С1п Агд С1п Зег С1п С1п С1у С1п Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 540 18 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 133-глобулина Еадоругит езси1епЬит
<400> 540
Азр А1а Нгз С1п Рго ТЬг Агд Агд Уа1 Агд Ьуз С1у Азр Уа1 Уа1 А1а 15 10 15
Ьеи Рго
<210> <211> <212> <213> 541 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника запасного белка 1 133-глобулина (легумин-подобного белка 1) Еадоругит езси1епЬит
<400> 541
РЬе Ьуз С1п Азп Уа1 Азп Агд Рго Зег Агд А1а Азр 15 10
<210> <211> <212> <213> 542 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника запасного белка 3 133-глобулина (легумин-подобного белка 3) (аллергена Еад е 1) Еадоругит езси1епЬит
<400> 542
Азр 11е Зег ТЬг Ьуз С1и А1а РЬе Агд Ьеи Ьуз Азп 15 10
- 187 027259
<210> <211> <212> <213> 543 12 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альбумина 2з АпасагсНит оссгс1епЬа1е
<400> 543
Суз С1п Агд С1п РЬе С1и С1и С1п С1п Агд РЬе Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 544 10 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 23 запасного белка 1 семян Зезатит гпсИсит
<400> 544
Нгз РЬе Агд С1и Суз Суз Азп С1и 11е Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 545 10 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника 23 запасного белка 1 семян Зезатит гпсИсит
<400> 545
Суз МеЬ С1п Тгр МеЬ Агд Зег МеЬ Агд С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 546 14 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника богатого серой запасного белка 23 (аллергена Вег е 1) семян ВегЬЬо11еЫа ехсе1за
<400> 546
Суз Агд Суз С1и С1у Ьеи Агд МеЬ МеЬ МеЬ МеЬ Агд МеЬ С1п 15 10
<210> <211> <212> <213> 547 40 РЕТ Искусственная последовательность
- 188 027259 <220>
<223> Эпитоп 52 кДа белка Ко Ното зартепз <400> 547
Ьеи С1и Ьуз Азр С1и Агд С1и С1п Ьеи Агд Ые Ьеи С1у С1и Ьуз С1и
А1а Ьуз Ьеи А1а С1п С1п Зег С1п А1а Ьеи С1п С1и Ьеи Ые Зег С1и 20 25 30
Ьеи Азр Агд Агд Суз Нтз Зег Зег 35 40 <210> 548 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 52 кДа аутоантигена 33-А/Ко Ното зартепз <400> 548
С1п С1и Ьуз Ьеи С1п Уа1 А1а Ьеи С1у С1и <210> 549 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-гидрокситриптаминового (серотонинового) рецептора 4 Ното зартепз <400> 549
С1у Ые Ые Азр Ьеи Ые С1и Ьуз Агд Ьуз РЬе Азп С1п Азп Зег Азп
Зег ТЬг Туг Суз Уа1 20 <210> 550 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника митохондриального 60 кДа белка теплового шока Ното зартепз <400> 550
Азр С1у Уа1 А1а Уа1 Ьеи Ьуз Уа1 С1у С1у
- 189 027259 <210> 551 <211> 22 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 60 кДа рибонуклеопротеина 33-А/Ео Ното заргепз <400> 551
С1и Ьеи Туг Ьуз С1и Ьуз А1а Ьеи Зег Уа1 С1и ТЬг С1и Ьуз Ьеи Ьеи
Ьуз Туг Ьеи С1и А1а Уа1 20
<210> 552
<211> 22
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального белка Р0 субъединицы 605
Ното заргепз <400> 552
А1а Ьуз Уа1 С1и А1а Ьуз С1и С1и Зег С1и С1и Зег Азр С1и Азр МеЬ
С1у РЬе С1у Ьеи РЬе Азр 20
<210> 553
<211> 13
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального белка Р2 субъединицы 605
Ното заргепз <400> 553
С1и С1и Зег Азр Азр Азр МеЬ СТу РЬе С1у Ьеи РЬе Азр
<210> 554
<211> 50
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 64 кДа аутоантигена Ното заргепз
<400> 554
- 190 027259
А1а ТНг Ьуз Ьуз С1и С1и С1и Ьуз Ьуз С1у С1у Азр Агд Азп ТНг С1у 15 10 15
Ьеи Зег Агд Азр Ьуз Азр Ьуз Ьуз Агд С1и С1и МеН Ьуз С1и Уа1 А1а 20 25 30
Ьуз Ьуз С1и Азр Азр С1и Ьуз Уа1 Ьуз С1у С1и Агд Агд Азп ТНг Азр 35 40 45
ТНг Агд 50 <210> 555 <211> 19 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 65 кДа белка теплового шока Ното зартепз <400> 555
АТа Ьеи Ьеи Агд Суз Ые Рго АТа Ьеи Азр Зег Ьеи ТНг Рго АТа Азп
С1и Азр Суз <210> 556 <211> 14 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника субъединицы альфа ацетилхолинового рецептора Ното зартепз <400> 556
АТа Ые Азп Рго С1и Зег Азр СТп Рго Азр Ьеи Зег Азп РНе <210> 557 <211> 21 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника кислого изоаллергена Суп ά 1 изоформы 1 Супобоп басНу1оп <400> 557
СТп Азр Азр Уа1 Ые Рго С1и Азр Тгр Ьуз Рго Азр ТНг Уа1 Туг Ьуз
- 191 027259
Зег Ьуз 11е С1п РЬе 20 <210> 558 <211> 50 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника кислого изоаллергена Суп ά 1 изоформы 3 Супобоп басЬу1оп <400> 558
С1и С1и Азр Ьуз Ьеи Агд Ьуз А1а С1у С1и Ьеи МеЬ Ьеи С1п РЬе Агд
Агд Уа1 Ьуз Суз С1и Туг Рго Зег Азр ТЬг Ьуз 11е ТЬг РЬе Низ Уа1 20 25 30
С1и Ьуз С1у Зег Зег Рго Азп Туг Ьеи А1а Ьеи Ьеи Уа1 Ьуз Туг А1а 35 40 45
А1а С1у 50 <210> 559 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального фосфопротеина (Р0) Ното зартепз <400> 559
А1а А1а А1а А1а А1а Рго А1а Ьуз 1 5 <210> 560 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального фосфопротеина (Р1) Ното зартепз <400> 560
С1и Зег С1и С1и Зег Азр Азр Азр МеЬ С1у РЬе С1у Ьеи РЬе Азр 15 10 15 <210> 561 <211> 15
- 192 027259
<212> <213> РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кислого рибосомального фосфопротеина (Р2) Ното зартепз
<400> 561
А1а Рго А1а А1а СТу Зег А1а Рго А1а А1а А1а С1и С1и Ьуз Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 562 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп поверхностного бета-2-адренергического рецептора Ното зартепз
<400> 562
Нтз Тгр Туг Агд А1а ТЬг ЕЬз С1п С1и А1а 11е Азп Суз Туг А1а Азп 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 563 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цитоплазматической аланил-тРНК-синтетазы Ното зартепз
<400> 563
РЬе 11е Азр С1и Рго Агд Агд Агд Рго 11е
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 564 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альбумина Воз Ьаигиз
<400> 564
Рго Уа1 С1и Зег Ьуз Уа1 ТЬг
1 5
<210> <211> <212> <213> 565 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп запасного белка семян альбумина СГид1апз гедта
- 193 027259 <400> 565
СЬу Ьеи Агд СЬу СЬи СЬи МеЬ СЬи СЬи МеЬ УаЬ СЬп Зег <210> 566 <211> 18 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп алкогольдегидрогеназы СосЬЫоЬоЬиз ЬипаЬиз <400> 566
АЬа УаЬ Азп СЬу Азр Тгр Рго Ьеи Рго ТЬг Ьуз Ьеи Рго Ьеи УаЬ СЬу 15 10 15
СЬу НЬз <210> 567 <211> 37 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп щелочной сериновой протеазы РепЬсЫЫит. сЬгузодепит <400> 567
АЬа Азп УаЬ УаЬ СЬп Агд Азп АЬа Рго Зег Тгр СЬу Ьеи Зег Агд Не 15 10 15
Зег Зег Ьуз Ьуз Зег СЬу АЬа ТЬг Азр Туг УаЬ Туг Азр Зег ТЬг АЬа 20 25 30
СЬу СЬи СЬу Не УаЬ 35 <210> 568 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АгасЫз Ьуродаеа <400> 568
Азр Азр СЬп Суз СЬп Агд СЬп Ьеи СЬп Агд 15 10
<210> 569
<211> 15
<212> РЕТ
- 194 027259 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Апа о 2 АпасагсИит. осс1с1епЕа1е <400> 569
С1и С1и Зег С1и Азр С1и Ьуз Агд Агд Тгр СТу С1п Агд Азр Азп <210> 570 <211> 10 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ага Е 1, клона Р41В АгасЕдз Еуродаеа <400> 570
А1а Ьуз Зег Зег Рго Туг С1п Ьуз Ьуз ТЕг <210> 571 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АгаЕЗ/АгаЕ4 АгасЕдз Еуродаеа <400> 571
А1а С1у Уа1 А1а Ьеи Зег Агд Ьеи Уа1 Ьеи Агд Агд Азп А1а Ьеи <210> 572 <211> 10 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АгаЕб АгасЕдз Еуродаеа <400> 572
Азр Агд С1п МеЕ Уа1 С1п Ыз РЕе Ьуз Агд <210> 573 <211> 11 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Сг-ΡΙ РегдрТапеЕа атегдсапа <400> 573
- 195 027259
Т1е Рго Ьуз СЬу Ьуз Ьуз СЬу СЬу С1п АЬа Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 574 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £ит1да£из
<400> 574
Т1е Азп СЬп СЬп Ьеи Азп Рго Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 575 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена II АгасЫз Ьуродаеа
<400> 575
Азр Агд Ьеи СЬп СЬу Агд СЬп СЬп СЬи СЬп 15 10
<210> <211> <212> <213> 576 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ьеп с 1.0101 Ьепз сиНпаггз
<400> 576
А1а 11е Азп А1а Зег Зег Азр Ьеи Азп Ьеи 11е С1у РЬе С1у 11е
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 577 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Мад РегтаЕорЬадоШез £аг1пае
<400> 577
Азр Уа1 С1и Ьеи Зег Ьеи Агд Зег Зег Азр 11е А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 578 31 РРТ Искусственная последовательность
- 196 027259 <220>
<223> Эпитоп аллергена Реп п 18 РепгсПНит сЬгузодепит.
<400> 578
А1а Шз 11е Ьуз Ьуз Зег Ьуз Ьуз С1у Азр Ьуз Ьуз РЬе Ьуз С1у Зег
Уа1 А1а Азп МеЬ Зег Ьеи С1у С1у С1у Зег Зег Агд ТЬг Ьеи Азр 20 25 30 <210> 579 <211> 14 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена 3ίη а 1 Згпаргз а1Ьа <400> 579
С1п С1у Рго Шз Уа1 11е Зег Агд 11е Туг С1п ТЬг А1а ТЬг <210> 580 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ζίζ т 1 ггггрЬиз таигШапа <400> 580
Ьуз ТЬг Азп Туг Зег Зег Зег 11е 11е Ьеи С1и Туг 15 10 <210> 581 <211> 37 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергенного белка Гадоругит. ЬаЬаггсит <400> 581
Азр 11е Зег ТЬг С1и С1и А1а Туг Ьуз Ьеи Ьуз Азп С1у Агд С1п С1и
Уа1 С1и Уа1 РЬе Агд Рго РЬе С1п Зег Агд Туг С1и Ьуз С1и С1и С1и 20 25 30
Ьуз 61и Агд 61и Агд 35
- 197 027259 <210> 582 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интерферона альфа-2 Ното зартепз <400> 582
С1и Уа1 Уа1 Агд А1а С1и Ые МеЬ Агд Зег РЬе Зег Ьеи Зег <210> 583 <211> 30 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-31-казеина Воз Ьаигиз <400> 583
С1и Азр С1п А1а МеЬ С1и Азр Т1е Ьуз С1п МеЬ С1и А1а С1и Зег Ые
Зег Зег Зег С1и С1и Ые Уа1 Рго Азп Зег Уа1 С1и С1п Ьуз 20 25 30 <210> 584 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа/бета-глиадина А-Ы ТЫЫсит аезЫчит <400> 584
С1п Уа1 Зег РЬе С1п С1п Рго С1п С1п С1п <210> 585 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа/бета-глиадина Α-ν ТЫЫсит аезЫчит <400> 585
Ьеи А1а Ьеи С1п ТЬг Ьеи Рго А1а МеЬ Суз
10
<210> 586
<211> 10
<212> РРТ
- 198 027259
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп коллагена альфа-1 IV типа Ното заргепз
<400> 586
Зег Агд Суз С1п Уа1 Суз МеЬ Агд Агд ТЬг 15 10
<210> <211> <212> <213> 587 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы альфа 1А потенциал-зависимого кальциевого канала Ното заргепз
<400> 587
С1и Азр Зег Азр С1и Азр С1и РЬе С1п 11е ТЬг С1и 15 10
<210> <211> <212> <213> 588 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-2 цепи коллагена типа XI Ното заргепз
<400> 588
С1у Зег Ьеи Азр Зег Ьеи Агд Агд С1и Т1е С1и С1п МеЬ Агд Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 589 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп коллагена альфа(I) Воз Ьаигиз
<400> 589
Ьеи Рго С1у Ьеи Ьуз С1у Низ Азп С1у Ьеи С1п С1у Ьеи Рго С1у Ьеи 15 10 15
А1а С1у Нгз Нгз 20
<210> <211> <212> <213> 590 5 РРТ Искусственная последовательность
<220>
- 199 027259 <223> Эпитоп предшественника ингибитора альфа-амилазы 0.28 (СШ) (Ϊ4ΜΑΙ-1) ТгШсит аезЫчит <400> 590
А1а Туг Рго Азр Уа1
5 <210> 591 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-энолазы Ното зартепз <400> 591
Ьуз Ые Нгз А1а Агд С1и Ые РНе Азр Зег Агд СТу Азп Рго ТНг Уа1
С1и <210> 592 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-фибриногена Ното зарлепз <400> 592
СТу Рго Агд Уа1 Уа1 С1и Агд Нгз С1п Зег А1а Суз Ьуз Азр Зег <210> 593 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-глиадина ТгШсит аезЫчит <400> 593
Ьеи СТу С1п СТу Зег РНе Агд Рго Зег С1п С1п Азп <210> 594 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-лактальбумина Воз Наигиз <400> 594
- 200 027259
Ьуз Азр Ьеи Ьуз СЬу Туг СЬу СЬу УаЬ Зег 15 10
<210> <211> <212> <213> 595 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника альфа-лактальбумина Воз Ьаигиз
<400> 595
Ьуз Суз СЬи УаЬ РЬе Агд СЬи Ьеи Ьуз Азр Ьеи Ьуз СЬу Туг 15 10
<210> <211> <212> <213> 596 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-31-казеина Воз Ьаигиз
<400> 596
Ьеи Азп СЬи Азп Ьеи Ьеи Агд РЬе РЬе УаЬ АЬа Рго РЬе Рго СЬп УаЬ 15 10 15
РЬе СЬу Ьуз СЬи 20
<210> <211> <212> <213> 597 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Ьаигиз
<400> 597
АЬа МеЬ СЬи Азр 11е Ьуз СЬп МеЬ СЬи АЬа
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 598 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника альфа-32-казеина Воз Ьаигиз
<400> 598
СЬи Азп Ьеи Суз Зег ТЬг РЬе Суз Ьуз СЬи 15 10
- 201 027259 <210> 599 <2Ы> 7 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина против пептида бета-амилоида Ното зартепз <400> 599
АЬа НЬз Не Тгр Тгр Азп Азр
5 <210> 600 <211> 24 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аквапорина-4 Ното зарЬепз <400> 600
РЬе Суз Рго Азр УаЬ СЬи РЬе Ьуз Агд Агд РЬе Ьуз СЬи АЬа РЬе Зег 15 10 15
Ьуз АЬа АЬа СЬп СЬп ТЬг Ьуз СЬу 20 <210> 601 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ага Ь 2.01 АгасЫз Ьуродаеа <400> 601
Суз Суз Азп СЬи Ьеи Азп СЬи РЬе СЬи Азп Азп СЬп Агд Суз МеЬ <210> 602 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп субъединицы 2 АТФ-зависимой ДНК-хеликазы 2 Ното зарЬепз <400> 602
СЬи СЬи АЬа Зег СЬу Зег Зег УаЬ ТЬг АЬа СЬи СЬи АЬа Ьуз Ьуз РЬе 15 10 15
Ьеи АЬа Рго Ьуз
- 202 027259 <210> 603 <211> 28 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аутоантигена Ното зартепз <400> 603
С1и 11е Агд Уа1 Агд Ьеи С1п Зег А1а Зег Рго Зег ТЬг Агд Тгр ТЬг 15 10 15
С1и Ьеи Азр Азр Уа1 Ьуз Агд Ьеи Ьеи Ьуз С1у Зег 20 25 <210> 604 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка анионного транспорта полосы 3 Ното зартепз <400> 604
Ьеи РЬе Ьуз Рго Рго Ьуз Туг Нтз Рго Азр Уа1 Рго Туг Уа1 Ьуз Агд <210> 605 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Вб ЗОК (34 кДа белка созревающих семян) С1устпе тах <400> 605
С1и Азр Тгр С1у С1и Азр С1у Туг Т1е Тгр Т1е С1п Агд Азп ТЬг <210> 606 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка Бенс Джонса НАС Ното зартепз <400> 606
А1а Тгр Нтз С1п С1п С1п Рго
5 <210> 607
- 203 027259
<211> <212> <213> 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ВеН ν 4 ВеНи1а репби1а
<400> 607
РНе А1а Агд А1а Азп Агд С1у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 608 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,3-глюканазы Миза аситтпаНа
<400> 608
С1у Ьеи РНе Туг Рго Азп Ьуз С1п Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 609 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,3-глюканазы Нецеа ЬгазШепзгз
<400> 609
СТу Ьеи РНе РНе Рго Азр Ьуз Агд Рго Ьуз Туг Азп Ьеи Азп РНе
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 610 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,3-глюканаза-подобного белка О1еа еигораеа
<400> 610
А1а С1у Агд Азп Зег Тгр Азп Суз Азр РНе Зег С1п 15 10
<210> <211> <212> <213> 611 6 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-2-гликопротеина 1 Ното зартепз
<400> 611
- 204 027259
Ьеи Ьуз ТЬг Рго Агд Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 612 6 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-2-гликопротеина I Ното зартепз
<400> 612
ТЬг Ьеи Агд Уа1 Туг Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 613 13 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-казеина Воз Ьаигиз
<400> 613
С1п Зег Ьуз Уа1 Ьеи Рго Уа1 Рго С1п Ьуз А1а Уа1 Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 614 12 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-казеина Воз Ьаигиз
<400> 614
Азр С1и Ьеи С1п Азр Ьуз 11е Нгз Рго РЬе А1а С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 615 10 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-лактоглобулина Воз Ьаигиз
<400> 615
А1а С1п Ьуз Ьуз 11е 11е А1а С1и Ьуз ТЬг
1 5 10
<210> <211> <212> 616 16 РЕТ
- 205 027259
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-лактоглобулина Воз Ьаигиз
<400> 616
А1а А1а Зег Азр Ые Зег Ьеи Ьеи Азр А1а С1п Зег А1а Рго Ьеи Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 617 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ботулинического нейротоксина типа Е Ното зартепз
<400> 617
Тгр Ьуз А1а Рго Зег Зег Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 618 19 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп антигена буллёзного пемфигоида Ното зартепз
<400> 618
Ьуз Зег ТЬг А1а Ьуз Азр Суз ТЬг РЬе Ьуз Рго Азр РЬе С1и МеЬ ТЬг 15 10 15
Уа1 Ьуз С1и
<210> <211> <212> <213> 619 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформ 1/2/3/4/5/8 антигена 1 буллёзного пемфигоида Ното зартепз
<400> 619
Ьеи ТЬг Азр ТЬг Ьуз ТЬг С1у Ьеи Н1з РЬе Азп Ые Азп С1и А1а Ые 15 10 15
С1и С1п С1у ТЬг
<210> <211> 20 620 8
- 206 027259 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена 16 кДа В№ Гадоругит езси1епЬит <400> 620
С1и С1у Уа1 Агд Азр Ьеи Ьуз С1и
5 <210> 621 <211> 17 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 3 субъединицы альфа 1А кальциевого канала Ното заргепз <400> 621
С1у Азп 11е С1у 11е Азр Уа1 С1и Азр С1и Азр Зег Азр С1и Азр С1и
РЬе <210> 622 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кальпастатина Ното заргепз <400> 622
А1а Уа1 Суз Агд ТЬг Зег МеЬ Суз Зег Т1е С1п Зег А1а Рго Рго <210> 623 <211> 18 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника калретикулина Ното заргепз <400> 623
Ьуз С1и С1п РЬе Ьеи Азр СТу Азр С1у Тгр ТЬг Зег Агд Тгр Т1е С1и
Зег Ьуз <210> 624
- 207 027259
<211> <212> <213> 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Са-чувствительного рецептора Ното зартепз
<400> 624
РЬе Уа1 А1а С1п Азп Ьуз 11е Азр Зег Ьеи Азп Ьеи Азр
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 625 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника каспазы-8 Ното зартепз
<400> 625
Азр Агд Азп С1у ТЬг Нтз Ьеи Азр А1а 1 5
<210> <211> <212> <213> 626 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы а центромерного белка А Ното зартепз
<400> 626
С1у Рго Зег Агд Агд С1у Рго Зег Ьеи С1у А1а Зег Зег Нтз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 627 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 80кДа центромерного белка В Ното зартепз
<400> 627
МеЬ С1у Рго Ьуз Агд Агд С1п Ьеи ТЬг РЬе 15 10
<210> <211> <212> <213> 628 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп центромерного белка-А Ното зартепз
<400> 628
- 208 027259
С1и А1а Рго Агд Агд Агд Зег Рго Зег Рго 15 10 <210> 629 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цепи А профилина пыльцы березы ВеЬи1а репби1а <400> 629
А1а С1п Зег Зег Зег РЬе Рго С1п РЬе Ьуз Рго С1п С1и Не ТЬг СТу
11е <210> 630 <211> 5 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цепи А, кристаллической структуры гликозилированного пятидоменного человеческого бета2-гликопротеина I, очищенного из плазмы крови Ното зартепз <400> 630
Агд С1у С1у МеЬ Агд
5 <210> 631 <211> 7 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цепи Н, трехмерной структуры человеческого иммуноглобулина с делецией в шарнирном участке Ното зартепз <400> 631
А1а Ьеи Рго А1а Рго Не С1и
5 <210> 632 <211> 27 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп фермента Р450зсс (ЕС 1.14.15.67) отщепления боковой цепи холестерина Ното зартепз <400> 632
- 209 027259
РЬе Азр Рго С1и Азп РЬе Азр Рго ТЬг Агд Тгр Ьеи Зег Ьуз Азр Ьуз 15 10 15
Азп 11е ТЬг Туг РЬе Агд Азп Ьеи СЬу РЬе СЬу
<210> <211> <212> <213> 20 25 633 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цитратсинтазы Ното зартепз
<400> 633
А1а Ьеи Ьуз Нгз Ьеи Рго Азп Азр Рго МеЬ
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 634 5 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп клаудина 11 Ното зартепз
<400> 634
А1а Ыз Агд С1и ТЬг
1 5
<210> <211> <212> <213> 635 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фактора свертывания крови VIII Ното зартепз
<400> 635
А1а Рго Азр Азр Агд Зег Туг Ьуз Зег С1п Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 636 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп коллагена а2(1) ОпсогЬупсЬиз туктзз
<400> 636
МеЬ Ьуз С1у Ьеи Агд С1у Ыз С1у С1у Ьеи С1п С1у МеЬ Рго С1у Рго 15 10 15
- 210 027259
Азп С1у Рго Зег 20 <210> 637 <211> 14 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-1(II) цепи коллагена Ното зардепз <400> 637
А1а Агд СТу А1а С1п С1у Рго Рго С1у А1а ТЕг С1у РЕе Рго <210> 638 <211> 8 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-1(VII) цепи коллагена Ното зардепз <400> 638
С1у ТЕг Ьеи Ндз Уа1 Уа1 С1п Агд
5 <210> 639 <211> 23 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-1(XVII) цепи коллагена Ното зардепз <400> 639
Агд Зег Т1е Ьеи Рго Туг С1у Азр Зег МеЕ Азр Агд Т1е С1и Ьуз Азр
Агд Ьеи С1п С1у МеЕ А1а Рго 20 <210> 640 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-3(IV) цепи коллагена Ното зардепз <400> 640
ТЕг А1а Т1е Рго Зег Суз Рго С1и С1у ТЕг Уа1 Рго Ьеи Туг Зег
- 211 027259 <210> 641 <211> 8 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп коллагена VII Ното заргепз <400> 641
11е 11е Тгр Агд Зег ТЬг С1п С1у
5 <210> 642 <211> 46 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп коллагена, тип I, альфа 2, Воз Ьаигиз <400> 642
А1а Рго СТу Рго Азр СТу Азп Азп СТу А1а С1п СТу Рго Рго СТу Ьеи
С1п С1у νηΐ С1п С1у С1у Ьуз С1у С1и С1п С1у Рго А1а С1у Рго Рго 20 25 30
С1у РЬе С1п С1у Ьеи Рго С1у Рго А1а С1у ТЬг А1а С1у С1и 35 40 45 <210> 643 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа 1 цепи коллагена II типа Ното заргепз <400> 643
Рго Рго С1у Рго ТЬг С1у А1а Зег С1у 1 5 <210> 644 <211> 11 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника изоформы 1 альфа 1 цепи коллагена II типа Ното заргепз <400> 644
- 212 027259
А1а Агд С1у Ьеи ТЬг С1у Агд Рго С1у Азр А1а 15 10
<210> <211> <212> <213> 645 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника изоформы 2 альфа 1 цепи коллагена II типа Ното зартепз
<400> 645
Ьеи Уа1 С1у Рго Агд С1у С1и Агд С1у РЬе Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 646 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы А субкомпонента С1д комплемента Ното зартепз
<400> 646
Ьуз С1у С1и С1п С1у С1и Рго С1у А1а 1 5
<210> <211> <212> <213> 647 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы РЗ комплекса конденсина-2 Ното зартепз
<400> 647
Рго ТЬг Рго С1и ТЬг С1у Рго Ьеи С1п Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 648 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника конглютина-7 АгасЫз Ьуродаеа
<400> 648
А1а А1а Ыз А1а Зег А1а Агд Θΐη Θΐη Тгр С1и Ьеи Θΐη С1у Азр
1 5 10 15
<210> <211> 649 8
- 213 027259
<212> <213> РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сг-ΡΙΙ Реггр1апеЬа атеггсапа
<400> 649
