EA026880B1 - Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител - Google Patents

Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител Download PDF

Info

Publication number
EA026880B1
EA026880B1 EA201391600A EA201391600A EA026880B1 EA 026880 B1 EA026880 B1 EA 026880B1 EA 201391600 A EA201391600 A EA 201391600A EA 201391600 A EA201391600 A EA 201391600A EA 026880 B1 EA026880 B1 EA 026880B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
synthetic nanocarriers
antigen
cells
immune response
solution
Prior art date
Application number
EA201391600A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391600A1 (ru
Inventor
Кристофер Фрейзер
Такаси Кеи Кисимото
Роберто А. Мальдонадо
Original Assignee
Селекта Байосайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селекта Байосайенсиз, Инк. filed Critical Селекта Байосайенсиз, Инк.
Publication of EA201391600A1 publication Critical patent/EA201391600A1/ru
Publication of EA026880B1 publication Critical patent/EA026880B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/001—Preparations to induce tolerance to non-self, e.g. prior to transplantation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A61K39/36—Allergens from pollen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A61K47/544—Phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A61K47/6937—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol the polymer being PLGA, PLA or polyglycolic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
    • G01N33/5047—Cells of the immune system
    • G01N33/505—Cells of the immune system involving T-cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966—Animal cells
    • G01N33/56972—White blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/577—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 tolerising response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70514—CD4
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70517—CD8
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)

Abstract

Раскрыты композиции синтетических наноносителей и относящиеся к ним способы, включающие эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, и иммунодепрессанты, которые обеспечивают толерантные иммунные ответы, такие как уменьшение помощи CD4+ Т-клеток, специфических к антигену.

Description

Данное изобретение относится к синтетическим композициям наноносителя, содержащим иммунодепрессанты и эпитопы антигена, который вызывает нежелательный гуморальный иммунный ответ (например, у субъекта), ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, и относящимся к ним способам. Предложенные композиции и способы могут снизить нежелательные гуморальные иммунные ответы. Композиции и способы позволяют для эффективного обратного захвата антигенпрезентирующими клетками сдвигать иммунный ответ в сторону снижения развития нежелательного гуморального иммунного ответа, специфичного к антигенам. Композиции и способы способствуют стимуляции толерантных иммунных ответов, например, путем снижения помощи со стороны антигенспецифических СЭ4+ Т-клеток.
Предпосылки изобретения
Для ответной реакции антител обычно необходимо, чтобы СЭ4+ Т-хелперные клетки установили ответную реакцию со стороны зародышевых центров и индуцировали переключение изотипа. Уменьшение количества и/или функциональности СЭ4+ Т-хелперных клеток может улучшать нежелательные ответные реакции со стороны антител. Однако выполнение этого с использованием традиционных иммунодепрессантов, которые являются лекарствами широкого действия, может быть нежелательным. Кроме того, для поддержания иммунодепрессии терапия иммунодепрессантными препаратами обычно является пожизненной. К сожалению, использование иммунодепрессантов широкого спектра действия связано с риском возникновения серьезных побочных эффектов, таких как опухоли, инфекции, нефротоксичность и нарушения метаболизма. Соответственно, полезным было бы появление новых видов терапии иммунодепрессантами.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте предложена композиция, содержащая (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, который вызывает нежелательный гуморальный иммунный ответ, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса. В одном варианте осуществления первое множество и второе множество являются одним и тем же множеством. В другом варианте осуществления, первое множество и второе множество различны.
В одном варианте осуществления антиген является тем, что вызывает, или ожидается, что будет вызывать, нежелательный гуморальный иммунный ответ у одного или нескольких субъектов.
В другом варианте осуществления первое множество и/или второе множество синтетических наноносителей также связано с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или В-клеточными эпитопами антигена. В другом варианте осуществления композиция в основном не содержит В-клеточные эпитопы антигена, который вызывает нежелательный гуморальный иммунный ответ (например, у субъекта). В одном варианте осуществления первое множество и/или второе множество синтетических наноносителей связано с эпитопами, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса, а в некоторых вариантах осуществления - с эпитопами, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса, но в основном не содержат В-клеточные эпитопы, которые вызывают нежелательный гуморальный иммунный ответ (например, у субъекта).
В другом варианте осуществления нежелательный гуморальный иммунный ответ представляет собой вызов увеличения числа и/или активности СЭ4+ Т-клеток или антиген-специфических антител. В другом варианте осуществления нежелательный гуморальный иммунный ответ представляет собой вызов увеличения числа и/или активности В-клеток. В вариантах осуществления нежелательная иммунная реакция происходит у субъекта.
В другом варианте осуществления иммунодепрессанты содержат статин, ингибитор тТОК, ΤΟΡ-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор р38, ΝΡ-κβ ингибитор, агонист рецептора аденозина, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы-4, ингибитор деацетилазы гистонов или ингибитор протеасомы. В другом варианте осуществления ингибитор тТОК является рапамицином или аналогом рапамицина.
В другом варианте осуществления антиген, который включает вышеупомянутые эпитопы, связан с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления часть антигена, который включает вышеупомянутые эпитопы, связана с синтетическими наноносителями. В еще в одном варианте осуществления часть антигена, которая связана с синтетическими наноносителями, может быть только эпито- 1 026880 пом. В другом варианте осуществления антиген представляет собой аллерген, аутоантиген или терапевтический белок, или связан с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина.
В другом варианте осуществления композиция присутствует в количестве, эффективном для снижения нежелательного гуморального иммунного ответа на антиген при введении ее субъекту.
В другом варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов на первое и/или второе множество синтетических наноносителей находится в диапазоне от 0,0001 до 50% (вес./вес.). В другом варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов на первое и/или второе множество синтетических наноносителей находится в диапазоне от 0,1 до 10% (ве./вес.).
В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липидные наночастицы, полимерные эмульсии, металлические наночастицы, эмульсии на основе ПАВ, дендримеры, бакиболлы, нанонити, вирусоподобные частицы или пептиды или частицы пептидов. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липидные наночастицы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липосомы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат металлические наночастицы. В другом варианте осуществления металлические наночастицы включают золотые наночастицы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат полимерные наночастицы. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат полимер без концевой метокси-группы, плюрониевый полимер. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислоту, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин. В другом варианте осуществления полиэфир включает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром. В другом варианте осуществления полиэфир включает полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
В другом варианте осуществления в дисперсный состав частиц, измеренный путем динамического рассеяния светом наночастиц первого и/или второго множества, входят частицы диаметром более 100 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 150 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 200 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 250 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 300 нм.
В другом дополнительном варианте осуществления соотношение размеров синтетических наноносителей первого и/или второго множества больше чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
В другом варианте осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом аспекте предоставлена лекарственная форма, содержащая любые из упомянутых в данном документе композиций.
В другом аспекте предложен способ, включающий введение любой из предложенных в данном документе композиций субъекту. В одном варианте осуществления снижают нежелательный гуморальный иммунный ответ на антиген у субъекта. В другом варианте осуществления нежелательный гуморальный иммунный ответ представляет собой вырабатывание антиген-специфических антител. В другом варианте осуществления нежелательный гуморальный иммунный ответ представляет собой увеличение числа и/или активность антиген-специфических СЭ4+ Т-клеток. В другом варианте осуществления нежелательный гуморальный иммунный ответ представляет собой увеличение числа и/или активность В-клеток.
В еще одном аспекте предложен способ, включающий введение пациенту композиции, включающей (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, который вызывает нежелательный гуморальный иммунный ответ (например, у субъекта), ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса, где композиция присутствует в эффективном количестве для уменьшения нежелательного гуморального иммунного ответа на антиген у субъекта. В другом аспекте предложен способ, включающий уменьшение нежелательного гуморального иммунного ответа на антиген у субъекта путем введения композиции, содержащей (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса. В другом аспекте предложен способ, включающий введение композиции субъекту согласно ранее разработанному протоколу, применение которого способствует уменьшению нежелательного гуморального иммунного ответа на антиген у одного или нескольких исследуемых субъектов, где композиция содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса.
- 2 026880
В одном варианте осуществления первое множество и второе множества одинаковы. В другом варианте осуществления, первое множество и второе множества различны.
В другом варианте осуществления способ, кроме того, включает обеспечение и идентификацию субъекта.
В другом варианте осуществления первое множество и/или второе множество синтетических наноносителей также связано с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или В-клеточными эпитопами антигена. В другом варианте осуществления композиция в основном не содержит В-клеточные эпитопы антигена, который вызывает нежелательный гуморальный иммунный ответ (например, у субъекта). В одном варианте осуществления первое множество и/или второе множество синтетических наноносителей связано с эпитопами, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса, а в некоторых вариантах осуществления - с эпитопами, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса, но в основном не содержат В-клеточные эпитопы антигена, которые вызывают нежелательный гуморальный иммунный ответ (например, у субъекта).
В другом варианте осуществления нежелательный гуморальный иммунный ответ представляет собой вызов увеличения числа и/или активности антиген-специфических СЭ4+ Т-клеток и/или антигенспецифических антител. В другом варианте осуществления нежелательный гуморальный иммунный ответ представляет собой вызов увеличения числа и/или активности антиген-специфических В-клеток. В вариантах осуществления нежелательная иммунная реакция происходит у субъекта.
В другом варианте осуществления иммунодепрессанты содержат статин, ингибитор тТОК, ΤΟΡ-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор р38, ΝΡ-κβ ингибитор, агонист рецептора аденозина, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы-4, ингибитор деацетилазы гистонов или ингибитор протеасомы. В другом варианте осуществления ингибитор тТОК является рапамицином или аналогом рапамицина.
В другом варианте осуществления антиген, который включает вышеупомянутые эпитопы, связан с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления часть антигена, который включает вышеупомянутые эпитопы, связана с синтетическими наноносителями. В еще в одном варианте осуществления часть антигена, которая связана с синтетическими наноносителями, может быть только эпитопом. В другом варианте осуществления антиген представляет собой аллерген, аутоантиген или терапевтический белок, или связан с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина.
В другом варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов на первое и/или второе множество синтетических наноносителей находится в диапазоне от 0,0001 до 50% (вес./вес.). В другом варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов на первое и/или второе множество синтетических наноносителей находится в диапазоне от 0,1 до 10% (вес./вес.).
В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липидные наночастицы, полимерные эмульсии, металлические наночастицы, эмульсии на основе ПАВ, дендримеры, бакиболлы, нанонити, вирусоподобные частицы или пептиды или частицы пептидов. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липидные наночастицы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липосомы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат металлические наночастицы. В другом варианте осуществления металлические наночастицы включают золотые наночастицы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат полимерные наночастицы. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат полимер без концевой метоксигруппы, плюрониевый полимер. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислоту, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин. В другом варианте осуществления полиэфир включает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром.
В другом варианте осуществления полиэфир включает полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
В другом варианте осуществления в дисперсный состав частиц, измеренный путем динамического рассеяния светом наночастиц первого и/или второго множества, входят частицы диаметром более 100 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 150 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 200 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 250 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 300 нм.
В другом дополнительном варианте осуществления соотношение размеров синтетических наноносителей первого и/или второго множества больше чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
- 3 026880
В одном варианте осуществления пациенту вводят одну или больше поддерживающих доз композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей. В другом варианте осуществления способ, помимо того, содержит оценку нежелательного гуморального иммунного ответа у субъекта до и/или после введения композиции, включающей первое множество и второе множество синтетических наноносителей. В другом варианте осуществления оценка включает определение уровня увеличения числа и/или активности антиген-специфических СБ4+ Т -клеток, и/или уровня выработки антиген-специфических антител, и/или уровня увеличения числа и/или активности антигенспецифических В-клеток.
В другом варианте осуществления субъект имеет или существует риск развития у него воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии или болезни трансплантат против хозяина. В другом варианте осуществления субъекту проделали или будут делать трансплантацию. В другом варианте осуществления субъекту проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком.
В другом варианте осуществления введение проводят путем внутривенного, внутрибрюшинного, трансмукозального, орального, подкожного, пульмонального, интраназального, внутрикожного или внутримышечного введения. В другом варианте осуществления введение проводят путем ингаляции или внутривенного, подкожного или трансмукозального введения.
В другом аспекте предложен способ, включающий: (ί) получение первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) получение второго множества синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, который вызывает нежелательный гуморальный иммунный ответ у субъекта, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса.
В одном варианте осуществления первое множество и второе множества одинаковы. В другом варианте осуществления, первое множество и второе множества различны.
В другом варианте осуществления способ, помимо того, включает обеспечение того, что второе множество синтетических наноносителей в основном не содержит В-клеточные эпитопы антигена, который вызывает нежелательный гуморальный иммунный ответ. В другом варианте осуществления способ, помимо того, включает изготовление лекарственной формы, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей. В другом варианте осуществления способ, помимо того, включает изготовление композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей, или ее лекарственной формы, пригодной для введения субъекту. В другом варианте осуществления способ, помимо того, содержит оценку уровня нежелательного гуморального иммунного ответа (например, у субъекта) при помощи композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей или ее лекарственной формы. В другом варианте осуществления оценка включает определение уровня увеличения числа и/или активности СБ4+ Т-клеток, и/или уровня выработки антиген-специфических антител, и/или уровня увеличения числа и/или активности антигенспецифических В-клеток.
В другом варианте осуществления первое множество и второе множество синтетических наноносителей получают, как определено для любых из предложенных здесь композиций или способов.
В другом аспекте предложен процесс производства композиции или лекарственной формы, содержащий стадии (ί) связывания первого множества синтетических наноносителей с иммунодепрессантами, и (ίί) связывание второго множества синтетических наноносителей с эпитопами антигена, который вызывает нежелательный гуморальный иммунный ответ, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса. В одном варианте осуществления процесс включает стадии, как определено для любого из предложенных в настоящем документе способов.
В другом аспекте предложена композиция или лекарственная форма, полученная при помощи любого из описанных в настоящем документе способа или процесса.
В другом аспекте любые из композиций или лекарственных форм, предложенных в настоящем документе, могут быть применены для терапии или профилактики.
В другом аспекте любые из представленных в настоящем документе композиций или лекарственных форм могут быть применены в способе уменьшения нежелательного гуморального иммунного ответа на антиген у субъекта, терапии или профилактики аллергии, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина, или в любом из способов, предложенных в настоящем документе.
В другом аспекте предложено применение любых из представленных в настоящем документе композиций или лекарственных форм для производства лекарственного средства для применения в способе уменьшения нежелательного гуморального иммунного ответа на антиген у субъекта, терапии или профилактики аллергии, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина, или в любом из способов, предложенных в настоящем документе.
В другом аспекте предоставлена лекарственная форма, содержащая любые из упомянутых в данном документе композиций.
При исполнении любых из представленных в настоящем документе композиций или вариантов
- 4 026880 осуществления антигены белковой природы включают вышеупомянутые эпитопы и могут быть связаны с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления полипептиды или пептиды, которые включают не только один или несколько вышеупомянутых эпитопов, но и дополнительные аминокислоты, которые находятся с одной или обеих сторон эпитопа/ов, могут связываться с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления эпитопы сами связаны с синтетическими наноносителями.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 показывает результаты анализа проточной цитометрии Т-регуляторных клеток.
Фиг. 2 показывает влияние изобретения, содержащего иммунодепрессант (рапамицин или симвастатин), на число антиген-специфических эффекторов Т-клеток с синтетическими наноносителями (после однократной инъекции)
Фиг. 3 показывает снижение количества клеток в подколенных лимфатических узлах при применении синтетических наноносителей изобретения, содержащих иммунодепрессант (рапамицин или симвастатин) (после многократных инъекций).
Фиг. 4 демонстрирует снижение числа анти-ОУА 1дС антител при введении синтетических наноносителей, которые содержат иммунодепрессант рапамицин и антеген овальбумин.
Фиг. 5 демонстрирует снижение числа анти-ОУА 1дС антител в контрольной и пассивной группах при введении синтетических наноносителей, которые содержат иммунодепрессант рапамицин и антеген овальбумин.
Фиг. 6 показывает уменьшение уровней антиген-специфических 1дС при введении синтетических наноносителей, содержащих пептид овальбумин и иммунодепрессант рапамицин.
Фиг. 7 демонстрирует снижение числа антиген-специфических В-клеток при введении синтетических наноносителей, содержащих пептид овальбумин и иммунодепрессант рапамицин.
Фиг. 8 демонстрирует снижение числа СГО4+ Т-клеток в пробах лаважа, полученных от животных субъектов с моделированной астмой после введения синтетических наноносителей, содержащих пептид овальбумина и иммунодепрессант.
Фиг. 9 демонстрирует уменьшение у животных субъектов с моделированной астмой процентной доли делящихся С.Н4+ Т-клеток в результате введения синтетических наноносителей, содержащих пептид овальбумина и иммунодепрессант рапамицин.
Подробное описание изобретения
Прежде чем давать подробное описание настоящего изобретения, следует понимать, что данное изобретение не ограничено исключительно представленными материалами или показателями процесса, так как они, безусловно, могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология используется в настоящем документе в целях описания лишь отдельных вариантов осуществления, и использование альтернативной терминологии для описания настоящего изобретения не ограничено.
Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитированные в настоящем документе, а также ранее или позже, включены в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки для всех целей.
При упоминании в этой спецификации и прилагаемых пунктах формулы изобретения единственные формы предполагают множественные определяемые объекты, если только контекст явно не предполагает иное. Например, упоминание полимер содержит смесь двух или более одинаковых молекул или смесь молекул с разными молекулярными массами одного вида полимера, упоминание синтетический наноноситель относится к смеси двух или более таких синтетических наноносителей или совокупности таких синтетических наноносителей, упоминание молекула ДНК содержит смесь двух или более таких молекул ДНК или совокупность таких молекул ДНК, упоминание иммунодепрессант содержит смесь двух или более таких веществ или совокупность молекул иммунодепрессантов и тому подобное.
Применяемое в настоящем документе выражение содержат или его вариации, такие как содержит или содержащий, следует читать, как указывающие на включение любого упомянутого целого (например, признака, элемента, характеристики, свойства, стадии способа/процесса или ограничения) или группы целых чисел (например, признаков, элемента, характеристик, свойств, стадий способа/процесса или ограничений), но не исключение любого другого целого или группы целых чисел. Таким образом, применяемое в настоящем документе выражение содержащий является включающим и не исключает дополнительные, неупомянутые целые или стадии способа/процесса.
В вариантах осуществления любых из приведенных в данном документе композиций и способов содержащий можно заменить на по сути состоящий из или состоящий из. Фразу по сути состоящий из в данном документе применяют как предписывающую указанное(ые) целое(ые) или стадии, а также в существенной степени не влияющие на характер или функцию заявленного изобретения. Применяемое в настоящем документе выражение состоящий применяют для указания наличия только упомянутого целого (например, признака, элемента, характеристики, свойства, стадии способа/процесса или ограничения) или группы целых (например, признаков, элемента, характеристик, свойств, стадий способа/процесса или ограничений).
А. Введение
Как указано выше, современные традиционные иммунодепрессанты имеют широкий спектр дейст- 5 026880 вия и обычно приводят к общей системной деактивации иммунной системы. Композиции и способы, представленные в настоящем документе, вызывают более направленные иммунные эффекты, например, делая возможной адресную доставку к интересующим иммунным клеткам. Таким образом, композиции и способы помогают достичь иммунодепрессии более направленным способом. Обнаружено, что более прямая доставка иммунодепрессантов и эпитопов антигена, который вызывает нежелательный гуморальный иммунный ответ, ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, к активным центрам интересующих клеток, в частности, к АРС, может привести к снижению доступного количества помощи от ΟΌ4+ Т-клеток и привести к благоприятным толерантным иммунным ответам, специфичным к антигенам. Предполагается, что такая доставка в общем уменьшит явления, вызванные неэффективностью, и токсичность. Настоящее изобретение полезно, например, для стимулирования толерантного иммунного ответа у субъектов, имеющих аллергию, аутоиммунное заболевание или воспалительное заболевание, или для которых существует риск развития таких заболеваний. Настоящее изобретение полезно, например, для стимулирования толерантного иммунного ответа у субъектов, испытывающих отторжение органа или тканей, или болезнь трансплантат против хозяина, или для которых существует риск развития таких заболеваний. Настоящее изобретение также полезно для стимулирования толерантного иммунного ответа у субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию. Настоящее изобретение также полезно для стимулирования толерантного иммунного ответа у субъектов, которым проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком, который вызывает, или предполагается, что будет вызывать нежелательные гуморальные иммунные ответы. Настоящее изобретение в некоторых своих вариантах осуществления предотвращает или подавляет нежелательные гуморальные иммунные ответы, которые могут аннулировать положительный эффект от некоторых видов терапевтического лечения.
Изобретатели неожиданно обнаружили, что проблемы и ограничения, упомянутые выше, можно разрешить, применяя изобретение, описанное в настоящем документе. В частности, изобретатели неожиданно обнаружили, что возможно предложить синтетические наноносители и относящиеся к ним методы, которые приводят к толерантному иммунному ответу. Описанные в данном документе композиции включают композиции, содержащие: (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, который вызывает, или ожидается, что будет вызывать нежелательный гуморальный иммунный ответ (например, у субъекта), ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса.
В другом аспекте предложены лекарственные формы любой из композиций. В другом аспекте любую из предложенных в настоящем документе композиций, включающих лекарственные формы, вводят субъекту. Такие композиции могут быть введены субъекту, такому как тот, который в них нуждается (например, нуждается в антиген-специфических толерантных иммунных ответах). Композиции могут быть введены в количестве, эффективном для вызова толерантного иммунного ответа на антиген у субъекта (например, уменьшение вызова увеличения числа и/или активности антиген-специфических ΟΌ4+ Т-клеток, и/или выработки антиген-специфических антител, и/или увеличения числа и/или активности антиген-специфических В-клеток и т.п.). В одном варианте осуществления изобретения композицию вводят субъекту согласно ранее разработанному протоколу, применение которого способствует уменьшению нежелательного гуморального иммунного ответа на антиген у одного или нескольких исследуемых субъектов. В еще одном варианте осуществления любой из способов может помимо этого включать стадию оценки наличия или отсутствия или уровня нежелательного гуморального иммунного ответа (например, вызов увеличения числа и/или активности антиген-специфических ΟΌ4+ Т-клеток, и/или выработки антиген-специфических антител, и/или увеличения числа и/или активности антигенспецифических В-клеток и т.п.) у одного или нескольких субъектов.
В вариантах осуществления предложенные композиции могут быть также введены субъекту в виде одной или нескольких поддерживающих доз. В таких вариантах осуществления изобретения предложенные композиции вводят так, что возникновение нежелательного гуморального иммунного ответа уменьшается на протяжении определенного периода времени. Примеры подобных периодов времени приведены в настоящем документе.
В еще одном аспекте предложен способ (ί) получения первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) получения второго множества синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, который вызывает нежелательный гуморальный иммунный ответ (например, у субъекта), ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса. В одном варианте осуществления способ, помимо того, включает получение лекарственной формы, содержащей первое и второе множества синтетических наноносителей.
Настоящее изобретение более детально будет описано ниже.
В. Определения
Введение или лечение подразумевает предоставление вещества пациенту фармакологически полезным способом.
Аллергены представляют собой любые вещества, которые могут вызывать нежелательный (например, гиперчувствительный 1 типа) иммунный ответ (т.е. аллергический ответ или реакцию) у субъек- 6 026880 та. Аллергены включают, но не ограничиваются ими, растительные аллергены (например, пыльца, аллерген амброзии), аллергены насекомых, аллергены укусов насекомых (например, аллергены укуса пчелы), животные аллергены (например, аллергены домашних животных, такие, как перхоть животных или кошачий Ре1 й 1 антиген), латексные аллергены, плесневые аллергены, грибковые аллергены, косметические аллергены, лекарственные аллергены, пищевые аллергены, пыль, яд насекомых, вирусы, бактерии и т.п. Пищевые аллергены включают, но не ограничиваются ими, молочные аллергены, яичные аллергены, ореховые аллергены (например, арахисовый аллерген или аллергены орехов, растущих на деревьях (например, грецкие орехи, кешью и и.п.)), рыбные аллергены, аллергены ракообразных, соевые аллергены, бобовые аллергены, семечковые аллергены или пшеничные аллергены. Аллергены укусов насекомых включают те, которые представляют собой или связаны с укусами пчел, укусами ос, укусами шершней, укусами осоподобных насекомых и т.п. Аллергены насекомых также включают аллергены клещей домашней пыли (например, Эег Р1 антиген) и аллергены тараканов. Лекарственные аллергены включают те, которые связаны с антибиотиками, НПВП, анастетиками и т.п. Аллергены пыльцы включают аллергены трав, аллергены деревьев, аллергены сорных трав, аллергены цветов, и т.п. Субъектов, у которых развивается нежелательный иммунный ответ или для которых существует риск его развития на любой из аллергенов, приведенных в данном документе, можно лечить, применяя любые предложенные здесь композиции и способы. Субъекты, которых можно лечить, применяя любые предложенные композиции и способы, также включают тех, у кого есть аллергия на любой из приведенных аллергенов или существует риск ее развития.
Аллергия, на которую в данном документе также ссылаются как на аллергическое заболевание, представляет собой состояние, при котором наблюдается нежелательная (например, гиперчувствительная 1 типа) иммунная реакция (т.е. аллергическая реакция или ответ) на вещество. Такие вещества в данном документе упоминаются как аллергены. Аллергии или аллергические заболевания включают, но не ограничиваются ими, аллергическую бронхиальную астму, поллиноз, крапивницу, экзему, аллергии на растения, аллергии на укусы пчел, аллергии на домашних животных, аллергии на латекс, аллергии на плесень, аллергии на косметические средства, пищевые аллергии, аллергические риниты или острый насморк, местные аллергические реакции, анафилаксию, атопический дерматит, реакции гиперчувствительности и другие аллергические заболевания. Аллергическая реакция может быть результатом иммунной реакции на любой аллерген. В некоторых вариантах осуществления аллергия представляет собой пищевую аллергию. Пищевые аллергии включают, не не ограничиваются ими, аллергии на молоко, аллергии на яйца, аллергии на орехи, аллергии на рыбу, аллергии на ракообразных, аллергии на сою или аллергии на пшеницу.
Эффективное количество в контексте композиции или лекарственной формы или введения субъекту подразумевает такое количество композиции или лекарственной формы, которое вызывает один или несколько желательных иммунных ответов у субъекта, например, вызов толерантного иммунного ответа (например, уменьшение увеличения числа, активации, индукции, рекрутинга антиген-специфических СЭ4+ Т-клеток или антиген-специфических В-клеток или уменьшение вырабатывания антигенспецифических антител). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления эффективное количество является любым количеством предложенной в данном документе композиции, которое вызывает один или несколько таких желательных иммунных ответов. Это количество можно применять ίη νίίτο или ш νίνο. При введении ш νίνο количество может быть таким, что врач-клиницист может убедиться в его клиническом преимуществе для субъекта, который нуждается в формировании антиген-специфической толерантности.
Эффективные количества могут включать только снижение уровня нежелательного иммунного ответа, хотя при некоторых способах они включают также и предотвращение нежелательного иммунного ответа. Эффективные количества могут также включать задержку возникновения нежелательного иммунного ответа. Количество, являющееся эффективным, также может являться таким количеством предоставленной в настоящем документе композиции, которое вызывает желательный терапевтический ожидаемый результат или желательный терапевтический результат. Эффективные количества преимущественно в результате вызывают у субъекта толерантную иммунную реакцию на антиген. Получение любого из вышеупомянутых эффектов может наблюдаться с помощью распространенных методов.
В некоторых вариантах осуществления в любых из предоставленных композиций и способов эффективное количество является таким, при котором желательный иммунный ответ сохраняется у субъекта в течение по меньшей мере 1 недели, по меньшей мере 2 недель, по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 1 года, по меньшей мере 2 лет, по меньшей мере 5 лет или дольше. В других вариантах осуществления любой из предоставленных композиций и способов эффективное количество таково, что вызывает измеряемый желательный иммунный ответ, например, измеряемое уменьшение имммунного ответа (например, к специфическому антигену), по меньшей мере на 1 неделю, по меньшей мере на 2 недели, по меньшей мере на 1 месяц, по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 3 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 5 месяцев, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 9 месяцев, по меньшей мере на 1 год, по
- 7 026880 меньшей мере на 2 года, по меньшей мере на 5 лет или больше.
Эффективные количества будут зависеть, конечно, от конкретного субъекта, подлежащего лечению; тяжести состояния, заболевания или расстройства; индивидуальных параметров пациента, включающих возраст, физическое состояние, размер и вес; продолжительность лечения; природы сопутствующей терапии (если таковая имеется); специфический путь введения и подобных факторов в пределах знания и практического опыта врача-терапевта. Эти факторы хорошо известны специалистам в настоящей области и могут предусматривать не более чем традиционное проведение исследования. В целом предпочтительно, чтобы применялась максимальная доза, т.е., наивысшая безопасная доза, в соответствии с результатами тщательной медицинской оценки. Специалисты в даннойобласти должны понимать, однако, что пациент может настаивать на применении более низкой или приемлемой дозы по медицинским причинам или практически по любой другой причине.
В общем, дозы иммунодепрессантов и/или антигенов в композициях настоящего изобретения могут находиться в диапазоне от около 10 до около 100000 цг/кг. В некоторых вариантах осуществления дозы могут находиться в диапазоне от около 0,1 до около 100 мг/кг. В других вариантах осуществления дозы могут находиться в диапазоне от около 0,1 до около 25 мг/кг, от около 25 до около 50 мг/кг, от около 50 до около 75 мг/кг или от около 75 до около 100 мг/кг. Альтернативно, дозу можно вводить на основе количества синтетических наноносителей, которые обеспечивают желаемое количество иммунодепрессантов и/или антигенов. Например, полезные дозы включают количества больше чем 106, 107, 108, 109 или 1010 синтетических наноносителей на одну дозу. Другие примеры полезных доз включают значения в диапазоне от около 1 х 106 до около 1 х 1010, от около 1 х 107 до около 1 х 109 или от около 1 х 108 до около 1 х 109 синтетических наноносителей на одну дозу.
Антиген означает В-клеточный антиген или Т-клеточный антиген. Тип(ы) антигенов означает молекулы, которые имеют одинаковые или практически одинаковые, антигенные характеристики. В некоторых вариантах осуществления антигены могут представлять собой белки, полипептиды, пептиды, липопротеины, гликолипиды, полинуклеотиды, полисахариды или содержатся в клетках или вырабатываются ими. В некоторых вариантах осуществления, когда, например, антигены определены или охарактеризованы соответствующим образом, антигены могут содержаться в образцах клеток или тканей, обломках клеток, клеточных экзосомах, кондиционированных средах и т.п. Антиген может быть связан с синтетическими наноносителями в той же форме, что и тот, который вызывает при своем наличии у субъекта нежелательную иммунную реакцию, но также может быть его фрагментом или его производным. Однако, если используется фрагмент или производное, желаемая иммунная реакция на форму, с которой сталкивается такой субъект, является предпочтительным результатом при использовании предложенных композиций и способов.
Антиген-специфический относится к любому иммунному ответу, возникающему на присутствие антигена, или части его, или вызывающему образование молекул, которые специфическим образом распознают антиген или связываются с ним. Например, если иммунный ответ представляет собой выработку антиген-специфических антител, вырабатываются антитела, которые специфически связываются с антигеном. В качестве другого примера, где иммунный ответ представляет собой увеличение числа и/или активность антиген-специфических В-клеток или СЭ4+ Т-клеток, увеличение числа и/или активность возникают в результате распознавания антигена, или его части, одного или в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости, В-клетками и т.п.
Антигены, ассоциированные с заболеванием, расстройством или состоянием, описанными в данном документе, представляют собой антигены, которые могут вызывать нежелательный иммунный ответ против, в результате или в связи с заболеванием, расстройством или состоянием; причину заболевания, расстройства или состояния (или симптом или его проявление); и/или могут вызывать нежелательный иммунный ответ, который является симптомом, результатом или проявлением заболевания, расстройства или состояния. Предпочтительно в некоторых вариантах осуществления применение антигенов, ассоциированных с заболеванием, расстройством или состоянием и т.п., в композициях и способах, предложенных в данном документе, приводит к толерантному иммунному ответу на антиген и/или клеткам, которыми, на которых или в которых экспрессируется антиген. Антигены могут быть в той же форме, в которой они экспрессируются в субъекте, имеющем заболевание, расстройство или состояние, но также могут быть их фрагментом или производным. Однако, в случае их фрагмента или производного, желаемая иммунная реакция на форму, экспрессируемую у такого субъекта, является предпочтительным результатом при использовании предложенных композиций и способов.
В одном варианте осуществления антиген представляет собой антиген, ассоциированный с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина. Такие антигены включают аутоантигены, такие, как основные белки миелина, коллаген (например, коллаген 11-го типа), человеческий хрящевой гликопротеин др 39, хромогранин А, гликопротеин др130-КАР§, протеолипидный белок, фибрилларин, ядерные белки, ядрышковые белки (например, малый ядрышковый белок), рецептор тиреотропного гормона, гистоны, гликопротеин др 70, рибосомные белки, дигидролипоамид-ацетилтрансфераза пируватдегидрогеназы, антигены воло- 8 026880 сяного фолликула, человеческая изоформа тропомиозина 5, митохондриевые белки, белки β-клеток поджелудочной железы, миелин-олигодендроцитарный гликопротеин, инсулин, декарбоксилаза глутаминовой кислоты (ΟΆΌ), глютен и их фрагменты или производные. Другие аутоантигены представлены в табл. 1 ниже.
Антигены также включают антигены, ассоциированные с отторжением органа или тканей. Примеры таких антигенов включают, но не ограничены ими, антигены аллогенных клеток, например антигены из экстракта аллогенных клеток, и антигены других клеток, таких, как антигены эндотелиальных клеток.
Антигены также включают антигены, ассоциированные с аллергией. Такие антигены включают антигены, описанные в других частях данного документа.
Антигены также включают антигены, ассоциированные с пересаживаемым трансплантируемым материалом. Такие антигены ассоциируются с пересаживаемым трансплантируемым материалом или с нежелательным иммунным ответом у получателя пересаживаемого трансплантируемого материала, который вызван в результате введения пересаживаемого трансплантируемого материала в получателя, который может быть представлен для распознавания клетками иммунной системы и который может вызывать нежелательный иммунный ответ. Антигены также включают антигены, ассоциированные с отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина. Антигены трансплантата могут быть получены или произведены из клеток биологического материала или из информации, относящейся к пересаживаемому трансплантируемому материалу. Антигены трансплантата обычно включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины, гликолипиды, полинуклеотиды или содержатся в клетках или вырабатываются ими. Информация, относящаяся к пересаживаемому трансплантируемому материалу, представляет собой любую информацию о пересаживаемом трансплантируемом материале, которую можно использовать для получения или производства антигенов трансплантата. Такая информация включает информацию об антигенах, от которых ожидается, что они будут присутствовать в клетках или на клетках пересаживаемого трансплантируемого материала, такую как информация о последовательности, типе или классе антигенов и/или главном комплексе гистосовместимости I класса, главном комплексе гистосовместимости II класса или В-клетке, их презентирующих и ограничивающих. Такая информация может также включать информацию о типе пересаживаемого трансплантируемого материала (например, аутотрансплантат, аллотрансплантат, ксенотрансплантат), молекулярном или клеточном составе трансплантируемого материала, положения на теле, из которого получен трансплантируемый материал, или на который трансплантируемый материал будет пересажен (например, целый или частичный орган, кожа, кость, нервы, сухожилие, нейроны, кровеносные сосуды, жировая ткань, роговица и т.п.).
Антигены также включают антигены, ассоциированные с терапевтическими белками, которые могут быть представлены для распознавания клетками иммунной системы и которые могут вызывать нежелательный иммунный ответ на терапевтический белок. Антигены терапевтического белка обычно включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины или содержатся в или на клетках или вырабатываются ими.
Антигены могут быть антигенами, которые полностью определены или охарактеризованы. Однако в некоторых вариантах осуществления антиген не полностью определен или охарактеризован. Антигены, таким образом, также включают антигены, которые содержатся внутри образца клетки или ткани, обломках клеток, клеточных экзосом или кондиционированных средах и могут быть произведены в такой форме в некоторых вариантах осуществления.
Оценка иммунного ответа означает любое измерение или определение уровня, присутствия или отсутствия, уменьшения, увеличения и т.д. иммунного ответа ίη νίίτο или ίη νίνο. Подобные измерения или определения могут быть произведены на одном или нескольких образцах, полученных от субъекта. Подобные измерения могут быть произведены любым из предоставленных в настоящем документе методов или другими, известными в данной области.
Субъектом с повышенным риском является такой пациент, в отношении которого лечащий врач уверен, что есть вероятность заболевания, нарушения или состояния, как описано в настоящем документе, или есть вероятность возникновения нежелательного иммунного ответа, как описано в настоящем документе.
Аутоиммунное заболевание представляет собой любое заболевание, при котором иммунная система генерирует повышенный нежелательный иммунный ответ против самой себя (например, один или несколько аутоантигенов). В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание заключается в аномальном разрушении клеток тела, как части направленного против себя иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления самодеструкция проявляется в нарушении работы органа, например, толстой кишки или поджелудочной железы. Примеры аутоиммунных заболеваний описаны в других местах данного документа. Дополнительные аутоиммунные заболевания хорошо известны специалистам в данной области, и изобретение не ограничено в этом отношении.
В среднем в контексте настоящего документа относится к среднему арифметическому, если не указано другое.
'В-клеточный антиген относится к любому антигену, который инициирует иммунный ответ Вклетки (например, антиген, который специфически распознается В-клеткой или ее рецептором). В неко- 9 026880 торых вариантах осуществления Т-клеточный антиген также является В-клеточным антигеном. В других вариантах осуществления Т-клеточный антиген не является В-клеточным антигеном. В-клеточные антигены включают белки, пептиды, малые молекулы и углеводороды, но не ограничены ими. В некоторых вариантах осуществления В-клеточный антиген содержит небелковый антиген (т.е. небелковый и непептидный антиген). В некоторых вариантах осуществления антиген В-клетки включает аутоантиген. В некоторых вариантах осуществления В-клеточный антиген получен из аллергена, аутоантигена, терапевтического белка или трансплантируемого материала или является их производным.
Одновременно означает введение пациенту двух или больше веществ способом, который совпадает во времени, предпочтительно в достаточном объеме, чтобы обеспечить модуляцию иммунного ответа. В вариантах осуществления одновременное введение может происходить путем введения двух или более веществ в одной и той же лекарственной форме. В других вариантах осуществления одновременное введение может включать введение двух или больше веществ в различных лекарственных формах в пределах определенного периода времени, предпочтительно в течение 1 месяца, предпочтительней в течение 1 недели, еще более предпочтительно в 1 день или еще лучше в течение 1 ч.
Связь или связанные, или связи (и тому подобное) означает химически ассоциированные друг с другом в одну частицу (например, в функциональную группу). В некоторых вариантах осуществления связь является ковалентной, то есть связывание происходит в присутствии ковалентной связи между частицами. При нековалентном присоединении нековалентное связывание осуществляется посредством нековалентных взаимодействий, которые включают взаимодействия зарядов, взаимодействие между антигеном и антителом, координацию металла, физическую абсорбцию, взаимодействия по типу хозяингость, гидрофобные взаимодействия, стэкинг-взаимодействие ТТ, водородные связи, взаимодействия ван дер Ваальса, магнитные взаимодействия, электростатические взаимодействия, взаимодействия между диполями и/или их комбинации. В вариантах осуществления инкапсуляция является формой связывания.
Деривированный означает приготовленный из вещества или с использованием данных о веществе, но не полученный из вещества. Подобные вещества могут являться в значительной степени модифицироваными или преобразованными формами веществ, полученных непосредственно из биологического материала. Такие вещества также могут включать вещества, полученные с использованием данных, связанных с биологическим материалом.
Лекарственная форма означает фармакологически и/или иммунологически активное вещество в посреднике, носителе, наполнителе или приспособлении, удобном для введения вещества пациенту.
Инкапсулировать означает заключать по меньшей мере часть вещества в синтетическом наноносителе. В некоторых вариантах осуществления осуществления вещество полностью в синтетическом наноносителе. В других способах осуществления большая часть или все вещество, которое инкапсулировано, не подвергается воздействию локального окружения, внешнего по отношению к синтетическому наноносителю. В других способах не более 50, 40, 30, 20, 10 или 5% (вес./вес.) выделяется в местную среду. Инкапсуляция отличается от абсорбции, при которой все вещество или его большая часть находится на поверхности синтетического наноносителя и остается снаружи синтетического наноносителя во внешней среде.
Эпитоп, также известный как антигенная детерминанта, является частью антигена, которая распознается иммунной системой специфически, например антителами, В-клетками или Т-клетками. В контексте настоящего документа МНС класса Брестриктированные эпитопы являются эпитопами, которые презентируются иммунным клеткам молекулами МНС I класса, находящимися на клетках с ядрами. МНС класса П-рестриктированные эпитопы являются эпитопами, которые презентируются иммунным клеткам молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса, находящимися на антигенпрезентирующих клетках (АРС), например на профессиональных антиген-презентирующих иммунных клетках, таких как макрофаги, В-клетки и дендритные клетки, или на негематопоэтических клетках, таких как гепатоциты. В-клеточные эпитопы являются молекулярными структурами, которые распознаются антителами или В-клетками. В некоторых вариантах осуществления сам эпитоп является антигеном.
В данной области известны многие эпитопы, и некоторые примеры эпитопов, соответствующих данному изобретению, содержат эпитопы, внесенные в списки Базы данных иммунных эпитопов, но не ограничены ими (\у\у\\мтпшпссрПорс.огд. Уйа К, ΖαπΛΑί Ь, ОгееиЬаит ίΛ. Етатг Η, НооГ I, 8айш1 Ν, Эат1е К, §ейе А, Ре!егв В. Тйе нптипе ерйоре йа!аЬаве 2.0. ШсЫс Ас1йв Кев. 2010 4ап;38(Эа1аЬаве 15вие):Э854-62; полный перечень которых, а также все статьи базы данных ШЭВ уегвюп 2.4, Аидив! 2011, и в особенности все эпитопы, упомянутые в настоящем документе, включены сюда посредством данной ссылки). Эпиопы также могут быть идентифицированы при помощи общедоступных методов, например, описанных у \Уапд Р, §1йпеу Т Ктт Υ, §ейе А, Ьипй О, №е1веп М, Ре!егв В. 2010. рерййе Ьтйтд ргеШсйопв Гог НЬА ΌΚ, ЭР апй ЭС то1еси1ев. ВМС ВютГогтайсв 2010, 11:568; \Уапд Р, §1Йпеу I, Όο\ν С, Мо!йе В, §ейе А, Ре1егв В. 2008. А вув!етайс аввеввтеп! оГ МНС с1авв II рерййе Ьтйтд ргейюйопв апй еуа1иайоп оГ а сопвепвив арргоасй. РЬо8 Сотри! Вю1. 4(4):е1000048; №е1веп М, Ьипй О. 2009. ΝΝ-айдп. Ап агййс1а1 пеига1 пе1\уогк-Ьавей айдптеп! а1догййт Гог МНС с1авв II рерййе Ьтйтд ргейюйоп. ВМС ВюшГогтайсв. 10:296; №е1веп М, Ьипйедаагй С, Ьипй О. 2007. Ргейюйоп оГ МНС с1авв II Ьтйтд аГйпйу ившд
- 10 026880
8ММ-айдп, а поус1 к1аЫГОаОоп т;Цп\ айдптеп! тебюб. ВМС ВюиКогтаОск. 8:238; Вш НН, 81бпеу 1. Ре1егк В, 8а1й1атш1Ьу М, δίηίοΗί А, Рийоп КА, Мо1ке ВК, С1икап РУ, №а1к|пк ΌΙ, 8ейе А. 2005. 1ттиподепейск. 57:304-314; §1игто1о Т, Вопо Е, Эшд 1, Кабб^^ζζаη^ Ь, Тиегес1 О, 8аЫп и, Вга\еп1йа1ег М, Са1к^1 Р, Ргой1 МР, 81шдадйа Р, Наттег 1. 1999. Сепегайоп οΓ йккие-кресйгс апб ргот1ксиоик НЬА Идапб ба!аЬакек икшд ΩΝΛ писгоаггаук апб У1йиа1 НЬА с1акк II тайгсек. Ыа1 Вю1есЬпо1. 17(6):555-561; №екеп М, Ьипбедаагб С, №огтпд Р, ЬаиетоЙег 8Ь, ЬатЬейй К, Виик 8, Вгипак 8, Ьипб О. 2003. КейаЫе ргебюйоп οΓ Т-се11 ерйорек икшд пеига1 перуогкк №ЙЬ поуе1 кесщепсе гергекейайопз. Рго1еш 8а 12:1007-1017; Вш НН, 81бпеу 1, Ре1егк В, 8а1Ыатипйу М, 81тсЫ А, Рийоп КА, Мо1йе ВК, СЫкап РУ, №а1ктк ΌΙ, 8е11е А. 2005. Аи1ота1еб депегайоп апб еуа1иайоп οΓ кресШс МНС Ьшбшд ргебюйуе 1оо1к: АКВ тайгх аррПсаОопк. 1ттиподепеИск 57:304-314; Ре1егк В, 8е11е А. 2005. Сепегайпд диаййайуе тобе1к бексйЬшд 1йе кесщепсе кресйгсйу οΓ Ью1одюа1 ргосеккек тейй 1йе йаЫГОеб тайгх те!йоб. ВМС ВюшРогтайск 6:132; Сйои РУ, Рактап ΟΌ. 1978. Ргебюйоп οΓ 1йе кесопбагу к1гас1иге οΓ рго1ешк йот Ней атшо ааб кесщепсе. Абу Еηζуто1 Ке1а1 Агеак Мо1 Вю1 47:45-148; Етии ЕА, Нидйек 1У, Рег1о\у Ό8, Водег 1. 1985. Нбисйоп οΓ йераййк А уйик-пеийаГОтд апйЬобу Ьу а У1гик-креайс куййейс рерйбе. 1 Уйо1 55:836-839; Кагр1ик РА, 8с1шН СЕ. 1985. Ргебюйоп οΓ сйаш йехНййу ш рго1ешк. №1игМккепксйайеп 72:212-213; Ко1аккаг А8, Топдаопкаг РС. 1990. А кет1етршса1 те!йоб Γογ ргебюйоп οΓ апйдетс бе1егтшап1к оп рго1еш апйдепк. РЕВ8 Ьей276:172174; Рагкег 1М, Сио Ό, Нобдек К8. 1986. №\у йубгорЫйсйу кса1е бейуеб Ргот Ыдй-рейбгтапсе Псцпб сйготаНдгарйу рерйбе ге!епйоп ба!а: согге1айоп οΓ ргеб1с!еб кпгРасе геыбиек \\ЙН апйдетсйу апб Х-гаубейуеб ассекк1Ь1е кйек. Вюсйетййу 25:5425-5432; Ьагкеп 1Е, Ьипб О, №е1кеп М. 2006. 1тргоуеб те!йоб Γογ ргебюйпд йпеаг В-се11 ерйорек. 1ттипоте Кек 2:2; Ропотагепко РУ, Войте РЕ. 2007. АпйЬобу-ргоРет Шегасйопк: Ьепсйтагк ба!аке!к апб ргебюйоп 1оо1к еуа1иайоп. ВМС 81гас1 Вю1 7:64; Нак1е Апбегкеп Р, №е1кеп М, Ьипб О. 2006. Ргебюйоп οΓ геыбиек ш бйсопйпиоик В-се11 ерйорек икшд рго1еш 3Ό кйисШгек. Рго1еш 8а 15:2558-2567; Ропотагепко 1У, Вш Н, Ы №, Риккебег Ν, Войте РЕ, 8ейе А, Ре1егк В. 2008. ЕШРго: а пей к!гис1иге-Ьакеб 1οο1 Γογ 1йе ргебюйоп οΓ апйЬобу ерйорек. ВМС ВюшРогтайск 9:514; №е1кеп М, Ьипбедаагб С, Вйсйег Т, Ре1егк В, 8ейе А, 1ик1екеп 8, Виик 8, апб Ьипб О. 2008. РЬо8 Сотри! Вю1 4(7)е1000107. Количественные предсказания связывания пептидов с любой молекулой НЬА-ЭК известной последовательности: №РМНСПрап; полное содержание каждого из которых включено сюда посредством данной ссылки для описания способов или алгоритмов идентификации эпитопов.
Другие примеры эпитопов, которые могут быть связаны с синтетическими наноносителями, предложенными в данном документе, включают любые из эпитопов, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса, ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, и Вклеточные эпитопы, как приведены в качестве 8ЕС ГО №№: 1-943. Не желая быть связанными какойлибо определенной теорией, эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса, включают те, которые указаны в 8ЕС ГО №№: 1-186, эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, включают те, которые указаны в 8ЕС ГО №№: 187-537, а В-клеточные эпитопы включают те, которые указаны в 8ЕС ГО №№: 538-943. Эти эпитопы включают эпитопы аллергенов, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса, эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, и В-клеточные эпитопы аутоантигенов и аллергенов.
Вызов означает стимуляцию действия, такого как иммунный ответ (т.е., толерантный иммунный ответ), либо непосредственную, либо опосредованную, такую как при помощи третьей стороны, которая принимает действия с опорой на слова или поступки другого.
Гуморальный иммунный ответ означает любой иммунный ответ, который приводит к вырабатыванию или стимуляции В-клеток и/или к вырабатыванию антител. Способы оценки индукции гуморального ответа известны специалистам в данной области и включают оценку ответа со стороны антител путем измерения титров антител, и/или путем оценки числа и/или активности СГО4+ Т-клеток и/или Вклеток. Любой гуморальный иммунный ответ на антиген, как приведено в данном документе, может быть нежелательным, как, например, в случае, когда толерантность по отношению к антигену будет предпочтительна для субъекта. Антиген, ассоциированный с такими гуморальными иммунными ответами, означает, что его введение субъекту может приводить к одному или нескольким нежелательным гуморальным иммунным ответам (например, приводить к нежелательному вырабатыванию антител против антигена или нежелательному увеличению числа или активности СГО4+ Т-клеток или В-клеток, специфическим к антигену). Вырабатывание антител упоминается в настоящем документе как ответ со стороны антител. Титр антитела означает измеримый уровень содержания антител. В некоторых вариантах осуществления антитела представляют собой антитела определенного изотипа, такого как !дС или его подкласса. Методы измерения титров антител известны в этой области и описаны в других частях данного документа. Методы измерения увеличения числа или активности СГО4+ Т-клеток или В-клеток известны в этой области и описаны в других частях данного документа.
Идентификация является любым действием или комплексом действий, которые позволяют врачуклиницисту определить, что пациент получит пользу от способов и композиций, предоставленных в настоящем документе. Предпочтительно идентифицированным субъектом является тот, кто нуждается в толерантных иммунных ответах, предоставленных в данном документе. Действие или комплекс действий могут являться напрямую или косвенно, такими как, но не ограниченными, независимой третьей
- 11 026880 стороной, которая принимает действия с опорой на слова или поступки другого.
Иммунодепрессант означает соединение, которое вызывает у АРС проявление иммунодепрессивного (т.е. толерантного) эффекта. Иммунодепрессивный эффект обычно относится к продуцированию или проявлению цитокинеза или других факторов АРС, которые уменьшают, ингибируют или предотвращают нежелательный иммунный ответ или которые вызывают желательный иммунный ответ. Когда АРС оказывают иммунодепрессивный эффект на иммунные клетки, распознающие антиген, презентированный АРС, об иммуннодепрессивном эффекте говорят, что он специфический к презентированному антигену. Подобный эффект упоминается в настоящем документе как вызывающий иммунную толерантность эффект. Не ограничиваясь какой-либо определенной теорией, считают, что иммуннодепрессивный или вызывающий иммунную толерантность эффект является результатом доставки иммунодепрессанта к АРС, предпочтительно в присутствии антигена (т.е. вносимого антигена или такого, который уже присутствует ίη νίνο). Соответственно, иммунодепрессант содержит соединения, которые обеспечивают толерантный иммунный ответ на антиген, который может быть предоставлен или не предоставлен в одной и той же или иной композиции. В одном способе иммунодепрессант заставляет АРС запускать регуляторный фенотип у одной или нескольких иммунных эффекторных клеток. Например, регуляторный фенотип может характеризоваться ингибированием вырабатывания, индукции, стимуляции или рекрутинга антиген-специфических СИ4+ Т-клеток или В-клеток, ингибированием вырабатывания антигенспецифических антител, вырабатывания, индукции, стимуляции или рекрутинга регуляторных Т- клеток (например, СИ4+СИ25Ы§ЬРохР3+ регуляторных Т-клеток), и т.д. Это может быть результатом конверсии СИ4+ Т-клеток или В-клеток в регуляторный фенотип. Это также может быть результатом вызова РохРЗ в другие иммунные клетки, такие как СИ8+ Т-клетки, макрофаги и ίΝΚΤ-клетки (нативные киллеры). В одном варианте осуществления иммунодепрессант является таким, который действует на ответ АРС после того, как он обработал антиген. В другом варианте осуществления иммунодепрессант не влияет на обработку антигена. В последующем варианте осуществления иммунодепрессант не является сигнальной молекулой апоптоза. В другом способе иммунодепрессант не является фосфолипидом.
Иммуносупрессоры включают без ограничения статины; ингибиторы тТОК, такие как рапамицин или аналог рапамицина; ΤΟΡ-β сигнальные средства; агонисты ΤΟΡ-β рецептора; ингибиторы гистондеацетилазы, такие как трихостатин А; кортикостероиды; ингибиторы митохондриальной функции, такие как ротенон; ингибиторы Р38; ΝΡ- кв ингибиторы, такие как 6Вю, дексаметазон, ТСРА-1, ΙΚΚ VII; агонисты рецептора аденозина; агонисты простагландина Е2 (РОЕ2), такие как мизопростол; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибитор фосфодиэстеразы 4 (РИЕ4), такие как ролипрам; ингибиторы протеасомы; ингибиторы киназы; агонисты рецептора, связанного с Ο-белком; антагонисты рецептора, связанного с Ο-белком; глюкокортикоиды; ретиноиды; ингибиторы цитокина; ингибиторы рецептора цитокина; активаторы рецептора цитокина; антагонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; ингибиторы гистондеацетилазы; ингибиторы кальциневрина; ингибиторы фосфатазы; ингибиторы ΡΙ3ΚΒ, такие как ΤΟΧ-221; ингибиторы аутофагии, такие как 3-метиладенин; ингибиторы арил-углеводородного рецептора; ингибитор протеасомы I (Ρ8Ι); и окисленные АТФ, такие как блокаторы рецептора Р2Х. Иммунодепрессанты также включают ИДО (изодецилоктилсульфалат), витамин ИЗ, циклоспорины, такие как циклоспорин А, ингибиторы рецептора арилгидрокарбона, ресвератрол, азатиопурин (А/а). 6-меркаптопурин (6-МР), 6тиогуанин (6-ΤΟ), ΡΚ506, санглиферин А, сальмерерол, микофенолят мофетил (ММР), аспирин и другие ингибиторы ЦОГ (циклооксигеназы), нифлумовую кислоту, эстриол и триптолид. При различных способах иммунодепрессант может содержать любой из названных агентов.
Иммунодепрессант может быть соединением, которое оказывает иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) эффект на АРС прямо или соединением, которое оказывает иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) эффект опосредованно (т.е. будучи какимлибо образом обработанным после введения). Иммунодепрессанты, таким образом, включают неактивные формы лекарства любого из соединений, предоставленных в настоящем документе.
Иммунодепрессанты также включают нуклеиновые кислоты, которые кодируют пептиды, полипептиды или белки, предоставленные в настоящем документе, вызывающие иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) иммунный ответ. В вариантах осуществления, таким образом, иммунодепрессант является нуклеиновой кислотой, кодирующей пептид, полипептид или белок, который вызывает иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) иммунный ответ, и эта нуклеиновая кислота связана с синтетическим наноносителем.
Нуклеиновая кислота может являться ДНК или РНК, такой как мРНК. В вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат комплемент, например первичный комплемент, или вырожденный вариант (из-за вырождения генетического кода) любой из названных нуклеиновых кислот. В вариантах осуществления нуклеиновая кислота является экспрессирующим вектором, который может быть транскрибирован при перенесении в линию клеток. В вариантах осуществления экспрессирующий вектор может включать, кроме прочего, плазмиду, ретровирус или аденовирус. Нуклеиновые кислоты могут быть изолированы или синтезированы стандартными методами молекулярной биологии, методом
- 12 026880
ПНР (полимеразной цепной реакции) для получения фрагмента нуклеиновой кислоты, который затем очищают и клонируют в экспрессирующий вектор. Дополнительные методы, полезные в применении данного изобретения, можно найти в СиггеШ Рго1осок ίη Мо1еси1аг Вю1оду 2007 Ьу ιοίιη \УПеу аиД §ои8, 1пс.; Мо1еси1аг С1ошид: А ЬаЬога1огу Маииа1 (ТШгД ЕДШои) 1о5ерЬ ЗатЬгоок, Ре1ег МасСа11ит Саисег 1и5111п1е. Ме1Ьоите, АнХгаПа; Эау|Д Ки88е11, ишуегЩу оГ Техак 8оШЬтее81еги МеДюа1 СеШег, Эа11а5. Со1Д 8ргтд НагЬог.
При различных способах иммунодепрессанты, предоставленные в настоящем документе, связаны с синтетическими наноносителями. Предпочтительно иммунодепрессант также является составляющей, которая дополняет вещество, составляющее структуру синтетического наноносителя. Например, в одном варианте осуществления, где синтетический наноноситель состоит из одного или нескольких полимеров, иммунодепрессант является соединением, которое дополняет один или несколько полимеров и связывается ими. В качестве другого примера, в одном варианте осуществления, где синтетический наноноситель состоит из одного или нескольких липидов, иммунодепрессант также является соединением, которое дополняет один или несколько полимеров и связывается ими. В вариантах осуществления, например, когда вещество синтетического наноносителя также вызывает иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) эффект, иммунодепрессант является составляющей, дополняющей вещество синтетического наноносителя, что приводит к иммунодепрессивному (т.е. вызывающему иммунную толерантность) эффекту.
Другие примеры иммунодепрессантов включают синтетические препараты, природные вещества, антитела (т.е. антитела против СЭ20, СЭ3, СЭ4), биологические препараты, углеводные препараты, наночастицы, липосомы, РИНА, антисмысловые нуклеиновые кислоты, аптамеры, метотрексат, нестероидные противовоспалительные препараты; финголимод; натализумаб; алемтузумаб; анти-СЭ3; такролимус (РК506) и т.п., но не ограничиваются ими, помимо того иммунодепрессанты, известные в данной области, и в этом отношении данное изобретение не ограничено.
Воспалительное заболевание означает заболевание, расстройство или состояние, при котором происходит нежелательное воспаление.
Внесенное количество иммунодепрессанта или антигена является количеством иммунодепрессанта или антигена, связанным с синтетическим наноносителем, основанным на общей массе веществ на всем синтетическом наноносителе (вес./вес.). Как правило, внесенное количество рассчитывается в среднем на множество синтетического наноносителя. В одном варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессанта на первое множество синтетических наноносителей находится в диапазоне от 0,0001 до 50%. В другом варианте осуществления среднее внесенное количество антигена на первое и/или второе множество синтетических наноносителей находится в диапазоне от 0,0001 до 50%. В другом варианте осуществления внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена находится в диапазоне от 0,01 до 20%. В последующем варианте осуществления внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена находится в диапазоне от 0,1 до 10%. В последующем варианте осуществления внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена находится в диапазоне от 1 до 10%. В другом варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена составляет по меньшей мере 0,1%, по меньшей мере 0,2%, по меньшей мере 0,3%, по меньшей мере 0,4%, по меньшей мере 0,5%, по меньшей мере 0,6%, по меньшей мере 0,7%, по меньшей мере 0,8%, по меньшей мере 0,9%, по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19% или по меньшей мере 20% на популяцию синтетических наноносителей. В последующем варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена составляет 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4%, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20% на популяцию синтетических наноносителей. При некоторых вышеуказанных вариантах осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена составляет не более 25% на популяцию синтетических наноносителей. В разных вариантах осуществления внесенное количество рассчитывали так, как описано в примерах.
В вариантах осуществления любых из предоставленных композиций и способов внесенное количество рассчитывают следующим образом: Приблизительно 3 мг синтетических наноносителей центрифугируют, чтобы отделить надосадочную жидкость от осадка синтетического наноносителя. В осадок добавляют ацетонитрил, обрабатывают образец ультразвуком и центрифугируют, чтобы отделить любую нерастворимую фракцию. Надосадочную жидкость и осадок исследуют методом обращенно-фазовой хроматографии, при этом показатель оптической плотности составляет 278 нм. Микрограммы (мкг), обнаруженные в осадке, используют для подсчета процента захвата (внесенного количества), мкг в надосадочной жидкости и осадке используют, чтобы подсчитать общие выделенные мкг.
Поддерживающая доза относится к дозе, вводимой пациенту после того, как начальная доза вызвала иммунодепрессивный (например, вызывающий иммунную толерантность) ответ у субъекта, в целях поддержания желательного иммунодепрессивного (например, вызывающий иммунную толерант- 13 026880 ность) ответа. Поддерживающая доза, например, может быть такой, которая поддерживает вызывающий иммунную толерантность эффект, полученный после начальной дозы, предотвращает нежелательный иммунный ответ у субъекта или предотвращает отнесение субъекта к группе риска возникновения нежелательного иммунного ответа, включая нежелательный уровень иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является достаточной для поддержания соответственного желательного иммунного ответа.
Максимальный размер синтетического наноносителя означает наибольший размер наноносителя, измеряемый вдоль любой оси синтетического наноносителя. Минимальный размер синтетического наноносителя означает наименьший размер синтетического наноносителя, измеряемый вдоль любой оси синтетического наноносителя. Например, для сферического синтетического наноносителя максимальный и минимальный размеры синтетического наноносителя будут практически одинаковыми и будут равны его диаметру. Соответственно, для кубического синтетического наноносителя минимальный размер синтетического наноносителя будет наименьшим из значений его высоты, ширины или длины, а максимальный размер синтетического наноносителя будет наибольшим из значений его высоты, ширины или длины. В варианте осуществления минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительней по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце относительно общего количества синтетических наноносителей в образце равен или больше 100 нм. В варианте осуществления максимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце относительно общего количества синтетических наноносителей в образце равен или меньше 5 цм. Предпочтительно минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце относительно общего количества синтетических наноносителей в образце, больше чем 110 нм, более предпочтительно больше чем 120 нм, более предпочтительно больше чем 130 нм, и еще более предпочтительно больше чем 150 нм. Соотношение максимального и минимального размеров изобретенных синтетических наноносителей могут отличаться в зависимости от варианта осуществления изобретения. Например, соотношения максимального к минимальному размеров синтетических наноносителей могут изменяться от 1:1 до 1000000:1, предпочтительно от 1:1 до 100000:1, более предпочтительно от 1:1 до 10000: 1, более предпочтительно от 1:1 до 1000:1, еще более предпочтительно от 1:1 до 100:1, и еще более предпочтительно от 1:1 до 10:1. Предпочтительно максимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, основываясь на общем количестве синтетических наноносителей в образце, равен или меньше 3 цм, более предпочтительно равен или меньше 2 цм, более предпочтительно равен или меньше 1 цм, более предпочтительно равен или меньше 800 нм, более предпочтительно равен или меньше 600 нм и все же более предпочтительно равен или меньше 500 нм. В предпочтительных вариантах осуществления минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце по отношению к общему количеству синтетических наноносителей в образце равен или больше 100 пт, более предпочтительно равен или больше 120 нм, более предпочтительно равен или больше 130 нм, более предпочтительно равен или больше 140 нм, и наиболее предпочтительно равен или больше 150 нм. Измерение размеров синтетического наноносителя (например, диаметра) производят путем суспендирования синтетических наноносителей в жидкой (обычно водной) среде с использованием динамического рассеяния света (ИЬ8) (например, используя аппарат ВгоокНамеп 2е1аРЛЬ§). Например, суспензию синтетических наноносителей можно разбавить из водного буфера в очищенную воду до достижения конечной концентрации суспензии синтетических наноносителей приблизительно от 0,01 до 0,1 мг/мл. Разбавленную суспензию можно получить непосредственно внутри или перенести в подходящую кювету для ИЬ§-анализа. Кювету затем помещают в ИЬ§, приводят к контролируемой температуре, а затем сканируют в течение достаточного времени для получения стабильного и воспроизводимого распределения на основе соответствующих введенных данных для вязкости среды и индексов преломления образца. Затем регистрируют эффективный диаметр или среднее распределения. Величина или размер или диаметр синтетических наноносителей относится к среднему значению дисперсного состава частиц, полученному при динамическом рассеянии света.
МНС относится к главному комплексу гистосовместимости, большой области генома или семейству генов, обнаруженных у большинства позвоночных, кодирующим молекулы МНС, которые проявляют фрагменты или эпитопы процессируемых белков на поверхности клетки. Презентация МНС: пептид на поверхности клетки позволяет исследование иммунным клеткам, обычно Т-клеткам. Существуют два общих класса молекул МНС: класс I и класс II. Обычно молекулы МНС класса I находятся на поверхности клеток, содержащих ядра, и презентируют пептиды цитотоксическим Т-клеткам. Молекулы МНС класса II находятся на поверхности определенных иммунных клеток, преимущественно макрофагов, В-клеток и дендритных клеток, совокупность которых известна под названием профессиональные АРС. Наиболее известными генами области МНС являются гены подгруппы, кодирующие антиген- 14 026880 презентирующие белки на поверхности клеток. У человека эти гены называют антигенами лейкоцита человека (НЬА).
Не содержащий концевую метоксигруппу полимер относится к полимеру, по меньшей мере один конец молекулы которого оканчивается группой, отличной от метоксильной группы. В некоторых вариантах осуществления у полимера есть по меньшей мере два конца молекулы, которые оканчиваются группой, отличной от метоксильной группы. В других вариантах осуществления ни один конец молекулы полимера не оканчивается метоксильной группой. Не имеющий концевую метоксигруппу плюрониевый полимер относится к любому полимеру, кроме линейного плюрониевого полимера, оба конца молекулы которого оканчиваются метоксильной группой. Полимерные наночастицы, как представлено в настоящем документе, включают не содержащие концевую метоксигруппу полимеры или не содержащие концевую метоксигруппу плюрониевые полимеры.
Полученный означает взятый непосредственно из вещества и применяемый практически без модификации и/или обработки.
Фармацевтически приемлемый наполнитель означает фармакологически неактивный материал, применяемый вместе с указанными синтетическими наноносителями для составления композиций по настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемые наполнители включают ряд материалов, известных в настоящем уровне техники, в том числе без ограничения сахариды (такие как глюкоза, лактоза и т.п.), консерванты, такие как противомикробные средства, восстанавливающие средства, окрашивающие средства, солевой раствор (такой как фосфатно-солевой буфер) и буферы.
Протокол относится к любому режиму дозирования одного или нескольких веществ, вводимых пациенту. Режим дозирования может включать количество, частоту и/или способ введения. В некоторых вариантах осуществления такой протокол может быть применен при введении одной или нескольких композиций по настоящему изобретению одному или нескольким испытуемым. Иммунные ответы у этих испытуемых могут в дальнейшем быть измерены, чтобы определить, был ли протокол эффективным для уменьшения нежелательного иммунного ответа или вызова желательного иммунного ответа (т.е. стимуляции вызывающий иммунную толерантность эффекта). Любой другой терапевтический и/или профилактический эффект также может быть измерен вместо упомянутых иммунных ответов или в дополнение к ним. Дал протокол желательный эффект или нет можно определить любыми способами, предоставленными в настоящем документе, или другими, известными в данной области. Например, можно получить популяцию клеток от субъекта, которого лечат предложенной в настоящем документе композицией в соответствии со специфическим протоколом, чтобы определить, произошли ли вызов, активация, уменьшение количества и т.п. специфических иммунных клеток, цитокинов, антител и т.п. Методы, пригодные для определения присутствия и/или количества иммунных клеток, включают проточные цитометрические методы (например, РАС8), и иммуногистохимические методы, но не ограничены ими. Антитела и другие связывающие агенты для специфического окрашивания иммунных клеточных маркеров применяются в промышленных масштабах. Подобные комплекты, как правило, содержат окрашивающие реагенты для множественных антигенов, которые позволяют провести РАС8-анализ, сепарацию и/или количественную оценку желательной популяции клеток из их гетерогенной популяции.
Обеспечение субъекта является любым действием или комплексом действий, которые позволяют врачу войти в контакт с субъектом и вводить ему композицию, предоставленную выше в настоящем документе, или применять способ, описанный выше в настоящем документе. Предпочтительно, субъектом является лицо, которое нуждается в толерантных иммунных ответах, предоставленных в настоящем документе. Действие или комплекс действий могут являться напрямую или косвенно, такими как, но не ограниченными, независимой третьей стороной, которая принимает действия с опорой на слова или поступки другого.
Субъект относится к животным, в том числе теплокровным животным, например человеку и приматам; птицам; домашним или сельскохозяйственным животным, например кошкам, собакам, овцам, козам, крупному рогатому скоту, лошадям и свиньям; лабораторным животным, например мышам, крысам и морским свинкам; рыбам; рептилиям; диким и живущим в зоопарках животным и т.п.
Практически не содержит В-клеточные эпитопы означает отсутствие В-клеточных эпитопов в количестве (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции), достаточном для существенной активации ответа со стороны В-клеток. В вариантах осуществления композиция, практически не содержащая В-клеточные эпитопы, не содержит заметного количества В-клеточных эпитопов антигена. В других вариантах осуществления такая композиция может содержать заметное количество В-клеточных эпитопов аллергена, однако это количество неэффективно для заметного иммунного ответа со стороны В-клеток (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции), такого как вырабатывание антиген-специфических антител или увеличение числа и/или активность антиген-специфических В-клеток, и/или неэффективно для вызова заметного измеримого иммунного ответа со стороны В-клеток (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции). В некоторых вариантах осуществления заметный измеримый иммунный ответ со стороны В-клеток является таким, который вызывает или, вероятно, вызовет побочный эффект у субъекта. В других вариантах осуществления заметный измеримый
- 15 026880 иммунный ответ со стороны В-клеток представляет собой ответ, который имеет более высокий уровень, чем уровень такого же типа иммунного ответа (например, вырабатывание антиген-специфических антител или увеличение числа и/или активность антиген-специфических В-клеток), возникающего под на контрольный антиген (например, такого, который не содержит В-клеточные эпитопы антигена или не стимулирует иммунные ответы со стороны В-клеток). В некоторых вариантах осуществления заметный измеримый иммунный ответ со стороны В-клеток, например, измерение титра антитела (например, с помощью ЕЫ8Л) является 2-кратным, 3-кратным, 4-кратным, 5-кратным, 6-кратным, 7-кратным, 8кратным, 9-кратным, 10-кратным, 15-кратным, 20-кратным или больше, чем аналогичный тип ответа, полученный в контроле (например, при контрольном антигене). В других вариантах осуществления композиция, практически не содержащая В-клеточные эпитопы, вызывает появление небольшого титра антиген-специфических антител или не вызывает его появление вообще (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции). Такие композиции включают такие композиции, которые вызывают появление титра антитела (как значение ЕС50) меньше чем 500, 400, 300, 200, 100, 50, 40, 30, 20 или 10.
В других вариантах осуществления значительный измеримый иммунный ответ со стороны В-клеток представляет собой измерение числа или увеличение числа В-клеток, которое составляет 10, 25, 50, 100%, или является 2-кратным, 3-кратным, 4-кратным, 5-кратным, 6-кратным, 7-кратным, 8-кратным, 9кратным, 10-кратным, 15-кратным, 20-кратным или больше, чем аналогичный тип ответа, полученный в контроле. Другие способы измерения ответов со стороны В-клеток известны специалистам в данной области.
В вариантах осуществления, чтобы убедиться в том, что композиция практически не содержит Вклеточные эпитопы, антигены выбирают таким образом, что они не содержат В-клеточные эпитопы, связанные с синтетическими наноносителями, представленными в настоящем документе. В других вариантах осуществления, чтобы убедиться в том, что композиция практически не содержит В-клеточные эпитопы антигена, синтетические наноносители, связанные с эпитопами антигена, производят и тестируют на иммунные ответы со стороны В-клеток (например, выработка антиген-специфических антител, увеличение числа и/или активность В-клеток). Композиции, обладающие желательными свойствами, в дальнейшем могут отбирать.
Синтетический(ие) наноноситель(и) относится к отвлеченному объекту, не существующему в природе, который обладает по меньшей мере одним измерением, размер которого меньше или равен 5 микронам. Наночастицы альбумина, как правило, добавляют в качестве синтетического наноносителя, однако при некоторых способах синтетические наноносители не включают наночастицы альбумина. В вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают хитозан. В других вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают липидные наночастицы. В других вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают фосфолипид.
А синтетический наноноситель может являться одной основанной на липидах наночастицей (также упоминаемой в настоящем документе как липидная наночастица, т.е. большая часть составляющего ее вещества является липидом)или их совокупностью, полимерными наночастами, металлическими наночастицами,эмульсиями на основе ПАВ, дендримерами, бакиболлами, нанонитями, вирусоподобными частицами (т.е. частицами, основой строения которых являются вирусные белки, но которые не являются инфекционными или имеют низкую инфекционность), пептидными или основанными на белках частицами (также упоминаемыми в настоящем документе как белковые частицы, т.е. частицы, большая часть составляющего вещества которых является пептидами или белками) (такие как наночастицы альбумина) и/или наночастицами, разработанными из совокупности наноматериалов, например, липиднополимерные частицы, но не ограничивается ими. Синтетические наноносители могут иметь различные формы, в том числе сферическую, кубическую, пирамидальную, вытянутую, цилиндрическую, тороидальную и другие, но не ограничены ими. Синтетические наноносители в соответствии с изобретением имеют одну или несколько поверхностей. Например, синтетические наноносители, которые могут быть адаптированы для применения в практике настоящего изобретения, включают: (1) биоразлагаемые наночастицы, как раскрыто в патенте США 5543158, Оте£ с1 а1., (2) полимерные наночастицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20060002852, 5>а11/тап е1 а1., (3) наночастицы, конструируемые литографским способом, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20090028910, ОеЕатопе е1 а1., (4) раскрытие сущности изобретения \УО 2009/051837, νοη Лпйпап е1 а1., (5) наночастицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 2008/0145441, Репайек е1 а1., (6) белковые наночастицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20090226525, йе 1ок йюк е1 а1., (7) вирусоподобные частицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20060222652, 8еЬЬе1 е1 а1., (8) связанные с нуклеиновой кислотой вирусоподобные частицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20060251677, ВасЬтапп е1 а1., (9) вирусоподобные частицы, как описано в \УО2010047839Л1 или \УО 2009106999А2, (10) наноосажденные наночастицы, как раскрыто в Р. РаойсеШ е1 а1., ЗшТасетой1йей РЬОЛ-Ьакей ШпорагЬскк 1Ьа1 сап ЕйШепЙу ЛккоааЮ апй Эеке Утк-йке Ратйскк Ыапотей1С1пе. 5(6):843-853 (2010), или (11) апоптотические клетки, апоптотические тела или синтетические или
- 16 026880 полусинтетические имитаторы, раскрытые в публикации США 2002/0086049. При различных способах, синтетические наноносители могут иметь соотношение размеров больше чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
Синтетические наноносители в соответствии с изобретением, имеющие минимальный размер, равный или меньший около 100 нм, предпочтительно равный или меньший 100 нм, не содержат поверхности с гидроксильными группами, активирующими комплемент, или альтернативно содержат поверхность, которая состоит в основном из групп, активирующих комплемент, но не являющихся гидроксильными группами. В предпочтительном варианте осуществления синтетические наноносители в соответствии с изобретением, минимальный размер которых равен или меньше около 100 нм, предпочтительно равен или меньше 100 нм, не содержат поверхность, которая в значительной степени активирует комплемент, или альтернативно содержат поверхность, которая состоит преимущественно из групп, которые не активируют комплемент в значительной степени. Более желательно, чтобы синтетические наноносители в соответствии с изобретением, имеющие минимальный размер, равный или меньший около 100 нм, предпочтительно равный или меньший 100 нм, не содержали поверхность, активирующую комплемент, или альтернативно содержали поверхность, состоящую преимущественно из групп, которые не активируют комплемент. В вариантах осуществления синтетические наноносители не включают вирусоподобные частицы. При различных способах, синтетические наноносители могут иметь соотношение размеров больше чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
Т-клеточный антиген означает антиген СЭ4+ Т-клетки или антиген СЭ8+ Т-клетки. Антиген СЭ4+ Т-клетки означает любой антиген, который распознается СЭ4+ Т-клетками и запускает их иммунный ответ, т.е. антиген, который специфически распознается рецептором Т-клетки на поверхности СЭ4+Т-клетки путем презентации антигена или его части молекулой главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС). Антиген СЭ8+ Т-клетки означает любой антиген, который распознается СЭ8+ Т-клетками и запускает их иммунный ответ, т.е. антиген, который специфически распознается рецептором Т-клетки на поверхности СЭ8+Т-клетки путем презентации антигена или его части молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса (ГКГ). В некоторых вариантах осуществления Тклеточный антиген также является В-клеточным антигеном. В других вариантах осуществления Тклеточный антиген не является В-клеточным антигеном. Т-клеточные антигены обычно являются белками или пептидами.
Терапевтический белок относится к любому белку или белковой заместительной терапии, применяемой к субъекту и имеющей терапевтический эффект. Такие виды терапии включают белковую заместительную и белковую дополняющую терапии. Такие виды терапии также включают введение экзогенного или чужеродного белка, применение различных видов терапии антителами и клеточной терапии. Терапевтические белки включают ферменты, кофакторы ферментов, гормоны, факторы свертываемости крови, цитокин, факторы роста, моноклональные антитела и поликлональные антитела. Примеры других терапевтических белков приведены в тексте настоящего документа. Терапевтические белки могут быть образованы в клетках, на их поверхности или их посредством и получены из таких клеток и введены в форме таких клеток. В вариантах осуществления терапевтический белок образуется в клетках млекопитающих, насекомых, дрожжей, бактерий, растений, трансгенных животных клеток, трансгенных растительных клеток, на их поверхности или их посредством, и т.д. Терапевтический белок может рекомбинантно образовываться в подобных клетках. Терапевтический белок может образовываться в трансформированной вирусом клетке, на ее поверхности или посредством ее. Терапевтический белок также может образовываться в аутологических клетках, трансфицированных, трансдуцированных или измененных иным способом для его экспрессии. Альтернативно терапевтический белок может быть введен в виде нуклеиновой кислоты или путем внесения нуклеиновой кислоты в вирус, вирусоподобную частицу, липосому и т.д. Альтернативно терапевтический белок можно получить из таких форм и ввести как собственно терапевтический белок. Субъекты, таким образом, включают любой субъект, который получал, получает или будет получать что-либо из вышеупомянутого. Такой субъект включает субъекты, которые получали, получают или будут получать генную терапию, аутологические клетки, трансфицированные, трансдуцированные или измененные иным способом, чтобы экспрессировать терапевтический белок, полипептид или пептид; или клетки, экспрессирующие терапевтический белок, полипептид или пептид.
Антиген терапевтического белка означает антиген, ассоциированный с терапевтическим белком, который может быть, или его фрагмент может быть представлен для распознавания клетками иммунной системы, и которые могут вызывать нежелательный иммунный ответ (например, вырабатывание антител, специфических к терапевтическому белку) на терапевтический белок. Антигены терапевтического белка обычно включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины, или содержатся или вырабатываются в или на клетках или посредством клеток.
Толерантный иммунный ответ означает любой иммунный ответ, ведущий к иммунодепрессии, специфической к антигену или клетке, ткани, органу и другому, экспрессирующему этот антиген. Такие иммунные ответы включают уменьшение, задержку или ингибирование нежелательного иммунного ответа, специфического к антигену или клетке, ткани, органу и другому, экспрессирующему этот антиген. Такие иммунные ответы также включают любую стимуля- 17 026880 цию, продукцию, индукцию, стимулирование или рекрутинг желательного иммунного ответа, специфического к антигену или клетке, ткани, органу и другому, экспрессирующему этот антиген. Толерантные иммунные ответы, таким образом, включают отсутствие или уменьшение нежелательного иммунного ответа на антиген, которые могут происходить посредством участия антиген-реактивных клеток, а также в присутствии или стимуляции депрессивных клеток. Толерантные иммунные ответы, как показано в настоящем документе, включают иммунологическую толерантность. Вызывать толерантный иммунный ответ относится к вызову любого из вышеупомянутых иммунных ответов, специфических к антигену или клетке, ткани, органу и подобному, экспрессирующему такой антиген. Толерантный иммунный ответ может являться результатом презентирования главному комплексу гистосовместимости I класса и/или главному комплексу гистосовместимости II класса и/или презентирования В-клеткам и/или презентирования СЭ1й и т.д.
Толерантные иммунные ответы включают любое уменьшение, задержку или ингибирование увеличения числа и/или активности СЭ4+ Т-клеток, СЭ8+ Т-клеток или В-клеток. Толерантные иммунные ответы также включают уменьшение выработки антиген-специфических антител. Толерантные иммунные ответы также могут включать любой ответ, ведущий к стимуляции, индуцирования, выработки или рекрутингу регуляторных клеток, например, СЭ4+ Т-регуляторных клеток, СЭ8+ Т-регуляторных клеток, В-регуляторных клеток и т.д. В некоторых вариантах осуществления толерантный иммунный ответ приводит к обращению в регуляторный фенотип, характеризуемый выработкой, индуцированием, стимуляцией или рекрутингом регуляторных клеток.
Толерантные иммунные ответы также включают любой ответ, ведущий к стимуляции, вырабатыванию или рекрутингу СЭ4+ Т-регуляторных клеток или СЭ8+ Т-регуляторных клеток. СЭ4+ Трегуляторные клетки могут экспрессировать фактор транскрипции РохРЗ и ингибировать воспалительные ответы или аутоиммунные воспалительные заболевания (Нитап теди1а1огу Т се118 ίη аиЮиптипе й18еазез. Суе1апоу1сН ОЬ, НаДет ΌΆ. Сигг Ορίη Iттиηо1. 2010 Оес;22(6):753-60. Кеди1а!огу Т се11з апй ан!о1ттит1у. УПа ί, ГОаасз ГО, Апйегзоп АЕ.Сигг Ορίη Нета!о1. 2009 Ти1;16(4):274-9). Такие клетки также подавляют помощь Т-клеток Б-клеткам и индуцируют толерантность как к собственным, так и к чужеродным антигенам (ТЬетареиНс арргоасЬез Ю а11егду апй аиЮиптипйу Ьазей оп РохР3+ теди1а1огу Т-се11 асйуаЛоп апй ехрапзюп. М1уата М, \Утд К, БакадисЫ δ. ί А11егду СЬп Iттипо1. 2009 Арг;123(4):749-55). СГО4+ Т-регуляторные клетки распознают антиген, когда он презентируется белкам и класса II на АРС. СГО8+ Т-регуляторные клетки, распознающие антиген, презентируемый классом I (и Оа-1). могут также подавлять помощь Т-клеток В-клеткам и приводить к активации антиген-специфической депрессии, вызывающей толерантность как к собственным, так и к чужеродным антигенам. Нарушение взаимодействия между Ра-1 и СЭ8+ Т-регуляторными клетками, как было показано, разрегулирует иммунные ответы и приводит к развитию воспаления, обусловленного аутоантителом, и аутоиммунной летальной системной красной волчанки (К1т е! а1., №1иге. 2010 Бер 16, 467 (7313): 328-32). СЭ8+ Т-регуляторные клетки также, как было показано, ингибируют модели аутоиммунных воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит и колит (СЭ4+СЭ25+ геди1а1оту Т се11з ш аиЮиптипе айЬтШз. ОЬ Б, Капкш АЬ, СаЮп АЙ. Iттипо1 Кеу. 2010 Йап;233(1):97-111. Кеди1а!огу Т се11з ш тПаттаЮгу Ьо\уе1 Фзеазе. Войеп ЕК, Бпаррег БВ. Сигг Орш Оа81гоеп1его1. 2008 №у;24(6):733-41). В некоторых вариантах осуществления предоставленные композиции могут эффективно вызывать оба типа ответов (СЭ4+ Т-регуляторные клетки и СГО8+ Т-регуляторные клетки). В других вариантах осуществления РохР3 может быть индуцирован в других иммунных клетках, таких как мкрофаги, ίΝΚΤ и др., и предоставленные композиции также могут вызывать один или несколько подобных ответов.
Толерогенные иммунные ответы также включают без ограничения следующее: индукция регуляторных цитокинов, таких как Тгед цитокины; индукция ингибирующих цитокинов; ингибирование воспалительных цитокинов (например, ГО-4, [ГО-1Ь- !ГО-5, ТОТ-а, !ГО-6, ОМ-СБР, ΣΡΝ-γ, !ГО-2, !ГО-9, ГО-12, ГО17, ГО-18, [ГО-21, [ГО-22, [ГО-23, М-СБР, С реактивного белка, белка острой фазы, хемокинов (например, МСР-1, КАЭТЕБ, МГО-1 аааа, МГО-β, МЮ, ГТАС или СР-10), продукции противовоспалительных цитокинов (например, ГО-4, !ГО-13, !ГО-10 и т.д.), хемокинов (например, ССЬ-2, СХСБ8), портеаз (например, ММР-3, ММР-9), лейкотриенов (например, СузЬТ-1, СузЬТ-2), простагландинов (например, РОЕ2) или гистаминов; ингибирование ориентирования в отношении ТЬ17, ТЬ1 или ТЬ2 иммунного ответа; ингибирование эффекторных клеточно-специфических цитокинов: ТЬ17 (например, !ГО-17, !ГО-25), ТЬ1 βίΝ-γ), ТЬ2 (например, !ГО-4, !ГО-13); ингибирование ТЬ1-, ТЬ2- или ТН17-специфических факторов транскрипции; ингибирование пролиферации эффекторных Т-клеток; индукцию апоптоза эффекторных Т-клеток; индукцию генов, специфических для толерогенных дендритных клеток, индукцию экспрессии РохР3, ингибирование индукции !дЕ или ^Е-опосредованных иммунных ответов, ингибирование гуморальных иммунных ответов (например, образование антиген-специфических антител); ингибирование клеточного ответа при участии Т-хелперов; образование ТОР-β и/или !ГО-10; ингибирование эффекторной функции аутоантител (например, ингибирование элиминации клеток, повреждения клетки или ткани или активации комплемента) и т.д.
Любой из вышеперечисленных эффектов может быть измерен ш νί\Ό на одной или нескольких жи- 18 026880 вотных моделях или может быть измерен ίη νίίτο. Специалисту в данной области известны подобные измерения ίη νίνο или ίη νίίτο. Нежелательные иммунные ответы или толерантные иммунные ответы могут быть отслежены, например, при помощи методов измерения количества и/или функций иммунных клеток, тетрамерного анализа, ЕЬРЗРОТ, проточного цитометрического анализа экспрессии цитокина, секреции цитокина, анализа сывороточного спектра цитокина, анализа спектра экспрессии гена, анализа спектра белка, анализа маркеров поверхности клетки, ПЦР-определение использования гена рецепторами иммунной клетки (см. Т. С1ау с1 а1., Аккаук £ог ΜοηίΙοπηβ Се11и1аг 1ттипе Кекропзе ίο АсЦус 1ттипоШегару ο£ Сапсег СНтса1 Сапсег КекеагсЬ 7:1127-1135 (2001)) и т.д. Нежелательные иммунные ответы или толерантные иммунные ответы могут также быть обнаружены, например, при помощи методов измерения уровней белка в плазме или сыворотке, увеличения числа иммунных клеток и/или функционального анализа и т.д. В некоторых вариантах осуществления толерантные иммунные ответы могут быть обнаружены при помощи оценки индукции ΡοχΡ3. Кроме того, в примерах более детально описаны специфические методы.
Предпочтительно, чтобы толерантные иммунные ответы приводили к ингибированию развития, прогрессирования или патологии болезней, расстройств или состояний, описанных в настоящем документе. Приводят ли или нет изобретательские композиции к ингибированию развития, прогрессирования или патологии болезней, расстройств или состояний, описанных в настоящем документе, можно определить, используя животные модели болезней, расстройств или состояний. В некоторых вариантах осуществления уменьшение нежелательного иммунного ответа или вызова толерантного иммунного ответа могут быть измерены путем определения конечных клинических результатов, клинической эффективности, клинических признаков, биомаркеров заболевания и/или клинических показателей. Нежелательные иммунные ответы или толерантные иммунные ответы могут также быть измерены при помощи диагностических тестов, выявляющих присутствие или отсутствие заболевания, нарушения или состояния, как описано в данном документе. Нежелательные иммунные ответы могут, помимо того, быть измерены методами измерения уровней терапевтических белков и/или их функций у субъекта. В вариантах осуществления способы для наблюдения или оценки нежелательных аллергических ответов включают оценку аллергического ответа у субъекта путем кожных реакций и/или выработкой аллерген-специфических антител.
В некоторых вариантах осуществления наблюдение или оценка вызова нежелательного иммунного ответа или толерантного иммунного ответа у субъекта может быть проведено до введения композиции синтетических наноносителей, предложенных в настоящем документе, и/или до введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В других вариантах осуществления оценка вызова нежелательного иммунного ответа или толерантного иммунного ответа у субъекта может быть проведена после введения композиции синтетических наноносителей, предложенных в настоящем документе, и/или после введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В некоторых вариантах осуществления оценка проводится после введения композиции синтетических наноносителей, но до введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В других вариантах осуществления оценка проводится после введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена, но до до введения композиции. В других вариантах осуществления оценка проводится как до введения синтетических наноносителей, так и до введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена, в то время как в еще одном варианте осуществления оценка проводится как после введения синтетических наноносителей, так и после введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В дополнительных вариантах осуществления оценка проводится как до, так и после введения синтетических наноносителей и/или введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В других вариантах осуществления у субъекта проводится оценка больше чем один раз, чтобы убедиться, что у субъекта поддерживается желательный иммунный статус, причем субъект имеет воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, аллергию, отторжение органа или тканей или болезнь трансплантат против хозяина, или существует риск развития у него этих заболеваний. Другие субъекты включают таких субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию, а также тех, которым проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком, который вызывает или предполагается, что будет вызывать у субъектов нежелательный иммунный ответ.
Ответ антител может быть измерен путем определения титров одного или нескольких антител. Титр антитела означает измеримый уровень продукции антител. Методы определения титров антител известны в этой области и включают ферментсвязанный иммуносорбентный метод исследования (ЕЫ§А). В вариантах осуществления ответ антитела может быть измерен количественно, например, в виде количества антител, концентрации антител или титра. Показатели могут быть абсолютными или относительными. Методы количественного анализа ответа антитела включают методы захвата антител, методы ЕЫ§А, методы ингибирования абсорбции жидкой фазы (1ЬРАА), методы ракетного иммуноэлектрофореза (МЕ) и методы линейного иммуноэлектрофореза (ЫЕ). Когда ответ антитела сравнивают с
- 19 026880 ответом другого антитела по такому же количественному показателю (например, титру), предпочтительно использовать метод измерения (например, ЕЫ§Л) для сравнения.
Метод ЕЫ8А для определения титра антитела, например, типичного сэндвичного ЕЫЗЛ, может состоять из таких стадий: (ί) приготовление покровного материала для ЕЫЗЛ-планшета, такого, что исследуемое антитело связывается с полимером субстрата или другим подходящим материалом, (ίί) приготовление покровного материала в водном растворе (например, ΡΒδ) и добавление покровного материала в лунки многолуночного планшета для экспозиции покровного материала в лунках в течение ночи, (ίίί) тщательная отмывка многолуночного планшета отмывочным буфером (например, 0,05% Т\уссн-20 в ΡΒδ) для удаления покровного материала, (ίν) блокирование планшета для неспецифического связывания при помощи разведенного раствора (например, 10% зародышевой бычьей сыворотки в ΡΒδ), (ν) отмывка блокатора/разведенного раствора с планшета отмывочным буфером, (νί) разведение образца(ов) сыворотки, содержащих антитела и соответствующие стандарты (положительные контроли) растворителем, как требуется для получения концентрации, достаточной для получения ответа ЕЬЮЛ, (νίί) серийное разведение образцов плазмы в многолуночном планшете, чтобы охватить серию концентраций, подходящих для генерации кривой ответа ЕЬЮ Α, (νίίί) инкубирование планшета, чтобы обеспечить связывание антитела с мишенью, (ίχ) отмывка планшета отмывочным буфером, чтобы удалить антитела, не связанные с антигеном, (х) добавление соответствующей концентрации вторичного идентифицирующего антитела в том же растворителе, например биотине, связанном с идентифицирующим антителом, которое способно связывать первичное антитело, (χι) инкубирование планшета с внесенным идентифицирующим антителом с последующей отмывкой отмывочным буфером, (χίί) добавление фермента, например, стрептавидина-ΗΡΡ (пероксидаза хрена), который связывает биотин-связанные антитела, и инкубирование, (χίίί) отмывка многолуночного планшета, (χίν) добавление субстрата(ов) (например, раствор ТМВ) в планшет, (χν) применение стоп-раствора (например, 2 н серной кислоты) по завершении проявления цвета, (χνί) определение оптической плотностие лунок планшета и специфической длины волн субстрата (450 нм с субстракцией чтения при 570 нм), (χνί) построение соответствующей данным многопараметральной кривой и определение половины максимальной эффективной концентрации (ЕС50) как концентрации на кривой, при которой достигается половина максимального значения ОБ.
Пересаживаемый трансплантируемый материал относится к биологическому материалу, такому, как клетки, ткани и органы (целиком или частично), которые могут быть введены субъекту. Пересаживаемые трансплантируемые материалы могут представлять собой аллотрансплантаты или ксенотрансплантаты, например, биологического материала, такого, как орган, ткани, кожа, дифференцированные клетки (полученные или произведенные ίη νίνο или ίη νίίτο) и т.п. В некоторых вариантах осуществления пересаживаемый трансплантируемый материал сформирован, например, из хряща, кости, внеклеточного матрикса или коллагеновых матриксов. Пересаживаемые трансплантируемые материалы могут также представлять собой клетки, суспензии клеток или клетки в тканях и органах, которые пригодны для пересадки. Трансплантируемые клетки обычно имеют терапевтическую функцию, например, функцию, которая отсутствует или недостаточна у субъекта-реципиента. Некоторые неограничивающие примеры трансплантируемых клеток представляют собой Р-клетки, гепатоциты, гематопоэтические стволовые клетки, нейронные стволовые клетки, нейроны, глиальные клетки или миелинезирующие клетки. Трансплантируемые клетки могут быть немодифицированными клетками, например клетками, полученными от субъекта-донора, и используемые в пересадке без каких-либо генетических или эпигенетических модификаций. В других вариантах осуществления, трансплантируемые клетки могут быть модифицированными клетками, например, клетками, полученными от субъекта, имеющего генетический дефект, в которых генетический дефект был устранен, или клетки, которые произведены от перепрограммированных клеток, например дифференцированных клеток, произведенных из клеток, полученных от субъекта.
Трансплантация относится к процессу пересадки (переноса) трансплантируемой пересаживаемой ткани получающему ее субъекту (например, от донорного субъекта, из ίη νίίτο источника (например, дифференцированные аутологичные или гетерологичные родные или индуцированные плюрипотентные клетки)) и/или из одного расположения на теле в другое расположение на теле в одном и том же субъекте.
Нежелательный иммунный ответ относится к любому нежелательному иммунному ответу, который вызван воздействием антигена, вызывает или усугубляет заболевание, нарушение или состояние, как описано в настоящем документе, или их симптом, или является признаком заболевания, нарушения или состояния, как описано в настоящем документе. Такие иммунные ответы, как правило, отрицательно влияют на здоровье субъекта или являются симптоматикой негативного влияния на здоровье субъекта. Нежелательные иммунные ответы включают выработку антиген-специфических антител, увеличение числа и/или активность антиген-специфических В-клеток или увеличение числа и/или активность антиген-специфических СБ4+ Т-клеток.
С. Композиции изобретения
Здесь предложены вызывающие иммунную толерантность композиции синтетических наноносителей, содержащие иммунодепрессанты и эпитопы антигена, который вызывает, или ожидается, что будет вызывать нежелательный гуморальный иммунный ответ, ограниченные главным комплексом гистосов- 20 026880 местимости II класса, и относящиеся к ним способы. Такие композиции и способы нужны для уменьшения вызова нежелательных гуморальных иммунных ответов или стимуляции вызова толерантных иммунных ответов путем, например, уменьшения вырабатывания антиген-специфических антител и/или антиген-специфической помощи СЭ4+ Т-клеток и/или увеличение числа и/или активности антигенспецифических В-клеток. Композиции можно вводить субъектам, для которых желателен толерантный иммунный ответ. Такие субъекты представляют собой субъекты, которые имеют или у которых существует риск развития воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии или болезни трансплантат против хозяина. Такие субъекты также включают субъектов, которым проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком, который вызывает, или предполагается, что будет вызывать у субъектов нежелательный иммунный ответ. Такие субъекты также включают субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию.
Как указано выше, синтетические наноносители разработаны так, чтобы включать иммунодепрессанты и, в некоторых вариантах осуществления, антиген, против которого желателен эффект, вызывающий иммунную толерантность. В вариантах осуществления антигены включают эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, которые при презентации в комплексе с иммунодепрессантом могут приводить к вызывающим иммунную толерантность эффектам, таким, как уменьшение помощи антиген-специфических СЭ4+ Т-клеток. Получаемые вызывающие иммунную толерантность эффекты также включают уменьшение увеличения числа и/или активности антиген-специфических В-клеток и/или уменьшение вырабатывания антиген-специфического антитела. В соответствии с изобретением может применяться большое разнообразие синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители является сферами или сфероидами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители имеют плоскую или пластинчатую форму. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются кубами или кубоидами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители овальные или эллиптические. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители имеют форму цилиндров, конусов или пирамид.
В некоторых вариантах осуществления желательно применять множество синтетических наноносителей, относительно однородных по размеру, форме и/или составу, так что каждый синтетический наноноситель имеет аналогичные свойства. Например, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% синтетических наноносителей от их общего числа могут иметь минимальный размер или максимальный размер, находящийся в пределах 5, 10 или 20% среднего диаметра или среднего размера синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления множество синтетических наноносителей может быть гетерогенной по размеру, форме и/или составу.
Синтетические наноносители могут быть твердыми, полыми и состоять из одного или нескольких слоев. В некоторых вариантах осуществления каждый слой имеет особенный состав и особенные свойства относительно другого слоя (слоев). В качестве примера, синтетические наноносители могут иметь сердцевинно-оболочное строение, при котором сердцевина является одним слоем (например, полимерной жилой), а оболочка является вторым слоем (например, билипидным слоем или одинарным слоем). Синтетические наноносители могут включать совокупность разных слоев.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут дополнительно включать один или несколько липидов. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать липосому. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать билипидный слой. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать липидный монослой. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать мицеллу. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать сердцевину, содержащую полимерную матрицу, окруженную липидным слоем (например, билипидным слоем, липидным монослоем и т.д.). В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать неполимерную сердцевину (например, частицу металла, квантовую точку, керамическую частицу, костную частицу, вирусную частицу, белки, нуклеиновые кислоты, углеводы и т.д.), окруженную липидным слоем (например, билипидным слоем, липидным монослоем и т.д.).
В других вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать частицы металла, квантовые точки, керамические частицы и т.д.. В некоторых вариантах осуществления неполимерный синтетический наноноситель является агрегатом неполимерных компонентов, например агрегатом атомов металла (например, атомов золота).
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут дополнительно содержать один или несколько амфифильных компонентов. В некоторых вариантах осуществления амфифильная составляющая может придавать синтетическим наноносителям повышенную стабильность, улучшенную однородность или повышенную вязкость. В некоторых вариантах осуществления амфифильные составляющие могут быть связаны с внутренней поверхностью липидной мембраны (например, билипидным слоем, липидным монослоем и т.д.). Многие амфифильные составляющие, известные в данной области, пригодны для применения в создании синтетических наноносителей в соответствии с настоящим изобретением. Такие амфифильные составляющие включают фосфоглицериды; фосфатидилхолины; дипальмитоил фосфатидилхолин (ЭРРС); диолеил фосфатидилэтаноламин (ΌΟΡΕ); диолеилок- 21 026880 сипропилтриэтиламмоний (ΌΟΤΜΆ); диолеилфосфатидилхолин; холестерол; эфир холестерола; диацилглицерин; диацилглицеринсукцинат; дифосфатидилглицерин (ΌΡΡΟ); гександеканол; спирты жирного ряда, такие как полиэтиленгликоль (ΡΕΟ); полиоксиэтилен-9-лаурилэфир; поверхностно активные жирные кислоты, такие как пальмитиновая кислота или олеиновая кислота; жирные кислоты; моноглицериды жирных кислот;диглицериды жирных кислот; амиды жирных кислот; сорбитан триолеат (8рап®85) гликохолат; сорбитан монолаурат (§рап®20); полисорбат 20 (Т\уееп®20); полисорбат 60 (Т\уееп®60); полисорбат 65 (Т\\ееп®65); полисорбат 80 (Т\уееп®80); полисорбат 85 (Т\\ееп®85); полиоксилэтилен моностеарат; сурфактин; полоксомер; сорбитановый эфир жирной кислоты, например, сорбитан триолеат; лецитин; лизолецитин; фосфатидилсерин; фосфатидилинозитол; сфингомиелин; фосфатидилэтаноламин (цефалин); кардиолипин; фосфатидную кислоту; цереброзиды; дицетилфосфат; дипальмитоилфосфатидил; стеариламин; додециламин; гексадециламин; ацетилпальмитат; глицеринрицинолеат; гексадецилстерат; изопропилмиристат; тилоксапол; поли(этиленгликоль) 5000фосфатидилэтаноламин; поли(этиленгликоль) 400-моностеарат; фосфолипиды; синтетические и/или природные детергенты с высокими ПАВ свойствами; деоксихолаты; циклодекстрины; хаотропные соли; агенты для образования пар ионов и комбинации вышеперечисленного, но не ограничены ими. Амфифильная составляющая может состоять из смеси различных амфифильных составляющих. Специалисты в данной области поймут, что это примерный, а не исчерпывающий список веществ, проявляющих поверхностную активность. Любая амфифильная составляющая может быть использована в производстве синтетических наноносителей для применения в соответствии с настоящим изобретением.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут дополнительно содержать один или несколько углеводов. Углеводы могут быть природными или синтетическими. Углевод может быть дериватизированным природным углеводом. В некоторых вариантах осуществления углевод содержит моносахарид или дисахарид, например, глюкозу, фруктозу, галактозу, рибозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, целлобиозу, маннозу, ксилозу, арабинозу, глуроновую кислоту, галактуроновую кислоту, маннуроновую кислоту, глюкозамин и нейраминовую кислоту, но не ограничен ими. В некоторых вариантах осуществления углевод является полисахаридом, включая пуллунан, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС),гидроксицеллюлозу (НС), метилцеллюлозу (МС), декстран, циклодекстран, гликоген, гидроксиэитилкрахмал, каррагенан, гликон, амилозу, хитозан, Ν,Ο-карбоксиметилхитозан, альгин и альгиновую кислоту, крахмал, хитин, инулин, конджак, глюкоманнан, пустулан, гепарин, гиалуроновую кислоту, курдлан и ксантан, но не ограничен ими. В различных вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают (или специфически исключают) углеводы, такие как полисахариды. В некоторых вариантах осуществления углевод может содержать производное углевода, например сахароспирт, включая маннитол, сорбитол, ксилитол, эритриол, мальтитол и лактиол, но не ограничиваясь ими.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать один или несколько полимеров. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители включают один или несколько полимеров, которые являются не содержащими концевые метоксигруппы плюрониевыми полимерами. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, составляющих синтетические наноносители, являются не содержащими концевую метоксигруппу плюроновыми полимерами. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, составляющие синтетические наноносители, являются не содержащими концевую метоксигруппу плюроновыми полимерами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители включают один или несколько не содержащих концевую метоксигруппу плюроновых полимеров. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (ве./вес.) полимеров, составляющих синтетические наноносители, являются не содержащими концевую метоксигруппу полимерами. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, составляющие синтетические наноносители, являются не содержащими концевую метоксигруппу полимерами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители содержат один или несколько полимеров, которые не состоят из плюронового полимера. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, составляющих синтетические наноносители, не включают плюроновый полимер. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, составляющие синтетические наноносители, не включают плюроновый полимер. В некоторых вариантах осуществления такой полимер может быть окружен слоем покрытия (например, липосомой, липидным монослоем, мицеллой и т.д.). В некоторых вариантах осуществления различные элементы синтетических наноносителей могут быть связаны с полимером.
Иммунодепрессанты и/или антигены могут быть связаны с синтетическими наноносителями рядом способов. Как правило, соединение может являться результатом образования связи между иммунодепрессантами и/или антигенами и синтетическими наноносителями. Образование этой связи может привести к присоединению иммунодепрессантов и/или антигенов к поверхности синтетических наноносителей и/или их заключению в синтетические наноносители (инкапсуляции). В некоторых вариантах осуще- 22 026880 ствления, однако, иммунодепрессанты и/или антигены инкапсулируются синтетическими наноносителями скорее благодаря структуре синтетических наноносителей, чем путем присоединения к синтетическим наноносителям. В предпочтительных вариантах осуществления синтетические наноносители содержат полимер, как предоставлено в настоящем документе, и иммунодепрессанты и/или антигены, связанные с полимером.
Когда присоединение происходит в результате возникновения связи между иммунодепрессантами и/или антигенами и синтетическими наноносителями, присоединение может происходить за счет соединительной доли. Соединительная доля может являться группой, посредством которой иммунодепрессант и/или антиген соединяется с синтетическим наноносителем. Такие доли включают ковалентные связи, например амидную связь, сложноэфирную связь, а также отдельные молекулы, которые связывают (ковалентно или нековалентно) иммунодепрессант и/или антиген с синтетическим наноносителем. Такие молекулы включают линкеры или полимеры или их элементарное звено. Например, соединительная доля может содержать заряженный полимер, с которым иммунодепрессант и/или антиген связываются электростатически. В качестве другого примера, соединительная доля может содержать полимер или его мономер, к которым происходит ковалентное присоединение.
В предпочтительных вариантах осуществления синтетические наноносители включают полимер, как предоставлено в настоящем документе. Эти синтетические наноносители могут полностью состоять из полимера или могут состоять из смеси полимеров и других веществ.
В некоторых вариантах осуществления полимеры синтетического наноносителя соединяются, образуя полимерную матрицу. В некоторых вариантах осуществления компонент, например, иммунодепрессант или антиген может ковалентно присоединяться к одному или нескольким полимерам полимерной матрицы. В некоторых вариантах осуществления ковалентная связь образуется посредством линкера. В некоторых вариантах осуществления компонент может нековалентно присоединяться к одному или нескольким полимерам полимерной матрицы. Например, в некоторых вариантах осуществления компонент может быть инкапсулирован или окружен полимерной матрицей или диспергирован в ней. Альтернативно или дополнительно компонент может быть связан с одним или несколькими полимерами полимерной матрицы гидрофобными взаимодействиями, взаимодействиями зарядов, силами ван дер Ваальса и т.д. Известно большое количество традиционных полимеров и способов образования из них полимерных матриц.
Полимеры могут быть природными или искусственными (синтетическими). Полимеры могут являться гомополимерами или сополимерами, содержащими два или более мономеров. В смысле последовательности сополимеры могут быть случайными, блоксополимерами или содержать комбинацию случайных или блочных последовательностей. Как правило, полимеры в соответствии с настоящим изобретением являются органическими полимерами.
В некоторых вариантах осуществления полимер содержит полиэфир, поликарбонат, полиамид или полиэстер или их мономер. В других вариантах осуществления полимер содержит поли(этиленгликоль) (РЕО), полипропиленгликоль, поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот, или поликапролактон, или их мономер. В некоторых вариантах осуществления предпочтительно, чтобы полимер был биоразлагаемым. Таким образом, в этих вариантах осуществления предпочтительно, чтобы полимер включал а полиэфир, такой как поли(этиленгликоль) или полипропиленгликоль или их его мономер, полимер включал а блоксополимер полиэфира и биоразлагаемый полимер, так чтобы полимер был биоразлагаемым. В других вариантах осуществления полимер не содержит исключительно полиэфир или его мономер, такой как поли(этиленгликоль) или полипропиленгликоль или его мономер.
Другими примерами полимеров, пригодных для применения в настоящем изобретении, являются полиэтилены, поликарбонаты (например, поли(1,3-диоксан-2он)), полиангидриды (например, поли(себациновый ангидрид)), полипропилфумераты, полиамиды (например, поликапролактам), полиацеталы, полиэфиры, полиэстеры (например, полилактид, полигликолид, полилактид-со-гликолид, поликапролактон, полигидроксикислота (например полиф-гидроксиалканоат))), поли(ортоэстеры), полицианоакрилаты, поливиниловые спирты, полиуретаны, полифосфазены, полиакрилаты, полиметакрилаты, полимочевины, полистиролы и полиамины, полилизин, сополимеры полилизин-РЕО и сополимеры поли(этиленимина) и поли(этиленимин)-РЕО, но не ограничиваясь ими.
В некоторых вариантах осуществления полимеры в соответствии с настоящим изобретением включают полимеры, разрешенные к применению для человека И.8. Ροοά αηά Игид Л0т1П181гаЕои (РИЛ) в 21 С.Р.К § 177.2600, включая полиэстеры (например, полимолочную кислоту, сополимер молочной и гликолевой кислот, поликапролактон, поливалеролактон, поли(1,3-диоксан-2он)); полиангидриды (например, поли(себациновый ангидрид)); полиэфиры (например, полиэтиленгликоль); полиуретаны; полиметакрилаты; полиакрилаты и полицианоакрилаты, но не ограничиваясь ими.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть гидрофильными. Например, полимеры могут содержать анионные группы (например, фосфатную группу, сульфатную группу, карбоксилатную группу); катионные группы (например, четвертичную аминогруппу); или полярные группы (например, гидроксильную группу, тиоловую группу, аминогруппу). В некоторых вариантах осуществления
- 23 026880 синтетический наноноситель, содержащий гидрофильную полимерную матрицу, создает гидрофильную среду в синтетическом наноносителе. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть гидрофобными. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель, содержащий гидрофобную полимерную матрицу, создает гидрофобную среду в синтетическом наноносителе. Выбор гидрофобного или гидрофильного полимера может оказывать влияние на природу связываемых синтетическим наноносителем (например, присоединяемых) веществ.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы одной или несколькими соединительными долями и/или функциональными группами. В соответствии с настоящим изобретением могут применяться различные соединительные доли или функциональные группы. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы полиэтиленгликолем (РЕО), углеводом и/или ацикличными полиацеталами, полученными из полисахаридов (Раркоу, 2001, ЛС8 δνιηροδίιιιη 8спс5. 786:301). Определенные варианты осуществляют, применяя общие указания в патенте США № 5543158, Оге£ βί а1., или в публикации международной заявки \УО 2009/051837, Уоп Апбпап и др.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы липидом или группой жирной кислоты. В некоторых вариантах осуществления группой жирной кислоты может быть одна или несколько из масляной, капроновой, каприловой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой или лигноцериновой кислот. В некоторых вариантах осуществления группой жирной кислоты может быть одна или несколько из пальмитолеиновой, олеиновой, вакценовой линолевой, альфа-линолевой, гамма-линолевой, арахидоновой, эйкозапентаеновой, докозагексаеновой или эруковой кислот.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться сложными полиэфирами, включая сополимеры, содержащие мономеры молочной и гликолевой кислот, такие как сополимер молочной и гликолевой кислот и поли(лактид-со-гликолид), совокупность которых упоминается в настоящем документе как РЬОЛ; и гомополимерами, содержащими мономеры гликолевой кислоты, которые упоминаются в настоящем документе как РОА, и мономеры молочной кислоты, такие как поли-Ь-молочная кислота, поли-Э-молочная кислота, поли-Э,Ь-молочная кислота поли-Ь-лактид, поли-Э-лактид и полиИД-лактид, совокупность которых упоминается в настоящем документе как РЬА. В некоторых вариантах осуществления примерами сложных полиэфиров являются, например, полигидроксикислоты; РЕО сополимеры и сополимеры лактида и гликолида (например, РЬА-РЕО сополимеры, РОА-РЕО сополимеры, РЬОА-РЕО сополимеры и их производные. В некоторых вариантах осуществления сложные полиэфиры включают, например, поли(капролактон), поли(капролактон)-РЕО сополимеры, поли(Ь-лактид-соЬ-лизин), полиэстер серина, поли(4-гидрокси-Ь-пролин эстер), поли[аааа-(4-аминобутил)-Ь-гликолевую кислоту] и их производные.
В некоторых вариантах осуществления полимер может представлять собой РЬОА. РЬОА является биологически совместимым и биоразлагаемым сополимером молочной и гликолевой кислот, и различные формы РЬОА зарактеризуются соотношением молочная кислота:гликолевая кислота. Молочная кислота может являться Ь-молочной кислотой, Ό-молочной кислотой или Ό,Ό-молочной кислотой. Степень деградации РЬОА можно менять, изменяя соотношение молочная кислота:гликолевая кислота. В некоторых вариантах осуществления РЬОА, используемые в соответствии с настоящим изобретением, характеризуются отношением молочная кислота:гликолевая кислота, приблизительно 85:15, приблизительно 75:25, приблизительно 60:40, приблизительно 50:50, приблизительно 40:60, приблизительно 25:75 или приблизительно 15:85.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться одним или несколькими акриловыми полимерами. В некоторых вариантах осуществления акриловые полимеры включают, например, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилат, цианоэтилметакрилат, сополимеры аминоалкилметакрилата, поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), сополимер метакриловой кислоты и алкиламида, поли(метилметакрилата), поли(ангидрида метакриловой кислоты), метилметакрилата, полиметакрилата, сополимер поли(метилметакрилата), полиакриламид, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимер глицидилметакрилата, полицианоакрилата и комбинациями, содержащими один или несколько из вышеупомянутых полимеров. Акриловый полимер может содержать полностью полимеризированные сополимеры эстеров акриловой и метакриловой кислот с низким числом четвертичных аммониевых групп.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть катионными. Как правило, катионные полимеры способны конденсировать и/или защищать негативно заряженные нити нуклеиновых кислот (например, ДНК или ее производных). Аминосодержащие полимеры, такие как дендримеры поли(лизина) (2аипег βί а1., 1998, Абу. Эгид Ие1. Кеу., 30:97 и КаЬапоу βί а1., 1995, Вюсоп_)ида1е СЬет., 6:7), поли(этиленимина) (РЕ1; ВошмГ еί а1., 1995, Ргос. №И. Асаб. δά., И8А, 1995, 92:7297), и поли(амидоамынные) дендримеры (Кико№8ка-Ьа1а11о еί а1., 1996, Ргос. №ιΐ1. Асаб. δΰ., υδΛ, 93:4897; Тапд еί а1., 1996, Вюсопщда1е СЬет., 7:703; апб Наеп§1ег еί а1., 1993, Вюсопщда1е СЬет., 4:372) являются положительно заряженными при физиологических значениях рН, образуют с нуклеиновыми кислотами ионные пары и проводят трансфекцию во многих линиях клеток. В различных вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители могут не содержать (или могут исключать) катионные
- 24 026880 полимеры.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться способными к разложению сложными полиэфирами, несущими катионные боковые цепи (Ри!пат е! а1., 1999, Масгото1еси1е8, 32:3658; Ваггега е! а1., 1993, ί. Ат. СЬет. §ос, 115:11010; К\уоп е! а1., 1989, Масгото1еси1е8, 22:3250; Вт е! а1., 1999, ί. Ат. СЬет. §ос, 121:5633; и 2Ьои е! а1., 1990, Масгото1еси1е8, 23:3399). Примеры таких сложных полиэфиров включают сополимер (Ь-лактида и Ь-лизина) (Ваггега е! а1., 1993, ί. Ат. СЬет. §ос, 115:11010), сложный полиэфир серина (2Ьои е! а1., 1990, Масгото1еси1е8, 23:3399), сложный полиэфир (4-гидрокси-Ь-пролина) (Ри!пат е! а1., 1999, Масгото1еси1е8, 32:3658; апй Вт е! а1., 1999, I. Ат. СЬет. 8ос, 121:5633), и сложный полиэфир (4-гидрокси-Ь-пролина) (Ри!пат е! а1., 1999, Масгото1еси1е8, 32:3658; апй Пт е! а1., 1999, I. Ат. СЬет. 8ос, 121:5633).
Свойства этих и других полимеров и способов их получения хорошо известны в настоящей области техники (смотрите, например, Патенты США №№ 6123727; 5804178; 5770417; 5736372; 5716404; 6095148; 5837752; 5902599;5696175;5514378; 5512600; 5399665; 5019379; 5010167; 4806621; 4638045 и 4946929; \\ апу е! а1., 2001, I. Ат. СЬет. 8ос, 123:9480; Пт е! а1., 2001, I. Ат. СЬет. 8ос, 123:2460; Ьап§ег, 2000, Асе. СЬет. Ке8., 33:94; Ьапдег, 1999, I. Соп1го1. Ке1еа8е, 62:7; апй ИЬпсЬ е! а1., 1999, СЬет. Кеу., 99:3181). В более общем виде разнообразие методов синтеза отдельных подходящих полимеров описано в Сопс18е Епсус1ореЙ1а о£ Ро1утег 8аепсе апй Ро1утепс Атте8 апй Аттотит §а1!8, Ей. Ьу Оое!Ьа18, Регдатоп Рге88, 1980; Ргтар1е8 о£ Ро1утеп/аОоп Ьу ОШап, ПЬп \УПеу & §оп8, РоийЬ ЕйШоп, 2004; Соп!етрогагу Ро1утег СЬет18Ьу Ьу А11соск е! а1., Ргеп!юе-На11, 1981; Иеттд е! а1., 1997, Ыа!иге, 390:386; и в патентах США 6506577, 6632922, 6686446 и 6818732.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть линейными или разветвленными. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться дендримерами. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть практически сшитыми друг с другом поперечными мостиками. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть практически не связанными друг с другом поперечными мостиками. В некоторых вариантах осуществления полимеры можно применять в соответствии с настоящим изобретением, не подвергая их сшиванию поперечными мостиками. Помимо того, следует понимать, что изобретательские синтетические наноносители могут содержать блоскополимеры, привитые сополимеры, комбинации, смеси и/или продукты присоединения упомянутых или других полимеров. Специалисты в данной области поймут, что приведенный в настоящем документе список полимеров, которые можно применять в соответствии с настоящим изобретением, является примерным, но не исчерпывающим.
В других вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать частицы металла, квантовые точки, керамические частицы и т.д. В некоторых вариантах осуществления неполимерный синтетический наноноситель является агрегатом неполимерных компонентов, например агрегатом атомов металла (например, атомов золота).
Композиции в соответствии с изобретениемв ключают синтетические наноносители в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как консерванты, буферы, раствор солей или раствор фосфатного буфера. Композиции можно получать, используя конвенционные фармацевтические составляющие и технологии для получения полезных лекарственных форм. В варианте осуществления изобретательские синтетические наноносители суспендируют в стерильном растворе соли для инъекций вместе с консервантом.
В различных вариантах осуществления при приготовлении синтетических наноносителей в роли носителей могут быть полезны методы присоединения компонентов к синтетическим наноносителям. Если компонент является малой молекулой, предпочтительно связывать компонент с полимером до присоединения синтетических наноносителей. В различных вариантах осуществления также может быть предпочтительно приготавливать синтетические наноносители с поверхностными группами, которые служат для присоединения компонентов к синтетическим наноносителям, а не для присоединения компонентов к полимеру в конструкции синтетических наноносителей.
В некоторых вариантах осуществления связующим звеном может являться ковалентный линкер. В различных вариантах осуществления пептиды в соответствии с изобретением могут ковалентно присоединяться к внешней поверхности посредством линкера 1,2,3-триазол, при помощи 1,3-диполярного циклоприсоединения азидогрупп на поверхности наноносителя к антигену или иммунодепрессанту, содержащему алкиновую группу, или при помощи 1,3-диполярного циклоприсоединения алкинов на поверхности наноносителя к антигенам или иммунодепрессантам, несущим азидогруппу. Такие реакции циклоприсоединения предпочтительней проводить в присутствии катализатора Си(1) с Си(1)-лигандом и восстановителем, который восстанавливает соединение Си(11) до каталитически активного соединения Си(1). Такое Си(1)-катализированное азидоалкиновое циклоприсоединение (СиААС) также упоминается как клик-реакция.
Кроме того, ковалентное присоединение может содержать ковалентный линкер, который содержит амидный линкер, дисульфидный линкер, тиоэфирный линкер, гидразоновый линкер, иминовый или оксимовый линкер, мочевинный или тиомочевинный линкер, имидиновый линкер, аминовый линкер и сульфонамидный линкер.
- 25 026880
Амидный линкер образован при помощи амидной связи между амином одного компонента с карбоксильной группой другого компонента, такого, как наноноситель. Амидная связь в линкере может образовываться при помощи любой из конвенционных реакций образования амидной связи с соответственно защищенными аминокислотами и активированной карбоксильной кислотой с Ν-гидроксисукцинимидактивированным эстером.
Дисульфидный линкер образуется путем образования дисульфидной (δ-δ) связи между двумя атомами серы в форме, например, Κ1-δ-δ-Κ2. Дисульфидная связь может образовываться посредством тиольного обмена у компонента, содержащего тиольную/меркаптановую группу(^Н), с другой активированной тиольной группой на полимере или наноносителе, или наноносителя, содержащего тиольные/меркаптановые группы с компонентом, содержащим активированную тиольную группу.
Триазольный линкер, в частности 1,2,3-триазол в форме «1
1м—N
где К1 и К2 могут представлять собой любые химические структурные единицы, образуется с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азида, прикрепленного к первому компоненту, такому как наноноситель, с концевым алкином, прикрепленным ко второму компоненту, такому как иммунодепрессант или антиген, который содержит эпитоп.1,3-диполярное циклоприсоединение происходит в присутствии или без присутствия катализатора, предпочтительно СиД), который связывает два компонента через 1,2,3-триазол. Это химическое взаимодействие подробно описано в работе δ1ι;·ΐΓρΚ55 е1 а1., Ануем. СЬет. Щ. Ей. 41(14), 2596, (2002) апй Ме1йа1 е1 а1., СЬет. Кеу., 2008, 108(8), 2952-3015 и обычно упоминается как клик-реакция или СиААС.
В вариантах осуществления получают полимер, содержащий азидную или алкиновую группу, концевую относительно полимерной цепи. Этот полимер далее применяют для получения синтетического наноносителя таким образом, что большинство алкиновых и азидных групп расположены на поверхности этого наноносителя. Альтернативно синтетический наноноситель получают другим путем и последовательно функционализируют его алкиновыми или азидными группами. Компонент получают в присутствии алкина (если полимер содержит азид) или азида (если полимер содержит алкиновую группу). Затем компонент реагирует с наноносителем через 1,3-диполярное циклоприсоединение с катализатором или без него, что ковалентно связывает компонент к частице при помощи 1,4-распределенного 1,2,3триазолового линкера.
Тиоэфирный линкер образуется путем образования сульфуркарбоновой (тиоэфирной) связи, например в форме Κ1-δ-Κ2. Тиоэфир может быть образован посредством алкилирования тиол/меркаптановой группы (-δΗ) одного компонента алкилирующей группы, например галидом или эпоксидом, второго компонента. Тиоэфирные линкеры могут также быть образованы посредством присоединения по Михаэлю тиол/маркаптановой группы одного компонента к электронодефицитной алкеновой группе второго компонента, содержащего малеимидную или винил-сульфоновую группу в роли акцептора Михаэля. Подругому тиоэфирные линкеры можно получить при помощи радикальной тиоленовой реакции между тиол/меркаптановой группой одного компонента и алкеновой группой второго компонента.
Гидразоновый линкер получают посредством реакции между гидразидной группой одного компонента и альдегидной/кетоновой группой второго компонента.
Гидразидный линкер образуется при помощи реакции между гидразидной группой одного компонента и карбоксильной группой второго компонента. Такие реакции, как правило, осуществляют, используя тот же химизм, что и при получении амидной связи, при которой карбоновая кислота активируется активирующим реагентом.
Иминный или оксимный линкер образуется посредством реакции между аминной или Νалкоксиаминной (или аминоокси) группой одного компонента с альдегидной или кетоновой группой второго компонента.
Очевинный или тиомочевинный линкер образуется посредством реакции между аминогруппой одного компонента и изоцианатной или тиоцианатной группой второго компонента.
Амидиновый линкер образуется посредством реакции между аминогруппой одного компонента и амидоэфирной группой второго компонента.
Аминный линкер получают при помощи реакции алкилирования аминогруппы одного компонента алкилирующей группой, например галидной, эпоксидной или сульфонатэфирной группой, второго компонента. Альтернативно аминный линкер также можно получить путем восстановительного аминирования аминогруппы одного компонента альдегидной или кетоновой группой второго компонента в присутствии приемлемого восстановителя, например, цианоборгидрида натрия или триацетоксиборогидрида натрия.
Сульфонамидный линкер образуется посредством реакции между аминогруппой и сульфонилгалд- 26 026880 ной (например, сульфонилхлоридной) группой второго компонента.
Сульфоновый линкер получают посредством присоединения по Михаэлю нуклеофила к винилсульфону. На поверхности наноносителя или присоединенным к компоненту может быть как винилсульфон, так и нуклеофил.
Компонент также может быть сопряжен с наноносителем посредством нековалентных способов сопряжения. Например, негативно заряженный антиген или иммунодепрессант может быть сопряжен с позитивно заряженным наноносителем посредством электростатической адсорбции. Компонент, содержащий металлический лиганд, также может быть сопряжен с наноносителем, содержащим металлический комплекс, посредством комплекса металл-лиганд.
В различных вариантах осуществления может быть присоединен к полимеру, полимолочной кислоте-полиэтиленгликолю до того, как произойдет агрегация синтетического наноносителя, или до образования синтетического наноносителя с реактивными или активируемыми группами на поверхности. В последнем случае компонент можно получить, используя группу, совместимую с химизмом присоединения, характерным для поверхности. В других вариантах осуществления пептидный компонент может присоединяться к νΣΡ или липосомам посредством приемлемого линкера. Линкер представляет собой соединение или реагент, который способен соединить две молекулы вместе. В варианте осуществления линкер может представлять собой гомобифункциональный или гетеробифункциональный реагент, описываемый в Негтапкоп 2008. Например, νΡΡ или липосомный синтетический наноноситель, содержащий карбоксильную группу на поверхности, можно обрабатывать гомобифункциональным линкером, дигидразидом адипиновой кислоты (АИН), в присутствии ЕИС для образования соответствующего синтетического наноносителя с АИН-линкером. Полученный при помощи АИН-линкера синтетический наноноситель в дальнейшем сопрягают с пептидным компонентом, содержащим кислотную группу, посредством другого конца АИН-линкера на Ν’, чтобы вызвать сопряжение с соответствующими νΣΡ или пептидом липосомы.
Для подробных описаний доступных способов конъюгации, см. Негтапкоп Ο Т Вюсоп)ида1:е ΤесЬтдиек, 2пй ЕйШоп, ΡιιΝίκΙκά Ьу Асайетю Ριόκκ, 1пс., 2008. В дополнение к ковалентному присоединению компонент можно присоединять с помощью адсорбции к предварительно сформированному синтетическому наноносителю или его можно присоединять с помощью инкапсуляции во время образования синтетического наноносителя.
Любой иммунодепрессант, как предоставлено в настоящем документе, может быть связан с синтетическим наноносителем. Иммунодепрессанты включают, но не ограничены ими, статины; ингибиторы тΤΟК, такие как рапамицин или аналог рапамицина; ΤΟΡ-β сигнальные агенты; агонисты рецептора ΤΟΡ-β; ингибиторы деацетилазы гистонов (НИАС); кортикостероиды; ингибиторы митохондриальной функции, такие как ротенон; ингибиторы Р38; агонисты ΝΡ-κβ; агонисты рецепторов аденозтина; агонисты простагландина Е2; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибитор фосфодиэстеразы 4; ингибиторы протеасомы; ингибиторы киназы; агонисты рецепторов, связанных с Ο-белком; антагонисты рецепторов, связанных с Ο-белком; глюкокортикоиды; ретиноиды; ингибиторы цитокинов; ингибиторы рецепторов цитокинов; активаторы рецепторов цитокинов; антагонисты рецепторов, активируемых пролиферацией пероксисомы; агонисты рецепторов, активируемых пролиферацией пероксисомы; ингибиторы деацетилазы гистонов; ингибиторы кальциневрина; ингибиторы фосфатазы и оксидированных АТФ. Иммунодепрессанты также включают 1ИО, витамин И3, циклоспорин А, ингибиторы рецептора арилгидрокарбона, ресвератрол, азатиопурин, 6-меркаптопурин, аспирин, нифлюмовую кислоту, эстриол, триполид, интерлейкины (например, 1Ь-1, 1Ь-10), циклоспорин А, цитокины различных малых интерферирующих РНК или рецепторы цитокинов и подобное.
Примерами статинов могут служить аторвастатин (ΡΙΡΙΤΟΚ®, ΤΟКVΛЗΤ®), церивастатин, флувастатин (ЬЕ§СОЬ®, ЬЕЗСОЬ® ХЬ), ловастатин (МΕVΛСΟК®, АРТОСОК®, Λί-ΤΟΡ^Εν®), мевастатин (СΟМΡΛСΤIN®), питавастатин (ЬШАРО®, ΡIΛVΛ®), розувастатин ^К^АСНОЕ®, 8ΕΡΕΚΤΙΝΕ®, ^IΡΟЗΤΛΤ®). розувастатин (СКЕЗТОК®) и симвастатин (2ОСОК®, ΜΡΕΧ®).
Примерами ингибиторов тΤΟК могут служить рапамицин его аналоги (например, ССЬ-779, КАИ001, АР23573, С20-металлилрапамицин (С20-Магар), С16-(З)-бутилсульфонамилорапамицин (С16ВЗгар), С16-(З)-3-метилиндолрапамицин (С16чКар) (Вау1е е1 а1. СЬепикРу & Вю1о§у 2006, 13:99-107)), А2И8055, ВЕ2235 (ΝνΡ-βΕΖ235), хризофановая кислота (хризофанол), дефоролимус (МК-8669), эверолимус (КАИ0001), Κυ-0063794, ΡΙ-103, ΡΡ242, темзиролимус и \УУЕ-354 (атайаЫе Ггот Зе11еск, НоикЮп, ΤΧ, иЗА).
Примеры сигнальных агентов ΤΟΡ-β включают лиганды ΤΟΡ-β (например, активин А, ΟΗΡ1, ΟΠΡ1Ε морфогенные белки кости, узлы ΤΟΡ-β) и их рецепторы (например, АСУЕГО, АСУКИ'.’, ΛСVК2Λ, АСУК2В, ВМΡК2, ВМΡК1Λ, ВМΡК1В, ΤΟΡρΚΙ, ΤΟΡρΚΙΙ), К-ЗМАИЗ/со-ЗМАИЗ (например, 8МАИ1, ЗМАИ2, ЗМАИ3, ЗМАИ4, ЗМАИ5, ЗМАИ8) и ингибиторы лигандов (например, фоллистатин, ноггин, хордин, ИАК 1еГ1у, ^ΤВΡ1, ТОВЗЕ декорин).
Примерами ингибиторов митохондриальной функции могут служить атрактилозид (дикалиевая соль), бонгкрековая кислолта (триаммонийная соль), карбонилцианид т-хлорфенилгидразол, карбокси- 27 026880 атрактилозид (например, полученный из Л1гас1у1|5 диттПега), СОР-37157, (-)-дегуелин (например, полученный из Мипки1еа 8епсеа), Ρ16, доменный пептид связывания II УЭЛС гексокиназы, олигомицин, ротенон, Ки360, 8ΡΚ1 и валиномицин (например, полученный из 81гер1отусе8 £и1у1881ти8) (ЕМП4Вю8С1епсе8, И8Л).
Примерами ингибиторов Р38 могут служить 8В-203580 (4-(4-фторфенил)-2-(4метилсульфинилфенил)-5 -(4-пиридил) 1Н-имидазол), 8В-239063 (транс-1 -(4гидроксициклофенил)-4(фторфенил)-5-(2-метоксипиримилин-4-ил)имидазол), 8В-220025 (5-(2амино-4-пиримидинил)-4-(4фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол)) и ΑΚΚΥ-797.
Примерами ингибиторов ΝΡ (например, ΝΚ-κβ) могут служить !НКО1, 2-(1,8-нафтиридин-2-ил)фенол, 5-аминосалициловая кислота, ВΑΥ 11-7082, ВΑΥ 11-7085, САРЕ (фенетилэстер кофейной кислоты), диэтилмалеат, ингибитор IV ΚΚ-2, !МЭ 0354, лактацистин, МО-132 [Ζ-Ьеи-Ьеи-Ьеи-СНО], ингибитор III активации ΝΡκΒ, ингибитор II активации ΝΡκβ, 18Н-23, партенолид, оксид фениларсина (РАО), РРМ-18, аммонийная соль пирролидиндитиокарбаминовой кислоты, ΟΝΖ, КО 106-9920, ракагламид, рокагламид АЬ, рокагламид С, рокагламид I, рокагламид ί, рокаглаол, (К)-МО-132, салицилат натрия, триптолид (РО490), веделолактон.
Примерами агонистов рецептора аденозина могут служить СО8-21680 и АТЬ-146е.
Примерами агонистов простагландина Е2 могут служить Е-простаноид 2 и Е-простаноид 4.
Примерами ингибиторов фосфодиэстеразы (неселективных и селективных ингибиторов) могут служить кофеин, аминофиллин, ГВМХ (3-изобутил-1-метилксантин), параксантин, пентоксифиллин, теобромин, теофиллин, метилированные скантины, винпоцетин, ΕΗΝΑ (эритро-9-(2-гидрокси-3нонил)аденин), анагрелид, эноксимон (ΡΕΚΡΑΝ™), милринон, левосимендон, мезембрин, ибудиласт, пикламиласт, лютеолин, дротаверин, рофлумиласт (ΌΑΧΑ8™, ПАЫКЕ8Р™), силденафил (^νΑ^Ν®, νΣΑΟΚΑ®), тадалафил (ΑΌαΡΓΑ®, ΟΑΠ8®), варденафил (ΓΕνηΚΑ®, 8ΤΑXΥN®), уденафил, аванафил, икариин, 4-метилпиперазин и пиразолопиримидин-7-1.
Примерами ингибиторов протеасомы могут служить бортезомиб, дисульфирам, эпигаллокатехин-3галлат и салиноспорамид А.
Примерами ингибиторов киназы могут служить бевацизумаб, ВГВ^ 2992, цетуксимаб (ЕКВГТЬХ®), иматиниб (ОЬЕЕУЕС®), трастузумаб (НЕКСЕРТШ®), гефитиниб (IΚΕ88Α®), ранибизумаб (^υСΕNΤI8®), пегаптиниб, сорафениб, дасатиниб, сунитиниб, эрлотиниб, нилотиниб, лапатиниб, панитумумаб, вандетаниб, Е7080, пазопаниб, мубритиниб.
Примерами глюкокортикоидов могут служить гидрокортизон (кортизол), кортизон ацетат, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, беклометазон, флудрокортизон ацетат (ЭОСА) и альдостерон.
Примерами ретиноидов могут служить ретинол, ретиналь, третиноин (ретиноевая кислота, КЕТШΑ®), изотретиноин ΑССυΤΑNΕ®, ΑМNΕ8ΤΕΕМ®, ΟΈΑΡΑ® У!8®, 8ОТКЕТ®), алитретиноин (ΡΑΝКЕТШ®), этретинат (ТЕО^ОН™) и его метаболит ацитреин ^ОКАТЛ^®), тазаротен (ΤΑΖОΚΑС®, ΑVΑΟΕ®, ΖОΚΑС®), бексаротен (ΤΑΚΟΚΕΤIN®) и адапален (ОШЕЕКГО®).
Примерами ингибиторов цитокина могут служить антагонист или рецептор Юга, ЕС1, ЮРВР, ТМЕВР, уромодулин, альфа-2-макроглобулин, циклоспорин А, пентамидин и пентоксифиллин (ΡΕNΤОΡΑΚ®, РЕЭТОХШ®, ТКЕХТАЕ®).
Примерами рецепторов или антагонистов, активируемых пролиферацией пероксисомы, могут служить О\У9662, антагонист III ΡΡΑΚγ, О335, Т0070907 (ЕМО4В|О8с1епсе8, США).
Примерами рецепторов или агонистов, активируемых пролиферацией пероксисомы, могут служить пиоглитазон, циглитазон, клофибрат, О\У1929, О\У7647, Ь-165,041, ΕΥ 171883, активатор ΡΡΑΚγ, РтосЬеи, троглитазон и νΥ-14643 (ЕМО4Вю8с1епсе8, США).
Примерами ингибиторов деацетилазы гистонов могут служить гидроксамовые кислоты (или гидроксаматы), такие как трихостатин А, циклические тетрапептиды (такие как трапоксин В) и депсипептиды, бензамиды, электрофильные кетоны, соединения алифатических кислот, такие как фенилбутират и вальпроевая кислота, гидроксамовые кислоты, такие как вориностат (8ΑΗΑ), белиностат (РХЭ101), ΕΑΟ824 и панобиностат (ЬВН589), бензамиды, такие как энтиностат (М8-275), 0994 и моцетиностат (МОСЬ0103), накотинамид, производные НАД, дигидрокумарин, нафтопиранон и 2-гидроксинафальдегиды.
Примерами ингибиторов кальциневрина могут служить циклоспорин, пимекролимус, воклоспорин и такролимус.
Примерами ингибиторов фосфатазы могут служить В№2002 гидрохлорид, СР-91149, каликулин А, кантаридиновая кислота, кантаридин, циперметрин, этил-3,4-дефостатин, натриевая соль фостриецина, МΑΖ51, метил-3,4-дефостатин, Ν8Ο 95397, норкантаридин, аммониевая соль акадаиковой кислоты, полученная из ргогосеШгит сопсауит, окадаиковая кислота, калиевая соль акадаиковой кислоты, натриевая соль окадаиковой кислоты, фениларсиноксид, разнообразные смеси ингибиторов фосфатазы, белок фосфатаза 1С, ингибитор белка фосфатазы 2А, белок фосфатаза 2А1, протеин фосфатаза 2А2, натрий ортованадат.
- 28 026880
В некоторых вариантах осуществления антигены, как описано в настоящем документе, также связаны с синтетическими наноносителями. В некоторых вариантах осуществления антигены связаны с одними и теми же или с различными синтетическими наноносителями, с которыми связаны иммунодепрессанты. В других вариантах осуществления антигены не связаны с синтетическими наноносителями. Антигены включают любые из антигенов, предложенных в данном документе, или их фрагментов или производных, такие антигены ассоциированы с воспалительными, аутоиммунными заболеваниями, аллергией, отторжением органа или тканей, болезнью трансплантат против хозяина, антигенами трансплантата и антигенами терапевтических белков. Эпитопы или белки, полипептиды или пептиды, которые содержат эпитопы, могут быть получены или произведены из любых антигенов, предоставленных или другим образом известных в данной области.
Терапевтические белки включают, но не ограничиваются ими, инфузируемые терапевтические белки, ферменты, кофакторы ферментов, гормоны, факторы свертывания крови, цитокины и интерфероны, факторы роста, моноклональные антитела и поликлональные антитела (например, вводимые субъекту для заместительной терапии) и белки, связанные с болезнью Помпе (например, альглюкозидаза альфа, гНСЛЛ (например, миозим и люмизим (Сеи/уте)). Терапевтические белки также включают белки, вовлеченные в каскад свертывания крови. Терапевтические белки включают фактор VIII, фактор VII, фактор ГХ, фактор V, фактор фон Виллебранда, фактор фон Хельдебранта, тканевой активатор плазминогена, инсулин, гормон роста, эрттроэпоэтин альфа, ТЕСЕ, тромбоэпоэтин, лизозим, антитромбин и подобные. Терапевтические белки также включают адипокины, такие как лептин и адипонектин. Другие примеры терапевтических белков описаны ниже и в тексте настоящего документа. Также включены фрагменты или производные любого из терапевтических белков, предоставленного как антиген.
Примерами терапевтических белков, применяемых в ферментной заместительной терапии у субъектов, страдающих от лизосомальной болезни накопления, могут служить, но не ограничиваются ими, имиглюцераза для введения синдрома Гоше (например, церезимТМ), а-галактозидаза А (а-да1 А) для введения болезни Фабри (например, альгазидаза бета, фабризимТМ), кислая а-глюкозидаза (САА) для введения болезни Помпе (например, альглюкозидаза альфа, люмизимТМ, миозимТМ), арилсульфатаза В для введения мукополисахаридозов (например, ларонидаза, альдуразимТМ идурсульфаза, элапразаТМ, арилсульфатаза В, наглазимТМ).
Примерами ферментов могут служить оксидоредуктазы, трансферазы, гидролазы, лиазы, изомеразы и лигазы.
Примерами гормонов могут служить мелатонин (Х-ацетил-3-метокситриптамин), серотонин, тироксин (или тертаиодтиронин) (тиреоидный гормон), трийодтиронин (тиреоидный гормон), эпинефрин (или адреналин), норэпинефрин (или норадреналин), дофамин (или гормон-ингибитор пролактина), антимюллеров гормон (или фактор или гормон-ингибитор мюллерова гормона), адипонектин, адренокортикотропный гормон (или кортикотропин), ангиотензиноген и ангиотензин, антидиуретический гормон (иливазопрессин, вазопрессин аргинин), предсердный натрийуретический пептид (или атриопептин), кальцитонин, холецистокинин, кортикотропин-высвобождающий гормон, эритроэпоэтин, фолликулостимулирующий гормон, гастрин, грелин, глюкагон, глюкагоноподобный пептид (СЬР-1), СГР, гонадотропинвысвобождающий гормон, гормон, высвобождающий гормон роста, хорионический гонадотропин человека, плацентарный лактоген человека, гормон роста, ингибин, инсулин, инсулиноподобный фактор роста (или соматомедин), лептин, лютеинизирующий гормон, меланоцитстимулирующий гормон, орексин, окситоцин, паратиреоидный гормон, пролактин, релаксин, секретин, соматостатин, тромбоэпоэтин, тиреостимулирующий гормон (или тиреотропин), тиреотропин-высвобождающий гормон, кортизол, альдостерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон, андростенедион, дигидротестостерон, эстрадиол, эстрон, эстриол, прогестерон, кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин Ό3), кальцидиол (25-гидроксивитамин Ό3), простагландины, лейкотриены, простациклин, тромбоксан, пролактин-высвобождающий гормон, липотропин, нейропептид Υ, гистамин, эндотелии, панкреатический полипептид, натрийуретический пептид головного мозга, ренин и энкефалин.
Примерами крови и свертываемости крови могут служить Фактор I (фибриноген), Фактор II (протромбин), тканевой фактор, Фактор V (проакселерин, лабильный фактор), Фактор VII (стабильный фактор, проконвертин), Фактор VIII (антигемофилический глобулин), Фактор IX (тромбопластин плазмы), Фактор X (фактор Стюарта-Прауэра), Фактор Ха, Фактор XI, Фактор XII (фактор Хагемана), Фактор XIII (фибрин-стабилизирующий фактор), фактор фон Виллебранда, прекалликреин (фактор Флетчера), высокомолекулярный кининоген (НМ^К) (фактор Фитцджеральда), фибронектин, фибрин, тромбин, антитромбин III, кофактор гепарина II, белок С, белок 8, белок Ζ, белок Ζ-зависимый протеазный ингибитор (ΖΡΒ, плазминоген, альфа 2-антиплазмин, тканевой активатор плазминогена (ЕРА), урокиназа, ингибитор-1 активатора плазминогена (РАН), ингибитор-2 активатора плазминогена (РАЕ), раковый прокоагулянт и эритроэпоэтин альфа (эпоген, прокрит).
Примерами цитокинов могут служить лимфокины, интерлейкины и хемокины, цитокины типа 1, такие как ΣΡΝ-γ, ТСР-β, и цитокины типа 2, такие как ^-4, ГО-Ю и ЕЬ-13.
Примерами факторов роста могут служить адреномедуллин (АМ), ангиоэпоэтин (Аид), фактор аутокринной моторики, морфогенетические белки кости (ВМР), нейротрофический фактор головного мозга
- 29 026880 (ΒΌΝΕ), эпидермальный фактор роста (ΕΟΡ), эритроэпоэтин (ЕРО), фибробластный фактор роста (РОЕ), глиальный нейротрофический фактор (ΟΌΝΡ), фактор стимулирования образования колоний гранулоцитов (О-С8Р), фактор, стимулирующий образование колоний гранулоцитов (ОМ-С8Р), фактор дифференциации и роста д-9 (ΟΌΡ9), фактор роста гепатоцитов (НОР), фактор роста производных гепацитов (РГООР), инсулиноподобный фактор роста (ЮР), фактор стимуляции миграции, миостатин (ΟΌΡ-8), фактор роста нервной ткани (ΝΟΡ) и другие нейротрофины, фактор роста тромбоцитов (ΡΌΟΡ), тромбоэпоэтин (ТРО), трансформирующий фактор роста альфа (ТОР-α), трансформирующий фактор роста бета(ТОР-в), фактор некроза опухолей альфа (ΤΝΕ-α), фактор роста эндотелия сосудов (УЕОР), сигнальный путь \Уп1. плацентарный фактор роста (Р1ОР), [(зародышевый бычий соматотропин)] (РВ8), ГО-1, ГЬ2, ГО-3, ГО-4, ГО-5, ГО-6, и ГО-7.
Примеры моноклональных антител влючают абаговомаб, абциксимаб, адалимумаб, адекатумумаб, афелимомаб, афутузумаб, алацизумаб пегол, ΆΣΌ, алемтузумаб, алтумомаб пентетат, анатумомаб мафенатокс, анрукинзумаб, антитимоцитарный глобин, аполизумаб, арцитумомаб, азелизумаб, атлизумаб (тоцилизумаб), аторолимумаб, бапинеузумаб, базиликсимаб, бавитуксимаб, бектумомаб, белимумаб, бенрализумаб, бертилимумаб, безилезомаб, бевацизумаб, бициромаб, биватузумаб мертанзин, блинатумомаб, брентуксимаб ведотин, бриакинумаб, канакинумаб, кантузумаб мертанзин, капромаб пендетид, катумаксомаб, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цетуксимаб, цитатузумаб богатокс, циксутумумаб, кленоликсимаб, кливатузумаб тетраксетан, конатумумаб, дацетузумаб, даклизумаб, даратумумаб, денозумаб, детумомаб, дорлимомаб аритокс, дорликсизумаб, экромексимаб, экулизумаб, эдобакомаб, эдреколомаб, эфализумаб, эфунгумаб, элотузумаб, элзилимомаб, энлимомаб пегол, эпитумомаб цитуксетан, эпратузумаб, эрлизумаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, эксбивирумаб, фанолезомаб, фаралимомаб, фарлетузумаб, фелвизумаб, фезакинумаб, фигитумумаб, фонтолизумаб, форавирумаб, фрезолимумаб, галиксимаб, гантенерумаб, гавилимомаб, гемтузумаб озогамицин, ОС1008, гирентуксимаб, глембатумумаб ведотин, голимумаб, гомиликсимаб, ибализумаб, ибритумомаб тиуксетан, иговомаб, имциромаб, инфликсимаб, интетумумаб, инолимомаб, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, иратумумаб, келиксимаб, лабетузумаб, лебрикизумаб, лемалезомаб, лерделимумаб, лексатумумаб, либивирумаб, линтузумаб, лорвотузумаб мертанзин, лукатумумаб, лумиликсимаб, мапатумумаб, маслимомаб, матузумаб, меполизумаб, метелимумаб, милатузумаб, минретумомаб, митумомаб, моролимумаб, мотавизумаб, муромонаб-СВЗ, наколомаб тафенатокс, наптумомаб эстафенатокс, натализумаб, небакумаб, нецитумумаб, нерелимомаб, нимотузумаб, нофетумомаб мерпентан, окрелизумаб, одулимомаб, офатумумаб, оларатумаб, омализумаб, опортузумаб монатокс, ореговомаб, отеликсизумаб, пагибаксимаб, паливизумаб, панитумумаб, панобакумаб, пасколизумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пекселизумаб, пинтумомаб, приликсимаб, притумумаб, рафивирумаб, рамуцирумаб, ранибизумаб, раксибакумаб, регавирумаб, резлизумаб, рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, ронтализумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сатумомаб пендетид, севирумаб, сибротузумаб, сифалимумаб, силтуксимаб,сиплизумаб, соланезумаб, сонепцизумаб, сонтузумаб, стамулумаб, сулезомаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, танезумаб, таплитумомаб паптокс, тефибазумаб, телимомаб аритокс, тенатумомаб, тенеликсимаб, теплизумаб, тицилимумаб (тремелимумаб), тигатузумаб, тоцилизумаб (атлизумаб), торализумаб, тозитумомаб, трастузумаб, тремелимумаб, тукотузумаб целмолейкин, Тувирумаб, уртоксазумаб, устекинумаб, вапаликсимаб, ведолизумаб, велтузумаб, вепалимомаб, визилизумаб, волоциксимаб, вотумумаб, залутумумаб, занолимумаб, зиралимумаб и золимомаб аритокс.
Примерами инъекцируемых терапевтических белков или терапевтических белков, предназначенных для инфузионной терапии, являются, например, Тоцилизумаб (КосЬе/Лс1етга®), альфа-1 антитрипсин (Катаба/ААТ), Хематид® (Айутах аиб Такеба, синтетический пептид), альбинтерферон альфа-2Ъ (Νοуагб5/2а1Ъш™), Руцин® (РЬагттд Огоир, заместительная терапия ингибитора С1), тезаморелин (ТЬега1есЬио1од1е5/Е§г1Йа, синтетический фактор высвобождения гормона роста), окрелизумаб (ОеиейесЬ, КосЬе и Вюдеи), белимумаб (О1ахо8тйЬК1ше/Веи1у51а®), пеглоксиказа (8ау1еи1 РЬагтасеибсаЕ/КгуЧехха'1™), талиглюцераза альфа (Рго1аЬх/ир1у5о), агальсидза (8Ыге/Кер1ада1®), велаглюцераза альфа (8Шге).
Дополнительные терапевтические белки, полезные в соответствии с аспектами данного изобретения, будут очевидны для специалистов в данной области, и изобретение не ограничено в этом отношении.
В некоторых вариантах осуществления компонент, такой как антиген или иммунодепрессант, может быть выделены. Изолированный относится к элементу, отделенному от своей естественной среды и присутствующему в эффективном количестве для его идентификации или применения. Это означает, например, что элемент может быть (ί) селективно выработан при экспрессии клонирования или (ίί) очищен при помощи хроматографии или электрофореза. Выделенные элементы могут быть практически чистыми, но не обязательно. Поскольку выделенный элемент может быть примешан к фармацевтически приемлемому наполнителю в фармацевтическом препарате, элемент может составлять только небольшую долю препарата. Несмотря не это элемент является выделенным в том смысле, что он отделен от веществ, с которыми он может быть ассоциирован в живых системах, например, изолирован от других
- 30 026880 липидов или белков. Любые предоставленные в настоящем документе элементы могут быть включены в композиции в выделенном виде.
Ό. Способы получения и применения композиций по настоящему изобретению и относящиеся к ним способы
Синтетические наноносители могут быть получены с помощью ряда разнообразных способов, известных в данной области техники. Например, синтетические наноносители могут быть образованы способами, такими как нанопреципитация, потоковая фокусировка с использованием жидкостных каналов, распылительная сушка, испарение растворителя однокомпонентных и двухкомпонентных эмульсий, экстракция растворителем, разделение фаз, размалывание, микроэмульсионные процедуры, микросборка, наносборка, жертвенные слои, простая и комплексная коацервация, и другими способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. В качестве альтернативы или дополнительно, описан синтез в водном и органическом растворителе для монодисперсных полупроводниковых, проводящих, магнитных, органических и других наноматериалов (Ре11едгшо е! а1., 2005, §та11, 1:48; Миггау е! а1., 2000, Апп. Кеу. Ма!. δοί., 30:545; апй Тппйайе е! а1., 2001, СЬет. Ма!., 13:3843). В литературе описаны дополнительные способы (смотри, например ЭоиЬгоу, Ей., М1стосар8и1е8 апй №порагйс1е8 ίη Мейюше апй РЬагтасу, СКС Рге88, Воса Ка!оп, 1992; Маййо\уй/ е! а1., 1987, I. Соп!го1. Ке1еа8е, 5:13; Маййо\уй/ е! а1., 1987, Кеасйуе Ро1утег8, 6:275; и Маййо\уй/ е! а1., 1988, I. Арр1. Ро1утег δοί., 35:755; υδ Ра!еп!8 5578325 и 6007845; Р. РаоЬсеШ е! а1., 'ЪигГасе-тойШей РЬОА-Ьа8ей ЫапорагЬс1е8 !Ьа! сап ЕГйаепЬу А88оаа!е апй ИеНует УЬи8-Ьке Рагйс1е8 ЫапотеШсше. 5(6):843-853 (2010)).
Разнообразные материалы можно инкапсулировать в синтетические наноносители, если необходимо, с помощью ряда способов, включая без ограничения С. А8!е!е е! а1., 'ЪупШе818 апй сЬагас1еп/айоп оГ РЬОА папораФс1е8 I. Вюта!ег. δ^. Ро1утег Ейп, Уо1. 17, Ыо. 3, рр. 247-289 (2006); К. Аудои81ак18 Реду1а!ей Ро1у(ЬасЬйе) апй Ро1у(Ьасййе-Со-О1усоЬйе) №торагйс1е8: Ргерагайоп, Ргорегйе8 апй Ро881Ь1е АррЬсайоп8 ш Игид ОеИуегу Сиггеп! Игид Эейуегу 1:321-333 (2004); С. Ке18 е! а1., Ыапоепсар8и1айоп I. Ме!Ьой8 Гог ргерагайоп оГ йгид-1оайей ро1утепс папорагйс1е8 ЫапотеШсше 2:8-21 (2006); Р. РаоЬсеШ е! а1., δи^Гасе-тοй^Г^ей РЬОА-Ьа8ей ЫапорагЬс1е8 !Ьа! сап ЕГйаепЬу А88оаа!е апй Эсйусг У1ги8-Ьке РагЬс1е8 ЫапотеШсше. 5(6):843-853 (2010). Другие методы, пригодные для инкапсулирования материалов в синтетические наноносители, могут применяться без ограничения методами, раскрытыми в патенте США 6632671, ипдег Ос!оЬег 14, 2003.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители получают в процессе нанопреципитации или распылительной сушки. Условия получения синтетическийхнаноносителей могут изменяться в целях получения частиц желаемого размера или свойств (например, гидрофобность, гидрофильность, внешняя морфология, липкость, форма и т.д.). Способ получения синтетических наноносителей и условия получения (например, растворитель, температура, концентрация, скорость потока воздуха и т.д.) могут зависеть от материалов, связываемых с синтетическими наноносителями, и/или состава полимерной матрицы.
Если размер частиц, полученных любым из перечисленных способов, превышает желаемый размер, частицы могут быть калиброваны, например, при помощи фильтра.
Элементы (т.е. компоненты) изобретательских синтетических наноносителей (такие как группы, из которых состоит поверхность иммунофункции, группы-мишени, полимерные матрицы, антигены, иммунодепрессанты и т.п.) могут быть связаны со всем синтетическим наноносителем, например, одной или несколькими ковалентными связями, или могут быть связаны одним или несколькими линкерами. Дополнительные методы функционализирования синтетических наноносителей могут быть адаптированы из опубликованной заявки на петент США 2006/0002852, δа1!ζтаη е! а1., опубликованной заявки на петент США 2009/0028910, ^еδ^тοηе е! а1., или опубликованной международной заявке \УО/2008/127532 А1, МитШу е! а1.
Альтернативно или дополнительно синтетические наноносители могут быть связаны с компонентами непосредственно или опосредованно через нековалентные взаимодействия. При нековалентном присоединении нековалентное связывание осуществляется посредством нековалентных взаимодействий, которые включают взаимодействия зарядов, взаимодействие между антигеном и антителом, координацию металла, физическую абсорбцию, взаимодействия по типу хозяин-гость, гидрофобные взаимодействия, стэкинг-взаимодействие ТТ, водородные связи, взаимодействия ван дер Ваальса, магнитные взаимодействия, электростатические взаимодействия, взаимодействия между диполями и/или их комбинации. Такие пары могут располагаться в определенном порядке на внешней поверхности или на внутренней поверхности синтетического наноносителя по настоящему изобретению. В вариантах осуществления инкапсуляция и/или абсорбция является формой связывания. В вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители могут комбинироваться с антигеном при смешивании в одной основе или системе доставки.
Популяции синтетических наноносителей могут комбинироваться в целях получения фармацевтических лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением путем использования традиционных фармацевтических методов. Они включают смешивание жидкостей, при котором одна или несколько суспензий, каждая из которых содержит одно или несколько подмножеств наноносителей, непосред- 31 026880 ственно смешивают или объединяют в одной или нескольких емкостях, содержащих растворитель. Поскольку синтетические наноносители также могут производиться или храниться в порошкообразной форме, может применяться способ смешивания сухих порошков, как и ресуспензия двух или нескольких порошкообразных веществ в общей среде. В зависимости от свойств наноносителей и их потенциалов взаимодействия преимущество может отдаваться одному или другому пути смешивания.
Типичные изобретательские композиции, содержащие синтетические наноносители, могут содержать неорганические или органические буферы (например, натриевые или калиевые соли фосфата, ацетата, карбоната или цитрата) и агенты, регулирующие рН (например, соляная кислота, натрий или калий гидроксид, соли цитрата или ацетата, аминокислоты и их соли), антиоксидатны (например, аскорбиновую кислоту, альфа-токоферол), ПАВ (например, полисорбат 20, полисорбат 80, полиоксэтилен 9-10 нонилфенол, натрий дезоксихолат), стабилизаторы раствора и/или крио/лио стабилизаторы, (например, сахароза, лактоза, маннитол, трегалоза), агенты регуляции осмотичности (например, соли или сахара), антибактериальные агенты (например, бензойная кислота, фенол, гентамицин), противовспенивающие агенты (например, полидиметилсилозон), консерванты (например, тимерозал, 2-феноксиэтанол, ЕБТА), стабилизаторы полиполимера и агенты регуляции вязкости (например, поливинилпирролидон, полоксамер 488, карбоксиметилцеллюлоза) и сорастворители (например, глицерин, полиэтиленгликоль, этанол).
Композиции в соответствии с изобретением включают изобретательские синтетические наноносители в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями. Композиции можно получать, используя конвенционные фармацевтические составляющие и технологии для получения полезных лекарственных форм. Технологии, приемлемые в практике настоящего изобретения, можно найти в НапЛЬоок οί [ηΦηδίΓίαΙ Μίχίη^: δοίοηοο апй РтасЬсе, под ред. Ей\\агй Ь. Раи1, УюЮг А. Айешо-ОЬепд, и διι/аппс М. КгекЕк 2004 ίοΐιη \УПеу & δοηκ, Шс.; и РЬагтасеийск: ТЬе δ^ΐ'^ οί Бокаде Рогт Бемди, 2-е изд., М. Е. АШеп 2001, СЬигсЬЫ ΕίνίηβκΙοικ. В варианте осуществления изобретательские синтетические наноносители суспендируют в стерильном растворе соли для инъекций вместе с консервантом.
Следует понимать, что композиции изобретения можно получать любым удобным способом, и изобретение никоим образом не ограничено композициями, которые получают описанными способами. Выбор соответствующего способа может потребовать внимания к свойствам конкретных связываемых групп.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители настоящего изобретения изготовляют в стерильных условиях или стерилизуют в конце. Это дает уверенность в том, что конечные композиции стерильны и неинфекционны и, таким образом, являются более безопасными по сравнению с нестерильными композициями. Это создает меру безопасности, поддающуюся измерению, особенно когда субъекты, получающие синтетические наноносители, имеют дефекты иммунитета, страдают от инфекции и/или являются чувствительными к инфекции. В некоторых вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители могут быть лиофилизированы и хранятся в виде суспензии или лиофилизированного порошка, в зависимости от стратегии формулировки по отношению к длительному хранению без потери активности.
Композиции изобретения можно вводить разнообразными способами, в том числе подкожно, интраназально, орально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутримышечно, трансмукозально, сублингвально, ректально, через глаз, пульмонально, внутрикожно, трансдермально, чрезкожно или используя комбинацию этих путей. Пути введения также включают введение путем ингаляции или пульмонального аэрозоля. Способы приготовления аэрозоля широко известны специалистам в даннойобласти (см., например, δάπιτη аЫ СиЬе, Аетокой, ίη Реттд^'к РЬагтасен11са1 δ^ι^κ, 181Ь еШиом, 1990, рр. 16941712; включено путем ссылки).
Пересаживаемые трансплантируемые материалы или терапевтические белки, предоставленные в качестве клеточной терапии изобретения, можно вводить парентерально, внутриартериально, интраназально или внутривенно или путем инъекций в лимфатические узлы или переднюю камеру глаза или путем местного введения в интересующий орган или ткань. Введение может осуществляться путем инъекции подкожно, интратекально, интравентрикулярно, внутримышечно, внутрибрюшинно, интракоронально, интрапанкреально, внутрипеченочно или бронхиально.
Композиции изобретения можно вводить в эффективных количествах, как, например, в эффективных количествах, описанных в тексте настоящего документа. Дозировки лекарственных форм содержат различные количества множеств синтетических наноносителей и/или различные количества антигенов и/или иммунодепрессантов в соответствии с изобретением. Количество синтетических наноносителей и/или антигенов и/или иммунодепрессантов, присутствующих в изобретательских лекарственных формах, можно варьировать в зависимости от природы антигенов и/или иммунодепрессантов, ожидаемой терапевтической пользы и других подобных параметров. В вариантах осуществления можно проводить определение оптимальной дозы, чтобы установить оптимальное терапевтическое количество популяции синтетических наноносителей и количество антигенов и/или иммунодепрессантов, присутствующих в лекарственной форме. В вариантах осуществления синтетические наноносители и/или антигены и/или иммунодепрессанты присутствуют в лекарственной форме в эффективном количестве для вызова толерантного иммунного ответа на антигены при введении субъекту. Определить количества антигенов и/или
- 32 026880 иммунодепрессантов, эффективные для вызова толерантного иммунного ответа можно, применяя для субъектов традиционные методы исследования оптимального терапевтического количества. Лекарственные формы изобретения можно вводить с различной частотой. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одного введения лекарственной формы достаточно для выработки фармакологически значимого ответа. В более предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере двух введений, по меньшей мере трех введений или по меньшей мере четырех введений лекарственной формы достаточно для выработки фармакологически значимого ответа.
Профилактическое введение композиции изобретения может быть назначено до начала болезни, расстройства или состояния, а терапевтическое введение может быть назначено после установления болезни, расстройства или состояния.
В некоторых вариантах осуществления введение синтетических наноносителей предпринимают, например, до введения терапевтического белка, пересаживаемого трансплантируемого материала или воздействия аллергена. В некоторых примерах осуществления изобретения синтетические наноносители вводят один или несколько раз, включая, но не ограничиваясь этим, 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 дней до воздействия введения терапевтического белка, пересаживаемого трансплантируемого материала или воздействия аллергена. Дополнительно или альтернативно синтетические наноносители можно вводить субъекту одновременно с введением терапевтического белка, пересаживаемого трансплантируемого материала или воздействием аллергена. В некоторых примерах осуществления изобретения синтетические наноносители вводят один или несколько раз, включая, но не ограничиваясь этим, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30 или 0 дней после воздействия введения терапевтического белка, пересаживаемого трансплантируемого материала или воздействия аллерВенакоторых вариантах осуществления поддерживающую дозу (например, композиции синтетического наноносителя, как предоставлено в настоящем документе) вводят пациенту после того, как первоначальное введение привело к толерантному ответу у субъекта, например, чтобы поддержать вызывающий иммунную толерантность эффект, полученный после начальной дозы, чтобы предотвратить нежелательную иммунную реакцию у субъекта, или чтобы предотвратить возникновение у субъекта риска нежелательного иммунного ответа или нежелательного уровня иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является начальной дозой, полученной субъектом. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза меньше начальной дозы. Например, в некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза составляет приблизительно 3/4, приблизительно 2/3, приблизительно 1/2, приблизительно 1/3, приблизительно 1/4, приблизительно 1/8, приблизительно 1/10, приблизительно 1/20, приблизительно 1/25, приблизительно 1/50, приблизительно 1/100, приблизительно 1/1000, приблизительно 1/10,000, приблизительно 1/100000 или приблизительно 1/1000000 (вес./вес.) начальной дозы.
Композиции и способы, предложенные в настоящем документе, могут применяться для вызова или увеличения толерантного иммунного ответа и/или для депрессии, модулирования, направления или перенаправления нежелательного иммунного ответа в целях достижения иммунодепрессии. Композиции и способы, описываемые в данном документе, можно применять для диагностики, профилактики и/или лечения заболеваний, расстройств или состояний, при которых подавление иммунитета (например, толерантный иммунный ответ) принесет пользу в лечении. Такие заболевания, расстройства или состояния включают воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, аллергии, отторжение органа или тканей или болезнь трансплантат против хозяина. Композиции и способы, предложенные в настоящем документе, могут применяться в субъектах, которым проделали или будут делать трансплантацию. Композиции и способы, предложенные в настоящем документе, могут применяться в субъектах, которым проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком, который вызывает, или предполагается, что будет вызывать у субъектов нежелательный иммунный ответ.
Аутоиммунные заболевания включают, но не ограничиваются этим, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, иммуноопосредованный диабет или диабет I типа, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона или неспецифический язвенный колит), системную красную волчанку, псориаз, склеродерму, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, очаговую алопецию, базедову болезнь, синдром Гийена-Барре, целиакию, синдром Шегрена, ревматическую лихорадку, гастрит, аутоиммунный атрофический гастрит, аутоиммунный гепатит, инсулит, оофорит, орхит, увеит, вызванный глазными линзами, миастению гравис, первичную микседему, злокачественную анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, болезнь Аддисона, склеродерму, синдром Гудпасчера, нефрит, например, гломерулонефрит, псориаз, пузырчатку обыкновенную, пемфигоид, симпатическую офтальмию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, идеопатическую лекопению, грануломатоз Вегенера и поли/дерматомиозит. Некоторые иллюстративные аутоиммунные заболевания, связанные с аутоантигенами, и антитела, которые предполагаются для применения в данном изобретении, описаны в табл. 1 ниже:
- 33 026880
Тип аутоантител Аутоантитело Аутоантиген Аутоиммунное заболевание или расстройство
Анти-55А/Ко рибонуклеопротеин Системная красная волчанка.
аутоантитела ы неонатальная сердечная блокада, первичный синдром Шегрена
Анти-Ьа/55-Β аутоантитела рибонуклеопротеин ы первичный синдром Шегрена
Антицентромерные антотела центромера СКЕ8Т-синдром
Антинейрона льные нуклеарные ант отела-2 Кфтребуется устранение неоднозначности] Опсоклонус
Ангину клеарные Анти-лсДНК Двухспиральная ДНК СКВ
антитела Анти-До 1 гистидин-ΐΚΝΑ лигаза Воспалительная миопатия
Анти-δΜ мяРНП основные белки СКВ
Антитопоизомеразн Антиизомераза I Системный склероз (анти-5с1-70
ые антитела типа антитела)
Антигистонные антитела гистоны СКВ и лекарственная КВ[2]
Анти-р62 антотела[3] Анти-зр100 антотела[4] Анти-гликопротеин- 210 аототела[5] нуклеопорин 62 §р100 нуклеарный антиген нуклеопорин 210 кДа Первиный билиарный цирроз[3][4][5]
Антитела к Анти-1ТС Целиакия
трансглутаминазе Анти-еТО Г ерпетиформный дерматит
Анти- ганглиозида Сф1В Синдром Миллера-Фишера
- 34 026880
ганглиозидные антитела ганглиозида СЭЗ Острая моторная аксональная нейропатия (ОМАН)
ганглиозида ОМ1 Мультифокальная моторная невропатия с блоком проводимости (ММН)
Антиактиновые антитела актин Антиактиновые антитела при целиакии коррелировали со степенью повреждения кишечника [6] [7]
Антитела печеночно- почечного микросоматическо го типа 1 Аутоиммунный гепатит [8]
Волчаночный антикоагулянт Антитромбиновые антитела тромбин Системная красная волчанка
Антинейтрофильн ые цнтоплазматическ не антитела фосфолипид Антифосфолнпидный синдром
с-ΑΝΟΑ Белки в нейтрофильной цитоплазме Грану лематоз Вегенера
ρ-ΑΝΟΑ нейтрофил перинуклеарный Микроскопический полиангинт, синдром Черджа-Сгросса, системный васкулит (неспецифический)
Ревматоидный фактор 1«с Ревматоидный артрит
Антитела к гладким мышцам гладкие мышцы Хронический аутоиммунный гепатит
Антитела к митохондриям митохондрия Первиный билиарный цирроз[9]
Анти-ЗКР сигнал- распознающая частица Полимиозит [10]
экзосомный комплекс Склеромиозит
никотиновый ацетилколиновый рецептор Миастения гравис
Мышечно- специфическая Миастения гравис
- 35 026880
Анги-УОСС киназа (МИ5К) потенция лза вис им ый кальцевый канал (Р/<3-тип) тиропероксидаза (микросомальная) Рецептор тиреотропного гормона (Т$Нрецептор) ~Ни
Миастенический синдром ЛамбертаИтона
Тереоидит Хашимото
Болезнь Грейвса
Анги-УСКС
Υο (мозжечковые Клетки Пуркинье) амфифизин
Потенциалзависим ый кальцевый канал (УСКС) базальные ганглии нейронов
Ν-метил-Оаспартатный рецептор (ΝΜΟΑ) декарбоксилаза глутаминовой кислоты (ОАО) аквапорин-4
Паранеопластический мозжечковый синдром
Паранеопластический мозжечковый синдром
Синдром негибкого человека, паранеопластический мозжечковый синдром
Лимбический энцефалит. Синдром Исаакса (аутоиммунная нейромиотомия)
Хорея Сиденгами, детское аутоиммунное нейропсихиатр ическое заболевание, связанное со Зиерюсоссиз (ΡΑΝΟΑ5)
Энцефалит
Сахарный диабет 1 типа, синдром негибкого человека
Нейромиелит зрительного нерва (синдром Девика)
Воспалительные заболевания включают, но не ограничиваются ими, болезнь Альцгеймера, артрит, бронхиальную астму, атеросклероз, болезнь Крона, колит, муковисцидоз, дерматит, дивертикулит, гепатит, синдром раздраженного кишечника (СРК), красную волчанку, мышечную дистрофию, нефрит, болезнь Паркинсона, опоясывающий лишай и неспецифический язвенный колит. Воспалительные заболевания также включают, но не ограничиваются ими, например, сердечно-сосудистое заболевание, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхоэктазию, хронический холецистит, туберкулез, тереоидит Хашимото, сепсис, саркоидоз, силикоз и другие пневмокониозы и имплантированное в ране инородное тело. Как использовано в данном контексте, термин сепсис относится к хорошо известному клиническому синдрому, связанному с системной воспалительной реакцией на микробное вторжение у хозяина. Термин сепсис, как он используется в данном документе, относится к состоянию, которое обычно характеризуется жаром или гипотермией и учащенным дыханием, а в тяжелых случаях может привести гипотензии, дисфункции органов и даже к смерти.
В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание представляет собой не аутоиммунное заболевание кишечника, послеоперационные спайки, коронарную артериальную болезнь, фиброз печени, острый респираторный дистресс-синдром, острый воспалительный панкреатит, панкреатит, вызванный эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией, ожоги, атерогенез коронарных, мозговых и периферических артерий, аппендицит, холецистит, дивертикулит, висцеральные фиброзные заболевания, заживление ран, нарушения рубцевания кожи (келоидные рубцы, гидраденит, гнойные нарушения), грануломатозные расстройства (саркоидоз, первичный билиарный цирроз), бронхиальная астма, гангренозная пиодермия, синдром Свита, болезнь Бехчета, первичный склерозирующий холангит или абсцесс. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание является воспалительным заболеванием кишечника (например, болезнь Крона или неспецифический язвенный колит).
В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание. Аутоиммунное заболевание в некоторых вариантах осуществления представляет собой ревматоидный артрит, ревматическую лихорадку, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника, инсулинзависимый сахарный диабет, сахарный диабет, юношеский диабет, спонтанный аутоиммунный диабет, гастрит, аутоиммунный атрофиче- 36 026880 ский гастрит, аутоиммунный гепатит, тереоидит, тереоидит Хашимото, инсулит, оофорит, орхит, увеит, увеит, вызванный глазными линзами, рассеянный склероз, миастению гравис, первичную микседему, тиреотоксикоз, злокачественную анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, болезнь Аддисона, анкилозирующий спондилоартрит, саркоидоз, склеродерму, синдром Гудпасчера, синдром Гийена-Барре, болезнь Грейвса, гломерулонефрит, псориаз, пузырчатку обыкновенную, пемфигоид, экземы, буллезную пузырчатку, симпатическую офтальмию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, идеопатическую лекопению, синдром Шегрена, системный склероз, грануломатоз Вегенера, поли/дерматомиозит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, волчанку или системную красную волчанку.
Болезнь трансплантат против хозяина (БТПХ) является осложнением, которое может наступить после пересадки плюрипотентных клеток (например, стволовых клеток) или костного мозга, при которой трансплантируемый материал приводит к атаке на тело человека, которому была сделана пересадка. В некоторых случаях БТПХ может произойти после переливания крови. Болезнь трансплантат против хозяина можно подразделить на острую и хроническую формы. Острая или бурно протекающая форма заболевания (оБТПХ) обычно наблюдается в течение первых 100 дней после пересадки, и является серьезной проблемой для трансплантации вследствие связанных с ней заболеваемостью и смертностью. Хроническая форма болезни трансплантат против хозяина (хБТПХ) обычно наблюдается после 100 дней. Появление умеренных до тяжелых случаев хБТПХ отрицательно влияет на продолжительность долгосрочного выживания.
Примеры
Пример 1. Иммунный ответ на синтетические наноносители со связанным Рапамицином с пептидом овальбумина или без него (323-339)
Материалы:
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т и В-клеток, приобретен у ВасЬет Атепсап Шс. (3132 КакЫма δΐι^ΐ, Тоггапсе СА 90505; Рай # 4065609). Рапамицин был куплен у ΤδΖ СНЕМ (185 ΧνίΕοπ δίι^ΐ, РгатшдЬат, МА 01702; Ргойис! СайДодие # К1017). РЬОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у δи^Мοй^С8 РЬагтасеийсаП (756 Тот Майш Эпуе. ВйттдЬат, АЬ 35211; Код продукта 7525 ИЬО 7А). Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМИ СЬеткак (номер продукта 1.41350.1001).
Раствор 1: Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метилен хлориде.
Раствор 3: РЬОА из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬОА в чистом метилен хлориде.
Раствор 4: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Способ получения синтетического наноносителя, содержащего рапамицин и овальбумин (323-339)
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. ν1/Ο1 была получена комбинированием раствора 1 (0,2 мл) и раствора 2 (0,2 мл) в небольшой пробирке под давлением и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Вгапкоп П1§йа1 δοη^Γ^е^ 250. Затем формировали вторичную эмульсию (ν1/Ο1/ν2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии ν1/01, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком при 30% амплитуде в течение 60 с с использованием Вгапкоп П1§йа1 δοшίϊе^ 250.
Эмульсию ν1/Ο1/ν2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000 х д и 4°С в течение одного часа, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатном буферном растворе солей. Процедуру отмывки повторяли, а осадок ресуспендировали в фосфатном буферном растворе солей, чтобы получить окончательную дисперсию синтетического наноносителя приблизительно 10 мг/мл.
Количества пептида и рапамицина в синтетических наноносителях определяли методом ВЭЖХанализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим методом.
Способ получения синтетического наноносителя, содержащего рапамицин
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. ν1/Ο1 была получена комбинированием 0,13 М раствора соляной кислоты (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл) и раствора 3 (1,0 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Вгапкоп И1дйа1 δοη^Γ^е^ 250. Затем формировали вторичную эмульсию (ν1/Ο1/ν2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии ν1/Ο1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком при 30% ампли- 37 026880 туде в течение 60 с с использованием Вгапзоп Э1дПа1 δοη^Πе^ 250.
Эмульсию \У1/О1/\У2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 растворафосфатного буфера (30 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000 х д и 4°С в течение одного часа, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатном буферном растворе солей. Процедуру отмывки повторяли, а осадок ресуспендировали в фосфатном буферном растворе солей, чтобы получить окончательную дисперсию синтетического наноносителя приблизительно 10 мг/мл.
Количество рапамицина в синтетическом наноносителе было определено при помощи ВЭЖХанализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим методом.
Способ измерения внесенного количества рапамицина
Отобрали приблизительно 3 мг синтетических наноносителей и центрифугировали их, чтобы отделить надосадочную жидкость от осадка синтетических наноносителей. В осадок добавили ацетонитрил и обработали образец ультразвуком, чтобы удалить все нерастворимое вещество. Надосадочную жидкость и осадок инжектировали в ОФ-ВЭЖХ, и уровень абсорбции составил 278 нм. цд осадка использовали для подсчета % захвата (внесенного количества), цд надосадочной жидкости использовали для подсчета общего количества мкг.
Способ измерения внесенного количества овальбумина (323-339)
Отобрали приблизительно 3 мг синтетических наноносителей и центрифугировали их, чтобы отделить надосадочную жидкость от осадка синтетических наноносителей. В осадок добавляли трифторэтанол и обрабатывали образец ультразвуком, чтобы растворить полимер, добавляли 0,2% трифторацетатную кислоту и центрифугировали образец, чтобы удалить все нерастворимое вещество. Надосадочную жидкость и осадок инжектировали в ОФ-ВЭЖХ, и уровень абсорбции составил 215 нм. Количество мкг осадка использовали для подсчета % захвата (внесенного количества), количество мкг надосадочной жидкости использовали для подсчета общего количества мкг.
Влияние вызывающих иммунную толерантность антиген-специфических дендритных клеток (Тйс) на развитие Т-регуляторных клеток
Исследование включало использование мышей линии ОТП, у которых есть рецептор тансгенных Тклеток, специфичный к иммунодоминантному овальбумину (323-339). В целях получения антигенспецифических ЮС, изолировали СЭ11с+ спленоциты и вносили пептид овальбумина (323-339) ш У11го в количестве 1 μ г/мл или не вносили антиген. Затем растворимый или инкапсулированный в наноноситель рапамицин добавляли к ЭСТ на 2 ч, а затем интенсивно отмывали их, чтобы удалить из культуры свободный рапамицин. Очищенный респондер - СЭ4+СЭ25-клетки изолировали от мышей ОТП и вводили в ЮС в соотношении Т к ЭС 10:1. Смесь ЮС и ОТП Т-клеток затем культивировали в течение 4-5 дней, а затем анализировали встречаемость Т-регуляторных клеток (СО4+СО25Ь1дЬРохР3+) методом проточной цитометрии, как показано на Фиг. 1. Области были выбраны на основе изотопического контроля.
Пример 2. Наночастицы мезопористого диоксида кремния со связанным ибупрофеном (пример возможного использования)
Сердцевины наночастиц мезопористого δίΟ2 получают при помощи золь-гель процесса. Гексадецилтриметиламмоний бромид (СТАВ) (0,5 г) растворяют в деионизированной воду (500 мл), а затем добавляют 2 М водный раствор ЫаОН (3,5 мл) к раствору СТАВ. Раствор перемешивают в течение 30 мин, а затем в раствор добавляют тетраэтоксисилан (ТЕΟδ) (2,5 мл). Полученный гель перемешивают в течение 3 ч при температуре 80°С. Образованный белый преципитат отделяют фильтрованием, а затем отмывают деионизированной водой и высушивают при комнатной температуре. Оставшийся ПАВ затем экстрагируют из частиц, суспендируя их в этаноловом растворе НС1 в течение ночи. Частицы отмывают этанолом, центрифугируют и редисперсируют под действием ультразвука. Такую процедуру отмывки повторяют еще два раза.
Наночастицы δίΟ2 затем подвергают функционализации аминогруппами с применением (3аминопропил)триэтоксисилана (АРТМБ). Для этого частицы суспендируют в этаноле (30 мл) и добавляют в суспензию ΛРТМδ (50 мкл). Суспензию оставляют при комнатной температуре на 2 ч, а затем кипятят в течение 4 ч, поддерживая постоянный объем, периодически добавляя этанол. Оставшиеся реагенты удаляют, проводя пять циклов отмывки центрифугированием и редисперсией в чистом этаноле.
В отдельной реакции образуются зерна золота диаметром 1-4 нм. Воду, используемую в реакциях, сначала деионизируют, а затем дистиллируют из стекла. Воду (45,5 мл) наливают в 100 мл круглодонную колбу. Перемешивая, добавляют 0,2 М водный ЫаОН (1,5 мл), затем 1% водный раствор тетракис(гидроксиметил)фосфонит хлорида (ТНРС) (1,0 мл). Через 2 мин после введения раствора ТНРС добавляют 10 мг/мл водного раствора золотохлористо-водородной кислоты (2 мл), выдержанного по меньшей мере 15 мин. Зерна золота очищают водным диализом.
Для получения сердцевинно-оболочных наноносителей аминофункционализированные наночасти- 38 026880 цы Б1О2, полученные ранее, смешивают с зернами золота в течение 2 ч при комнатной температуре. Частицы Б1О2, связанные с золотом, отбирают центрифугированием и смешивают с водным раствором золотохлористоводной кислоты и бикарбонатом калия для получения оболочки из золота. Затем частицы отмывают центрифугированием и редисперсией в воде. Ибупрофен присоединяют, суспендируя частицы в растворе ибупрофена натрия (1 мг/л) в течение 72 ч. Затем свободный ибупрофен отмывают от частиц центрифугированием и редисперсией в воде.
Пример 3. Липосомы, содержащие циклоспорин А (пример возможного использования)
Липосомы получают путем гидратации тонкой пленки. 1,2-дипальмитоил-8п-глицеро-3-фосфохолин (ИРРС) (32 мкмоль), холестерин (32 мкмоль) и циклоспорин А (6,4 мкмоль) растворяют в чистом хлороформе (3 мл). Полученный липидный раствор наливают в 50 мл круглодонную колбу и испаряют растворитель на вращающемся испарителе при температуре 60°С. Затем обрабатывают газообразным азотом, чтобы удалить остатки растворителя. Солевой раствор фосфатного буфера (2 мл) и пять полосок стекла добавляют в колбу и гидратируют липидную пленку, встряхивая колбу при 60°С в течение 1 ч до образования суспензии. Суспензию переносят в в маленькую напорную трубку и обрабатывают ультразвуком при 60°С в течение четырех циклов из 30 с импульсов с 30 с паузой между импульсами. Затем суспензию оставляют, не тревожа, при комнатной температуре в на 2 ч для полной гидратации. Липосомы отмывают центрифугированием с последующим повторным суспендированием в свежем фосфатно-солевом буферном растворе.
Пример 4. Полимерный наноноситель, содержащий конъюгат полимера и рапамицина (пример возможного использования)
Получение РЬОА-рапамицин конъюгата:
РЬОА полимер с кислой концевой группой (7525 ИЬО1 А, кислотное число 0,46 ммоль/г, ЬакезЬоте Вюта1епа18; 5 г, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в 30 мл дихлорметана (ИСМ). Ν,ΝДициклогексилкарбомид (1,2 экв., 2,8 ммоль, 0,57 г) добавляют к рапамицину (1,0 экв., 2,3 ммоль, 2,1 г) и 4-диметиламинопиридину (ИМАР) (2,0 экв., 4,6 ммоль, 0,56 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем смесь фильтруют, чтобы отделить нерастворимую дициклогексилмочевину. Фильтрат концентрируют до объема приблизительно 10 мл и добавляют к 100 мл изопропилового спирта (ТРА), чтобы осадить РЬОА-рапамицин конъюгат. Слой ГОА удаляют, а полимер затем отмывают 50 мл ГОА и 50 мл метил-Т-бутилового эфира (МТВЕ). Полимер затем высушивают в вакууме при 35С в течение 2 дней, чтобы получить белый твердый РЬОА-рапамицин (приблизительно 6,5 г).
Получение наноносителя, содержащего РЬСА-рапамицин конъюгат и пептид овальбумина (323-339)
Наноноситель, содержащий РЬОА-рапамицин, получают способом, описанным в примере 1.
Растворы для получения наноносителей готовят следующим образом:
Раствор 1. Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты.
Раствор получают, растворяя пептид овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2. РЬОА-рампамицин из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор получают, растворяя РЬОА-рапамицин в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РЬА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор получают, растворяя РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала готовят основную водно-масляную эмульсию. ХУ1/О1 приготовлен комбинированием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Вгапзоп И1дйа1 Ботйет 250. Затем готовят вторичную эмульсию (\У1/О1/\У2)„ добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии \У1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком при 30% амплитуде в течение 60 с с использованием Вгапзоп И1дйа1 Ботйет 250. Эмульсию \У1/О1/\У2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600 х д и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатно-солевом буферном растворе. Процедуру отмывки повторяли, а осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буферном растворе, чтобы получить окончательную дисперсию синтетического наноносителя приблизительно 10 мг/мл.
Пример 5. Получениие наноносителей с золотом (АиNС), содержащих рапамицин (пример возможного использования)
Получение Н8-РЕС-рапамицина
Раствор РЕО кислого дисульфида (1,0 экв.), рапамицин (2,0-2,5 экв.), ИСС (2,5 экв.) и ИМАР (3,0 экв.) в сухом ИМЬ перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимую дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием, а фильтрат добавляют к изопропиловому спирту (ЕРА), чтобы
- 39 026880 осадить РЕО-дисульфид-ди-рапамицин эстер, отмывают РА и высушивают. Полимер затем обрабатывают трис(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлоридом в ОМР, чтобы восстановить РЕО дисульфид до тиолового эфира РЕО рапамицина (НЗ-РЕО-рапамицин). Полученный полимер отделяют путем преципитации из РА и высушивают, как описано выше, а затем анализируют Н НМК и ОРС.
Получение золотых N0 (ΑυΝΟ)
Водн. раствор 500 мл 1мМ НАиС14 нагревают до возврата флегмы в течение 10 мин с энергичным перемешиванием в круглодонной колбе объемом 1 л, оборудованной конденсатором. Раствор из 50 мл 40 мМ тринатрий цитрата затем быстро добавляют в перемешиваемый раствор. Полученный густо-винный раствор выдерживают до возврата флегмы в течение 25-30 мин, отключают подогрев и охлаждают раствор до комнатной температуры. Затем раствор фильтруют через 0,8 мкм мембранный фильтр и получают раствор АиNС. АиNС характеризуют при помощи спектроскопии в видимой области и трансмиссионной электронной микроскопии. Эти АиNС имеют диаметр, приблизительно равный 20 нм, и окружены цитратом с пиком поглощения 520 нм.
Конъюгация ΑυΝΟ с Н8-РЕС-рапамицином
Раствор 150 мкл НЗ-РЕО-рапамицина (10 мкмоль в 10 ммоль рН 9,0 карбонатного буфера) добавляют к 1 мл покрытых цитратом золотых наноносителей 20 нм в диаметре (1,16 нмоль), с получением молярного соотношения тиола к золоту 2500:1. Смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 1 ч, с полным обменом тиола с цитратом на золотых наноносителях. АиNС с РЕОрапамицином на поверхности затем очищают центрифугированием при 12000 д в течение 30 мин. Надосадочную жидкость декантируют, а осадок, содержащий АиNС-З-РЕО-рапамицин, затем отмывают 1 х РВЗ буфером. Очищенные наноносители, содержащие золото и РЕО-рапамицин, затем ресуспендируют в подходящем буфере для анализа и биопроб.
Пример 6. Сердцевинно-оболочные наноносители с золотистым мезопористым диоксидом кремния, содержащие овальбумин (пример возможного использования)
Сердцевины наночастиц мезопористого ЗЮ2 получают при помощи золь-гель процесса. Гексадецилтриметил-аммоний бромид (СТАВ) (0,5 г) растворяют в деионизированной воду (500 мл), а затем добавляют 2 М водный раствор №ГОН (3,5 мл) к раствору СТАВ. Раствор перемешивают в течение 30 мин, а затем в раствор добавляют тетраэтоксисилан (ТЕОЗ) (2,5 мл). Полученный гель перемешивают в течение 3 ч при температуре 80°С. Образованный белый преципитат отделяют фильтрованием, а затем отмывают деионизированной водой и высушивают при комнатной температуре. Оставшийся ПАВ затем экстрагивуют из частиц, суспендируя их в этаноловом растворе НС1 в течение ночи. Частицы отмывают этанолом, центрифугируют и редисперсируют под действием ультразвука. Такую процедуру отмывки повторяют еще два раза.
Наночастицы ЗЮ2 затем подвергают функционализации аминогруппами с применением (3аминопропил)триэтоксисилана (АРТМЗ). Для этого частицы суспендируют в этаноле (30 мл) и добавляют в суспензию АРТМЗ (50 мкл). Суспензию оставляют при комнатной температуре на два часа, а затем кипятят в течение 4 ч, поддерживая постоянный объем, периодически добавляя этанол. Оставшиеся реагенты удаляют, проводя пять циклов отмывки центрифугированием и редисперсией в чистом этаноле.
В отдельной реакции образуются зерна золота диаметром 1-4 нм. Воду, используемую в реакциях, сначала деионизируют, а затем дистиллируют из стекла. Воду (45,5 мл) наливают в 100 мл круглодонную колбу. Перемешивая, добавляют 0,2 М водный №ОН (1,5 мл), затем 1% водный раствор татракис(гидроксиметил)фосфонит хлорида (ТНРС) (1,0 мл). Через 2 мин после введения раствора ТНРС добавляют 10 мг/мл водного раствора золотохлористо-водородной кислоты (2 мл), выдержанного по меньшей мере 15 мин. Зерна золота очищают водным диализом.
Для получения сердцевинно-оболочных наноносителей аминофункционализированные наночастицы ЗЮ2, полученные ранее, смешивают с зернами золота в течение 2 ч при комнатной температуре. Частицы ЗЮ2, связанные с золотом, отбирают центрифугированием и смешивают с водным раствором золотохлористоводной кислоты и бикарбонатом калия для получения оболочки из золота. Затем частицы отмывают центрифугированием и редисперсией в воде. Тиолированный овальбумин (полученный при обработке овальбумина 2-иминотиолан гидрохлоридом) отделяют, суспендируя частицы в растворе тиолированного овальбумина (1 мг/л) в течение 72 ч. Частицы затем отмывают из осадка 1 х РВЗ (рН 7,4), чтобы удалить чистый белок. Полученные кремний-золотые сердцевинно-оболочные наноносители, содержащие овальбумин, затем ресуспендируют в 1х РВЗ для анализа и биопроб.
Пример 7. Липосомы, содержащие рапамицин и овальбумин (пример возможного использования)
Липосомы получают путем гидратации тонкой пленки. 1,2-дипальмитоил-вп-глицеро-3-фосфохолин (ОРРС) (32 мкмоль), холестерин (32 мкмоль) и рапамицин (6,4 мкмоль) растворяют в чистом хлороформе (3 мл). Этот липидный раствор добавляли в 10-мл стеклянную пробирку и растворитель удаляли в потоке газообразного азота и обезвоживали в течение 6 ч в вакууме. Многослойные везикулы получают путем гидратации пленки 2,0 мл 25 мМ МОРЗ буфера рН 8,5, содержащего избыток овальбумина. Пробирку вращают на вортексе, пока липидная пленка не отслоится с поверхности пробирки. Чтобы превратить многослойные везикулы в однослойные, проделывают десять циклов замораживания (жидким азотом) и
- 40 026880 размораживания (30°С водная баня). Затем образец растворяют в 1 мл 25 мМ МОРЗ буфера рН 8,5. Размер полученной липосомы гомогенизируют, применяя десятикратную экструзию образца через поликарбонатные фильтры с диаметром пор 200 нм. Полученные липосомы затем используют для анализа и биопроб.
Пример 8. Полимерные наноносители, состоящие из модифицированной полиаминокислоты с поверхностно конъюгированным овальбумином (пример возможного использования)
Стадия-1. Получение поли(у-глутаминовой кислоты) (γ-РОА), модифицированной этиловым сложным эфиром Ь-фенилаланина (Ь-РАЕ): 4,7 единицы ммоль γ-РОА (Мп= 300 кДа) растворяют в 0,3 н водном растворе ЛаНСО3 (50 мл). Ь-РАЕ (4,7 ммоль) и ЕИС.НС1 (4,7 ммоль) добавляют в раствор и перемешивают в течение 30 мин при 4°С. Затем раствор выдерживают при комнатной температуре, перемешивая, в течение 24 ч. Низкомолекулярные вещества удаляют диализной мембраной с М\УСО 50 кДа. Полученный γ-РОА-графт-Ь-РАЕ получают замораживанием-высушиванием.
Стадия-2. Получение наночастиц из γ-РОА-графт-Ь-РАЕ полимера
Наночастицы, состоящие из γ-РОА-графт-Ь-РАЕ, получают методами преципитации и диализа. γРОА-графт-Ь-РАЕ (20 мг) растворили в 2 мл ИМЗО, а затем добавили 2 мл воды для получения полупрозрачного раствора. Раствор затем диализировали с дистиллированной водой через трубку с целлюлозной мембраной (50000 М\УСО) для получения наночастиц и удаления органических растворителей в течение 72 ч при комнатной температуре. Дистиллированную воду меняли каждые 12 ч. Полученный раствор наночастиц (10 мг/мл в воде) затем используют для конъюгации антигена.
Стадия-3. Конъюгация овальбумина с γ-РОА наночастицами
Поверхностные группы карбоксильной кислоты γ-РОА наночастиц (10 мг/мл) сначала активируются ЕЭС и ЛНЗ (10 мг/мл каждого в фосфатном буфере, рН 5,8) в течение 2 ч при температуре окружающего воздуха. После отмывки осадка для удаления лишних ЕИС/ЛНЗ активированные наночастицы смешивают с 1 мл овальбумина (10 мг/мл) в солевом растворе фосфатного буфера (РВЗ, рН 7,4) и смесь выдерживают при 4-8С в течение 24 ч. Полученный γ-РОА наночастицы, конъюгированные с овальбумином, дважды отмывают РВЗ и ресуспендируют в 5 мг/мл РВЗ для анализа и биопроб.
Пример 9. Эритроэпоэтин (ЕРО-инкапсулирующие γ-РОА наночастицы (пример возможного использования)
Чтобы получить ЕРО-инкапсулирующие γ-РОА наночастицы, 0,25-4 мг ЕРО растворяют в 1 мл РВЗ (рН 7,4) и 1 мл γ-РОА-графт-Ь-РАЕ (10 мг/мл в ИМЗО) добавляют к раствору ЕРО. Полученный раствор центрифугируют при 14000 х д в течение 15 мин и повторно промывают РВЗ. Полученные ЕРОинкапсулирующие γ-РОА наночастицы затем ресуспендируют в РВЗ (5 мг/мл) для анализа и биопроб.
Пример 10. Получение золотых наноносителей (АиЛС), содержащих овальбумин (пример возможного использования)
Стадия-1. Получение золотых ЛС (АиЛС)
Водн. раствор 500 мл 1мМ НАиС14 нагревают до возврата флегмы в течение 10 мин с энергичным перемешиванием в круглодонной колбе объемом 1 л, оборудованной конденсатором. Раствор из 50 мл 40 мМ тринатрий цитрата затем быстро добавляют в перемешиваемый раствор. Полученный густо-винный раствор выдерживают до возврата флегмы в течение 25-30 мин., отключают подогрев и охлаждают раствор до комнатной температуры. Затем раствор фильтруют через 0,8 мкм мембранный фильтр и получают раствор АиЛС.
АиЛС характеризуют при помощи спектроскопии в видимой области и трансмиссионной электронной микроскопии. Эти АиЛС имеют диаметр, приблизительно равный 20 нм, и окружены цитратом с пиком поглощения 520 нм.
Стадия-2. Конъюгация овальбумина с АиЛС
Раствор 150 мкл тиолированного овальбумина (10 мкмоль в 10 ммоль рН 9,0 карбонатного буфера) добавляют к 1 мл покрытых цитратом золотых наноносителей 20 нм в диаметре (1,16 нмоль), с получением молярного соотношения тиола к золоту 2500:1. Смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 1 ч, с полным обменом тиола с цитратом на золотых наноносителях. АиЛС с овальбумином на поверхности затем очищают центрифугированием при 12000 д в течение 30 мин.
Надосадочную жидкость декантируют, а осадок, содержащий АиЛС-овальбумин, затем отмывают 1 х РВЗ буфером. Очищенные золотые наноносители, содержащие овальбумин, затем ресуспендируют в подходящем буфере для анализа и биопроб.
Пример 11. Измерение толерантного иммунного ответа на эпоэтин альфа ш νί\Ό (пример возможного использования)
Мышей линии Ва1Ь/с иммунизировали эпоэтином альфа в неполном адъюванте Фрейнда для вызова увеличения числа СЭ4+ Т-клеток, уровень которого оценивали. Композицию изобретения, содержащую эпитопы эпоэтина альфа, ограниченные главным комплексом гистосовместимосит II класса, и иммунодепрессант, последовательным и дозозависимым образом вводили подкожно. Эти же мыши затем снова получали эпоэтин альфа, и у них снова измеряли уровень увеличения числа СЭ4+ Т-клеток. Затем на- 41 026880 блюдали изменения популяции СЭ4+ Т-клеток, при этом обнаружили уменьшение увеличения числа ί'Ό4+ Т-клеток при последующем провокационном введении эпоэтина альфа, что свидетельствует о толерантном иммунном ответе.
Пример 12. Измерение толерантных иммунных ответов на синтетические наноносители, содержащие иммунодепрессант и презентирующий антиген АРС ш νί\Ό
Материалы и способы получения синтетического наноносителя
Наноноситель 1.
Рапамицин был куплен у Τ8Ζ СНЕМ (185 ХУНкои 8йееЕ, РгатшдЬат, МА 01702; РгоДисЕ СаЕа1одие # К1017). РЬСА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у 8игМоД1ск РЬагтасеийса1к (756 Тот Майш Опус, ВйттдЬат, АЬ 35211; Код продукта 7525 ЭБС 7А). Был синтезирован РЬА-РЕС блок сополимер с РЕС-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был куплен у ЕМЭ СЬеписай (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы готовили следующим образом.
Раствор 1. Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 2. РЬСА при 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬСА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РЬА-РЕС из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕС в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Для получения наноносителей использовали эмульсию масло в воде. Эмульсия ОЛУ была получена смешиванием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл), раствора 3 (0,25 мл) и раствора 4 (3 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком при амплитуде 30% в течение 60 с с использованием Вгаикои ΟίβίΙη1 8ошПег 250. Эмульсию ОЛУ добавили в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000 х д и 4°С в течение 45 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество рапамицина в синтетическом наноносителе было определено при помощи ВЭЖХ-анализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим методом.
Ιϋ наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание рапамицина (% вес/вес)
Наноноситель 1 215 9.5
Наноноситель 2.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т и В-клеток, куплен у ВасЬет Атейсак Ьк. (3132 КакЫтеа 8йееЕ, Тоггаисе СА 90505; Рай # 4065609). РЬСА с соотношением лактид: гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у 8игМоД1ск РЬагтасеийса1к (756 Тот Майш Опус, ВйттдЬат, ЛЬ 35211; Код продукта 7525 ЭБС 7А). Был синтезирован РЬА-РЕС блок сополимер с РЕС-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был куплен у ЕМЭ СЬеписай (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы готовили следующим образом.
Раствор 1. Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты.
Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2. РЬСА при 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬСА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РЬА-РЕС из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕС в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. ХУ1/01 была получена комбинированием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в небольшой пробирке под давлением и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Витком О1дйа1 8отйег 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/01/^2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной
- 42 026880 эмульсии \Ы/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком при 30% амплитуде в течение 60 с с использованием Вгапкоп Οί§ίΙη1 Ботйег 250.
Эмульсию \Ы/О1/\У2 налили в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600 х д и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторили и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество пептида в наноносителе было определено при помощи ВЭЖХ-анализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим методом._
ГО наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание пептида (% вес/вес)
Наноноситель 2 234 2,1
Наноноситель 3.
Симвастатин был куплен у ЬКТ ЬаЬога1опек, Шс. (2233 ЬпйегкПу Ανеηие \Уек1, 8ΐ. Раи1, ΜΝ 55114; Ргойис! Са1а1одие # 83449). РЬОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у БигМойкк РЬагтасеийса1к (756 Тот Майт Эгйе, В1гттдЬат, АЬ 35211; Код продукта 7525 ЭЬО 7А). Был синтезирован РЬА-РЕО блок-сополимер с РЕО-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был куплен у ЕМЭ СЬетка1к (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы готовили следующим образом.
Раствор 1. Симвастатин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения симвастатина в чистом метиленхлориде.
Раствор 2. РЬОА при 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Для получения наноносителей использовали эмульсию масло в воде. Эмульсия ОЛЬ была получена смешиванием раствора 1 (0,15 мл), раствора 2 (0,75 мл), раствора 3 (0,25 мл) и раствора 4 (3 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком при амплитуде 30% в течение 60 с с использованием Вгапкоп Э1811а1 Бошйег 250. Эмульсию ОЛЬ добавили в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600 х д и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество симвастатина в наноносителе было определено при помощи ВЭЖХ-анализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим методом.
ГО наноносителя Эффективный диаметр (нм) Количество симвастатина (% вес/вес)
Наноноситель 3 196 8,0
Наноноситель 4.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т и В-клеток, куплен у ВасЬет Атейсак Шс. (3132 Как1н\уа 8йее1, Тоггапсе СА 90505; Рай # 4065609). Рапамицин был куплен у Τ8Ζ СНЕМ (185 \ЬПкоп 51гее1, РгаттдЬат, МА 01702; Ргойис! Са!а1одие # Й1017). РЬОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у БигМойкк РЬагтасеийса1к (756 Тот Магйп Опте, ВиттдЬат, АЬ 35211; Код продукта 7525 ЭЬО 7А). Был синтезирован РЬА-РЕО блок со-полимер с РЕО-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был куплен у ЕМЭ С’Ьеппса1к (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы готовили следующим образом.
- 43 026880
Раствор 1. Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты.
Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2. Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РЬСА при 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬСА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. РЬА-РЕС из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕС в чистом метиленхлориде.
Раствор 5. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. Эмульсия ОЛУ была получена смешиванием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл), раствора 3 (0,75 мл) и раствора 4 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Вгапκοη Э|д11а1 ЕюшЛег 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/О1/^2), добавляя раствор 5 (3,0 мл) к первичной эмульсии \У1/Ои перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком при 30% амплитуде в течение 60 с с использованием Βπιηκοη Э1§йа1 δοηίΙΕΓ 250.
Эмульсию \У1/О1/\У2 налили в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000 х д и 4°С в течение 45 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количествапептида и рапамицина в наноносителе определяли ВЭЖХ-анализом. Общую массу сухого синтетического наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим методом._
ГО наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание рапамицина (% вес/вес) Содержание пептида (% вес/вес)
4 227 9.0 2.5
Наноноситель 5.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т и В-клеток, куплен у ВасЬет Атепсак 1пс. (3132 Как1й\уа 51гее1, Τογπιικχ СА 90505; Рай # 4065609). Симвастатин был куплен у ЬКТ υΓΐόοπ-ιΙοιΕκ, 1пс. (2233 иптуегкйу Аνеηие \УекС δΐ. Раи1, ΜΝ 55114; РгоДис1 Саΐа1οдие # δ3449). РЬСА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у διπΜούχκ РЬагтасеийса1к (756 Τοιιι МагЪп Опус, ВиттдЬат, АЬ 35211; Код продукта 7525 ЭЬС 7А). Был синтезирован РЬА-РЕС блок сополимер с РЕС-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был куплен у ЕМЭ СЬет1са1к (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы готовили следующим образом.
Раствор 1. Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты.
Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2. Симвастатин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения симвастатина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РЬСА при 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬСА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. РЬА-РЕС из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕС в чистом метиленхлориде.
Раствор 5. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. Эмульсия ОЛУ была получена смешиванием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,15 мл), раствора 3 (0,75 мл) и раствора 4 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Вгапκοη Э1811а1 δοηίΙΕΓ 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/О1/^2), добавляя раствор 5 (3,0 мл) к первичной эмульсии \У1/ОЬ перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком при 30% амплитуде в течение 60 с с использованием Вгапюп Э1§йа1 δοηίΙΕΓ 250.
Эмульсию ХУ1/О1ЛУ2 налили в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился
- 44 026880 и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600 х д и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторили и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количества пептида и симвастатина в наноносителе определяли ВЭЖХ-анализом. Общую массу сухого синтетического наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим методом._
ГО наноносителя Эффективный диаметр (нм) Количество симвастатина {% вес/вес) Содержание пептида (% вес/вес)
Наноноситель 5 226 2,7 1,9
Ιη νίνο введение 1
Селезенки, полученные от мышей линий 66^8^8(^14^1^)425^11/.1 (ОТО) и С57ВЬ/6 (В6), механически измельчали и отдельно пропускали через 70 мкМ сито, чтобы получить суспензию из одиночных клеток. Затем путем двухэтапного процесса получали очищенные СИ4+СИ25- клетки. При помощи магнитного сортировщика клеток МШепу1 Вю1ес АШоМАСЗ клетки селезенки сначала пометили набором для изоляции СИ4+ Т-клеток ΙΙ, а непомеченную фракцию отделили от СИ25+ клеток при помощи набора для элиминации СИ25. Очищенные В6 клетки окрашивали внутриклеточным красителем, эфиром карбоксифлуоресцин сукцинимидила (СΡЗΕ), а после смешивали в равных концентрациях с очищенными ОТО клетками. Затем их вводили внутривенно (ΐ.ν.) реципиентным мышам В6.З^^-Ρΐρ^с7ВοуА^ (СИ45.1).
На следующий день реципиентные мыши СИ45.1 получили целевые вызывающие иммунную толерантность синтетические частицы вакцины (ί^νΡ). Они имели внесенное количество пептида овальбумина (323-339) (ΟVΛ - ), рапамицина (Кара) и/или симвастатина (Зипун) и вводились подкожно (к.с).
Вызывающее иммунную толерантность лечение заключалось в инъекции и сопровождалось еще 4 инъекциями с промежутком 2 недели между ними. После того как курс лечения был окончен, реципиентных животных СИ45.1 умертвляли, брали их селезенки и подколенные лимфатические узлы, механически измельчали и отдельно пропускали через 70 мкМ сито, чтобы получить суспензию из одиночных клеток. Клетки селезенки отделяли от красных кровяных клеток (КВС) путем выдерживания в КВСлизирующем буфере (З1ет Се11 ΤесЬηο1οд^еκ) импроводили подсчет как клеток селезенки, так и клеток лимфатических узлов.
Клетки селезенки или лимфатических узлов культивировали в СМ (полная среда), дополненной 10Е/мл ΙΕ-2, повторно стимулировали ΟΡII при 0,3 х 10 клеток/лунка в 96-луночных круглодонных (КВ) планшетах и инкубировали при 37°С, 5% СО2. Клетки разделили на день 2 и собрали на день 5. Надосадочные жидкости собирали и замораживали, при этом клетки были окрашены для проведения фенотипического анализа проточной цитометрией. Клетки анализировали на проточном цитометре ВесЮп Июкшкоп ΡасκСаηΐο.
Ιη νίνο введение 2
Селезенки, полученные от мышей линий В6.Сд-Τд(Τс^аΤс^Ь)425СЬη/^ (ОТО) и С57ВЬ/6 (В6), механически измельчали и отдельно пропускали через 70 мкМ сито, чтобы получить суспензию из одиночных клеток. Ριιη^ά СИ4+СИ25- клетки затем очищали путем двухэтапного процесса, используя магнитный сортировщик клеток МШепуа Вю1ес АиЮМАСЗ. Клетки селезенки метили набором ΙΙ МШепу1 для изоляции СИ4+ Т-клеток. Непомеченную фракцию СИ4+ Т-клеток отделили от СИ25+ клеток при помощи набора для элиминации СИ25. Очищенные СИ4 клетки от мышей В6 затем окрашивали внутриклеточным красителем, сложным карбоксифлуоресцеиновым эфиром сукцинимидила (СΡЗΕ), а после смешивали при равных концентрациях с очищенными клетками ОТО. Затем их вводили внутривенно (ΐ.ν.) реципиентным мышам В6.З^^-Ρΐρ^с7ВοуА^ (СИ45.1).
На следующий день реципиентные мыши СИ45.1 получили таргетные вызывающие иммунную толерантность синтетические частицы вакцины. Они имели внесенное количество пептида овальбумина (323-339) (ΟVΛ - ), рапамицина (Кара) и/или симвастатина (Зипун) и вводились подкожно (к.с.) или внутривенно (ΐ.ν.).
После того как курс лечения был окончен, реципиентных животных СИ45.1 умертвляли, брали их селезенки и подколенные лимфатические узлы, механически измельчали и отдельно пропускали через 70 мкМ сито, чтобы получить суспензию из одиночных клеток. Клетки селезенки отделяли от красных кровяных клеток (КВСк) путем смешивания с КВС-лизирующим буфером (З1ет Се11 ΤесЬηο1οд^еκ) и проводили подсчет как клеток селезенки, так и клеток лимфатических узлов.
Клетки селезенки или лимфатических узлов культивировали в СМ, дополненной 10Е/мл ΙΕ-2, повторно стимулировали 1 мкМ ΟΡII при 0,3 х 10 клеток/лунка в 96-луночных круглодонных (КВ) планшетах и инкубировали при 37°С, 5% СО2. Клетки разделили на день 2 и собрали на день 5. Надосадочные
- 45 026880 жидкости собирали и замораживали, при этом клетки были окрашены для проведения фенотипического анализа проточной цитометрией. Клетки анализировали на проточном цитометре Всс1оп Бюктког! РаскСайо.
Результаты
Результаты показаны на фиг. 2 и 3 (иммуномодулятор 1: рапамицин; иммуномодулятор 2: симвастатин). Фигура показывает эффекты ίη νίνο и демонстрирует, что антиген-специфическая экспансия эффекторных иммунных клеток уменьшается синтетическими наноносителями, содержащими антиген и иммунодепрессанты, по сравнению только с антигеном или с синтетическими наноносителями, содержащими только антиген без иммуностимулирующей молекулы.
Пример 13. Толерантные иммунные ответы с синтетическими наноносителями Материалы и способы
Наноноситель 1.
Белок овальбумина закупали у ΧνοΠίιίηβΙοη ВюсЬетка1 Согрогайог! (730 Уаккаг Ανеηие, Бакеиоой, N1 08701. Код продукта 3048). РЬОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у δ^Μοώ^ РйагтасеиОсаЬ (756 Тот Маг1т Бпуе, ВиттдЬат, АЬ 35211; Код продукта 7525 БЬО 7А). Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был куплен у ЕМБ С.’Ьеписа1к (номер продукта 1.41350.1001). Был синтезирован РЬА-РЕО блок сополимер с РЕО-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Натрия холат гидрат был приобретен у δ^дтаА1йпсЬ Согр. (3050 δр^исе δύ^ί, δί. Ьошк, МО 63103; Код продукта С6445).
Растворы готовили следующим образом.
Раствор 1. Овальбумин из расчета 50 мг/мл в фосфатно-солевом буфере.
Раствор был получен путем растворения овальбумина в забуференном фосфатом солевом растворе при комнатной температуре.
Раствор 2: РЬОА при 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РЬА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл и натрия холат гидрат из расчета 10 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. ν1/Ο1 была получена комбинированием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Витком Б1дПа1 δοηίΠητ 250. Затем формировали вторичную эмульсию (ν1/Ο1/ν2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии ν1/Ο1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком при 30% амплитуде в течение 60 с с использованием Вгппкоп Б1дЬа1 δοη^Γ 250. Эмульсию ν1/Ο1/ν2 налили в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600 х д и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество белка в наноносителе было определено при помощи флуорометрического анализа о-фталалдегида. Общую массу сухого синтетического наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим методом.
ГО наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание белка (% вес/вес)
1 191 10,1
Наноноситель 2.
Белок овальбумина был приобретен у νοΓίΙιίι^Ιοη ВюсЬеписа1 Согрогн11оп (730 Уаккаг Ауспнс, Ьаке^оой, N1 08701. Код продукта 3048). Рапамицин был приобретен у ΤδΖ СНЕМ (185 νίΚοη δύ^ί, РтатшдЬат, МА 01702; Ргойнс! Саίа1οдие # К1017). РЬОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у δΗΓΜοώ^ РЬагтасеиОса1к (756 Тот МаПт Бпуе, ВЬттдНат, АЬ 35211; Код продукта 7525 БЬО 7А). Был синтезирован РЬА-РЕО блок сополимер с РЕО-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был куплен у ЕМБ СЬетса1к (номер продукта 1.41350.1001). Натрия холат гидрат был приобретен у δ^дта-Α1й^^сЬ Согр. (3050 δр^исе δύ^ί, δί. Ьошк, МО 63103; Код продукта С6445).
Растворы готовили следующим образом.
Раствор 1. Овальбумин из расчета 50 мг/мл в фосфатно-солевом буфере.
Раствор был получен путем растворения овальбумина в забуференном фосфатом солевом растворе при комнатной температуре.
- 46 026880
Раствор 2. Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РЬОА при 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. РЬА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 5. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл и натрия холат гидрат из расчета 10 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. Эмульсия ОЛУ была получена смешиванием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл), раствора 3 (0,75 мл) и раствора 4 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Вгапδοη Όίβίΐαΐ §отйег 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/01/^2), добавляя раствор 5 (3,0 мл) к первичной эмульсии \У1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком при 30% амплитуде в течение 60 с с использованием Вгапюп Όίβίΐαΐ ЕюшПег 250. Эмульсию \У1/О1ЛУ2 налили в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600 х д и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество рапамицина в синтетическом наноносителе было определено при помощи ВЭЖХ-анализа. Количество белка в наноносителе было определено при помощи флуорометрического анализа о-фталалдегида. Общую массу сухого синтетического наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим методом.
1П
наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание рапамицина (% вес/вес) Содержание белка (% вес/вес)
2 172 7,4 7,6
Иммунизация
Целью эксперимента было оценка действия инкапсулированного (12ЗУР) иммунодепрессанта на происходящие ответы со стороны антител путем измерения количества антиген-специфических иммуноглобулинов. Одну группу животных оставили неиммунизированной в качестве контроля. Две группы животных иммунизировали, применяя пассивное введение овальбумина или активную иммунизацию ОУА и СрО 3 инъекциями (й0, й14 и й28) с последующим измерением титров антител с промежутком в одну или две недели. Другие две группы получали такую же иммунизацию, но одновременно с лечением каждые 2 недели получали бустер-дозу. Каждую из этих групп разделили на три подгруппы, чтобы проверить способность каждого вида лечения модифицировать титры образуемых 1д. Конторольная подгруппа не получала вызывающее иммунную толерантность лечение. Два других вида лечения применяли в других подгруппах, включая применение ΝΓ, несущих только белок ОУА или в комбинации с иммунодепрессантом.
В целях иммунизации животные получали 20 мкл/конечность ОУА+СрО (12,5 мкг ОУА+10 мкг СрО) в обе задние конечности подкожно или 25 мкг 0УА внутривенно 100 мкл. Вызывающее иммунную толерантность лечение включало введение 200 мкл ^8УР внутривенно с применением 10 мкг ОУА. Наночастицы предоставлялись в содержимом 500 мкг/мл ОУА. 128УР растворяли таким образом, что всем группам путем инъекций вводили одинаковые количества ОУА.
Измерение количества 1§С
Измеряли уровень антитела 1дО. Этот уровень свидетельствует о количестве иммуноглобулинов в общем, включая 1дЕ, которые имеют особое отношение к аллергии. ВЦскег Сакеш в РВ§ (Ткегию Нккег, Саίа1οд #37528) использовали в качестве растворителя. 0,05% Т\уееп-20 в РВ§ использовали в качестве отмывочного буфера, приготовив его путем смешивания 10 мл Т\уееп-20 ((Шдта, Саίа1οд #Р9416-100тЬ) с 2 литрами 10х РВ§ реакционной смеси (РВ§: ОттРи®г 10Х РВ§, жидкий концентрат, 4 л, ΕΜΌ СЬетюаЦ Саίа1οд #6505) с 18 л деионизированной воды. Белок ОУА при концентрации реакционной смеси 5 мг/мл использовали в качестве материала покрытия. Использовали 1:1000 до 5 мкг/мл использовали в качестве рабочей концентрации. Каждую лунку аналитических планшетов покрывали 100 мкл разведенного ОУА на лунку, планшеты герметизировали при помощи герметизирующей пленки (У^К каталог # 60941-120) и инкубировали в течение ночи при 4°С. 0'ο51;·ιγ9017 96-луночные плоскодонные планшеты были использованы в качестве аналитических планшетов, 0ο51;·ιγ9017.
96-луночные планшеты или тубы из слабосвязанного пропилена использовали в качестве установочных планшетов, в которых образцы готовили к помещению на аналитический планшет. Аналитиче- 47 026880 ские планшеты не содержали никаких антигенов и, следовательно, сывороточные антитела не связывались с планшетом во время постановки образцов. Установочные планшеты использовали для подготовки образцов, чтобы минимизировать связывание, возможное при приготовлении или дозировании образцов, если для приготовления образцов использовать планшет с антигенами на поверхности. Перед подготовкой образцов на установочные планшеты лунки покрывали растворителем, чтобы предотвратить любое неспецифическое связывание, планшет запечатывали и инкубировали при 4°С на протяжении ночи.
Аналитические планшеты затем трижды промывали промывочным буфером, полностью испаряя промывочный буфер из лунок после последней промывки. После отмывки добавляли 300 мкл растворителя в каждую лунку аналитического планшета (планшетов), чтобы предотвратить неспецифическое связывание, и планшеты инкубировали в течение по меньшей мере 2 ч при комнатной температуре. Образцы сыворотки готовили на установочном планшете, используя соответствующие стартовые растворы. Стартовые растворы также иногда получали в пробирках объемом 1,5 мл, используя растворитель. Соответствующие стартовые растворы определяли, где это было возможно, на основании предшествующих данных. Когда предшествующие данные были недоступны, самый слабый стартовый раствор был 1:40. После разбавления 200 мкл стартового раствора образца сыворотки переносили в соответствующую лунку установочного планшета.
Образец расположения на установочном планшете следующий: Колонки 2 и 11 содержали стандарт изотипа оноклонального !дС2Ь против овальбумина (АЪСат, аЪ17291), растворенный в 1 мкг/мл (1:4000 растворение). Колонки 3-10 содержали образцы сыворотки (в соответствующих растворах). Колонки 1 и 12 не использовали для образцов или стандартов, чтобы избежать субъективных ошибок измерения, вызванных граничным эфектом. Вместо этого колонки 1 и 12 содержали 200 мкл растворителя. Сыворотку нормальной мыши, растворенную 1:40, использовали в качестве негативного контроля. Антитело против мышиного !дС2а растворяли 1:500 из 0,5 мг/мл реакционной смеси (ΒΌ Вюзаепсе) использовали в качестве изотопического контроля.
Когда все образцы были приготовлены на установочном планшете, планшет закупоривали и выдерживали при 4°С до полного связывания на аналитическом планшете. Аналитические планшеты трижды отмывали промывочным буфером, полностью испаряя промывочный буфер из лунок после последней промывки. После отмывки 100 мкл растворителя добавляли во все лунки В-Н аналитических планшетов. Для переноса образцов с установочного планшета на аналитический планшет использовали 12канальную пипетку. Перед переносом образцы смешивали, переливая пипеткой 150 мкл разбавленной сыворотки туда и обратно 3 раза. После смешивания 150 мкл каждого образца переносили с установочного планшета и добавляли в ряд А соответствующего аналитического планшета.
После того как стартовые растворы каждого образца перенесли с установочного планшета в ряд А аналитического планшета, растворы сыворотки добавляли пипеткой на аналитический планшет следующим образом: 50 мкл каждого образца сыворотки удаляли из ряда А 12-канальной пипеткой и смешивали со 100 мкл растворителя, предварительно добавленного в каждую лунку ряда В. Эту процедуру повторяли до заполнения всего планшета. После раскапывания раствора из последнего ряда 50 мкл жидкости удаляли из лунок последнего ряда и отбрасывали, получая конечный объем 100 мкл в каждой лунке аналитического планшета. После приготовления образцов растворов на аналитических планшетах разопланшеты инкубировали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 2 ч.
После инкубации планшеты трижды отмывали промывочным буфером. Идентифицирующее антитело (козье антитело против ЦС мыши, конъюгированное с НКР, АЪСат аЪ98717) развели 1:1500 (0,33 мкг/мл) в растворителе и 100 мкл разведенного антитела добавляли в каждую лунку. Планшеты инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем трижды промывали отмывочным буфером, включая в каждую отмывку время выдержки по меньшей мере 30 с.
После отмывки идентифицирующий субстрат добавляли в лунки. Равные части субстрата А и субстрата В (ΒΌ Вюзаепсез ТМВ §иЪз1га1е Кеадей 8е1, са1а1од #555214) соединяли непосредственно перед помещением в аналитические планшеты, и добавляли 100 мкл смешанного раствора субстрата в каждую лунку и инкубировали в течение 10 мин в темноте. Реакцию останавливали, добавляя 50 мкл стопраствора (2 н Н2З04) в каждую лунку после промежутка времени в 10 мин. Оптическую плотность (ΟΌ) лунок измеряли непосредственно после добавления стоп-раствора на спектрофотометр для прочтения планшетов при 450 нм с субтракцией 570 нм. Данные анализировали при помощи Программного обеспечения Мо1еси1аг Эезасе ЗойМах Рго ν5.4. В некоторых случаях строили график логистической кривой с четырьмя параметрами, на оси х (логарифмическая шкала) отложен раствор, на оси у (линейная шкала) отложено значение ΟΌ, и для каждого образца определяли половину максимального значения (ЕС50). Шаблон планшета в верхней части макета был скорректирован с учетом разведения каждого образца (по 1 на колонку).
Результаты
Фиг. 4 показывает уменьшение выработки антиген-специфического антитела с наноносителями, содержащими пептид антиген и иммунодепрессант, по сравнению с наноносителями, содержащими только пептид. График 3 показывает, что применение мощного иммуностимулятора, СрО, в некоторых случаях противодействовало вызывающему иммунную толерантность действию синтетических наноносителей,
- 48 026880 содержащих рапамицин.
Пример 14. Толерантные иммунные ответы с синтетическими наноносителями Ма1епа18 апк Ме11юк8
Наноносители получали, как в описанном выше примере (пример 13).
Иммунизация
Целью эксперимента было оценка действия инкапсулированного (В8УР) иммунодепрессанта на появляющиеся ответы со стороны антител путем измерения количества антиген-специфических иммуноглобулинов у животных, получающих иммуногенное и №-лечение одновременно. Одна группа животных оставалась неиммунизированой в качестве контроля (но получала лечение). Две группы животных иммунизировали, применяя пассивное введение овальбумина или активную иммунизацию ОVΑ и СрО3 инъекциями под лопатку. Каждая из этих групп получала инъекции наночастиц ОР) с периодичностью в две недели, и в день, предшествующий бустер-дозе, измеряли уровни Ц против ОVΑ. В целях иммунизации животные получали 100 мкл ОVΑ+СрΟ подкожно (под лопатку) или 25 мкг ОVΑ внутривенно в 100 мкл. Вызывающее иммунную толерантность лечение включало введение 100 мкл внутривенно. Наноносители предоставлялись в 5 мг/мл. г8УР, растворяли таким образом, что все группы получали одинаковое количество ОVΑ. Инъекции производили в день к0, к14, к28, к42, к56.
Измерение количества 1§С
Измеряли уровень антитела ЦО. Этот уровень свидетельствует о количестве иммуноглобулинов в общем, включая ЦЕ, которые имеют особое отношение к аллергии. В1оскег Са8еш в РВ8 (Ткегто Р18кег, Са1а1од #37528) использовали в качестве растворителя. 0,05% Т\уееп-20 в РВ8 использовали в качестве отмывочного буфера, приготовив его путем смешивания 10 мл Т\уееп-20 ((81дта, Са1а1о§ #Р9416-100тЬ) с 2 л 10 х РВ8 реакционной смеси (РВ8: ОттРцг® 10 х РВ8, жидкий концентрат, 4 л, ЕМИ Скет1са18, Са1а1од #6505) с 18 л деионизированной воды. Белок ОVΑ при концентрации реакционной смеси 5 мг/мл использовали в качестве материала покрытия. Использовали 1:1000 до 5 мкг/мл использовали в качестве рабочей концентрации. Каждую лунку аналитических планшетов покрывали 100 мкл разведенного ОVΑ на лунку, планшеты герметизировали при помощи герметизирующей пленки (УЩК каталог # 60941-120) и инкубировали в течение ночи при 4°С. Со81аг9017 96-луночные плоскодонные планшеты были использованы в качестве аналитических планшетов, Со81аг9017.
96-луночные планшеты или тубы из слабосвязанного пропилена использовали в качестве установочных планшетов, в которых образцы готовили к помещению на аналитический планшет. Аналитические планшеты не содержали никаких антигенов и, следовательно, сывороточные антитела не связывались с планшетом во время постановки образцов. Установочные планшеты использовали для подготовки образцов, чтобы минимизировать связывание, возможное при приготовлении или дозировании образцов, если для приготовления образцов использовать планшет с антигенами на поверхности. Перед подготовкой образцов на установочные планшеты лунки покрывали растворителем, чтобы предотвратить любое неспецифическое связывание, планшет запечатывали и инкубировали при 4°С на протяжении ночи.
Аналитические планшеты затем трижды промывали промывочным буфером, полностью испаряя промывочный буфер из лунок после последней промывки. После отмывки добавляли 300 мкл растворителя в каждую лунку аналитического планшета (планшетов), чтобы предотвратить неспецифическое связывание, и планшеты инкубировали в течение по меньшей мере 2 ч при комнатной температуре. Образцы сыворотки готовили на установочном планшете, используя соответствующие стартовые растворы. Стартовые растворы также иногда получали в пробирках объемом 1,5 мл, используя растворитель. Соответствующие стартовые растворы определяли, где это было возможно, на основании предшествующих данных. Когда предшествующие данные были недоступны, самый слабый стартовый раствор был 1:40. После разбавления 200 мкл стартового раствора образца сыворотки переносили в соответствующую лунку установочного планшета.
Образец расположения на установочном планшете следующий: Колонки 2 и 11 содержали стандарт изотипа оноклонального !дО2Ь против овальбумина (ДЬСат, аЫ7291), растворенный в 1 мкг/мл (1:4000 растворение). Колонки 3-10 содержали образцы сыворотки (в соответствующих растворах). Колонки 1 и 12 не использовали для образцов или стандартов, чтобы избежать субъективных ошибок измерения, вызванных граничным эфектом. Вместо этого колонки 1 и 12 содержали 200 мкл растворителя. Сыворотку нормальной мыши, растворенную 1:40, использовали в качестве негативного контроля. Антитело против мышиного !§О2а растворяли 1:500 из 0,5 мг/мл реакционной смеси (ВИ Вю8с1епсе) использовали в качестве изотопического контроля.
Когда все образцы были приготовлены на установочном планшете, планшет закупоривали и выдерживали при 4°С до полного связывания на аналитическом планшете. Аналитические планшеты трижды отмывали промывочным буфером, полностью испаряя промывочный буфер из лунок после последней промывки. После отмывки 100 мкл растворителя добавляли во все лунки В-Н аналитических планшетов. Для переноса образцов с установочного планшета на аналитический планшет использовали 12канальную пипетку. Перед переносом образцы смешивали, переливая пипеткой 150 мкл разбавленной сыворотки туда и обратно 3 раза. После смешивания 150 мкл каждого образца переносили с установочного планшета и добавляли в ряд А соответствующего аналитического планшета.
- 49 026880
После того как стартовые растворы каждого образца перенесли с установочного планшета в ряд А аналитического планшета, растворы сыворотки добавляли пипеткой на аналитический планшет следующим образом: 50 мкл каждого образца сыворотки удаляли из ряда А 12-канальной пипеткой и смешивали со 100 мкл растворителя, предварительно добавленного в каждую лунку ряда В. Эту процедуру повторяли до заполнения всего планшета. После раскапывания раствора из последнего ряда 50 мкл жидкости удаляли из лунок последнего ряда и отбрасывали, получая конечный объем 100 мкл в каждой лунке аналитического планшета. После приготовления образцов растворов на аналитических планшетах разопланшеты инкубировали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 2 ч.
После инкубации планшеты трижды отмывали промывочным буфером. Идентифицирующее антитело (козье антитело против ^О мыши, конъюгированное с НКР, АЬСат аЬ98717) развели 1:1500 (0,33 мкг/мл) в растворителе и 100 мкл разведенного антитела добавляли в каждую лунку. Планшеты инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем трижды промывали отмывочным буфером, включая в каждую отмывку время выдержки по меньшей мере 30 с.
После отмывки идентифицирующий субстрат добавляли в лунки. Равные части субстрата А и субстрата В (ВИ Вюктепсек ТМВ δώκίι^ Кеадей δеΐ, са!а1од #555214) соединяли непосредственно перед помещением в аналитические планшеты, и добавляли 100 мкл смешанного раствора субстрата в каждую лунку и инкубировали в течение 10 минут в темноте. Реакцию останавливали, добавляя 50 мкл стопраствора (2 н Η2δΟ4) в каждую лунку после промежутка времени в 10 мин. Оптическую плотность (ΟΌ) лунок измеряли непосредственно после добавления стоп-раствора на спектрофотометр для прочтения планшетов при 450 нм с субтракцией 570 нм. Данные анализировали при помощи Программного обеспечения Мо1еси1аг Эеуке δοйМаx Рго ν5.4. В некоторых случаях строили график логистической кривой с четырьмя параметрами, на оси х (логарифмическая шкала) отложен раствор, на оси у (линейная шкала) отложено значение ΟΌ, и для каждого образца определяли половину максимального значения (ЕС50). Шаблон планшета в верхней части макета был скорректирован с учетом разведения каждого образца (по 1 на колонку).
Результаты
Фиг. 5 показывает уменьшение выработки антиген-специфического антитела с наноносителями, содержащими антиген и иммунодепрессант, по сравнению с наноносителями, содержащими только антиген. Как и ранее, данные показывают, что применение мощного иммуностимулятора, СрО, в некоторых случаях противодействовало вызывающему иммунную толерантность действию синтетических наноносителей, содержащих рапамицин.
Пример 15. Оценка эффектов наноносителей с антигенами и иммунодепрессантами на иммунные ответы
Материалы и методы
Наноноситель 1.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т и В-клеток, куплен у ВасЬет Атепсак Шс. (3132 КакЬта δΐι^ΐ, Тоггапсе СА 90505; Рай # 4065609). РЬОА с соотношением лактщг.гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у δи^Мοй^С5 РЬагтасеийса1к (756 Тот Майт Огйе, ВйттдЬат, АЬ 35211; Код продукта 7525 ИЬО 7А). Был синтезирован РЬА-РЕО блок сополимер с РЕО-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был куплен у ЕМИ С’ЬеписаЪ (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы готовили следующим образом.
Раствор 1.
Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2. РЬОА при 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РЬА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. ν1/Ο1 была получена комбинированием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в небольшой пробирке под давлением и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Вгапкоп П1дйа1 δοη^Πе^ 250. Затем формировали вторичную эмульсию (ν1/Ο1/ν2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии ν1/Ο1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком при 30% амплитуде в течение 60 с с использованием Вгапкоп П1дйа1 δοп^Γ^е^ 250. Эмульсию ν1/Ο1/ν2 налили в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги
- 50 026880 и центрифугируя ее при 75600 х д и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество пептида в наноносителе было определено при помощи ВЭЖХ-анализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим методом.
Ιϋ наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание пептида (% вес/вес)
1 234 2,1
Наноноситель 2.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т и В-клеток, куплен у ВасЬет Атебсак 1пс. (3132 КакЬЮа δίΓ^ί, Тоггапсе СА 90505; Раб # 4065609). Рапамицин был куплен у ΤδΖ СНЕМ (185 ХУПкоп δίΓ^ί, РгаттдЬат, МА 01702; Ргобис! Са1а1одие # К1017). РЬОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у δи^Мοб^С8 РЬаттасеибсак (756 Тот Магбп Όπ\ό, ВпттдЬат, АЬ 35211; Код продукта 7525 ОБО 7А). Был синтезирован РЬА-РЕО блок сополимер с РЕО-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был куплен у ЕМО СЬетюа1к (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы готовили следующим образом.
Раствор 1. Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты.
Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2. Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РЬОА при 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. РЬОА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде.
Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 5. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. Эмульсия О/ХУ была получена смешиванием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл), раствора 3 (0,75 мл) и раствора 4 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Вгапкоп 01цПа1 δοη^Πе^ 250. Затем формировали вторичную эмульсию (Ю1/О1/Ю2), добавляя раствор 5 (3,0 мл) к первичной эмульсии Ю1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком при 30% амплитуде в течение 60 с с использованием Вгапкоп Όίβίΐ31 δοη^Πе^ 250. Эмульсию ХУ1/О1/ХУ2 налили в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000 х д и 4°С в течение 45 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количествапептида и рапамицина в наноносителе определяли ВЭЖХ-анализом. Общую массу сухого синтетического наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим методом.
Ю
наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание рапамицина (% вес/вес) Содержание пептида (% вес/вес)
2 227 9,0 2,5
Иммунизация
Животные получали иммунизацию каждые 2 недели одновременно с лечением. Каждую из этих групп разделили на две подгруппы, чтобы проверить способность каждого вида лечения модифицировать титры образуемых 1д. Конторольная подгруппа не получала вызывающее иммунную толерантность лечение. Две подгруппы получали наноноситель, несущий только пептид ОУА323-339 или его комбинацию с рапамицином.
Иммунизацию осуществляли следующими путями (значения на одно животное): 20 мкл/конечность ОУА+СрО (12,5 мкг ОУА+10 мкг СрО) в обе задние конечности подкожно. Различные виды вызывающего иммунную толерантность лечения осуществлялись следующими путями (значения на одно живот- 51 026880 ное): 200 мкл наноносителей предоставлялось в 100 мкг/мл ОУА323-339 содержимого.
Измерение количества 1§С
Измеряли уровень антитела НС. Этот уровень свидетельствует о количестве иммуноглобулинов в общем, включая НЕ, которые имеют особое отношение к аллергии. В1оскег Сакеш в РВ8 (ТЬегто НкНег Са!а1од #37528) использовали в качестве растворителя. 0,05% Т\уееп-20 в РВ8 использовали в качестве отмывочного буфера, приготовив его путем смешивания 10 мл Т\уееп-20 ((81дша, Са!а1од #Р9416-100 тЬ) с 2 л 10х РВ8 реакционной смеси (РВ8: ОтшРиг® 10Х РВ8, жидкий концентрат, 4 л, ЕМО СНениса1к, Са!а1од #6505) с 18 л деионизированной воды. Белок ОУА при концентрации реакционной смеси 5 мг/мл использовали в качестве материала покрытия. Использовали 1:1000 до 5 мкг/мл использовали в качестве рабочей концентрации. Каждую лунку аналитических планшетов покрывали 100 мкл разведенного ОУА на лунку, планшеты герметизировали при помощи герметизирующей пленки (У№К каталог # 60941-120) и инкубировали в течение ночи при 4°С. Сок!аг9017 96-луночные плоскодонные планшеты были использованы в качестве аналитических планшетов, Сок1аг9017.
96-луночные планшеты или тубы из слабосвязанного пропилена использовали в качестве установочных планшетов, в которых образцы готовили к помещению на аналитический планшет. Аналитические планшеты не содержали никаких антигенов и, следовательно, сывороточные антитела не связывались с планшетом во время постановки образцов. Установочные планшеты использовали для подготовки образцов, чтобы минимизировать связывание, возможное при приготовлении или дозировании образцов, если для приготовления образцов использовать планшет с антигенами на поверхности. Перед подготовкой образцов на установочные планшете лунки покрывали растворителем, чтобы предотвратить любое неспецифическое связывание, планшет запечатывали и инкубировали при 4°С на протяжении ночи.
Аналитические планшеты затем трижды промывали промывочным буфером, полностью испаряя промывочный буфер из лунок после последней промывки. После отмывки добавляли 300 мкл растворителя в каждую лунку аналитического планшета (планшетов), чтобы предотвратить неспецифическое связывание, и планшеты инкубировали в течение по меньшей мере 2 ч при комнатной температуре. Образцы сыворотки готовили на установочном планшете, используя соответствующие стартовые растворы. Стартовые растворы также иногда получали в пробирках объемом 1,5 мл, используя растворитель. Соответствующие стартовые растворы определяли, где это было возможно, на основании предшествующих данных. Когда предшествующие данные были недоступны, самый слабый стартовый раствор был 1:40. После разбавления 200 мкл стартового раствора образца сыворотки переносили в соответствующую лунку установочного планшета.
Образец расположения на установочном планшете следующий: Колонки 2 и 11 содержали стандарт изотипа оноклонального НС2Ь против овальбумина (АЬСат, аЬ17291), растворенный в 1 мкг/мл (1:4000 растворение). Колонки 3-10 содержали образцы сыворотки (в соответствующих растворах). Колонки 1 и 12 не использовали для образцов или стандартов, чтобы избежать субъективных ошибок измерения, вызванных граничным эфектом. Вместо этого колонки 1 и 12 содержали 200 мкл растворителя. Сыворотку нормальной мыши, растворенную 1:40, использовали в качестве негативного контроля. Антитело против мышиного НС2а растворяли 1:500 из 0,5 мг/мл реакционной смеси (ВО Вюкшепсе) использовали в качестве изотопического контроля.
Когда все образцы были приготовлены на установочном планшете, планшет закупоривали и выдерживали при 4°С до полного связывания на аналитическом планшете. Аналитические планшеты трижды отмывали промывочным буфером, полностью испаряя промывочный буфер из лунок после последней промывки. После отмывки 100 мкл растворителя добавляли во все лунки В-Н аналитических планшетов.
Для переноса образцов с установочного планшета на аналитический планшет использовали 12канальную пипетку. Перед переносом образцы смешивали, переливая пипеткой 150 мкл разбавленной сыворотки туда и обратно 3 раза. После смешивания 150 мкл каждого образца переносили с установочного планшета и добавляли в ряд А соответствующего аналитического планшета.
После того как стартовые растворы каждого образца перенесли с установочного планшета в ряд А аналитического планшета, растворы сыворотки добавляли пипеткой на аналитический планшет следующим образом: 50 мкл каждого образца сыворотки удаляли из ряда А 12-канальной пипеткой и смешивали со 100 мкл растворителя, предварительно добавленного в каждую лунку ряда В. Эту процедуру повторяли до заполнения всего планшета. После раскапывания раствора из последнего ряда 50 мкл жидкости удаляли из лунок последнего ряда и отбрасывали, получая конечный объем 100 мкл в каждой лунке аналитического планшета. После приготовления образцов растворов на аналитических планшетах разопланшеты инкубировали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 2 часов.
После инкубации планшеты трижды отмывали промывочным буфером. Идентифицирующее антитело (козье антитело против НС мыши, конъюгированное с НКР, АЬСат аЬ98717) развели 1:1500 (0,33 мкг/мл) в растворителе и 100 мкл разведенного антитела добавляли в каждую лунку. Планшеты инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем трижды промывали отмывочным буфером, включая в каждую отмывку время выдержки по меньшей мере 30 с.
После отмывки идентифицирующий субстрат добавляли в лунки. Равные части субстрата А и субстрата В (ВО Вюкшепсек ТМВ 8иЬк1га1е Кеадеп! 8е!, са!а1од #555214) соединяли непосредственно перед
- 52 026880 помещением в аналитические планшеты, и добавляли 100 мкл смешанного раствора субстрата в каждую лунку и инкубировали в течение 10 мин в темноте. Реакцию останавливали, добавляя 50 мкл стопраствора (2 н Н2ЗО4) в каждую лунку после промежутка времени в 10 мин. Оптическую плотность (ΌΌ) лунок измеряли непосредственно после добавления стоп-раствора на спектрофотометр для прочтения планшетов при 450 нм с субтракцией 570 нм. Данные анализировали при помощи Программного обеспечения Мо1еси1аг Ое\асе ЗойМах Рго ν5.4. В некоторых случаях строили график логистической кривой с четырьмя параметрами, на оси х (логарифмическая шкала) отложен раствор, на оси у (линейная шкала) отложено значение ОЭ, и для каждого образца определяли половину максимального значения (ЕС50). Шаблон планшета в верхней части макета был скорректирован с учетом разведения каждого образца (по 1 на колонку).
Определение % ОУА+ делящихся В-клеток
Овальбумин+деление В-клеток определяли методом проточной цитометрии. Спленоциты, полученные от экспериментальных животных, окрашивали Се11 Тгаскег Огапде (СТО), тиол-реактивным флуоресцентным датчиком, пригодным для долгосрочного мечения клеток, и культивировали в полной среде при 37С, 5% СО2 с белком или пептидом овальбумина в течение 3 дней. На 3 день клетки отмыли, блокировали антителом анти-СЭ16/32 и затем окрасили с конъюгированными антителами, специфическими к В220 и СЭ19. А1еха 647 конъюгированный белок овальбумина также инкубировали с клетками, чтобы пометить альбумин-специфические ВСК. Для спленоцитов СЭ19+ В220+ ОУА-А1еха647+ определили увеличение их числа, сравнивая дифференциальное окрашивание СТО. Слабоокрашенные СТО отметили как пролиферирующие овальбумин+ В-клетки и сравнили их с сильноокрашенными СТО Овальбумин+ В-клетками, чтобы сравнить их соотношения.
Результаты
Фиг. 6 показывает уменьшение уровней антиген-специфических ЦО при введении синтетических наноносителей, содержащих пептид овальбумин и иммунодепрессант рапамицин. Фиг. 7 демонстрирует снижение числа антиген-специфических В-клеток при введении синтетических наноносителей. Эти результаты показывают уменьшение нежелательных иммунных ответов, относящихся к аллергии и аллергическим реакциям, при введении синтетических наноносителей, связанных с пептидом овальбумина (содержащим эпитоп, ограниченный главным комплексом гистосовместимости II класса) и иммунодепрессантом.
Пример 16. Определение эффектов наноносителей с антигенами и иммунодепрессантами на аллергическую бронхиальную астму
Наноносители
Наноносители получали способами, описанными выше (пример 15).
Иммунизация
Наноносители размораживали и выдерживали на воздухе. Начальные растворы представляли собой 10х раствор реакционной смеси и затем были разбавлены до концентрации 100 мкг/мл в ОУА323-339 или 1 х раствор. Этот 1 х раствор использовали для инъекций 200 мкл на одно внутривенное введение. Животных иммунизировали белком ОУА (ОУА) и лечили пептидом ОУА323-339, чтобы определить способность наноносителей контролировать аллергические реакции в отсутствие В-клеточных антигенов. Иммунизацию производили следующим образом: 10 мкг ОУА+ 4 мг А1ит внутрибрюшинно в 400 мкл каждой иммунологически интактной самке мыши Ва1Ь/С. Экспериментальные группы состояли из 5 животных каждая. Клетки селезенки рестимулировали антигеном, используя СРЗЕ или СТО, чтобы определить количество Ад-специфической пролиферации.
Уровни специфических типов иммунных клеток
РСЗ файлы анализировали с помощью программного обеспечения Р1о\\4о. 7ΛΛΌ положительные клетки (ядерный краситель, окрашивающий мертвые клетки) положительные клетки исключали и подсчитывали морфологические типы клеток, зависящие от экспрессии ί'.Ό4, СЭ8, Ог-1, Р4/80, В220, ТСКЬ и СЮ11Ь. Стратегия гейтирования для подкласса Т-клеток 7ААО- Р4/80-ОК-1-ТСКЬ+СО4+/-СЭ8+/Стратегия гейтирования для подкласса В-клеток 7ААО- В220+ ТСКЬСтратегия гейтирования для эозинофилов 7ААО- Р4/80- Ог-1+ ТСКЬ- СЭ11Ь+ Ог-1+ Определение % делящихся СБ4+ Т-клеток
Встречаемость овальбумин-реактивных СЭ4' Т-клеток определяли проточной цитометрией. Спленоциты, полученные от экспериментальных животных, окрашивали СРЗЕ, тиол-реактивным флуоресцентным красителем, пригодным для долгосрочного окрашивания клеток, и культивировали в полной среде при 37С, 5% СО2 с белком овальбумина в течение 3 дней. На 3 день клетки отмыли, блокировали анти-СЭ16/32 антителом и затем окрашивали вместе с конъюгированными антителами, специфическими к ТСК СО4 и СЭ8а. Увеличение числа спленоцитов ТСК+СЭ4 или ТСК+СЭ8а+ определяли, сравнивая дифференциальное окрашивание СРЗЕ.
Результаты
Фиг. 8 и 9 показывают эффективность наноносителей у животных моделей. Фиг. 8 демонстрирует снижение числа СО4+ Т-клеток в пробах лаважа, полученных от животных объектов с моделированной
- 53 026880 астмой после введения синтетических наноносителей, содержащих ОУА323-339 (эпитоп, ограниченный главным комплексом гистосовместимости II класса) и иммунодепрессант. Фиг. 9 демонстрирует уменьшение у животных субъектов с моделированной астмой процентной доли делящихся СИ4+ Т-клеток в результате того же лечения.
Перечень последовательностей
110> 8е1есба В1озс1епсез, 1пс.
Ггазег, СкгьзборНег КЛзЫтоко, ТакавЫ Ма1йопас1о, ЕоЬегко <120> НАНОНОСИТЕЛИ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ИММУННУЮ ТОЛЕРАНТНОСТЬ,
ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ОТВЕТНОЙ РЕАКЦИИ АНТИТЕЛ <130> 31681.70043ИО00 <150> из 61/480,946 <151> 2011-04-29 <150> 03 61/513,514 <151> 2011-07-29 <150> из 61/531,147 <151> 2011-09-06 <150> из 61/531,153 <151> 2011-09-06 <150> из 61/531,164 <151> 2011-09-06 <150> из 61/531,168 <151> 2011-09-06 <150> из 61/531,175 <151> 2011-09-06 <150> из 61/531,180 <151> 2011-09-06 <150> из 61/531,194 <151> 2011-09-06 <150> из 61/531,204 <151> 2011-09-06 <150> из 61/531,209 <151> 2011-09-06 <150> из 61/531,215 <151> 2011-09-06 <160> 943 <170> Ракеп51п версия 3.5 <210> 1 <211> 18 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зар!епз
- 54 026880 <400> 1
А1а С1у МеЬ Азр МеЬ Су® Зег А1а Б1у Тгр Ьеи АЬа Азр Агд Зег Уа1 15 10 15
Агд Туг <210> 2 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зарЬепз <400> 2
С1и Азр Зег 51и А1а ТЬг Ьеи С1и '/а1 Уа1 Уа1 Ьуз 61у Не Уа1 РНе 15 10 15
Н1$ Туг <210> 3 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зарьепз <400> 3
Зег Агд Уа1 Зег Ьуз 51и Ьуз С1и ’/а1 Уа1 Ьеи Ьеи 7а1 А1а ТЬг С1и 15 10 15
С1у Агд <210> 4 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зарЬепз <400> 4
- 55 026880
Уа1 Уа1 Ьеи Ьеи Уа1 А1а ТЬг С1и Е1у Агд Уа1 Агд Уа1 Азп Зег А1а 15 10 15
Туг С1п <210> 5 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зарьепз <400> 5
Уа1 Уа1 Уа1 Ьуз С1у Не Уа1 РЬе НЬз Туг Агд А1а 11е Зег ТЬг Агд 15 10 15
Туг ТЬг <210> 6 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника коллагена альфа-2 VI типа изоформы
2С2 Ното зарьепз <400> 6
Азр Агд А1а Зег РЬе 11е Ьуз Азп Ьеи
5 <210> 7 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 7
А1а Зег Зег ТЬг 11е 11е Ьуз Е1и С1у 11е Азр Агд ТЬг Уа1 Ьеи С1у 15 10 15
11е Ьеи Уа1 Зег 20
- 56 026880 <210> 8 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зариепз <400> 8
А1а Зег ТЬг Рго ТЬг Ьуз Ьеи С1п Е1и Зег Ьеи Ьеи Ьуз Ьуз Ьеи Е1у 15 10 15
Зег Азп ТЬг Туг 20 <210> 9 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зариепз <400> 9
Азр Агд ТЬг Уа1 Ьеи 61у Не Ьеи Уа1 Зег Туг С1п 11е Ьуз Уа1 Ьуз 15 10 15
Ьеи ТЬг Уа1 Зег <210> 10 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зариепз
<400> 10
С1и РЬе А1а Агд Ηϊ$ Азп Ьеи Ьуз Азр А1а Б1у С1и А1а С1и 51и С1у
1 5 10 15
Ьуз Агд Азр Ьуз <210> 11 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 57 026880 <223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 11
СЬи Рго Азп Н1з УаЬ Не РЬе Ьуз Ьуз 11е Зег Агд Азр Ьуз Зег Уа1 15 10 15
ТЬг 11е Туг Ьеи 20 <210> 12 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зарьепз <400> 12
РЬе 61и УаЬ Ьуз АЬа РЬе АЬа ТЬг Азр Зег ТЬг Азр АЬа С1и С1и Азр Ь 5 10 15
Ьуз 11е Рго Ьуз 20 <210> 13 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зарьепз <400> 13
БЬу РЬе Ьеи С1у 61и Ьеи ТЬг Зег Зег С1и Уа1 АЬа ТЬг 61и Уа1 Рго Ь 5 10 15
РЬе Агд Ьеи МеЬ 20 <210> 14 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зарьепз <400> 14
С1у Ьуз 11е Ьуз НЬз Б1и Азр ТЬг Азп Ьеи АЬа Зег Зег ТЬг 1Ье 11е Ь 5 10 15
Ьу® С1и С1у 11е <210> 15 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зарьепз <400> 15
61у Азп Агд Азр Туг Не Азр Н1з Уа1 Зет С1п Уа1 С1п Рго Уа1 Азр 15 10 15
61у Уа1 Уа1 Ьеи 20 <210> 16 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 16
Ьуз Рго 7а1 А1а МеЬ С1и Е1и А1а 61п С1и Ьуз Уа1 Рго Рго Азп Зег 15 10 15
ТЬг Ьеи ТЬг Ьуз 20 <210> 17 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 17
Ьуз Уа1 Рго Рго Азп Зег ТЬг Ьеи ТЬг Ьуз ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Ьеи Рго
1 5 10 15
Ьеи Ьеи А1а Азп
- 59 026880
- 60 026880 <223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 21
Азп Агд С1и Агд Агд С1у 11е А1а Ьеи Азр С1у Ьуз 11е Ьуз Нтз С1и 15 10 15
Азр ТЬг Азп Ьеи 20 <210> 22 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 22
Рго Суз Зег Уа1 Мер Ьеи 61п Рпо А1а Рпо С1п Азр Зег С1у Ьуз Зеп 15 10 15
Суз С1у Уа1 Азр 20 <210> 23 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 23
Рго РЬе Ьеи Ьеи ТЬг РЬе Рго Азр Туг Ьеи Рго Суз Зег Уа1 Мер Ьеи 15 10 15
С1п Рго А1а Рго 20 <210> 24 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 24
61п Азр Зег 61у Ьуз Зег Суз 61у Уа1 Азр РЬе С1и Уа1 Ьуз А1а РЬе 15 10 15
- 61 026880
А1а ТЬг Азр Зег 20 <210> 25 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зар1епз <400> 25
61п Уа1 61п Рго Уз 1 Азр 61у Уа1 Уа1 Ьеи Уа1 Азр Рго Азр Ьеи Уа1 15 10 15
Ьуз С1у Ьуз Ьуз <210> 26 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зарЬепз <400> 26
Агд Уа1 С1п Уа1 Туг Рго Рпо Уа1 С1у А1а А1а Зег ТЬг Рго ТЬг Ьуз 15 10 15
Ьеи С1п С1и Зег 20 <210> 27 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зарЬепз <400> 27
Зег Агд Азр Ьуз Зег Уа1 ТЬг Не Туг Ьеи Е1у Азп Агд Азр Туг Т1е 15 10 15
Азр Низ Уа1 Зег 20
- 62 026880 <210> 23 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зар±епз <400> 28
ТЬг Ьеи 1 ТЬг Ьеи Ъеи Рго 5 Ьеи Ьеи А1а Азп 10 Азп Агд С1и Агд Агд 15 О1у
Не А1а Ьеи Азр
20
<210> 29
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 29
Уа1 А1а ТЬг С1и Уа1 Рго РНе Агд Ъеи Ме! ΗΪ3 Рго С1п Рго С1и Азр
1 5 10 15
Рго А1а ЬуО '31 и <210> 30 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ноте зархепз
<400> 30
\/а1 А$р Рго А$р Ъеи Уа1 Ъуз С1у Ъуз Ъуз Уа1 Туг ν.ΐΐ ТЬг Ьеи ТЬг
1 5 10 15
Суз А1а РЬе Агд 20 <210> 31 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 63 026880 <223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 31
Уа1 Уа1 Ьеи Туг Зег Зег Аар Туг Туг Уа1 Ьуз Рго Уа1 А1а МеЬ Е1и 15 10 15
Е1и А1а Б1п С1и <210> 32 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 32
Туг 61п Не Ьуз Уа1 Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Зег Е1у РЬе Ьеи С1у Е1и Ьеи 15 10 15
ТЬг Зег Зег Е1и 20 <210> 33 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цепи В, структуры инсулина Ното зархепз <400> 33
А1а Ьеи Туи Ьеи Уа1 Суз С1у Е1и Агд
5 <210> 34 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цепи В, структуры инсулина Ното зартепз <400> 34
Зег Н±з Ьеи Уа1 С1и А1а Ьеи Туг Ьеи Уа1
5 10 <210> 35 <211> 9
- 64 026880
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп шаперонмна (Н5Р60) Ното зархепз
<400> 35
61п Мер Агд Рго Уа1 Зег Агд Уа1 Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 36 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-3(IV) цепи коллагена Ното заргепз
<4 0 0> 36
61у Зег Рго А1а ТНг Тгр ТНг ТНг Агд 1 5
<210> <211> <212> <213> 37 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника изоформы 1 альфа 1 цепи коллагена II типа Ното заргепз
<4 0 0> 37
А1а Агд С1у 61п Рго 61у '7а1 Ме! 61у 1 5
<210> <211> <212> <213> 38 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ДНК-толоизомеразы 1 Ното заргепз
<400> 38
Ьуз Мер Ьеи Азр Шз С1и Туг ТНг ТНг
1 5
<210> <211> <2 12> <2 13> 39 9 РКТ Искусственная последовательность
- 65 026880
<220> <223> Эпитоп эзрина Ното зар±еп$
<400> 39
Е1и Туг ТЬг А1а Ьуз 11е А1а Ьеи Ьеи 1 5
<210> <211 > <212> <2ЬЗ> 40 10 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп эзрина Ното зарьепз
<400> 40
Ьеи Азп Не Туг ЕЬи Ьуз Азр Азр Ьуз Ьеи
ь 5 10
<210> <211> <212> <213> 41 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 2 глиального фибриллярного кислого белка Ното зархепз
<400> 41
Азп Ьеи АЬа 6Ьп Азр Ьеи АЬа ТЬг Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 42 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 2 глиального фибриллярного кислого белка Ното зарьепз
<400> 42
Е1п Ьеи АЬа Агд Е1п Е1п УаЬ НЬз Ь’аЬ
1 5
<210> <211> <212> <2ЬЗ> 43 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитон глюкагонового рецептора Ното зарЬепз
- 66 026880 <400> 43
Агд Агд Агд Тгр Ηϊε Агд Тгр Агд Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 44 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глюкозо-6-фосфатазы, каталитический, родственный Ното зарЬепз
<400> 44
РЬе Ьеи Тгр Зег Уа1 РЬе Тгр Ьеи Не
1 5
<210> <211> <212> <213> 45 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 1 Ното заргепз
<40С> 45
Азп Меб РЬе ТЬг Туг С1и 11е А1а Рго Уа1 РЬе Уа1 Ьеи Мер С1и
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 46 13 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зар!еп$
<400> 46
11е А1а РЬе ТЬг Зег С1и НЬз Зег Ηϊε РЬе Зег Ьеи Ьув
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 47 13 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зарьепз
<400> 47
- 67 026880
Азп РНе РНе Агд Мек Уа1 Не Зег Азп Рго А1а А1а ТНг
1 5 10
<2 10> <211> <212> <213> 48 Э РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ноте зарпепз
<400> 48
РНе Ьеи 61п Азр Уа1 Мек Азп Т1е Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 49 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зарьеиз
<400> 49
Ьеи Ьеи С1п С1и Туг Азп Тгр Е1и Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 50 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зархепз
<400> 50
Агд Мек Мек 61и Туг 61у ТНг ТНг Мек Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 51 ю РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зархепз
<4 0 0> 51
Уа1 Мек Азп 11е Ьеи Ьеи С1п Туг Уа1 Уа1 1 5 10
- 68 026880 <210> 52 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зарЬепз <400> 52
А1а РНе ТНг Зег 31и Ньз Зег Ηί® РНе Зег Ьеи
5 10 <210> 53 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зарьепз <400> 53
А1а РНе ТНг Зег С1и Шз Зет Шз РНе Зег Ней Ьуз 15 10 <210> 54 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зарьепз <400> 54
РНе Ьуз Мер РНе Рго Е1и 1’а1 Ьуз С1и Ьуз 61у
10 <210> 55 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зарьепз <400> 55
РЬе ТНг Зел 61и Ηί® Зег Ηί® РНе Зег Ьеи
10 <210> 56 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 69 026880 <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зарЬепз <400> 56
МеЬ Не А1а Агд РНе Ьуз МеЬ РНе Рго С1и Уа1 Ьуз 01и Ьуз С1у 15 10 15 <210> 57 <211> Э <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз <400> 57
Агд РНе Ьуз МеЬ РЬе Рго С1и Уа1 Ьуз
5 <210> 58 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зарЬепз <400> 58
Агд РНе Ьуз МеЬ РЬе Рго С1и Уа! Ьуз 61ы
5 10 <210> 59 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зарЬепз <400> 59
Агд РНе Ьуз МеЬ РЬе Рго С1и Уа1 Ьуз С1и Ьуз
10 <210> 60 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зарьепз
- 70 026880
<210> <211> <212> <213> 65 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-27 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости Т класса Ното зартепз
<400> 65
Ьеи Агд Агд Туг Ьеи С1и Азп С1у Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 66 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-7 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното зар1епз
<400> бб
Уа1 МеЬ А1а Рго Агд ТЬг Уа1 Ьеи Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 67 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-7 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното зариепз
< 4 0 0> 67
А1а Ьеи Азп С1и Азр Ьеи Агд Зег Тгр ТЬг А1а А1а Азр ТЬг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 63 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-В27 Ното зар1епз
< 4 0 0> 68
А1а Ьеи Азп С1и Азр Ьеи Зег Зег Тгр ТЬг А1а А1а Азр ТЬг
- 72 026880
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 69 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-В27 Ното зараепз
<400> 69
Ьей Ьей Агд Е1у Туг Й15 С1п Азр А1а Туг
1 5 10
<210> <2 11> <212> <213> 70 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Н1А-В27 Ното зарьепз
<400> 70
Агд Уа1 А1а Е1и Е1п Ьей Агд А1а Туг Ьей С1и С1у Е1ц Суз Уа1
1 5 10 15
<210> <2 11> <212> <213> 71 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Н1А-В27 Ното зарьепз
<400> 71
Тгр Азр Агд Е1и ТЬг Е1п Не Суз Ьуз А1а Ьуз А1а 61п
10
<210> <2 11> <212> <213> 72 11 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп инсулина Ното зараепз
<400> 72
А1а Ьей Тгр Е1у Рго Азр Рго А1а А1а А1а РЬе
1 5 10
<210> 73
- 73 026880 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп инсулина Ното зарьепз
<400> 73
Ьеи А1а Ьеи Тгр Е1у Рго Азр Рго А1а АЬа
1 5 10
<210> <211 > <212> <213> 74 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп инсулина Ното $ар1еп$
<400> 74
Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи Ьеи АЬа Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 75 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зариепз
<400> 75
АЬа Ьеи Тгр МеЬ Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 76 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зар1епз
<400> 76
НЬз Ьеи Уа1 Е1и АЬа Ьеи Туг Ьеи Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 77 10 РКТ Искусственная последовательность
- 74 026880
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 77
Зег Ьеи εΐη Ьуз Агд С1у Не Уа1 61и 61п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 78 Э РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зархепз
<400> 73
Зег Ьеи С1п Рго Ьеи А1а Ьеи С1и С1у 1 5
<210> <211> <212> <213> 79 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зарьепз
<400> 79
Зег Ьеи Туг Е1п Ьеи С1и Азп Туг Суз
1 5
<210> <211> <212> <213> 80 10 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зарьепз
<400> 80
Уа1 Су$ С1у С1и Агд С1у РЬе РЬе Туг ТЬг 15 10
<210> <211> <212> <213> 81 8 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зарьепз
<400> 81
- 75 026880
Тгр Б1у Рго Азр Рго А1а А1а А1а 1 5
<210> < 211> <212> <213> 82 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зарпепз
<4 0 0> 82
РЬе Туп ТЬг Рпо Ьуз ТЬп Агд Агд Е1и
5
<2 10> <211> <212> <213> 83 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зарпенз
<400> 83
С1у С1и Агд С1у РЬе РЬе Туг ТЬп
1 5
<210> <211> <212> <2 13> 84 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зарпенз
<4 00> 84
С1и Агд С1у РНе РЬе Туп ТЬг Рпо Ьуз
5
<210> <211> <212> <213> 85 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зарпенз
<4 0 0> 85
Ьеи Суз С1у Зег Ηίε Ьеи ’/а1 Б1и А1а Ьеи 15 10
- 76 026880 <210> 86 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зарЬепз <400> 86
Ьеи Уа1 Суз С1у С1и Агд С1у РНе РНе Туг
10 <210> 87 <211> 10 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зар1епз <400> 87
Ьеи Туг Ьеи Уа1 Суз С1у 61и Агд Е1у РНе
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 88 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника островкового амилоидного полипептида Ното зариепз
<400> 88
РНе Ьеи Не Уа1 Ьеи Зег Уа1 А1а Ьеи
1 5
<210> 89
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника островкового амилоидного полипептида Ното зариепз
<400> 89
Ьуз Ьеи С1п Уа1 РНе Ьеи Не Уа1 Ьеи 1 5 <210> 90
- 77 026880 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островковоспецифической глюкозо-б-фосфатазе Ното зарфепз <400> 90
РНе Ьеи Тгр Зег Уа1 РНе Мер Ьеи Не
5
<210> 91
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково-
специфической глюкозо-б-фосфатазе Ното зар1епз
<400> 91
РЬе Ьеи РНе А1а Уа1 Е1у РЬе Туг Ьеи 1 5
<210> 92
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково-
специфической глюкозо-б-фосфатазе Ното заргепз
<400> 92
Ьеи Азп Не Азр Ьеи Ьеи Тгр Зег Уа1 1 5 <210> 93 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островковоспецифической глюкозо-б-фосфатазе Ното зарьепз <400> 93
Уа1 Ьеи РЬе С1у Ьеи С1у РЬе А1а Не
5 <210> 94
- 78 026880
<211> <212> <213> 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островковоспецифической глюкозо-б-фосфатазе Ното зарьепз
<400> 94
Азп Ьеи РНе Ьеи РЬе Ьеи РНе А1а Уа1
5
<210> <211> <212> <213> 95 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островковоспецифической глюкозо-б-фосфатазе Ното зартепз
<400> 95
Туг Ьеи Ьеи Ьеи Агд Уа1 Ьеи Азп Не
1 5
<210> <211> <212> <213> 96 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зар1епз
<4 0 0> 96
А1а Ьеи С1п Ьуз А1а Ьуз С1п Азр Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 97 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зар1епз
<400> 97
Азр А1а Ьуз Азп Ьуз Ьеи Е1и С1у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> 98 9 РКТ
- 79 026880
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зарЬепз
<400> 93
СЬу АЬа Зег Е1у УаЬ С1у Зег С1у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 99 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зарЬепз
<400> 99
Ьуз АЬа Ьуз СЬп Азр Ьеи АЬа Агд Ьеи
1 5
<210> <2ЬЬ> <212> <213> ьоо 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зарЬепз
<400> 100
Ьуз Ьеи СЬи БЬу Ьеи ЕЬи Азр АЬа Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 101 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното вархепз
<400> 101
Азп МеЬ ЕЬп Азр Ьеи УаЬ СЬи Азр Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 102 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зарЬепз
- 80 026880 <400> 102
Агд Ьеи. Ьеи Ьу$ С1и Туг О1п С1и Ьеи 1 5 <210> 103 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп кератина 6С Ното зароепз <400> 103
Тгр Туг С1п ТЬг Ьуз Туг б1и С1и Ьеи
1 5
<210> 104
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз (цитокератина 17
<400> 104
Ьеи Агд Агд Уа1 Ьеи Азр С1и Ьеи ТНг Ьеи А1а Агд ТЬг Азр Ьеи 61и
1 5 10 15
Мей С1п Не С1и
20
<210> 105
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина, типа 1 цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз <400> 105
А1а Ьеи С1и С1и А1а Азп А1а Азр Ьеи
5 <210> 106 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 81 026880 <220>
<223>
Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зарьепз <400> 106
А1а Азп А1а Азр Ьеи С1и Уа1 Ьуз Не 1 5 <210>
<211>
<212>
107
РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз <400> 107
А1а Агд ТЬг Азр Ьеи 01и МеЬ Е1п Не
<210> <211> <212> <213> 108 9 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зарпепз
<400> 108
А1а Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а
<210> <211> <212> <213> 109 9 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зархепз
<400> 109
Азр Уа1 Азп С1у Ьеи Агд Агд Уа1 Ьеи <210> 110 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 82 026880 <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17} (К17) (СК 17} (версии 2) Ното зар1епз <400> 110
С1у Ьеи Агд Агд Уа1 Ьеи. Азр С1и Ьеи
<2 10> <211> <212> <213> 111 12 РРТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17
(К17) (СК 17) (версии 2} Ното зарьепз
<400> 111
Не Зег Зег Уа1 Ьеи А1а С1у А1а Зег Суз Рго А1а 1 5 10 <2Ю> 112 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2} Ното зариепз <400> 112
Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а Ьеи С1и С1и
<210> <211> <212> <213> 113 9 РРТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17
(К17) (СК 17) (версии 2} Ното зарьепз
<400> 113
С1п 11е С1и СТу Ьеи Ьуз С1и С1и Ьеи <210> 114 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 83 026880 <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зарЬепз <400> 114
Агд А1а Ьеи С1и С1и А1а Азп А1а Азр Ьеи С1и Уа1
10 <210> 115 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зарЬепз <400> 115
Агд Ьеи А1а Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1
<210> <211> <212> <213> 116 8 РРТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зарьепз
<400> 116
Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а
<210> <211> <212> <213> 117 20 РРТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зар1епз
<400> 117
Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а Ьеи С1и С1и А1а Азп А1а Азр Ьеи 15 10 15
С1и Уа1 Ьуз Не 20 <210> 118
- 84 026880
<211> <212> <213> 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп маспина Ното зарсепз
<400> 118
С1у Ьеи С1и Ьуз Не С1и Ьуз Е1п Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 119 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп маспина Ното зар±епз
<400> 119
МеЬ С1у Азп Не Азр Зег Не Азп Суз Ьуз
5 10
<210> <211> <212> <213> 120 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп маспина Ното зартепз
<400> 120
Туг Зег Ьеи Ьуз Ьеи 11е Ьуз Агд Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 121 20 РНТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка МБР Ното зархепз
<400> 121
А1а Зег С1п Ьуз Агд Рго Зег СЬп Агд НЬз С1у Зег Ьуз Туг Ьеи А1а 15 10 15
ТЬг А1а Зег ТЬг <210> 122
- 85 026880 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното заргепз <400> 122
С1и Азп Рго Уа1 Уа1 Н1з РНе РЬе Ьуз Азл Не Уа1 ТНг Рго Агд 15 10 15 <210> 123 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното заргелз <400> 123
Уа1 Уа1 Н1з РНе РНе Ьуз Азл Не Уа1
5 <210> 124 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното заргелз <400> 124
Азр С1ц Азп Рго Уа1 Уа1 Н1з РНе РНе Ьуз Азл Не Уа1 ТНг Рго Агд 15 10 15
ТНг Рго Рго <210> 125 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното заргелз <400> 125
Ηί$ Н1з Рго А1а Агд ТЬг А1а Нгз Туг Е1у Зег Ьеи Рго С1л Ьуз Зег 15 10 15
Ηίε С1у Агд ТНг
- 86 026880 <210> 126 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зариепз <400> 126
Уа1 Уа1 НЬз РНе РЬе Ьуз Азп Не Ό1 ТЬг Рго Агд ТЬг Рго Рго Рго
10 15
Зег С1п С1у Ьуз 20 <210 127 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп белка МБР Ното зарЬепз <400 127
А1а Зег Е1п Ьуз Агд Рго Зег С1п Агд Н1з С1у Зеп Ьуз Туг Ьеи АЬа 15 10 15
ТЬг АЬа Зег ТЬг МеЬ 20 <210 129 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп белка МБР Ното зарЬепз <400 129
РЬе Ьуз Е1у Уа1 Азр А1а С1п С1у ТЬг Ьеи Зег Ьуз 11е РЬе Ьуз Ьеи 15 10 15
61у С1у Агд Азр 20
<210> 129
<211> 19
<212> РКТ
- 87 026880 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 129
Агд Рпо С1у РЬе С1у Туп С1у 61у Агд А1а Зеп Азр Туп Ьуз Зеп А1а 15 10 15
Нпз Ьуз С1у <210> 130 <211> 38 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зарпепз <400> 130
А1а Зеп С1п Ьуз Апд Рпо Зеп С1п Агд Н1з С1у Зеп Ьуз Туп Ьеи А1а 15 10 15
ТЬп А1а Зеп ТЬп МеЬ Азр Нпз А1а Апд НЬз С1у РЬе Ьеи Рпо Апд НЬз 20 25 30
Агд Азр ТЬг С1у Не Ьеи 35 <210> 131 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зарпепз <400> 131
Ьуз Туп Ьеи А1а ТЬг А1а Зеп ТЬп МеЬ <210> 132 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зарпепз <400> 132
- 88 026880
Е1у Ьеи Зег Ьеи Зег Агд РЬе Зег Тгр С1у А1а Е1и С1у 61п Агд Рго 15 10 15
Е1у РЬе Е1у Туг 20 <210> 133 <211> 43 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> <400> Эпитоп белка 133 МБР Ното зарЬепз
РЬе Е1у С1у Азр Агд О1у А1а Рго Ьуз Агд Е1у Зег Е1у Ьуз Азр Зег
1 5 10 15
ΗΪ5 Ηί3 Рго А1а Агд ТЬг А1а ΗΪ3 Туг С1у Зег Ьеи Рго Е1п Ьуз Зег
20 25 30
Ньз Е1у Агд ТЬг С1п Азр Е1и Азп Рго Уа1 Уа1
35 40
<210> 134 <211> 40 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 134
С1у 1 Ьеи Зег Ьеи Зег Агд РЬе 5 Зег Тгр С1у А1а С1и 10 С1у С1п Агд 15 Рго
С1у РЬе С1у Туг С1у Е1у Агд А1а Зег Азр Туг Ьуз Зег А1а Н±$ Ьуз
20 25 30
С1у РЬе Ьуз Е1у Уа1 Азр А1а С1п
40 <210> 135 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка А, родственного МНС класса I Ното зартепз
- 89 026880 <400> 135
А1а А1а А1а А1а А1а Не РЬе Уа1 Не 1 5 <210> 136 <211 > Э <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основного белка миелина Ното зартепз <400> 136
Зег Ьеи Зег Агд РЬе Зег Тгр С1у А1а
5 <210> 137 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основного белка миелина Ното зартепз <400> 137
Азр Туг Ьуз Зег А1а Шз Ьуз 61у РЬе
5 <210> 138 <211> 19 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основного белка миелина Ното зартепз <400> 138
Зег Ьуз 11е РЬе Ьуз Ьеи С1у Б1у Агд Азр Зег Агд Зег С1у Зег Рго 15 10 15
МеЬ А1а Агд <210> 139 <211> 8 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основного белка миелина Ното зартепз
- 90 026880 <400> 139
ТНг Рго Агд ТЬг Рго Рго Рго С1п
1 5
<210> <211> 140 9
<212> РКТ <213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното зарЬепз
<400> 140
РЬе Ьеи Туг Е1у А1а Ьеи Ьеи Ьеи А1а
1 5
<210> <211> <212> <213> 141 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното ®ар±еп$
<400> 141
Ьуз Ьеи Не Е1и ТЬг Туг РНе Зег Ьу®
1 5
<210> <211> <212> <213> 142 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното ®ар!еп®
<400> 142
Ьеи Ме! Тгр А1а Ьуз Не С1у Рго Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 143 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зар1епз
<400> 143
- 91 026880
Зег Ьей Ьей Ьей Е1и Ьей Е1и Е1ц Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 14 4 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зарьепз
<400> 14 4
Уа1 Ьей РЬе Зег Зег Азр РЬе Агд 11е
1 5
<210> <211> <212> <213> 145 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи миозина скелетных мышц, взрослого типа 2 (тяжелой цепи На миозина) (МуНС-Ыа) Ното зарЬепз
<400> 145
С1и РЬе С1п Ьуз Мер Агд Агд Азр Ьей
1 5
<210> <211> <212> <213> 146 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи миозина скелетных мышц, взрослого типа 2 (тяжелой цепи На миозина) (МуНС-Ыа) Ното зарЬепз
<400> 146
Ьуз Мер Агд Агд Азр Ьей Е1и Е1и А1а
1 5
<210> <211> <212> <213> 147 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп пероксиредоксина-2 изоформы а Ното зарьепз
<400> 147
- 92 026880
СЬи Уа1 Ьуз Ьеи Зег Азр Туг Ьуз СЬу Ьуз Туг УаЬ
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 148 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зарЬепз
<400> 148
НЬз Ьеи Суз Е1у Зег НЬз Ьеи Уа1 СЬи АЬа
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 149 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника гтроинсулина Ното зар1епз
<4СС> 149
АЬа Ьеи Тгр СЬу Рго Азр Рго АЬа АЬа АЬа
1 5 10
<210> <211 > <212> <213> 150 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зарЬепз
<400> 150
Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи АЬа Ьеи Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 151 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника гтроинсулина Ното зар1епз
<400> 151
АЬа Ьеи Тгр МеЬ Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи Ь 5 10
- 93 026880
<210> <211> <212> <213> 152 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зарьепз
<4 0 0> 152
Тгр МеТ Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 153 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Нолю зарЬеиз
<400> 153
Рио Ьеи А1а Ьеи 31и С1у 5еи Ьеи εΐη Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 154 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зарЬепз
<400> 154
Рио Ьеи Ьеи А1а Ьеи Ьеи А1а Ьеи Тгр С1у 1 5 10
<210> <211> <212> <213> 155 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното вариепв
<400> 155
Ьеи Ьеи Рио Рио Ьеи Ьеи 61и Шз Ьеи
5 <210> 156 <211> 9 <212> РКТ
- 94 026880 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зарфепз <400> 156
Зег Ьеи АФа А1а С1у Уа1 Ьуз Ьеи Ьеи
5 <210> 157 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зарфепз <400> 157
Зег Ьеи Зег Рго Ьеи Е1п АФа С1и Ьеи
5 <210> 158 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зарфепз <400> 158
АФа Ьеи ТЬг АФа УаФ А1а ЕФи С1и Уа1
5 <210> 159 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зарфепз <400> 159
Зег Ьеи Туг НФз УаФ Туг ЕФи 7а1 Азп Ьеи
5 10 <210> 160 <211> 9 <212> РЕТ
- 95 026880 <213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното заргепз
<400> 160
ТЬг Не А1а Азр РЬе Тгр С1п Мер Уа1
1 5
<210> <211> 161 э
<212> РКТ <213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ы-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното заргепз
<400> 161
У;:1 11е Уа1 МеЬ Ьеи ТЬг Рго Ьеи '-М1 1 5
<210> <211> <212> <213> 162 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ы-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зарьепз
<400> 162
МеЬ Уа1 Тгр С1и Зег 61у Суз ТЬг Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 163 14 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Ξ-аррестина Ното зар1епз
<400> 163
РЬе Ьеи С1у С1и Ьеи ТЬг Зег Зег С1и Уа1 А1а ТЬг 61и Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 164 20 РЕТ Искусственная последовательность
- 96 026880 <220>
<22 3> Эпитоп 3-аррестина Ното зараепз <400> 164
РНе МеЬ Зег Азр Ьуз Рго Ьеи Н±з Ьеи А1а Уа1 Зег Ьеи Азп Ьуз Е1и 15 10 15
Не Туг РНе Н1з <210> 165 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зарьепз <400> 165
С1у С1и А1а С1и 01и 01у Ьуз Агд Азр Ьуз Азп Азр Уа1 Азр С1и 15 10 15 <210> 166 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зараепз <400> 166
С1у Е1и Рго 11е Рго Уа1 ТНг Уа1 ТНг Уа1 ТНг Азп Азп ТЬг С1и Ьуз 15 10 15
ТНг Уа1 Ьуз Ьуз 20 <210> 167 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зар1епз <400> 167
НЬз Рго Е1п Рго Е1и Азр Рго А1а Ьуз С1и Зег Туг С1п Азр А1а Азп 15 10 15
- 97 026880
Ьеи Уа1 РЬе С1и <210> 168 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зартепз <400> 168
Не Ьуз А1а РЬе Уа1 С1и Е1п Уа1 А1а Азп Уа1 Уа1 Ьеи Туг Зег Зег 15 10 15
Авр Туг Туг Уа1 20 <210> 169 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Ξ-аррестина Ното зар1епз <400> 169
Ьуз Зег Зег Уа1 Агд Ьеи Ьеи 11е Агд Ьуз Уа1 С1п Шз А1а Рго Ьеи 15 10 15
С1и МеЬ С1у Рго 20 <210> 170 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зарЬепз <400> 170
С1п Рго Агд А1а Е1и А1а А1а Тгр Е1п РЬе РЬе МеЬ Зег Азр Ьуз Рго 15 10 15
Ьеи Шз Ьеи А1а 20 <210> 171 <211> 20
- 98 026880 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп 5-аррестина Ното зариепз <400> 171
Зег Туг С1п Азр А1а Азп Ьеи Уа1 РЬе С1и С1и РЬе А1а Агд Низ Азп 15 10 15
Ьеи Ьуз Азр А1а 20 <210> 172 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зариепз <400> 172
ТЬг Азр А1а Б1и С1и Азр Ьуз 11е Рго Ьуз Ьуз Зег Зег Уа1 Агд Ьеи 15 10 15
Ьеи 11е Агд Ьуз 20 <210> 173 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зариепз <400> 173
ТЬг Азп Азп ТЬг 61и Ьуз ТЬг Уа1 Ьуз Ьуз 11е Ьуз А1а РЬе Уа1 Е1и 15 10 15
С1п Уа1 А1а Азп 20 <210> 174 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зарьепз
- 99 026880 <400> 174
Уа1 Εΐη Шв А1а Рго Ьеи 61и Ме! Е1у Рго Е1п Рго Агд А1а 61и А1а
10 15
А1а Тгр С1п РНе 20 <210> 175 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зарпепз <400> 175
Уа1 5еп Ьеи Азп Ьуз С1и Не Туг РНе Ηί3 Е1у Е1и Рго 11е Рго Уа1 15 10 15 тнг Уа1 тнг Уа1 <210> 176 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зар1епз <400> 176
Уа1 Туп Уа1 ТНп Ьеи ТНп Суз А1а РНе Агд Туг Е1у Е1п Е1и Азр 11е 15 10 15
Азр Уа1 11е 61у 20 <210> 177 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зарпепз <400> 177
Туг Е1у Е1п Е1и Азр 11е Азр Уа1 11е Е1у Ьеи ТНг РНе Агд Агд Азр 15 10 15
- 100 026880
Ьеи Туг РЬе Зег 20
<210> <211> <212> <213> 178 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 55А белка 58-56 Ното заргепз
<400> 178
Туг ТЬг Суз Рго Ьеи Суз Агд А1а Рио Уа1
1 5 10
<210> <2 11> <212> <213> 179 8 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зарьепз
<400> 179
Е1и Рго Ьеи А1а Агд Ьеи Е1и Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 180 20 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зарьепз
<400> 180
Е1и Рго Ьеи А1а Агд Ьеи Е1и Ьеи РЬе 1'а1 Уа1 Ьеи ТНг Аид Ьеи Ьеи 15 10 15
Е1п А1а РЬе ТЬг 20
<210> <211> <212> <213> 181 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зарьепз
<400> 181
- 101 026880
11е Ьуз Азр Азр Азп Ьеи МеЬ Рго А1а Туп Туп Ьуз Суз 11е С1п Е1и 15 10 15
Уа1 Ьеи Ьуз ТЬг 20 <210> 182 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зарпепз <400> 182
Не Апд Азр Зеп МеЬ Е1и Рпо 7а1 Уа1 61и Е1п Ьеи ТЬп С1п 61ц РЬе 15 10 15
Суз 61и Апд МеЬ 20 <210> 183 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп V бета цепи 13.1 Т-клеточного рецептора Ното зарпепз <400> 183
Ьеи 61у Апд А1а С1у Ьеи ТЬп Туп
5 <210> 184 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп трансальдолазы 1 Ното зарпепз <400> 184
Ьеи Ьеи РЬе Зеп РЬе А1а С1п А1а Уа1 1 5 <210> 185 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 102 026880 <223> Эпитоп предшественника рецептора 1 вазоактивного интестинального полипептида Ното зарьепз <400> 185
Агд Агд Ьуз Тгр Агд Агд Тгр НЬз Ьеи
5 <210> 186 <211> 9 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника рецептора 1 вазоактивного интестинального полипептида Ното зарЬепз <400> 186
Агд Агд Ьуз Тгр Агд Агд Тгр НЬз Ьеи
5 <210> 187 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасНЬз Нуродаеа <400> 187
А1а НЬз А1а Зег А1а Агд С1п СЬп Тгр С1и Ьеи СЬп С1у Азр Агд Агд 15 10 15
Суз СЬп Зег СЬп 20 <210> 188 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 25 белка 1 АгасНЬз Нуродаеа <400> 188
А1а Ьуз Ьеи ТНг Не Ьеи Уа1 А1а Ьеи А1а Ьеи РЬе Ьеи Ьеи АЬа АЬа 15 10 15
НЬз А1а Зег А1а 20
- 103 026880 <210> 189 <211> 19 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасЫз Ьуродаеа <400> 189
А1а Ьеи С1п Е1п Не МеЬ С1и Азп Е1п Зег Аар Агд Ьеи Е1п Е1у Агд 15 10 15
С1п Е1п С1и <210> 190 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасЫз Ьуродаеа <400> 190
А1а Азп Ьеи Агд Рго Суз Е1и С1п Шз Ьеи МеЬ 61п Ьуз 11е С1п Агд 15 10 15
Азр С1и Азр Зег <210> 191 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 25 белка 1 АгасЫз Ьуродаеа <400> 191
Суз Азп Е1и Ьеи Азп С1и РЬе С1и Азп Азп С1п Аид Суз МеЬ Суз 61и 15 10 15
А1а Ьеи 61п С1п 20 <210> 192 <211> 16 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 104 026880 <223> Эпитоп 5-гидрокситриптаминового рецептора 2С (5-НТ-2С) (серотонинового рецептора 2С) (5-НТ2С) (5-НТК2С) (5НТ-1С) Ното зар1епз <400> 192
Рго Агд С1у ТЬг Ме! Е1п А1а 11е Азп Азп Е1и Агд Ьуз А1а Зег Ьуз 15 10 15 <210> 193 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз <400> 193
Азр Е1п С1у ТЬг Суз Ьеи Ьеи Ьеи ТЬг Е1и Уа1 А1а
5 10 <210> 194 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз <400> 194
С1и Ьеи С1и Ьуз Туг Е1п Е1п Ьеи Азп Зег Е1и Агд Е1у Уа1 1 5 10 <210> 195 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз <400> 195
С1у Е1и Агд 11е ТНг Ьуз Ме! ТЬг Е1и Е1у Ьеи А1а Ьуз 15 10 <210> 196 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
- 105 026880 <400> 196
Рго СЬу СЬи Тгр Агд 11е Т1е Туг А1а АЬа АЬа Азр Азп Ьуз
1 5 10
<210> 197
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз <Ь 2Воз Ьаигиз
<400> 197
Агд Не ЕЬи Суз 11е Азп Азр Суз
1 5
<210> 198
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 198
Уа1 АЬа Ьуз Агд ЕЬп ЕЬи СЬу Туг УаЬ Туг Уа1 Ьеи
1 5 10
<210> 199
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 199 \7а1 Зег Е1и Азп МеЬ Ьеи УаЬ ТЬг Туг УаЬ
1 5 10
<210> 200
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 200
Азр Е1п СЬу ТЬг Суз Ьеи Ьеи Ьеи ТЬг ЕЬи УаЬ АЬа
1 5 10
- 106 026880 <210> 201 <211> 14 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά. 2Воз Ьаигиз <400> 201
С1и Ьеи С1и Ьуз Туг 61п С1п Ьеи Азп Зег 31и Агд 61у Уа1 1 5 10 <210> 202 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Раигиз <400> 202
С1и Ьеи С1и Ьуз Туг 61п С1п Ьеи Азп Зег 31и Агд 61у Уа1 Рго Азп 15 10 15 <210> 203 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Раигиз <400> 203
С1у 31и Агд Не ТЬг Ьуз Мер ТЬг С1и С1у Ьеи А1а Ьуз 1 5 10 <210> 204 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз <400> 204
Рго Б1у С1и Тгр Агд 11е 11е Туг А1а А1а А1а Азр Азп Ьуз 1 5 10 <210> 205 <211> 8
- 107 026880
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Таигиз
<400> 205
Агд 11е С1ч Суз 11е Азп Азр Суз
1 5
<210> <211> <212> <213> 206 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 206
Уа1 А1а Ьуз Агд Е1п С1и Е1у Туг \?а! Туг Уа1 Ьей
1 5 10
<210> <211> <2 12> <213> 207 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 207
Уа1 Зег Е1и Азп МеЬ Ьей Уа1 ТЬг Туг 7а1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 208 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу о 2 СгурЕошегга ^аропгса
<400> 203
Азр 11е РЬе А1а Зег Ьуз Азп РЬе Нтз Ьей С1п Ьуз Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 209 13 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 108 026880 <223> Эпитоп аллергена Сгу ] 2 СгурЬошегЬа даропгса <400> 209
Б1у Не 11е А1а А1а Туг Εΐη Азп Рго А1а Зег Тгр Ьуз
1 5 10
<210> <211> 210 12
<212> РКТ <213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу ] 2 СгурЬошегЬа даропгса
<400> 210
Ьуз Ьеи ТЬг 5ег С1у Ьуз Т1е А1а Зег Суз Ьеи Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 211 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу д 2 СгурЬотепга ]ароп±са
<400> 211
С1п РЬе А1а Ьуз Ьеи ТЬг С1у РЬе ТЬг Ьеи МеЬ С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 212 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр ί Ι/а АзрегдШиз ТитгдаЬиз
<400> 212
Т1е Азп С1п 61п Ьеи Азп Рго Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 213 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £ит1да£из
<400> 213
- 109 026880
Не Азп 61п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз ТНг Азп Ьуз Тир С1и Азр Ьуз 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 214 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ТигпгдаНиз
<400> 214
Ьеи Азп Рго Ьуз ТНг Азп Ьуз Тгр Е1и Азр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 215 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ТитФдаЬиз
<400> 215
Т1е Азп С1п Е1п Ьеи Азп Рго Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 216 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ЬитЬдаЬиз
<400> 216
11е Азп С1п Е1п Ьеи Азп Рго Ьуз ТНг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 217 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ЬитФдаНиз
<400> 217
Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр Е1и Азр Ьуз 1 5 10
- 110 026880 <210> 213 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ 17а АзрегдйПиз £итида£из
<400> 21Θ
ТЬг Азп Ьуз Тгр 61и Азр Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 219 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена 17а,- Азр £ Ι/а АзрегдиНиз ГитидаГиз
<400> 219
Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр Е1и Азр Ьуз Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 220 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Мад ОегтаЬорЬадоЬйез Тагипае
<400> 220
Рго Агд Ьеи Зег Тгр Низ С1п Туг ТЬг Ьуз Агд Азр Зег Аид 61и
10 15
<210> <211> <212> <213> 221 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Мад ОегтаЬорЬадоийез Ьагипае
<400> 221
ТЬг Уа1 Азр Ьеи 11е Зег Рго Уа1 ТЬг Ьуз Агд А1а Зет Ьеи Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 222 18 РКТ Искусственная последовательность
- 111 026880 <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-51-казеина Воз Ьаигиз <400> 222
А1а Тгр Туг Туг \7а1 Рго Ьеи Е1у ТНг Е1п Туг ТНг Азр А1а Рго Зег 15 10 15
РНе Зег <210> 223 <211> 13 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Ьаигиз <400> 223
Азр А1а Туг Рго Зег С1у А1а Тгр Туг Туг Уа1 Рго Ьеи 61у ТНг 61п 15 10 15
Туг ТНг <210> 224 <211> 18 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-51-казеина Воз Ьаигиз <400> 224
Азр Не 61у Зет Б1и Зет ТНг <31и Азр С1п А1а МеЬ Е1и Аар 11е Ьу$ 15 10 15
Е1п МеЬ <210> 225 <211> 6 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-51-казеина Воз Ьаигиз <400> 225
- 112 026880
Е1и Азр Не Ьуз ЕЬп МеЬ <210> 226 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-51-казеина Воз Ьаигиз <400> 226
СЬи Рго МеЬ Не 6Ьу Уа1 Азп С1п СЬи Ьеи АЬа Туг
5 10 <210> 227 <211> 18 <2Ь2> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Ьаигиз <400> 227
61и Рго МеЬ Не Е1у Уа1 Азп ЕЬп СЬи Ьеи А1а Туг РЬе Туг Рго СЬи 15 10 15
Ьеи РЬе <210> 228 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ага Ь 2.01 АгасЫз Нуродаеа <400> 228
СЬи Ьеи Азп ЕЬи РЬе Е1и Азп Азп СЬп Агд Суз МеЬ Суз СЬи АЬа Ьеи 15 10 15
61п <210>
<211>
<212>
<213>
229
РКТ
Искусственная последовательность <220>
- 113 026880 <223> Эпитоп аллергена Ага Н 2.01 АгасЫз Нуродаеа <400> 229
Зег С1п Ьеи С1и Агд А1а Азп Ьеи Агд Рго Суз Е1и С1п Шз Ьеи Мек 15 10 15 <210> 230 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Сгу ] 1 СгуркотеЫа зароШса <400> 230
С1у А1а ТНг Агд Азр Агд Рго Ьеи Тгр Не 11е РНе Зег С1у Азп 15 10 15 <210> 231 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Сгу ] 1 Сгуркотегга ]ароп1са <400> 231
11е РНе Зег 61у Азп Мек Азп 11е Ьуз Ьеи Ьуз Мек Рго Мек Туг 11е 15 10 15
А1а 01у Туг Ьуз 20 <210> 232 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Сгу ] 1 СгуркотегЬа ^аропгса <400> 232
Ьуз Мек Рго Мек Туг 11е А1а Е1у Туг Ьуз ТНг РНе Азр С1у Агд С1у 15 10 15
А1а С1п Уа1 Туг <210> 233 <211> 20
- 114 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Спу _ί 1 Сгурьотегпа зароппса <400> 233
Ьеи С1у ΗΪ5 Азр Азр А1а Туг Зег Азр Азр Ьуз Зег Мер Ьуз Уа1 ТЬг 15 10 15 \7а1 А1а РНе Азп 20 <210> 234 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Сгу з 1 СгурЬотегЬа ^аропЬса <400> 234
Зег Е1у Ьуз Туг С1и С1у С1у Азп 11е Туг ТНг Ьуз Ьуз С1и А1а РНе 15 10 15
Азп Уа1 С1ч <210> 235 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> СосННоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосНготе с ертЬоре <400> 235
С1ц Азп Рго Ьуз Ьуз Туг Не Рго С1у ТНг Ьуз 15 10 <210> 236 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> СосННоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосНгоше с ерИоре <400> 236
С1у Ьеи РНе С1у Агд Ьуз ТНп С1у Зег Уа1 А1а 15 10
- 115 026880 <210> 237 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> СосЬ1£оЬо1из 1ипа£из СуЬосЬпоте с ерпЬоре <400> 237
Ьуз 11е 61у Рго Е1и Ьеи Шз С1у Ьеи
5 <210> 238 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> СосЬНоЬо1из 1ипа£из СуЬосЬпоте с ерЬЬоре <400> 238
Ьеи Ьуз А1а Е1у 61и 31у Азп Ьуз 11е 51у Рго 61и 1 5 10 <210> 239 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> СосЬНоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосЬпоте с ерЬЬоре <400> 239
Ьеи Ьуз Ьуз Рго Ьуз Азр Апд Азп Азр Ьеи 11е
5 10 <210> 240 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьеп £ 2 РептаЬорЬадопсЪез Ьапппае <400> 240
С1у Ьеи С1и 11е Азр Уа1 Рпо 61у 11е Азр ТЬг Азп А1а Суз Низ РЬе 15 10 15
Уа1 Ьуз
- 116 026880
<210> <211> <212> <213> 241 20 РЕТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аллергена Рег £ 2 РегтаЬорЬадоШез £аггпае
<4 0 0> 241
Рго Е1у 11е Азр ТЬг Азп А1а Суз Шз РЬе Уа1 Ьуз Суз Рго
10 15
Ьуз С1у 51п С1п 20 <210> 242 <211> 19 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Рег р ЮегтаЬорЬадоМез рЬегопуззгпиз <400> 242
Агд РЬе Е1у Не Зег Азп Туг Суз 61п 11е Туг Рго Рго Азп А1а Азп 15 10 15
Ьуз 11е Агд <210> 243 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Рег р ЮегтаЬорЬадоШез рЬегопуззгпиз <400> 243
А1а Уа1 Азп 11е Уа1 С1у Туг Зег Азп А1а С1п С1у Уа1 Азр Туг 15 10 15 <210> 244 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СМ. 2-1 СЫгопотиз ГЬиттг
- 117 026880 <400> 244
РЬе А1а 61у Ьуз Азр Ьеи Б1и Зеи 11е Ьуз Б1у ТЬи А1а Рио РЬе Е1и 15 10 15
ТЬг Шз А1а Азп 20 <210> 245 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СИ 3-1 СЫиопотиз иЬитти <400> 245
С1у ТЬг А1а Рио РЬе 61и ТЬи Шз А1а Азп Аид 1 5 10 <210> 246 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СИ 3-1 СЫиопотиз (хтп <400> 246
Ьуз Б1у ТЬи А1а Рго РЬе Е1и ТЬг Низ А1а Азп Агд 11е Уа1 Б1у РЬе 15 10 15
РЬе Зег Ьуз 11е Не <210> 247 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-Ш СЫиопотиз ЬЬитть ЬЬитть <400> 247
А1а Шз ТЬи Азр РЬе А1а С1у А1а С1и А1а А1а Тир Б1у А1а ТЬи Ьеи 15 10 15
Азр ТЬи РЬе РЬе Б1у 20
- 118 026880 <210> 248 <211> 20 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-Ш СЫгопотиз ίήυΓπιηί ^ЬитггЬ
<4 0 0> 248
РЬе А1а 1 . С1у Ьуз Азр Ьеи С1и Зег 11е Ьуз 5 10 01у ТЬг А1а Рго РЬе 15 С1и
11е Шз ; А1а Азп 20
<210> <2 11> <212> <213> 249 21 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глобина СТТ-Ш СЫгопотиз ЪЪиттт ЪНитпг!
<400> 249
Уа1 Азп 1 ι ТЬг РЬе Уа1 А1а Зег Ыз Ьуз Рго 5 10 Агд С1у νβΐ ТЬг ΗΪ5 15 Азр
С1п Ьеи Азп Азп РЬе 20
<210> 250
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-Ш СЫгопотиз ЬЬитт! ЬЬитт1
<400> 250
А1а Азр Рго Зег 11е Мер А1а Ьуз 1 5 <210> 251 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-Ш СЫгопотиз ЬЬиттЬ ЬНитти
- 119 026880 <400> 251
А1а Азр Рго Зег Не Ме! А1а Ьуз РЬе ТЬг С1п РЬе А1а 61у Ьуз Азр 15 10 15
Ьеи С1и Зег 11е Ьуз 20
<210> 252
<211> 5
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-Ш СЫгопотиз ТЬцппт! ЬЬиттг
<400 252
А1а СЬи А1а А1а Тгр 1 5
<210> 253
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-Ш СЫгопошиз !Ьишт1 ЬЬиттг
<400> 253
А1а 61и А1а А1а Тгр С1у А1а ТЬг Ьеи Азр ТЬг РЬе РЬе С1у Ме! 11е
10 15
РЬе Зег Ьуз Ме!
<210 254
<211> 3
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-Ш СЫгопошиз ЬЬитть ЬЬишшЬ
<400 254
А1а Е1у РЬе \1а1 Зег Туг Ме! Ьуз
5
- 120 026880
<210> <211> <212> <213> 255 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника богатого глицином структурного белка 1.8 клеточной стенки РНазеоЬиз νυΙςβηΐΒ
<400> 255
Е1у СЬу Туг СЬу Азр СЬу БЬу АЬа НЬз СЬу СЬу СЬу Туг СЬу СЬу 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 256 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЫ р 5 РЫеит ргаЬепзе
<400> 256
АЬа ТЬг Рго Е1и АЬа Ьуз Туг Азр АЬа Туг УаЬ АЬа ТЬт Ьеи Зег
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 257 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЬ1 р 5 РЫеит ргаЬепзе
<400> 257
РЬе ТЬг Уа1 РЬе СЬи АЬа АЬа РЬе Азп Азп АЬа Не Ьуз АЬа СЬу
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 258 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЬ1 р 5 РЫеит рьаЬепзе
<400> 258
Ьуз Туг Азр АЬа Туг Уа1 АЬа ТЬг Ьеи Зег СЬи АЬа Ьеи Агд 11е 15 10 15 <210> 259 <211> 15 <212> РКТ
- 121 026880 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена группы V РЬ1 р 5 РЫеиш ргаЬепзе <400> 259
Рго А1а Азп Азр Ьуз РЬе ТЬг Уа1 РЬе С1и А1а А1а РЬе Азп Азп 15 10 15 <210> 260 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена группы V РЬ1 р 5 РЫеиш ргаЬепзе <400> 260
Рго Ьуз С1у С1у А1а С1и Зег 5ег Зег Ьуз А1а А1а Ьеи ТЬг Зег 15 10 15 <210> 261 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка ΚΙΑΑ1224 Ното заргепз <400> 261
Азр Ьеи С1и Зег Туг Ьеи С1п Ьеи Азп Суз 61и Агд Е1у ТЬг Тгр Агд 15 10 15 <210> 262 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Ьер Э 2 ЬерЬ0од1урЬиз безЬгисЬог <400> 262
Ьуз С1у С1и А1а Ьеи Азр РЬе Азп Туг Е1у МеЬ ТЬг Не Рго А1а 15 10 15 <210> 263 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка
- 122 026880
СогуЬиз ауеЫапа <400> 263
АЬа ЕЬу Ьеи Рго ЕЬу Ьуз Суз 61у УаЬ Азп 11е Рго 15 10 <210> 264 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника липид-транспортируюшего белка СогуЬиз ауеЫапа <400> 264
А1а Ьуз СЬу 11е АЬа 01у Ьеи Азп Рго Азп Ьеи АЬа
10 <210> 265 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка СогуЬиз ауеЫапа <400> 265
Суз ЕЬу УаЬ Азп Не Рго Туг Ьуз 11е Зег Рго Зег
10 <210> 266 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка СогуЬиз ауеЫапа <400> 266
Суз Ьуз СЬу УаЬ Агд АЬа УаЬ Азп Азр АЬа Зег Агд
5 10 <210> 267 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка
- 123 026880
Сопу1из аце11апа <400> 267
Суз Уа1 Ьей Туг Ьей Ьуз Азп 61у С1у \7а1 Ьей Рго 15 10 <210> 268 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп липокалина 1 (преальбумина слезы) Ноте зарьепз <400> 268
Ьуз Рго т/а1 Агд Е1у Уа1 Ьуз Ьей Уа1 С1у Агд Азр Рго Ьуз Азп Азп 15 10 15 <210> 269 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп МадЗ РеппаЬорЬадоьЬез Еагьпае <400> 269
С1и РЬе Азп ТЬг Е1и РЬе ТЬг Не Н±з А1а Азр Ьуз Азп Азп Ьей 15 10 15 <210> 270 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп МадЗ РегтаборЬадоШез Еагьпае <400> 270
РЬе ТЬг 11е Ηΐε А1а Азр Ьуз Азп Азп Ьей Ьуз МеЬ НЬз МеЬ Азр 15 10 15 <210> 271 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп МадЗ ОегтаЬорЬадотЬез ЬагЬпае <400> 271
- 124 026880
Ьуз МеЬ Ηί3 МеЬ Азр РНе Рго Азп Уа1 РНе СЬп А1а Азр Ьеи ТНг
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 272 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 АрЬит дгауеоЬепз
<400> 272
А1а Ьеи РНе Ьуз А1а Ьеи С1и А1а Туг Ьеи Не А1а Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 273 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 АрЬит дгауеоЬепз
<400> 273
Азр А1а Уа1 Уа1 Рго Е1и СЬи Азп Не Ьуз Туи А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 274 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 АрЬит дгауеоЬепз
<400> 274
Азр Не Ьеи Ьеи СЬу РЬе Не СЬи Зег Не СЬи Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 275 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 Αρΐυτη 9Γ3ν6θ1θΠ5
<400> 275
СЬу СЬу Зег Не Суз Ьуз ТНг ТНг А1а Не РНе НЬз 1 5 10
- 125 026880 <210> 276 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 Αρίυιτι дгауео1епз <400> 276
С1у Уа1 С1п ТНг Шз Уа1 Ьеи Е1и Ьеи ТНг Зеи Зег
1 5 10
<210> 277
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника РитидаРиз главного аллергена Азр ί 2 АзрегдШи:
<400> 277
РЬе С1у Азп Агд Рго ТНг Мер С1и А1а Уа1 С1у А1а Туг Азр Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 278 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника РитгдаРиз главного аллергена Азр £ 2 АзрегдШи,
<400> 278
Мер С1и А1а Уа1 Е1у А1а Туг Азр Уа1 Т1е Уа1 Азп С1у Азр Ьуз
1 5 10
<210> <211 > <212> <213> 279 16 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сапгз 1ириз (атШапз главного аллергена Сап £ 1
<400> 279
А1а Ьеи С1и Азр РНе Агд С1и РЬе Зег Агд А1а Ьуз Е1у Ьеи Азп С1п 15 10 15 <210> 280
- 126 026880 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Сап £ 1 Сап1з 1ириз ТагпШагЬз <400> 280
Азр С1п С1и Уа1 Рго С1и Ьуз Рго Азр Зег Уа1 ТЬг Рго МеЬ Т1е Ьеи 15 10 15 <210> 281 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сот а 1.0401 СогуЬиз аме11апа <400> 281
А1а 61у Ьуз С1и Ьуз А1а А1а Е1у Ьеи РЬе Ьуз А1а
10 <210> 282 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из βνβΐίβηβ <400> 282
А1а Е1у Ьеи РЬе Ьуз А1а Уа1 Е1и А1а Туг Ьеи Ьеи
10 <210> 283 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 СогуЬиз <400> 283
А1а Рго С1п Шз РЬе ТЬг Зег А1а 61и Азп Ьеи С1и <210> <211 >
<212>
<213>
284
РКТ
Искусственная последовательность
- 127 026880 <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из ауе11апа <400> 284
А1а Агд Ьеи РНе Ьуз Зег РЬе Уа1 Ьеи Азр А1а Азр
10 <210> 285 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из ауеНапа <400> 285
С1и 11е Азр Шз А1а Азп РЬе Ьуз Туг Суз Туг Зег
5 10 <210> 286 <211> 13 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Ьаи с 1 Ьаисиз сагоНа <400> 286
А1а Ьеи РНе Ьуз А1а Не 61и А1а Туг Ьеи 11е А1а Азп
1 5 10
<210> 287
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника саЬа11из главного аллергена Еди с 1 Едииз
<400> 287
Азр С1у Туг Азп Уа1 РНе Агд 11е Зег 61и РЬе С1и Азп Азр С1и Шз 15 10 15 <210> 288 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еди с 1 Едииз
- 128 026880 саЬаНиз <400> 288
Азр Ьуз Азр Агд Рго РЬе С1п Ьеи РНе Е1и РНе Туг А1а Агд Е1и Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 289 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника саЬа11из главного аллергена Еди с 1 Едииз
<400> 289
Азр Ьеи ТНг Ьуз Не Азр Агд Суз РЬе С1п Ьеи Агд С1у Азп С1у Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 290 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника саЬаНиз главного аллергена Еди с 1 Едииз
<400> 290
Азр Агд Рго РЬе С1п Ьеи РЬе С1и РЬе Туп А1а Аид С1и Рпо Азр Т/а1
1 5 10 15
<210> <2 11> <212> <213> 291 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника саЬаЫиз главного аллергена Еди с 1 Едииз
<400> 291
Азр Уа1 Зеп Рпо С1и Не Ьуз С1и 61и РНе Уа1 Ьуз Не Уа1 С1п Ьуз 15 10 15 <210> 292 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена I ЕеНз саНиз
- 129 026880 <400> 292
С1и Азп А1а Агд 11е Ьеи Ьуз Азп Суз 7а1 Азр А1а Ьуз МеЬ ТЬи С1и 15 10 15
С1и <210> 293 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена I ГеПз саЬиз <400> 293
Агд Азр 7а1 Азр Ьеи РЬе Ьеи ТЬг Е1у ТЬи Рго Азр С1и Туг Уа1 С1и 15 10 15 е1п <210> 294 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена I РеПз саЬиз <400> 294
ТЬг С1у ТЬг Рго Азр С1и Туи Уа1 С1и С1п 7а1 А1а С1п Туи Ьуз А1а 15 10 15
Ьеи <210> 295 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеНз саЬиз <400> 295
Азр Уа1 Азр Ьеи РЬе Ьеи ТЬи Е1у ТЬи Рио Азр С1и Туи 7а1 С1и 61п 15 10 15
- 130 026880
Уа1 <210> 296 <211> 17 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саГиз <400> 296
С1и Не Суз Рго А1а УаЬ Ьуз Агд Азр Уа1 Азр Ьеи РЬе Ьеи ТЬг Е1у 15 10 15
ТЬг <210> 297 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саЬиз <400> 297
Е1и С1п Уа1 А1а Е1п Туг Ьуз А1а Ьеи Рго Уа1 Уа1 Ьеи С1и Азп А1а 15 10 15 <210> 298 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саьиз <400> 298
Ьуз А1а Ьеи Рго Уа1 Уа1 Ьеи С1и Азп А1а Агд 11е Ьеи Ьуз Азп Суз 15 10 15
Уа1 <210> 299
- 131 026880 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеПз саЬиз <400> 299
Ьеи РЬе Ьеи ТЬг С1у ТЬг Рго Азр С1и Туг Уа1 61и Е1п Уа1 А1а С1п 15 10 15
Туп <210> 300 <211 > 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саЬиз <400> 300
Ьуз С1и Азп А1а Ьеи Зеп Ьеи Ьеи Азр Ьуз Не Туп ТЬп Зеп Рпо Ьеи 15 10 15 <210> 301 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саЬиз <400> 301
Ьуз МеЬ ТЬп С1и 51и Азр Ьуз С1и Азп А1а Ьеи Зег Ьеи Ьеи Азр Ьуз 15 10 15 <210> 302 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Ма1 ά 1 Ма1из х ботезЫса <400> 302
С1у Ьеи РНе Ьуз Ьеи Не С1и Зеп Туп Ьеи Ьуз Азр Шз Рпо Азр 15 10 15
- 132 026880 <210> 303 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Рги ау 1 Ргипиз ауьит <400> 303
Азп Ьеи РНе Ьуз Ьеи Не Б1и ТНг Туг Ьеи Ьуз Б1у НЬз Рго Азр 15 10 15 <210> 304 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Неу Ь 5 Неуеа ЬгазШепзьз <400> 304
А1а А1а Рго А1а 61и 61у 61и Ьуз Рго А1а Б1и С1и 61и Ьуз Рго Не
10 15
ТЬг Е1и А1а А1а <210> 305 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Неу Ь 5 Неуеа ЬгазШепзьз <400> 305
А1а Е1и С1и О1и Ьуз Рго Не ТЬг С1и А1а А1а С1и ТЬг А1а ТЬг ТЬг
10 15
Е1и Уа1 Рго Уа1 <210> 306 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Неу Ь 5 Неуеа ЬгазШензьз <400> 306
- 133 026880
АЬа Рго АЬа СЬи Рго С1и АЬа Рго АЬа Рго СЬи ТНг СЬи Ьуз АЬа СЬи 15 10 15
СЬи Уа1 СЬи Ьуз <210> 307 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ней Ь 5 Нецеа ЬгазЫЬепзЬз <400> 307
АЬа Рго СЬи АЬа Азр СЬп ТНг ТЬг Рго СЬи СЬи Ьуз Рго АЬа СЬи Рго 15 10 15
СЬи Рго УаЬ АЬа 20 <210> 308 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηβν Ь 5 Нецеа ЬгазЫЬепзЬз <400> 308
АЬа Зег СЬи СЬп СЬи ТЬг АЬа Азр АЬа ТНг Рго СЬи Ьуз СЬи СЬи Рго 15 10 15
ТНг АЬа АЬа Рго 20 <210> 309 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Рег ρ 1 фекалий клеща ЬегтаЬорНадоЬЬез рЬегопуззЬпиз <400> 309
Туг АЬа Туг УаЬ АЬа Агд СЬи СЬп Зег Суз Агд
5 10 <210> 310
- 134 026880 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена йег ρ 1 фекалий клеща ОегтаРорЬадоайез рьегопуззьпиз <400> 310
А1а Ьеи А1а Е1п ТЬг Низ ТЬг А1а Ые А1а 1’а1 11е 11е 61у 11е Ьуз 15 10 15
Азр Ьеи Азр <210> 311 <211> 35 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы 01еа еигораеа <400> 311
С1и Азр 11е Рго С1п Рго Рго 'Ή1 Зег С1п РЬе Н±з 11е Εΐη. С1у ОЬп 15 10 15
1/а1 Туг Суз Азр ТЬг Суз Агд А1а 61у РЬе Ые ТЬг С1и Ьеи Зег С1ц 20 25 30
РЬе Ые Рго 35 <210> 312 <211> 31 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы 01еа еигораеа <400> 312
51у А1а Зег Ьеи Агд Ьеи 61п Суз Ьуз Азр Ьуз С1и Азп С1у Азр Ι'ι 1 15 10 15
ТЬг РЬе ТЬг С1и Уа1 С1у Туг ТЬг Агд А1а С1и С1у Ьеи Туг Зег 20 25 30 <210> 313 <211> 34
- 135 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 313
СЬу ТНг ТНг Агд ТЬг УаЬ Азп Рго Ьеи СЬу РЬе РЬе Ьуз Ьуз СЬи АЬа 15 10 15
Ьеи Рго Ьуз Суз АЬа СЬп УаЬ Туг Азп Ьуз Ьеи СЬу МеЬ Туг Рго Рго 20 25 30
Азп МеЬ <210> 314 <211> 53 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы ОЬеа еигораеа <400> 314
Ьеи УаЬ СЬи Агд Азр НЬз Ьуз Азп СЬи РЬе Суз СЬи Ые ТНг Ьеи 11е 15 10 15
Зег Зег СЬу Агд Ьуз Азр Суз Азп СЬи Ые Рго ТНг СЬи СЬу Тгр АЬа 20 25 30
Ьуз Рго Зег Ьеи Ьуз РНе Ьуз Ьеи Азп ТНг УаЬ Азп 35 40
СЬу ТНг ТНг Агд 45
ТНг УаЬ Азп Рго Ьеи 50 <210> 315 <211> 33 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы ОЬеа еигораеа <400> 315
Мер Ьеи Уа1 СЬи Агд Азр НЬз Ьуз Азп ЕЬи РНе Суз ЕЬи Ые ТНг Ьеи 15 10 15
- 136 026880
11е Зег Зег С1у Агд Ьуз Азр Суз Азп С1и 11е Рго ТНг С1и С1у Тгр 20 25 30
А1а <210 316 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Αιΐ ν 1 пыльцы АгЬетгзга ци1даг1з <400> 316
А1а С1у С1у Зег Рго Зег Рго Рго А1а Азр С1у С1у <210> 317 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Ась ν 1 пыльцы Агьеийзьа иц1даг1з <400> 317
А1а С1у Зег Ьуз Ьеи Суз С1и Ьуз ТЬг Зег Ьуз ТЬг
5 10 <210> 318 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы Агьепггзга цц1даг1з <400> 318
Суз Азр Ьуз Ьуз Суз Не С1и Тгр С1и Ьуз А1а С1п
5 10 <210> 319 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы Апьетгзьа νυΙρβΓίε
- 137 026880 <400> 319
Азр Е1у С1у Зег Рго Рго Рго Рго А1а Азр Б1у С1у 15 10 <210> 320 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬелйзга уи1даг1з <400> 320
Е1и Ьуз ТНг Зег Ьуз ТНг Туг Зег 61у Ьуз Суз Азр
10 <210> 321 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс!и1а <400> 321
А1а А1а Агд Ьеи РНе Ьуз А1а РНе Не Ьеи Азр Е1у
10 <210> 322 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс!и1а <400> 322
А1а А1а Агд Ьеи РНе Ьуз А1а РЬе 11е Ьеи Азр С1у Азр Азп Ьеи 15 10 15 <210> 323 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репНи1а <400> 323
А1а С1и С1п Уа1 Ьуз А1а Зег Ьуз С1и МеЬ Е1у С1и
- 138 026880
10 <210> 324 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Ве5 ν 1-А пыльцы ВеЬи1а реп<3и1а <400> 324
А1а РНе Т1е Ьеи Азр Е1у Азр Азп Ьеи РЬе Рго Ьуз Уа1 А1а Рго С1п 15 10 15
А1а Не Зег Зег Уа1 20 <210 325 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп главного аллергена Веь ν 1-А пыльцы Ве6и1а репс1и1а <400 325
А1а 11е Зег Зег Уа1 С1и Азп 11е Е1и 61у Азп Е1у
10 <210 326 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы Ве5и1а репс!и1а <400 326
Е1и ТЬг Ьеи Ьеи Агд А1а Уа1 С1и Зег Туг Ьеи Ьеи А1а Ηί$ Зег 15 10 15 <210 327 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-Ρ/Ι пыльцы ВеЬиЬа репс!и1а <400> 327
С1у Е1и ТЬг Ьеи Ьеи Агд А1а Уа1 Е1и Зег Туг Ьеи Ьеи А1а Н1з Зег
- 139 026880
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 328 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы СЬашаесураггз оЬРиза
<400> 328
А1а Азп Азп Азп Туг Азр Рго Тгр Зег 11е Туг А1а 11е 61у <31у Зег 15 10 15
Зег Азп Рго ТНг 20
<210> 329
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы
СЬатаесурагЬз оЪЬиза
<4 0 0> 329
А1а Зег ' ТЬг 61у Уа1 ТЬг 11е Зег Азп Азп НЬз РЬе РЬе Азп Шз Шз
1 5 10 15
Ьуз Уа1 . МеЬ Ьеи
20
<210> 330
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы СЬатаесурагЬз оЬЬиза <400> 330
Суз А1а Азп Тгр Уа1 Тгр Агд Зег ТЬг С1п Азр Зег РЬе Азп Азп С1у 15 10 15
А1а Туг РЬе Уа1 20
- 140 026880
<210> <211> <212> <213> 331 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предше· ственника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы
СЬатаесураггз оЬЬиза
<400> 331
Азр А1а Не ТЬг МеЬ Агд Азп Уа1 ТЬг Азр Уа1 Тгр 11е Азр Ньз Азп 15 10 15
Зег Ьей Зег Азр 20
<210> 332
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы СЬатаесураггз оЬРиза
<400> 332
Азр А1а Азп Тгр Азр 61п Азп Агд Мей Ьуз Ьей А1а Азр Суз А1а Уа1 15 10 15
С1у РЬе С1у Зег 20 <210> 333 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы СупоЫоп <ЗасЬу1оп <400> 333
А1а Не С1у Азр Ьуз Рго С1у Рго Азп 11е ТЬг А1а ТЬг Туг Е1у Азп 15 10 15
Ьуз Тгр Ьеп 61и 20 <210> 334 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 141 026880 <220>
<223> <400> Суз Туг 1 Эпитоп главного аллергена Суп ά. 1 пыльцы Супойоп йасРуТоп.
334 Суз Зег С1у С1и Рго 15
С1и Не Ьуз Суз Ьуз С1и Рго Уа1 С1и
5 10
ν,= 1 Ьеи ι ν,= 1 Ьуз 20
<210> <211 > <212> <213> 335 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы Супойоп РасРуЬоп
<400> 335
Азр Шз 1 ι С1у С1у А1а Суз С1у Туг 5 Ьуз Азр Уа1 10 Азр Ьуз Рго Рго РЬе 15
Азр С1у Мер ТЬг 20
<210> <211> <212> <213> 336 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы Супойоп <ТасРу1оп
<400> 336
61и 61у 1 ' 61у А1а НЬз Ьеи Уа1 С1п 5 Азр Азр Уа1 10 11е Рго А1а Азп Тгр 15
Ьуз Ргс ι Азр ТЬг 20
<210> <211> <212> <213> 337 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Суп 1 пыльцы Супойоп <ЗасРу1оп
<400> 337
- 142 026880
РЬе Ьуз Азр Е1у Ьеи С1у Суз С1у А1а Суз Туг С1и Не Ьуз Суз Ьуз 15 10 15
Е1и Рго Уа1 Е1и
<210> <211> <212> <213> 338 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена РЬ1 ρ 4 пыльцы РЫеиш ргаЬепзе
<4 0 0> 338
РЬе А1а Е1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг Е1п Рго РЬе Рго Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 339 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена РЫ р 4 пыльцы РЫеиш ргаЬепзе
<400> 339
МеЬ Ьеи Ьеи Агд Ьуз Туг Е1у 11е А1а А1а Е1и Азп Уа1 11е Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 340 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена РЫ р 4 пыльцы РЫеиш ргаЬепзе
<400> 340
Азп Зег РЬе Ьуз Рго РЬе А1а С1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 341 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного белка мочи КаЬЬиз
- 143 026880 погчедюиз <400> 341
А1а Зег Азп Ьуз Агд О1и Ьуз Не С1и С1и Азп С1у Зег МеЬ Агд Уа1 15 10 15
РЬе МеЬ Е1п Шз 20
<210> 342
<211> 20
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи КаЬЬиз погчедгсиз
<4 0 0> 342
Азр 11е Ьуз С1и Ьуз РЬе А1а Ьуз Ьеи Суз Е1и А1а ΗΪ3 С1у 11е ТЬг 15 10 15
Агд Азр Азп 11е 20
<210> 343
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи КаЬЬиз погуедьсиз
<4 0 0> 343
С1и С1и А1а Зег Зег ТЬг Агд Е1у Азп Ьеи Азр Уа1 А1а Ьуз Ьеи Азп 15 10 15
С1у Азр Тгр РЬе 20
<210> 344
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи КаЬЬиз погчедтсиз
<400> 344
- 144 026880
С1и С1и Азп С1у Зеп МеЬ Апд Уа1 РЬе МеЬ 61п Нпз 11е Азр Уа1 Ьеи 15 10 15
61и Азп Зеп Ьеи 20
<210> 345
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи КаЬЬиз попуедпсиз
<400> 345
С1и Азп Зег Ьеи 61у РЬе Ьуз РЬе Агд Не Ьуз 61и Азп 61у С1и Суз 15 10 15
Апд С1и Ьеи Туп 20 <210> 346 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Реп ΐ 2 РептаЬорЬадопбез £агппае <400> 346
Азр 11е Ьуз Туп ТЬп Тпр Азп Уа1 Рпо Ьуз 11е А1а Рпо Ьуз Зеп С1и 15 10 15
Азп '7л1 Уа1 Уа1 ТЬг 20 <210> 347 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Реп Ь 2 РегтаЬорЬадопйез Ьапппае <400> 347
Азр Азп 61у \7а1 Ьеи А1а Суз А1а Не А1а ТЬп Н1з С1у Ьуз 11е Апд 15 10 15
- 145 026880
Азр <210> 348 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Тег £ 2 ТептаЬорЬадоШез Еагьпае <400> 348
61и А1а Ьеи РЬе Азр А1а Азп Е1п Азп ТЬг Ьуз ТЬг А1а Ьуз Пе С1и 15 10 15
11е Ьуз А1а Зег Ьеи 20 <210> 349 <211> 45 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег £ 2 РегтаЪорЬадопйез Еайпае <400> 349
Е1п Туг Азр 11е Ьуз Туп ТЬп Тгр Азп Уа1 Рго Ьуз Не А1а Рпо Ьуз
Зеп ЕЬи Азп Уз 1 УаЬ УаЬ ТЬп Уа1 Ьуз Ьеи Не Е1у Азр Азп С1у Уа1 20 25 30
Ьеи А1а Суз А1а 11е А1а ТЬп Нпз С1у Ьуз Ые Апд Азр 35 40 45 <210> 350 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Реп £ 2 Оепта£орЬадо1<Ьез Ьаптпае <400> 350
ТЬп Ьуз ТЬп А1а Ьуз 11е 61и Не Ьуз А1а Зег Ьеи Азр С1у Ьеи 61и
- 146 026880
10 15
11е Азр \7а1
<210> <211> <212> <213> 351 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Ьеи р 2 ЬеитаЬорЬадоибез рЬеиопуззипиз
<4 0 0> 351
А1а Зег 11е Азр С1у Ьеи С1у Уа1 Азр Уа1 Рго С1у 11е Азр
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 352 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Реи р 2 ОеитаЬорЬадоЫез рЬеиопуззипиз
<4 0 0> 352
РЬе Е1и А1а Уа1 С1п Азп ТЬи Ьуз ТЬи А1а Ьуз 11е Е1и 11е Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 353 17 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Ьеи ρ 2 ЭеитаТорНадоТЬез рЬеиопуззипиз
<4 0 0> 353
Агд Б1у Ьуз Рио Рго 61п Ьеи Е1и А1а Уа1 РЬе С1и А1а Уа1 С1п Азп 15 10 15
ТЬи
<210> <211> <212> <213> 354 15 РКТ Искусственная последовательность
- 147 026880 <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег р 2 РегтаЬорЬадоЬс1ез рЬегопуззЬпиз <400> 354
Суз НЬз Е1у Зег С1и Рго Суз Не 11е НЬз Агд СЬу Ьуз Рго РНе <210> 355 <211> 27 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег р 2 РегтаЬорНадоЬдез рЬегопуззЬпиз <400> 355
Суз Рго Ьеи УаЬ Ьуз СЬу СЬп СЬп Туг Азр Ые Ьуз Туг ТЬг Тгр Азп 15 10 15
УаЬ Рго Ьуз ТЬе АЬа Рго Ьуз 5ег СЬи Азп УаЬ 20 25 <210> 356 <211> 26 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег р 2 РегтаЬорЬадоЬйез рЬегопуззЬпиз <400> 356
Азр Ые Ьуз Туг ТЬг Тгр Азп УаЬ Рго Ьуз Ые АЬа Рго Ьуз Зег 61ц 15 10 15
Азп УаЬ УаЬ УаЬ ТЬг УаЬ Ьуз УаЬ МеЬ СЬу 20 25 <210> 357 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег р 2 РегтаЬорНадоЬ(Ьез рЬегопуззЬпиз <400> 357
- 148 026880
Азр С1п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз АЬа Азп НЬз СЬи 1Ье Ьуз Ьуз
10 15 <210> 358 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег ρ 2 ЬегтаЬорЬадоЬйез рЬегопуззЬпиз <400> 358
Азр С1п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз АЬа Азп НЬз ЕЬи Ые Ьуз Ьуз УаЬ 15 10 15
Ьеи УаЬ Рго СЬу 20 <210> 359 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Эег р 2 0егтаЬорЬадоЬс1ез рЬегопуззЬпиз <400> 359
Суз НЬз СЬу Зег СЬи Рго Суз Ые Ые НЬз Агд ЕЬу Ьуз Рго РЬе
<210> 360
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого
ЬерЬ<Ьод1урНиз йезЬгисЬог
<400> 360
Азр НЬз ЕЬу УаЬ МеЬ АЬа Суз СЬу ТНг УаЬ НЬз СЬу СЬп иаЬ СЬи 15 10 15 <210> 361 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер <3 2 группы 2
- 149 026880
Ьер1с1од1урЬиз йезЬгисЬог <400> 361
С1у Суз Ьуз РЬе Не Ьуз Суз Рго Уа1 Ьуз Ьуз 61у 61и А1а Ьеи 15 10 15 <210> 362 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер <3 2 группы 2 Ьер1с1од1урЬиз ЦезЬгисЬог <400> 362
С1у С1и Ьуз МеЬ ТЬг Ьеи С1и А1а Ьуз РЬе А1а А1а Азп С1п Азр 15 10 15 <210> 363 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьер1с1од1урЪиз ЦезЬгисЬог <400> 363
С1у Е1и Уа1 ТЬг С1и Ьеи Азр 11е ТЬг Е1у Суз Зег Б1у Азр ТЬг 15 10 15 <210> 364 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьер1с1од1урЬиз йезЬгисЬог <400> 364
С1у Ьуз Мер ТЬг РЬе Ьуз Азр Суз С1у Шз С1у С1и '.’а1 ТЬг 61и 15 10 15 <210> 365 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тяжелого полипептида нейрофиламента (ΝΓ-Η)
- 150 026880 (триплетногой Н белка нейрофиламента) (200 кДа белка нейрофиламента) Ногтю зарЬепз <400> 365
Туг С1п С1и А1а Не С1п С1п Ьеи Азр А1а С1и Ьеи Агд Азп ТНг Ьуз <210> 366 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп неспеиифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса <400 366
А1а А1а А1а Ьеи Рго С1у Ьуз Суз С1у Уа1
10 <210> 367 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп неспеиифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса <400> 367
А1а Суз Суз Азп Б1у 11е Агд Азп \7а1 Азп
5 10 <210> 368 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзиса <400 368
А1а Рго Суз 11е Рго Туг Уа1 Агд С1у С1у 1 5 10 <210 369 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 151 026880
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего Оелка 1 Ргипиз регзгса
<400> 369
Не Агд Азп Уа1 Азп Азп Ьеи А1а Агд ТЬг 15 10
<210> <211> <212> <213> 370 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<4 ОСЬ 370
11е Зег А1а Зег ТЬг Азп Суз А1а ТЬг Уа1 Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <2 13> 371 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 371
Азп Ьеи А1а Агд ТЬг ТЬг Рго Азр Агд С1п 15 10
<210> <211 > <212> <213> 372 10 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина Са11из да11и$
<400> 372
Суз РЬе Азр Уа1 РЬе Ьуз О1и Ьеи Ьуз Уа1
1 5 10
<210> <2 11> <212> <213> 373 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина Еа11из да11из
- 152 026880 <400> 373
С1у Зег 11е С1у А1а А1а Зег Ме! С1и РЬе 15 10 <210> 374 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп овальбумина ЕаЫиз даЫиз <400> 374
11е 61у Ьеи РЬе Агд УаЬ А1а Зег Ме! А1а Зег Е1и Ьуз Ме! Ьуз 11е 15 10 15
Ьеи С1и <210> 375 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из <400> 375
11е Ьуз ΗίΒ 11е А1а ТЬг Авп А1а \7а1 Ьеи РЬе РЬе С1у Агд Суз Уа1 15 10 15
Зег Рго <210> 376 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из <400> 376
Т1е Ме! Зег А1а Ьеи А1а Ме! Уа1 Туг Ьеи 61у А1а Ьуз
1
<210> 377
<211> 14
<212> РКТ
- 153 026880 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида СаЫиз даЫиз <400> 377
АЬа СЬи Уа1 Азр Суз Зег Аид РЬе Рго Азп А1а ТЬг Азр Ьуз 15 10 <210> 378 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида СаЫиз даЫиз <400> 378
А1а ТЬи Азр Ьуз СЬи СЬу Ьуз Азр Уа1 Ьеи УаЬ Суз Азп Ьуз 15 10 <210> 379 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида СаЫиз даЫиз <400> 379
АЬа УаЬ УаЬ СЬи Зеи Азп СЬу ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Зег НЬз РЬе СЬу Ьуз 15 10 15
Суз <210> 380 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида СаЫиз даЫиз <400> 380
Суз Ьеи Ьеи Суз АЬа Туи Зеи ТЬе СЬи РЬе СЬу ТЬг Азп Не Зег Ьуз
1
<210> 381
<211> 20
<212> РКТ
- 154 026880 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овоыукоида ЕаНиз да11из
<400> 381
Азр Αδη С1и Суз Ьеи Ьеи Суз А1а Ηί3 Ьуз Уа1 С1и С1п С1у А1а Зег
1 5 10 15
Уа1 Азр Ьуз Апд
20
<210> 382
<211> 16
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп пектатлиазы Миза асипипаЪа
<400> 382
С1у Ηίδ Зеп Азр С1и Ьеи ТЬп Зег Азр Ьуз Зег Мер С1п Уа1 ТЬг Не
1 5 10 15
<210> 383 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пектатлиазы гтпгпа уЬо1асеа <400> 383
С1у Ηϊε Зег Азр Зег Туг ТЬг С1п Азр Ьуз Азп МеЬ С1п Уа1 ТЬг Не 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 384 21 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Реп £ 1
фекалий клеща) (аллергена Реп £ I) РептакорЬадопдез £ап£пае
<400> 384
Азр С1у Агд ТЬг 11е 11е Е1п Ηίδ Азр Αδη С1у Туп С1п Рпо Азп Туп 15 10 15
Ηίδ А1а Уа1 Азп Не
- 155 026880
<210> 385
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 фекалий клеща} (аллергена Рег £ 1} (главного аллергена Эег £ РегшаЬорЬадоШеа Ьаггпае
<400> 385
Азр Ьеи Агд Зег Ьеи Агд ТЬг Уа1 ТЬг Рго 11е Аид МеЬ 61п С1у С1у 15 10 15
Суз 61у Зег
<210> <211> <212> <213> 386 19 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Рег £
фекалий клеща) (аллергена Эег £ I) Оегта£орЬадо1йее £аг1пае
<400> 386
С1у Суз С1у Зег Суз Тгр А1а РЬе Зег С1у Уа1 А1а А1а ТЬг Е1и Зег 15 10 15
А1а Туг Ьеи
<210> 387
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 фекалий клеща) (аллергена Эег £ I) (главного аллергена Рег £ РегтаЬорЬадоФсЗез £аг1пае
<400> 387
11е Агд С1и А1а Ьеи ТЬг С1п ТЬг Шз ТЬг А1а 11е А1а Уа1 11е 11е
10 15
С1у Т1е Ьуз Азр Ьеи 20 <210> 388
- 156 026880
<211> <212> <213> 19 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Оег Г 1
фекалий клеща) (аллергена Эег ί I) 0егта1юрИадо10ез £агхпае
<400> 388
Не Агд Мер С1п 61у С1у Суз С1у Зег Суз Тгр А1а РЬе Зег 61у Уа1 15 10 15
А1а А1а ТЬг <210> 389 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг щ 1) (аллергена Еиг ш I) Еигод1урЬиз таупе1 <400> 389
РЬе Агд Н1$ Туг Азр С1у Агд ТЬг Не Мер С1п Шз Азр Азп С1у Туг 15 10 15
С1п Рго Азп <210> 390 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг ш 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урЬиз таупе1 <400> 390
С1у Агд ТЬг Не Мер С1п Ηί$ Азр Азп С1у Туг Е1п Рго Азп Туг Ηίδ 15 10 15
А1а Уа1 Азп <210> 391 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 157 026880 <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг ш 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урЬиз таупе!
<400> 391
Шз А1а Уа1 Азп 11е Уа1 Е1у Туг 61у Азп ТЬг 61п С1у Та 1 Азр Туг 15 10 15
Тгр 11е Уа1 <210> 392 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1} (аллергена Еиг т 1> Еипод1урЬиз таупеп <400> 392
Азп Ьуз 11е Агд С1п А1а Ьеи ТЬг С1п ТЬг Низ ТЬг А1а Уа1 А1а Уа1 15 10 15
11е 11е С1у <210> 393 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клешевого аллегена группы 1 Еиг т 1} (аллергена Еиг т 1> Еипод1урЬиз таупе1 <400> 393
Рго Туг '7а1 А1а Агд С1и 61п 5ег Суз Шз Агд Рго Азп А1а С1п Агд 15 10 15
Туг С1у Ьеи <210> 394 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 3 РЫеит ргаЬепзе
- 158 026880 <400> 394
А1а Уа1 Б1п Уа1 ТЬг РЬе ТЬг Уа1 С1п Ьуз С1у Зег Азр Рго Ьуз 15 10 15 <210> 395 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 3 РЫеш ргакепзе <400> 395
С1и С1и Тгр 31и Рго Ьеи ТЬи Ьуз Ьуз Е1у Азп Уа1 Тир С1и 7а1 15 10 15 <210> 396 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 3 РЫеит ргакепзе <400> 396
РЬе ТЬи Уа1 С1п Ьуз Е1у Зеи Азр Рио Ьуз Ьуз Ьеи \7а1 Ьеи Азр 15 10 15 <210> 397 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 3 РЫеит ргакепзе <400> 397
РЬе ТЬи Уа1 С1п Ьуз Е1у Зеи Азр Рго Ьуз Ьуз Ьеи 7а1 Ьеи Азп 15 10 15 <210> 398 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 3 РЫеит ргакепзе <400> 398
С1у Зеи Азр Рио Ьуз Ьуз Ьеи Уа1 Ьеи Азр 11е Ьуз Туг ТЬг Агд
- 159 026880
1 5 10 15
<210> 399
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Артз шеШЬеьа
<400> 399
Суз Азр Суз Азр Азр Ьуз РЬе Туг Азр Суз Ьеи Ьуз Азп Зег А1а <210> 400 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 АрЬз »ю111£ега <400> 400
Суз Ьеи Ньз Туг ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Ьуз Рго Ьуз
10 <210> 401 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 АрЬз ие1Шега <400> 401
Суз Агд ТЬг НЬз Азр МеЬ Суз Рго Азр Уа1 МеЬ Зег А1а С1у С1и <210> 402 <211> 18 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Ар±з теШЬега <400> 402
Азр ТЬг Не Зег Зег Туг РЬе \7а1 С1у Ьуз МеЬ Туг РЬе Азп Ьеи 11е 15 10 15
Азр ТЬг
- 160 026880 <210> 403 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Арпа те11Пега <400> 403
61и Агд ТЬг С1и 61у Агд Суз Ьеи Шз Туг ТНп Уа1 Аар Ьуз Зег Ьуз 15 10 15
Рго Ьуз <210> 404 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп трансмембранного белка 3ρν1--п8а2Ь оп£ 14 плектровируса Зрпгор1азта οίΐτί <400> 404
Шз Уа1 11е 61и Уа1 С1п С1п 11е Азп Зег Е1ч Агд Зег Тгр РЬе РНе 15 10 15 <210> 405 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоНиш репеппе <400> 405
Суз 61у Туг Ьуз Азр Уа1 Азр Ьуз А1а Рго РЬе Азп С1у МеЬ ТЬп С1у 15 10 15
Суз 61у Азп ТЬг <210> <211>
<212>
<213>
406
РКТ
Искусственная последовательность <220>
- 161 026880 <223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоПщк регеппе <400> 406
СЬу А1а СЬу Рго Ьуз Азр Азп СЬу 61у АЬа Суз 61у Туг Ьуз Азр УаЬ 15 10 15
Азр Ьуз АЬа Рго 20 <210> 407 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоЬЬит регеппе <400> 407
Зег СЬи УаЬ СЬи Азр УаЬ 11е Рго СЬи СЬу Тгр Ьуз АЬа Азр ТЬг Зег 15 10 15
Туг Зег АЬа Ьуз 20 <2 1 0 403 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоЬЬит регеппе <400> 408
УаЬ СЬи Ьуз СЬу Зег Азп Рго Азп Туг Ьеи АЬа 11е Ьеи УаЬ Ьуз Туг 15 10 15
УаЬ Азр СЬу Азр 20 <2 1 0 409 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоЬЬит регеппе <400> 409
Туг Рго Азр Азр ТЬг Ьуз Рго ТЬг РЬе НЬз Уа1 СЬи Ьуз СЬу Зег Азп 15 10 15
- 162 026880
Рго Азп Туг Ьеи 20 <210> 410 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ а 1.1 пыльцы АтЬгозга агРетгзЫЬоНа <400> 410
С1у А1а С1у Азр С1и Азп 11е С1и Азр Агд С1у Мер Ьеи А1а ТЬг Уа1 15 10 15 <210> 411 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ а 1.1 пыльцы АтЬгозга агРешгзНРоНа <400> 411
С1у А1а С1у Азр С1и Азп 11е 61и Азр Агд 61у Мер Ьеи А1а ТЬг Уа1 15 10 15 <210> 412 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ а 2 пыльцы АтЬгозда агРетгзШоНа <400> 412
С1у А1а Зег Азр ТЬг Шз РЬе С1п Азр Ьеи Ьуз Мер Нгз Уа1 ТЬг Ьеи 15 10 15 <210> 413 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ а 2 пыльцы АтЬгозга агРетгзНТоНа
- 163 026880 <400> 413
СЬу АЬа 5ег Азр ТЬг НЬз РЬе СЬп Азр Ьеи Ьуз МеЬ НЬз УаЬ ТЬг Ьеи 15 10 15 <210> 414 <211> 11 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозЬа агЬетьзЫ£о1Ьа уаг еЬаЬЬог <400> 414
СЬи СЬи АЬа Туг НЬз АЬа Суз Азр Ые Ьуз Азр
10 <210> 415 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозЬа агЬетЬзЫЬоЫа уаг еЬаЫог <400> 415
СЬу Ьуз УаЬ Туг Ьеи УаЬ СЬу СЬу Рго СЬи Ьеи СЬу СЬу Тгр Ьуз 15 10 15 <210> 416 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозЬа агьетгзЫТоЫа уаг еЬаьЬог <400> 416
Ьеи СЬу СЬу Тгр Ьуз Ьеи СЬп Зег Азр Рго Агд АЬа Туг АЬа Ьеи 15 10 15 <210> 417 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозЬа агЬетЬзЬί£о1Ьа уаг еЬаЫог
- 164 026880 <400> 417
Рго Е1у Е1у Рго Азр Агд РЬе ТЬг Ьеи Ьеи ТЬг Рго С1у Зег Шз 15 10 15 <210> 418 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬиозиа аиЬетизЫТоЫа иаи. е1аЫои <400> 418
А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго С1у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1 15 10 15 <210> 419 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬиозиа агЬепизЫТоЫа уаг. е1аЫои <400> 419
Суз Е1у С1и Ьуз Агд А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго Е1у Агд Туг Суз 15 10 15
Рго Тгр С1п Уа1 <210> 420 <211> 17 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬиозиа агТелдзШоПа уаи. е1аЫои <400> 420
Азр Рго С1у Аид Туи Суз Рио Тгр Е1п Уа1 Уа1 Суз Туг С1и Зеи Зег 15 10 15
Е1и <210> 421
- 165 026880 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агЬетгзНГоНа уаг. е1аЫог <400> 421
Азр Рго Е1у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1 Уа1 Суз Туг С1и Зег Зег 15 10 15
Е1и 11е Суз Зег 20 <210> 422 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгоз1а агЬетгзН£оПа уаг. е1аГ±ог <400> 422
С1у Азп Уа1 Суз С1у Е1и Ьу£ Агд А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго <210> 423 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгоз1а агЬетгзН£оПа уаг. е1аЫог <400> 423
Ьеи Уа1 Рго Суз А1а Тгр А1а Е1у Азп Уа1 Суз С1у Е1и Ьуз Агд <210> 424 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгоз1а агЬетгзНТоНа уаг. е1аЫог <400> 424
Ьеи Уа1 Рго Суз А1а Тгр А1а С1у Азп Уа1 Суз Е1у С1и Ьуз Агд А1а
- 166 026880
Туг Суз Суз Зег 20 <210> 425 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозЬа агЬетхзЫГоЫа уаг. еЬаЬйог <400> 425
Уа1 Суз Туг С1ц Зег Зег С1ц Т1е Суз Зег Ьуз Ьуз Суз Е1у Ьуз <210> 426 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Ь 5 пыльцы АтЬгозЬа ίΓίίίόβ <400> 426
Суз 61у Ьуз Уа1 О1у Ьуз Туг Суз Суз Зег Рго 11е С1у Ьуз Туг Суз 15 10 15
Уа1 Суз Туг Азр 20 <210> 427 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ 5 5 пыльцы АтЬгозЬа
ЬгШйа <400> 427
Азр Азр Е1у Ьеи Суз Туг Е1и С1у ТЬг Азп Суз Е1у Ьуз 7а1 С1у Ьуз 15 10 15
Туг Суз Суз 5ег 20
- 167 026880 <210> 428 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Р 5 пыльцы АтЬпозРа Рг_1 ±Ы <400> 428
С1у Ьуз Туг Суз Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а Не
10 <210> 429 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Р 5 пыльцы АшЬгозаа Рг1£1<3.а <400> 429
Рго Т1е 61у Ьуз Туг Суз νβΐ Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а Не 1 5 10 <210> 430 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Р 5 пыльцы АтЬгозга I. ι' ί Г ι Ы <400> 430
Рго Не 61у Ьуз Туг Суз 1/а1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а 11е Суз Азп 15 10 15
Ьуз Азп Суз ТНг 20 <210> 431 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Р 5 пыльцы АтЬгозЬа РгШйа <400> 431
- 168 026880
Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а ТЬе Суз Азп Ьуз Азп Суз ТЬг <210> 432 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена ВеЬ ν 1 пыльцы ВеЬиЬа репйиЬа <400> 432
НЬз С1и Уа1 Ьуз АЬа СЬи С1п УаЬ Ьуз АЬа ТЬг Ьуз 61и МеЬ СЬу 15 10 15 <210> 433 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргаЬепздз <400> 433
АЬа АЬа Азп Ьуз Туг Ьуз ТЬг РЬе Уа1 А1а ТЬг РЬе СЬу А1а А1а Зег 15 10 15
Азп Ьуз А1а РЬе <210> 434 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргаЬепзЬз <400> 434
АЬа АЬа Рго АЬа Азп Азр Ьуз РЬе ТЬг Уа1 РЬе С1и АЬа А1а РЬе Азп 15 10 15
Азр АЬа 11е Ьуз <210>
<211>
<212>
<213>
435
РКТ
Искусственная последовательность
- 169 026880 <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВЕ 60 пыльцы Роа ргаЬепзгз <400> 435
А1а А1а Уа1 Азр Зег Зег Ьуз А1а А1а Ьеи ТНг Зег Ьуз Ьеи Азр А1а 15 10 15
А1а Туг Ьуз Ьеи 20 <210> 436 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВЕ 60 пыльцы Роа ргагепзгз <400> 436
А1а Е1и Е1и Уа1 Ьуз А1а ТНг Рго А1а С1у Е1и Ьеи Е1п Уа1 Не Азр 15 10 15
Ьуз Уа1 Азр А1а 20 <210> 437 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВЕ 60 пыльцы Роа ргагепзгз <400> 437
А1а РЬе Ьуз Уа1 А1а А1а ТЬг А1а А1а Азп А1а А1а Рго А1а Азп Азр 15 10 15
Ьуз РЬе ТЬг Уа1 20 <210> 438 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоПит
- 170 026880 регеппе <400> 438
А1а РЬе Е1у Зег МеЬ А1а Ьуз Ьуз Е1у Е1и Е1и Е1п Азп Уа1 Агд Зег 15 10 15
А1а 61у Е1и Ьеи 20 <210> 439 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоНиш регеппе <400> 439
А1а Е1у Е1и Ьеи Е1и Ьеи Е1п РНе Агд Агд Уа1 Ьуз Суз Ьуз Туг Рго
Азр Азр ТНг Ьуз 20 <210> 440 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоНигп регеппе <400> 440
А1а Ьуз Зег ТЬг Тгр Туг Е1у Ьуз Рго ТЬг Е1у А1а С1у Рго Ьуз Азр 15 10 15
Азп Е1у Е1у А1а <210> 441 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы Ьо11ит регеппе <400> 441
- 171 026880
А1а Рго Туг Ηίε РЬе Азр Ьеи Зег О1у Ηίε А1а РЬе 61у Зег МеЬ А1а 15 10 15
Ьуз Ьуз 61у С1и 20 <210> 442 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоНит регеппе <400> 442
11е А1а Рго Туг Шз РЬе Азр Ьеи Зег Е1у Ньз А1а 1 5 10 <210> 443 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р УА пыльцы ЬоНит регеппе <400> 443
А1а А1а Ьеи ТЬг Ьуз А1а 11е ТЬг А1а МеЬ ТЬг Е1п А1а Е1п Ьуз А1а 15 10 15
Е1у Ьуз Рго А1а <210> 444 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ УА пыльцы ЬоНит регеппе <400> 444
А1а А1а Азп А1а А1а Рго ТЬг Азп Азр Ьуз РЬе ТЬг Уа1 РЬе Е1и Зег 15 10 15
А1а РЬе Азп Ьуз
- 172 026880 <210> 445 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитп предшественника аллергена Ьо1 р УА пыльцы ЬоНит регеппе <400> 445
А1а Азр Ьуз РЬе Ьуз 11е РЬе С1и А1а А1а РЬе Зег С1ц Зег Зег Ьуз 15 10 15
О1у Ьеи Ьеи А1а <210> 446 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р УА пыльцы ЬоНит регеппе <400> 446
А1а РЬе Зег С1и Зег Зег Ьуз С1у Ьеи Ьеи А1а ТНг Зег А1а А1а Ьуз 15 10 15
А1а Рго Е1у Ьеи 20 <210> 447 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р УА пыльцы ЬоНит регеппе <400> 447
А1а Туг А1а А1а ТЬг Уа1 А1а А1а А1а Рго С1и Уа1 Ьуз Туг А1а Уа1 15 10 15
РНе Е1и А1а А1а <210> 448
- 173 026880 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 ρ 1 пыльцы РЫеит рпаЬепзе <400> 448
А1а Суз Зеп С1у С1и Рпо Уа1 Уа1 Уа1 Шз 11е ТНп 1 5 10 <210> 449 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 ρ 1 пыльцы РЫеит рпаЬепзе <400> 449
А1а С1и Азр Уа1 11е Рго С1и 61у Тгр Ьуз А1а Азр 1 5 10 <210> 450 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 ρ 1 пыльцы РЫеит рпаЬепзе <400> 450
А1а С1у 61и Ьеи С1и Ьеи С1п РНе Агд Агд Уа1 Ьуз 1 5 10 <210> 451 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 ρ 1 пыльцы РН1еит рпаЬепзе <400> 451
Азр Ьуз Тпр Т1е 61и Ьеи Ьуз С1и Зеп Тгр С1у А1а <210>
<211>
<212>
<213>
452
РКТ
Искусственная последовательность
- 174 026880 <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 452
Азр Ьуз Тгр Ьеи Азр А1а Ьуз Зег ТЬг Тгр Туг С1у 15 10 <210> 453 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЫ ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 453
РЬе С1и 11е Ьуз Суз ТЬг Ьуз Рго С1и А1а Суз Зег
5 10 <210> 454 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп предшественника аллергена РЫ ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 454
Туг Н1з РЬе Азр Ьеи Зег Е1у Шз А1а РЬе С1у А1а
10 <210> 455 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РН1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 455
61и Ьеи Ьуз С1и 8ег Тгр С1у А1а 11е Тгр Агд 11е Азр ТЬг Рго <210> 456 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 175 026880 <2 23> Эпитоп предшественника аллергена РМ ρ 1 пыльцы РЫеиш ргаЬепзе <400> 456
С1и Рго Не А1а Рго Туг Шз РЬе Азр Ьей Зег С1у Шз А1а РЬе 15 10 15 <210> 457 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаьепзе <400> 457
РЬе Е1и 11е Ьуз Суз ТЬг Ьуз Рго С1и А1а Суз Зег 61у С1и Рго 15 10 15 <210> 458 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 458
Тгр Е1у А1а 11е Тгр Агд Не Азр ТЬг Рго Азр Ьуз Ьей ТЬг С1у 15 10 15 <210> 459 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп аллергена РЬ1 р 11 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 459
Агд Туг А1а Азп Рго 11е А1а РЬе РЬе Агд Ьуз С1и Рго Ьей Ьуз 15 10 15 <210> 460 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 ρ 2 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
- 176 026880 <400> 460
Е1и Шз Б1у Зеи Азр С1и Тгр Уа1 А1а Мек ТЬи Ьуз С1у Е1и С1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 461 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеит риакепзе
<4 0 0> 461
С1и Тгр Уа1 А1а Мек ТЬг Ьуз Е1у 61и С1у Е1у Уа1 Тгр ТЬг РЬе 15 ТО 15
<210> <211> <212> <213> 462 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеит риакепзе
<4 0 0> 462
С1у Уа1 Тгр ТЬг РЬе Азр Зеи 61и С1и Рго Ьеи С1п Е1у Рго РЬе
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 463 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеит ргакепзе
<400> 463
Ьуз Азп Уа1 РЬе Азр Азр Уа1 Уа1 Рио Б1и Ьуз Туг ТЬи 11е Б1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 464 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РН1 р 2 пыльцы РЫеит риакепзе
<400> 464
Ьеи С1п 31у Рио РЬе Азп РЬе Аид РЬе Ьеи ТЬи Е1и Ьуз Б1у Мек
- 177 026880
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 465 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 465
РЬе Ьуз Рго РЬе АЬа СЬи Туг Ьуз Зег Азр Туг УаЬ Туг СЬи Рго 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 466 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 466
РЬе Рго Ьуз СЬи УаЬ Тгр СЬи СЬп ТЬе РЬе Зег ТЬг Тгр Ьеи Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 467 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 467
РЬе УаЬ НЬз Ьеи СЬу НЬз Агд Азр Азп ТЬе СЬи Азр Азр Ьеи Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 468 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЫ р 4 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<400> 468
СЬу Ые УаЬ УаЬ АЬа Тгр Ьуз УаЬ Агд Ьеи Ьеи Рго УаЬ Рго Рго
1 5 10 15
<210> 469
- 178 026880 <211 > 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 469
Азп Агд Азп Азп ТЬг РЬе Ьуз Рго РЬе А1а ЕЬи Туг Ьуз Зег Азр 15 10 15 <210> 470 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 5а пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 470
С1и Уа1 Ьуз Туг ТЬг Уа1 РЬе 61и ТЬг А1а Ьеи Ьуз 15 10 <210> 471 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 5а пыльцы РЫеит ргаГепзе <400> 471
Азп А1а СЬу РЬе Ьуз АЬа А1а Ьеи АЬа 61у А1а 61у Уа1 61п Рго АЬа
10 15
Азр Ьуз Туг <210> 472 <211> 27 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника аллергена РЫ р 5Ь пыльцы РЫеит ргаГепзе <400> 472
А1а АЬа 61у Ьуз А1а ТНг ТЬг С1и Е1и Е1п Ьуз Ьеи 11е Е1и Азр 11е 15 10 15
- 179 026880
Азп Уа1 С1у РЬе Ьуз А1а А1а Уа1 А1а А1а А1а
25 <210> 473 <211> 33 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 5Ь пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 473
А1а А1а С1у Ьуз А1а ТЬг ТЬг е1и 61и Е1п Ьуз Ьеи 11е 61и Азр Т1е 15 10 15
Азп Уа1 01у РЬе Ьуз А1а А1а Уа1 А1а А1а А1а А1а Зег Уа1 Рго А1а 20 25 30
А1а <210> 474 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 5Ь пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 474
А1а А1а 7а 1 А1а А1а А1а А1а Зег Уа1 Рго А1а А1а Азр Ьуз РЬе Ьуз 15 10 15
ТЬг РЬе С1и <210> 475 <211> 27 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 5Ь пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 475
А1а Ьуз РЬе Азр Зег РЬе Уа1 А1а Зег Ьеи ТЬг С1и А1а Ьеи Агд Уа1 15 10 15
- 180 026880
Не АЬа 6Ьу АЬа Ьеи СЬи УаЬ Шз АЬа Уа1 Ьуз
25 <210> 476 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬЬ р 5Ь пыльцы РЫешп ргаРепзе <400> 476
АЬа Мер Зег Е1и Уа1 С1п Ьуз УаЬ Зег СЬп Рго АЬа ТЬг СЬу АЬа АЬа 15 10 15
ТЬг УаЬ АЬа <210> 477 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесурагЬз оЬРиза <400> 477
АЬа Агд Тгр Ьуз Азп Зег Ьуз Не Тгр Ьеи СЬп РЬе А1а СЬп Ьец ТЬг 15 10 15
Азр РЬе Азп Ьеи 20 <210> 478 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесурагЬз оЬРиза <400> 478
АЬа УаЬ Ьеи Ьеи Уа1 Рго А1а Азп Ьуз Ьуз РЬе РЬе УаЬ Азп Азп Ьеи 15 10 15
УаЬ РЬе Агд СЬу 20
- 181 026880 <210 479 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп полигалактуроназы СНатаесурагта оЬЬиза <400 479
Авр С1у ТЬг 11е Уа1 А1а 61п Рго Азр Рго А1а Агд Тгр Ьуз Азп Зег 15 10 15
Ьуз 11е Тгр Ьеи 20 <210> 480 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп полигалактуроназы СЬагпаесурагтз оЫгива <400 480
РЬе РЬе Уа1 Авп Азп Ьеи Уа1 РЬе Агд Е1у Рго Суз Е1п Рго Шз Ьеи 15 10 15
Зег РЬе Ьуз \7а1 20 <210> 481 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесурагьз оЬЬиза <400 481
РЬе С1у С1и Суз С1и С1у Уа1 Ьуз Т1е С1п С1у Ьеи Ьуз 11е Ьуз А1а 15 10 15
Рго Агд Азр Зег <210 482 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 182 026880
<223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЬотегТа ]ароп1са
<4 0 0> 482
А1а А1а Туг С1п Азп Рго А1а Зег Тгр Ьуз Азп Азп Агд 11е Тир
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 483 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СиурЬотегьа 2ароп±са
<400> 483
А1а Суз Ьуз Ьуз Рио Зеи А1а МеЬ Ьеи Ьеи Уа1 Рио С1у Азп Ьуз 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 484 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы Сгур^отегга. 3аропгса
<400> 484
А1а 11е Ьуз РЬе Азр РЬе Зег ТЬи Б1у Ьеи Т1е Т1е С1п С1у Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 485 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЬотегиа ]ароп1са
<400> 485
А1а Т1е Азп Т1е РЬе Азп Уа1 С1и Ьуз Туи С1у А1а Уа1 61у Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 486 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220>
- 183 026880 <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЬотегиа ί ароптса <400> 486
А1а Азп С1у Туг РЬе Зег С1у Нйз Уа1 Не Рго А1а Суз Ьуз Азп <210> 487 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп предшественника пектатлиазы 18 АгаЫ4орз1з ьЬаЬйапа <400> 487
С1у Нтз Зег Азр ТЬг Туг Зег Агд Азр Ьуз Азп МеЬ 61п Уа1 ТЬг Не <210> 488 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилина-2/4 РЫешп ргаЬепзе <400> 488
Ьеи С1у Низ Азр С1у ТЬг УаТ Тгр А1а Е1п Зег А1а Азр РЬе Рго
<210> 489
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Немеа ЬгавШепвшз
<400> 489
Азр Е1и Туг Суз Зег Рго Азр Низ Азп Суз Е1п Зег Азп Суз Ьуз Азр
Зег 61у Е1и С1у 20 <210> 490 <211> 20 <212> РКТ
- 184 026880 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Ηβνββ ЬгазШепзиз <400> 490
Е1и С1п Суз С1у Агд С1п А1а С1у С1у Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи 15 10 15
Зег ТНг Азр 01 и 20 <210> 493 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 185 026880
<220> <223> Эпитоп предшественника прогевеина Неуеа ЬгазШепзгз
< 4 0 0> 493
Азп С1у 61у Ьеи Азр Ьеи Азр Уа1 Азп Уа1 РЬе Агд 61п Ьеи Азр ТЬг 15 10 15
Азр С1у Ьуз С1у 20
<210> <211> <212> <213> 494 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзгса
<400> 494
Е1у Ьуз Суз С1у Уа1 Зег 11е Рго Туг Ьуз 1 5 10
<210> <211> <212> <213> 495 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзгса
<400> 495
11е ТНг Суз С1у С1п Уа1 Зег Зег Зег Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 496 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзгса
<400> 496
Зег 11е Рго Туг Ьуз 11е Зег А1а Зег ТНг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 497 15 РКТ Искусственная последовательность
- 186 026880
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзгса
<4 0 0> 497
Азр Агд С1п А1а А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз 31п Ьеи Зег А1а Зег 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 498 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги ρ 1 Ргипиз регздса
<400> 498
Уа1 Азп Рго Азп Азп А1а А1а А1а Ьеи Рго С1у Ьуз Суз С1у Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 499 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Предполагаемый эпитоп предшественника пектатлиазы 17 АгаЬ1йорз1з ьНаНапа
<400> 499
31у Шз Азп Азр Азп РЬе Уа1 Ьуз Азр Уа1 Ьуз МеЬ Ьуз Уа1 ТЬг Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 500 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 КАР51-подобного белка 1 Ното заргепз
<400> 500
ТЬг Агд Ьеи Не Ьеи 61п Туг Ьеи Азр Зег С1и Агд Агд 61п 11е Ьеи 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 501 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ЬитгдаЬиз
- 187 026880 <400> 501
Азр Рго С1у Рго А1а Агд \7а1 11е Туг ТЬг Туг Рго Азп Ьуз 7а1 РНе 15 10 15
<210> 502
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз РитРдаЬиз
<400> 502
А1а ТЬг Тгр ТЬг Суз 11е Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз 15 10 15
Тгр С1и Азр Ьуз 20
<210> 503
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз £ит±да£из
<400> 503
Низ Туг Ьеи Ьеи Е1и РЬе Рго ТЬг РЬе Рго Азр Б1у Шз Азр Туг Ьуз 15 10 15
РЬе Азр Зег Ьуз 20
<210> 504
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз £шп1да£из
<400> 504
Ьуз РЬе Азр Зег Ьуз Ьуз Рго Ьуз С1и Азр Рго С1у Рго А1а Агд Уа1 15 10 15
- 188 026880
11е Туг ТЬп Туп
<210> 505
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз £итпдаЬиз
<400> 505
Ьеи 11е Ьуз С1у Апд ТЬп Рпо 11е Ьуз РЬе С1у Ьуз А1а Азр Суз Азр 15 10 15
Агд Рго Рго Ьуз 20
<210> 506
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ТитпдаЬиз
<400> 506
Зеп Туп Рпо Шз Тпр РЬе ТЬп Азп С1у Туп Азр Е1у Азп С1у Ьуз Ьеи 15 10 15
11е Ьуз 51у Апд 20 <210> 507 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп белка фактора элонгации резины ΗβνβΑ ЬгазШепзпз <400> 507
А1а С1и Азр С1и Азр Азп Е1п С1п С1у 61п С1у 61и С1у Ьеи Ьуз Туп 15 10 15
Ьеи С1у РЬе
- 189 026880 <210 508 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <2 23> Эпитоп белка фактора элонгации резины Неуеа ЬгазШепз18 <400 508
РЬе Зег Азп 17а1 Туг Ьеи РНе А1а Ьуз Азр Ьуз Зег С1у Рго Ьеи Е1п 15 10 15
Рго С1у Уа!
<210 509 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Неуеа ЬгазШепз18 <400 509
Ьуз РНе Уа1 Азр Зег ТНг Уа1 νβΐ А1а Зег Уа1 ТНг Не 11е Азр Агд 15 10 15
Зег Ьеи Рго <210 510 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Неуеа ЬгазШепзЬз <400> 510
С1п Рго С1у Уа1 Азр 11е 11е 01и С1у Рго νβΐ Ьуз Азп Уа1 А1а Уа1 15 10 15
Рго Ьеи Туг <210 511 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220
- 190 026880 <223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Неуеа ЬгазЫЬепзЬз <400> 511
Агд Зег Ьеи Рго Рго 11е УаЬ Ьуз Азр А1а Зег 11е СЬп УаЬ УаЬ Зег 15 10 15
А1а Ые Агд <210> 512 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз <400> 512
Азр Азр Зег Рго Азр Ьеи Рго Ьуз Ьеи Ьуз Рго Азр Рго Азп ТЬг Ьеи 15 10 15
Суз <210> 513 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз <400> 513
СЬи Ьуз Азр АЬа Ые Рго СЬи Азп Ьеи Рго Рго Ьеи ТЬг АЬа Азр РЬе 15 10 15
АЬа СЬи Азр Ьуз 20 <210> 514 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз <400> 514
СЬи Зег НЬз АЬа СЬу Суз СЬи Ьуз Зег
5
- 191 026880
<210> <211> <212> <213> 515 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз
<400> 515
Н1з Рго С1ч Туг А1а νβΐ Зег Уа1 Ьей Ьей
1 5 10
<210 <211> <212> <213> 516 9 РКТ Искусственная последовательность
<220 <223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз
<400 516
Ьей Зег Ьей 11е Ьей Азп Агд Ьей Суз
1 5
<210 <211> <212> <213> 517 12 РКТ Искусственная последовательность
<220 <223> Эпитоп белка малых частиц, резины Иегед ЬгазШешзгз
<400> 517
Азр РЬе Уа1 Агд А1а А1а Е1у Уа1 Туг А1а Уа1 Азр
1 5 10
<210 <211> <212> <213> 518 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины ЬгазШепзгз
<400 518
Ьуз Туг Ьей Азр РЬе Уа1 Агд А1а А1а С1у Уа1 Туг 1 5 10 <210> 519 <211> 12
- 192 026880 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЪпааШепзйз <400> 519
Азп Уа1 Уа1 Ьуз ТНг Уа1 Уа1 ТЬг Рио Уа1 Туи Туи
5 10 <210> 520 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка малых частиц резины ΗβνβΑ ЪпазШепЫз <400> 520
Рио Аид 11е Уа1 Ьеи Азр Уа1 А1а Зег Зеи Уа1 РЬе
10 <210> 521 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка малых частиц резины Ηеνеа ЬгазШепзиз <400> 521
61п С1у Туи Аид Уа1 Зеи Зеи Туи Ьеи Рио Ьеи Ьеи
10 <210> 522 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стресс-индуцируемого белка ЗАМ22 СЬусипе шах <400> 522
А1а Ьеи РЬе Ьуз А1а 11е 61и А1а Туи Ьеи Ьеи А1а Н1з Рио Азр <2 10> <211> <212> <213>
523
РКТ
Искусственная последовательность <220>
- 193 026880
<223> Эпитоп предшественника, основного белка суги Сгур^отегта ^аропхса
<400> 523
А1а РЬе Азп Уа1 Е1и Азп Е1у Азп А1а ТЬг Рго 01п Ьеи ТЬг Ьуз
1 5 10 15
<210> <2 11> <212> <213> 524 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЪотегха заропгса
<400> 524
АЬа Азп Азп Азп Туг Азр Рго Тгр ТЬг Не Туг АЬа 11е Е1у С1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 525 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЪотегха ]ароп1са
<400> 525
АЬа Туг Йег Азр Азр Ьуз Йег МеЬ Ьуз Уа1 ТЬг УаЬ А1а РЬе Азп 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 526 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЪоппегга ]ароп1са
<400> 526
Суз Е1у С1п Агд МеЬ Рго Агд АЬа Агд Туг 01у Ьеи Уа1 НЬз Уа1
10 15
<210> <211> <212> <213> 527 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220>
- 194 026880 <223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурРотегта даропгса <400> 527
Суз Зег Азп Тгр Уа1 Тгр С1п Зег ТНг С1п Азр Уа1 РНе Туг Азп 15 10 15 <210> 528 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Тгг г 2 ТггсНорНуРоп гиЬгит <400> 528
А1а Азр РНе Зег Азп Туг 31у А1а Уа1 Уа1 Азр Уа1 Туг А1а Рго 61у 15 10 15
Ьуз Азр Не ТНг 20 <210> 529 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Тгг г 2 ТггсНорНуРоп гиЬгит <400> 529
А1а Ьуз С1у Уа1 Зег Ьеи Уа1 А1а Уа1 Ьуз Уа1 Ьеи Азр Суз Азр 61у 15 10 15
Зег С1у Зег Азп 20 <210> 530 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Τηί г 2 ΤτίοΗορΗγΡοη гиЬгита <400> 530
А1а Зег Азп С1п А1а А1а Ьуз А1а Не Зег Азр А1а 61у Не РНе Мер 15 10 15
А1а Уа1 А1а А1а
- 195 026880 <210> 531 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Тг1 г 2 ТгЬсЬорЬуЬоп гиЬгита <400> 531
Азр Суз Азп Е1у Нпз С1у ТЬг Шз Уа1 А1а С1у ТЬг Уа1 Е1у С1у ТЬг 15 10 15
Ьуз Туг СЬу Ьеи 20 <210> 532 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Тг1 г 2 ТггсЬорЬуЬоп гиЬгита <400> 532
Азр Рго Зег А1а С1у Ьуз С1у Уа1 ТЬг А1а Туг 11е 11е Азр ТЬг 61у 15 10 15
11е Азр 11е Азр <210> 533 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда УезриЬа уи1дагЬз <400> 533
АЬа Суз Ьуз Туг СЬу Зег Ьеи Ьуз Рго Азп Суз 61у
10 <210> 534 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда УезриЬа уиЬдагЬза
- 196 026880 <400> 534
Суз Азп Туг С1у Рго Зег Е1у Азп РНе Ме! Азп Е1и
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 535 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда УезриЬа νη1ρβΓί33
<400> 535
Азр Уа1 А1а Ьуз Туг С1п Уа1 Е1у Е1п Азп Уа1 А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 536 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда УезриЬа хиЬдаггза
<4 0 0> 536
С1и Ьуз Тгр Ηί3 Ьуз Шз Туг Ьеи Уа1 Суз Азп Туг 1 5 10
<210> <211> <212> <213> 537 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда Уе$рп1а уи1даг1за
<4 0 0> 537
С1и Ьеи А1а Туг Уа1 А1а С1п Уа1 Тгр А1а Азп 61п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 538 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 113-глобулин-подобного белка СогуЬиз Βνθίίβηβ
<400> 538
А1а РНе Е1п 11е Зег Агд Е1и Е1и А1а Агд Агд Ьеи Ьуз Туг Азп
- 197 026880
10 15 <210> 539 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 113-белка легумина Сагуа 11Нпо1пепз1з <400> 539
С1и С1и Зег Б1п Агд Е1п Зег Е1п С1п Е1у Е1п Агд 1 5 10 <210> 540 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 133-глобулина Радоругит езси1еприт <400> 540
Азр А1а Шз С1п Рго ТЬг Агд Агд Уа1 Агд Ьуз С1у Азр Уа1 Уа1 А1а 15 10 15
Ьеи Рго <210> 541 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника запасного белка 1 135-глобулина (легумин-подобного белка 1) Радоругит езси1еприт <400> 541
РЬе Ьуз Е1п Азп Уа1 Азп Агд Рго Зег Агд А1а Азр
5 10 <210> 542 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника запасного белка 3 133-глобулина (легумин-подобного белка 3) (аллергена Рад е 1) Радоругит езсиТепЬит
- 198 026880 <400> 542
Азр 11е Зег ТЬг Ьуз С1и А1а РЬе Агд Ьеи Ьуз Азп 1 5 10 <210> 543 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альбумина 2з АпасагсНит осс1йепЬа1е <400> 543
Суз 61п Агд 61п РЬе 61и С1и 61п С1п Агд РЬе Агд 15 10 <210> 544 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 23 запасного белка 1 семян Зезатит 1п<Исит <400> 544
Шз РЬе Агд 31 и Суз Суз Азп Е1и Т1е Агд
1 5 10
<210> 545
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника 23 йпсПсит запасного белка 1 семян Зезатит
<400> 545
Суз МеЬ С1п Тгр МеЬ Агд Зег МеЬ Агд 61у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 546 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника богатого серой запасного белка 23 (аллергена Вег е 1} семян ВегЬЬо11еЫа ехсеТза
<400> 546
- 199 026880
Суз Агд Суз ЕЬи СЬу Ьеи Агд МеЬ МеЬ МеЬ МеЬ Агд МеЬ СЬп 1 5 10 <210> 547 <211> 40 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 52 кДа белка Ко Ното зарЬепз <400> 547
Ьеи Е1и Ьуз Азр СЬи Агд СЬи СЬп Ьеи Агд ТЬе Ьеи ЕЬу 61и Ьуз СЬи
АЬа Ьуз Ьеи АЬа ЕЬп СЬп Зег СЬп АЬа Ьеи СЬп СЬи Ьеи 11е Зег ЕЬи 20 25 30
Ьеи Азр Агд Агд Суз НЬз Зег Зег 35 40 <210> 548 <211> 10 <212> РКТ <2ЬЗ> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 52 кДа аутоантигена 53-А/Ко Ното зарЬепз <400> 548
ЕЬп ЕЬи Ьуз Ьеи ЕЬп УаЬ АЬа Ьеи ЕЬу СЬи
10 <210> 549 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-гидрокситриптаминового (серотонинового) рецептора 4 Ното зарЬепз <400> 549
ЕЬу Ые Ые Азр Ьеи 11е ЕЬи Ьуз Агд Ьуз РНе Азп СЬп Азп Зег Азп
Зег ТНг Туг Суз УаЬ
- 200 026880 <210> 550 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника митохондриального 60 кДа белка теплового шока Нота заргепз <400> 550
Азр Е1у Уа1 А1а Уа1 Ьеи Ьуз Уа1 С1у С1у
5 10 <210> 551 <211> 22 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 60 кДа рибонуклеопротеина ΞΞ-Α/Κο Ното зарьепз <400> 551
Е1и Ьеи Туг Ьуз Е1и Ьуз А1а Ьеи Зег Уа1 61и ТЬг Е1и Ьуз Ьеи Ьеи 15 10 15
Ьуз Туг Ьеи С1и А1а Уа1 20 <210> 552 <211> 22 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального белка Р0 субъединицы 605 Ното зарпепз <400> 552
А1а Ьуз Уа1 С1и А1а Ьуз О1и С1и Зег Е1и Е1и Зег Азр Е1и Азр МеЬ 15 10 15
Е1у РНе Е1у Ьеи РНе Азр 20 <210> 553 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального белка Р2 субъединицы 603 Ното зарпепз
- 201 026880 <400> 553
Е1и С1и Зег Азр Азр Азр Мек 61у РЬе С1у Ьеи РНе Азр 1 5 10 <210> 554 <211> 50 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 64 кДа аутоантигена Ното заргепз <400> 554
А1а ТНг Ьуз Ьуз С1и Е1и С1и Ьуз Ьуз 61у 61у Азр Агд Азп ТНг 61у 15 10 15
Ьеи Зег Агд Азр Ьуз Азр Ьуз Ьуз Агд 61и С1и Мек Ьуз С1и Уа1 А1а 20 25 30
Ьуз Ьуз С1и Азр Азр Е1и Ьуз Уа1 Ьуз 61у С1и Агд Агд Азп ТНг Азр 35 40 45
ТЬг Агд <210> 555 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 65 кДа белка теплового шока Ното заргепз <400> 555
А1а Ьеи Ьеи Агд Суз Не Рго А1а Ьеи Азр Зег Ьеи ТНг Рго А1а Азп 15 10 15
С1и Азр Суз <210> 556 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника субъединицы альфа ацетилхолинового рецептора Ното заргепз
- 202 026880 <400> 556
А1а Не Азп Рго С1и Зег Азр Е1п Рго Азр Ьеи Зег Азп РЬе 15 10
<210> 557
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника кислого изоаллергена Суп ά 1 изоформы 1 СупоЬоп ЬасЬу1оп
<400> 557
61п Азр Азр Уа1 11е Рго 31и Азр Тгр Ьуз Рго Азр ТЬг Уа1 Туг Ьуз 15 10 15
Зег Ьуз 11е С1п РЬе 20
<210> 558
<211> 50
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника кислого изоаллергена Суп ά 1 изоформы 3 СупоЬоп с1ас1у1оп
<400> 558
51и С1и Азр Ьуз Ьеи Агд Ьуз А1а Е1у Е1и Ьеи Меь Ьеи Е1п РНе Агд
1 5 10 15
Агд Уа1 Ьуз Суз 61и Туг Рго Зег Азр ТЬг Ьуз Не ТЬг РЬе Ыз Уа1
20 25 30
Е1и Ьуз С1у Зег Зег Рго Азп Туг Ьеи А1а Ьеи Ьеи Уа1 Ьуз Туг А1а
35 40 45
А1а С1у
50
<210> 559
<211> 8
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кислого рибосомал] ьного фосфопротеина (РО) Ното
заргепз
- 203 026880 <400> 559
А1а А1а А1а А1а А1а Рго А1а Ьуз 1 5
<210> 560
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального фосфопротеина (Р1> Ното
заргепз <400> 560
СЬи Зег СЬи СЬи Зег Азр Азр Азр МеЬ С1у РЬе 61у Ьеи РЬе Азр 15 10 15
<210> 561
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального фосфопротеина (Р2) Ното
заргепз
<400> 561
А1а Рго А1а А1а С1у Зег А1а Рго А1а А1а А1а С1и С1и Ьуз Ьуз <210> 562 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп поверхностного бета-2-адренергического рецептора Ното зарЬепз <400> 562
НЬз Тгр Туг Агд А1а ТЬг НЬз С1п С1и А1а Не Азп Суз Туг А1а Азп <210> 563 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп цитоплазматической аланил-тРНК-синтетазы Ното зариепз
- 204 026880 <400> 563
РНе 11е Азр СЬи Рго Агд Аид Агд Рго 11е 1 5 10 <210> 564 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альбумина Воз Ьаигиз <400> 564
Рио УаЬ СЬи Зеи Ьуз УаЬ ТНи
5 <210> 565 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп запасного белка семян альбумина ЬидЬапз иедЬа <400> 565
61у Ьеи Агд СЬу 61и С1и МеЬ СЬи СЬи МеЬ УаЬ СЬп Зеи
10 <210> 566 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп алкогольдегидрогеназы СосЫЬоЬоЬиз ЬипаЬиз <400> 566
А1а Уа1 Азп СЬу Азр Тгр Рго Ьеи Рио ТЬи Ьуз Ьеи Рго Ьеи УаЬ СЬу 15 10 15
61у НЬз <210> 567 <211> 37 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп щелочной сериновой протеазы РепЬсЫЬЬит сНиузодепит.
- 205 026880 <400> 567
А1а Азп Уа1 Уа1 С1п Агд Азп А1а Рго Зег Тгр С1у Ьей Зег Агд 11е 15 10 15
Зег Зег Ьуз Ьуз Зег 61у А1а ТЬг Азр Туг Уа1 Туг Азр Зег ТЬг А1а 20 25 30
С1у Е1и С1у Не Уа1 <210> 568 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп аллергена АгасЫз Ьуродаеа <400> 568
Азр Азр 61п Суз Е1п Агд 61п Ьей С1п Агд 15 10 <210> 569 <211 > 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп аллергена Апа о 2 АпасагЫит осс1ЬепЬа1е <400> 569
61и С1и Зег С1и Азр С1и Ьуз Агд Агд Тгр С1у С1п Агд Азр Азп 15 10 15 <210> 570 <211 > 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ага Ь 1, клона Р41В АгасЫз Ьуродаеа <400> 570
А1а Ьуз Зег Зег Рго Туг С1п Ьуз Ьуз ТЬг
10 <210> 571 <211> 15
- 206 026880 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена АгаЬЗ/АгаН4 АгасЫз Ьуродаеа
<400> 571
А1а С1у Уа1 А1а Ьеи Зег Агд Ьеи Уа1 Ьеи Агд Агд Азп А1а Ьеи
10 15 <210> 572 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена АгаЬб АгасЫз Ьуродаеа
<400> 572
Азр Агд С1п МеЬ Уа1 61п Шз РЬе Ьуз Агд 15 10
<210> <211> <212> <213> 573 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сг-ΡΙ Рег1р1апеЬа атеггсапа
<400> 573
11е Рго Ьуз 61у Ьуз Ьуз С1у С1у Е1п А1а Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 574 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Т/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ЬитгдаЬиз
<400> 574
11е Азп С1п Е1п Ьеи Азп Рго Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 575 10 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 207 026880 <223> Эпитоп аллергена II АгасЫз Ьуродаеа <400> 575
Азр Агд Ьеи С1п Б1у Агд Б1п 61п С1и С1п <210> 576 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьеп с 1.0101 Ьепз сиНпаггз <400> 576
А1а 11е Азп А1а Зег Зег Азр Ьеи Азп Ьеи 11е С1у РЬе С1у 11е 15 10 15 <210> 577 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Мад ОегтаЬорЬадогйез £аг±пае <400> 577
Азр Уа1 С1и Ьеи Зег Ьеи Агд Зег Зег Азр Не А1а 1 5 10 <210> 578 <211> 31 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Реп п 18 РепЬсННшп сЬгузодепит <400> 578
А1а Шз 11е Ьуз Ьуз Зег Ьуз Ьуз С1у Азр Ьуз Ьуз РЬе Ьуз 61у Зег 15 10 15
Уа1 А1а Азп МеЬ Зег Ьеи С1у 61у 61у Зег Зег Агд ТЬг Ьеи Азр <210> <211> <212> <213>
579
РКТ
Искусственная последовательность <220>
- 208 026880 <223> Эпитоп аллергена 3ίη а 1 Згпаргз а1Ьа <400> 579
С1п Б1у Рго ΗΪΞ Уа1 Не Зег Агд Не Туг Е1п ТЬг А1а ТЬг 1 5 10 <210> 580 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ζίζ ш 1 ΖίζίρΗιιε таигШаад <400> 530
Ьуз ТЬг Азп Туг Зег Зег Зег 11е Не Ьеи С1и Туг 15 10 <210> 581 <211> 37 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергенного белка Радоругит ЬаЬаггсит <400> 581
Азр Не Зег ТЬг Е1и Б1и А1а Туг Ьуз Ьеи Ьуз Азп 61у Агд С1п Е1и 15 10 15
Уа1 С1и Уа1 РЬе Агд Рго РНе С1п Зег Агд Туг 61и Ьуз Е1и Е1и Е1и 20 25 30
Ьуз С1и Агд С1и Агд 35 <210> 582 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интерферона альфа-2 Ното заргепз <400> 582
Е1и Уа1 Уа1 Агд А1а С1и Не Мер Агд Зег РЬе Зег Ьеи Зег 1 5 10 <210> 583 <211> 30
- 209 026880 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-51-казеина Воз Ьаигиз <400> 583
СЬи Азр СЬп АЬа МеЬ СЬи Азр Ые Ьуз СЬп МеЬ СЬи АЬа СЬи Зег Ые 15 10 15
Зег Зег Зег СЬи СЬи 11е УаЬ Рго Азп Зег УаЬ СЬи ЕЬп Ьуз 20 25 30
<210> 584
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника альфа/бета-глиадина Α-ΙΙ ТгЬьЬсит аезЬЬуит
<400> 584
ЕЬп УаЬ Зег РНе ЕЬп СЬп Рго СЬп СЬп С1п 1 5 10 <210> 585 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа/бета-глиадина А-У ТгЬЫсиш аезЬгиигг <400> 585
Ьеи АЬа Ьеи СЬп ТНг Ьеи Рго АЬа МеЬ Суз
5 10 <210> 586 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп коллагена альфа-1 IV типа Ното зариепз <400> 586
Зег Агд Суз СЬп УаЬ Суз МеЬ Агд Агд ТНг
5 10 <210> 587
- 210 026880 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп субъединицы альфа 1А потенциал-зависимого кальциевого канала Ното зарЬепз <400> 587
Е1и Азр Зег Азр Е1и Азр С1и РЬе ЕЬп 11е ТНг 61ц
5 10 <210> 588 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-2 цепи коллагена типа XI Ното зарЬепз <400> 588
СЬу Зег Ьеи Азр Зег Ьеи Агд Агд ЕЬи Не ЕЬи ЕЬп МеЬ Агд Агд 15 10 15 <210> 589 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп коллагена альфа(I) Воз Ьаигиз <400> 589
Ьеи Рго СЬу Ьеи Ьуз СЬу НЬз Азп Е1у Ьеи ЕЬп СЬу Ьеи Рго СЬу Ьеи 15 10 15
АЬа С1у НЬз НЬз <210> 590 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника ингибитора алъфа-амилазы 0.28 (С1Н) (ИМАТ-1) ТгЬЫсит аезЬЬуит <400> 590
АЬа Туг Рго Азр УаЬ
5
- 211 026880
<210> <211> <212> <213> 591 17 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-энолазы Ното заргепз
<400> 591
Ьуз 11е Н_з А1а Агд С1ц Не РЬе Азр Зег Агд С1у Азп Рго ТЬг Уа1 15 10 15
С1и
<210> <211> <212> <213> 592 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника альфа-фибриногена Ното заргепз
<400> 592
Е1у Рго Агд Уа1 Уа1 С1и Агд Ыз Е1п Зег А1а Суз Ьуз Азр Зег
1 5 10 15
<2 10> <211> <212> <213> 593 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-глиадина ТггЫсит аезЫцит
<400> 593
Ьеи Е1у Е1п С1у Зег РНе Агд Рго Зег С1п С1п Азп 1 5 10
<210> <211> <212> <213> 594 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-лактальбумина Воз Ьаигиз
<400> 594
Ьуз Азр Ьеи Ьуз С1у Туг 61у Е1у Уа1 Зег 15 10
- 212 026880
<210> <211> <212> <213> 595 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника альфа-лактальбумина Воз Таигиз
<4 0 0> 595
Ьуз Суз С1и Уа1 РЬе Агд С1и Ьеи Ьуз Азр Ьеи Ьуз Е1у Туг 15 10
<210> <211> <212> <213> 596 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-31-казеина Воз Таигиз
<400> 596
Ьеи Азп С1и Азп Ьеи Ьеи Агд РЬе РЬе Уа1 А1а Рго РЬе Рго С1п Уа1 15 10 15
РЬе С1у Ьуз С1и 20
<210> <211> <212> <213> 597 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника алъфа-51-казеина Воз Таигиз
<400> 597
А1а Ме! С1и Азр Не Ьуз С1п МеТ 61и А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 598 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника алъфа-52-казеина Воз Таигиз
<400> 598
С1и Азп Ьеи Суз Зеп ТЬг РЬе Суз Ьуз Е1и 15 10
- 213 026880
<210> <211> <212> <213> 599 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина
против пептида бета-амилоида Ното зарпепз
<400> 599
А1а Ηί5 11е Тпр Тпр Азп Азр
5 <210> 600 <211> 24 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп аквапорина-4 Ното зарпепз <400> 600
РЬе Суз Рго Азр Уа1 С1ц РЬе Ьуз Апд Апд РЬе Ьуз С1и А1а РЬе Зеп 15 10 15
Ьуз А1а А1а С1п С1п ТЬп Ьуз С1у 20 <210> 601 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Апа Ь 2.01 АпасЫз Ьуродаеа <400> 601
Суз Суз Азп С1и Ьеи Азп С1и РЬе С1и Азп Азп Е1п Апд Суз МеЬ 15 10 15 <210> 602 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп субъединицы 2 АТФ-зависимой ДНК-хеликазы 2 Ното зарпепз <400> 602
С1и Е1и А1а Зег С1у Зеп Зеп Уа1 ТЬг А1а Е1и С1и А1а Ьуз Ьуз РЬе
- 214 026880
10 15
Ьеи А1а Рго Ьуз 20 <210> 603 <211> 28 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аутоантигена Ното заргепз <400> 603
Е1и Не Агд Уа1 Агд Ьеи С1п Зег А1а Зег Рго Зег ТНг Агд Тгр ТНг 15 10 15
Е1и Ьеи Азр Азр Уа1 Ьуз Агд Ьеи Ьеи Ьуз С1у Зег 20 25 <210> 604 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка анионного транспорта полосы 3 Ното заргепз <400> 604
Ьеи РЬе Ьуз Рго Рго Ьуз Туг Н1з Рго Азр Уа1 Рго Туг Уа1 Ьуз Агд 15 10 15 <210> 605 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Βά ЗОК (34 кДа белка созревающих семян) СДусгпе тах <400> 605
Е1и Азр Тгр С1у Е1и Азр Е1у Туг 11е Тгр Не С1п Агд Азп ТНг 15 10 15 <210> 606 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка Бенс Джонса НАС Ното заргепз
- 215 026880 <400> 606
А1а Тгр ΗΪ3 С1п Е1п Е1п Рго
5
<210> <211> <212> <213> 607 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Вес ν 4 Ве£и1а репйиЬа
<4 0 0> 607
РНе А1а Агд А1а Азп Агд Е1у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 608 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,3-глюканазы Миза аогтТпаС.а
<4 0 0> 608
С1у Ьеи РНе Туг Рго Азп Ьуз Е1п Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 609 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1, 3-глюканазы Неуеа ЬгазШепз1з
<400> 609
Е1у Ьеи РНе РНе Рго Азр Ьуз Агд Рго Ьуз Туг Азп Ьеи Азп РНе
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 610 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,3-глюканаза-подобного белка 01еа еигораеа
<400> 610
А1а С1у Агд Азп Зег Тгр Азп Суз Азр РЬе Зег Е1п
- 216 026880
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 611 б РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-2-гликопротеина 1 Ното зариепз
<400> 611
Ьеи Ьуз ТНг Рго Агд Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 612 6 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-2-гликопротеина I Ното зарьепз
<400> 612
ТЬг Ьеи Агд Уа1 Туг Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 613 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-казеина Воз Ьаигиз
<400> 613
61п Зег Ьуз Уа1 Ьеи Рго Уа1 Рго Е1л Ьуз А1а 7а 1 Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 614 12 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-казеина Воз Ьаигиз
<400> 614
Азр С1и Ьеи С1п Азр Ьуз Ые Шз Рго РНе А1а С1п
1 5 10
<210> 615
- 217 026880 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бета-лактоглобулина Воз Ьаигиз <400> 615
А1а С1п Ьуз Ьуз 11е 11е А1а СЬи Ьуз ТНг 15 10 <210> 616 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника бета-лактоглобулина Воз Ьаигиз <400> 616
А1а А1а Зег Азр 11е Зеи Ьеи Ьеи Азр А1а СЬп Зег АЬа Рго Ьеи Агд 15 10 15 <210> 617 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ботулинического нейротоксина типа Е Ното зарЬепз <400> 617
Тир Ьуз А1а Рго Зег Зеи Рго
5 <210> 613 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп антигена буллёзного пемфигоида Ното зарЬепз <400> 618
Ьуз Зеи ТНи АЬа Ьуз Азр Суз ТНг РНе Ьуз Рго Азр РНе СЬи МеЬ ТНи 15 10 15
Уа 1 Ьуз С1и <210> 619
- 218 026880 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформ 1/2/3/4/5/8 антигена 1 буллёзного пемфигоида Ното зарйепз <400 619
Ьеи ТЬг Азр ТЬг Ьуз ТЬг С1у Ьеи Н1з РЬе Азп Не Азп 61и А1а 11е 15 10 15
61и 61п Е1у ТЬг <210> 620 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена 16 кДа ВИ Радоругит езси1епЬит <400> 620
61и 61у Уа1 Агд Азр Ьеи Ьуз С1и
5 <210> 621 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 3 субъединицы альфа 1А кальциевого канала Ното зарЬепз <400> 621
61у Азп 11е С1у 11е Азр 7а1 Е1и Азр С1и Азр Зег Азр С1и Азр С1и
1 5 10
РЬе
<210> 622
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кальпастатина Ното заргепз
<400> 622
- 219 026880
А1а Уа1 Суз Агд ТНг Зег МеЬ Суз Зег 11е Е1п Зег А1а Рго Рго 15 10 15 <210> 623 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника калретикулина Ното зариепз <400> 623
Ьуз Е1и 61п РНе Ьеи Азр Е1у Азр Е1у Тгр ТЬг Зег Агд Тгр Не Е1и 15 10 15
Зег Ьуз <210> 624 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Са-чувствительного рецептора Ното зариепз <400> 624
РНе Уа1 А1а 61п Азп Ьуз 11е Азр Зег Ьеи Азп Ьеи Азр 15 10 <210> 625 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника каспазы-8 Ното зариепз <400> 625
Азр Агд Азп С1у ТНг Ηί3 Ьеи Азр А1а
5 <210> 626 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы а центромерного белка А Ното зариепз <400> 626
- 220 026880
Е1у Рго Зег Агд Агд С1у Рго Зег Ьей С1у А1а Зег Зег Ηί® 1 5 10 <210> 627 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ЗОкДа центромерного белка В Ното зарьепз <400> 627
Ме! Е1у Рго Ьуз Агд Агд С1п Ьей ТЬг РЬе
10 <210> 628 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп центромерного белка-А Ното заргепз <400> 628
61ц А1а Рго Агд Агд Агд Зег Рго Зег Рго
10 <210> 629 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цепи А профилина пыльцы березы ВеЬи1а реп<1и1а <400> 629
А1а С1п Зег Зег Зег РЬе Рго Е1п РЬе Ьуз Рго С1п С1и 11е ТЬг С1у 15 10 15
Не <210> 630 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп цепи А, кристаллической структуры гликозилированного пятидоменного человеческого бета2-гликопротеина I, очищенного из плазмы крови Ното варгепз
- 221 026880 <400> 630
Агд С1у С1у МеЬ Агд 1 5 <210> 631 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цепи Н, трехмерной структуры человеческого иммуноглобулина с делецией в шарнирном участке Ното заргепз <400> 631
А1а Ьеи Рго А1а Рго Не Е1и
5 <210> 632 <211> 27 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп фермента Р450зсс (ЕС 1.14.15.67) отщепления боковой цепи холестерина Ното заргепз <400> 632
РЬе Азр Рго 61и Азп РЬе Азр Рго ТЬг Агд Тгр Ьеи Зег Ьуз Азр Ьуз 15 10 15
Азп 11е ТЬг Туг РЬе Агд Азп Ьеи С1у РЬе С1у 20 25 <210> 633 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цитратсинтазы Ното заргепз <400> 633
А1а Ьеи Ьуз Нгз Ьеи Рго Азп Азр Рго МеЬ 15 10 <210> 634 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 222 026880
<220> <223> Эпитоп клаудина 11 Ното зарьепз
< 4 0 0> 634
А1а Шз Агд 61и ТЬг
1 5
<210> <211> <212> <213> 635 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фактора свертывания крови VIII Ното зарьепз
<400> 635
А1а Рго Азр Азр Агд Зег Туг Ьуз Зег С1п Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 636 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп коллагена а2(1> ОпсогЬупсЬиз туНзз
<400> 636
МеЬ Ьуз Б1у Ьеи Агд С1у Ηίδ 61у С1у Ьеи С1п Б1у МеЬ Рго С1у Рго 15 10 15
Азп С1у Рго Зег 20
<210> <211> <212> <213> 637 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-1(II) цепи коллагена Ното зартепз
<400> 637
А1а Агд Б1у А1а Б1п С1у Рго Рго С1у А1а ТЬг С1у РЬе Рио 15 10
<210> <211> <212> <213> 638 8 РКТ Искусственная последовательность
- 223 026880 <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-1(VII) цепи коллагена Ното зарЬепз <400> 638
С1у ТЬг Ьеи НЬз Уа1 УаЬ С1п Агд
Ь 5 <210> 639 <211> 23 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-Ь(XVII) цепи коллагена Ното зарЬепз <400> 639
Агд Зег 11е Ьеи Рго Туг СЬу Азр Зег МеЬ Азр Агд 11е С1и Ьуз Азр 15 10 15
Агд Ьеи Е1п СЬу МеЬ АЬа Рго 20 <2Ь0> 640 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-3(IV) цепи коллагена Ното зарЬепз <400> 640
ТНг АЬа 11е Рго Зег Суз Рго С1и СЬу ТНг УаЬ Рго Ьеи Туг Зег 15 10 15 <210> 641 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп коллагена VII Ното зарЬепз <400> 641
Т1е 11е Тгр Агд Зег ТНг СЬп С1у
1
<210> 642
<211> 46
<212> РКТ
- 224 026880 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп коллагена, ТИП I, альфа 2, Воз ι Ьаигиз
<400> 642
АЬа Рго СЬу Рго Азр СЬу Азп Азп СЬу АЬа СЬп СЬу Рго Рго СЬу Ьеи
1 5 10 15
С1п СЬу Уа1 С1п СЬу СЬу Ьуз СЬу СЬи СЬп СЬу Рго АЬа СЬу Рго Рго
20 25 30
СЬу РЬе 61п СЬу Ьеи Рго СЬу Рго АЬа СЬу ТЬг АЬа СЬу СЬи
35 40 45
<210> 643 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп альфа 1 цепи коллагена II типа Ното зарЬепз <400> 643
Рго Рго СЬу Рго ТНг СЬу АЬа Зег СЬу
5 <210> 644 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника изоформы 1 альфа 1 цепи коллагена II типа Ното зарЬепз <400> 644
А1а Агд СЬу Ьеи ТНг СЬу Агд Рго СЬу Азр АЬа
5 10
<210> 645
<211> 11
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника изоформы 2 альфа 1 цепи коллагена II типа Ното зарЬепз
<400> 645
Ьеи Уа1 СЬу Рго Агд СЬу СЬи Агд СЬу РЬе Рго
- 225 026880
1 5 10
<210> <211 > <212> <213> 6 46 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы А субкомпоненте С1д комплементе Ното зарсепз
<400> 646
Ьуз С1у Е1и С1п Е1у С1и Рго С1у А1а 1 5
<210> <211> <212> <213> 647 10 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы Ώ3 комплекса конденсина-2 Ното еарьелз
<400> 647
Рго ТНг Рго Е1и ТНг Е1у Рго Ьеи С1п Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 648 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника конглютина-7 АгасЫз Ьуродаеа
<4 0 0> 648
А1а А1а Шз А1а Зег А1а Агд Е1п Е1п Тгр Е1и Ьеи Е1п Е1у Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 649 8 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сг-РП Рег1р1апеДа атег1сапа
<4 0 0> 649
Не Агд Зег Тгр РЬе Е1у Ьеи Рго 1 5
- 226 026880
<210> <211> <212> <213> 650 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосЫЬоЬоЬиз ЬипаГиз СуГосЬготе с ерЬГоре
<400> 650
С1и Азп Рго Ьуз Ьуз Туг Не Рго СЬу ТЬг Ьуз 1 5 10
<210> <211> <212> <213> 651 10 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цитохрома Р450 ЗА1 КаГГиз погуедЬсиз
<400> 651
Азр МеГ Уа1 Ьеи Азп С1и ТЬг Ьеи Агд Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 652 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы Ь цитоскелет-ассоциированного белка 5 Ното зарЬепз
<400> 652
Суз СЬп АЬа Ьеи Уа1 Агд МеГ Ьеи А1а Ьуз Ьуз Рго СЬу Тгр Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 653 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Эег £ 2 ОегтаЬорЬадоЬйез ГагЬпае
<400> 653
ТЬе АЬа ТЬг НЬз АЬа Ьуз 11е Агд Азр
1 5
<210> <211> <212> 654 15 РЕТ
- 227 026880 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Рег £ Ί ЬегтаТорЬадоЫез ТагЬпае <400> 654
Нгз 11е С1у 01у Ьеи Зег 11е Ьеи Азр Рго 11е РЬе С1у Уа1 Ьеи 15 10 15 <210> 655 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьег р ЮегтаТорЬадоЬЬез рТегопуззгпиз <400> 655
А1а Агд Е1и С1п Зег Суз Агд Агд Рго Азп А1а С1п Агд РЬе С1у 11е 15 10 15
Зег Азп Туг Суз Е1п 11е Туг Рго Рго Азп А1а Азп Ьуз 11е Агд Е1и 20 25 30
А1а Ьеи А1а 61п ТЬг Ηί$ Зег А1а 11е А1а Уа1 35 40 <210> 656 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена-полипептида Ьег р 7 ОегтаТорЬадоЬЬез рТегопузз1пиз <400> 656
Ηί® 11е Е1у 61у Ьеи Зег 11е Ьеи Азр Рго 11е РЬе А1а Уа1 Ьеи 15 10 15 <210> 657 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп десмоглеина-1 Ното заргепз <400> 657
Агд Е1и Тгр 11е Ьуз РЬе А1а А1а А1а Суз Агд С1и 1 5 10
- 228 026880 <210> 658 <211> 12 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника десмоглеина-3 Ното заргепз <400> 658
Агд Е1и Тгр Уа1 Ьуз РЬе А1а Ьуз Рго Суз Агд С1и
10 <210> 659 <211> 30 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Оелка десмоглеина-3 Ното заргепз <400> 659
Зег С1п Е1и Рго А1а Е1у ТЬг Рго Мер РЬе Ьеи Ьеи Зег Агд Азп ТЬг 15 10 15
О1у С1и Уа1 Агд ТЬг Ьеи ТЬг Азп Зег Ьеи Азр Агд С1и С1п 20 25 30 <210> 660 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп десмоплакина Ното заргепз <400> 660
Е1у Азп Зег Зег Туг Зег Туг Зег Туг Зег РНе Зег 1 5 10 <210> 661 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп десмоплакина изоформы II Ното заргепз <400> 661
Ьеи Уа1 Азр Агд Ьуз ТЬг Е1у Зег Е1п Туг Азр Не 61п Азр А1а Не 15 10 15
- 229
Азр Ьуз Е1у Ьеи 20
<210> 662
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы СКА_а дигидролипоамид-5- ацетилтрансферазы (компонента Е2 пируватдегидрогеназного комплекса) Ното зарйепз
<4 0 0> 662
А1а Е1и 11е О1и ТНг Азр Ьуз А1а ТЬг 11е С1у РЬе Е1и Уа1 Е1п Е1и 15 10 15
С1и Е1у <210> 663 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп ДНК-топоизомеразы 1 Ното зарйепз <400> 663
С1у Уа1 Рго 11е Е1и Ьуз 11е Туг Азп Ьуз ТЬг Е1п Агд 61и Ьуз РНе 15 10 15
А1а <210> 664 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп ДНК-топоизомеразы I Ното зарйепз <400> 664
61и Ьеи Азр 61у С1п Е1и Туг Уа1 7'а 1 Е1и РЬе Азр РЬе Ьеи Е1у Ьуз 15 10 15
Азр Зег 11е Агд 20
- 230 026880 <210> 665 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ДНК-топоизомеразы II бета Ното зарЬепз <400> 665
Шз Его МеЬ Ьеи Рио Азп Туг Ьуз Азп РЬе Ьуз СЬу ТЬи 1Ье СЬп СЬи 15 10 15
Ьеи С1у С1п Азп
<210> 666
<211> 7
<212> РНТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп субъединицы ИРВ1 ДНК-зависимой РНК-полимеразы II Ното зарЬепз
<400> 666
Туи Зеи Рио ТНи Зеи Рио Зеи 1 5
<210> 667
<211> 36
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы 2 ЕЗ-убиквитин-протеин лигазы ΤΡ.ΙΜ9 Ното зартепз
<400> 667
АЬа РЬе Азп Ьуз ТЬи СЬу УаЬ Зег Рио Туг Зеи Ьуз ТЬг Ьеи Уа1 Ьеи 15 10 15
СЬп ТЬи Зеи СЬи СЬу Ьуз АЬа Ьеи СЬп Е1п Туи Рио Зеи СЬи Аид СЬи 20 25 30
Ьеи Аид СЬу 11е 35 <210> 668 <211> 39
- 231 026880 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп энолазы 1 (2-фосфоглицерат дегидратазы) (2-фосфо-Р-глицерат гидролиазы) СапсИРа а1Ысапз <400> 668
С1п А1а А1а Азп Азр Зег Туп А1а А1а О1у Тпр С1у Уа1 МеЬ Уа1 Зеп 15 10 15
Нпз Агд Зег Е1у С1и ТЬг Е1и Азр ТНп РЬе Не А1а Азр Ьеи Зеп Уа1 20 25 30
Б1у Ьеи Апд Зеп Е1у С1п 11е <210> 669 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп варианта энолазы 1 Ното зарпепз <400> 669
Ьуз 11е Нпз А1а Апд 61и 11е РЬе Азр Зеп Апд Е1у Азп Рпо ТЬп Уа1 15 10 15 <210> 670 <211> 21 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ЕМЗР-подобного белка Нехеа ЬпазШепзпз <400> 670
РЬе Рго Ьеи 11е ТЬг Суз Суз Е1у Туп Е1у Е1у Ьуз Туп Азп РЬе Зеп 15 10 15
Уа1 ТЬп А1а Рпо Суз 20 <210> 671 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп энвоплакина Ното зарпепз
- 232 026880 <400> 671
А1а С1у С1ч ТЬг Ьуз Рго Зег Зег Зег Ьеи Зег Не Е1у Зег 11е 11е 15 10 15
Зег Ьуз Зег Рго 20 <210> 672 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп Гад е 1 Гадоругит езси1епЬит <400> 672
А1а Уа1 Уа1 Ьеи Ьуз А1а Е1у Азп Е1и С1у Ьеи Е1и 15 10 <210 673 <211> 3 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп Раз АМА Ното зариепз <400> 673
Суз ’7а1 Рго <210 674 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп белка РБА Ното заргепз <400 674
Зег Агд А1а Ьеи А1а Агд Е1и ’7а1 Азр Ьеи Ьуз Азр Туг С1и Азр СЬп. 15 10 15
СЬп Ьуз
<210> 675
<211> 20
<212> РКТ
- 233 026880 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка РЕВ Ното зариепз <400> 675
А1а Аид Е1у Низ Агд Рио Ьеи Азр Ьуз Ьуз Агд Б1и Е1и А1а Рго Зег 15 10 15
Ьеи Агд Рго АЬа 20 <210> 676 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бета-фибрина Ното зар1епз <400> 676
А1а Азп Ьуз Туг 01п Не Зег Уа1 Азп Ьуз Туг Агд Е1у ТЬг А1а Б1у 15 10 15
Азп А1а Ьеи <210> 677 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп пробелка изоформы альфа альфа-цепи фибриногена Ното зариепз <400> 677
Азр Зег Рго Е1у Зег Е1у Азп А1а Агд Рго Азп Азп Рго Азр Тгр 15 10 15 <210> 673 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-цепи фибриногена Ното зариепз <400> 678
РЬе Ьеи А1а Е1и Е1у Е1у Е1у УаТ Агд Е1у Рго Агд 7а1 Уа1 Е1и Агд
- 234 026880
1 Нгз 5 10 15
<210> 679
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы альфа пробелка альфа- цепи фибриногена
Ното заргепз
<400> 679
Азр ΗΪΞ ΐ С1и С1у ТЬг Ηίε Зег ТЬг Ьуз Агд С1у Нгз А1а Ьуз Зег ,
1 5 10 15
Рго Ь’а! . Агд С1у
20
<210> 680
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бета-цепи фибриногена Ното зарьепз <400> 680
Рго Агд Ьуз С1п Сув Зег Ьув С1и Азр С1у С1у Е1у Тгр Тгр Туг 15 10 15 <210> 681 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СКА_с1 бета-цепи фибриногена Ното зарьепз <400> 681
Азп 01ц С1и С1у РЬе РЬе Зег А1а Агд С1у Нгз Агд Рго Ьеи Азр Ьуз 15 10 15
Ьуз <210> 682 <211> 24
- 235 026880 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СЕА_1 бета-цепи фибриногена Ното зарьепз <400> 682
51и С1и А1а Рго Зег Ьеи Агд Рго А1а Рго Рго Рго Не Зег С1у С1у 15 10 15
61у Туг Агд А1а Агд Рго А1а Ьуз 20 <210> 683 <211> 6 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фибронектина Ното зарьепз <400> 683
Ьеи ТЬг Зег Агд Рго А1а
5 <210> 684 <211> 18 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп филагрина Ното заргепз <400> 684
Азр Зег С1у ΗΪ3 Агд Е1у Туг Зег С1у Зег 61п А1а Зег Азр Азп С1и 15 10 15
С1у ΗΪ3 <210> 685 <211> 8 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп родственного фоллистатину белка 1 Ното зарьепз <400> 685
Ьеи Ьуз РНе Уа1 61и Е1п Азп Б1и
5
- 236 026880
<210> <2 11> <212> <213> 686 10 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка ЕЗ РогкЬеас! Ьох Ното заргеп®
<400> 6Э6
Рго ТЬг Рго А1а Рго С1у Рго С1у Агд Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 687 7 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аутоантигенной декарбоксилазы глутаминовой кислоты САЭ6 5 Ногпо аартепз
<400> 687
А1а Рго А1а Мес 11е Рго Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 688 10 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника гамма-глиадина ТгШсиш аезЫуиш
<400> 688
Ьей Е1п Рго Е1п С1п Рго РЬе Рго С1п Е1п 15 10
<210> <211> <212> <213> 689 21 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз бКиттт ЪЬитт1
<400> 689
А1а Ηί® ТЬг Азр РЬе А1а О1у А1а Е1и А1а А1а Тгр С1у А1а ТЬг Ьей 15 10 15
Азр ТЬг РЬе РЬе Е1у
- 237 026880 <210> 690 <2Ы> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-Ш СЫгопошиз ЬИиттЬ ЬНиттЬ <400> 690
Е1у Уа1 ТНг НЬз Азр С1п Ьеи Азп Азп РНе Агд
10 <210> 691 <211> 23 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΐν СНЬгопопшз ЬЬиттЬ <400> 691
Ьуз АЬа НЬз ТЬг Азр РНе АЬа С1у АЬа Е1и А1а А1а Тгр Е1у АЬа ТНг 15 10 15
Ьеи Азр А1а РЬе РНе Е1у МеЬ 20 <210> 692 <211> 35 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-νΐ СЫгопошиз ЬНшптЬ ЬНиттЬ <400> 692
Не Уа1 Зег РНе Ьеи Зег Е1и Уа1 Не 5ег Ьеи А1а 61у Зег Азр А1а 15 10 15
Азп Ые Рго АЬа 11е Е1п Азп Ьеи АЬа Ьуз ЕЬи Ьеи АЬа ТНг Зег Шз 20 25 30
Ьуз Рго Агд 35 <210> 693
- 238 026880 <2Ы> 35 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп глобина СТТ-УШ СНЬгопотиз ЬНиттЬ ЬНиттЬ <400> 693
11е УаЬ СЬу РНе РНе Зег ЕЬи УаЬ Не СЬу Ьеи 11е СЬу Азп Рго СЬи 15 10 15
Азп Агд Рго АЬа Ьеи Ьуз ТНг Ьеи 11е Азр СЬу Ьеи АЬа Зег Зег НЬз 20 25 30
Ьуз АЬа Агд 35 <210> 694 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основной вакуолярной изоформы глюкан-эндо-1,3-бетаглюкозидазы Неуеа ЬгазЫЬепзЬз <400> 694
АЬа Тгр Ьеи АЬа СЬп РНе УаЬ Ьеи Рго
5 <210> 695 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы Ното зарЬепз <400> 695
РНе Агд СЬи Агд СЬп Зег Зег Ьуз Азп Ьеи Ьеи Зег Суз СЬи Азп Зег 15 10 15
Азр Агд Азр АЬа 20 <210> 696 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 239 026880 <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 1 Ното зартепз <40 0> 696
МеЬ А1а Зег Зет ТЬг Рио Зеи Зеи Зеи А1а ТЬи Зеи Зеи Азп А1а Е1у 15 10 15
А1а Азр Рио Азп 20 <210> 697 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз < 4 0 0> 697
Рго Б1у Зеи Б1у РЬе Тир Зеи РЬе С1у Зег С1и Азр Е1у Зег Е1у Азр 15 10 15
Зег С1и Азп <210> 698 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутаматного рецептора, ионотропного, Ы-метил Г аспартата 2А Ното зартепз <400> 698
Зеи Уа1 Зеи Туи Азр Азр Тир Азр Туи Зеи Ьеи С1и А1а Аид Уа1 15 10 15 <210> 699 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп илутатионпероксидазы-С1 Ното зартепз <400> 699
Азп С1и Н1з Рио Уа1 РЬе А1а Туи Ьеи Ьуз Азр Ьуз Ьеи Рио 1 5 10 <210> 700
- 240 026880 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп субъединицы с большим молекулярным весом РХ5 глютенина ТгШсит аезЫущп <400> 700
А1а Е1п С1у Е1п Е1п Рго Е1у Е1п Е1у Е1п Е1п С1у Е1п Е1п 15 10 <210> 701 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника субъединицы с большим молекулярным весом Г«5 глютенина ТгЫсиш аезЫчит <400> 701
С1п Е1п Рго Е1у С1п
1 5
<210> 702
<211> 5
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника субъединицы с малым молекулярным весом глютенина ТгШсит аезЛз^ит
<400> 702
Е1п Е1п С1п Рго Рго 1 5 <210> 703 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника богатого глицином структурного белка 1,8 клеточной стенки РНазео1из уи1даг1з <400> 703
Е1у Е1у Туг Е1у Азр Е1у Е1у А1а Шз Е1у Е1у С1у Туг С1у Е1у 15 10 15 <210> 704
- 241 026880
<2 11> <212> <213> 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глицинина АгасЫз Ьуродаеа
<400> 704
АЬа Ьеи Зег Агд Ьеи Уа1 Ьеи Агд Агд Азп АЬа Ьеи Агд Агд Рго
1 5 10 15
<210> <2 11> <212> <213> 705 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глицинина С1 СЬусЬпе тах
<400> 705
СЬу АЬа Не УаЬ ТЬг УаЬ Ьуз СЬу СЬу Ьеи Зег 'УаЬ ТЬе
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 706 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глицинина С2 СЬусЬпе тах
<400> 706
АЬа Ьеи Зег Агд Суз ТЬг Ьеи Азп Агд Азп АЬа Ьеи Агд Агд Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 707 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V НоЬсиз ЬапаЬиз
<400> 707
АЬа Азп Уа1 Рго Рго АЬа Азр Ьуз Туг Ьуз ТЬг РЬе СЬи АЬа АЬа
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 708 38 РКТ Искусственная последовательность
- 242 026880 <220>
<2 23> Эпитоп белка Си Ното зарьепз <400> 708
Не Азр А1а Рго Ъуз Рго Ъуз Ъуз Мер Ъуз Ъуз 31и Ъуз С1и Мер Азп 15 10 15
Е1у С1и ТЬг Агд Е1и Ъуз Зег Рго Ъуз Ъеи Ъуз Азп С1у РЬе Рго Нгз 20 25 30
Рго С1и Рго Азр Суз Азп 35 <210> 709 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп члена 0 семейства гистонов Н1 Ното зарпепз <400> 709
Ъуз Е1и 11е Ъуз Ъуз Уа1 А1а ТНг Рго Ъуз Ъуз А1а Зег Ъуз Рго Ъуз 15 10 15
Ъуз <210> 710 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бОкДа белка теплового шока 1 (шаперонина) Ното зарьепз <400> 710
А1а Туг А1а Ъуз Азр Уа1 Ъуз РЬе 61у А1а Азр А1а
10 <210> 711 <211> 6 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп НЗР 90-бета белка теплового шока Ното зар1епз <400> 711
- 243 026880
С1у Ьеи С1и Ьеи Рго Б1и
5 <210> 712 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка 17 группы с высокой подвижностью Ното заргепз <400> 712
Ьуз Ьуз А1а Рго А1а Ьуз Ьуз 61у С1и Ьуз '7а1 Рго Ьуз С1у Ьуз 15 10 15 <210> 713 <211> 22 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка В1 группы с высокой подвижностью Ното зарьепз <400> 713
А1а Ьуз Б1у Ьуз Рго Азр А1а А1а Ьуз Ьуз С1у УаЬ Уа1 Ьуз А1а С1и 15 10 15
Ьуз Зег Ьуз Ьуз Ьуз Ьуз 20 <210> 714 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Ьох 2 группы с высокой подвижностью Ното заргепз <400> 714
РНе С1и Азр Меб А1а Ьуз Зег Азр Ьуз А1а Агд Туг Азр Агд 61и
1 5 10 15
<2 10> <211> <212> <213> 715 43 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цитоплазматической гистидил-тРНК-синтетазы Ното
<400> 715
- 244 026880
АЬа СЬи Аид АЬа А1а Ьеи СЬи СЬи Ьеи Уа1 Ьуз Ьеи СЬп СЬу СЬи Агд 15 10 15
УаЬ Аид СЬу Ьеи Ьуз СЬп СЬп Ьуз АЬа Зег АЬа СЬи Ьеи 11е СЬи СЬи 20 25 30
С1и Уа1 АЬа Ьуз Ьеи Ьеи Ьуз Ьеи Ьуз АЬа СЬп 35 40 <210> 716 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гистона Н1.4 Ното зарЬепз <400> 716
Зег С1и ТЬи АЬа Рго АЬа А1а Рго АЬа АЬа Рио АЬа Рио АЬа СЬи Ьуз <210> 717 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гистона НЬЬ Ното зариепз <400> 717
Ьуз Рио Ьуз АЬа АЬа Ьуз Рио Ьуз Ьуз АЬа АЬа АЬа Ьуз Ьуз Ьуз <210> 718 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гистона Η2Α.Ζ Ното зарЬепз <400> 718
СЬу Ьуз АЬа Ьуз ТЬи Ьуз А1а ЬаЬ Зег Агд Зег СЬп Агд АЬа С1у Ьеи 15 10 15
СЬп РЬе Рго Уа1 20 <210> 719
- 245 026880
<211> <212> <213> 15 РКТ Искусственная последовательность
<220 <223> Эпитоп гистона НЗ Ното зарьепз
<400 719
Ьеи Рго РЬе С1п Агд Ьеи Уа1 Агд Б1и Не А1а Е1п Азр РЬе Ьуз
1 5 10 15
<210 <211> <212> <213> 72 0 10 РКТ Искусственная последовательность
<220 <223> Эпитоп гистон НЗ-подобного центромерного белка А Ното зарьепз
<400 720
Ьуз Рго С1и А1а Рго Агд Агд Агд Еег Рго
1 5 10
<210 <211> <212> <213> 721 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-27 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното заргепз
<400 721
Ьуз АЬа Ьуз АЬа Е1п ТНг Азр Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 722 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-В27 Ното заргепз
<400 722
АЬа Ьуз АЬа Б1п ТНг Азр Агд Е1и Азр Ьеи Агд ТНг Ьеи Ьеи Агд Туг 15 10 15 <210> 723 <211> 20 <212> РКТ
- 246 026880 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НЬА-РКЗ Ното зарйепз <400> 723
Агд Рго Азр А1а Е1и Туг Тгр Азп Зег Б1п Ьуз Азр Ьеи 10 Ьеи 61и 61п 15
1 5
Ьуз Агд ι 61у Агд
20
<210> 724
<211> 15
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп НМЕ-17 Ното зар1епз
<400> 724
Азр С1у ' Ьуз А1а Ьуз 1/а1 Ьуз Азр Е1и Рго С1п Агд Агд Зег А1а
1 5 10 15
<210> 725
<211> 13
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка ΗΗΚΝΡΑ2Β1 Ното зарьепз
<400> 725
Е1и ТЬг ТЬг С1и О1и Зег Ьеи Агд Азп Туг Туг Е1и С1п
1 5 10
<210> 726
<211> 35
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп гипотетического белка Ното зараепз
<400> 726
А1а Азп С1ц Азр А1а А1а Е1п С1у 11е А1а Азп Тгр Азр А1а Уа1 С1п
1 5 10 15
Азр 11е А1а Азп С1и Азр С1у РЬе Низ Е1у 11е Азр 11е С1и Азр А1а
20 25 30
- 247 026880
А1а С1п С1у <210> 727 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гипотетического белка Огуоа заЫча группы ЦаропЬса <400> 727
А1а РНе Азп Нгз РНе С1у 11е С1п Ьеи Уа1 С1п Агд
5 10 <210> 728 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп С-области альфа-1 цепи 1д Ното заргепз <400 728
Рго Уа1 Рго Зег ТЬг Рго Рго ТНг Рго Зег Рго Зег ТНг Рго Рго ТНг 15 10 15
Рго Зег Рго Зег 20 <210 729 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп С-области гамма-1 цепи 1д Ното заргепз <400 729
Ьуз РНе Азп Тгр Туг Уз 1 Азр <210 730 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп С-области гамма-3 цепи Тд Нолю заргепз <400> 730
- 248 026880
Азр С1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг 1 5 <210> 731 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ν-ш области (АКТ) тяжелой цепи 1д Ното зарпепз <400> 731
Суз Зег Уа1 МеЬ Нпз Е1и С1у
5 <210> 732 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ν-ΙΙ области МЕС лямбда-цепи 1д Ното зарпепз <400> 732
Зег Е1у Ьеи Е1п А1а Е1и Азр 61и А1а Азр Туг Туг Суз Зег Зеп Туг 15 10 15 <210> 733 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ν-области Ь-цепи 1д Ното зарпепз <400> 733
А1а Рго Зег Уа1 ТЬг Ьеи РЬе
5 <210> 734 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тяжелой цепи иммуноглобулина Ното зарпепз <400> 734
Азр Ьуз Зег Агд Тгр С1п Е1и
5
- 249 026880 <210> 735 <211> 16 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп легкой цепи иммуноглобулина Ното зарьепз <400> 735
Ьуз А1а ТЬг Ьеи Уа1 Суз Ьеи Не Зег Азр РНе Туг Рго Е1у А1а Уа1
1 5 10 15
<210> 736
<211> 7
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп вариабельной области легкой Нота заргепз цепи иммуноглобулина
<400> 736
А1а С1у С1и Ьуз Уа1 ТНг Меб
1 5
<210> 737
<211> 3
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зариепз <400> 737
ТНг Зег Не <210> 738 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интегрина альфа-6 Ното зариепз <400> 738
Ьеи Ьуз Агд Азр Меб Ьуз Зег А1а Низ Ьеи Ьеи Рго СЬи Низ 15 10 <210> 739 <211> 18
- 250 026880 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника интегрина бета-3 Ното зарьепз <400> 739
Суз А1а Рго С1и Зег 11е С1и РЬе Рго Уа1 Зег С1и А1а Агд Уа1 Ьеи 15 10 15
Е1и Азр <210> 740 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интерферона альфа 2 Ното зарьепз <400> 740
Суз Азр Ьеи Рго С1п ТЬг Шз Зег Ьеи Е1у Зег Агд Агд ТНг 15 10 <210> 741 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интерферона альфа А Ното зарьепз <400> 741
С1и Азр Зег 11е Ьеи А1а УаЬ Агд Ьуз Туг РЬе С1п Агд 11е 15 10 <210> 742 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника интерферона бета Ното заргепз <400> 742
Ηίε Ьеи Ьуз Агд Туг Туг С1у Агд 11е Ьеи Нтз Туг
5 10 <210> 743 <211> 14
- 251 026880 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интерферона-альфа 2 Ното зартепз <400> 743
Ьеи МеЬ Ьеи Ьеи А1а С1п МеЬ Агд Агд Не Зег Ьеи РЬе Зег 15 10 <210> 744 <211> 37 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника островкового амилоидного
полипептида Ното зартепз
<400> 744
МеЬ С1у 11е Ьеи Ьуз Ьеи С1п Уа1 РЬе Ьеи 11е Уа1 Ьеи Зеи Уа1 А1а
1 5 10 15
Ьеи Азп Н1з Ьеи Ьуз А1а ТЬи Рио Не С1и Зеи Низ Уа1 С1и Ьуз
20 25 30
Агд Ьуз Суз Азп ТЬг 35 <210> 745 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника каппа-казеина Воз Ьаигиз <400> 745
А1а Ьуз Туг Т1е Рго 11е 61п Туи 7а1 Ьеи Зеи Аид Туи Рио 15 10 <210> 746 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп антигена Ки Ното зартепз <400> 746
Аид 61у Азр 61у Рио РЬе Аид Ьеи С1у С1у
- 252 026880
5 10 <210> 747 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп лейкотриенового В4 рецептора 2 Ното зарЬепз <400> 747
СЬу Агд СЬу Азп СЬу Азр Рго СЬу СЬу СЬу Мер СЬи Ьуз Азр СЬу 15 10 15 <210> 748 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гистона Н1е печени Нота зарЬепз <400> 748
11е Ьуз Ьуз УаЬ АЬа ТНг Рго Ьуз Ьуз АЬа Зег Рго Ьуз Ьуз 15 10 <210> 749 <211> 23 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп волчаночного белка Ьа Ното зарЬепз <400> 749
АЬа СЬп Рго СЬу Зег СЬу Ьуз СЬу Ьуз УаЬ СЬп РЬе СЬп СЬу Ьуз Ьуз 15 10 15
ТНг Ьуз РНе АЬа Зег Азр Азр 20 <210> 750 <211> 30 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника белка гена активации лимфоцитов-3 Ното зарЬепз <400> 750
СЬу Рго Рго АЬа АЬа АЬа Рго СЬу НЬз Рго Ьеи АЬа Рго СЬу Рго НЬз
- 253 026880
10 15
Рго АЬа АЬа Рго 5ег 5ег Тгр С1у Рго Агд Рго Агд Агд Туг 20 25 30
<210> 751
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп мускаринового холинергического рецептора тЗ Ното зарЬепз
<400> 751
С1и Рго ТЬг Не ТЬг РЬе С1у ТЬи А1а 11е 1 5 10
<210> 752
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АН а 1 А1Ьегпаи1а аЫегпаЬа
<400> 752
А1а Азр Рго УаЬ ТЬг ТЬг СЬи СЬу Азр Туи УаЬ УаЬ Ьуз Не Зег Е1и 15 10 15
РЬе Туи СЬу Аид 20 <210> 753 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<2 23> Эпитоп главного аллергена Αηί з 1 АпизакЬз зишрЬех <400> 753
Суз Ьуз МеЬ Рио Азр Аид СЬу АЬа Суз АЬа Ьеи СЬу Ьуз Ьуз Рио 15 10 15 <210> 754 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 254 026880
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Азр £ 1 АзрегдШиз ЬитЬдаГиз
<400> 754
Ьеи Азп Рго Ьуз ТНг Азп Ьуз Тгр СЬи Азр Ьуз Агд Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 755 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Азр £ 2 АзрегдШиз ЬитЬдаГиз
<400> 755
А1а НЬз Не Ьеи Агд Тгр СЬу Азп СЬи Зег
1 5 10
<210> <2 11> <212> <213> 756 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена бета-лактоглобулина Воз Гаигиз
<400> 756
Ьеи СЬп Ьуз Тгр СЬи Азп Азр СЬи Суз АЬа СЬп Ьуз Ьуз 1Ье 11е АЬа 15 10 15
С1и Ьуз ТНг Ьуз 20
<210> <211> <212> <213> 757 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз сагиз
<400> 757
Азр АЬа Ьуз МеГ ТНг С1и С1и Азр Ьуз СЬи Азп А1а Ьеи Зег
1 5 10
<21 □> <211> <212> 758 14 РКТ
- 255 026880 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 2 главного аллергена I ГеИз саРиз <400> 758
Е1и Рго С1и Агд ТЬг А1а Мер Ьуз Ьуз 11е 51п Азр Суз Туг 15 10 <210> 759 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеЫз саРиз <400> 759
Ъеи Ъеи Азр Ьуз 11е Туг ТЬг Зег Рго Ьеи Суз
10 <210> 760 <211> 29 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Тиг с1-ТигЬо согпириз ТигЬо согпириз <400> 760
- 256 026880
25 <210> 762 <2Ы> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηβν Ь 5 Ηβνβΐ ЬгазЫЬепзЬз <400> 762
АЬа Рго Рго АЬа Зег ЕЬи СЬп ЕЬи ТНг
5
<210> 765 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 257 026880 <223> Эпитоп главного аллергена Веб ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репйи1а <400> 765
Азр Е1у Азр Азп Ьей РЬе Рго Ьуз Уа1 А1а
1 5 10
<210> 766
<211> 11
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы
СЬатаесураггз оЫиза
<400> 766
Тгр Агд Зег ТЬг Е1п Азр Зег РЬе Азп Азп С1у 1 5 10 <210> 767 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1 пыльцы Согу1из ауеИапа <400> 767
Туг 7а1 Ьей Азр Е1у Азр Ьуз Ьеп Ьей Рго Ьуз Уа1 А1а Рго С1п А1а 15 10 15
Ьей <210> 768 <211 > 27 <212> РВТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Ηοΐ 1 1 пыльцы Но1сиз 1апаЬиз <400> 768
А1а Ьуз Зег ТЬг Тгр Туг С1у Ьуз Рго ТЬг С1у А1а 61у Рго Ьуз Азр 15 10 15
Азп 51у С1у А1а Суз 61у Туг Ьуз Азр Уа1 Азр 20 25
- 258 026880
<210> <211> <212> <213> 769 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена СГип а 1 пыльцы ^п±реги5 азпе1
<400> 769
А1а РНе Азп Е1п РЬе Е1у Рго Азп А1а Е1у Е1п Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 770 34 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена О1е е 1 пыльцы 01еа еигораеа
<400> 770
Зег С1у Агд Ьуз Азр Суз Азп С1и Не Рго ТЬг Е1и С1у Тгр Уа1 Ьуз 15 10 15
Рго Зег Ьеи Ьуз РЬе 11е Ьеи Азп ТЬг Уа1 Азп Е1у ТНг ТЬг Агд ТЬг 20 25 30
Уа1 Азп
<210> <211> <212> <213> 771 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп пга1 ά 3 Ма1иа х 0.отезС1са
<400> 771
Агд ТЬг ТЬг АЬа Азр Агд Е1п ТЬг А1а
1 5
<210> <211> <212> <213> 772 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка МБР Ното зар1епз
<400> 772
- 259 026880
С1и Азп Рго Уа1 Уа1 Ηί® РЬе РЬе Ьуз Азп Не ’7а1 ТЬг Рго Агд 15 10 15 <210> 773 <211> 30 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформа СКА_а рецептора 1 меланин
концентрирующего гормона Ното заргепз
<400> 773
А1а Б1и Нгз А1а Зег Агд Мек Зег ’7а1 Ьеи Агд А1а Ьуз Рго Мек Зег
1 5 10 15
Азп Зег С1п Агд Ьеи Ьеи Ьеи Ьеи Зег Рго Е1у Зег Рго Рго
20 25 30
<210> 774 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника белка Рте1 17 меланоцитов Ното заргепз <400> 774
С1п \7а1 Рго ТЬг ТЬг 61и Уа1 Уа1 С1у ТЬг ТЬг Рго 61у С1п А1а Рго 15 10 15 <210> 775 <211> 6 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НЬА-ЭКВ1 МНС класса II Нота заргепз <400> 775
С1и С1п Агд Агд А1а А1а
5 <210> 776 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НЬА-РК1-бета МНС Ното заргепз
- 260 026880 <400> 776
Агд Рго Азр А1а С1и Туг Тгр Азп Зег С1п Ьуз Азр Ьеи Ьеи 61и С1п 15 10 15
Агд Агд А1а А1а <210> 777 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп клещевого аллергена В1о £ 5 В1отЬа ЫорйсаНз <400> 777
Е1и С1и А1а С1п ТНг Ьеи Зег Ьуз Не Ьеи Ьеи Ьуз Азр Ьеи Ьуз С1и 15 10 15 <210> 778 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Эег £ 2 ОегтаЬорЬадогбез ТагЬпае <400> 778
Азр Рго Суз 11е 11е
5 <210> 779 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Эег р 2 ОегтаЬорЬадоЬйез рЬегопуззгпиз <400> 779
Азр С1п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз А1а Азп НЬз С1и 11е Ьуз Ьуз 15 10 15 <210> 780 <211> 33 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 261 026880
<210> 782 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп мускаринового ацетилхолинового рецептора М1 Ното зарпепз <400> 782
С1п Туг Ьеи Уа1 С1у Б1и Агд ТЬп Уа1 Ьеи А1а С1у С1п Суз Туп Не 15 10 15
С1п РЬе Ьеи Зег С1п 20 <210> 783 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зарпепз
- 262 026880 <400> 783
Азр Зег Туг ТЬг Ьеи ТЬг Б1и С1и Ьеи А1а Туг А1а С1и Не Агд Уа1 15 10 15
Ьуз <210> 784 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основного белка миелина Ното заргепз <400> 784
11е Уа1 ТЬг Рго Агд ТЬг Рго Рго Рго Зег С1п С1у Ьуз 1 5 10 <210> 785 <211> 26 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миелин-олигодендроцит-гликопротеина Ното зариепз <400> 785
А1а Ьеи Уа1 51у Азр Е1и Уа1 61и Ьеи Рго Суз Агд 11е Зег Рго С1у 15 10 15
Ьуз Азп А1а ТЬг С1у Меб С1и Ьеи <31у Тгр 20 25 <210> 786 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы альфа 6 предшественника миелин олигодендроцит-гликопротеина Ното зартепз <400> 786
Н1з Агд ТЬг РЬе С1и
5 <210> 787 <211> 5 <212> РКТ
- 263 026880 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното зартепз <400> 787
А1а Азр А1а Агд МеЬ
5 <210> 788 <211> 21 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зартепз <400> 788
С1у Нтз Тгр 61у А1а Тгр МеЬ Рго Зег Зег Не Зег А1а РЬе 61и С1у 15 10 15
ТЬг Суз \7а1 Зег 11е 20
<210> <211> <212> <213> 789 26 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-олигодендроцитгликопротеина Ното зартепз
<400> 789
С1у Е1п РЬе Агд Уа1 11е С1у Рго Агд Н2з Рго 11е Агд А1а Ьеи Уа1 15 10 15
С1у Азр С1и Уа1 С1и Ьеи Рго Суз Агд 11е 20 25 <210> 790 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника миелобластина Ното зартепз <400> 790
А1а Низ Агд Рго Рго Зег Рго А1а
- 264 026880 <210> 791 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миелопероксидазы Ното зарЬепз <400> 791
СЬу Йег АЬа Йег Рго МеЬ СЬи Ьеи Ьеи Зег 1 5 10 <210> 792 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миозина-11 Ното зарЬепз <400> 792
АЬа Ьеи Ьуз ТНг С1и Ьеи СЬи Азр ТНг Ьеи Азр Зег ТНг АЬа ТНг СЬп 15 10 15
СЬп СЬи Ьеи Агд 20 <210> 793 <211> 3 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тяжелого полипептида нейрофиламента (ΝΓ-Η) (триплетногой Н белка нейрофиламента) (200 кДа белка нейрофиламента) Нота зарЬепз <400> 793
АЬа Ьуз Зег Рго С1и Ьуз АЬа Ьуз
5 <210> 794 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа субъединицы никотинового ацетилхолинового рецептора|альфа субъединицы АСНК Ното зарЬепз
- 265 026880 <400> 794
С1и Уа1 Азп Е1п Не Уа1 ТНг ТНг Азп Уа1 Агд Ьеи Ьуз С1п С1п Тгр 15 10 15 <210> 795 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп негистонного хромосомального белка НМС-17 Ното заргепз <400> 795
Уа1 Ьуз Азр Е1и Рго С1п Агд Агд Зег А1а
5 10 <210> 796 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз агтепгаса <400> 796
Уа1 Азп Рго Азп Азп А1а А1а А1а Ьеи
1 5
<210> 797
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1
(ЬТР 1) (главного аллергена Рги аг 3) Ргипиз агтепгаса
<400> 797
Ьеи А1а Агд ТНг ТНг Рго Азр Агд Агд ТЬг А1а Суз Азп Суз Ьеи
1 5 10 15
<210> 796
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 (ЬТР 1) (главного аллергена Рги <3 3) Ргипиз ДотезЫса
- 266 026880 <400> 798
Ьеи А1а Агд ТЬг ТЬг А1а Азр Агд Агд А1а А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз 15 10 15
Е1п Ьеи <210> 799 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника неспецифического липидтранспортирующего белка (ЬТР) (аллергена Ма1 ά 3) Ма1из х йошезЫса <400> 799
А1а Азр Агд С1п ТЬг А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз Азп Ьеи А1а Е1у 15 10 15 <210> 800 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп субъединицы ΝΕ2 рецептора ΝΚΕΑ Ното заргепз <400> 800
Азр Тгр С1и Туг Зег Уа1 Тгр Ьеи Зег Азп
10 <210> 801 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 ядерного аутоантигена Зр-100 Ното заргепз <400> 801
С1и Уа1 РЬе 11е Зег А1а Рго Агд
5 <210> 802 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 267 026880 <223> Эпитоп белка 01е е 1 01еа еигораеа <400> 802
Е1и Азр Уа1 Рго Е1п Рго Рго Уа1 8ег С1п РНе Ыз 1 5 10 <210> 803 <211> 25 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка О1е е 1.0102 01еа еигораеа <400> 803
С1и Авр Уа1 Рго С1п Рго Рго ν&1 Зег 61п РНе Нгз Не С1п Е1у С1п 15 10 15
Уа1 Туг Суз Азр ТНг Суз Агд А1а С1у 20 25 <210> 804 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп запасного белка омега-глиадина Тгд.Ысит аезЫуит <400> 804
С1п Е1п Рго С1п С1п Зег РЬе Рго С1п Е1п
10 <210> 805 <211> 7 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп омега-5 глиадина ТгШсит аезЫуит <400> 805
С1п С1п РЬе Н±з С1п Е1п С1п
5 <210> 806 <211> 35 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 268 026880 <223> Эпитоп предшественника оризина АзрегдШиз ЬитЬдаГиз <400> 806
АЬа Зег Азп ТНг Зег Рго АЬа Зег АЬа Рго Азп АЬа Ьеи ТЬг УаЬ АЬа 15 10 15
АЬа 11е Азп Ьуз Зег Азп АЬа Агд АЬа Зег РНе Зег Азп Туг СЬу Зег 20 25 30
УаЬ УаЬ Азр <210> 807 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из <400> 807
Суз РЬе Азр УаЬ РНе Ьуз ЕЬи Ьеи Ьуз
5 <210> 808 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп овомукоида СаЫиз даЫиз <400> 808
Суз Азп РНе Суз Азп АЬа УаЬ УаЬ ЕЬи Зег 15 10 <210> 809 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида СаЫиз даЫиз <400> 809
АЬа СЬи УаЬ Азр Суз Зег Агд РНе Рго Азп АЬа ТНг Азр Ьуз 1 5 10 <210> 810 <211> 10
- 269 026880
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Вероятный эпитоп предшественника тиоловой протеазы Р34 61ус1пе тах
<400> 310
А1а Зег Тгр Азр Тгр Агд Ьуз Ьуз 61у ’7а1
1 5 10
<210> <211 > <212> <213> 311 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Вероятный эпитоп предшественника тиоловой протеазы Р34; С1у ш 1 С1усЬпе тах
<40 0> 811
Рго 61п С1и РЬе Зег Ьуз Ьуз ТЬг Туг 61п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 812 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аутоантигена р70 Ното зартепз
<400> 812
С1и А1а Ьеи ТЬг Ьуз Низ РЬе Б1п Азр
1 5
<210> <211> <212> <213> 813 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка ΡΑΡΙ-Η Ното зарьепз
< 4 0 0 > 813
Ьуз А1а А1а Зег С1у Зег ТЬи Е1у Азр 61п Ьуз Уа1 Е1п Т1е Зег Туг 15 10 15
Туг С1у Рго Ьуз 20
- 270 026880 <210 814 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп Рат ] РагЬеГагга )ийаЬса <400 814
С1у ТЬг Зег Зег Суз Агд Ьеи Уа1 Рго 1 5
<210 817 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп парвальбумин-подобного белка 1 За1то за1аг <400> 817
- 271 026880
А1а Азр 11е Ьуз ТЬг А1а Ьеи С1и А1а Агд Ьуз А1а А1а Азр ТЬг 15 10 15
<210> 818
<211 > 12
<212> РР.Т
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника связанного с патогенезом белка Диптрегие азЬе±
<400> 818
А1а Азр Не Азп А1а Уа1 Суз Рго Зег Б1и Ьеи Ьуз 15 10 <210> 819 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп пектатлиазы ШсоИапа ЬаЬасит <400> 819
А1а Туг Азп Н1з РЬе С1у Ьуз Агд Ьеи Азр 51п Агд 15 10 <210> 820 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп пектатлиазы 2 группы ААА Миза аситьпаЬа <400> 820
А1а РЬе Азп Нпз РЬе Е1у С1и Б1у Ьеи 11е Е1п Агд 15 10 <210> 821 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Реп а 1 РапТапЬерепаеиз агЬесиз <400> 821
А1а Азп 11е С1п Ьеи 'Ы С1и Ьуз Азр Ьуз А1а Ьеи Зег Азп А1а
10 15
- 272 026880 <210> 822 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<22 3> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена
Рег ρ 1 фекалий клеща) (аллергена Ьеи ρ I) ЬегтаЮрНадоибез рЬепопуззЬпиз <400> 822
А1а Агд 61и С1п Зег Суз Агд Агд Рго Азп А1а С1п Агд РНе Е1у 11е 15 10 15
Зег Азп Туг Суз Е1п 11е Туг Рго Рго Азп Уа1 Азп Ьуз 11е Агд СЬи 20 25 30
А1а Ьеи АЬа С1п ТНг Шз Зег АЬа 11е АЬа УаЬ 35 40 <210> 823 <211> 3 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка перицентриолярного вещества 1 Ното зарЬепз <400> 823
Ьуз Азр Суз <210> 824 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп периплакина Ното зарЬепз <400> 824
Не Н2з Азр Агд Ьуз Зег СЬу Ьуз Ьуз РНе Зег 11е СЬи Е1и АЬа Ьеи 15 10 15
61п Зеи С1у Аид 20 <210> 825 <211> 45 <212> РЕТ
- 273 026880 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 АрЬз шеШТега <400> 825
Ьеи Не Азр ТЬг Ьуз Суз Туг Ьуз Ьеи Е1и Нгз Рго Уа1 ТНг Е1у Суз
Е1у С1и Агд ТНг Е1и Е1у Агд Суз Ьеи Шз Туг ТНг Уа1 Азр Ьуз Зег 20 25 30
Ьуз Рго Ьуз 7а1 Туг 61п Тгр РНе Азр Ьеи Агд Ьуз Туг 35 40 45 <210> 826 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пилосулина-1 (главного аллергена Муг ρ 1) (Муг ρ I) Мугтес1а рНози1а <400> 826
Ьуз С1и А1а 11е Рго МеЬ А1а Уа1 Е1и МеЬ А1а Ьуз Зег Е1п <210> 827 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника ингибитора протеазы С1 плазмы Ното заргепз <400> 827
А1а Зег А1а 11е Зег 17а1 А1а Агд 1 5 <210> 828 <211> 6 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гликопротеина Ша тромбоцитов Ното заргепз <400> 828
Агд А1а Агд А1а Ьуз Тгр
- 274 026880
1 5
<210> 829
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы СКА_Ь белка, содержащего плексиновый домен 1, Ното зарЬепз
<400> 829
Азп Суз Зег Тгр Суз НЬз νβΐ Ьеи СЬп Агд Суз Зег 15 10 <210> 830 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ЮОкДа ядерного белка РМ/Зс1 Ното зарЬепз <400> 830
Суз 11е АЬа АЬа Ьуз Ьуз Ые Ьуз СЬп Зег УаЬ СЬу Азп Ьуз Зег 15 10 15 <210> 831 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полкальцина ВеЬ ν 4 ВеЬиЬа репйиЬа <400> 831
РНе СЬу Агд АЬа Азп Агд СЬу Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 832 36 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полкальцина РЬ1 р 7 (кальций-связывающего аллергена РН1 р 7 пыльцы) (Р7) РЫеит ргаЬепзе
<400> 832
АЬа Азр Азр МеЬ СЬи Агд ЬЬе РЬе Ьуз Аид РНе Азр ТНг Азп СЬу Азр 15 10 15
- 275 026880
С1у Ьуз Не Зег Ьей Зег Е1и Ьей ТЬг Азр А1а Ьей Агд ТЬг Ьей С1у 20 25 30
Зег ТЬг Зег А1а 35 <210> 833 <211> 25 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоПит регеппе <400> 833
Е1и С1у Е1у ТЬг Ьуз Зег Е1и Уа1 61и Азр Уа1 11е Рго 61ц 61у Тгр 15 10 15
Ьуз А1а Азр ТЬг Зег Туг Зег А1а Ьуз 20 25 <210> 834 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 1.4 пыльцы АтЬгозга агГетгзНЬоНа <400> 834
А1а РЬе Азп Ьуз РЬе ТЬг Азр Азп Уа1 Азр 61п Агд
1 5 10
<210> 835
<211> 8
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника аг£ет15±±£о11а аллергена АтЬ а 2 пыльцы АтЬгоз1а
<400> 835
Меб Рго Агд Суз Агд РЬе 61у РЬе
5 <210> 836 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 276 026880 <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозга агЬетЬзНТоНа уаг еЬаЬЬог <400> 836
Суз Азр Не Ьуз Азр Рго Не Агд Ьеи С1и Рго СЬу С1у Рго Азр 15 10 15 <210> 837 <211> 31 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена <400> 837 Веь ν 1 пыльцы ВеЬиЬа репдиЬа
Ьуз АЬа С1и СЬп УаЬ Ьуз АЬа Зег Ьуз С1и МеЬ С1у СЬи ТЬг Ьеи Ьеи
1 5 ЬО Ь5
Агд АЬа 37аЬ СЬи Зег Туг Ьеи Ьеи АЬа Нгз Зег Азр АЬа Туг Азп
20 25 30
<2Ь0> 838 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргаЬепзьз <400> 838
А1а А1а Азп Ьуз Туг Ьуз ТЬг РЬе 37а1 А1а ТЬг РЬе СЬу АЬа АЬа Зег 15 10 15
Азп Ьуз А1а РЬе 20 <2Ь0> 839 <211> 25 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена ЬоЬ р 2-А пыльцы (Ьо1 ρ ΙΙ-Α) ЬоЬЬит регеппе <400> 839
СЬи Ьуз СЬу МеЬ Агд Азп Ь’аЬ РЬе Азр Азр Уа1 Уа1 Рго АЬа Азр РЬе 15 10 15
- 277 026880
Ьуз Уа1 Е1у ТНг ТНг Туг Ьуз Рго С1ц 20 25 <210> 840 <211> 27 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьо1 ρ 3 пыльцы (Ьо1 ρ 111} ЬоНит регеппе
<400> 840
Ьуз 61у С1у МеЬ Ьуз Азп Уа1 РНе Азр 61и Уа1 Не Рго ТНг А1а РНе
1 5 10 15
ТЬг Уа1 С1у Ьуз ТНг Туг ТНг Рго С1ц Туг Азп
20 25
<210> 841 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р УА пыльцы ЬоНит регеппе <400> 841
А1а А1а С1и Е1у А1а ТНг Рго С1и А1а Ьуз Туг Азр
10 <210> 842 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РН1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаьепзе <400> 842
А1а Рго Туг НЬз РЬе Азр Ьеи Зег С1у НЬз А1а РНе 61у А1а МеЬ 15 10 15 <210> 843 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 278 026880 <22 3> Эпитоп аллергена РЬ1 р 11 пыльцы 2еа тауз <400> 843
Агд Азр Агд А1а Агд Уа1 Рго Ьеи
5 <210> 844 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р1 пыльцы РЫешп ргакепзе <400> 844
Не Рго Ьуз Уа1 Рго Рго 61у Рго Азп 11е ТЬг А1а
1 5 10
<210> 845
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы даропгса Сгуркотегпа
<400> 845
Б1у С1п Суз Ьуз Тгр Уа1 Азп С1у Агд С1и Не Суз Азп Азр Агд
1 5 10 15
Агд Рго ТЬг А1а
20
<210> 846
<211> 30
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп неспецифического липидтранспортирующего белка РаггеЬагга ]ийа1са <400> 846
Е1п С1и ТЬг Суз Е1у ТЬг МеЬ Уа1 Агд А1а Ьеи Мер Рго Суз Ьеи Рго 15 10 15
РЬе Уа1 Е1п Е1у Ьуз Е1и Ьуз Е1и Рго 5ег Ьуз С1у Суз Суз 20 25 30
- 279 026880
<210> 847
<211> 10
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вероятный эпитоп неспецифического липидтранспортирующего белка 2 Раг1ебаг1а ]ис!а1са
<400> 847
А1а С1и Уа1 Рго Ьуз Ьуз Суз Азр Не Ьуз 15 10
<210> 848
<211> 30
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вероятный эпитоп предшественника неспецифического липидтранспортируюшего белка 2 РагЬебагиа дибаиса
<400> 848
С1и А1а Суз С1у Ьуз Уа1 Уа1 С1п Азр Не Меб Рго Суз Ьеи Шз РНе 15 10 15
Уа1 Ьуз Б1у С1и Б1и Ьуз Б1и Рго Зег Ьуз С1и Суз Суз Зег 20 25 30 <210> 849 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп пектатлиазы Р59 Зо1апит 1усорегзйсит <400> 849
А1а РНе Азп Шз РЬе С1у Ьуз Агд Ьеи Не С1п Агд 15 10 <210> 850 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилаггрина Ното зарЬепз <400> 850
С1у С1у С1п С1у Зег Агд Низ С1п С1п А1а Агд 1 5 10
- 280 026880 <210> 851 <2Ы> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилина СиситЬз теЬо <400> 851
АЬа РНе Агд Ьеи СЬи СЬи Ые АЬа АЬа Ые 1 5 10 <210 852 <211> 56 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп профилина-1 С1усЬпе тах <400> 852
Тгр АЬа ЕЬп Зег ТНг Азр РНе Рго ЕЬп РНе Ьуз Рго СЬи ЕЬи ТЬе ТНг
АЬа Ые МеЬ Азп Азр РЬе Азп СЬи Рго СЬу Зег Ьеи АЬа Рго ТНг ЕЬу 20 25 30
Ьеи Туг Ьеи СЬу ЕЬу ТЬг Ьуз Туг МеЬ УаЬ Ые ЕЬп СЬу ЕЬи Рго ЕЬу 35 40 45
АЬа УаЬ Ые Агд ЕЬу Ьуз Ьуз СЬу 50 55 <210 853 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп предшественника прогевеина Неуеа ЬгазЫЬепзЬз <400> 853
ЕЬи СЬп Суз СЬу Агд СЬп АЬа СЬу ЕЬу Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи 15 10 15
Суз Суз Зег СЬп Тгр ЕЬу Тгр Суз СЬу Зег ТНг Азр ЕЬи Туг Суз Зег 20 25 30
- 281 026880
Рго Азр Нтз Азп Суз Е1п Зег Азп Суз Ьуз Азр 35 40 <210> 854 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ядерного антигена пролиферирующих клеток Ното зартепз <400> 854
Ьеи Ьуз Туг Туг Ьеи А1а Рго Ьуз Не С1и Азр Е1и С1и Е1у Зег 15 10 15 <210> 855 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп богатого пролином трансмембранного белка 2 Ното зартепз <400> 855
Нтз Зег 61и А1а СЬи ТЬг 61у Рго Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 856 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы СКА_а субъединицы 3 активатора протеасомы (просомы, мультикаталитической протеазы) (РА28 гамма; Κι) Ното зартепз
<400> 856
Ьеи Азр Е1у Рго ТЬг Туг Ьуз Агд Агд Ьеи Азр ЕЬи Суз ЕЬи Е1и
1 5 10 15
<210> <211 > <212> <213> 857 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аутоантигена, подобного белковой Ното зартепз тирозин-фосфатазе
<400> 857
- 282 026880
Е1у А1а Шз С1у Азр ТНг ТНг Рго С1и Туг С1п Азр Ьеи 1 5 10 <210> 858 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп протеин-аргинин деиминазы типа-4 Ното зарьепз <400> 858
А1а РЬе РЬе Рго Азп Ме! Уа1 Азп Ме! Ьеи Уа1 Ьеи Е1у Ьуз Ηί3 Ьеи 15 10 15
Е1у 11е Рго Ьуз 20 <210> 859 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп протеиназы 3 Ното зарьепз <400> 859
Суз А1а ТЬг Агд Ьеи РЬе Рго Азр РЬе РЬе ТЬг Агд 7а1 А1а Ьеи 15 10 15 <210> 860 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп рги ρ 1 Ргипиз регзьса <400> 860
Е1у Ьуз Суз Е1у Уа1 Зег 11е Рго Туг Ьуз 15 10 <210> 861 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прунина 1 Ргипиз άυΐοίβ <400> 861
- 283 026880
Е1и Е1и Зег С1п Е1п Зег Зег 61п С1п Е1у Агд С1п Е1п С1и Е1п
10 15 <210> 862 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прунина 2 Ргипиз !1и1с1з <400> 862
Азр Зег С1п Рго С1п С1п РЬе Е1п Е1п С1п Е1п Е1п Е1п Е1п С1п
10 15
<210> 863
<211> 11
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Предполагаемый эпитоп аллергена Сир а 1 Незрегосураггз агьсопл-са
<400> 863
Тгр Агд РЬе ТЬг Агд Азр А1а РЬе ТЬг Азп Е1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 864 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Предполагаемый эпитоп родственной ΗΤΙ,ν-1 эндогенной последовательности (р2 5) Ното заргепз
<400> 864
Рго ТЬг Агд А1а Рго Зег 61у Рго Агд Рго Рго 15 10 <210> 865 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Предполагаемый эпитоп белка 1, подобного полипептиду Е малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зарьепз <400> 865
- 284 026880
Θΐυ Не Шз Зег Ьуз ТНг Ьуз Зеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 866 18 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника рецепторной тирозин-протеинкиназы егЬВ-2 Ното зариепз
<400> 866
Рго Е1и Зег РНе Азр С1у Азр Рго А1а Зег Азп ТНг А1а Рго Ьеи С1п 15 10 15
Рго 61и
<210> <211> <212> <213> 867 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зар1епз
<400> 867
Ьуз Е1и Агд Ьеи А1а А1а Ьеи Е1у Рго Б1и Б1у А1а Шз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 868 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи рексмбинатного 1дС2 Ното зартепз
<400> 868
Е1и Рио С1п Уа1 Уа1 ТЬи Ьеи Рго Рго Зег Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 869 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 32 кДа субъединицы репликационного белка А Ното зарьепз
- 285 026880 <400> 869
Агд Зег РЬе Е1п Азп Ьуз Ьуз 5ег Ьеи \7а1 А1а РЬе Ьуз 11е МеЬ Рго 15 10 15
Ьеи Е1и Азр МеЬ 20
<210> 870
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз £ит1даЬиз
<400> 870
РЬе Рго ТЬг РЬе Рго Азр Е1у Нпз Азр Туг 15 10 <210> 871 <211> 23 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп рибосомального белка Ь7 Ното зарпепз <400> 871
С1и Ьеи Ьуз Не Ьуз Агд Ьеи Агд Ьуз Ьуз РЬе А1а С1п Ьуз МеЬ Ьеи 15 10 15
Агд Ьуз А1а Агд Агд Ьуз Ьеи 20 <210> 872 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп рибосомального белка Р2 Ното зарпепз <400> 872
Зег С1и 61и Зег Азр Азр Азр МеЬ Е1у РЬе С1у Ьеи РЬе Азр 1 5 10 <210> 873 <211> 12
- 286 026880 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп связанной с созреванием пектатлиазы МапдгТега сока <400> 873
А1а Туг Азп Ыз РНе Е1у С1и Е1у Ьеи Не Е1п Агд
10
<210> 874
<211> 21
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы СКА_с аутоантигенного РНК-связывающего белка (ΗηΡΝΡ-ассоциированный с гомологом летального аллеля желтой окраски (мыши)) Ното заргепз
<400> 874
Б1у Е1у Е1у Е1у Е1у С1у Зег 61у Е1у 61у С1у Зег Е1у Е1у Е1у 01у 15 10 15
61у 61у 61у Зег Зег <210> 875 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп рибонуклеопротеина Ро Ното заргепз <400> 875
Азр Е1у Туг Уа1 Тгр С1п Уа1 ТНг Азр Мер Азп Агд Ьеи ΗΪ3 Агд РНе 15 10 15
Ьеи Суз РНе Е1у Зег 20 <210> 876 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нехеа ЬгазШепзгз <400> 876
- 287 026880
АЬа ЕЬи Азр ЕЬи Азр Азп СЬп СЬп СЬу СЬп 1 5 10 <210> 877 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зарЬепз <400> 877
РНе Ьеи СЬу ЕЬи Ьеи ТНг Зег Зег СЬи УаЬ АЬа ТЬг ЕЬи УаЬ 1 5 10 <210> 878 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп запасного белка семян ИидЬапз гедЬа <400> 878
Азр Азр Азп ЕЬу Ьеи ЕЬи ЕЬи ТНг Не Суз ТЬг Ьеи Агд Ьеи Агд 15 10 15 <210> 879 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп запасного белка 83Р2 семян АгасНЬз Нуродаеа <400> 879
Суз СЬу Ьеи Агд АЬа Рго СЬп Агд Суз Азр Ьеи Азр УаЬ ЕЬи Зег 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 880 8 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп ингибитора сериновой (или цистеиновой)
протеиназы, клады Б (овальбумин), члена 3 СаЫиз даЫиз
< 4 00> 880
Агд Рго Азп АЬа ТНг Туг Зег Ьеи 1 5
- 288 026880
<210> <211> <212> <213> 881 8 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп сывороточного альбумина 6а11из да11из
<400> 881
61п Зег Агд А1а ТНг Ьеи 61у 11е
1 5
<210> <211> <212> <213> 882 17 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 882
Азр Азр Зеи Рио Азр Ьеи Рио Ьуз Ьеи Ьуз Рио Азр Рио Азп ТЬи Ьеи
10 15
Суз
<210> <211> <212> <213> 883 8 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зарйепз
<400> 883
Рио Рио Рго 61у Т1е Агд 61у Рио
1 5
<210> <211> <212> <213> 884 8 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептида В1 малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зарьепз
<400> 884
Рио Рго Рио 61у МеЬ Аид 61у Рго 1 5
- 289 026880 <210> 885 <2Ы> 24 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 полипептида Ы малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зарЬепз <400> 885
Ьуз МеЬ ТЬг Ьеи Ьуз Азп Агд ЕЬи Рго УаЬ ЕЬп Ьеи ЕЬи ТЬг Ьеи Зег 15 10 15
11е Агд С1у Азп Агд Т1е Агд Туг 20 <210> 886 <211> 23 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 полипептида 02 малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зарЬепз <400> 886
СЬу Ьуз Ьуз Ьуз Зег Ьуз Рго Уа1 Азп Ьуз Азр Агд Туг 11е Зег Ьуз 15 10 15
МеЬ РЬе Ьеи Агд Е1у Азр Зег 20 <210 837 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Эпитоп полипептида Г малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зарЬепз <400 887
СЬи СЬи СЬи СЬи Азр СЬу СЬи МеЬ
5 <210 888 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 290 026880 <220>
<223> Эпитоп полипептида С малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз <400> 888
Тгр Зег Ьуз А1а Ηίε Рго Рго С1и
5 <210> 889 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептида А малого ядерного рибонуклеопротеина
Ното заргепз <400> 889
А1а Мер Ьуз 11е Зег РЬе А1а Ьуз Ьуз
5 <210> 890 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептида В малого ядерного рибонуклеопротеина
Ното заргепз <400> 890
Рго Рго С1у Мер Агд Рго Рго
5
<210> 891
<211> 12
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп изоформы В полипептида В/В' малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зар1еп5
<4 0 0> 891
Мер Е1у Агд Е1у А1а Рго Рго Рго С1у Мер Мер С1у 15 10 <210> 892 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 291 026880 <220>
<223> Эпитоп изоформы СРА_Ь полипептида С малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз <400> 892
А1а Рго С1у Мер Агд Рго Рго
5
<210> 893
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полипептида ϋή малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зарьепз
<400> 893
А1а А1а Агд С1у Агд Е1у Агд С1у Мер С1у Агд С1у Азп 11е РНе 15 10 15 <210> 894 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп варианта полипептида N малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз <400> 894
Уа1 С1у Агд А1а ТЬг Рго Рго Рго 61у Не Мер А1а 1 5 10 <210> 895 <211> 23 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина Зт ϋΐ Ното заргепз <400> 895
61у Агд Е1у Агд С1у Агд 61у Агд Е1у Агд С1у Агд Е1у Агд Е1у Агд 15 10 15
С1у Агд Е1у С1у Рго Агд Агд 20 <210> 896
- 292 026880
<211> <212> <213> 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп малого заргепз ядерного рибонуклеопротеина 5т Ό2 Ното
<400> 896
С1и Е1и Ьеи Е1п Ьуз Агд С1и Е1и 1 5 <210> 897 <211> 8 <212> РК.Т <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белков В и В', ассоциированных с малым ядерным рибонуклеопротеином Нота заргепз <400> 897
Агд С1у Уа1 С1у 01у Рго Зег С1п
5 <210> 898 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка малых частиц резины Неуеа ЬгазШепзгз <400> 898
А1а С1ц С1ц Уа1 Е1и С1ц С1и Агд Ьеи Ьуз
10 <210> 899 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп смутелина Ното зарьепа <400> 899
01у Зег ТЬг Меб МеЬ С1п ТНг Ьуз ТЬг РЬе Зег Зег Зег Зег Зег Зег 15 10 15
Ьуз Ьуз Меб Е1у 20
- 293 026880 <210> 900 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептида В 3ΠΚΝΡ Ното зарьепз <400> 900
Рго Рго СЬу МеЬ Агд Рго Рго МеЬ С1у Рго МеЬ С1у 11е Рго Рго 15 10 15 <210> 901 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СКА_е неэритроцитарного альфа-спектрина 1 (альфа-фодрина), Ното зарЬепз <400> 901
РЬе С1п РЬе РНе С1п Агд Азр А1а СЬи С1и Ьеи Б1и Ьуз Тгр
10 <210> 902 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стероид-17-альфа-гидроксилазы/17, 2 0 лиазы Ното зарьепз <4С0> 902
С1и Уа1 1 Рго Азр Азр 5 С1у СЬп Ьеи Рго 5ег 10 Ьеи СЬи СЬу Не Рго 15 Ьуз
Уа1 Уа1 РНе Ьеи Не Азр Зег РЬе Ьуз Уа1 Ьуз Не Ьуз Уа1 Агд С1п
20 25 30
А1а Тгр Агд С1и А1а С1п АЬа СЬи СЬу 5ег ТНг
35 40
<210> 903
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кишечной сахаразы- -изомальтазы Нотс > зартепз
- 294 026880 <400> 903
Азр РНе ТНг Туг Азр Е1п Уа1 А1а РНе Азп С1у Ьеи Рго Е1п РНе 15 10 15 <210> 904 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурГотегта ^ароптса <400> 904
Азр А1а Ьеи ТНг Ьеи Агд ТНг А1а ТЬг Азп Не Тгр
5 10 <210> 905 <211> 48 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп супероксиддисмутазы АзрегдШиз ТиттдаЬиз <400> 905
Туг ТНг Ьеи Рго Рго Ьеи Рго Туг Рго Туг Азр А1а Ьеи С1п Рго Туг
10 15
Не 8ег Е1п С1п Не Мер Е1и Ьеи Шз НЬз Ьуз Ьуз Нтз Нтз С1п ТНг 20 25 30
Туг Уа1 Азп Е1у Ьеи Азп А1а А1а Ьеи ЕЬи А1а С1п Ьуз Ьуз А1а А1а 35 40 45 <210> 906 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп вариабельной области 20 бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зартепз <400> 906
Агд Зег Ьеи Азр РНе Е1п А1а ТНг ТЬг МеГ РЬе
5 10 <210> 907
- 295 026880
<211> 18
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп вариабельной области 5 бета цепи Т-клеточного рецептора Ното варлепв
<400> 907
А1а Ьеи С1у С1п С1у Рго С1п РНе Не РНе СЬп Туг Туг СЬи СЬи СЬи 15 10 15
С1и Агд <210> 908 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Тах1-связываюшего белка 1 Ното зариепз <400> 908
Е1и РНе Ьуз Ьуз Агд РНе Зег Азр А1а ТНг Зег Ьуз А1а Низ С1п 15 10 15 <210> 909 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зарЬепз <400> 909
Е1п Рго Ьеи Ьуз Е1и С1п Рго А1а Ьеи Азп Азр Зег Аид Туг Суз Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 910 16 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп С-области бета зарЬепз цепи Т-клеточного рецептора Ното
<400> 910
Зег А1а ТНг РЬе Тгр С1п Азп Рго Агд Азп Н13 РНе Агд Суз Е1п Уа1 15 10 15
- 296 026880
<210> 911
<211> 16
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп ν-области бета цепи ΥΤ35 Т-клеточного рецептора Ното зарйепз
<400> 911
Суз Ьуз Рго 11е Зег С1у Шз Азп Зег Ьеи РНе Тгр Туг Агд Е1п ТНг 15 10 15
<210> 912
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника бета-цепи Т-клеточного рецептора (νΐ-ϋ-σ-С) Ното зарйепз
<400 912
Зег Рго Агд Зег Е1у Азр Ьеи Зег Уа1 Туг 15 10 <210> 913 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ν-бета 6.1 ТСК Ното заргепз <400> 913
Ьеи С1у Е1п С1у Рго С1и РНе Ьеи 11е Туг РНе Е1п Е1у ТНг Е1у А1а 15 10 15
А1а Азр Азр Зег Е1у 20 <210> 914 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ν-бета 6.3 ТСК Ното зарьепз <400> 914
Азр Рго 11е Зег С1у Низ Уа1 Зег Ьеи РНе
- 297 026880
10 <210> 915 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тиреоглобулина Ното зарьепз <400> 915
Рго Рго А1а Агд А1а Ьей Ьуз Агд Зег Ьей Тгр Уа1 Е1и 17а1 Азр Ьей 15 10 15
Ьей Не Е1у Зег 20 <210> 916 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тиреоидной пероксидазы Ното зар1епз <400> 916
01у Ьей Рго Агд Ьей Е1ц ТЬг Рго А1а Азр Ьей Зег ТЬг А1а Не А1а 15 10 15
Зег Агд Зег <210> 917 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп рецептора тиреотропного гормона Ното зарьенз <400> 917
Е1ц Не 11е Е1у РЬе Е1у 01п С1и Ьей Ьуз Азп Рго Е1п Е1и С1и 15 10 15 <210> 918 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп варианта рецептора тиреотропного гормона Ното
- 298 026880 зарьепз <400> 918
Е1и 61и 61п 61ц Азр 61и Не 11е С1у РЬе 61у Е1п Е1и Ьеи Ьуз Азп 15 10 15 <210> 919 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп рецептора тиреотропина Ното зарпепз <400> 919
61у 61п 61ц Ьеи Ьуз Азп Рго С1п Е1и Е1и ТЬг Ьеи Е1п А1а РЬе Азр 15 10 15
Зег Нпз Туг Азр 20 <210> 920 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп трансальдолазы 1 Ното зартепз <400> 920
А1а А1а А1а С1п МеЬ Рго А1а Туг Е1п С1и Ьеи Уа1 С1и Е1и А1а
10 15 <210> 921 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Тгп г 2 ТгпсЬорЬуЬоп гиЬгита <400> 921
Азр Суз Азп С1у Шз 61у ТЬг Нтз νβΐ А1а С1у ТЬг Уа1 С1у С1у ТЬг 15 10 15
Ьуз Туг Е1у Ьеи 20 <210> 922 <211> 15
- 299 026880 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка 6А изоформы СКА_Ь, ген которого содержит тринуклеотидные повторы, Ното зарЬепз <400> 922
АЬа РНе Ьеи Зег УаЬ Азр НЬз Ьеи ЕЬу С1у СЬу ЕЬу СЬи Зег МеЬ 15 10 15 <210> 923 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка 6А изоформы СКА_ с, ген которого содержит тринуклеотидные повторы, Ното зарЬепз <400> 923
Тгр ЕЬу Зег Зег Зег УаЬ СЬу Рго СЬп АЬа Ьеи Зег Ьуз Зег ЕЬу 15 10 15 <210> 924 <211> Зб <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка $ар!еп$ 67, содержащего трехчленный МОТИВ, ; Ното
<400> 924
Ьеи ЕЬу С1у 31у А1а ЕЬу СЬу ЕЬу СЬу Азр НЬз АЬа Азр Ьуз Ьеи Зег
1 5 10 15
Ьеи Туг Зег С1и ТНг Азр Зег ЕЬу Туг ЕЬу Зег Туг ТНг Рго Зег Ьеи
25 30
Ьуз Зег Рго Азп 35 <210> 925 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белков ТгЬЫсит аезЫчит ТгЬЫсит аезЫчит <400> 925
- 300 026880
Ьеи Рго 61η 61η. СЬп 11е Рго СЬп СЬп Рго
5 10 <210> 926 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тропомиозина Репаеиз <400> 926
РНе Ьеи АЬа ЕЬи СЬи АЬа Азр Агд Ьуз 1 5 <210> 927 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка ΤΞΗΚ Ното зарЬепз <400> 927
Суз ΗΪ5 СЬп СЬи 61и Азр РНе Агд УаЬ ТНг Суз Ьуз Азр ЬЬе СЬп Агд 15 10 15
Ые Рго Зег Ьеи 20 <210> 928 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бета-6 цепи тубулина Ното зарЬепз <400> 928
АЬа АЬа Суз Азр Рго Агд НЬз СЬу Агд Туг Ьеи ТНг УаЬ АЬа 1 5 10 <210> 929 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп лиганда фактора некроза опухоли члена суперсемейства 6 Ното зарЬепз
- 301 026880 <400> 929
61и Тгр Б1и Азр ТЬг Туг Б1у Не Уа1 Ьеи <210> 930 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа 2 цепи коллагена 1 типа РагаЫсЬЬЬуа оПиасеиз <400> 930
МеЬ Ьуз С1у Ьеи Агд 61у Шз Рго С1у Ьеи С1п С1у МеЬ Рго Б1у Рго 15 10 15
Зег 61у Рго Зег 20 <210> 931 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника неспецифического липидтранспортирующего белка 1 типа ТгьЫсит аезЫчит <400> 931
А1а Агд С1у ТЬг Рго Ьеи Ьуз Суз С1у Уа1
10 <210> 932 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 70 кДа υΐ-малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз < 4 0 0>
932
С1и Аид Ьуз Аид Аид <210>
<211>
<212>
<213>
933
РКТ
Искусственная последовательность <220>
- 302 026880 <223> Эпитоп υΐ-малого ядерного рибонуклеопротеина А Ното зарЬепз <400> 933
А1а 61у А1а А1а Агд Азр А1а Ьеи С1п Е1у РНе Ьуз Не ТНг Е1п Азп 15 10 15
Азп А1а Мер Ьуз 11е Зег РНе А1а Ьуз Ьуз 20 25 <210> 934 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп (11-малого ядерного рибонуклеопротеина С Ното заргепз <400> 934
Рго А1а Рго С1у Мер Агд Рго Рго
5 <210> 935 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена, распознаваемого (1АЗ, АпгзакЬз зЗтр1ех <400> 935
Мер Суз Е1п Суз Уа1 С1п Ьуз Туг С1у ТНг Е1и РНе Суз Ьуз Ьуз Агд 15 10 15
Ьеи А1а <210> 936 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белкового продукта без названия Ното зарЬепз <400> 936
А1а РНе С1п Е1п С1у Ьуз Не Рго Рго
5
- 303 026880
<210> <211> <212> <213> 937 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп запасного белка семян вицилина 1ид1апз пддга
<400> 937
Зег РЬе 61и Азр 61п С1у Агд Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 938 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп вицилин-подобного белка АпасагсИит осс1«1еп5а1е
<400> 938
А1а 11е МеЬ С1у Рго Рго ТЬг Ьуз РЬе Зег РЬе Зег Ьеи РНе Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 939 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника вицилин-подобного белка Лид1апз гед±а
<400> 939
Азр 61п Агд Зег 61п С1и СЬи Агд СЬи Агд 15 10
<210> <211> <212> <213> 940 20 РНТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп виментина Ното зарЬепз
<400> 940
Агд Ьеи Агд Зег Зег 17а1 Рио СЬу Уа1 Агд Ьеи Ьеи С1п Азр Зег Уа1 15 10 15
Азр РЬе Зег Ьеи 20
- 304 026880 <210> 941 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп фактора фон Виллебранда Ното заргепз <400> 941
Нгз Суз С1п Не Суз Нгз Суз Азр Уа1 Уа1 Азп Ьеи ТЬг Суз Е1и 15 10 15 <210> 942 <211> 45 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника протеазы, расщепляющей фактор фон Виллебранда, Ното заргепз <400> 942
Рго Зег 1 Нгз РЬе Б1п 5 С1п Зег Суз Ьеи С1п А1а 10 Ьеи Е1и Рго С1п 15 А1а
Уа1 Зег Зег Туг Ьеи Зег Рго Е1у А1а Рго Ьеи Ьуз Е1у Агд Рго Рго
20 25 30
Зег Рго Е1у РЬе С1п Агд Е1п Агд Е1п Агд Е1п Агд Агд
35 40 45
<210> 9 43
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка ХКСС4 Ното зартепз
<400> 943
Уа1 Зег Ьуз Азр Азр Зег Не Не Зег Зег Ьеи Азр Уа1 ТЬг Азр
1 5 10 15
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция, содержащая:
    (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, который вызывает нежелательный гуморальный иммунный ответ, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса, необязательно при этом первое множество и второе множество являются одинаковыми, причем нагрузка иммуносупрессора в среднем во всем первом множестве синтетических наноносителей составляет по меньшей мере 2%, но не более 25% (вес./вес.), причем нагрузка ограниченных МНС класса II эпитопов в среднем во всем втором множестве синтетических наноносителей составляет от 1 до 10% (вес./вес.), и/или композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый эксципиент.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что:
    (а) композиция в основном не содержит В-клеточные эпитопы антигена, которые вызывают нежелательный гуморальный иммунный ответ, необязательно при этом нежелательный гуморальный иммунный ответ представляет собой:
    (ί) вырабатывание антиген-специфических антител или (ίί) увеличение числа и/или активности 004+ Т-клеток и/или увеличение числа и/или активности Вклеток; и/или
    - 305 026880 (Ь) первое множество и/или второе множество синтетических наноносителей также связано с эпитопами, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса.
  3. 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что иммунодепрессанты содержат статин, ингибитор тТОК, например ингибитор тТОК представляет собой рапамицин, ΤΟΡ-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор Р38, ΝΡ-κβ ингибитор, агонист аденозинового рецептора, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы 4, ингибитор НЭЛС или ингибитор протеасомы.
  4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что антиген представляет собой аллерген, аутоантиген или терапевтический белок или ассоциирован с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина, и/или композиция представлена в количестве, эффективном для уменьшения нежелательного гуморального ответа на антиген при введении пациенту.
  5. 5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов в среднем в первом и/или втором множестве синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.), необязательно при этом внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов в среднем в первом и/или втором множестве синтетических наноносителей составляет от 0,1 до 10% (вес./вес.).
  6. 6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что синтетические наноносители первого множества и/или второго множества включают липидные наночастицы, полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активных веществ, дендримеры, бакиболлы, нанонити, вирусоподобные частицы или пептидные или белковые частицы, необязательно при этом:
    (a) синтетические наноносители первого множества и/или второго множества включают липидные наночастицы, например синтетические наноносители первого множества и/или второго множества включают липосомы;
    (b) синтетические наноносители первого множества и/или второго множества включают металлические наночастицы, например металлические наночастицы включают наночастицы золота;
    (c) синтетические наноносители первого множества и/или второго множества включают полимерные наночастицы, например, где (ί) полимерная наночастица содержит полимер, который представляет собой не содержащий концевую метоксигруппу плюрониевый полимер; и/или (ίί) полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислоту, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин, например, где сложный полиэфир включает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон, и/или полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, например, где простой полиэфир включает полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
  7. 7. Композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что:
    (a) у синтетических наноносителей первого и/или второго множества среднее значение распределения размеров частиц, полученное с помощью динамического рассеяния света, представляет собой диаметр, составляющий (ί) более 100 нм; (ίί) более 150 нм; (ίίί) более 200 нм; (ίν) более 250 нм или (ν) более 300 нм; и/или (b) соотношение размеров синтетических наноносителей первого множества и/или второго множества составляет более чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
  8. 8. Лекарственная форма, содержащая: композицию по любому из пп.1-7.
  9. 9. Применение композиции по любому одному из пп.1-7 в способе, включающем введение указанной лекарственной формы пациенту, необязательно при этом:
    (a) снижается нежелательный гуморальный иммунный ответ на антиген у пациента, например вырабатывание антиген-специфических антител и/или увеличение числа и/или активности СЭ4+ Т-клеток и/или увеличение числа и/или активности В-клеток; и/или (b) способ дополнительно включает предоставление или выявление пациента.
  10. 10. Применение лекарственной формы по п.8 в способе, включающем введение указанной лекарственной формы пациенту, необязательно при этом:
    (a) снижается нежелательный гуморальный иммунный ответ на антиген у пациента, например вырабатывание антиген-специфических антител и/или увеличение числа и/или активности СЭ4+ Т-клеток и/или увеличение числа и/или активности В-клеток; и/или (b) способ дополнительно включает предоставление или выявление пациента.
  11. 11. Применение композиции, содержащей:
    (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса; в способе, в котором:
    (а) антиген вызывает нежелательный гуморальный иммунный ответ и композицию вводят пациенту в количестве, эффективном для уменьшения нежелательного гуморального иммунного ответа на антиген
    - 306 026880 у пациента; или (b) композицию вводят пациенту для уменьшения нежелательного гуморального иммунного ответа на указанный антиген у указанного пациента; или (c) композицию вводят пациенту по ранее разработанному протоколу, применение которого способствует уменьшению нежелательного гуморального иммунного ответа на указанный антиген у одного или нескольких исследуемых пациентов.
  12. 12. Применение по п.11, отличающееся тем, что:
    (a) первое множество и второе множество являются одним и тем же множеством; и/или (b) способ дополнительно включает предоставление или выявление пациента; и/или (c) композиция в основном не содержит В-клеточные эпитопы антигена, который вызывает нежелательный гуморальный иммунный ответ, например представляющий собой вырабатывание антигенспецифических антител или увеличение числа и/или активности СЭ4+ Т-клеток и/или увеличение числа и/или активности В-клеток; и/или (ά) первое множество и/или второе множество синтетических наноносителей также связано с эпитопами, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса; и/или (е) иммунодепрессанты содержат статин, ингибитор тТОК, например ингибитор тТОК является рапамицином, ТОР-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор Р38, ΝΡ-κβ ингибитор, агонист аденозинового рецептора, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы 4, ингибитор НПЛС или ингибитор протеасомы; и/или (ί) антиген представляет собой аллерген, аутоантиген или терапевтический белок или ассоциирован с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина; и/или (д) внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов в среднем в первом и/или втором множестве синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.); и/или (й) внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов в среднем в первом и/или втором множестве синтетических наноносителей составляет от 0,1 до 10% (вес./вес.); и/или (ί) синтетические наноносители первого и/или второго множества определены в п.6; и/или (ί) у синтетических наноносителей первого и/или второго множества среднее значение распределения размеров частиц, полученное с помощью динамического рассеяния света, является таким, как определено в п.7; и/или (k) соотношение размеров синтетических наноносителей первого множества и/или второго множества является таким, как определено в п.7; и/или (l) пациенту вводят одну или несколько поддерживающих доз композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей.
  13. 13. Применение по любому из пп.9-12, отличающееся тем, что:
    (a) способ дополнительно включает оценку нежелательного гуморального иммунного ответа у пациента до и/или после введения композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей, необязательно при этом оценка включает:
    (ί) определение уровня вырабатывания антиген-специфических антител и/или (ίί) определение уровня увеличения числа и/или активности СЭ4+- Т-клеток и/или увеличения числа и/или активности В-клеток; и/или (b) пациент имеет воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, аллергию или болезнь трансплантат против хозяина или существует риск развития у него этих заболеваний, или ему проделали или будут делать трансплантацию, или ему проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком; и/или (c) введение осуществляют путем внутривенного, внутрибрюшинного, трансмукозального, перорального, подкожного, пульмонального, интраназального, внутрикожного или внутримышечного введения, например путем ингаляции или внутривенного, подкожного или трансмукозального введения.
  14. 14. Способ, включающий:
    (ί) получение первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) получение второго множества синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, который вызывает нежелательный гуморальный иммунный ответ, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса, необязательно при этом:
    (a) первое множество и второе множество являются одним и тем же множеством; и/или (b) способ дополнительно включает обеспечение того, что второе множество синтетических наноносителей в основном не содержит В-клеточные эпитопы антигена; и/или (c) способ дополнительно включает изготовление лекарственной формы, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей; и/или (ά) способ дополнительно включает получение композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей, или лекарственной формы, содержащей первое множество
    - 307 026880 и второе множество синтетических наноносителей, доступной пациенту для введения; и/или (е) способ дополнительно включает оценку уровня нежелательного гуморального иммунного ответа при применении композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей, или лекарственной формы, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей, например, способом, включающим определение уровня вырабатывания антигенспецифических антител или определение уровня увеличения числа и/или активности ΟΏ4+ Т-клеток и/или увеличения числа и/или активности В-клеток; и/или (ί) получаемые первое множество и второе множество синтетических наноносителей определены в любом из пп. 1 -7; и/или (д) способ предназначен для получения композиции или лекарственной формы, содержащий стадии:
    (ΐ) связывание первого множества синтетических наноносителей с иммунодепрессантами и (ίί) связывание второго множества синтетических наноносителей с эпитопами антигена, который вызывает нежелательный гуморальный иммунный ответ, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса.
  15. 15. Композиция, которая может быть получена посредством способа по п.14.
  16. 16. Лекарственная форма, которая может быть получена посредством способа по п.14, например, представляющая собой лекарственную форму, содержащую композицию, которая может быть получена способом по п.14.
  17. 17. Применение композиции по любому из пп.1-7 и 15 в лечебной терапии или профилактике необязательно для применения в способе уменьшения нежелательного гуморального иммунного ответа на антиген у пациента, в лечебной терапии или профилактике аллергии, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина или в способе, как определено в любом из пп.11-13.
  18. 18. Применение лекарственной формы по п.8 или 16 в лечебной терапии или профилактике, необязательно для применения в способе уменьшения нежелательного гуморального иммунного ответа на антиген у пациента, в лечебной терапии или профилактике аллергии, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина или в способе, как определено в любом из пп.11-13.
EA201391600A 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител EA026880B1 (ru)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161480946P 2011-04-29 2011-04-29
US201161513514P 2011-07-29 2011-07-29
US201161531147P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531175P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531204P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531164P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531209P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531168P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531194P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531153P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531215P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531180P 2011-09-06 2011-09-06
PCT/US2012/035371 WO2012149259A1 (en) 2011-04-29 2012-04-27 Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce antibody responses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391600A1 EA201391600A1 (ru) 2014-09-30
EA026880B1 true EA026880B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=47068065

Family Applications (16)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391599A EA028807B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Композиции, содержащие толерогенные синтетические наноносители, и их применение
EA201391611A EA201391611A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Вызывающие иммунную толерантность синтетические наноносители для терапевтического лечения аллергии
EA201391601A EA027410B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов
EA201391610A EA027380B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8регуляторных т-клеток
EA201391608A EA027259B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201391597A EA027103B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201790030A EA201790030A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических т-лимфоцитов
EA201790109A EA201790109A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201790044A EA201790044A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных в-клеток
EA201692374A EA201692374A3 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201391600A EA026880B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201790045A EA201790045A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие имунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201391602A EA201391602A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Контролируемое высвобождение иммунодепрессантов из синтетических наноносителей
EA201790043A EA201790043A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8+ регуляторных т-клеток
EA201791679A EA201791679A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители
EA201391609A EA027379B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных b-клеток

Family Applications Before (10)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391599A EA028807B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Композиции, содержащие толерогенные синтетические наноносители, и их применение
EA201391611A EA201391611A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Вызывающие иммунную толерантность синтетические наноносители для терапевтического лечения аллергии
EA201391601A EA027410B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов
EA201391610A EA027380B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8регуляторных т-клеток
EA201391608A EA027259B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201391597A EA027103B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201790030A EA201790030A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических т-лимфоцитов
EA201790109A EA201790109A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201790044A EA201790044A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных в-клеток
EA201692374A EA201692374A3 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790045A EA201790045A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие имунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201391602A EA201391602A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Контролируемое высвобождение иммунодепрессантов из синтетических наноносителей
EA201790043A EA201790043A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8+ регуляторных т-клеток
EA201791679A EA201791679A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители
EA201391609A EA027379B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных b-клеток

Country Status (15)

Country Link
US (34) US20120276156A1 (ru)
EP (15) EP3679933A1 (ru)
JP (32) JP6491879B2 (ru)
KR (25) KR20190123796A (ru)
CN (34) CN103501813A (ru)
AU (34) AU2012249401A1 (ru)
BR (5) BR112013027508A2 (ru)
CA (11) CA3192054A1 (ru)
DK (1) DK2701739T3 (ru)
EA (16) EA028807B1 (ru)
ES (1) ES2806268T3 (ru)
HU (1) HUE050142T2 (ru)
IL (15) IL297146A (ru)
MX (13) MX2013012599A (ru)
WO (12) WO2012149301A2 (ru)

Families Citing this family (516)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6993506B2 (en) 2000-12-05 2006-01-31 Jgr Acquisition, Inc. Method and device utilizing polymorphic data in e-commerce
US9060770B2 (en) 2003-05-20 2015-06-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-driven surgical instrument with E-beam driver
US20070084897A1 (en) 2003-05-20 2007-04-19 Shelton Frederick E Iv Articulating surgical stapling instrument incorporating a two-piece e-beam firing mechanism
US9072535B2 (en) 2011-05-27 2015-07-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments with rotatable staple deployment arrangements
US11998198B2 (en) 2004-07-28 2024-06-04 Cilag Gmbh International Surgical stapling instrument incorporating a two-piece E-beam firing mechanism
US8215531B2 (en) 2004-07-28 2012-07-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument having a medical substance dispenser
US11896225B2 (en) 2004-07-28 2024-02-13 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a pan
US7669746B2 (en) 2005-08-31 2010-03-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US11484312B2 (en) 2005-08-31 2022-11-01 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a staple driver arrangement
US10159482B2 (en) 2005-08-31 2018-12-25 Ethicon Llc Fastener cartridge assembly comprising a fixed anvil and different staple heights
US9237891B2 (en) 2005-08-31 2016-01-19 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical stapling devices that produce formed staples having different lengths
US11246590B2 (en) 2005-08-31 2022-02-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge including staple drivers having different unfired heights
US7934630B2 (en) 2005-08-31 2011-05-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US20070106317A1 (en) 2005-11-09 2007-05-10 Shelton Frederick E Iv Hydraulically and electrically actuated articulation joints for surgical instruments
US8067237B2 (en) 2005-12-13 2011-11-29 President And Fellows Of Harvard College Scaffolds for cell transplantation
US11793518B2 (en) 2006-01-31 2023-10-24 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with firing system lockout arrangements
US20120292367A1 (en) 2006-01-31 2012-11-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled end effector
US8186555B2 (en) 2006-01-31 2012-05-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting and fastening instrument with mechanical closure system
US7845537B2 (en) 2006-01-31 2010-12-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having recording capabilities
US11224427B2 (en) 2006-01-31 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical stapling system including a console and retraction assembly
US20110295295A1 (en) 2006-01-31 2011-12-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical instrument having recording capabilities
US11278279B2 (en) 2006-01-31 2022-03-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US20110024477A1 (en) 2009-02-06 2011-02-03 Hall Steven G Driven Surgical Stapler Improvements
US8820603B2 (en) 2006-01-31 2014-09-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Accessing data stored in a memory of a surgical instrument
US7753904B2 (en) 2006-01-31 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Endoscopic surgical instrument with a handle that can articulate with respect to the shaft
US8708213B2 (en) 2006-01-31 2014-04-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a feedback system
US8992422B2 (en) 2006-03-23 2015-03-31 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled endoscopic accessory channel
US8322455B2 (en) 2006-06-27 2012-12-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Manually driven surgical cutting and fastening instrument
US10568652B2 (en) 2006-09-29 2020-02-25 Ethicon Llc Surgical staples having attached drivers of different heights and stapling instruments for deploying the same
US11980366B2 (en) 2006-10-03 2024-05-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument
US8632535B2 (en) 2007-01-10 2014-01-21 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Interlock and surgical instrument including same
US8684253B2 (en) 2007-01-10 2014-04-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between a control unit of a robotic system and remote sensor
US11291441B2 (en) 2007-01-10 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with wireless communication between control unit and remote sensor
US8827133B2 (en) 2007-01-11 2014-09-09 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling device having supports for a flexible drive mechanism
US11039836B2 (en) 2007-01-11 2021-06-22 Cilag Gmbh International Staple cartridge for use with a surgical stapling instrument
US7604151B2 (en) 2007-03-15 2009-10-20 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling systems and staple cartridges for deploying surgical staples with tissue compression features
US8931682B2 (en) 2007-06-04 2015-01-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments
US11857181B2 (en) 2007-06-04 2024-01-02 Cilag Gmbh International Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments
US7753245B2 (en) 2007-06-22 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments
US11849941B2 (en) 2007-06-29 2023-12-26 Cilag Gmbh International Staple cartridge having staple cavities extending at a transverse angle relative to a longitudinal cartridge axis
US10328133B2 (en) 2008-02-13 2019-06-25 President And Fellows Of Harvard College Continuous cell programming devices
US9179912B2 (en) 2008-02-14 2015-11-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled motorized surgical cutting and fastening instrument
US8573465B2 (en) 2008-02-14 2013-11-05 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical end effector system with rotary actuated closure systems
US11986183B2 (en) 2008-02-14 2024-05-21 Cilag Gmbh International Surgical cutting and fastening instrument comprising a plurality of sensors to measure an electrical parameter
US8636736B2 (en) 2008-02-14 2014-01-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical cutting and fastening instrument
BRPI0901282A2 (pt) 2008-02-14 2009-11-17 Ethicon Endo Surgery Inc instrumento cirúrgico de corte e fixação dotado de eletrodos de rf
US7819298B2 (en) 2008-02-14 2010-10-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with control features operable with one hand
US7866527B2 (en) 2008-02-14 2011-01-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with interlockable firing system
US9585657B2 (en) 2008-02-15 2017-03-07 Ethicon Endo-Surgery, Llc Actuator for releasing a layer of material from a surgical end effector
US11648005B2 (en) 2008-09-23 2023-05-16 Cilag Gmbh International Robotically-controlled motorized surgical instrument with an end effector
US9005230B2 (en) 2008-09-23 2015-04-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical instrument
US8210411B2 (en) 2008-09-23 2012-07-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting instrument
US9386983B2 (en) 2008-09-23 2016-07-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Robotically-controlled motorized surgical instrument
US8608045B2 (en) 2008-10-10 2013-12-17 Ethicon Endo-Sugery, Inc. Powered surgical cutting and stapling apparatus with manually retractable firing system
US8517239B2 (en) 2009-02-05 2013-08-27 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument comprising a magnetic element driver
CA2751664A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Driven surgical stapler improvements
US20110223201A1 (en) * 2009-04-21 2011-09-15 Selecta Biosciences, Inc. Immunonanotherapeutics Providing a Th1-Biased Response
MX2011012598A (es) 2009-05-27 2012-04-19 Selecta Biosciences Inc Nanoportadores sinteticos objetivos con liberacion sensible al ph de agentes inmunomoduladores.
AU2010293059B2 (en) * 2009-08-26 2017-03-16 Selecta Biosciences, Inc. Compositions that induce T cell help
US8851354B2 (en) 2009-12-24 2014-10-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical cutting instrument that analyzes tissue thickness
EA201500857A1 (ru) 2010-05-26 2016-06-30 Селекта Байосайенсиз, Инк. Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями
KR20130102534A (ko) 2010-07-12 2013-09-17 에이티와이알 파마, 인코포레이티드 히스티딜­trna 합성효소의 단백질 단편에 관련된 치료적, 진단적, 및 항체 조성물의 혁신적 발견
US8783543B2 (en) 2010-07-30 2014-07-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue acquisition arrangements and methods for surgical stapling devices
EP2600901B1 (en) 2010-08-06 2019-03-27 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
US11298125B2 (en) 2010-09-30 2022-04-12 Cilag Gmbh International Tissue stapler having a thickness compensator
US11812965B2 (en) 2010-09-30 2023-11-14 Cilag Gmbh International Layer of material for a surgical end effector
US11925354B2 (en) 2010-09-30 2024-03-12 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof
US9700317B2 (en) 2010-09-30 2017-07-11 Ethicon Endo-Surgery, Llc Fastener cartridge comprising a releasable tissue thickness compensator
US9320523B2 (en) 2012-03-28 2016-04-26 Ethicon Endo-Surgery, Llc Tissue thickness compensator comprising tissue ingrowth features
US8857694B2 (en) 2010-09-30 2014-10-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridge loading assembly
US9241714B2 (en) 2011-04-29 2016-01-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue thickness compensator and method for making the same
US9629814B2 (en) 2010-09-30 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgery, Llc Tissue thickness compensator configured to redistribute compressive forces
US10945731B2 (en) 2010-09-30 2021-03-16 Ethicon Llc Tissue thickness compensator comprising controlled release and expansion
US8695866B2 (en) 2010-10-01 2014-04-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a power control circuit
DE19177059T1 (de) 2010-10-01 2021-10-07 Modernatx, Inc. N1-methyl-pseudouracile enthältendes ribonucleinsäuren sowie ihre verwendungen
DK2624873T3 (da) 2010-10-06 2020-03-02 Harvard College Injicerbare, pore-dannende hydrogeler til materiale-baserede celleterapier
EP2640190A4 (en) 2010-11-05 2016-05-11 Selecta Biosciences Inc MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
US20130323319A1 (en) 2010-11-12 2013-12-05 Getts Consulting And Project Management Modified immune-modulating particles
WO2012135805A2 (en) 2011-03-31 2012-10-04 modeRNA Therapeutics Delivery and formulation of engineered nucleic acids
EP2702077A2 (en) 2011-04-27 2014-03-05 AbbVie Inc. Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
BR112013027794B1 (pt) 2011-04-29 2020-12-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc Conjunto de cartucho de grampos
BR112013027508A2 (pt) 2011-04-29 2017-03-14 Selecta Biosciences Inc nanotransportadores sintéticos tolerogênicos para reduzir respostas de anticorpos
US11207064B2 (en) 2011-05-27 2021-12-28 Cilag Gmbh International Automated end effector component reloading system for use with a robotic system
EA201490381A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Селекта Байосайенсиз, Инк. Синтетические наноносители, которые стимулируют формирование гуморального иммунного ответа и иммунного ответа, опосредованного цитотоксическими т-лимфоцитами (ctl)
US9901616B2 (en) 2011-08-31 2018-02-27 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Apoptosis-targeting nanoparticles
AU2012305931B2 (en) 2011-09-08 2017-09-07 Yeda Research And Development Co. Ltd Anti third party central memory T cells, methods of producing same and use of same in transplantation and disease treatment
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
LT3682905T (lt) 2011-10-03 2022-02-25 Modernatx, Inc. Modifikuoti nukleozidai, nukleotidai ir nukleorūgštys bei jų naudojimas
EP2591801A1 (en) * 2011-11-14 2013-05-15 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Nanoparticle compositions for generation of regulatory T cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions
PL2791160T3 (pl) 2011-12-16 2022-06-20 Modernatx, Inc. Kompozycje zmodyfikowanego mrna
EP2812028A4 (en) 2012-02-07 2016-01-06 Jolla Inst Allergy Immunolog EPITOPES OF ALLERGENIC PROTEINS AND METHOD AND USE TO IMMUNE REACTION MODULATION
EP2814514B1 (en) 2012-02-16 2017-09-13 Atyr Pharma, Inc. Histidyl-trna synthetases for treating autoimmune and inflammatory diseases
WO2013123298A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Nanoparticles for mitochondrial trafficking of agents
IN2014DN08394A (ru) * 2012-03-23 2015-05-08 Esteve Labor Dr
JP6105041B2 (ja) 2012-03-28 2017-03-29 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ Ｅｎｄｏ−Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｉｎｃ． 低圧環境を画定するカプセルを含む組織厚コンペンセーター
BR112014024102B1 (pt) 2012-03-28 2022-03-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc Conjunto de cartucho de prendedores para um instrumento cirúrgico, e conjunto de atuador de extremidade para um instrumento cirúrgico
RU2644272C2 (ru) 2012-03-28 2018-02-08 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Узел ограничения, включающий компенсатор толщины ткани
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
DE18200782T1 (de) 2012-04-02 2021-10-21 Modernatx, Inc. Modifizierte polynukleotide zur herstellung von proteinen im zusammenhang mit erkrankungen beim menschen
CN104411338A (zh) 2012-04-02 2015-03-11 现代治疗公司 用于产生与人类疾病相关的生物制剂和蛋白质的修饰多核苷酸
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
CA2870309C (en) 2012-04-16 2024-02-20 President And Fellows Of Harvard College Mesoporous silica compositions for modulating immune responses
US9334319B2 (en) 2012-04-20 2016-05-10 Abbvie Inc. Low acidic species compositions
WO2013158273A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
US9597385B2 (en) 2012-04-23 2017-03-21 Allertein Therapeutics, Llc Nanoparticles for treatment of allergy
US9101358B2 (en) 2012-06-15 2015-08-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Articulatable surgical instrument comprising a firing drive
BR112014032207B1 (pt) 2012-06-21 2021-07-27 Northwestern University Composição compreendendo um antígeno acoplado a uma partícula transportadora e uso de um antígeno acoplado a uma partícula transportadora
US11278284B2 (en) 2012-06-28 2022-03-22 Cilag Gmbh International Rotary drive arrangements for surgical instruments
US9282974B2 (en) 2012-06-28 2016-03-15 Ethicon Endo-Surgery, Llc Empty clip cartridge lockout
US9226751B2 (en) 2012-06-28 2016-01-05 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument system including replaceable end effectors
BR112014032776B1 (pt) 2012-06-28 2021-09-08 Ethicon Endo-Surgery, Inc Sistema de instrumento cirúrgico e kit cirúrgico para uso com um sistema de instrumento cirúrgico
US20140001231A1 (en) 2012-06-28 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Firing system lockout arrangements for surgical instruments
US9289256B2 (en) 2012-06-28 2016-03-22 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical end effectors having angled tissue-contacting surfaces
RU2636861C2 (ru) 2012-06-28 2017-11-28 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Блокировка пустой кассеты с клипсами
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
BR112015009883A2 (pt) 2012-10-30 2017-08-22 Univ Monash Novas moléculas imunoterapêuticas e os usos das mesmas
CN105120877A (zh) * 2012-11-05 2015-12-02 株式会社雷吉姆恩 免疫耐受诱导物
RS63237B1 (sr) 2012-11-26 2022-06-30 Modernatx Inc Terminalno modifikovana rnk
MX368026B (es) 2013-03-01 2019-09-12 Ethicon Endo Surgery Inc Instrumento quirúrgico articulable con vías conductoras para la comunicación de la señal.
BR112015021082B1 (pt) 2013-03-01 2022-05-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc Instrumento cirúrgico
SG11201507230PA (en) 2013-03-12 2015-10-29 Abbvie Inc Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same
CN114099461A (zh) 2013-03-13 2022-03-01 onCOUR制药股份有限公司 用于治疗炎症的免疫修饰性颗粒
WO2014152211A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US9883860B2 (en) 2013-03-14 2018-02-06 Ethicon Llc Interchangeable shaft assemblies for use with a surgical instrument
WO2014151878A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides
US9629629B2 (en) 2013-03-14 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgey, LLC Control systems for surgical instruments
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
DK3460054T3 (da) 2013-03-15 2021-01-18 Atyr Pharma Inc Histidyl-tRNA-syntetase-Fc-konjugater
WO2014154907A1 (de) 2013-03-28 2014-10-02 Protagen Ag Verfahren zur diagnose von neuromyelitis optica
KR102233251B1 (ko) 2013-04-03 2021-03-26 엔-폴드 엘엘씨 신규 나노입자 조성물
US10136887B2 (en) 2013-04-16 2018-11-27 Ethicon Llc Drive system decoupling arrangement for a surgical instrument
BR112015026109B1 (pt) 2013-04-16 2022-02-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc Instrumento cirúrgico
CA2910579C (en) * 2013-05-03 2023-09-26 Selecta Biosciences, Inc. Dosing combinations for reducing undesired humoral immune responses
CN111068061A (zh) * 2013-05-03 2020-04-28 西莱克塔生物科技公司 用于降低不期望体液免疫应答的给药组合
CN112933234A (zh) * 2013-06-04 2021-06-11 西莱克塔生物科技公司 非免疫抑制性抗原特异性免疫治疗剂的重复施用
EP2813242A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-17 PLS-Design GmbH Low molecular weight immune-modulators as adjuvants for specific immunotherapy
HUE047329T2 (hu) * 2013-08-13 2020-04-28 Univ Northwestern Peptiddel konjugált részecskék
JP6416260B2 (ja) 2013-08-23 2018-10-31 エシコン エルエルシー 動力付き外科用器具のための発射部材後退装置
US10624634B2 (en) 2013-08-23 2020-04-21 Ethicon Llc Firing trigger lockout arrangements for surgical instruments
CA2923029A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US20160228521A1 (en) * 2013-09-16 2016-08-11 Allertein Therapeutics, Llc Managing immune responses in transplantation
WO2015042664A1 (en) 2013-09-25 2015-04-02 Monash University Novel immunotherapeutic composition and uses thereof
US10023626B2 (en) 2013-09-30 2018-07-17 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
EA201690675A1 (ru) 2013-10-03 2016-08-31 Модерна Терапьютикс, Инк. Полинуклеотиды, кодирующие рецептор липопротеинов низкой плотности
EP3052640A2 (en) 2013-10-04 2016-08-10 AbbVie Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
WO2015073884A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
DK3071696T3 (da) 2013-11-22 2019-10-07 Mina Therapeutics Ltd C/ebp alfa kort aktiverings-rna-sammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse
KR101483378B1 (ko) * 2013-12-24 2015-01-15 이영환 금 나노 입자를 함유하는 물을 이용한 금 나노 입자를 포함하는 달걀 제조방법
MX2016009217A (es) * 2014-01-17 2017-05-12 Fundació Inst D'investigació En Ciències De La Salut Germans Trias I Pujol Inmunoterapia basada en liposomas.
US9962161B2 (en) 2014-02-12 2018-05-08 Ethicon Llc Deliverable surgical instrument
EP2918262B1 (en) * 2014-03-10 2023-08-09 PLS-Design GmbH Induction of antigen-specific tolerance by peripheral phagocytosis
WO2015138992A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Mitochondrial delivery of 3-bromopyruvate
US9826977B2 (en) 2014-03-26 2017-11-28 Ethicon Llc Sterilization verification circuit
US10004497B2 (en) 2014-03-26 2018-06-26 Ethicon Llc Interface systems for use with surgical instruments
BR112016021943B1 (pt) 2014-03-26 2022-06-14 Ethicon Endo-Surgery, Llc Instrumento cirúrgico para uso por um operador em um procedimento cirúrgico
US9801628B2 (en) 2014-09-26 2017-10-31 Ethicon Llc Surgical staple and driver arrangements for staple cartridges
JP6612256B2 (ja) 2014-04-16 2019-11-27 エシコン エルエルシー 不均一な締結具を備える締結具カートリッジ
US20150297225A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Fastener cartridges including extensions having different configurations
CN106456176B (zh) 2014-04-16 2019-06-28 伊西康内外科有限责任公司 包括具有不同构型的延伸部的紧固件仓
BR112016023807B1 (pt) 2014-04-16 2022-07-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Conjunto de cartucho de prendedores para uso com um instrumento cirúrgico
US10561422B2 (en) 2014-04-16 2020-02-18 Ethicon Llc Fastener cartridge comprising deployable tissue engaging members
CN107073090A (zh) 2014-04-30 2017-08-18 哈佛学院董事会 结合的疫苗装置和杀死癌细胞的方法
CN104028745A (zh) * 2014-06-11 2014-09-10 浙江大学 一种利用丝素蛋白调控金纳米颗粒自组装的方法
US20150359865A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for t-cell-mediated autoimmune disease
US20170210788A1 (en) 2014-07-23 2017-07-27 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
US10016199B2 (en) 2014-09-05 2018-07-10 Ethicon Llc Polarity of hall magnet to identify cartridge type
US11311294B2 (en) 2014-09-05 2022-04-26 Cilag Gmbh International Powered medical device including measurement of closure state of jaws
BR112017004361B1 (pt) 2014-09-05 2023-04-11 Ethicon Llc Sistema eletrônico para um instrumento cirúrgico
AU2015311706A1 (en) * 2014-09-07 2017-02-02 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating gene therapy anti-viral transfer vector immune responses
CN113620978A (zh) 2014-09-11 2021-11-09 加利福尼亚大学董事会 mTORC1抑制剂
US10105142B2 (en) 2014-09-18 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler with plurality of cutting elements
MX2017003960A (es) 2014-09-26 2017-12-04 Ethicon Llc Refuerzos de grapas quirúrgicas y materiales auxiliares.
US11523821B2 (en) 2014-09-26 2022-12-13 Cilag Gmbh International Method for creating a flexible staple line
CA2962214A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Seqirus UK Limited Vaccination of immunocompromised subjects
US9924944B2 (en) 2014-10-16 2018-03-27 Ethicon Llc Staple cartridge comprising an adjunct material
US20180015101A1 (en) 2014-10-28 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions and methods for antigen-specific tolerance
US10517594B2 (en) 2014-10-29 2019-12-31 Ethicon Llc Cartridge assemblies for surgical staplers
US11141153B2 (en) 2014-10-29 2021-10-12 Cilag Gmbh International Staple cartridges comprising driver arrangements
CN113244191A (zh) * 2014-11-05 2021-08-13 西莱克塔生物科技公司 与具有处于稳定的超饱和状态之雷帕霉素的合成纳米颗粒相关的方法和组合物
US9844376B2 (en) 2014-11-06 2017-12-19 Ethicon Llc Staple cartridge comprising a releasable adjunct material
US10736636B2 (en) 2014-12-10 2020-08-11 Ethicon Llc Articulatable surgical instrument system
US10085748B2 (en) 2014-12-18 2018-10-02 Ethicon Llc Locking arrangements for detachable shaft assemblies with articulatable surgical end effectors
US9844375B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Drive arrangements for articulatable surgical instruments
US9844374B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Surgical instrument systems comprising an articulatable end effector and means for adjusting the firing stroke of a firing member
US10245027B2 (en) 2014-12-18 2019-04-02 Ethicon Llc Surgical instrument with an anvil that is selectively movable about a discrete non-movable axis relative to a staple cartridge
US9987000B2 (en) 2014-12-18 2018-06-05 Ethicon Llc Surgical instrument assembly comprising a flexible articulation system
RU2703684C2 (ru) 2014-12-18 2019-10-21 ЭТИКОН ЭНДО-СЕРДЖЕРИ, ЭлЭлСи Хирургический инструмент с упором, который выполнен с возможностью избирательного перемещения относительно кассеты со скобами вокруг дискретной неподвижной оси
CA3012602A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 President And Fellows Of Harvard College Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy
US11154301B2 (en) 2015-02-27 2021-10-26 Cilag Gmbh International Modular stapling assembly
US10245033B2 (en) 2015-03-06 2019-04-02 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a lockable battery housing
US10441279B2 (en) 2015-03-06 2019-10-15 Ethicon Llc Multiple level thresholds to modify operation of powered surgical instruments
JP2020121162A (ja) 2015-03-06 2020-08-13 エシコン エルエルシーＥｔｈｉｃｏｎ ＬＬＣ 測定の安定性要素、クリープ要素、及び粘弾性要素を決定するためのセンサデータの時間依存性評価
US9993248B2 (en) 2015-03-06 2018-06-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Smart sensors with local signal processing
US10052044B2 (en) 2015-03-06 2018-08-21 Ethicon Llc Time dependent evaluation of sensor data to determine stability, creep, and viscoelastic elements of measures
US10433844B2 (en) 2015-03-31 2019-10-08 Ethicon Llc Surgical instrument with selectively disengageable threaded drive systems
EP3280464A4 (en) 2015-04-10 2018-09-26 President and Fellows of Harvard College Immune cell trapping devices and methods for making and using the same
CN104758261A (zh) * 2015-04-30 2015-07-08 中国医学科学院生物医学工程研究所 淫羊藿苷plga纳米粒子及制备方法及用途
EP3303635B1 (en) 2015-06-01 2021-09-01 California Institute of Technology Compositions and methods for screening t cells with antigens for specific populations
EP3310342A4 (en) * 2015-06-16 2019-03-06 The Trustees of the University of Pennsylvania INORGANIC PARTICLES WITH QUICK-LOAD PROLONGED RELEASE IN DRUG SUBSTANCE
BR112018000217A2 (pt) * 2015-07-15 2018-09-04 Celator Pharmaceuticals Inc sistemas de distribuição de nanopartículas aperfeiçoados
DK3322425T3 (da) 2015-07-16 2023-06-12 Yeda Res & Dev Genmodificerede anti-tredjeparts-centralhukommelse-t-celler og brug af samme i immunterapi
WO2017019214A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Musc Foundation For Research Development Donor organ pre-treatment formulation
US10617418B2 (en) 2015-08-17 2020-04-14 Ethicon Llc Implantable layers for a surgical instrument
EP3347053B1 (en) 2015-09-13 2022-05-25 The Research Foundation For State University Of New York Functional, segregated, charged telodendrimers and nanocarriers and methods of making and using same
HUE057613T2 (hu) 2015-09-17 2022-05-28 Modernatx Inc Vegyületek és készítmények terápiás szerek intracelluláris bejuttatására
US10238386B2 (en) 2015-09-23 2019-03-26 Ethicon Llc Surgical stapler having motor control based on an electrical parameter related to a motor current
US10105139B2 (en) 2015-09-23 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler having downstream current-based motor control
KR102514116B1 (ko) 2015-09-24 2023-03-23 삼성전자주식회사 반도체 나노결정 입자 및 이를 포함하는 소자
US10299878B2 (en) 2015-09-25 2019-05-28 Ethicon Llc Implantable adjunct systems for determining adjunct skew
US10524788B2 (en) * 2015-09-30 2020-01-07 Ethicon Llc Compressible adjunct with attachment regions
US11890015B2 (en) 2015-09-30 2024-02-06 Cilag Gmbh International Compressible adjunct with crossing spacer fibers
US10736633B2 (en) 2015-09-30 2020-08-11 Ethicon Llc Compressible adjunct with looping members
US10980539B2 (en) 2015-09-30 2021-04-20 Ethicon Llc Implantable adjunct comprising bonded layers
US20170157215A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Jomoco, Corp. Compositions and methods to mitigate or prevent an immune response to an immunogenic therapeutic molecule in non-human primates
EP3964200A1 (en) 2015-12-10 2022-03-09 ModernaTX, Inc. Compositions and methods for delivery of therapeutic agents
US11433136B2 (en) 2015-12-18 2022-09-06 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
US10799463B2 (en) 2015-12-22 2020-10-13 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
DK3394093T3 (da) 2015-12-23 2022-04-19 Modernatx Inc Fremgangsmåder til anvendelse af ox40-ligand-kodende polynukleotider
US10368865B2 (en) 2015-12-30 2019-08-06 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US10292704B2 (en) 2015-12-30 2019-05-21 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for battery pack failure in powered surgical instruments
US10265068B2 (en) 2015-12-30 2019-04-23 Ethicon Llc Surgical instruments with separable motors and motor control circuits
WO2017120612A1 (en) 2016-01-10 2017-07-13 Modernatx, Inc. Therapeutic mrnas encoding anti ctla-4 antibodies
WO2017136837A1 (en) 2016-02-06 2017-08-10 President And Fellows Of Harvard College Recapitulating the hematopoietic niche to reconstitute immunity
US11213293B2 (en) 2016-02-09 2022-01-04 Cilag Gmbh International Articulatable surgical instruments with single articulation link arrangements
CN108882932B (zh) 2016-02-09 2021-07-23 伊西康有限责任公司 具有非对称关节运动构造的外科器械
US10448948B2 (en) 2016-02-12 2019-10-22 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US11224426B2 (en) 2016-02-12 2022-01-18 Cilag Gmbh International Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
EP3426285B1 (en) * 2016-03-11 2024-05-29 Cartesian Therapeutics, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
US10426467B2 (en) 2016-04-15 2019-10-01 Ethicon Llc Surgical instrument with detection sensors
US10335145B2 (en) 2016-04-15 2019-07-02 Ethicon Llc Modular surgical instrument with configurable operating mode
US11179150B2 (en) 2016-04-15 2021-11-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US10357247B2 (en) 2016-04-15 2019-07-23 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US11607239B2 (en) 2016-04-15 2023-03-21 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US10492783B2 (en) 2016-04-15 2019-12-03 Ethicon, Llc Surgical instrument with improved stop/start control during a firing motion
US10828028B2 (en) 2016-04-15 2020-11-10 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US10456137B2 (en) 2016-04-15 2019-10-29 Ethicon Llc Staple formation detection mechanisms
US10433840B2 (en) 2016-04-18 2019-10-08 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a replaceable cartridge jaw
US20170296173A1 (en) 2016-04-18 2017-10-19 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method for operating a surgical instrument
US11317917B2 (en) 2016-04-18 2022-05-03 Cilag Gmbh International Surgical stapling system comprising a lockable firing assembly
EP3251662A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-06 Tolerogenics S.à.r.l. Matrix-embedded tolerance-promotion adjuvants for subcutaneous immunotherapy
NL2017204B1 (en) 2016-06-08 2017-12-18 Kei International Ltd Solid substrate comprising antigens immobilised thereto, biosensor comprising said solid substrate and method for detecting the presence of mycobacterial material in a sample
CA3029813A1 (en) 2016-06-13 2017-12-21 Torque Therapeutics, Inc. Methods and compositions for promoting immune cell function
JP2018012694A (ja) * 2016-07-12 2018-01-25 日本化薬株式会社 ラパマイシン類結合ブロック共重合体
CN115305229A (zh) 2016-07-13 2022-11-08 哈佛学院院长等 抗原呈递细胞模拟支架及其制备和使用方法
WO2018067477A1 (en) * 2016-10-05 2018-04-12 Wang tian xin Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US20210363220A1 (en) * 2016-10-05 2021-11-25 Tianxin Wang Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US20190008900A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 Tian Xin Wang Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US10398732B2 (en) 2016-10-13 2019-09-03 Marshall University Research Corporation Compositions and methods for treating striated muscle injury, treating striated muscle atrophy and/or for promoting striated muscle growth
WO2018089540A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
US11464836B2 (en) 2016-12-08 2022-10-11 Curevac Ag RNA for treatment or prophylaxis of a liver disease
US11542490B2 (en) 2016-12-08 2023-01-03 CureVac SE RNAs for wound healing
JP7010956B2 (ja) 2016-12-21 2022-01-26 エシコン エルエルシー 組織をステープル留めする方法
US10675026B2 (en) 2016-12-21 2020-06-09 Ethicon Llc Methods of stapling tissue
US11134942B2 (en) 2016-12-21 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling instruments and staple-forming anvils
JP7086963B2 (ja) 2016-12-21 2022-06-20 エシコン エルエルシー エンドエフェクタロックアウト及び発射アセンブリロックアウトを備える外科用器具システム
US11191539B2 (en) 2016-12-21 2021-12-07 Cilag Gmbh International Shaft assembly comprising a manually-operable retraction system for use with a motorized surgical instrument system
US20180168615A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method of deforming staples from two different types of staple cartridges with the same surgical stapling instrument
US10610224B2 (en) 2016-12-21 2020-04-07 Ethicon Llc Lockout arrangements for surgical end effectors and replaceable tool assemblies
US10448950B2 (en) 2016-12-21 2019-10-22 Ethicon Llc Surgical staplers with independently actuatable closing and firing systems
US10898186B2 (en) 2016-12-21 2021-01-26 Ethicon Llc Staple forming pocket arrangements comprising primary sidewalls and pocket sidewalls
US10485543B2 (en) 2016-12-21 2019-11-26 Ethicon Llc Anvil having a knife slot width
JP6983893B2 (ja) 2016-12-21 2021-12-17 エシコン エルエルシーEthicon LLC 外科用エンドエフェクタ及び交換式ツールアセンブリのためのロックアウト構成
US20180168625A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical stapling instruments with smart staple cartridges
US10893864B2 (en) 2016-12-21 2021-01-19 Ethicon Staple cartridges and arrangements of staples and staple cavities therein
US10588631B2 (en) 2016-12-21 2020-03-17 Ethicon Llc Surgical instruments with positive jaw opening features
CN110087565A (zh) 2016-12-21 2019-08-02 爱惜康有限责任公司 外科缝合系统
US10582928B2 (en) 2016-12-21 2020-03-10 Ethicon Llc Articulation lock arrangements for locking an end effector in an articulated position in response to actuation of a jaw closure system
US11419606B2 (en) 2016-12-21 2022-08-23 Cilag Gmbh International Shaft assembly comprising a clutch configured to adapt the output of a rotary firing member to two different systems
ES2981555T3 (es) * 2017-01-04 2024-10-09 Worg Pharmaceuticals Zhejiang Co Ltd Péptidos de S-arrestina y usos terapéuticos de los mismos
WO2018129268A1 (en) * 2017-01-07 2018-07-12 Selecta Biosciences, Inc. Patterned dosing of immunosuppressants coupled to synthetic nanocarriers
US11555178B2 (en) 2017-01-18 2023-01-17 Yeda Research And Development Co. Ltd. Genetically modified veto cells and use of same in immunotherapy
US10751368B2 (en) 2017-01-18 2020-08-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of transplantation and disease treatment
AU2018236123B2 (en) 2017-03-11 2024-04-18 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions related to combined treatment with anti-inflammatories and synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant
WO2018170336A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
DK3596042T3 (da) 2017-03-15 2022-04-11 Modernatx Inc Krystalformer af aminolipider
HRP20230063T1 (hr) 2017-03-15 2023-03-17 Modernatx, Inc. Spoj i pripravci za intracelularnu isporuku terapijskih sredstava
US11905525B2 (en) 2017-04-05 2024-02-20 Modernatx, Inc. Reduction of elimination of immune responses to non-intravenous, e.g., subcutaneously administered therapeutic proteins
JP2020517638A (ja) 2017-04-20 2020-06-18 エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド 肺の炎症を治療するための組成物および方法
WO2018232120A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
US11786607B2 (en) 2017-06-15 2023-10-17 Modernatx, Inc. RNA formulations
US10888321B2 (en) 2017-06-20 2021-01-12 Ethicon Llc Systems and methods for controlling velocity of a displacement member of a surgical stapling and cutting instrument
US10307170B2 (en) 2017-06-20 2019-06-04 Ethicon Llc Method for closed loop control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US10881399B2 (en) 2017-06-20 2021-01-05 Ethicon Llc Techniques for adaptive control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US11382638B2 (en) 2017-06-20 2022-07-12 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified displacement distance
US11071554B2 (en) 2017-06-20 2021-07-27 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on magnitude of velocity error measurements
US10980537B2 (en) 2017-06-20 2021-04-20 Ethicon Llc Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified number of shaft rotations
USD879809S1 (en) 2017-06-20 2020-03-31 Ethicon Llc Display panel with changeable graphical user interface
US11653914B2 (en) 2017-06-20 2023-05-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument according to articulation angle of end effector
US11517325B2 (en) 2017-06-20 2022-12-06 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured displacement distance traveled over a specified time interval
US11090046B2 (en) 2017-06-20 2021-08-17 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling displacement member motion of a surgical stapling and cutting instrument
US10779820B2 (en) 2017-06-20 2020-09-22 Ethicon Llc Systems and methods for controlling motor speed according to user input for a surgical instrument
US11324503B2 (en) 2017-06-27 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical firing member arrangements
US11266405B2 (en) 2017-06-27 2022-03-08 Cilag Gmbh International Surgical anvil manufacturing methods
US20180368844A1 (en) 2017-06-27 2018-12-27 Ethicon Llc Staple forming pocket arrangements
US10993716B2 (en) 2017-06-27 2021-05-04 Ethicon Llc Surgical anvil arrangements
US10903685B2 (en) 2017-06-28 2021-01-26 Ethicon Llc Surgical shaft assemblies with slip ring assemblies forming capacitive channels
USD906355S1 (en) 2017-06-28 2020-12-29 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with a graphical user interface for a surgical instrument
US10639037B2 (en) 2017-06-28 2020-05-05 Ethicon Llc Surgical instrument with axially movable closure member
US11246592B2 (en) 2017-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation system lockable to a frame
EP4070740A1 (en) 2017-06-28 2022-10-12 Cilag GmbH International Surgical instrument comprising selectively actuatable rotatable couplers
US11564686B2 (en) 2017-06-28 2023-01-31 Cilag Gmbh International Surgical shaft assemblies with flexible interfaces
US11058424B2 (en) 2017-06-28 2021-07-13 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an offset articulation joint
US10765427B2 (en) 2017-06-28 2020-09-08 Ethicon Llc Method for articulating a surgical instrument
US11259805B2 (en) 2017-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising firing member supports
US10932772B2 (en) 2017-06-29 2021-03-02 Ethicon Llc Methods for closed loop velocity control for robotic surgical instrument
WO2019010471A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 Wang tian xin METHODS AND REAGENTS FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES AND ALLERGY
US11471155B2 (en) 2017-08-03 2022-10-18 Cilag Gmbh International Surgical system bailout
US11944300B2 (en) 2017-08-03 2024-04-02 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical system bailout
US11974742B2 (en) 2017-08-03 2024-05-07 Cilag Gmbh International Surgical system comprising an articulation bailout
US11304695B2 (en) 2017-08-03 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical system shaft interconnection
MX2020002348A (es) 2017-08-31 2020-10-08 Modernatx Inc Métodos de elaboración de nanopartículas lipídicas.
JP7285828B2 (ja) 2017-09-05 2023-06-02 トルク セラピューティクス， インコーポレイテッド 治療用タンパク質組成物ならびにその作製および使用方法
US11447773B2 (en) 2017-09-08 2022-09-20 Mina Therapeutics Limited Stabilized HNF4A saRNA compositions and methods of use
US20200208152A1 (en) 2017-09-08 2020-07-02 Mina Therapeutics Limited Stabilized sarna compositions and methods of use
USD907648S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
US10743872B2 (en) 2017-09-29 2020-08-18 Ethicon Llc System and methods for controlling a display of a surgical instrument
USD907647S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
US11399829B2 (en) 2017-09-29 2022-08-02 Cilag Gmbh International Systems and methods of initiating a power shutdown mode for a surgical instrument
US20220025015A1 (en) * 2017-10-03 2022-01-27 Tianxin Wang Methods, compositions and therapeutical vaccine for autoimmune diseases and allergy treatment
EP3691673A4 (en) * 2017-10-05 2021-06-09 Epivax, Inc. REGULATORY T-CELL EPITOPES
US11134944B2 (en) 2017-10-30 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapler knife motion controls
US11090075B2 (en) 2017-10-30 2021-08-17 Cilag Gmbh International Articulation features for surgical end effector
US10842490B2 (en) 2017-10-31 2020-11-24 Ethicon Llc Cartridge body design with force reduction based on firing completion
US10966718B2 (en) 2017-12-15 2021-04-06 Ethicon Llc Dynamic clamping assemblies with improved wear characteristics for use in connection with electromechanical surgical instruments
US10828033B2 (en) 2017-12-15 2020-11-10 Ethicon Llc Handheld electromechanical surgical instruments with improved motor control arrangements for positioning components of an adapter coupled thereto
US11071543B2 (en) 2017-12-15 2021-07-27 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with clamping assemblies configured to increase jaw aperture ranges
US11197670B2 (en) 2017-12-15 2021-12-14 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with pivotal jaws configured to touch at their respective distal ends when fully closed
US11033267B2 (en) 2017-12-15 2021-06-15 Ethicon Llc Systems and methods of controlling a clamping member firing rate of a surgical instrument
US10779826B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Methods of operating surgical end effectors
US10779825B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Adapters with end effector position sensing and control arrangements for use in connection with electromechanical surgical instruments
US10869666B2 (en) 2017-12-15 2020-12-22 Ethicon Llc Adapters with control systems for controlling multiple motors of an electromechanical surgical instrument
US10835330B2 (en) 2017-12-19 2020-11-17 Ethicon Llc Method for determining the position of a rotatable jaw of a surgical instrument attachment assembly
USD910847S1 (en) 2017-12-19 2021-02-16 Ethicon Llc Surgical instrument assembly
US11020112B2 (en) 2017-12-19 2021-06-01 Ethicon Llc Surgical tools configured for interchangeable use with different controller interfaces
US11311290B2 (en) 2017-12-21 2022-04-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an end effector dampener
US11364027B2 (en) 2017-12-21 2022-06-21 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising speed control
US11129680B2 (en) 2017-12-21 2021-09-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a projector
US11076853B2 (en) 2017-12-21 2021-08-03 Cilag Gmbh International Systems and methods of displaying a knife position during transection for a surgical instrument
JP2021515037A (ja) 2018-02-26 2021-06-17 アントルクス，インコーポレーテッド 寛容原性リポソーム及びその使用方法
WO2019197845A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Mina Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
CN108841774B (zh) * 2018-05-02 2021-11-26 南开大学 一种双响应型纳米仿生界面的制备及其在细胞捕获与应需无损释放中的应用
CN108753716A (zh) * 2018-06-14 2018-11-06 杭州启澜生物医学技术有限公司 一种体外扩增人外周血cd3+t细胞的方法
NL2021443B1 (en) 2018-08-08 2020-02-20 Kei International Ltd Synthetic antigens for tuberculosis detection
EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS FOR TARGETING CCR2 AND CSF1R AND THEIR USES
CN110836966A (zh) * 2018-08-15 2020-02-25 王镕 用于抗原特异性t细胞含量检测的检测纳米颗粒、检测方法及试剂盒等
US11253256B2 (en) 2018-08-20 2022-02-22 Cilag Gmbh International Articulatable motor powered surgical instruments with dedicated articulation motor arrangements
US11039834B2 (en) 2018-08-20 2021-06-22 Cilag Gmbh International Surgical stapler anvils with staple directing protrusions and tissue stability features
US11324501B2 (en) 2018-08-20 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical stapling devices with improved closure members
US10912559B2 (en) 2018-08-20 2021-02-09 Ethicon Llc Reinforced deformable anvil tip for surgical stapler anvil
US11045192B2 (en) 2018-08-20 2021-06-29 Cilag Gmbh International Fabricating techniques for surgical stapler anvils
US11083458B2 (en) 2018-08-20 2021-08-10 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with clutching arrangements to convert linear drive motions to rotary drive motions
US10856870B2 (en) 2018-08-20 2020-12-08 Ethicon Llc Switching arrangements for motor powered articulatable surgical instruments
USD914878S1 (en) 2018-08-20 2021-03-30 Ethicon Llc Surgical instrument anvil
US11291440B2 (en) 2018-08-20 2022-04-05 Cilag Gmbh International Method for operating a powered articulatable surgical instrument
US11207065B2 (en) 2018-08-20 2021-12-28 Cilag Gmbh International Method for fabricating surgical stapler anvils
CN113271926A (zh) 2018-09-20 2021-08-17 摩登纳特斯有限公司 脂质纳米颗粒的制备及其施用方法
CN109439626B (zh) * 2018-11-09 2022-10-14 复旦大学附属中山医院 一种有助于体外获得Th22细胞的组合物及其用途
DE102018220631A1 (de) * 2018-11-29 2020-06-04 B. Braun Melsungen Ag Wässrige Zusammensetzung, insbesondere zur Behandlung von Schleimhaut und/oder Wunden
CN111388679A (zh) * 2019-01-03 2020-07-10 北京大学 蛋白质-螺旋聚氨基酸偶联物、其制备方法及用途
CN111574590B (zh) * 2019-02-18 2022-04-22 常州市第一人民医院 一种具有抗肿瘤功能的多肽及其应用
US11147551B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11696761B2 (en) 2019-03-25 2023-07-11 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11147553B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11172929B2 (en) 2019-03-25 2021-11-16 Cilag Gmbh International Articulation drive arrangements for surgical systems
EP3953473A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 MiNA Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
US11648009B2 (en) 2019-04-30 2023-05-16 Cilag Gmbh International Rotatable jaw tip for a surgical instrument
US11452528B2 (en) 2019-04-30 2022-09-27 Cilag Gmbh International Articulation actuators for a surgical instrument
US11432816B2 (en) 2019-04-30 2022-09-06 Cilag Gmbh International Articulation pin for a surgical instrument
US11903581B2 (en) 2019-04-30 2024-02-20 Cilag Gmbh International Methods for stapling tissue using a surgical instrument
US11253254B2 (en) 2019-04-30 2022-02-22 Cilag Gmbh International Shaft rotation actuator on a surgical instrument
US11426251B2 (en) 2019-04-30 2022-08-30 Cilag Gmbh International Articulation directional lights on a surgical instrument
US11471157B2 (en) 2019-04-30 2022-10-18 Cilag Gmbh International Articulation control mapping for a surgical instrument
CA3141636A1 (en) * 2019-05-23 2020-11-26 Uti Limited Partnership Nanoparticles comprising non-classical mhc and uses thereof
US11291451B2 (en) 2019-06-28 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with battery compatibility verification functionality
US11464601B2 (en) 2019-06-28 2022-10-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an RFID system for tracking a movable component
US11298132B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Inlernational Staple cartridge including a honeycomb extension
US11553971B2 (en) 2019-06-28 2023-01-17 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for display and communication
US11478241B2 (en) 2019-06-28 2022-10-25 Cilag Gmbh International Staple cartridge including projections
US11376098B2 (en) 2019-06-28 2022-07-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument system comprising an RFID system
US11660163B2 (en) 2019-06-28 2023-05-30 Cilag Gmbh International Surgical system with RFID tags for updating motor assembly parameters
US11497492B2 (en) 2019-06-28 2022-11-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument including an articulation lock
US11224497B2 (en) 2019-06-28 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical systems with multiple RFID tags
US11051807B2 (en) 2019-06-28 2021-07-06 Cilag Gmbh International Packaging assembly including a particulate trap
US11350938B2 (en) 2019-06-28 2022-06-07 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an aligned rfid sensor
US11638587B2 (en) 2019-06-28 2023-05-02 Cilag Gmbh International RFID identification systems for surgical instruments
US11259803B2 (en) 2019-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having an information encryption protocol
US12004740B2 (en) 2019-06-28 2024-06-11 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having an information decryption protocol
US11399837B2 (en) 2019-06-28 2022-08-02 Cilag Gmbh International Mechanisms for motor control adjustments of a motorized surgical instrument
US11426167B2 (en) 2019-06-28 2022-08-30 Cilag Gmbh International Mechanisms for proper anvil attachment surgical stapling head assembly
US11246678B2 (en) 2019-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having a frangible RFID tag
US11627959B2 (en) 2019-06-28 2023-04-18 Cilag Gmbh International Surgical instruments including manual and powered system lockouts
US11684434B2 (en) 2019-06-28 2023-06-27 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for instrument operational setting control
US11298127B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Interational Surgical stapling system having a lockout mechanism for an incompatible cartridge
US11523822B2 (en) 2019-06-28 2022-12-13 Cilag Gmbh International Battery pack including a circuit interrupter
US11219455B2 (en) 2019-06-28 2022-01-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument including a lockout key
US11771419B2 (en) 2019-06-28 2023-10-03 Cilag Gmbh International Packaging for a replaceable component of a surgical stapling system
WO2021041991A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Diomics Corporation Hydrophilic biopolymer medicament delivery mechanism
TW202124360A (zh) 2019-09-19 2021-07-01 美商現代公司 用於治療劑之細胞內遞送之支鏈尾端脂質化合物及組合物
WO2021061707A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating apolipoprotein b (apob) gene expression
AU2020352552A1 (en) 2019-09-23 2022-03-17 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating hepatocyte nuclear factor 4-alpha (HNF4α) gene expression
EP4048269A1 (en) * 2019-10-21 2022-08-31 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating liver diseases and disorders
US20210206879A1 (en) * 2019-12-06 2021-07-08 Yale University Enhanced targeting platform
US11529137B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US12035913B2 (en) 2019-12-19 2024-07-16 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a deployable knife
US11931033B2 (en) 2019-12-19 2024-03-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a latch lockout
US11446029B2 (en) 2019-12-19 2022-09-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising projections extending from a curved deck surface
US11529139B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Motor driven surgical instrument
US11701111B2 (en) 2019-12-19 2023-07-18 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical stapling instrument
US11559304B2 (en) 2019-12-19 2023-01-24 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a rapid closure mechanism
US11504122B2 (en) 2019-12-19 2022-11-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a nested firing member
US11576672B2 (en) 2019-12-19 2023-02-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a closure system including a closure member and an opening member driven by a drive screw
US11844520B2 (en) 2019-12-19 2023-12-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US11304696B2 (en) 2019-12-19 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a powered articulation system
US11464512B2 (en) 2019-12-19 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a curved deck surface
US11291447B2 (en) 2019-12-19 2022-04-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising independent jaw closing and staple firing systems
US11234698B2 (en) 2019-12-19 2022-02-01 Cilag Gmbh International Stapling system comprising a clamp lockout and a firing lockout
US11911032B2 (en) 2019-12-19 2024-02-27 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a seating cam
US11607219B2 (en) 2019-12-19 2023-03-21 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a detachable tissue cutting knife
KR20220146559A (ko) * 2020-02-26 2022-11-01 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 면역억제제를 포함하는 합성 나노담체를 사용하는 방법 및 조성물
EP4118207A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating forkhead box p3 (foxp3) gene expression
IL297274A (en) * 2020-04-14 2022-12-01 Selecta Biosciences Inc Methods and compositions for inducing autophagy
USD975850S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975851S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD974560S1 (en) 2020-06-02 2023-01-03 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975278S1 (en) 2020-06-02 2023-01-10 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD967421S1 (en) 2020-06-02 2022-10-18 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD976401S1 (en) 2020-06-02 2023-01-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD966512S1 (en) 2020-06-02 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge
US11857182B2 (en) 2020-07-28 2024-01-02 Cilag Gmbh International Surgical instruments with combination function articulation joint arrangements
US11617577B2 (en) 2020-10-29 2023-04-04 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a sensor configured to sense whether an articulation drive of the surgical instrument is actuatable
US11931025B2 (en) 2020-10-29 2024-03-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a releasable closure drive lock
US11452526B2 (en) 2020-10-29 2022-09-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a staged voltage regulation start-up system
US11517390B2 (en) 2020-10-29 2022-12-06 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a limited travel switch
US11896217B2 (en) 2020-10-29 2024-02-13 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation lock
USD980425S1 (en) 2020-10-29 2023-03-07 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US12053175B2 (en) 2020-10-29 2024-08-06 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a stowed closure actuator stop
US11779330B2 (en) 2020-10-29 2023-10-10 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a jaw alignment system
US11534259B2 (en) 2020-10-29 2022-12-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation indicator
US11717289B2 (en) 2020-10-29 2023-08-08 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an indicator which indicates that an articulation drive is actuatable
US11844518B2 (en) 2020-10-29 2023-12-19 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical instrument
USD1013170S1 (en) 2020-10-29 2024-01-30 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
JP2023548965A (ja) * 2020-11-09 2023-11-21 スカイ・セラピューティクス・カンパニー・リミテッド 固相の物質及びこれを含む分散組成物
EP4241761A4 (en) * 2020-11-09 2024-09-25 Scai Therapeutics Co Ltd CYCLOSPORINE A SOLID AND DISPERSION COMPOSITION COMPRISING SAME
CN112480244A (zh) * 2020-11-24 2021-03-12 华科同济干细胞基因工程有限公司 一种抗过敏性纳米抗体组合物、抗体测定方法及喷雾剂
US11849943B2 (en) 2020-12-02 2023-12-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument with cartridge release mechanisms
US11627960B2 (en) 2020-12-02 2023-04-18 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with smart reload with separately attachable exteriorly mounted wiring connections
US11653915B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Surgical instruments with sled location detection and adjustment features
US11678882B2 (en) 2020-12-02 2023-06-20 Cilag Gmbh International Surgical instruments with interactive features to remedy incidental sled movements
US11890010B2 (en) 2020-12-02 2024-02-06 Cllag GmbH International Dual-sided reinforced reload for surgical instruments
US11653920B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with communication interfaces through sterile barrier
US11944296B2 (en) 2020-12-02 2024-04-02 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with external connectors
US11744581B2 (en) 2020-12-02 2023-09-05 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with multi-phase tissue treatment
US11737751B2 (en) 2020-12-02 2023-08-29 Cilag Gmbh International Devices and methods of managing energy dissipated within sterile barriers of surgical instrument housings
GB2603454A (en) 2020-12-09 2022-08-10 Ucl Business Ltd Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
CN112807425A (zh) * 2021-01-14 2021-05-18 南方医科大学深圳医院 一种tTIM融合蛋白疫苗、制备方法及应用
US11524023B2 (en) 2021-02-19 2022-12-13 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same
US11744583B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Distal communication array to tune frequency of RF systems
US11925349B2 (en) 2021-02-26 2024-03-12 Cilag Gmbh International Adjustment to transfer parameters to improve available power
US11980362B2 (en) 2021-02-26 2024-05-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument system comprising a power transfer coil
US11723657B2 (en) 2021-02-26 2023-08-15 Cilag Gmbh International Adjustable communication based on available bandwidth and power capacity
US11950779B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Method of powering and communicating with a staple cartridge
US11730473B2 (en) 2021-02-26 2023-08-22 Cilag Gmbh International Monitoring of manufacturing life-cycle
US11950777B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an information access control system
US11793514B2 (en) 2021-02-26 2023-10-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising sensor array which may be embedded in cartridge body
US12108951B2 (en) 2021-02-26 2024-10-08 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a sensing array and a temperature control system
US11749877B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a signal antenna
US11701113B2 (en) 2021-02-26 2023-07-18 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a separate power antenna and a data transfer antenna
US11696757B2 (en) 2021-02-26 2023-07-11 Cilag Gmbh International Monitoring of internal systems to detect and track cartridge motion status
US11751869B2 (en) 2021-02-26 2023-09-12 Cilag Gmbh International Monitoring of multiple sensors over time to detect moving characteristics of tissue
US11812964B2 (en) 2021-02-26 2023-11-14 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a power management circuit
US11759202B2 (en) 2021-03-22 2023-09-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an implantable layer
US11806011B2 (en) 2021-03-22 2023-11-07 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising tissue compression systems
US11723658B2 (en) 2021-03-22 2023-08-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a firing lockout
US11826012B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a pulsed motor-driven firing rack
US11826042B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a firing drive including a selectable leverage mechanism
US11737749B2 (en) 2021-03-22 2023-08-29 Cilag Gmbh International Surgical stapling instrument comprising a retraction system
US11717291B2 (en) 2021-03-22 2023-08-08 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples configured to apply different tissue compression
US11793516B2 (en) 2021-03-24 2023-10-24 Cilag Gmbh International Surgical staple cartridge comprising longitudinal support beam
US11896219B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Mating features between drivers and underside of a cartridge deck
US11832816B2 (en) 2021-03-24 2023-12-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly comprising nonplanar staples and planar staples
US11744603B2 (en) 2021-03-24 2023-09-05 Cilag Gmbh International Multi-axis pivot joints for surgical instruments and methods for manufacturing same
US11896218B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Method of using a powered stapling device
US11944336B2 (en) 2021-03-24 2024-04-02 Cilag Gmbh International Joint arrangements for multi-planar alignment and support of operational drive shafts in articulatable surgical instruments
US11786243B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Firing members having flexible portions for adapting to a load during a surgical firing stroke
US11903582B2 (en) 2021-03-24 2024-02-20 Cilag Gmbh International Leveraging surfaces for cartridge installation
US11849944B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Drivers for fastener cartridge assemblies having rotary drive screws
US11857183B2 (en) 2021-03-24 2024-01-02 Cilag Gmbh International Stapling assembly components having metal substrates and plastic bodies
US12102323B2 (en) 2021-03-24 2024-10-01 Cilag Gmbh International Rotary-driven surgical stapling assembly comprising a floatable component
US11786239B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Surgical instrument articulation joint arrangements comprising multiple moving linkage features
US11849945B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Rotary-driven surgical stapling assembly comprising eccentrically driven firing member
EP4314292A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 MiNA Therapeutics Limited Tmem173 sarna compositions and methods of use
CA3216491A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Asklepios Biopharmaceutical, Inc. Rational polyploid aav virions that cross the blood brain barrier and elicit reduced humoral response
US11826047B2 (en) 2021-05-28 2023-11-28 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising jaw mounts
CN113425702B (zh) * 2021-06-25 2022-08-26 中国药科大学 应用微流控技术制备纳米颗粒、制备方法及装置和用途
EP4367242A2 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression
US20240342206A1 (en) 2021-07-30 2024-10-17 CureVac SE mRNAS FOR TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF LIVER DISEASES
US11957337B2 (en) 2021-10-18 2024-04-16 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly with offset ramped drive surfaces
US11980363B2 (en) 2021-10-18 2024-05-14 Cilag Gmbh International Row-to-row staple array variations
US11877745B2 (en) 2021-10-18 2024-01-23 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly having longitudinally-repeating staple leg clusters
US11937816B2 (en) 2021-10-28 2024-03-26 Cilag Gmbh International Electrical lead arrangements for surgical instruments
US12089841B2 (en) 2021-10-28 2024-09-17 Cilag CmbH International Staple cartridge identification systems
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
GB202117758D0 (en) 2021-12-09 2022-01-26 Ucl Business Ltd Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2023144193A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 CureVac SE Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
CN115475255A (zh) * 2022-06-14 2022-12-16 澳门科技大学 一种酶响应型二氧化硅释纳米制剂、制备方法及应用
WO2024110516A1 (en) * 2022-11-23 2024-05-30 Ahead Therapeutics, S.L. Tolerogenic composition
WO2024134199A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Mina Therapeutics Limited Chemically modified sarna compositions and methods of use
KR102714037B1 (ko) * 2023-11-30 2024-10-07 주식회사 지엔티파마 자가면역 질환 치료용 조성물 및 방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100129439A1 (en) * 2008-10-12 2010-05-27 Frank Alexis Adjuvant Incorporation in Immunonanotherapeutics
US20100151000A1 (en) * 2006-10-12 2010-06-17 The University Of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
WO2010138192A2 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Selecta Biosciences, Inc. Nanocarriers possessing components with different rates of release
US20110070154A1 (en) * 2008-08-13 2011-03-24 Hyde Roderick A Artificial cells

Family Cites Families (306)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1995A (en) 1841-03-03 Latch of door and other locks
US934897A (en) 1907-08-08 1909-09-21 Frank Dutcher Fusee-cap.
US927297A (en) 1908-02-24 1909-07-06 Charles Tuckfield Engine.
US4946929A (en) 1983-03-22 1990-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US4638045A (en) 1985-02-19 1987-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Non-peptide polyamino acid bioerodible polymers
US4806621A (en) 1986-01-21 1989-02-21 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article
US5804178A (en) 1986-11-20 1998-09-08 Massachusetts Institute Of Technology Implantation of cell-matrix structure adjacent mesentery, omentum or peritoneum tissue
CA1340581C (en) 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
US5736372A (en) 1986-11-20 1998-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable synthetic polymeric fibrous matrix containing chondrocyte for in vivo production of a cartilaginous structure
DE3875306T2 (de) 1987-02-24 1993-04-01 Xoma Corp Immunosuppression bei der auf immunotoxin basierten behandlung von menschen.
US5912017A (en) 1987-05-01 1999-06-15 Massachusetts Institute Of Technology Multiwall polymeric microspheres
US5019379A (en) 1987-07-31 1991-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Unsaturated polyanhydrides
JP2670680B2 (ja) 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US5010167A (en) 1989-03-31 1991-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amide-and imide-co-anhydride) for biological application
US5268455A (en) * 1989-05-25 1993-12-07 Genentech, Inc. Process for making biologically active polypeptides based on transforming growth factor-βsequences
US5399665A (en) 1992-11-05 1995-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymers for cell transplantation
US5679347A (en) 1992-12-10 1997-10-21 Brigham And Women's Hospital Methods of isolating CD1-presented antigens, vaccines comprising CD1-presented antigens, and cell lines for use in said methods
JPH08505625A (ja) 1993-01-11 1996-06-18 ダナ−ファーバー キャンサー インスティチュート 細胞毒性ｔリンパ球応答の誘導
US5512600A (en) 1993-01-15 1996-04-30 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of bonded fiber structures for cell implantation
US5514378A (en) 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
WO1995003035A1 (en) 1993-07-23 1995-02-02 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes with enhanced stability for oral delivery
US5468729A (en) 1993-10-26 1995-11-21 Alpha 1 Biomedicals Method for treatment of autoimmune hepatitis
CA2184242C (en) 1994-02-28 2000-05-02 Jorg Kreuter Drug targeting system, method for preparing same and its use
AU708472B2 (en) * 1994-05-18 1999-08-05 S.P.I. Synthetic Peptides Incorporated Heterodimer polypeptide immunogen carrier composition and method
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
CA2200869A1 (en) 1994-10-19 1996-05-02 Bruce C. Trapnell Gene therapy involving concurrent and repeated administration of adenoviruses and immunosuppressive agents
US5716404A (en) 1994-12-16 1998-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Breast tissue engineering
JPH10511957A (ja) 1995-01-05 1998-11-17 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ ミシガン 表面改質ナノ微粒子並びにその製造及び使用方法
US6251957B1 (en) 1995-02-24 2001-06-26 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of reducing an immune response to a recombinant virus
US6123727A (en) 1995-05-01 2000-09-26 Massachusetts Institute Of Technology Tissue engineered tendons and ligaments
JP3462313B2 (ja) 1995-08-24 2003-11-05 キッコーマン株式会社 変異型ウリカーゼ、変異型ウリカーゼ遺伝子、新規な組み換え体ｄｎａ及び変異型ウリカーゼの製造法
AU710347B2 (en) 1995-08-31 1999-09-16 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition for sustained release of an agent
US6095148A (en) 1995-11-03 2000-08-01 Children's Medical Center Corporation Neuronal stimulation using electrically conducting polymers
US5902599A (en) 1996-02-20 1999-05-11 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer networks for use in orthopedic and dental applications
US6258823B1 (en) 1996-07-12 2001-07-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
WO1998010056A1 (en) 1996-09-03 1998-03-12 Health Research Inc. Treatment of antigen presenting cells to modulate antigen presenting cell function
US6368598B1 (en) 1996-09-16 2002-04-09 Jcrt Radiation Oncology Support Services, Inc. Drug complex for treatment of metastatic prostate cancer
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US5837752A (en) 1997-07-17 1998-11-17 Massachusetts Institute Of Technology Semi-interpenetrating polymer networks
CA2302779C (en) 1997-09-16 2010-02-02 Oregon Health Sciences University Recombinant mhc molecules useful for manipulation of antigen-specific t-cells
CZ302352B6 (cs) 1997-10-30 2011-03-30 C. B. F. Leti, S. A. Zpusob prípravy extraktu poskytujících toleranci proti alergenu a jejich použití
US6018817A (en) 1997-12-03 2000-01-25 International Business Machines Corporation Error correcting code retrofit method and apparatus for multiple memory configurations
US6197229B1 (en) 1997-12-12 2001-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Method for high supercoiled DNA content microspheres
US6254890B1 (en) 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
CA2316414A1 (en) 1997-12-23 1999-07-01 Introgene B.V. Adeno-associated virus and adenovirus chimeric recombinant viruses useful for the integration of foreign genetic information into the chromosomal dna of target cells
CA2317724A1 (en) * 1998-01-09 1999-07-15 Circassia Limited Methods and compositions for desensitisation
FR2775435B1 (fr) 1998-02-27 2000-05-26 Bioalliance Pharma Nanoparticules comprenant au moins un polymere et au moins un compose apte a complexer un ou plusieurs principes actifs
US6506577B1 (en) 1998-03-19 2003-01-14 The Regents Of The University Of California Synthesis and crosslinking of catechol containing copolypeptides
US6686446B2 (en) 1998-03-19 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6632922B1 (en) 1998-03-19 2003-10-14 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
SE9801288D0 (sv) 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
US6436392B1 (en) 1998-05-20 2002-08-20 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors
DE19827164A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Katalytisch Titan(IV)-oxid vermittelte geminale symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden
US6306640B1 (en) 1998-10-05 2001-10-23 Genzyme Corporation Melanoma antigenic peptides
NZ511055A (en) 1998-10-05 2003-10-31 Pharmexa As Novel methods for therapeutic vaccination
US6759237B1 (en) 1998-11-05 2004-07-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adeno-associated virus serotype 1 nucleic acid sequences, vectors and host cells containing same
WO2000032626A1 (en) 1998-11-25 2000-06-08 Regents Of The University Of Minnesota Methods of using epitope peptides of human pathogens
US6153217A (en) 1999-01-22 2000-11-28 Biodelivery Sciences, Inc. Nanocochleate formulations, process of preparation and method of delivery of pharmaceutical agents
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US7238368B2 (en) 1999-04-23 2007-07-03 Alza Corporation Releasable linkage and compositions containing same
AU769425B2 (en) 1999-04-23 2004-01-29 Alza Corporation Conjugate having a cleavable linkage for use in a liposome
US6800296B1 (en) 1999-05-19 2004-10-05 Massachusetts Institute Of Technology Modification of surfaces using biological recognition events
DE19951970A1 (de) * 1999-10-28 2001-05-03 Bionetworks Gmbh Arzneimittel für die Toleranzinduktion
WO2001064164A2 (en) 2000-02-28 2001-09-07 Genesegues, Inc. Nanocapsule encapsulation system and method
AU2001249182A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 Genetics Institute Inc. Use of rapamycin and agents that inhibit b7 activity in immunomodulation
CA2407897A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Cytos Biotechnology Ag Molecular antigen arrays and vaccines
US20060057553A1 (en) 2000-05-30 2006-03-16 Estuardo Aguilar-Cordova Chimeric viral vectors for gene therapy
JP4860886B2 (ja) 2000-06-01 2012-01-25 ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル 二本鎖パルボウイルスベクター
US20040204379A1 (en) 2000-06-19 2004-10-14 Cheng Seng H. Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
US20020095135A1 (en) 2000-06-19 2002-07-18 David Meeker Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
US20020014242A1 (en) 2000-07-31 2002-02-07 Abraham Scaria Use of rapamycin to inhibit immune response and induce tolerance to gene therapy vector and encoded transgene products
CA2319928A1 (en) 2000-09-18 2002-03-18 Vasogen Ireland Limited Apoptosis-mimicking synthetic entities and use thereof in medical treatments
GB0025414D0 (en) 2000-10-16 2000-11-29 Consejo Superior Investigacion Nanoparticles
US7097837B2 (en) 2001-02-19 2006-08-29 Pharmexa A/S Synthetic vaccine agents
AU2002338571A1 (en) 2001-04-11 2002-11-11 Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for suppressing immune responses
US6913915B2 (en) 2001-08-02 2005-07-05 Phoenix Pharmacologics, Inc. PEG-modified uricase
US6818732B2 (en) 2001-08-30 2004-11-16 The Regents Of The University Of California Transition metal initiators for controlled poly (beta-peptide) synthesis from beta-lactam monomers
CN1294268C (zh) 2001-09-03 2007-01-10 上海三维生物技术有限公司 可在肿瘤细胞内特异性复制并扩散的重组腺病毒载体
ES2266564T3 (es) * 2001-10-19 2007-03-01 Isotechnika Inc. Sintesis de analogos de cicloporinas.
ES2975413T3 (es) 2001-12-17 2024-07-05 Univ Pennsylvania Secuencias de serotipo 8 de virus adenoasociado (AAV), vectores que las contienen y usos de las mismas
GB0207440D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Ppl Therapeutics Scotland Ltd Tolerogenic antigen-presenting cells
US20040038303A1 (en) 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
US7485314B2 (en) 2002-05-06 2009-02-03 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Induction of antigen specific immunologic tolerance
EP1549277A4 (en) 2002-05-22 2007-09-05 Cleveland Clinic Foundation INDUCING AND MAINTAINING COMPLEX TISSUE ALLOGRAFT TOLERANCE
CN1671673B (zh) 2002-05-30 2010-05-26 斯克里普斯研究学院 铜催化的叠氮化物和乙炔的连接
BR0305018A (pt) 2002-06-04 2004-09-21 Univ Pittsburgh Células dendrìticas tolerogênicas e usos terapêuticos para as mesmas
AU2003247880B2 (en) * 2002-07-03 2010-09-02 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US20060121029A1 (en) * 2002-08-30 2006-06-08 Hiroshi Shiku Method and composition for regulating the activity of regulatory t cells
US9809654B2 (en) 2002-09-27 2017-11-07 Vaccinex, Inc. Targeted CD1d molecules
US20060127357A1 (en) 2002-11-29 2006-06-15 Roncarolo Maria G Rapamycin and il-10 for the treatment of immune diseases
DE602004008582T2 (de) 2003-02-17 2008-05-21 Peter Burkhard Peptidische nanoteilchen als arzneimittelabgabe- und antigen-display-systeme
WO2004075861A2 (en) 2003-02-26 2004-09-10 Children's Hospital, Inc. Recombinant adeno-associated virus production
MXPA05009556A (es) * 2003-03-14 2005-11-16 Wyeth Corp Anticuerpos contra receptor de il-21 humano y sus usos.
RU2351362C2 (ru) 2003-03-26 2009-04-10 Цитос Байотекнолоджи Аг КОНЪЮГАТЫ ПЕПТИДА Melan-A, АНАЛОГА ВИРУСОПОДОБНОЙ ЧАСТИЦЫ
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
US7186699B2 (en) 2003-06-03 2007-03-06 Cell Genesys, Inc. Method for treating cancer by vector-mediated delivery of one or more anti-angiogenic or pro-apoptotic genes
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
EP1486567A1 (en) 2003-06-11 2004-12-15 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Improved adeno-associated virus (AAV) vector for gene therapy
US20060251711A1 (en) 2003-08-28 2006-11-09 Vgsk Technologies, Inc. Sterically stabilized carrier for aerosol therapeutics, compositions and methods for treating diseases of the respiratory tract of a mammal
US7943179B2 (en) 2003-09-23 2011-05-17 Massachusetts Institute Of Technology pH triggerable polymeric particles
US20080160089A1 (en) 2003-10-14 2008-07-03 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
JP2007512355A (ja) 2003-11-21 2007-05-17 アルザ コーポレイション 開裂性のｐｅｇで表面修飾されたリポソーム−ｄｎａ複合体で媒介される遺伝子送達
AU2004311630A1 (en) * 2003-12-02 2005-07-21 Cytimmune Sciences, Inc. Methods and compositions for the production of monoclonal antibodies
WO2005055949A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 The Children's Hospital Of Philadelphia Sustained release preparations composed of biocompatible complex microparticles
PT1704585T (pt) 2003-12-19 2017-05-05 Univ North Carolina Chapel Hill Métodos para fabricar microestruturas e nanoestruturas isoladas usando litografia suave ou impressão litográfica
CN1960726A (zh) * 2004-04-08 2007-05-09 应用研究系统Ars股份公司 包含jnk抑制剂和环孢菌素的组合物
EP1756147A2 (en) 2004-06-01 2007-02-28 Innogenetics N.V. Peptides for inducing a ctl and/or htl response to hepatitis c virus
US7713550B2 (en) 2004-06-15 2010-05-11 Andrx Corporation Controlled release sodium valproate formulation
WO2006080951A2 (en) 2004-07-01 2006-08-03 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
WO2006014579A2 (en) 2004-07-08 2006-02-09 The Regents Of California Enhancing class i antigen presentation with synthetic sequences
FR2874384B1 (fr) 2004-08-17 2010-07-30 Genethon Vecteur viral adeno-associe pour realiser du saut d'exons dans un gene codant une proteine a domaines dispensables
GB0421296D0 (en) 2004-09-24 2004-10-27 Angiogene Pharm Ltd Bioreductively-activated prodrugs
US20090017016A1 (en) 2004-10-05 2009-01-15 Tanox Inc. Treatment and prevention of hypersensitivity and/or anaphylaxis with anti-ige antibodies in patients receiving replacement therapy
WO2007001448A2 (en) 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
EP1835889A1 (en) 2004-12-15 2007-09-26 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate tacrolimus formulations
CN104083342A (zh) 2004-12-31 2014-10-08 伊休蒂卡有限公司 纳米微粒组合物及其合成方法
GB0504206D0 (en) 2005-03-01 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Combination therapy
JP2008532953A (ja) * 2005-03-08 2008-08-21 ライフサイクル ファーマ エー／エス シロリムスおよび／またはその類縁物質を含む医薬組成物
EA200701998A1 (ru) 2005-03-17 2008-02-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Композиции для инъекций наночастиц иммунодепрессивных соединений
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
US8173167B2 (en) * 2005-04-12 2012-05-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Micelle composition of polymer and passenger drug
US20080305161A1 (en) 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
AU2006243960A1 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Emory University Strategies for delivery of active agents using micelles and particles
AU2006282042B2 (en) * 2005-06-17 2011-12-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials
TW200711649A (en) 2005-06-17 2007-04-01 Combinatorx Inc Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders
CA2614049C (en) 2005-07-06 2014-12-02 Molly S. Shoichet Method of biomolecule immobilization on polymers using click-type chemistry
CN101247826A (zh) 2005-08-25 2008-08-20 大鹏药品工业株式会社 固定或内包t细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子
CN1979166A (zh) 2005-11-30 2007-06-13 北京有色金属研究总院 一种制备免疫检测用纳米胶体金的工艺方法及其反应装置
EP2345412A1 (en) 2005-12-02 2011-07-20 The Johns Hopkins University Use of high-dose oxazaphosphorine drugs for treating immune disorders
US20070128289A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Zhao Jonathon Z Nano-and/or micro-particulate formulations for local injection-based treatment of vascular diseases
US7745215B2 (en) 2005-12-08 2010-06-29 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Methods and compositions for expanding T regulatory cells
EP1973608A1 (en) 2005-12-14 2008-10-01 Cytos Biotechnology AG Immunostimulatory nucleic acid packaged particles for the treatment of hypersensitivity
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
WO2007087341A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Tolerogenic biodegradable artificial antigen presenting system
WO2007093036A1 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Oncolytics Biotech Inc. Use of local immune suppression to enhance oncolytic viral therapy
US8021689B2 (en) 2006-02-21 2011-09-20 Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (“EPFL”) Nanoparticles for immunotherapy
CA2643322C (en) 2006-02-24 2015-07-21 Novartis Ag Microparticles containing biodegradable polymer and cationic polysaccharide for use in immunogenic compositions
US8568487B2 (en) 2006-02-27 2013-10-29 Biomet Manufacturing, Llc Patient-specific hip joint devices
EP2004666B1 (en) 2006-03-27 2014-09-03 Globeimmune, Inc. Ras mutation and compositions and methods related thereto
ES2776100T3 (es) 2006-03-31 2020-07-29 Massachusetts Inst Technology Sistema para el suministro dirigido de agentes terapéuticos
EP2012828A2 (en) 2006-04-28 2009-01-14 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of cardiovascular disease
CA2652280C (en) 2006-05-15 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
WO2007137117A2 (en) 2006-05-17 2007-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Aptamer-directed drug delivery
WO2007144150A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Cytos Biotechnology Ag Processes for packaging oligonucleotides into virus-like particles of rna bacteriophages
US9381477B2 (en) 2006-06-23 2016-07-05 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
EP1880729A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of soluble CD160 to suppress immunity
WO2008019142A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
WO2008019366A2 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Ludwig Institute For Cancer Research Methods and compositions for increased priming of t-cells through cross-presentation of exogenous antigens
US20100172993A1 (en) 2006-08-11 2010-07-08 Amarjit Singh Particles for delivery of active ingredients, process of making and compositions thereof
US20140010821A1 (en) 2006-08-18 2014-01-09 Aili Lao Use of CD83 in combination therapies
WO2008036374A2 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Medistem Laboratories, Inc. Allogeneic stem cell transplants in non-conditioned recipients
BRPI0715299A2 (pt) 2006-10-05 2013-07-23 The Johns Hopkins University mÉtodo para preparar nanoparticulas polimÉricas, mÉtodod para preparar uma coposiÇço micelar, micelas polimÉricas reconstituÍveis, composiÇço polimÉrica bioativa de nanopartÍculas, mÉtodo para proporcionar um medicamento a um paciente e processo para preparar composiÇÕes de nanoparticulas polimÉricas
CN101646418B (zh) * 2006-10-12 2013-07-17 昆士兰大学 调节免疫应答的组合物和方法
US20100112077A1 (en) 2006-11-06 2010-05-06 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticles of paclitaxel and albumin in combination with bevacizumab against cancer
WO2008147456A2 (en) 2006-11-20 2008-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
US20100172994A1 (en) 2006-11-22 2010-07-08 University Of Florida Research Foundation, Inc. Nanoparticles for Protection of Cells from Oxidative Stress
WO2008069942A2 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Biogen Idec Ma Inc. Novel methods of enhancing delivery of a gene therapy vector using steroids
WO2008071774A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Cytos Biotechnology Ag Purification process for coat protein of rna bacteriophages
US9023984B2 (en) 2006-12-29 2015-05-05 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Diagnostic and therapeutic target for autoimmune diseases and uses thereof
EP2112930B1 (en) * 2007-02-21 2017-01-11 Vaccinex, Inc. Modulation of nkt cell activity with antigen-loaded cdid molecules
KR20080078204A (ko) 2007-02-22 2008-08-27 크레아젠 주식회사 면역억제능이 증가된 간엽줄기세포-매개 자가유래수지상세포
NZ621972A (en) 2007-03-07 2015-09-25 Abraxis Bioscience Llc Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent
CN101730526A (zh) 2007-03-07 2010-06-09 阿布拉科斯生物科学有限公司 作为抗癌剂的包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒
WO2008109852A2 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Uti Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of autoimmune conditions
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
JP2010523554A (ja) * 2007-04-04 2010-07-15 シグモイド・ファーマ・リミテッド タクロリムスの医薬組成物
US20090074828A1 (en) 2007-04-04 2009-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amino acid) targeting moieties
WO2008124165A2 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Chimeros, Inc. Self-assembling nanoparticle drug delivery system
EP2146747A1 (en) 2007-04-12 2010-01-27 Emory University Novel strategies for delivery of active agents using micelles and particles
EP1982729A1 (en) 2007-04-20 2008-10-22 Cytos Biotechnology AG Vaccination Regimen for B-Cell Vaccines
WO2008150868A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods for inducing therapeutic t cells for immune diseases
US20080311140A1 (en) 2007-05-29 2008-12-18 Baylor College Of Medicine Antigen specific immunosuppression by dendritic cell therapy
ES2496916T3 (es) 2007-05-31 2014-09-22 Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc Epítopo de HPV al que se dirigen células T que infiltran tumores malignos cervicales para su uso en vacunas
KR20100035643A (ko) 2007-06-05 2010-04-05 노파르티스 아게 성숙 수지상 세포에서의 허용유발 표현형의 유도
US20090004259A1 (en) 2007-06-14 2009-01-01 Consejo Nacional De Investigaciones Cientificas Y Tecnicas (Conicet) Methods of preparing a therapeutic formulation comprising galectin-induced tolerogenic dendritic cells
JP5508260B2 (ja) * 2007-07-09 2014-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ ｍＴＯＲキナーゼおよび／またはＰ１３Ｋに関連する病気に用いられるモルホリノピリミジン誘導体
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
AU2008288283B2 (en) 2007-08-15 2013-01-31 Circassia Limited Peptides for desensibilization against allergens
WO2009038685A1 (en) 2007-09-18 2009-03-26 The Scripps Research Institute Ligands for copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition reactions
AU2008302035A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Cytimmune Sciences, Inc. Nanotherapeutic colloidal metal compositions and methods
BRPI0817664A2 (pt) * 2007-10-12 2015-03-24 Massachusetts Inst Technology Nanopartículas, método para preparar nanopartículas e método para tratar terapeuticamente ou profilaticamente um indivíduo
WO2009062502A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Dandrit Biotech A/S Method for generating tolerogenic dendritic cells employing decreased temperature
US20090142318A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Therakos, Inc. METHOD TO EXPAND nTREG CELLS USING p70 S6 KINASE ANTAGONIST
NZ587060A (en) 2007-12-31 2012-09-28 Nanocor Therapeutics Inc Rna interference for the treatment of heart failure
WO2009100394A2 (en) 2008-02-08 2009-08-13 Terumo Kabushiki Kaisha Device for local intraluminal transport of a biologically and physiologically active agent
EP2262489A2 (en) 2008-02-28 2010-12-22 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Hollow nanoparticles and uses thereof
WO2009111588A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Liquidia Technologies, Inc. Immunomodulator particles and methods of treating
CA2722184A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Duke University Regulatory b cells and their uses
JP5727367B2 (ja) 2008-05-15 2015-06-03 ダイナバックス テクノロジーズ コーポレイション 免疫賦活オリゴヌクレオチドを使用する長期疾患改良
JP5549014B2 (ja) * 2008-05-27 2014-07-16 国立大学法人名古屋大学 免疫調節剤及びその利用
US20090297621A1 (en) 2008-06-03 2009-12-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Microparticles For The Treatment Of Disease
PL2774608T3 (pl) 2008-06-16 2020-05-18 Pfizer Inc. Polimerowe nanocząstki napełnione lekiem oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania
WO2010005726A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
EP2324025A1 (en) 2008-08-11 2011-05-25 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
UA103195C2 (ru) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний
ES2433371T3 (es) 2008-08-11 2013-12-10 Glaxosmithkline Llc Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e infecciosas
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
EP2331124A1 (en) 2008-08-15 2011-06-15 Circassia Limited T-cell antigen peptide from allergen for stimulation of il-10 production
US8323696B2 (en) 2008-08-29 2012-12-04 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Nanoparticles for immunotherapy
JP5702723B2 (ja) 2008-09-04 2015-04-15 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 声帯および軟組織の増強および修復用ヒドロゲル
CN101676291B (zh) 2008-09-18 2012-05-09 上海海和药物研究开发有限公司 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途
US8889124B2 (en) 2008-09-25 2014-11-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Tolerogenic populations of dendritic cells
WO2010037402A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
US8277812B2 (en) * 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8343497B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
JP5552630B2 (ja) 2008-10-24 2014-07-16 学校法人 聖マリアンナ医科大学 Ｈｔｌｖ−ｉ関連脊髄症を治療または予防するための医薬、およびｈｔｌｖ−ｉ関連脊髄症の患者に対する抗体療法の効果を試験する方法
WO2010047839A1 (en) 2008-10-25 2010-04-29 Aura Biosciences Modified plant virus particles and uses therefor
WO2010056143A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Instituto De Medicina Molecular The use of adjuvant to facilitate the induction of immune tolerance
ES2776126T3 (es) 2008-12-15 2020-07-29 Pfizer Nanopartículas de circulación prolongada para la liberación sostenida de agentes terapéuticos
US20100160089A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Tzu-Wei Lin Appapatus and method for providing golfing information
US20120076831A1 (en) 2009-01-20 2012-03-29 Stephen Miller Compositions and methods for induction of antigen-specific tolerance
EP2218784A1 (en) 2009-02-04 2010-08-18 Universität Leipzig Vector(s) containing an inducible gene encoding a CDK4/CD6 inhibitor useful for treating neurodegenerative disorders
PL2393830T3 (pl) * 2009-02-05 2015-07-31 Circassia Ltd Peptydy traw dla szczepionki
KR20100099849A (ko) 2009-03-04 2010-09-15 동국대학교 산학협력단 면역억제제와 트랜스글루타미나제 2의 억제제를 함유한 아토피 피부염 치료용 조성물
WO2010114948A2 (en) 2009-04-02 2010-10-07 University Of Florida Research Foundation, Inc. An inducible system for highly efficient production of recombinant adeno-associated virus (raav) vectors
GB0906159D0 (en) 2009-04-09 2009-05-20 Summit Corp Plc Drug combination for the treatment of proteostatic diseases
US20110223201A1 (en) 2009-04-21 2011-09-15 Selecta Biosciences, Inc. Immunonanotherapeutics Providing a Th1-Biased Response
US20100273220A1 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Massachusetts Institute Of Technology Innate immune suppression enables repeated delivery of long rna molecules
KR101785120B1 (ko) 2009-04-27 2017-10-12 이뮤론 리미티드 병적 장애의 치료 및/또는 예방에 이용되는 항-ｌｐｓ 풍부한 면역글로블린 조제물
CZ2011827A3 (cs) 2009-06-25 2012-09-26 Savient Pharmaceuticals, Inc. Zpusoby a sady pro predpovídání rizika reakce na infuzi a ztráty odezvy zpusobené protilátkami, monitorováním kyseliny mocové v séru behem lécby pegylovanou urikázou
US20120164189A1 (en) 2009-07-07 2012-06-28 Balu-Iyer Sathy V Lipidic Compositions for Induction of Immune Tolerance
AU2010293059B2 (en) 2009-08-26 2017-03-16 Selecta Biosciences, Inc. Compositions that induce T cell help
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
EP2305277A1 (en) 2009-09-18 2011-04-06 Forskarpatent I Syd AB Use of tolerogenic dendritic cells in treatment and prevention of atherosclerosis
CN101703781A (zh) 2009-10-28 2010-05-12 陕西北美基因股份有限公司 一种免疫抑制剂的磁性载药方法
KR101267813B1 (ko) 2009-12-30 2013-06-04 주식회사 삼양바이오팜 향상된 수용해도를 갖는 라파마이신 함유 고분자나노입자 주사제형 조성물 및 그 제조방법, 및 방사선 요법과 병용하기 위한 항암 조성물
WO2011085231A2 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic virus-like particles conjugated to human papillomavirus capsid peptides for use as vaccines
WO2011097511A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services REGULATORY B CELLS (tBREGS) AND THEIR USE
CA2792258A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
US20110262491A1 (en) 2010-04-12 2011-10-27 Selecta Biosciences, Inc. Emulsions and methods of making nanocarriers
US20110272836A1 (en) 2010-04-12 2011-11-10 Selecta Biosciences, Inc. Eccentric vessels
US8927514B2 (en) 2010-04-30 2015-01-06 City Of Hope Recombinant adeno-associated vectors for targeted treatment
US8551487B2 (en) 2010-05-07 2013-10-08 Xoma Technology, Ltd. Methods for the treatment of IL-1β related conditions
EA201500857A1 (ru) 2010-05-26 2016-06-30 Селекта Байосайенсиз, Инк. Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями
MY166014A (en) 2010-06-07 2018-05-21 Abraxis Bioscience Llc Combination therapy methods for treating proliferative diseases
US10131875B2 (en) 2010-08-04 2018-11-20 Duke University Regulatory B cells and their uses
US9518087B2 (en) 2010-08-10 2016-12-13 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
AU2011291519A1 (en) 2010-08-20 2013-01-24 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarrier vaccines comprising proteins obtained or derived from human influenza A virus hemagglutinin
CN103079589A (zh) 2010-08-23 2013-05-01 西莱克塔生物科技公司 用于诱导对抗原的免疫应答的靶向多表位剂型
WO2012034079A2 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Micell Technologies, Inc. Macrolide dosage forms
EP2630493A4 (en) 2010-10-22 2014-05-21 Univ Florida MICROPARTICLES TARGETING SPECIFIC ANTIGENS THAT INDUCE TOLERANCE AND USES THEREOF
EP2640190A4 (en) 2010-11-05 2016-05-11 Selecta Biosciences Inc MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
WO2012092552A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents
US9078911B2 (en) 2011-02-08 2015-07-14 The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Antisense oligonucleotides
CA2827375C (en) 2011-02-14 2022-07-19 The Children's Hospital Of Philadelphia Improved aav8 vector with enhanced functional activity and methods of use thereof
US8654487B2 (en) 2011-03-11 2014-02-18 Siemens Industry, Inc. Methods, systems, and apparatus and for detecting parallel electrical arc faults
JP6320912B2 (ja) 2011-03-25 2018-05-09 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドＳｅｌｅｃｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． 浸透圧媒介性放出合成ナノ担体
US20140155469A1 (en) 2011-04-19 2014-06-05 The Research Foundation Of State University Of New York Adeno-associated-virus rep sequences, vectors and viruses
EP2699688A1 (en) 2011-04-20 2014-02-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Regimens and compositions for aav-mediated passive immunization of airborne pathogens
BR112013027508A2 (pt) 2011-04-29 2017-03-14 Selecta Biosciences Inc nanotransportadores sintéticos tolerogênicos para reduzir respostas de anticorpos
US20140135337A1 (en) 2011-05-16 2014-05-15 Genzyme Corporation Induction of immune tolerance by using methotrexate
EA201490381A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Селекта Байосайенсиз, Инк. Синтетические наноносители, которые стимулируют формирование гуморального иммунного ответа и иммунного ответа, опосредованного цитотоксическими т-лимфоцитами (ctl)
WO2013036294A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Selecta Biosciences, Inc. Antigen-specific induced tolerogenic dendritic cells to reduce cytotoxic t lymphocyte responses
EP2753362A4 (en) 2011-09-08 2015-04-15 Univ Florida MATERIALS AND METHODS FOR MODULATING THE IMMUNE RESPONSE
US8865487B2 (en) 2011-09-20 2014-10-21 General Electric Company Large area hermetic encapsulation of an optoelectronic device using vacuum lamination
WO2013058812A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 President And Fellows Of Harvard College Targeted delivery to pancreatic islet endothelial cells
EP2591801A1 (en) 2011-11-14 2013-05-15 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Nanoparticle compositions for generation of regulatory T cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions
JP6348064B2 (ja) 2011-11-22 2018-06-27 ザ チルドレンズ ホスピタル オブ フィラデルフィア 効率の高いトランスジーン送達のためのウイルスベクター
WO2013123503A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 The Children's Hospital Of Philadelphia Aav vector compositions and methods for gene transfer to cells, organs and tissues
US9909142B2 (en) 2012-04-18 2018-03-06 The Children's Hospital Of Philadelphia Composition and methods for highly efficient gene transfer using AAV capsid variants
EP2841097B1 (en) 2012-04-24 2022-11-16 Ohio State Innovation Foundation Compositions and methods for treating and preventing porcine reproductive and respiratory syndrome
CN102871966B (zh) 2012-10-19 2013-11-20 东南大学 用于改善雷帕霉素生物利用度的纳米载药颗粒及其制备方法
BR112015023793A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Us Dept Veterans Affairs composições e métodos de terapias para indução de tolerância imune a substituição do fator vii em indivíduos com hemofilia a
CN105431170B (zh) 2013-04-08 2019-10-29 爱荷华大学研究基金会 嵌合腺相关病毒/博卡病毒细小病毒载体
CN111068061A (zh) 2013-05-03 2020-04-28 西莱克塔生物科技公司 用于降低不期望体液免疫应答的给药组合
CA2910579C (en) 2013-05-03 2023-09-26 Selecta Biosciences, Inc. Dosing combinations for reducing undesired humoral immune responses
CN112933234A (zh) 2013-06-04 2021-06-11 西莱克塔生物科技公司 非免疫抑制性抗原特异性免疫治疗剂的重复施用
CA2926215A1 (en) 2013-10-06 2015-04-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modified pseudomonas exotoxin a
US9276815B2 (en) 2013-12-27 2016-03-01 Dell Products L.P. N-node virtual link trunking (VLT) systems management plane
EP2916319A1 (en) 2014-03-07 2015-09-09 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Concept for encoding of information
PL3116900T3 (pl) 2014-03-09 2021-03-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Kompozycje użyteczne w leczeniu niedoboru transkarbamylazy ornitynowej (otc)
GB201407322D0 (en) 2014-04-25 2014-06-11 Ospedale San Raffaele Gene therapy
US20150359865A1 (en) 2014-06-17 2015-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for t-cell-mediated autoimmune disease
US20160220501A1 (en) 2015-02-03 2016-08-04 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce immune responses to therapeutic proteins
AU2015279738A1 (en) 2014-06-25 2016-12-22 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors
AU2015311706A1 (en) 2014-09-07 2017-02-02 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating gene therapy anti-viral transfer vector immune responses
CA2963168A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Arthrogen B.V. Aav-based gene therapy
CN113244191A (zh) 2014-11-05 2021-08-13 西莱克塔生物科技公司 与具有处于稳定的超饱和状态之雷帕霉素的合成纳米颗粒相关的方法和组合物
WO2017139212A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 Cyta Therapeutics, Inc. Particle delivery of rapamycin to the liver
EP3413917A4 (en) 2016-02-10 2019-09-11 Pfizer Inc THERAPEUTIC NANOPARTICLES COMPRISING EGFR LIGANDS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME
EP3426285B1 (en) 2016-03-11 2024-05-29 Cartesian Therapeutics, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
US20180071394A1 (en) 2016-08-25 2018-03-15 Selecta Biosciences, Inc. Polyester polymer matrices for the delivery of allergens
US20180085319A1 (en) 2016-09-27 2018-03-29 Takashi Kei Kishimoto Methods and compositions for treating cancer
WO2018089540A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
WO2018127382A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 Ethris Gmbh Ornithine transcarbamylase coding polyribonucleotides and formulations thereof
WO2018129268A1 (en) 2017-01-07 2018-07-12 Selecta Biosciences, Inc. Patterned dosing of immunosuppressants coupled to synthetic nanocarriers
AU2018236123B2 (en) 2017-03-11 2024-04-18 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions related to combined treatment with anti-inflammatories and synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant
EP3694543A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating anti-viral transfer vector igm responses
CA3092016A1 (en) 2018-02-26 2020-08-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Drug delivery systems
EP3790592A1 (en) 2018-05-09 2021-03-17 Yale University Particles for spatiotemporal release of agents
BR112021000763A2 (pt) 2018-07-16 2021-04-13 Selecta Biosciences, Inc. Métodos e composições de construtos e vetores de otc
CN112654370A (zh) 2018-07-16 2021-04-13 西莱克塔生物科技公司 Mma构建体和载体的方法和组合物
CA3138525A1 (en) 2019-04-28 2020-11-05 Selecta Biosciences, Inc. Methods for treatment of subjects with preexisting immunity to viral transfer vectors
EP3976802A1 (en) 2019-05-28 2022-04-06 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuated anti-viral transfer vector immune response
US20200399628A1 (en) 2019-06-04 2020-12-24 Selecta Biosciences, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
EP4048269A1 (en) 2019-10-21 2022-08-31 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating liver diseases and disorders
CN118384281A (zh) 2019-11-08 2024-07-26 西莱克塔生物科技公司 聚乙二醇化尿酸酶的制剂和剂量
KR20220146559A (ko) 2020-02-26 2022-11-01 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 면역억제제를 포함하는 합성 나노담체를 사용하는 방법 및 조성물
AU2021236234A1 (en) 2020-03-11 2022-10-06 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions related to synthetic nanocarriers
WO2022098901A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Selecta Biosciences, Inc. Compositions for reducing immune responses against immunoglobulin proteases
JP2024514577A (ja) 2021-04-09 2024-04-02 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 免疫寛容を増強するために高親和性ｉｌ－２受容体アゴニストと組み合わせて免疫抑制剤を含む合成ナノキャリア

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100151000A1 (en) * 2006-10-12 2010-06-17 The University Of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
US20110070154A1 (en) * 2008-08-13 2011-03-24 Hyde Roderick A Artificial cells
US20100129439A1 (en) * 2008-10-12 2010-05-27 Frank Alexis Adjuvant Incorporation in Immunonanotherapeutics
WO2010138192A2 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Selecta Biosciences, Inc. Nanocarriers possessing components with different rates of release

Also Published As

Publication number Publication date
JP7389544B2 (ja) 2023-11-30
BR112013027500A2 (pt) 2017-01-10
US20120301498A1 (en) 2012-11-29
US20240156955A1 (en) 2024-05-16
EP3682878A1 (en) 2020-07-22
EP2701705A4 (en) 2015-01-28
US20120276158A1 (en) 2012-11-01
US9289477B2 (en) 2016-03-22
AU2012249419A1 (en) 2013-10-24
MX2019013118A (es) 2019-12-16
CA3192054A1 (en) 2012-11-01
AU2017204814A1 (en) 2017-07-27
KR20220147697A (ko) 2022-11-03
KR20230079465A (ko) 2023-06-07
MX2013012593A (es) 2014-08-21
JP6490964B2 (ja) 2019-03-27
EP2704714A2 (en) 2014-03-12
EP2704693A4 (en) 2015-01-28
EA027410B1 (ru) 2017-07-31
JP2019001810A (ja) 2019-01-10
JP6833625B2 (ja) 2021-02-24
EA201790043A1 (ru) 2017-09-29
EP2701738A4 (en) 2015-03-04
JP6602536B2 (ja) 2019-11-06
CN107261151A (zh) 2017-10-20
CA2834532A1 (en) 2012-11-01
AU2017203655A1 (en) 2017-06-15
EA027259B1 (ru) 2017-07-31
JP2019167350A (ja) 2019-10-03
JP2023002542A (ja) 2023-01-10
AU2012249553A1 (en) 2013-10-24
AU2017244514A1 (en) 2017-11-02
KR20140033066A (ko) 2014-03-17
EP2701737A4 (en) 2015-01-21
KR102283951B1 (ko) 2021-08-02
JP7018689B2 (ja) 2022-02-14
IL283728A (en) 2021-07-29
EA201790045A1 (ru) 2017-09-29
CA2834514A1 (en) 2012-11-01
KR102112002B1 (ko) 2020-05-18
KR102344744B1 (ko) 2021-12-30
US20120276156A1 (en) 2012-11-01
KR20190123796A (ko) 2019-11-01
KR102674640B1 (ko) 2024-06-13
KR20220002713A (ko) 2022-01-06
EP2701737A1 (en) 2014-03-05
AU2012249493B2 (en) 2017-06-15
KR20240116583A (ko) 2024-07-29
CA2834619A1 (en) 2012-11-01
US20160279234A1 (en) 2016-09-29
WO2012149247A3 (en) 2013-01-03
KR20220026601A (ko) 2022-03-04
AU2019232938B2 (en) 2022-04-21
AU2012249540B2 (en) 2017-07-13
EP2701706A2 (en) 2014-03-05
EP2701705A2 (en) 2014-03-05
EA201790030A1 (ru) 2017-09-29
EP2704750A4 (en) 2015-01-07
MX2013012595A (es) 2014-08-27
CN117018224A (zh) 2023-11-10
ES2806268T3 (es) 2021-02-17
US20150320870A1 (en) 2015-11-12
US20220354947A1 (en) 2022-11-10
US20120276159A1 (en) 2012-11-01
KR20230104990A (ko) 2023-07-11
JP2017122113A (ja) 2017-07-13
IL228932B2 (en) 2023-03-01
US20120276109A1 (en) 2012-11-01
CN107670054A (zh) 2018-02-09
CN107261154A (zh) 2017-10-20
WO2012149247A2 (en) 2012-11-01
CN103501786A (zh) 2014-01-08
AU2012249567A1 (en) 2013-10-31
AU2017245278A1 (en) 2017-11-02
AU2017203588A1 (en) 2017-06-22
JP2014514335A (ja) 2014-06-19
EP2704715A4 (en) 2015-03-04
IL228937A0 (en) 2013-12-31
AU2017245402B2 (en) 2019-10-17
BR112013027541B1 (pt) 2023-10-03
DK2701739T3 (da) 2020-07-13
MX2013012591A (es) 2014-08-21
US20120276133A1 (en) 2012-11-01
KR20140027361A (ko) 2014-03-06
US20230321225A1 (en) 2023-10-12
US11717569B2 (en) 2023-08-08
EP3682877A1 (en) 2020-07-22
JP6422774B2 (ja) 2018-11-14
KR20210045525A (ko) 2021-04-26
AU2012249540A1 (en) 2013-10-24
CN103491957A (zh) 2014-01-01
US9987354B2 (en) 2018-06-05
JP6737725B2 (ja) 2020-08-12
JP6673893B2 (ja) 2020-03-25
MX2019011890A (es) 2019-11-21
IL283253A (en) 2021-07-29
AU2022204381A1 (en) 2022-07-14
AU2019232928A1 (en) 2019-10-10
JP2020073496A (ja) 2020-05-14
EA201391599A1 (ru) 2014-09-30
JP2019065033A (ja) 2019-04-25
CN118078980A (zh) 2024-05-28
EP2701739A4 (en) 2015-03-04
EA201692374A2 (ru) 2017-06-30
US20190076522A1 (en) 2019-03-14
EP3848030A1 (en) 2021-07-14
WO2012149255A3 (en) 2013-01-03
JP2014517828A (ja) 2014-07-24
AU2019232931B2 (en) 2022-04-14
CN118078979A (zh) 2024-05-28
US11235057B2 (en) 2022-02-01
KR102457513B1 (ko) 2022-10-24
US20150328333A1 (en) 2015-11-19
MX2013012597A (es) 2014-08-27
US20150320856A1 (en) 2015-11-12
US10004802B2 (en) 2018-06-26
EA201391601A1 (ru) 2014-09-30
CN103501787A (zh) 2014-01-08
JP2014513093A (ja) 2014-05-29
AU2022204392A1 (en) 2022-07-14
AU2017203656A1 (en) 2017-06-15
BR112013027541A2 (pt) 2017-01-10
JP2017122112A (ja) 2017-07-13
KR20230106708A9 (ko) 2024-03-25
EP2704750A2 (en) 2014-03-12
EA201391611A1 (ru) 2014-09-30
IL284303A (en) 2021-07-29
WO2012149405A3 (en) 2013-03-21
JP2014514333A (ja) 2014-06-19
JP2014514332A (ja) 2014-06-19
CN107320734A (zh) 2017-11-07
AU2019232934A1 (en) 2019-10-10
AU2017204317A1 (en) 2017-07-13
AU2022204395A1 (en) 2022-07-14
CA2834571A1 (en) 2012-11-01
AU2022211839A1 (en) 2022-08-25
WO2012149393A9 (en) 2013-01-24
JP2022003032A (ja) 2022-01-11
CN107029213A (zh) 2017-08-11
CN107693798A (zh) 2018-02-16
CN103501820A (zh) 2014-01-08
EP2704714A4 (en) 2015-01-07
KR20140034202A (ko) 2014-03-19
EA201790109A1 (ru) 2017-09-29
JP7389549B2 (ja) 2023-11-30
CN103533935A (zh) 2014-01-22
AU2012249537A1 (en) 2013-10-24
CN107670030A (zh) 2018-02-09
MX2013012594A (es) 2014-08-21
US20240261396A1 (en) 2024-08-08
IL297146A (en) 2022-12-01
US20150320728A1 (en) 2015-11-12
CN107343959A (zh) 2017-11-14
JP6422775B2 (ja) 2018-11-14
CN107252481A (zh) 2017-10-17
EP2701739A1 (en) 2014-03-05
AU2020200254A1 (en) 2020-02-06
AU2020200446B2 (en) 2022-05-19
MX2013012596A (es) 2014-08-21
CN117065050A (zh) 2023-11-17
WO2012149301A2 (en) 2012-11-01
AU2020200252A1 (en) 2020-02-06
WO2012149411A1 (en) 2012-11-01
WO2012149268A8 (en) 2012-12-13
AU2020200446A1 (en) 2020-02-13
WO2012149265A3 (en) 2012-12-27
IL283252A (en) 2021-07-29
IL283730A (en) 2021-07-29
JP2014514334A (ja) 2014-06-19
AU2012249401A1 (en) 2013-10-24
CN107693799A (zh) 2018-02-16
AU2022202396A1 (en) 2022-05-05
WO2012149265A2 (en) 2012-11-01
US11779641B2 (en) 2023-10-10
JP6491879B2 (ja) 2019-03-27
US20160030555A1 (en) 2016-02-04
AU2012249493A1 (en) 2013-10-24
EA201391597A1 (ru) 2014-09-30
US9993548B2 (en) 2018-06-12
US8652487B2 (en) 2014-02-18
WO2012149255A2 (en) 2012-11-01
US20230321224A1 (en) 2023-10-12
EA027379B1 (ru) 2017-07-31
US20160022650A1 (en) 2016-01-28
AU2019232934B2 (en) 2022-04-14
CA3182519A1 (en) 2012-11-01
JP2017193568A (ja) 2017-10-26
CN105999295A (zh) 2016-10-12
CN114306638A (zh) 2022-04-12
JP2017222668A (ja) 2017-12-21
JP2014513092A (ja) 2014-05-29
WO2012149268A1 (en) 2012-11-01
CA2834527A1 (en) 2012-11-01
CN103501813A (zh) 2014-01-08
AU2019240565A1 (en) 2019-10-17
EP2704715A2 (en) 2014-03-12
KR20200055145A (ko) 2020-05-20
EP2701738A2 (en) 2014-03-05
CN107252487A (zh) 2017-10-17
AU2012249550A1 (en) 2013-10-24
AU2012249544A1 (en) 2013-10-24
CN113018452A (zh) 2021-06-25
KR20200115655A (ko) 2020-10-07
US10420835B2 (en) 2019-09-24
EA201791679A1 (ru) 2018-09-28
WO2012149454A3 (en) 2013-01-17
CN104623666A (zh) 2015-05-20
JP2021183612A (ja) 2021-12-02
JP6422773B2 (ja) 2018-11-14
IL228932A0 (en) 2013-12-31
US9289476B2 (en) 2016-03-22
CN117205331A (zh) 2023-12-12
IL305229A (en) 2023-10-01
KR20210090745A (ko) 2021-07-20
CN107261123A (zh) 2017-10-20
CN107126552A (zh) 2017-09-05
JP2023085278A (ja) 2023-06-20
BR112013027514B1 (pt) 2021-09-28
US20120276155A1 (en) 2012-11-01
US20120294888A1 (en) 2012-11-22
JP2018111687A (ja) 2018-07-19
JP2020002140A (ja) 2020-01-09
KR20140029468A (ko) 2014-03-10
AU2017225163B2 (en) 2019-10-17
IL228935A0 (en) 2013-12-31
IL228936A0 (en) 2013-12-31
EP2704693A1 (en) 2014-03-12
JP7491669B2 (ja) 2024-05-28
CN103517707A (zh) 2014-01-15
AU2012249550B2 (en) 2017-07-13
US20150335762A1 (en) 2015-11-26
AU2019232935A1 (en) 2019-10-17
WO2012149252A2 (en) 2012-11-01
US9295718B2 (en) 2016-03-29
EP3679933A1 (en) 2020-07-15
EP2704715B1 (en) 2020-04-01
WO2012149301A3 (en) 2013-01-31
IL228934A0 (en) 2013-12-31
JP2017122111A (ja) 2017-07-13
KR20140029469A (ko) 2014-03-10
EA201391608A1 (ru) 2014-09-30
AU2017203588B2 (en) 2019-10-24
WO2012149282A3 (en) 2013-03-14
US20160030554A1 (en) 2016-02-04
WO2012149282A2 (en) 2012-11-01
JP6336900B2 (ja) 2018-06-06
JP2021183613A (ja) 2021-12-02
IL285736A (en) 2021-09-30
AU2017204814B2 (en) 2019-10-24
IL228932B (en) 2022-11-01
WO2012149393A3 (en) 2013-03-14
JP2020050658A (ja) 2020-04-02
EP2701737B8 (en) 2024-05-01
EP2701739B1 (en) 2020-04-01
AU2012249567B2 (en) 2017-07-27
KR20210097810A (ko) 2021-08-09
US10039822B2 (en) 2018-08-07
US20200101155A1 (en) 2020-04-02
EA201391609A1 (ru) 2014-09-30
US20150320884A1 (en) 2015-11-12
WO2012149252A3 (en) 2013-03-14
KR20140027360A (ko) 2014-03-06
EP3871691A1 (en) 2021-09-01
KR20200057789A (ko) 2020-05-26
US20230310593A1 (en) 2023-10-05
MX2019013515A (es) 2020-01-20
JP7303627B2 (ja) 2023-07-05
BR112013027517A2 (pt) 2017-02-07
US20120276157A1 (en) 2012-11-01
MX2013012599A (es) 2014-08-21
CN103517716A (zh) 2014-01-15
JP2017122110A (ja) 2017-07-13
IL228938A0 (en) 2013-12-31
KR20140041505A (ko) 2014-04-04
JP7242519B2 (ja) 2023-03-20
CN107837402A (zh) 2018-03-27
EA201391602A1 (ru) 2014-04-30
EA201391610A1 (ru) 2014-09-30
JP2024022587A (ja) 2024-02-16
WO2012149259A1 (en) 2012-11-01
JP2019065035A (ja) 2019-04-25
EP2701738B1 (en) 2020-04-15
CA2834519A1 (en) 2012-11-01
CN117298266A (zh) 2023-12-29
US20160256401A1 (en) 2016-09-08
EA201692374A3 (ru) 2017-08-31
IL283728B1 (en) 2023-09-01
US20160243253A1 (en) 2016-08-25
EA201790044A1 (ru) 2017-09-29
AU2019232938A1 (en) 2019-10-10
KR102536881B1 (ko) 2023-05-26
US20120276160A1 (en) 2012-11-01
EA028807B1 (ru) 2018-01-31
KR20140051171A (ko) 2014-04-30
US9265815B2 (en) 2016-02-23
EP2704750B1 (en) 2023-11-01
AU2022204820A1 (en) 2022-07-28
AU2019232931A1 (en) 2019-10-10
JP2018008929A (ja) 2018-01-18
MX2013012598A (es) 2014-08-18
WO2012149393A2 (en) 2012-11-01
US10441651B2 (en) 2019-10-15
JP6401609B2 (ja) 2018-10-10
US20120276134A1 (en) 2012-11-01
AU2017225163A1 (en) 2017-10-05
US20140199340A1 (en) 2014-07-17
EA027380B1 (ru) 2017-07-31
CA2834534A1 (en) 2012-11-01
US20120301510A1 (en) 2012-11-29
KR20230106708A (ko) 2023-07-13
EP2701737B1 (en) 2024-03-27
JP2014514331A (ja) 2014-06-19
CA2834533A1 (en) 2012-11-01
US20200101154A1 (en) 2020-04-02
JP2014513102A (ja) 2014-05-29
WO2012149454A2 (en) 2012-11-01
WO2012149405A2 (en) 2012-11-01
KR20190112211A (ko) 2019-10-02
CA2834599A1 (en) 2012-11-01
CN103501820B (zh) 2016-07-06
AU2017245402A1 (en) 2017-11-02
KR20230006042A (ko) 2023-01-10
BR112013027514A2 (pt) 2017-02-14
EA027103B1 (ru) 2017-06-30
MX2013012592A (es) 2014-08-27
KR20140033065A (ko) 2014-03-17
BR112013027508A2 (pt) 2017-03-14
HUE050142T2 (hu) 2020-11-30
EP3760201A1 (en) 2021-01-06
AU2019232928B2 (en) 2022-04-21
EA201391600A1 (ru) 2014-09-30
CN107970440A (zh) 2018-05-01
MX2020004906A (es) 2020-08-06
IL283728B2 (en) 2024-01-01
AU2022204439A1 (en) 2022-07-14
CA2834514C (en) 2023-04-25
JP6529531B2 (ja) 2019-06-12
JP2017114904A (ja) 2017-06-29
AU2019232935B2 (en) 2022-04-21
CN103501812A (zh) 2014-01-08
JP2021183616A (ja) 2021-12-02
IL228939A0 (en) 2013-12-31
EP2701706A4 (en) 2015-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026880B1 (ru) Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
BR112015027281B1 (pt) Composições compreendendo macromoléculas terapêuticas e uma população de nanocarreadores sintéticos que são fixados a imunossupressores
BR112015027280B1 (pt) Uso de composição ou kit para a fabricação de um medicamento para reduzir ou prevenir anafilaxia a um antígeno não alergênico
BR122020020375B1 (pt) Composição compreendendo nanotransportadores sintéticos tolerogênicos e forma de dosagem que a compreende

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU