KR20140033066A - 알러지 치료법을 위한 관용원성 합성 나노운반체 - Google Patents
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- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
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- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
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- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
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- A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
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- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
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- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
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- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
- G01N33/5047—Cells of the immune system
- G01N33/505—Cells of the immune system involving T-cells
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56966—Animal cells
- G01N33/56972—White blood cells
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/577—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 tolerising response
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6093—Synthetic polymers, e.g. polyethyleneglycol [PEG], Polymers or copolymers of (D) glutamate and (D) lysine
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/70514—CD4
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/70517—CD8
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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Abstract
알레르겐에 대해 특이적인 관용원성 면역 반응을 제공하는 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프 및 면역억제제를 포함하는 합성 나노운반체 조성물 및 관련 방법이 제공된다.
Description
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C.§119 하에 미국 가출원 제61/480,946호(출원일: 2011년 4월 29일), 제61/513,514호(출원일: 2011년 7월 29일), 제61/531,147호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,153호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,164호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,168호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,175호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,180호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,194호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,204호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,209호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,215호(출원일: 2011년 9월 6일)의 이익을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 알레르겐(allergen)의 MHC 클래스 II-제한 에피토프를 포함하는 항원 및 면역억제제를 갖는 합성 나노운반체 조성물 및 관련 방법에 관한 것이다. 조성물 및 방법은 APC에 의한 효율적이고 우선적인 흡수를 가능하게 하여, 알레르겐에 특이적인 관용원성 면역 반응 발생에 유리하도록 면역 반응을 변화시킨다. 따라서, 제공되는 조성물 및 방법을 사용하여, 알레르겐에 대한 알러지 반응을 앓고 있거나, 알러지 반응을 앓고 있을 것으로 예상되는 대상체에서 관용원성 면역 반응을 생성할 수 있다.
발명의 배경
대상체에서 알러지 반응은 일반적으로 비정상적으로 발달하며, 바람직하지 않으나, 면역억제 약물의 사용을 통하여 감소될 수 있다. 그러나, 종래의 면역억제 약물은 광범위하게 작용한다. 또한, 면역억제를 유지하기 위하여, 면역억제 약물 요법은 일반적으로 평생의 문제이다. 불행히도, 광범위하게 작용하는 면역억제제의 사용은 심각한 부작용, 예를 들어, 종양, 감염, 신독성 및 대사 장애의 위험과 관련이 있다. 따라서, 새로운 면역억제 요법이 유익할 것이다.
발명의 요약
일 양태에서, (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단, 및 (ii) 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하는 조성물로서, 조성물이 알레르겐의 B 세포 에피토프를 실질적으로 포함하지 않는 조성물이 제공된다. 다른 구현예에서, 합성 나노운반체의 제1 집단은 또한 알레르겐의 MHC 클래스 I-제한 에피토프에 결합된다.
일 구현예에서, 제1 집단 및 제2 집단은 동일한 집단이다. 다른 구현예에서, 제1 집단 및 제2 집단은 상이한 집단이다.
다른 구현예에서, 면역억제제는 스타틴(statin), mTOR 저해제, TGF-β 신호전달제, 코르티코스테로이드, 미토콘드리아 기능의 저해제, P38 저해제, NF-κβ 저해제, 아데노신 수용체 효능제(agonist), 프로스타글란딘 E2 효능제, 포스포디에스테라제 4 저해제, HDAC 저해제 또는 프로테아좀 저해제를 포함한다. 다른 구현예에서, mTOR 저해제는 라파마이신 또는 라파마이신 유사체이다.
추가의 구현예에서, 알레르겐은 대상체에서 원치 않는 면역 반응을 유도하거나 유도하는 것으로 예상된다. 일 구현예에서, 원치 않는 면역 반응은 알레르겐-특이적 항체 생성이다. 다른 구현예에서, 원치 않는 면역 반응은 알레르겐 특이적 CD4+ T 세포 증식 및/또는 활성이다. 다른 구현예에서, 원치 않는 면역 반응은 알레르겐-특이적 B 세포 증식 및/또는 활성이다. 추가의 구현예에서, 알레르겐은 천식 항원, 고초열 항원, 두드러기 항원, 습진 항원, 식물 알레르겐, 곤충침 알레르겐, 곤충 알레르겐, 동물 알레르겐, 진균 알레르겐, 약물 알레르겐, 합텐, 작은 화학물질, 애완동물 알레르겐, 라텍스 알레르겐, 곰팡이(mold) 알레르겐, 화장품 알레르겐 또는 식품 알레르겐을 포함한다. 추가의 구현예에서, 식품 알레르겐에는 우유 알레르겐, 계란 알레르겐, 견과류 알레르겐, 어류 알레르겐, 패류 알레르겐, 콩 알레르겐, 두과 알레르겐, 종자 알레르겐 또는 밀 알레르겐이 포함된다. 다른 구현예에서, 견과류 알레르겐에는 땅콩 또는 트리 넛트(tree nut) 알레르겐이 포함된다. 다른 구현예에서, 식물 알레르겐은 돼지풀 알레르겐이다. 다른 구현예에서, 알레르겐은 고초열 또는 알러지성 천식과 관련이 있다.
일 구현예에서, 조성물은 대상체로의 투여시에 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 줄이기 위한 유효량으로 존재한다. 다른 구현예에서, 대상체는 알러지가 있거나, 알러지가 있을 위험에 놓여 있다. 다른 구현예에서, 알러지는 알러지성 천식, 고초열, 두드러기, 습진, 식물 알러지, 애완동물 알러지, 라텍스 알러지, 곰팡이 알러지, 화장품 알러지, 식품 알러지, 곤충침 알러지, 곤충 알러지, 동물 알러지, 진균 알러지, 약물 알러지, 또는 합텐 또는 작은 화학물질에 대한 알러지이다. 다른 구현예에서, 식품 알러지는 우유 알러지, 계란 알러지, 견과류 알러지, 어류 알러지, 패류 알러지, 콩 알러지, 두과 알러지, 종자 알러지 또는 밀 알러지이다. 다른 구현예에서, 견과류 알러지는 땅콩 또는 트리 넛트 알러지이다. 다른 구현예에서, 알러지는 고초열 또는 돼지풀 알러지이다.
일 구현예에서, 합성 나노운반체의 제1 및/또는 제2 집단에 걸친 면역억제제 및/또는 에피토프의 로드(load)는 평균하여, 0.0001% 내지 50%이다. 다른 구현예에서, 합성 나노운반체의 제1 및/또는 제2 집단에 걸친 면역억제제 및/또는 에피토프의 로드는 평균하여, 0.1% 내지 10%이다.
추가의 구현예에서, 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체는 지질 나노입자, 중합체 나노입자, 금속 나노입자, 계면활성제 기반의 에멀전, 덴드리머(dendrimer), 버키볼(buckyball), 나노와이어(nanowire), 바이러스-유사 입자 또는 펩티드 또는 단백질 입자를 포함한다. 추가의 구현예에서, 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체는 지질 나노입자를 포함한다. 추가의 구현예에서, 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체는 리포솜을 포함한다. 다른 구현예에서, 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체는 금속 나노입자를 포함한다. 다른 구현예에서, 금속 나노입자는 금 나노입자를 포함한다. 다른 구현예에서, 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체는 중합체 나노입자를 포함한다. 추가의 구현예에서, 중합체 나노입자는 비-메톡시-말단, 플루로닉 중합체인 중합체를 포함한다. 일 구현예에서, 중합체 나노입자는 폴리에스테르, 폴리에테르에 결합된 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리카보네이트, 폴리아세탈, 폴리케탈, 다당류, 폴리에틸옥사졸린 또는 폴리에틸렌이민을 포함한다. 다른 구현예에서, 폴리에스테르는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락틱-코-글리콜산) 또는 폴리카프로락톤을 포함한다. 다른 구현예에서, 중합체 나노입자는 폴리에스테르 및 폴리에테르에 결합된 폴리에스테르를 포함한다. 추가의 구현예에서, 폴리에테르는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜을 포함한다.
다른 구현예에서, 제1 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체의 동적 광산란(dynamic light scattering)을 사용하여 수득되는 입자 크기 분포의 평균은 직경이 100nm 초과이다. 일 구현예에서, 직경은 150nm 초과이다. 다른 구현예에서, 직경은 200nm 초과이다. 다른 구현예에서, 직경은 250nm 초과이다. 다른 구현예에서, 직경은 300nm 초과이다.
추가의 구현예에서, 제1 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체의 종횡비(aspect ratio)는 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 또는 1:10 초과이다.
다른 구현예에서, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 명세서에서 제공된 조성물 중 임의의 것을 포함하는 투여형이 제공된다.
다른 양태에서, 제공되는 조성물 또는 투여형 중 임의의 것은 대상체에게 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 알러지가 있거나 알러지가 있을 위험에 놓여 있다. 다른 구현예에서, 대상체는 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응이 있거나 이것이 있을 위험에 놓여 있다. 다른 구현예에서, 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응이 조성물 또는 투여형을 사용하여 대상체에서 감소된다. 일 구현예에서, 원치 않는 면역 반응은 알레르겐-특이적 항체 생성이다. 다른 구현예에서, 원치 않는 면역 반응은 알레르겐-특이적 CD4+ T 세포 증식 및/또는 활성이다. 다른 구현예에서, 원치 않는 면역 반응은 알레르겐-특이적 B 세포 증식 및/또는 활성이다.
다른 양태에서, (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단, 및 (ii) 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 조성물이 알레르겐의 B 세포 에피토프를 실질적으로 포함하지 않으며, 조성물이 대상체에서 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소시키기 위한 유효량으로 존재하고, 대상체가 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 경험하고 있거나, 이를 경험할 위험에 놓여 있는 방법이 제공된다. 다른 양태에서, (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단, 및 (ii) 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하는 조성물의 투여에 의하여 대상체에서 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소시키는 것을 포함하는 방법으로서, 조성물이 알레르겐의 B 세포 에피토프를 실질적으로 포함하지 않으며, 조성물이 대상체에서 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소시키기 위한 유효량으로 존재하고, 대상체가 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 경험하고 있거나, 이를 경험할 위험에 놓여 있는 방법이 제공된다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 시험 대상체에서 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소시키는 것으로 이전에 나타난 프로토콜에 따라 조성물을 대상체에세 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 조성물이 (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단, 및 (ii) 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하며, 조성물이 알레르겐의 B 세포 에피토프를 실질적으로 포함하지 않으며, 조성물이 대상체에서 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소시키기 위한 유효량으로 존재하고, 대상체가 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 경험하고 있거나, 이를 경험할 위험에 놓여 있는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 제1 집단 및 제2 집단은 동일한 집단이다. 다른 구현예에서, 제1 집단 및 제2 집단은 상이한 집단이다.
다른 구현예에서, 방법은 대상체를 제공하거나 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 구현예에서, 면역억제제는 스타틴, mTOR 저해제, TGF-β 신호전달제, 코르티코스테로이드, 미토콘드리아 기능의 저해제, P38 저해제, NF-κβ 저해제, 아데노신 수용체 효능제, 프로스타글란딘 E2 효능제, 포스포디에스테라제 4 저해제, HDAC 저해제 또는 프로테아좀 저해제를 포함한다. 추가의 구현예에서, mTOR 저해제는 라파마이신 또는 라파마이신 유사체이다.
일 구현예에서, 알레르겐은 대상체에서 원치 않는 면역 반응을 유도하거나 이를 유도할 것으로 예상된다. 일 구현예에서, 원치 않는 면역 반응은 알레르겐-특이적 항체 생성이다. 다른 구현예에서, 원치 않는 면역 반응은 알레르겐 특이적 CD4+ T 세포 증식 및/또는 활성이다. 다른 구현예에서, 원치 않는 면역 반응은 알레르겐-특이적 B 세포 증식 및/또는 활성이다. 다른 구현예에서, 알레르겐은 천식 항원, 고초열 항원, 두드러기 항원, 습진 항원, 식물 알레르겐, 곤충침 알레르겐, 곤충 알레르겐, 동물 알레르겐, 진균 알레르겐, 약물 알레르겐, 애완동물 알레르겐, 라텍스 알레르겐, 곰팡이 알레르겐, 화장품 알레르겐 또는 식품 알레르겐을 포함한다. 다른 구현예에서, 식품 알레르겐에는 우유 알레르겐, 계란 알레르겐, 견과류 알레르겐, 어류 알레르겐, 패류 알레르겐, 콩 알레르겐, 두과 알레르겐, 종자 알레르겐 또는 밀 알레르겐이 포함된다. 다른 구현예에서, 견과류 알레르겐은 땅콩 알레르겐 또는 트리 넛트 알레르겐이다. 다른 구현예에서, 식물 알레르겐은 돼지풀 알레르겐이다.
추가의 구현예에서, 합성 나노운반체의 제1 집단은 또한 알레르겐의 MHC 클래스 I-제한 에피토프에 결합된다.
일 구현예에서, 합성 나노운반체의 제1 및/또는 제2 집단에 걸친 면역억제제 및/또는 에피토프의 로드는 평균하여, 0.0001% 내지 50%이다. 다른 구현예에서, 합성 나노운반체의 제1 및/또는 제2 집단에 걸친 면역억제제 및/또는 에피토프의 로드는 평균하여, 0.1% 내지 10%이다.
추가의 구현예에서, 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체는 지질 나노입자, 중합체 나노입자, 금속 나노입자, 계면활성제 기반의 에멀전, 덴드리머, 버키볼, 나노와이어, 바이러스-유사 입자 또는 펩티드 또는 단백질 입자를 포함한다. 추가의 구현예에서, 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체는 지질 나노입자를 포함한다. 추가의 구현예에서, 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체는 리포솜을 포함한다. 다른 구현예에서, 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체는 금속 나노입자를 포함한다. 다른 구현예에서, 금속 나노입자는 금 나노입자를 포함한다. 다른 구현예에서, 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체는 중합체 나노입자를 포함한다. 일 구현예에서, 중합체 나노입자는 비-메톡시-말단, 플루로닉 중합체를 포함한다. 일 구현예에서, 중합체 나노입자는 폴리에스테르, 폴리에테르에 결합된 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리카보네이트, 폴리아세탈, 폴리케탈, 다당류, 폴리에틸옥사졸린 또는 폴리에틸렌이민을 포함한다. 다른 구현예에서, 폴리에스테르는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락틱-코-글리콜산) 또는 폴리카프로락톤을 포함한다. 다른 구현예에서, 중합체 나노입자는 폴리에스테르 및 폴리에테르에 결합된 폴리에스테르를 포함한다. 추가의 구현예에서, 폴리에테르는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜을 포함한다.
다른 구현예에서, 제1 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체의 동적 광산란을 사용하여 수득되는 입자 크기 분포의 평균은 직경이 100nm 초과이다. 일 구현예에서, 직경은 150nm 초과이다. 다른 구현예에서, 직경은 200nm 초과이다. 다른 구현예에서, 직경은 250nm 초과이다. 다른 구현예에서, 직경은 300nm 초과이다.
추가의 구현예에서, 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체의 종횡비는 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 또는 1:10 초과이다.
일 구현예에서, 합성 나노운반체의 제1 및 제2 집단을 포함하는 조성물의 하나 이상의 유지 용량이 대상체에게 투여된다. 다른 구현예에서, 방법은 합성 나노운반체의 제1 집단 및 제2 집단을 포함하는 조성물의 투여 전 및/또는 후에 대상체에서 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 원치 않는 면역 반응은 알레르겐-특이적 항체 생성이다. 다른 구현예에서, 원치 않는 면역 반응은 알레르겐-특이적 CD4+ T 세포 증식 및/또는 활성이다. 다른 구현예에서, 원치 않는 면역 반응은 알레르겐-특이적 B 세포 증식 및/또는 활성이다.
일 구현예에서, 대상체는 알러지가 있거나, 알러지가 있을 위험에 놓여 있다. 다른 구현예에서, 알러지는 알러지성 천식, 고초열, 두드러기, 습진, 식물 알러지, 곤충침 알러지, 곤충 알러지, 동물 알러지, 진균 알러지, 약물 알러지, 애완동물 알러지, 라텍스 알러지, 곰팡이 알러지, 화장품 알러지 또는 식품 알러지이다. 다른 구현예에서, 식품 알러지는 우유 알러지, 계란 알러지, 견과류 알러지, 어류 알러지, 패류 알러지, 콩 알러지, 두과 알러지, 종자 알러지 또는 밀 알러지이다. 다른 구현예에서, 견과류 알러지는 땅콩 알러지 또는 트리 넛트 알러지이다. 다른 구현예에서, 식물 알러지는 돼지풀 알러지이다.
추가의 구현예에서, 투여는 정맥내, 복강내, 경점막, 경구, 피하, 폐, 비강내, 피내 또는 근내 투여에 의한다. 추가의 구현예에서, 투여는 흡입 또는 정맥내, 피하 또는 경점막 투여에 의한다.
추가의 양태에서, (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체 제1 집단을 생성하는 단계, (ii) 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 생성하는 단계, 및 (iii) 합성 나노운반체의 제2 집단이 알레르겐의 B 세포 에피토프를 실질적으로 포함하지 않는 것을 보장하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 제1 집단 및 제2 집단은 동일한 집단이다. 다른 구현예에서, 제1 집단 및 제2 집단은 상이한 집단이다.
다른 구현예에서, 방법은 합성 나노운반체의 제1 및 제2 집단을 포함하는 투여형을 제조하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 구현예에서, 방법은 투여를 위해 대상체가 이용가능한 합성 나노운반체의 제1 및 제2 집단을 포함하는 조성물 또는 이의 투여형을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 구현예에서, 생성되는 합성 나노운반체의 제1 집단 및 제2 집단은 본 명세서에 제공되는 임의의 방법에서 정의된 바와 같다. 추가의 구현예에서, 방법은 합성 나노운반체의 제1 집단 및 제2 집단을 포함하는 조성물과 함께, 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 대상체에서 원치 않는 면역 반응이 평가된다.
추가의 양태에서, 합성 나노운반체의 제1 집단을 면역억제제에 결합시키는 단계; 합성 나노운반체의 제2 집단을 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프에 결합시키는 단계; 및 합성 나노운반체의 제2 집단이 알레르겐의 B 세포 에피토프를 실질적으로 포함하지 않도록 보장하는 단계를 포함하는 조성물 또는 투여형의 제조 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 임의의 방법 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 명세서에 제공된 방법 중 임의의 것에 의해 수득할 수 있는 조성물 또는 투여형이 제공된다.
다른 양태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 또는 투여형 중 임의의 것은 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
다른 양태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 또는 투여형 중 임의의 것은 대상체에서 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소시키는 방법, 알러지의 치료 또는 예방, 또는 본 명세서에 제공된 임의의 방법에 사용하기 위한 것일 수 있다.
추가의 양태에서, 대상체에서 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소시키는 방법, 알러지의 치료 또는 예방, 또는 본 명세서에 제공된 임의의 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 제공된 조성물 또는 투여형 중 임의의 것의 용도가 제공된다.
추가의 양태에서, 본 명세서에 제공된 임의의 조성물을 포함하는 투여형이 제공된다.
본 명세서에 제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것의 구현예에서, 상기 언급된 에피토프를 포함하는 단백질인 항원은 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 다른 구현예에서, 에피토프(들)의 하나의 말단 또는 양 말단의 측면에 접해있는 추가의 아미노산 이외에 상기 언급된 에피토프를 포함하는 폴리펩티드 또는 펩티드는 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 다른 구현예에서, 에피토프 그들 자체는 합성 나노운반체에 결합된다.
도 1은 Treg의 유세포 분석으로부터의 결과를 보여준다.
도 2는 (단일 주사 후에) 면역억제제(라파마이신 또는 심바스타틴)를 포함하는 본 발명의 합성 나노운반체가 갖는 항원-특이적 이펙터 T 세포의 개수에 대한 영향을 보여준다.
도 3은 (다수의 주사 후에) 면역억제제(라파마이신 또는 심바스타틴)를 포함하는 본 발명의 합성 나노운반체가 갖는 슬와 림프절의 개수의 감소를 보여준다.
도 4은 ova 펩티드 및 면역억제제 라파마이신을 포함하는 합성 나노운반체의 투여를 사용한, 항원-특이적 IgG 수준의 감소를 보여준다.
도 5는 ova 펩티드 및 면역억제제 라파마이신을 포함하는 합성 나노운반체를 사용한, 항원-특이적 B 세포의 개수의 감소를 보여준다.
도 6은 ova 펩티드 및 면역억제제를 포함하는 합성 나노운반체로 처리된 천식 모델 동물 대상체 유래의 세척 시료 중의 다양한 면역 세포 개수의 전반적인 감소를 보여준다.
도 7은 천식 모델 동물 대상체에서 ova 펩티드 및 면역억제제 라파마이신을 포함하는 합성 나노운반체로의 처리의 결과로서 CD4+ T 세포 분열 백분율의 감소를 보여준다.
도 8은 항원-특이적 IgE 항원의 생성의 감소를 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 발명을 상세하게 기재하기 전에, 본 발명은 물론 다양할 수 있는 구체적으로 예시되어 있는 재료 또는 공정 파라미터에 제한되지 않는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어는 본 발명의 특정 구현예를 설명하기 위한 목적일 뿐이며, 본 발명을 기재하는 대안적 용어의 사용에 제한되고자 하지 않음이 이해되어야 한다.
상기 또는 이하에서 본 명세서에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 본 명세서에서 모든 목적을 위해 이들 전문이 참고로 포함된다.
본 명세서 및 첨부되는 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태("a" "an" 및 "the")는 문맥상 명백히 다르게 지시하지 않는 한 다수 대상을 포함한다. 예를 들어, "중합체"에 대한 참조는 둘 이상의 이러한 분자의 혼합물 또는 상이한 분자량의 단일의 중합체 화학종의 혼합물을 포함하며, "합성 나노운반체"에 대한 참조는 둘 이상의 이러한 합성 나노운반체 또는 복수의 이러한 합성 나노운반체의 혼합물을 포함하고, "DNA 분자"에 대한 참조는 둘 이상의 이러한 DNA 분자 또는 복수의 이러한 DNA 분자의 혼합물을 포함하며, "면역억제제"에 대한 참조는 둘 이상의 이러한 물질 또는 복수의 면역억제제 분자의 혼합물을 포함하는 등이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하다(comprise)" 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 이의 변이형은, 임의의 다른 정수 또는 정수들의 그룹을 배제하지 않고, 임의의 언급한 정수(예를 들어 특성, 요소, 특징, 속성, 방법/공정 단계 또는 한정) 또는 정수들의 그룹(예를 들어 특성들, 요소들, 특징들, 속성들, 방법/공정 단계들 또는 한정들)의 포함을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 사용된 용어 "포함하는"은 포괄적인 것이며, 추가적인, 언급되지 않은 정수들 또는 방법/프로세스 단계들을 배제하지 않는다.
본 명세서에 제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것의 구현예에서, "포함하는"은 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"으로 대체될 수 있다. 어구 "본질적으로 이루어진"은 본 명세서에서 특정 정수(들) 또는 단계들 뿐 아니라 청구된 발명의 특징 또는 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들을 필요로 하는 것으로 사용된다. 본 명세서에 사용되는 용어 "이루어진"은 언급된 정수(예를 들어 특성, 요소, 특징, 속성, 방법/공정 단계 또는 한정) 또는 정수들의 그룹(예를 들어 특성들, 요소들, 특징들, 속성들, 방법/공정 단계들 또는 한정들) 단독의 존재를 나타내는 것으로 사용된다.
A. 도입
이전에 언급된 바와 같이, 현행의 통상의 면역억제제는 광범위하게 작용하며, 일반적으로 면역계의 전반적인 전신 하향 조절을 야기한다. 본 명세서에 제공되는 조성물 및 방법은 예를 들어, 대상 면역 세포로의 표적화된 전달을 가능하게 함으로써 더욱 표적화된 면역 효과를 가능하게 한다. 따라서, 조성물 및 방법은 더욱 지향적인 방식으로 면역 억제를 달성할 수 있다. 면역억제제 및 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프의 대상 세포, 특히 APC로의 더욱 직접적인 전달이 유익한 관용원성 면역 반응, 예를 들어, 알레르겐에 특이적인 항체 생성, CD4+ T 세포 증식 및/또는 활성 등의 감소를 야기할 수 있음이 관찰되었다. 이러한 면역 반응은 알러지가 있는 대상체에서 유익할 수 있다. 본 발명은 예를 들어, 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 경험하고 있거나, 이를 경험할 위험에 놓여 있는 대상체에서 관용원성 면역 반응을 촉진하는데 유용하다. 이러한 대상체는 알러지가 있거나 알러지가 있을 위험에 놓여 있는 대상체를 포함한다.
본 발명자들은 예기치 않게, 그리고 놀랍게도, 상기 언급된 문제와 한계점이 본 명세서에 개시된 본 발명을 실시함으로써 극복될 수 있음을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 예기치 않게, 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프를 포함하는 알레르겐에 대한 관용원성 면역 반응을 유도하는 합성 나노운반체 조성물 및 관련 방법을 제공할 수 있음을 발견하였다. 이러한 조성물은 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소시킬 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물은 (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단, 및 (ii) 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하는 조성물을 포함한다. 구현예들에서, MHC 클래스 I-제한 에피토프도 또한 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 일부 구현예들에서, 알레르겐의 B 세포 에피토프가 실질적으로 결합되지 않으며, 이러한 에피토프는 구체적으로 본 명세서에 제공되는 조성물 및 방법으로부터 배제될 수 있다.
다른 양태에서, 본 명세서에서 임의의 조성물의 투여형이 제공된다. 이러한 투여형은 대상체, 예를 들어, 알레르겐-특이적 관용원성 면역 반응을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 가진 적이 있거나, 갖고 있거나, 또는 갖는 것으로 예상되는 대상체이다. 이러한 대상체는 알러지가 있거나, 알러지가 있을 위험에 놓여 있는 대상체를 포함한다.
다른 양태에서, 본 명세서에 제공되는 임의의 조성물이 대상체에게 투여된다. 조성물은 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응의 생성을 감소시키기 위한 유효량으로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 대상체에서 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응의 생성을 감소시키는 것으로 이전에 나타난 프로토콜에 따라 대상체에게 투여된다.
조성물은 대상체의 알레르겐에 대한 노출 전에, 이와 동시에, 또는 이후에 대상체에게 투여될 수 있다. 구현예들에서, 제공되는 조성물은 알러지가 있거나 알러지가 있을 위험에 놓여 있는 대상체에게 하나 이상의 유지 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 구현예들에서, 원치 않는 면역 반응의 생성이 소정의 기간 동안 감소되도록, 제공되는 조성물이 투여된다. 이러한 기간의 예는 본 명세서의 다른 곳에 제공된다.
다른 양태에서, (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단을 생성하고 (ii) 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 생성하는 방법이 제공된다. 구현예들에서, 알레르겐의 MHC 클래스 I-제한 에피토프는 또한 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 다른 구현예들에서, 알레르겐의 B 세포 에피토프는 합성 나노운반체에 실질적으로 결합되지 않는다.
본 발명은 이제 하기에 더욱 상세히 기재될 것이다.
B. 정의
"투여하는" 또는 "투여"는 물질을 약리학적으로 유용한 방식으로 대상체에게 제공하는 것을 의미한다.
"알레르겐-특이적"은 알레르겐 또는 이의 부분의 존재로부터 야기되거나, 알레르겐을 특이적으로 인식하거나 이에 결합하는 분자를 생성하는 임의의 면역 반응을 지칭한다. 예를 들어, 면역 반응이 알레르겐-특이적 항체 생성인 경우, 알레르겐에 특이적으로 결합하는 항체가 생성된다. 다른 예로서, 면역 반응이 알레르겐-특이적 B 세포 또는 CD4+ T 세포 증식 및/또는 활성인 경우, 증식 및/또는 활성은 단독의, 또는 MHC 분자, B 세포 등과 복합체화된 알레르겐 또는 이의 부분의 인식으로부터 야기된다.
"알레르겐"은 대상체에서 원치 않는(예를 들어, 1형 과민증) 면역 반응(즉, 알러지 반응(allergic response 또는 reaction))을 야기할 수 있는 임의의 물질이다. 알레르겐에는 식물 알레르겐(예를 들어, 꽃가루, 돼지풀 알레르겐), 곤충 알레르겐, 곤충침 알레르겐(예를 들어, 벌침 알레르겐), 동물 알레르겐(예를 들어, 애완동물 알레르겐, 예를 들어, 동물 비듬 또는 고양이 Fel d1 항원), 라텍스 알레르겐, 곰팡이 알레르겐, 진균 알레르겐, 화장품 알레르겐, 약물 알레르겐, 식품 알레르겐, 먼지, 곤충독, 바이러스, 박테리아 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 식품 알레르겐에는 우유 알레르겐, 계란 알레르겐, 견과류 알레르겐(예를 들어, 땅콩 또는 트리 넛트 알레르겐 등(예를 들어, 호두, 캐슈 등)), 어류 알레르겐, 패류 알레르겐, 콩 알레르겐, 두과 알레르겐, 종자 알레르겐 및 밀 알레르겐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 곤충침 알레르겐에는 벌침, 쌍살벌침(wasp sting), 말벌침(hornet sting), 땅벌침(yellow jacket sting) 등이거나, 이들과 관련된 알레르겐이 포함된다. 또한, 곤충 알레르겐에는 집먼지 진드기 알레르겐(예를 들어, Der P1 항원) 및 바퀴벌레 알레르겐이 포함된다. 약물 알레르겐에는 항생제, NSAID, 마취제 등이거나 이들과 관련된 알레르겐이 포함된다. 꽃가루 알레르겐에는 풀 알레르겐, 나무 알레르겐, 잡초 알레르겐, 꽃 알레르겐 등이 포함된다. 본 명세서에 제공된 알레르겐 중 임의의 것에 대한 원치 않는 면역 반응이 발생되거나 이것이 발생할 위험에 놓여 있는 대상체는 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것으로 처치될 수 있다. 또한, 제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것으로 처치할 수 있는 대상체에는 제공되는 알레르겐 중 임의의 것에 대하여 알러지가 있거나 알러지가 있을 위험에 놓여 있는 것들이 포함된다.
"알러지와 관련된 알레르겐"은 단독으로, 또는 다른 알레르겐과 조합하여, 대상체에서 알러지 반응 또는 알러지 반응의 징후를 야기하거나, 이를 야기하는 것으로 임상의가 예상할 원치 않는 면역 반응을 생성하는 알레르겐이다. "알레르겐의 유형(들)"은 원치 않는 면역 반응의 맥락에서, 동일하거나 실질적으로 동일한 항원 특징을 공유하는 분자를 의미한다. 일부 구현예에서, 알레르겐은 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 리포단백질일 수 있거나, 세포 내에 함유되거나 발현된다.
MHC 클래스 II-제한 에피토프가 바람직하게는 본 명세서에 제공된 바와 같은 합성 나노운반체에 결합되는 것으로 의도된다. 에피토프 이들 자체가 결합될 수 있거나, 이들 에피토프를 포함하는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드 등은 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 따라서, MHC 클래스 II-제한 에피토프를 포함하는 알레르겐 자체 또는 이의 부분은 본 명세서에 제공되는 조성물 중의 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 일부 구현예들에서, MHC 클래스 I-제한 에피토프도 또한 결합될 수 있다. 따라서, 일부 구현예들에서, 알레르겐 자체 또는 이의 부분은 MHC 클래스 II-제한 및 MHC 클래스 I-제한 에피토프 둘 모두를 포함한다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법에 사용하기 위한 에피토프는 면역계의 세포에 의한 인식을 위해 제시될 수 있으며, 예를 들어, 수지상 세포, B 세포 또는 대식세포를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 항원 제시 세포에 의해 제시될 수 있다. 에피토프는 예를 들어, T 세포에 의한 인식을 위해 제시될 수 있다. 이러한 에피토프는 통상 주조직적합성 복합체 분자(MHC)의 제시를 통해 T 세포에 의해 인식되고 T 세포에서 면역 반응이 촉발될 수 있으나, 본 명세서에 제공되는 조성물에서, 면역억제제와 조합된 이러한 에피토프의 제시는 대신하여 관용원성 면역 반응을 야기할 수 있다. 일부 구현예들에서, B 세포 에피토프의 포함이 원치 않는 면역 반응을 악화시키고, 이에 따라, 알레르겐 또는 이의 부분이 B 세포 에피토프를 포함하지 않거나, B 세포 에피토프를 포함하지만, 이러한 에피토프가 원하는 면역 반응에 실질적으로 부정적으로 영향을 미치지 않는 경우와 같이, B 세포 에피토프는 합성 나노운반체에 실질적으로 결합되지 않는다.
알레르겐은 원치 않는 면역 반응을 야기하는 대상체가 노출되는 것과 동일한 유형으로 합성 나노운반체와 결합될 수 있으나, 또한 이의 단편 또는 유도체일 수도 있다. 그러나, 단편 또는 유도체의 경우, 이러한 대상체가 마주치는 형태에 대한 원하는 면역 반응이 제공된 조성물 및 방법의 바람직한 결과이다.
본 명세서에서 "알러지 증상"으로도 지칭되는 "알러지"는 소정의 물질에 대하여 원치 않는(예를 들어, 1형 과민성) 면역 반응(즉, 알러지 반응)이 존재하는 임의의 증상이다. 이러한 물질은 본 명세서에서 알레르겐으로 지칭된다. 알러지 또는 알러지 증상에는 알러지성 천식, 고초열, 두드러기, 습진, 식물 알러지, 벌침 알러지, 애완동물 알러지, 라텍스 알러지, 곰팡이 알러지, 화장품 알러지, 식품 알러지, 알러지성 비염 또는 코라이자(coryza), 국소 알러지 반응, 아나필락시스(anaphylaxis), 아토피 피부염, 과민 반응 및 기타 알러지 증상이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 알러지 반응은 임의의 알레르겐에 대한 면역 반응의 결과일 수 있다. 일부 구현예에서, 알러지는 식품 알러지이다. 식품 알러지에는 우유 알러지, 계란 알러지, 견과류 알러지, 어류 알러지, 패류 알러지, 콩 알러지 또는 밀 알러지가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
대상체로의 투여를 위한 조성물 또는 투여형의 맥락에서 "유효량"은 대상체에서 하나 이상의 원하는 면역 반응, 예를 들어, 관용원성 면역 반응(예를 들어, 항원-특이적 CD4+ T 세포 또는 알레르겐-특이적 B 세포의 증식, 활성화, 유도, 동원의 감소 또는 알레르겐-특이적 항체의 생성의 감소)을 생성하는 조성물 또는 투여형의 양을 지칭한다. 따라서, 일부 구현예에서, 유효량은 이들 원하는 하나 이상의 면역 반응을 생성하는 본 명세서에 제공되는 조성물의 임의의 양이다. 이러한 양은 시험관내 또는 생체내 목적을 위한 것일 수 있다. 생체내 목적을 위하여, 양은 임상의가 알레르겐-특이적 관용을 필요로 하는 대상체에 대하여 임상적 이익을 가질 수 있는 것으로 여길 양일 수 있다. 이러한 대상체는 알레르겐에 대한 알러지 또는 알러지 반응이 있거나 알러지 반응이 있을 위험에 놓여 있는 대상체를 포함한다.
유효량은 오직 원치 않는 면역 반응의 수준을 감소시키는 것만을 포함할 수 있지만, 일부 구현예에서는, 이는 원치 않는 면역 반응을 완전히 방지하는 것을 포함한다. 또한, 유효량은 원치 않는 면역 반응의 발생을 지연시키는 것을 포함할 수 있다. 또한, 유효한 양은 원하는 치료적 종점 또는 원하는 치료적 결과를 생성하는 본 명세서에 제공된 조성물의 양일 수 있다. 유효량은 바람직하게는 대상체에서 알레르겐에 대한 관용원성 면역 반응을 야기한다. 이들 중 임의의 것의 달성은 통상의 방법에 의해 모니터링할 수 있다.
제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 유효량은 대상체에서 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 5년 이상 동안 원하는 면역 반응이 계속되는 것이다. 제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것의 다른 구현예에서, 유효량은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 5년 이상 동안 측정가능한 원하는 면역 반응, 예를 들어 측정가능한 면역 반응(예를 들어, 특정 알레르겐에 대한)의 감소를 생성하는 것이다.
유효량은 물론 보건의의 지식 및 의견 내에서 치료되는 특정 대상체; 증상, 질환 또는 장애의 중증도; 연령, 신체 상태, 크기 및 체중을 포함하는 개별 환자의 파라미터; 치료 기간; 동반 치료(존재시)의 특성; 특정 투여 경로 등의 요인에 좌우될 것이다. 이러한 요인은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 이는 통상적인 실험 내에서 다루어질 수 있다. 일반적으로, 최대 용량, 즉 확실한 임상적 판단에 따른 안전한 가장 높은 용량이 사용되는 것이 바람직하다. 그러나, 환자는 임상적 이유, 심리학적 이유 또는 실질적으로 임의의 다른 이유로 보다 적은 용량 또는 관용 용량을 고수할 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
일반적으로, 본 발명의 조성물 중의 면역억제제 및/또는 항원의 용량은 약 10㎍/㎏ 내지 약 100,000㎍/㎏의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏의 범위일 수 있다. 다른 구현예에서, 용량은 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 25㎎/㎏, 약 25㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏, 약 50㎎/㎏ 내지 약 75㎎/㎏ 또는 약 75㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏의 범위일 수 있다. 대안적으로, 용량은 원하는 양의 면역억제제 및/또는 항원을 제공하는 합성 나노운반체의 개수에 기초하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 유용한 용량은 용량당 106, 107, 108, 109 또는 1010개 초과의 합성 나노운반체를 포함한다. 다른 유용한 용량의 예에는 용량당 약 1×106 내지 약 1×1010, 약 1×107 내지 약 1×109개 또는 약 1×108 내지 약 1×x109개의 합성 나노운반체가 포함된다.
"항원"은 B 세포 항원 또는 T 세포 항원을 의미한다. 항원은 단독으로 또는 다른 제제, 담체 등과 함께, 면역 반응을 생성할 수 있는 알레르겐, 또는 알레르겐의 단편 또는 유도체를 포함한다.
"면역 반응의 평가"는 시험관내 또는 생체내에서의 면역 반응의 수준, 존재 또는 부재, 감소, 증가 등의 임의의 측정 또는 결정을 지칭한다. 이러한 측정 또는 결정은 대상체로부터 수득되는 하나 이상의 시료 상에서 수행할 수 있다. 이러한 평가는 본 명세서에 제공되거나 다르게는 당업계에 공지되어 있는 임의의 방법으로 수행될 수 있다.
"위험에 놓여 있는" 대상체는 건강한 참여자가 본 명세서에 제공되는 바와 같은 질환, 장애 또는 증상을 가질 기회를 갖는 것으로 여겨지는 대상체, 또는 본 명세서에 제공된 원치 않는 면역 반응을 경험할 기회를 갖는 것으로 여겨지는 대상체이다.
본 명세서에 사용되는 "평균"은 달리 나타내지 않는 한 산술적 평균을 지칭한다.
"B 세포 항원"은 B 세포에서 면역 반응을 촉발시키는 임의의 항원을 의미한다(예를 들어, B 세포 또는 B 세포상의 수용체에 의해 특이적으로 인식되는 항원). 일부 구현예에서, T 세포 항원인 항원은 또한 B 세포 항원이다. 다른 구현예에서, T 세포 항원은 또한 B 세포 항원이 아니다. B 세포 항원은 단백질, 펩티드, 소분자 및 탄수화물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, B 세포 항원은 비-단백질 항원을 포함한다(다시 말하면, 단백질 또는 펩티드 항원을 포함하지 않는다). 일부 구현예에서, B 세포 항원은 알레르겐으로부터 수득되거나 이로부터 유래된다.
"동시"는 2개 이상의 물질을 시간적으로 상관되는, 바람직하게는 시간적으로 충분히 상관되는 방식으로 대상체에게 투여하여, 면역 반응의 조절을 제공하는 것을 의미한다. 구현예에서, 동시 투여는 동일한 투여형 중의 둘 이상의 물질의 투여를 통하여 발생할 수 있다. 다른 구현예에서, 동시 투여는 상이한 투여형 중에 있으나 특정 기간 내의, 바람직하게는 1개월 내의, 더욱 바람직하게는 1주 내의, 더더욱 바람직하게는 1일 내의, 보다 바람직하게는 1시간 내의 둘 이상의 물질의 투여를 포함할 수 있다.
"결합" 또는 "결합된" 또는 "결합들" (등)은 하나의 엔티티(entity)(예를 들어, 하나의 모이어티(moiety))를 다른 것에 화학적으로 회합시키는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 결합은 공유이며, 이는 결합이 2개의 엔티티 사이의 공유 결합의 존재의 맥락에서 발생하는 것을 의미한다. 비-공유 구현예에서, 비-공유 결합은 전하 상호작용, 친화성 상호작용, 금속 배위, 물리적 흡착(absorption), 호스트-게스트 상호작용, 소수성 상호작용, TT 스태킹(stacking) 상호작용, 수소 결합 상호작용, 반데르발스 상호작용, 자기적 상호작용, 정전기적 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용 및/또는 이들의 조합을 포함하나 이들에 한정되지 않는 비-공유 상호작용에 의해 매개된다. 구현예들에서, 캡슐화는 결합의 형태이다.
"유래된"은 물질 또는 물질과 관련된 정보로부터 제조되나, 물질로부터 "수득"되지 않는 것을 의미한다. 이러한 물질은 생물학적 물질로부터 직접 취한 물질의 실질적으로 변형되거나 가공된 형태일 수 있다. 또한, 이러한 물질은 생물학적 물질과 관련된 정보로부터 생성되는 물질을 포함한다.
"투여형"은 대상체로의 투여에 적절한 매질, 운반체, 비히클 또는 장치 중의 약리학적 및/또는 면역학적 활성 물질을 의미한다.
"캡슐화"는 합성 나노운반체 내에 적어도 일부의 물질이 둘러싸이는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 물질이 합성 나노운반체 내에서 완전히 둘러싸인다. 다른 구현예에서, 캡슐화되는 대부분의 물질 또는 모든 물질은 합성 나노운반체의 외부 국소 환경에 노출되지 않는다. 다른 구현예들에서, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 또는 5%(중량/중량) 이하가 국소 환경에 노출된다. 캡슐화는 합성 나노운반체의 표면 상에 대부분의 물질 또는 모든 물질을 배치하고, 물질이 합성 나노운반체의 외부의 국소 환경에 노출되게 남겨두는 흡착과는 상이하다.
항원 결정기로도 공지되어 있는 "에피토프"는 면역계에 의해, 구체적으로, 예를 들어, 항체, B 세포 또는 T 세포에 의해 인식되는 항원의 부분이다. 본 명세서에 사용되는 "MHC 클래스 I-제한된 에피토프"는 유핵(nucleated) 세포상에서 관찰되는 MHC 클래스 I 분자에 의해 면역 세포에 제시되는 에피토프이다. "MHC 클래스 II-제한된 에피토프"는 항원 제시 세포(APC) 상에서, 예를 들어, 전문적 항원-제시 면역 세포, 예를 들어, 대식세포, B 세포 및 수지상 세포상에서 또는 비-조혈계 세포, 예를 들어, 간세포상에서 관찰되는 MHC 클래스 II 분자에 의해 면역 세포에 제시되는 에피토프이다. "B 세포 에피토프"는 항체 또는 B 세포에 의해 인식되는 분자 구조이다. 일부 구현예에서, 에피토프 자체는 항원이다.
수많은 에피토프가 당업자에게 공지되어 있으며, 본 발명의 일부 양태에 따라 적절한 예시적인 에피토프에는 면역 에피토프 데이터베이스(Immune Epitope Database)(www.immuneepitope.org, Vita R, Zarebski L, Greenbaum JA, Emami H, Hoof I, Salimi N, Damle R, Sette A, Peters B. The immune epitope database 2.0. Nucleic Acids Res. 2010 Jan;38(Database issue):D854-62; IEDB 버전 2.4의 전체 내용 뿐 아니라 모든 데이터베이스 엔트리, 2011년 8월, 및 특히 상기 문헌에 개시된 모든 에피토프가 본 명세서에 참고로 포함됨)에 열거된 것들이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 또한, 에피토프는 공중 이용가능한 알고리즘, 예를 들어, 문헌[Wang P, Sidney J, Kim Y, Sette A, Lund O, Nielsen M, Peters B. 2010. peptide binding predictions for HLA DR, DP and DQ molecules. BMC Bioinformatics 2010, 11:568]; 문헌[Wang P, Sidney J, Dow C, Mothe B, Sette A, Peters B. 2008. A systematic assessment of MHC class II peptide binding predictions and evaluation of a consensus approach. PLoS Comput Biol. 4(4):e1000048]; 문헌[Nielsen M, Lund O. 2009. NN-align. An artificial neural network-based alignment algorithm for MHC class II peptide binding prediction. BMC Bioinformatics. 10:296]; 문헌[Nielsen M, Lundegaard C, Lund O. 2007. Prediction of MHC class II binding affinity using SMM-align, a novel stabilization matrix alignment method. BMC Bioinformatics. 8:238]; 문헌[Bui HH, Sidney J, Peters B, Sathiamurthy M, Sinichi A, Purton KA, Mothe BR, Chisari FV, Watkins DI, Sette A. 2005. Immunogenetics. 57:304-314]; 문헌[Sturniolo T, Bono E, Ding J, Raddrizzani L, Tuereci O, Sahin U, Braxenthaler M, Gallazzi F, Protti MP, Sinigaglia F, Hammer J. 1999. Generation of tissue-specific and promiscuous HLA ligand databases using DNA microarrays and virtual HLA class II matrices. Nat Biotechnol. 17(6):555-561]; 문헌[Nielsen M, Lundegaard C, Worning P, Lauemoller SL, Lamberth K, Buus S, Brunak S, Lund O. 2003. Reliable prediction of T-cell epitopes using neural networks with novel sequence representations. Protein Sci 12:1007-1017]; 문헌[Bui HH, Sidney J, Peters B, Sathiamurthy M, Sinichi A, Purton KA, Mothe BR, Chisari FV, Watkins DI, Sette A. 2005. Automated generation and evaluation of specific MHC binding predictive tools: ARB matrix applications. Immunogenetics 57:304-314]; 문헌[Peters B, Sette A. 2005. Generating quantitative models describing the sequence specificity of biological processes with the stabilized matrix method. BMC Bioinformatics 6:132]; 문헌[Chou PY, Fasman GD. 1978. Prediction of the secondary structure of proteins from their amino acid sequence. Adv Enzymol Relat Areas Mol Biol 47:45-148]; 문헌[Emini EA, Hughes JV, Perlow DS, Boger J. 1985. Induction of hepatitis A virus-neutralizing antibody by a virus-specific synthetic peptide. J Virol 55:836-839]; 문헌[Karplus PA, Schulz GE. 1985. Prediction of chain flexibility in proteins. Naturwissenschaften 72:212-213]; 문헌[Kolaskar AS, Tongaonkar PC. 1990. A semi-empirical method for prediction of antigenic determinants on protein antigens. FEBS Lett276:172-174]; 문헌[Parker JM, Guo D, Hodges RS. 1986. New hydrophilicity scale derived from high-performance liquid chromatography peptide retention data: correlation of predicted surface residues with antigenicity and X-ray-derived accessible sites. Biochemistry 25:5425-5432]; 문헌[Larsen JE, Lund O, Nielsen M. 2006. Improved method for predicting linear B-cell epitopes. Immunome Res 2:2]; 문헌[Ponomarenko JV, Bourne PE. 2007. Antibody-protein interactions: benchmark datasets and prediction tools evaluation. BMC Struct Biol 7:64]; 문헌[Haste Andersen P, Nielsen M, Lund O. 2006. Prediction of residues in discontinuous B-cell epitopes using protein 3D structures. Protein Sci 15:2558-2567]; 문헌[Ponomarenko JV, Bui H, Li W, Fusseder N, Bourne PE, Sette A, Peters B. 2008. ElliPro: a new structure-based tool for the prediction of antibody epitopes. BMC Bioinformatics 9:514]; 문헌[Nielsen M, Lundegaard C, Blicher T, Peters B, Sette A, Justesen S, Buus S, and Lund O. 2008. PLoS Comput Biol.4(7)e1000107. Quantitative predictions of peptide binding to any HLA-DR molecule of known sequence: NetMHCIIpan]에 기재된 알고리즘으로 식별될 수 있으며; 각각의 전체 내용은 에피토프의 식별을 위한 방법 및 알고리즘의 개시내용을 위한 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 제공되는 바와 같은 에피토프의 다른 예에는 서열 번호 1 내지 516으로 제공되는 바와 같은 알레르겐-관련 MHC 클래스 II-제한 및 B 세포 에피토프 중 임의의 것이 포함된다. 임의의 특정 이론에 의해 제한되지 않고, MHC 클래스 II-제한 에피토프는 서열 번호 1 내지 338에 기재된 것을 포함하며, B 세포 에피토프는 서열 번호 339 내지 516에 기재된 것들을 포함한다.
"생성하는"은 스스로 직접적으로, 또는 비제한적으로 단어 또는 행위에 의존하여 행동을 하는 관련되지 않은 제3자와 같이 간접적으로, 면역 반응(예를 들어, 관용원성 면역 반응)과 같은 작용이 발생하게 하는 것을 의미한다.
"확인하는"은 임상의가 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물로부터 유익할 수 있는 것으로 대상체를 인식하게 하는 임의의 행동 또는 일련의 행동이다. 바람직하게는, 확인된 대상체는 본 명세서에 제공된 바와 같은 관용원성 면역 반응을 필요로 하는 대상체이다. 행동 또는 일련의 행동은 스스로 직접적으로, 또는 비제한적으로 단어 또는 행위에 의존하여 행동을 하는 관련되지 않은 제3자와 같이 간접적으로 이루어질 수 있다.
"면역억제제"는 APC가 면역억제성(예를 들어, 관용원성 효과)을 갖게 하는 화합물을 의미한다. 면역억제 효과는 일반적으로 원치 않는 면역 반응을 줄이거나, 저해하거나 예방하거나, 또는 원하는 면역 반응을 촉진시키는 APC에 의한 사이토카인 또는 기타 인자의 생성 또는 발현을 지칭한다. APC가 APC에 의해 제시되는 항원을 이식하는 면역 세포상에서 면역억제 효과를 야기하는 경우, 면역억제 효과는 제시된 항원에 특이적인 것으로 지칭된다. 또한, 이러한 효과는 본 명세서에 관용원성 효과로 지칭된다. 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 면역억제 또는 관용원성 효과가 바람직하게는 항원(예를 들어, 투여되는 항원 또는 생체내에 이미 존재하는 항원)의 존재 하에서 APC로 전달되는 면역억제제의 결과인 것으로 여겨진다. 따라서, 면역억제제는 동일한 조성물 또는 상이한 조성물에 제공되거나 제공되지 않을 수 있는 항원에 대한 관용원성 면역 반응을 제공하는 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 면역억제제는 APC가 하나 이상의 면역 이펙터 세포에서 조절 표현형을 촉진하게 하는 것이다. 예를 들어, 조절 표현형은 알레르겐-특이적 CD4+ T 세포 또는 B 세포의 생성, 유도, 자극 또는 동원의 저해, 알레르겐-특이적 항체의 생성의 저해, Treg 세포(예를 들어, CD4+CD25highFoxP3+ Treg 세포)의 생성, 유도, 자극 또는 동원 등을 특징으로 할 수 있다. 이는 CD4+ T 세포 또는 B 세포의 조절 표현형으로의 전환의 결과일 수 있다. 이는 또한 기타 면역 세포, 예를 들어, CD8+ T 세포, 대식세포 및 iNKT 세포에서의 FoxP3의 유도의 결과일 수 있다. 일 구현예에서, 면역억제제는 APC가 항원을 처리한 후에, APC의 반응에 영향을 미치는 것이다. 다른 구현예에서, 면역억제제는 항원의 처리를 간섭하는 것이 아니다. 추가의 구현예에서, 면역억제제는 세포자멸사-신호전달 분자가 아니다. 다른 구현예에서, 면역억제제는 인지질이 아니다.
면역억제제에는 스타틴; mTOR 저해제, 예를 들어, 라파마이신 또는 라파마이신 유사체; TGF-β 신호전달제; TGF-β 수용체 효능제; 히스톤 데아세틸라제 저해제, 예를 들어, 트리코스타틴(Trichostatin) A; 코르티코스테로이드; 미토콘드리아 기능의 저해제, 예를 들어, 로테논; P38 저해제; NF-κβ 저해제, 예를 들어, 6Bio, 덱사메타손, TCPA-1, IKK VII; 아데노신 수용체 효능제; 프로스타글란딘 E2 효능제(PGE2), 예를 들어, 미소프로스톨(Misoprostol); 포스포디에스테라제 저해제, 예를 들어, 포스포디에스테라제 4 저해제(PDE4), 예를 들어, 롤리프람(Rolipram); 프로테아좀 저해제; 키나제 저해제; G-단백질 결합 수용체 효능제; G-단백질 결합 수용체 길항제; 글루코코르티코이드; 레티노이드; 사이토카인 저해제; 사이토카인 수용체 저해제; 사이토카인 수용체 활성화제; 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 길항제; 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 효능제; 히스톤 데아세틸라제 저해제; 칼시뉴린 저해제; 포스파타제 저해제; PI3KB 저해제, 예를 들어, TGX-221; 자가소화작용(autophagy) 저해제, 예를 들어, 3-메틸아데닌; 아릴 탄화수소 수용체 저해제; 프로테아좀 저해제 I(PSI); 및 산화된 ATP, 예를 들어, P2X 수용체 차단제가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 또한, 면역억제제는 IDO, 비타민 D3, 사이클로스포린, 예를 들어, 사이클로스포린 A, 아릴 탄화수소 수용체 저해제, 레스베라트롤, 아자티오퓨린(Aza), 6-머캅토퓨린(6-MP), 6-티오구아닌(6-TG), FK506, 상글리페린(sanglifehrin) A, 살메테롤(salmeterol), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 아스피린 및 기타 COX 저해제, 니플룸산(niflumic acid), 에스트리올(estriol) 및 트립톨리드(triptolide)를 포함한다. 구현예에서, 면역억제제는 본 명세서에 제공되는 작용제 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
면역억제제는 APC 상에 면역억제(예를 들어, 관용원성) 효과를 직접적으로 제공하는 화합물일 수 있거나, 또는 이는 간접적으로(즉, 투여 후 몇몇 방식으로 처리된 후에) 면역억제(예를 들어, 관용원성) 효과를 제공하는 화합물일 수 있다. 따라서, 면역억제제는 본 명세서에 제공된 화합물 중 임의의 것의 프로드럭(prodrug) 형태를 포함한다.
또한, 면역억제제는 면역억제(예를 들어, 관용원성) 면역 반응을 야기하는 본 명세서에 제공되는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 핵산을 포함한다. 따라서, 구현예들에서, 면역억제제는 면역억제(예를 들어, 관용원성) 면역 반응을 야기하는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 핵산이고, 이는 합성 나노운반체에 결합되는 핵산이다.
핵산은 DNA 또는 RNA, 예를 들어, mRNA일 수 있다. 구현예들에서, 본 발명의 조성물은 본 발명에 제공되는 핵산의 임의의 것의 상보체, 예를 들어, 전장 상보체 또는 축퇴물(유전 코드의 축퇴성에 기인함)을 포함한다. 구현예들에서, 핵산은 세포주로 트랜스펙션되는 경우 전사될 수 있는 발현 벡터이다. 구현예들에서, 발현 벡터는 다른 것들 중 특히 플라스미드, 레트로바이러스 또는 아데노바이러스를 포함할 수 있다. 핵산은 표준 분자 생물학 방법을 사용하여, 예를 들어, 중합효소 연쇄 반응을 사용하여 핵산 단편을 생성하고, 이를 정제하고, 발현 벡터 내로 클로닝함으로써 단리되거나 합성될 수 있다. 본 발명의 실시에 유용한 추가의 기술은 문헌[Current Protocols in Molecular Biology 2007 by John Wiley and Sons, Inc.]; 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Third Edition) Joseph Sambrook, Peter MacCallum Cancer Institute, Melbourne, Australia]; 문헌[David Russell, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Cold Spring Harbor]에서 찾을 수 있다.
구현예들에서, 본 명세서에 제공되는 면역억제제는 합성 나노운반체에 결합된다. 바람직한 구현예들에서, 면역억제제는 합성 나노운반체의 구조를 이루는 물질에 더하여 존재하는 요소이다. 예를 들어, 일 구현예에서, 합성 나노운반체가 하나 이상의 중합체로 이루어지는 경우, 면역억제제는 하나 이상의 중합체에 더하여 존재하며, 이에 결합되는 화합물이다. 다른 예로서, 일 구현예에서, 합성 나노운반체가 하나 이상의 지질로 이루어지는 경우, 면역억제제는 다시 하나 이상의 지질에 더하여 존재하며 이에 결합된다. 또한, 합성 나노운반체의 물질이 면역억제(예를 들어, 관용원성) 효과를 야기하는 구현예들에서, 면역억제제는 면역억제(예를 들어, 관용원성) 효과를 야기하는 합성 나노운반체의 물질에 더하여 존재하는 요소이다.
다른 예시적인 면역억제제에는 소분자 약물, 천연 산물, 항체(예를 들어, CD20, CD3, CD4에 대한 항체), 생물제제(biologics)-기반의 약물, 탄수화물-기반의 약물, 나노입자, 리포솜, RNAi, 안티센스 핵산, 압타머, 메토트렉세이트, NSAID; 핑골리모드(fingolimod); 나탈리주맙(natalizumab); 알렘투주맙(alemtuzumab); 항-CD3; 타크롤리무스(FK506) 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 추가의 면역억제제는 당업자에게 공지되어 있으며, 발명은 이러한 양태에 제한되지 않는다.
면역억제제 또는 항원의 "로드"는 전체 합성 나노운반체 중의 물질의 총 중량에 기초하여, 합성 나노운반체에 결합된 면역억제제 또는 항원의 양(중량/중량)이다. 일반적으로, 로드는 합성 나노운반체 집단에 걸친 평균으로 계산된다. 일 구현예에서, 면역억제제의 로드는 합성 나노운반체의 제1 집단에 걸쳐 평균하여, 0.0001% 내지 50%이다. 다른 구현예에서, 항원의 로드는 합성 나노운반체의 제1 및/또는 제2 집단에 걸쳐 평균하여 0.0001% 내지 50%이다. 또 다른 구현예에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 0.01% 내지 20%이다. 추가의 구현예에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 0.1% 내지 10%이다. 추가의 구현예에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 1% 내지 10%이다. 다른 구현예에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 합성 나노운반체 집단에 걸쳐 평균하여 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 16%, 적어도 17%, 적어도 18%, 적어도 19% 또는 적어도 20%이다. 추가의 구현예에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 합성 나노운반체 집단에 걸쳐 평균하여 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%이다. 상기 구현예들의 일부 구현예들에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 합성 나노운반체 집단에 걸쳐 평균하여 25% 이하이다. 구현예들에서, 로드는 실시예에 기재된 바와 같이 계산된다.
제공되는 임의의 조성물 및 방법의 구현예들에서, 로드는 하기와 같이 계산될 수 있다: 대략 3㎎의 합성 나노운반체를 수집하고, 원심분리하여, 합성 나노입자 펠렛으로부터 상청액을 분리한다. 아세토니트릴을 펠렛에 첨가하고, 시료를 초음파분해하고, 원심분리하여, 임의의 불용성 물질을 제거한다. 상청액 및 펠렛을 RP-HPLC 상에 주입하고, 278nm에서 흡광도를 판독한다. 펠렛에서 관찰되는 ㎍을 사용하여, 포집(로드)%를 계산하고, 상청액 및 펠렛 중의 ㎍을 사용하여 회수되는 총 ㎍을 계산한다.
"유지 용량"은 초기의 용량이 대상체에서 면역억제(예를 들어, 관용원성) 반응을 야기한 후에, 대상체에게 투여되어, 원하는 면역억제(예를 들어, 관용원성) 반응을 지속시키는 용량을 지칭한다. 예를 들어, 유지 용량은 초기 용량 후에 달성되는 관용원성 효과를 유지하거나, 대상체에서 원치 않는 면역 반응을 예방하거나, 대상체가 원치 않는 수준의 면역 반응을 포함하는 원치 않는 면역 반응을 경험할 위험에 놓여 있는 대상체가 되는 것을 예방하는 것일 수 있다. 일부 구현예들에서, 유지 용량은 적절한 수준의 원하는 면역 반응을 지속하는데 충분한 것이다.
"합성 나노운반체의 최대 치수"는 합성 나노운반체의 임의의 축을 따라 측정되는 나노운반체의 가장 큰 치수를 의미한다. "합성 나노운반체의 최소 치수"는 합성 나노운반체의 임의의 축을 따라 측정되는 합성 나노운반체의 가장 작은 치수를 의미한다. 예를 들어, 타원형 합성 나노운반체에 있어서, 합성 나노운반체의 최대 및 최소 치수는 실질적으로 동일할 것이며, 이의 직경의 크기일 것이다. 유사하게, 입방형 합성 나노운반체에 있어서, 합성 나노운반체의 최소 치수는 이의 높이, 너비 또는 길이 중 가장 작은 것일 것이며, 합성 나노운반체의 최대 치수는 이의 높이, 너비 또는 길이 중 가장 큰 것일 것이다. 일 구현예에서, 시료 중의 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 시료 중의 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 최소 치수는 100nm 이상이다. 일 구현예에서, 시료 중의 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 시료 중의 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 최대 치수는 5㎛ 이하이다. 바람직하게는, 시료 중의 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 시료 중의 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 최소 치수는 110nm 초과, 더욱 바람직하게는 120nm 초과, 더욱 바람직하게는 130nm 초과, 더욱 바람직하게는 150nm 초과이다. 본 발명의 합성 나노운반체의 최대 대 최소 치수의 종횡비는 구현예에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 합성 나노운반체의 최대 대 최소 치수의 종횡비는 1:1 내지 1,000,000:1, 바람직하게는 1:1 내지 100,000:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 10,000:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1000:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 100:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 10:1로 달라질 수 있다. 바람직하게는, 시료 중의 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 시료 중의 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 최대 치수는 3㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 2㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 1㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 800nm 이하, 더욱 바람직하게는 600nm 이하, 더욱 바람직하게는 500nm 이하이다. 바람직한 구현예들에서, 시료 중의 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 시료 중의 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 최소 치수는 100nm 이상, 더욱 바람직하게는 120nm 이상, 더욱 바람직하게는 130nm 이상, 더욱 바람직하게는 140nm 이상, 더욱 바람직하게는 150nm 이상이다. 합성 나노운반체 치수(예를 들어, 직경)의 측정은 합성 나노운반체를 액체(통상 수성) 매질 중에 현탁화시키고, 동적 광산란(DLS)(예를 들어, 브룩하벤(Brookhaven) ZetaPALS 기기를 사용)을 사용하여 수득된다. 예를 들어, 합성 나노운반체의 현탁액은 수성 완충제로부터 정제수로 희석하여, 대략 0.01 내지 0.1㎎/㎖의 최종 합성 나노운반체 현탁액 농도를 달성할 수 있다. 희석된 현탁액은 내측에서 직접적으로 제조되거나, DLS 분석에 적절한 큐벳(cuvette)으로 전달될 수 있다. 이어서, 큐벳을 DLS에 배치하고, 조절된 온도로 평형화되게 한 다음, 충분한 시간 동안 스캐닝하여, 매질의 점도 및 시료의 굴절률에 대한 적절한 입력에 기초하여, 안정한 재현가능한 분포를 획득할 수 있다. 이어서, 유효 직경 또는 분포의 평균을 기록한다. 합성 나노운반체의 "치수", "크기" 또는 "직경"은 동적 광산란을 사용하여 수득되는 입자 크기 분포의 평균을 의미한다.
"MHC"는 세포 표면상의 처리된 단백질의 단편 또는 에피토프를 나타내는 MHC 분자를 인코딩하는 대부분의 척추동물에서 관찰되는 주조직적합성 복합체, 큰 게놈 영역 또는 유전자 패밀리를 지칭한다. 세포 표면상의 MHC:펩티드의 제시는 면역 세포, 통상 T 세포에 의한 감시를 가능하게 한다. 2가지의 일반적 MHC 분자의 분류가 존재한다: 클래스 I 및 클래스 II. 일반적으로, 클래스 I MHC 분자는 유핵 세포상에서 관찰되며, 펩티드를 세포독성 T 세포에 제시한다. 클래스 II MHC 분자는 소정의 면역 세포, 주로, 집합하여 전문적 APC로 알려져 있는 대식세포, B 세포 및 수지상 세포상에서 관찰된다. MHC 영역 내의 가장 잘 알려져 있는 유전자는 세포 표면상의 항원-제시 단백질을 인코딩하는 서브셋이다. 인간에서, 이들 유전자는 인간 백혈구 항원(HLA) 유전자로 지칭된다.
"비-메톡시-말단 중합체"는 메톡시 이외의 모이어티로 종결되는 적어도 하나의 말단을 갖는 중합체를 의미한다. 일부 구현예들에서, 중합체는 메톡시 이외의 모이어티로 종결되는 적어도 2개의 말단을 갖는다. 다른 구현예들에서, 중합체는 메톡시로 종결되는 말단을 갖지 않는다. "비-메톡시-말단 플루로닉(pluronic) 중합체"는 양 말단에 메톡시를 갖는 선형 플루로닉 중합체 이외의 중합체를 의미한다. 본 명세서에 제공되는 바와 같은 중합체 나노입자는 비-메톡시-말단 중합체 또는 비-메톡시-말단 플루로닉 중합체를 포함할 수 있다.
"수득된"은 물질로부터 직접 취하고, 실질적으로 변형 및/또는 가공 없이 사용되는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 본 발명의 조성물을 제형화하기 위해 열거된 합성 나노운반체와 함께 사용되는 약리학적 불활성 물질을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 당류(예를 들어, 글루코스, 락토스 등), 보존제, 예를 들어, 항미생물제, 재구성 보조제, 착색제, 염수(예를 들어, 인산염 완충 염수) 및 완충제를 포함하나 이들에 한정되지 않는 당업계에 공지되어 있는 다양한 물질을 포함한다.
"프로토콜"은 하나 이상의 물질의 대상체로의 임의의 투여 요법을 지칭한다. 투여 요법은 투여의 양, 빈도 및/또는 방식을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 이러한 프로토콜을 사용하여 본 발명의 하나 이상의 조성물을 하나 이상의 시험 대상체에게 투여할 수 있다. 이어서, 이들 시험 대상체에서 면역 반응을 평가하여, 프로토콜이 원치 않는 면역 반응을 줄이고, 원하는 면역 반응(예를 들어, 관용원성 효과의 촉진)을 생성하는데 효과적인지 여부를 결정할 수 있다. 또한, 임의의 다른 치료적 및/또는 예방적 효과가 상기 언급된 면역 반응 대신에 또는 이에 더하여 평가될 수 있다. 프로토콜이 원하는 효과를 갖는지 여부는 본 명세서에 제공되거나, 다르게는 당업계에 공지되어 있는 방법 중 임의의 것을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 세포의 집단은 본 명세서에 제공된 조성물이 특정 프로토콜에 따라 투여되는 대상체로부터 수득하여, 특정 면역 세포, 사이토카인, 항체 등이 감소되는지, 생성되는지, 활성화되는지 등의 여부를 결정할 수 있다. 면역 세포의 존재 및/또는 개수를 검출하기 위한 유용한 방법에는 유세포측정법(예를 들어, FACS) 및 면역조직화학 방법이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 면역 세포 마커의 특이적 염색을 위한 항체 및 기타 결합제가 상업적으로 입수가능하다. 이러한 키트는 전형적으로, 다수의 항원을 위한 염색 시약을 포함하며, 이는 세포의 비균질 집단으로부터의 원하는 세포 집단의 FACS-기반의 검출, 분리 및/또는 정량화를 가능하게 한다.
"대상체의 제공"은 임상의가 대상체와 접촉하게 하고, 본 명세서에 제공된 조성물을 이에 투여하거나 이에 대하여 본 명세서에 제공되는 방법을 수행하는 임의의 행동 또는 일련의 행동이다. 바람직하게는, 대상체는 본 명세서에 제공된 바와 같은 관용원성 면역 반응을 필요로 하는 대상체이다. 행동 또는 일련의 행동은 스스로 직접적으로, 또는 비제한적으로 단어 또는 행위에 의존하여 행동을 하는 관련되지 않은 제3자와 같이 간접적으로, 이루어질 수 있다.
"대상체"는 온혈 동물, 예를 들어 인간 및 영장류; 조류; 가정 또는 농장 동물, 예를 들어, 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지; 실험실 동물, 예를 들어, 마우스, 랫트 및 기니아 피그; 어류; 파충류; 동물원 및 야생 동물; 등을 포함하는 동물을 의미한다.
"실질적으로 B 세포 에피토프가 없는"은 (스스로, 알레르겐의 맥락에서, 담체와 함께 또는 본 발명의 조성물과 함께) B 세포 반응의 실질적인 활성화를 자극하는 양의 B 세포 에피토프가 없음을 말한다. 구현예들에서, B 세포 에피토프가 실질적으로 없는 조성물은 측정가능한 양의 알레르겐의 B 세포 에피토프를 함유하지 않는다. 다른 구현예들에서, 이러한 조성물은 측정가능한 양의 알레르겐의 B 세포 에피토프를 포함할 수 있지만, 상기 양은 (스스로, 항원의 맥락에서, 담체와 함께, 또는 본 발명의 조성물과 함께) 측정가능한 B 세포 면역 반응, 예를 들어, 알레르겐-특이적 항체 생성 또는 알레르겐-특이적 B 세포 증식 및/또는 활성을 생성하는데 유효하지 않거나, (스스로, 항원의 맥락에서, 담체와 함께, 또는 본 발명의 조성물과 함께) 유의미한 측정가능한 B 세포 면역 반응을 생성하는데 유효하지 않다. 일부 구현예들에서, 유의미한 측정가능한 B 세포 면역 반응은 대상체에서 해로운 임상 결과를 생성하거나 이를 생성할 것으로 예상될 것이다. 다른 구현예들에서, 유의미한 측정가능한 B 세포 면역 반응은 대조군 항원(예를 들어, 알레르겐의 B 세포 에피토프를 포함하거나, B 세포 면역 반응을 자극하는 것으로 알려지지 않은 것)에 의해 생성되는 동일한 유형의 면역 반응(예를 들어, 알레르겐-특이적 항체 생성 또는 알레르겐-특이적 B 세포 증식 및/또는 활성)의 수준보다 더 큰 것이다. 일부 구현예들에서, 유의미한 측정가능한 B 세포 면역 반응, 예를 들어, (예를 들어, ELISA에 의한) 항체 역가의 측정치는 대조군(예를 들어, 대조군 항원)에 의해 생성되는 동일한 유형의 반응보다 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 6-배, 7-배, 8-배, 9-배, 10-배, 15-배, 20-배 이상 더 크다. 다른 구현예들에서, B 세포 에피토프가 실질적으로 없는 조성물은 (스스로, 항원의 맥락에서, 담체와 함께 또는 본 발명의 조성물과 함께) 알레르겐-특이적 항체 역가를 거의 생성하지 않는 것이다. 이러한 조성물은 500, 400, 300, 200, 100, 50, 40, 30, 20 또는 10 미만의 항체 역가(EC50으로서)를 생성하는 것을 포함한다. 다른 구현예들에서, 유의미한 측정가능한 B 세포 면역 반응은 대조군에 의해 생성되는 동일한 유형의 반응보다 10%, 25%, 50%, 100%, 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 6-배, 7-배, 8-배, 9-배, 10-배, 15-배, 20-배 이상 더 큰 B 세포의 개수 또는 증식의 측정치이다. B 세포 반응을 측정하는 다른 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
구현예들에서, 조성물이 실질적으로 B 세포 에피토프를 포함하지 않도록 보장하기 위하여, 항원은 이들이 본 명세서에 제공되는 합성 나노운반체로의 결합을 위해 B 세포 에피토프를 포함하지 않도록 선택된다. 다른 구현예들에서, 조성물이 알레르겐의 B 세포 에피토프를 실질적으로 포함하지 않도록 보장하기 위하여, 에피토프에 결합된 합성 나노운반체를 생성하고, B 세포 반응(예를 들어, B 세포 증식 및/또는 활성, 알레르겐-특이적 항체 생성)에 대하여 시험한다, 이어서, 원하는 특성을 나타내는 조성물이 선택될 수 있다.
"합성 나노운반체(들)"는 자연에서 관찰되지 않으며, 크기가 5㎛ 이하인 적어도 하나의 치수를 갖는 별개의 대상체를 의미한다. 알부민 나노입자는 일반적으로 합성 나노운반체로서 포함되나, 특정 구현예들에서, 합성 나노운반체는 알부민 나노입자를 포함하지 않는다. 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 키토산을 포함하지 않는다. 다른 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 지질-기반의 나노입자가 아니다. 추가의 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 인지질을 포함하지 않는다.
합성 나노운반체는 비제한적으로, 하나 또는 복수의 지질-기반의 나노입자(본 명세서에서 지질 나노입자, 즉 이들의 구조를 이루는 대다수의 물질이 지질인 나노입자로도 지칭됨), 중합체 나노입자, 금속 나노입자, 계면활성제-기반의 에멀전, 덴드리머, 버키볼, 나노와이어, 바이러스-유사 입자(즉, 주로 바이러스 구조 단백질을 이루나, 감염성을 갖지 않거나, 감염성이 낮은 입자), 펩티드 또는 단백질-기반의 입자(본 명세서에서 단백질 입자, 즉, 이들의 구조를 이루는 대다수의 물질이 펩티드 또는 단백질인 입자로도 지칭됨)(예를 들어, 알부민 나노입자) 및/또는 지질-중합체 나노입자와 같은 나노물질의 조합을 사용하여 개발된 나노입자일 수 있다. 합성 나노운반체는 타원형, 입방형, 피라미드형, 직사각형, 원통형, 도넛형 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 다양한 상이한 형상일 수 있다. 본 발명에 따른 합성 나노운반체는 하나 이상의 표면을 포함한다. 본 발명의 실시에 사용하기 위해 조정될 수 있는 예시적인 합성 나노운반체에는 (1) 미국 특허 제5,543,158호(Gref et al.)에 개시된 생분해성 나노입자, (2) 미국 특허 출원 제20060002852호(Saltzman et al.)의 중합체 나노입자, (3) 미국 특허 출원 공개 제20090028910호(DeSimone et al.)의 리소그래피로 구축되는 나노입자, (4) WO 2009/051837호(von Andrian et al.)의 개시내용, (5) 미국 특허 출원 공개 제2008/0145441호(Penades et al.)에 개시된 나노입자, (6) 미국 특허 출원 공개 제20090226525호(de los Rios et al.)에 개시된 단백질 나노입자, (7) 미국 특허 출원 공개 제20060222652호(Sebbel et al.)에 개시된 바이러스-유사 입자, (8) 미국 특허 출원 공개 제20060251677호(Bachmann et al.)에 개시된 핵산 결합된 바이러스-유사 입자, (9) WO2010047839A1호 또는 WO2009106999A2호에 개시된 바이러스-유사 입자, (10) 문헌[P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)]에 개시된 나노침전형(nanoprecipitated) 나노입자, 또는 (11) 미국 공개 제2002/0086049호에 개시된 세포자멸사 세포, 세포자멸사 소체(apoptotic body), 또는 합성 또는 반합성 모방체가 포함된다. 구현예들에서, 합성 나노운반체는 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 초과 또는 1:10 초과의 종횡비를 가질 수 있다.
최소 치수가 약 100nm 이하, 바람직하게는 100nm 이하인 본 발명에 따른 합성 나노운반체는 상보체를 활성화시키는 하이드록실기가 있는 표면을 포함하지 않거나, 대안적으로, 상보체를 활성화시키는 하이드록실기가 아닌 모이어티로 본질적으로 이루어진 표면을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 최소 치수가 약 100nm 이하, 바람직하게는 100nm 이하인 본 발명에 따른 합성 나노운반체는 상보체를 실질적으로 활성화시키는 표면을 포함하지 않거나, 대안적으로, 상보체를 실질적으로 활성화시키지 않는 모이어티로 본질적으로 이루어진 표면을 포함한다. 더욱 바람직한 구현예에서, 최소 치수가 약 100nm 이하, 바람직하게는 100nm 이하인 본 발명에 따른 합성 나노운반체는 상보체를 활성화시키는 표면을 포함하지 않거나, 대안적으로, 상보체를 활성화시키지 않는 모이어티로 본질적으로 이루어진 표면을 포함한다. 구현예들에서, 합성 나노운반체는 바이러스-유사 입자를 배제한다. 구현예들에서, 합성 나노운반체는 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 초과, 또는 1:10 초과의 종횡비를 가질 수 있다.
"T 세포 항원"은 CD4+ T-세포 항원 또는 CD8+ 세포 항원을 의미한다. "CD4+ T-세포 항원"은 CD4+ T-세포에 의해 인식되고 면역 반응을 촉발시키는 임의의 항원, 예를 들어, 클래스 II 주조직적합성 복합체 분자(MHC)에 결합된 항원 또는 이의 부분의 제시를 통하여 CD4+ T 세포상의 T-세포 수용체에 의해 특이적으로 인식되는 항원을 의미한다. "CD8+ T 세포 항원"은 CD8+ T-세포에 의해 인식되고 면역 반응을 촉발시키는 임의의 항원, 예를 들어, 클래스 I 주조직적합성 복합체 분자(MHC)에 결합된 항원 또는 이의 부분의 제시를 통하여 CD8+ T 세포상의 T-세포 수용체에 의해 특이적으로 인식되는 항원을 의미한다. 일부 구현예들에서, T 세포 항원인 항원은 또한 B 세포 항원이다. 다른 구현예들에서, T 세포 항원은 또한 B 세포 항원이 아니다. T 세포 항원은 일반적으로 단백질 또는 펩티드이다.
"관용원성 면역 반응"은 항원, 또는 이러한 항원을 발현하는 세포, 조직, 기관 등에 특이적인 면역 억제를 야기할 수 있는 임의의 면역 반응을 의미한다. 이러한 면역 반응은 항원, 또는 이러한 항원을 발현하는 세포, 조직, 기관 등에 특이적인 원치 않는 면역 반응의 임의의 감소, 지연 또는 저해를 포함한다. 이러한 면역 반응은 또한 항원, 또는 이러한 항원을 발현하는 세포, 조직, 기관 등에 특이적인 원하는 면역 반응의 임의의 자극, 생성, 유도, 촉진 또는 동원을 포함한다. 따라서, 관용원성 면역 반응은 항원 반응성 세포에 의해 매개될 수 있는 항원에 대한 원치 않는 면역 반응의 부재 또는 감소뿐만 아니라 억제 세포의 존재 또는 촉진을 포함한다. 본 명세서에 제공되는 바와 같은 관용원성 면역 반응은 면역학적 관용을 포함한다. "관용원성 면역 반응의 생성"은 항원, 또는 이러한 항원을 발현하는 세포, 조직, 기관 등에 특이적인 전술한 임의의 면역 반응의 생성을 지칭한다. 관용원성 면역 반응은 MHC 클래스 I-제한된 제시 및/또는 MHC 클래스 II-제한된 제시 및/또는 B 세포 제시 및/또는 CD1d에 의한 제시 등의 결과일 수 있다.
관용원성 면역 반응은 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 B 세포 증식 및/또는 활성의 임의의 감소, 지연 또는 저해를 포함한다. 또한, 관용원성 면역 반응은 항원-특이적 항체 생성의 감소를 포함한다. 관용원성 면역 반응은 또한 조절 세포, 예를 들어, CD4+ Treg 세포, CD8+ Treg 세포, Breg 세포 등의 자극, 유도, 생성 또는 동원를 야기하는 임의의 반응을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 관용원성 면역 반응은 조절 세포의 생성, 유도, 자극 또는 동원을 특징으로 하는 조절 표현형으로의 전환을 야기하는 것이다.
관용원성 면역 반응은 또한 CD4+ Treg 세포 및/또는 CD8+ Treg 세포의 자극, 생성 또는 동원을 야기하는 임의의 반응을 포함한다. CD4+ Treg 세포는 전사 인자 FoxP3를 발현할 수 있으며, 염증 반응 및 자가-면역 염증 질환을 저해할 수 있다(문헌[Human regulatory T cells in autoimmune diseases. Cvetanovich GL, Hafler DA. Curr Opin Immunol. 2010 Dec;22(6):753-60]; 문헌[Regulatory T cells and autoimmunity. Vila J, Isaacs JD, Anderson AE.Curr Opin Hematol. 2009 Jul;16(4):274-9]). 이러한 세포는 또한 B-세포에 대한 T-세포 지원을 억제하고 자가 및 외래 항원 둘 모두에 대하여 관용을 유도한다(문헌[Therapeutic approaches to allergy and autoimmunity based on FoxP3+ regulatory T-cell activation and expansion. Miyara M, Wing K, Sakaguchi S. J Allergy Clin Immunol. 2009 Apr;123(4):749-55]). CD4+ Treg 세포는 APC상의 클래스 II 단백질에 의해 제시되는 경우 항원을 인식한다. 클래스 I(및 Qa-1)에 의해 제시되는 항원을 인식하는 CD8+ Treg 세포도 또한 B-세포에 대한 T-세포 지원을 억제하고, 항원-특이적 억제의 활성화를 야기하여, 자가 및 외래 항원 둘 모두에 대하여 관용을 유도할 수 있다. Qa-1과 CD8+ Treg 세포의 상호작용의 방해는 면역 반응의 조절을 불량하게 하는 것으로 나타났으며, 자가-항체 형성 및 자가-면역 치사 전신-홍반성 낭창의 발병을 야기한다(문헌[Kim et al., Nature. 2010 Sep 16, 467 (7313): 328-32]). CD8+ Treg 세포는 또한 류마티스 관절염 및 대장염을 포함하는 자가면역 염증 질환의 모델을 저해하는 것으로 나타났다(문헌[CD4+CD25+ regulatory T cells in autoimmune arthritis. Oh S, Rankin AL, Caton AJ. Immunol Rev. 2010 Jan;233(1):97-111]; 문헌[Regulatory T cells in inflammatory bowel disease. Boden EK, Snapper SB. Curr Opin Gastroenterol. 2008 Nov;24(6):733-41]). 일부 구현예들에서, 제공되는 조성물은 둘 모두의 반응을 효율적으로 야기할 수 있다(CD4+ Treg 및 CD8+ Treg). 다른 구현예에서, FoxP3는 다른 면역 세포, 예를 들어, 대식세포, iNKT 세포 등에서 유도될 수 있으며, 본 명세서에 제공되는 조성물은 또한 하나 이상의 이들 반응을 야기할 수 있다.
또한, 관용원성 면역 반응에는 조절 사이토카인, 예를 들어, Treg 사이토카인의 유도; 저해성 사이토카인의 유도; 염증성 사이토카인(예를 들어, IL-4, IL-1b, IL-5, TNF-α, IL-6, GM-CSF, IFN-γ, IL-2, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23, M-CSF, C 반응성 단백질, 급성기 단백질), 케모카인(예를 들어, MCP-1, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, MIG, ITAC 또는 IP-10), 항 염증성 사이토카인(예를 들어, IL-4, IL-13, IL-10 등), 케모카인(예를 들어, CCL-2, CXCL8), 프로테아제(예를 들어, MMP-3, MMP-9), 류코트리엔(예를 들어, CysLT-1, CysLT-2), 프로스타글란딘(예를 들어, PGE2) 또는 히스타민의 생성의 저해; Th17, Th1 또는 Th2 면역 반응에 대한 분극의 저해; 이펙터 세포-특이적 사이토카인: Th17(예를 들어, IL-17, IL-25), Th1(IFN-γ), Th2(예를 들어, IL-4, IL-13)의 저해; Th1-, Th2- 또는 TH17-특이적 전사 인자의 저해; 이펙터 T 세포의 증식의 저해; 이펙터 T 세포의 세포자멸사의 유도; 관용원성 수지상 세포-특이적 유전자의 유도, FoxP3 발현의 유도, IgE 유도 또는 IgE-매개의 면역 반응의 저해; 항체 반응(예를 들어, 항원-특이적 항체 생성)의 저해; T 헬퍼 세포 반응의 저해; TGF-β 및/또는 IL-10의 생성; 자가항체의 이펙터 기능의 저해(예를 들어, 세포의 고갈, 세포 또는 조직 손상 또는 상보체 활성화의 저해) 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
전술한 것들 중 임의의 것은 하나 이상의 동물 모델에서 생체내에서 측정하거나, 시험관내에서 측정할 수 있다. 당업자는 이러한 생체내 또는 시험관내 측정에 익숙하다. 원치 않는 면역 반응 또는 관용원성 면역 반응은 예를 들어, 면역 세포 개수 및/또는 기능의 평가, 테트라머 분석, ELISPOT, 사이토카인 발현, 사이토카인 분비의 유세포측정-기반의 분석, 사이토카인 발현 프로파일링, 유전자 발현 프로파일링, 단백질 발현 프로파일링, 세포 표면 마커의 분석, 면역 세포 수용체 유전자 사용(문헌[T. Clay et al., "Assays for Monitoring Cellular Immune Response to Active Immunotherapy of Cancer" Clinical Cancer Research 7:1127-1135 (2001)] 참조)의 PCR-기반의 검출 방법 등을 사용하여 모니터링할 수 있다. 원치 않는 면역 반응 또는 관용원성 면역 반응은 또한 예를 들어, 혈장 또는 혈청 중의 단백질 수준의 평가 방법, 면역 세포 증식 및/또는 기능적 검정 등을 사용하여 모니터링할 수 있다. 일부 구현예들에서, 관용원성 면역 반응은 FoxP3의 유도를 평가함으로써 모니터링할 수 있다. 또한, 특정 방법이 실시예에서 더욱 상세하게 기재된다.
바람직하게는 관용원성 면역 반응은 본 명세서에 기재되는 질환, 장애 또는 증상의 발병, 진행 또는 병적측면의 저해를 야기한다. 본 발명의 조성물이 본 명세서에 기재된 질환, 장애 또는 증상의 발병, 진행 또는 병적측면의 저해를 야기할 수 있는지 여부는 이러한 질환, 장애 또는 증상의 동물 모델로 측정할 수 있다. 일부 구현예들에서, 원치 않는 면역 반응의 감소 또는 관용원성 면역 반응의 생성은 임상적 종점, 임상 효능, 임상 징후, 질환 바이오마커 및/또는 임상 점수를 결정함으로써 평가할 수 있다. 또한, 원치 않는 면역 반응 또는 관용원성 면역 반응은 진단 시험으로 평가하여, 본 명세서에 제공된 바와 같은 질환, 장애 또는 증상의 존재 또는 부재를 평가할 수 있다. 구현예들에서, 원치 않는 면역(예를 들어, 알러지) 반응을 모니터하거나 평가하는 방법은 피부 반응성 및/또는 알레르겐-특이적 항체 생성에 의해 대상체에서 면역 반응을 평가하는 것을 포함한다.
일부 구현예들에서, 대상체에서 원치 않는 면역 반응 또는 관용원성 면역 반응의 생성의 모니터링 또는 평가는 본 명세서에 제공된 합성 나노운반체의 조성물의 투여 전에 및/또는 알레르겐에 대한 노출 전에 이루어질 수 있다. 다른 구현예들에서, 원치 않는 면역 반응 또는 관용원성 면역 반응의 생성의 평가는 본 명세서에 제공된 합성 나노운반체의 조성물의 투여 후에 및/또는 알레르겐에 대한 노출 후에 이루어질 수 있다. 일부 구현예들에서, 평가는 합성 나노운반체의 조성물의 투여 후이나 알레르겐에 대한 노출 전에 행해진다. 다른 구현예들에서, 평가는 알레르겐에 대한 노출 후이나 조성물의 투여 전에 행해진다. 다른 구현예들에서, 평가는 합성 나노운반체의 투여 및 알레르겐에 대한 노출 전에 수행되지만, 다른 구현예들에서, 평가는 합성 나노운반체의 투여 및 알레르겐에 대한 노출 후에 수행된다. 추가의 구현예들에서, 평가는 합성 나노운반체의 투여 및/또는 알레르겐에 대한 노출 전과 후에 수행된다. 다른 구현예들에서, 대상체에서 평가를 1회 넘게 수행하여, 원하는 면역 상태가 대상체, 예를 들어, 알러지가 있거나 알러지가 있을 위험에 놓여 있는 대상체에서 유지되는 것을 측정한다.
항체 반응은 하나 이상의 항체 역가를 결정함으로써 평가할 수 있다. "항체 역가"는 측정가능한 수준의 항체 생성을 의미한다. 항체 역가의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 효소-결합 면역흡착 검정(Enzyme-linked Immunosorbent Assay, ELISA)을 포함한다. 구현예들에서, 항체 반응은 예를 들어, 항체의 개수, 항체의 농도 또는 역가로서 정량화될 수 있다. 값은 절대치이거나 상대치일 수 있다. 항체 반응의 정량화 검정은 항체 포획 검정, 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA), 저해 액상 흡착 검정(ILPAA), 로켓 면역전기영동(RIE) 검정 및 선 면역전기영동(LIE) 검정을 포함한다. 항체 반응을 다른 항체 반응과 비교하는 경우, 바람직하게는 동일한 유형의 정량적 값(예를 들어, 역가) 및 측정 방법(예를 들어, ELISA)을 사용하여 비교를 행한다.
항체 역가를 측정하기 위한 ELISA 방법, 예를 들어, 전형적인 샌드위치 ELISA는 하기의 단계로 이루어질 수 있다: (i) 대상 항체 표적이 기판 중합체 또는 다른 적절한 물질에 결합되도록 ELISA-플레이트 코팅 물질을 제조하는 단계, (ii) 수용액(예를 들어, PBS) 중에 코팅 물질을 제조하고, 멀티웰 플레이트 상으로의 코팅의 밤샘 침착을 위해 코팅 물질 용액을 멀티웰 플레이트의 웰에 전달하는 단계, (iii) 세척 완충제(예를 들어, PBS 중의 0.05% 트윈(Tween)-20)로 멀티웰 플레이트를 완전히 세척하여, 과잉의 코팅 물질을 제거하는 단계, (iv) 희석 용액(예를 들어, PBS 중의 10% 우태아혈청)을 적용함으로써 비특이적인 결합에 대하여 플레이트를 블로킹하는 단계, (v) 세척 용액을 사용하여 플레이트로부터 블로킹/희석 용액을 세척하는 단계, (vi) 항체 및 적절한 표준물질(양성 대조군)을 함유하는 혈청 시료(들)를 필요에 따라 희석제로 희석하여 ELISA 반응을 적절하게 포화시키는 농도를 수득하는 단계, (vii) ELISA 반응 곡선을 생성하기에 적절한 농도의 범위를 보장하도록 멀티웰 플레이트 상에서 혈장 시료를 단계 희석하는 단계, (viii) 플레이트를 인큐베이션시켜, 항체-표적 결합을 가능하게 하는 단계, (ix) 플레이트를 세척 완충제로 세척하여, 항원에 결합되지 않은 항체를 제거하는 단계, (x) 동일한 희석제 중의 적절한 농도의 2차 검출 항체, 예를 들어, 1차 항체에 결합할 수 있는 비오틴-결합 검출 항체를 첨가하는 단계, (xi) 플레이트를 적용되는 검출 항체와 인큐베이션시킨 후, 세척 완충제로 세척하는 단계, (xii) 비오티닐화된 항체 상에서 관찰되는 비오틴에 결합할 효소, 예를 들어, 스트렙트아비딘-HRP(호스 래디쉬 퍼옥시다제(horse radish peroxidase))를 첨가하고 인큐베이션시키는 단계, (xiii) 멀티웰 플레이트를 세척하는 단계, (xiv) 기질(들)(예를 들어, TMB 용액)을 플레이트에 첨가하는 단계, (xv) 발색이 완료되는 경우 중지 용액(예를 들어, 2N 황산)을 적용하는 단계, (xvi) 기질에 대하여 특정 파장에서 플레이트 웰의 광학 밀도를 판독하는 단계(450nm(570nm에서의 판독을 제함)), (xvi) 적절한 멀티파라미터 곡선 핏을 데이터에 적용하고, 최대-절반 유효 농도(half-maximal effective concentration, EC50)를 플레이트 표준물질에 대한 최대 OD 값의 절반이 달성되는 곡선상의 농도로 정의하는 단계.
"원치 않는 면역 반응"은 항원에 대한 노출로부터 야기되거나, 본 명세서에 제공된 질환, 장애 또는 증상(또는 이의 징후)을 촉진하거나 악화시키거나, 본 명세서에 제공된 질환, 장애 또는 증상의 징후인 임의의 원치 않는 면역 반응을 지칭한다. 이러한 면역 반응은 일반적으로, 대상체의 건강에 부정적인 영향을 갖거나, 대상체의 건강에 부정적인 영향의 징후이다. 원치 않는 면역 반응은 항원-특이적 항체 생성, 항원-특이적 B 세포 증식 및/또는 활성 또는 항원 특이적 CD4+ T 세포 증식 및/또는 활성을 포함한다.
C. 본 발명의 조성물
면역억제제 및 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프를 포함하는 관용원성 합성 나노운반체 조성물 및 관련 방법이 본 명세서에 제공된다. 이러한 조성물 및 방법은 원치 않는 면역 반응(예를 들어, 원치 않는 B 세포 또는 CD4+ T 세포 증식 및/또는 활성, 원치 않는 항체 생성 등)의 생성을 감소시키고, 알레르겐에 특이적인 관용원성 면역 반응의 생성을 촉진시키는데 유용하다. 조성물은 알레르겐에 대한 관용원성 면역 반응이 요망되는 대상체에게 투여할 수 있다. 이러한 대상체는 알레르겐에 노출된 적이 있거나, 알레르겐에 노출되고 있거나, 알레르겐에 노출될 대상체를 포함한다. 이러한 대상체는 본 명세서에 기재된 임의의 알레르겐에 대한 원치 않는 면역(예를 들어, 알러지) 반응을 경험한 적이 있거나, 이를 경험하고 있거나, 이를 경험할 것으로 예상되는 대상체를 포함한다. 이러한 대상체는 또한 본 명세서에 기재된 임의의 알레르겐에 대한 알러지가 있거나, 알러지가 있을 위험에 놓여 있는 대상체를 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 합성 나노운반체는 면역억제제 및 일부 구현예들에서는 관용원성 효과가 요망되는 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프를 포함하도록 설계된다. 매우 다양한 합성 나노운반체가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 구체 또는 타원체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 편평하거나 판-형상이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 정육면체 또는 입방체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 타원형 또는 타원이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 원통형, 원뿔형 또는 피라미드형이다.
일부 구현예들에서, 각 합성 나노운반체가 유사한 특성을 갖도록 크기, 형상 및/또는 조성의 면에서 상대적으로 균일한 합성 나노운반체 집단을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 합성 나노운반체가 합성 나노운반체의 평균 직경 또는 평균 치수의 5%, 10% 또는 20%에 속하는 최소 치수 또는 최대 치수를 가질 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체 집단은 크기, 형상 및/또는 조성에 관하여 이질적일 수 있다.
합성 나노운반체는 고체 또는 중공체(hollow)일 수 있으며, 하나 이상의 층을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 각 층은 다른 층(들)에 비하여 독특한 조성 및 독특한 특성을 갖는다. 그러나 일 예를 제공하기 위하여, 합성 나노운반체는 코어/쉘 구조를 가질 수 있으며, 여기서, 코어는 하나의 층(예를 들어, 중합체 코어)이며, 쉘은 제2 층(예를 들어, 지질 이중층 또는 단층)이다. 합성 나노운반체는 복수의 상이한 층을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 선택적으로 하나 이상의 지질을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 리포솜을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 지질 이중층을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 지질 단층을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 미셀(micelle)을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 지질층(예를 들어, 지질 이중층, 지질 단층 등)으로 둘러싸인 중합체 매트릭스를 포함하는 코어를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 지질층(예를 들어, 지질 이중층, 지질 단층 등)으로 둘러싸인 비-중합체 코어(예를 들어, 금속 입자, 양자점, 세라믹 입자, 골분(bone particle), 바이러스 입자, 단백질, 핵산, 탄수화물 등)를 포함할 수 있다.
다른 구현예들에서, 합성 나노운반체는 금속 입자, 양자점, 세라믹 입자 등을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 비-중합체 합성 나노운반체는 비-중합체 구성성분의 응집물, 예를 들어, 금속 원자(예를 들어, 금 원자)의 응집물이다.
일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 선택적으로 하나 이상의 양친매성 엔티티를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 양친매성 엔티티는 안정성이 증가되거나, 균일성이 향상되거나 점도가 증가된 합성 나노운반체의 생성을 촉진시킬 수 있다. 일부 구현예들에서, 양친매성 엔티티는 지질막(예를 들어, 지질 2중층, 지질 단일층 등)의 내표면과 회합될 수 있다. 당업계에 공지되어 있는 많은 양친매성 엔티티가 본 발명에 따른 합성 나노운반체의 제조에 사용하기에 적절하다. 이러한 양친매성 엔티티에는 포스포글리세리드; 포스파티딜콜린; 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC); 다이올레일포스파티딜 에탄올아민(DOPE); 다이올레일옥시프로필트라이에틸암모늄(DOTMA); 다이올레오일포스파티딜콜린; 콜레스테롤; 콜레스테롤 에스테르; 다이아실글리세롤; 다이아실글리세롤숙시네이트; 다이포스파티딜 글리세롤(DPPG); 헥산데칸올; 지방 알코올, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르; 표면 활성 지방산, 예를 들어 팔미트산 또는 올레산; 지방산; 지방산 모노글리세리드; 지방산 다이글리세리드; 지방산 아미드; 소르비탄 트라이올레에이트(스팬(Span)(등록 상표) 85) 글리코콜레이트; 소르비탄 모노라우레이트(스팬(등록 상표) 20); 폴리소르베이트 20(트윈(Tween)(등록 상표) 20); 폴리소르베이트 60(트윈(등록 상표) 60); 폴리소르베이트 65(트윈(등록 상표) 65); 폴리소르베이트 80(트윈(등록 상표) 80); 폴리소르베이트 85(트윈(등록 상표) 85); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트; 서팩틴; 폴록소머; 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 트라이올레에이트; 레시틴; 리소레시틴; 포스파티딜세린; 포스파티딜이노시톨; 스핑고미엘린; 포스파티딜에탄올아민(세팔린); 카르디올리핀; 포스파티드산; 세레브로시드; 다이세틸포스페이트; 다이팔미토일포스파티딜글리세롤; 스테아릴아민; 도데실아민; 헥사데실-아민; 아세틸 팔미테이트; 글리세롤 리신올레에이트; 헥사데실 스테레이트; 아이소프로필 미리스테이트; 틸록사폴; 폴리(에틸렌 글리콜) 5000-포스파티딜에탄올아민; 폴리(에틸렌 글리콜) 400-모노스테아레이트; 인지질; 높은 계면활성제 특성을 가진 합성 및/또는 천연 세제; 데옥시콜레이트; 사이클로덱스트린; 카오트로픽 염(chaotropic salts); 이온쌍 형성제; 및 이들의 조합이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 양친매성 엔티티 구성성분은 상이한 양친매성 엔티티의 혼합물일 수 있다. 당업자는 이것이 계면활성제 활성을 갖는 물질의 예시적이나 포괄적이지 않은 목록인 것을 인식할 것이다. 임의의 양친매성 엔티티가 본 발명에 따라 사용될 합성 나노운반체의 생성에 사용될 수 있다.
일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 선택적으로 하나 이상의 탄수화물을 포함할 수 있다. 탄수화물은 천연 또는 합성일 수 있다. 탄수화물은 유도체화된 천연 탄수화물일 수 있다. 특정 구현예에서, 탄수화물은 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 리보스, 락토스, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 셀비스, 만노스, 자일로스, 아라비노스, 글루쿠론산, 갈락토론산, 만누론산, 글루코사민, 갈락토사민, 및 뉴람산를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 단당류 또는 이당류를 포함한다. 특정 구현예들에서, 탄수화물은 풀룰란, 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시셀룰로스(HC), 메틸셀룰로스(MC), 덱스트란, 사이클로덱스트란, 글리코겐, 녹말, 하이드록시에틸녹말, 카라게난, 글리콘, 아밀로스, 키토산, N,O-카르복실메틸키토산, 알긴 및 알긴산, 녹말, 키틴, 인슐린, 곤약, 글루코만난, 푸스툴란, 헤파린, 히알루론산, 커들란, 및 잔탄을 포함하나 이들에 한정되지 않는 다당류이다. 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 탄수화물, 예를 들어, 다당류를 포함하지 않는다(또는 구체적으로 배제한다). 특정 구현예들에서, 탄수화물은 탄수화물 유도체, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨 및 락티톨을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 당 알코올을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 비메톡시-말단 플루로닉 중합체인 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 이루는 중합체의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99%(중량/중량)는 비-메톡시-말단 플루로닉 중합체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 구성하는 모든 중합체는 비-메톡시-말단 플루로닉 중합체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 비-메톡시-말단 중합체인 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 이루는 중합체의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99%(중량/중량)는 비메톡시-말단 중합체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 이루는 모든 중합체는 비-메톡시-말단 중합체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 플루로닉 중합체로 이루어지지 않은 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 이루는 중합체의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99%(중량/중량)는 플루로닉 중합체를 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 이루는 모든 중합체는 플루로닉 중합체를 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 이러한 중합체는 코팅층(예를 들어, 리포솜, 지질 단충, 미셀 등)으로 둘러싸일 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체의 다양한 요소는 중합체와 결합될 수 있다.
면역억제제 및/또는 항원은 다수의 방법 중 임의의 것에 의해 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 일반적으로, 결합은 면역억제제 및/또는 항원 및 합성 나노운반체 간의 결합의 결과일 수 있다. 이러한 결합은 면역억제제 및/또는 항원이 합성 나노운반체의 표면에 부착되고/거나 합성 나노운반체 내에 함유(캡슐화)되게 할 수 있다. 그러나, 일부 구현예들에서, 면역억제제 및/또는 항원은 합성 나노운반체에 대한 결합보다는 합성 나노운반체의 구조의 결과로서 합성 나노운반체에 의해 캡슐화된다. 바람직한 구현예들에서, 합성 나노운반체는 본 명세서에 제공된 바와 같은 중합체를 포함하며, 면역억제제 및/또는 항원은 중합체에 결합된다.
결합이 면역억제제 및/또는 항원과 합성 나노운반체 간의 결합의 결과로 발생하는 경우, 결합은 결합 모이어티를 통해 발생할 수 있다. 결합 모이어티는 이를 통하여 면역억제제 및/또는 항원이 합성 나노운반체에 결합되는 임의의 모이어티일 수 있다. 이러한 모이어티는 공유 결합, 예를 들어, 아미드 결합 또는 에스테르 결합뿐 아니라 면역억제제 및/또는 항원을 합성 나노운반체에 (공유적으로 또는 비공유적으로) 결합시키는 개별 분자를 포함한다. 이러한 분자는 링커 또는 중합체 또는 이의 단위를 포함한다. 예를 들어, 결합 모이어티는 면역억제제 및/또는 항원이 정전기적으로 결합하는 하전된 중합체를 포함할 수 있다. 다른 예로서, 결합 모이어티는 이것이 공유 결합되는 중합체 또는 이의 단위를 포함할 수 있다.
바람직한 구현예들에서, 합성 나노운반체는 본 명세서에 제공된 바와 같은 중합체를 포함한다. 이들 합성 나노운반체는 전적으로 중합체이거나, 이들은 중합체 및 다른 물질의 혼합물일 수 있다.
일부 구현예들에서, 합성 나노운반체의 중합체는 회합되어, 중합체 매트릭스를 형성한다. 이들 구현예들 중 일부에서, 구성성분, 예를 들어, 면역억제제 또는 항원은 중합체 매트릭스의 하나 이상의 중합체와 공유적으로 회합될 수 있다. 일부 구현예들에서, 공유적 회합은 링커에 의해 매개된다. 일부 구현예들에서, 구성성분은 중합체 매트릭스의 하나 이상의 중합체와 비공유적으로 회합될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 구성성분은 중합체 매트릭스 내에 캡슐화되고/거나 이에 의해 둘러싸이고/거나 이의 도처에 분산될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 구성성분은 소수성 상호작용, 전하 상호작용, 반데르발스 힘 등에 의해 중합체 매트릭스의 하나 이상의 중합체와 회합될 수 있다. 매우 다양한 중합체 및 이로부터 중합체 매트릭스의 형성 방법은 관례적으로 공지되어 있다.
중합체는 천연 또는 비천연(합성) 중합체일 수 있다. 중합체는 둘 이상의 단량체를 포함하는 단독중합체 또는 공중합체일 수 있다. 서열에 관하여, 공중합체는 랜덤, 블록일 수 있거나 또는 랜덤 및 블록 서열의 조합을 포함한다. 전형적으로, 본 발명에 따른 중합체는 유기 중합체이다.
일부 구현예들에서, 중합체는 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 폴리아미드 또는 폴리에테르 또는 이의 단위를 포함한다. 다른 구현예들에서, 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 또는 폴리카프로락탐 또는 이의 단위를 포함한다. 일부 구현예들에서, 중합체가 생분해성인 것이 바람직하다. 따라서, 이들 구현예들에서, 중합체가 폴리에테르, 예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리프로필렌 글리콜 또는 이의 단위를 포함한다면, 중합체가 생분해성이 되도록 중합체가 폴리에테르 및 생문해성 중합체의 블록-공중합체를 포함하는 것이 바람직하다. 다른 구현예들에서, 중합체는 단독으로 폴리에테르 또는 이의 단위, 예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리프로필렌 글리콜 또는 이의 단위를 포함하지 않는다.
본 발명에 사용하기에 적절한 중합체의 다른 예에는 폴리에틸렌, 폴리카보네이트(예를 들어, 폴리(1,3-다이옥산-2온)), 폴리무수물(예를 들어, 폴리(세바스산 무수물)), 폴리프로필푸메레이트, 폴리아미드(예를 들어, 폴리카프로락탐), 폴리아세탈, 폴리에테르, 폴리에스테르(예를 들어, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시산(예를 들어, 폴리(β-하이드록시알카노에이트))), 폴리(오르토에스테르), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스티렌 및 폴리아민, 폴리라이신, 폴리라이신-PEG 공중합체 및 폴리(에틸렌이민), 폴리(에틸렌 이민)-PEG 공중합체가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 중합체에는 폴리에스테르(예를 들어, 폴리락트산, 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리카프로락톤, 폴리발레로락톤, 폴리(1,3-다이옥산-2온)); 폴리무수물(예를 들어, 폴리(세바스산 무수물)); 폴리에테르(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜); 폴리우레탄; 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 및 폴리시아노아크릴레이트를 포함하나 이들에 한정되지 않는 21 C.F.R. §177.2600 하에 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA)에 의해 인간에서의 사용을 위해 승인된 중합체가 포함된다.
일부 구현예들에서, 중합체는 친수성일 수 있다. 예를 들어, 중합체는 음이온성 기(예를 들어, 포스페이트기, 설페이트기, 카르복실레이트기); 양이온성 기(예를 들어, 4차 아민기); 또는 극성 기(예를 들어, 하이드록실기, 티올기, 아민기)를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 친수성 중합체 매트릭스를 포함하는 합성 나노운반체는 합성 나노운반체 내에 친수성 환경을 생성한다. 일부 구현예들에서, 중합체는 소수성일 수 있다. 일부 구현예들에서, 소수성 중합체 매트릭스를 포함하는 합성 나노운반체는 합성 나노운반체 내에 소수성 환경을 생성한다. 중합체의 친수성 또는 소수성의 선택은 합성 나노운반체 내에 혼입되는(예를 들어, 결합되는) 물질의 성질에 영향을 가질 수 있다.
일부 구현예들에서, 중합체는 하나 이상의 모이어티 및/또는 작용기로 변형될 수 있다. 다양한 모이어티 또는 작용기가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 탄수화물 및/또는 다당류 유래의 비환식 폴리아세탈로 변형될 수 있다(문헌[Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301]). 특정 구현예들은 미국 특허 제5543158호(Gref et al.) 또는 WO 공개 WO2009/051837호(Von Andrian et al.)의 일반적 교시를 사용하여 이루어질 수 있다.
일부 구현예들에서, 중합체는 지질 또는 지방산기로 변형될 수 있다. 일부 구현예들에서, 지방산기는 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 리그노세르산 중 하나 이상일 수 있다. 일부 구현예들에서, 지방산기는 팔미톨레산, 올레산, 박센산, 리놀레산, 알파-리놀레산, 감마-리놀레산, 아라키돈산, 가돌레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 또는 에루스산 중 하나 이상일 수 있다.
일부 구현예들에서, 중합체는 폴리에스테르일 수 있는데, 이에는 락트산 및 글리콜산 단위를 포함하는 공중합체, 예를 들어 폴리(락트산-코-글리콜산) 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)(본 명세서에서 집합적으로 "PLGA"로서 지칭됨); 및 글리콜산 단위를 포함하는 단독중합체(본 명세서에서 "PGA"로서 지칭됨), 및 락트산 단위를 포함하는 단독중합체, 예를 들어 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락티드, 폴리-D-락티드, 및 폴리-D,L-락티드(본 명세서에서 집합적으로 "PLA"로서 지칭됨)가 포함된다. 일부 구현예들에서, 예시되는 폴리에스테르에는, 예를 들어 폴리하이드록시산; 락티드 및 글리콜리드의 PEG 공중합체 및 공중합체(예를 들어, PLA-PEG 공중합체,, PGA-PEG 공중합체, PLGA-PEG 공중합체, 및 이의 유도체)가 포함된다. 일부 구현예에서, 폴리에스테르에는, 예를 들어 폴리(카프로락톤), 폴리(카프로락톤)-PEG 공중합체, 폴리(L-락티드-코-L-라이신), 폴리(세린 에스테르), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르), 폴리[α-(4-아미노부틸)-L-글리콜산], 및 이의 유도체가 포함된다.
일부 구현예에서, 중합체는 PLGA일 수 있다. PLGA는 락트산과 글리콜산의 생체 적합성 및 생분해성 공중합체이고, 각종 형태의 PLGA는 락트산:글리콜산의 비에 의해 특성화된다. 락트산은 L-락트산, D-락트산, 또는 D,L-락트산일 수 있다. PLGA의 분해 속도는 락트산:글리콜산 비를 변경시킴으로써 조정할 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명에 따라 사용될 PLGA는 대략 85:15, 대략 75:25, 대략 60:40, 대략 50:50, 대략 40:60, 대략 25:75 또는 대략 15:85의 락트산:글리콜산 비를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 중합체는 하나 이상의 아크릴계 중합체일 수 있다. 특정 구현예에서, 아크릴계 중합체에는, 예를 들어 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 폴리시아노아크릴레이트, 및 전술한 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합이 포함된다. 아크릴계 중합체는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르와 저 함량의 4차 암모늄기와의 완전히 중합된 공중합체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 중합체는 양이온성 중합체일 수 있다. 일반적으로, 양이온성 중합체는 핵산(예를 들어, DNA, 또는 이의 유도체)의 음 전하를 띤 가닥을 축합 및/또는 보호할 수 있다. 아민 함유 중합체, 예를 들어 폴리(라이신)(문헌[Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97]; 및 문헌[Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7]), 폴리(에틸렌 이민)(PEI; 문헌[Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297]), 및 폴리(아미도아민) 덴드리머(문헌[Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897]; 문헌[Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703]; 및 문헌[Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372])는 생리적 pH에서 양으로 하전되며, 핵산과 이온쌍을 형성하며, 다양한 세포주에서 트랜스펙션을 매개한다. 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 양이온성 중합체를 포함하지 않을 수 있다(또는 배제할 수 있다).
일부 구현예들에서, 중합체는 양이온성 측쇄를 갖는 분해가능한 폴리에스테르일 수 있다(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 문헌[Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]; 문헌[Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250]; 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]; 및 문헌[Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399]). 이들 폴리에스테르의 예에는 폴리(L-락티드-코-L-라이신)(문헌[Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]), 폴리(세린 에스테르)(문헌[Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399]), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르)(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]) 및 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르)(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633])가 포함된다.
이들 중합체 및 기타 중합체의 특성 및 이들의 제조 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,123,727호; 제5,804,178호; 제5,770,417호; 제5,736,372호; 제5,716,404호; 제6,095,148호; 제5,837,752호; 제5,902,599호; 제5,696,175호; 제5,514,378호; 제5,512,600호; 제5,399,665호; 제5,019,379호; 제5,010,167호; 제4,806,621호; 제4,638,045호; 및 제4,946,929호; 문헌[Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480]; 문헌[Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460]; 문헌[Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94]; 문헌[Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7]; 및 문헌[Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181] 참조). 더욱 일반적으로, 소정의 적절한 중합체를 합성하는 다양한 방법은 문헌[Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980]; 문헌[Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004]; 문헌[Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981]; 문헌[Deming et al., 1997, Nature, 390:386]; 및 미국 특허 제6,506,577호, 제6,632,922호, 제6,686,446호 및 제6,818,732호에 기재되어 있다.
일부 구현예들에서, 중합체는 선형 또는 분지형 중합체일 수 있다. 일부 구현예들에서, 중합체는 덴드리머일 수 있다. 일부 구현예들에서, 중합체는 실질적으로 서로 교차결합될 수 있다. 일부 구현예들에서, 중합체는 교차 결합이 실질적으로 없을 수 있다. 일부 구현예들에서, 중합체는 교차 결합 단계를 겪지 않고, 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본 발명의 합성 나노운반체가 블록 공중합체, 그라프트 공중합체, 이들 및 기타 중합체 중 임의의 것의 배합물, 혼합물 및/또는 부가물을 포함할 수 있는 것이 더 이해될 것이다. 당업자는 본 명세서에 열거된 중합체가 본 발명에 따라 사용될 수 있는 중합체의 예시적이나 포괄적이지 않은 목록을 나타내는 것을 인식할 것이다.
다른 구현예들에서, 합성 나노운반체는 금속 입자, 양자점, 세라믹 입자 등을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 비-중합체 합성 나노운반체는 비-중합체 구성성분의 응집물, 예를 들어, 금속 원자(예를 들어, 금 원자)의 응집물이다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어, 보존제, 완충제, 염수 또는 인산염 완충 염수와 조합된 합성 나노운반체를 포함한다. 조성물은 통상의 약제학적 제조 및 배합 기술을 사용하여 제조하여, 유용한 투여형에 이를 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 보존제와 함께 주사용 멸균 염수 용액 중에 현탁화한다.
구현예들에서, 운반체로서 합성 나노운반체를 제조하는 경우, 구성성분을 합성 나노운반체에 결합시키는 방법이 유용할 수 있다. 구성성분이 소분자이면, 합성 나노운반체의 어셈블리(assembly) 전에 구성성분을 중합체에 부착시키는 것이 유리할 수 있다. 구현예들에서, 또한, 구성성분을 중합체에 부착시킨 다음, 이러한 중합체 컨쥬게이트를 합성 나노운반체의 구축에 사용하는 것보다는 표면기를 갖는 합성 나노운반체를 제조하여, 구성성분을 이들 표면기의 사용을 통하여 합성 나노운반체에 결합시키는데 사용하는 것이 유리할 수 있다.
특정 구현예들에서, 결합은 공유 링커일 수 있다. 구현예들에서, 본 발명에 따른 펩티드는 나노운반체의 표면상의 알킨과, 아지도기를 함유하는 면역억제제 또는 항원의 1,3-쌍극성 고리부가 반응에 의해, 또는 나노운반체의 표면상의 아지도기와, 알킨기를 함유하는 면역억제제 또는 항원의 1,3-쌍극성 고리부가 반응에 의해 형성되는 1,2,3-트라이아졸 링커를 통하여 외표면에 공유 결합될 수 있다. 이러한 고리부가 반응은 바람직하게는 적절한 Cu(I)-리간드 및 Cu(II) 화합물을 촉매적 활성 Cu(I) 화합물로 환원시키기 위한 환원제와 함께 Cu(I) 촉매의 존재 하에 수행한다. 이러한 Cu(I)-촉매작용된 아지드-알킨 고리부가(CuAAC)는 또한 클릭(click) 반응으로도 지칭될 수 있다.
추가로, 공유 결합은 아미드 링커, 다이설피드 링커, 티오에테르 링커, 하이드라존 링커, 하이드라지드 링커, 이민 또는 옥심 링커 또는 우레아 또는 티오우레아 링커, 아미딘 링커, 아민 링커 및 설폰아미드 링커를 포함하는 공유 링커를 포함할 수 있다.
아미드 링커는 하나의 구성성분상의 아민과 제2 구성성분의 카르복실산기 사이의 아미드 결합을 통해 형성된다. 링커 내의 아미드 결합은 적절하게 보호된 아미노산 및 활성화된 카르복실산, 예를 들어, N-하이드록시석신이미드-활성화 에스테르와의 통상의 아미드 결합 형성 반응 중 임의의 것을 사용하여 이루어질 수 있다.
다이설피드 링커는 예를 들어, R1-S-S-R2의 형태의 2개의 황 원자 간의 다이설피드(S-S) 결합의 형성을 통해 이루어진다. 다이설피드 결합은 티올/머캅탄기(-SH)를 함유하는 구성성분과 다른 활성화된 티올기, 및 티올/머캅탄기를 함유하는 다른 구성성분과 활성화된 티올기를 함유하는 구성성분의 티올 교환에 의해 형성될 수 있다.
트라이아졸 링커, 구체적으로 형태 의 1,2,3-트라이아졸(여기서, R1 및 R2는 임의의 화학적 엔티티일 수 있다)은 제1 구성성분, 예를 들어, 나노운반체에 부착된 아지드와, 제2 구성성분, 예를 들어, 면역억제제, 항원에 부착된 말단 알킨의 1,3-쌍극성 고리부가 반응에 의해 제조된다. 1,3-쌍극성 고리부가 반응은 촉매와 함께 또는 이것 없이, 바람직하게는 Cu(I)-촉매와 함께 수행되며, 이는 1,2,3-트라이아졸 작용기를 통해 2개의 구성성분은 연결한다. 이러한 화학물질은 문헌[Sharpless et al., Angew. Chem. Int. Ed. 41(14), 2596, (2002)] 및 문헌[Meldal, et al, Chem. Rev., 2008, 108(8), 2952-3015]에 상세하게 기재되어 있으며, 종종 "클릭" 반응 또는 CuAAC로 지칭된다.
구현예들에서, 중합체 사슬에 대하여 말단인 아지드 또는 알킨기를 함유하는 중합체를 제조한다. 이어서, 이러한 중합체를 사용하여, 복수의 알킨 또는 아지드기가 나노운반체의 표면 상에 배치되는 방식으로 합성 나노운반체를 제조한다. 대안적으로, 합성 나노운반체는 다른 경로에 의해 제조되고, 이후에, 알킨 또는 아지드기로 관능화될 수 있다. 구성성분은 알킨(중합체가 아지드를 함유한다면) 또는 아지드(중합체가 알킨을 함유한다면)기 중 어느 하나의 존재 하에 제조한다. 이어서, 구성성분이 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸 링커를 통해 구성성분을 입자에 공유적으로 결합시키는 촉매와 함께 또는 이것 없이 1,3-쌍극성 고리부가 반응을 통해 나노운반체와 반응되게 한다.
티오에테르 링커는 예를 들어, R1-S-R2의 형태의 황-탄소(티오에테르) 결합의 형성에 의해 생성된다. 티오에테르는 하나의 구성성분상의 티오/머캅탄(-SH)기의 제2 구성성분상의 알킬화기, 예를 들어, 할라이드 또는 에폭시드와의 알킬화에 의해 생성될 수 있다. 티오에테르 링커는 또한 하나의 구성성분상의 티오/머캅탄기의 마이클 수용체로서 말레이미드기 또는 비닐 설폰기를 함유하는 제2 구성성분상의 결전자 알켄기로의 마이클 부가에 의해 형성될 수 있다. 다른 방식으로, 티오에테르 링커는 하나의 구성성분상의 티올/머캅탄기의 제2 구성성분상의 알켄기와의 라디칼 티올-렌 반응에 의해 생성될 수 있다.
하이드라존 링커는 하나의 구성성분상의 하이드라지드기와 제2 구성성분상의 알데히드/케톤기의 반응에 의해 생성된다.
하이드라지드 링커는 하나의 구성성분상의 하이드라진기와 제2 구성성분상의 카르복실산기의 반응에 의해 형성된다. 이러한 반응은 일반적으로 아미드 결합의 형성과 유사한 화학물질을 사용하여 수행되며, 여기서, 카르복실산은 활성화 시약으로 활성화된다.
이민 또는 옥심 링커는 하나의 구성성분상의 아민 또는 N-알콕시아민(또는 아미노옥시)기와 제2 구성성분상의 알데히드 또는 케톤기의 반응에 의해 형성된다.
우레아 또는 티오우레아 링커는 하나의 구성성분상의 아민기와 제2 구성성분상의 아이소시아네이트 또는 티오아이소시아네이트기의 반응에 의해 생성된다.
아미딘 링커는 하나의 구성성분상의 아민기와 제2 구성성분상의 이미도에스테르기의 반응에 의해 생성된다.
아민 링커는 하나의 구성성분상의 아민기와 제2 구성성분상의 알킬화기, 예를 들어, 할라이드, 에폭시드 또는 설포네이트 에스테르기의 알킬화 반응에 의해 생성된다. 대안적으로, 아민 링커는 또한 적절한 환원 시약, 예를 들어, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 사용한, 하나의 구성성분상의 아민기와 제2 구성성분상의 알데히드 또는 케톤기의 환원성 아미노화에 의해 생성될 수 있다.
설폰아미드 링커는 하나의 구성성분상의 아민기와 제2 구성성분상의 설포닐 할라이드(예를 들어, 염화설포닐)기의 반응에 의해 생성된다.
설폰 링커는 친핵체의 비닐 설폰으로의 마이클 부가에 의해 생성된다. 비닐 설폰 또는 친핵체 중 어느 하나는 나노운반체의 표면 상에 존재하거나 구성성분에 부착될 수 있다.
또한, 구성성분은 비-공유 컨쥬게이션 방법을 통하여 나노운반체에 컨쥬게이션될 수 있다. 예를 들어, 음으로 하전된 항원 또는 면역억제제는 정전 흡착을 통해 양으로 하전된 나노운반체에 컨쥬게이션될 수 있다. 또한, 금속 리간드를 함유하는 구성성분은 금속-리간드 복합체를 통하여 금속 복합체를 함유하는 나노운반체에 컨쥬게이션될 수 있다.
구현예들에서, 구성성분은 합성 나노운반체의 어셈블리 전에 중합체, 예를 들어, 폴리락트산-블록-폴리에틸렌 글리콜에 부착될 수 있거나, 합성 나노운반체는 이의 표면 상의 반응성 또는 활성화가능한 기와 함께 형성될 수 있다. 후자의 경우, 구성성분은 합성 나노운반체의 표면에 의해 제시되는 부착 화학물질과 양립가능한 기와 함께 제조될 수 있다. 다른 구현예들에서, 펩티드 구성성분은 적절한 링커를 사용하여 VLP 또는 리포솜에 부착될 수 있다. 링커는 2개의 분자를 함께 결합시킬 수 있는 화합물 또는 시약이다. 일 구현예에서, 링커는 문헌[Hermanson 2008]에 기재된 바와 같은 동종이작용성(homobifuntional) 또는 이종이작용성(heterobifunctional) 시약일 수 있다. 예를 들어, 표면상에 카르복실산기를 함유하는 VLP 또는 리포솜 합성 나노운반체는 EDC의 존재 하에 동종이작용성 링커, 아디픽 다이하이드라지드(ADH)로 처리하여, ADH 링커가 있는 상응하는 합성 나노운반체를 형성할 수 있다. 이어서, 생성된 ADH 연결된 합성 나노운반체는 NC 상의 ADH 링커의 다른 말단을 통하여 산성기를 함유하는 펩티드 구성성분과 컨쥬게이션되어, 상응하는 VLP 또는 리포솜 펩티드 컨쥬게이트를 생성한다.
이용가능한 컨쥬게이션 방법의 상세한 설명에 대해서는, 문헌[Hermanson G T "Bioconjugate Techniques", 2nd Edition Published by Academic Press, Inc., 2008]을 참조한다. 공유적 부착에 더하여, 구성성분은 사전-형성된 합성 나노운반체에 대한 흡착에 의해 결합될 수 있거나, 이는 합성 나노운반체의 형성 동안 캡슐화에 의해 결합될 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같은 임의의 면역억제제는 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 면역억제제에는 스타틴; mTOR 저해제, 예를 들어, 라파마이신 또는 라파마이신 유사체; TGF-β 신호전달제; TGF-β 수용체 효능제; 히스톤 데아세틸라제(HDAC); 코르티코스테로이드; 미토콘드리아 기능의 저해제, 예를 들어, 로테논; P38 저해제; NF-κβ 저해제; 아데노신 수용체 효능제; 프로스타글란딘 E2 효능제; 포스포디에스테라제 저해제, 예를 들어, 포스포디에스테라제 4 저해제; 프로테아좀 저해제; 키나제 저해제; G-단백질 결합 수용체 효능제; G-단백질 결합 수용체 길항제; 글루코코르티코이드; 레티노이드; 사이토카인 저해제; 사이토카인 수용체 저해제; 사이토카인 수용체 활성화제; 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 길항제; 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 효능제; 히스톤 데아세틸라제 저해제; 칼시뉴린 저해제; 포스파타제 저해제; 및 산화된 ATP가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 또한, 면역억제제에는 IDO, 비타민 D3, 사이클로스포린 A, 아릴 탄화수소 수용체 저해제, 레스베라트롤, 아자티오퓨린, 6-머캅토퓨린, 아스피린, 니플룸산, 에스트리올, 트리폴리드, 인터류킨(예를 들어, IL-1, IL-10), 사이클로스포린 A, siRNA 표적화 사이토카인 또는 사이토카인 수용체 등이 포함된다.
스타틴의 예에는 아토르바스타틴(atorvastatin)(리피토르(LIPITOR)(등록 상표), 토르바스트(TORVAST)(등록 상표)), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin)(레스콜(LESCOL)(등록 상표), 레스콜(등록 상표) XL), 로바스타틴(lovastatin)(메바코르(MEVACOR)(등록 상표), 알토코르(ALTOCOR)(등록 상표), 알토프레브(ALTOPREV)(등록 상표)), 메바스타틴(mevastatin)(컴팍틴(COMPACTIN)(등록 상표)), 피타바스타틴(pitavastatin)(리발로(LIVALO)(등록 상표), 피아바(PIAVA)(등록 상표)), 로수바스타틴(rosuvastatin)(프라바콜(PRAVACHOL)(등록 상표), 세렉티네(SELEKTINE)(등록 상표), 리포스타트(LIPOSTAT)(등록 상표)), 로수바스타틴(rosuvastatin)(크레스토르(CRESTOR)(등록 상표)) 및 심바스타틴(simvastatin)(조코르(ZOCOR)(등록 상표), 리펙스(LIPEX)(등록 상표))이 포함된다.
mTOR 저해제의 예에는 라파마이신 및 이의 유사체(예를 들어, CCL-779, RAD001, AP23573, C20-메탈릴라파마이신(C20-Marap), C16-(S)-부틸설폰아미도라파마이신(C16-BSrap), C16-(S)-3-메틸인돌라파마이신(C16-iRap)(문헌[Bayle et al. Chemistry & Biology 2006, 13:99-107])), AZD8055, BEZ235(NVP-BEZ235), 크리소판산(chrysophanic acid)(크리소파놀(chrysophanol)), 데포롤리무스(deforolimus)(MK-8669), 에베롤리무스(everolimus)(RAD0001), KU-0063794, PI-103, PP242, 템시롤리무스(temsirolimus) 및 WYE-354(미국 텍사스주 휴스턴 소재의 셀렉(Selleck)으로부터 입수할 수 있음)가 포함된다.
TGF-β 신호전달제의 예에는 TGF-β 리간드(예를 들어, 액티빈(activin) A, GDF1, GDF11, 골형성단백질, 노달(nodal), TGF-β) 및 이들의 수용체(예를 들어, ACVR1B, ACVR1C, ACVR2A, ACVR2B, BMPR2, BMPR1A, BMPR1B, TGFβRI, TGFβRII), R-SMADS/co-SMADS(예를 들어, SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMAD5, SMAD8) 및 리간드 저해제(예를 들어, 폴리스타틴(follistatin), 노긴, 코딘(chordin), DAN, 레프티(lefty), LTBP1, THBS1, 데코린(Decorin))가 포함된다.
미토콘드리아 기능의 저해제의 예에는 아트락틸로시드(2칼륨 염), 봉크레크산(bongkrekic acid)(트라이암모늄 염), 카르보닐 시아나이드 m-클로로페닐하이드라존, 카르복시아트락틸로시드(예를 들어, 아트락틸리스 굼미페라(Atractylis gummifera) 유래), CGP-37157, (-)-데구엘린(예를 들어, 문둘레아 세리세아(Mundulea sericea) 유래), F16, 헥소키나제 II VDAC 결합 도메인 펩티드, 올리고마이신, 로테논, Ru360, SFK1 및 발리노마이신(valinomycin)(예를 들어, 스트렙토마이세스 풀비시무스(Streptomyces fulvissimus) 유래)(미국 소재의 EMD4Biosciences)이 포함된다.
P38 저해제의 예에는 SB-203580(4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설피닐페닐)-5-(4-피리딜)1H-이미다졸), SB-239063(트랜스-1-(4하이드록시사이클로헥실)-4-(플루오로페닐)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일)이미다졸), SB-220025(5-(2아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸)) 및 ARRY-797이 포함된다.
NF(예를 들어, NK-κβ) 저해제의 예에는 IFRD1, 2-(1,8-나프티리딘-2-일)-페놀, 5-아미노살리실산, BAY 11-7082, BAY 11-7085, CAPE(카페인산 펜에틸에스테르), 다이에틸말레에이트, IKK-2 저해제 IV, IMD 0354, 락타시스틴(lactacystin), MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO], NFκB 활성화 저해제 III, NF-κB 활성화 저해제 II, JSH-23, 파테놀리드(parthenolide), 페닐아르신 옥시드(Phenylarsine Oxide, PAO), PPM-18, 피롤리딘다이티오카르밤산 암모늄 염, QNZ, RO 106-9920, 로카글라미드(rocaglamide), 로카글라미드 AL, 로카글라미드 C, 로카글라미드 I, 로카글라미드 J, 로카글라올(rocaglaol), (R)-MG-132, 살리실산나트륨, 트리프톨리드(triptolide)(PG490), 웨델로락톤(wedelolactone)이 포함된다.
아데노신 수용체 효능제의 예에는 CGS-21680 및 ATL-146e가 포함된다.
프로스타글란딘 E2 효능제의 예에는 E-프로스타노이드(Prostanoid) 2 및 E-프로스타노이드 4가 포함된다.
포스포디에스테라제 저해제(비선택적 및 선택적 저해제)의 예에는 카페인, 아미노필린, IBMX(3-아이소부틸-1-메틸잔틴), 파라잔틴, 펜톡시필린, 테오브로민, 테오필린, 메틸화 잔틴, 빈포세틴, EHNA(에리트로-9-(2-하이드록시-3-노닐)아데닌), 아나그렐리드(anagrelide), 에녹시몬(enoximone)(페르판(PERFAN)(상표명)), 밀리논(milrinone), 레보시멘돈(levosimendon), 메셈브린(mesembrine), 아이부딜라스트(ibudilast), 피클라밀라스트(piclamilast), 루테올린(luteolin), 드로타베린(drotaverine), 로플루밀라스트(roflumilast)(닥사스(DAXAS)(상표명), 달리레스프(상표명)), 실데나필(sildenafil)(레바티온(REVATION)(등록 상표), 비아그라(VIAGRA)(등록 상표), 타달라필(tadalafil)(아드시르카(ADCIRCA)(등록 상표), 시알리스(CIALIS)(등록 상표)), 바르데나필(vardenafil)(레비트라(LEVITRA)(등록 상표), 스탁신(STAXYN)(등록 상표)), 우데나필(udenafil), 아바나필(avanafil), 이카리인(icariin), 4-메틸피페라진 및 피라졸로 피리미딘-7-1이 포함된다.
프로테아좀 저해제의 예에는 보르테조밉(bortezomib), 디설피람(disulfiram), 에피갈로카테킨-3-갈레이트 및 살리노스포르아미드 A가 포함된다.
키나제 저해제의 예에는 베바시주맙(bevacizumab), BIBW 2992, 세툭시맙(cetuximab)(에르비툭스(ERBITUX)(등록 상표)), 이마티닙(imatinib)(글리벡(GLEEVEC)(등록 상표)), 트라스투주맙(trastuzumab)(헤르셉틴(HERCEPTIN)(등록 상표)), 제피티닙(gefitinib)(이레사(IRESSA)(등록 상표)), 라니비주맙(ranibizumab)(루센티스(LUCENTIS)(등록 상표)), 페갑타닙(pegaptanib), 소라페닙(sorafenib), 다사티닙(dasatinib), 수니티닙(sunitinib), 에를로티닙(erlotinib), 닐로티닙(nilotinib), 라파티닙(lapatinib), 파니투무맙(panitumumab), 반데타닙(vandetanib), E7080, 파조파닙(pazopanib), 무브리티닙(mubritinib)이 포함된다.
글루코코르티코이드의 예에는 하이드로코르티손(코르티솔), 코르티손 아세테이트, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트라이암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA) 및 알도스테론이 포함된다.
레티노이드의 예에는 레티놀, 레티날, 트레티노인(tretinoin)(레티노산, 레틴(RETIN)-A(등록 상표)), 아이소트레티노인(isotretinoin)(아큐탄(ACCUTANE)(등록 상표), 암네스팀(AMNESTEEM)(등록 상표), 클라라비스(CLARAVIS)(등록 상표), 소트레트(SOTRET)(등록 상표)), 알리트레티노인(alitretinoin)(판레틴(PANRETIN)(등록 상표)), 에트레티네이트(etretinate)(테지손(TEGISON)(상표명)) 및 이의 대사물질 아시트레틴(acitretin)(소리아탄(SORIATANE)(등록 상표)), 타자로텐(tazarotene)(타조락(TAZORAC)(등록 상표), 아바제(AVAGE)(등록 상표), 조락(ZORAC)(등록 상표)), 벡사로텐(bexarotene)(타르그레틴(등록 상표)) 및 아다팔렌(adapalene)(디페린(DIFFERIN)(등록 상표))이 포함된다.
사이토카인 저해제의 예에는 IL1ra, IL1 수용체 길항제, IGFBP, TNF-BF, 유로모둘린(uromodulin), 알파-2-마크로글로불린, 사이클로스포린 A, 펜타미딘(Pentamidine) 및 펜톡시필린(Pentoxifylline)(펜토파크(PENTOPAK)(등록 상표), 펜톡실(PENTOXIL)(등록 상표), 트렌탈(TRENTAL)(등록 상표))이 포함된다.
퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 길항제의 예에는 GW9662, PPARγ 길항제 III, G335, T0070907(미국 소재의 EMD4Biosciences)이 포함된다.
퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 효능제의 예에는 피오글리타존(pioglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 클로피브레이트(clofibrate), GW1929, GW7647, L-165,041, LY 171883, PPARγ 활성화제, Fmoc-Leu, 트로글리타존(troglitazone) 및 WY-14643(미국 소재의 EMD4Biosciences)이 포함된다.
히스톤 데아세틸라제 저해제의 예에는 하이드록삼산(또는 하이드록사메이트), 예를 들어, 트리코스타틴 A, 사이클릭 테트라펩티드(예를 들어, 트라폭신(trapoxin) B) 및 뎁시펩티드(depsipeptide), 벤즈아미드, 친전자성 케톤, 지방족 화합물, 예를 들어, 페닐부티레이트 및 발프로산, 하이드록삼산, 예를 들어, 보리노스타트(vorinostat)(SAHA), 벨리노스타트(belinostat)(PXD101), LAQ824 및 파노비노스타트(panobinostat)(LBH589), 벤즈아미드, 예를 들어, 엔티노스타트(entinostat)(MS-275), CI994 및 모세티노스타트(mocetinostat)(MGCD0103), 니코틴아미드, NAD의 유도체, 다이하이드로쿠마린, 나프토피라논 및 2-하이드록시나프알데히드가 포함된다.
칼시뉴린 저해제의 예에는 사이클로스포린, 피메크롤리무스(pimecrolimus), 보클로스포린(voclosporin) 및 타크롤리무스(tacrolimus)가 포함된다.
포스파타제 저해제의 예에는 BN82002 하이드로클로라이드, CP-91149, 칼리쿨린(calyculin) A, 칸다리드산(cantharidic acid), 칸타리딘(cantharidin), 사이퍼메트린(cypermethrin), 에틸-3,4-데포스타틴, 포스트리에신 나트륨 염, MAZ51, 메틸-3,4-데포스타틴, NSC 95397, 노르칸타리딘(norcantharidin), 프로로센트룸 콘카붐(prorocentrum concavum) 유래의 오카다산 암모늄 염, 오카다산, 오카다산 칼륨 염, 오카다산 나트륨 염, 페닐아르신 옥사이드, 다양한 포스파타제 저해제 칵테일, 단백질 포스파타제 1C, 단백질 포스파타제 2A 저해제 단백질, 단백질 포스파타제 2A1, 단백질 포스파타제 2A2, 나트륨 오르토바나데이트가 포함된다.
일부 구현예들에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항원은 또한 합성 나노운반체에 결합된다. 일부 구현예들에서, 항원은 면역억제제가 결합되는 것과 동일하거나 상이한 합성 나노운반체에 결합된다. 다른 구현예들에서, 항원은 임의의 합성 나노운반체에 결합되지 않는다.
일부 구현예들에서, 구성성분, 예를 들어, 항원 또는 면역억제제는 단리될 수 있다. 단리된이란 이의 고유 환경으로부터 분리되고 이의 확인 또는 사용을 가능하게 하기에 충분한 양으로 존재하는 요소를 지칭한다. 이는 예를 들어, 요소가 (i) 발현 클로닝에 의해 선택적으로 생성되거나 (ii) 크로마토그래피 또는 전기영동에 의해서와 같이 정제될 수 있음을 의미한다. 단리된 요소는 실질적으로 순수할 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 단리된 요소가 약제학적 제제에서 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합될 수 있기 때문에, 요소는 제제의 중량 기준으로 오직 적은 비로 포함될 수 있다. 그렇지만, 요소는 이것이 생명계에서 회합될 수 있는 물질로부터 분리된다는 점에서 단리되며, 다시 말하면, 다른 지질 또는 단백질로부터 단리된다. 본 명세서에 제공된 임의의 요소는 단리될 수 있으며 단리된 형태로 조성물에 포함될 수 있다.
D. 본 발명의 조성물의 제조 및 사용 방법, 및 관련 방법
합성 나노운반체는 당업계에 공지되어 있는 매우 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 합성 나노운반체는 나노침전법(nanoprecipitation), 유체 채널을 사용한 유동 포커싱(flow focusing), 분무 건조, 단일 및 이중 에멀전 용매 증발, 용매 추출, 상 분리, 밀링(milling), 마이크로에멀전 절차, 마이크로제작(microfabrication), 나노제작(nanofabrication), 희생층(sacrificial layer), 단순 및 복합 코아세르베이션(coacervation) 및 당업자에게 널리 공지되어 있는 기타 방법과 같은 방법에 의해 형성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 단분산 반도체, 전도성, 자성, 유기 및 기타 나노물질을 위한 수성 및 유기 용매 합성이 기재되어 있다(문헌[Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48]; 문헌[Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545]; 및 문헌[Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843]). 추가의 방법이 문헌에 기재되어 있다(예를 들어, 문헌[Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,"CRC Press, Boca Raton, 1992]; 문헌[Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13]; 문헌[Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275]; 및 문헌[Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755]; 미국 특허 제5578325호 및 제6007845호; 문헌[P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)]).
다양한 물질이 문헌[C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-89 (2006)]; 문헌[K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)]; 문헌[C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006)]; 문헌[P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)]을 포함하나 이들에 한정되지 않는 다양한 방법을 사용하여 바람직한 합성 나노운반체로 캡슐화될 수 있다. 미국 특허 제6,632,671호(Unger, 2003년 10월 14일)에 개시된 방법을 포함하나 이에 한정되지 않는 물질을 합성 나노운반체에 캡슐화하는데 적절한 다른 방법이 사용될 수 있다.
특정 구현예들에서, 합성 나노운반체는 나노침전 과정 또는 분무 건조에 의해 제조된다. 합성 나노운반체의 제조에 사용되는 조건을 변경시켜, 원하는 크기 또는 특성(예를 들어, 소수성, 친수성, 외부 형태, "점착성", 형상 등)의 입자를 제공할 수 있다. 사용되는 합성 나노운반체의 제조 방법 및 조건(예를 들어, 용매, 온도, 농도, 공기 흐름 속도 등)은 합성 나노운반체 및/또는 중합체 매트릭스의 조성물에 결합될 물질에 따라 달라질 수 있다.
상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조되는 입자가 원하는 범위 밖의 크기 범위를 갖는다면, 입자는 예를 들어, 체(sieve)를 사용하여 사이징(sized)될 수 있다.
본 발명의 합성 나노운반체의 요소(다시 말하면, 구성성분)(예를 들어, 면역특징(immunofeature) 표면이 포함되는 모이어티, 표적화 모이어티, 중합체 매트릭스, 항원, 면역억제제 등)는 예를 들어, 하나 이상의 공유 결합에 의해, 전체 합성 나노운반체에 결합될 수 있거나, 하나 이상의 링커의 수단에 의해 결합될 수 있다. 합성 나노운반체를 작용화시키는 추가의 방법은 미국 특허 출원 공개 제2006/0002852호(Saltzman et al.), 미국 특허 출원 공개 제2009/0028910호(DeSimone et al.) 또는 국제 특허 출원 공개 제WO/2008/127532 A1호(Murthy et al.)로부터 조정될 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 합성 나노운반체는 비-공유 상호작용을 통하여 직접적으로 또는 간접적으로 구성성분에 결합될 수 있다. 비공유 구현예들에서, 비-공유 결합은 전하 상호작용, 친화성 상호작용, 금속 배위, 물리적 흡착, 호스트-게스트 상호작용, 소수성 상호작용, TT 스태킹 상호작용, 수소 결합 상호작용, 반데르발스 상호작용, 자기적 상호작용, 정전기적 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용 및/또는 이들의 조합을 포함하나 이들에 한정되지 않는 비-공유 상호작용에 의해 매개된다. 이러한 결합은 본 발명의 합성 나노운반체의 외표면 또는 내표면 상에 존재하도록 배열될 수 있다. 구현예들에서, 캡슐화 및/또는 흡착은 결합의 한 형태이다. 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 동일한 비히클 또는 전달 시스템에서 혼합함으로써 항원과 조합될 수 있다.
합성 나노운반체 집단을 조합하여, 통상의 약제학적 혼합 방법을 사용하여 본 발명에 따른 약제학적 투여형을 형성할 수 있다. 이들에는 각각이 하나 이상의 서브셋의 나노운반체를 함유하는 둘 이상의 현탁액을 직접 조합하거나, 희석제를 함유하는 하나 이상의 용기를 통해 섞는 액체-액체 혼합이 포함된다. 또한, 합성 나노운반체가 분말 형태로 생성되거나 저장될 수 있기 때문에, 통상의 매질 중의 둘 이상의 분말의 재현탁액과 같이 건조 분말-분말 혼합을 수행할 수 있다. 나노운반체의 특성 및 이들의 상호작용 가능성에 따라, 하나의 또는 다른 경로의 혼합으로 부여되는 이점이 존재할 수 있다.
합성 나노운반체를 포함하는 전형적인 본 발명의 조성물은 무기 또는 유기 완충제(예를 들어, 인산염, 탄산염, 아세트산염 또는 시트르산염의 나트륨 또는 칼륨 염) 및 pH 조절제(예를 들어, 염산, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 시트르산염 또는 아세트산염, 아미노산 및 이들의 염), 산화방지제(예를 들어, 아스코르브산, 알파-토코페롤), 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌9-10 노닐 페놀, 소듐 데속시콜레이트), 용액 및/또는 동결/분산 안정화제(예를 들어, 수크로스, 락토스, 만니톨, 트레할로스), 삼투압 조절제(예를 들어, 염 또는 당), 항박테리아제(예를 들어, 벤조산, 페놀, 젠타미신), 소포제(예를 들어, 폴리다이메틸실로존), 보존제(예를 들어, 티메로살, 2-페녹시에탄올, EDTA), 중합체 안정화제 및 점도-조절제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머 488, 카르복시메틸셀룰로스) 및 공-용매(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 본 발명의 합성 나노운반체를 포함한다. 조성물은 통상의 약제학적 제조 및 배합 기술을 사용하여 제조되어, 유용한 투여형에 이를 수 있다. 본 발명을 실시하는데 사용하기에 적절한 기술은 문헌[Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice, Edited by Edward L. Paul, Victor A. Atiemo-Obeng, and Suzanne M. Kresta, 2004 John Wiley & Sons, Inc.]; 및 문헌[Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2nd Ed. Edited by M. E. Auten, 2001, Churchill Livingstone]에서 찾을 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 보존제와 함께 주사용 멸균 염수 용액 중에 현탁화시킨다.
본 발명의 조성물이 임의의 적절한 방식으로 제조될 수 있으며, 본 발명이 결코 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 생성될 수 있는 조성물에 제한되지 않음이 이해될 것이다. 적절한 방법의 선택은 회합되는 특정 모이어티의 특성에 주의할 필요가 있을 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 멸균 조건 하에서 제조되거나 최종적으로 멸균된다. 이는 생성된 조성물이 멸균이며, 비-감염성이어서, 비-멸균 조성물에 비하여 안전성이 향상되는 것을 보장할 수 있다. 이는 특히 합성 나노운반체를 제공하는 대상체가 면역 결함을 갖고/거나, 감염을 앓고 있고/거나 감염되기 쉬운 경우에, 가치있는 안전성 정도를 제공한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 동결건조될 수 있으며, 활성의 소실 없이 연장된 기간 동안 제형 전략에 따라 현탁액 중에 또는 동결건조 분말로서 저장될 수 있다.
본 발명의 조성물은 피하, 비강내, 경구, 정맥내, 복강내, 근내, 경점막, 경점막, 설하, 직장, 눈, 폐, 피내, 경피(transdermal), 피부관통(transcutaneous) 또는 피내를 포함하나 이들에 한정되지 않는 다양한 경로에 의해 또는 이들 경로의 조합에 의해 투여될 수 있다. 또한, 투여 경로는 흡입 또는 폐 에어로졸에 의한 투여를 포함한다. 에어로졸 전달 시스템의 제조 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다(예를 들어, 참고로 포함되는 문헌[Sciarra and Cutie, "Aerosols," in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, pp. 1694-1712] 참조).
본 발명의 조성물은 유효량, 예를 들어, 본 명세서에서 다른 곳에 기재된 유효량으로 투여될 수 있다. 투여형의 용량은 본 발명에 따른 다양한 양의 합성 나노운반체 집단 및/또는 다양한 양의 항원 및/또는 면역억제제를 함유한다. 본 발명의 투여형에 존재하는 합성 나노운반체 및/또는 항원 및/또는 면역억제제의 양은 항원 및/또는 면역억제제의 특성, 달성되어야 하는 치료적 이익 및 이러한 기타 파라미터에 따라 달라질 수 있다. 구현예들에서, 투여형에 존재해야 하는 합성 나노운반체 집단의 최적의 치료량 및 면역억제제 및/또는 항원의 양을 확립하기 위한 용량 범위 연구가 행해질 수 있다. 구현예들에서, 합성 나노운반체 및/또는 항원 및/또는 면역억제제는 대상체로의 투여시에 항원에 대한 관용원성 면역 반응을 생성하기 위한 유효량으로 투여형에 존재한다. 대상체에서 통상의 용량 범위 연구 및 기술을 사용하여 관용원성 면역 반응을 생성하기 위한 항원 및/또는 면역억제제의 유효량을 결정하는 것이 가능할 수 있다. 본 발명의 투여형은 다양한 빈도로 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 투여형의 적어도 1회의 투여가 약리학적으로 관련 있는 반응을 생성하기에 충분하다. 더욱 바람직한 구현예들에서, 투여형의 적어도 2회의 투여, 적어도 3회의 투여 또는 적어도 4회의 투여를 사용하여 약리학적으로 관련 있는 반응을 보장한다.
본 발명의 조성물의 예방적 투여는 질환, 장애 또는 증상의 발병 전에 개시될 수 있거나, 치료적 투여는 장애, 장애 또는 증상이 확립되기 전에 개시될 수 있다.
일부 구현예들에서, 합성 나노운반체의 투여는 예를 들어, 알레르겐에 대한 노출 전에 행해진다. 예시적인 구현예들에서, 합성 나노운반체는 알레르겐에 대한 노출 전 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0일을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 때에 1회 이상 투여한다. 추가로 또는 대안적으로, 합성 나노운반체는 알레르겐에 대한 노출 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 예시적인 구현예들에서, 합성 나노운반체는 알레르겐에 대한 노출 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30일 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 때에 1회 이상 투여한다.
일부 구현예들에서, (예를 들어, 본 명세서에 제공되는 합성 나노운반체 조성물의) 유지 용량은 초기 투여가 대상체에서 관용원성 반응을 야기한 후에 예를 들어, 초기 용량 후 달성되는 관용원성 효과를 유지하기 위하여, 대상체에서 원치 않는 면역 반응을 방지하기 위하여, 또는 대상체가 원치 않는 면역 반응 또는 원치 않는 수준의 면역 반응을 경험할 위험에 놓여 있는 대상체가 되는 것을 방지하기 위하여, 대상체에게 투여한다. 일부 구현예들에서, 유지 용량은 대상체에게 제공한 초기 용량과 동일한 용량이다. 일부 구현예들에서, 유지 용량은 초기 용량보다 낮은 용량이다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 유지 용량은 초기 용량의 약 3/4, 약 2/3, 약 1/2, 약 1/3, 약 1/4, 약 1/8, 약 1/10, 약 1/20, 약 1/25, 약 1/50, 약 1/100, 약 1/1,000, 약 1/10,000, 약 1/100,000 또는 약 1/1,000,000(중량/중량)이다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여 관용원성 면역 반응을 유도하거나 증강시키고/거나 면역 억제의 목적을 위해 원치 않는 면역 반응을 억제하거나, 조절하거나, 지시하거나 또는 재지시할 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 알레르겐에 노출된 적이 있거나 알레르겐에 노출되고 있거나 알레르겐에 노출될 대상체에서의 관용원성 면역 반응의 생성을 위해 사용될 수 있다.
도 2는 (단일 주사 후에) 면역억제제(라파마이신 또는 심바스타틴)를 포함하는 본 발명의 합성 나노운반체가 갖는 항원-특이적 이펙터 T 세포의 개수에 대한 영향을 보여준다.
도 3은 (다수의 주사 후에) 면역억제제(라파마이신 또는 심바스타틴)를 포함하는 본 발명의 합성 나노운반체가 갖는 슬와 림프절의 개수의 감소를 보여준다.
도 4은 ova 펩티드 및 면역억제제 라파마이신을 포함하는 합성 나노운반체의 투여를 사용한, 항원-특이적 IgG 수준의 감소를 보여준다.
도 5는 ova 펩티드 및 면역억제제 라파마이신을 포함하는 합성 나노운반체를 사용한, 항원-특이적 B 세포의 개수의 감소를 보여준다.
도 6은 ova 펩티드 및 면역억제제를 포함하는 합성 나노운반체로 처리된 천식 모델 동물 대상체 유래의 세척 시료 중의 다양한 면역 세포 개수의 전반적인 감소를 보여준다.
도 7은 천식 모델 동물 대상체에서 ova 펩티드 및 면역억제제 라파마이신을 포함하는 합성 나노운반체로의 처리의 결과로서 CD4+ T 세포 분열 백분율의 감소를 보여준다.
도 8은 항원-특이적 IgE 항원의 생성의 감소를 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 발명을 상세하게 기재하기 전에, 본 발명은 물론 다양할 수 있는 구체적으로 예시되어 있는 재료 또는 공정 파라미터에 제한되지 않는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어는 본 발명의 특정 구현예를 설명하기 위한 목적일 뿐이며, 본 발명을 기재하는 대안적 용어의 사용에 제한되고자 하지 않음이 이해되어야 한다.
상기 또는 이하에서 본 명세서에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 본 명세서에서 모든 목적을 위해 이들 전문이 참고로 포함된다.
본 명세서 및 첨부되는 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태("a" "an" 및 "the")는 문맥상 명백히 다르게 지시하지 않는 한 다수 대상을 포함한다. 예를 들어, "중합체"에 대한 참조는 둘 이상의 이러한 분자의 혼합물 또는 상이한 분자량의 단일의 중합체 화학종의 혼합물을 포함하며, "합성 나노운반체"에 대한 참조는 둘 이상의 이러한 합성 나노운반체 또는 복수의 이러한 합성 나노운반체의 혼합물을 포함하고, "DNA 분자"에 대한 참조는 둘 이상의 이러한 DNA 분자 또는 복수의 이러한 DNA 분자의 혼합물을 포함하며, "면역억제제"에 대한 참조는 둘 이상의 이러한 물질 또는 복수의 면역억제제 분자의 혼합물을 포함하는 등이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하다(comprise)" 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 이의 변이형은, 임의의 다른 정수 또는 정수들의 그룹을 배제하지 않고, 임의의 언급한 정수(예를 들어 특성, 요소, 특징, 속성, 방법/공정 단계 또는 한정) 또는 정수들의 그룹(예를 들어 특성들, 요소들, 특징들, 속성들, 방법/공정 단계들 또는 한정들)의 포함을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 사용된 용어 "포함하는"은 포괄적인 것이며, 추가적인, 언급되지 않은 정수들 또는 방법/프로세스 단계들을 배제하지 않는다.
본 명세서에 제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것의 구현예에서, "포함하는"은 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"으로 대체될 수 있다. 어구 "본질적으로 이루어진"은 본 명세서에서 특정 정수(들) 또는 단계들 뿐 아니라 청구된 발명의 특징 또는 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들을 필요로 하는 것으로 사용된다. 본 명세서에 사용되는 용어 "이루어진"은 언급된 정수(예를 들어 특성, 요소, 특징, 속성, 방법/공정 단계 또는 한정) 또는 정수들의 그룹(예를 들어 특성들, 요소들, 특징들, 속성들, 방법/공정 단계들 또는 한정들) 단독의 존재를 나타내는 것으로 사용된다.
A. 도입
이전에 언급된 바와 같이, 현행의 통상의 면역억제제는 광범위하게 작용하며, 일반적으로 면역계의 전반적인 전신 하향 조절을 야기한다. 본 명세서에 제공되는 조성물 및 방법은 예를 들어, 대상 면역 세포로의 표적화된 전달을 가능하게 함으로써 더욱 표적화된 면역 효과를 가능하게 한다. 따라서, 조성물 및 방법은 더욱 지향적인 방식으로 면역 억제를 달성할 수 있다. 면역억제제 및 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프의 대상 세포, 특히 APC로의 더욱 직접적인 전달이 유익한 관용원성 면역 반응, 예를 들어, 알레르겐에 특이적인 항체 생성, CD4+ T 세포 증식 및/또는 활성 등의 감소를 야기할 수 있음이 관찰되었다. 이러한 면역 반응은 알러지가 있는 대상체에서 유익할 수 있다. 본 발명은 예를 들어, 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 경험하고 있거나, 이를 경험할 위험에 놓여 있는 대상체에서 관용원성 면역 반응을 촉진하는데 유용하다. 이러한 대상체는 알러지가 있거나 알러지가 있을 위험에 놓여 있는 대상체를 포함한다.
본 발명자들은 예기치 않게, 그리고 놀랍게도, 상기 언급된 문제와 한계점이 본 명세서에 개시된 본 발명을 실시함으로써 극복될 수 있음을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 예기치 않게, 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프를 포함하는 알레르겐에 대한 관용원성 면역 반응을 유도하는 합성 나노운반체 조성물 및 관련 방법을 제공할 수 있음을 발견하였다. 이러한 조성물은 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소시킬 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물은 (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단, 및 (ii) 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하는 조성물을 포함한다. 구현예들에서, MHC 클래스 I-제한 에피토프도 또한 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 일부 구현예들에서, 알레르겐의 B 세포 에피토프가 실질적으로 결합되지 않으며, 이러한 에피토프는 구체적으로 본 명세서에 제공되는 조성물 및 방법으로부터 배제될 수 있다.
다른 양태에서, 본 명세서에서 임의의 조성물의 투여형이 제공된다. 이러한 투여형은 대상체, 예를 들어, 알레르겐-특이적 관용원성 면역 반응을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 가진 적이 있거나, 갖고 있거나, 또는 갖는 것으로 예상되는 대상체이다. 이러한 대상체는 알러지가 있거나, 알러지가 있을 위험에 놓여 있는 대상체를 포함한다.
다른 양태에서, 본 명세서에 제공되는 임의의 조성물이 대상체에게 투여된다. 조성물은 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응의 생성을 감소시키기 위한 유효량으로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 대상체에서 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응의 생성을 감소시키는 것으로 이전에 나타난 프로토콜에 따라 대상체에게 투여된다.
조성물은 대상체의 알레르겐에 대한 노출 전에, 이와 동시에, 또는 이후에 대상체에게 투여될 수 있다. 구현예들에서, 제공되는 조성물은 알러지가 있거나 알러지가 있을 위험에 놓여 있는 대상체에게 하나 이상의 유지 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 구현예들에서, 원치 않는 면역 반응의 생성이 소정의 기간 동안 감소되도록, 제공되는 조성물이 투여된다. 이러한 기간의 예는 본 명세서의 다른 곳에 제공된다.
다른 양태에서, (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단을 생성하고 (ii) 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 생성하는 방법이 제공된다. 구현예들에서, 알레르겐의 MHC 클래스 I-제한 에피토프는 또한 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 다른 구현예들에서, 알레르겐의 B 세포 에피토프는 합성 나노운반체에 실질적으로 결합되지 않는다.
본 발명은 이제 하기에 더욱 상세히 기재될 것이다.
B. 정의
"투여하는" 또는 "투여"는 물질을 약리학적으로 유용한 방식으로 대상체에게 제공하는 것을 의미한다.
"알레르겐-특이적"은 알레르겐 또는 이의 부분의 존재로부터 야기되거나, 알레르겐을 특이적으로 인식하거나 이에 결합하는 분자를 생성하는 임의의 면역 반응을 지칭한다. 예를 들어, 면역 반응이 알레르겐-특이적 항체 생성인 경우, 알레르겐에 특이적으로 결합하는 항체가 생성된다. 다른 예로서, 면역 반응이 알레르겐-특이적 B 세포 또는 CD4+ T 세포 증식 및/또는 활성인 경우, 증식 및/또는 활성은 단독의, 또는 MHC 분자, B 세포 등과 복합체화된 알레르겐 또는 이의 부분의 인식으로부터 야기된다.
"알레르겐"은 대상체에서 원치 않는(예를 들어, 1형 과민증) 면역 반응(즉, 알러지 반응(allergic response 또는 reaction))을 야기할 수 있는 임의의 물질이다. 알레르겐에는 식물 알레르겐(예를 들어, 꽃가루, 돼지풀 알레르겐), 곤충 알레르겐, 곤충침 알레르겐(예를 들어, 벌침 알레르겐), 동물 알레르겐(예를 들어, 애완동물 알레르겐, 예를 들어, 동물 비듬 또는 고양이 Fel d1 항원), 라텍스 알레르겐, 곰팡이 알레르겐, 진균 알레르겐, 화장품 알레르겐, 약물 알레르겐, 식품 알레르겐, 먼지, 곤충독, 바이러스, 박테리아 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 식품 알레르겐에는 우유 알레르겐, 계란 알레르겐, 견과류 알레르겐(예를 들어, 땅콩 또는 트리 넛트 알레르겐 등(예를 들어, 호두, 캐슈 등)), 어류 알레르겐, 패류 알레르겐, 콩 알레르겐, 두과 알레르겐, 종자 알레르겐 및 밀 알레르겐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 곤충침 알레르겐에는 벌침, 쌍살벌침(wasp sting), 말벌침(hornet sting), 땅벌침(yellow jacket sting) 등이거나, 이들과 관련된 알레르겐이 포함된다. 또한, 곤충 알레르겐에는 집먼지 진드기 알레르겐(예를 들어, Der P1 항원) 및 바퀴벌레 알레르겐이 포함된다. 약물 알레르겐에는 항생제, NSAID, 마취제 등이거나 이들과 관련된 알레르겐이 포함된다. 꽃가루 알레르겐에는 풀 알레르겐, 나무 알레르겐, 잡초 알레르겐, 꽃 알레르겐 등이 포함된다. 본 명세서에 제공된 알레르겐 중 임의의 것에 대한 원치 않는 면역 반응이 발생되거나 이것이 발생할 위험에 놓여 있는 대상체는 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것으로 처치될 수 있다. 또한, 제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것으로 처치할 수 있는 대상체에는 제공되는 알레르겐 중 임의의 것에 대하여 알러지가 있거나 알러지가 있을 위험에 놓여 있는 것들이 포함된다.
"알러지와 관련된 알레르겐"은 단독으로, 또는 다른 알레르겐과 조합하여, 대상체에서 알러지 반응 또는 알러지 반응의 징후를 야기하거나, 이를 야기하는 것으로 임상의가 예상할 원치 않는 면역 반응을 생성하는 알레르겐이다. "알레르겐의 유형(들)"은 원치 않는 면역 반응의 맥락에서, 동일하거나 실질적으로 동일한 항원 특징을 공유하는 분자를 의미한다. 일부 구현예에서, 알레르겐은 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 리포단백질일 수 있거나, 세포 내에 함유되거나 발현된다.
MHC 클래스 II-제한 에피토프가 바람직하게는 본 명세서에 제공된 바와 같은 합성 나노운반체에 결합되는 것으로 의도된다. 에피토프 이들 자체가 결합될 수 있거나, 이들 에피토프를 포함하는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드 등은 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 따라서, MHC 클래스 II-제한 에피토프를 포함하는 알레르겐 자체 또는 이의 부분은 본 명세서에 제공되는 조성물 중의 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 일부 구현예들에서, MHC 클래스 I-제한 에피토프도 또한 결합될 수 있다. 따라서, 일부 구현예들에서, 알레르겐 자체 또는 이의 부분은 MHC 클래스 II-제한 및 MHC 클래스 I-제한 에피토프 둘 모두를 포함한다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법에 사용하기 위한 에피토프는 면역계의 세포에 의한 인식을 위해 제시될 수 있으며, 예를 들어, 수지상 세포, B 세포 또는 대식세포를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 항원 제시 세포에 의해 제시될 수 있다. 에피토프는 예를 들어, T 세포에 의한 인식을 위해 제시될 수 있다. 이러한 에피토프는 통상 주조직적합성 복합체 분자(MHC)의 제시를 통해 T 세포에 의해 인식되고 T 세포에서 면역 반응이 촉발될 수 있으나, 본 명세서에 제공되는 조성물에서, 면역억제제와 조합된 이러한 에피토프의 제시는 대신하여 관용원성 면역 반응을 야기할 수 있다. 일부 구현예들에서, B 세포 에피토프의 포함이 원치 않는 면역 반응을 악화시키고, 이에 따라, 알레르겐 또는 이의 부분이 B 세포 에피토프를 포함하지 않거나, B 세포 에피토프를 포함하지만, 이러한 에피토프가 원하는 면역 반응에 실질적으로 부정적으로 영향을 미치지 않는 경우와 같이, B 세포 에피토프는 합성 나노운반체에 실질적으로 결합되지 않는다.
알레르겐은 원치 않는 면역 반응을 야기하는 대상체가 노출되는 것과 동일한 유형으로 합성 나노운반체와 결합될 수 있으나, 또한 이의 단편 또는 유도체일 수도 있다. 그러나, 단편 또는 유도체의 경우, 이러한 대상체가 마주치는 형태에 대한 원하는 면역 반응이 제공된 조성물 및 방법의 바람직한 결과이다.
본 명세서에서 "알러지 증상"으로도 지칭되는 "알러지"는 소정의 물질에 대하여 원치 않는(예를 들어, 1형 과민성) 면역 반응(즉, 알러지 반응)이 존재하는 임의의 증상이다. 이러한 물질은 본 명세서에서 알레르겐으로 지칭된다. 알러지 또는 알러지 증상에는 알러지성 천식, 고초열, 두드러기, 습진, 식물 알러지, 벌침 알러지, 애완동물 알러지, 라텍스 알러지, 곰팡이 알러지, 화장품 알러지, 식품 알러지, 알러지성 비염 또는 코라이자(coryza), 국소 알러지 반응, 아나필락시스(anaphylaxis), 아토피 피부염, 과민 반응 및 기타 알러지 증상이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 알러지 반응은 임의의 알레르겐에 대한 면역 반응의 결과일 수 있다. 일부 구현예에서, 알러지는 식품 알러지이다. 식품 알러지에는 우유 알러지, 계란 알러지, 견과류 알러지, 어류 알러지, 패류 알러지, 콩 알러지 또는 밀 알러지가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
대상체로의 투여를 위한 조성물 또는 투여형의 맥락에서 "유효량"은 대상체에서 하나 이상의 원하는 면역 반응, 예를 들어, 관용원성 면역 반응(예를 들어, 항원-특이적 CD4+ T 세포 또는 알레르겐-특이적 B 세포의 증식, 활성화, 유도, 동원의 감소 또는 알레르겐-특이적 항체의 생성의 감소)을 생성하는 조성물 또는 투여형의 양을 지칭한다. 따라서, 일부 구현예에서, 유효량은 이들 원하는 하나 이상의 면역 반응을 생성하는 본 명세서에 제공되는 조성물의 임의의 양이다. 이러한 양은 시험관내 또는 생체내 목적을 위한 것일 수 있다. 생체내 목적을 위하여, 양은 임상의가 알레르겐-특이적 관용을 필요로 하는 대상체에 대하여 임상적 이익을 가질 수 있는 것으로 여길 양일 수 있다. 이러한 대상체는 알레르겐에 대한 알러지 또는 알러지 반응이 있거나 알러지 반응이 있을 위험에 놓여 있는 대상체를 포함한다.
유효량은 오직 원치 않는 면역 반응의 수준을 감소시키는 것만을 포함할 수 있지만, 일부 구현예에서는, 이는 원치 않는 면역 반응을 완전히 방지하는 것을 포함한다. 또한, 유효량은 원치 않는 면역 반응의 발생을 지연시키는 것을 포함할 수 있다. 또한, 유효한 양은 원하는 치료적 종점 또는 원하는 치료적 결과를 생성하는 본 명세서에 제공된 조성물의 양일 수 있다. 유효량은 바람직하게는 대상체에서 알레르겐에 대한 관용원성 면역 반응을 야기한다. 이들 중 임의의 것의 달성은 통상의 방법에 의해 모니터링할 수 있다.
제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 유효량은 대상체에서 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 5년 이상 동안 원하는 면역 반응이 계속되는 것이다. 제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것의 다른 구현예에서, 유효량은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 5년 이상 동안 측정가능한 원하는 면역 반응, 예를 들어 측정가능한 면역 반응(예를 들어, 특정 알레르겐에 대한)의 감소를 생성하는 것이다.
유효량은 물론 보건의의 지식 및 의견 내에서 치료되는 특정 대상체; 증상, 질환 또는 장애의 중증도; 연령, 신체 상태, 크기 및 체중을 포함하는 개별 환자의 파라미터; 치료 기간; 동반 치료(존재시)의 특성; 특정 투여 경로 등의 요인에 좌우될 것이다. 이러한 요인은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 이는 통상적인 실험 내에서 다루어질 수 있다. 일반적으로, 최대 용량, 즉 확실한 임상적 판단에 따른 안전한 가장 높은 용량이 사용되는 것이 바람직하다. 그러나, 환자는 임상적 이유, 심리학적 이유 또는 실질적으로 임의의 다른 이유로 보다 적은 용량 또는 관용 용량을 고수할 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
일반적으로, 본 발명의 조성물 중의 면역억제제 및/또는 항원의 용량은 약 10㎍/㎏ 내지 약 100,000㎍/㎏의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏의 범위일 수 있다. 다른 구현예에서, 용량은 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 25㎎/㎏, 약 25㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏, 약 50㎎/㎏ 내지 약 75㎎/㎏ 또는 약 75㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏의 범위일 수 있다. 대안적으로, 용량은 원하는 양의 면역억제제 및/또는 항원을 제공하는 합성 나노운반체의 개수에 기초하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 유용한 용량은 용량당 106, 107, 108, 109 또는 1010개 초과의 합성 나노운반체를 포함한다. 다른 유용한 용량의 예에는 용량당 약 1×106 내지 약 1×1010, 약 1×107 내지 약 1×109개 또는 약 1×108 내지 약 1×x109개의 합성 나노운반체가 포함된다.
"항원"은 B 세포 항원 또는 T 세포 항원을 의미한다. 항원은 단독으로 또는 다른 제제, 담체 등과 함께, 면역 반응을 생성할 수 있는 알레르겐, 또는 알레르겐의 단편 또는 유도체를 포함한다.
"면역 반응의 평가"는 시험관내 또는 생체내에서의 면역 반응의 수준, 존재 또는 부재, 감소, 증가 등의 임의의 측정 또는 결정을 지칭한다. 이러한 측정 또는 결정은 대상체로부터 수득되는 하나 이상의 시료 상에서 수행할 수 있다. 이러한 평가는 본 명세서에 제공되거나 다르게는 당업계에 공지되어 있는 임의의 방법으로 수행될 수 있다.
"위험에 놓여 있는" 대상체는 건강한 참여자가 본 명세서에 제공되는 바와 같은 질환, 장애 또는 증상을 가질 기회를 갖는 것으로 여겨지는 대상체, 또는 본 명세서에 제공된 원치 않는 면역 반응을 경험할 기회를 갖는 것으로 여겨지는 대상체이다.
본 명세서에 사용되는 "평균"은 달리 나타내지 않는 한 산술적 평균을 지칭한다.
"B 세포 항원"은 B 세포에서 면역 반응을 촉발시키는 임의의 항원을 의미한다(예를 들어, B 세포 또는 B 세포상의 수용체에 의해 특이적으로 인식되는 항원). 일부 구현예에서, T 세포 항원인 항원은 또한 B 세포 항원이다. 다른 구현예에서, T 세포 항원은 또한 B 세포 항원이 아니다. B 세포 항원은 단백질, 펩티드, 소분자 및 탄수화물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, B 세포 항원은 비-단백질 항원을 포함한다(다시 말하면, 단백질 또는 펩티드 항원을 포함하지 않는다). 일부 구현예에서, B 세포 항원은 알레르겐으로부터 수득되거나 이로부터 유래된다.
"동시"는 2개 이상의 물질을 시간적으로 상관되는, 바람직하게는 시간적으로 충분히 상관되는 방식으로 대상체에게 투여하여, 면역 반응의 조절을 제공하는 것을 의미한다. 구현예에서, 동시 투여는 동일한 투여형 중의 둘 이상의 물질의 투여를 통하여 발생할 수 있다. 다른 구현예에서, 동시 투여는 상이한 투여형 중에 있으나 특정 기간 내의, 바람직하게는 1개월 내의, 더욱 바람직하게는 1주 내의, 더더욱 바람직하게는 1일 내의, 보다 바람직하게는 1시간 내의 둘 이상의 물질의 투여를 포함할 수 있다.
"결합" 또는 "결합된" 또는 "결합들" (등)은 하나의 엔티티(entity)(예를 들어, 하나의 모이어티(moiety))를 다른 것에 화학적으로 회합시키는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 결합은 공유이며, 이는 결합이 2개의 엔티티 사이의 공유 결합의 존재의 맥락에서 발생하는 것을 의미한다. 비-공유 구현예에서, 비-공유 결합은 전하 상호작용, 친화성 상호작용, 금속 배위, 물리적 흡착(absorption), 호스트-게스트 상호작용, 소수성 상호작용, TT 스태킹(stacking) 상호작용, 수소 결합 상호작용, 반데르발스 상호작용, 자기적 상호작용, 정전기적 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용 및/또는 이들의 조합을 포함하나 이들에 한정되지 않는 비-공유 상호작용에 의해 매개된다. 구현예들에서, 캡슐화는 결합의 형태이다.
"유래된"은 물질 또는 물질과 관련된 정보로부터 제조되나, 물질로부터 "수득"되지 않는 것을 의미한다. 이러한 물질은 생물학적 물질로부터 직접 취한 물질의 실질적으로 변형되거나 가공된 형태일 수 있다. 또한, 이러한 물질은 생물학적 물질과 관련된 정보로부터 생성되는 물질을 포함한다.
"투여형"은 대상체로의 투여에 적절한 매질, 운반체, 비히클 또는 장치 중의 약리학적 및/또는 면역학적 활성 물질을 의미한다.
"캡슐화"는 합성 나노운반체 내에 적어도 일부의 물질이 둘러싸이는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 물질이 합성 나노운반체 내에서 완전히 둘러싸인다. 다른 구현예에서, 캡슐화되는 대부분의 물질 또는 모든 물질은 합성 나노운반체의 외부 국소 환경에 노출되지 않는다. 다른 구현예들에서, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 또는 5%(중량/중량) 이하가 국소 환경에 노출된다. 캡슐화는 합성 나노운반체의 표면 상에 대부분의 물질 또는 모든 물질을 배치하고, 물질이 합성 나노운반체의 외부의 국소 환경에 노출되게 남겨두는 흡착과는 상이하다.
항원 결정기로도 공지되어 있는 "에피토프"는 면역계에 의해, 구체적으로, 예를 들어, 항체, B 세포 또는 T 세포에 의해 인식되는 항원의 부분이다. 본 명세서에 사용되는 "MHC 클래스 I-제한된 에피토프"는 유핵(nucleated) 세포상에서 관찰되는 MHC 클래스 I 분자에 의해 면역 세포에 제시되는 에피토프이다. "MHC 클래스 II-제한된 에피토프"는 항원 제시 세포(APC) 상에서, 예를 들어, 전문적 항원-제시 면역 세포, 예를 들어, 대식세포, B 세포 및 수지상 세포상에서 또는 비-조혈계 세포, 예를 들어, 간세포상에서 관찰되는 MHC 클래스 II 분자에 의해 면역 세포에 제시되는 에피토프이다. "B 세포 에피토프"는 항체 또는 B 세포에 의해 인식되는 분자 구조이다. 일부 구현예에서, 에피토프 자체는 항원이다.
수많은 에피토프가 당업자에게 공지되어 있으며, 본 발명의 일부 양태에 따라 적절한 예시적인 에피토프에는 면역 에피토프 데이터베이스(Immune Epitope Database)(www.immuneepitope.org, Vita R, Zarebski L, Greenbaum JA, Emami H, Hoof I, Salimi N, Damle R, Sette A, Peters B. The immune epitope database 2.0. Nucleic Acids Res. 2010 Jan;38(Database issue):D854-62; IEDB 버전 2.4의 전체 내용 뿐 아니라 모든 데이터베이스 엔트리, 2011년 8월, 및 특히 상기 문헌에 개시된 모든 에피토프가 본 명세서에 참고로 포함됨)에 열거된 것들이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 또한, 에피토프는 공중 이용가능한 알고리즘, 예를 들어, 문헌[Wang P, Sidney J, Kim Y, Sette A, Lund O, Nielsen M, Peters B. 2010. peptide binding predictions for HLA DR, DP and DQ molecules. BMC Bioinformatics 2010, 11:568]; 문헌[Wang P, Sidney J, Dow C, Mothe B, Sette A, Peters B. 2008. A systematic assessment of MHC class II peptide binding predictions and evaluation of a consensus approach. PLoS Comput Biol. 4(4):e1000048]; 문헌[Nielsen M, Lund O. 2009. NN-align. An artificial neural network-based alignment algorithm for MHC class II peptide binding prediction. BMC Bioinformatics. 10:296]; 문헌[Nielsen M, Lundegaard C, Lund O. 2007. Prediction of MHC class II binding affinity using SMM-align, a novel stabilization matrix alignment method. BMC Bioinformatics. 8:238]; 문헌[Bui HH, Sidney J, Peters B, Sathiamurthy M, Sinichi A, Purton KA, Mothe BR, Chisari FV, Watkins DI, Sette A. 2005. Immunogenetics. 57:304-314]; 문헌[Sturniolo T, Bono E, Ding J, Raddrizzani L, Tuereci O, Sahin U, Braxenthaler M, Gallazzi F, Protti MP, Sinigaglia F, Hammer J. 1999. Generation of tissue-specific and promiscuous HLA ligand databases using DNA microarrays and virtual HLA class II matrices. Nat Biotechnol. 17(6):555-561]; 문헌[Nielsen M, Lundegaard C, Worning P, Lauemoller SL, Lamberth K, Buus S, Brunak S, Lund O. 2003. Reliable prediction of T-cell epitopes using neural networks with novel sequence representations. Protein Sci 12:1007-1017]; 문헌[Bui HH, Sidney J, Peters B, Sathiamurthy M, Sinichi A, Purton KA, Mothe BR, Chisari FV, Watkins DI, Sette A. 2005. Automated generation and evaluation of specific MHC binding predictive tools: ARB matrix applications. Immunogenetics 57:304-314]; 문헌[Peters B, Sette A. 2005. Generating quantitative models describing the sequence specificity of biological processes with the stabilized matrix method. BMC Bioinformatics 6:132]; 문헌[Chou PY, Fasman GD. 1978. Prediction of the secondary structure of proteins from their amino acid sequence. Adv Enzymol Relat Areas Mol Biol 47:45-148]; 문헌[Emini EA, Hughes JV, Perlow DS, Boger J. 1985. Induction of hepatitis A virus-neutralizing antibody by a virus-specific synthetic peptide. J Virol 55:836-839]; 문헌[Karplus PA, Schulz GE. 1985. Prediction of chain flexibility in proteins. Naturwissenschaften 72:212-213]; 문헌[Kolaskar AS, Tongaonkar PC. 1990. A semi-empirical method for prediction of antigenic determinants on protein antigens. FEBS Lett276:172-174]; 문헌[Parker JM, Guo D, Hodges RS. 1986. New hydrophilicity scale derived from high-performance liquid chromatography peptide retention data: correlation of predicted surface residues with antigenicity and X-ray-derived accessible sites. Biochemistry 25:5425-5432]; 문헌[Larsen JE, Lund O, Nielsen M. 2006. Improved method for predicting linear B-cell epitopes. Immunome Res 2:2]; 문헌[Ponomarenko JV, Bourne PE. 2007. Antibody-protein interactions: benchmark datasets and prediction tools evaluation. BMC Struct Biol 7:64]; 문헌[Haste Andersen P, Nielsen M, Lund O. 2006. Prediction of residues in discontinuous B-cell epitopes using protein 3D structures. Protein Sci 15:2558-2567]; 문헌[Ponomarenko JV, Bui H, Li W, Fusseder N, Bourne PE, Sette A, Peters B. 2008. ElliPro: a new structure-based tool for the prediction of antibody epitopes. BMC Bioinformatics 9:514]; 문헌[Nielsen M, Lundegaard C, Blicher T, Peters B, Sette A, Justesen S, Buus S, and Lund O. 2008. PLoS Comput Biol.4(7)e1000107. Quantitative predictions of peptide binding to any HLA-DR molecule of known sequence: NetMHCIIpan]에 기재된 알고리즘으로 식별될 수 있으며; 각각의 전체 내용은 에피토프의 식별을 위한 방법 및 알고리즘의 개시내용을 위한 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 제공되는 바와 같은 에피토프의 다른 예에는 서열 번호 1 내지 516으로 제공되는 바와 같은 알레르겐-관련 MHC 클래스 II-제한 및 B 세포 에피토프 중 임의의 것이 포함된다. 임의의 특정 이론에 의해 제한되지 않고, MHC 클래스 II-제한 에피토프는 서열 번호 1 내지 338에 기재된 것을 포함하며, B 세포 에피토프는 서열 번호 339 내지 516에 기재된 것들을 포함한다.
"생성하는"은 스스로 직접적으로, 또는 비제한적으로 단어 또는 행위에 의존하여 행동을 하는 관련되지 않은 제3자와 같이 간접적으로, 면역 반응(예를 들어, 관용원성 면역 반응)과 같은 작용이 발생하게 하는 것을 의미한다.
"확인하는"은 임상의가 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물로부터 유익할 수 있는 것으로 대상체를 인식하게 하는 임의의 행동 또는 일련의 행동이다. 바람직하게는, 확인된 대상체는 본 명세서에 제공된 바와 같은 관용원성 면역 반응을 필요로 하는 대상체이다. 행동 또는 일련의 행동은 스스로 직접적으로, 또는 비제한적으로 단어 또는 행위에 의존하여 행동을 하는 관련되지 않은 제3자와 같이 간접적으로 이루어질 수 있다.
"면역억제제"는 APC가 면역억제성(예를 들어, 관용원성 효과)을 갖게 하는 화합물을 의미한다. 면역억제 효과는 일반적으로 원치 않는 면역 반응을 줄이거나, 저해하거나 예방하거나, 또는 원하는 면역 반응을 촉진시키는 APC에 의한 사이토카인 또는 기타 인자의 생성 또는 발현을 지칭한다. APC가 APC에 의해 제시되는 항원을 이식하는 면역 세포상에서 면역억제 효과를 야기하는 경우, 면역억제 효과는 제시된 항원에 특이적인 것으로 지칭된다. 또한, 이러한 효과는 본 명세서에 관용원성 효과로 지칭된다. 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 면역억제 또는 관용원성 효과가 바람직하게는 항원(예를 들어, 투여되는 항원 또는 생체내에 이미 존재하는 항원)의 존재 하에서 APC로 전달되는 면역억제제의 결과인 것으로 여겨진다. 따라서, 면역억제제는 동일한 조성물 또는 상이한 조성물에 제공되거나 제공되지 않을 수 있는 항원에 대한 관용원성 면역 반응을 제공하는 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 면역억제제는 APC가 하나 이상의 면역 이펙터 세포에서 조절 표현형을 촉진하게 하는 것이다. 예를 들어, 조절 표현형은 알레르겐-특이적 CD4+ T 세포 또는 B 세포의 생성, 유도, 자극 또는 동원의 저해, 알레르겐-특이적 항체의 생성의 저해, Treg 세포(예를 들어, CD4+CD25highFoxP3+ Treg 세포)의 생성, 유도, 자극 또는 동원 등을 특징으로 할 수 있다. 이는 CD4+ T 세포 또는 B 세포의 조절 표현형으로의 전환의 결과일 수 있다. 이는 또한 기타 면역 세포, 예를 들어, CD8+ T 세포, 대식세포 및 iNKT 세포에서의 FoxP3의 유도의 결과일 수 있다. 일 구현예에서, 면역억제제는 APC가 항원을 처리한 후에, APC의 반응에 영향을 미치는 것이다. 다른 구현예에서, 면역억제제는 항원의 처리를 간섭하는 것이 아니다. 추가의 구현예에서, 면역억제제는 세포자멸사-신호전달 분자가 아니다. 다른 구현예에서, 면역억제제는 인지질이 아니다.
면역억제제에는 스타틴; mTOR 저해제, 예를 들어, 라파마이신 또는 라파마이신 유사체; TGF-β 신호전달제; TGF-β 수용체 효능제; 히스톤 데아세틸라제 저해제, 예를 들어, 트리코스타틴(Trichostatin) A; 코르티코스테로이드; 미토콘드리아 기능의 저해제, 예를 들어, 로테논; P38 저해제; NF-κβ 저해제, 예를 들어, 6Bio, 덱사메타손, TCPA-1, IKK VII; 아데노신 수용체 효능제; 프로스타글란딘 E2 효능제(PGE2), 예를 들어, 미소프로스톨(Misoprostol); 포스포디에스테라제 저해제, 예를 들어, 포스포디에스테라제 4 저해제(PDE4), 예를 들어, 롤리프람(Rolipram); 프로테아좀 저해제; 키나제 저해제; G-단백질 결합 수용체 효능제; G-단백질 결합 수용체 길항제; 글루코코르티코이드; 레티노이드; 사이토카인 저해제; 사이토카인 수용체 저해제; 사이토카인 수용체 활성화제; 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 길항제; 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 효능제; 히스톤 데아세틸라제 저해제; 칼시뉴린 저해제; 포스파타제 저해제; PI3KB 저해제, 예를 들어, TGX-221; 자가소화작용(autophagy) 저해제, 예를 들어, 3-메틸아데닌; 아릴 탄화수소 수용체 저해제; 프로테아좀 저해제 I(PSI); 및 산화된 ATP, 예를 들어, P2X 수용체 차단제가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 또한, 면역억제제는 IDO, 비타민 D3, 사이클로스포린, 예를 들어, 사이클로스포린 A, 아릴 탄화수소 수용체 저해제, 레스베라트롤, 아자티오퓨린(Aza), 6-머캅토퓨린(6-MP), 6-티오구아닌(6-TG), FK506, 상글리페린(sanglifehrin) A, 살메테롤(salmeterol), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 아스피린 및 기타 COX 저해제, 니플룸산(niflumic acid), 에스트리올(estriol) 및 트립톨리드(triptolide)를 포함한다. 구현예에서, 면역억제제는 본 명세서에 제공되는 작용제 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
면역억제제는 APC 상에 면역억제(예를 들어, 관용원성) 효과를 직접적으로 제공하는 화합물일 수 있거나, 또는 이는 간접적으로(즉, 투여 후 몇몇 방식으로 처리된 후에) 면역억제(예를 들어, 관용원성) 효과를 제공하는 화합물일 수 있다. 따라서, 면역억제제는 본 명세서에 제공된 화합물 중 임의의 것의 프로드럭(prodrug) 형태를 포함한다.
또한, 면역억제제는 면역억제(예를 들어, 관용원성) 면역 반응을 야기하는 본 명세서에 제공되는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 핵산을 포함한다. 따라서, 구현예들에서, 면역억제제는 면역억제(예를 들어, 관용원성) 면역 반응을 야기하는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 핵산이고, 이는 합성 나노운반체에 결합되는 핵산이다.
핵산은 DNA 또는 RNA, 예를 들어, mRNA일 수 있다. 구현예들에서, 본 발명의 조성물은 본 발명에 제공되는 핵산의 임의의 것의 상보체, 예를 들어, 전장 상보체 또는 축퇴물(유전 코드의 축퇴성에 기인함)을 포함한다. 구현예들에서, 핵산은 세포주로 트랜스펙션되는 경우 전사될 수 있는 발현 벡터이다. 구현예들에서, 발현 벡터는 다른 것들 중 특히 플라스미드, 레트로바이러스 또는 아데노바이러스를 포함할 수 있다. 핵산은 표준 분자 생물학 방법을 사용하여, 예를 들어, 중합효소 연쇄 반응을 사용하여 핵산 단편을 생성하고, 이를 정제하고, 발현 벡터 내로 클로닝함으로써 단리되거나 합성될 수 있다. 본 발명의 실시에 유용한 추가의 기술은 문헌[Current Protocols in Molecular Biology 2007 by John Wiley and Sons, Inc.]; 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Third Edition) Joseph Sambrook, Peter MacCallum Cancer Institute, Melbourne, Australia]; 문헌[David Russell, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Cold Spring Harbor]에서 찾을 수 있다.
구현예들에서, 본 명세서에 제공되는 면역억제제는 합성 나노운반체에 결합된다. 바람직한 구현예들에서, 면역억제제는 합성 나노운반체의 구조를 이루는 물질에 더하여 존재하는 요소이다. 예를 들어, 일 구현예에서, 합성 나노운반체가 하나 이상의 중합체로 이루어지는 경우, 면역억제제는 하나 이상의 중합체에 더하여 존재하며, 이에 결합되는 화합물이다. 다른 예로서, 일 구현예에서, 합성 나노운반체가 하나 이상의 지질로 이루어지는 경우, 면역억제제는 다시 하나 이상의 지질에 더하여 존재하며 이에 결합된다. 또한, 합성 나노운반체의 물질이 면역억제(예를 들어, 관용원성) 효과를 야기하는 구현예들에서, 면역억제제는 면역억제(예를 들어, 관용원성) 효과를 야기하는 합성 나노운반체의 물질에 더하여 존재하는 요소이다.
다른 예시적인 면역억제제에는 소분자 약물, 천연 산물, 항체(예를 들어, CD20, CD3, CD4에 대한 항체), 생물제제(biologics)-기반의 약물, 탄수화물-기반의 약물, 나노입자, 리포솜, RNAi, 안티센스 핵산, 압타머, 메토트렉세이트, NSAID; 핑골리모드(fingolimod); 나탈리주맙(natalizumab); 알렘투주맙(alemtuzumab); 항-CD3; 타크롤리무스(FK506) 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 추가의 면역억제제는 당업자에게 공지되어 있으며, 발명은 이러한 양태에 제한되지 않는다.
면역억제제 또는 항원의 "로드"는 전체 합성 나노운반체 중의 물질의 총 중량에 기초하여, 합성 나노운반체에 결합된 면역억제제 또는 항원의 양(중량/중량)이다. 일반적으로, 로드는 합성 나노운반체 집단에 걸친 평균으로 계산된다. 일 구현예에서, 면역억제제의 로드는 합성 나노운반체의 제1 집단에 걸쳐 평균하여, 0.0001% 내지 50%이다. 다른 구현예에서, 항원의 로드는 합성 나노운반체의 제1 및/또는 제2 집단에 걸쳐 평균하여 0.0001% 내지 50%이다. 또 다른 구현예에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 0.01% 내지 20%이다. 추가의 구현예에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 0.1% 내지 10%이다. 추가의 구현예에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 1% 내지 10%이다. 다른 구현예에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 합성 나노운반체 집단에 걸쳐 평균하여 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 16%, 적어도 17%, 적어도 18%, 적어도 19% 또는 적어도 20%이다. 추가의 구현예에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 합성 나노운반체 집단에 걸쳐 평균하여 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%이다. 상기 구현예들의 일부 구현예들에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 합성 나노운반체 집단에 걸쳐 평균하여 25% 이하이다. 구현예들에서, 로드는 실시예에 기재된 바와 같이 계산된다.
제공되는 임의의 조성물 및 방법의 구현예들에서, 로드는 하기와 같이 계산될 수 있다: 대략 3㎎의 합성 나노운반체를 수집하고, 원심분리하여, 합성 나노입자 펠렛으로부터 상청액을 분리한다. 아세토니트릴을 펠렛에 첨가하고, 시료를 초음파분해하고, 원심분리하여, 임의의 불용성 물질을 제거한다. 상청액 및 펠렛을 RP-HPLC 상에 주입하고, 278nm에서 흡광도를 판독한다. 펠렛에서 관찰되는 ㎍을 사용하여, 포집(로드)%를 계산하고, 상청액 및 펠렛 중의 ㎍을 사용하여 회수되는 총 ㎍을 계산한다.
"유지 용량"은 초기의 용량이 대상체에서 면역억제(예를 들어, 관용원성) 반응을 야기한 후에, 대상체에게 투여되어, 원하는 면역억제(예를 들어, 관용원성) 반응을 지속시키는 용량을 지칭한다. 예를 들어, 유지 용량은 초기 용량 후에 달성되는 관용원성 효과를 유지하거나, 대상체에서 원치 않는 면역 반응을 예방하거나, 대상체가 원치 않는 수준의 면역 반응을 포함하는 원치 않는 면역 반응을 경험할 위험에 놓여 있는 대상체가 되는 것을 예방하는 것일 수 있다. 일부 구현예들에서, 유지 용량은 적절한 수준의 원하는 면역 반응을 지속하는데 충분한 것이다.
"합성 나노운반체의 최대 치수"는 합성 나노운반체의 임의의 축을 따라 측정되는 나노운반체의 가장 큰 치수를 의미한다. "합성 나노운반체의 최소 치수"는 합성 나노운반체의 임의의 축을 따라 측정되는 합성 나노운반체의 가장 작은 치수를 의미한다. 예를 들어, 타원형 합성 나노운반체에 있어서, 합성 나노운반체의 최대 및 최소 치수는 실질적으로 동일할 것이며, 이의 직경의 크기일 것이다. 유사하게, 입방형 합성 나노운반체에 있어서, 합성 나노운반체의 최소 치수는 이의 높이, 너비 또는 길이 중 가장 작은 것일 것이며, 합성 나노운반체의 최대 치수는 이의 높이, 너비 또는 길이 중 가장 큰 것일 것이다. 일 구현예에서, 시료 중의 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 시료 중의 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 최소 치수는 100nm 이상이다. 일 구현예에서, 시료 중의 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 시료 중의 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 최대 치수는 5㎛ 이하이다. 바람직하게는, 시료 중의 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 시료 중의 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 최소 치수는 110nm 초과, 더욱 바람직하게는 120nm 초과, 더욱 바람직하게는 130nm 초과, 더욱 바람직하게는 150nm 초과이다. 본 발명의 합성 나노운반체의 최대 대 최소 치수의 종횡비는 구현예에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 합성 나노운반체의 최대 대 최소 치수의 종횡비는 1:1 내지 1,000,000:1, 바람직하게는 1:1 내지 100,000:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 10,000:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1000:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 100:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 10:1로 달라질 수 있다. 바람직하게는, 시료 중의 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 시료 중의 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 최대 치수는 3㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 2㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 1㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 800nm 이하, 더욱 바람직하게는 600nm 이하, 더욱 바람직하게는 500nm 이하이다. 바람직한 구현예들에서, 시료 중의 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 시료 중의 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 최소 치수는 100nm 이상, 더욱 바람직하게는 120nm 이상, 더욱 바람직하게는 130nm 이상, 더욱 바람직하게는 140nm 이상, 더욱 바람직하게는 150nm 이상이다. 합성 나노운반체 치수(예를 들어, 직경)의 측정은 합성 나노운반체를 액체(통상 수성) 매질 중에 현탁화시키고, 동적 광산란(DLS)(예를 들어, 브룩하벤(Brookhaven) ZetaPALS 기기를 사용)을 사용하여 수득된다. 예를 들어, 합성 나노운반체의 현탁액은 수성 완충제로부터 정제수로 희석하여, 대략 0.01 내지 0.1㎎/㎖의 최종 합성 나노운반체 현탁액 농도를 달성할 수 있다. 희석된 현탁액은 내측에서 직접적으로 제조되거나, DLS 분석에 적절한 큐벳(cuvette)으로 전달될 수 있다. 이어서, 큐벳을 DLS에 배치하고, 조절된 온도로 평형화되게 한 다음, 충분한 시간 동안 스캐닝하여, 매질의 점도 및 시료의 굴절률에 대한 적절한 입력에 기초하여, 안정한 재현가능한 분포를 획득할 수 있다. 이어서, 유효 직경 또는 분포의 평균을 기록한다. 합성 나노운반체의 "치수", "크기" 또는 "직경"은 동적 광산란을 사용하여 수득되는 입자 크기 분포의 평균을 의미한다.
"MHC"는 세포 표면상의 처리된 단백질의 단편 또는 에피토프를 나타내는 MHC 분자를 인코딩하는 대부분의 척추동물에서 관찰되는 주조직적합성 복합체, 큰 게놈 영역 또는 유전자 패밀리를 지칭한다. 세포 표면상의 MHC:펩티드의 제시는 면역 세포, 통상 T 세포에 의한 감시를 가능하게 한다. 2가지의 일반적 MHC 분자의 분류가 존재한다: 클래스 I 및 클래스 II. 일반적으로, 클래스 I MHC 분자는 유핵 세포상에서 관찰되며, 펩티드를 세포독성 T 세포에 제시한다. 클래스 II MHC 분자는 소정의 면역 세포, 주로, 집합하여 전문적 APC로 알려져 있는 대식세포, B 세포 및 수지상 세포상에서 관찰된다. MHC 영역 내의 가장 잘 알려져 있는 유전자는 세포 표면상의 항원-제시 단백질을 인코딩하는 서브셋이다. 인간에서, 이들 유전자는 인간 백혈구 항원(HLA) 유전자로 지칭된다.
"비-메톡시-말단 중합체"는 메톡시 이외의 모이어티로 종결되는 적어도 하나의 말단을 갖는 중합체를 의미한다. 일부 구현예들에서, 중합체는 메톡시 이외의 모이어티로 종결되는 적어도 2개의 말단을 갖는다. 다른 구현예들에서, 중합체는 메톡시로 종결되는 말단을 갖지 않는다. "비-메톡시-말단 플루로닉(pluronic) 중합체"는 양 말단에 메톡시를 갖는 선형 플루로닉 중합체 이외의 중합체를 의미한다. 본 명세서에 제공되는 바와 같은 중합체 나노입자는 비-메톡시-말단 중합체 또는 비-메톡시-말단 플루로닉 중합체를 포함할 수 있다.
"수득된"은 물질로부터 직접 취하고, 실질적으로 변형 및/또는 가공 없이 사용되는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 본 발명의 조성물을 제형화하기 위해 열거된 합성 나노운반체와 함께 사용되는 약리학적 불활성 물질을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 당류(예를 들어, 글루코스, 락토스 등), 보존제, 예를 들어, 항미생물제, 재구성 보조제, 착색제, 염수(예를 들어, 인산염 완충 염수) 및 완충제를 포함하나 이들에 한정되지 않는 당업계에 공지되어 있는 다양한 물질을 포함한다.
"프로토콜"은 하나 이상의 물질의 대상체로의 임의의 투여 요법을 지칭한다. 투여 요법은 투여의 양, 빈도 및/또는 방식을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 이러한 프로토콜을 사용하여 본 발명의 하나 이상의 조성물을 하나 이상의 시험 대상체에게 투여할 수 있다. 이어서, 이들 시험 대상체에서 면역 반응을 평가하여, 프로토콜이 원치 않는 면역 반응을 줄이고, 원하는 면역 반응(예를 들어, 관용원성 효과의 촉진)을 생성하는데 효과적인지 여부를 결정할 수 있다. 또한, 임의의 다른 치료적 및/또는 예방적 효과가 상기 언급된 면역 반응 대신에 또는 이에 더하여 평가될 수 있다. 프로토콜이 원하는 효과를 갖는지 여부는 본 명세서에 제공되거나, 다르게는 당업계에 공지되어 있는 방법 중 임의의 것을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 세포의 집단은 본 명세서에 제공된 조성물이 특정 프로토콜에 따라 투여되는 대상체로부터 수득하여, 특정 면역 세포, 사이토카인, 항체 등이 감소되는지, 생성되는지, 활성화되는지 등의 여부를 결정할 수 있다. 면역 세포의 존재 및/또는 개수를 검출하기 위한 유용한 방법에는 유세포측정법(예를 들어, FACS) 및 면역조직화학 방법이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 면역 세포 마커의 특이적 염색을 위한 항체 및 기타 결합제가 상업적으로 입수가능하다. 이러한 키트는 전형적으로, 다수의 항원을 위한 염색 시약을 포함하며, 이는 세포의 비균질 집단으로부터의 원하는 세포 집단의 FACS-기반의 검출, 분리 및/또는 정량화를 가능하게 한다.
"대상체의 제공"은 임상의가 대상체와 접촉하게 하고, 본 명세서에 제공된 조성물을 이에 투여하거나 이에 대하여 본 명세서에 제공되는 방법을 수행하는 임의의 행동 또는 일련의 행동이다. 바람직하게는, 대상체는 본 명세서에 제공된 바와 같은 관용원성 면역 반응을 필요로 하는 대상체이다. 행동 또는 일련의 행동은 스스로 직접적으로, 또는 비제한적으로 단어 또는 행위에 의존하여 행동을 하는 관련되지 않은 제3자와 같이 간접적으로, 이루어질 수 있다.
"대상체"는 온혈 동물, 예를 들어 인간 및 영장류; 조류; 가정 또는 농장 동물, 예를 들어, 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지; 실험실 동물, 예를 들어, 마우스, 랫트 및 기니아 피그; 어류; 파충류; 동물원 및 야생 동물; 등을 포함하는 동물을 의미한다.
"실질적으로 B 세포 에피토프가 없는"은 (스스로, 알레르겐의 맥락에서, 담체와 함께 또는 본 발명의 조성물과 함께) B 세포 반응의 실질적인 활성화를 자극하는 양의 B 세포 에피토프가 없음을 말한다. 구현예들에서, B 세포 에피토프가 실질적으로 없는 조성물은 측정가능한 양의 알레르겐의 B 세포 에피토프를 함유하지 않는다. 다른 구현예들에서, 이러한 조성물은 측정가능한 양의 알레르겐의 B 세포 에피토프를 포함할 수 있지만, 상기 양은 (스스로, 항원의 맥락에서, 담체와 함께, 또는 본 발명의 조성물과 함께) 측정가능한 B 세포 면역 반응, 예를 들어, 알레르겐-특이적 항체 생성 또는 알레르겐-특이적 B 세포 증식 및/또는 활성을 생성하는데 유효하지 않거나, (스스로, 항원의 맥락에서, 담체와 함께, 또는 본 발명의 조성물과 함께) 유의미한 측정가능한 B 세포 면역 반응을 생성하는데 유효하지 않다. 일부 구현예들에서, 유의미한 측정가능한 B 세포 면역 반응은 대상체에서 해로운 임상 결과를 생성하거나 이를 생성할 것으로 예상될 것이다. 다른 구현예들에서, 유의미한 측정가능한 B 세포 면역 반응은 대조군 항원(예를 들어, 알레르겐의 B 세포 에피토프를 포함하거나, B 세포 면역 반응을 자극하는 것으로 알려지지 않은 것)에 의해 생성되는 동일한 유형의 면역 반응(예를 들어, 알레르겐-특이적 항체 생성 또는 알레르겐-특이적 B 세포 증식 및/또는 활성)의 수준보다 더 큰 것이다. 일부 구현예들에서, 유의미한 측정가능한 B 세포 면역 반응, 예를 들어, (예를 들어, ELISA에 의한) 항체 역가의 측정치는 대조군(예를 들어, 대조군 항원)에 의해 생성되는 동일한 유형의 반응보다 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 6-배, 7-배, 8-배, 9-배, 10-배, 15-배, 20-배 이상 더 크다. 다른 구현예들에서, B 세포 에피토프가 실질적으로 없는 조성물은 (스스로, 항원의 맥락에서, 담체와 함께 또는 본 발명의 조성물과 함께) 알레르겐-특이적 항체 역가를 거의 생성하지 않는 것이다. 이러한 조성물은 500, 400, 300, 200, 100, 50, 40, 30, 20 또는 10 미만의 항체 역가(EC50으로서)를 생성하는 것을 포함한다. 다른 구현예들에서, 유의미한 측정가능한 B 세포 면역 반응은 대조군에 의해 생성되는 동일한 유형의 반응보다 10%, 25%, 50%, 100%, 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 6-배, 7-배, 8-배, 9-배, 10-배, 15-배, 20-배 이상 더 큰 B 세포의 개수 또는 증식의 측정치이다. B 세포 반응을 측정하는 다른 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
구현예들에서, 조성물이 실질적으로 B 세포 에피토프를 포함하지 않도록 보장하기 위하여, 항원은 이들이 본 명세서에 제공되는 합성 나노운반체로의 결합을 위해 B 세포 에피토프를 포함하지 않도록 선택된다. 다른 구현예들에서, 조성물이 알레르겐의 B 세포 에피토프를 실질적으로 포함하지 않도록 보장하기 위하여, 에피토프에 결합된 합성 나노운반체를 생성하고, B 세포 반응(예를 들어, B 세포 증식 및/또는 활성, 알레르겐-특이적 항체 생성)에 대하여 시험한다, 이어서, 원하는 특성을 나타내는 조성물이 선택될 수 있다.
"합성 나노운반체(들)"는 자연에서 관찰되지 않으며, 크기가 5㎛ 이하인 적어도 하나의 치수를 갖는 별개의 대상체를 의미한다. 알부민 나노입자는 일반적으로 합성 나노운반체로서 포함되나, 특정 구현예들에서, 합성 나노운반체는 알부민 나노입자를 포함하지 않는다. 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 키토산을 포함하지 않는다. 다른 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 지질-기반의 나노입자가 아니다. 추가의 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 인지질을 포함하지 않는다.
합성 나노운반체는 비제한적으로, 하나 또는 복수의 지질-기반의 나노입자(본 명세서에서 지질 나노입자, 즉 이들의 구조를 이루는 대다수의 물질이 지질인 나노입자로도 지칭됨), 중합체 나노입자, 금속 나노입자, 계면활성제-기반의 에멀전, 덴드리머, 버키볼, 나노와이어, 바이러스-유사 입자(즉, 주로 바이러스 구조 단백질을 이루나, 감염성을 갖지 않거나, 감염성이 낮은 입자), 펩티드 또는 단백질-기반의 입자(본 명세서에서 단백질 입자, 즉, 이들의 구조를 이루는 대다수의 물질이 펩티드 또는 단백질인 입자로도 지칭됨)(예를 들어, 알부민 나노입자) 및/또는 지질-중합체 나노입자와 같은 나노물질의 조합을 사용하여 개발된 나노입자일 수 있다. 합성 나노운반체는 타원형, 입방형, 피라미드형, 직사각형, 원통형, 도넛형 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 다양한 상이한 형상일 수 있다. 본 발명에 따른 합성 나노운반체는 하나 이상의 표면을 포함한다. 본 발명의 실시에 사용하기 위해 조정될 수 있는 예시적인 합성 나노운반체에는 (1) 미국 특허 제5,543,158호(Gref et al.)에 개시된 생분해성 나노입자, (2) 미국 특허 출원 제20060002852호(Saltzman et al.)의 중합체 나노입자, (3) 미국 특허 출원 공개 제20090028910호(DeSimone et al.)의 리소그래피로 구축되는 나노입자, (4) WO 2009/051837호(von Andrian et al.)의 개시내용, (5) 미국 특허 출원 공개 제2008/0145441호(Penades et al.)에 개시된 나노입자, (6) 미국 특허 출원 공개 제20090226525호(de los Rios et al.)에 개시된 단백질 나노입자, (7) 미국 특허 출원 공개 제20060222652호(Sebbel et al.)에 개시된 바이러스-유사 입자, (8) 미국 특허 출원 공개 제20060251677호(Bachmann et al.)에 개시된 핵산 결합된 바이러스-유사 입자, (9) WO2010047839A1호 또는 WO2009106999A2호에 개시된 바이러스-유사 입자, (10) 문헌[P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)]에 개시된 나노침전형(nanoprecipitated) 나노입자, 또는 (11) 미국 공개 제2002/0086049호에 개시된 세포자멸사 세포, 세포자멸사 소체(apoptotic body), 또는 합성 또는 반합성 모방체가 포함된다. 구현예들에서, 합성 나노운반체는 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 초과 또는 1:10 초과의 종횡비를 가질 수 있다.
최소 치수가 약 100nm 이하, 바람직하게는 100nm 이하인 본 발명에 따른 합성 나노운반체는 상보체를 활성화시키는 하이드록실기가 있는 표면을 포함하지 않거나, 대안적으로, 상보체를 활성화시키는 하이드록실기가 아닌 모이어티로 본질적으로 이루어진 표면을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 최소 치수가 약 100nm 이하, 바람직하게는 100nm 이하인 본 발명에 따른 합성 나노운반체는 상보체를 실질적으로 활성화시키는 표면을 포함하지 않거나, 대안적으로, 상보체를 실질적으로 활성화시키지 않는 모이어티로 본질적으로 이루어진 표면을 포함한다. 더욱 바람직한 구현예에서, 최소 치수가 약 100nm 이하, 바람직하게는 100nm 이하인 본 발명에 따른 합성 나노운반체는 상보체를 활성화시키는 표면을 포함하지 않거나, 대안적으로, 상보체를 활성화시키지 않는 모이어티로 본질적으로 이루어진 표면을 포함한다. 구현예들에서, 합성 나노운반체는 바이러스-유사 입자를 배제한다. 구현예들에서, 합성 나노운반체는 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 초과, 또는 1:10 초과의 종횡비를 가질 수 있다.
"T 세포 항원"은 CD4+ T-세포 항원 또는 CD8+ 세포 항원을 의미한다. "CD4+ T-세포 항원"은 CD4+ T-세포에 의해 인식되고 면역 반응을 촉발시키는 임의의 항원, 예를 들어, 클래스 II 주조직적합성 복합체 분자(MHC)에 결합된 항원 또는 이의 부분의 제시를 통하여 CD4+ T 세포상의 T-세포 수용체에 의해 특이적으로 인식되는 항원을 의미한다. "CD8+ T 세포 항원"은 CD8+ T-세포에 의해 인식되고 면역 반응을 촉발시키는 임의의 항원, 예를 들어, 클래스 I 주조직적합성 복합체 분자(MHC)에 결합된 항원 또는 이의 부분의 제시를 통하여 CD8+ T 세포상의 T-세포 수용체에 의해 특이적으로 인식되는 항원을 의미한다. 일부 구현예들에서, T 세포 항원인 항원은 또한 B 세포 항원이다. 다른 구현예들에서, T 세포 항원은 또한 B 세포 항원이 아니다. T 세포 항원은 일반적으로 단백질 또는 펩티드이다.
"관용원성 면역 반응"은 항원, 또는 이러한 항원을 발현하는 세포, 조직, 기관 등에 특이적인 면역 억제를 야기할 수 있는 임의의 면역 반응을 의미한다. 이러한 면역 반응은 항원, 또는 이러한 항원을 발현하는 세포, 조직, 기관 등에 특이적인 원치 않는 면역 반응의 임의의 감소, 지연 또는 저해를 포함한다. 이러한 면역 반응은 또한 항원, 또는 이러한 항원을 발현하는 세포, 조직, 기관 등에 특이적인 원하는 면역 반응의 임의의 자극, 생성, 유도, 촉진 또는 동원을 포함한다. 따라서, 관용원성 면역 반응은 항원 반응성 세포에 의해 매개될 수 있는 항원에 대한 원치 않는 면역 반응의 부재 또는 감소뿐만 아니라 억제 세포의 존재 또는 촉진을 포함한다. 본 명세서에 제공되는 바와 같은 관용원성 면역 반응은 면역학적 관용을 포함한다. "관용원성 면역 반응의 생성"은 항원, 또는 이러한 항원을 발현하는 세포, 조직, 기관 등에 특이적인 전술한 임의의 면역 반응의 생성을 지칭한다. 관용원성 면역 반응은 MHC 클래스 I-제한된 제시 및/또는 MHC 클래스 II-제한된 제시 및/또는 B 세포 제시 및/또는 CD1d에 의한 제시 등의 결과일 수 있다.
관용원성 면역 반응은 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 B 세포 증식 및/또는 활성의 임의의 감소, 지연 또는 저해를 포함한다. 또한, 관용원성 면역 반응은 항원-특이적 항체 생성의 감소를 포함한다. 관용원성 면역 반응은 또한 조절 세포, 예를 들어, CD4+ Treg 세포, CD8+ Treg 세포, Breg 세포 등의 자극, 유도, 생성 또는 동원를 야기하는 임의의 반응을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 관용원성 면역 반응은 조절 세포의 생성, 유도, 자극 또는 동원을 특징으로 하는 조절 표현형으로의 전환을 야기하는 것이다.
관용원성 면역 반응은 또한 CD4+ Treg 세포 및/또는 CD8+ Treg 세포의 자극, 생성 또는 동원을 야기하는 임의의 반응을 포함한다. CD4+ Treg 세포는 전사 인자 FoxP3를 발현할 수 있으며, 염증 반응 및 자가-면역 염증 질환을 저해할 수 있다(문헌[Human regulatory T cells in autoimmune diseases. Cvetanovich GL, Hafler DA. Curr Opin Immunol. 2010 Dec;22(6):753-60]; 문헌[Regulatory T cells and autoimmunity. Vila J, Isaacs JD, Anderson AE.Curr Opin Hematol. 2009 Jul;16(4):274-9]). 이러한 세포는 또한 B-세포에 대한 T-세포 지원을 억제하고 자가 및 외래 항원 둘 모두에 대하여 관용을 유도한다(문헌[Therapeutic approaches to allergy and autoimmunity based on FoxP3+ regulatory T-cell activation and expansion. Miyara M, Wing K, Sakaguchi S. J Allergy Clin Immunol. 2009 Apr;123(4):749-55]). CD4+ Treg 세포는 APC상의 클래스 II 단백질에 의해 제시되는 경우 항원을 인식한다. 클래스 I(및 Qa-1)에 의해 제시되는 항원을 인식하는 CD8+ Treg 세포도 또한 B-세포에 대한 T-세포 지원을 억제하고, 항원-특이적 억제의 활성화를 야기하여, 자가 및 외래 항원 둘 모두에 대하여 관용을 유도할 수 있다. Qa-1과 CD8+ Treg 세포의 상호작용의 방해는 면역 반응의 조절을 불량하게 하는 것으로 나타났으며, 자가-항체 형성 및 자가-면역 치사 전신-홍반성 낭창의 발병을 야기한다(문헌[Kim et al., Nature. 2010 Sep 16, 467 (7313): 328-32]). CD8+ Treg 세포는 또한 류마티스 관절염 및 대장염을 포함하는 자가면역 염증 질환의 모델을 저해하는 것으로 나타났다(문헌[CD4+CD25+ regulatory T cells in autoimmune arthritis. Oh S, Rankin AL, Caton AJ. Immunol Rev. 2010 Jan;233(1):97-111]; 문헌[Regulatory T cells in inflammatory bowel disease. Boden EK, Snapper SB. Curr Opin Gastroenterol. 2008 Nov;24(6):733-41]). 일부 구현예들에서, 제공되는 조성물은 둘 모두의 반응을 효율적으로 야기할 수 있다(CD4+ Treg 및 CD8+ Treg). 다른 구현예에서, FoxP3는 다른 면역 세포, 예를 들어, 대식세포, iNKT 세포 등에서 유도될 수 있으며, 본 명세서에 제공되는 조성물은 또한 하나 이상의 이들 반응을 야기할 수 있다.
또한, 관용원성 면역 반응에는 조절 사이토카인, 예를 들어, Treg 사이토카인의 유도; 저해성 사이토카인의 유도; 염증성 사이토카인(예를 들어, IL-4, IL-1b, IL-5, TNF-α, IL-6, GM-CSF, IFN-γ, IL-2, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23, M-CSF, C 반응성 단백질, 급성기 단백질), 케모카인(예를 들어, MCP-1, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, MIG, ITAC 또는 IP-10), 항 염증성 사이토카인(예를 들어, IL-4, IL-13, IL-10 등), 케모카인(예를 들어, CCL-2, CXCL8), 프로테아제(예를 들어, MMP-3, MMP-9), 류코트리엔(예를 들어, CysLT-1, CysLT-2), 프로스타글란딘(예를 들어, PGE2) 또는 히스타민의 생성의 저해; Th17, Th1 또는 Th2 면역 반응에 대한 분극의 저해; 이펙터 세포-특이적 사이토카인: Th17(예를 들어, IL-17, IL-25), Th1(IFN-γ), Th2(예를 들어, IL-4, IL-13)의 저해; Th1-, Th2- 또는 TH17-특이적 전사 인자의 저해; 이펙터 T 세포의 증식의 저해; 이펙터 T 세포의 세포자멸사의 유도; 관용원성 수지상 세포-특이적 유전자의 유도, FoxP3 발현의 유도, IgE 유도 또는 IgE-매개의 면역 반응의 저해; 항체 반응(예를 들어, 항원-특이적 항체 생성)의 저해; T 헬퍼 세포 반응의 저해; TGF-β 및/또는 IL-10의 생성; 자가항체의 이펙터 기능의 저해(예를 들어, 세포의 고갈, 세포 또는 조직 손상 또는 상보체 활성화의 저해) 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
전술한 것들 중 임의의 것은 하나 이상의 동물 모델에서 생체내에서 측정하거나, 시험관내에서 측정할 수 있다. 당업자는 이러한 생체내 또는 시험관내 측정에 익숙하다. 원치 않는 면역 반응 또는 관용원성 면역 반응은 예를 들어, 면역 세포 개수 및/또는 기능의 평가, 테트라머 분석, ELISPOT, 사이토카인 발현, 사이토카인 분비의 유세포측정-기반의 분석, 사이토카인 발현 프로파일링, 유전자 발현 프로파일링, 단백질 발현 프로파일링, 세포 표면 마커의 분석, 면역 세포 수용체 유전자 사용(문헌[T. Clay et al., "Assays for Monitoring Cellular Immune Response to Active Immunotherapy of Cancer" Clinical Cancer Research 7:1127-1135 (2001)] 참조)의 PCR-기반의 검출 방법 등을 사용하여 모니터링할 수 있다. 원치 않는 면역 반응 또는 관용원성 면역 반응은 또한 예를 들어, 혈장 또는 혈청 중의 단백질 수준의 평가 방법, 면역 세포 증식 및/또는 기능적 검정 등을 사용하여 모니터링할 수 있다. 일부 구현예들에서, 관용원성 면역 반응은 FoxP3의 유도를 평가함으로써 모니터링할 수 있다. 또한, 특정 방법이 실시예에서 더욱 상세하게 기재된다.
바람직하게는 관용원성 면역 반응은 본 명세서에 기재되는 질환, 장애 또는 증상의 발병, 진행 또는 병적측면의 저해를 야기한다. 본 발명의 조성물이 본 명세서에 기재된 질환, 장애 또는 증상의 발병, 진행 또는 병적측면의 저해를 야기할 수 있는지 여부는 이러한 질환, 장애 또는 증상의 동물 모델로 측정할 수 있다. 일부 구현예들에서, 원치 않는 면역 반응의 감소 또는 관용원성 면역 반응의 생성은 임상적 종점, 임상 효능, 임상 징후, 질환 바이오마커 및/또는 임상 점수를 결정함으로써 평가할 수 있다. 또한, 원치 않는 면역 반응 또는 관용원성 면역 반응은 진단 시험으로 평가하여, 본 명세서에 제공된 바와 같은 질환, 장애 또는 증상의 존재 또는 부재를 평가할 수 있다. 구현예들에서, 원치 않는 면역(예를 들어, 알러지) 반응을 모니터하거나 평가하는 방법은 피부 반응성 및/또는 알레르겐-특이적 항체 생성에 의해 대상체에서 면역 반응을 평가하는 것을 포함한다.
일부 구현예들에서, 대상체에서 원치 않는 면역 반응 또는 관용원성 면역 반응의 생성의 모니터링 또는 평가는 본 명세서에 제공된 합성 나노운반체의 조성물의 투여 전에 및/또는 알레르겐에 대한 노출 전에 이루어질 수 있다. 다른 구현예들에서, 원치 않는 면역 반응 또는 관용원성 면역 반응의 생성의 평가는 본 명세서에 제공된 합성 나노운반체의 조성물의 투여 후에 및/또는 알레르겐에 대한 노출 후에 이루어질 수 있다. 일부 구현예들에서, 평가는 합성 나노운반체의 조성물의 투여 후이나 알레르겐에 대한 노출 전에 행해진다. 다른 구현예들에서, 평가는 알레르겐에 대한 노출 후이나 조성물의 투여 전에 행해진다. 다른 구현예들에서, 평가는 합성 나노운반체의 투여 및 알레르겐에 대한 노출 전에 수행되지만, 다른 구현예들에서, 평가는 합성 나노운반체의 투여 및 알레르겐에 대한 노출 후에 수행된다. 추가의 구현예들에서, 평가는 합성 나노운반체의 투여 및/또는 알레르겐에 대한 노출 전과 후에 수행된다. 다른 구현예들에서, 대상체에서 평가를 1회 넘게 수행하여, 원하는 면역 상태가 대상체, 예를 들어, 알러지가 있거나 알러지가 있을 위험에 놓여 있는 대상체에서 유지되는 것을 측정한다.
항체 반응은 하나 이상의 항체 역가를 결정함으로써 평가할 수 있다. "항체 역가"는 측정가능한 수준의 항체 생성을 의미한다. 항체 역가의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 효소-결합 면역흡착 검정(Enzyme-linked Immunosorbent Assay, ELISA)을 포함한다. 구현예들에서, 항체 반응은 예를 들어, 항체의 개수, 항체의 농도 또는 역가로서 정량화될 수 있다. 값은 절대치이거나 상대치일 수 있다. 항체 반응의 정량화 검정은 항체 포획 검정, 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA), 저해 액상 흡착 검정(ILPAA), 로켓 면역전기영동(RIE) 검정 및 선 면역전기영동(LIE) 검정을 포함한다. 항체 반응을 다른 항체 반응과 비교하는 경우, 바람직하게는 동일한 유형의 정량적 값(예를 들어, 역가) 및 측정 방법(예를 들어, ELISA)을 사용하여 비교를 행한다.
항체 역가를 측정하기 위한 ELISA 방법, 예를 들어, 전형적인 샌드위치 ELISA는 하기의 단계로 이루어질 수 있다: (i) 대상 항체 표적이 기판 중합체 또는 다른 적절한 물질에 결합되도록 ELISA-플레이트 코팅 물질을 제조하는 단계, (ii) 수용액(예를 들어, PBS) 중에 코팅 물질을 제조하고, 멀티웰 플레이트 상으로의 코팅의 밤샘 침착을 위해 코팅 물질 용액을 멀티웰 플레이트의 웰에 전달하는 단계, (iii) 세척 완충제(예를 들어, PBS 중의 0.05% 트윈(Tween)-20)로 멀티웰 플레이트를 완전히 세척하여, 과잉의 코팅 물질을 제거하는 단계, (iv) 희석 용액(예를 들어, PBS 중의 10% 우태아혈청)을 적용함으로써 비특이적인 결합에 대하여 플레이트를 블로킹하는 단계, (v) 세척 용액을 사용하여 플레이트로부터 블로킹/희석 용액을 세척하는 단계, (vi) 항체 및 적절한 표준물질(양성 대조군)을 함유하는 혈청 시료(들)를 필요에 따라 희석제로 희석하여 ELISA 반응을 적절하게 포화시키는 농도를 수득하는 단계, (vii) ELISA 반응 곡선을 생성하기에 적절한 농도의 범위를 보장하도록 멀티웰 플레이트 상에서 혈장 시료를 단계 희석하는 단계, (viii) 플레이트를 인큐베이션시켜, 항체-표적 결합을 가능하게 하는 단계, (ix) 플레이트를 세척 완충제로 세척하여, 항원에 결합되지 않은 항체를 제거하는 단계, (x) 동일한 희석제 중의 적절한 농도의 2차 검출 항체, 예를 들어, 1차 항체에 결합할 수 있는 비오틴-결합 검출 항체를 첨가하는 단계, (xi) 플레이트를 적용되는 검출 항체와 인큐베이션시킨 후, 세척 완충제로 세척하는 단계, (xii) 비오티닐화된 항체 상에서 관찰되는 비오틴에 결합할 효소, 예를 들어, 스트렙트아비딘-HRP(호스 래디쉬 퍼옥시다제(horse radish peroxidase))를 첨가하고 인큐베이션시키는 단계, (xiii) 멀티웰 플레이트를 세척하는 단계, (xiv) 기질(들)(예를 들어, TMB 용액)을 플레이트에 첨가하는 단계, (xv) 발색이 완료되는 경우 중지 용액(예를 들어, 2N 황산)을 적용하는 단계, (xvi) 기질에 대하여 특정 파장에서 플레이트 웰의 광학 밀도를 판독하는 단계(450nm(570nm에서의 판독을 제함)), (xvi) 적절한 멀티파라미터 곡선 핏을 데이터에 적용하고, 최대-절반 유효 농도(half-maximal effective concentration, EC50)를 플레이트 표준물질에 대한 최대 OD 값의 절반이 달성되는 곡선상의 농도로 정의하는 단계.
"원치 않는 면역 반응"은 항원에 대한 노출로부터 야기되거나, 본 명세서에 제공된 질환, 장애 또는 증상(또는 이의 징후)을 촉진하거나 악화시키거나, 본 명세서에 제공된 질환, 장애 또는 증상의 징후인 임의의 원치 않는 면역 반응을 지칭한다. 이러한 면역 반응은 일반적으로, 대상체의 건강에 부정적인 영향을 갖거나, 대상체의 건강에 부정적인 영향의 징후이다. 원치 않는 면역 반응은 항원-특이적 항체 생성, 항원-특이적 B 세포 증식 및/또는 활성 또는 항원 특이적 CD4+ T 세포 증식 및/또는 활성을 포함한다.
C. 본 발명의 조성물
면역억제제 및 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프를 포함하는 관용원성 합성 나노운반체 조성물 및 관련 방법이 본 명세서에 제공된다. 이러한 조성물 및 방법은 원치 않는 면역 반응(예를 들어, 원치 않는 B 세포 또는 CD4+ T 세포 증식 및/또는 활성, 원치 않는 항체 생성 등)의 생성을 감소시키고, 알레르겐에 특이적인 관용원성 면역 반응의 생성을 촉진시키는데 유용하다. 조성물은 알레르겐에 대한 관용원성 면역 반응이 요망되는 대상체에게 투여할 수 있다. 이러한 대상체는 알레르겐에 노출된 적이 있거나, 알레르겐에 노출되고 있거나, 알레르겐에 노출될 대상체를 포함한다. 이러한 대상체는 본 명세서에 기재된 임의의 알레르겐에 대한 원치 않는 면역(예를 들어, 알러지) 반응을 경험한 적이 있거나, 이를 경험하고 있거나, 이를 경험할 것으로 예상되는 대상체를 포함한다. 이러한 대상체는 또한 본 명세서에 기재된 임의의 알레르겐에 대한 알러지가 있거나, 알러지가 있을 위험에 놓여 있는 대상체를 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 합성 나노운반체는 면역억제제 및 일부 구현예들에서는 관용원성 효과가 요망되는 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프를 포함하도록 설계된다. 매우 다양한 합성 나노운반체가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 구체 또는 타원체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 편평하거나 판-형상이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 정육면체 또는 입방체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 타원형 또는 타원이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 원통형, 원뿔형 또는 피라미드형이다.
일부 구현예들에서, 각 합성 나노운반체가 유사한 특성을 갖도록 크기, 형상 및/또는 조성의 면에서 상대적으로 균일한 합성 나노운반체 집단을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 합성 나노운반체가 합성 나노운반체의 평균 직경 또는 평균 치수의 5%, 10% 또는 20%에 속하는 최소 치수 또는 최대 치수를 가질 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체 집단은 크기, 형상 및/또는 조성에 관하여 이질적일 수 있다.
합성 나노운반체는 고체 또는 중공체(hollow)일 수 있으며, 하나 이상의 층을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 각 층은 다른 층(들)에 비하여 독특한 조성 및 독특한 특성을 갖는다. 그러나 일 예를 제공하기 위하여, 합성 나노운반체는 코어/쉘 구조를 가질 수 있으며, 여기서, 코어는 하나의 층(예를 들어, 중합체 코어)이며, 쉘은 제2 층(예를 들어, 지질 이중층 또는 단층)이다. 합성 나노운반체는 복수의 상이한 층을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 선택적으로 하나 이상의 지질을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 리포솜을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 지질 이중층을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 지질 단층을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 미셀(micelle)을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 지질층(예를 들어, 지질 이중층, 지질 단층 등)으로 둘러싸인 중합체 매트릭스를 포함하는 코어를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 지질층(예를 들어, 지질 이중층, 지질 단층 등)으로 둘러싸인 비-중합체 코어(예를 들어, 금속 입자, 양자점, 세라믹 입자, 골분(bone particle), 바이러스 입자, 단백질, 핵산, 탄수화물 등)를 포함할 수 있다.
다른 구현예들에서, 합성 나노운반체는 금속 입자, 양자점, 세라믹 입자 등을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 비-중합체 합성 나노운반체는 비-중합체 구성성분의 응집물, 예를 들어, 금속 원자(예를 들어, 금 원자)의 응집물이다.
일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 선택적으로 하나 이상의 양친매성 엔티티를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 양친매성 엔티티는 안정성이 증가되거나, 균일성이 향상되거나 점도가 증가된 합성 나노운반체의 생성을 촉진시킬 수 있다. 일부 구현예들에서, 양친매성 엔티티는 지질막(예를 들어, 지질 2중층, 지질 단일층 등)의 내표면과 회합될 수 있다. 당업계에 공지되어 있는 많은 양친매성 엔티티가 본 발명에 따른 합성 나노운반체의 제조에 사용하기에 적절하다. 이러한 양친매성 엔티티에는 포스포글리세리드; 포스파티딜콜린; 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC); 다이올레일포스파티딜 에탄올아민(DOPE); 다이올레일옥시프로필트라이에틸암모늄(DOTMA); 다이올레오일포스파티딜콜린; 콜레스테롤; 콜레스테롤 에스테르; 다이아실글리세롤; 다이아실글리세롤숙시네이트; 다이포스파티딜 글리세롤(DPPG); 헥산데칸올; 지방 알코올, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르; 표면 활성 지방산, 예를 들어 팔미트산 또는 올레산; 지방산; 지방산 모노글리세리드; 지방산 다이글리세리드; 지방산 아미드; 소르비탄 트라이올레에이트(스팬(Span)(등록 상표) 85) 글리코콜레이트; 소르비탄 모노라우레이트(스팬(등록 상표) 20); 폴리소르베이트 20(트윈(Tween)(등록 상표) 20); 폴리소르베이트 60(트윈(등록 상표) 60); 폴리소르베이트 65(트윈(등록 상표) 65); 폴리소르베이트 80(트윈(등록 상표) 80); 폴리소르베이트 85(트윈(등록 상표) 85); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트; 서팩틴; 폴록소머; 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 트라이올레에이트; 레시틴; 리소레시틴; 포스파티딜세린; 포스파티딜이노시톨; 스핑고미엘린; 포스파티딜에탄올아민(세팔린); 카르디올리핀; 포스파티드산; 세레브로시드; 다이세틸포스페이트; 다이팔미토일포스파티딜글리세롤; 스테아릴아민; 도데실아민; 헥사데실-아민; 아세틸 팔미테이트; 글리세롤 리신올레에이트; 헥사데실 스테레이트; 아이소프로필 미리스테이트; 틸록사폴; 폴리(에틸렌 글리콜) 5000-포스파티딜에탄올아민; 폴리(에틸렌 글리콜) 400-모노스테아레이트; 인지질; 높은 계면활성제 특성을 가진 합성 및/또는 천연 세제; 데옥시콜레이트; 사이클로덱스트린; 카오트로픽 염(chaotropic salts); 이온쌍 형성제; 및 이들의 조합이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 양친매성 엔티티 구성성분은 상이한 양친매성 엔티티의 혼합물일 수 있다. 당업자는 이것이 계면활성제 활성을 갖는 물질의 예시적이나 포괄적이지 않은 목록인 것을 인식할 것이다. 임의의 양친매성 엔티티가 본 발명에 따라 사용될 합성 나노운반체의 생성에 사용될 수 있다.
일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 선택적으로 하나 이상의 탄수화물을 포함할 수 있다. 탄수화물은 천연 또는 합성일 수 있다. 탄수화물은 유도체화된 천연 탄수화물일 수 있다. 특정 구현예에서, 탄수화물은 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 리보스, 락토스, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 셀비스, 만노스, 자일로스, 아라비노스, 글루쿠론산, 갈락토론산, 만누론산, 글루코사민, 갈락토사민, 및 뉴람산를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 단당류 또는 이당류를 포함한다. 특정 구현예들에서, 탄수화물은 풀룰란, 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시셀룰로스(HC), 메틸셀룰로스(MC), 덱스트란, 사이클로덱스트란, 글리코겐, 녹말, 하이드록시에틸녹말, 카라게난, 글리콘, 아밀로스, 키토산, N,O-카르복실메틸키토산, 알긴 및 알긴산, 녹말, 키틴, 인슐린, 곤약, 글루코만난, 푸스툴란, 헤파린, 히알루론산, 커들란, 및 잔탄을 포함하나 이들에 한정되지 않는 다당류이다. 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 탄수화물, 예를 들어, 다당류를 포함하지 않는다(또는 구체적으로 배제한다). 특정 구현예들에서, 탄수화물은 탄수화물 유도체, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨 및 락티톨을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 당 알코올을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 비메톡시-말단 플루로닉 중합체인 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 이루는 중합체의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99%(중량/중량)는 비-메톡시-말단 플루로닉 중합체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 구성하는 모든 중합체는 비-메톡시-말단 플루로닉 중합체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 비-메톡시-말단 중합체인 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 이루는 중합체의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99%(중량/중량)는 비메톡시-말단 중합체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 이루는 모든 중합체는 비-메톡시-말단 중합체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 플루로닉 중합체로 이루어지지 않은 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 이루는 중합체의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99%(중량/중량)는 플루로닉 중합체를 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 이루는 모든 중합체는 플루로닉 중합체를 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 이러한 중합체는 코팅층(예를 들어, 리포솜, 지질 단충, 미셀 등)으로 둘러싸일 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체의 다양한 요소는 중합체와 결합될 수 있다.
면역억제제 및/또는 항원은 다수의 방법 중 임의의 것에 의해 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 일반적으로, 결합은 면역억제제 및/또는 항원 및 합성 나노운반체 간의 결합의 결과일 수 있다. 이러한 결합은 면역억제제 및/또는 항원이 합성 나노운반체의 표면에 부착되고/거나 합성 나노운반체 내에 함유(캡슐화)되게 할 수 있다. 그러나, 일부 구현예들에서, 면역억제제 및/또는 항원은 합성 나노운반체에 대한 결합보다는 합성 나노운반체의 구조의 결과로서 합성 나노운반체에 의해 캡슐화된다. 바람직한 구현예들에서, 합성 나노운반체는 본 명세서에 제공된 바와 같은 중합체를 포함하며, 면역억제제 및/또는 항원은 중합체에 결합된다.
결합이 면역억제제 및/또는 항원과 합성 나노운반체 간의 결합의 결과로 발생하는 경우, 결합은 결합 모이어티를 통해 발생할 수 있다. 결합 모이어티는 이를 통하여 면역억제제 및/또는 항원이 합성 나노운반체에 결합되는 임의의 모이어티일 수 있다. 이러한 모이어티는 공유 결합, 예를 들어, 아미드 결합 또는 에스테르 결합뿐 아니라 면역억제제 및/또는 항원을 합성 나노운반체에 (공유적으로 또는 비공유적으로) 결합시키는 개별 분자를 포함한다. 이러한 분자는 링커 또는 중합체 또는 이의 단위를 포함한다. 예를 들어, 결합 모이어티는 면역억제제 및/또는 항원이 정전기적으로 결합하는 하전된 중합체를 포함할 수 있다. 다른 예로서, 결합 모이어티는 이것이 공유 결합되는 중합체 또는 이의 단위를 포함할 수 있다.
바람직한 구현예들에서, 합성 나노운반체는 본 명세서에 제공된 바와 같은 중합체를 포함한다. 이들 합성 나노운반체는 전적으로 중합체이거나, 이들은 중합체 및 다른 물질의 혼합물일 수 있다.
일부 구현예들에서, 합성 나노운반체의 중합체는 회합되어, 중합체 매트릭스를 형성한다. 이들 구현예들 중 일부에서, 구성성분, 예를 들어, 면역억제제 또는 항원은 중합체 매트릭스의 하나 이상의 중합체와 공유적으로 회합될 수 있다. 일부 구현예들에서, 공유적 회합은 링커에 의해 매개된다. 일부 구현예들에서, 구성성분은 중합체 매트릭스의 하나 이상의 중합체와 비공유적으로 회합될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 구성성분은 중합체 매트릭스 내에 캡슐화되고/거나 이에 의해 둘러싸이고/거나 이의 도처에 분산될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 구성성분은 소수성 상호작용, 전하 상호작용, 반데르발스 힘 등에 의해 중합체 매트릭스의 하나 이상의 중합체와 회합될 수 있다. 매우 다양한 중합체 및 이로부터 중합체 매트릭스의 형성 방법은 관례적으로 공지되어 있다.
중합체는 천연 또는 비천연(합성) 중합체일 수 있다. 중합체는 둘 이상의 단량체를 포함하는 단독중합체 또는 공중합체일 수 있다. 서열에 관하여, 공중합체는 랜덤, 블록일 수 있거나 또는 랜덤 및 블록 서열의 조합을 포함한다. 전형적으로, 본 발명에 따른 중합체는 유기 중합체이다.
일부 구현예들에서, 중합체는 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 폴리아미드 또는 폴리에테르 또는 이의 단위를 포함한다. 다른 구현예들에서, 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 또는 폴리카프로락탐 또는 이의 단위를 포함한다. 일부 구현예들에서, 중합체가 생분해성인 것이 바람직하다. 따라서, 이들 구현예들에서, 중합체가 폴리에테르, 예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리프로필렌 글리콜 또는 이의 단위를 포함한다면, 중합체가 생분해성이 되도록 중합체가 폴리에테르 및 생문해성 중합체의 블록-공중합체를 포함하는 것이 바람직하다. 다른 구현예들에서, 중합체는 단독으로 폴리에테르 또는 이의 단위, 예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리프로필렌 글리콜 또는 이의 단위를 포함하지 않는다.
본 발명에 사용하기에 적절한 중합체의 다른 예에는 폴리에틸렌, 폴리카보네이트(예를 들어, 폴리(1,3-다이옥산-2온)), 폴리무수물(예를 들어, 폴리(세바스산 무수물)), 폴리프로필푸메레이트, 폴리아미드(예를 들어, 폴리카프로락탐), 폴리아세탈, 폴리에테르, 폴리에스테르(예를 들어, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시산(예를 들어, 폴리(β-하이드록시알카노에이트))), 폴리(오르토에스테르), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스티렌 및 폴리아민, 폴리라이신, 폴리라이신-PEG 공중합체 및 폴리(에틸렌이민), 폴리(에틸렌 이민)-PEG 공중합체가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 중합체에는 폴리에스테르(예를 들어, 폴리락트산, 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리카프로락톤, 폴리발레로락톤, 폴리(1,3-다이옥산-2온)); 폴리무수물(예를 들어, 폴리(세바스산 무수물)); 폴리에테르(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜); 폴리우레탄; 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 및 폴리시아노아크릴레이트를 포함하나 이들에 한정되지 않는 21 C.F.R. §177.2600 하에 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA)에 의해 인간에서의 사용을 위해 승인된 중합체가 포함된다.
일부 구현예들에서, 중합체는 친수성일 수 있다. 예를 들어, 중합체는 음이온성 기(예를 들어, 포스페이트기, 설페이트기, 카르복실레이트기); 양이온성 기(예를 들어, 4차 아민기); 또는 극성 기(예를 들어, 하이드록실기, 티올기, 아민기)를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 친수성 중합체 매트릭스를 포함하는 합성 나노운반체는 합성 나노운반체 내에 친수성 환경을 생성한다. 일부 구현예들에서, 중합체는 소수성일 수 있다. 일부 구현예들에서, 소수성 중합체 매트릭스를 포함하는 합성 나노운반체는 합성 나노운반체 내에 소수성 환경을 생성한다. 중합체의 친수성 또는 소수성의 선택은 합성 나노운반체 내에 혼입되는(예를 들어, 결합되는) 물질의 성질에 영향을 가질 수 있다.
일부 구현예들에서, 중합체는 하나 이상의 모이어티 및/또는 작용기로 변형될 수 있다. 다양한 모이어티 또는 작용기가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 탄수화물 및/또는 다당류 유래의 비환식 폴리아세탈로 변형될 수 있다(문헌[Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301]). 특정 구현예들은 미국 특허 제5543158호(Gref et al.) 또는 WO 공개 WO2009/051837호(Von Andrian et al.)의 일반적 교시를 사용하여 이루어질 수 있다.
일부 구현예들에서, 중합체는 지질 또는 지방산기로 변형될 수 있다. 일부 구현예들에서, 지방산기는 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 리그노세르산 중 하나 이상일 수 있다. 일부 구현예들에서, 지방산기는 팔미톨레산, 올레산, 박센산, 리놀레산, 알파-리놀레산, 감마-리놀레산, 아라키돈산, 가돌레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 또는 에루스산 중 하나 이상일 수 있다.
일부 구현예들에서, 중합체는 폴리에스테르일 수 있는데, 이에는 락트산 및 글리콜산 단위를 포함하는 공중합체, 예를 들어 폴리(락트산-코-글리콜산) 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)(본 명세서에서 집합적으로 "PLGA"로서 지칭됨); 및 글리콜산 단위를 포함하는 단독중합체(본 명세서에서 "PGA"로서 지칭됨), 및 락트산 단위를 포함하는 단독중합체, 예를 들어 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락티드, 폴리-D-락티드, 및 폴리-D,L-락티드(본 명세서에서 집합적으로 "PLA"로서 지칭됨)가 포함된다. 일부 구현예들에서, 예시되는 폴리에스테르에는, 예를 들어 폴리하이드록시산; 락티드 및 글리콜리드의 PEG 공중합체 및 공중합체(예를 들어, PLA-PEG 공중합체,, PGA-PEG 공중합체, PLGA-PEG 공중합체, 및 이의 유도체)가 포함된다. 일부 구현예에서, 폴리에스테르에는, 예를 들어 폴리(카프로락톤), 폴리(카프로락톤)-PEG 공중합체, 폴리(L-락티드-코-L-라이신), 폴리(세린 에스테르), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르), 폴리[α-(4-아미노부틸)-L-글리콜산], 및 이의 유도체가 포함된다.
일부 구현예에서, 중합체는 PLGA일 수 있다. PLGA는 락트산과 글리콜산의 생체 적합성 및 생분해성 공중합체이고, 각종 형태의 PLGA는 락트산:글리콜산의 비에 의해 특성화된다. 락트산은 L-락트산, D-락트산, 또는 D,L-락트산일 수 있다. PLGA의 분해 속도는 락트산:글리콜산 비를 변경시킴으로써 조정할 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명에 따라 사용될 PLGA는 대략 85:15, 대략 75:25, 대략 60:40, 대략 50:50, 대략 40:60, 대략 25:75 또는 대략 15:85의 락트산:글리콜산 비를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 중합체는 하나 이상의 아크릴계 중합체일 수 있다. 특정 구현예에서, 아크릴계 중합체에는, 예를 들어 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 폴리시아노아크릴레이트, 및 전술한 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합이 포함된다. 아크릴계 중합체는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르와 저 함량의 4차 암모늄기와의 완전히 중합된 공중합체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 중합체는 양이온성 중합체일 수 있다. 일반적으로, 양이온성 중합체는 핵산(예를 들어, DNA, 또는 이의 유도체)의 음 전하를 띤 가닥을 축합 및/또는 보호할 수 있다. 아민 함유 중합체, 예를 들어 폴리(라이신)(문헌[Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97]; 및 문헌[Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7]), 폴리(에틸렌 이민)(PEI; 문헌[Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297]), 및 폴리(아미도아민) 덴드리머(문헌[Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897]; 문헌[Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703]; 및 문헌[Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372])는 생리적 pH에서 양으로 하전되며, 핵산과 이온쌍을 형성하며, 다양한 세포주에서 트랜스펙션을 매개한다. 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 양이온성 중합체를 포함하지 않을 수 있다(또는 배제할 수 있다).
일부 구현예들에서, 중합체는 양이온성 측쇄를 갖는 분해가능한 폴리에스테르일 수 있다(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 문헌[Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]; 문헌[Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250]; 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]; 및 문헌[Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399]). 이들 폴리에스테르의 예에는 폴리(L-락티드-코-L-라이신)(문헌[Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]), 폴리(세린 에스테르)(문헌[Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399]), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르)(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]) 및 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르)(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633])가 포함된다.
이들 중합체 및 기타 중합체의 특성 및 이들의 제조 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,123,727호; 제5,804,178호; 제5,770,417호; 제5,736,372호; 제5,716,404호; 제6,095,148호; 제5,837,752호; 제5,902,599호; 제5,696,175호; 제5,514,378호; 제5,512,600호; 제5,399,665호; 제5,019,379호; 제5,010,167호; 제4,806,621호; 제4,638,045호; 및 제4,946,929호; 문헌[Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480]; 문헌[Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460]; 문헌[Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94]; 문헌[Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7]; 및 문헌[Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181] 참조). 더욱 일반적으로, 소정의 적절한 중합체를 합성하는 다양한 방법은 문헌[Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980]; 문헌[Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004]; 문헌[Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981]; 문헌[Deming et al., 1997, Nature, 390:386]; 및 미국 특허 제6,506,577호, 제6,632,922호, 제6,686,446호 및 제6,818,732호에 기재되어 있다.
일부 구현예들에서, 중합체는 선형 또는 분지형 중합체일 수 있다. 일부 구현예들에서, 중합체는 덴드리머일 수 있다. 일부 구현예들에서, 중합체는 실질적으로 서로 교차결합될 수 있다. 일부 구현예들에서, 중합체는 교차 결합이 실질적으로 없을 수 있다. 일부 구현예들에서, 중합체는 교차 결합 단계를 겪지 않고, 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본 발명의 합성 나노운반체가 블록 공중합체, 그라프트 공중합체, 이들 및 기타 중합체 중 임의의 것의 배합물, 혼합물 및/또는 부가물을 포함할 수 있는 것이 더 이해될 것이다. 당업자는 본 명세서에 열거된 중합체가 본 발명에 따라 사용될 수 있는 중합체의 예시적이나 포괄적이지 않은 목록을 나타내는 것을 인식할 것이다.
다른 구현예들에서, 합성 나노운반체는 금속 입자, 양자점, 세라믹 입자 등을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 비-중합체 합성 나노운반체는 비-중합체 구성성분의 응집물, 예를 들어, 금속 원자(예를 들어, 금 원자)의 응집물이다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어, 보존제, 완충제, 염수 또는 인산염 완충 염수와 조합된 합성 나노운반체를 포함한다. 조성물은 통상의 약제학적 제조 및 배합 기술을 사용하여 제조하여, 유용한 투여형에 이를 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 보존제와 함께 주사용 멸균 염수 용액 중에 현탁화한다.
구현예들에서, 운반체로서 합성 나노운반체를 제조하는 경우, 구성성분을 합성 나노운반체에 결합시키는 방법이 유용할 수 있다. 구성성분이 소분자이면, 합성 나노운반체의 어셈블리(assembly) 전에 구성성분을 중합체에 부착시키는 것이 유리할 수 있다. 구현예들에서, 또한, 구성성분을 중합체에 부착시킨 다음, 이러한 중합체 컨쥬게이트를 합성 나노운반체의 구축에 사용하는 것보다는 표면기를 갖는 합성 나노운반체를 제조하여, 구성성분을 이들 표면기의 사용을 통하여 합성 나노운반체에 결합시키는데 사용하는 것이 유리할 수 있다.
특정 구현예들에서, 결합은 공유 링커일 수 있다. 구현예들에서, 본 발명에 따른 펩티드는 나노운반체의 표면상의 알킨과, 아지도기를 함유하는 면역억제제 또는 항원의 1,3-쌍극성 고리부가 반응에 의해, 또는 나노운반체의 표면상의 아지도기와, 알킨기를 함유하는 면역억제제 또는 항원의 1,3-쌍극성 고리부가 반응에 의해 형성되는 1,2,3-트라이아졸 링커를 통하여 외표면에 공유 결합될 수 있다. 이러한 고리부가 반응은 바람직하게는 적절한 Cu(I)-리간드 및 Cu(II) 화합물을 촉매적 활성 Cu(I) 화합물로 환원시키기 위한 환원제와 함께 Cu(I) 촉매의 존재 하에 수행한다. 이러한 Cu(I)-촉매작용된 아지드-알킨 고리부가(CuAAC)는 또한 클릭(click) 반응으로도 지칭될 수 있다.
추가로, 공유 결합은 아미드 링커, 다이설피드 링커, 티오에테르 링커, 하이드라존 링커, 하이드라지드 링커, 이민 또는 옥심 링커 또는 우레아 또는 티오우레아 링커, 아미딘 링커, 아민 링커 및 설폰아미드 링커를 포함하는 공유 링커를 포함할 수 있다.
아미드 링커는 하나의 구성성분상의 아민과 제2 구성성분의 카르복실산기 사이의 아미드 결합을 통해 형성된다. 링커 내의 아미드 결합은 적절하게 보호된 아미노산 및 활성화된 카르복실산, 예를 들어, N-하이드록시석신이미드-활성화 에스테르와의 통상의 아미드 결합 형성 반응 중 임의의 것을 사용하여 이루어질 수 있다.
다이설피드 링커는 예를 들어, R1-S-S-R2의 형태의 2개의 황 원자 간의 다이설피드(S-S) 결합의 형성을 통해 이루어진다. 다이설피드 결합은 티올/머캅탄기(-SH)를 함유하는 구성성분과 다른 활성화된 티올기, 및 티올/머캅탄기를 함유하는 다른 구성성분과 활성화된 티올기를 함유하는 구성성분의 티올 교환에 의해 형성될 수 있다.
트라이아졸 링커, 구체적으로 형태 의 1,2,3-트라이아졸(여기서, R1 및 R2는 임의의 화학적 엔티티일 수 있다)은 제1 구성성분, 예를 들어, 나노운반체에 부착된 아지드와, 제2 구성성분, 예를 들어, 면역억제제, 항원에 부착된 말단 알킨의 1,3-쌍극성 고리부가 반응에 의해 제조된다. 1,3-쌍극성 고리부가 반응은 촉매와 함께 또는 이것 없이, 바람직하게는 Cu(I)-촉매와 함께 수행되며, 이는 1,2,3-트라이아졸 작용기를 통해 2개의 구성성분은 연결한다. 이러한 화학물질은 문헌[Sharpless et al., Angew. Chem. Int. Ed. 41(14), 2596, (2002)] 및 문헌[Meldal, et al, Chem. Rev., 2008, 108(8), 2952-3015]에 상세하게 기재되어 있으며, 종종 "클릭" 반응 또는 CuAAC로 지칭된다.
구현예들에서, 중합체 사슬에 대하여 말단인 아지드 또는 알킨기를 함유하는 중합체를 제조한다. 이어서, 이러한 중합체를 사용하여, 복수의 알킨 또는 아지드기가 나노운반체의 표면 상에 배치되는 방식으로 합성 나노운반체를 제조한다. 대안적으로, 합성 나노운반체는 다른 경로에 의해 제조되고, 이후에, 알킨 또는 아지드기로 관능화될 수 있다. 구성성분은 알킨(중합체가 아지드를 함유한다면) 또는 아지드(중합체가 알킨을 함유한다면)기 중 어느 하나의 존재 하에 제조한다. 이어서, 구성성분이 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸 링커를 통해 구성성분을 입자에 공유적으로 결합시키는 촉매와 함께 또는 이것 없이 1,3-쌍극성 고리부가 반응을 통해 나노운반체와 반응되게 한다.
티오에테르 링커는 예를 들어, R1-S-R2의 형태의 황-탄소(티오에테르) 결합의 형성에 의해 생성된다. 티오에테르는 하나의 구성성분상의 티오/머캅탄(-SH)기의 제2 구성성분상의 알킬화기, 예를 들어, 할라이드 또는 에폭시드와의 알킬화에 의해 생성될 수 있다. 티오에테르 링커는 또한 하나의 구성성분상의 티오/머캅탄기의 마이클 수용체로서 말레이미드기 또는 비닐 설폰기를 함유하는 제2 구성성분상의 결전자 알켄기로의 마이클 부가에 의해 형성될 수 있다. 다른 방식으로, 티오에테르 링커는 하나의 구성성분상의 티올/머캅탄기의 제2 구성성분상의 알켄기와의 라디칼 티올-렌 반응에 의해 생성될 수 있다.
하이드라존 링커는 하나의 구성성분상의 하이드라지드기와 제2 구성성분상의 알데히드/케톤기의 반응에 의해 생성된다.
하이드라지드 링커는 하나의 구성성분상의 하이드라진기와 제2 구성성분상의 카르복실산기의 반응에 의해 형성된다. 이러한 반응은 일반적으로 아미드 결합의 형성과 유사한 화학물질을 사용하여 수행되며, 여기서, 카르복실산은 활성화 시약으로 활성화된다.
이민 또는 옥심 링커는 하나의 구성성분상의 아민 또는 N-알콕시아민(또는 아미노옥시)기와 제2 구성성분상의 알데히드 또는 케톤기의 반응에 의해 형성된다.
우레아 또는 티오우레아 링커는 하나의 구성성분상의 아민기와 제2 구성성분상의 아이소시아네이트 또는 티오아이소시아네이트기의 반응에 의해 생성된다.
아미딘 링커는 하나의 구성성분상의 아민기와 제2 구성성분상의 이미도에스테르기의 반응에 의해 생성된다.
아민 링커는 하나의 구성성분상의 아민기와 제2 구성성분상의 알킬화기, 예를 들어, 할라이드, 에폭시드 또는 설포네이트 에스테르기의 알킬화 반응에 의해 생성된다. 대안적으로, 아민 링커는 또한 적절한 환원 시약, 예를 들어, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 사용한, 하나의 구성성분상의 아민기와 제2 구성성분상의 알데히드 또는 케톤기의 환원성 아미노화에 의해 생성될 수 있다.
설폰아미드 링커는 하나의 구성성분상의 아민기와 제2 구성성분상의 설포닐 할라이드(예를 들어, 염화설포닐)기의 반응에 의해 생성된다.
설폰 링커는 친핵체의 비닐 설폰으로의 마이클 부가에 의해 생성된다. 비닐 설폰 또는 친핵체 중 어느 하나는 나노운반체의 표면 상에 존재하거나 구성성분에 부착될 수 있다.
또한, 구성성분은 비-공유 컨쥬게이션 방법을 통하여 나노운반체에 컨쥬게이션될 수 있다. 예를 들어, 음으로 하전된 항원 또는 면역억제제는 정전 흡착을 통해 양으로 하전된 나노운반체에 컨쥬게이션될 수 있다. 또한, 금속 리간드를 함유하는 구성성분은 금속-리간드 복합체를 통하여 금속 복합체를 함유하는 나노운반체에 컨쥬게이션될 수 있다.
구현예들에서, 구성성분은 합성 나노운반체의 어셈블리 전에 중합체, 예를 들어, 폴리락트산-블록-폴리에틸렌 글리콜에 부착될 수 있거나, 합성 나노운반체는 이의 표면 상의 반응성 또는 활성화가능한 기와 함께 형성될 수 있다. 후자의 경우, 구성성분은 합성 나노운반체의 표면에 의해 제시되는 부착 화학물질과 양립가능한 기와 함께 제조될 수 있다. 다른 구현예들에서, 펩티드 구성성분은 적절한 링커를 사용하여 VLP 또는 리포솜에 부착될 수 있다. 링커는 2개의 분자를 함께 결합시킬 수 있는 화합물 또는 시약이다. 일 구현예에서, 링커는 문헌[Hermanson 2008]에 기재된 바와 같은 동종이작용성(homobifuntional) 또는 이종이작용성(heterobifunctional) 시약일 수 있다. 예를 들어, 표면상에 카르복실산기를 함유하는 VLP 또는 리포솜 합성 나노운반체는 EDC의 존재 하에 동종이작용성 링커, 아디픽 다이하이드라지드(ADH)로 처리하여, ADH 링커가 있는 상응하는 합성 나노운반체를 형성할 수 있다. 이어서, 생성된 ADH 연결된 합성 나노운반체는 NC 상의 ADH 링커의 다른 말단을 통하여 산성기를 함유하는 펩티드 구성성분과 컨쥬게이션되어, 상응하는 VLP 또는 리포솜 펩티드 컨쥬게이트를 생성한다.
이용가능한 컨쥬게이션 방법의 상세한 설명에 대해서는, 문헌[Hermanson G T "Bioconjugate Techniques", 2nd Edition Published by Academic Press, Inc., 2008]을 참조한다. 공유적 부착에 더하여, 구성성분은 사전-형성된 합성 나노운반체에 대한 흡착에 의해 결합될 수 있거나, 이는 합성 나노운반체의 형성 동안 캡슐화에 의해 결합될 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같은 임의의 면역억제제는 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 면역억제제에는 스타틴; mTOR 저해제, 예를 들어, 라파마이신 또는 라파마이신 유사체; TGF-β 신호전달제; TGF-β 수용체 효능제; 히스톤 데아세틸라제(HDAC); 코르티코스테로이드; 미토콘드리아 기능의 저해제, 예를 들어, 로테논; P38 저해제; NF-κβ 저해제; 아데노신 수용체 효능제; 프로스타글란딘 E2 효능제; 포스포디에스테라제 저해제, 예를 들어, 포스포디에스테라제 4 저해제; 프로테아좀 저해제; 키나제 저해제; G-단백질 결합 수용체 효능제; G-단백질 결합 수용체 길항제; 글루코코르티코이드; 레티노이드; 사이토카인 저해제; 사이토카인 수용체 저해제; 사이토카인 수용체 활성화제; 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 길항제; 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 효능제; 히스톤 데아세틸라제 저해제; 칼시뉴린 저해제; 포스파타제 저해제; 및 산화된 ATP가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 또한, 면역억제제에는 IDO, 비타민 D3, 사이클로스포린 A, 아릴 탄화수소 수용체 저해제, 레스베라트롤, 아자티오퓨린, 6-머캅토퓨린, 아스피린, 니플룸산, 에스트리올, 트리폴리드, 인터류킨(예를 들어, IL-1, IL-10), 사이클로스포린 A, siRNA 표적화 사이토카인 또는 사이토카인 수용체 등이 포함된다.
스타틴의 예에는 아토르바스타틴(atorvastatin)(리피토르(LIPITOR)(등록 상표), 토르바스트(TORVAST)(등록 상표)), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin)(레스콜(LESCOL)(등록 상표), 레스콜(등록 상표) XL), 로바스타틴(lovastatin)(메바코르(MEVACOR)(등록 상표), 알토코르(ALTOCOR)(등록 상표), 알토프레브(ALTOPREV)(등록 상표)), 메바스타틴(mevastatin)(컴팍틴(COMPACTIN)(등록 상표)), 피타바스타틴(pitavastatin)(리발로(LIVALO)(등록 상표), 피아바(PIAVA)(등록 상표)), 로수바스타틴(rosuvastatin)(프라바콜(PRAVACHOL)(등록 상표), 세렉티네(SELEKTINE)(등록 상표), 리포스타트(LIPOSTAT)(등록 상표)), 로수바스타틴(rosuvastatin)(크레스토르(CRESTOR)(등록 상표)) 및 심바스타틴(simvastatin)(조코르(ZOCOR)(등록 상표), 리펙스(LIPEX)(등록 상표))이 포함된다.
mTOR 저해제의 예에는 라파마이신 및 이의 유사체(예를 들어, CCL-779, RAD001, AP23573, C20-메탈릴라파마이신(C20-Marap), C16-(S)-부틸설폰아미도라파마이신(C16-BSrap), C16-(S)-3-메틸인돌라파마이신(C16-iRap)(문헌[Bayle et al. Chemistry & Biology 2006, 13:99-107])), AZD8055, BEZ235(NVP-BEZ235), 크리소판산(chrysophanic acid)(크리소파놀(chrysophanol)), 데포롤리무스(deforolimus)(MK-8669), 에베롤리무스(everolimus)(RAD0001), KU-0063794, PI-103, PP242, 템시롤리무스(temsirolimus) 및 WYE-354(미국 텍사스주 휴스턴 소재의 셀렉(Selleck)으로부터 입수할 수 있음)가 포함된다.
TGF-β 신호전달제의 예에는 TGF-β 리간드(예를 들어, 액티빈(activin) A, GDF1, GDF11, 골형성단백질, 노달(nodal), TGF-β) 및 이들의 수용체(예를 들어, ACVR1B, ACVR1C, ACVR2A, ACVR2B, BMPR2, BMPR1A, BMPR1B, TGFβRI, TGFβRII), R-SMADS/co-SMADS(예를 들어, SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMAD5, SMAD8) 및 리간드 저해제(예를 들어, 폴리스타틴(follistatin), 노긴, 코딘(chordin), DAN, 레프티(lefty), LTBP1, THBS1, 데코린(Decorin))가 포함된다.
미토콘드리아 기능의 저해제의 예에는 아트락틸로시드(2칼륨 염), 봉크레크산(bongkrekic acid)(트라이암모늄 염), 카르보닐 시아나이드 m-클로로페닐하이드라존, 카르복시아트락틸로시드(예를 들어, 아트락틸리스 굼미페라(Atractylis gummifera) 유래), CGP-37157, (-)-데구엘린(예를 들어, 문둘레아 세리세아(Mundulea sericea) 유래), F16, 헥소키나제 II VDAC 결합 도메인 펩티드, 올리고마이신, 로테논, Ru360, SFK1 및 발리노마이신(valinomycin)(예를 들어, 스트렙토마이세스 풀비시무스(Streptomyces fulvissimus) 유래)(미국 소재의 EMD4Biosciences)이 포함된다.
P38 저해제의 예에는 SB-203580(4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설피닐페닐)-5-(4-피리딜)1H-이미다졸), SB-239063(트랜스-1-(4하이드록시사이클로헥실)-4-(플루오로페닐)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일)이미다졸), SB-220025(5-(2아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸)) 및 ARRY-797이 포함된다.
NF(예를 들어, NK-κβ) 저해제의 예에는 IFRD1, 2-(1,8-나프티리딘-2-일)-페놀, 5-아미노살리실산, BAY 11-7082, BAY 11-7085, CAPE(카페인산 펜에틸에스테르), 다이에틸말레에이트, IKK-2 저해제 IV, IMD 0354, 락타시스틴(lactacystin), MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO], NFκB 활성화 저해제 III, NF-κB 활성화 저해제 II, JSH-23, 파테놀리드(parthenolide), 페닐아르신 옥시드(Phenylarsine Oxide, PAO), PPM-18, 피롤리딘다이티오카르밤산 암모늄 염, QNZ, RO 106-9920, 로카글라미드(rocaglamide), 로카글라미드 AL, 로카글라미드 C, 로카글라미드 I, 로카글라미드 J, 로카글라올(rocaglaol), (R)-MG-132, 살리실산나트륨, 트리프톨리드(triptolide)(PG490), 웨델로락톤(wedelolactone)이 포함된다.
아데노신 수용체 효능제의 예에는 CGS-21680 및 ATL-146e가 포함된다.
프로스타글란딘 E2 효능제의 예에는 E-프로스타노이드(Prostanoid) 2 및 E-프로스타노이드 4가 포함된다.
포스포디에스테라제 저해제(비선택적 및 선택적 저해제)의 예에는 카페인, 아미노필린, IBMX(3-아이소부틸-1-메틸잔틴), 파라잔틴, 펜톡시필린, 테오브로민, 테오필린, 메틸화 잔틴, 빈포세틴, EHNA(에리트로-9-(2-하이드록시-3-노닐)아데닌), 아나그렐리드(anagrelide), 에녹시몬(enoximone)(페르판(PERFAN)(상표명)), 밀리논(milrinone), 레보시멘돈(levosimendon), 메셈브린(mesembrine), 아이부딜라스트(ibudilast), 피클라밀라스트(piclamilast), 루테올린(luteolin), 드로타베린(drotaverine), 로플루밀라스트(roflumilast)(닥사스(DAXAS)(상표명), 달리레스프(상표명)), 실데나필(sildenafil)(레바티온(REVATION)(등록 상표), 비아그라(VIAGRA)(등록 상표), 타달라필(tadalafil)(아드시르카(ADCIRCA)(등록 상표), 시알리스(CIALIS)(등록 상표)), 바르데나필(vardenafil)(레비트라(LEVITRA)(등록 상표), 스탁신(STAXYN)(등록 상표)), 우데나필(udenafil), 아바나필(avanafil), 이카리인(icariin), 4-메틸피페라진 및 피라졸로 피리미딘-7-1이 포함된다.
프로테아좀 저해제의 예에는 보르테조밉(bortezomib), 디설피람(disulfiram), 에피갈로카테킨-3-갈레이트 및 살리노스포르아미드 A가 포함된다.
키나제 저해제의 예에는 베바시주맙(bevacizumab), BIBW 2992, 세툭시맙(cetuximab)(에르비툭스(ERBITUX)(등록 상표)), 이마티닙(imatinib)(글리벡(GLEEVEC)(등록 상표)), 트라스투주맙(trastuzumab)(헤르셉틴(HERCEPTIN)(등록 상표)), 제피티닙(gefitinib)(이레사(IRESSA)(등록 상표)), 라니비주맙(ranibizumab)(루센티스(LUCENTIS)(등록 상표)), 페갑타닙(pegaptanib), 소라페닙(sorafenib), 다사티닙(dasatinib), 수니티닙(sunitinib), 에를로티닙(erlotinib), 닐로티닙(nilotinib), 라파티닙(lapatinib), 파니투무맙(panitumumab), 반데타닙(vandetanib), E7080, 파조파닙(pazopanib), 무브리티닙(mubritinib)이 포함된다.
글루코코르티코이드의 예에는 하이드로코르티손(코르티솔), 코르티손 아세테이트, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트라이암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA) 및 알도스테론이 포함된다.
레티노이드의 예에는 레티놀, 레티날, 트레티노인(tretinoin)(레티노산, 레틴(RETIN)-A(등록 상표)), 아이소트레티노인(isotretinoin)(아큐탄(ACCUTANE)(등록 상표), 암네스팀(AMNESTEEM)(등록 상표), 클라라비스(CLARAVIS)(등록 상표), 소트레트(SOTRET)(등록 상표)), 알리트레티노인(alitretinoin)(판레틴(PANRETIN)(등록 상표)), 에트레티네이트(etretinate)(테지손(TEGISON)(상표명)) 및 이의 대사물질 아시트레틴(acitretin)(소리아탄(SORIATANE)(등록 상표)), 타자로텐(tazarotene)(타조락(TAZORAC)(등록 상표), 아바제(AVAGE)(등록 상표), 조락(ZORAC)(등록 상표)), 벡사로텐(bexarotene)(타르그레틴(등록 상표)) 및 아다팔렌(adapalene)(디페린(DIFFERIN)(등록 상표))이 포함된다.
사이토카인 저해제의 예에는 IL1ra, IL1 수용체 길항제, IGFBP, TNF-BF, 유로모둘린(uromodulin), 알파-2-마크로글로불린, 사이클로스포린 A, 펜타미딘(Pentamidine) 및 펜톡시필린(Pentoxifylline)(펜토파크(PENTOPAK)(등록 상표), 펜톡실(PENTOXIL)(등록 상표), 트렌탈(TRENTAL)(등록 상표))이 포함된다.
퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 길항제의 예에는 GW9662, PPARγ 길항제 III, G335, T0070907(미국 소재의 EMD4Biosciences)이 포함된다.
퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 효능제의 예에는 피오글리타존(pioglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 클로피브레이트(clofibrate), GW1929, GW7647, L-165,041, LY 171883, PPARγ 활성화제, Fmoc-Leu, 트로글리타존(troglitazone) 및 WY-14643(미국 소재의 EMD4Biosciences)이 포함된다.
히스톤 데아세틸라제 저해제의 예에는 하이드록삼산(또는 하이드록사메이트), 예를 들어, 트리코스타틴 A, 사이클릭 테트라펩티드(예를 들어, 트라폭신(trapoxin) B) 및 뎁시펩티드(depsipeptide), 벤즈아미드, 친전자성 케톤, 지방족 화합물, 예를 들어, 페닐부티레이트 및 발프로산, 하이드록삼산, 예를 들어, 보리노스타트(vorinostat)(SAHA), 벨리노스타트(belinostat)(PXD101), LAQ824 및 파노비노스타트(panobinostat)(LBH589), 벤즈아미드, 예를 들어, 엔티노스타트(entinostat)(MS-275), CI994 및 모세티노스타트(mocetinostat)(MGCD0103), 니코틴아미드, NAD의 유도체, 다이하이드로쿠마린, 나프토피라논 및 2-하이드록시나프알데히드가 포함된다.
칼시뉴린 저해제의 예에는 사이클로스포린, 피메크롤리무스(pimecrolimus), 보클로스포린(voclosporin) 및 타크롤리무스(tacrolimus)가 포함된다.
포스파타제 저해제의 예에는 BN82002 하이드로클로라이드, CP-91149, 칼리쿨린(calyculin) A, 칸다리드산(cantharidic acid), 칸타리딘(cantharidin), 사이퍼메트린(cypermethrin), 에틸-3,4-데포스타틴, 포스트리에신 나트륨 염, MAZ51, 메틸-3,4-데포스타틴, NSC 95397, 노르칸타리딘(norcantharidin), 프로로센트룸 콘카붐(prorocentrum concavum) 유래의 오카다산 암모늄 염, 오카다산, 오카다산 칼륨 염, 오카다산 나트륨 염, 페닐아르신 옥사이드, 다양한 포스파타제 저해제 칵테일, 단백질 포스파타제 1C, 단백질 포스파타제 2A 저해제 단백질, 단백질 포스파타제 2A1, 단백질 포스파타제 2A2, 나트륨 오르토바나데이트가 포함된다.
일부 구현예들에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항원은 또한 합성 나노운반체에 결합된다. 일부 구현예들에서, 항원은 면역억제제가 결합되는 것과 동일하거나 상이한 합성 나노운반체에 결합된다. 다른 구현예들에서, 항원은 임의의 합성 나노운반체에 결합되지 않는다.
일부 구현예들에서, 구성성분, 예를 들어, 항원 또는 면역억제제는 단리될 수 있다. 단리된이란 이의 고유 환경으로부터 분리되고 이의 확인 또는 사용을 가능하게 하기에 충분한 양으로 존재하는 요소를 지칭한다. 이는 예를 들어, 요소가 (i) 발현 클로닝에 의해 선택적으로 생성되거나 (ii) 크로마토그래피 또는 전기영동에 의해서와 같이 정제될 수 있음을 의미한다. 단리된 요소는 실질적으로 순수할 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 단리된 요소가 약제학적 제제에서 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합될 수 있기 때문에, 요소는 제제의 중량 기준으로 오직 적은 비로 포함될 수 있다. 그렇지만, 요소는 이것이 생명계에서 회합될 수 있는 물질로부터 분리된다는 점에서 단리되며, 다시 말하면, 다른 지질 또는 단백질로부터 단리된다. 본 명세서에 제공된 임의의 요소는 단리될 수 있으며 단리된 형태로 조성물에 포함될 수 있다.
D. 본 발명의 조성물의 제조 및 사용 방법, 및 관련 방법
합성 나노운반체는 당업계에 공지되어 있는 매우 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 합성 나노운반체는 나노침전법(nanoprecipitation), 유체 채널을 사용한 유동 포커싱(flow focusing), 분무 건조, 단일 및 이중 에멀전 용매 증발, 용매 추출, 상 분리, 밀링(milling), 마이크로에멀전 절차, 마이크로제작(microfabrication), 나노제작(nanofabrication), 희생층(sacrificial layer), 단순 및 복합 코아세르베이션(coacervation) 및 당업자에게 널리 공지되어 있는 기타 방법과 같은 방법에 의해 형성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 단분산 반도체, 전도성, 자성, 유기 및 기타 나노물질을 위한 수성 및 유기 용매 합성이 기재되어 있다(문헌[Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48]; 문헌[Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545]; 및 문헌[Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843]). 추가의 방법이 문헌에 기재되어 있다(예를 들어, 문헌[Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,"CRC Press, Boca Raton, 1992]; 문헌[Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13]; 문헌[Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275]; 및 문헌[Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755]; 미국 특허 제5578325호 및 제6007845호; 문헌[P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)]).
다양한 물질이 문헌[C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-89 (2006)]; 문헌[K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)]; 문헌[C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006)]; 문헌[P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)]을 포함하나 이들에 한정되지 않는 다양한 방법을 사용하여 바람직한 합성 나노운반체로 캡슐화될 수 있다. 미국 특허 제6,632,671호(Unger, 2003년 10월 14일)에 개시된 방법을 포함하나 이에 한정되지 않는 물질을 합성 나노운반체에 캡슐화하는데 적절한 다른 방법이 사용될 수 있다.
특정 구현예들에서, 합성 나노운반체는 나노침전 과정 또는 분무 건조에 의해 제조된다. 합성 나노운반체의 제조에 사용되는 조건을 변경시켜, 원하는 크기 또는 특성(예를 들어, 소수성, 친수성, 외부 형태, "점착성", 형상 등)의 입자를 제공할 수 있다. 사용되는 합성 나노운반체의 제조 방법 및 조건(예를 들어, 용매, 온도, 농도, 공기 흐름 속도 등)은 합성 나노운반체 및/또는 중합체 매트릭스의 조성물에 결합될 물질에 따라 달라질 수 있다.
상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조되는 입자가 원하는 범위 밖의 크기 범위를 갖는다면, 입자는 예를 들어, 체(sieve)를 사용하여 사이징(sized)될 수 있다.
본 발명의 합성 나노운반체의 요소(다시 말하면, 구성성분)(예를 들어, 면역특징(immunofeature) 표면이 포함되는 모이어티, 표적화 모이어티, 중합체 매트릭스, 항원, 면역억제제 등)는 예를 들어, 하나 이상의 공유 결합에 의해, 전체 합성 나노운반체에 결합될 수 있거나, 하나 이상의 링커의 수단에 의해 결합될 수 있다. 합성 나노운반체를 작용화시키는 추가의 방법은 미국 특허 출원 공개 제2006/0002852호(Saltzman et al.), 미국 특허 출원 공개 제2009/0028910호(DeSimone et al.) 또는 국제 특허 출원 공개 제WO/2008/127532 A1호(Murthy et al.)로부터 조정될 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 합성 나노운반체는 비-공유 상호작용을 통하여 직접적으로 또는 간접적으로 구성성분에 결합될 수 있다. 비공유 구현예들에서, 비-공유 결합은 전하 상호작용, 친화성 상호작용, 금속 배위, 물리적 흡착, 호스트-게스트 상호작용, 소수성 상호작용, TT 스태킹 상호작용, 수소 결합 상호작용, 반데르발스 상호작용, 자기적 상호작용, 정전기적 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용 및/또는 이들의 조합을 포함하나 이들에 한정되지 않는 비-공유 상호작용에 의해 매개된다. 이러한 결합은 본 발명의 합성 나노운반체의 외표면 또는 내표면 상에 존재하도록 배열될 수 있다. 구현예들에서, 캡슐화 및/또는 흡착은 결합의 한 형태이다. 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 동일한 비히클 또는 전달 시스템에서 혼합함으로써 항원과 조합될 수 있다.
합성 나노운반체 집단을 조합하여, 통상의 약제학적 혼합 방법을 사용하여 본 발명에 따른 약제학적 투여형을 형성할 수 있다. 이들에는 각각이 하나 이상의 서브셋의 나노운반체를 함유하는 둘 이상의 현탁액을 직접 조합하거나, 희석제를 함유하는 하나 이상의 용기를 통해 섞는 액체-액체 혼합이 포함된다. 또한, 합성 나노운반체가 분말 형태로 생성되거나 저장될 수 있기 때문에, 통상의 매질 중의 둘 이상의 분말의 재현탁액과 같이 건조 분말-분말 혼합을 수행할 수 있다. 나노운반체의 특성 및 이들의 상호작용 가능성에 따라, 하나의 또는 다른 경로의 혼합으로 부여되는 이점이 존재할 수 있다.
합성 나노운반체를 포함하는 전형적인 본 발명의 조성물은 무기 또는 유기 완충제(예를 들어, 인산염, 탄산염, 아세트산염 또는 시트르산염의 나트륨 또는 칼륨 염) 및 pH 조절제(예를 들어, 염산, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 시트르산염 또는 아세트산염, 아미노산 및 이들의 염), 산화방지제(예를 들어, 아스코르브산, 알파-토코페롤), 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌9-10 노닐 페놀, 소듐 데속시콜레이트), 용액 및/또는 동결/분산 안정화제(예를 들어, 수크로스, 락토스, 만니톨, 트레할로스), 삼투압 조절제(예를 들어, 염 또는 당), 항박테리아제(예를 들어, 벤조산, 페놀, 젠타미신), 소포제(예를 들어, 폴리다이메틸실로존), 보존제(예를 들어, 티메로살, 2-페녹시에탄올, EDTA), 중합체 안정화제 및 점도-조절제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머 488, 카르복시메틸셀룰로스) 및 공-용매(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 본 발명의 합성 나노운반체를 포함한다. 조성물은 통상의 약제학적 제조 및 배합 기술을 사용하여 제조되어, 유용한 투여형에 이를 수 있다. 본 발명을 실시하는데 사용하기에 적절한 기술은 문헌[Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice, Edited by Edward L. Paul, Victor A. Atiemo-Obeng, and Suzanne M. Kresta, 2004 John Wiley & Sons, Inc.]; 및 문헌[Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2nd Ed. Edited by M. E. Auten, 2001, Churchill Livingstone]에서 찾을 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 보존제와 함께 주사용 멸균 염수 용액 중에 현탁화시킨다.
본 발명의 조성물이 임의의 적절한 방식으로 제조될 수 있으며, 본 발명이 결코 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 생성될 수 있는 조성물에 제한되지 않음이 이해될 것이다. 적절한 방법의 선택은 회합되는 특정 모이어티의 특성에 주의할 필요가 있을 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 멸균 조건 하에서 제조되거나 최종적으로 멸균된다. 이는 생성된 조성물이 멸균이며, 비-감염성이어서, 비-멸균 조성물에 비하여 안전성이 향상되는 것을 보장할 수 있다. 이는 특히 합성 나노운반체를 제공하는 대상체가 면역 결함을 갖고/거나, 감염을 앓고 있고/거나 감염되기 쉬운 경우에, 가치있는 안전성 정도를 제공한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 동결건조될 수 있으며, 활성의 소실 없이 연장된 기간 동안 제형 전략에 따라 현탁액 중에 또는 동결건조 분말로서 저장될 수 있다.
본 발명의 조성물은 피하, 비강내, 경구, 정맥내, 복강내, 근내, 경점막, 경점막, 설하, 직장, 눈, 폐, 피내, 경피(transdermal), 피부관통(transcutaneous) 또는 피내를 포함하나 이들에 한정되지 않는 다양한 경로에 의해 또는 이들 경로의 조합에 의해 투여될 수 있다. 또한, 투여 경로는 흡입 또는 폐 에어로졸에 의한 투여를 포함한다. 에어로졸 전달 시스템의 제조 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다(예를 들어, 참고로 포함되는 문헌[Sciarra and Cutie, "Aerosols," in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, pp. 1694-1712] 참조).
본 발명의 조성물은 유효량, 예를 들어, 본 명세서에서 다른 곳에 기재된 유효량으로 투여될 수 있다. 투여형의 용량은 본 발명에 따른 다양한 양의 합성 나노운반체 집단 및/또는 다양한 양의 항원 및/또는 면역억제제를 함유한다. 본 발명의 투여형에 존재하는 합성 나노운반체 및/또는 항원 및/또는 면역억제제의 양은 항원 및/또는 면역억제제의 특성, 달성되어야 하는 치료적 이익 및 이러한 기타 파라미터에 따라 달라질 수 있다. 구현예들에서, 투여형에 존재해야 하는 합성 나노운반체 집단의 최적의 치료량 및 면역억제제 및/또는 항원의 양을 확립하기 위한 용량 범위 연구가 행해질 수 있다. 구현예들에서, 합성 나노운반체 및/또는 항원 및/또는 면역억제제는 대상체로의 투여시에 항원에 대한 관용원성 면역 반응을 생성하기 위한 유효량으로 투여형에 존재한다. 대상체에서 통상의 용량 범위 연구 및 기술을 사용하여 관용원성 면역 반응을 생성하기 위한 항원 및/또는 면역억제제의 유효량을 결정하는 것이 가능할 수 있다. 본 발명의 투여형은 다양한 빈도로 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 투여형의 적어도 1회의 투여가 약리학적으로 관련 있는 반응을 생성하기에 충분하다. 더욱 바람직한 구현예들에서, 투여형의 적어도 2회의 투여, 적어도 3회의 투여 또는 적어도 4회의 투여를 사용하여 약리학적으로 관련 있는 반응을 보장한다.
본 발명의 조성물의 예방적 투여는 질환, 장애 또는 증상의 발병 전에 개시될 수 있거나, 치료적 투여는 장애, 장애 또는 증상이 확립되기 전에 개시될 수 있다.
일부 구현예들에서, 합성 나노운반체의 투여는 예를 들어, 알레르겐에 대한 노출 전에 행해진다. 예시적인 구현예들에서, 합성 나노운반체는 알레르겐에 대한 노출 전 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0일을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 때에 1회 이상 투여한다. 추가로 또는 대안적으로, 합성 나노운반체는 알레르겐에 대한 노출 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 예시적인 구현예들에서, 합성 나노운반체는 알레르겐에 대한 노출 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30일 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 때에 1회 이상 투여한다.
일부 구현예들에서, (예를 들어, 본 명세서에 제공되는 합성 나노운반체 조성물의) 유지 용량은 초기 투여가 대상체에서 관용원성 반응을 야기한 후에 예를 들어, 초기 용량 후 달성되는 관용원성 효과를 유지하기 위하여, 대상체에서 원치 않는 면역 반응을 방지하기 위하여, 또는 대상체가 원치 않는 면역 반응 또는 원치 않는 수준의 면역 반응을 경험할 위험에 놓여 있는 대상체가 되는 것을 방지하기 위하여, 대상체에게 투여한다. 일부 구현예들에서, 유지 용량은 대상체에게 제공한 초기 용량과 동일한 용량이다. 일부 구현예들에서, 유지 용량은 초기 용량보다 낮은 용량이다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 유지 용량은 초기 용량의 약 3/4, 약 2/3, 약 1/2, 약 1/3, 약 1/4, 약 1/8, 약 1/10, 약 1/20, 약 1/25, 약 1/50, 약 1/100, 약 1/1,000, 약 1/10,000, 약 1/100,000 또는 약 1/1,000,000(중량/중량)이다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여 관용원성 면역 반응을 유도하거나 증강시키고/거나 면역 억제의 목적을 위해 원치 않는 면역 반응을 억제하거나, 조절하거나, 지시하거나 또는 재지시할 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 알레르겐에 노출된 적이 있거나 알레르겐에 노출되고 있거나 알레르겐에 노출될 대상체에서의 관용원성 면역 반응의 생성을 위해 사용될 수 있다.
실시예
실시예 1: 난알부민 펩티드(323 내지 339)를 이용한 결합된 라파마이신을 갖는 합성 나노운반체의 면역 반응 및 난알부민 펩티드(323 내지 339)를 이용하지 않은 결합된 라파마이신을 갖는 합성 나노운반체의 면역 반응
재료
난알부민 단백질의 T 및 B 세포 에피토프인 것으로 공지된 17개의 아미노산 펩티드인 난알부민 펩티드 323 내지 339를 Bachem Americas Inc.(3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505; Part # 4065609)으로부터 구입하였다. 라파마이신을 TSZ CHEM(185 Wilson Street, Framingham, MA 01702; Product Catalogue # R1017)으로부터 구입하였다. 3:1의 락티드:글리콜리드 비 및 0.75 dL/g의 고유 점도를 갖는 PLGA를 SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Product Code 7525 DLG 7A)로부터 구입하였다. 폴리비닐 알콜(85 내지 89% 가수분해됨)을 EMD Chemicals(Product Number 1.41350.1001)로부터 구입하였다.
용액 1: 희석 염산 수용액 중 20 ㎎/㎖의 난알부민 펩티드 323 내지 339. 실온에서 0.13M 염산 용액에 난알부민 펩티드를 용해시켜 용액을 제조하였다.
용액 2: 메틸렌 클로라이드 중 50 ㎎/㎖의 라파마이신. 순수한 메틸렌 클로라이드 중에 라파마이신을 용해시켜 용액을 제조하였다.
용액 3: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLGA. 순수한 메틸렌 클로라이드 중에 PLGA를 용해시켜 용액을 제조하였다.
용액 4: 100 mM pH 8 인산염 완충액 중 50 ㎎/㎖의 폴리비닐 알콜.
라파마이신 및 난알부민(323 내지 339)을 함유하는 합성 나노운반체를 제조하기 위한 방법
일차 유중수 에멀전을 먼저 제조하였다. 작은 압력 튜브에서 용액 1(0.2 ㎖), 용액 2(0.2 ㎖), 및 용액 3(1.0 ㎖)을 조합하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 40초 동안 50% 진폭에서 음파처리하여 W1/O1을 제조하였다. 이후, 용액 4(3.0 ㎖)와 일차 W1/O1 에멀전을 조합하고, 10초 동안 볼텍싱하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 60초 동안 30% 진폭에서 음파처리하여 이차 에멀전(W1/O1/W2)을 제조하였다.
W1/O1/W2 에멀전을 70 mM pH 8 인산염 완충 용액(30 ㎖)을 함유하는 비커에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하여, 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 합성 나노운반체를 형성시켰다. 원심분리 튜브로 합성 나노운반체 현탁액을 옮기고, 1시간 동안 21,000×g 및 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 인산염 완충 염수에 펠렛을 재현탁시킴으로써 합성 나노운반체의 일부를 세척하였다. 세척 절차를 반복하고, 펠렛을 약 10 ㎎/㎖의 최종 합성 나노운반체 분산액으로 인산염 완충 염수에 재현탁시켰다.
합성 나노운반체 내의 펩티드 및 라파마이신의 양을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 현탁액의 ㎖ 당 전체 건조-합성 나노운반체 질량을 중량법(gravimetric method)에 의해 결정하였다.
라파마이신을 함유하는 합성 나노운반체를 생성하기 위한 방법
일차 유중수 에멀전을 먼저 제조하였다. 작은 압력 튜브에서 0.13M 염산 용액(0.2 ㎖), 용액 2(0.2 ㎖), 및 용액 3(1.0 ㎖)를 조합하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 40초 동안 50% 진폭에서 음파처리하여 W1/O1을 제조하였다. 이후, 용액 4(3.0 ㎖)와 일차 W1/O1 에멀전을 조합하고, 10초 동안 볼텍싱하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 60초 동안 30% 진폭에서 음파처리하여 이차 에멀전(W1/O1/W2)을 제조하였다.
W1/O1/W2 에멀전을 70 mM pH 8 인산염 완충 용액(30 ㎖)을 함유하는 비커에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하여, 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 합성 나노운반체를 형성시켰다. 원심분리 튜브로 합성 나노운반체 현탁액을 옮기고, 1시간 동안 21,000×g 및 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 인산염 완충 염수에 펠렛을 재현탁시킴으로써 합성 나노운반체의 일부를 세척하였다. 세척 절차를 반복하고, 펠렛을 약 10 ㎎/㎖의 최종 합성 나노운반체 분산액으로 인산염 완충 염수에 재현탁시켰다.
합성 나노운반체 내의 라파마이신의 양을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 현탁액의 ㎖ 당 전체 건조-합성 나노운반체 질량을 중량법에 의해 결정하였다.
라파마이신 로드를 측정하기 위한 방법
약 3 ㎎의 합성 나노운반체를 수거하고, 합성 나노운반체 펠렛으로부터 상청액을 분리시키기 위해 원심분리하였다. 아세토니트릴을 펠렛에 첨가하고, 시료를 음파처리하고, 원심분리하여 임의의 불용성 물질을 제거하였다. 상청액 및 펠렛을 RP-HPLC 상에 주입하고, 흡광도를 278nm에서 판독하였다. 펠렛에서 발견된 ㎍을 포집(로드)된 %를 계산하기 위해 사용하였고, 상청액 및 펠렛에서 ㎍을 회수된 전체 ㎍을 계산하기 위해 사용하였다.
난알부민(323 내지 339) 로드를 측정하기 위한 방법
약 3 ㎎의 합성 나노운반체를 수거하고, 합성 나노운반체 펠렛으로부터 상청액을 분리시키기 위해 원심분리하였다. 트리플루오로에탄올을 펠렛에 첨가하고, 시료를 음파처리하여 중합체를 용해시키고, 0.2% 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 시료를 음파처리한 후, 원심분리하여 임의의 불용성 물질을 제거하였다. 상청액 및 펠렛을 RP-HPLC 상에 주입하고, 흡광도를 215nm에서 판독하였다. 펠렛에서 발견된 ㎍을 포집(로드)된 %를 계산하기 위해 사용하였고, 상청액 및 펠렛에서 ㎍을 회수된 전체 ㎍을 계산하기 위해 사용하였다.
Treg 세포 발달에 대한 항원-특이적 관용원성 수지상 세포(Tdc) 활성
본 검정은 면역-우세 난알부민 펩티드(323 내지 339)에 특이적인 트랜스제닉 T 세포 수용체를 갖는 OTII 마우스의 사용을 포함하였다. 항원-특이적 tDC를 생성시키기 위해, CD11c+ 비장세포를 분리시키고, 난알부민 펩티드(323 내지 339)를 1㎍/㎖로 시험관내 첨가하거나, 항원을 첨가하지 않았다. 이후, 가용성 또는 나노운반체-피막화된 라파마이신을 2시간 동안 DC에 첨가한 후, 이를 광범위하게 세척하여, 배양물로부터 유리 라파마이신을 제거하였다. 정제된 반응자 CD4+CD25- 세포를 OTII 마우스로부터 분리시키고, 10:1의 T 대 DC 비로 tDC에 첨가하였다. 이후, tDC 및 OTII T 세포의 혼합물을 4 내지 5일 동안 배양하고, Treg 세포(CD4+CD25highFoxP3+)의 빈도를 도 1에 제시된 바와 같이 유세포측정법에 의해 분석하였다. 아이소형 대조군을 기초로 하여 영역을 선택하였다.
실시예
2:
결합된
이부프로펜을 갖는
메조포러스
실리카 나노입자(예언적
실시예
)
메조포러스 SiO2 나노입자 코어는 졸-겔 방법을 통해 생성된다. 헥사데실트리메틸-암모늄 브로마이드(CTAB)(0.5 g)는 탈이온수(500 ㎖)에 용해된 후, 2M NaOH 수용액(3.5 ㎖)이 CTAB 용액에 첨가된다. 용액이 30분 동안 교반된 후, 테트라에톡시실란(TEOS)(2.5 ㎖)이 용액에 첨가된다. 생성된 겔은 80℃의 온도에서 3시간 동안 교반된다. 형성된 백색 침전물이 여과에 의해 획득된 후, 탈이온수로 세척되고, 실온에서 건조된다. 이후, 잔존 계면활성제는 HCl의 에탄올성 용액 중에서의 밤새 현탁에 의해 입자로부터 추출된다. 입자는 에탄올로 세척되고, 원심분리되고, 초음파처리 하에서 재분산된다. 이러한 세척 절차는 추가 2회 반복된다.
이후, SiO2 나노입자는 (3-아미노프로필)-트리에톡시실란(APTMS)을 이용하여 아미노기로 작용기화된다. 이를 수행하기 위해, 입자는 에탄올(30 ㎖)에 현탁되고, APTMS(50 ㎕)가 현탁액에 첨가된다. 현탁액은 2시간 동안 실온에서 방치된 후, 주기적으로 에탄올을 첨가하여 부피를 일정하게 유지시키면서 4시간 동안 비등된다. 잔존 반응물은 원심분리에 의한 세척 및 순수한 에탄올 중 재분산의 5회 주기에 의해 제거된다.
독립된 반응에서, 1 내지 4 nm 직경의 금 시드(seed)가 생성된다. 본 반응에서 사용된 모든 물은 먼저 탈이온화된 후, 유리로부터 증류된다. 물(45.5 ㎖)이 100 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 첨가된다. 교반하면서, 0.2 M 수성 NaOH(1.5 ㎖)가 첨가된 후, 테트라키스(하이드록시메틸)포스포늄 클로라이드(THPC)의 1% 수용액(1.0 ㎖)이 첨가된다. THPC 용액의 첨가 2분 후, 최소한 15분 숙성된 클로로금산(2 ㎖)의 10 ㎎/㎖ 수용액이 첨가된다. 금 시드가 물에 대한 투석을 통해 정제된다.
코어-껍질 나노운반체를 형성시키기 위해, 상기에서 형성된 아미노-작용기화된 SiO2 나노입자가 먼저 실온에서 2시간 동안 금 시드와 혼합된다. 금-장식된 SiO2 입자가 원심분리를 통해 수거되고, 클로로금산 및 중탄산칼륨의 수용액과 혼합되어 금 껍질을 형성한다. 이후, 입자가 원심분리에 의해 세척되고, 물 내에 재분산된다. 이부프로펜은 72시간 동안 소듐 이부프로펜(1 ㎎/L)의 용액에 입자를 현탁시킴으로써 로딩된다. 이후, 유리 이부프로펜이 원심분리 및 물 내의 재분산에 의해 입자로부터 세척된다.
실시예
3: 사이클로스포린 A를 함유하는 리포솜(예언적
실시예
)
리포솜은 얇은 필름 수화를 이용하여 형성된다. 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC)(32 μmol), 콜레스테롤(32 μmol), 및 사이클로스포린 A(6.4 μmol)이 순수한 클로로포름(3 ㎖)에 용해된다. 이러한 지질 용액이 50 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 첨가되고, 용매가 60℃의 온도에서 회전 증발기 상에서 증발된다. 이후, 플라스크가 질소 가스로 플러싱(flushing)되어 잔존 용매를 제거한다. 인산염 완충 염수(2 ㎖) 및 5개의 유리 비드가 플라스크에 첨가되고, 지질 필름이 1시간 동안 60℃에서의 진탕에 의해 수화되어 현탁액을 형성한다. 현탁액이 작은 압력 튜브로 옮겨지고, 각각의 펄스 사이의 30초 지연과 함께 30초 펄스의 4회 주기 동안 60℃에서 음파처리된다. 이후, 완전한 수화를 가능케 하기 위해 현탁액이 2시간 동안 실온에서 평온하게 방치된다. 리포솜이 원심분리 후, 신선한 인산염 완충 염수 내의 재현탁에 의해 세척된다.
실시예
4: 중합체-
라파마이신
컨쥬게이트를
함유하는 중합체 나노운반체(예언적
실시예
)
PLGA-라파마이신 컨쥬게이트의 제조:
산 말단 기를 갖는 PLGA 중합체(7525 DLG1A, 산가 0.46 mmol/g, Lakeshore Biomaterials; 5 g, 2.3 mmol, 1.0 eq)가 30 ㎖의 디클로로메탄(DCM)에 용해된다. N,N-디사이클로헥실카르보디이미드(1.2 eq, 2.8 mmol, 0.57 g)가 첨가된 후, 라파마이신(1.0 eq, 2.3 mmol, 2.1 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(2.0 eq, 4.6 mmol, 0.56 g)이 첨가된다. 혼합물이 2일 동안 실온에서 교반된다. 이후, 혼합물이 여과되어 불용성 디사이클로헥실우레아가 제거된다. 여과액이 약 10 ㎖ 부피로 농축되고, 100 ㎖의 이소프로필 알콜(IPA)에 첨가되어, PLGA-라파마이신 컨쥬게이트가 침전된다. IPA 층이 제거된 후, 중합체가 50 ㎖의 IPA 및 50 ㎖의 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)로 세척된다. 이후, 중합체가 2일 동안 35C에서 진공하에서 건조되어, 백색 고체(약, 6.5 g)로서 PLGA-라파마이신이 제공된다.
PLGA-라파마이신 컨쥬게이트 및 난알부민 펩티드(323 내지 339)를 함유하는 나노운반체의 제조:
PLGA-라파마이신을 함유하는 나노운반체는 하기와 같이 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조된다:
나노운반체 형성을 위한 용액은 하기와 같이 제조된다:
용액 1: 희석된 염산 수용액 중 20 ㎎/㎖의 난알부민 펩티드 323 내지 339. 실온에서 0.13 M 염산 용액에 난알부민 펩티드를 용해시킴으로써 용액이 제조된다. 용액 2: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLGA-라파마이신. 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLGA-라파마이신을 용해시킴으로써 용액이 제조된다. 용액 3: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLA-PEG. 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLA-PEG를 용해시킴으로써 용액이 제조된다. 용액 4: 100 mM pH 8 인산염 완충액 중 50 ㎎/㎖의 폴리비닐 알콜.
일차 유중수 에멀전이 먼저 제조된다. 작은 압력 튜브에서 용액 1(0.2 ㎖), 용액 2(0.75 ㎖), 및 용액 3(0.25 ㎖)을 조합하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 40초 동안 50% 진폭에서 음파처리하여 W1/O1이 제조된다. 이후, 용액 4(3.0 ㎖)와 일차 W1/O1 에멀전을 조합하고, 10초 동안 볼텍싱(vortexing)하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 60초 동안 30% 진폭에서 음파처리하여 이차 에멀전(W1/O1/W2)이 제조된다. W1/O1/W2 에멀전이 70 mM pH 8 인산염 완충액(30 ㎖)을 함유하는 비커에 첨가되고, 2시간 동안 실온에서 교반되어, 메틸렌 클로라이드가 증발되고, 나노운반체가 형성된다. 원심분리 튜브로 나노운반체 현탁액을 옮기고, 35분 동안 75,600×g 및 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 인산염 완충 염수에 펠렛을 재현탁시킴으로써 나노운반체의 일부가 세척된다. 세척 절차가 반복되고, 펠렛이 약 10 ㎎/㎖의 최종 나노운반체 분산액으로 인산염 완충 염수에 재현탁된다.
실시예
5:
라파마이신을
함유하는 금 나노운반체(
AuNC
)의 제조(예언적
실시예
)
HS-PEG-라파마이신의 제조:
건성 DMF 중 PEG 산 이황화물(1.0 eq), 라파마이신(2.0 내지 2.5 eq), DCC(2.5 eq) 및 DMAP(3.0 eq)의 용액이 밤새 실온에서 교반된다. 불용성 디사이클로헥실우레아가 여과에 의해 제거되고, 여과액이 이소프로필 알콜(IPA)에 첨가되어, PEG-이황화물-디-라파마이신 에스테르가 침전되고, IPA로 세척되고, 건조된다. 이후, 중합체가 DMF 중 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드로 처리되어, PEG 이황화물이 티올 PEG 라파마이신 에스테르(HS-PEG-라파마이신)로 환원된다. 생성된 중합체는 IPA로부터의 침전에 의해 회수되고, 이전에 기재된 바와 같이 건조되고, H NMR 및 GPC에 의해 분석된다.
금 NC(AuNC)의 형성:
500 ㎖의 1 mM HAuCl4의 수용액이 응축기가 장비된 1 L 둥근-바닥 플라스크에서 강한 교반과 함께 10분 동안 가열 환류된다. 이후, 50 ㎖의 40 mM 트리소듐 시트레이트의 용액이 교반 용액에 신속히 첨가된다. 생성된 짙은 포도주빛 용액이 25 내지 30분 동안 환류에서 유지되고, 열이 철회되고, 용액이 실온으로 냉각된다. 이후, 용액이 0.8 ㎛ 막 필터를 통해 여과되어, AuNC 용액이 제공된다. AuNC는 가시광선 분광법 및 투과 전자 현미경검사법을 이용하여 특성규명된다. AuNC는 520 nm에서 피크 흡수를 갖는 시트레이트에 의해 캡핑된 약 20 nm의 직경이다.
HS-PEG-라파마이신과의 AuNC 컨쥬게이트:
150 ㎕의 HS-PEG-라파마이신(10 mM pH 9.0 카르보네이트 완충액 중 10 μM)의 용액이 1 ㎖의 20 nm 직경의 시트레이트-캡핑된 금 나노운반체(1.16 nM)에 첨가되어, 2500:1의 티올 대 금의 몰비가 생성된다. 혼합물이 1시간 동안 아르곤 하에서 실온에서 교반되어, 금 나노운반체 상에서 시트레이트에 의한 티올의 완전한 교환이 가능해진다. 이후, 표면 상에 PEG-라파마이신을 갖는 AuNC가 30분 동안 12,000g에서의 원심분리에 의해 정제된다. 상청액이 따라내어진 후, AuNC-S-PEG-라파마이신을 함유하는 펠렛이 펠렛화되고, 1× PBS 완충액으로 세척된다. 이후, 정제된 금-PEG-라파마이신 나노운반체가 추가 분석 및 생물학적 검정을 위해 적합한 완충액에 재현탁된다.
실시예
6:
난알부민을
함유하는
메조포러스
실리카-금 코어-껍질 나노운반체(예언적
실시예
)
메조포러스 SiO2 나노입자 코어가 졸-겔 방법을 통해 생성된다. 헥사데실트리메틸-암모늄 브로마이드(CTAB)(0.5 g)가 탈이온수(500 ㎖)에 용해된 후, 2M NaOH 수용액(3.5 ㎖)이 CTAB 용액에 첨가된다. 용액이 30분 동안 교반된 후, 테트라에톡시실란(TEOS)(2.5 ㎖)이 용액에 첨가된다. 생성된 겔이 80℃의 온도에서 3시간 동안 교반된다. 형성된 백색 침전물이 여과에 의해 획득된 후, 탈이온수로 세척되고, 실온에서 건조된다. 이후, 잔존 계면활성제는 HCl의 에탄올성 용액 중에서의 밤새 현탁에 의해 입자로부터 추출된다. 입자는 에탄올로 세척되고, 원심분리되고, 초음파처리 하에서 재분산된다. 이러한 세척 절차는 추가 2회 반복된다.
이후, SiO2 나노입자는 (3-아미노프로필)-트리에톡시실란(APTMS)을 이용하여 아미노기로 작용기화된다. 이를 수행하기 위해, 입자는 에탄올(30 ㎖)에 현탁되고, APTMS(50 ㎕)가 현탁액에 첨가된다. 현탁액은 2시간 동안 실온에서 방치된 후, 주기적으로 에탄올을 첨가하여 부피를 일정하게 유지시키면서 4시간 동안 비등된다. 잔존 반응물은 원심분리에 의한 세척 및 순수한 에탄올 중 재분산의 5회 주기에 의해 제거된다.
독립된 반응에서, 1 내지 4 nm 직경의 금 시드가 생성된다. 본 반응에서 사용된 모든 물은 먼저 탈이온화된 후, 유리로부터 증류된다. 물(45.5 ㎖)이 100 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 첨가된다. 교반하면서, 0.2 M 수성 NaOH(1.5 ㎖)가 첨가된 후, 테트라키스(하이드록시메틸)포스포늄 클로라이드(THPC)의 1% 수용액(1.0 ㎖)이 첨가된다. THPC 용액의 첨가 2분 후, 최소한 15분 숙성된 클로로금산(2 ㎖)의 10 ㎎/㎖ 수용액이 첨가된다. 금 시드가 물에 대한 투석을 통해 정제된다.
코어-껍질 나노운반체를 형성시키기 위해, 상기에서 형성된 아미노-작용기화된 SiO2 나노입자가 먼저 실온에서 2시간 동안 금 시드와 혼합된다. 금-장식된 SiO2 입자가 원심분리를 통해 수거되고, 클로로금산 및 중탄산칼륨의 수용액과 혼합되어 금 껍질을 형성한다. 이후, 입자가 원심분리에 의해 세척되고, 물 내에 재분산된다. 티올화된 난알부민(난알부민에 2-이미노티올란 하이드로클로라이드를 처리함으로써 제조됨)은 72시간 동안 티올화된 난알부민(1 ㎎/L)의 용액에 입자를 현탁시킴으로써 로딩된다. 이후, 입자는 1× PBS(pH 7.4)로 펠렛 세척되어, 유리 단백질이 제거된다. 이후, 난알부민을 함유하는 생성된 실리카-금 코어-껍질 나노운반체는 추가 분석 및 검정을 위해 1× PBS에 재현탁된다.
실시예
7:
라파마이신
및
난알부민을
함유하는 리포솜(예언적
실시예
)
리포솜은 얇은 필름 수화에 의해 형성된다. 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC)(32 μmol), 콜레스테롤(32 μmol), 및 라파마이신(6.4 μmol)이 순수한 클로로포름(3 ㎖)에 용해된다. 이러한 지질 용액은 10 ㎖ 유리 튜브에 첨가되고, 용매는 질소 가스 스트림 하에서 제거되고, 진공하에서 6시간 동안 건조된다. 다층 소포가 과량의 난알부민을 함유하는 2.0 ㎖의 25 mM MOPS 완충액 pH 8.5을 이용한 필름의 수화에 의해 수득된다. 지질 필름이 튜브 표면으로부터 벗겨질때까지 볼텍싱된다. 다층 소포를 단층으로 분해시키기 위해, 10회 주기의 동결(액체 질소) 및 해동(30℃ 워터 배쓰)이 적용된다. 이후, 시료가 25 mM MOPS 완충액 pH 8.5 중 1 ㎖로 희석된다. 생성된 리포솜의 크기는 200 nm 포어 폴리카보네이트 필터를 통해 시료를 10회 통과시킴으로써 압출에 의해 균일화된다. 이후, 생성된 리포솜은 추가 분석 및 생물학적 검정에 사용된다.
실시예
8: 표면
컨쥬게이션된
난알부민을
갖는 변형된
폴리아미노산으로
구성된 중합체 나노운반체(예언적
실시예
)
단계-1. L-페닐알라닌 에틸 에스테르(L-PAE)로 변형된 폴리(γ-글루탐산)(γ-PGA)의 제조: 4.7 unit mmol의 γ-PGA(Mn= 300 kD)가 0.3 N-NaHCO3 수용액(50 ㎖)에 용해된다. L-PAE(4.7 mmol) 및 EDC.HCl(4.7 mmol)이 용액에 첨가되고, 4C에서 30분 동안 교반된다. 이후, 용액이 24시간 동안 교반과 함께 실온에서 유지된다. MWCO 50 kD을 갖는 투석 막을 이용한 투석에 의해 저분자량 화학물질이 제거된다. 생성된 γ-PGA-이식편-L-PAE가 동결-건조에 의해 수득된다.
단계-2. γ-PGA-이식편-L-PAE 중합체로부터의 나노입자의 제조: γ-PGA-이식편-L-PAE로 구성된 나노입자는 침전 및 투석 방법에 의해 제조된다. γ-PGA-이식편-L-PAE(20 ㎎)는 2 ㎖의 DMSO에 용해된 후, 2 ㎖의 물이 첨가되어, 투명한 용액이 형성되었다. 이후, 용액은 셀룰로스 막 관류(50,000 MWCO)를 이용하여 증류수에 대해 투석되어, 나노입자가 형성되고, 실온에서 72시간 동안 유기 용매가 제거된다. 증류수는 12시간의 간격으로 교환된다. 이후, 생성된 나노입자 용액(물 중 10 ㎎/㎖)이 항원 컨쥬게이션에 사용된다.
단계-3. γ-PGA 나노입자로의 난알부민 컨쥬게이션: γ-PGA 나노입자(10 ㎎/㎖)의 표면 카르복실산기가 먼저 주위 온도에서 2시간 동안 EDC 및 NHS(각각 인산염 완충액 중 10 ㎎/㎖, pH 5.8)에 의해 활성화된다. 과량의 EDC/NHS를 제거하기 위한 펠렛 세척 후, 활성화된 나노입자가 인산염-완충 염수(PBS, pH 7.4) 중에서 1 ㎖의 난알부민(10 ㎎/㎖)과 혼합되고, 혼합물이 24시간 동안 4 내지 8C에서 인큐베이션된다. 생성된 난알부민 컨쥬게이션된 γ-PGA 나노입자는 PBS로 2회 세척되고, 추가 분석 및 생물학적 검정을 위해 PBS 중에 5 ㎎/㎖로 재현탁된다.
실시예
9:
에리트로포이어틴
(
EPO
)-
피막화된
γ-
PGA
나노입자(예언적
실시예
)
EPO-피막화된 γ-PGA 나노입자를 제조하기 위해, 0.25 내지 4 ㎎의 EPO가 1 ㎖의 PBS(pH 7.4)에 용해되고, 1 ㎖의 γ-PGA-이식편-L-PAE(DMSO 중 10 ㎎/㎖)가 EPO 용액에 첨가된다. 생성된 용액은 15분 동안 14,000× g에서 원심분리되고, PBS로 반복적으로 헹구어진다. 이후, 생성된 EPO-피막화된 γ-PGA 나노입자는 추가 분석 및 생물학적 검정을 위해 PBS(5 ㎎/㎖)에 재현탁된다.
실시예
10:
난알부민을
함유하는 금 나노운반체(
AuNC
)의 제조(예언적
실시예
)
단계-1. 금 NC(AuNC)의 형성: 500 ㎖의 1 mM HAuCl4의 수용액이 응축기가 장비된 1L 둥근-바닥 플라스크에서 강한 교반과 함께 10분 동안 가열 환류된다. 이후, 50 ㎖의 40 mM 트리소듐 시트레이트의 용액이 교반하는 용액에 신속히 첨가된다. 생성된 진한 포도주빛 용액이 25 내지 30분 동안 환류하에 유지되고, 열이 철회되고, 용액이 실온으로 냉각된다. 이후, 용액이 0.8 ㎛ 막 필터를 통해 여과되어, AuNC 용액이 제공된다. AuNC는 가시광선 분광법 및 투과 전자 현미경검사법을 이용하여 특성규명된다. AuNC는 520 nm에서 피크 흡수를 갖는 시트레이트에 의해 캡핑된 약 20 nm의 직경이다.
단계-2. AuNC로의 난알부민의 컨쥬게이션: 150 ㎕의 티올화된 난알부민(10 mM pH 9.0 카보네이트 완충액 중 10 μM)의 용액이 1 ㎖의 20 nm 직경의 시트레이트-캡핑된 금 나노운반체(1.16 nM)에 첨가되어, 2500:1의 티올 대 금의 몰 비가 생성된다. 혼합물이 1시간 동안 아르곤 하에서 실온에서 교반되어, 금 나노운반체 상에서 시트레이트에 의한 티올의 완전한 교환이 가능해진다. 이후, 표면 상에 난알부민을 갖는 AuNC가 30분 동안 12,000g에서의 원심분리에 의해 정제된다. 상청액이 따라내어진 후, AuNC-난알부민을 함유하는 펠렛이 펠렛화되고, 1× PBS 완충액으로 세척된다. 이후, 정제된 금-난알부민 나노운반체가 추가 분석 및 생물학적 검정을 위해 적합한 완충액에 재현탁된다.
실시예 11: 생체 내에서 DER P1 항원에 대한 관용원성 면역 반응 평가(예언적)
Balb/c 마우스를 불완전 프로인트(Freunds) 애쥬번트 중의 Der P1 항원으로 면역화시켜, CD4+ T-세포 증식을 유도하고, 이의 수준을 평가한다. 이후에, Der P1 항원의 MHC-클래스 II-제한 에피토프 및 면역억제제를 포함하는 본 발명의 조성물을 용량-의존적 방식으로 피하로 투여한다. 이어서, 동일한 마우스를 다시 Der P1 항원에 노출시키고, CD4+ T 세포 증식 수준을 다시 평가한다. 이어서, CD4+ T 세포 집단의 차이를 모니터하고, Der P1 항원을 사용한 이후의 공격시의 CD4+ T 세포 증식의 감소는 관용원성 면역 반응을 나타낸다.
실시예 12: 면역억제제 및 APC 제시가능 항원을 포함하는 합성 나노운반체를 사용한 생체내 관용원성 면역 반응 평가
합성 나노운반체 생성의 재료 및 방법
나노운반체 1
라파마이신을 TSZ CHEM(185 Wilson Street, Framingham, MA 01702; Product Catalogue # R1017)로부터 구입하였다. 3:1의 락티드:글리콜리드 비 및 0.75 dL/g의 고유 점도를 갖는 PLGA를 SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Product Code 7525 DLG 7A)로부터 구입하였다. 약 5,000 Da의 PEG 블록 및 약 20,000 Da의 PLA 블록을 갖는 PLA-PEG 블록 공중합체를 합성하였다. 폴리비닐 알콜(85 내지 89% 가수분해됨)을 EMD Chemicals(Product Number 1.41350.1001)로부터 구입하였다.
용액을 하기와 같이 제조하였다:
용액 1: 메틸렌 클로라이드 중 50 ㎎/㎖의 라파마이신. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 라파마이신을 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 2: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLGA. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLGA를 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 3: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLA-PEG. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLA-PEG를 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 4: 100 mM pH 8 포스페이트 완충액 중 50 ㎎/㎖의 폴리비닐 알콜.
수중유 에멀전을 사용하여 나노운반체를 제조하였다. 작은 압력 튜브에서 용액 1(0.2 ㎖), 용액 2(0.75 ㎖), 용액 3(0.25 ㎖) 및 용액 4(3 ㎖)를 조합하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 60초 동안 30% 진폭에서 음파처리하여 O/W 에멀전을 제조하였다. O/W 에멀전을 70 mM pH 8 인산염 완충 용액(30 ㎖)을 함유하는 비커에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하여, 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 나노운반체를 형성시켰다. 원심분리 튜브로 나노운반체 현탁액을 옮기고, 45분 동안 21,000×g 및 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 인산염 완충 염수에 펠렛을 재현탁시킴으로써 나노운반체의 일부를 세척하였다. 세척 절차를 반복하고, 펠렛을 약 10 ㎎/㎖의 최종 나노운반체 분산액으로 인산염 완충 염수에 재현탁시켰다.
나노운반체 크기를 동적 광산란에 의해 결정하였다. 나노운반체 내의 라파마이신의 양을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 현탁액 ㎖ 당 전체 건조-나노운반체 질량을 중량법에 의해 결정하였다.
나노운반체 2
난알부민 단백질의 T 및 B 세포 에피토프인 것으로 공지된 17개의 아미노산 펩티드인 난알부민 펩티드 323 내지 339를 Bachem Americas Inc.(3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505; Part # 4065609)로부터 구입하였다. 3:1의 락티드:글리콜리드 비 및 0.75 dL/g의 고유 점도를 갖는 PLGA를 SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Product Code 7525 DLG 7A)로부터 구입하였다. 약 5,000 Da의 PEG 블록 및 약 20,000 Da의 PLA 블록을 갖는 PLA-PEG 블록 공중합체를 합성하였다. 폴리비닐 알콜(85 내지 89% 가수분해됨)을 EMD Chemicals(Product Number 1.41350.1001)로부터 구입하였다.
용액을 하기와 같이 제조하였다:
용액 1: 희석 염산 수용액 중 20 ㎎/㎖의 난알부민 펩티드 323 내지 339. 용액을 실온에서 0.13M 염산 용액에 난알부민 펩티드를 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 2: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLGA. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLGA를 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 3: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLA-PEG. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLA-PEG를 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 4: 100 mM pH 8 포스페이트 완충액 중 50 ㎎/㎖의 폴리비닐 알콜.
일차 유중수 에멀전을 먼저 제조하였다. 작은 압력 튜브에서 용액 1(0.2 ㎖), 용액 2(0.75 ㎖), 및 용액 3(0.25 ㎖)을 조합하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 40초 동안 50% 진폭에서 음파처리하여 W1/O1을 제조하였다. 이후, 용액 4(3.0 ㎖)와 일차 W1/O1 에멀전을 조합하고, 10초 동안 볼텍싱하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 60초 동안 30% 진폭에서 음파처리하여 이차 에멀전(W1/O1/W2)을 제조하였다.
W1/O1/W2 에멀전을 70 mM pH 8 인산염 완충 용액(30 ㎖)을 함유하는 비커에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하여, 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 나노운반체를 형성시켰다. 원심분리 튜브로 나노운반체 현탁액을 옮기고, 35분 동안 75,600×g 및 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 인산염 완충 염수에 펠렛을 재현탁시킴으로써 나노운반체의 일부를 세척하였다. 세척 절차를 반복하고, 펠렛을 약 10 ㎎/㎖의 최종 나노운반체 분산액으로 인산염 완충 염수에 재현탁시켰다.
나노운반체 크기를 동적 광산란에 의해 결정하였다. 나노운반체 내의 펩티드의 양을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 현탁액 ㎖ 당 전체 건조-나노운반체 질량을 중량법에 의해 결정하였다.
나노운반체 3
심바스타틴을 LKT Laboratories, Inc.(2233 University Avenue West, St. Paul, MN 55114; Product Catalogue # S3449)로부터 구입하였다. 3:1의 락티드:글리콜리드 비 및 0.75 dL/g의 고유 점도를 갖는 PLGA를 SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Product Code 7525 DLG 7A)로부터 구입하였다. 약 5,000 Da의 PEG 블록 및 약 20,000 Da의 PLA 블록을 갖는 PLA-PEG 블록 공중합체를 합성하였다. 폴리비닐 알콜(85 내지 89% 가수분해됨)을 EMD Chemicals(Product Number 1.41350.1001)로부터 구입하였다.
용액을 하기와 같이 제조하였다:
용액 1: 메틸렌 클로라이드 중 50 ㎎/㎖의 심바스타틴. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 심바스타틴을 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 2: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLGA. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLGA를 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 3: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLA-PEG. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLA-PEG를 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 4: 100 mM pH 8 포스페이트 완충액 중 50 ㎎/㎖의 폴리비닐 알콜.
수중유 에멀전을 사용하여 나노운반체를 제조하였다. 작은 압력 튜브에서 용액 1(0.15 ㎖), 용액 2(0.75 ㎖), 용액 3(0.25 ㎖) 및 용액 4(3 ㎖)를 조합하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 60초 동안 30% 진폭에서 음파처리하여 O/W 에멀전을 제조하였다. O/W 에멀전을 70 mM pH 8 인산염 완충 용액(30 ㎖)을 함유하는 비커에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하여, 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 나노운반체를 형성시켰다. 원심분리 튜브로 나노운반체 현탁액을 옮기고, 35분 동안 75,600×g 및 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 인산염 완충 염수에 펠렛을 재현탁시킴으로써 나노운반체의 일부를 세척하였다. 세척 절차를 반복하고, 펠렛을 약 10 ㎎/㎖의 최종 나노운반체 분산액으로 인산염 완충 염수에 재현탁시켰다.
나노운반체 크기를 동적 광산란에 의해 결정하였다. 나노운반체 내의 펩티드 및 라파마이신의 양을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 현탁액 ㎖ 당 전체 건조-나노운반체 질량을 중량법에 의해 결정하였다.
나노운반체 4
난알부민 단백질의 T 및 B 세포 에피토프인 것으로 공지된 17개의 아미노산 펩티드인 난알부민 펩티드 323 내지 339를 Bachem Americas Inc.(3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505; Part # 4065609)로부터 구입하였다. 라파마이신을 TSZ CHEM(185 Wilson Street, Framingham, MA 01702; Product Catalogue # R1017)으로부터 구입하였다. 3:1의 락티드:글리콜리드 비 및 0.75 dL/g의 고유 점도를 갖는 PLGA를 SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Product Code 7525 DLG 7A)로부터 구입하였다. 약 5,000 Da의 PEG 블록 및 약 20,000 Da의 PLA 블록을 갖는 PLA-PEG 블록 공중합체를 합성하였다. 폴리비닐 알콜(85 내지 89% 가수분해됨)을 EMD Chemicals(Product Number 1.41350.1001)로부터 구입하였다.
용액을 하기와 같이 제조하였다:
용액 1: 희석 염산 수용액 중 20 ㎎/㎖의 난알부민 펩티드 323 내지 339. 용액을 실온에서 0.13M 염산 용액에 난알부민 펩티드를 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 2: 메틸렌 클로라이드 중 50 ㎎/㎖의 라파마이신. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 라파마이신을 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 3: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLGA. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLGA를 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 4: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLA-PEG. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLA-PEG를 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 5: 100 mM pH 8 포스페이트 완충액 중 50 ㎎/㎖의 폴리비닐 알콜.
일차 유중수 에멀전을 먼저 제조하였다. 작은 압력 튜브에서 용액 1(0.2 ㎖), 용액 2(0.2 ㎖), 용액 3(0.75 ㎖) 및 용액 4(0.25 ㎖)를 조합하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 40초 동안 50% 진폭에서 음파처리하여 W1/O1을 제조하였다. 이후, 용액 5(3.0 ㎖)와 일차 W1/O1 에멀전을 조합하고, 10초 동안 볼텍싱하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 60초 동안 30% 진폭에서 음파처리하여 이차 에멀전(W1/O1/W2)을 제조하였다.
W1/O1/W2 에멀전을 70 mM pH 8 인산염 완충 용액(30 ㎖)을 함유하는 비커에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하여, 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 나노운반체를 형성시켰다. 원심분리 튜브로 나노운반체 현탁액을 옮기고, 45분 동안 21,000×g 및 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 인산염 완충 염수에 펠렛을 재현탁시킴으로써 나노운반체의 일부를 세척하였다. 세척 절차를 반복하고, 펠렛을 약 10 ㎎/㎖의 최종 나노운반체 분산액으로 인산염 완충 염수에 재현탁시켰다.
나노운반체 크기를 동적 광산란에 의해 결정하였다. 나노운반체 내의 펩티드의 양을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 현탁액 ㎖ 당 전체 건조-나노운반체 질량을 중량법에 의해 결정하였다.
나노운반체 5
난알부민 단백질의 T 및 B 세포 에피토프인 것으로 공지된 17개의 아미노산 펩티드인 난알부민 펩티드 323 내지 339를 Bachem Americas Inc.(3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505; Part # 4065609)로부터 구입하였다. 심바스타틴을 LKT Laboratories, Inc.(2233 University Avenue West, St. Paul, MN 55114; Product Catalogue # S3449)로부터 구입하였다. 3:1의 락티드:글리콜리드 비 및 0.75 dL/g의 고유 점도를 갖는 PLGA를 SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Product Code 7525 DLG 7A)로부터 구입하였다. 약 5,000 Da의 PEG 블록 및 약 20,000 Da의 PLA 블록을 갖는 PLA-PEG 블록 공중합체를 합성하였다. 폴리비닐 알콜(85 내지 89% 가수분해됨)을 EMD Chemicals(Product Number 1.41350.1001)로부터 구입하였다.
용액을 하기와 같이 제조하였다:
용액 1: 희석 염산 수용액 중 20 ㎎/㎖의 난알부민 펩티드 323 내지 339. 용액을 실온에서 0.13M 염산 용액에 난알부민 펩티드를 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 2: 메틸렌 클로라이드 중 50 ㎎/㎖의 심바스타틴. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 심바스타틴을 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 3: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLGA. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLGA를 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 4: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLA-PEG. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLA-PEG를 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 5: 100 mM pH 8 포스페이트 완충액 중 50 ㎎/㎖의 폴리비닐 알콜.
일차 유중수 에멀전을 먼저 제조하였다. 작은 압력 튜브에서 용액 1(0.2 ㎖), 용액 2(0.15 ㎖), 용액 3(0.75 ㎖) 및 용액 4(0.25 ㎖)를 조합하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 40초 동안 50% 진폭에서 음파처리하여 W1/O1을 제조하였다. 이후, 용액 5(3.0 ㎖)와 일차 W1/O1 에멀전을 조합하고, 10초 동안 볼텍싱하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 60초 동안 30% 진폭에서 음파처리하여 이차 에멀전(W1/O1/W2)을 제조하였다.
W1/O1/W2 에멀전을 70 mM pH 8 인산염 완충 용액(30 ㎖)을 함유하는 비커에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하여, 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 나노운반체를 형성시켰다. 원심분리 튜브로 나노운반체 현탁액을 옮기고, 35분 동안 75,600×g 및 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 인산염 완충 염수에 펠렛을 재현탁시킴으로써 나노운반체의 일부를 세척하였다. 세척 절차를 반복하고, 펠렛을 약 10 ㎎/㎖의 최종 나노운반체 분산액으로 인산염 완충 염수에 재현탁시켰다.
나노운반체 크기를 동적 광산란에 의해 결정하였다. 나노운반체 내의 펩티드의 양을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 현탁액 ㎖ 당 전체 건조-나노운반체 질량을 중량법에 의해 결정하였다.
생체내 투여 1
B6.Cg-Tg(TcraTcrb)425Cbn/J(OTII) 및 C57BL/6(B6) 마우스로부터 비장을 수거하고, 기계적으로 분리하고, 70 μM 체를 통하여 따로 여과하여, 단일 세포 현탁액을 얻었다. 이어서, 정제된 CD4+CD25- 세포를 2-단계 과정으로 추출하였다. Miltenyi Biotec AutoMACS 자기적 세포 분류기를 사용하여, 비장 세포를 먼저 CD4+ T-세포 단리 키트 II로 표지하고, 미표지 분획을 CD25 제거 키트를 사용하여 CD25+ 세포를 제거하였다. 정제된 B6 세포를 정제된 OTII 세포와 동일한 농도로 혼합하기 전에, 세포내 염료, 카르복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르(CFSE)로 염색하였다. 이어서, 이들을 B6.SJL-Ptprc a /BoyAi(CD45.1) 수여자 마우스 내로 정맥내(i.v.) 주사하였다.
다음날, 수여자 CD45.1 마우스를 표적화된 관용원성 합성 백신 입자(t2SVP)로 처리하였다. 이들에 난알부민 펩티드(323-339)(OVA323-339), 라파마이신(Rapa) 및/또는 심바스타틴(Simva)의 조합물을 로딩하고, 피하(s.c.) 투여하였다.
상기 주사는 관용원성 처리가 되며, 각각 2주 간격으로 떨어진 4회 이상의 주사로 이어졌다. 처리 일정이 완료된 후에, 수여자 CD45.1 동물을 죽이고, 이들의 비장 및 슬와 림프절을 수거하고, 기계적으로 분리하고, 70 μM 체를 통하여 따로 여과하여, 단일 세포 현탁액을 얻었다. RBC 용해 완충제(Stem Cell Technologies)와의 인큐베이션에 의해 비장 세포에서 적혈구(RBC)를 제거하고, 비장 및 림프절 둘 모두에서 세포 계수를 수행하였다.
비장 또는 림프절 세포를 10U/㎖ IL-2가 보충된 CM(완전 배지)에서 배양하고, 96-웰 둥근 바닥(RB) 플레이트 내의 0.3×106개 세포/웰에서 OPII로 재자극시키고, 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션시켰다. 세포를 2일에 나누고, 5일에 수집하였다. 상청액을 수집하고, 동결시키고, 세포를 유세포분석에 의한 표현형 분석을 위해 염색하였다. 세포를 Becton Dickinson FacsCanto 유세포분석기 상에서 분석하였다.
생체내 투여 2
B6.Cg-Tg(TcraTcrb)425Cbn/J(OTII) 및 C57BL/6(B6) 마우스로부터 비장을 수거하고, 기계적으로 분리하고, 70 μM 체를 통하여 따로 여과하여, 단일 세포 현탁액을 얻었다. 이어서, 정제된 CD4+CD25- 세포를 Miltenyi Biotec AutoMACS 자기적 세포 분류기를 사용하여, 2-단계 과정으로 추출하였다. 비장 세포를 Miltenyi의 CD4+ T-세포 단리 키트 II로 표지하였다. 이어서, 미표지 CD4+ T-세포 분획에서 CD25 제거 키트를 사용하여 CD25+ 세포를 제거하였다. 정제된 CD4 세포를 정제된 OTII 세포와 동일한 농도로 혼합하기 전에, 세포내 염료, 카르복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르(CFSE)로 염색하였다. 이어서, 이들을 B6.SJL-Ptprc a /BoyAi(CD45.1) 수여자 마우스 내로 정맥내(i.v.) 주사하였다.
다음날, 수여자 CD45.1 마우스를 표적화된 관용원성 합성 백신 입자로 처리하였다. 이들에 난알부민 펩티드(323-339)(OVA323-339), 라파마이신(Rapa) 및 심바스타틴(Simva)의 조합물을 로딩하고, 피하(s.c.) 또는 정맥내(i.v.) 투여하였다.
처리 일정이 완료된 후에, 수여자 CD45.1 동물을 죽이고, 이들의 비장 및 슬와 림프절을 획득하고, 기계적으로 분리하고, 70 μM 체를 통하여 따로 여과하여, 단일 세포 현탁액을 얻었다. RBC 용해 완충제(Stem Cell Technologies)의 혼입에 의해 비장 세포에서 적혈구(RBC)를 제거하고, 비장 및 림프절 둘 모두에서 세포 계수를 수행하였다.
비장 또는 림프절 세포를 10U/㎖ IL-2가 보충된 CM(완전 배지)에서 배양하고, 96-웰 둥근 바닥(RB) 플레이트 내의 0.3×106개 세포/웰에서 OPII로 재자극시키고, 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션시켰다. 세포를 2일에 나누고, 5일에 수집하였다. 상청액을 수집하고, 동결시키고, 세포를 유세포분석에 의한 표현형 분석을 위해 염색하였다. 세포를 Becton Dickinson FacsCanto 유세포분석기 상에서 분석하였다.
결과
결과는 도 2 및 3에 나타나 있다(면역조절제 1: 라파마이신; 면역조절제 2: 심바스타틴). 도면은 생체내 효과를 보여주며, 면역억제제 분자와 함께 또는 이것 없이, 항원을 포함하는 합성 나노운반체 또는 단독의 항원에 비하여 항원 및 면역억제제를 포함하는 합성 나노운반체에 의해 이펙터 면역 세포의 항원-특이적 증식이 감소되는 것을 나타낸다.
실시예
13: 면역 반응에 대한 항원 및 면역억제제를 갖는 나노운반체의 효과 평가
재료 및 방법
나노운반체 1
난알부민 단백질의 T 및 B 세포 에피토프인 것으로 공지된 17개의 아미노산 펩티드인 난알부민 펩티드 323 내지 339를 Bachem Americas Inc.(3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505; Part # 4065609)로부터 구입하였다. 3:1의 락티드:글리콜리드 비 및 0.75 dL/g의 고유 점도를 갖는 PLGA를 SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Product Code 7525 DLG 7A)로부터 구입하였다. 약 5,000 Da의 PEG 블록 및 약 20,000 Da의 PLA 블록을 갖는 PLA-PEG 블록 공중합체를 합성하였다. 폴리비닐 알콜(85 내지 89% 가수분해됨)을 EMD Chemicals(Product Number 1.41350.1001)로부터 구입하였다.
용액을 하기와 같이 제조하였다:
용액 1: 희석 염산 수용액 중 20 ㎎/㎖의 난알부민 펩티드 323 내지 339. 용액을 실온에서 0.13M 염산 용액에 난알부민 펩티드를 용해시킴으로써 제조하였다. 용액 2: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLGA. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLGA를 용해시킴으로써 제조하였다. 용액 3: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLA-PEG. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLA-PEG를 용해시킴으로써 제조하였다. 용액 4: 100 mM pH 8 포스페이트 완충액 중 50 ㎎/㎖의 폴리비닐 알콜.
일차 유중수 에멀전을 먼저 제조하였다. 작은 압력 튜브에서 용액 1(0.2 ㎖), 용액 2(0.75 ㎖), 및 용액 3(0.25 ㎖)을 조합하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 40초 동안 50% 진폭에서 음파처리하여 W1/O1을 제조하였다. 이후, 용액 4(3.0 ㎖)와 일차 W1/O1 에멀전을 조합하고, 10초 동안 볼텍싱하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 60초 동안 30% 진폭에서 음파처리하여 이차 에멀전(W1/O1/W2)을 제조하였다. W1/O1/W2 에멀전을 70 mM pH 8 인산염 완충 용액(30 ㎖)을 함유하는 비커에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하여, 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 나노운반체를 형성시켰다. 원심분리 튜브로 나노운반체 현탁액을 옮기고, 35분 동안 75,600×g 및 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 인산염 완충 염수에 펠렛을 재현탁시킴으로써 나노운반체의 일부를 세척하였다. 세척 절차를 반복하고, 펠렛을 약 10 ㎎/㎖의 최종 나노운반체 분산액으로 인산염 완충 염수에 재현탁시켰다.
나노운반체 크기를 동적 광산란에 의해 결정하였다. 나노운반체 내의 펩티드의 양을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 현탁액 ㎖ 당 전체 건조-나노운반체 질량을 중량법에 의해 결정하였다.
나노운반체 2
난알부민 단백질의 T 및 B 세포 에피토프인 것으로 공지된 17개의 아미노산 펩티드인 난알부민 펩티드 323 내지 339를 Bachem Americas Inc.(3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505; Part # 4065609)로부터 구입하였다. 라파마이신을 TSZ CHEM(185 Wilson Street, Framingham, MA 01702; Product Catalogue # R1017)로부터 구입하였다. 3:1의 락티드:글리콜리드 비 및 0.75 dL/g의 고유 점도를 갖는 PLGA를 SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Product Code 7525 DLG 7A)로부터 구입하였다. 약 5,000 Da의 PEG 블록 및 약 20,000 Da의 PLA 블록을 갖는 PLA-PEG 블록 공중합체를 합성하였다. 폴리비닐 알콜(85 내지 89% 가수분해됨)을 EMD Chemicals(Product Number 1.41350.1001)로부터 구입하였다.
용액을 하기와 같이 제조하였다:
용액 1: 희석 염산 수용액 중 20 ㎎/㎖의 난알부민 펩티드 323 내지 339. 용액을 실온에서 0.13M 염산 용액에 난알부민 펩티드를 용해시킴으로써 제조하였다. 용액 2: 메틸렌 클로라이드 중 50 ㎎/㎖의 라파마이신. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 라파마이신을 용해시킴으로써 제조하였다. 용액 3: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLGA. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLGA를 용해시킴으로써 제조하였다. 용액 4: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLA-PEG. 용액을 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLA-PEG를 용해시킴으로써 제조하였다. 용액 5: 100 mM pH 8 포스페이트 완충액 중 50 ㎎/㎖의 폴리비닐 알콜.
일차 유중수 에멀전을 먼저 제조하였다. 작은 압력 튜브에서 용액 1(0.2 ㎖), 용액 2(0.2 ㎖), 용액 3(0.75 ㎖), 및 용액 4(0.25 ㎖)를 조합하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 40초 동안 50% 진폭에서 음파처리하여 W1/O1을 제조하였다. 이후, 용액 5(3.0 ㎖)와 일차 W1/O1 에멀전을 조합하고, 10초 동안 볼텍싱하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 60초 동안 30% 진폭에서 음파처리하여 이차 에멀전(W1/O1/W2)을 제조하였다. W1/O1/W2 에멀전을 70 mM pH 8 인산염 완충 용액(30 ㎖)을 함유하는 비커에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하여, 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 나노운반체를 형성시켰다. 원심분리 튜브로 나노운반체 현탁액을 옮기고, 45분 동안 21,000×g 및 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 인산염 완충 염수에 펠렛을 재현탁시킴으로써 나노운반체의 일부를 세척하였다. 세척 절차를 반복하고, 펠렛을 약 10 ㎎/㎖의 최종 나노운반체 분산액으로 인산염 완충 염수에 재현탁시켰다.
나노운반체 크기를 동적 광산란에 의해 결정하였다. 나노운반체 내의 펩티드 및 라파마이신의 양을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 현탁액 ㎖ 당 전체 건조-나노운반체 질량을 중량법에 의해 결정하였다.
면역화
동물에게 이들이 치료를 받는 것과 동시에 2주 마다 면역화를 제공하였다. 상기 그룹 각각을 유도된 Ig 역가를 변화시키는 다양한 처리의 능력을 시험하기 위해 서브그룹으로 나누었다. 대조군 서브그룹에는 관용원성 처리를 제공하지 않았다. 2개의 서브그룹에 단지 OVA323 -339 펩티드 또는 라파마이신과 조합된 OVA323 -339 펩티드를 갖는 나노운반체를 제공하였다.
하기 경로를 통해 면역화를 제공하였다(값은 동물마다의 값임): 둘 모두의 뒷다리에 피하로 20 ㎕/다리의 OVA+CpG(12.5㎍ OVA+10㎍ CpG). 관용원성 처리를 하기 경로를 통해 제공하였다(값은 동물마다의 값임): 200 ㎕ 나노운반체를 100㎍/㎖의 OVA323 -339 함량으로 제공하였다.
IgG
의 측정
IgG 항체의 수준을 측정하였다. 상기 수준은 일반적으로 알러지와 특히 관련된 IgE를 포함하는 면역글로불린을 나타낸다. PBS(Thermo Fisher, Catalog #37528) 중 차단제 카세인을 희석제로 사용하였다. 2리터의 10× PBS 스톡(PBS: OmniPur® 10× PBS 액체 농축물, 4L, EMD Chemicals, Catalog #6505) 및 18리터의 탈이온수에 10 ㎖의 Tween-20((Sigma, Catalog #P9416-100㎖)을 첨가하여 제조된 PBS 중 0.05% Tween-20을 세척 완충액으로 사용하였다. 5 ㎎/㎖의 스톡 농도의 OVA 단백질을 코팅 물질로 사용하였다. 5 ㎍/㎖로의 1:1000 희석을 작업 농도로 사용하였다. 검정 플레이트의 각각의 웰을 웰 당 100 ㎕ 희석된 OVA로 코팅하고, 플레이트를 밀봉 필름(VWR catalog #60941-120)으로 밀봉하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. Costar9017 96-웰 편평 바닥 플레이트를 검정 플레이트로서 사용하였다, Costar9017.
저-결합 폴리프로필렌 96-웰 플레이트 또는 튜브를 셋-업(set-up) 플레이트로 사용하였고, 여기서 검정 플레이트로 전달되기 전에 시료를 제조하였다. 셋업 플레이트는 어떠한 항원도 함유하지 않았고, 따라서 혈청 항체는 시료의 셋업 동안 플레이트에 결합하지 않았다. 항원-코팅된 플레이트가 시료를 제조하기 위해 사용된 경우 시료의 제조 또는 피페팅(pipetting) 동안 발생할 수 있는 결합을 최소화시키기 위해 셋업 플레이트를 시료 제조에 사용하였다. 셋업 플레이트에서 시료를 제조하기 전, 웰을 임의의 비특이적 결합을 차단하기 위해 희석제로 덮고, 플레이트를 밀봉하고, 밤새 4℃에서 인큐베이션하였다.
검정 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척하고, 마지막 세척 후 세척 완충액을 웰로부터 완전히 흡인하였다. 세척 후, 300 ㎕ 희석액을 검정 플레이트(들)의 각각의 웰에 첨가하여 비특이적 결합을 차단하고, 플레이트를 실온에서 적어도 2시간 인큐베이션하였다. 혈청 시료를 적절한 시작 희석으로 셋업 플레이트에서 제조하였다. 때때로, 시작 희석을 또한 희석액을 이용하여 1.5 ㎖ 튜브에서 제조하였다. 이용가능한 경우 이전 데이터를 기초로 하여 적절한 시작 희석을 결정하였다. 이전 데이터가 이용가능하지 않은 경우, 가장 낮은 시작 희석은 1:40이었다. 희석된 후, 혈청 시료의 시작 희석액의 200 ㎕를 셋업 플레이트의 적절한 웰로 옮겼다.
예시적 셋업 플레이트 설계는 다음과 같이 기재된다: 컬럼 2 및 11은 1 ㎍/㎖(1:4000 희석)으로 희석된 항-난알부민 단일클론 IgG2b 아이소형(AbCam, ab17291) 표준을 함유하였다. 컬럼 3 내지 10은 혈청 시료(적절한 희석액)를 함유하였다. 컬럼 1 및 12는 모서리 효과(edge effect)로 인한 측정의 임의의 편향을 피하기 위해 시료 또는 표준에 대해 사용하지 않았다. 대신, 컬럼 1 및 12는 200 ㎕ 희석액을 함유하였다. 1:40로 희석된 정상 마우스 혈청을 음성 대조군으로 사용하였다. 0.5㎎/㎖ 스톡(BD Bioscience)으로부터 1:500으로 희석된 항-마우스 IgG2a를 아이소형 대조군으로 사용하였다.
모든 시료가 셋업 플레이트에서 제조된 후, 플레이트를 밀봉하고, 검정 플레이트의 차단이 완료될때까지 4℃에서 저장하였다. 검정 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척하고, 세척 완충액을 마지막 세척 후에 완전히 흡인하였다. 세척 후, 100 ㎕의 희석액을 검정 플레이트의 B 내지 H 열에 모든 웰에 첨가하였다. 12-채널 피펫을 셋업 플레이트로부터 검정 플레이트로 시료를 전달하기 위해 사용하였다. 위아래로 3회 150 ㎕의 희석된 혈청을 피페팅함으로써 전달 전에 시료를 혼합하였다. 혼합 후, 150㎕의 각각의 시료를 셋업 플레이트로부터 전달하고, 각각의 검정 플레이트의 A열에 첨가하였다.
각각의 시료의 시작 희석액을 셋업 플레이트로부터 검정 플레이트의 A열로 전달한 후, 연속 희석액을 다음과 같이 검정 플레이트에서 피페팅하였다: 50 ㎕의 각각의 혈청 시료를 12-채널 피펫을 이용하여 A열로부터 제거하고, B열의 각각의 웰에 이전에 첨가된 100 ㎕의 희석액과 혼합하였다. 이러한 단계를 전체 플레이트 아래에서 반복하였다. 최종 열의 희석액을 피페팅한 후, 50 ㎕의 유체를 최종 열 내의 웰로부터 제거하고, 폐기하여, 검정 플레이트의 각각의 웰에서 100 ㎕의 최종 부피를 생성시켰다. 시료 희석액을 검정 플레이트에서 제조한 후, 플레이트를 적어도 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척하였다. 검출 항체(염소 항-마우스 항-IgG, HRP 컨쥬게이션됨, AbCam ab98717)를 희석액에서 1:1500(0.33 ㎍/㎖)로 희석하고, 100 ㎕의 희석된 항체를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 세척 완충액으로 3회 세척하였으며, 각각의 세척 단계는 적어도 30초의 적심 시간을 포함한다.
세척 후, 검출 기질을 웰에 첨가하였다. 동등부의 기질 A 및 기질 B(BD Biosciences TMB Substrate Reagent Set, catalog #555214)를 검정 플레이트로의 첨가 직전에 조합하였고, 100 ㎕의 혼합된 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하였고, 어두운 곳에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 10분의 기간 후 각각의 웰에 50 ㎕의 중지 용액(2N H2SO4)을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 웰의 광학 밀도(OD)를 570 nm에서의 공제와 함께 450 nm에서 플레이트 판독기 상에 중지 용액을 첨가한 직후에 평가하였다. 데이터 분석을 Molecular Device의 소프트웨어 SoftMax Pro v5.4를 이용하여 수행하였다. 일부 경우에, 4-파라미터 산정 곡선-적합 그래프를 x-축(log 스케일) 상의 희석 및 y-축(선형 스케일) 상의 OD 값을 이용하여 제조하였고, 각각의 시료에 대한 최대 절반 값(EC50)을 결정하였다. 배치 상단의 플레이트 주형을 조정하여 각각의 시료의 희석을 반영시켰다(컬럼 당 1).
OVA
+ 분열하는 B 세포 %의 결정
난알부민 + B-세포 분열을 유세포측정법에 의해 평가하였다. 실험 동물로부터의 비장세포를 장기간 세포 표지에 적합한 티올-반응성 형광 프로브인 Cell Tracker Orange(CTO)로 염색하고, 3일 동안 난알부민 단백질 또는 펩티드와 함께 37C, 5% CO2에서 완전 배지 중에서 배양하였다. 3일에, 세포를 세척하고, 항-CD16/32 항체로 차단한 후, B220 및 CD19에 특이적인 컨쥬게이션된 항체로 염색하였다. Alexa 647 컨쥬게이션된 난알부민 단백질을 또한 세포와 함께 인큐베이션하여, 난알부민 특이적 BCR을 표지하였다. CD19+ B220+ OVA-Alexa647+였던 상기 비장세포를 차별적 CTO 염색을 비교함으로써 증식에 대해 평가하였다. CTO 저(low)였던 것을 증식하는 난알부민+ B-세포로 표지하였고, CTO 고(high) 난알부민+ B-세포와 비교하여 백분율을 정량하였다.
결과
도 4는 ova 펩티드 및 면역억제제 라파마이신을 포함하는 합성 나노운반체의 투여를 이용한 항원-특이적 IgG 수준의 감소를 나타낸다. IgG 항체의 수준은 일반적으로 알러지 및 알러지 반응에서 특히 관련된 IgE 항체의 생성을 포함하는 항체 생성을 반영한다. 도 5는 또한 합성 나노운반체를 이용한 항원-특이적 B 세포의 수에서의 감소를 나타낸다. 이들 결과는 ova 펩티드(MHC 클래스 II-제한 에피토프를 포함함) 및 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체를 이용한 알러지 및 알러지 반응과 관련된 원치 않는 면역 반응에서의 감소를 나타낸다.
실시예
14:
알러지
천식에 대한 항원 및 면역억제제를 갖는 나노운반체의 효과 평가
나노운반체
나노운반체를 상기 제공된 방법(실시예 14)에 따라 제조하였다.
면역화
나노운반체를 해동하고, 평형화시켰다. 최초 희석액을 10× 스톡 용액으로 구성하고, OVA323 -339 중에 100㎍/㎖의 농도, 또는 1× 용액으로 추가로 희석시켰다. 이러한 1× 용액을 정맥내 주사 당 200㎕로 주사에 사용하였다. 동물을 OVA 단백질(OVA)로 면역화시키고, OVA323 -339 펩티드로 처리하여, B 세포 항원의 부재하에서 알러지 반응을 조절하는 나노운반체의 능력을 평가하였다. 면역화 경로는 다음과 같았다: 각각의 Balb/C 면역학적 나이브 암컷 마우스 당 400㎕ 중 10㎍의 OVA+ 4㎎의 백반(Alum) 복강내. 실험군은 각각 5 마리의 동물로 구성되었다. 비장 세포를 CFSE 또는 CTO를 이용하여 항원으로 재자극하여, Ag-특이적 증식의 양을 결정하였다.
특정 유형의 면역 세포의 수준
FCS 파일을 FlowJo 소프트웨어를 이용하여 분석하였다. 7AAD 양성 세포(사멸된 세포를 표지하는 핵 염료) 양성 세포를 배제시켰고, CD4, CD8, Gr-1, F4/80, B220, TCRb 및 CD11b의 발현에 좌우되는 세포 형태를 정량하였다.
T-세포 서브셋에 대한 게이팅(gating) 전략 → 7AAD- F4/80- GR-1- TCRb+ CD4+/- CD8+/-
B-세포 서브셋에 대한 게이팅 전략 → 7AAD- B220+ TCRb-
호산구에 대한 게이팅 전략 → 7AAD- F4/80- Gr-1+ TCRb- CD11b+ Gr-1+
분열하는
CD4
+ T 세포 %의 결정
난알부민 반응성 CD4+ T 세포의 빈도를 유세포측정법에 의해 계산하였다. 실험 동물로부터의 비장세포를 장기간 세포 표지에 적합한 티올-반응성 형광 프로브인 CFSE로 염색하고, 3일 동안 난알부민 단백질과 함께 37C, 5% CO2에서 완전 배지에서 배양하였다. 3일에, 세포를 세척하고, 항-CD16/32 항체로 차단한 후, TCR CD4 및 CD8a에 특이적인 컨쥬게이션된 항체로 염색하였다. TCR+CD4 또는 TCR+CD8a+였던 비장세포를 차별적 CFSE 염색을 비교함으로써 증식에 대해 평가하였다.
IgE 항체의 측정
IgE 항체를 제조처의 지침에 따라 MDBioproducts (Cat# M036005)에 의해 제공되는 마우스 OVA-IgE ELISA 키트를 사용하여 측정하였다.
결과
도 6 및 7은 알러지성 천식을 위한 동물 모델에서의 나노운반체의 효과를 나타낸다. 특히, 도 6은 OVA323 -339(MHC 클래스 II-제한 에피토프) 및 면역억제제를 포함하는 합성 나노운반체로 처리된 천식 모델 동물 대상체로부터의 세척 시료 내의 다양한 면역 세포의 수에서의 감소를 나타낸다. 도 7은 동일 처리의 결과로서 분열하는 CD4+ T 세포의 백분율에서의 감소를 나타낸다. 도 8은 항원-특이적 IgE 항체의 생성에서의 감소를 나타낸다.
SEQUENCE LISTING
<110> Selecta Biosciences, Inc.
Fraser, Christopher
Kishimoto, Takashi
Maldonado, Roberto
<120> TOLEROGENIC SYNTHETIC NANOCARRIERS FOR ALLERGY THERAPY
<130> S1681.70047WO00
<150> US 61/480,946
<151> 2011-04-29
<150> US 61/513,514
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<151> 2011-09-06
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<151> 2011-09-06
<150> US 61/531,194
<151> 2011-09-06
<150> US 61/531,204
<151> 2011-09-06
<150> US 61/531,209
<151> 2011-09-06
<150> US 61/531,215
<151> 2011-09-06
<160> 516
<170> PatentIn version 3.5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Allergen Cry j 2 epitope
<400> 15
Asp Ile Phe Ala Ser Lys Asn Phe His Leu Gln Lys Asn
1 5 10
<210> 16
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Allergen Cry j 2 epitope
<400> 16
Gly Ile Ile Ala Ala Tyr Gln Asn Pro Ala Ser Trp Lys
1 5 10
<210> 17
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Allergen Cry j 2 epitope
<400> 17
Lys Leu Thr Ser Gly Lys Ile Ala Ser Cys Leu Asn
1 5 10
<210> 18
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Allergen Cry j 2 epitope
<400> 18
Gln Phe Ala Lys Leu Thr Gly Phe Thr Leu Met Gly
1 5 10
<210> 19
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus allergen I/a; Asp f I/a epitope
<400> 19
Ile Asn Gln Gln Leu Asn Pro Lys
1 5
<210> 20
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus allergen I/a; Asp f I/a epitope
<400> 20
Ile Asn Gln Gln Leu Asn Pro Lys Thr Asn Lys Trp Glu Asp Lys
1 5 10 15
<210> 21
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus allergen I/a; Asp f I/a epitope
<400> 21
Leu Asn Pro Lys Thr Asn Lys Trp Glu Asp Lys
1 5 10
<210> 22
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus allergen I/a; Asp f I/a epitope
<400> 22
Thr Asn Lys Trp Glu Asp Lys
1 5
<210> 23
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus allergen I/a; Asp f I/a epitope
<400> 23
Leu Asn Pro Lys Thr Asn Lys Trp Glu Asp Lys Arg
1 5 10
<210> 24
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Allergen Mag epitope
<400> 24
Pro Arg Leu Ser Trp His Gln Tyr Thr Lys Arg Asp Ser Arg Glu
1 5 10 15
<210> 25
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Allergen Mag epitope
<400> 25
Thr Val Asp Leu Ile Ser Pro Val Thr Lys Arg Ala Ser Leu Lys
1 5 10 15
<210> 26
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Alpha-S1-casein precursor epitope
<400> 26
Ala Trp Tyr Tyr Val Pro Leu Gly Thr Gln Tyr Thr Asp Ala Pro Ser
1 5 10 15
Phe Ser
<210> 27
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Alpha-S1-casein precursor epitope
<400> 27
Asp Ala Tyr Pro Ser Gly Ala Trp Tyr Tyr Val Pro Leu Gly Thr Gln
1 5 10 15
Tyr Thr
<210> 28
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Alpha-S1-casein precursor epitope
<400> 28
Asp Ile Gly Ser Glu Ser Thr Glu Asp Gln Ala Met Glu Asp Ile Lys
1 5 10 15
Gln Met
<210> 29
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Alpha-S1-casein precursor epitope
<400> 29
Glu Asp Ile Lys Gln Met
1 5
<210> 30
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Alpha-S1-casein precursor epitope
<400> 30
Glu Pro Met Ile Gly Val Asn Gln Glu Leu Ala Tyr
1 5 10
<210> 31
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Alpha-S1-casein precursor epitope
<400> 31
Glu Pro Met Ile Gly Val Asn Gln Glu Leu Ala Tyr Phe Tyr Pro Glu
1 5 10 15
Leu Phe
<210> 32
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Arachis hypogaea Ara h 2.01 allergen epitope
<400> 32
Glu Leu Asn Glu Phe Glu Asn Asn Gln Arg Cys Met Cys Glu Ala Leu
1 5 10 15
Gln
<210> 33
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Arachis hypogaea Ara h 2.01 allergen epitope
<400> 33
Ser Gln Leu Glu Arg Ala Asn Leu Arg Pro Cys Glu Gln His Leu Met
1 5 10 15
<210> 34
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Cry j 1 precursor epitope
<400> 34
Gly Ala Thr Arg Asp Arg Pro Leu Trp Ile Ile Phe Ser Gly Asn
1 5 10 15
<210> 35
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Cry j 1 precursor epitope
<400> 35
Ile Phe Ser Gly Asn Met Asn Ile Lys Leu Lys Met Pro Met Tyr Ile
1 5 10 15
Ala Gly Tyr Lys
20
<210> 36
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Cry j 1 precursor epitope
<400> 36
Lys Met Pro Met Tyr Ile Ala Gly Tyr Lys Thr Phe Asp Gly Arg Gly
1 5 10 15
Ala Gln Val Tyr
20
<210> 37
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Cry j 1 precursor epitope
<400> 37
Leu Gly His Asp Asp Ala Tyr Ser Asp Asp Lys Ser Met Lys Val Thr
1 5 10 15
Val Ala Phe Asn
20
<210> 38
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Cry j 1 precursor epitope
<400> 38
Ser Gly Lys Tyr Glu Gly Gly Asn Ile Tyr Thr Lys Lys Glu Ala Phe
1 5 10 15
Asn Val Glu
<210> 39
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cochliobolus lunatus Cytochrome c epitope
<400> 39
Glu Asn Pro Lys Lys Tyr Ile Pro Gly Thr Lys
1 5 10
<210> 40
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cochliobolus lunatus Cytochrome c epitope
<400> 40
Gly Leu Phe Gly Arg Lys Thr Gly Ser Val Ala
1 5 10
<210> 41
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cochliobolus lunatus Cytochrome c epitope
<400> 41
Lys Ile Gly Pro Glu Leu His Gly Leu
1 5
<210> 42
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cochliobolus lunatus Cytochrome c epitope
<400> 42
Leu Lys Ala Gly Glu Gly Asn Lys Ile Gly Pro Glu
1 5 10
<210> 43
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cochliobolus lunatus Cytochrome c epitope
<400> 43
Leu Lys Lys Pro Lys Asp Arg Asn Asp Leu Ile
1 5 10
<210> 44
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Der f 2 allergen epitope
<400> 44
Gly Leu Glu Ile Asp Val Pro Gly Ile Asp Thr Asn Ala Cys His Phe
1 5 10 15
Val Lys
<210> 45
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Der f 2 allergen epitope
<400> 45
Pro Gly Ile Asp Thr Asn Ala Cys His Phe Val Lys Cys Pro Leu Val
1 5 10 15
Lys Gly Gln Gln
20
<210> 46
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Der p 1 allergen epitope
<400> 46
Arg Phe Gly Ile Ser Asn Tyr Cys Gln Ile Tyr Pro Pro Asn Ala Asn
1 5 10 15
Lys Ile Arg
<210> 47
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Der p 1 allergen epitope
<400> 47
Ala Val Asn Ile Val Gly Tyr Ser Asn Ala Gln Gly Val Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 48
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chironomus thummi globin Ctt 3-1 epitope
<400> 48
Phe Ala Gly Lys Asp Leu Glu Ser Ile Lys Gly Thr Ala Pro Phe Glu
1 5 10 15
Thr His Ala Asn
20
<210> 49
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chironomus thummi globin Ctt 3-1 epitope
<400> 49
Gly Thr Ala Pro Phe Glu Thr His Ala Asn Arg
1 5 10
<210> 50
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chironomus thummi globin Ctt 3-1 epitope
<400> 50
Lys Gly Thr Ala Pro Phe Glu Thr His Ala Asn Arg Ile Val Gly Phe
1 5 10 15
Phe Ser Lys Ile Ile
20
<210> 51
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chironomus thummi thummi Globin CTT-III epitope
<400> 51
Ala His Thr Asp Phe Ala Gly Ala Glu Ala Ala Trp Gly Ala Thr Leu
1 5 10 15
Asp Thr Phe Phe Gly
20
<210> 52
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chironomus thummi thummi Globin CTT-III epitope
<400> 52
Phe Ala Gly Lys Asp Leu Glu Ser Ile Lys Gly Thr Ala Pro Phe Glu
1 5 10 15
Ile His Ala Asn
20
<210> 53
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chironomus thummi thummi Globin CTT-III epitope
<400> 53
Val Asn Thr Phe Val Ala Ser His Lys Pro Arg Gly Val Thr His Asp
1 5 10 15
Gln Leu Asn Asn Phe
20
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chironomus thummi thummi Globin CTT-III precursor epitope
<400> 54
Ala Asp Pro Ser Ile Met Ala Lys
1 5
<210> 55
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chironomus thummi thummi Globin CTT-III precursor epitope
<400> 55
Ala Asp Pro Ser Ile Met Ala Lys Phe Thr Gln Phe Ala Gly Lys Asp
1 5 10 15
Leu Glu Ser Ile Lys
20
<210> 56
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chironomus thummi thummi Globin CTT-III precursor epitope
<400> 56
Ala Glu Ala Ala Trp
1 5
<210> 57
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chironomus thummi thummi Globin CTT-III precursor epitope
<400> 57
Ala Glu Ala Ala Trp Gly Ala Thr Leu Asp Thr Phe Phe Gly Met Ile
1 5 10 15
Phe Ser Lys Met
20
<210> 58
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chironomus thummi thummi Globin CTT-III precursor epitope
<400> 58
Ala Gly Phe Val Ser Tyr Met Lys
1 5
<210> 59
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phaseolus vulgaris Glycine-rich cell wall structural protein 1.8
precursor epitope
<400> 59
Gly Gly Tyr Gly Asp Gly Gly Ala His Gly Gly Gly Tyr Gly Gly
1 5 10 15
<210> 60
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Group V allergen Phl p 5 epitope
<400> 60
Ala Thr Pro Glu Ala Lys Tyr Asp Ala Tyr Val Ala Thr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 61
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Group V allergen Phl p 5 epitope
<400> 61
Phe Thr Val Phe Glu Ala Ala Phe Asn Asn Ala Ile Lys Ala Gly
1 5 10 15
<210> 62
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Group V allergen Phl p 5 epitope
<400> 62
Lys Tyr Asp Ala Tyr Val Ala Thr Leu Ser Glu Ala Leu Arg Ile
1 5 10 15
<210> 63
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Group V allergen Phl p 5 epitope
<400> 63
Pro Ala Asn Asp Lys Phe Thr Val Phe Glu Ala Ala Phe Asn Asn
1 5 10 15
<210> 64
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Group V allergen Phl p 5 epitope
<400> 64
Pro Lys Gly Gly Ala Glu Ser Ser Ser Lys Ala Ala Leu Thr Ser
1 5 10 15
<210> 65
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens KIAA1224 protein epitope
<400> 65
Asp Leu Glu Ser Tyr Leu Gln Leu Asn Cys Glu Arg Gly Thr Trp Arg
1 5 10 15
<210> 66
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lepidoglyphus destructor Lep D 2 precursor epitope
<400> 66
Lys Gly Glu Ala Leu Asp Phe Asn Tyr Gly Met Thr Ile Pro Ala
1 5 10 15
<210> 67
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Corylus avellana lipid transfer protein precursor epitope
<400> 67
Ala Gly Leu Pro Gly Lys Cys Gly Val Asn Ile Pro
1 5 10
<210> 68
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Corylus avellana lipid transfer protein precursor epitope
<400> 68
Ala Lys Gly Ile Ala Gly Leu Asn Pro Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 69
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Corylus avellana lipid transfer protein precursor epitope
<400> 69
Cys Gly Val Asn Ile Pro Tyr Lys Ile Ser Pro Ser
1 5 10
<210> 70
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Corylus avellana lipid transfer protein precursor epitope
<400> 70
Cys Lys Gly Val Arg Ala Val Asn Asp Ala Ser Arg
1 5 10
<210> 71
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Corylus avellana lipid transfer protein precursor epitope
<400> 71
Cys Val Leu Tyr Leu Lys Asn Gly Gly Val Leu Pro
1 5 10
<210> 72
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens Lipocalin 1 (tear prealbumin) epitope
<400> 72
Lys Pro Val Arg Gly Val Lys Leu Val Gly Arg Asp Pro Lys Asn Asn
1 5 10 15
<210> 73
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Mag3 epitope
<400> 73
Glu Phe Asn Thr Glu Phe Thr Ile His Ala Asp Lys Asn Asn Leu
1 5 10 15
<210> 74
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Mag3 epitope
<400> 74
Phe Thr Ile His Ala Asp Lys Asn Asn Leu Lys Met His Met Asp
1 5 10 15
<210> 75
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Mag3 epitope
<400> 75
Lys Met His Met Asp Phe Pro Asn Val Phe Gln Ala Asp Leu Thr
1 5 10 15
<210> 76
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Apium graveolens Major allergen Api g 1 epitope
<400> 76
Ala Leu Phe Lys Ala Leu Glu Ala Tyr Leu Ile Ala Asn
1 5 10
<210> 77
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Apium graveolens Major allergen Api g 1 epitope
<400> 77
Asp Ala Val Val Pro Glu Glu Asn Ile Lys Tyr Ala
1 5 10
<210> 78
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Apium graveolens Major allergen Api g 1 epitope
<400> 78
Asp Ile Leu Leu Gly Phe Ile Glu Ser Ile Glu Asn
1 5 10
<210> 79
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Apium graveolens Major allergen Api g 1 epitope
<400> 79
Gly Gly Ser Ile Cys Lys Thr Thr Ala Ile Phe His
1 5 10
<210> 80
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Apium graveolens Major allergen Api g 1 epitope
<400> 80
Gly Val Gln Thr His Val Leu Glu Leu Thr Ser Ser
1 5 10
<210> 81
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus Major allergen Asp f 2 precursor epitope
<400> 81
Phe Gly Asn Arg Pro Thr Met Glu Ala Val Gly Ala Tyr Asp Val
1 5 10 15
<210> 82
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus Major allergen Asp f 2 precursor epitope
<400> 82
Met Glu Ala Val Gly Ala Tyr Asp Val Ile Val Asn Gly Asp Lys
1 5 10 15
<210> 83
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Canis lupus familiaris Major allergen Can f 1 precursor epitope
<400> 83
Ala Leu Glu Asp Phe Arg Glu Phe Ser Arg Ala Lys Gly Leu Asn Gln
1 5 10 15
<210> 84
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Canis lupus familiaris Major allergen Can f 1 precursor epitope
<400> 84
Asp Gln Glu Val Pro Glu Lys Pro Asp Ser Val Thr Pro Met Ile Leu
1 5 10 15
<210> 85
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Corylus avellana major allergen Cor a 1.0401 epitope
<400> 85
Ala Gly Lys Glu Lys Ala Ala Gly Leu Phe Lys Ala
1 5 10
<210> 86
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Corylus avellana major allergen Cor a 1.0401 epitope
<400> 86
Ala Gly Leu Phe Lys Ala Val Glu Ala Tyr Leu Leu
1 5 10
<210> 87
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Corylus avellana major allergen Cor a 1.0401 epitope
<400> 87
Ala Pro Gln His Phe Thr Ser Ala Glu Asn Leu Glu
1 5 10
<210> 88
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Corylus avellana major allergen Cor a 1.0401 epitope
<400> 88
Ala Arg Leu Phe Lys Ser Phe Val Leu Asp Ala Asp
1 5 10
<210> 89
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Corylus avellana major allergen Cor a 1.0401 epitope
<400> 89
Glu Ile Asp His Ala Asn Phe Lys Tyr Cys Tyr Ser
1 5 10
<210> 90
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Daucus carota Major allergen Dau c 1 epitope
<400> 90
Ala Leu Phe Lys Ala Ile Glu Ala Tyr Leu Ile Ala Asn
1 5 10
<210> 91
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Equus caballus Major allergen Equ c 1 precursor epitope
<400> 91
Asp Gly Tyr Asn Val Phe Arg Ile Ser Glu Phe Glu Asn Asp Glu His
1 5 10 15
<210> 92
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Equus caballus Major allergen Equ c 1 precursor epitope
<400> 92
Asp Lys Asp Arg Pro Phe Gln Leu Phe Glu Phe Tyr Ala Arg Glu Pro
1 5 10 15
<210> 93
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Equus caballus Major allergen Equ c 1 precursor epitope
<400> 93
Asp Leu Thr Lys Ile Asp Arg Cys Phe Gln Leu Arg Gly Asn Gly Val
1 5 10 15
<210> 94
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Equus caballus Major allergen Equ c 1 precursor epitope
<400> 94
Asp Arg Pro Phe Gln Leu Phe Glu Phe Tyr Ala Arg Glu Pro Asp Val
1 5 10 15
<210> 95
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Equus caballus Major allergen Equ c 1 precursor epitope
<400> 95
Asp Val Ser Pro Glu Ile Lys Glu Glu Phe Val Lys Ile Val Gln Lys
1 5 10 15
<210> 96
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Felis catus major allergen I epitope
<400> 96
Glu Asn Ala Arg Ile Leu Lys Asn Cys Val Asp Ala Lys Met Thr Glu
1 5 10 15
Glu
<210> 97
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Felis catus major allergen I epitope
<400> 97
Arg Asp Val Asp Leu Phe Leu Thr Gly Thr Pro Asp Glu Tyr Val Glu
1 5 10 15
Gln
<210> 98
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Felis catus major allergen I epitope
<400> 98
Thr Gly Thr Pro Asp Glu Tyr Val Glu Gln Val Ala Gln Tyr Lys Ala
1 5 10 15
Leu
<210> 99
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Felis catus Major allergen I polypeptide chain 1 precursor
epitope
<400> 99
Asp Val Asp Leu Phe Leu Thr Gly Thr Pro Asp Glu Tyr Val Glu Gln
1 5 10 15
Val
<210> 100
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Felis catus Major allergen I polypeptide chain 1 precursor
epitope
<400> 100
Glu Ile Cys Pro Ala Val Lys Arg Asp Val Asp Leu Phe Leu Thr Gly
1 5 10 15
Thr
<210> 101
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Felis catus Major allergen I polypeptide chain 1 precursor
epitope
<400> 101
Glu Gln Val Ala Gln Tyr Lys Ala Leu Pro Val Val Leu Glu Asn Ala
1 5 10 15
<210> 102
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Felis catus Major allergen I polypeptide chain 1 precursor
epitope
<400> 102
Lys Ala Leu Pro Val Val Leu Glu Asn Ala Arg Ile Leu Lys Asn Cys
1 5 10 15
Val
<210> 103
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Felis catus Major allergen I polypeptide chain 1 precursor
epitope
<400> 103
Leu Phe Leu Thr Gly Thr Pro Asp Glu Tyr Val Glu Gln Val Ala Gln
1 5 10 15
Tyr
<210> 104
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Felis catus major allergen I, polypeptide chain 1 epitope
<400> 104
Lys Glu Asn Ala Leu Ser Leu Leu Asp Lys Ile Tyr Thr Ser Pro Leu
1 5 10 15
<210> 105
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Felis catus major allergen I, polypeptide chain 1 epitope
<400> 105
Lys Met Thr Glu Glu Asp Lys Glu Asn Ala Leu Ser Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
<210> 106
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Malus x domestica Major allergen Mal d 1 epitope
<400> 106
Gly Leu Phe Lys Leu Ile Glu Ser Tyr Leu Lys Asp His Pro Asp
1 5 10 15
<210> 107
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus avium Major allergen Pru av 1 epitope
<400> 107
Asn Leu Phe Lys Leu Ile Glu Thr Tyr Leu Lys Gly His Pro Asp
1 5 10 15
<210> 108
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Major latex allergen Hev b 5 epitope
<400> 108
Ala Ala Pro Ala Glu Gly Glu Lys Pro Ala Glu Glu Glu Lys Pro Ile
1 5 10 15
Thr Glu Ala Ala
20
<210> 109
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Major latex allergen Hev b 5 epitope
<400> 109
Ala Glu Glu Glu Lys Pro Ile Thr Glu Ala Ala Glu Thr Ala Thr Thr
1 5 10 15
Glu Val Pro Val
20
<210> 110
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Major latex allergen Hev b 5 epitope
<400> 110
Ala Pro Ala Glu Pro Glu Ala Pro Ala Pro Glu Thr Glu Lys Ala Glu
1 5 10 15
Glu Val Glu Lys
20
<210> 111
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Major latex allergen Hev b 5 epitope
<400> 111
Ala Pro Glu Ala Asp Gln Thr Thr Pro Glu Glu Lys Pro Ala Glu Pro
1 5 10 15
Glu Pro Val Ala
20
<210> 112
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Major latex allergen Hev b 5 epitope
<400> 112
Ala Ser Glu Gln Glu Thr Ala Asp Ala Thr Pro Glu Lys Glu Glu Pro
1 5 10 15
Thr Ala Ala Pro
20
<210> 113
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Major mite fecal allergen Der p 1
epitope
<400> 113
Tyr Ala Tyr Val Ala Arg Glu Gln Ser Cys Arg
1 5 10
<210> 114
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Major mite fecal allergen Der p 1
epitope
<400> 114
Ala Leu Ala Gln Thr His Thr Ala Ile Ala Val Ile Ile Gly Ile Lys
1 5 10 15
Asp Leu Asp
<210> 115
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Olea europaea Major pollen allergen epitope
<400> 115
Glu Asp Ile Pro Gln Pro Pro Val Ser Gln Phe His Ile Gln Gly Gln
1 5 10 15
Val Tyr Cys Asp Thr Cys Arg Ala Gly Phe Ile Thr Glu Leu Ser Glu
20 25 30
Phe Ile Pro
35
<210> 116
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Olea europaea Major pollen allergen epitope
<400> 116
Gly Ala Ser Leu Arg Leu Gln Cys Lys Asp Lys Glu Asn Gly Asp Val
1 5 10 15
Thr Phe Thr Glu Val Gly Tyr Thr Arg Ala Glu Gly Leu Tyr Ser
20 25 30
<210> 117
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Olea europaea Major pollen allergen epitope
<400> 117
Gly Thr Thr Arg Thr Val Asn Pro Leu Gly Phe Phe Lys Lys Glu Ala
1 5 10 15
Leu Pro Lys Cys Ala Gln Val Tyr Asn Lys Leu Gly Met Tyr Pro Pro
20 25 30
Asn Met
<210> 118
<211> 53
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Olea europaea Major pollen allergen epitope
<400> 118
Leu Val Glu Arg Asp His Lys Asn Glu Phe Cys Glu Ile Thr Leu Ile
1 5 10 15
Ser Ser Gly Arg Lys Asp Cys Asn Glu Ile Pro Thr Glu Gly Trp Ala
20 25 30
Lys Pro Ser Leu Lys Phe Lys Leu Asn Thr Val Asn Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Thr Val Asn Pro Leu
50
<210> 119
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Olea europaea Major pollen allergen epitope
<400> 119
Met Leu Val Glu Arg Asp His Lys Asn Glu Phe Cys Glu Ile Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Ser Gly Arg Lys Asp Cys Asn Glu Ile Pro Thr Glu Gly Trp
20 25 30
Ala
<210> 120
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artemisia vulgaris Major pollen allergen Art v 1 precursor
epitope
<400> 120
Ala Gly Gly Ser Pro Ser Pro Pro Ala Asp Gly Gly
1 5 10
<210> 121
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artemisia vulgaris Major pollen allergen Art v 1 precursor
epitope
<400> 121
Ala Gly Ser Lys Leu Cys Glu Lys Thr Ser Lys Thr
1 5 10
<210> 122
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artemisia vulgaris Major pollen allergen Art v 1 precursor
epitope
<400> 122
Cys Asp Lys Lys Cys Ile Glu Trp Glu Lys Ala Gln
1 5 10
<210> 123
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artemisia vulgaris Major pollen allergen Art v 1 precursor
epitope
<400> 123
Asp Gly Gly Ser Pro Pro Pro Pro Ala Asp Gly Gly
1 5 10
<210> 124
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artemisia vulgaris Major pollen allergen Art v 1 precursor
epitope
<400> 124
Glu Lys Thr Ser Lys Thr Tyr Ser Gly Lys Cys Asp
1 5 10
<210> 125
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Betula pendula Major pollen allergen Bet v 1-A epitope
<400> 125
Ala Ala Arg Leu Phe Lys Ala Phe Ile Leu Asp Gly
1 5 10
<210> 126
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Betula pendula Major pollen allergen Bet v 1-A epitope
<400> 126
Ala Ala Arg Leu Phe Lys Ala Phe Ile Leu Asp Gly Asp Asn Leu
1 5 10 15
<210> 127
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Betula pendula Major pollen allergen Bet v 1-A epitope
<400> 127
Ala Glu Gln Val Lys Ala Ser Lys Glu Met Gly Glu
1 5 10
<210> 128
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Betula pendula Major pollen allergen Bet v 1-A epitope
<400> 128
Ala Phe Ile Leu Asp Gly Asp Asn Leu Phe Pro Lys Val Ala Pro Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ser Ser Val
20
<210> 129
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Betula pendula Major pollen allergen Bet v 1-A epitope
<400> 129
Ala Ile Ser Ser Val Glu Asn Ile Glu Gly Asn Gly
1 5 10
<210> 130
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Betula pendula Major pollen allergen Bet v 1-A epitope
<400> 130
Glu Thr Leu Leu Arg Ala Val Glu Ser Tyr Leu Leu Ala His Ser
1 5 10 15
<210> 131
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Betula pendula Major pollen allergen Bet v 1-F/I epitope
<400> 131
Gly Glu Thr Leu Leu Arg Ala Val Glu Ser Tyr Leu Leu Ala His Ser
1 5 10 15
<210> 132
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chamaecyparis obtusa Major pollen allergen Cha o 1 precursor
epitope
<400> 132
Ala Asn Asn Asn Tyr Asp Pro Trp Ser Ile Tyr Ala Ile Gly Gly Ser
1 5 10 15
Ser Asn Pro Thr
20
<210> 133
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chamaecyparis obtusa Major pollen allergen Cha o 1 precursor
epitope
<400> 133
Ala Ser Thr Gly Val Thr Ile Ser Asn Asn His Phe Phe Asn His His
1 5 10 15
Lys Val Met Leu
20
<210> 134
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chamaecyparis obtusa Major pollen allergen Cha o 1 precursor
epitope
<400> 134
Cys Ala Asn Trp Val Trp Arg Ser Thr Gln Asp Ser Phe Asn Asn Gly
1 5 10 15
Ala Tyr Phe Val
20
<210> 135
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chamaecyparis obtusa Major pollen allergen Cha o 1 precursor
epitope
<400> 135
Asp Ala Ile Thr Met Arg Asn Val Thr Asp Val Trp Ile Asp His Asn
1 5 10 15
Ser Leu Ser Asp
20
<210> 136
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chamaecyparis obtusa Major pollen allergen Cha o 1 precursor
epitope
<400> 136
Asp Ala Asn Trp Asp Gln Asn Arg Met Lys Leu Ala Asp Cys Ala Val
1 5 10 15
Gly Phe Gly Ser
20
<210> 137
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cynodon dactylon Major pollen allergen Cyn d 1 epitope
<400> 137
Ala Ile Gly Asp Lys Pro Gly Pro Asn Ile Thr Ala Thr Tyr Gly Asn
1 5 10 15
Lys Trp Leu Glu
20
<210> 138
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cynodon dactylon Major pollen allergen Cyn d 1 epitope
<400> 138
Cys Tyr Glu Ile Lys Cys Lys Glu Pro Val Glu Cys Ser Gly Glu Pro
1 5 10 15
Val Leu Val Lys
20
<210> 139
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cynodon dactylon Major pollen allergen Cyn d 1 epitope
<400> 139
Asp His Gly Gly Ala Cys Gly Tyr Lys Asp Val Asp Lys Pro Pro Phe
1 5 10 15
Asp Gly Met Thr
20
<210> 140
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cynodon dactylon Major pollen allergen Cyn d 1 epitope
<400> 140
Glu Gly Gly Ala His Leu Val Gln Asp Asp Val Ile Pro Ala Asn Trp
1 5 10 15
Lys Pro Asp Thr
20
<210> 141
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cynodon dactylon Major pollen allergen Cyn d 1 epitope
<400> 141
Phe Lys Asp Gly Leu Gly Cys Gly Ala Cys Tyr Glu Ile Lys Cys Lys
1 5 10 15
Glu Pro Val Glu
20
<210> 142
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Major pollen allergen Phl p 4 precursor epitope
<400> 142
Phe Ala Glu Tyr Lys Ser Asp Tyr Val Tyr Gln Pro Phe Pro Lys
1 5 10 15
<210> 143
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Major pollen allergen Phl p 4 precursor epitope
<400> 143
Met Leu Leu Arg Lys Tyr Gly Ile Ala Ala Glu Asn Val Ile Asp
1 5 10 15
<210> 144
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Major pollen allergen Phl p 4 precursor epitope
<400> 144
Asn Ser Phe Lys Pro Phe Ala Glu Tyr Lys Ser Asp Tyr Val Tyr
1 5 10 15
<210> 145
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rattus norvegicus Major urinary protein precursor epitope
<400> 145
Ala Ser Asn Lys Arg Glu Lys Ile Glu Glu Asn Gly Ser Met Arg Val
1 5 10 15
Phe Met Gln His
20
<210> 146
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rattus norvegicus Major urinary protein precursor epitope
<400> 146
Asp Ile Lys Glu Lys Phe Ala Lys Leu Cys Glu Ala His Gly Ile Thr
1 5 10 15
Arg Asp Asn Ile
20
<210> 147
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rattus norvegicus Major urinary protein precursor epitope
<400> 147
Glu Glu Ala Ser Ser Thr Arg Gly Asn Leu Asp Val Ala Lys Leu Asn
1 5 10 15
Gly Asp Trp Phe
20
<210> 148
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rattus norvegicus Major urinary protein precursor epitope
<400> 148
Glu Glu Asn Gly Ser Met Arg Val Phe Met Gln His Ile Asp Val Leu
1 5 10 15
Glu Asn Ser Leu
20
<210> 149
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rattus norvegicus Major urinary protein precursor epitope
<400> 149
Glu Asn Ser Leu Gly Phe Lys Phe Arg Ile Lys Glu Asn Gly Glu Cys
1 5 10 15
Arg Glu Leu Tyr
20
<210> 150
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Mite group 2 allergen Der f 2 precursor
epitope
<400> 150
Asp Ile Lys Tyr Thr Trp Asn Val Pro Lys Ile Ala Pro Lys Ser Glu
1 5 10 15
Asn Val Val Val Thr
20
<210> 151
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Mite group 2 allergen Der f 2 precursor
epitope
<400> 151
Asp Asn Gly Val Leu Ala Cys Ala Ile Ala Thr His Gly Lys Ile Arg
1 5 10 15
Asp
<210> 152
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Mite group 2 allergen Der f 2 precursor
epitope
<400> 152
Glu Ala Leu Phe Asp Ala Asn Gln Asn Thr Lys Thr Ala Lys Ile Glu
1 5 10 15
Ile Lys Ala Ser Leu
20
<210> 153
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Mite group 2 allergen Der f 2 precursor
epitope
<400> 153
Gln Tyr Asp Ile Lys Tyr Thr Trp Asn Val Pro Lys Ile Ala Pro Lys
1 5 10 15
Ser Glu Asn Val Val Val Thr Val Lys Leu Ile Gly Asp Asn Gly Val
20 25 30
Leu Ala Cys Ala Ile Ala Thr His Gly Lys Ile Arg Asp
35 40 45
<210> 154
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Mite group 2 allergen Der f 2 precursor
epitope
<400> 154
Thr Lys Thr Ala Lys Ile Glu Ile Lys Ala Ser Leu Asp Gly Leu Glu
1 5 10 15
Ile Asp Val
<210> 155
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Mite group 2 allergen Der p 2
epitope
<400> 155
Ala Ser Ile Asp Gly Leu Gly Val Asp Val Pro Gly Ile Asp
1 5 10
<210> 156
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Mite group 2 allergen Der p 2
epitope
<400> 156
Phe Glu Ala Val Gln Asn Thr Lys Thr Ala Lys Ile Glu Ile Lys
1 5 10 15
<210> 157
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Mite group 2 allergen Der p 2
epitope
<400> 157
Arg Gly Lys Pro Pro Gln Leu Glu Ala Val Phe Glu Ala Val Gln Asn
1 5 10 15
Thr
<210> 158
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Mite group 2 allergen Der p 2
precursor epitope
<400> 158
Cys His Gly Ser Glu Pro Cys Ile Ile His Arg Gly Lys Pro Phe
1 5 10 15
<210> 159
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Mite group 2 allergen Der p 2
precursor epitope
<400> 159
Cys Pro Leu Val Lys Gly Gln Gln Tyr Asp Ile Lys Tyr Thr Trp Asn
1 5 10 15
Val Pro Lys Ile Ala Pro Lys Ser Glu Asn Val
20 25
<210> 160
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Mite group 2 allergen Der p 2
precursor epitope
<400> 160
Asp Ile Lys Tyr Thr Trp Asn Val Pro Lys Ile Ala Pro Lys Ser Glu
1 5 10 15
Asn Val Val Val Thr Val Lys Val Met Gly
20 25
<210> 161
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Mite group 2 allergen Der p 2
precursor epitope
<400> 161
Asp Gln Val Asp Val Lys Asp Cys Ala Asn His Glu Ile Lys Lys
1 5 10 15
<210> 162
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Mite group 2 allergen Der p 2
precursor epitope
<400> 162
Asp Gln Val Asp Val Lys Asp Cys Ala Asn His Glu Ile Lys Lys Val
1 5 10 15
Leu Val Pro Gly
20
<210> 163
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lepidoglyphus destructor Mite group 2 allergen Lep d 2 precursor
epitope
<400> 163
Asp His Gly Val Met Ala Cys Gly Thr Val His Gly Gln Val Glu
1 5 10 15
<210> 164
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lepidoglyphus destructor Mite group 2 allergen Lep d 2 precursor
epitope
<400> 164
Gly Cys Lys Phe Ile Lys Cys Pro Val Lys Lys Gly Glu Ala Leu
1 5 10 15
<210> 165
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lepidoglyphus destructor Mite group 2 allergen Lep d 2 precursor
epitope
<400> 165
Gly Glu Lys Met Thr Leu Glu Ala Lys Phe Ala Ala Asn Gln Asp
1 5 10 15
<210> 166
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lepidoglyphus destructor Mite group 2 allergen Lep d 2 precursor
epitope
<400> 166
Gly Glu Val Thr Glu Leu Asp Ile Thr Gly Cys Ser Gly Asp Thr
1 5 10 15
<210> 167
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lepidoglyphus destructor Mite group 2 allergen Lep d 2 precursor
epitope
<400> 167
Gly Lys Met Thr Phe Lys Asp Cys Gly His Gly Glu Val Thr Glu
1 5 10 15
<210> 168
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens Neurofilament heavy polypeptide (NF-H)
(Neurofilament triplet H protein) (200 kDa neurofilament protein)
epitope
<400> 168
Tyr Gln Glu Ala Ile Gln Gln Leu Asp Ala Glu Leu Arg Asn Thr Lys
1 5 10 15
<210> 169
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus persica Non-specific lipid-transfer protein 1 epitope
<400> 169
Ala Ala Ala Leu Pro Gly Lys Cys Gly Val
1 5 10
<210> 170
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus persica Non-specific lipid-transfer protein 1 epitope
<400> 170
Ala Cys Cys Asn Gly Ile Arg Asn Val Asn
1 5 10
<210> 171
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus persica Non-specific lipid-transfer protein 1 epitope
<400> 171
Ala Pro Cys Ile Pro Tyr Val Arg Gly Gly
1 5 10
<210> 172
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus persica Non-specific lipid-transfer protein 1 epitope
<400> 172
Ile Arg Asn Val Asn Asn Leu Ala Arg Thr
1 5 10
<210> 173
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus persica Non-specific lipid-transfer protein 1 epitope
<400> 173
Ile Ser Ala Ser Thr Asn Cys Ala Thr Val Lys
1 5 10
<210> 174
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus persica Non-specific lipid-transfer protein 1 epitope
<400> 174
Asn Leu Ala Arg Thr Thr Pro Asp Arg Gln
1 5 10
<210> 175
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gallus gallus Ovalbumin epitope
<400> 175
Cys Phe Asp Val Phe Lys Glu Leu Lys Val
1 5 10
<210> 176
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gallus gallus Ovalbumin epitope
<400> 176
Gly Ser Ile Gly Ala Ala Ser Met Glu Phe
1 5 10
<210> 177
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gallus gallus Ovalbumin epitope
<400> 177
Ile Gly Leu Phe Arg Val Ala Ser Met Ala Ser Glu Lys Met Lys Ile
1 5 10 15
Leu Glu
<210> 178
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gallus gallus Ovalbumin epitope
<400> 178
Ile Lys His Ile Ala Thr Asn Ala Val Leu Phe Phe Gly Arg Cys Val
1 5 10 15
Ser Pro
<210> 179
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gallus gallus Ovalbumin epitope
<400> 179
Ile Met Ser Ala Leu Ala Met Val Tyr Leu Gly Ala Lys
1 5 10
<210> 180
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gallus gallus Ovomucoid precursor epitope
<400> 180
Ala Glu Val Asp Cys Ser Arg Phe Pro Asn Ala Thr Asp Lys
1 5 10
<210> 181
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gallus gallus Ovomucoid precursor epitope
<400> 181
Ala Thr Asp Lys Glu Gly Lys Asp Val Leu Val Cys Asn Lys
1 5 10
<210> 182
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gallus gallus Ovomucoid precursor epitope
<400> 182
Ala Val Val Glu Ser Asn Gly Thr Leu Thr Leu Ser His Phe Gly Lys
1 5 10 15
Cys
<210> 183
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gallus gallus Ovomucoid precursor epitope
<400> 183
Cys Leu Leu Cys Ala Tyr Ser Ile Glu Phe Gly Thr Asn Ile Ser Lys
1 5 10 15
<210> 184
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gallus gallus Ovomucoid precursor epitope
<400> 184
Asp Asn Glu Cys Leu Leu Cys Ala His Lys Val Glu Gln Gly Ala Ser
1 5 10 15
Val Asp Lys Arg
20
<210> 185
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Musa acuminata pectate lyase epitope
<400> 185
Gly His Ser Asp Glu Leu Thr Ser Asp Lys Ser Met Gln Val Thr Ile
1 5 10 15
<210> 186
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Zinnia violacea Pectate lyase precursor epitope
<400> 186
Gly His Ser Asp Ser Tyr Thr Gln Asp Lys Asn Met Gln Val Thr Ile
1 5 10 15
<210> 187
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Peptidase 1 precursor (Major mite fecal
allergen Der f 1) (Allergen Der f I) epitope
<400> 187
Asp Gly Arg Thr Ile Ile Gln His Asp Asn Gly Tyr Gln Pro Asn Tyr
1 5 10 15
His Ala Val Asn Ile
20
<210> 188
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Peptidase 1 precursor (Major mite fecal
allergen Der f 1) (Allergen Der f I) epitope
<400> 188
Asp Leu Arg Ser Leu Arg Thr Val Thr Pro Ile Arg Met Gln Gly Gly
1 5 10 15
Cys Gly Ser
<210> 189
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Peptidase 1 precursor (Major mite fecal
allergen Der f 1) (Allergen Der f I) epitope
<400> 189
Gly Cys Gly Ser Cys Trp Ala Phe Ser Gly Val Ala Ala Thr Glu Ser
1 5 10 15
Ala Tyr Leu
<210> 190
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Peptidase 1 precursor (Major mite fecal
allergen Der f 1) (Allergen Der f I) epitope
<400> 190
Ile Arg Glu Ala Leu Thr Gln Thr His Thr Ala Ile Ala Val Ile Ile
1 5 10 15
Gly Ile Lys Asp Leu
20
<210> 191
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Peptidase 1 precursor (Major mite fecal
allergen Der f 1) (Allergen Der f I) epitope
<400> 191
Ile Arg Met Gln Gly Gly Cys Gly Ser Cys Trp Ala Phe Ser Gly Val
1 5 10 15
Ala Ala Thr
<210> 192
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Euroglyphus maynei Peptidase 1 precursor (Mite group 1 allergen
Eur m 1) (Allergen Eur m I) epitope
<400> 192
Phe Arg His Tyr Asp Gly Arg Thr Ile Met Gln His Asp Asn Gly Tyr
1 5 10 15
Gln Pro Asn
<210> 193
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Euroglyphus maynei Peptidase 1 precursor (Mite group 1 allergen
Eur m 1) (Allergen Eur m I) epitope
<400> 193
Gly Arg Thr Ile Met Gln His Asp Asn Gly Tyr Gln Pro Asn Tyr His
1 5 10 15
Ala Val Asn
<210> 194
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Euroglyphus maynei Peptidase 1 precursor (Mite group 1 allergen
Eur m 1) (Allergen Eur m I) epitope
<400> 194
His Ala Val Asn Ile Val Gly Tyr Gly Asn Thr Gln Gly Val Asp Tyr
1 5 10 15
Trp Ile Val
<210> 195
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Euroglyphus maynei Peptidase 1 precursor (Mite group 1 allergen
Eur m 1) (Allergen Eur m I) epitope
<400> 195
Asn Lys Ile Arg Gln Ala Leu Thr Gln Thr His Thr Ala Val Ala Val
1 5 10 15
Ile Ile Gly
<210> 196
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Euroglyphus maynei Peptidase 1 precursor (Mite group 1 allergen
Eur m 1) (Allergen Eur m I) epitope
<400> 196
Pro Tyr Val Ala Arg Glu Gln Ser Cys His Arg Pro Asn Ala Gln Arg
1 5 10 15
Tyr Gly Leu
<210> 197
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Phl p 3 allergen epitope
<400> 197
Ala Val Gln Val Thr Phe Thr Val Gln Lys Gly Ser Asp Pro Lys
1 5 10 15
<210> 198
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Phl p 3 allergen epitope
<400> 198
Glu Glu Trp Glu Pro Leu Thr Lys Lys Gly Asn Val Trp Glu Val
1 5 10 15
<210> 199
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Phl p 3 allergen epitope
<400> 199
Phe Thr Val Gln Lys Gly Ser Asp Pro Lys Lys Leu Val Leu Asp
1 5 10 15
<210> 200
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Phl p 3 allergen epitope
<400> 200
Phe Thr Val Gln Lys Gly Ser Asp Pro Lys Lys Leu Val Leu Asn
1 5 10 15
<210> 201
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Phl p 3 allergen epitope
<400> 201
Gly Ser Asp Pro Lys Lys Leu Val Leu Asp Ile Lys Tyr Thr Arg
1 5 10 15
<210> 202
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Apis mellifera Phospholipase A2 precursor epitope
<400> 202
Cys Asp Cys Asp Asp Lys Phe Tyr Asp Cys Leu Lys Asn Ser Ala
1 5 10 15
<210> 203
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Apis mellifera Phospholipase A2 precursor epitope
<400> 203
Cys Leu His Tyr Thr Val Asp Lys Ser Lys Pro Lys
1 5 10
<210> 204
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Apis mellifera Phospholipase A2 precursor epitope
<400> 204
Cys Arg Thr His Asp Met Cys Pro Asp Val Met Ser Ala Gly Glu
1 5 10 15
<210> 205
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Apis mellifera Phospholipase A2 precursor epitope
<400> 205
Asp Thr Ile Ser Ser Tyr Phe Val Gly Lys Met Tyr Phe Asn Leu Ile
1 5 10 15
Asp Thr
<210> 206
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Apis mellifera Phospholipase A2 precursor epitope
<400> 206
Glu Arg Thr Glu Gly Arg Cys Leu His Tyr Thr Val Asp Lys Ser Lys
1 5 10 15
Pro Lys
<210> 207
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Spiroplasma citri plectrovirus spv1-r8a2b orf 14 transmembrane
protein epitope
<400> 207
His Val Ile Glu Val Gln Gln Ile Asn Ser Glu Arg Ser Trp Phe Phe
1 5 10 15
<210> 208
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne pollen allergen epitope
<400> 208
Cys Gly Tyr Lys Asp Val Asp Lys Ala Pro Phe Asn Gly Met Thr Gly
1 5 10 15
Cys Gly Asn Thr
20
<210> 209
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne pollen allergen epitope
<400> 209
Gly Ala Gly Pro Lys Asp Asn Gly Gly Ala Cys Gly Tyr Lys Asp Val
1 5 10 15
Asp Lys Ala Pro
20
<210> 210
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne pollen allergen epitope
<400> 210
Ser Glu Val Glu Asp Val Ile Pro Glu Gly Trp Lys Ala Asp Thr Ser
1 5 10 15
Tyr Ser Ala Lys
20
<210> 211
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne pollen allergen epitope
<400> 211
Val Glu Lys Gly Ser Asn Pro Asn Tyr Leu Ala Ile Leu Val Lys Tyr
1 5 10 15
Val Asp Gly Asp
20
<210> 212
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne pollen allergen epitope
<400> 212
Tyr Pro Asp Asp Thr Lys Pro Thr Phe His Val Glu Lys Gly Ser Asn
1 5 10 15
Pro Asn Tyr Leu
20
<210> 213
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia Pollen allergen Amb a 1.1 precursor
epitope
<400> 213
Gly Ala Gly Asp Glu Asn Ile Glu Asp Arg Gly Met Leu Ala Thr Val
1 5 10 15
<210> 214
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia Pollen allergen Amb a 2 precursor epitope
<400> 214
Gly Ala Ser Asp Thr His Phe Gln Asp Leu Lys Met His Val Thr Leu
1 5 10 15
<210> 215
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 3
epitope
<400> 215
Glu Glu Ala Tyr His Ala Cys Asp Ile Lys Asp
1 5 10
<210> 216
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 3
epitope
<400> 216
Gly Lys Val Tyr Leu Val Gly Gly Pro Glu Leu Gly Gly Trp Lys
1 5 10 15
<210> 217
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 3
epitope
<400> 217
Leu Gly Gly Trp Lys Leu Gln Ser Asp Pro Arg Ala Tyr Ala Leu
1 5 10 15
<210> 218
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 3
epitope
<400> 218
Pro Gly Gly Pro Asp Arg Phe Thr Leu Leu Thr Pro Gly Ser His
1 5 10 15
<210> 219
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 5
epitope
<400> 219
Ala Tyr Cys Cys Ser Asp Pro Gly Arg Tyr Cys Pro Trp Gln Val
1 5 10 15
<210> 220
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 5
epitope
<400> 220
Cys Gly Glu Lys Arg Ala Tyr Cys Cys Ser Asp Pro Gly Arg Tyr Cys
1 5 10 15
Pro Trp Gln Val
20
<210> 221
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 5
epitope
<400> 221
Asp Pro Gly Arg Tyr Cys Pro Trp Gln Val Val Cys Tyr Glu Ser Ser
1 5 10 15
Glu
<210> 222
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 5
epitope
<400> 222
Asp Pro Gly Arg Tyr Cys Pro Trp Gln Val Val Cys Tyr Glu Ser Ser
1 5 10 15
Glu Ile Cys Ser
20
<210> 223
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 5
epitope
<400> 223
Gly Asn Val Cys Gly Glu Lys Arg Ala Tyr Cys Cys Ser Asp Pro
1 5 10 15
<210> 224
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 5
epitope
<400> 224
Leu Val Pro Cys Ala Trp Ala Gly Asn Val Cys Gly Glu Lys Arg
1 5 10 15
<210> 225
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 5
epitope
<400> 225
Leu Val Pro Cys Ala Trp Ala Gly Asn Val Cys Gly Glu Lys Arg Ala
1 5 10 15
Tyr Cys Cys Ser
20
<210> 226
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 5
epitope
<400> 226
Val Cys Tyr Glu Ser Ser Glu Ile Cys Ser Lys Lys Cys Gly Lys
1 5 10 15
<210> 227
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia trifida Pollen allergen Amb t 5 precursor epitope
<400> 227
Cys Gly Lys Val Gly Lys Tyr Cys Cys Ser Pro Ile Gly Lys Tyr Cys
1 5 10 15
Val Cys Tyr Asp
20
<210> 228
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia trifida Pollen allergen Amb t 5 precursor epitope
<400> 228
Asp Asp Gly Leu Cys Tyr Glu Gly Thr Asn Cys Gly Lys Val Gly Lys
1 5 10 15
Tyr Cys Cys Ser
20
<210> 229
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia trifida Pollen allergen Amb t 5 precursor epitope
<400> 229
Gly Lys Tyr Cys Val Cys Tyr Asp Ser Lys Ala Ile
1 5 10
<210> 230
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia trifida Pollen allergen Amb t 5 precursor epitope
<400> 230
Pro Ile Gly Lys Tyr Cys Val Cys Tyr Asp Ser Lys Ala Ile
1 5 10
<210> 231
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia trifida Pollen allergen Amb t 5 precursor epitope
<400> 231
Pro Ile Gly Lys Tyr Cys Val Cys Tyr Asp Ser Lys Ala Ile Cys Asn
1 5 10 15
Lys Asn Cys Thr
20
<210> 232
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia trifida Pollen allergen Amb t 5 precursor epitope
<400> 232
Val Cys Tyr Asp Ser Lys Ala Ile Cys Asn Lys Asn Cys Thr
1 5 10
<210> 233
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Betula pendula pollen allergen Bet v 1 epitope
<400> 233
His Glu Val Lys Ala Glu Gln Val Lys Ala Thr Lys Glu Met Gly
1 5 10 15
<210> 234
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Poa pratensis Pollen allergen KBG 60 precursor epitope
<400> 234
Ala Ala Asn Lys Tyr Lys Thr Phe Val Ala Thr Phe Gly Ala Ala Ser
1 5 10 15
Asn Lys Ala Phe
20
<210> 235
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Poa pratensis Pollen allergen KBG 60 precursor epitope
<400> 235
Ala Ala Pro Ala Asn Asp Lys Phe Thr Val Phe Glu Ala Ala Phe Asn
1 5 10 15
Asp Ala Ile Lys
20
<210> 236
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Poa pratensis Pollen allergen KBG 60 precursor epitope
<400> 236
Ala Ala Val Asp Ser Ser Lys Ala Ala Leu Thr Ser Lys Leu Asp Ala
1 5 10 15
Ala Tyr Lys Leu
20
<210> 237
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Poa pratensis Pollen allergen KBG 60 precursor epitope
<400> 237
Ala Glu Glu Val Lys Ala Thr Pro Ala Gly Glu Leu Gln Val Ile Asp
1 5 10 15
Lys Val Asp Ala
20
<210> 238
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Poa pratensis Pollen allergen KBG 60 precursor epitope
<400> 238
Ala Phe Lys Val Ala Ala Thr Ala Ala Asn Ala Ala Pro Ala Asn Asp
1 5 10 15
Lys Phe Thr Val
20
<210> 239
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne Pollen allergen Lol p 1 precursor epitope
<400> 239
Ala Phe Gly Ser Met Ala Lys Lys Gly Glu Glu Gln Asn Val Arg Ser
1 5 10 15
Ala Gly Glu Leu
20
<210> 240
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne Pollen allergen Lol p 1 precursor epitope
<400> 240
Ala Gly Glu Leu Glu Leu Gln Phe Arg Arg Val Lys Cys Lys Tyr Pro
1 5 10 15
Asp Asp Thr Lys
20
<210> 241
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne Pollen allergen Lol p 1 precursor epitope
<400> 241
Ala Lys Ser Thr Trp Tyr Gly Lys Pro Thr Gly Ala Gly Pro Lys Asp
1 5 10 15
Asn Gly Gly Ala
20
<210> 242
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne Pollen allergen Lol p 1 precursor epitope
<400> 242
Ala Pro Tyr His Phe Asp Leu Ser Gly His Ala Phe Gly Ser Met Ala
1 5 10 15
Lys Lys Gly Glu
20
<210> 243
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne Pollen allergen Lol p 1 precursor epitope
<400> 243
Ile Ala Pro Tyr His Phe Asp Leu Ser Gly His Ala
1 5 10
<210> 244
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne Pollen allergen Lol p VA precursor epitope
<400> 244
Ala Ala Leu Thr Lys Ala Ile Thr Ala Met Thr Gln Ala Gln Lys Ala
1 5 10 15
Gly Lys Pro Ala
20
<210> 245
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne Pollen allergen Lol p VA precursor epitope
<400> 245
Ala Ala Asn Ala Ala Pro Thr Asn Asp Lys Phe Thr Val Phe Glu Ser
1 5 10 15
Ala Phe Asn Lys
20
<210> 246
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne Pollen allergen Lol p VA precursor epitope
<400> 246
Ala Asp Lys Phe Lys Ile Phe Glu Ala Ala Phe Ser Glu Ser Ser Lys
1 5 10 15
Gly Leu Leu Ala
20
<210> 247
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne Pollen allergen Lol p VA precursor epitope
<400> 247
Ala Phe Ser Glu Ser Ser Lys Gly Leu Leu Ala Thr Ser Ala Ala Lys
1 5 10 15
Ala Pro Gly Leu
20
<210> 248
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne Pollen allergen Lol p VA precursor epitope
<400> 248
Ala Tyr Ala Ala Thr Val Ala Ala Ala Pro Glu Val Lys Tyr Ala Val
1 5 10 15
Phe Glu Ala Ala
20
<210> 249
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 1 epitope
<400> 249
Ala Cys Ser Gly Glu Pro Val Val Val His Ile Thr
1 5 10
<210> 250
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 1 epitope
<400> 250
Ala Glu Asp Val Ile Pro Glu Gly Trp Lys Ala Asp
1 5 10
<210> 251
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 1 epitope
<400> 251
Ala Gly Glu Leu Glu Leu Gln Phe Arg Arg Val Lys
1 5 10
<210> 252
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 1 epitope
<400> 252
Asp Lys Trp Ile Glu Leu Lys Glu Ser Trp Gly Ala
1 5 10
<210> 253
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 1 epitope
<400> 253
Asp Lys Trp Leu Asp Ala Lys Ser Thr Trp Tyr Gly
1 5 10
<210> 254
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 1 precursor epitope
<400> 254
Phe Glu Ile Lys Cys Thr Lys Pro Glu Ala Cys Ser
1 5 10
<210> 255
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 1 precursor epitope
<400> 255
Tyr His Phe Asp Leu Ser Gly His Ala Phe Gly Ala
1 5 10
<210> 256
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 1 precursor epitope
<400> 256
Glu Leu Lys Glu Ser Trp Gly Ala Ile Trp Arg Ile Asp Thr Pro
1 5 10 15
<210> 257
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 1 precursor epitope
<400> 257
Glu Pro Ile Ala Pro Tyr His Phe Asp Leu Ser Gly His Ala Phe
1 5 10 15
<210> 258
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 1 precursor epitope
<400> 258
Phe Glu Ile Lys Cys Thr Lys Pro Glu Ala Cys Ser Gly Glu Pro
1 5 10 15
<210> 259
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 1 precursor epitope
<400> 259
Trp Gly Ala Ile Trp Arg Ile Asp Thr Pro Asp Lys Leu Thr Gly
1 5 10 15
<210> 260
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 11 epitope
<400> 260
Arg Tyr Ala Asn Pro Ile Ala Phe Phe Arg Lys Glu Pro Leu Lys
1 5 10 15
<210> 261
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 2 epitope
<400> 261
Glu His Gly Ser Asp Glu Trp Val Ala Met Thr Lys Gly Glu Gly
1 5 10 15
<210> 262
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 2 epitope
<400> 262
Glu Trp Val Ala Met Thr Lys Gly Glu Gly Gly Val Trp Thr Phe
1 5 10 15
<210> 263
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 2 epitope
<400> 263
Gly Val Trp Thr Phe Asp Ser Glu Glu Pro Leu Gln Gly Pro Phe
1 5 10 15
<210> 264
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 2 epitope
<400> 264
Lys Asn Val Phe Asp Asp Val Val Pro Glu Lys Tyr Thr Ile Gly
1 5 10 15
<210> 265
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 2 epitope
<400> 265
Leu Gln Gly Pro Phe Asn Phe Arg Phe Leu Thr Glu Lys Gly Met
1 5 10 15
<210> 266
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 4 epitope
<400> 266
Phe Lys Pro Phe Ala Glu Tyr Lys Ser Asp Tyr Val Tyr Glu Pro
1 5 10 15
<210> 267
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 4 epitope
<400> 267
Phe Pro Lys Glu Val Trp Glu Gln Ile Phe Ser Thr Trp Leu Leu
1 5 10 15
<210> 268
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 4 epitope
<400> 268
Phe Val His Leu Gly His Arg Asp Asn Ile Glu Asp Asp Leu Leu
1 5 10 15
<210> 269
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 4 epitope
<400> 269
Gly Ile Val Val Ala Trp Lys Val Arg Leu Leu Pro Val Pro Pro
1 5 10 15
<210> 270
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 4 epitope
<400> 270
Asn Arg Asn Asn Thr Phe Lys Pro Phe Ala Glu Tyr Lys Ser Asp
1 5 10 15
<210> 271
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 5a epitope
<400> 271
Glu Val Lys Tyr Thr Val Phe Glu Thr Ala Leu Lys
1 5 10
<210> 272
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 5a epitope
<400> 272
Asn Ala Gly Phe Lys Ala Ala Leu Ala Gly Ala Gly Val Gln Pro Ala
1 5 10 15
Asp Lys Tyr
<210> 273
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 5b precursor epitope
<400> 273
Ala Ala Gly Lys Ala Thr Thr Glu Glu Gln Lys Leu Ile Glu Asp Ile
1 5 10 15
Asn Val Gly Phe Lys Ala Ala Val Ala Ala Ala
20 25
<210> 274
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 5b precursor epitope
<400> 274
Ala Ala Gly Lys Ala Thr Thr Glu Glu Gln Lys Leu Ile Glu Asp Ile
1 5 10 15
Asn Val Gly Phe Lys Ala Ala Val Ala Ala Ala Ala Ser Val Pro Ala
20 25 30
Ala
<210> 275
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 5b precursor epitope
<400> 275
Ala Ala Val Ala Ala Ala Ala Ser Val Pro Ala Ala Asp Lys Phe Lys
1 5 10 15
Thr Phe Glu
<210> 276
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 5b precursor epitope
<400> 276
Ala Lys Phe Asp Ser Phe Val Ala Ser Leu Thr Glu Ala Leu Arg Val
1 5 10 15
Ile Ala Gly Ala Leu Glu Val His Ala Val Lys
20 25
<210> 277
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 5b precursor epitope
<400> 277
Ala Met Ser Glu Val Gln Lys Val Ser Gln Pro Ala Thr Gly Ala Ala
1 5 10 15
Thr Val Ala
<210> 278
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chamaecyparis obtusa Polygalacturonase epitope
<400> 278
Ala Arg Trp Lys Asn Ser Lys Ile Trp Leu Gln Phe Ala Gln Leu Thr
1 5 10 15
Asp Phe Asn Leu
20
<210> 279
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chamaecyparis obtusa Polygalacturonase epitope
<400> 279
Ala Val Leu Leu Val Pro Ala Asn Lys Lys Phe Phe Val Asn Asn Leu
1 5 10 15
Val Phe Arg Gly
20
<210> 280
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chamaecyparis obtusa Polygalacturonase epitope
<400> 280
Asp Gly Thr Ile Val Ala Gln Pro Asp Pro Ala Arg Trp Lys Asn Ser
1 5 10 15
Lys Ile Trp Leu
20
<210> 281
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chamaecyparis obtusa Polygalacturonase epitope
<400> 281
Phe Phe Val Asn Asn Leu Val Phe Arg Gly Pro Cys Gln Pro His Leu
1 5 10 15
Ser Phe Lys Val
20
<210> 282
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chamaecyparis obtusa Polygalacturonase epitope
<400> 282
Phe Gly Glu Cys Glu Gly Val Lys Ile Gln Gly Leu Lys Ile Lys Ala
1 5 10 15
Pro Arg Asp Ser
20
<210> 283
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Polygalacturonase precursor epitope
<400> 283
Ala Ala Tyr Gln Asn Pro Ala Ser Trp Lys Asn Asn Arg Ile Trp
1 5 10 15
<210> 284
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Polygalacturonase precursor epitope
<400> 284
Ala Cys Lys Lys Pro Ser Ala Met Leu Leu Val Pro Gly Asn Lys
1 5 10 15
<210> 285
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Polygalacturonase precursor epitope
<400> 285
Ala Ile Lys Phe Asp Phe Ser Thr Gly Leu Ile Ile Gln Gly Leu
1 5 10 15
<210> 286
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Polygalacturonase precursor epitope
<400> 286
Ala Ile Asn Ile Phe Asn Val Glu Lys Tyr Gly Ala Val Gly Asp
1 5 10 15
<210> 287
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Polygalacturonase precursor epitope
<400> 287
Ala Asn Gly Tyr Phe Ser Gly His Val Ile Pro Ala Cys Lys Asn
1 5 10 15
<210> 288
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Arabidopsis thaliana Probable pectate lyase 18 precursor epitope
<400> 288
Gly His Ser Asp Thr Tyr Ser Arg Asp Lys Asn Met Gln Val Thr Ile
1 5 10 15
<210> 289
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Profilin-2/4 epitope
<400> 289
Leu Gly His Asp Gly Thr Val Trp Ala Gln Ser Ala Asp Phe Pro
1 5 10 15
<210> 290
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Pro-hevein precursor epitope
<400> 290
Asp Glu Tyr Cys Ser Pro Asp His Asn Cys Gln Ser Asn Cys Lys Asp
1 5 10 15
Ser Gly Glu Gly
20
<210> 291
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Pro-hevein precursor epitope
<400> 291
Glu Gln Cys Gly Arg Gln Ala Gly Gly Lys Leu Cys Pro Asn Asn Leu
1 5 10 15
Cys Cys Ser Gln
20
<210> 292
<211> 43
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Pro-hevein precursor epitope
<400> 292
Glu Gln Cys Gly Arg Gln Ala Gly Gly Lys Leu Cys Pro Asn Asn Leu
1 5 10 15
Cys Cys Ser Gln Trp Gly Trp Cys Gly Ser Thr Asp Glu Tyr Cys Ser
20 25 30
Pro Asp His Asn Cys Gln Ser Asn Cys Lys Asp
35 40
<210> 293
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Pro-hevein precursor epitope
<400> 293
Lys Leu Cys Pro Asn Asn Leu Cys Cys Ser Gln Trp Gly Trp Cys Gly
1 5 10 15
Ser Thr Asp Glu
20
<210> 294
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Pro-hevein precursor epitope
<400> 294
Asn Gly Gly Leu Asp Leu Asp Val Asn Val Phe Arg Gln Leu Asp Thr
1 5 10 15
Asp Gly Lys Gly
20
<210> 295
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus persica pru p 1 epitope
<400> 295
Gly Lys Cys Gly Val Ser Ile Pro Tyr Lys
1 5 10
<210> 296
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus persica pru p 1 epitope
<400> 296
Ile Thr Cys Gly Gln Val Ser Ser Ser Leu
1 5 10
<210> 297
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus persica pru p 1 epitope
<400> 297
Ser Ile Pro Tyr Lys Ile Ser Ala Ser Thr
1 5 10
<210> 298
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus persica pru p 1 epitope
<400> 298
Asp Arg Gln Ala Ala Cys Asn Cys Leu Lys Gln Leu Ser Ala Ser
1 5 10 15
<210> 299
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus persica pru p 1 epitope
<400> 299
Val Asn Pro Asn Asn Ala Ala Ala Leu Pro Gly Lys Cys Gly Val
1 5 10 15
<210> 300
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Arabidopsis thaliana Putative pectate lyase 17 precursor epitope
<400> 300
Gly His Asn Asp Asn Phe Val Lys Asp Val Lys Met Lys Val Thr Val
1 5 10 15
<210> 301
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens RAD51-like 1 isoform 1 epitope
<400> 301
Thr Arg Leu Ile Leu Gln Tyr Leu Asp Ser Glu Arg Arg Gln Ile Leu
1 5 10 15
<210> 302
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus Ribonuclease mitogillin precursor epitope
<400> 302
Asp Pro Gly Pro Ala Arg Val Ile Tyr Thr Tyr Pro Asn Lys Val Phe
1 5 10 15
<210> 303
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus Ribonuclease mitogillin precursor epitope
<400> 303
Ala Thr Trp Thr Cys Ile Asn Gln Gln Leu Asn Pro Lys Thr Asn Lys
1 5 10 15
Trp Glu Asp Lys
20
<210> 304
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus Ribonuclease mitogillin precursor epitope
<400> 304
His Tyr Leu Leu Glu Phe Pro Thr Phe Pro Asp Gly His Asp Tyr Lys
1 5 10 15
Phe Asp Ser Lys
20
<210> 305
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus Ribonuclease mitogillin precursor epitope
<400> 305
Lys Phe Asp Ser Lys Lys Pro Lys Glu Asp Pro Gly Pro Ala Arg Val
1 5 10 15
Ile Tyr Thr Tyr
20
<210> 306
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus Ribonuclease mitogillin precursor epitope
<400> 306
Leu Ile Lys Gly Arg Thr Pro Ile Lys Phe Gly Lys Ala Asp Cys Asp
1 5 10 15
Arg Pro Pro Lys
20
<210> 307
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus Ribonuclease mitogillin precursor epitope
<400> 307
Ser Tyr Pro His Trp Phe Thr Asn Gly Tyr Asp Gly Asn Gly Lys Leu
1 5 10 15
Ile Lys Gly Arg
20
<210> 308
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Rubber elongation factor protein epitope
<400> 308
Ala Glu Asp Glu Asp Asn Gln Gln Gly Gln Gly Glu Gly Leu Lys Tyr
1 5 10 15
Leu Gly Phe
<210> 309
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Rubber elongation factor protein epitope
<400> 309
Phe Ser Asn Val Tyr Leu Phe Ala Lys Asp Lys Ser Gly Pro Leu Gln
1 5 10 15
Pro Gly Val
<210> 310
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Rubber elongation factor protein epitope
<400> 310
Lys Phe Val Asp Ser Thr Val Val Ala Ser Val Thr Ile Ile Asp Arg
1 5 10 15
Ser Leu Pro
<210> 311
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Rubber elongation factor protein epitope
<400> 311
Gln Pro Gly Val Asp Ile Ile Glu Gly Pro Val Lys Asn Val Ala Val
1 5 10 15
Pro Leu Tyr
<210> 312
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Rubber elongation factor protein epitope
<400> 312
Arg Ser Leu Pro Pro Ile Val Lys Asp Ala Ser Ile Gln Val Val Ser
1 5 10 15
Ala Ile Arg
<210> 313
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Serum albumin precursor epitope
<400> 313
Asp Asp Ser Pro Asp Leu Pro Lys Leu Lys Pro Asp Pro Asn Thr Leu
1 5 10 15
Cys
<210> 314
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Serum albumin precursor epitope
<400> 314
Glu Lys Asp Ala Ile Pro Glu Asn Leu Pro Pro Leu Thr Ala Asp Phe
1 5 10 15
Ala Glu Asp Lys
20
<210> 315
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Serum albumin precursor epitope
<400> 315
Glu Ser His Ala Gly Cys Glu Lys Ser
1 5
<210> 316
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Serum albumin precursor epitope
<400> 316
His Pro Glu Tyr Ala Val Ser Val Leu Leu
1 5 10
<210> 317
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Serum albumin precursor epitope
<400> 317
Leu Ser Leu Ile Leu Asn Arg Leu Cys
1 5
<210> 318
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Small rubber particle protein epitope
<400> 318
Asp Phe Val Arg Ala Ala Gly Val Tyr Ala Val Asp
1 5 10
<210> 319
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Small rubber particle protein epitope
<400> 319
Lys Tyr Leu Asp Phe Val Arg Ala Ala Gly Val Tyr
1 5 10
<210> 320
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Small rubber particle protein epitope
<400> 320
Asn Val Val Lys Thr Val Val Thr Pro Val Tyr Tyr
1 5 10
<210> 321
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Small rubber particle protein epitope
<400> 321
Pro Arg Ile Val Leu Asp Val Ala Ser Ser Val Phe
1 5 10
<210> 322
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Small rubber particle protein epitope
<400> 322
Gln Gly Tyr Arg Val Ser Ser Tyr Leu Pro Leu Leu
1 5 10
<210> 323
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Glycine max Stress-induced protein SAM22 epitope
<400> 323
Ala Leu Phe Lys Ala Ile Glu Ala Tyr Leu Leu Ala His Pro Asp
1 5 10 15
<210> 324
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Sugi basic protein precursor epitope
<400> 324
Ala Phe Asn Val Glu Asn Gly Asn Ala Thr Pro Gln Leu Thr Lys
1 5 10 15
<210> 325
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Sugi basic protein precursor epitope
<400> 325
Ala Asn Asn Asn Tyr Asp Pro Trp Thr Ile Tyr Ala Ile Gly Gly
1 5 10 15
<210> 326
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Sugi basic protein precursor epitope
<400> 326
Ala Tyr Ser Asp Asp Lys Ser Met Lys Val Thr Val Ala Phe Asn
1 5 10 15
<210> 327
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Sugi basic protein precursor epitope
<400> 327
Cys Gly Gln Arg Met Pro Arg Ala Arg Tyr Gly Leu Val His Val
1 5 10 15
<210> 328
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Sugi basic protein precursor epitope
<400> 328
Cys Ser Asn Trp Val Trp Gln Ser Thr Gln Asp Val Phe Tyr Asn
1 5 10 15
<210> 329
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Trichophyton rubrum Tri r 2 allergen epitope
<400> 329
Ala Asp Phe Ser Asn Tyr Gly Ala Val Val Asp Val Tyr Ala Pro Gly
1 5 10 15
Lys Asp Ile Thr
20
<210> 330
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Trichophyton rubrum Tri r 2 allergen epitope
<400> 330
Ala Lys Gly Val Ser Leu Val Ala Val Lys Val Leu Asp Cys Asp Gly
1 5 10 15
Ser Gly Ser Asn
20
<210> 331
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Trichophyton rubrum Tri r 2 allergen epitope
<400> 331
Ala Ser Asn Gln Ala Ala Lys Ala Ile Ser Asp Ala Gly Ile Phe Met
1 5 10 15
Ala Val Ala Ala
20
<210> 332
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Trichophyton rubrum Tri r 2 allergen epitope
<400> 332
Asp Cys Asn Gly His Gly Thr His Val Ala Gly Thr Val Gly Gly Thr
1 5 10 15
Lys Tyr Gly Leu
20
<210> 333
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Trichophyton rubrum Tri r 2 allergen epitope
<400> 333
Asp Pro Ser Ala Gly Lys Gly Val Thr Ala Tyr Ile Ile Asp Thr Gly
1 5 10 15
Ile Asp Ile Asp
20
<210> 334
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vespula vulgaris Venom allergen 5 precursor epitope
<400> 334
Ala Cys Lys Tyr Gly Ser Leu Lys Pro Asn Cys Gly
1 5 10
<210> 335
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vespula vulgaris Venom allergen 5 precursor epitope
<400> 335
Cys Asn Tyr Gly Pro Ser Gly Asn Phe Met Asn Glu
1 5 10
<210> 336
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vespula vulgaris Venom allergen 5 precursor epitope
<400> 336
Asp Val Ala Lys Tyr Gln Val Gly Gln Asn Val Ala
1 5 10
<210> 337
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vespula vulgaris Venom allergen 5 precursor epitope
<400> 337
Glu Lys Trp His Lys His Tyr Leu Val Cys Asn Tyr
1 5 10
<210> 338
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vespula vulgaris Venom allergen 5 precursor epitope
<400> 338
Glu Leu Ala Tyr Val Ala Gln Val Trp Ala Asn Gln
1 5 10
<210> 339
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Corylus avellana 11S globulin-like protein epitope
<400> 339
Ala Phe Gln Ile Ser Arg Glu Glu Ala Arg Arg Leu Lys Tyr Asn
1 5 10 15
<210> 340
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Carya illinoinensis 11S legumin protein epitope
<400> 340
Glu Glu Ser Gln Arg Gln Ser Gln Gln Gly Gln Arg
1 5 10
<210> 341
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fagopyrum esculentum 13S globulin epitope
<400> 341
Asp Ala His Gln Pro Thr Arg Arg Val Arg Lys Gly Asp Val Val Ala
1 5 10 15
Leu Pro
<210> 342
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fagopyrum esculentum 13S globulin seed storage protein 1
precursor (Legumin-like protein 1) epitope
<400> 342
Phe Lys Gln Asn Val Asn Arg Pro Ser Arg Ala Asp
1 5 10
<210> 343
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fagopyrum esculentum 13S globulin seed storage protein 3
precursor (Legumin-like protein 3) (Allergen Fag e 1) epitope
<400> 343
Asp Ile Ser Thr Lys Glu Ala Phe Arg Leu Lys Asn
1 5 10
<210> 344
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anacardium occidentale 2s albumin epitope
<400> 344
Cys Gln Arg Gln Phe Glu Glu Gln Gln Arg Phe Arg
1 5 10
<210> 345
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sesamum indicum 2S seed storage protein 1 epitope
<400> 345
His Phe Arg Glu Cys Cys Asn Glu Ile Arg
1 5 10
<210> 346
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sesamum indicum 2S seed storage protein 1 precursor epitope
<400> 346
Cys Met Gln Trp Met Arg Ser Met Arg Gly
1 5 10
<210> 347
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bertholletia excelsa 2S sulfur-rich seed storage protein
precursor (Allergen Ber e 1) epitope
<400> 347
Cys Arg Cys Glu Gly Leu Arg Met Met Met Met Arg Met Gln
1 5 10
<210> 348
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cynodon dactylon acidic Cyn d 1 isoallergen isoform 1 precursor
epitope
<400> 348
Gln Asp Asp Val Ile Pro Glu Asp Trp Lys Pro Asp Thr Val Tyr Lys
1 5 10 15
Ser Lys Ile Gln Phe
20
<210> 349
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cynodon dactylon acidic Cyn d 1 isoallergen isoform 3 precursor
epitope
<400> 349
Glu Glu Asp Lys Leu Arg Lys Ala Gly Glu Leu Met Leu Gln Phe Arg
1 5 10 15
Arg Val Lys Cys Glu Tyr Pro Ser Asp Thr Lys Ile Thr Phe His Val
20 25 30
Glu Lys Gly Ser Ser Pro Asn Tyr Leu Ala Leu Leu Val Lys Tyr Ala
35 40 45
Ala Gly
50
<210> 350
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus albumin epitope
<400> 350
Pro Val Glu Ser Lys Val Thr
1 5
<210> 351
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Juglans regia Albumin seed storage protein epitope
<400> 351
Gly Leu Arg Gly Glu Glu Met Glu Glu Met Val Gln Ser
1 5 10
<210> 352
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cochliobolus lunatus alcohol dehydrogenase epitope
<400> 352
Ala Val Asn Gly Asp Trp Pro Leu Pro Thr Lys Leu Pro Leu Val Gly
1 5 10 15
Gly His
<210> 353
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Penicillium chrysogenum alkaline serine protease epitope
<400> 353
Ala Asn Val Val Gln Arg Asn Ala Pro Ser Trp Gly Leu Ser Arg Ile
1 5 10 15
Ser Ser Lys Lys Ser Gly Ala Thr Asp Tyr Val Tyr Asp Ser Thr Ala
20 25 30
Gly Glu Gly Ile Val
35
<210> 354
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Arachis hypogaea allergen epitope
<400> 354
Asp Asp Gln Cys Gln Arg Gln Leu Gln Arg
1 5 10
<210> 355
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anacardium occidentale allergen Ana o 2 epitope
<400> 355
Glu Glu Ser Glu Asp Glu Lys Arg Arg Trp Gly Gln Arg Asp Asn
1 5 10 15
<210> 356
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Arachis hypogaea Allergen Ara h 1, clone P41B precursor epitope
<400> 356
Ala Lys Ser Ser Pro Tyr Gln Lys Lys Thr
1 5 10
<210> 357
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Arachis hypogaea allergen Arah3/Arah4 epitope
<400> 357
Ala Gly Val Ala Leu Ser Arg Leu Val Leu Arg Arg Asn Ala Leu
1 5 10 15
<210> 358
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Arachis hypogaea allergen Arah6 epitope
<400> 358
Asp Arg Gln Met Val Gln His Phe Lys Arg
1 5 10
<210> 359
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Periplaneta americana Allergen Cr-PI epitope
<400> 359
Ile Pro Lys Gly Lys Lys Gly Gly Gln Ala Tyr
1 5 10
<210> 360
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus allergen I/a; Asp f I/a epitope
<400> 360
Ile Asn Gln Gln Leu Asn Pro Lys
1 5
<210> 361
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Arachis hypogaea Allergen II epitope
<400> 361
Asp Arg Leu Gln Gly Arg Gln Gln Glu Gln
1 5 10
<210> 362
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lens culinaris allergen Len c 1.0101 epitope
<400> 362
Ala Ile Asn Ala Ser Ser Asp Leu Asn Leu Ile Gly Phe Gly Ile
1 5 10 15
<210> 363
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Allergen Mag epitope
<400> 363
Asp Val Glu Leu Ser Leu Arg Ser Ser Asp Ile Ala
1 5 10
<210> 364
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Penicillium chrysogenum Allergen Pen n 18 epitope
<400> 364
Ala His Ile Lys Lys Ser Lys Lys Gly Asp Lys Lys Phe Lys Gly Ser
1 5 10 15
Val Ala Asn Met Ser Leu Gly Gly Gly Ser Ser Arg Thr Leu Asp
20 25 30
<210> 365
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sinapis alba Allergen Sin a 1 epitope
<400> 365
Gln Gly Pro His Val Ile Ser Arg Ile Tyr Gln Thr Ala Thr
1 5 10
<210> 366
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ziziphus mauritiana allergen Ziz m 1 epitope
<400> 366
Lys Thr Asn Tyr Ser Ser Ser Ile Ile Leu Glu Tyr
1 5 10
<210> 367
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fagopyrum tataricum allergenic protein epitope
<400> 367
Asp Ile Ser Thr Glu Glu Ala Tyr Lys Leu Lys Asn Gly Arg Gln Glu
1 5 10 15
Val Glu Val Phe Arg Pro Phe Gln Ser Arg Tyr Glu Lys Glu Glu Glu
20 25 30
Lys Glu Arg Glu Arg
35
<210> 368
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus alpha S1 casein epitope
<400> 368
Glu Asp Gln Ala Met Glu Asp Ile Lys Gln Met Glu Ala Glu Ser Ile
1 5 10 15
Ser Ser Ser Glu Glu Ile Val Pro Asn Ser Val Glu Gln Lys
20 25 30
<210> 369
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triticum aestivum Alpha/beta-gliadin A-II precursor epitope
<400> 369
Gln Val Ser Phe Gln Gln Pro Gln Gln Gln
1 5 10
<210> 370
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triticum aestivum Alpha/beta-gliadin A-V epitope
<400> 370
Leu Ala Leu Gln Thr Leu Pro Ala Met Cys
1 5 10
<210> 371
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus alpha2(I) collagen epitope
<400> 371
Leu Pro Gly Leu Lys Gly His Asn Gly Leu Gln Gly Leu Pro Gly Leu
1 5 10 15
Ala Gly His His
20
<210> 372
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 precursor (CIII)
(WMAI-1) epitope
<400> 372
Ala Tyr Pro Asp Val
1 5
<210> 373
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triticum aestivum Alpha-gliadin epitope
<400> 373
Leu Gly Gln Gly Ser Phe Arg Pro Ser Gln Gln Asn
1 5 10
<210> 374
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Alpha-lactalbumin epitope
<400> 374
Lys Asp Leu Lys Gly Tyr Gly Gly Val Ser
1 5 10
<210> 375
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Alpha-lactalbumin precursor epitope
<400> 375
Lys Cys Glu Val Phe Arg Glu Leu Lys Asp Leu Lys Gly Tyr
1 5 10
<210> 376
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus alpha-S1-casein epitope
<400> 376
Leu Asn Glu Asn Leu Leu Arg Phe Phe Val Ala Pro Phe Pro Gln Val
1 5 10 15
Phe Gly Lys Glu
20
<210> 377
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Alpha-S1-casein precursor epitope
<400> 377
Ala Met Glu Asp Ile Lys Gln Met Glu Ala
1 5 10
<210> 378
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Alpha-S2-casein precursor epitope
<400> 378
Glu Asn Leu Cys Ser Thr Phe Cys Lys Glu
1 5 10
<210> 379
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Arachis hypogaea Ara h 2.01 allergen epitope
<400> 379
Cys Cys Asn Glu Leu Asn Glu Phe Glu Asn Asn Gln Arg Cys Met
1 5 10 15
<210> 380
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Glycine max Bd 30K (34 kDa maturing seed protein) epitope
<400> 380
Glu Asp Trp Gly Glu Asp Gly Tyr Ile Trp Ile Gln Arg Asn Thr
1 5 10 15
<210> 381
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Betula pendula Bet v 4 epitope
<400> 381
Phe Ala Arg Ala Asn Arg Gly Leu
1 5
<210> 382
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Musa acuminata beta-1, 3-glucananse epitope
<400> 382
Gly Leu Phe Tyr Pro Asn Lys Gln Pro
1 5
<210> 383
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis beta-1,3-glucanase epitope
<400> 383
Gly Leu Phe Phe Pro Asp Lys Arg Pro Lys Tyr Asn Leu Asn Phe
1 5 10 15
<210> 384
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Olea europaea beta-1,3-glucanase-like protein epitope
<400> 384
Ala Gly Arg Asn Ser Trp Asn Cys Asp Phe Ser Gln
1 5 10
<210> 385
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus beta-casein epitope
<400> 385
Gln Ser Lys Val Leu Pro Val Pro Gln Lys Ala Val Pro
1 5 10
<210> 386
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Beta-casein precursor epitope
<400> 386
Asp Glu Leu Gln Asp Lys Ile His Pro Phe Ala Gln
1 5 10
<210> 387
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Beta-lactoglobulin epitope
<400> 387
Ala Gln Lys Lys Ile Ile Ala Glu Lys Thr
1 5 10
<210> 388
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Beta-lactoglobulin precursor epitope
<400> 388
Ala Ala Ser Asp Ile Ser Leu Leu Asp Ala Gln Ser Ala Pro Leu Arg
1 5 10 15
<210> 389
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fagopyrum esculentum BW 16kDa allergen epitope
<400> 389
Glu Gly Val Arg Asp Leu Lys Glu
1 5
<210> 390
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Betula pendula Chain A, Birch Pollen Profilin epitope
<400> 390
Ala Gln Ser Ser Ser Phe Pro Gln Phe Lys Pro Gln Glu Ile Thr Gly
1 5 10 15
Ile
<210> 391
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Oncorhynchus mykiss collagen a2(I) epitope
<400> 391
Met Lys Gly Leu Arg Gly His Gly Gly Leu Gln Gly Met Pro Gly Pro
1 5 10 15
Asn Gly Pro Ser
20
<210> 392
<211> 46
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus collagen, type I, alpha 2 epitope
<400> 392
Ala Pro Gly Pro Asp Gly Asn Asn Gly Ala Gln Gly Pro Pro Gly Leu
1 5 10 15
Gln Gly Val Gln Gly Gly Lys Gly Glu Gln Gly Pro Ala Gly Pro Pro
20 25 30
Gly Phe Gln Gly Leu Pro Gly Pro Ala Gly Thr Ala Gly Glu
35 40 45
<210> 393
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Arachis hypogaea Conglutin-7 precursor epitope
<400> 393
Ala Ala His Ala Ser Ala Arg Gln Gln Trp Glu Leu Gln Gly Asp
1 5 10 15
<210> 394
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Periplaneta americana Cr-PII allergen epitope
<400> 394
Ile Arg Ser Trp Phe Gly Leu Pro
1 5
<210> 395
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cochliobolus lunatus Cytochrome c epitope
<400> 395
Glu Asn Pro Lys Lys Tyr Ile Pro Gly Thr Lys
1 5 10
<210> 396
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rattus norvegicus Cytochrome P450 3A1 epitope
<400> 396
Asp Met Val Leu Asn Glu Thr Leu Arg Leu
1 5 10
<210> 397
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Der f 2 epitope
<400> 397
Ile Ala Thr His Ala Lys Ile Arg Asp
1 5
<210> 398
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Der f 7 allergen epitope
<400> 398
His Ile Gly Gly Leu Ser Ile Leu Asp Pro Ile Phe Gly Val Leu
1 5 10 15
<210> 399
<211> 43
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Der p 1 allergen epitope
<400> 399
Ala Arg Glu Gln Ser Cys Arg Arg Pro Asn Ala Gln Arg Phe Gly Ile
1 5 10 15
Ser Asn Tyr Cys Gln Ile Tyr Pro Pro Asn Ala Asn Lys Ile Arg Glu
20 25 30
Ala Leu Ala Gln Thr His Ser Ala Ile Ala Val
35 40
<210> 400
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Der p 7 allergen polypeptide
epitope
<400> 400
His Ile Gly Gly Leu Ser Ile Leu Asp Pro Ile Phe Ala Val Leu
1 5 10 15
<210> 401
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Candida albicans Enolase 1 (2-phosphoglycerate dehydratase)
(2-phospho-D-glycerate hydro-lyase) epitope
<400> 401
Gln Ala Ala Asn Asp Ser Tyr Ala Ala Gly Trp Gly Val Met Val Ser
1 5 10 15
His Arg Ser Gly Glu Thr Glu Asp Thr Phe Ile Ala Asp Leu Ser Val
20 25 30
Gly Leu Arg Ser Gly Gln Ile
35
<210> 402
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis ENSP-like protein epitope
<400> 402
Phe Pro Leu Ile Thr Cys Cys Gly Tyr Gly Gly Lys Tyr Asn Phe Ser
1 5 10 15
Val Thr Ala Pro Cys
20
<210> 403
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fagopyrum esculentum Fag e 1 epitope
<400> 403
Ala Val Val Leu Lys Ala Gly Asn Glu Gly Leu Glu
1 5 10
<210> 404
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triticum aestivum Gamma-gliadin precursor epitope
<400> 404
Leu Gln Pro Gln Gln Pro Phe Pro Gln Gln
1 5 10
<210> 405
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chironomus thummi thummi Globin CTT-III epitope
<400> 405
Ala His Thr Asp Phe Ala Gly Ala Glu Ala Ala Trp Gly Ala Thr Leu
1 5 10 15
Asp Thr Phe Phe Gly
20
<210> 406
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chironomus thummi thummi Globin CTT-III precursor epitope
<400> 406
Gly Val Thr His Asp Gln Leu Asn Asn Phe Arg
1 5 10
<210> 407
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chironomus thummi thummi Globin CTT-IV precursor epitope
<400> 407
Lys Ala His Thr Asp Phe Ala Gly Ala Glu Ala Ala Trp Gly Ala Thr
1 5 10 15
Leu Asp Ala Phe Phe Gly Met
20
<210> 408
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chironomus thummi thummi Globin CTT-VI precursor epitope
<400> 408
Ile Val Ser Phe Leu Ser Glu Val Ile Ser Leu Ala Gly Ser Asp Ala
1 5 10 15
Asn Ile Pro Ala Ile Gln Asn Leu Ala Lys Glu Leu Ala Thr Ser His
20 25 30
Lys Pro Arg
35
<210> 409
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chironomus thummi thummi Globin CTT-VIII epitope
<400> 409
Ile Val Gly Phe Phe Ser Glu Val Ile Gly Leu Ile Gly Asn Pro Glu
1 5 10 15
Asn Arg Pro Ala Leu Lys Thr Leu Ile Asp Gly Leu Ala Ser Ser His
20 25 30
Lys Ala Arg
35
<210> 410
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Glucan endo-1,3-beta-glucosidase, basic
vacuolar isoform epitope
<400> 410
Ala Trp Leu Ala Gln Phe Val Leu Pro
1 5
<210> 411
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triticum aestivum Glutenin, high molecular weight subunit DX5
epitope
<400> 411
Ala Gln Gly Gln Gln Pro Gly Gln Gly Gln Gln Gly Gln Gln
1 5 10
<210> 412
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triticum aestivum Glutenin, high molecular weight subunit DX5
precursor epitope
<400> 412
Gln Gln Pro Gly Gln
1 5
<210> 413
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triticum aestivum Glutenin, low molecular weight subunit
precursor epitope
<400> 413
Gln Gln Gln Pro Pro
1 5
<210> 414
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phaseolus vulgaris Glycine-rich cell wall structural protein 1.8
precursor epitope
<400> 414
Gly Gly Tyr Gly Asp Gly Gly Ala His Gly Gly Gly Tyr Gly Gly
1 5 10 15
<210> 415
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Arachis hypogaea Glycinin epitope
<400> 415
Ala Leu Ser Arg Leu Val Leu Arg Arg Asn Ala Leu Arg Arg Pro
1 5 10 15
<210> 416
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Glycine max Glycinin G1 precursor epitope
<400> 416
Gly Ala Ile Val Thr Val Lys Gly Gly Leu Ser Val Ile
1 5 10
<210> 417
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Glycine max Glycinin G2 precursor epitope
<400> 417
Ala Leu Ser Arg Cys Thr Leu Asn Arg Asn Ala Leu Arg Arg Pro
1 5 10 15
<210> 418
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Holcus lanatus group V allergen epitope
<400> 418
Ala Asn Val Pro Pro Ala Asp Lys Tyr Lys Thr Phe Glu Ala Ala
1 5 10 15
<210> 419
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Oryza sativa Japonica Group hypothetical protein epitope
<400> 419
Ala Phe Asn His Phe Gly Ile Gln Leu Val Gln Arg
1 5 10
<210> 420
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Kappa-casein precursor epitope
<400> 420
Ala Lys Tyr Ile Pro Ile Gln Tyr Val Leu Ser Arg Tyr Pro
1 5 10
<210> 421
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Alternaria alternata Major allergen Alt a 1 precursor epitope
<400> 421
Ala Asp Pro Val Thr Thr Glu Gly Asp Tyr Val Val Lys Ile Ser Glu
1 5 10 15
Phe Tyr Gly Arg
20
<210> 422
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anisakis simplex Major allergen Ani s 1 epitope
<400> 422
Cys Lys Met Pro Asp Arg Gly Ala Cys Ala Leu Gly Lys Lys Pro
1 5 10 15
<210> 423
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus Major allergen Asp f 1 epitope
<400> 423
Leu Asn Pro Lys Thr Asn Lys Trp Glu Asp Lys Arg Tyr
1 5 10
<210> 424
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus Major allergen Asp f 2 epitope
<400> 424
Ala His Ile Leu Arg Trp Gly Asn Glu Ser
1 5 10
<210> 425
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus major allergen beta-lactoglobulin epitope
<400> 425
Leu Gln Lys Trp Glu Asn Asp Glu Cys Ala Gln Lys Lys Ile Ile Ala
1 5 10 15
Glu Lys Thr Lys
20
<210> 426
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Felis catus Major allergen I polypeptide chain 1 precursor
epitope
<400> 426
Asp Ala Lys Met Thr Glu Glu Asp Lys Glu Asn Ala Leu Ser
1 5 10
<210> 427
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Felis catus Major allergen I polypeptide chain 2 precursor
epitope
<400> 427
Glu Pro Glu Arg Thr Ala Met Lys Lys Ile Gln Asp Cys Tyr
1 5 10
<210> 428
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Felis catus major allergen I, polypeptide chain 1 epitope
<400> 428
Leu Leu Asp Lys Ile Tyr Thr Ser Pro Leu Cys
1 5 10
<210> 429
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Turbo cornutus major allergen Tur c1 - Turbo cornutus epitope
<400> 429
Leu Glu Asp Glu Leu Leu Ala Glu Lys Glu Lys Tyr Lys Ala Ile Ser
1 5 10 15
Asp Glu Leu Asp Gln Thr Phe Ala Glu Leu Ala Gly Tyr
20 25
<210> 430
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus major house dust allergen epitope
<400> 430
Leu Ala His Arg Asn Gln Ser Leu Asp Leu Ala Glu Gln Glu Leu Val
1 5 10 15
Asp Cys Ala Ser Gln His Gly Cys His
20 25
<210> 431
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Major latex allergen Hev b 5 epitope
<400> 431
Ala Pro Pro Ala Ser Glu Gln Glu Thr
1 5
<210> 432
<211> 43
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Major mite fecal allergen Der p 1
epitope
<400> 432
Ala Arg Glu Gln Ser Cys Arg Arg Pro Asn Ala Gln Arg Phe Gly Ile
1 5 10 15
Ser Asn Tyr Cys Gln Ile Tyr Pro Pro Asn Ala Asn Lys Ile Arg Glu
20 25 30
Ala Leu Ala Gln Pro Gln Arg Tyr Cys Arg His
35 40
<210> 433
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Olea europaea Major pollen allergen epitope
<400> 433
Phe Thr Glu Val Gly Tyr Thr Arg Ala Glu Gly Leu
1 5 10
<210> 434
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Betula pendula Major pollen allergen Bet v 1-A epitope
<400> 434
Asp Gly Asp Asn Leu Phe Pro Lys Val Ala
1 5 10
<210> 435
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chamaecyparis obtusa Major pollen allergen Cha o 1 precursor
epitope
<400> 435
Trp Arg Ser Thr Gln Asp Ser Phe Asn Asn Gly
1 5 10
<210> 436
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Corylus avellana Major pollen allergen Cor a 1 epitope
<400> 436
Tyr Val Leu Asp Gly Asp Lys Leu Leu Pro Lys Val Ala Pro Gln Ala
1 5 10 15
Leu
<210> 437
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Holcus lanatus Major pollen allergen Hol l 1 precursor epitope
<400> 437
Ala Lys Ser Thr Trp Tyr Gly Lys Pro Thr Gly Ala Gly Pro Lys Asp
1 5 10 15
Asn Gly Gly Ala Cys Gly Tyr Lys Asp Val Asp
20 25
<210> 438
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Juniperus ashei Major pollen allergen Jun a 1 precursor epitope
<400> 438
Ala Phe Asn Gln Phe Gly Pro Asn Ala Gly Gln Arg
1 5 10
<210> 439
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Olea europaea major pollen allergen Ole e 1 epitope
<400> 439
Ser Gly Arg Lys Asp Cys Asn Glu Ile Pro Thr Glu Gly Trp Val Lys
1 5 10 15
Pro Ser Leu Lys Phe Ile Leu Asn Thr Val Asn Gly Thr Thr Arg Thr
20 25 30
Val Asn
<210> 440
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Malus x domestica mal d 3 epitope
<400> 440
Arg Thr Thr Ala Asp Arg Gln Thr Ala
1 5
<210> 441
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Blomia tropicalis Mite allergen Blo t 5 epitope
<400> 441
Glu Glu Ala Gln Thr Leu Ser Lys Ile Leu Leu Lys Asp Leu Lys Glu
1 5 10 15
<210> 442
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides farinae Mite group 2 allergen Der f 2 precursor
epitope
<400> 442
Asp Pro Cys Ile Ile
1 5
<210> 443
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Mite group 2 allergen Der p 2
precursor epitope
<400> 443
Asp Gln Val Asp Val Lys Asp Cys Ala Asn His Glu Ile Lys Lys
1 5 10 15
<210> 444
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lepidoglyphus destructor Mite group 2 allergen Lep d 2 precursor
epitope
<400> 444
Ala Ala Asn Gln Asp Thr Ala Lys Val Thr Ile Lys Val Leu Ala Lys
1 5 10 15
Val Ala Gly Thr Thr Ile Gln Val Pro Gly Leu Glu Thr Asp Gly Cys
20 25 30
Lys
<210> 445
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triticum aestivum monomeric alpha-amylase inhibitor epitope
<400> 445
Ala Ala Ser Val Pro Glu
1 5
<210> 446
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus armeniaca Non-specific lipid-transfer protein 1 epitope
<400> 446
Val Asn Pro Asn Asn Ala Ala Ala Leu
1 5
<210> 447
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus armeniaca Non-specific lipid-transfer protein 1 (LTP 1)
(Major allergen Pru ar 3) epitope
<400> 447
Leu Ala Arg Thr Thr Pro Asp Arg Arg Thr Ala Cys Asn Cys Leu
1 5 10 15
<210> 448
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus domestica Non-specific lipid-transfer protein 1 (LTP 1)
(Major allergen Pru d 3) epitope
<400> 448
Leu Ala Arg Thr Thr Ala Asp Arg Arg Ala Ala Cys Asn Cys Leu Lys
1 5 10 15
Gln Leu
<210> 449
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Malus x domestica Non-specific lipid-transfer protein precursor
(LTP) (Allergen Mal d 3) epitope
<400> 449
Ala Asp Arg Gln Thr Ala Cys Asn Cys Leu Lys Asn Leu Ala Gly
1 5 10 15
<210> 450
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Olea europaea Ole e 1 protein epitope
<400> 450
Glu Asp Val Pro Gln Pro Pro Val Ser Gln Phe His
1 5 10
<210> 451
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Olea europaea Ole e 1.0102 protein epitope
<400> 451
Glu Asp Val Pro Gln Pro Pro Val Ser Gln Phe His Ile Gln Gly Gln
1 5 10 15
Val Tyr Cys Asp Thr Cys Arg Ala Gly
20 25
<210> 452
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triticum aestivum Omega gliadin storage protein epitope
<400> 452
Gln Gln Pro Gln Gln Ser Phe Pro Gln Gln
1 5 10
<210> 453
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triticum aestivum omega-5 gliadin epitope
<400> 453
Gln Gln Phe His Gln Gln Gln
1 5
<210> 454
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus Oryzin precursor epitope
<400> 454
Ala Ser Asn Thr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Asn Ala Leu Thr Val Ala
1 5 10 15
Ala Ile Asn Lys Ser Asn Ala Arg Ala Ser Phe Ser Asn Tyr Gly Ser
20 25 30
Val Val Asp
35
<210> 455
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gallus gallus Ovalbumin epitope
<400> 455
Cys Phe Asp Val Phe Lys Glu Leu Lys
1 5
<210> 456
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gallus gallus Ovomucoid epitope
<400> 456
Cys Asn Phe Cys Asn Ala Val Val Glu Ser
1 5 10
<210> 457
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gallus gallus Ovomucoid precursor epitope
<400> 457
Ala Glu Val Asp Cys Ser Arg Phe Pro Asn Ala Thr Asp Lys
1 5 10
<210> 458
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Glycine max P34 probable thiol protease precursor epitope
<400> 458
Ala Ser Trp Asp Trp Arg Lys Lys Gly Val
1 5 10
<210> 459
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Glycine max P34 probable thiol protease precursor; Gly m 1
epitope
<400> 459
Pro Gln Glu Phe Ser Lys Lys Thr Tyr Gln
1 5 10
<210> 460
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Parietaria judaica Par j epitope
<400> 460
Gly Thr Ser Ser Cys Arg Leu Val Pro
1 5
<210> 461
<211> 47
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Blomia tropicalis Paramyosin epitope
<400> 461
Glu Lys Leu Arg Asp Gln Lys Glu Ala Leu Ala Arg Glu Asn Lys Lys
1 5 10 15
Leu Ala Asp Asp Leu Ala Glu Ala Lys Ser Gln Leu Asn Asp Ala His
20 25 30
Arg Arg Ile His Glu Gln Glu Ile Glu Ile Lys Arg Leu Glu Asn
35 40 45
<210> 462
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gadus morhua callarias Parvalbumin beta epitope
<400> 462
Ala Ala Glu Ala Ala Cys Phe Lys
1 5
<210> 463
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Salmo salar parvalbumin like 1 epitope
<400> 463
Ala Asp Ile Lys Thr Ala Leu Glu Ala Arg Lys Ala Ala Asp Thr
1 5 10 15
<210> 464
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Juniperus ashei Pathogenesis-related protein precursor epitope
<400> 464
Ala Asp Ile Asn Ala Val Cys Pro Ser Glu Leu Lys
1 5 10
<210> 465
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nicotiana tabacum Pectate lyase epitope
<400> 465
Ala Tyr Asn His Phe Gly Lys Arg Leu Asp Gln Arg
1 5 10
<210> 466
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Musa acuminata AAA Group pectate lyase 2 epitope
<400> 466
Ala Phe Asn His Phe Gly Glu Gly Leu Ile Gln Arg
1 5 10
<210> 467
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Farfantepenaeus aztecus Pen a 1 allergen epitope
<400> 467
Ala Asn Ile Gln Leu Val Glu Lys Asp Lys Ala Leu Ser Asn Ala
1 5 10 15
<210> 468
<211> 43
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dermatophagoides pteronyssinus Peptidase 1 precursor (Major mite
fecal allergen Der p 1) (Allergen Der p I) epitope
<400> 468
Ala Arg Glu Gln Ser Cys Arg Arg Pro Asn Ala Gln Arg Phe Gly Ile
1 5 10 15
Ser Asn Tyr Cys Gln Ile Tyr Pro Pro Asn Val Asn Lys Ile Arg Glu
20 25 30
Ala Leu Ala Gln Thr His Ser Ala Ile Ala Val
35 40
<210> 469
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Apis mellifera Phospholipase A2 precursor epitope
<400> 469
Leu Ile Asp Thr Lys Cys Tyr Lys Leu Glu His Pro Val Thr Gly Cys
1 5 10 15
Gly Glu Arg Thr Glu Gly Arg Cys Leu His Tyr Thr Val Asp Lys Ser
20 25 30
Lys Pro Lys Val Tyr Gln Trp Phe Asp Leu Arg Lys Tyr
35 40 45
<210> 470
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Myrmecia pilosula Pilosulin-1 precursor (Major allergen Myr p 1)
(Myr p I) epitope
<400> 470
Lys Glu Ala Ile Pro Met Ala Val Glu Met Ala Lys Ser Gln
1 5 10
<210> 471
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Betula pendula Polcalcin Bet v 4 epitope
<400> 471
Phe Gly Arg Ala Asn Arg Gly Leu
1 5
<210> 472
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Polcalcin Phl p 7 (Calcium-binding pollen
allergen Phl p 7) (P7) epitope
<400> 472
Ala Asp Asp Met Glu Arg Ile Phe Lys Arg Phe Asp Thr Asn Gly Asp
1 5 10 15
Gly Lys Ile Ser Leu Ser Glu Leu Thr Asp Ala Leu Arg Thr Leu Gly
20 25 30
Ser Thr Ser Ala
35
<210> 473
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne pollen allergen epitope
<400> 473
Glu Gly Gly Thr Lys Ser Glu Val Glu Asp Val Ile Pro Glu Gly Trp
1 5 10 15
Lys Ala Asp Thr Ser Tyr Ser Ala Lys
20 25
<210> 474
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia Pollen allergen Amb a 1.4 epitope
<400> 474
Ala Phe Asn Lys Phe Thr Asp Asn Val Asp Gln Arg
1 5 10
<210> 475
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia Pollen allergen Amb a 2 precursor epitope
<400> 475
Met Pro Arg Cys Arg Phe Gly Phe
1 5
<210> 476
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 3
epitope
<400> 476
Cys Asp Ile Lys Asp Pro Ile Arg Leu Glu Pro Gly Gly Pro Asp
1 5 10 15
<210> 477
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Betula pendula pollen allergen Bet v 1 epitope
<400> 477
Lys Ala Glu Gln Val Lys Ala Ser Lys Glu Met Gly Glu Thr Leu Leu
1 5 10 15
Arg Ala Val Glu Ser Tyr Leu Leu Ala His Ser Asp Ala Tyr Asn
20 25 30
<210> 478
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Poa pratensis Pollen allergen KBG 60 precursor epitope
<400> 478
Ala Ala Asn Lys Tyr Lys Thr Phe Val Ala Thr Phe Gly Ala Ala Ser
1 5 10 15
Asn Lys Ala Phe
20
<210> 479
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne Pollen allergen Lol p 2-A (Lol p II-A) epitope
<400> 479
Glu Lys Gly Met Arg Asn Val Phe Asp Asp Val Val Pro Ala Asp Phe
1 5 10 15
Lys Val Gly Thr Thr Tyr Lys Pro Glu
20 25
<210> 480
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne Pollen allergen Lol p 3 (Lol p III) epitope
<400> 480
Lys Gly Gly Met Lys Asn Val Phe Asp Glu Val Ile Pro Thr Ala Phe
1 5 10 15
Thr Val Gly Lys Thr Tyr Thr Pro Glu Tyr Asn
20 25
<210> 481
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lolium perenne Pollen allergen Lol p VA precursor epitope
<400> 481
Ala Ala Glu Gly Ala Thr Pro Glu Ala Lys Tyr Asp
1 5 10
<210> 482
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 1 precursor epitope
<400> 482
Ala Pro Tyr His Phe Asp Leu Ser Gly His Ala Phe Gly Ala Met
1 5 10 15
<210> 483
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Zea mays pollen allergen Phl p 11 epitope
<400> 483
Arg Asp Arg Ala Arg Val Pro Leu
1 5
<210> 484
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phleum pratense pollen allergen Phl pI epitope
<400> 484
Ile Pro Lys Val Pro Pro Gly Pro Asn Ile Thr Ala
1 5 10
<210> 485
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Polygalacturonase precursor epitope
<400> 485
Gly Gln Cys Lys Trp Val Asn Gly Arg Glu Ile Cys Asn Asp Arg Asp
1 5 10 15
Arg Pro Thr Ala
20
<210> 486
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Parietaria judaica Probable non-specific lipid-transfer protein
epitope
<400> 486
Gln Glu Thr Cys Gly Thr Met Val Arg Ala Leu Met Pro Cys Leu Pro
1 5 10 15
Phe Val Gln Gly Lys Glu Lys Glu Pro Ser Lys Gly Cys Cys
20 25 30
<210> 487
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Parietaria judaica Probable non-specific lipid-transfer protein 2
epitope
<400> 487
Ala Glu Val Pro Lys Lys Cys Asp Ile Lys
1 5 10
<210> 488
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Parietaria judaica Probable non-specific lipid-transfer protein 2
precursor epitope
<400> 488
Glu Ala Cys Gly Lys Val Val Gln Asp Ile Met Pro Cys Leu His Phe
1 5 10 15
Val Lys Gly Glu Glu Lys Glu Pro Ser Lys Glu Cys Cys Ser
20 25 30
<210> 489
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Solanum lycopersicum Probable pectate lyase P59 epitope
<400> 489
Ala Phe Asn His Phe Gly Lys Arg Leu Ile Gln Arg
1 5 10
<210> 490
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cucumis melo profilin epitope
<400> 490
Ala Phe Arg Leu Glu Glu Ile Ala Ala Ile
1 5 10
<210> 491
<211> 56
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Glycine max Profilin-1 epitope
<400> 491
Trp Ala Gln Ser Thr Asp Phe Pro Gln Phe Lys Pro Glu Glu Ile Thr
1 5 10 15
Ala Ile Met Asn Asp Phe Asn Glu Pro Gly Ser Leu Ala Pro Thr Gly
20 25 30
Leu Tyr Leu Gly Gly Thr Lys Tyr Met Val Ile Gln Gly Glu Pro Gly
35 40 45
Ala Val Ile Arg Gly Lys Lys Gly
50 55
<210> 492
<211> 43
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Pro-hevein precursor epitope
<400> 492
Glu Gln Cys Gly Arg Gln Ala Gly Gly Lys Leu Cys Pro Asn Asn Leu
1 5 10 15
Cys Cys Ser Gln Trp Gly Trp Cys Gly Ser Thr Asp Glu Tyr Cys Ser
20 25 30
Pro Asp His Asn Cys Gln Ser Asn Cys Lys Asp
35 40
<210> 493
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus persica pru p 1 epitope
<400> 493
Gly Lys Cys Gly Val Ser Ile Pro Tyr Lys
1 5 10
<210> 494
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus dulcis prunin 1 precursor epitope
<400> 494
Glu Glu Ser Gln Gln Ser Ser Gln Gln Gly Arg Gln Gln Glu Gln
1 5 10 15
<210> 495
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Prunus dulcis prunin 2 precursor epitope
<400> 495
Asp Ser Gln Pro Gln Gln Phe Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
1 5 10 15
<210> 496
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hesperocyparis arizonica putative allergen Cup a 1 epitope
<400> 496
Trp Arg Phe Thr Arg Asp Ala Phe Thr Asn Gly
1 5 10
<210> 497
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus Ribonuclease mitogillin precursor epitope
<400> 497
Phe Pro Thr Phe Pro Asp Gly His Asp Tyr
1 5 10
<210> 498
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mangifera indica ripening-related pectate lyase epitope
<400> 498
Ala Tyr Asn His Phe Gly Glu Gly Leu Ile Gln Arg
1 5 10
<210> 499
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Rubber elongation factor protein epitope
<400> 499
Ala Glu Asp Glu Asp Asn Gln Gln Gly Gln
1 5 10
<210> 500
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Juglans regia seed storage protein epitope
<400> 500
Asp Asp Asn Gly Leu Glu Glu Thr Ile Cys Thr Leu Arg Leu Arg
1 5 10 15
<210> 501
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Arachis hypogaea seed storage protein SSP2 epitope
<400> 501
Cys Gly Leu Arg Ala Pro Gln Arg Cys Asp Leu Asp Val Glu Ser
1 5 10 15
<210> 502
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gallus gallus serine (or cysteine) proteinase inhibitor, clade B
(ovalbumin), member 3 epitope
<400> 502
Arg Pro Asn Ala Thr Tyr Ser Leu
1 5
<210> 503
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gallus gallus Serum albumin epitope
<400> 503
Gln Ser Arg Ala Thr Leu Gly Ile
1 5
<210> 504
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bos taurus Serum albumin precursor epitope
<400> 504
Asp Asp Ser Pro Asp Leu Pro Lys Leu Lys Pro Asp Pro Asn Thr Leu
1 5 10 15
Cys
<210> 505
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hevea brasiliensis Small rubber particle protein epitope
<400> 505
Ala Glu Glu Val Glu Glu Glu Arg Leu Lys
1 5 10
<210> 506
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cryptomeria japonica Sugi basic protein precursor epitope
<400> 506
Asp Ala Leu Thr Leu Arg Thr Ala Thr Asn Ile Trp
1 5 10
<210> 507
<211> 48
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aspergillus fumigatus Superoxide dismutase epitope
<400> 507
Tyr Thr Leu Pro Pro Leu Pro Tyr Pro Tyr Asp Ala Leu Gln Pro Tyr
1 5 10 15
Ile Ser Gln Gln Ile Met Glu Leu His His Lys Lys His His Gln Thr
20 25 30
Tyr Val Asn Gly Leu Asn Ala Ala Leu Glu Ala Gln Lys Lys Ala Ala
35 40 45
<210> 508
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Trichophyton rubrum Tri r 2 allergen epitope
<400> 508
Asp Cys Asn Gly His Gly Thr His Val Ala Gly Thr Val Gly Gly Thr
1 5 10 15
Lys Tyr Gly Leu
20
<210> 509
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triticum aestivum Triticum aestivum proteins epitope
<400> 509
Leu Pro Gln Gln Gln Ile Pro Gln Gln Pro
1 5 10
<210> 510
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Penaeus tropomyosin epitope
<400> 510
Phe Leu Ala Glu Glu Ala Asp Arg Lys
1 5
<210> 511
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Paralichthys olivaceus type 1 collagen alpha 2 epitope
<400> 511
Met Lys Gly Leu Arg Gly His Pro Gly Leu Gln Gly Met Pro Gly Pro
1 5 10 15
Ser Gly Pro Ser
20
<210> 512
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triticum aestivum type 1 non-specific lipid transfer protein
precursor epitope
<400> 512
Ala Arg Gly Thr Pro Leu Lys Cys Gly Val
1 5 10
<210> 513
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anisakis simplex UA3-recognized allergen epitope
<400> 513
Met Cys Gln Cys Val Gln Lys Tyr Gly Thr Glu Phe Cys Lys Lys Arg
1 5 10 15
Leu Ala
<210> 514
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Juglans nigra vicilin seed storage protein epitope
<400> 514
Ser Phe Glu Asp Gln Gly Arg Arg
1 5
<210> 515
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anacardium occidentale Vicilin-like protein epitope
<400> 515
Ala Ile Met Gly Pro Pro Thr Lys Phe Ser Phe Ser Leu Phe Leu
1 5 10 15
<210> 516
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Juglans regia vicilin-like protein precursor epitope
<400> 516
Asp Gln Arg Ser Gln Glu Glu Arg Glu Arg
1 5 10
Claims (91)
- (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체(nanocarrier)의 제1 집단, 및
(ii) 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하는 조성물로서,
상기 조성물이 상기 알레르겐의 B 세포 에피토프를 실질적으로 포함하지 않는 조성물. - 제1항에 있어서, 제1 집단 및 제2 집단이 동일한 집단인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 면역억제제가 스타틴(statin), mTOR 저해제, TGF-β 신호전달제, 코르티코스테로이드, 미토콘드리아 기능의 저해제, P38 저해제, NF-κβ 저해제, 아데노신 수용체 효능제(agonist), 프로스타글란딘 E2 효능제, 포스포디에스테라제 4 저해제, HDAC 저해제 또는 프로테아좀 저해제를 포함하는 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 mTOR 저해제가 라파마이신인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알레르겐이 대상체에서 원치 않는 면역 반응을 유도하는 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 원치 않는 면역 반응이 알레르겐-특이적 항체 생성인 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 원치 않는 면역 반응이 알레르겐-특이적 CD4+ T 세포 증식 및/또는 활성인 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알레르겐이 천식 항원, 고초열 항원, 두드러기 항원, 습진 항원, 식물 알레르겐, 곤충침 알레르겐, 곤충 알레르겐, 동물 알레르겐, 진균 알레르겐, 약물 알레르겐, 애완동물 알레르겐, 라텍스 알레르겐, 곰팡이(mold) 알레르겐, 화장품 알레르겐 또는 식품 알레르겐을 포함하는 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 식품 알레르겐이 우유 알레르겐, 계란 알레르겐, 견과류 알레르겐, 어류 알레르겐, 패류 알레르겐, 콩 알레르겐, 두과 알레르겐, 종자 알레르겐 또는 밀 알레르겐을 포함하는 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 식물 알레르겐이 돼지풀(ragweed) 알레르겐인 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알레르겐이 고초열 또는 알러지성 천식과 관련이 있는 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 대상체에게 투여되는 경우 상기 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소시키기 위한 유효량으로 존재하는 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 합성 나노운반체의 제1 및/또는 제2 집단에 걸친 상기 면역억제제 및/또는 상기 에피토프의 로드(load)가 평균하여 0.0001% 내지 50%인 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 합성 나노운반체의 제1 및/또는 제2 집단에 걸친 상기 면역억제제 및/또는 상기 에피토프의 로드가 평균하여 0.1% 내지 10%인 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체가 지질 나노입자, 중합체 나노입자, 금속 나노입자, 계면활성제 기반의 에멀전, 덴드리머(dendrimer), 버키볼(buckyball), 나노와이어(nanowire), 바이러스-유사 입자 또는 펩티드 또는 단백질 입자를 포함하는 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체가 지질 나노입자를 포함하는 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체가 리포솜을 포함하는 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체가 금속 나노입자를 포함하는 조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 금속 나노입자가 금 나노입자를 포함하는 조성물.
- 제15항에 있어서, 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체가 중합체 나노입자를 포함하는 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 중합체 나노입자가 비-메톡시-말단, 플루로닉(pluronic) 중합체인 중합체를 포함하는 조성물.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 중합체 나노입자가 폴리에스테르, 폴리에테르에 결합된 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리카보네이트, 폴리아세탈, 폴리케탈, 다당류, 폴리에틸옥사졸린 또는 폴리에틸렌이민을 포함하는 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 폴리에스테르가 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락틱-코-글리콜산) 또는 폴리카프로락톤을 포함하는 조성물.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 중합체 나노입자가 폴리에스테르 및 폴리에테르에 결합된 폴리에스테르를 포함하는 조성물.
- 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에테르가 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체의 동적 광산란을 사용하여 수득되는 입자 크기 분포의 평균은 직경이 100nm 초과인 조성물.
- 제26항에 있어서, 상기 직경이 150nm 초과인 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 직경이 200nm 초과인 조성물.
- 제28항에 있어서, 상기 직경이 250nm 초과인 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 직경이 300nm 초과인 조성물.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체의 종횡비(aspect ratio)가 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 또는 1:10 초과인 조성물.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 투여형.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제33항의 투여형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제34항에 있어서, 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응이 상기 대상체에서 감소되는 방법.
- (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단, 및
(ii) 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서,
상기 조성물이 상기 알레르겐의 B 세포 에피토프를 실질적으로 포함하지 않고, 상기 조성물이 상기 대상체에서 상기 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소시키기 위한 유효량으로 존재하며, 상기 대상체가 상기 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 경험하고 있거나, 이를 경험할 위험에 놓여 있는 방법. - (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단, 및
(ii) 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하는 조성물의 투여에 의해, 대상체에서 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소시키는 단계를 포함하는 방법으로서,
상기 조성물이 상기 알레르겐의 B 세포 에피토프를 실질적으로 포함하지 않고, 상기 조성물이 상기 대상체에서 상기 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소시키기 위한 유효량으로 존재하며, 상기 대상체가 상기 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 경험하고 있거나, 이를 경험할 위험에 놓여 있는 방법. - 하나 이상의 시험 대상체에서 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소키는 것으로 이전에 나타난 프로토콜에 따라 대상체에게 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 조성물이
(i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단, 및
(ii) 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하며, 상기 조성물이 상기 알레르겐의 B 세포 에피토프를 실질적으로 포함하지 않고, 상기 조성물이 상기 대상체에서 상기 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소시키기 위한 유효량으로 존재하며, 상기 대상체가 상기 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 경험하고 있거나, 이를 경험할 위험에 놓여 있는 방법. - 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 집단 및 상기 제2 집단이 동일한 집단인 방법.
- 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체를 제공하거나 확인하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역억제제가 스타틴, mTOR 저해제, TGF-β 신호전달제, 코르티코스테로이드, 미토콘드리아 기능의 저해제, P38 저해제, NF-κβ 저해제, 아데노신 수용체 효능제, 프로스타글란딘 E2 효능제, 포스포디에스테라제 4 저해제, HDAC 저해제 또는 프로테아좀 저해제를 포함하는 방법.
- 제41항에 있어서, 상기 mTOR 저해제가 라파마이신인 방법.
- 제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알레르겐이 대상체에서 원치 않는 면역 반응을 유도하는 방법.
- 제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 원치 않는 면역 반응이 알레르겐-특이적 항체 생성인 방법.
- 제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 원치 않는 면역 반응이 알레르겐-특이적 CD4+ T 세포 증식 및/또는 활성인 방법.
- 제36항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알레르겐이 천식 항원, 고초열 항원, 두드러기 항원, 습진 항원, 식물 알레르겐, 곤충침 알레르겐, 곤충 알레르겐, 동물 알레르겐, 진균 알레르겐, 약물 알레르겐, 애완동물 알레르겐, 라텍스 알레르겐, 곰팡이 알레르겐, 화장품 알레르겐 또는 식품 알레르겐을 포함하는 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 식품 알레르겐이 우유 알레르겐, 계란 알레르겐, 견과류 알레르겐, 어류 알레르겐, 패류 알레르겐, 콩 알레르겐, 두과 알레르겐, 종자 알레르겐 또는 밀 알레르겐을 포함하는 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 식물 알레르겐이 돼지풀 알레르겐을 포함하는 방법.
- 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 합성 나노운반체의 제1 및/또는 제2 집단에 걸친 상기 면역억제제 및/또는 상기 에피토프의 로드가 평균하여 0.0001% 내지 50%인 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 합성 나노운반체의 제1 및/또는 제2 집단에 걸친 상기 면역억제제 및/또는 상기 에피토프의 로드가 평균하여 0.1% 내지 10%인 방법.
- 제36항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체가 지질 나노입자, 중합체 나노입자, 금속 나노입자, 계면활성제 기반의 에멀전, 덴드리머, 버키볼, 나노와이어, 바이러스-유사 입자 또는 펩티드 또는 단백질 입자를 포함하는 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체가 지질 나노입자를 포함하는 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체가 리포솜을 포함하는 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체가 금속 나노입자를 포함하는 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 금속 나노입자가 금 나노입자를 포함하는 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체가 중합체 나노입자를 포함하는 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 중합체 나노입자가 비-메톡시-말단, 플루로닉 중합체인 중합체를 포함하는 방법.
- 제56항 또는 제57항에 있어서, 상기 중합체 나노입자가 폴리에스테르, 폴리에테르에 결합된 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리카보네이트, 폴리아세탈, 폴리케탈, 다당류, 폴리에틸옥사졸린 또는 폴리에틸렌이민을 포함하는 방법.
- 제58항에 있어서, 상기 폴리에스테르가 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락틱-코-글리콜산) 또는 폴리카프로락톤을 포함하는 방법.
- 제58항 또는 제59항에 있어서, 상기 중합체 나노입자가 폴리에스테르 및 폴리에테르에 결합된 폴리에스테르를 포함하는 방법.
- 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에테르가 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜을 포함하는 방법.
- 제36항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체의 동적 광산란을 사용하여 수득되는 입자 크기 분포의 평균은 직경이 100nm 초과인 방법.
- 제62항에 있어서, 상기 직경이 150nm 초과인 방법.
- 제63항에 있어서, 상기 직경이 200nm 초과인 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 직경이 250nm 초과인 방법.
- 제65항에 있어서, 상기 직경이 300nm 초과인 방법.
- 제36항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체의 종횡비가 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 또는 1:10 초과인 방법.
- 제34항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 합성 나노운반체의 제1 집단 및 제2 집단을 포함하는 조성물의 하나 이상의 유지 용량이 상기 대상체에게 투여되는 방법.
- 제34항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 합성 나노운반체의 제1 집단 및 제2 집단을 포함하는 조성물의 투여 전 및/또는 후에 상기 대상체에서 상기 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 평가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 원치 않는 면역 반응이 알레르겐-특이적 항체 생성인 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 원치 않는 면역 반응이 알레르겐-특이적 CD4+ T 세포 증식 및/또는 활성인 방법.
- 제34항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 알러지가 있거나, 알러지가 있을 위험에 놓여 있는 방법.
- 제72항에 있어서, 상기 알러지가 알러지성 천식, 고초열, 두드러기, 습진, 식물 알러지, 곤충침 알러지, 곤충 알러지, 동물 알러지, 진균 알러지, 약물 알러지, 애완동물 알러지, 라텍스 알러지, 곰팡이 알러지, 화장품 알러지 또는 식품 알러지인 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 식품 알러지가 우유 알러지, 계란 알러지, 견과류 알러지, 어류 알러지, 패류 알러지, 콩 알러지, 두과 알러지, 종자 알러지 또는 밀 알러지인 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 식물 알러지가 돼지풀 알러지인 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 알러지가 알러지성 천식 또는 고초열인 방법.
- 제34항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 정맥내, 복강내, 경점막, 경구, 피하, 폐, 비강내, 피내 또는 근내 투여에 의한 것인 방법.
- 제34항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 흡입 또는 정맥내, 피하 또는 경점막 투여에 의한 것인 방법.
- (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체 제1 집단을 생성하는 단계,
(ii) 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 생성하는 단계, 및
(iii) 상기 합성 나노운반체의 제2 집단이 실질적으로 상기 알레르겐의 B 세포 에피토프를 포함하지 않는 것을 보장하는 단계를 포함하는 방법. - 제79항에 있어서, 상기 제1 집단 및 상기 제2 집단이 동일한 집단인 방법.
- 제79항 또는 제80항에 있어서, 상기 방법이 상기 합성 나노운반체의 제1 집단 및 제2 집단을 포함하는 투여형을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 투여를 위해 대상체가 이용가능한 상기 합성 나노운반체의 제1 및 제2 집단을 포함하는 조성물 또는 제81항의 투여형을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제79항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 생성되는 상기 합성 나노운반체의 제1 집단 및 제2 집단이 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법.
- 제79항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 합성 나노운반체의 제1 집단 및 제2 집단을 포함하는 조성물과 함께, 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 평가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- (i) 합성 나노운반체의 제1 집단을 면역억제제에 결합시키는 단계;
(ii) 합성 나노운반체의 제2 집단을 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프에 결합시키는 단계; 및
(iii) 상기 합성 나노운반체의 제2 집단이 상기 알레르겐의 B 세포 에피토프를 실질적으로 포함하지 않도록 보장하는 단계를 포함하는 조성물 또는 투여형의 제조 방법. - 제85항에 있어서, 제79항 내지 제84항 중 어느 한 항의 방법에서 정의된 바와 같은 단계를 포함하는 방법.
- 제79항 내지 제86항 중 어느 한 항의 방법에 의해 수득할 수 있는 조성물 또는 투여형.
- 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제32항 및 제87항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제33항의 투여형.
- 대상체에서 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소시키는 방법, 알러지의 치료 또는 예방, 또는 제34항 내지 제78항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제32항 및 제87항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제33항의 투여형.
- 대상체에서 알레르겐에 대한 원치 않는 면역 반응을 감소시키는 방법, 알러지의 치료 또는 예방, 또는 제34항 내지 제78항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제32항 및 제87항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제33항의 투여형의 용도.
- 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 투여형.
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