11е Агд Зег Тгр РЬе С1у Ьеи Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 650 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосЫ1оЬо1из 1ипаЬиз СуЬосЬготе с ергЬоре
<400> 650
С1и Азп Рго Ьуз Ьуз Туг Т1е Рго СТу ТЬг Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 651 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цитохрома Р450 ЗА1 РаЬЬиз погчедгсиз
<400> 651
Азр МеЬ Уа1 Ьеи Азп С1и ТЬг Ьеи Агд Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 652 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы Ь цитоскелет-ассоциированного белка 5 Ното зартепз
<400> 652
Суз СТп А1а Ьеи УаТ Агд МеЬ Ьеи А1а Ьуз Ьуз Рго СТу Тгр Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 653 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Ьег £ 2 ЬегтаЬорЬадогбез £аг1_пае
<400> 653
- 214 027259
Ые А1а ТНг Нгз А1а Ьуз Ые Агд Азр 1 5 <210> 654 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьег £ 7 ЬегтаНорНадогбез НаЫпае <400> 654
Нгз Ые СТу СТу Ьеи Зег Ые Ьеи Азр Рго Ые РНе СТу Уа1 Ьеи <210> 655 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьег р ЫегтаНорНадогбез рНегопуззгпиз <400> 655
А1а Агд С1и С1п Зег Суз Агд Агд Рго Азп А1а С1п Агд РНе СТу Ые
Зег Азп Туг Суз С1п Ые Туг Рго Рго Азп А1а Азп Ьуз Ые Агд С1и 20 25 30
А1а Ьеи А1а С1п ТНг Нгз Зег А1а Ые А1а Уа1 35 40 <210> 656 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена-полипептида Ьег р 7 ЬегтаНорНадогбез рНегопуззгпиз <400> 656
Нгз Ые СТу СТу Ьеи Зег Ые Ьеи Азр Рго Ые РНе А1а Уа1 Ьеи <210> 657 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп десмоглеина-1 Ното зартепз
- 215 027259 <400> 657
Агд СЬи Тгр Т1е Ьуз РЬе АЬа АЬа АЬа Суз Агд СЬи <210> 658 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника десмоглеина-3 Ното зарЬепз <400> 658
Агд СЬи Тгр УаЬ Ьуз РЬе АЬа Ьуз Рго Суз Агд СЬи <210> 659 <211> 30 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника белка десмоглеина-3 Ното зарЬепз <400> 659
Зег СЬп СЬи Рго АЬа СЬу ТЬг Рго МеЬ РЬе Ьеи Ьеи Зег Агд Азп ТЬг
СЬу СЬи УаЬ Агд ТЬг Ьеи ТЬг Азп Зег Ьеи Азр Агд СЬи СЬп 20 25 30 <210> 660 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп десмоплакина Ното зарЬепз <400> 660
СЬу Азп Зег Зег Туг Зег Туг Зег Туг Зег РЬе Зег <210> 661 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп десмоплакина изоформы II Ното зарЬепз <400> 661
Ьеи УаЬ Азр Агд Ьуз ТЬг СЬу Зег СЬп Туг Азр Ые СЬп Азр АЬа Ые 15 10 15
- 216 027259
Азр Ьуз СЬу Ьеи 20 <210> 662 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СРА_а дигидролипоамид-3ацетилтрансферазы (компонента Е2 пируватдегидрогеназного комплекса) Ното зарЬепз <400> 662
АЬа СЬи 11е СЬи ТЬг Азр Ьуз АЬа ТЬг 11е СЬу РЬе СЬи УаЬ СЬп СЬи 15 10 15
СЬи СЬу <210> 663 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ДНК-топоизомеразы 1 Ното зарЬепз <400> 663
СЬу УаЬ Рго 11е СЬи Ьуз 11е Туг Азп Ьуз ТЬг СЬп Агд СЬи Ьуз РЬе
АЬа <210> 664 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ДНК-топоизомеразы I Ното зарЬепз <400> 664
СЬи Ьеи Азр СЬу СЬп СЬи Туг УаЬ УаЬ СЬи РЬе Азр РЬе Ьеи СЬу Ьуз
Азр Зег 11е Агд 20 <210> 665 <211> 20
- 217 027259 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ДНК-топоизомеразы II бета Ното зартепз <400> 665
Нтз Рго МеЬ Ьеи Рго Азп Туг Ьуз Азп РЬе Ьуз С1у ТЬг 11е С1п С1и 15 10 15
Ьеи С1у С1п Азп 20
<210> 666
<211> 7
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп субъединицы КРВ1 ДНК-зависимой РНК-полимеразы II Ното зартепз
<400> 666
Туг Зег Рго ТЬг Зег Рго Зег 1 5
<210> 667
<211> 36
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы 2 ЕЗ-убиквитин-протеин лигазы ΤΚΙΜ9 Ното зартепз
<400> 667
А1а РЬе Азп Ьуз ТЬг С1у Уа1 Зег Рго Туг Зег Ьуз ТЬг Ьеи Уа1 Ьеи 15 10 15
С1п ТЬг Зег С1и С1у Ьуз А1а Ьеи С1п С1п Туг Рго Зег С1и Агд С1и 20 25 30
Ьеи Агд С1у Ые 35 <210> 668 <211> 39 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп энолазы 1 (2-фосфоглицерат дегидратазы) (2-фосфо-Ь-глицерат гидролиазы) СапсИба а1Ысапз <400> 668
- 218 027259
С1п А1а А1а Азп Азр Зег Туг А1а А1а С1у Тгр С1у Уа1 МеЬ Уа1 Зег 15 10 15
Ыз Агд Зег С1у С1и ТЬг С1и Азр ТЬг РЬе 11е А1а Азр Ьеи Зег Уа1 20 25 30
С1у Ьеи Агд Зег С1у С1п 11е 35 <210> 669 <211> 16 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп варианта энолазы 1 Ното зартепз <400> 669
Ьуз 11е Нтз А1а Агд С1и 11е РЬе Азр Зег Агд С1у Азп Рго ТЬг Уа1 <210> 670 <211> 21 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ЕИЗР-подобного белка Нечеа ЬгазШепзтз <400> 670
РЬе Рго Ьеи 11е ТЬг Суз Суз С1у Туг С1у С1у Ьуз Туг Азп РЬе Зег
Уа1 ТЬг А1а Рго Суз 20 <210> 671 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп энвоплакина Ното зартепз <400> 671
А1а С1у С1и ТЬг Ьуз Рго Зег Зег Зег Ьеи Зег 11е С1у Зег 11е 11е 15 10 15
Зег Ьуз Зег Рго 20 <210> 672
- 219 027259
- 220 027259 <211> 19 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бета-фибрина Ното зартепз <400> 676
А1а Азп Ьуз Туг 61п 11е Зег Уа1 Азп Ьуз Туг Агд С1у ТЬг А1а С1у 15 10 15
Азп А1а Ьеи
- 221 027259
Рго Уа1 Агд С1у 20 <210> 680 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бета-цепи фибриногена Ното зартепз <400> 680
Рго Агд Ьуз СТп Суз Зег Ьуз С1и Азр СТу СТу С1у Тгр Тгр Туг <210> 681 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СРА ά бета-цепи фибриногена Ното зартепз <400> 681
Азп С1и С1и СТу РЬе РЬе Зег АТа Агд СТу Нтз Агд Рго Ьеи Азр Ьуз
Ьуз <210> 682 <211> 24 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СРА т бета-цепи фибриногена Ното зартепз <400> 682
С1и С1и А1а Рго Зег Ьеи Агд Рго А1а Рго Рго Рго Ые Зег С1у С1у 15 10 15
С1у Туг Агд А1а Агд Рго А1а Ьуз 20 <210> 683 <211> б <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фибронектина Ното зартепз
- 222 027259 <400> 683
Ьеи ТНг Зег Агд Рго АТа
1 5
<210> <211> <212> <213> 684 18 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп филагрина Ното зартепз
<400> 684
Азр Зег С1у Нтз Агд С1у Туг Зег С1у Зег С1п А1а Зег Азр Азп С1и 15 10 15
СТу Шз
<210> <211> <212> <213> 685 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп родственного фоллистатину белка 1 Ното зартепз
<400> 685
Ьеи Ьуз РНе Уа1 С1и С1п Азп С1и 1 5
<210> <211> <212> <213> 686 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка ЕЗ ЕогкНеаб Ьох Ното зартепз
<400> 686
Рго ТНг Рго АТа Рго СТу Рго СТу Агд Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 687 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аутоантигенной декарбоксилазы глутаминовой кислоты САЬ65 Ното зартепз
<400> 687
АТа Рго АТа МеН 11е Рго Рго
- 223 027259
1 5
<210> <211> <212> <213> 688 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника гамма-глиадина ТггЫсит аезЫчит
<400> 688
Ьеи С1п Рго С1п С1п Рго РЬе Рго С1п С1п 15 10
<210> <211> <212> <213> 689 21 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз ЬЬиттг ЬЬиттг
<400> 689
А1а Низ ТЬг Азр РЬе А1а С1у А1а С1и А1а А1а Тгр С1у А1а ТЬг Ьеи 15 10 15
Азр ТЬг РЬе РЬе С1у
<210> <211> <212> <213> 20 690 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз ЬЬиттг ЬЬиттг
<400> 690
СТу Уа1 ТЬг Нтз Азр С1п Ьеи Азп Азп РЬе Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 691 23 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΐν СЫгопотиз ЬЬиттг
<400> 691
Ьуз А1а Низ ТЬг Азр РЬе А1а С1у А1а С1и А1а А1а Тгр С1у А1а ТЬг 15 10 15
- 224 027259
Ьеи Азр АЬа РЬе РЬе СЬу МеЬ 20 <210> 692 <211> 35 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-νί СЫгопотиз ЬЬиттЬ ЬЬиттЬ <400> 692
ТЬе УаЬ Зег РЬе Ьеи Зег СЬи УаЬ Ые Зег Ьеи АЬа СЬу Зег Азр АЬа
Азп 11е Рго А1а 11е С1п Азп Ьеи А1а Ьуз С1и Ьеи А1а ТЬг Зег Ыз 20 25 30
Ьуз Рго Агд 35 <210> 693 <211> 35 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-У1Ы СЫгопотиз ЬЬиттг ЬЬиттг <400> 693
Т1е Уа1 С1у РЬе РЬе Зег С1и Уа1 Т1е С1у Ьеи Т1е С1у Азп Рго С1и
Азп Агд Рго А1а Ьеи Ьуз ТЬг Ьеи 11е Азр С1у Ьеи А1а Зег Зег Ыз 20 25 30
Ьуз А1а Агд 35 <210> 694 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основной вакуолярной изоформы глюкан-эндо-1,3-бетаглюкозидазы Неиеа ЬгазШепзгз <400> 694
А1а Тгр Ьеи А1а С1п РЬе Уа1 Ьеи Рго 1 5
- 225 027259 <210> 695 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы Ното зартепз <400> 695
РЬе Агд С1и Агд С1п Зег Зег Ьуз Азп Ьеи Ьеи Зег Суз С1и Азп Зег
Азр Агд Азр А1а 20 <210> 696 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 1 Ното зартепз <400> 696
МеЬ А1а Зег Зег ТЬг Рго Зег Зег Зег А1а ТЬг Зег Зег Азп А1а С1у
А1а Азр Рго Азп 20 <210> 697 <211> 19 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз <400> 697
Рго С1у Зег С1у РЬе Тгр Зег РЬе С1у Зег С1и Азр С1у Зег С1у Азр
Зег С1и Азп <210> 698 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутаматного рецептора, ионотропного, Ν-метил ϋаспартата 2А Ното зартепз <400> 698
- 226 027259
Зег Уа1 Зег Туг Азр Азр Тгр Азр Туг Зег Ьеи С1и А1а Агд Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 699 14 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутатионпероксидазы-С1 Ното зардепз
<400> 699
Азп С1и Ндз Рго Уа1 РЕе А1а Туг Ьеи Ьуз Азр Ьуз Ьеи Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 700 14 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы с большим молекулярным весом ЬХ5 глютенина ТгдЕдсит аезЕдцит
<400> 700
А1а С1п СТу С1п С1п Рго С1у С1п С1у С1п С1п С1у С1п С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 701 5 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника субъединицы с большим молекулярным весом ЬХ5 глютенина ТгдЕдсит аезЕдцит
<400> 701
С1п С1п Рго С1у С1п
1 5
<210> <211> <212> <213> 702 5 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника субъединицы с малым молекулярным весом глютенина ТгдЕдсит аезЕдцит
<400> 702
С1п С1п С1п Рго Рго 1 5
- 227 027259 <210> 703 <2Ы> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника богатого глицином структурного белка 1.8 клеточной стенки РЬазеоЬиз чиЬдагЬз <400> 703
СЬу СЬу Туг СЬу Азр СЬу СЬу АЬа НЬз СЬу СЬу СЬу Туг СЬу СЬу <210> 704 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глицинина АгасЫз Ьуродаеа <400> 704
АЬа Ьеи Зег Агд Ьеи УаЬ Ьеи Агд Агд Азп АЬа Ьеи Агд Агд Рго <210> 705 <211> 13 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глицинина СЬ СЬусЬпе тах <400> 705
СЬу АЬа ТЬе УаЬ ТЬг УаЬ Ьуз СЬу СЬу Ьеи Зег УаЬ Ые <210> 706 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глицинина С2 СЬусЬпе тах <400> 706
АЬа Ьеи Зег Агд Суз ТЬг Ьеи Азп Агд Азп АЬа Ьеи Агд Агд Рго <210> 707 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена группы V НоЬсиз ЬапаЬиз
- 228 027259 <400> 707
А1а Азп Уа1 Рго Рго А1а Азр Ьуз Туг Ьуз ТЬг РЬе С1и А1а А1а 15 10 15 <210> 708 <211> 38 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка Си Ното заргепз
<400> 708
11е Азр 1 А1а Рго Ьуз 5 Рго Ьуз Ьуз МеЬ Ьуз 10 Ьуз С1и Ьуз С1и МеЬ 15 Азп
С1у С1и ТЬг Агд 20 С1и Ьуз Зег Рго Ьуз 25 Ьеи Ьуз Азп С1у РЬе 30 Рго Нгз
Рго С1и Рго Азр Суз Азп
<210> 709 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп члена 0 семейства гистонов Н1 Ното заргепз <400> 709
Ьуз С1и 11е Ьуз Ьуз Уа1 А1а ТЬг Рго Ьуз Ьуз А1а Зег Ьуз Рго Ьуз 15 10 15
Ьуз <210> 710 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бОкДа белка теплового шока 1 (шаперонина) Ното заргепз <400> 710
А1а Туг А1а Ьуз Азр Уа1 Ьуз РЬе С1у А1а Азр А1а
10 <210> 711 <211> б
- 229 027259
<212> <213> РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЗР 90-бета белка теплового шока Ното зарЬепз
<400> 711
С1у Ьеи С1и Ьеи Рго С1и
1 5
<210> <211> <212> <213> 712 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка 17 группы с высокой подвижностью Ното зарЬепз
<400> 712
Ьуз Ьуз А1а Рго А1а Ьуз Ьуз С1у С1и Ьуз Уа1 Рго Ьуз С1у Ьуз 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 713 22 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка В1 группы с высокой подвижностью Ното зарЬепз
<400> 713
А1а Ьуз С1у Ьуз Рго Азр А1а А1а Ьуз Ьуз С1у Уа1 Уа1 Ьуз А1а С1и 15 10 15
Ьуз Зег Ьуз Ьуз Ьуз Ьуз
<210> <211> <212> <213> 20 714 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Ьох 2 группы с высокой подвижностью Ното зарЬепз
<400> 714
РЬе С1и Азр МеЬ А1а Ьуз Зег Азр Ьуз А1а Агд Туг Азр Агд С1и
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 715 43 РРТ Искусственная последовательность
<220>
- 230 027259
- 231 027259
<211> <212> <213> 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп гистона НЗ Ното зартепз
<400> 719
Ьеи Рго РНе С1п Агд Ьеи Уа1 Агд С1и Ые А1а С1п Азр РНе Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 720 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп гистон НЗ-подобного центромерного белка А Ното зартепз
<400> 720
Ьуз Рго С1и А1а Рго Агд Агд Агд Зег Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 721 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-27 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното зартепз
<400> 721
Ьуз А1а Ьуз А1а С1п ТНг Азр Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 722 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-В27 Ното зартепз
<400> 722
А1а Ьуз А1а 61п ТНг Азр Агд 61и Азр Ьеи Агд ТНг Ьеи Ьеи Агд Туг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 723 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-ОРЗ Ното зартепз
- 232 027259 <400> 723
Агд Рго Азр А1а С1и Туг Тгр Азп Зег С1п Ьуз Азр Ьеи Ьеи С1и С1п 15 10 15
Ьуз Агд С1у Агд 20 <210> 724 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НМС-17 Ното зартепз <400> 724
Азр СТу Ьуз А1а Ьуз Уа1 Ьуз Азр С1и Рго СТп Агд Агд Зег А1а <210> 725 <211> 13 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка ΗΝΡΝΡΑ2Β1 Ното зартепз <400> 725
С1и ТЬг ТЬг С1и С1и Зег Ьеи Агд Азп Туг Туг С1и СТп <210> 726 <211> 35 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гипотетического белка Ното зартепз <400> 726
А1а Азп С1и Азр А1а А1а С1п С1у 11е А1а Азп Тгр Азр А1а Уа1 С1п 15 10 15
Азр 11е А1а Азп С1и Азр С1у РЬе Нтз С1у 11е Азр 11е С1и Азр А1а 20 25 30
А1а С1п С1у 35
<210> 727
<211> 12
<212> РРТ
- 233 027259 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гипотетического белка Огуга заЫча группы ЬаропЬса <400> 727
АЬа РЬе Азп НЬз РЬе СЬу 11е СЬп Ьеи УаЬ СЬп Агд <210> 728 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп С-области альфа-1 цепи 1д Ното зарЬепз <400> 728
Рго УаЬ Рго Зег ТЬг Рго Рго ТЬг Рго Зег Рго Зег ТЬг Рго Рго ТЬг
Рго Зег Рго Зег 20 <210> 729 <211> 7 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп С-области гамма-1 цепи 1д Ното зарЬепз <400> 729
Ьуз РЬе Азп Тгр Туг УаЬ Азр 1 5 <210> 730 <211> 7 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп С-области гамма-3 цепи Ьд Ното зарЬепз <400> 730
Азр СЬу Зег РЬе РЬе Ьеи Туг 1 5 <210> 731 <211> 7 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ν-ΙΙΙ области (АРТ) тяжелой цепи Ьд Ното зарЬепз
- 234 027259 <400> 731
Суз Зег Уа1 Меб Шз С1и С1у
1 5
<210> <211> <212> <213> 732 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-ΙΙ области МСС лямбда-цепи 1д Ното зартепз
<400> 732
Зег С1у Ьеи С1п А1а С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз Зег Зег Туг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 733 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-области Ь-цепи 1д Ното зартепз
<400> 733
А1а Рго Зег Уа1 ТЬг Ьеи РЬе 1 5
<210> <211> <212> <213> 734 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи иммуноглобулина Ното зартепз
<400> 734
Азр Ьуз Зег Агд Тгр С1п С1и 1 5
<210> <211> <212> <213> 735 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп легкой цепи иммуноглобулина Ното зартепз
<400> 735
Ьуз А1а ТЬг Ьеи Уа1 Суз Ьеи 11е Зег Азр РЬе Туг Рго С1у А1а Уа1
1 5 10 15
<210> 736
- 235 027259 <211> 7 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина Ното зартепз <400> 736
А1а С1у С1и Ьуз Уа1 ТЬг МеЬ
5 <210> 737 <211> 3 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз <400> 737
ТЬг Зег 11е <210> 738 <211> 14 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интегрина альфа-6 Ното зартепз <400> 738
Ьеи Ьуз Агд Азр МеЬ Ьуз Зег А1а Нтз Ьеи Ьеи Рго С1и Нтз <210> 739 <211> 18 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника интегрина бета-3 Ното зартепз <400> 739
Суз А1а Рго С1и Зег 11е С1и РЬе Рго Уа1 Зег С1и А1а Агд Уа1 Ьеи
61и Азр <210> 740 <211> 14 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность
- 236 027259
<220> <223> Эпитоп интерферона альфа 2 Ното зартепз
<400> 740
Суз Азр Ьеи Рго С1п ТЬг Нтз Зег Ьеи С1у Зег Агд Агд ТЬг 15 10
<210> <211> <212> <213> 741 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп интерферона альфа А Ното зартепз
<400> 741
С1и Азр Зег 11е Ьеи А1а Уа1 Агд Ьуз Туг РЬе С1п Агд 11е 15 10
<210> <211> <212> <213> 742 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника интерферона бета Ното зартепз
<400> 742
Нтз Ьеи Ьуз Агд Туг Туг СТу Агд 11е Ьеи Нтз Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 743 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп интерферона-альфа 2 Ното зартепз
<400> 743
Ьеи МеЬ Ьеи Ьеи АТа С1п МеЬ Агд Агд 11е Зег Ьеи РЬе Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 744 37 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника островкового амилоидного полипептида Ното зартепз
<400> 744
МеЬ СТу 11е Ьеи Ьуз Ьеи С1п Уа1 РЬе Ьеи Ые Уа1 Ьеи Зег Уа1 АТа
- 237 027259
Ьеи Азп Нтз Ьеи Ьуз А1а ТЬг Рго 11е С1и Зег Ыз С1п Уа1 С1и Ьуз 20 25 30
Агд Ьуз Суз Азп ТЬг 35 <210> 745 <211> 14 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника каппа-казеина Воз Ьаигиз <400> 745
А1а Ьуз Туг 11е Рго 11е С1п Туг Уа1 Ьеи Зег Агд Туг Рго <210> 746 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп антигена Ки Ното зартепз <400> 746
Агд С1у Азр С1у Рго РЬе Агд Ьеи С1у С1у <210> 747 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп лейкотриенового В4 рецептора 2 Ното зартепз <400> 747
С1у Агд С1у Азп С1у Азр Рго С1у С1у С1у МеЬ С1и Ьуз Азр С1у <210> 748 <211> 14 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гистона Н1е печени Ното зартепз <400> 748
11е Ьуз Ьуз Уа1 А1а ТЬг Рго Ьуз Ьуз А1а Зег Рго Ьуз Ьуз
- 238 027259 <210> 749 <211> 23 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп волчаночного белка Ьа Ното зартепз <400> 749
А1а С1п Рго С1у Зег С1у Ьуз С1у Ьуз Уа1 С1п РЬе С1п С1у Ьуз Ьуз
ТЬг Ьуз РЬе А1а Зег Азр Азр 20 <210> 750 <211> 30 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника белка гена активации лимфоцитов-3 Ното зартепз <400> 750
С1у Рго Рго А1а А1а А1а Рго С1у Нтз Рго Ьеи А1а Рго С1у Рго Нтз 15 10 15
Рго А1а А1а Рго Зег Зег Тгр С1у Рго Агд Рго Агд Агд Туг 20 25 30 <210> 751 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп мускаринового холинэргического рецептора тЗ Ното зартепз <400> 751
С1и Рго ТЬг Т1е ТЬг РЬе С1у ТЬг А1а Т1е <210> 752 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена А1Ь а 1 А1Ьегпагта а1ЬегпаЬа <400> 752
- 239 027259
А1а Азр Рго Уа1 ТНг ТНг С1и С1у Азр Туг Уа1 Уа1 Ьуз Ые Зег С1и 15 10 15
РНе Туг С1у Агд 20
<210> <211> <212> <213> 753 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αηί з 1 Апгзакгз згтр1ех
<400> 753
Суз Ьуз МеН Рго Азр Агд С1у А1а Суз А1а Ьеи С1у Ьуз Ьуз Рго 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 754 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Азр £ 1 АзрегдЫ1из НитгдаНиз
<400> 754
Ьеи Азп Рго Ьуз ТНг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз Агд Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 755 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Азр £ 2 АзрегдЫ1из £игги_да£из
<400> 755
АТа Шз Ые Ьеи Агд Тгр СТу Азп С1и Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 756 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена бета-лактоглобулина Воз £аигиз
<400> 756
Ьеи С1п Ьуз Тгр С1и Азп Азр С1и Суз А1а С1п Ьуз Ьуз Ые Ые А1а 15 10 15
- 240 027259
СЬи Ьуз ТЬг Ьуз 20
<210> <211> <212> <213> 757 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеЫз саЬиз
<400> 757
Азр АЬа Ьуз МеЬ ТЬг СЬи СЬи Азр Ьуз СЬи Азп АЬа Ьеи Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 758 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 2 главного аллергена I РеЫз саЬиз
<400> 758
СЬи Рго СЬи Агд ТЬг АЬа МеЬ Ьуз Ьуз Ые СЬп Азр Суз Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 759 Ы РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеЫз саЬиз
<400> 759
Ьеи Ьеи Азр Ьуз Ые Туг ТЬг Зег Рго Ьеи Суз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 760 29 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Тиг с1-ТигЬо согпиЬиз ТигЬо согпиЬиз
<400> 760
Ьеи СЬи Азр СЬи Ьеи Ьеи АЬа СЬи Ьуз СЬи Ьуз Туг Ьуз АЬа Ые Зег 15 10 15
Азр СЬи Ьеи Азр СЬп ТЬг РЬе АЬа СЬи Ьеи АЬа СЬу Туг
- 241 027259 <210> 761 <211> 25 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена клеща домашней пыли РегтаЬорЬадогсТез рЬегопуззгпиз <400> 761
Ьеи А1а Нгз Агд Азп С1п Зег Ьеи Азр Ьеи А1а С1и С1п С1и Ьеи Уа1 15 10 15
Азр Суз А1а Зег С1п Нгз С1у Суз Нгз 20 25 <210> 762 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηβν Ь 5 Неуеа ЬгазШепзгз <400> 762
А1а Рго Рго А1а Зег С1и С1п С1и ТЬг
5 <210> 763 <211> 43 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Рег ρ 1 фекалий клеща РегтаЬорЬадоШез рЬегопузз1пиз <400> 763
АТа Агд С1и С1п Зег Суз Агд Агд Рго Азп АТа С1п Агд РЬе С1у 11е
Зег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп А1а Азп Ьуз 11е Агд С1и 20 25 30
А1а Ьеи А1а С1п Рго С1п Агд Туг Суз Агд Нгз 35 40 <210> 764 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность
- 242 027259 <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы 01еа еигораеа <400> 764
РЬе ТЬг С1и Уа1 СТу Туг ТЬг Агд А1а С1и СТу Ьеи <210> 765 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс1и1а <400> 765
Азр СТу Азр Азп Ьеи РЬе Рго Ьуз Уа1 А1а <210> 766 <211> 11 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы СЬатаесураггз оЬЬиза <400> 766
Тгр Агд Зег ТЬг С1п Азр Зег РЬе Азп Азп СТу <210> 767 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1 пыльцы Согу1из аче11апа <400> 767
Туг Уа1 Ьеи Азр СТу Азр Ьуз Ьеи Ьеи Рго Ьуз Уа1 А1а Рго С1п А1а
Ьеи <210> 768 <211> 27 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Ηοΐ 1 1 пыльцы НоТсиз ТапаЬиз
- 243 027259 <400> 768
А1а Ьуз Зег ТЬг Тгр Туг С1у Ьуз Рго ТЬг С1у А1а С1у Рго Ьуз Азр
Азп С1у С1у А1а Суз С1у Туг Ьуз Азр Уа1 Азр 20 25 <210> 769 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Ьип а 1 пыльцы Ьипгрегиз азЬег <400> 769
А1а РЬе Азп С1п РЬе С1у Рго Азп А1а С1у С1п Агд <210> 770 <211> 34 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена О1е е 1 пыльцы О1еа еигораеа <400> 770
Зег СТу Агд Ьуз Азр Суз Азп С1и Ые Рго ТЬг С1и С1у Тгр Уа1 Ьуз
Рго Зег Ьеи Ьуз РЬе Ые Ьеи Азп ТЬг Уа1 Азп С1у ТЬг ТЬг Агд ТЬг 20 25 30
Уа1 Азп <210> 771 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп та1 ά 3 Ма1из х ботезЫса <400> 771
Агд ТЬг ТЬг А1а Азр Агд С1п ТЬг А1а 1 5 <210> 772 <211> 15
- 244 027259
<212> <213> РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка МВР Ното зардепз
<400> 772
С1и Азп Рго Уа1 Уа1 Ндз РЕе РЕе Ьуз Азп Ые Уа1 ТЕг Рго Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 773 30 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформа СЕА а рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона Ното зардепз
<400> 773
А1а С1и Ндз А1а Зег Агд МеЕ Зег Уа1 Ьеи Агд А1а Ьуз Рго МеЕ Зег 15 10 15
Азп Зег С1п Агд Ьеи Ьеи Ьеи Ьеи Зег Рго СТу Зег Рго Рго
<210> <211> <212> <213> 20 25 30 774 16 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника белка Рте1 17 меланоцитов Ното зардепз
<400> 774
С1п Уа1 Рго ТЕг ТЕг С1и Уа1 Уа1 СТу ТЕг ТЕг Рго С1у С1п А1а Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 775 6 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-ϋΕΒΙ МНС класса II Ното зардепз
<400> 775
С1и С1п Агд Агд А1а А1а
1 5
<210> <211> <212> <213> 776 20 РЕТ Искусственная последовательность
- 245 027259
<220> <223> Эпитоп НЬА-ЬР1-бета МНС Ното зартепз
<400> 776
Агд Рго Азр А1а С1и Туг Тгр Азп Зег С1п Ьуз Азр Ьеи Ьеи С1и С1п 15 10 15
Агд Агд А1а А1а 20
<210> <211> <212> <213> 777 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп клещевого аллергена В1о £ 5 В1отта ЬгортсаЫз
<400> 777
С1и С1и А1а С1п ТЬг Ьеи Зег Ьуз Ые Ьеи Ьеи Ьуз Азр Ьеи Ьуз С1и
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 778 5 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег £ 2 Вегта£орЬадотс1ез £агтпае
<400> 778
Азр Рго Суз Ые Ые
1 5
<210> <211> <212> <213> 779 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 Вегта£орЬадотс1ез р£егопуззтпиз
<400> 779
Азр С1п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз А1а Азп Нтз С1и Ые Ьуз Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 780 33 РРТ Искусственная последовательность
<220>
- 246 027259 <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьертс1од1урЬиз безЬгисЬог <400> 780
А1а А1а Азп С1п Азр ТЬг А1а Ьуз Уа1 ТЬг Т1е Ьуз Уа1 Ьеи А1а Ьуз
Уа1 А1а С1у ТЬг ТЬг 11е С1п Уа1 Рго С1у Ьеи С1и ТЬг Азр С1у Суз 20 25 30
Ьуз <210> 781 <211> 6 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп мономерного ингибитора альфа-амилазы ТгтЫсит аезЫчит <400> 781
А1а А1а Зег Уа1 Рго С1и
5 <210> 782 <211> 21 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп мускаринового ацетилхолинового рецептора М1 Ното зартепз <400> 782
С1п Туг Ьеи Уа1 С1у С1и Агд ТЬг Уа1 Ьеи А1а С1у С1п Суз Туг 11е 15 10 15
С1п РЬе Ьеи Зег С1п 20 <210> 783 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зартепз <400> 783
Азр Зег Туг ТЬг Ьеи ТЬг С1и С1и Ьеи А1а Туг А1а С1и Т1е Агд Уа1
- 247 027259
Ьуз
<210> <211> <212> <213> 784 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп основного белка миелина Ното зартепз
<400> 784
Ые Уа1 ТЬг Рго Агд ТЬг Рго Рго Рго Зег С1п СТу Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 785 26 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп миелин-олигодендроцит-гликопротеина Ното зартепз
<400> 785
А1а Ьеи Уа1 С1у Азр С1и Уа1 С1и Ьеи Рго Суз Агд Ые Зег Рго С1у 15 10 15
Ьуз Азп А1а ТЬг СТу МеЬ С1и Ьеи СТу Тгр
<210> <211> <212> <213> 20 25 786 5 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы альфа 6 предшественника миелин олигодендроцит-гликопротеина Ното зартепз
<400> 786
Ыз Агд ТЬг РЬе С1и 1 5
<210> <211> <212> <213> 787 5 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното зартепз
<400> 787
А1а Азр А1а Агд МеЬ 1 5
- 248 027259 <210> 788 <2Ы> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зартепз <400> 788
СЬу НЬз Тгр СЬу АЬа Тгр МеЬ Рго Зег Зег Ые Зег АЬа РЬе СЬи СЬу 15 10 15
ТЬг Суз УаЬ Зег Ые 20 <210> 789 <211> 26 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника миелин-олигодендроцитгликопротеина Ното зарЬепз <400> 789
СЬу СЬп РЬе Агд УаЬ Ые СЬу Рго Агд НЬз Рго Ые Агд АЬа Ьеи УаЬ
СЬу Азр СЬи УаЬ СЬи Ьеи Рго Суз Агд Ые 20 25 <210> 790 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника миелобластина Ното зарЬепз <400> 790
АЬа НЬз Агд Рго Рго Зег Рго АЬа 1 5 <210> 791 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миелопероксидазы Ното зарЬепз <400> 791
- 249 027259
С1у Зег А1а Зег Рго МеЬ С1и Ьеи Ьеи Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 792 20 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп миозина-11 Ното зартепз
<400> 792
А1а Ьеи Ьуз ТЬг С1и Ьеи С1и Азр ТЬг Ьеи Азр Зег ТЬг А1а ТЬг С1п 15 10 15
С1п С1и Ьеи Агд
<210> <211> <212> <213> 20 793 8 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелого полипептида нейрофиламента (ΝΓ-Η) (триплетногой Н белка нейрофиламента) (200 кДа белка нейрофиламента) Ното зартепз
<400> 793
А1а Ьуз Зег Рго С1и Ьуз А1а Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 794 16 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа субъединицы никотинового ацетилхолинового рецептора|альфа субъединицы АСЬЕ Ното зартепз
<400> 794
С1и Уа1 Азп С1п 11е Уа1 ТЬг ТЬг Азп Уа1 Агд Ьеи Ьуз С1п С1п Тгр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 795 10 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп негистонного хромосомального белка НМС-17 Ното зартепз
<400> 795
- 250 027259
Уа1 Ьуз Азр С1и Рго С1п Агд Агд Зег А1а 15 10 <210> 796 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз агтепгаса <400> 796
Уа1 Азп Рго Азп Азп А1а А1а А1а Ьеи
5 <210> 797 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 (ЬТР 1) (главного аллергена Рги аг 3) Ргипиз агтепгаса <400> 797
Ьеи А1а Агд ТЬг ТЬг Рго Азр Агд Агд ТЬг А1а Суз Азп Суз Ьеи
<210> 798
<211> 18
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1
(ЬТР 1) (главного аллергена Рги б 3) Ргипиз ботезЫса
<400> 798
Ьеи А1а Агд ТЬг ТЬг А1а Азр Агд Агд А1а А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз 15 10 15
С1п Ьеи <210> 799 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника неспецифического липидтранспортирующего белка (ЬТР) (аллергена Ма1 б 3) Ма1из х ботезЫса
- 251 027259 <400> 799
АЬа Азр Агд СЬп ТЬг АЬа Суз Азп Суз Ьеи Ьуз Азп Ьеи АЬа СЬу <210> 800 <211> 10 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп субъединицы ΝΕ2 рецептора ΝΜΏΑ Ното зарЬепз <400> 800
Азр Тгр СЬи Туг Зег УаЬ Тгр Ьеи Зег Азп
10 <210> 801 <211> 8 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 ядерного аутоантигена Зр-100 Ното зарЬепз <400> 801
СЬи УаЬ РЬе 11е Зег АЬа Рго Агд 1 5 <210> 802 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка ОЬе е 1 ОЬеа еигораеа <400> 802
СЬи Азр УаЬ Рго СЬп Рго Рго УаЬ Зег СЬп РЬе НЬз <210> 803 <211> 25 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка ОЬе е 1.0102 ОЬеа еигораеа <400> 803
СЬи Азр УаЬ Рго СЬп Рго Рго УаЬ Зег СЬп РЬе НЬз ТЬе СЬп СЬу СЬп
УаЬ Туг Суз Азр ТЬг Суз Агд АЬа СЬу
25
- 252 027259 <210> 804 <211> 10 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп запасного белка омега-глиадина ТгШсит аезЫчит <400> 804
С1п С1п Рго С1п С1п Зег РЬе Рго С1п С1п <210> 805 <211> 7 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп омега-5 глиадина ТггЫсит. аезЫчит.
<400> 805
С1п С1п РЬе Низ С1п С1п С1п
5 <210> 806 <211> 35 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника оризина АзрегдШиз ЬитгдаЬиз <400> 806
АТа Зег Азп ТЬг Зег Рго АТа Зег АТа Рго Азп АТа Ьеи ТЬг Уа1 АТа
А1а 11е Азп Ьуз Зег Азп А1а Агд А1а Зег РЬе Зег Азп Туг С1у Зег 20 25 30
Уа1 Уа1 Азр 35 <210> 807 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из <400> 807
Суз РЬе Азр Уа1 РЬе Ьуз С1и Ьеи Ьуз 1 5
- 253 027259
<210> <211> <212> <213> 808 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овомукоида Са11из да11из
<400> 808
Суз Азп РЬе Суз Азп А1а Уа1 Уа1 С1и Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 809 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника овомукоида Са11из да11из
<400> 809
А1а С1и Уа1 Азр Суз Зег Агд РЬе Рго Азп А1а ТЬг Азр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 810 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Вероятный эпитоп предшественника тиоловой протеазы Р34 С1ус1пе тах
<400> 810
А1а Зег Тгр Азр Тгр Агд Ьуз Ьуз С1у Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 811 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Вероятный эпитоп предшественника тиоловой протеазы Р34; С1у т 1 С1ус1пе тах
<400> 811
Рго С1п С1и РЬе Зег Ьуз Ьуз ТЬг Туг С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 812 9 РРТ Искусственная последовательность
- 254 027259
- 255 027259
<210> <211> <212> <213> 816 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп парвальбумина бета Сабиз тогЬиа саПапаз
<400> 816
А1а А1а С1и А1а А1а Суз РЬе Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 817 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп парвальбумин-подобного белка 1 За1то за1аг
<400> 817
А1а Азр 11е Ьуз ТЬг А1а Ьеи С1и А1а Агд Ьуз А1а А1а Азр ТЬг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 818 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника связанного с патогенезом белка Ьипгрегиз азЬег
<400> 818
А1а Азр 11е Азп А1а Уа1 Суз Рго Зег С1и Ьеи Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 819 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп пектатлиазы ИгсоЫапа ЬаЬасит
<400> 819
А1а Туг Азп Низ РЬе С1у Ьуз Агд Ьеи Азр С1п Агд 15 10
<210> <211> <212> <213> 820 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп пектатлиазы 2 группы ААА Миза аситгпаЬа
- 256 027259 <400> 820
А1а РЬе Азп Нгз РЬе С1у С1и С1у Ьеи Т1е СЬп Агд <210> 821 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Реп а 1 ГагЬапЬерепаеиз агЬесиз <400> 821
А1а Азп 11е С1п Ьеи Уа1 С1и Ьуз Азр Ьуз А1а Ьеи Зег Азп А1а <210> 822 <211> 43 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена
Рег ρ 1 фекалий клеща) (аллергена Рег ρ I) РегтаЬорЬадоШез рЬегопуззгпиз <400> 822
А1а Агд С1и С1п Зег Суз Агд Агд Рго Азп А1а С1п Агд РЬе С1у 11е 15 10 15
Зег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп Уа1 Азп Ьуз 11е Агд С1и 20 25 30
А1а Ьеи А1а С1п ТЬг Нгз Зег А1а 11е А1а Уа1 35 40 <210> 823 <211> 3 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка перицентриолярного вещества 1 Ното зартепз <400> 823
Ьуз Азр Суз <210> 824 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 257 027259 <220>
<223> Эпитоп периплакина Ното зартепз <400> 824
Ые Нтз Азр Агд Ьуз Зег С1у Ьуз Ьуз РЬе Зег Ые С1и С1и А1а Ьеи 15 10 15
С1п Зег С1у Агд 20 <210> 825 <211> 45 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Артз те11т£ега <400> 825
Ьеи 1 Ые Азр ТЬг Ьуз 5 Суз Туг Ьуз Ьеи С1и 10 Нтз Рго Уа1 ТЬг С1у 15 Суз
С1у С1и Агд ТЬг С1и С1у Агд Суз Ьеи Нтз Туг ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег
20 25 30
Ьуз Рго Ьуз Уа1 Туг С1п Тгр РЬе Азр Ьеи Агд Ьуз Туг
35 40 45
<210> 826
<211> 14
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника пилосулина-1 (главного
аллергена Муг р ι; ι (Муг р I) Мугтеста рт1ози1а
<400> 826
Ьуз С1и А1а Не Рго МеЬ А1а Уа1 С1и МеЬ А1а Ьуз Зег С1п
10 <210> 827 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника ингибитора протеазы С1 плазмы Ното зартепз <400> 827
А1а Зег А1а Ые Зег Уа1 А1а Агд
5
- 258 027259
<210> <211> <212> <213> 828 6 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп гликопротеина Ша тромбоцитов Ното зартепз
<400> 828
Агд АТа Агд А1а Ьуз Тгр
1 5
<210> <211> <212> <213> 829 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы СРА Ь белка, содержащего плексиновый домен 1, Ното зартепз
<400> 829
Азп Суз Зег Тгр Суз Шз Уа1 Ьеи С1п Агд Суз Зег 15 10
<210> <211> <212> <213> 830 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 100кДа ядерного белка РМ/Зс1 Ното зартепз
<400> 830
Суз Ые А1а А1а Ьуз Ьуз Ые Ьуз С1п Зег Уа1 С1у Азп Ьуз Зег
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 831 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полкальцина ВеН ν 4 ВеНи1а репби1а
<400> 831
РНе С1у Агд А1а Азп Агд С1у Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 832 36 РРТ Искусственная последовательность
- 259 027259 <220>
<223> Эпитоп полкальцина РЬ1 р 7 (кальций-связывающего аллергена РЬ1 р 7 пыльцы) (Р7) РЫеит. ргаЬепзе <400> 832
А1а Азр Азр МеЬ С1и Агд Ые РЬе Ьуз Агд РЬе Азр ТЬг Азп СТу Азр
С1у Ьуз Ые Зег Ьеи Зег С1и Ьеи ТЬг Азр А1а Ьеи Агд ТЬг Ьеи С1у 20 25 30
Зег ТЬг Зег А1а 35 <210> 833 <211> 25 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоЫит регеппе <400> 833
С1и СТу СТу ТЬг Ьуз Зег С1и Уа1 С1и Азр Уа1 Ые Рго С1и СТу Тгр
Ьуз А1а Азр ТЬг Зег Туг Зег А1а Ьуз 20 25 <210> 834 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 1.4 пыльцы АтЬгозга агЬетгзЫЬоЫа <400> 834
А1а РЬе Азп Ьуз РЬе ТЬг Азр Азп Уа1 Азр СТп Агд <210> 835 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ а 2 пыльцы АтЬгозга агЬетгзЫЬоЫа <400> 835
МеЬ Рго Агд Суз Агд РЬе С1у РЬе 1 5
- 260 027259 <210> 836 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозга аг1ет1зН£оПа чаг. е1аЫог <400> 836
Суз Азр Т1е Ьуз Азр Рго Ые Агд Ьеи С1и Рго СТу С1у Рго Азр <210> 837 <211> 31 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена ВеЬ ν 1 пыльцы ВеЬи1а репс1и1а <400> 837
Ьуз А1а С1и С1п Уа1 Ьуз А1а Зег Ьуз С1и МеЬ С1у С1и ТЬг Ьеи Ьеи
Агд А1а Уа1 С1и Зег Туг Ьеи Ьеи А1а Нгз Зег Азр А1а Туг Азп 20 25 30 <210> 838 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргаЬепзгз <400> 838
А1а А1а Азп Ьуз Туг Ьуз ТЬг РЬе Уа1 А1а ТЬг РЬе С1у А1а А1а Зег 15 10 15
Азп Ьуз А1а РЬе 20 <210> 839 <211> 25 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьо1 ρ 2-А пыльцы (Ьо1 р Ы-А) ЬоЫит. регеппе <400> 839
С1и Ьуз С1у МеЬ Агд Азп Уа1 РЬе Азр Азр Уа1 Уа1 Рго А1а Азр РЬе
- 261 027259
Ьуз Уа1 С1у ТЕг ТЕг Туг Ьуз Рго С1и 20 25 <210> 840 <211> 27 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьо1 р 3 пыльцы (Ьо1 ρ III) ЬоПит регеппе <400> 840
Ьуз СТу С1у МеЕ Ьуз Азп Уа1 РЕе Азр С1и Уа1 Ые Рго ТЕг А1а РЕе
ТЕг Уа1 С1у Ьуз ТЕг Туг ТЕг Рго С1и Туг Азп 20 25 <210> 841 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ УА пыльцы ЬоПит регеппе <400> 841
А1а А1а С1и С1у А1а ТЕг Рго С1и А1а Ьуз Туг Азр <210> 842 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЕ1 ρ 1 пыльцы РЕ1еит ргаЕепзе <400> 842
А1а Рго Туг Ндз РЕе Азр Ьеи Зег С1у Ндз А1а РЕе С1у А1а МеЕ <210> 843 <211> 8 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЕ1 р 11 пыльцы Цеа тауз <400> 843
- 262 027259
Агд Азр Агд А1а Агд Уа1 Рго Ьеи 1 5 <210> 844 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 ρί пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 844
Т1е Рго Ьуз Уа1 Рго Рго СТу Рго Азп Ые ТЬг А1а <210> 845 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЬотеЫа ί аропгса <400> 845
С1у С1п Суз Ьуз Тгр Уа1 Азп С1у Агд С1и Ые Суз Азп Азр Агд Азр 15 10 15
Агд Рго ТЬг А1а 20 <210> 846 <211> 30 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп неспецифического липидтранспортирующего белка РаЫеЬаЫа )ибагса <400> 846
С1п С1и ТЬг Суз СТу ТЬг МеЬ Уа1 Агд А1а Ьеи МеЬ Рго Суз Ьеи Рго
РЬе Уа1 С1п С1у Ьуз С1и Ьуз С1и Рго Зег Ьуз С1у Суз Суз 20 25 30 <210> 847 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп неспецифического липид- 263 027259 транспортирующего белка 2 РагЬебагЬа )ибаЬса <400> 847
АЬа СЬи УаЬ Рго Ьуз Ьуз Суз Азр Ые Ьуз <210> 848 <211> 30 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп предшественника неспецифического липидтранспортирующего белка 2 РагЬебагЬа )ис1аЬса <400> 848
СЬи АЬа Суз СЬу Ьуз УаЬ УаЬ СЬп Азр Ые Меб Рго Суз Ьеи НЬз РЬе
УаЬ Ьуз СЬу СЬи СЬи Ьуз СЬи Рго Зег Ьуз СЬи Суз Суз Зег 20 25 30 <210> 849 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп пектатлиазы Р59 ЗоЬапит ЬусорегзЬсит <400> 849
АЬа РЬе Азп НЬз РЬе СЬу Ьуз Агд Ьеи Ые СЬп Агд <210> 850 <211> Ы <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилаггрина Ното зарЬепз <400> 850
СЬу СЬу СЬп СЬу Зег Агд НЬз СЬп СЬп АЬа Агд <210> 851 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилина СиситЬз теЬо <400> 851
- 264 027259
АЬа РЬе Агд Ьеи СЬи СЬи Ые АЬа АЬа Ые 15 10 <210> 852 <211> 56 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилина-1 СЬусЬпе тах <400> 852
Тгр АЬа СЬп Зег ТЬг Азр РЬе Рго СЬп РЬе Ьуз Рго СЬи СЬи Ые ТЬг
АЬа Ые МеЬ Азп Азр РЬе Азп СЬи Рго СЬу Зег Ьеи АЬа Рго ТЬг СЬу 20 25 30
Ьеи Туг Ьеи СЬу СЬу ТЬг Ьуз Туг МеЬ УаЬ Ые СЬп СЬу СЬи Рго СЬу 35 40 45
АЬа УаЬ Ые Агд СЬу Ьуз Ьуз СЬу 50 55 <210> 853 <211> 43 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нечеа ЬгазЫЬепзЬз <400> 853
СЬи СЬп Суз СЬу Агд СЬп АЬа СЬу СЬу Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи
Суз Суз Зег СЬп Тгр СЬу Тгр Суз СЬу Зег ТЬг Азр СЬи Туг Суз Зег 20 25 30
Рго Азр НЬз Азп Суз СЬп Зег Азп Суз Ьуз Азр 35 40 <210> 854 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательноств <220>
<223> Эпитоп ядерного антигена пролиферирующих клеток Ното зарЬепз <400> 854
- 265 027259
Ьеи Ьуз Туг Туг Ьеи А1а Рго Ьуз Не С1и Азр С1и С1и С1у Зег 15 10 15 <210> 855 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп богатого пролином трансмембранного белка 2 Ното зартепз <400> 855
Нтз Зег С1и А1а С1и ТЬг СТу Рго Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 856 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы СРА а субъединицы 3 активатора протеасомы (просомы, мультикаталитической протеазы) (РА28 гамма; Кт) Ното зартепз
<400> 856
Ьеи Азр С1у Рго ТЬг Туг Ьуз Агд Агд Ьеи Азр С1и Суз С1и С1и
1 5 10 15
<210> 857
<211> 13
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аутоантигена, подобного белковой тирозин-фосфатазе,
Ното зартепз
<400> 857
С1у А1а . Нтз С1у Азр ТЬг ТЬг Рго С1и Туг С1п Азр Ьеи
1 5 10
<210> 858
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп протеин-аргинин деиминазы типа-4 Ното зартепз <400> 858
А1а РЬе РЬе Рго Азп МеЬ Уа1 Азп МеЬ Ьеи Уа1 Ьеи С1у Ьуз Нтз Ьеи 15 10 15
- 266 027259
С1у 11е Рго Ьуз
<210> <211> <212> <213> 20 859 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп протеиназы 3 Ното зартепз
<400> 859
Суз А1а ТЬг Агд Ьеи РЬе Рго Азр РЬе РЬе ТЬг Агд Уа1 А1а Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 860 10 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзтса
<400> 860
С1у Ьуз Суз С1у Уа1 Зег 11е Рго Туг Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 861 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника прунина 1 Ргипиз с1и1стз
<400> 861
С1и С1и Зег С1п С1п Зег Зег С1п С1п С1у Агд С1п С1п С1и С1п
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 862 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника прунина 2 Ргипиз с1и1стз
<400> 862
Азр Зег С1п Рго С1п С1п РЬе С1п С1п С1п С1п С1п С1п С1п С1п
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 863 11 РЕТ Искусственная последовательность
- 267 027259
<220> <223> Предполагаемый эпитоп аллергена Сир а 1 НезрегосураЫз агт гоптса
<400> 863
Тгр Агд РЬе ТЬг Агд Азр А1а РЬе ТЬг Азп С1у 15 10
<210> <211> <212> <213> 864 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Предполагаемый эпитоп родственной НТЬУ-1 эндогенной последовательности (р25) Ното зартепз
<400> 864
Рго ТЬг Агд А1а Рго Зег С1у Рго Агд Рго Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 865 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Предполагаемый эпитоп белка 1, подобного полипептиду Е малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз
<400> 865
С1и 11е Ыз Зег Ьуз ТЬг Ьуз Зег
1 5
<210> <211> <212> <213> 866 18 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника рецепторной тирозин-протеинкиназы егЬВ-2 Ното зартепз
<400> 866
Рго С1и Зег РЬе Азр С1у Азр Рго А1а Зег Азп ТЬг А1а Рго Ьеи С1п 15 10 15
Рго С1и
<210> <211> <212> <213> 867 13 РРТ Искусственная последовательность
- 268 027259
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<400> 867
Ьуз С1и Агд Ьеи А1а А1а Ьеи С1у Рго С1и С1у А1а Низ
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 868 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи рекомбинатного 1дС2 Ното зартепз
<400> 868
С1и Рго С1п Уа1 Уа1 ТЬг Ьеи Рго Рго Зег Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 869 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 32 кДа субъединицы репликационного белка А Ното зартепз
<400> 869
Агд Зег РЬе С1п Азп Ьуз Ьуз Зег Ьеи Уа1 А1а РЬе Ьуз 11е МеЬ Рго 15 10 15
Ьеи С1и Азр МеЬ
<210> <211> <212> <213> 20 870 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз биттдаЬиз
<400> 870
РЬе Рго ТЬг РЬе Рго Азр С1у Шз Азр Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 871 23 РРТ Искусственная последовательность
- 269 027259 <220>
<223> Эпитоп рибосомального белка Ь7 Ното зартепз <400> 871
С1и Ьеи Ьуз Ые Ьуз Агд Ьеи Агд Ьуз Ьуз РЬе А1а С1п Ьуз МеЬ Ьеи 15 10 15
Агд Ьуз А1а Агд Агд Ьуз Ьеи 20 <210> 872 <211> 14 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп рибосомального белка Р2 Ното зартепз <400> 872
Зег СТи СТи Зег Азр Азр Азр МеЬ СТу РЬе СТу Ьеи РЬе Азр <210> 873 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп связанной с созреванием пектатлиазы МапдтЬега тпсЦса <400> 873
АТа Туг Азп Нтз РЬе СТу С1и СТу Ьеи Ые СТп Агд <210> 874 <211> 21 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СРА с аутоантигенного РНК-связывающего белка (ЬпРИР-ассоциированный с гомологом летального аллеля желтой окраски (мыши)) Ното зартепз <400> 874
С1у С1у С1у С1у С1у С1у Зег С1у С1у С1у С1у Зег С1у С1у С1у С1у 15 10 15
С1у С1у С1у Зег Зег 20
<210> 875
<211> 21
<212> РРТ
- 270 027259
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рибонуклеопротеина Ро Ното заргепз
<400> 875
Азр С1у Туг Уа1 Тгр С1п Уа1 ТЬг Азр МеЬ Азп Агд Ьеи Нгз Агд РЬе 15 10 15
Ьеи Суз РЬе С1у Зег 20
<210> <211> <212> <213> 876 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нечеа ЬгазШепзгз
<400> 876
А1а С1и Азр С1и Азр Азп С1п С1п С1у С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 877 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 3-аррестина Ното заргепз
<400> 877
РЬе Ьеи С1у С1и Ьеи ТЬг Зег Зег С1и Уа1 А1а ТЬг С1и Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 878 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп запасного белка семян Ьид1апз гедга
<400> 878
Азр Азр Азп С1у Ьеи С1и С1и ТЬг 11е Суз ТЬг Ьеи Агд Ьеи Агд 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 879 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп запасного белка ЗЗР2 семян АгасЫз Ьуродаеа
- 271 027259 <400> 879
Суз С1у Ьеи Агд АЬа Рго С1п Агд Суз Азр Ьеи Азр УаЬ СЬи Зег 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 880 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ингибитора сериновой (или цистеиновой) протеиназы, клады В (овальбумин), члена 3 Са11из да11из
<400> 880
Агд Рго Азп А1а ТЬг Туг Зег Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 881 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп сывороточного альбумина Са11из да11из
<400> 881
С1п Зег Агд А1а ТЬг Ьеи С1у Т1е
1 5
<210> <211> <212> <213> 882 17 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз
<400> 882
Азр Азр Зег Рго Азр Ьеи Рго Ьуз Ьеи Ьуз Рго Азр Рго Азп ТЬг Ьеи 15 10 15
Суз
<210> <211> <212> <213> 883 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз
<400> 883
- 272 027259
Рго Рго Рго СЬу Ые Агд СЬу Рго 1 5 <210> 884 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептида В' малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зарЬепз <400> 884
Рго Рго Рго СЬу МеЬ Агд СЬу Рго 1 5 <210> 885 <211> 24 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 полипептида ϋΐ малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зарЬепз <400> 885
Ьуз МеЬ ТЬг Ьеи Ьуз Азп Агд СЬи Рго УаЬ СЬп Ьеи СЬи ТЬг Ьеи Зег
Ые Агд СЬу Азп Агд Ые Агд Туг 20 <210> 886 <211> 23 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 полипептида Ό2 малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зарЬепз <400> 886
СЬу Ьуз Ьуз Ьуз Зег Ьуз Рго УаЬ Азп Ьуз Азр Агд Туг Ые Зег Ьуз
МеЬ РЬе Ьеи Агд СЬу Азр Зег 20 <210> 887 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептида Г малого ядерного рибонуклеопротеина
- 273 027259
Ното зартепз <400> 887
С1и С1и С1и С1и Азр СТу С1и МеН
1 5
<210> <211> <212> <213> 888 8 РРТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полипептида С малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз <400> 888
Тгр Зег Ьуз АТа Нтз Рго Рго С1и
1 5
<210> <211> <212> <213> 889 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептида А малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз
<400> 889
АТа МеН Ьуз 11е Зег РНе АТа Ьуз Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 890 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептида В малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз
<400> 890
Рго Рго СТу МеН Агд Рго Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 891 12 РРТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы В полипептида В/В' малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз <400> 891
- 274 027259
МеЕ С1у Агд С1у А1а Рго Рго Рго С1у МеЕ МеЕ С1у 15 10
<210> <211> <212> <213> 892 7 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы СЕА Ь полипептида С малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зардепз
<400> 892
А1а Рго СТу МеЕ Агд Рго Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 893 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептида РЗ малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зардепз
<400> 893
А1а А1а Агд С1у Агд С1у Агд С1у МеЕ С1у Агд С1у Азп 11е РЕе
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 894 12 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп варианта полипептида N малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зардепз
<400> 894
Уа1 С1у Агд А1а ТЕг Рго Рго Рго С1у 11е МеЕ А1а 15 10
<210> <211> <212> <213> 895 23 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина 5т ϋΐ Ното зардепз
<400> 895
С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд 15 10 15
- 275 027259
С1у Агд С1у С1у Рго Агд Агд 20
<210> <211> <212> <213> 896 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина Зт Ь2 Ното заргепз
<400> 896
С1и С1и Ьеи С1п Ьуз Агд С1и С1и
1 5
<210> <211> <212> <213> 897 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белков В и В', ассоциированных с малым ядерным рибонуклеопротеином Ното заргепз
<400> 897
Агд С1у Уа1 С1у С1у Рго Зег С1п 1 5
<210> <211> <212> <213> 898 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазШепзгз
<400> 898
А1а С1и С1и Уа1 С1и С1и С1и Агд Ьеи Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 899 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп смутелина Ното зарЬепз
<400> 899
СЬу Зег ТЬг МеЬ МеЬ С1п ТЬг Ьуз ТЬг РЬе Зег Зег Зег Зег Зег Зег 15 10 15
Ьуз Ьуз МеЬ С1у 20
- 276 027259 <210> 900 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептида В зпРИР Ното зартепз <400> 900
Рго Рго С1у Меб Агд Рго Рго Меб С1у Рго Меб С1у 11е Рго Рго <210> 901 <211> 14 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СРА е неэритроцитарного альфа-спектрина 1 (альфа-фодрина), Ното зартепз <400> 901
РЬе С1п РЬе РЬе С1п Агд Азр А1а С1и С1и Ьеи С1и Ьуз Тгр <210> 902 <211> 43 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стероид-17-альфа-гидроксилазы/17,20 лиазы Ното зартепз <400> 902
С1и Уа1 Рго Азр Азр С1у С1п Ьеи Рго Зег Ьеи С1и С1у 11е Рго Ьуз 15 10 15
Уа1 Уа1 РЬе Ьеи Ые Азр Зег РЬе Ьуз Уа1 Ьуз Ые Ьуз Уа1 Агд С1п 20 25 30
А1а Тгр Агд С1и А1а С1п А1а С1и С1у Зег ТЬг 35 40 <210> 903 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кишечной сахаразы-изомальтазы Ното зартепз <400> 903
- 277 027259
Азр РЬе ТЬг Туг Азр С1п Уа1 А1а РЬе Азп С1у Ьеи Рго С1п РЬе 15 10 15 <210> 904 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЬотегта ί ароптса <400> 904
Азр А1а Ьеи ТЬг Ьеи Агд ТЬг А1а ТЬг Азп 11е Тгр
10 <210> 905 <211> 48 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп супероксиддисмутазы АзрегдШиз ЬиттдаЬиз <400> 905
Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Ьеи Рго Туг Рго Туг Азр А1а Ьеи С1п Рго Туг
11е Зег С1п С1п 11е МеЬ С1и Ьеи Низ Низ Ьуз Ьуз Низ Низ С1п ТЬг 20 25 30
Туг Уа1 Азп С1у Ьеи Азп А1а А1а Ьеи С1и А1а С1п Ьуз Ьуз А1а А1а 35 40 45 <210> 906 <211> 11 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп вариабельной области 20 бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зартепз <400> 906
Агд Зег Ьеи Азр РЬе С1п А1а ТЬг ТЬг МеЬ РЬе <210> 907 <211> 18 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп вариабельной области 5 бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зартепз
- 278 027259 <400> 907
А1а Ьеи С1у С1п С1у Рго С1п РЬе Ые РЬе С1п Туг Туг С1и С1и С1и 15 10 15
С1и Агд
<210> <211> <212> <213> 908 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Тах1-связывающего белка 1 Ното зартепз
<400> 908
С1и РЬе Ьуз Ьуз Агд РЬе Зег Азр А1а ТЬг Зег Ьуз А1а Ыз С1п
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 909 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зартепз
<400> 909
С1п Рго Ьеи Ьуз С1и С1п Рго А1а Ьеи Азп Азр Зег Агд Туг Суз Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 910 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп С-области бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зартепз
<400> 910
Зег А1а ТЬг РЬе Тгр СТп Азп Рго Агд Азп Ыз РЬе Агд Суз СТп Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 911 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-области бета цепи ΥΤ35 Т-клеточного рецептора Ното зартепз
- 279 027259 <400> 911
Суз Ьуз Рго Ые Зег СЬу НЬз Азп Зег Ьеи РЬе Тгр Туг Агд СЬп ТЬг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 912 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-цепи Т-клеточного рецептора (νΐ-ϋ-Ь-С) Ното зарЬепз
<400> 912
Зег Рго Агд Зег СЬу Азр Ьеи Зег УаЬ Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 913 21 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-бета 6.1 ТСР Ното зарЬепз
<400> 913
Ьеи СЬу СЬп СЬу Рго СЬи РЬе Ьеи Ые Туг РЬе СЬп СЬу ТЬг СЬу АЬа 15 10 15
АЬа Азр Азр Зег СЬу 20
<210> <211> <212> <213> 914 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-бета 6.3 ТСР Ното зарЬепз
<400> 914
Азр Рго Ые Зег СЬу НЬз УаЬ Зег Ьеи РЬе
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 915 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тиреоглобулина Ното зарЬепз
<400> 915
Рго Рго АЬа Агд АЬа Ьеи Ьуз Агд Зег Ьеи Тгр УаЬ СЬи УаЬ Азр Ьеи
- 280 027259
10 15
Ьеи Ые С1у Зег
<210> <211> <212> <213> 20 916 19 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тиреоидной пероксидазы Ното зартепз
<400> 916
С1у Ьеи Рго Агд Ьеи С1и ТЬг Рго А1а Азр Ьеи Зег ТЬг А1а Ые А1а 15 10 15
Зег Агд Зег
<210> <211> <212> <213> 917 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рецептора тиреотропного гормона Ното зартепз
<400> 917
61и Ые Ые 61у РЬе 61у С1п 61и Ьеи Ьуз Азп Рго 61п 61и С1и
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 918 16 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп варианта рецептора тиреотропного гормона Ното зартепз
<400> 918
С1и С1и С1п С1и Азр С1и Ые Ые С1у РЬе С1у С1п С1и Ьеи Ьуз Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 919 20 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рецептора тиреотропина Ното зартепз
<400> 919
- 281 027259
С1у С1п С1и Ьеи Ьуз Азп Рго С1п С1и С1и ТЬг Ьеи С1п А1а РЬе Азр 15 10 15
Зег Нтз Туг Азр 20 <210> 920 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп трансальдолазы 1 Ното зартепз <400> 920
А1а А1а А1а С1п МеЬ Рго А1а Туг С1п С1и Ьеи Уа1 С1и С1и А1а <210> 921 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Тгт г 2 ТгтсЬорЬуЬоп гиЬгита <400> 921
Азр Суз Азп С1у Нтз С1у ТЬг Нтз Уа1 А1а С1у ТЬг Уа1 С1у С1у ТЬг
Ьуз Туг С1у Ьеи 20
<210> 922
<211> 15
<212> РЕТ
<213> Искусственная последоват<
<220>
<223> Эпитоп белка 6А изоформы
тринуклеотидные повторы,
<400> 922
А1а РЬе Ьеи Зег Уа1 Азр Нтз Ьеи С1у С1у С1у С1у С1и Зег МеЬ 15 10 15 <210> 923 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка 6А изоформы СЕА_ с, ген которого содержит тринуклеотидные повторы, Ното зартепз
- 282 027259
- 283 027259 <400> 927
Суз НЬз СЬп СЬи СЬи Азр РЬе Агд УаЬ ТЬг Суз Ьуз Азр Ые СЬп Агд
Ые Рго Зег Ьеи 20 <210> 928 <211> 14 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бета-6 цепи тубулина Ното зарЬепз <400> 928
АЬа АЬа Суз Азр Рго Агд НЬз СЬу Агд Туг Ьеи ТЬг УаЬ АЬа <210> 929 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп лиганда фактора некроза опухоли члена суперсемейства 6 Ното зарЬепз <400> 929
СЬи Тгр СЬи Азр ТЬг Туг СЬу Ые УаЬ Ьеи <210> 930 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа 2 цепи коллагена 1 типа РагаЫсЬЬЬуз оЫчасеиз <400> 930
МеЬ Ьуз СЬу Ьеи Агд СЬу НЬз Рго СЬу Ьеи СЬп СЬу МеЬ Рго СЬу Рго
Зег СЬу Рго Зег 20 <210> 931 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 284 027259 <223> Эпитоп предшественника неспецифического липидтранспортирующего белка 1 типа ТгШсит аезЫчит <400> 931
А1а Агд СТу ТЬг Рго Ьеи Ьуз Суз С1у Уа1 <210> 932 <211> 5 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 70 кДа υΐ-малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз <400> 932
С1и Агд Ьуз Агд Агд
5 <210> 933 <211> 26 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп υΐ-малого ядерного рибонуклеопротеина А Ното зартепз <400> 933
А1а С1у А1а А1а Агд Азр А1а Ьеи С1п С1у РЬе Ьуз 11е ТЬг С1п Азп 15 10 15
Азп А1а МеЬ Ьуз 11е Зег РЬе А1а Ьуз Ьуз 20 25 <210> 934 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп υΐ-малого ядерного рибонуклеопротеина С Ното зартепз <400> 934
Рго А1а Рго С1у МеЬ Агд Рго Рго 1 5 <210> 935 <211> 18 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 285 027259 <223> Эпитоп аллергена, распознаваемого ИАЗ, Аптзактз зттр1ех <400> 935
МеЬ Суз С1п Суз Уа1 С1п Ьуз Туг С1у ТЬг С1и РЬе Суз Ьуз Ьуз Агд 15 10 15
Ьеи А1а
<210> <211> <212> <213> 936 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белкового продукта без названия Ното зартепз
<400> 936
А1а РЬе С1п С1п С1у Ьуз 11е Рго Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 937 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп запасного белка семян вицилина ЬидЬапз птдга
<400> 937
Зег РЬе С1и Азр С1п С1у Агд Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 938 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп вицилин-подобного белка АпасагсИит осстбепЬа1е
<400> 938
А1а 11е МеЬ С1у Рго Рго ТЬг Ьуз РЬе Зег РЬе Зег Ьеи РЬе Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 939 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника вицилин-подобного белка Ьид1апз гедта
<400> 939
- 286 027259
Азр С1п Агд Зег С1п С1и С1и Агд С1и Агд 15 10 <210> 940 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп виментина Ното зартепз <400> 940
Агд Ьеи Агд Зег Зег Уа1 Рго С1у Уа1 Агд Ьеи Ьеи С1п Азр Зег Уа1
Азр РЬе Зег Ьеи 20 <210> 941 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп фактора фон Виллебранда Ното зартепз <400> 941
Нтз Суз С1п 11е Суз Нтз Суз Азр Уа1 Уа1 Азп Ьеи ТЬг Суз С1и <210> 942 <211> 45 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника протеазы, расщепляющей фактор фон Виллебранда, Ното зартепз <400> 942
Рго Зег Нтз РЬе С1п С1п Зег Суз Ьеи С1п А1а Ьеи С1и Рго С1п А1а
Уа1 Зег Зег Туг Ьеи Зег Рго С1у А1а Рго Ьеи Ьуз С1у Агд Рго Рго 20 25 30
Зег Рго С1у РЬе С1п Агд С1п Агд С1п Агд С1п Агд Агд 35 40 45 <210> 943 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность
- 287 027259 <220>
<223> Эпитоп белка ХКСС4 Ното заргепз <400> 943
Уа1 Зег Ьуз Азр Азр Зег 11е 11е Зег Зег Ьеи Азр Уа1 ТЬг Азр 15 10 15 <210> 944 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ОУА <400> 944
Зег 11е 11е Азп РЬе С1и Ьуз Ьеи

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение композиции, содержащей:
    (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами; и (ίί) эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, в способе, включающем:
    (a) введение композиции пациенту в соответствии с разработанным ранее протоколом, применение которого способствовало снижению числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у одного или нескольких исследуемых пациентов; или (b) снижение числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у одного или нескольких исследуемых пациентов; или (c) снижение числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у одного или нескольких пациентов.
  2. 2. Применение по п.1, где (а) способ дополнительно включает предоставление или выявление пациента; и/или (Ь) антиген представляет собой терапевтический белок, аутоантиген или аллерген, или ассоциирован с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина; и/или (с) способ дополнительно включает оценку числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у пациента до и/или после введения композиции; и/или (ά) пациент имеет или существует риск развития у него воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина; и/или (е) пациенту проделали или будут делать трансплантацию; (ί) пациент имеет или существует риск развития у него нежелательного иммунного ответа на терапевтический белок, который вводят или будут вводить пациенту; (д) пациенту вводят одну или несколько поддерживающих доз композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса; и/или (И) введение осуществляют путем внутривенного, внутрибрюшинного, трансмукозального, перорального, подкожного, пульмонального, интраназального, внутрикожного или внутримышечного введения, например, путем ингаляции или внутривенного, подкожного или трансмукозального введения; и/или (ί) иммунодепрессанты включают статин, ингибитор тТОК, где ингибитор тТОК является, например, рапамицином, ТОЕ-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор Р38, ΝΕ-κβ ингибитор, агонист аденозинового рецептора, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы 4, ингибитор НОАС или ингибитор протеасомы; и/или (]) внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов в среднем в первом множестве синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.), например от 0,1 до 10% (вес./вес.), где внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов в среднем в первом множестве синтетических наноносителей необязательно составляет по меньшей мере 2%, но не более 25% (вес./вес.).
  3. 3. Применение по п. 1 или 2, где синтетические наноносители первого множества включают липидные наночастицы, полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активных веществ, дендримеры, бакиболлы, нанонити, вирусоподобные частицы или пептидные или белковые частицы.
  4. 4. Применение по п.3, где (а) синтетические наноносители первого множества включают липидные наночастицы, например синтетические наноносители первого множества включают липосомы; (Ь) синте- 288 027259 тические наноносители первого множества включают металлические наночастицы, например металлические наночастицы включают наночастицы золота; (с) синтетические наноносители первого множества включают полимерные наночастицы, например, такие, где (ί) полимерная наночастица содержит полимер, который представляет собой не содержащий концевую метоксигруппу плюрониевый полимер; и/или (ίί) полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислоту, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин, например, сложный полиэфир включает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон, и/или полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, например, где указанный простой полиэфир включает полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
  5. 5. Применение по любому из пп.1-4, где (а) у синтетических наноносителей первого множества среднее значение распределения по размеру частиц, полученного с помощью динамического рассеяния света, представляет собой диаметр, составляющий (ί) более 100 нм; (ίί) более 150 нм; (ίίί) более 200 нм; (ίν) более 250 нм или (ν) более 300 нм; и/или (Ь) соотношение размеров синтетических наноносителей первого множества составляет более чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-5, где Т-эффекторные клетки представляют собой СЭ4' и/или СЭ8' Т-клетки.
  7. 7. Способ, включающий:
    (ί) получение первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами;
    (ц) получение эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса;
    (ίίί) оценку эффекта от первого множества синтетических наноносителей и эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, на число и/или активность Т-эффекторных клеток.
  8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что (а) способ дополнительно включает получение лекарственной формы, содержащей первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса; и/или (Ь) способ дополнительно включает получение композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, или лекарственной формы, доступной пациенту для введения, при этом способ необязательно дополнительно включает оценку числа или активности антигенспецифических Т-эффекторных клеток у пациента до и/или после введения композиции или лекарственной формы; и/или (с) Т-эффекторные клетки представляют собой СЭ4' Т-клетки и/или СЭ8' Т-клетки; и/или (й) получаемые первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, определены в любом из пп.1-6.
  9. 9. Способ получения композиции, включающий стадии:
    (ί) связывания первого множества синтетических наноносителей с иммунодепрессантами;
    (ίί) предоставления эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса; и (ίίί) оценки эффекта от первого множества синтетических наноносителей и эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, на число и/или активность Т-эффекторных клеток, необязательно включающий стадии, как определено в способе по п.7 или 8.
  10. 10. Способ получения лекарственной формы, включающий стадии:
    (ί) связывания первого множества синтетических наноносителей с иммунодепрессантами;
    (ίί) предоставления эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса;
    (ίίί) оценки эффекта от первого множества синтетических наноносителей и эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, на число и/или активность Т-эффекторных клеток, необязательно включающий стадии, как определено в способе по п.7 или 8.
  11. 11. Композиция, получаемая посредством способа по любому из пп.7-9 или как определено в любом из пп.1-6.
  12. 12. Лекарственная форма, получаемая посредством способа по любому из пп.7, 8 или 10 или как определено в любом из пп.1-6.
  13. 13. Композиция, содержащая:
    (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами;
    (ίί) эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или огра- 289 027259 ниченные главным комплексом гистосовместимости II класса;
    (ίίί) фармацевтически приемлемый эксципиент, отличающаяся тем, что композиция присутствует в количестве, эффективном для снижения числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у пациента.
  14. 14. Применение в лечебной терапии или профилактике композиции, включающей:
    (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами;
    (ίί) эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, где композиция присутствует в количестве, эффективном для снижения числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у пациента, и необязательно предназначена для применения в способе:
    (a) лечения, включающем стадию введения указанной композиции пациенту и оценку числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у пациента до и/или после введения;
    (b) лечения, включающем стадию введения указанной композиции пациенту в соответствии с разработанным ранее протоколом, применение которого способствовало снижению числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у одного или нескольких исследуемых пациентов;
    (c) лечения или профилактики, как определено в любом одном из пп. 1 -6;
    (ά) лечения или профилактики воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина, например, путем снижения числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток;
    (е) лечения пациента, которому проделали или будут делать трансплантацию;
    (ί) лечения пациента, которому вводили или будут вводить терапевтический белок; или (д) лечения в сочетании с пересаживаемым трансплантируемым материалом или терапевтическим белком.
  15. 15. Применение по п.14, где:
    (a) композиция является такой, как определено в любом из пп.1-6; и/или (b) композиция предназначена для применения в способе лечебной терапии или профилактики, включающем введение путем внутривенного, внутрибрюшинного, трансмукозального, перорального, подкожного, пульмонального, интраназального, внутрикожного или внутримышечного введения, например, как определено в п.3.
  16. 16. Лекарственная форма, содержащая композицию по любому из пп.1-6 и 11 или 13.
EA201391608A 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток EA027259B1 (ru)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161480946P 2011-04-29 2011-04-29
US201161513514P 2011-07-29 2011-07-29
US201161531180P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531153P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531215P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531204P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531164P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531168P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531209P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531147P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531175P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531194P 2011-09-06 2011-09-06
PCT/US2012/035555 WO2012149393A2 (en) 2011-04-29 2012-04-27 Tolerogenic synthetic nanocarriers for antigen-specific deletion of t effector cells

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391608A1 EA201391608A1 (ru) 2014-09-30
EA027259B1 true EA027259B1 (ru) 2017-07-31

Family

ID=47068065

Family Applications (16)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790043A EA201790043A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8+ регуляторных т-клеток
EA201790109A EA201790109A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201790044A EA201790044A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных в-клеток
EA201790045A EA201790045A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие имунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201692374A EA201692374A3 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201790030A EA201790030A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических т-лимфоцитов
EA201391611A EA201391611A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Вызывающие иммунную толерантность синтетические наноносители для терапевтического лечения аллергии
EA201391610A EA027380B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8регуляторных т-клеток
EA201391597A EA027103B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201791679A EA201791679A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители
EA201391601A EA027410B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов
EA201391608A EA027259B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201391600A EA026880B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201391609A EA027379B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных b-клеток
EA201391599A EA028807B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Композиции, содержащие толерогенные синтетические наноносители, и их применение
EA201391602A EA201391602A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Контролируемое высвобождение иммунодепрессантов из синтетических наноносителей

Family Applications Before (11)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790043A EA201790043A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8+ регуляторных т-клеток
EA201790109A EA201790109A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201790044A EA201790044A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных в-клеток
EA201790045A EA201790045A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие имунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201692374A EA201692374A3 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201790030A EA201790030A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических т-лимфоцитов
EA201391611A EA201391611A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Вызывающие иммунную толерантность синтетические наноносители для терапевтического лечения аллергии
EA201391610A EA027380B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8регуляторных т-клеток
EA201391597A EA027103B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201791679A EA201791679A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители
EA201391601A EA027410B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391600A EA026880B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201391609A EA027379B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных b-клеток
EA201391599A EA028807B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Композиции, содержащие толерогенные синтетические наноносители, и их применение
EA201391602A EA201391602A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Контролируемое высвобождение иммунодепрессантов из синтетических наноносителей

Country Status (15)

Country Link
US (33) US9289477B2 (ru)
EP (15) EP3760201A1 (ru)
JP (31) JP6602536B2 (ru)
KR (24) KR20140034202A (ru)
CN (32) CN107261123A (ru)
AU (34) AU2012249553A1 (ru)
BR (5) BR112013027508A2 (ru)
CA (11) CA2834599A1 (ru)
DK (1) DK2701739T3 (ru)
EA (16) EA201790043A1 (ru)
ES (1) ES2806268T3 (ru)
HU (1) HUE050142T2 (ru)
IL (15) IL305229A (ru)
MX (13) MX2013012595A (ru)
WO (12) WO2012149247A2 (ru)

Families Citing this family (495)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6993506B2 (en) 2000-12-05 2006-01-31 Jgr Acquisition, Inc. Method and device utilizing polymorphic data in e-commerce
US9060770B2 (en) 2003-05-20 2015-06-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-driven surgical instrument with E-beam driver
US20070084897A1 (en) 2003-05-20 2007-04-19 Shelton Frederick E Iv Articulating surgical stapling instrument incorporating a two-piece e-beam firing mechanism
US11896225B2 (en) 2004-07-28 2024-02-13 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a pan
US8215531B2 (en) 2004-07-28 2012-07-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument having a medical substance dispenser
US9237891B2 (en) 2005-08-31 2016-01-19 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical stapling devices that produce formed staples having different lengths
US7934630B2 (en) 2005-08-31 2011-05-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US11246590B2 (en) 2005-08-31 2022-02-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge including staple drivers having different unfired heights
US11484312B2 (en) 2005-08-31 2022-11-01 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a staple driver arrangement
US7669746B2 (en) 2005-08-31 2010-03-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US10159482B2 (en) 2005-08-31 2018-12-25 Ethicon Llc Fastener cartridge assembly comprising a fixed anvil and different staple heights
US20070106317A1 (en) 2005-11-09 2007-05-10 Shelton Frederick E Iv Hydraulically and electrically actuated articulation joints for surgical instruments
SI2347775T1 (sl) 2005-12-13 2020-10-30 President And Fellows Of Harvard College Ogrodja za celično transplantacijo
US20110024477A1 (en) 2009-02-06 2011-02-03 Hall Steven G Driven Surgical Stapler Improvements
US20120292367A1 (en) 2006-01-31 2012-11-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled end effector
US8186555B2 (en) 2006-01-31 2012-05-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting and fastening instrument with mechanical closure system
US11278279B2 (en) 2006-01-31 2022-03-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11793518B2 (en) 2006-01-31 2023-10-24 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with firing system lockout arrangements
US8708213B2 (en) 2006-01-31 2014-04-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a feedback system
US7845537B2 (en) 2006-01-31 2010-12-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having recording capabilities
US7753904B2 (en) 2006-01-31 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Endoscopic surgical instrument with a handle that can articulate with respect to the shaft
US20110290856A1 (en) 2006-01-31 2011-12-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical instrument with force-feedback capabilities
US11224427B2 (en) 2006-01-31 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical stapling system including a console and retraction assembly
US8820603B2 (en) 2006-01-31 2014-09-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Accessing data stored in a memory of a surgical instrument
US8992422B2 (en) 2006-03-23 2015-03-31 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled endoscopic accessory channel
US8322455B2 (en) 2006-06-27 2012-12-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Manually driven surgical cutting and fastening instrument
US10568652B2 (en) 2006-09-29 2020-02-25 Ethicon Llc Surgical staples having attached drivers of different heights and stapling instruments for deploying the same
US11980366B2 (en) 2006-10-03 2024-05-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument
US8652120B2 (en) 2007-01-10 2014-02-18 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between control unit and sensor transponders
US8684253B2 (en) 2007-01-10 2014-04-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between a control unit of a robotic system and remote sensor
US11291441B2 (en) 2007-01-10 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with wireless communication between control unit and remote sensor
US7434717B2 (en) 2007-01-11 2008-10-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Apparatus for closing a curved anvil of a surgical stapling device
US11039836B2 (en) 2007-01-11 2021-06-22 Cilag Gmbh International Staple cartridge for use with a surgical stapling instrument
US7673782B2 (en) 2007-03-15 2010-03-09 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument having a releasable buttress material
US11672531B2 (en) 2007-06-04 2023-06-13 Cilag Gmbh International Rotary drive systems for surgical instruments
US8931682B2 (en) 2007-06-04 2015-01-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments
US7753245B2 (en) 2007-06-22 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments
US11849941B2 (en) 2007-06-29 2023-12-26 Cilag Gmbh International Staple cartridge having staple cavities extending at a transverse angle relative to a longitudinal cartridge axis
CA2715460C (en) 2008-02-13 2020-02-18 President And Fellows Of Harvard College Continuous cell programming devices
JP5410110B2 (ja) 2008-02-14 2014-02-05 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッド Ｒｆ電極を有する外科用切断・固定器具
US9179912B2 (en) 2008-02-14 2015-11-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled motorized surgical cutting and fastening instrument
US8636736B2 (en) 2008-02-14 2014-01-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical cutting and fastening instrument
US11986183B2 (en) 2008-02-14 2024-05-21 Cilag Gmbh International Surgical cutting and fastening instrument comprising a plurality of sensors to measure an electrical parameter
US7819298B2 (en) 2008-02-14 2010-10-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with control features operable with one hand
US8573465B2 (en) 2008-02-14 2013-11-05 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical end effector system with rotary actuated closure systems
US7866527B2 (en) 2008-02-14 2011-01-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with interlockable firing system
US9770245B2 (en) 2008-02-15 2017-09-26 Ethicon Llc Layer arrangements for surgical staple cartridges
US11648005B2 (en) 2008-09-23 2023-05-16 Cilag Gmbh International Robotically-controlled motorized surgical instrument with an end effector
US9005230B2 (en) 2008-09-23 2015-04-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical instrument
US8210411B2 (en) 2008-09-23 2012-07-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting instrument
US9386983B2 (en) 2008-09-23 2016-07-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Robotically-controlled motorized surgical instrument
US8608045B2 (en) 2008-10-10 2013-12-17 Ethicon Endo-Sugery, Inc. Powered surgical cutting and stapling apparatus with manually retractable firing system
US8517239B2 (en) 2009-02-05 2013-08-27 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument comprising a magnetic element driver
RU2525225C2 (ru) 2009-02-06 2014-08-10 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Усовершенствование приводного хирургического сшивающего инструмента
KR20120022984A (ko) * 2009-04-21 2012-03-12 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. Ｔｈ１ 편향 반응을 제공하는 면역나노치료법
CN102481376B (zh) 2009-05-27 2016-12-21 西莱克塔生物科技公司 免疫调节剂-聚合物化合物
CN107617110A (zh) * 2009-08-26 2018-01-23 西莱克塔生物科技公司 诱导t细胞辅助的组合物
US8851354B2 (en) 2009-12-24 2014-10-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical cutting instrument that analyzes tissue thickness
AU2011258156B2 (en) 2010-05-26 2016-11-24 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
WO2012021249A2 (en) 2010-07-12 2012-02-16 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of histidyl-trna synthetases
US8783543B2 (en) 2010-07-30 2014-07-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue acquisition arrangements and methods for surgical stapling devices
WO2012019168A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US9839420B2 (en) 2010-09-30 2017-12-12 Ethicon Llc Tissue thickness compensator comprising at least one medicament
US11812965B2 (en) 2010-09-30 2023-11-14 Cilag Gmbh International Layer of material for a surgical end effector
US10405854B2 (en) 2010-09-30 2019-09-10 Ethicon Llc Surgical stapling cartridge with layer retention features
US9386988B2 (en) 2010-09-30 2016-07-12 Ethicon End-Surgery, LLC Retainer assembly including a tissue thickness compensator
US11298125B2 (en) 2010-09-30 2022-04-12 Cilag Gmbh International Tissue stapler having a thickness compensator
US10945731B2 (en) 2010-09-30 2021-03-16 Ethicon Llc Tissue thickness compensator comprising controlled release and expansion
US9629814B2 (en) 2010-09-30 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgery, Llc Tissue thickness compensator configured to redistribute compressive forces
US8978954B2 (en) 2010-09-30 2015-03-17 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridge comprising an adjustable distal portion
US11849952B2 (en) 2010-09-30 2023-12-26 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof
US8695866B2 (en) 2010-10-01 2014-04-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a power control circuit
DE19177059T1 (de) 2010-10-01 2021-10-07 Modernatx, Inc. N1-methyl-pseudouracile enthältendes ribonucleinsäuren sowie ihre verwendungen
ES2773858T3 (es) 2010-10-06 2020-07-15 Harvard College Hidrogeles formadores de poros inyectables para terapias celulares basadas en materiales
EP2640190A4 (en) 2010-11-05 2016-05-11 Selecta Biosciences Inc MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
MX358598B (es) 2010-11-12 2018-08-27 Cour Pharmaceuticals Dev Company Partículas inmuno-moduladoras modificadas.
DE12722942T1 (de) 2011-03-31 2021-09-30 Modernatx, Inc. Freisetzung und formulierung von manipulierten nukleinsäuren
EP2702077A2 (en) 2011-04-27 2014-03-05 AbbVie Inc. Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
RU2606493C2 (ru) 2011-04-29 2017-01-10 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Кассета со скобками, содержащая скобки, расположенные внутри ее сжимаемой части
US9289477B2 (en) 2011-04-29 2016-03-22 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce cytotoxic T lymphocyte responses
US11207064B2 (en) 2011-05-27 2021-12-28 Cilag Gmbh International Automated end effector component reloading system for use with a robotic system
US9072535B2 (en) 2011-05-27 2015-07-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments with rotatable staple deployment arrangements
WO2013019658A2 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers comprising polymers comprising multiple immunomodulatory agents
EP2750662A4 (en) 2011-08-31 2015-06-24 Univ Georgia NANOPARTICLES TARGETING APOPTOSIS
US20140212398A1 (en) 2011-09-08 2014-07-31 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti third party central memory t cells, methods of producing same and use of same in transplantation and disease treatment
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
JP6113737B2 (ja) 2011-10-03 2017-04-12 モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． 修飾型のヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸、ならびにそれらの使用方法
EP2591801A1 (en) * 2011-11-14 2013-05-15 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Nanoparticle compositions for generation of regulatory T cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions
MX2014007233A (es) 2011-12-16 2015-02-04 Moderna Therapeutics Inc Composiciones de nucleosidos, nucleotidos y acidos nucleicos modificados.
WO2013119853A1 (en) 2012-02-07 2013-08-15 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Epitopes from allergen proteins and methods and uses for immune response modulation
WO2013123432A2 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Atyr Pharma, Inc. Histidyl-trna synthetases for treating autoimmune and inflammatory diseases
ES2669561T3 (es) 2012-02-17 2018-05-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Nanopartículas para el transporte mitocondrial de agentes
MX2014011484A (es) * 2012-03-23 2015-09-23 Esteve Labor Dr Metodo para seguir las respuestas de celulas t especificas al vih.
MX358135B (es) 2012-03-28 2018-08-06 Ethicon Endo Surgery Inc Compensador de grosor de tejido que comprende una pluralidad de capas.
BR112014024098B1 (pt) 2012-03-28 2021-05-25 Ethicon Endo-Surgery, Inc. cartucho de grampos
JP6224070B2 (ja) 2012-03-28 2017-11-01 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ Ｅｎｄｏ−Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｉｎｃ． 組織厚さコンペンセータを含む保持具アセンブリ
EP2834259A4 (en) 2012-04-02 2016-08-24 Moderna Therapeutics Inc MODIFIED POLYNUCLEOTIDES
CA2868391A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Stephane Bancel Polynucleotides comprising n1-methyl-pseudouridine and methods for preparing the same
US10501512B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
ES2773895T3 (es) 2012-04-16 2020-07-15 Harvard College Composiciones de sílice mesoporosa para modular las respuestas inmunitarias
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
WO2013158279A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Protein purification methods to reduce acidic species
WO2013163176A1 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Allertein Therapeutics, Llc Nanoparticles for treatment of allergy
US9101358B2 (en) 2012-06-15 2015-08-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Articulatable surgical instrument comprising a firing drive
CA2876495C (en) 2012-06-21 2023-10-17 Northwestern University Peptide conjugated particles
US20140001231A1 (en) 2012-06-28 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Firing system lockout arrangements for surgical instruments
BR112014032776B1 (pt) 2012-06-28 2021-09-08 Ethicon Endo-Surgery, Inc Sistema de instrumento cirúrgico e kit cirúrgico para uso com um sistema de instrumento cirúrgico
CN104487005B (zh) 2012-06-28 2017-09-08 伊西康内外科公司 空夹仓闭锁件
US20140001234A1 (en) 2012-06-28 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Coupling arrangements for attaching surgical end effectors to drive systems therefor
US11202631B2 (en) 2012-06-28 2021-12-21 Cilag Gmbh International Stapling assembly comprising a firing lockout
US9289256B2 (en) 2012-06-28 2016-03-22 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical end effectors having angled tissue-contacting surfaces
US9649111B2 (en) 2012-06-28 2017-05-16 Ethicon Endo-Surgery, Llc Replaceable clip cartridge for a clip applier
US9700310B2 (en) 2013-08-23 2017-07-11 Ethicon Llc Firing member retraction devices for powered surgical instruments
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
RU2687164C2 (ru) 2012-10-30 2019-05-07 Аравакс Пти Лтд Новые иммунотерапевтические молекулы и их применения
WO2014069655A1 (ja) * 2012-11-05 2014-05-08 株式会社レグイミューン 免疫寛容誘導剤
CA2892529C (en) 2012-11-26 2023-04-25 Moderna Therapeutics, Inc. Terminally modified rna
BR112015021082B1 (pt) 2013-03-01 2022-05-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc Instrumento cirúrgico
MX368026B (es) 2013-03-01 2019-09-12 Ethicon Endo Surgery Inc Instrumento quirúrgico articulable con vías conductoras para la comunicación de la señal.
CA2905010A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Abbvie Inc. Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same
KR20210057832A (ko) 2013-03-13 2021-05-21 코어 파마슈티칼스 디벨롭먼트 컴퍼니 인크. 염증 치료용 면역-변형된 입자
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
US9629629B2 (en) 2013-03-14 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgey, LLC Control systems for surgical instruments
US9351726B2 (en) 2013-03-14 2016-05-31 Ethicon Endo-Surgery, Llc Articulation control system for articulatable surgical instruments
US9499614B2 (en) 2013-03-14 2016-11-22 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosaccharides
US10258698B2 (en) 2013-03-14 2019-04-16 Modernatx, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
CA2907046C (en) 2013-03-15 2021-04-20 Atyr Pharma, Inc. Histidyl-trna synthetase-fc conjugates
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US9588115B2 (en) 2013-03-28 2017-03-07 Protagen Ag Method for the diagnosis of neuromyelitis optica
CN105188741A (zh) 2013-04-03 2015-12-23 阿勒丁医疗公司 新型纳米颗粒组合物
US9801626B2 (en) 2013-04-16 2017-10-31 Ethicon Llc Modular motor driven surgical instruments with alignment features for aligning rotary drive shafts with surgical end effector shafts
BR112015026109B1 (pt) 2013-04-16 2022-02-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc Instrumento cirúrgico
WO2014179771A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Selecta Biosciences, Inc. Dosing combinations for reducing undesired humoral immune responses
EA201592106A3 (ru) * 2013-05-03 2016-08-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Локальное сопутствующее введение толерогенных синтетических наноносителей для снижения гиперчувствительности типа i и гиперчувствительности типа iv
EA201592273A1 (ru) * 2013-06-04 2016-09-30 Селекта Байосайенсиз, Инк. Повторное введение неиммуносупрессивных антигенспецифических иммунотерапевтических средств
EP2813242A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-17 PLS-Design GmbH Low molecular weight immune-modulators as adjuvants for specific immunotherapy
FI3033102T4 (fi) 2013-08-13 2024-03-01 Univ Northwestern Peptidikonjugoituja hiukkasia
JP6416260B2 (ja) 2013-08-23 2018-10-31 エシコン エルエルシー 動力付き外科用器具のための発射部材後退装置
EP3041934A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US20160228521A1 (en) * 2013-09-16 2016-08-11 Allertein Therapeutics, Llc Managing immune responses in transplantation
BR112016006813A2 (pt) 2013-09-25 2017-09-19 Aravax Pty Ltd Composição imunoterapêutica nova e seus usos
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
CA2926218A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
WO2015051293A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Abbvie, Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US20150139988A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
CA2930973A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Pal SAERTROM C/ebp alpha short activating rna compositions and methods of use
KR101483378B1 (ko) * 2013-12-24 2015-01-15 이영환 금 나노 입자를 함유하는 물을 이용한 금 나노 입자를 포함하는 달걀 제조방법
TR201807778T4 (tr) * 2014-01-17 2018-06-21 Fundacio Inst Catala De Nanociencia I Nanotecnologia Lipozom bazlı immünoterapi.
US9962161B2 (en) 2014-02-12 2018-05-08 Ethicon Llc Deliverable surgical instrument
EP2918262B1 (en) * 2014-03-10 2023-08-09 PLS-Design GmbH Induction of antigen-specific tolerance by peripheral phagocytosis
WO2015138992A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Mitochondrial delivery of 3-bromopyruvate
US10004497B2 (en) 2014-03-26 2018-06-26 Ethicon Llc Interface systems for use with surgical instruments
US9690362B2 (en) 2014-03-26 2017-06-27 Ethicon Llc Surgical instrument control circuit having a safety processor
BR112016021943B1 (pt) 2014-03-26 2022-06-14 Ethicon Endo-Surgery, Llc Instrumento cirúrgico para uso por um operador em um procedimento cirúrgico
US20150297222A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Fastener cartridges including extensions having different configurations
CN106456176B (zh) 2014-04-16 2019-06-28 伊西康内外科有限责任公司 包括具有不同构型的延伸部的紧固件仓
US9844369B2 (en) 2014-04-16 2017-12-19 Ethicon Llc Surgical end effectors with firing element monitoring arrangements
BR112016023807B1 (pt) 2014-04-16 2022-07-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Conjunto de cartucho de prendedores para uso com um instrumento cirúrgico
CN106456158B (zh) 2014-04-16 2019-02-05 伊西康内外科有限责任公司 包括非一致紧固件的紧固件仓
US10682400B2 (en) 2014-04-30 2020-06-16 President And Fellows Of Harvard College Combination vaccine devices and methods of killing cancer cells
CN104028745A (zh) * 2014-06-11 2014-09-10 浙江大学 一种利用丝素蛋白调控金纳米颗粒自组装的方法
US20150359865A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for t-cell-mediated autoimmune disease
WO2016014846A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
BR112017004361B1 (pt) 2014-09-05 2023-04-11 Ethicon Llc Sistema eletrônico para um instrumento cirúrgico
US11311294B2 (en) 2014-09-05 2022-04-26 Cilag Gmbh International Powered medical device including measurement of closure state of jaws
US20160066913A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Local display of tissue parameter stabilization
WO2016037163A1 (en) 2014-09-07 2016-03-10 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating gene therapy anti-viral transfer vector immune responses
CN107073066B (zh) * 2014-09-11 2021-09-17 加利福尼亚大学董事会 mTORC1抑制剂
US10105142B2 (en) 2014-09-18 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler with plurality of cutting elements
MX2017003960A (es) 2014-09-26 2017-12-04 Ethicon Llc Refuerzos de grapas quirúrgicas y materiales auxiliares.
JP2017528511A (ja) 2014-09-26 2017-09-28 セキラス ユーケー リミテッド 免疫低下された被験体のワクチン接種
US11523821B2 (en) 2014-09-26 2022-12-13 Cilag Gmbh International Method for creating a flexible staple line
US9924944B2 (en) 2014-10-16 2018-03-27 Ethicon Llc Staple cartridge comprising an adjunct material
JP2017533238A (ja) 2014-10-28 2017-11-09 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 抗原特異的寛容のための組成物及び方法
US10517594B2 (en) 2014-10-29 2019-12-31 Ethicon Llc Cartridge assemblies for surgical staplers
US11141153B2 (en) 2014-10-29 2021-10-12 Cilag Gmbh International Staple cartridges comprising driver arrangements
PL3215133T3 (pl) * 2014-11-05 2021-06-14 Selecta Biosciences, Inc. Sposoby i kompozycje związane z zastosowaniem związków powierzchniowo czynnych o niskiej hlb do wytwarzania syntetycznych nanonośników zawierających rapalog
US9844376B2 (en) 2014-11-06 2017-12-19 Ethicon Llc Staple cartridge comprising a releasable adjunct material
US10736636B2 (en) 2014-12-10 2020-08-11 Ethicon Llc Articulatable surgical instrument system
RU2703684C2 (ru) 2014-12-18 2019-10-21 ЭТИКОН ЭНДО-СЕРДЖЕРИ, ЭлЭлСи Хирургический инструмент с упором, который выполнен с возможностью избирательного перемещения относительно кассеты со скобами вокруг дискретной неподвижной оси
US10004501B2 (en) 2014-12-18 2018-06-26 Ethicon Llc Surgical instruments with improved closure arrangements
US9987000B2 (en) 2014-12-18 2018-06-05 Ethicon Llc Surgical instrument assembly comprising a flexible articulation system
US9844374B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Surgical instrument systems comprising an articulatable end effector and means for adjusting the firing stroke of a firing member
US9844375B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Drive arrangements for articulatable surgical instruments
US10085748B2 (en) 2014-12-18 2018-10-02 Ethicon Llc Locking arrangements for detachable shaft assemblies with articulatable surgical end effectors
US11786457B2 (en) 2015-01-30 2023-10-17 President And Fellows Of Harvard College Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy
US11154301B2 (en) 2015-02-27 2021-10-26 Cilag Gmbh International Modular stapling assembly
US10245033B2 (en) 2015-03-06 2019-04-02 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a lockable battery housing
US10441279B2 (en) 2015-03-06 2019-10-15 Ethicon Llc Multiple level thresholds to modify operation of powered surgical instruments
JP2020121162A (ja) 2015-03-06 2020-08-13 エシコン エルエルシーＥｔｈｉｃｏｎ ＬＬＣ 測定の安定性要素、クリープ要素、及び粘弾性要素を決定するためのセンサデータの時間依存性評価
US10052044B2 (en) 2015-03-06 2018-08-21 Ethicon Llc Time dependent evaluation of sensor data to determine stability, creep, and viscoelastic elements of measures
US9993248B2 (en) 2015-03-06 2018-06-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Smart sensors with local signal processing
US10390825B2 (en) 2015-03-31 2019-08-27 Ethicon Llc Surgical instrument with progressive rotary drive systems
JP7094533B2 (ja) 2015-04-10 2022-07-04 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 免疫細胞捕捉デバイスおよびその製造および使用方法
CN104758261A (zh) * 2015-04-30 2015-07-08 中国医学科学院生物医学工程研究所 淫羊藿苷plga纳米粒子及制备方法及用途
WO2016196691A2 (en) 2015-06-01 2016-12-08 California Institute Of Technology Compositions and methods for screening t cells with antigens for specific populations
EP3310342A4 (en) * 2015-06-16 2019-03-06 The Trustees of the University of Pennsylvania INORGANIC PARTICLES WITH QUICK-LOAD PROLONGED RELEASE IN DRUG SUBSTANCE
WO2017011685A1 (en) * 2015-07-15 2017-01-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Improved nanoparticle delivery systems
US10933124B2 (en) 2015-07-16 2021-03-02 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of transplantation and disease treatment
US11260027B2 (en) 2015-07-29 2022-03-01 Musc Foundation For Research Development Donor organ pre-treatment formulation
US10835249B2 (en) 2015-08-17 2020-11-17 Ethicon Llc Implantable layers for a surgical instrument
EP3347053B1 (en) 2015-09-13 2022-05-25 The Research Foundation For State University Of New York Functional, segregated, charged telodendrimers and nanocarriers and methods of making and using same
RS63030B1 (sr) 2015-09-17 2022-04-29 Modernatx Inc Jedinjenja i kompozicije za intracelularno isporučivanje terapeutskih sredstava
US10105139B2 (en) 2015-09-23 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler having downstream current-based motor control
US10238386B2 (en) 2015-09-23 2019-03-26 Ethicon Llc Surgical stapler having motor control based on an electrical parameter related to a motor current
KR102514116B1 (ko) 2015-09-24 2023-03-23 삼성전자주식회사 반도체 나노결정 입자 및 이를 포함하는 소자
US10299878B2 (en) 2015-09-25 2019-05-28 Ethicon Llc Implantable adjunct systems for determining adjunct skew
US10561420B2 (en) * 2015-09-30 2020-02-18 Ethicon Llc Tubular absorbable constructs
US10285699B2 (en) 2015-09-30 2019-05-14 Ethicon Llc Compressible adjunct
US11890015B2 (en) 2015-09-30 2024-02-06 Cilag Gmbh International Compressible adjunct with crossing spacer fibers
US10980539B2 (en) 2015-09-30 2021-04-20 Ethicon Llc Implantable adjunct comprising bonded layers
WO2017096262A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Jomoco, Corp. Compositions and methods to mitigate or prevent an immune response to an immunogenic therapeutic molecule in non-human primates
MD3386484T2 (ro) 2015-12-10 2022-11-30 Modernatx Inc Compoziții și metode de livrare a unor agenți terapeutici
US11433136B2 (en) 2015-12-18 2022-09-06 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
JP7114465B2 (ja) 2015-12-22 2022-08-08 モデルナティエックス インコーポレイテッド 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物
EP3394093B1 (en) 2015-12-23 2022-01-26 Modernatx, Inc. Methods of using ox40 ligand encoding polynucleotides
US10292704B2 (en) 2015-12-30 2019-05-21 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for battery pack failure in powered surgical instruments
US10265068B2 (en) 2015-12-30 2019-04-23 Ethicon Llc Surgical instruments with separable motors and motor control circuits
US10368865B2 (en) 2015-12-30 2019-08-06 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
MA43587A (fr) 2016-01-10 2018-11-14 Modernatx Inc Arnm thérapeutiques codant pour des anticorps anti-ctla-4
CN115487351A (zh) 2016-02-06 2022-12-20 哈佛学院校长同事会 重塑造血巢以重建免疫
US11213293B2 (en) 2016-02-09 2022-01-04 Cilag Gmbh International Articulatable surgical instruments with single articulation link arrangements
BR112018016098B1 (pt) 2016-02-09 2023-02-23 Ethicon Llc Instrumento cirúrgico
US11224426B2 (en) 2016-02-12 2022-01-18 Cilag Gmbh International Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US10448948B2 (en) 2016-02-12 2019-10-22 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US20170258927A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 Selecta Biosciences, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
US11607239B2 (en) 2016-04-15 2023-03-21 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US10335145B2 (en) 2016-04-15 2019-07-02 Ethicon Llc Modular surgical instrument with configurable operating mode
US10828028B2 (en) 2016-04-15 2020-11-10 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US10426467B2 (en) 2016-04-15 2019-10-01 Ethicon Llc Surgical instrument with detection sensors
US11179150B2 (en) 2016-04-15 2021-11-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US10357247B2 (en) 2016-04-15 2019-07-23 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US10456137B2 (en) 2016-04-15 2019-10-29 Ethicon Llc Staple formation detection mechanisms
US10492783B2 (en) 2016-04-15 2019-12-03 Ethicon, Llc Surgical instrument with improved stop/start control during a firing motion
US20170296173A1 (en) 2016-04-18 2017-10-19 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method for operating a surgical instrument
US11317917B2 (en) 2016-04-18 2022-05-03 Cilag Gmbh International Surgical stapling system comprising a lockable firing assembly
US10426469B2 (en) 2016-04-18 2019-10-01 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a primary firing lockout and a secondary firing lockout
EP3251662A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-06 Tolerogenics S.à.r.l. Matrix-embedded tolerance-promotion adjuvants for subcutaneous immunotherapy
NL2017204B1 (en) 2016-06-08 2017-12-18 Kei International Ltd Solid substrate comprising antigens immobilised thereto, biosensor comprising said solid substrate and method for detecting the presence of mycobacterial material in a sample
AU2017283480A1 (en) 2016-06-13 2019-01-24 Torque Therapeutics, Inc. Methods and compositions for promoting immune cell function
JP2018012694A (ja) * 2016-07-12 2018-01-25 日本化薬株式会社 ラパマイシン類結合ブロック共重合体
JP2019522486A (ja) 2016-07-13 2019-08-15 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 抗原提示細胞模倣足場およびそれを作製および使用するための方法
US20180092983A1 (en) * 2016-10-05 2018-04-05 Tian Xin Wang Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US20190008900A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 Tian Xin Wang Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US20210363220A1 (en) * 2016-10-05 2021-11-25 Tianxin Wang Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US10398732B2 (en) 2016-10-13 2019-09-03 Marshall University Research Corporation Compositions and methods for treating striated muscle injury, treating striated muscle atrophy and/or for promoting striated muscle growth
US11583504B2 (en) 2016-11-08 2023-02-21 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
WO2018104540A1 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Curevac Ag Rnas for wound healing
EP3808380A1 (en) 2016-12-08 2021-04-21 CureVac AG Rna for treatment or prophylaxis of a liver disease
US10537325B2 (en) 2016-12-21 2020-01-21 Ethicon Llc Staple forming pocket arrangement to accommodate different types of staples
JP7010956B2 (ja) 2016-12-21 2022-01-26 エシコン エルエルシー 組織をステープル留めする方法
US11419606B2 (en) 2016-12-21 2022-08-23 Cilag Gmbh International Shaft assembly comprising a clutch configured to adapt the output of a rotary firing member to two different systems
JP6983893B2 (ja) 2016-12-21 2021-12-17 エシコン エルエルシーEthicon LLC 外科用エンドエフェクタ及び交換式ツールアセンブリのためのロックアウト構成
US20180168625A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical stapling instruments with smart staple cartridges
US20180168575A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical stapling systems
US20180168633A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical stapling instruments and staple-forming anvils
US20180168615A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method of deforming staples from two different types of staple cartridges with the same surgical stapling instrument
US10779823B2 (en) 2016-12-21 2020-09-22 Ethicon Llc Firing member pin angle
US10973516B2 (en) 2016-12-21 2021-04-13 Ethicon Llc Surgical end effectors and adaptable firing members therefor
CN110087565A (zh) 2016-12-21 2019-08-02 爱惜康有限责任公司 外科缝合系统
US10980536B2 (en) 2016-12-21 2021-04-20 Ethicon Llc No-cartridge and spent cartridge lockout arrangements for surgical staplers
US10588631B2 (en) 2016-12-21 2020-03-17 Ethicon Llc Surgical instruments with positive jaw opening features
US10675025B2 (en) 2016-12-21 2020-06-09 Ethicon Llc Shaft assembly comprising separately actuatable and retractable systems
US11134942B2 (en) 2016-12-21 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling instruments and staple-forming anvils
US10682138B2 (en) 2016-12-21 2020-06-16 Ethicon Llc Bilaterally asymmetric staple forming pocket pairs
US11542316B2 (en) * 2017-01-04 2023-01-03 Worg Pharmaceuticals (Zhejiang) Co., Ltd. S-Arrestin peptides and therapeutic uses thereof
AU2018205496A1 (en) * 2017-01-07 2019-07-25 Selecta Biosciences, Inc. Patterned dosing of immunosuppressants coupled to synthetic nanocarriers
US11555178B2 (en) 2017-01-18 2023-01-17 Yeda Research And Development Co. Ltd. Genetically modified veto cells and use of same in immunotherapy
US10751368B2 (en) 2017-01-18 2020-08-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of transplantation and disease treatment
BR112019018748A2 (pt) 2017-03-11 2020-04-07 Selecta Biosciences Inc métodos e composições relacionados ao tratamento combinado com anti-inflamatórios e nanocarreadores sintéticos compreendendo um imunossupressor
JP7332478B2 (ja) 2017-03-15 2023-08-23 モデルナティエックス インコーポレイテッド 脂質ナノ粒子製剤
ES2911186T3 (es) 2017-03-15 2022-05-18 Modernatx Inc Formas cristalinas de aminolípidos
SG11201907916TA (en) 2017-03-15 2019-09-27 Modernatx Inc Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
WO2018187590A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Modernatx, Inc. Reduction or elimination of immune responses to non-intravenous, e.g., subcutaneously administered therapeutic proteins
CA3060514A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods for treating lung inflammation
WO2018232357A1 (en) 2017-06-15 2018-12-20 Modernatx, Inc. Rna formulations
US11382638B2 (en) 2017-06-20 2022-07-12 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified displacement distance
US10980537B2 (en) 2017-06-20 2021-04-20 Ethicon Llc Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified number of shaft rotations
US10779820B2 (en) 2017-06-20 2020-09-22 Ethicon Llc Systems and methods for controlling motor speed according to user input for a surgical instrument
US11071554B2 (en) 2017-06-20 2021-07-27 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on magnitude of velocity error measurements
US10307170B2 (en) 2017-06-20 2019-06-04 Ethicon Llc Method for closed loop control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US11653914B2 (en) 2017-06-20 2023-05-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument according to articulation angle of end effector
US11517325B2 (en) 2017-06-20 2022-12-06 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured displacement distance traveled over a specified time interval
US10888321B2 (en) 2017-06-20 2021-01-12 Ethicon Llc Systems and methods for controlling velocity of a displacement member of a surgical stapling and cutting instrument
US10881399B2 (en) 2017-06-20 2021-01-05 Ethicon Llc Techniques for adaptive control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US11090046B2 (en) 2017-06-20 2021-08-17 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling displacement member motion of a surgical stapling and cutting instrument
US11266405B2 (en) 2017-06-27 2022-03-08 Cilag Gmbh International Surgical anvil manufacturing methods
US11090049B2 (en) 2017-06-27 2021-08-17 Cilag Gmbh International Staple forming pocket arrangements
US10993716B2 (en) 2017-06-27 2021-05-04 Ethicon Llc Surgical anvil arrangements
US11324503B2 (en) 2017-06-27 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical firing member arrangements
US11564686B2 (en) 2017-06-28 2023-01-31 Cilag Gmbh International Surgical shaft assemblies with flexible interfaces
US11484310B2 (en) 2017-06-28 2022-11-01 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a shaft including a closure tube profile
US10588633B2 (en) 2017-06-28 2020-03-17 Ethicon Llc Surgical instruments with open and closable jaws and axially movable firing member that is initially parked in close proximity to the jaws prior to firing
USD906355S1 (en) 2017-06-28 2020-12-29 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with a graphical user interface for a surgical instrument
EP4070740A1 (en) 2017-06-28 2022-10-12 Cilag GmbH International Surgical instrument comprising selectively actuatable rotatable couplers
US10903685B2 (en) 2017-06-28 2021-01-26 Ethicon Llc Surgical shaft assemblies with slip ring assemblies forming capacitive channels
US10765427B2 (en) 2017-06-28 2020-09-08 Ethicon Llc Method for articulating a surgical instrument
US11259805B2 (en) 2017-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising firing member supports
US11246592B2 (en) 2017-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation system lockable to a frame
US10932772B2 (en) 2017-06-29 2021-03-02 Ethicon Llc Methods for closed loop velocity control for robotic surgical instrument
US11304695B2 (en) 2017-08-03 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical system shaft interconnection
US11944300B2 (en) 2017-08-03 2024-04-02 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical system bailout
US11974742B2 (en) 2017-08-03 2024-05-07 Cilag Gmbh International Surgical system comprising an articulation bailout
US11471155B2 (en) 2017-08-03 2022-10-18 Cilag Gmbh International Surgical system bailout
EP3675817A1 (en) 2017-08-31 2020-07-08 Modernatx, Inc. Methods of making lipid nanoparticles
EP3678701A4 (en) 2017-09-05 2021-12-01 Torque Therapeutics, Inc. THERAPEUTIC PROTEIN COMPOSITIONS AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING THEREOF
EP4183882A1 (en) 2017-09-08 2023-05-24 MiNA Therapeutics Limited Stabilized hnf4a sarna compositions and methods of use
US20200208152A1 (en) 2017-09-08 2020-07-02 Mina Therapeutics Limited Stabilized sarna compositions and methods of use
USD907648S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
US11399829B2 (en) 2017-09-29 2022-08-02 Cilag Gmbh International Systems and methods of initiating a power shutdown mode for a surgical instrument
USD907647S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
US20220025015A1 (en) * 2017-10-03 2022-01-27 Tianxin Wang Methods, compositions and therapeutical vaccine for autoimmune diseases and allergy treatment
CA3077084A1 (en) * 2017-10-05 2019-04-11 Epivax, Inc. Regulatory t cell epitopes
US11134944B2 (en) 2017-10-30 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapler knife motion controls
US11090075B2 (en) 2017-10-30 2021-08-17 Cilag Gmbh International Articulation features for surgical end effector
US10842490B2 (en) 2017-10-31 2020-11-24 Ethicon Llc Cartridge body design with force reduction based on firing completion
US10869666B2 (en) 2017-12-15 2020-12-22 Ethicon Llc Adapters with control systems for controlling multiple motors of an electromechanical surgical instrument
US11033267B2 (en) 2017-12-15 2021-06-15 Ethicon Llc Systems and methods of controlling a clamping member firing rate of a surgical instrument
US10966718B2 (en) 2017-12-15 2021-04-06 Ethicon Llc Dynamic clamping assemblies with improved wear characteristics for use in connection with electromechanical surgical instruments
US10779826B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Methods of operating surgical end effectors
US10828033B2 (en) 2017-12-15 2020-11-10 Ethicon Llc Handheld electromechanical surgical instruments with improved motor control arrangements for positioning components of an adapter coupled thereto
US10779825B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Adapters with end effector position sensing and control arrangements for use in connection with electromechanical surgical instruments
US11197670B2 (en) 2017-12-15 2021-12-14 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with pivotal jaws configured to touch at their respective distal ends when fully closed
US11071543B2 (en) 2017-12-15 2021-07-27 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with clamping assemblies configured to increase jaw aperture ranges
USD910847S1 (en) 2017-12-19 2021-02-16 Ethicon Llc Surgical instrument assembly
US11020112B2 (en) 2017-12-19 2021-06-01 Ethicon Llc Surgical tools configured for interchangeable use with different controller interfaces
US10835330B2 (en) 2017-12-19 2020-11-17 Ethicon Llc Method for determining the position of a rotatable jaw of a surgical instrument attachment assembly
US11076853B2 (en) 2017-12-21 2021-08-03 Cilag Gmbh International Systems and methods of displaying a knife position during transection for a surgical instrument
US11129680B2 (en) 2017-12-21 2021-09-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a projector
US20190192151A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Ethicon Llc Surgical instrument having a display comprising image layers
US11311290B2 (en) 2017-12-21 2022-04-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an end effector dampener
CN112384204B (zh) * 2018-02-26 2023-03-14 安托瑞斯公司 致耐受性脂质体及其使用方法
US11566246B2 (en) 2018-04-12 2023-01-31 Mina Therapeutics Limited SIRT1-saRNA compositions and methods of use
CN108841774B (zh) * 2018-05-02 2021-11-26 南开大学 一种双响应型纳米仿生界面的制备及其在细胞捕获与应需无损释放中的应用
CN108753716A (zh) * 2018-06-14 2018-11-06 杭州启澜生物医学技术有限公司 一种体外扩增人外周血cd3+t细胞的方法
EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS FOR TARGETING CCR2 AND CSF1R AND THEIR USES
CN110836966A (zh) * 2018-08-15 2020-02-25 王镕 用于抗原特异性t细胞含量检测的检测纳米颗粒、检测方法及试剂盒等
US11039834B2 (en) 2018-08-20 2021-06-22 Cilag Gmbh International Surgical stapler anvils with staple directing protrusions and tissue stability features
US11045192B2 (en) 2018-08-20 2021-06-29 Cilag Gmbh International Fabricating techniques for surgical stapler anvils
USD914878S1 (en) 2018-08-20 2021-03-30 Ethicon Llc Surgical instrument anvil
US11207065B2 (en) 2018-08-20 2021-12-28 Cilag Gmbh International Method for fabricating surgical stapler anvils
US11253256B2 (en) 2018-08-20 2022-02-22 Cilag Gmbh International Articulatable motor powered surgical instruments with dedicated articulation motor arrangements
US11083458B2 (en) 2018-08-20 2021-08-10 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with clutching arrangements to convert linear drive motions to rotary drive motions
US10856870B2 (en) 2018-08-20 2020-12-08 Ethicon Llc Switching arrangements for motor powered articulatable surgical instruments
US11324501B2 (en) 2018-08-20 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical stapling devices with improved closure members
US11291440B2 (en) 2018-08-20 2022-04-05 Cilag Gmbh International Method for operating a powered articulatable surgical instrument
US10912559B2 (en) 2018-08-20 2021-02-09 Ethicon Llc Reinforced deformable anvil tip for surgical stapler anvil
CN109439626B (zh) * 2018-11-09 2022-10-14 复旦大学附属中山医院 一种有助于体外获得Th22细胞的组合物及其用途
CN111388679A (zh) * 2019-01-03 2020-07-10 北京大学 蛋白质-螺旋聚氨基酸偶联物、其制备方法及用途
CN111574590B (zh) * 2019-02-18 2022-04-22 常州市第一人民医院 一种具有抗肿瘤功能的多肽及其应用
US11172929B2 (en) 2019-03-25 2021-11-16 Cilag Gmbh International Articulation drive arrangements for surgical systems
US11147553B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11696761B2 (en) 2019-03-25 2023-07-11 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11147551B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
EP3953473A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 MiNA Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
US11426251B2 (en) 2019-04-30 2022-08-30 Cilag Gmbh International Articulation directional lights on a surgical instrument
US11432816B2 (en) 2019-04-30 2022-09-06 Cilag Gmbh International Articulation pin for a surgical instrument
US11253254B2 (en) 2019-04-30 2022-02-22 Cilag Gmbh International Shaft rotation actuator on a surgical instrument
US11471157B2 (en) 2019-04-30 2022-10-18 Cilag Gmbh International Articulation control mapping for a surgical instrument
US11648009B2 (en) 2019-04-30 2023-05-16 Cilag Gmbh International Rotatable jaw tip for a surgical instrument
US11903581B2 (en) 2019-04-30 2024-02-20 Cilag Gmbh International Methods for stapling tissue using a surgical instrument
US11452528B2 (en) 2019-04-30 2022-09-27 Cilag Gmbh International Articulation actuators for a surgical instrument
AU2020277486A1 (en) * 2019-05-23 2022-01-27 Uti Limited Partnership Nanoparticles comprising non-classical MHC and uses thereof
US11638587B2 (en) 2019-06-28 2023-05-02 Cilag Gmbh International RFID identification systems for surgical instruments
US11478241B2 (en) 2019-06-28 2022-10-25 Cilag Gmbh International Staple cartridge including projections
US11298127B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Interational Surgical stapling system having a lockout mechanism for an incompatible cartridge
US11291451B2 (en) 2019-06-28 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with battery compatibility verification functionality
US11051807B2 (en) 2019-06-28 2021-07-06 Cilag Gmbh International Packaging assembly including a particulate trap
US11627959B2 (en) 2019-06-28 2023-04-18 Cilag Gmbh International Surgical instruments including manual and powered system lockouts
US11219455B2 (en) 2019-06-28 2022-01-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument including a lockout key
US11376098B2 (en) 2019-06-28 2022-07-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument system comprising an RFID system
US11298132B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Inlernational Staple cartridge including a honeycomb extension
US11464601B2 (en) 2019-06-28 2022-10-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an RFID system for tracking a movable component
US11553971B2 (en) 2019-06-28 2023-01-17 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for display and communication
US11399837B2 (en) 2019-06-28 2022-08-02 Cilag Gmbh International Mechanisms for motor control adjustments of a motorized surgical instrument
US11259803B2 (en) 2019-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having an information encryption protocol
US11660163B2 (en) 2019-06-28 2023-05-30 Cilag Gmbh International Surgical system with RFID tags for updating motor assembly parameters
US11523822B2 (en) 2019-06-28 2022-12-13 Cilag Gmbh International Battery pack including a circuit interrupter
US11497492B2 (en) 2019-06-28 2022-11-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument including an articulation lock
US11224497B2 (en) 2019-06-28 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical systems with multiple RFID tags
US11426167B2 (en) 2019-06-28 2022-08-30 Cilag Gmbh International Mechanisms for proper anvil attachment surgical stapling head assembly
US11246678B2 (en) 2019-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having a frangible RFID tag
US11771419B2 (en) 2019-06-28 2023-10-03 Cilag Gmbh International Packaging for a replaceable component of a surgical stapling system
US11684434B2 (en) 2019-06-28 2023-06-27 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for instrument operational setting control
US11350938B2 (en) 2019-06-28 2022-06-07 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an aligned rfid sensor
WO2021041991A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Diomics Corporation Hydrophilic biopolymer medicament delivery mechanism
WO2021055833A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Modernatx, Inc. Branched tail lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
EP4048807A1 (en) 2019-09-23 2022-08-31 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating apolipoprotein b (apob) gene expression
CA3147643A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating hepatocyte nuclear factor 4-alpha (hnf4.alpha.) gene expression
JP2022553345A (ja) * 2019-10-21 2022-12-22 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 肝疾患および肝障害を処置するための方法および組成物
US20210206879A1 (en) * 2019-12-06 2021-07-08 Yale University Enhanced targeting platform
US11234698B2 (en) 2019-12-19 2022-02-01 Cilag Gmbh International Stapling system comprising a clamp lockout and a firing lockout
US11607219B2 (en) 2019-12-19 2023-03-21 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a detachable tissue cutting knife
US11701111B2 (en) 2019-12-19 2023-07-18 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical stapling instrument
US11559304B2 (en) 2019-12-19 2023-01-24 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a rapid closure mechanism
US11576672B2 (en) 2019-12-19 2023-02-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a closure system including a closure member and an opening member driven by a drive screw
US11446029B2 (en) 2019-12-19 2022-09-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising projections extending from a curved deck surface
US11464512B2 (en) 2019-12-19 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a curved deck surface
US11529139B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Motor driven surgical instrument
US11911032B2 (en) 2019-12-19 2024-02-27 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a seating cam
US11529137B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US11291447B2 (en) 2019-12-19 2022-04-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising independent jaw closing and staple firing systems
US11844520B2 (en) 2019-12-19 2023-12-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US11931033B2 (en) 2019-12-19 2024-03-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a latch lockout
US11304696B2 (en) 2019-12-19 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a powered articulation system
US11504122B2 (en) 2019-12-19 2022-11-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a nested firing member
WO2021174013A1 (en) * 2020-02-26 2021-09-02 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions using synthetic nanocarriers comprising immunosuppressant
CA3173528A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating forkhead box p3 (foxp3) gene expression
IL297274A (en) * 2020-04-14 2022-12-01 Selecta Biosciences Inc Methods and compositions for inducing autophagy
USD975278S1 (en) 2020-06-02 2023-01-10 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975851S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD967421S1 (en) 2020-06-02 2022-10-18 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975850S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD976401S1 (en) 2020-06-02 2023-01-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD974560S1 (en) 2020-06-02 2023-01-03 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD966512S1 (en) 2020-06-02 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge
US20220031346A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Cilag Gmbh International Articulatable surgical instruments with articulation joints comprising flexible exoskeleton arrangements
US11779330B2 (en) 2020-10-29 2023-10-10 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a jaw alignment system
USD1013170S1 (en) 2020-10-29 2024-01-30 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11717289B2 (en) 2020-10-29 2023-08-08 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an indicator which indicates that an articulation drive is actuatable
US11617577B2 (en) 2020-10-29 2023-04-04 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a sensor configured to sense whether an articulation drive of the surgical instrument is actuatable
US11931025B2 (en) 2020-10-29 2024-03-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a releasable closure drive lock
US11517390B2 (en) 2020-10-29 2022-12-06 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a limited travel switch
US11452526B2 (en) 2020-10-29 2022-09-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a staged voltage regulation start-up system
USD980425S1 (en) 2020-10-29 2023-03-07 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11896217B2 (en) 2020-10-29 2024-02-13 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation lock
US11844518B2 (en) 2020-10-29 2023-12-19 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical instrument
US11534259B2 (en) 2020-10-29 2022-12-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation indicator
CN112480244A (zh) * 2020-11-24 2021-03-12 华科同济干细胞基因工程有限公司 一种抗过敏性纳米抗体组合物、抗体测定方法及喷雾剂
US11737751B2 (en) 2020-12-02 2023-08-29 Cilag Gmbh International Devices and methods of managing energy dissipated within sterile barriers of surgical instrument housings
US11944296B2 (en) 2020-12-02 2024-04-02 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with external connectors
US11678882B2 (en) 2020-12-02 2023-06-20 Cilag Gmbh International Surgical instruments with interactive features to remedy incidental sled movements
US11849943B2 (en) 2020-12-02 2023-12-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument with cartridge release mechanisms
US11890010B2 (en) 2020-12-02 2024-02-06 Cllag GmbH International Dual-sided reinforced reload for surgical instruments
US11627960B2 (en) 2020-12-02 2023-04-18 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with smart reload with separately attachable exteriorly mounted wiring connections
US11653915B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Surgical instruments with sled location detection and adjustment features
US11653920B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with communication interfaces through sterile barrier
US11744581B2 (en) 2020-12-02 2023-09-05 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with multi-phase tissue treatment
GB2603454A (en) 2020-12-09 2022-08-10 Ucl Business Ltd Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
CN112807425A (zh) * 2021-01-14 2021-05-18 南方医科大学深圳医院 一种tTIM融合蛋白疫苗、制备方法及应用
US11524023B2 (en) 2021-02-19 2022-12-13 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same
US11793514B2 (en) 2021-02-26 2023-10-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising sensor array which may be embedded in cartridge body
US11723657B2 (en) 2021-02-26 2023-08-15 Cilag Gmbh International Adjustable communication based on available bandwidth and power capacity
US11701113B2 (en) 2021-02-26 2023-07-18 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a separate power antenna and a data transfer antenna
US11749877B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a signal antenna
US11730473B2 (en) 2021-02-26 2023-08-22 Cilag Gmbh International Monitoring of manufacturing life-cycle
US11744583B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Distal communication array to tune frequency of RF systems
US11925349B2 (en) 2021-02-26 2024-03-12 Cilag Gmbh International Adjustment to transfer parameters to improve available power
US11950779B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Method of powering and communicating with a staple cartridge
US11980362B2 (en) 2021-02-26 2024-05-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument system comprising a power transfer coil
US11751869B2 (en) 2021-02-26 2023-09-12 Cilag Gmbh International Monitoring of multiple sensors over time to detect moving characteristics of tissue
US11812964B2 (en) 2021-02-26 2023-11-14 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a power management circuit
US11950777B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an information access control system
US11696757B2 (en) 2021-02-26 2023-07-11 Cilag Gmbh International Monitoring of internal systems to detect and track cartridge motion status
US11717291B2 (en) 2021-03-22 2023-08-08 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples configured to apply different tissue compression
US11737749B2 (en) 2021-03-22 2023-08-29 Cilag Gmbh International Surgical stapling instrument comprising a retraction system
US11806011B2 (en) 2021-03-22 2023-11-07 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising tissue compression systems
US11759202B2 (en) 2021-03-22 2023-09-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an implantable layer
US11826042B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a firing drive including a selectable leverage mechanism
US11826012B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a pulsed motor-driven firing rack
US11723658B2 (en) 2021-03-22 2023-08-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a firing lockout
US11896219B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Mating features between drivers and underside of a cartridge deck
US11896218B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Method of using a powered stapling device
US11903582B2 (en) 2021-03-24 2024-02-20 Cilag Gmbh International Leveraging surfaces for cartridge installation
US11786243B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Firing members having flexible portions for adapting to a load during a surgical firing stroke
US11832816B2 (en) 2021-03-24 2023-12-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly comprising nonplanar staples and planar staples
US11849945B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Rotary-driven surgical stapling assembly comprising eccentrically driven firing member
US11744603B2 (en) 2021-03-24 2023-09-05 Cilag Gmbh International Multi-axis pivot joints for surgical instruments and methods for manufacturing same
US11849944B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Drivers for fastener cartridge assemblies having rotary drive screws
US11793516B2 (en) 2021-03-24 2023-10-24 Cilag Gmbh International Surgical staple cartridge comprising longitudinal support beam
US11857183B2 (en) 2021-03-24 2024-01-02 Cilag Gmbh International Stapling assembly components having metal substrates and plastic bodies
US11786239B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Surgical instrument articulation joint arrangements comprising multiple moving linkage features
US11944336B2 (en) 2021-03-24 2024-04-02 Cilag Gmbh International Joint arrangements for multi-planar alignment and support of operational drive shafts in articulatable surgical instruments
EP4314292A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 MiNA Therapeutics Limited Tmem173 sarna compositions and methods of use
JP2024515626A (ja) 2021-04-16 2024-04-10 アスクレピオス バイオファーマシューティカル， インコーポレイテッド 血液脳関門を横断し低減された液性応答を惹起する合理的ポリプロイドａａｖビリオン
US11918217B2 (en) 2021-05-28 2024-03-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a staple cartridge insertion stop
CN113425702B (zh) * 2021-06-25 2022-08-26 中国药科大学 应用微流控技术制备纳米颗粒、制备方法及装置和用途
EP4367242A2 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression
CA3171750A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Tim SONNTAG Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases
US11877745B2 (en) 2021-10-18 2024-01-23 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly having longitudinally-repeating staple leg clusters
US11980363B2 (en) 2021-10-18 2024-05-14 Cilag Gmbh International Row-to-row staple array variations
US11957337B2 (en) 2021-10-18 2024-04-16 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly with offset ramped drive surfaces
US11937816B2 (en) 2021-10-28 2024-03-26 Cilag Gmbh International Electrical lead arrangements for surgical instruments
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
GB202117758D0 (en) 2021-12-09 2022-01-26 Ucl Business Ltd Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2023144193A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 CureVac SE Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
CN115475255A (zh) * 2022-06-14 2022-12-16 澳门科技大学 一种酶响应型二氧化硅释纳米制剂、制备方法及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100129439A1 (en) * 2008-10-12 2010-05-27 Frank Alexis Adjuvant Incorporation in Immunonanotherapeutics
US20100151000A1 (en) * 2006-10-12 2010-06-17 The University Of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
WO2010138192A2 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Selecta Biosciences, Inc. Nanocarriers possessing components with different rates of release
US20110070154A1 (en) * 2008-08-13 2011-03-24 Hyde Roderick A Artificial cells

Family Cites Families (306)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1995A (en) 1841-03-03 Latch of door and other locks
US934897A (en) 1907-08-08 1909-09-21 Frank Dutcher Fusee-cap.
US927297A (en) 1908-02-24 1909-07-06 Charles Tuckfield Engine.
US4946929A (en) 1983-03-22 1990-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US4638045A (en) 1985-02-19 1987-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Non-peptide polyamino acid bioerodible polymers
US4806621A (en) 1986-01-21 1989-02-21 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article
US5736372A (en) 1986-11-20 1998-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable synthetic polymeric fibrous matrix containing chondrocyte for in vivo production of a cartilaginous structure
CA1340581C (en) 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
US5759830A (en) 1986-11-20 1998-06-02 Massachusetts Institute Of Technology Three-dimensional fibrous scaffold containing attached cells for producing vascularized tissue in vivo
ATE81467T1 (de) 1987-02-24 1992-10-15 Xoma Corp Immunosuppression bei der auf immunotoxin basierten behandlung von menschen.
US5912017A (en) 1987-05-01 1999-06-15 Massachusetts Institute Of Technology Multiwall polymeric microspheres
US5019379A (en) 1987-07-31 1991-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Unsaturated polyanhydrides
JP2670680B2 (ja) 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US5010167A (en) 1989-03-31 1991-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amide-and imide-co-anhydride) for biological application
US5268455A (en) * 1989-05-25 1993-12-07 Genentech, Inc. Process for making biologically active polypeptides based on transforming growth factor-βsequences
US5399665A (en) 1992-11-05 1995-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymers for cell transplantation
US5679347A (en) 1992-12-10 1997-10-21 Brigham And Women's Hospital Methods of isolating CD1-presented antigens, vaccines comprising CD1-presented antigens, and cell lines for use in said methods
US5928647A (en) 1993-01-11 1999-07-27 Dana-Farber Cancer Institute Inducing cytotoxic T lymphocyte responses
US5512600A (en) 1993-01-15 1996-04-30 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of bonded fiber structures for cell implantation
US5514378A (en) 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
WO1995003035A1 (en) 1993-07-23 1995-02-02 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes with enhanced stability for oral delivery
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5468729A (en) 1993-10-26 1995-11-21 Alpha 1 Biomedicals Method for treatment of autoimmune hepatitis
JP2930421B2 (ja) 1994-02-28 1999-08-03 メディノヴァ メディカル コンサルティング ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬剤組成物、その製造方法及びその使用方法
WO1995031480A1 (en) 1994-05-18 1995-11-23 S.P.I. Synthetic Peptides Incorporated Heterodimer polypeptide immunogen carrier composition and method
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
EP0804076A4 (en) 1994-10-19 1998-10-21 Genetic Therapy Inc GENTHERAPY THROUGH SIMULTANEOUS AND REPEATED ADMINISTRATION OF ADENOVIRUS AND IMMUNE SUPPRESSIVES
US5716404A (en) 1994-12-16 1998-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Breast tissue engineering
DE69630514D1 (de) 1995-01-05 2003-12-04 Univ Michigan Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung
US6251957B1 (en) 1995-02-24 2001-06-26 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of reducing an immune response to a recombinant virus
US6123727A (en) 1995-05-01 2000-09-26 Massachusetts Institute Of Technology Tissue engineered tendons and ligaments
JP3462313B2 (ja) 1995-08-24 2003-11-05 キッコーマン株式会社 変異型ウリカーゼ、変異型ウリカーゼ遺伝子、新規な組み換え体ｄｎａ及び変異型ウリカーゼの製造法
EP0850051A2 (en) 1995-08-31 1998-07-01 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition for sustained release of an agent
US6095148A (en) 1995-11-03 2000-08-01 Children's Medical Center Corporation Neuronal stimulation using electrically conducting polymers
US5902599A (en) 1996-02-20 1999-05-11 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer networks for use in orthopedic and dental applications
WO1998002441A2 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Non immunosuppressive antifungal rapalogs
EP0889954A1 (en) 1996-09-03 1999-01-13 Health Research, Inc. Treatment of antigen presenting cells to modulate antigen presenting cell function
US6368598B1 (en) 1996-09-16 2002-04-09 Jcrt Radiation Oncology Support Services, Inc. Drug complex for treatment of metastatic prostate cancer
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US5837752A (en) 1997-07-17 1998-11-17 Massachusetts Institute Of Technology Semi-interpenetrating polymer networks
DE69840600D1 (de) 1997-09-16 2009-04-09 Univ Oregon Health & Science Rekombinante mhc-moleküle welche nützlich sind für die manipulation von antigen-spezifischen t-zellen
EP1024829B1 (en) 1997-10-30 2008-12-17 Laboratorios LETI, S.L. Tolerogenic fragments of natural allergens
US6018817A (en) 1997-12-03 2000-01-25 International Business Machines Corporation Error correcting code retrofit method and apparatus for multiple memory configurations
US6254890B1 (en) 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
US6197229B1 (en) 1997-12-12 2001-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Method for high supercoiled DNA content microspheres
JP2001526900A (ja) 1997-12-23 2001-12-25 イントロヘーネ ベスローテン フェンノートシャップ 標的細胞の染色体ｄｎａへの外来遺伝子情報の組み込みに有用な、アデノ随伴ウイルスおよびアデノウイルスのキメラ組換えウイルス
WO1999034826A1 (en) 1998-01-09 1999-07-15 Circassia Limited Methods and compositions for desensitisation
FR2775435B1 (fr) 1998-02-27 2000-05-26 Bioalliance Pharma Nanoparticules comprenant au moins un polymere et au moins un compose apte a complexer un ou plusieurs principes actifs
US6506577B1 (en) 1998-03-19 2003-01-14 The Regents Of The University Of California Synthesis and crosslinking of catechol containing copolypeptides
US6632922B1 (en) 1998-03-19 2003-10-14 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6686446B2 (en) 1998-03-19 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
SE9801288D0 (sv) 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
US6436392B1 (en) 1998-05-20 2002-08-20 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors
DE19827164A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Katalytisch Titan(IV)-oxid vermittelte geminale symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden
US6306640B1 (en) 1998-10-05 2001-10-23 Genzyme Corporation Melanoma antigenic peptides
DE69918146T2 (de) 1998-10-05 2005-07-07 Pharmexa A/S Verfahren zur therapeutischen impfung
US6759237B1 (en) 1998-11-05 2004-07-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adeno-associated virus serotype 1 nucleic acid sequences, vectors and host cells containing same
WO2000032626A1 (en) 1998-11-25 2000-06-08 Regents Of The University Of Minnesota Methods of using epitope peptides of human pathogens
US6153217A (en) 1999-01-22 2000-11-28 Biodelivery Sciences, Inc. Nanocochleate formulations, process of preparation and method of delivery of pharmaceutical agents
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US7238368B2 (en) 1999-04-23 2007-07-03 Alza Corporation Releasable linkage and compositions containing same
US7390780B2 (en) 1999-04-23 2008-06-24 Alza Corporation Gene delivery mediated by liposome-DNA complex with cleavable peg surface modification
EP1880736A1 (en) 1999-04-23 2008-01-23 Alza Corporation Releasable linkage and composition containing same
US6800296B1 (en) 1999-05-19 2004-10-05 Massachusetts Institute Of Technology Modification of surfaces using biological recognition events
DE19951970A1 (de) * 1999-10-28 2001-05-03 Bionetworks Gmbh Arzneimittel für die Toleranzinduktion
CN1406140A (zh) 2000-02-28 2003-03-26 吉倪塞思公司 纳米胶囊包封系统与方法
US20010055593A1 (en) 2000-03-14 2001-12-27 Joseph Sypek Use of rapamycin and agents that inhibit B7 activity in immunomodulation
WO2001085208A2 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Cytos Biotechnology Ag Molecular antigen arrays and vaccines
AU2001265187A1 (en) 2000-05-30 2001-12-11 Baylor College Of Medicine Chimeric viral vectors for gene therapy
EP1290205B1 (en) 2000-06-01 2006-03-01 University Of North Carolina At Chapel Hill Duplexed parvovirus vectors
US20040204379A1 (en) 2000-06-19 2004-10-14 Cheng Seng H. Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
US20020095135A1 (en) 2000-06-19 2002-07-18 David Meeker Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
US20020014242A1 (en) 2000-07-31 2002-02-07 Abraham Scaria Use of rapamycin to inhibit immune response and induce tolerance to gene therapy vector and encoded transgene products
CA2319928A1 (en) 2000-09-18 2002-03-18 Vasogen Ireland Limited Apoptosis-mimicking synthetic entities and use thereof in medical treatments
GB0025414D0 (en) 2000-10-16 2000-11-29 Consejo Superior Investigacion Nanoparticles
US7097837B2 (en) 2001-02-19 2006-08-29 Pharmexa A/S Synthetic vaccine agents
AU2002338571A1 (en) 2001-04-11 2002-11-11 Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for suppressing immune responses
US6913915B2 (en) 2001-08-02 2005-07-05 Phoenix Pharmacologics, Inc. PEG-modified uricase
US6818732B2 (en) 2001-08-30 2004-11-16 The Regents Of The University Of California Transition metal initiators for controlled poly (beta-peptide) synthesis from beta-lactam monomers
CN1294268C (zh) 2001-09-03 2007-01-10 上海三维生物技术有限公司 可在肿瘤细胞内特异性复制并扩散的重组腺病毒载体
PT1436321E (pt) * 2001-10-19 2006-10-31 Isotechnika Inc Sintese de analogos de ciclosporina
ES2602352T3 (es) 2001-12-17 2017-02-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Secuencias de serotipo 8 de virus adenoasociado (VAA), vectores que las contienen y usos de las mismas
GB0207440D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Ppl Therapeutics Scotland Ltd Tolerogenic antigen-presenting cells
US20040038303A1 (en) 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
US7485314B2 (en) 2002-05-06 2009-02-03 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Induction of antigen specific immunologic tolerance
AU2003228768B2 (en) 2002-05-22 2009-02-05 The Cleveland Clinic Foundation Induction and maintenance of tolerance to composite tissue allografts
ATE469135T1 (de) 2002-05-30 2010-06-15 Scripps Research Inst Kupferkatalysierte ligierung von aziden und acetylenen
AU2003237416A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel tolerogenic dendritic cells and therapeutic uses therefor
JP2005532067A (ja) * 2002-07-03 2005-10-27 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 刺激性免疫応答用の核酸組成物
US20060121029A1 (en) * 2002-08-30 2006-06-08 Hiroshi Shiku Method and composition for regulating the activity of regulatory t cells
US9809654B2 (en) 2002-09-27 2017-11-07 Vaccinex, Inc. Targeted CD1d molecules
DK1565183T3 (da) 2002-11-29 2008-12-01 Maria Grazia Roncarolo Rapamycin og IL-10 til behandling af autoimmune sygdomme
WO2004071493A1 (en) 2003-02-17 2004-08-26 Peter Burkhard Peptidic nanoparticles as drug delivery and antigen display systems
US7510872B2 (en) 2003-02-26 2009-03-31 Nationwide Children's Hospital Recombinant adeno-associated virus production
JP4914209B2 (ja) * 2003-03-14 2012-04-11 ワイス ヒトｉｌ−２１受容体に対する抗体および該抗体の使用
AU2004224762B2 (en) 2003-03-26 2009-12-24 Kuros Us Llc Packaging of immunostimulatory oligonucleotides into virus-like particles: method of preparation and use
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
US7186699B2 (en) 2003-06-03 2007-03-06 Cell Genesys, Inc. Method for treating cancer by vector-mediated delivery of one or more anti-angiogenic or pro-apoptotic genes
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
EP1486567A1 (en) 2003-06-11 2004-12-15 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Improved adeno-associated virus (AAV) vector for gene therapy
US20060251711A1 (en) 2003-08-28 2006-11-09 Vgsk Technologies, Inc. Sterically stabilized carrier for aerosol therapeutics, compositions and methods for treating diseases of the respiratory tract of a mammal
US7943179B2 (en) 2003-09-23 2011-05-17 Massachusetts Institute Of Technology pH triggerable polymeric particles
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
US20080160089A1 (en) 2003-10-14 2008-07-03 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
CA2548179A1 (en) 2003-12-02 2005-07-21 Cytimmune Sciences, Inc. Methods and compositions for the production of monoclonal antibodies
WO2005055949A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 The Children's Hospital Of Philadelphia Sustained release preparations composed of biocompatible complex microparticles
MXPA06006738A (es) 2003-12-19 2006-08-31 Univ North Carolina Metodos para fabricar micro- y nano-estructuras aisladas utilizando litografia suave o de impresion.
BRPI0509755A (pt) * 2004-04-08 2007-10-16 Applied Research Systems composição compreendendo um inibidor de jnk e ciclosporina
CA2566506A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Innogenetics N.V. Peptides for inducing a ctl and/or htl response to hepatitis c virus
US7713550B2 (en) 2004-06-15 2010-05-11 Andrx Corporation Controlled release sodium valproate formulation
US7534448B2 (en) 2004-07-01 2009-05-19 Yale University Methods of treatment with drug loaded polymeric materials
WO2006014579A2 (en) 2004-07-08 2006-02-09 The Regents Of California Enhancing class i antigen presentation with synthetic sequences
FR2874384B1 (fr) 2004-08-17 2010-07-30 Genethon Vecteur viral adeno-associe pour realiser du saut d'exons dans un gene codant une proteine a domaines dispensables
GB0421296D0 (en) 2004-09-24 2004-10-27 Angiogene Pharm Ltd Bioreductively-activated prodrugs
WO2006041890A2 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Tanox, Inc. Treatment and prevention of hypersensitivity and/or anaphylaxis with anti-ige antibodies in patients receiving replacement therapy
WO2007001448A2 (en) 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
JP2008524239A (ja) 2004-12-15 2008-07-10 エラン ファーマ インターナショナル リミティド ナノ粒子のタクロリムス製剤
US20090028948A1 (en) 2004-12-31 2009-01-29 Iceutica Pty Ltd Nanoparticle composition and methods of synthesis thereof
GB0504206D0 (en) 2005-03-01 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Combination therapy
EP1858511A1 (en) 2005-03-08 2007-11-28 LifeCycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising sirolimus and/or an analogue thereof
EP1868576A2 (en) 2005-03-17 2007-12-26 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
US8173167B2 (en) * 2005-04-12 2012-05-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Micelle composition of polymer and passenger drug
US20080305161A1 (en) 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
WO2006122223A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Emory University Strategies for delivery of active agents using micelles and particles
TW200711649A (en) 2005-06-17 2007-04-01 Combinatorx Inc Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders
MX2007016039A (es) * 2005-06-17 2008-10-27 Univ North Carolina Metodos, sistemas y materiales de fabricacion de nanoparticulas.
WO2007003054A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Shoichet Molly S Method of biomolecule immobilization on polymers using click-type chemistry
JPWO2007024026A1 (ja) 2005-08-25 2009-03-05 明石　満 Ｔ細胞認識エピトープペプチドを固定化又は内包化した生分解性ナノ粒子
CN1979166A (zh) 2005-11-30 2007-06-13 北京有色金属研究总院 一种制备免疫检测用纳米胶体金的工艺方法及其反应装置
CA2631760A1 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Robert A. Brodsky Use of high-dose oxazaphosphorine drugs for treating immune disorders
US20070128289A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Zhao Jonathon Z Nano-and/or micro-particulate formulations for local injection-based treatment of vascular diseases
MX2008007287A (es) 2005-12-08 2008-10-27 Univ Louisville Res Found Metodos y composiciones para expandir celulas reguladoras t.
AU2006325225B2 (en) 2005-12-14 2013-07-04 Cytos Biotechnology Ag Immunostimulatory nucleic acid packaged particles for the treatment of hypersensitivity
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
US20100028450A1 (en) 2006-01-25 2010-02-04 The Board Of Trustees Of The University Of Illinoi S Tolerogenic biodegradable artificial antigen presenting system
DK1984007T3 (en) 2006-02-13 2015-12-07 Oncolytics Biotech Inc Application of Low-dose local immunosuppression for amplification of viral oncolytic therapy
US8021689B2 (en) * 2006-02-21 2011-09-20 Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (“EPFL”) Nanoparticles for immunotherapy
AU2007221154A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Novartis Ag Microparticles containing biodegradable polymer and cationic polysaccharide for use in immunogenic compositions
US8568487B2 (en) 2006-02-27 2013-10-29 Biomet Manufacturing, Llc Patient-specific hip joint devices
TW200806789A (en) 2006-03-27 2008-02-01 Globeimmune Inc RAS mutation and compositions and methods related thereto
CA2648099C (en) 2006-03-31 2012-05-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc System for targeted delivery of therapeutic agents
US20070254897A1 (en) 2006-04-28 2007-11-01 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of cardiovascular disease
CN101573141B (zh) 2006-05-15 2016-05-04 麻省理工学院 用于功能性颗粒的聚合物
WO2007137117A2 (en) 2006-05-17 2007-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Aptamer-directed drug delivery
MX2008015529A (es) 2006-06-12 2009-01-13 Cytos Biotechnology Ag Procesos para empacar oligonucleotidos en particulas similares a virus de bacteriofagos de arn.
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
EP1880729A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of soluble CD160 to suppress immunity
WO2008019142A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
US20080171059A1 (en) 2006-08-07 2008-07-17 Shanshan Wu Howland Methods and compositions for increased priming of t-cells through cross-presentation of exogenous antigens
CN101500937A (zh) 2006-08-11 2009-08-05 万能药生物有限公司 用于递送活性成分的粒子及其制备方法和组合物
SI2051987T1 (sl) 2006-08-18 2015-02-27 Argos Therapeutics, Inc. Uporaba cd83 v kombinacijskih terapijah
US20120269774A1 (en) 2006-09-21 2012-10-25 Medistem Laboratories, Inc Allogeneic stem cell transplants in non-conditioned recipients
MX2009003680A (es) 2006-10-05 2009-07-17 Univ Johns Hopkins Formulaciones orales, parenterales y topicas dispersables en agua para farmacos deficientemente solubles en agua con el uso de nanoparticulas polimericas inteligentes.
CN101646418B (zh) * 2006-10-12 2013-07-17 昆士兰大学 调节免疫应答的组合物和方法
US20100112077A1 (en) 2006-11-06 2010-05-06 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticles of paclitaxel and albumin in combination with bevacizumab against cancer
WO2008147456A2 (en) 2006-11-20 2008-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
WO2008064357A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Florida Research Foundation, Inc. Nanoparticles for protection of cells from oxidative stress
WO2008069942A2 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Biogen Idec Ma Inc. Novel methods of enhancing delivery of a gene therapy vector using steroids
WO2008071774A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Cytos Biotechnology Ag Purification process for coat protein of rna bacteriophages
ES2533566T3 (es) 2006-12-29 2015-04-13 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Diana diagnóstica y terapéutica para enfermedades autoinmunitarias y sus usos
CA2678618C (en) 2007-02-21 2019-03-12 Vaccinex, Inc. Modulation of nkt cell activity with antigen-loaded cd1d molecules
KR20080078204A (ko) 2007-02-22 2008-08-27 크레아젠 주식회사 면역억제능이 증가된 간엽줄기세포-매개 자가유래수지상세포
PT2481409T (pt) 2007-03-07 2018-10-18 Abraxis Bioscience Llc Nanopartícula que compreende rapamicina e albumina como agente anticancerígeno
CN101678090B (zh) 2007-03-07 2012-04-11 乌第有限合伙公司 用于预防和治疗自身免疫病的组合物和方法
CN101730526A (zh) 2007-03-07 2010-06-09 阿布拉科斯生物科学有限公司 作为抗癌剂的包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒
EP2144600A4 (en) 2007-04-04 2011-03-16 Massachusetts Inst Technology POLY (AMINIC ACID) TARGET MOLECULES
CA2683415C (en) * 2007-04-04 2020-12-08 Sigmoid Pharma Limited An oral pharmaceutical composition
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
WO2008124165A2 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Chimeros, Inc. Self-assembling nanoparticle drug delivery system
EP2146747A1 (en) 2007-04-12 2010-01-27 Emory University Novel strategies for delivery of active agents using micelles and particles
EP1982729A1 (en) 2007-04-20 2008-10-22 Cytos Biotechnology AG Vaccination Regimen for B-Cell Vaccines
WO2008150868A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods for inducing therapeutic t cells for immune diseases
US20080311140A1 (en) 2007-05-29 2008-12-18 Baylor College Of Medicine Antigen specific immunosuppression by dendritic cell therapy
EP2757109B1 (en) 2007-05-31 2019-07-10 Academisch Ziekenhuis Leiden h.o.d.n. LUMC Hpv epitopes targeted by t cells infiltrating cervical malignancies for use in vaccines
EA200901621A1 (ru) 2007-06-05 2010-06-30 Новартис Аг Индукция толерогенного фенотипа у зрелых дендритных клеток
US20090004259A1 (en) 2007-06-14 2009-01-01 Consejo Nacional De Investigaciones Cientificas Y Tecnicas (Conicet) Methods of preparing a therapeutic formulation comprising galectin-induced tolerogenic dendritic cells
EA018708B1 (ru) 2007-07-09 2013-10-30 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФОЛИНОПИРИМИДИНА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ, СВЯЗАННЫХ С mTOR КИНАЗОЙ И/ИЛИ PI3K
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
SI2083856T1 (sl) 2007-08-15 2011-02-28 Circassia Ltd Peptidi za desenzibilizacijo proti alergijam
WO2009038685A1 (en) 2007-09-18 2009-03-26 The Scripps Research Institute Ligands for copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition reactions
JP2011520769A (ja) 2007-09-21 2011-07-21 サイトイミューン サイエンシズ インコーポレイテッド ナノ治療コロイド金属組成物および方法
EP2620157A3 (en) 2007-10-12 2013-10-16 Massachusetts Institute of Technology Vaccine nanotechnology
WO2009062502A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Dandrit Biotech A/S Method for generating tolerogenic dendritic cells employing decreased temperature
US20090142318A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Therakos, Inc. METHOD TO EXPAND nTREG CELLS USING p70 S6 KINASE ANTAGONIST
US8404658B2 (en) 2007-12-31 2013-03-26 Nanocor Therapeutics, Inc. RNA interference for the treatment of heart failure
JP5474831B2 (ja) 2008-02-08 2014-04-16 テルモ株式会社 生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置およびその作成方法
WO2009106999A2 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung Des Öffentlichen Rechts Hollow nanoparticles and uses thereof
EP2262480B1 (en) 2008-03-04 2018-02-14 Liquidia Technologies, Inc. Immunomodulator particles
US9669057B2 (en) * 2008-04-25 2017-06-06 Duke University Regulatory B cells and their uses
EP2300102B1 (en) 2008-05-15 2014-01-08 Dynavax Technologies Corporation Immunostimulatory sequences containing CpG for use in the treatment of allergic rhinitis
WO2009145238A1 (ja) * 2008-05-27 2009-12-03 国立大学法人名古屋大学 免疫調節剤及びその利用
US20090297621A1 (en) 2008-06-03 2009-12-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Microparticles For The Treatment Of Disease
US8613951B2 (en) * 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
JP2012501965A (ja) 2008-06-16 2012-01-26 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 薬剤を装填したポリマーナノ粒子及びその製造方法と使用方法
JP2011530562A (ja) 2008-08-11 2011-12-22 グラクソスミスクライン エルエルシー アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体
UA103195C2 (ru) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний
WO2010018130A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
WO2010018384A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Circassia Limited T-cell antigen peptide from allergen for stimulation of il-10 production
US8323696B2 (en) 2008-08-29 2012-12-04 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Nanoparticles for immunotherapy
EP2341953B1 (en) 2008-09-04 2018-11-21 The General Hospital Corporation Hydrogels for vocal cord and soft tissue augmentation and repair
CN101676291B (zh) 2008-09-18 2012-05-09 上海海和药物研究开发有限公司 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途
US8889124B2 (en) 2008-09-25 2014-11-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Tolerogenic populations of dendritic cells
US10369204B2 (en) 2008-10-02 2019-08-06 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8591905B2 (en) * 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8343497B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
JP5552630B2 (ja) 2008-10-24 2014-07-16 学校法人 聖マリアンナ医科大学 Ｈｔｌｖ−ｉ関連脊髄症を治療または予防するための医薬、およびｈｔｌｖ−ｉ関連脊髄症の患者に対する抗体療法の効果を試験する方法
US20120015899A1 (en) 2008-10-25 2012-01-19 Plant Bioscience, Limited Modified plant virus particles and uses therefor
WO2010056143A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Instituto De Medicina Molecular The use of adjuvant to facilitate the induction of immune tolerance
JP2012512175A (ja) 2008-12-15 2012-05-31 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子
US20100160089A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Tzu-Wei Lin Appapatus and method for providing golfing information
CN102325546A (zh) 2009-01-20 2012-01-18 西北大学 用于诱导抗原-特异性耐受的组合物和方法
EP2620447B1 (en) 2009-02-04 2015-09-09 Universität Leipzig Vector(s) containing an inducible gene encoding a CDK4/CDK6 inhibitor useful for treating neurodegenerative disorders
JP5746053B2 (ja) * 2009-02-05 2015-07-08 サーカッシア リミテッド ワクチン用ペプチド
KR20100099849A (ko) 2009-03-04 2010-09-15 동국대학교 산학협력단 면역억제제와 트랜스글루타미나제 2의 억제제를 함유한 아토피 피부염 치료용 조성물
US8679837B2 (en) 2009-04-02 2014-03-25 University Of Florida Research Foundation, Inc. Inducible system for highly efficient production of recombinant Adeno-associated virus (rAAV) vectors
GB0906159D0 (en) * 2009-04-09 2009-05-20 Summit Corp Plc Drug combination for the treatment of proteostatic diseases
KR20120022984A (ko) 2009-04-21 2012-03-12 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. Ｔｈ１ 편향 반응을 제공하는 면역나노치료법
US20100273220A1 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Massachusetts Institute Of Technology Innate immune suppression enables repeated delivery of long rna molecules
EA024697B1 (ru) 2009-04-27 2016-10-31 Иммурон Лимитед Применение композиции, содержащей обогащенный анти-lps-антителами иммуноглобулиновый препарат, для лечения заболеваний печени
PL398781A1 (pl) 2009-06-25 2012-11-19 Savient Pharmaceuticals, Inc. Sposoby i zestawy do prognozowania ryzyka wystapienia reakcji na wlew oraz zaniku odpowiedzi której posrednicza przeciwciala poprzez monitorowanie kwasu moczowego w surowicy podczas terapii z zastosowaniem pegylowanej urykazy
EP3058953A1 (en) 2009-07-07 2016-08-24 The Research Foundation Of State University Of New York Lipidic compositions for induction of immune tolerance
CN107617110A (zh) 2009-08-26 2018-01-23 西莱克塔生物科技公司 诱导t细胞辅助的组合物
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
EP2305277A1 (en) 2009-09-18 2011-04-06 Forskarpatent I Syd AB Use of tolerogenic dendritic cells in treatment and prevention of atherosclerosis
CN101703781A (zh) 2009-10-28 2010-05-12 陕西北美基因股份有限公司 一种免疫抑制剂的磁性载药方法
KR101267813B1 (ko) 2009-12-30 2013-06-04 주식회사 삼양바이오팜 향상된 수용해도를 갖는 라파마이신 함유 고분자나노입자 주사제형 조성물 및 그 제조방법, 및 방사선 요법과 병용하기 위한 항암 조성물
US20110171248A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic virus-like particles conjugated to human papillomavirus capsid peptides for use as vaccines
WO2011097511A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services REGULATORY B CELLS (tBREGS) AND THEIR USE
US20130195919A1 (en) 2010-03-05 2013-08-01 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
US20110262491A1 (en) 2010-04-12 2011-10-27 Selecta Biosciences, Inc. Emulsions and methods of making nanocarriers
US20110272836A1 (en) 2010-04-12 2011-11-10 Selecta Biosciences, Inc. Eccentric vessels
US8927514B2 (en) 2010-04-30 2015-01-06 City Of Hope Recombinant adeno-associated vectors for targeted treatment
JP5904645B2 (ja) 2010-05-07 2016-04-13 ゾーマ （ユーエス） リミテッド ライアビリティ カンパニー ＩＬ−１β関連病態の治療のための方法
AU2011258156B2 (en) 2010-05-26 2016-11-24 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
RU2577278C2 (ru) 2010-06-07 2016-03-10 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Способы комбинированной терапии для лечения пролиферативных заболеваний
EP2600878A4 (en) 2010-08-04 2014-06-11 Univ Duke REGULATORY B-CELLS AND ITS USES
JP6017422B2 (ja) 2010-08-10 2016-11-02 エコール・ポリテクニーク・フェデラル・ドゥ・ローザンヌ（ウペエフエル）Ｅｃｏｌｅ Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｑｕｅ Ｆｅｄｅｒａｌｅ ｄｅ Ｌａｕｓａｎｎｅ （ＥＰＦＬ） 赤血球結合療法
AU2011291522A1 (en) 2010-08-20 2013-01-24 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarrier vaccines comprising peptides obtained or derived from human influenza A virus M2E
KR20130098308A (ko) 2010-08-23 2013-09-04 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 항원에 대한 면역 반응을 유도하기 위한 표적화 다중 에피토프 투여형
US9636309B2 (en) 2010-09-09 2017-05-02 Micell Technologies, Inc. Macrolide dosage forms
JP2013540162A (ja) 2010-10-22 2013-10-31 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド 抗原特異的な寛容を誘導する微粒子およびその使用
EP2640190A4 (en) 2010-11-05 2016-05-11 Selecta Biosciences Inc MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
WO2012092552A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents
BR112013020273A2 (pt) 2011-02-08 2016-10-18 Charlotte Mecklenburg Hospital oligonucleotídeos antissenso
US10392632B2 (en) 2011-02-14 2019-08-27 The Children's Hospital Of Philadelphia AAV8 vector with enhanced functional activity and methods of use thereof
US8654487B2 (en) 2011-03-11 2014-02-18 Siemens Industry, Inc. Methods, systems, and apparatus and for detecting parallel electrical arc faults
AU2012236937B2 (en) 2011-03-25 2017-06-08 Selecta Biosciences, Inc. Osmotic mediated release synthetic nanocarriers
US20140155469A1 (en) 2011-04-19 2014-06-05 The Research Foundation Of State University Of New York Adeno-associated-virus rep sequences, vectors and viruses
EP3699286A1 (en) 2011-04-20 2020-08-26 The Trustees of the University of Pennsylvania Regimens and compositions for aav-mediated passive immunization of airborne pathogens
US9289477B2 (en) 2011-04-29 2016-03-22 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce cytotoxic T lymphocyte responses
MX2013013445A (es) 2011-05-16 2014-07-28 Genzyme Corp Induccion de tolerancia inmunologica utilizando metotrexato.
WO2013019658A2 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers comprising polymers comprising multiple immunomodulatory agents
WO2013036293A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Selecta Biosciences, Inc. Dendritic cell subsets for generating induced tolerogenic dendritic cells and related compositions and methods
AU2012304313A1 (en) 2011-09-08 2014-03-06 University Of Florida Research Foundation, Inc. Materials and methods for modulating immune responses
US8865487B2 (en) 2011-09-20 2014-10-21 General Electric Company Large area hermetic encapsulation of an optoelectronic device using vacuum lamination
WO2013058812A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 President And Fellows Of Harvard College Targeted delivery to pancreatic islet endothelial cells
EP2591801A1 (en) 2011-11-14 2013-05-15 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Nanoparticle compositions for generation of regulatory T cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions
AU2012340567B2 (en) 2011-11-22 2017-11-23 The Children's Hospital Of Philadelphia Virus vectors for highly efficient transgene delivery
CN104520428B (zh) 2012-02-17 2018-09-21 费城儿童医院 将基因转移到细胞、器官和组织的aav载体组合物和方法
CN104487579B (zh) 2012-04-18 2022-01-18 费城儿童医院 使用aav衣壳变异体的高度有效的基因转移的组合物和方法
ES2932952T3 (es) 2012-04-24 2023-01-30 Ohio State Innovation Foundation Composiciones y métodos para tratar y prevenir el síndrome reproductivo y respiratorio porcino
CN102871966B (zh) 2012-10-19 2013-11-20 东南大学 用于改善雷帕霉素生物利用度的纳米载药颗粒及其制备方法
BR112015023793A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Us Dept Veterans Affairs composições e métodos de terapias para indução de tolerância imune a substituição do fator vii em indivíduos com hemofilia a
CA2909085C (en) 2013-04-08 2023-08-29 University Of Iowa Research Foundation Chimeric adeno-associated virus/ bocavirus parvovirus vector
EA201592106A3 (ru) 2013-05-03 2016-08-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Локальное сопутствующее введение толерогенных синтетических наноносителей для снижения гиперчувствительности типа i и гиперчувствительности типа iv
WO2014179771A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Selecta Biosciences, Inc. Dosing combinations for reducing undesired humoral immune responses
EA201592273A1 (ru) 2013-06-04 2016-09-30 Селекта Байосайенсиз, Инк. Повторное введение неиммуносупрессивных антигенспецифических иммунотерапевтических средств
CA2926215A1 (en) 2013-10-06 2015-04-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modified pseudomonas exotoxin a
US9276815B2 (en) 2013-12-27 2016-03-01 Dell Products L.P. N-node virtual link trunking (VLT) systems management plane
EP2916319A1 (en) 2014-03-07 2015-09-09 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Concept for encoding of information
BR122023023004A2 (pt) 2014-03-09 2023-12-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Vetores virais recombinantes, vírus adeno-associado recombinante, composição farmacêutica, bem como uso dos mesmos
GB201407322D0 (en) 2014-04-25 2014-06-11 Ospedale San Raffaele Gene therapy
US20150359865A1 (en) 2014-06-17 2015-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for t-cell-mediated autoimmune disease
US20160220501A1 (en) 2015-02-03 2016-08-04 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce immune responses to therapeutic proteins
EP3160453A1 (en) 2014-06-25 2017-05-03 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors
WO2016037163A1 (en) 2014-09-07 2016-03-10 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating gene therapy anti-viral transfer vector immune responses
RU2017115772A (ru) 2014-10-06 2018-11-13 Артроджен Б. В. Комбинация для генотерапии
PL3215133T3 (pl) 2014-11-05 2021-06-14 Selecta Biosciences, Inc. Sposoby i kompozycje związane z zastosowaniem związków powierzchniowo czynnych o niskiej hlb do wytwarzania syntetycznych nanonośników zawierających rapalog
WO2017139212A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 Cyta Therapeutics, Inc. Particle delivery of rapamycin to the liver
WO2017138983A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Pfizer Inc. Therapeutic nanoparticles having egfr ligands and methods of making and using same
US20170258927A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Selecta Biosciences, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
WO2018039465A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Selecta Biosciences, Inc. Polyester polymer matrices for the delivery of allergens
JP2019533718A (ja) 2016-09-27 2019-11-21 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドＳｅｌｅｃｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． がんの処置における使用のための組換え免疫毒素
US11583504B2 (en) 2016-11-08 2023-02-21 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
EP3565605A1 (en) 2017-01-03 2019-11-13 ethris GmbH Ornithine transcarbamylase coding polyribonucleotides and formulations thereof
AU2018205496A1 (en) 2017-01-07 2019-07-25 Selecta Biosciences, Inc. Patterned dosing of immunosuppressants coupled to synthetic nanocarriers
BR112019018748A2 (pt) 2017-03-11 2020-04-07 Selecta Biosciences Inc métodos e composições relacionados ao tratamento combinado com anti-inflamatórios e nanocarreadores sintéticos compreendendo um imunossupressor
AU2018347583A1 (en) 2017-10-13 2020-05-21 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating anti-viral transfer vector IgM responses
KR20200130704A (ko) 2018-02-26 2020-11-19 이슘 리서치 디벨롭먼트 컴퍼니 오브 더 히브루 유니버시티 오브 예루살렘 엘티디. 약물 전달 시스템
US11517628B2 (en) 2018-05-09 2022-12-06 Yale University Particles for spatiotemporal release of agents
MX2021000637A (es) 2018-07-16 2021-06-23 Selecta Biosciences Inc Métodos y composiciones de vectores y constructos ornitina transcarbamilasa (otc).
EP3823676A1 (en) 2018-07-16 2021-05-26 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions of mma constructs and vectors
AU2020265215A1 (en) 2019-04-28 2021-11-18 Selecta Biosciences, Inc. Methods for treatment of subjects with preexisting immunity to viral transfer vectors
WO2020243261A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuated anti-viral transfer vector immune response
WO2020247625A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Selecta Biosciences, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
JP2022553345A (ja) 2019-10-21 2022-12-22 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 肝疾患および肝障害を処置するための方法および組成物
MX2022005506A (es) 2019-11-08 2022-08-10 Selecta Biosciences Inc Formulaciones y dosis de uricasa pegilada.
WO2021174013A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions using synthetic nanocarriers comprising immunosuppressant
EP4117631A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions related to synthetic nanocarriers
JP2023548601A (ja) 2020-11-04 2023-11-17 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 免疫グロブリンプロテアーゼに対する免疫応答を低減するための組成物
BR112023020597A2 (pt) 2021-04-09 2023-12-12 Selecta Biosciences Inc Nanocarreadores sintéticos que compreendem um imunossupressante em combinação com agonistas do receptor de il-2 de alta afinidade para aumentar a tolerância imune

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100151000A1 (en) * 2006-10-12 2010-06-17 The University Of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
US20110070154A1 (en) * 2008-08-13 2011-03-24 Hyde Roderick A Artificial cells
US20100129439A1 (en) * 2008-10-12 2010-05-27 Frank Alexis Adjuvant Incorporation in Immunonanotherapeutics
WO2010138192A2 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Selecta Biosciences, Inc. Nanocarriers possessing components with different rates of release

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140027361A (ko) 2014-03-06
JP2022003032A (ja) 2022-01-11
US20160030555A1 (en) 2016-02-04
AU2017225163B2 (en) 2019-10-17
KR102112002B1 (ko) 2020-05-18
KR102344744B1 (ko) 2021-12-30
US20120276156A1 (en) 2012-11-01
CN113018452A (zh) 2021-06-25
AU2022202396A1 (en) 2022-05-05
AU2019232935B2 (en) 2022-04-21
CN103501812A (zh) 2014-01-08
AU2019232928B2 (en) 2022-04-21
EP2701739A4 (en) 2015-03-04
KR20230104990A (ko) 2023-07-11
CN103501787A (zh) 2014-01-08
AU2019232928A1 (en) 2019-10-10
IL228937A0 (en) 2013-12-31
KR102457513B1 (ko) 2022-10-24
US8652487B2 (en) 2014-02-18
AU2020200446B2 (en) 2022-05-19
EP3760201A1 (en) 2021-01-06
EP2704693A1 (en) 2014-03-12
AU2020200254A1 (en) 2020-02-06
JP7242519B2 (ja) 2023-03-20
JP7389544B2 (ja) 2023-11-30
US20150320856A1 (en) 2015-11-12
JP6673893B2 (ja) 2020-03-25
MX2019011890A (es) 2019-11-21
AU2012249537A1 (en) 2013-10-24
CN107670030A (zh) 2018-02-09
EA201790109A1 (ru) 2017-09-29
CN107837402A (zh) 2018-03-27
WO2012149255A2 (en) 2012-11-01
AU2017203588A1 (en) 2017-06-22
AU2012249567B2 (en) 2017-07-27
BR112013027517A2 (pt) 2017-02-07
US20200101154A1 (en) 2020-04-02
KR20230079465A (ko) 2023-06-07
EP2701739A1 (en) 2014-03-05
CN107320734A (zh) 2017-11-07
EA201391599A1 (ru) 2014-09-30
AU2012249540B2 (en) 2017-07-13
AU2017245402A1 (en) 2017-11-02
US20230310593A1 (en) 2023-10-05
AU2012249544A1 (en) 2013-10-24
IL297146A (en) 2022-12-01
WO2012149393A9 (en) 2013-01-24
WO2012149405A3 (en) 2013-03-21
US20120276158A1 (en) 2012-11-01
CA2834532A1 (en) 2012-11-01
AU2022204381A1 (en) 2022-07-14
JP2014514333A (ja) 2014-06-19
EP3848030A1 (en) 2021-07-14
AU2022204395A1 (en) 2022-07-14
CA2834571A1 (en) 2012-11-01
EA201790044A1 (ru) 2017-09-29
EA201790030A1 (ru) 2017-09-29
CA2834519A1 (en) 2012-11-01
AU2012249401A1 (en) 2013-10-24
CN107252487A (zh) 2017-10-17
US20150328333A1 (en) 2015-11-19
WO2012149268A8 (en) 2012-12-13
US9295718B2 (en) 2016-03-29
AU2022204820A1 (en) 2022-07-28
ES2806268T3 (es) 2021-02-17
US20190076522A1 (en) 2019-03-14
EP2701738A4 (en) 2015-03-04
IL283253A (en) 2021-07-29
BR112013027541B1 (pt) 2023-10-03
IL228932B (en) 2022-11-01
KR20230006042A (ko) 2023-01-10
WO2012149265A3 (en) 2012-12-27
AU2012249550B2 (en) 2017-07-13
EP2701705A4 (en) 2015-01-28
KR20140034202A (ko) 2014-03-19
IL228935A0 (en) 2013-12-31
MX2013012594A (es) 2014-08-21
IL283728B2 (en) 2024-01-01
CN107261123A (zh) 2017-10-20
WO2012149393A3 (en) 2013-03-14
JP2014514334A (ja) 2014-06-19
EA201391608A1 (ru) 2014-09-30
CN103501820B (zh) 2016-07-06
IL228932B2 (en) 2023-03-01
AU2017203655A1 (en) 2017-06-15
EA201391597A1 (ru) 2014-09-30
KR102283951B1 (ko) 2021-08-02
WO2012149255A3 (en) 2013-01-03
IL228936A0 (en) 2013-12-31
AU2019232938A1 (en) 2019-10-10
US11717569B2 (en) 2023-08-08
EP3679933A1 (en) 2020-07-15
JP2021183616A (ja) 2021-12-02
KR20200057789A (ko) 2020-05-26
EP3682878A1 (en) 2020-07-22
EP2701737A1 (en) 2014-03-05
JP2019065033A (ja) 2019-04-25
US20230321224A1 (en) 2023-10-12
EA027103B1 (ru) 2017-06-30
CN107670054A (zh) 2018-02-09
US20230321225A1 (en) 2023-10-12
MX2019013515A (es) 2020-01-20
US10004802B2 (en) 2018-06-26
CN107126552A (zh) 2017-09-05
BR112013027500A2 (pt) 2017-01-10
JP2023002542A (ja) 2023-01-10
JP6401609B2 (ja) 2018-10-10
AU2012249567A1 (en) 2013-10-31
MX2013012593A (es) 2014-08-21
US20160030554A1 (en) 2016-02-04
KR20190123796A (ko) 2019-11-01
IL305229A (en) 2023-10-01
US20150335762A1 (en) 2015-11-26
CN117298266A (zh) 2023-12-29
AU2022204439A1 (en) 2022-07-14
CA2834514C (en) 2023-04-25
JP2020073496A (ja) 2020-05-14
KR20220026601A (ko) 2022-03-04
CN105999295A (zh) 2016-10-12
CN114306638A (zh) 2022-04-12
EP3871691A1 (en) 2021-09-01
JP2014514332A (ja) 2014-06-19
KR20220147697A (ko) 2022-11-03
AU2017203588B2 (en) 2019-10-24
JP2020050658A (ja) 2020-04-02
AU2012249493A1 (en) 2013-10-24
EP2701706A2 (en) 2014-03-05
KR20200115655A (ko) 2020-10-07
US10420835B2 (en) 2019-09-24
EP2704714A4 (en) 2015-01-07
JP6737725B2 (ja) 2020-08-12
CN103491957A (zh) 2014-01-01
CN103533935A (zh) 2014-01-22
EA027380B1 (ru) 2017-07-31
MX2013012591A (es) 2014-08-21
KR20140027360A (ko) 2014-03-06
CA2834514A1 (en) 2012-11-01
JP2014513102A (ja) 2014-05-29
EP2704715A2 (en) 2014-03-12
JP6491879B2 (ja) 2019-03-27
AU2017225163A1 (en) 2017-10-05
AU2017245402B2 (en) 2019-10-17
AU2019232931B2 (en) 2022-04-14
KR20220002713A (ko) 2022-01-06
JP6422775B2 (ja) 2018-11-14
JP6422774B2 (ja) 2018-11-14
AU2022211839A1 (en) 2022-08-25
WO2012149252A3 (en) 2013-03-14
KR20140033065A (ko) 2014-03-17
CN107029213A (zh) 2017-08-11
IL283252A (en) 2021-07-29
IL283730A (en) 2021-07-29
WO2012149301A2 (en) 2012-11-01
US20150320728A1 (en) 2015-11-12
WO2012149454A2 (en) 2012-11-01
JP2014517828A (ja) 2014-07-24
CN117018224A (zh) 2023-11-10
EP2701737A4 (en) 2015-01-21
KR20140051171A (ko) 2014-04-30
JP6529531B2 (ja) 2019-06-12
WO2012149265A2 (en) 2012-11-01
US10441651B2 (en) 2019-10-15
US20160279234A1 (en) 2016-09-29
WO2012149247A3 (en) 2013-01-03
CA3192054A1 (en) 2012-11-01
CN117065050A (zh) 2023-11-17
EP2701705A2 (en) 2014-03-05
JP2017222668A (ja) 2017-12-21
EA201692374A3 (ru) 2017-08-31
US20160256401A1 (en) 2016-09-08
EA201790043A1 (ru) 2017-09-29
CA2834599A1 (en) 2012-11-01
AU2012249419A1 (en) 2013-10-24
AU2012249493B2 (en) 2017-06-15
JP2017114904A (ja) 2017-06-29
WO2012149454A3 (en) 2013-01-17
EP2704750A4 (en) 2015-01-07
CN103501820A (zh) 2014-01-08
AU2019232934A1 (en) 2019-10-10
MX2020004906A (es) 2020-08-06
EA201790045A1 (ru) 2017-09-29
US11235057B2 (en) 2022-02-01
US20120276109A1 (en) 2012-11-01
CN117205331A (zh) 2023-12-12
AU2017204814B2 (en) 2019-10-24
HUE050142T2 (hu) 2020-11-30
JP2019167350A (ja) 2019-10-03
JP2017193568A (ja) 2017-10-26
US20120276159A1 (en) 2012-11-01
AU2017245278A1 (en) 2017-11-02
EA201391611A1 (ru) 2014-09-30
JP2024022587A (ja) 2024-02-16
WO2012149259A1 (en) 2012-11-01
JP2018111687A (ja) 2018-07-19
CA2834527A1 (en) 2012-11-01
CN103501813A (zh) 2014-01-08
AU2017203656A1 (en) 2017-06-15
CN103517707A (zh) 2014-01-15
WO2012149268A1 (en) 2012-11-01
EP2701737B8 (en) 2024-05-01
US20120276134A1 (en) 2012-11-01
EP2704750A2 (en) 2014-03-12
MX2013012597A (es) 2014-08-27
JP2014513093A (ja) 2014-05-29
KR20230106708A9 (ko) 2024-03-25
IL285736A (en) 2021-09-30
CN107252481A (zh) 2017-10-17
JP2017122112A (ja) 2017-07-13
CN104623666A (zh) 2015-05-20
EP2704715A4 (en) 2015-03-04
KR20140033066A (ko) 2014-03-17
AU2017204814A1 (en) 2017-07-27
US20120301510A1 (en) 2012-11-29
JP2017122111A (ja) 2017-07-13
JP2017122110A (ja) 2017-07-13
BR112013027514A2 (pt) 2017-02-14
MX2013012596A (es) 2014-08-21
US9289477B2 (en) 2016-03-22
JP2020002140A (ja) 2020-01-09
KR20140029468A (ko) 2014-03-10
IL228939A0 (en) 2013-12-31
EP2701738A2 (en) 2014-03-05
EP2704750B1 (en) 2023-11-01
EA201391609A1 (ru) 2014-09-30
US20120276157A1 (en) 2012-11-01
JP7303627B2 (ja) 2023-07-05
JP2021183612A (ja) 2021-12-02
US20160243253A1 (en) 2016-08-25
EA027410B1 (ru) 2017-07-31
US11779641B2 (en) 2023-10-10
CN107970440A (zh) 2018-05-01
EA027379B1 (ru) 2017-07-31
AU2012249540A1 (en) 2013-10-24
EA026880B1 (ru) 2017-05-31
EP2704715B1 (en) 2020-04-01
AU2020200446A1 (en) 2020-02-13
US20120301498A1 (en) 2012-11-29
EA028807B1 (ru) 2018-01-31
JP2014514331A (ja) 2014-06-19
AU2017204317A1 (en) 2017-07-13
IL228932A0 (en) 2013-12-31
KR20210097810A (ko) 2021-08-09
WO2012149301A3 (en) 2013-01-31
KR102536881B1 (ko) 2023-05-26
WO2012149247A2 (en) 2012-11-01
JP6422773B2 (ja) 2018-11-14
EP3682877A1 (en) 2020-07-22
AU2012249553A1 (en) 2013-10-24
AU2017244514A1 (en) 2017-11-02
BR112013027514B1 (pt) 2021-09-28
US20140199340A1 (en) 2014-07-17
US9265815B2 (en) 2016-02-23
JP6602536B2 (ja) 2019-11-06
CN103501786A (zh) 2014-01-08
US9289476B2 (en) 2016-03-22
JP2019065035A (ja) 2019-04-25
JP2014513092A (ja) 2014-05-29
US20120276155A1 (en) 2012-11-01
DK2701739T3 (da) 2020-07-13
IL284303A (en) 2021-07-29
EA201391600A1 (ru) 2014-09-30
EA201391602A1 (ru) 2014-04-30
EA201391610A1 (ru) 2014-09-30
KR20200055145A (ko) 2020-05-20
US20120294888A1 (en) 2012-11-22
US20150320870A1 (en) 2015-11-12
JP6490964B2 (ja) 2019-03-27
CN103517716A (zh) 2014-01-15
JP2018008929A (ja) 2018-01-18
AU2022204392A1 (en) 2022-07-14
EA201391601A1 (ru) 2014-09-30
MX2019013118A (es) 2019-12-16
JP2019001810A (ja) 2019-01-10
IL283728A (en) 2021-07-29
AU2019232934B2 (en) 2022-04-14
JP7018689B2 (ja) 2022-02-14
CA3182519A1 (en) 2012-11-01
IL283728B1 (en) 2023-09-01
AU2012249550A1 (en) 2013-10-24
US20160022650A1 (en) 2016-01-28
WO2012149252A2 (en) 2012-11-01
KR20230106708A (ko) 2023-07-13
EP2701737B1 (en) 2024-03-27
BR112013027508A2 (pt) 2017-03-14
JP7389549B2 (ja) 2023-11-30
EP2701706A4 (en) 2015-01-28
US20200101155A1 (en) 2020-04-02
KR20190112211A (ko) 2019-10-02
KR20210045525A (ko) 2021-04-26
US20120276160A1 (en) 2012-11-01
JP2023085278A (ja) 2023-06-20
EP2701739B1 (en) 2020-04-01
MX2013012599A (es) 2014-08-21
CN107693798A (zh) 2018-02-16
US20150320884A1 (en) 2015-11-12
AU2019232935A1 (en) 2019-10-17
US9993548B2 (en) 2018-06-12
EP2701738B1 (en) 2020-04-15
JP2017122113A (ja) 2017-07-13
KR20140029469A (ko) 2014-03-10
WO2012149405A2 (en) 2012-11-01
WO2012149411A1 (en) 2012-11-01
WO2012149282A2 (en) 2012-11-01
EA201791679A1 (ru) 2018-09-28
AU2020200252A1 (en) 2020-02-06
AU2019232938B2 (en) 2022-04-21
IL228934A0 (en) 2013-12-31
CN107343959A (zh) 2017-11-14
JP2014514335A (ja) 2014-06-19
IL228938A0 (en) 2013-12-31
CA2834534A1 (en) 2012-11-01
BR112013027541A2 (pt) 2017-01-10
US20120276133A1 (en) 2012-11-01
JP6833625B2 (ja) 2021-02-24
KR20140041505A (ko) 2014-04-04
CN107261154A (zh) 2017-10-20
KR20210090745A (ko) 2021-07-20
EA201692374A2 (ru) 2017-06-30
JP6336900B2 (ja) 2018-06-06
AU2019240565A1 (en) 2019-10-17
JP2021183613A (ja) 2021-12-02
CA2834619A1 (en) 2012-11-01
WO2012149282A3 (en) 2013-03-14
US20220354947A1 (en) 2022-11-10
US10039822B2 (en) 2018-08-07
CN107693799A (zh) 2018-02-16
MX2013012598A (es) 2014-08-18
WO2012149393A2 (en) 2012-11-01
CN107261151A (zh) 2017-10-20
MX2013012595A (es) 2014-08-27
US20240156955A1 (en) 2024-05-16
EP2704714A2 (en) 2014-03-12
US9987354B2 (en) 2018-06-05
MX2013012592A (es) 2014-08-27
CA2834533A1 (en) 2012-11-01
AU2019232931A1 (en) 2019-10-10
EP2704693A4 (en) 2015-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027259B1 (ru) Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
BR112015027297B1 (pt) Uso de nanocarreadores sintéticos que são fixados a imunossupressores e de uma composição compreendendo os referidos nanocarreadores
CN118078980A (zh) 致耐受性合成纳米载体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU