EA027379B1 - Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных b-клеток - Google Patents

Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных b-клеток Download PDF

Info

Publication number
EA027379B1
EA027379B1 EA201391609A EA201391609A EA027379B1 EA 027379 B1 EA027379 B1 EA 027379B1 EA 201391609 A EA201391609 A EA 201391609A EA 201391609 A EA201391609 A EA 201391609A EA 027379 B1 EA027379 B1 EA 027379B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cells
antigen
synthetic nanocarriers
epitopes
regulatory
Prior art date
Application number
EA201391609A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391609A1 (ru
Inventor
Роберто А. Мальдонадо
Original Assignee
Селекта Байосайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селекта Байосайенсиз, Инк. filed Critical Селекта Байосайенсиз, Инк.
Publication of EA201391609A1 publication Critical patent/EA201391609A1/ru
Publication of EA027379B1 publication Critical patent/EA027379B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/001—Preparations to induce tolerance to non-self, e.g. prior to transplantation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A61K39/36—Allergens from pollen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A61K47/544—Phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A61K47/6937—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol the polymer being PLGA, PLA or polyglycolic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
    • G01N33/5047—Cells of the immune system
    • G01N33/505—Cells of the immune system involving T-cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966—Animal cells
    • G01N33/56972—White blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/577—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 tolerising response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6093—Synthetic polymers, e.g. polyethyleneglycol [PEG], Polymers or copolymers of (D) glutamate and (D) lysine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70514—CD4
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70517—CD8
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Раскрыты способы, относящиеся к синтетическим наноносителям, и связанные композиции, содержащие В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы и иммунодепрессанты, для обеспечения образования толерогенных иммунных ответов, например образования антиген-специфических регуляторных В-клеток.

Description

Настоящее изобретение относится к способам введения композиций на основе синтетических наноносителей с иммунодепрессантами и В-клеточными эпитопами и/или ограниченными классом II МНС эпитопами антигена, где данные композиции могут обеспечивать образование регуляторных В-клеток, и связанным композициям. Способы предусматривают эффективный захват АРС для сдвига иммунного ответа в сторону развития регуляторных В-клеток, специфических к антигенам.
Предпосылки изобретения
Традиционные подходы к выработке иммунодепрессии, связанной с нежелательным иммунным ответом, основаны на иммуноподавляющих препаратах широкого спектра действия. Кроме того, для поддержания иммунодепрессии терапия иммуноподавляющими препаратами обычно является пожизненной. К сожалению, использование иммуноподавляющих препаратов (иммунодепрессантов) широкого спектра действия связано с риском возникновения серьезных побочных явлений, таких как опухоли, инфекции, нефротоксичность и нарушения метаболизма. Соответственно, полезным было бы появление новых видов иммуноподавляющей терапии.
В одном аспекте представлен способ, включающий введение субъекту композиции, которая содержит следующее: (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных так, что они содержат В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена. В другом аспекте представлен способ, включающий обеспечение образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у субъекта путем введения композиции, которая содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с Вклеточными эпитопами и/или ограниченными классом II МНС эпитопами антигена. В другом аспекте представлен способ, включающий введение субъекту композиции согласно протоколу, который, как было показано ранее, обеспечивает образование антиген-специфических регуляторных В-клеток у одного или нескольких исследуемых субъектов; где композиция содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с В-клеточными эпитопами и/или ограниченными классом II МНС эпитопами антигена. В одном варианте осуществления композиция находится в количестве, эффективном для обеспечения образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у субъекта. В другом варианте осуществления композицию вводят в количестве, эффективном для обеспечения образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у субъекта.
В одном варианте осуществления первое множество и второе множество представляют собой одинаковое множество. В другом варианте осуществления первое множество и второе множества представляют собой разные множества.
В другом варианте осуществления способ, кроме того, включает предоставление и выявление субъекта.
В другом варианте осуществления антиген представляет собой терапевтический белок, аутоантиген или аллерген, или связан с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплант против хозяина.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает оценку образования антигенспецифических регуляторных В-клеток у субъекта перед и/или после введения композиции.
В другом варианте осуществления субъект имеет или существует риск развития у него воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или тканей или болезни трансплант против хозяина. В другом варианте осуществления субъекту проделали или будут делать трансплантацию. В другом варианте осуществления субъект имеет или существует риск развития у него нежелательного иммунного ответа на терапевтический белок, который вводят или будут вводить субъекту.
В одном варианте осуществления пациенту вводят одну или больше поддерживающих доз композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей.
В другом варианте осуществления введение осуществляют путем внутривенного, интраперитонеального, трансмукозального, перорального, подкожного, пульмонарного, интраназального, интрадермального или внутримышечного введения. В другом варианте осуществления введение проводят путем ингаляции или внутривенного, подкожного или трансмукозального введения.
- 1 027379
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает введение пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка. В другом варианте осуществления введение пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка, когда терапевтический белок представлен в виде одной или более клеток, можно проводить парентерально, внутриартериально, интраназально или внутривенно или путем инъекций в лимфатические узлы или переднюю камеру глаза или путем местного введения в орган или ткань, представляющие интерес.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает получение образованных антиген-специфических регуляторных В-клеток.
В другом варианте осуществления иммунодепрессанты содержат статин, ингибитор тТОК, ΤΟΡ-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор Р38, ΝΡ-κβ ингибитор, агонист рецептора аденозина, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы-4, ингибитор деацетилазы гистонов или ингибитор протеасомы. В другом варианте осуществления ингибитор тТОК является рапамицином или аналогом рапамицина.
В другом варианте осуществления нагрузка иммунодепрессантами и/или антигенами в среднем во всем первом и/или втором множестве синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.). В другом варианте осуществления нагрузка иммунодепрессантами и/или антигенами в среднем во всем первом и/или втором множестве синтетических наноносителей составляет от 0,1 до 10% (вес./вес.).
В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липидные наночастицы, полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активных веществ, дендримеры, бакиболлы, нанонити, вирусоподобные частицы или пептидные или белковые частицы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липидные наночастицы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липосомы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат металлические наночастицы. В другом варианте осуществления металлические наночастицы содержат золотые наночастицы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат полимерные наночастицы. В другом варианте осуществления полимерная наночастица содержит полимер, который представляет собой не содержащий концевую метоксигруппу блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислоту, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин. В другом варианте осуществления сложный полиэфир содержит поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром. В другом варианте осуществления полиэфир включает полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
В другом варианте осуществления среднее распределения по размеру частиц, полученного с применением динамического рассеяния света, синтетических наноносителей первого и/или второго множества представляет собой диаметр более чем 100 нм. В другом варианте осуществления диаметр составляет более чем 150 нм. В другом варианте осуществления диаметр составляет более чем 200 нм. В другом варианте осуществления диаметр составляет более чем 250 нм. В другом варианте осуществления диаметр составляет более чем 300 нм. В другом варианте осуществления коэффициент пропорциональности синтетических наноносителей первого множества и/или второго множества составляет более чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает получение лекарственной формы, содержащей полученные антиген-специфические регуляторные В-клетки. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обеспечение доступности полученных антиген-специфических регуляторных В-клеток или лекарственной формы для введения субъекту.
В другом варианте осуществления второе множество синтетических наноносителей также связано с антигенами, которые содержат ограниченные классом I МНС эпитопы.
В другом аспекте представлена композиция, содержащая выделенные антиген-специфические регуляторные В-клетки, полученные согласно любому из способов, представленных в настоящем документе.
В другом варианте осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом аспекте обеспечивается лекарственная форма, содержащая любую из композиций, представленных в настоящем документе.
В другом аспекте представлена композиция, содержащая выделенные антиген-специфические регуляторные В-клетки для применения при терапии или профилактике, причем указанные выделенные антиген-специфические регуляторные В-клетки получают с помощью способа, включающего следующие этапы: (а) обеспечение образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у субъекта путем
- 2 027379 введения композиции, которая содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с Вклеточными эпитопами и/или ограниченными классом II МНС эпитопами антигена; и (Ь) получение образованных антиген-специфических регуляторных В-клеток. В одном варианте осуществления композиция представляет собой любую из композиций, представленных в настоящем документе или применяемых в любом из представленных способов.
В другом аспекте представлена композиция, содержащая (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с В-клеточными эпитопами и/или ограниченными классом II МНС эпитопами антигена, для применения при терапии или профилактике. В одном варианте осуществления композиция представляет собой любую из композиций, представленных в настоящем документе или применяемых в любом из представленных способов.
В другом аспекте любая из представленных композиций может применяться при терапии или профилактике.
В другом аспекте любая из представленных композиций может применяться при стимуляции толерогенного иммунного ответа или обеспечении образования антиген-специфических регуляторных Вклеток у субъекта.
В другом аспекте обеспечивается применение любой из представленных композиций или лекарственных форм для получения лекарственного препарата для применения при стимуляции толерогенного иммунного ответа или обеспечении образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у субъекта.
В другом варианте осуществления композиция дополнительно содержит пересаживаемый трансплантируемый материал или терапевтический белок.
В другом аспекте обеспечивается лекарственная форма, содержащая любую из представленных композиций.
В другом аспекте представлен способ, включающий (ί) получение первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) получение второго множества синтетических наноносителей, связанных с В-клеточными эпитопами и/или ограниченными классом II МНС эпитопами антигена. В одном варианте осуществления композиция находится в количестве, эффективном для обеспечения образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у субъекта. В другом варианте осуществления первое множество и второе множества представляют собой одно и то же множество. В другом варианте осуществления первое множество и второе множества представляют собой разные множества.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает получение лекарственной формы, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей.
В другом варианте осуществления способ, помимо того, включает изготовление композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей, или лекарственной формы, доступной субъекту для введения.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает оценку образования антигенспецифических регуляторных В-клеток с помощью композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей.
В другом варианте осуществления первое множество и второе множество синтетических наноносителей, которые получают, являются такими, как определено в любой из композиций и в любом из способов, представленных в настоящем документе.
В другом аспекте представлен способ получения композиции или лекарственной формы, включающий следующие этапы: (ί) связывание первого множества синтетических наноносителей с иммунодепрессантами и (ίί) связывание второго множества синтетических наноносителей с В-клеточными эпитопами и/или ограниченными классом II МНС эпитопами антигена. В одном варианте осуществления композиция или лекарственная форма находится в количестве, эффективном для обеспечения образования регуляторных В-клеток у субъекта. В одном варианте осуществления этапы являются такими, как определено в любом из способов, представленных в настоящем документе.
В другом аспекте представлена композиция или лекарственная форма, получаемая при помощи любого из способов или процессов, представленных в настоящем документе.
В другом варианте осуществления способы дополнительно включают включение пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка в полученные антиген-специфические регуляторные В-клетки или лекарственную форму.
В другом варианте осуществления первое и/или второе множество синтетических наноносителей любой из представленных композиций или способов также связано с ограниченными классом I МНС эпитопами. В варианте осуществления любой из композиций и способов, представленных в настоящем документе, антигены фактически не содержат ограниченные классом I МНС эпитопы.
В варианте осуществления любой из композиций и способов, представленных в настоящем документе, антигены, которые являются белками, которые содержат вышеупомянутые эпитопы, могут быть
- 3 027379 связаны с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления полипептиды или пептиды, которые содержат вышеупомянутые эпитопы, а также дополнительные аминокислоты, которые фланкируют один или оба конца эпитопа(ов), могут быть связаны с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления эпитопы сами по себе связаны с синтетическими наноносителями.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлен репрезентативный пример анализа Тгед-клеток при помощи проточной цитометрии.
На фиг. 2 показано, что синтетические наноносители по настоящему изобретению приводят к высоким пропорциям антиген-специфических Вгед.
На фиг. 3 показано снижение продукции 1дЕ с помощью синтетических наноносителей по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Перед подробным описанием настоящего изобретения следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными иллюстративными материалами или технологическими параметрами, поскольку, безусловно, таковые могут варьировать. Также следует понимать, что терминология, применяемая в настоящем документе, предусмотрена исключительно для цели описания конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения и не предусмотрена для ограничения применения альтернативной терминологии для описания настоящего изобретения.
Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в настоящем документе, либо выше, либо ниже, включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте для всех целей.
Применяемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают определяемые объекты во множественном числе, если содержание ясно не предписывает иное. Например, ссылка на полимер предусматривает смесь двух или более таких молекул или смесь одного вида полимера с различающимися молекулярными массами, ссылка на синтетический наноноситель включает смесь двух или более таких синтетических наноносителей или множество таких синтетических наноносителей, ссылка на молекулу ДНК включает смесь двух или более таких молекул ДНК или множество таких молекул ДНК, ссылка на иммунодепрессант включает смесь двух или более таких материалов или множество молекул иммунодепрессанта и подобное.
Применяемое в настоящем документе выражение содержат или его вариации, такие как содержит или содержащий, следует читать, как указывающие на включение любого упомянутого целого (например, признака, элемента, характеристики, свойства, этап способа/процесса или ограничение) или группы целых чисел (например, признаков, элемента, характеристик, свойств, этапов способа/процесса или ограничений), но не исключение любого другого целого или группы целых чисел. Таким образом, применяемое в настоящем документе выражение содержащий является включающим и не исключает дополнительные, неупомянутые единицы или этапы способа/процесса.
В вариантах осуществления любых из приведенных в данном документе композиций и способов содержащий можно заменить на по сути состоящий из или состоящий из. Фразу по сути состоящий из в данном документе применяют как предписывающую указанное(ые) целое(ые) или этапы, а также в существенной степени не влияющие на характер или функцию заявленного изобретения. Применяемое в настоящем документе выражение состоящий применяют для указания наличия только упомянутого целого (например, признака, элемента, характеристики, свойства, этапа способа/процесса или ограничения) или группы целых (например, признаков, элемента, характеристик, свойств, этапов способа/процесса или ограничений).
А. Введение
Доставка иммунодепрессантов и антигенов посредством композиций на основе синтетических наноносителей, которые содержат В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы, более направленно к местам действия в клетках, представляющих интерес, в частности АРС, может стимулировать регуляторные В-клетки и приводить к благоприятным толерогенным иммунным ответам, специфическим по отношению к антигенам. Как показано в примерах, было обнаружено, что композиции на основе синтетических наноносителей являются эффективными при обеспечении образования С.П24' В-клеток, которые продуцируют 1Ь-10 и ТОР-β, а также распознают антиген, что подтверждает антиген-специфическую природу ответа. Кроме того, было обнаружено, что эти же композиции синтетических наноносителей снижают продукцию 1дЕ, что указывает на последующий результат продукции регуляторных В-клеток. Без связи с какой-либо конкретной теорией представленные композиции могут обеспечивать толерогенные иммунные эффекты напрямую как результат распознавания эпитопов, что может приводить к образованию регуляторных клеток, переключению В-клеток на регуляторный фенотип и т.д. Толерогенные иммунные ответы могут также быть результатом продукции цитокинов и/или продукции других регуляторных иммунных клеток, стимулированных такими цитокинами. Образование регуляторных В-клеток может также приводить к последующим толерогенным эффектам. Например, регуляторные В-клетки могут снижать пролиферативную способность эффекторных Т-клеток, таких как С'П4' Т клетки, и/или усиливать экспрессию РохРЗ и СТЬА-4 в регуляторных Т-клетках. Регуляторные В-клетки могут также продуцировать регуляторный цитокин 1Ь-10. В вариантах осуществления антиген- 4 027379 специфические ίίΌΟ, представленные в настоящем документе, могут иметь эти эффекты, например, по отношению к субъекту.
Образование таких регуляторных В-клеток служит доказательством способности композиций по настоящему изобретению обеспечивать образование антиген-специфических толерогенных иммунных ответов, которые могут иметь применение при лечении или профилактике разнообразных заболеваний, расстройств или состояний. Следовательно, настоящее изобретение является применимым, например, для стимуляции толерогенных иммунных ответов у субъектов, которые имеют или у них существует риск развития аллергии, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, отторжения органа или тканей или болезни трансплант против хозяина. Настоящее изобретение также является применимым для стимуляции толерогенных иммунных ответов у субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию. Настоящее изобретение также является применимым для стимуляции толерогенных иммунных ответов у субъектов, которые получили, получают или будут получать терапевтический белок, против которого образуются нежелательные иммунные ответы или предполагается, что они образуются. Настоящее изобретение в некоторых своих вариантах осуществления предотвращает или подавляет нежелательные иммунные ответы, которые могут аннулировать положительный эффект от некоторых видов терапевтического лечения.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что проблемы и ограничения, указанные выше, можно преодолеть путем практического осуществления настоящего изобретения, раскрытого в настоящем документе. В частности, авторы настоящего изобретения обнаружили, что возможно обеспечить композиции на основе синтетических наноносителей и связанные с ними способы, которые индуцируют толерогенный иммунный ответ посредством увеличения числа и/или активности регуляторных В-клеток. Способ, описанный в настоящем документе, включает введение субъекту композиции, которая содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с В-клеточными эпитопами и/или ограниченными классом II МНС эпитопами антигена. Предпочтительно композиция находится в количестве, эффективном, чтобы вызвать пролиферацию и/или активность антиген-специфических регуляторных В-клеток у субъекта. В другом аспекте представлен способ, включающий обеспечение образования антигенспецифических регуляторных В-клеток у субъекта путем введения композиции, которая содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с В-клеточными эпитопами и/или ограниченными классом II МНС эпитопами антигена. В другом аспекте представлен способ, включающий введение субъекту композиции согласно протоколу, который, как было показано ранее, обеспечивает образование антиген-специфических регуляторных В-клеток у одного или нескольких исследуемых субъектов, где композиция содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с В-клеточными эпитопами и/или ограниченными классом II МНС эпитопами антигена.
Также могут быть введены пересаживаемые трансплантируемые материалы, терапевтические белки и т.п., как предложено в данном документе. Такие композиции могут быть введены субъекту перед введением, одновременно с ним или после введения первого и второго множеств синтетических наноносителей. Такие дополнительные средства могут быть или могут не быть связанными с первым или вторым множеством синтетических наноносителей или другим множеством синтетических наноносителей. В вариантах осуществления представленные композиции могут также быть введены субъекту в виде одной или нескольких поддерживающих доз. В таких вариантах осуществления представленные композиции вводят так, чтобы поддерживать образование необходимого иммунного ответа, или снижать нежелательный иммунный ответ в течение определенного промежутка времени. Примеры таких промежутков времени представлены в других местах в настоящем документе.
В другом аспекте представлена композиция, содержащая выделенные антиген-специфические регуляторные В-клетки, полученные согласно любому из представленных способов. В еще одном аспекте также предложены композиции, содержащие первое множество и второе множество синтетических наноносителей. В вариантах осуществления композиции дополнительно содержат пересаживаемый трансплантируемый материал или терапевтический белок, которые могут быть или могут не быть связанными с первым или вторым множеством синтетических наноносителей или другим множеством синтетических наноносителей.
В другом аспекте представлены лекарственные формы любой из композиций в настоящем документе. Такие лекарственные формы могут быть введены субъекту, например, субъекту, нуждающемуся в образовании антиген-специфических регуляторных В-клеток.
В другом аспекте представлен способ (ί) получения первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) получения второго множества синтетических наноносителей, связанных с В-клеточными эпитопами и/или ограниченными классом II МНС эпитопами антигена. В одном варианте осуществления способ, помимо того, включает получение лекарственной формы, содержащей первое и второе множества синтетических наноносителей. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает подтверждение того, что второе множество синтетических наноносите- 5 027379 лей содержит В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена. В одном варианте осуществления присутствие В-клеточного эпитопа и/или ограниченного классом II МНС может быть подтверждено способностью такого эпитопа стимулировать иммунные ответы, такие как продукция антител или пролиферация и/или активность В-клеток по отношению к В-клеточным эпитопам и СЭ4' Тклеточные иммунные ответы по отношению к ограниченным классом II МНС эпитопам. Способы определения этой активности хорошо известны специалистам в данной области техники или представлены в других местах в настоящем документе. В еще одном варианте осуществления способ дополнительно включает оценку образования регуляторных В-клеток с помощью композиции или лекарственной формы, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей. В одном варианте осуществления эту оценку проводят ίη νίΐτο. В другом варианте осуществления эту оценку проводят ίη νίνο, например, с помощью образца, полученного от субъекта. В еще одном варианте осуществления способ дополнительно включает изготовление композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей или ее лекарственной формы, пригодной для введения субъекту.
В другом аспекте также предложены композиции или лекарственные формы, полученные при помощи любого из описанных в настоящем документе способов.
Настоящее изобретение теперь будет подробнее описано ниже.
В. Определения
Проведение введения или введение означает предоставление материала субъекту способом, который является фармакологически применимым.
Аллергены представляют собой любые вещества, которые могут вызывать нежелательный (например, гиперчувствительность 1 типа) иммунный ответ (т.е. аллергический ответ или реакцию) у субъекта. Аллергены включают без ограничения растительные аллергены (например, аллерген пыльцы, амброзии), аллергены насекомых, аллергены укуса насекомых (например, аллергены пчелиного укуса), аллергены животных (например, аллергены домашних животных, такие как антиген шерсти животных или кошачий антиген Ре1 б 1), аллергены латекса, плесневые аллергены, грибковые аллергены, косметические аллергены, аллергены лекарственных средств, пищевые аллергены, пыль, яд насекомых, вирусы, бактерии и т.д. Пищевые аллергены включают без ограничения аллергены молока, аллергены яиц, аллергены орехов (например, аллергены арахиса или лесного ореха и т.д. (например, грецкие орехи, кешью и т.д.)), аллергены рыб, аллергены моллюсков, аллергены сои, аллергены бобовых, аллергены семян и аллергены пшеницы. Аллергены укуса насекомых включают аллергены, которые представляют собой или связаны с укусами пчел, укусами ос, укусами шершней, укусами скадчатокрылых ос и т.д. Аллергены насекомых также включают аллергены клеща домашней пыли (например, антиген Эег Р1) и аллергены тараканов. Аллергены лекарственных средств включают аллергены, которые представляют собой или связаны с антибиотиками, ΝδΑΣΌ, анестетиками и т.д. Аллергены пыльцы включают аллергены трав, аллергены деревьев, аллергены сорняков, аллергены цветов и т.д. Субъекты, у которых развивается или которые подвержены риску развития нежелательного иммунного ответа на любой из аллергенов, представленных в настоящем документе, могут получать лечение с помощью любой из композиций и любого из способов, представленных в настоящем документе. Субъекты, которые могут получать лечение с помощью любой из представленных композиций и любого из способов, также включают субъектов, которые имеют или подвержены риску возникновения аллергии на любой из представленных аллергенов.
Аллергия, которая также называется в настоящем документе аллергическим состоянием, представляет собой любое состояние, при котором имеет место нежелательный (например, гиперчувствительность 1 типа) иммунный ответ (т.е. аллергический ответ или реакция) по отношению к веществу. Такие вещества называются в настоящем документе аллергенами. Аллергии или аллергические состояния включают без ограничений аллергическую астму, сенную лихорадку, крапивницу, экзему, аллергии на растения, аллергии на пчелиный укус, аллергии на домашних животных, аллергии на латекс, аллергии на плесень, аллергии на косметику, пищевые аллергии, аллергический ринит или насморк, местные аллергические реакции, анафилаксию, атопический дерматит, реакции гиперчувствительности и другие аллергические состояния. Аллергическая реакция может являться результатом иммунной реакции в отношении какого-либо аллергена. В некоторых вариантах осуществления аллергия представляет собой пищевую аллергию. Пищевые аллергии без ограничения включают аллергии на молоко, аллергии на яйца, аллергии на орехи, аллергии на рыбу, аллергии на моллюсков, аллергии на сою или аллергии на пшеницу.
Эффективное количество в контексте композиции или лекарственной формы для введения субъекту относится к количеству композиции или лекарственной формы, которое производит у субъекта один или несколько необходимых иммунных ответов, например, образование регуляторных В-клеток. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления эффективное количество представляет собой любое количество композиции, представленной в настоящем документе, которое производит такой необходимый иммунный ответ. Это количество может быть применимым для ίη νίΐτο или ίη νίνο целей. При введении ίη νίνο количество может быть таким, что врач-клиницист может убедиться в его клиническом преимуществе для субъекта, который нуждается в формировании антиген-специфической толерантности.
- 6 027379
Такие субъекты включают тех, которые имеют или существует риск развития у них воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или тканей или болезни трансплант против хозяина. Такие субъекты также включают субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию. Такие субъекты дополнительно включают субъектов, которые испытали, испытывают или, предполагается, что испытывают нежелательный иммунный ответ против терапевтического белка. Другие субъекты включают субъектов, описанных в других местах в настоящем документе.
Эффективные количества могут охватывать только снижение уровня нежелательного иммунного ответа, хотя в некоторых вариантах осуществления оно охватывает предупреждение нежелательного иммунного ответа в целом. Эффективные количества могут также охватывать задержку возникновения нежелательного иммунного ответа. Эффективные количества могут также охватывать образование необходимого иммунного ответа. Количество, которое является эффективным, может также являться количеством композиции, представленной в настоящем документе, которое производит необходимый терапевтический эффект или необходимый терапевтический результат. Эффективные количества преимущественно в результате вызывают у субъекта толерантный иммунный ответ на антиген. Предпочтительно эффективные количества в результате вызывают повышенную пролиферацию и/или активность регуляторных В-клеток. Достижение любого из указанного выше может подвергаться мониторингу с помощью обычных способов.
В некоторых вариантах осуществления любой из предоставленных композиций и способов эффективное количество является таким, при котором необходимый иммунный ответ длится у субъекта в течение по меньшей мере 1 недели, по меньшей мере 2 недель, по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 1 года, по меньшей мере 2 лет, по меньшей мере 5 лет или больше. В других вариантах осуществления любой из предоставленных композиций и способов эффективное количество таково, что вызывает измеряемый желательный иммунный ответ, например, измеряемое уменьшение иммунного ответа (например, к специфическому антигену), по меньшей мере на 1 неделю, по меньшей мере на 2 недели, по меньшей мере на 1 месяц, по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 3 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 5 месяцев, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 9 месяцев, по меньшей мере на 1 год, по меньшей мере на 2 года, по меньшей мере на 5 лет или больше.
Эффективные количества будут зависеть, конечно, от конкретного субъекта, подлежащего лечению; тяжести состояния, заболевания или расстройства; индивидуальных параметров пациента, включающих возраст, физическое состояние, размер и вес; продолжительность лечения; природы сопутствующей терапии (если таковая имеется); специфический путь введения и подобных факторов в пределах знания и практического опыта врача-терапевта. Эти факторы хорошо известны специалистам в настоящей области и могут предусматривать не более чем традиционное проведение исследования. В целом предпочтительно, чтобы применялась максимальная доза, т.е. наивысшая безопасная доза, в соответствии с результатами тщательной медицинской оценки. Специалистам в данной области техники будет понятно, тем не менее, что пациент может настаивать на более низкой дозе или переносимой дозе по медицинским показаниям, физиологическим показаниям или, фактически, по любой другой причине.
В общем, дозы иммунодепрессантов и/или антигенов в композициях настоящего изобретения могут находиться в диапазоне от около 10 до около 100000 мкг/кг. В некоторых вариантах осуществления дозы могут находиться в диапазоне от около 0,1 до около 100 мг/кг. В других вариантах осуществления дозы могут находиться в диапазоне от около 0,1 до около 25 мг/кг, от около 25 до около 50 мг/кг, от около 50 до около 75 мг/кг или от около 75 до около 100 мг/кг. Альтернативно, дозу можно вводить на основе количества синтетических наноносителей, которые обеспечивают желаемое количество иммунодепрессантов и/или антигенов. Например, применимые дозы включают более чем 106, 107, 108, 109 или 1010 синтетических наноносителей на дозу. Другие примеры применимых доз включают от около 1х 106 до около 1 х 1010, от около 1 х 107 до около 1х109 или от около 1 х 10 до около 1 х 10 синтетических наноносителей на дозу.
Антиген означает В-клеточный антиген или Т-клеточный антиген. ''Тип(ы) антигенов означает молекулы, которые имеют одинаковые или практически одинаковые антигенные характеристики. В некоторых вариантах осуществления антигены могут представлять собой белки, полипептиды, пептиды, липопротеины, гликолипиды, полинуклеотиды, полисахариды или содержатся в клетках или экспрессируются в них. В некоторых вариантах осуществления когда, например, антигены не четко определены или охарактеризованы соответствующим образом, антигены могут содержаться в образцах клеток или тканей, обломках клеток, клеточных экзосомах, кондиционированных средах и т.п. Антиген может быть связан с синтетическими наноносителями в той же форме, что и тот, который вызывает при своем наличии у субъекта нежелательную иммунную реакцию, но также может быть его фрагментом или его производным. В случае фрагмента или производного, тем не менее, необходимый иммунный ответ в отношении формы, с которой сталкивается такой субъект, является предпочтительным результатом, достигнутым с помощью представленных композиций и способов. Предпочтительно антигены содержат такие
- 7 027379 эпитопы, что образование, рекрутинг или активация регуляторных В-клеток обеспечиваются с помощью композиций, представленных в настоящем документе. Происходит ли это или нет, может быть установлено посредством измерения продукции цитокинов (например, ГЬ-10) и/или пролиферации регуляторных В-клеток с применением общепринятых методик.
Антиген-специфический относится к любому иммунному ответу, возникающему на присутствие антигена, или части его, или вызывающему образование молекул, которые специфическим образом распознают антиген или связываются с ним. Например, если иммунный ответ представляет собой выработку антиген-специфических антител, вырабатываются антитела, которые специфически связываются с антигеном. В качестве другого примера, если иммунный ответ представляет собой пролиферацию и/или активность антиген-специфических регуляторных В-клеток, то пролиферация и/или активность является результатом распознавания антигена или его части, отдельно или в комплексе с молекулами МНС, Вклетками и т.д.
Антигены, ассоциированные с заболеванием, расстройством или состоянием, описанными в данном документе, представляют собой антигены, которые могут вызывать нежелательный иммунный ответ против, в результате или в связи с заболеванием, расстройством или состоянием; причину заболевания, расстройства или состояния (или симптом или его проявление); и/или могут вызывать нежелательный иммунный ответ, который является симптомом, результатом или проявлением заболевания, расстройства или состояния. Предпочтительно в некоторых вариантах осуществления применение антигенов, ассоциированных с заболеванием, расстройством или состоянием и т.п., в композициях и способах, предложенных в данном документе, приводит к толерантному иммунному ответу на антиген и/или клеткам, которыми, на которых или в которых экспрессируется антиген. Антигены могут быть в той же форме, в которой они экспрессируются в субъекте, имеющем заболевание, расстройство или состояние, но также могут быть их фрагментом или производным. Однако, в случае их фрагмента или производного, желаемая иммунная реакция на форму, экспрессируемую у такого субъекта, является предпочтительным результатом при использовании предложенных композиций и способов.
В одном варианте осуществления антиген представляет собой антиген, ассоциированный с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплант против хозяина. Такие антигены включают аутоантигены, такие как основной белок миелина, коллаген (например, коллаген 11 типа), хрящевой др 39 человека, хромогранин А, др130-КАР§, протеолипидный белок, фибрилларин, ядерные белки, ядрышковые белки (например, малый ядрышковый белок), рецептор стимулирующего фактора щитовидной железы, гистоны, гликопротеин др 70, рибосомные белки, пируватдегидрогеназа дегидролипоамид-ацетилтрансфераза, антигены волосяного фолликула, изоформа 5 тропомиозина человека, митохондриальные белки, белки клеток поджелудочной железы β, гликопротеин олигодендроцитов миелина, инсулин, декарбоксилаза глутаминовой кислоты (ОАЭ), глютен и их фрагменты или производные. Другие аутоантигены представлены в табл. 1 ниже.
Антигены также включают антигены, ассоциированные с отторжением органа или тканей. Примеры таких антигенов включают, но не ограничены ими, антигены аллогенных клеток, например, антигены из экстракта аллогенных клеток, и антигены других клеток, таких, как антигены эндотелиальных клеток.
Антигены также включают антигены, ассоциированные с аллергией. Такие антигены включают антигены, описанные в других частях данного документа.
Антигены также включают антигены, ассоциированные с пересаживаемым трансплантируемым материалом. Такие антигены ассоциируются с пересаживаемым тарансплантируемым материалом или с нежелательным иммунным ответом у получателя пересаживаемого трансплантируемого материала, который вызван в результате введения пересаживаемого трансплантируемого материала в получателя, который может быть представлен для распознавания клетками иммунной системы и который может вызывать нежелательный иммунный ответ. Антигены также включают антигены, ассоциированные с отторжением органа или тканей или болезнью трансплант против хозяина. Антигены трансплантата могут быть получены или произведены из клеток биологического материала или из информации, относящейся к пересаживаемому трансплантируемому материалу. Антигены трансплантата обычно включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины, гликолипиды, полинуклеотиды или содержатся в клетках или вырабатываются ими. Информация, относящаяся к пересаживаемому трансплантируемому материалу, представляет собой любую информацию о пересаживаемом трансплантируемом материале, которую можно использовать для получения или производства антигенов трансплантата. Такая информация включает информацию об антигенах, от которых ожидается, что они будут присутствовать в клетках или на клетках пересаживаемого трансплантируемого материала, такую, как информация о последовательности, типе или классе антигенов и/или главном комплексе гистосовместимости I класса, главном комплексе гистосовместимости II класса или В-клетке, их представляющих и ограничивающих. Такая информация может также включать информацию о типе пересаживаемого трансплантируемого материала (например, аутотрансплантат, аллотрансплантат, ксенотрансплантат), молекулярном или клеточном составе трансплантируемого материала, положения на теле, из которого получен трансплантируемый материал, или на который трансплантируемый материал будет пересажен (например, целый или частичный орган, кожа, кость, нервы, сухожилие, нейроны, кровеносные сосуды, жировая ткань, роговица и т.п.).
- 8 027379
Антигены также включают антигены, ассоциированные с терапевтическими белками, которые могут быть представлены для распознавания клетками иммунной системы, и которые могут вызывать нежелательный иммунный ответ на терапевтический белок. Антигены терапевтического белка обычно включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины или содержатся в или на клетках или вырабатываются ими.
Антигены могут быть антигенами, которые полностью определены или охарактеризованы. Однако в некоторых вариантах осуществления антиген не полностью определен или охарактеризован. Антигены, таким образом, также включают антигены, которые содержатся внутри образца клетки или ткани, обломках клеток, клеточных экзосом или кондиционированных средах и могут быть произведены в такой форме в некоторых вариантах осуществления.
Оценка иммунного ответа относится к любому измерению или определению уровня, присутствия или отсутствия, снижения, увеличения и т.д. иммунного ответа ίη νίίτο или ίη νίνο. Такие измерения или определения могут быть проведены на одном или нескольких образцах, полученных от субъекта. Такая оценка могут быть проведена с помощью любого из способов, представленных в настоящем документе, или иным образом известных в данной области техники.
Подверженный риску субъект представляет собой субъекта, у которого, как считает лечащий врач, имеется вероятность развития заболевания, расстройства или состояния, представленного в настоящем документе, или представляет собой субъекта, у которого, как считает лечащий врач, имеется вероятность испытать нежелательный иммунный ответ, как представлено в настоящем документе.
Аутоиммунное заболевание представляет собой любое заболевание, при котором иммунная система генерирует повышенный нежелательный иммунный ответ против самой себя (например, один или несколько аутоантигенов). В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание заключается в аномальном разрушении клеток тела, как части направленного против себя иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления разрушение собственного организма проявляется в дисфункции органа, например, толстого кишечника или поджелудочной железы. Примеры аутоиммунных заболеваний описаны в других местах данного документа. Дополнительные аутоиммунные заболевания хорошо известны специалистам в данной области, и изобретение не ограничено в этом отношении.
Среднее, применяемое в настоящем документе, относится к арифметическому среднему, если не указано иное.
В-клеточный антиген означает любой антиген, который запускает иммунный ответ в В-клетке (например, антиген, который специфически распознается В-клеткой или рецептором на ней). В некоторых вариантах осуществления антиген, который представляет собой Т-клеточный антиген, также представляет собой В-клеточный антиген. В других вариантах осуществления Т-клеточный антиген не является также В-клеточным антигеном. В-клеточные антигены включают, но без ограничений, белки, пептиды, малые молекулы и углеводы. В некоторых вариантах осуществления В-клеточный антиген содержит небелковый антиген (т.е. не является белковым или пептидным антигеном). В некоторых вариантах осуществления антиген В-клетки включает аутоантиген. В некоторых вариантах осуществления Вклеточный антиген получен из аллергена, аутоантигена, терапевтического белка или пересаживаемого трансплантируемого материала или является их производным.
Совместно означает введение двух или более веществ субъекту способом, который согласован по времени, предпочтительно достаточно согласован по времени так, чтобы обеспечить модуляцию иммунного ответа. В вариантах осуществления совместное введение может осуществляться посредством введения двух или более веществ в одной лекарственной форме. В других вариантах осуществления совместное введение может включать введение двух или более веществ в различных лекарственных формах, но в пределах определенного периода времени, предпочтительно в пределах 1 месяца, более предпочтительно в пределах 1 недели, еще более предпочтительно в пределах 1 дня и даже более предпочтительно в пределах 1 ч.
Связывать, или связанный, или связывает (и подобное) означает химически ассоциировать один объект (например, фрагмент) с другим. В некоторых вариантах осуществления связывание является ковалентным, означая, что связывание происходит в контексте присутствия ковалентной связи между двумя соединениями. В вариантах осуществления с нековалентным связыванием нековалентное связывание опосредуется нековалентными взаимодействиями, без ограничения включающими взаимодействия зарядов, аффинные взаимодействия, координацию с металлом, физическую адсорбцию, взаимодействия хозяин-гость, гидрофобные взаимодействия, ТТ стекинговые взаимодействия, взаимодействия при помощи водородных связей, вандерваальсовы взаимодействия, магнитные взаимодействия, электростатические взаимодействия, диполь-дипольные взаимодействия и/или их комбинации. В вариантах осуществления инкапсулирование представляет собой форму связывания.
Происходящий означает приготовленный из материала или при помощи информации, связанной с материалом, но не полученный из материала. Такие материалы могут представлять собой, по сути, модифицированные или обработанные формы материалов, взятых непосредственно из биологического материала. Такие материалы также включают материалы, произведенные из информации, связанной с биологическим материалом.
- 9 027379
Лекарственная форма означает фармакологически и/или иммунологически активный материал в среде, носителе, наполнителе или устройстве, подходящих для введения субъекту.
Инкапсулировать означает заключать по меньшей мере часть вещества в синтетическом наноносителе. В некоторых вариантах осуществления вещество полностью в синтетическом наноносителе. В других вариантах осуществления большая часть или все вещество, которое инкапсулировано, не подвергается воздействию локального окружения, внешнего по отношению к синтетическому наноносителю. В других вариантах осуществления не более 50, 40, 30, 20, 10 или 5% (вес./вес.) подвергается воздействию локального окружения. Инкапсулирование отличается от абсорбции, которая помещает основную часть или все вещество на поверхности синтетического наноносителя, и оставляет вещество подвергаться воздействию локального окружения, внешнего по отношению к синтетическому наноносителю.
Эпитоп, также известный как антигенная детерминанта, является частью антигена, которая распознается иммунной системой специфически, например, антителами, В-клетками или Т-клетками. Применяемое в настоящем документе выражение ограниченные классом I МНС эпитопы представляют собой эпитопы, которые представляются иммунным клеткам молекулами МНС I класса, обнаруженными на клетках, содержащих ядро. Ограниченные классом II МНС эпитопы представляют собой эпитопы, которые представляются иммунным клеткам молекулами МНС II класса, обнаруженными на антигенпредставляющих клетках (АРС), например, на профессиональных антиген-представляющих иммунных клетках, таких как макрофаги, В-клетки и дендритные клетки, или на клетках, не относящихся к гематопоэтическим, таких как гепатоциты. В-клеточные эпитопы представляют собой молекулярные структуры, которые распознаются антителами или В-клетками. В некоторых вариантах осуществления эпитоп сам по себе представляет собой антиген.
Ряд эпитопов известен специалистам в данной области техники, и иллюстративные эпитопы, подходящие согласно некоторым аспектам настоящего изобретения, включают без ограничения перечисленные в Iттиηе Ерйоре ЭШаЬахс (те^телттипеерйоре.огд, Уйа К, Ζαΐΐόδίά Ь, ОгееиЬаит ЛА, ЕтатЛ Н, НооГ I, δαίίιηί Ν, Эат1е К, §ейе А, РеЛегк В. ТНе 1ттипе ерйоре баЛаЬаке 2.0. ΝιιοΚία Λοίάδ Ке8. 2010 Лаи; 38(редакция базы данных): Ό854-62; полное содержание которой, а также все значения в базе данных ЛЕЭВ версии 2.4, август 2011 года, и особенно все эпитопы, раскрытые в них, включены в настоящий документ посредством ссылки). Эпитопы также могут быть выявлены с помощью общедоступных алгоритмов, например алгоритмов, описанных в
- 10 027379
Аап§ Ρ, δίάηεγ I, Κΐιη Υ, δεΐΐε Α, Йипе! Ο, Νίεΐδεη Μ, РеЮз В.
2010. рер1лс1е ЫпеПпр ргсеНсЛлопз Гог НЬА ϋΚ, ϋΡ апс1 ϋρ то1еси1ез. ВМС ВюлпГогтайсз 2010, 11:568; \¥ап§ Ρ, δΐάηεγ 1, ϋονν С, ΜοίΗέ В, δείίε А, Ρείετδ В. 2008. А зузГетайс аззеззтеп! оГ МНС с1а88 II рерййе Ълпскп§ рл'есксйопз апе! еуа1иайоп оГ а соп8еп8и8 арргоаск. РЬо8 Сотри! Βΐοΐ. 4(4):е1000048; №е1зеп М, ЬипО О. 2009. ΝΝ^Ιίβη. Ап агййсла1 пеила! пс1\уогк-Ьазсе1 аПрптепЛ а1§ой!кт Гог МНС с1а88 II ρερίκΐε ЫпеПпр ρΐ'εάίεΐίοη. ВМС ВюлпГогтайсз. 10:296; №е1зеп М, Ьипс1о§аагс1 С, Ьипс1 О. 2007.
РгесПсОоп оГ МНС с1а88 II ЫпеПпр аГйпку излп§ δΜМ-ай§п, а ηονεί зГаЬШгайоп таГйх аПрптепЛ теЛНое!. ВМС ВюлпГогтайсз. 8:238; Вил НН, δΐάηεγ I, РсЛсгз В, 8а1Ыатиг111у Μ, δίηίεΗί А, Рийоп КА, ΜοίΗέ ВК, Склзап РУ, \УаГкт8 ϋΐ, δεΐΐε А. 2005.
1ттипо§епейсз. 57:304-314; 81игто1о Т, Βοηο Е, ϋίη§ I, Кайййггапл Ь, Тиел'есл О, 8а1пп ΓΙ, ВгахгпГЬакг М, СтаНа//! Р, РгоИл МР, 8т1§а§йа Р, Наттег I. 1999. Оепегайоп оГ Нззие-зресН'ю апс1 рготлзсиоиз НРА Н§апе1 е1а1аНазсз изПлр ϋΝΑ тлсгоалгауз апс1 \Нг1иа1 ΗΡΑ с1а88 II тайлсез. ЫаЛ Вло1ескпо1. 17(6):555-561; ΝίεΡεη М, РипОо^аагО С, Аогплп§
Р, РаиотоИог δΡ, РатЪолЙл К, Вииз δ, Вгипак δ, РипО О. 2003. КекаЫе рлесксйоп оГ Тεεΐΐ еркорез изПлр пеига1 ηεΙχνοιΉδ \νίΐΗ ηονεί зеерюпсе гергезепЛаНопз. ΡνοΙείη δει 12:10071017; Вил ΗΗ, δΰΐηεγ 1, Ре1егз Β, δаύллалηил·ύлу Μ, δΡηεΙη А, Риг1оп ΚΑ, Мо1ке ΒΚ,
Склзагл РУ, АаГклпз ϋΐ, δείίε Α. 2005. АиЛотаЛее! репегаНоп апс1 еуа1иайоп οΓ зрссНю МНС ЫпеПпр ргееНсНуе 1оо1з: АКВ лпайлх аррйсайопз. кптипорепеНсз 57:304-314; РсЛсгз В, δείίε А. 2005. СепегаНпр диап1ка1луе тое1с1з йезсйЪлп§ лНс зециепсе зрескюку оГ Ью1о§лса1 ρτοεεδδεδ ννίΐΓι ЛНс зЛаЫПгее! лпайлх тсЛНос1. ВМС ВюлпГогтайсз 6:132; СНои ΡΥ, Разтап СЮ. 1978. РгееНсНоп оГ ЛНс зесопйагу зЛгисЛигс оГ ргоЛеплз Гголп лНек алплпо аслй зециепсе. Αάν Епгуто1 Ке1а1 Агеаз Мо1 Вю1 47:45-148; Елплпл ЕА, НирНез IV,
ΡειΊοχν ϋδ, Во§ег 1. 1985. ЬлОисйоп оГкераййз А утлз-пеийа1лглп§ апйЬоОу Ьу а утлззреслйс зупйлейс рерНе!е. 1 Улго1 55:836-839; Кагрклз РА, δεΗϋΙζ ОЕ. 1985. Ргейлсйоп оГ сйалп йехлккку лп ргоЛеПлз. ЫаЛлпЮззепзсНаЙеп 72:212-213; Ко1азкаг Αδ, Топраопкаг РС.
1990. А зетл-етртса1 ιηεΐΗοά Гог ргееПсНоп оГ апй§еплс екНепптапЛз оп ргойлп апПрепз.
ΡΕΒδ Рсй276:172-174; Рагкег 1М, Оио ϋ, Ной§ез Κδ. 1986. Νενν кускоркклску зса1е е!еп усе! Гголп ЫрН-регГоппапсе Нерпе! сИготаЛоргарНу рерййе геГепйоп еклЛа: сол*ге1айоп оГ ргссНсЛсе! зтГасе гезлйиез \νίΐΙι апй§еплсл1у апе! Х-гау-е1спусе1 ассеззлЫе зкез. Влоскетлзйу 25:5425-5432; йатзеп 1Е, Ьипк О, №е1зеп М. 2006. кпргоусе! тсГкос1 Гог ргейлейп^ Ипсаг В-сс11 еркорез. Ьшштоте Ксз 2:2; Ропотагепко IV, Воигпе РЕ. 2007. АпйЬойу-рго1елп лпйгаейопз: Ьепсклпагк йаЛазеЛз апе! ргейлейоп 1оо1з еуаклайоп. ВМС δΐηιεί Вю1 7:64;
Наз1е Апйегзеп Р, №е1зеп М, йипй О. 2006. Ргейлейоп оГгезлйиез лп сПзсопНпиоиз В-се11 еркорез излп§ рго Лет 3ϋ з1лтс1игез. ΡνοΙείη 8сл 15:2558-2567; Ропотагепко IV, Вил Н, Ы А, Риззсйег Ν, Воигпе РЕ, δείίε А, Рейгз В. 2008. ЕШРго: а пе\у зйис1иге-Ьазей Гоо1 Гог Гке ргейлейоп оГ апйЬойу еркорез. ВМС ВюлпГогтайсз 9:514; №е1зеп М, Рипйе^аагй С,
Вкскег Т, Ре1ег8 В, δείίε А, йлзйзеп δ, Вит δ, апй Йипй О. 2008. РЬо8 Сотри! Вю1 4(7)е 1000107. (ДиапЛкаНуе ргсексНопз оГ рерййе Ълпйлп§ 1о апу НЙА-ϋΚ то1еси1е оГ кпо\уп зесрлепсе: ИсЛМНСйрап;
полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки для раскрытия способов и алгоритмов выявления эпитопов.
Другие примеры эпитопов включают любой из ограниченных классом I МНС, ограниченных классом II МНС и В-клеточных эпитопов, как представлено в виде δΕΟ ГО N0: 1-943. Не желая быть связанными какой-либо определенной теорией, эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса, включают те, которые указаны в δΕΟ ГО N0: 1-186, эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса эпитопы, включают те, которые указаны в δΕΟ III N0: 187- 11 027379
537, а В-клеточные эпитопы включают те, которые указаны в 8ЕО III N0: 538-943. Эти эпитопы включают ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса аутоантигены, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса эпитопы и В-клеточные эпитопы аутоантигенов и аллергенов.
Обеспечение образования означает заставить происходить действие, такое как иммунный ответ (например, толерогенный иммунный ответ), либо непосредственно само по себе, либо опосредовано, например, без ограничения через несвязанную третью сторону, которая предпринимает действие посредством уверенности в чьих-то словах или делах.
Выявление представляет собой любое действие или набор действий, который позволяет врачу распознать субъекта в качестве субъекта, который может получить положительный результат от способов и композиций, представленных в настоящем документе. Предпочтительно выявленный субъект представляет собой субъекта, который нуждается в толерогенном иммунном ответе, как представлено в настоящем документе. Действие или набор действий могут быть осуществлены либо непосредственно сами по себе, либо опосредовано, например, без ограничения через несвязанную третью сторону, которая предпринимает действие посредством уверенности в чьих-то словах или делах.
Иммунодепрессант означает соединение, которое заставляет АРС оказывать иммуноподавляющий (например, толерогенный эффект). Иммуноподавляющий эффект, как правило, относится к продукции или экспрессии цитокинов или других факторов с помощью АРС, которая снижает, ингибирует или предотвращает нежелательный иммунный ответ, но может также включать продукцию или экспрессию цитокинов или других факторов с помощью АРС, которая увеличивает, стимулирует или активирует необходимый иммунный ответ. Когда АРС приводит к иммуноподавляющему эффекту на иммунные клетки, которые распознают антиген, представленный АРС, то говорят, что иммуноподавляющий эффект является специфическим по отношению к представленному антигену. Такой эффект также называется в настоящем документе толерогенным эффектом. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, считается, что иммуноподавляющий или толерогенный эффект представляет собой результат доставки иммунодепрессанта к АРС, предпочтительно в присутствии антигена (например, введенного антигена или антигена, который уже присутствует ίη νίνο). Соответственно, иммунодепрессант включает соединения, которые обеспечивают толерогенный иммунный ответ по отношению к антигену, который может быть предоставлен или не предоставлен в той же композиции или другой композиции. В одном варианте осуществления иммунодепрессант представляет собой таковой, который заставляет АРС стимулировать регуляторный фенотип в одной или нескольких иммунных эффекторных клетках. Например, регуляторный фенотип может характеризоваться продукцией, индукцией, стимуляцией или рекрутингом Тгед-клеток и т.д. Это может быть результатом перехода В-клеток к регуляторному фенотипу. Также это может быть результатом стимуляции, рекрутинга и т.д. регуляторных В-клеток. Также это может быть результатом индукции РохР3 в других иммунных клетках, таких как макрофаги и ^NКТ-клетки. В одном варианте осуществления иммунодепрессант является таким, который оказывает воздействие на ответ АРС после того, как она процессирует антиген. В другом варианте осуществления иммунодепрессант является таким, который препятствует процессингу антигена. В дополнительном варианте осуществления иммунодепрессант не является сигнальной молекулой апоптоза. В другом варианте осуществления иммунодепрессант не является фосфолипидом.
Иммунодепрессанты включают без ограничения статины; ингибиторы тТОК, такие как рапамицин или аналог рапамицина; ТОР-13 сигнальные средства; агонисты ТОР-β рецептора; ингибиторы гистондеацетилазы, такие как трихостатин А; кортикостероиды; ингибиторы митохондриальной функции, такие как ротенон; ингибиторы Р38; ΝΡ- κβ ингибиторы, такие как 6Вю, дексаметазон, ТСРА-1, П<К VII; агонисты рецептора аденозина; агонисты простагландина Е2 (РОЕ2), такие как мизопростол; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибитор фосфодиэстеразы 4 (РИЕ4), такие как ролипрам; ингибиторы протеасомы; ингибиторы киназы; агонисты рецептора, связанного с О-белком; антагонисты рецептора, связанного с О-белком; глюкокортикоиды; ретиноиды; ингибиторы цитокина; ингибиторы рецептора цитокина; активаторы рецептора цитокина; антагонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; ингибиторы гистондеацетилазы; ингибиторы кальциневрина; ингибиторы фосфатазы; ингибиторы РЕ3КВ, такие как ТОХ-221; ингибиторы аутофагии, такие как 3-метиладенин; ингибиторы арил-углеводородного рецептора; ингибитор протеасомы I (РМ); и окисленные АТФ, такие как блокаторы рецептора Р2Х. Иммунодепрессанты также включают ГОО, витамин Ό3, циклоспорины, такие как циклоспорин А, ингибиторы арилуглеводородного рецептора, ресвератрол, азатиопурин (А/а), 6-меркаптопурин (6-МР), 6-тиогуанин (6ТО), РК506, санглиферин А, салметерол, микофенолатмофетил (ММР), аспирин и другие ингибиторы СОХ, нифлумовая кислота, эстриол и триптолид. В вариантах осуществления иммунодепрессант может содержать любое из средств, представленных в настоящем документе.
Иммунодепрессант может представлять собой соединение, которое непосредственно обеспечивает иммуноподавляющий (например, толерогенный) эффект на АРС или может представлять собой соединение, которое обеспечивает иммуноподавляющий (например, толерогенный) эффект опосредовано (т.е.
- 12 027379 после процессирования некоторым образом после введения). Иммунодепрессанты, следовательно, включают пролекарственные формы любого из соединений, представленных в настоящем документе.
Иммунодепрессанты также включают нуклеиновые кислоты, которые кодируют пептиды, полипептиды или белки, представленные в настоящем документе, которые приводят к иммуноподавляющему (например, толерогенному) иммунному ответу. В вариантах осуществления следовательно, иммунодепрессант представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует пептид, полипептид или белок, который приводит к иммуноподавляющему (например, толерогенному) иммунному ответу, и он представляет собой нуклеиновую кислоту, которая связана с синтетическим наноносителем.
Нуклеиновая кислота может представлять собой ДНК или РНК, такую как мРНК. В вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат комплементарную последовательность, такую как комплементарную последовательность полной длины, или вырожденную последовательность (вследствие вырожденности генетического кода) любой из нуклеиновых кислот, представленных в настоящем документе. В вариантах осуществления нуклеиновая кислота представляет собой вектор экспрессии, который может транскрибироваться, когда он трансфицирован в клеточную линию. В вариантах осуществления вектор экспрессии может содержать плазмиду, ретровирус или аденовирус среди прочего. Нуклеиновые кислоты могут быть выделены или синтезированы с применением стандартных подходов молекулярной биологии, например, путем применения полимеразной цепной реакции для получения фрагмента нуклеиновой кислоты, который потом очищают и клонируют в вектор экспрессии. Дополнительные методики, применимые в практическом осуществлении настоящего изобретения, можно найти в СиггеШ Ρτοΐοοοίδ ίη ΜοΕαι1;·π Βίο1ο§γ 2007 ίοΐιη \УПеу δοηκ, Шс.; ΜοΚαιιΙαΓ Οοηίηβ: Α ΡαάοπιΙοΓγ
Маша1 (ТЫтб Ε6ίίίοη), ίο^ρΐι δίΐιηάΐΌοΚ Ре1ег МасСа11ит Саисег ШкЙШе, Мелите, АиЛгаПа; Όανί6 Ки88е11, ишуегебу ο£ Техак δοиΐά№е8ΐе^η Меб1са1 СеШег, ЮаИаз, С.о1б §ргшд НатЮт.
В вариантах осуществления иммунодепрессанты, представленные в настоящем документе, связаны с синтетическими наноносителями. В предпочтительных вариантах осуществления иммунодепрессант представляет собой элемент, который является дополнением к материалу, который образует структуру синтетического наноносителя. Например, в одном варианте осуществления, где синтетический наноноситель образован одним или несколькими полимерами, иммунодепрессант представляет собой соединение, которое является дополнительным и связано с одним или несколькими полимерами. В качестве другого примера, в одном варианте осуществления, где синтетический наноноситель образован одним или несколькими липидами, иммунодепрессант снова является дополнительным и связан с одним или несколькими липидами. В вариантах осуществления, таких как те, где материал синтетического наноносителя также приводит в результате к иммуноподавляющему (например, толерогенному) эффекту, иммунодепрессант представляет собой элемент, присутствующий в дополнение к материалу синтетического наноносителя, который приводит в результате к иммуноподавляющему (например, толерогенному) эффекту.
Другие иллюстративные иммунодепрессанты без ограничения включают низкомолекулярные лекарственные средства, естественные продукты, антитела (например, антитела к СЭ20, СИЗ, СЭ4), биологические лекарственные средства, лекарственные средства на основе углеводов, наночастицы, липосомы, ΚΝΑί, антисмысловые нуклеиновые кислоты, аптамеры, метотрексат, ΝδΑΣΌ; финголимод; натализумаб; алемтузумаб; антитела к СОЗ; такролимус (РК506) и т.д. Дополнительные иммунодепрессанты являются известными специалистам в данной области техники, и настоящее изобретение не ограничено в этом отношении.
Воспалительное заболевание означает заболевание, расстройство или состояние, при котором происходит нежелательное воспаление.
Нагрузка иммунодепрессантом или антигеном представляет собой количество иммунодепрессанта или антигена, связанного с синтетическим наноносителем на основе общего веса материалов в целом синтетическом наноносителе (вес./вес.). Как правило, нагрузка рассчитывается как среднее во всем множестве синтетических наноносителей. В одном варианте осуществления нагрузка иммунодепрессантом в среднем во всем первом множестве синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50%. В другом варианте осуществления нагрузка антигеном в среднем во всем первом и/или втором множестве синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50%. В еще одном варианте осуществления нагрузка иммунодепрессантом и/или антигеном составляет от 0,01 до 20%. В дополнительном варианте осуществления нагрузка иммунодепрессантом и/или антигеном составляет от 0,1 до 10%. В еще одном дополнительном варианте осуществления нагрузка иммунодепрессантом и/или антигеном составляет от 1 до 10%. В еще одном варианте осуществления нагрузка иммунодепрессантом и/или антигеном составляет по меньшей мере 0,1%, по меньшей мере 0,2%, по меньшей мере 0,3%, по меньшей мере 0,4%, по меньшей мере 0,5%, по меньшей мере 0,6%, по меньшей мере 0,7%, по меньшей мере 0,8%, по меньшей мере 0,9%, по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19% или по меньшей мере 20% в среднем во всем множестве синтетических наноноси- 13 027379 телей. В еще одном дополнительном варианте осуществления нагрузка иммунодепрессантом и/или антигеном составляет 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20% в среднем во всем множестве синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления указанных выше вариантов осуществления нагрузка иммунодепрессантом и/или антигеном составляет не более 25% в среднем во всем множестве синтетических наноносителей. В вариантах осуществления нагрузка рассчитывается, как описано в примерах.
В вариантах осуществления любой из представленных композиций и способов нагрузка может быть рассчитана следующим образом. Приблизительно 3 мг синтетических наноносителей получают и центрифугируют, чтобы отделить супернатант от осадка синтетических наноносителей. К осадку добавляют ацетонитрил и образец обрабатывают ультразвуком и центрифугируют, чтобы удалить какой-либо нерастворимый материал. Супернатант и осадок впрыскивают на КР-НРЬС и регистрируют поглощение при 278 нм. Количество в мкг, обнаруженное в осадке, используют для расчета % захваченного количества (нагрузка), количество мкг в супернатанте и осадке используют для расчета полученного общего количества в мкг.
Поддерживающая доза относится к дозе, которую вводят субъекту после того, как начальная доза привела в результате к иммуноподавляющему (например, толерогенному) ответу у субъекта, для поддержания необходимого иммуноподавляющего (например, толерогенного) ответа. Поддерживающая доза, например, может являться дозой, которая поддерживает толерогенный эффект, достигнутый после начальной дозы, предупреждает нежелательный иммунный ответ у субъекта или предупреждает то, что субъект становится субъектом, подверженным риску возникновения нежелательного иммунного ответа, включая нежелательный уровень иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является дозой, которая достаточна для поддержания соответствующего уровня необходимого иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является дозой, которая достаточная для поддержания соответствующего титра антител или уровня количества и/или активности регуляторных В-клеток, необходимых для поддержания толерогенного иммунного ответа или защиты от индукции при помощи средства, которое приводит к нежелательному иммунному ответу.
Максимальный размер синтетического наноносителя означает самый большой размер наноносителя, измеренный вдоль любой оси синтетического наноносителя. Минимальный размер синтетического наноносителя означает самый маленький размер синтетического наноносителя, измеренный вдоль любой оси синтетического наноносителя. Например, для сфероидального синтетического наноносителя максимальный и минимальный размер синтетического наноносителя будет, по сути, идентичным, и будет являться размером его диаметра. Аналогично, для кубовидного синтетического наноносителя минимальный размер синтетического наноносителя будет являться наименьшим из его высоты, ширины или длины, тогда как максимальный размер синтетического наноносителя будет являться наибольшим из его высоты, ширины и длины. В варианте осуществления минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, на основе общего числа синтетических наноносителей в образце, равен или превышает 100 нм. В варианте осуществления максимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, синтетических наноносителей в образце, на основе общего числа синтетических наноносителей в образце, равен или составляет менее 5 мкм. Предпочтительно минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, синтетических наноносителей в образце, на основе общего числа синтетических наноносителей в образце, составляет более 110 нм, более предпочтительно более 120 нм, более предпочтительно более 130 нм и еще более предпочтительно более 150 нм. Коэффициенты пропорциональности максимальных и минимальных размеров синтетических наноносителей по настоящему изобретению могут варьировать в зависимости от варианта осуществления. Например, характеристические отношения максимального к минимальному размеров синтетических наноносителей могут варьироваться от 1:1 до 1000000:1, предпочтительно от 1:1 до 100000:1, более предпочтительно от 1:1 до 10000:1, более предпочтительно от 1:1 до 1000:1, также более предпочтительно от 1:1 до 100:1 и еще более предпочтительно от 1:1 до 10:1. Предпочтительно чтобы максимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, на основе общего количества синтетических наноносителей в образце, был равным или менее 3 мкм, более предпочтительно равным или менее 2 мкм, более предпочтительно равным или менее 1 мкм, более предпочтительно равным или менее 800 нм, более предпочтительно равным или менее 600 нм и еще более предпочтительно равным или менее 500 нм. В предпочтительных вариантах осуществления минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, синтетических наноносителей в образце, на основе общего количества синтетических наноносителей в образце, равен или составляет более 100 нм, более предпочтительно равен или составляет более 120 нм, более предпочтительно равен или составляет более 130 нм, более предпочтительно равен или составляет более 140 нм и еще более предпочтительно равен или составляет более 150 нм. Измерение размеров синтетического наноносителя (например, диаметра) получают путем суспендирования синтетических наноносителей в жидких (обычно водных) сре- 14 027379 дах и с применением динамического рассеяния света (ОЬ8) (например, с применением устройства ВгоокЬауеи ΖοΙ;·ιΡΛί·δ). Например, суспензию синтетических наноносителей можно разбавить из водного буфера в очищенную воду до достижения конечной концентрации суспензии синтетических наноносителей примерно от 0,01 до 0,1 мг/мл. Разбавленную суспензию можно получить непосредственно внутри или перенести в подходящую кювету для ΌΕδ-анализа. Кювету можно затем поместить в ΌΕδ, обеспечить уравновешивание до контролируемой температуры, и затем сканировать в течение достаточного периода времени для достижения стабильного и воспроизводимого рассеяния на основании соответствующих исходных параметров вязкости среды и рефракционных индексов образца. Затем регистрируют эффективный диаметр или среднее распределения. Размер, или величина, или диаметр синтетических наноносителей означает среднее распределения по размеру частиц, полученного с применением динамического рассеяния света.
МНС относится к главному комплексу гистосовместимости, большому геномному участку или семейству генов, обнаруженому у большинства позвоночных, который кодирует молекулы МНС, которые демонстрируют фрагменты или эпитопы процессированных белков на клеточной поверхности. Представление МНС:пептид на клеточных поверхностях обеспечивает надзор с помощью иммунных клеток, обычно Т-клетки. Существует два основных класса молекул МНС: I класс и II класс. Как правило, молекулы МНС I класса обнаруживаются на клетках, содержащих ядро, и представляют пептиды цитотоксическим Т-клеткам. Молекулы МНС II класса обнаруживаются на определенных иммунных клетках, главным образом, макрофагах, В-клетках и дендритных клетках, в совокупности известных как профессиональные АРС. Наиболее хорошо известные гены в участке МНС представляют собой подкласс, который кодирует антиген-представляющие белки на клеточной поверхности. У людей эти гены называются гены антигена лейкоцитов человека (НЬА).
Не содержащий концевую метоксигруппу полимер означает полимер, который содержит по меньшей мере один конец, который заканчивается фрагментом, отличным от метоксигруппы. В некоторых вариантах осуществления полимер содержит по меньшей мере два конца, которые заканчиваются фрагментом, отличным от метоксигруппы. В других вариантах осуществления полимер не содержит концов, которые заканчиваются метоксигруппой. Не содержащий концевую метоксигруппу блоксополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена означает полимер, отличающийся от линейного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена метоксигруппой на обоих концах. Полимерные наночастицы, как представлено в настоящем документе, могут содержать не содержащие концевую метоксигруппу полимеры или не содержащие концевую метоксигруппу блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена.
Полученный означает взятый непосредственно из материала и применяемый, по сути, без модификации и/или обработки.
Фармацевтически приемлемый наполнитель означает фармакологически неактивный материал, применяемый вместе с указанными синтетическими наноносителями для составления композиций по настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемые наполнители включают ряд материалов, известных в настоящем уровне техники, в том числе без ограничения сахариды (такие как глюкоза, лактоза и т.п.), консерванты, такие как противомикробные средства, восстанавливающие средства, окрашивающие средства, солевой раствор (такой как фосфатно-солевой буфер) и буферы.
Протокол относится к любому режиму дозирования одного или нескольких веществ субъекту. Режим дозирования может включать количество, частоту и/или способ введения. В некоторых вариантах осуществления такой протокол может применяться для введения одной или нескольких композиций по настоящему изобретению одному или нескольким исследуемым субъектам. Иммунные ответы у этих исследуемых субъектов затем можно оценивать для определения того, был ли протокол эффективным или нет при снижении нежелательного иммунного ответа или обеспечении образования необходимого иммунного ответа (например, стимуляции толерогенного эффекта). Любой другой терапевтический и/или профилактический эффект также можно оценивать вместо или в дополнение к указанным выше иммунным ответам. Имел ли протокол необходимый эффект или нет, может быть определено с применением любого из способов, представленных в настоящем документе или иным образом известных в данной области техники. Например, популяция клеток может быть получена из субъекта, которому композиция, представленная в настоящем документе, была введена согласно специфическому протоколу для того, чтобы определить снижалось ли количество, образовывались ли, активировались ли и т.д. или нет специфические иммунные клетки, цитокины, антитела и т.д. Применимые способы для обнаружения присутствия и/или числа иммунных клеток включают без ограничения способы с использованием проточной цитометрии (например, ΡΑΟδ) и иммуногистохимические способы. Антитела и другие связывающие средства для специфического окрашивания маркеров иммунных клеток являются коммерчески доступными. Такие наборы типично включают окрашивающие реагенты для множественных антигенов, которые обеспечивают основанное на ΡΑΟδ обнаружение, разделение и/или количественное определение необходимой клеточной популяции из гетерогенной популяции клеток.
Обеспечение субъекта представляет собой любое действие или набор действий, которое приводит к тому, что врач контактирует с субъектом и вводит ему композицию, представленную в настоящем до- 15 027379 кументе, или осуществлять по отношению к нему способ, представленный в настоящем документе. Предпочтительно субъект является субъектом, который нуждается в толерогенном иммунном ответе, как представлено в настоящем документе. Действие или набор действий может осуществляться либо непосредственно сам по себе, либо опосредовано, например, без ограничения, посредством несвязанной третьей стороны, которая предпринимает действие посредством уверенности в чьих-то словах или делах.
Регуляторные В-клетки являются общепринятыми в данной области техники и относятся к типу толерогенных В-клеток или клеток, которые имеют подавляющую регуляторную функцию. Характеристика поверхностных маркеров и хемокиновых профилей регуляторных В-клеток, а также подклассы регуляторных В-клеток (например, продуцирующие 1Ь-10 Вгед) являются известными специалистам в данной области техники (например, как описано в ΌίΕίΙΙο е1 а1., В10 се11к апй геди1а!огу В се11к Ьа1аисе 1ттиие гекропке йигшд тЛаттайоп. аШоиптипПу. апй сапсег, Апп N. Υ. Асай. δα. 1183 (2010) 38-57, ΙδδΝ 0077-8923; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Присутствие регуляторных В-клеток может быть определено путем внутриклеточного окрашивания в отношении 1Ь- 10 с помощью проточной цитометрии. Например, после обработки В-клетки могут быть окрашены в отношении поверхностных маркеров, затем зафиксированы, и пермеабилизированы, и окрашены в отношении внутриклеточного 1Ь-10, и проанализированы с помощью проточной цитометрии.
Субъект означает животных, включая теплокровных млекопитающих, таких как люди и приматы; птиц; прирученных, домашних или сельскохозяйственных животных, таких как кошки, собаки, овцы, козы, крупный рогатый скот, лошади и свиньи; лабораторных животных, таких как мыши, крысы и морские свинки; рыб; рептилий; животных зоопарков и диких животных, и подобное.
По сути, нет ограниченных классом I МНС эпитопов относится к отсутствию ограниченных классом I МНС эпитопов в количестве, которое само по себе, в контексте антигена, в соединении с носителем или в соединении с композицией по настоящему изобретению стимулирует активацию иммунного ответа, специфического по отношению к эпитопу, присутствующему в контексте I класса. В вариантах осуществления композиция, по сути, без ограниченных классом I МНС эпитопов не содержит измеряемое количество ограниченных классом I МНС эпитопов антигена. В других вариантах осуществления такая композиция может содержать измеряемое количество ограниченных классом I МНС эпитопов антигена, но указанное количество не является эффективным для образования измеряемого цитотоксического Тклеточного иммунного ответа (само по себе, в контексте антигена, в соединении с носителем или в соединении с композицией по настоящему изобретению) или не является эффективным для образования значительного измеряемого цитотоксического Т-клеточного иммунного ответа (само по себе, в контексте антигена, в соединении с носителем или в соединении с композицией по настоящему изобретению). В некоторых вариантах осуществления значительный измеряемый цитотоксический Т-клеточный иммунный ответ представляет собой таковой, который производит или, как предполагается, будет производить неблагоприятный клинический результат у субъекта. В других вариантах осуществления значительный измеряемый цитотоксический Т-клеточный иммунный ответ представляет собой таковой, который больше, чем уровень того же типа иммунного ответа, произведенного контрольным антигеном (например, таким, который, как известно, не содержит ограниченные классом I МНС эпитопы или не стимулирует цитотоксические Т-клеточные иммунные ответы).
В вариантах осуществления композиции не содержат ограниченные классом I МНС эпитопы (сами по себе, в контексте антигена, в соединении с носителем или в соединении с композицией по настоящему изобретению), которые образуют антиген-специфические цитотоксические Т-клеточные иммунные ответы или их нежелательный уровень. В некоторых вариантах осуществления для подтверждения того, что композиция не содержит такие эпитопы, антигены выбирают так, чтобы они не содержали ограниченные классом I МНС эпитопы для связывания с синтетическими наноносителями, как представлено в настоящем документе. В других вариантах осуществления для подтверждения того, что композиция не содержит такие эпитопы, синтетические наноносители, связанные с антигеном, получают и исследуют в отношении цитотоксических Т-клеточных иммунных ответов. Подходящие синтетические наноносители затем могут быть выбраны.
Синтетический(е) наноноситель(и) означает отдельный объект, который не встречается в природе и который обладает по меньшей мере одним размером, который составляет менее 5 микрон или равен 5 микрон по размеру. Альбуминовые наночастицы, как правило, включены в качестве синтетических наноносителей, тем не менее, в определенных вариантах осуществления синтетические наноносители не содержат альбуминовые наночастицы. В вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают хитозан. В других вариантах осуществления синтетические наноносители по настоящему изобретению не являются наночастицами на основе липидов. В дополнительных вариантах осуществления синтетические наноносители по настоящему изобретению не содержат фосфолипид.
Синтетический наноноситель может представлять собой без ограничения одну или множество наночастиц на основе липидов (также в настоящем документе имеющих название липидные наночастицы, т.е. наночастицы, где большую часть материала, который образует их структуру, представляют собой липиды), полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностноактивных веществ, дендримеры, бакиболы, нанонити, вирусоподобные частицы (т.е. частицы, которые, в
- 16 027379 первую очередь, образованы вирусными структурными белками, но которые не являются инфекционными или имеют низкую инфекционность), частицы на основе пептидов или белков (также в настоящем документе имеющие название белковые частицы, т.е. частицы, где большую часть материала, который образует их структуру, представляют собой пептиды или белки) (такие как альбуминовые наночастицы), и/или наночастицы, которые разработаны с применением комбинации наноматериалов, такие как липидполимерные наночастицы. Синтетические наноносители могут иметь различные формы, включая без ограничения сфероидальную, кубовидную, пирамидальную, продолговатую, цилиндрическую, тороидальную и подобное. Синтетические наноносители согласно настоящему изобретению содержат одну или несколько поверхностей. Иллюстративные синтетические наноносители, которые могут быть адаптированы для применения в практическом осуществлении настоящего изобретения, содержат (1) биоразлагаемые наночастицы, раскрытые в патенте США № 5543158, выданном СгеГ с1 а1., (2) полимерные наночастицы из опубликованной заявки на патент США № 20060002852, поданной 8а11/тап е1 а1., (3) литографически сконструированные наночастицы из опубликованной заявки на патент США № 20090028910, поданной ОеЕнтопе е1 а1., (4) раскрытие публикации международной заявки \УО 2009/051837, поданной νοη Апбпап е1 а1., (5) наночастицы, раскрытые в опубликованной заявке на патент США № 2008/0145441, поданной Репабез е1 а1., (6) белковые наночастицы, раскрытые в опубликованной заявке на патент США № 20090226525, поданной бе 1оз Кюз е1 а1., (7) вирусоподобные частицы, раскрытые в опубликованной заявке на патент США № 20060222652, поданной 8еЬЬе1 е1 а1., (8) связанные с нуклеиновыми кислотами вирусоподобные частицы, раскрытые в опубликованной заявке на патент США № 20060251677, поданной Ваейтапп е1 а1., (9) вирусоподобные частицы, раскрытые в публикации международной заявки \УО 2010047839А1 или \УО 2009106999А2, (10) наноосажденные наночастицы, раскрытые в Р. РаойсеШ е1 а1., 8шТасе-тоб1Йеб РЬСА-Ьазеб Ыапорагйскз 1йа1 сап ЕГйаепбу А88оша1е апб ОеП\'ег Униз-йке Ратйс1е8 Ыапотебюше. 5(6):843-853 (2010), или (11) апоптотические клетки, апоптотические тела или синтетические или полусинтетические имитаторы, раскрытые в публикации США 2002/0086049. В вариантах осуществления синтетические наноносители могут обладать соотношением сторон более 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7, или более 1:10.
Синтетические наноносители согласно настоящему изобретению, которые имеют минимальный размер, который равен или составляет менее чем около 100 нм, предпочтительно равен или составляет менее чем около 100 нм, не содержат поверхность с гидроксильными группами, которые активируют комплемент или альтернативно содержат поверхность, которая состоит, по существу, из фрагментов, которые не являются гидроксильными группами, которые активируют комплемент. В предпочтительном варианте осуществления синтетические наноносители согласно настоящему изобретению, которые имеют минимальный размер, который равен или составляет менее чем около 100 нм, предпочтительно равен или составляет менее чем 100 нм, не содержат поверхность, которая, по сути, активирует комплемент или, в альтернативном случае, содержат поверхность, которая состоит, по существу, из фрагментов, которые, по сути, не активируют комплемент. В более предпочтительном варианте осуществления синтетические наноносители согласно настоящему изобретению, которые имеют минимальный размер, который равен или составляет менее чем около 100 нм, предпочтительно равен или составляет менее чем 100 нм, не содержат поверхность, которая активирует комплемент или, в альтернативном случае, содержат поверхность, которая состоит, по существу, из фрагментов, которые не активируют комплемент. В вариантах осуществления синтетические наноносители не включают вирусоподобные частицы. В вариантах осуществления синтетические наноносители могут обладать коэффициентом пропорциональности, более 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или более 1:10.
Т-клеточный антиген означает СЭ4' Т-клеточный антиген или СЭ8+-клеточный антиген. СЭ4+ Тклеточный антиген означает любой антиген, который распознается с помощью СИ4+ Т-клетки и запускает иммунный ответ в СЭ4' Т-клетке, например, антиген, который специфически распознается Тклеточным рецептором на СИ4+ Т-клетке посредством представления антигена или его части, связанной с молекулой главного комплекса гистосовместимости II класса (МНС). СЭ8+ Т-клеточный антиген означает любой антиген, который распознается с помощью СЭ8+ Т-клетки и запускает иммунный ответ в СЭ8+ Т-клетке, например, антиген, который специфически распознается Т-клеточным рецептором на СЭ8+ Т-клетке посредством представления антигена или его части, связанной с молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса (МНС). В некоторых вариантах осуществления антиген, который является Т-клеточным антигеном, также является В-клеточным антигеном. В других вариантах осуществления Т-клеточный антиген не является также В-клеточным антигеном. Т-клеточные антигены, как правило, представляют собой белки или пептиды.
Терапевтический белок относится к любому белку или белковой заместительной терапии, применяемой к субъекту и имеющей терапевтический эффект. Такие виды терапии включают белковую заместительную и белковую дополняющую терапии. Такие виды терапии также включают введение экзогенного или чужеродного белка, применение различных видов терапии антителами и клеточной терапии. Терапевтические белки включают ферменты, кофакторы ферментов, гормоны, факторы свертываемости крови, цитокин, факторы роста, моноклональные антитела и поликлональные антитела. Примеры других терапевтических белков приведены в тексте настоящего документа. Терапевтические белки могут быть
- 17 027379 образованы в клетках, на их поверхности или их посредством и получены из таких клеток и введены в форме таких клеток. В вариантах осуществления терапевтический белок образуется в клетках млекопитающих, насекомых, дрожжей, бактерий, растений, трансгенных животных клеток, трансгенных растительных клеток, на их поверхности или их посредством, и т.д. Терапевтический белок может рекомбинантно образовываться в подобных клетках. Терапевтический белок может образовываться в трансформированной вирусом клетке, на ее поверхности или посредством ее. Терапевтический белок также может образовываться в аутологических клетках, трансфицированных, трансдуцированных или измененных иным способом для его экспрессии. В альтернативном случае, терапевтический белок может быть введен в виде нуклеиновой кислоты или путем встраивания нуклеиновой кислоты в вирус, УЪР, липосому и т.д. Альтернативно терапевтический белок можно получить из таких форм и ввести как собственно терапевтический белок. Субъекты, таким образом, включают любой субъект, который получал, получает или будет получать что-либо из вышеупомянутого. Такой субъект включает субъекты, которые получали, получают или будут получать генную терапию, аутологические клетки, трансфицированные, трансдуцированные или измененные иным способом, чтобы экспрессировать терапевтический белок, полипептид или пептид; или клетки, экспрессирующие терапевтический белок, полипептид или пептид.
Антиген терапевтического белка означает антиген, ассоциированный с терапевтическим белком, который может быть или его часть может быть представлена для распознавания клетками иммунной системы и может обеспечивать образование нежелательного иммунного ответа (например, продукцию терапевтических белок-специфических антител) против терапевтического белка. Антигены терапевтического белка обычно включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины, или содержатся или вырабатываются в или на клетках или посредством клеток.
Толерогенные иммунный ответ означает любой иммунный ответ, который может привести к подавлению иммунитета, специфическому по отношению к антигену или клетке, ткани, органу и т.д., который экспрессирует такой антиген. Такие иммунные ответы включают любое снижение, задержку или ингибирование нежелательного иммунного ответа, специфического по отношению к антигену или клетке, ткани, органу и т.д., который экспрессирует такой антиген. Такие иммунные ответы также включают любую стимуляцию, продукцию, индукцию, активацию или рекрутинг в необходимом иммунном ответе, специфическом к антигену или клетке, ткани, органу и т.д. который экспрессирует такой антиген. Толерогенные иммунные ответы, следовательно, включают отсутствие или снижение нежелательного иммунного ответа к антигену, что может быть опосредовано антиген-реактивными клетками, а также присутствие или стимуляцию супрессорных клеток. Толерогенные иммунные ответы, как представлено в настоящем документе, включают иммунологическую толерантность. Обеспечивать образование толерогенного иммунного ответа относится к образованию любого из перечисленных выше иммунных ответов, специфических по отношению к антигену или клетке, ткани, органу и т.д., который экпрессирует такой антиген. Толерогенный иммунный ответ могут быть результатом ограниченного классом I МНС представления и/или ограниченного классом II МНС представления и/или В-клеточного представления и/или представления с помощью СЭН и т.д. В вариантах осуществления для подтверждения того, что композиция содержит необходимые эпитопы, антигены выбирают так, чтобы они содержали такие эпитопы для связывания с синтетическими наноносителями, как представлено в настоящем документе. В других вариантах осуществления для подтверждения того, что композиция содержит такие эпитопы, синтетические наноносители, связанные с антигеном, получают и исследуют в отношении регуляторных В-клеточных иммунных ответов, например, активация или образование. Затем могут быть выбраны подходящие синтетические наноносители.
Толерогенные иммунные ответы включают любое снижение, задержку или ингибирование пролиферации и/или активности СЭ4' Т-клеток, СЭ8' Т-клеток или В-клеток. Толерогенные иммунные ответы также включают снижение продукции антиген-специфических антител. Толерогенные иммунные ответы могут также включать любой ответ, который приводит к стимуляции, индукции, продукции или рекрутингу регуляторных клеток, таких как СЭ4' Тгед клетки, СЭ8' Тгед клетки, Вгед клетки и т.д. В некоторых вариантах осуществления толерогенный иммунный ответ представляет собой такой, который приводит к переходу на регуляторный фенотип, характеризующийся продукцией, индукцией, стимуляцией или рекрутингом регуляторных клеток.
Толерантные иммунные ответы также включают любой ответ, ведущий к стимуляции, вырабатыванию или рекрутингу СЭ4' Т-регуляторных клеток или СЭ8' Т-регуляторных клеток. СЭ4' Трегуляторные клетки могут экспрессировать фактор транскрипции РохР3 и ингибировать воспалительные ответы или аутоиммунные воспалительные заболевания (Нитаи теди1аЛогу Т се11к ίη аиЛоЛттипе Й18еакек. Суе1аиоу1сН ОЬ, Найет ΌΛ. Сигг Орш Iттиηо1. 2010 Эес; 22(6):753-60. Кеди1аЛогу Т се11к апй анЮпптипПу. УПа Л, Ъааск ЛО, Апбеткоп АЕ.Сигг Орт НетаЛо1. 2009 Ли1; 16(4):274-9). Такие клетки также подавляют Т-клеточный хелперный сигнал В-клеткам и индуцируют толерантность как в своим, так и чужеродным антигенам (ТЬетареийс арртоасйек Ло а11егду апй аиЛоЛттишЛу Ьакей оп РохР3+ геди1аЛогу Тсе11 асйуайоп апй ехрапкюп. МЛуата М, \Утд К, ЗакадисЫ 8. Л А11егду СНп Iттиηо1. 2009 Арг; 123(4):74955). ί'.Ό4' Тгед клетки распознают антиген, когда он представлен белками II класса на АРС. СЭ8' Тгед клетки, которые распознают антиген, представленный I классом (и Оа-1), могут также подавлять Т- 18 027379 клеточный хелперный сигнал В-клеткам и приводить к активации антиген-специфического подавления, индуцируя толерантность как к своим, так и чужеродным антигенам. Было показано, что нарушение взаимодействия Оа-1 с клетками СИ8+ Тгед вызывает нарушение регуляции иммунных ответов и развитие образования ауто-антител и аутоиммунной смертельной системной красной волчанки (Ктш е! а1., №Циге. 2010 8ер 16, 467 (7313): 328-32). Также было показано, что СЭ8' Тгед клетки ингибируют модели аутоиммунных воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит и колит (СИ4+ СИ25+ теди1а1огу Т се11з ίη аШоиптине αΠΗΓίΙίδ. ОБ 8, Каикш АЬ, СаЮп А 1. 1ттипо1 Кеу. 2010 1аи; 233(1):97-111. Кеди1а1огу Т се11з ίη 1ийатта1оту Ьо\\е1 Шзеазе. Войеп ЕК, 8паррег 8В. Сигг Орт Оазйоейегок 2008 Νον; 24(6):733-41). В некоторых вариантах осуществления представленные композиции могут эффективно приводить к обоим типам ответов (СИ4+ Тгед и СИ8+ Тгед). В других вариантах осуществления РохР3 может индуцироваться в других иммунных клетках, таких как макрофаги, ^NКТ-клетки и т.д., и композиции, представленные в настоящем документе, могут также приводить к одному или нескольким из этих ответов.
Толерогенные иммунные ответы также включают, но без ограничения, индуцирование регуляторных цитокинов, таких как цитокины Тгед; индуцирование ингибирующих цитокинов; ингибирование воспалительных цитокинов (например, 1Ь-4, 1Ь-1Ь, 1Ь-5, ΊΝΡ-α, 1Ь-6, СМ-С8Р, ΙΡΝ-γ, 1Ь-2, 1Ь-9, 1Ь-12, 1Ь-17, 1Ь-18, 1Ь-21, 1Ь-22, 1Ь-23, М-С8Р, С-реактивного белка, белка острой фазы, хемокинов (например, МСР-1, КАЭТЕ8, М1Р-1а, ΜΙΡ-1β, МЮ, 1ТАС или ΙΡ-10), продуцирование противовоспалительных цитокинов (например, 1Ь-4, 1Ь-13, 1Ь-10 и т.д.), хемокинов (например, ССЬ-2, СХСЬ8), протеаз (например, ММР-3, ММР-9), лейкотриенов (например, Су8ЬТ-1, Су8ЬТ-2), простагландинов (например, РСЕ2) или гистаминов; ингибирование ориентирования в отношении ТБ17, ТБ1 или ТБ2 иммунного ответа; ингибирование эффекторных клеточно-специфических цитокинов: ТБ17 (например, 1Ь-17, 1Ь-25), ТБ1 (ΙΡΝ-γ), ТБ2 (например, 1Ь-4, 1Ь-13); ингибирование ТБ1-, ТБ2- или ТН17-специфических факторов транскрипции; ингибирование пролиферации эффекторных Т-клеток; индукцию апоптоза эффекторных Т-клеток; индукцию генов, специфических для толерогенных дендритных клеток, индукцию экспрессии РохР3, ингибирование индукции 1дЕ или 1дЕ-опосредованных иммунных ответов, ингибирование гуморальных иммунных ответов (например, образование антиген-специфических антител); ингибирование клеточного ответа при участии Т-хелперов; образование ТСР-β и/или 1Ь-10; ингибирование эффекторной функции аутоантител (например, ингибирование элиминации клеток, повреждения клетки или ткани или активации комплемента) и т.д.
Любое из перечисленного выше может быть измерено ίη νί\Ό в одной или нескольких животных моделях или может быть измерено ίη νίίΐΌ. Специалист в данной области техники знаком с такими измерениями ίη νί\Ό или ίη νίΙΐΌ. Нежелательные иммунные ответы или толерогенные иммунные ответы могут быть подвергнуты мониторингу с применением, например, способов оценки числа и/или функции иммунных клеток, тетрамерного анализа ЕЫ8РОТ, анализа экспрессии цитокинов на основании проточной цитометрии, секреции цитокинов, анализа профиля экспрессии цитокинов, анализа профиля генной экспрессии, анализа маркеров клеточной поверхности, обнаружение на основе ПЦР частоты использования гена рецептора иммунной клетки (смотрите Т. С1ау е! а1., Аззауз кот МоШоттд Се11и1аг Нитиие Кезроще 1о Лейте IттиηοΐЬе^ару оГ СаисеТ Οΐίηίοηΐ Самсе!· КезеагсБ 7:1127-1135 (2001)) и т.д. Нежелательные иммунные ответы или толерогенные иммунные ответы могут также быть подвергнуты мониторингу с применением, например, способов оценки уровней белка в плазме или сыворотке, анализов пролиферации и/или функционирования иммунных клеток и т.д. В некоторых вариантах осуществления толерогенные иммунные ответы быть подвергнуты мониторингу путем оценки индукции РохР3. Кроме того, специфические способы описаны более подробно в примерах.
Предпочтительно толерогенные иммунные ответы приводят к ингибированию развития, прогрессирования или патологии заболеваний, расстройств или состояний, описанных в настоящем документе. Могут ли композиции по настоящему изобретению привести к ингибированию развития, прогрессирования или патологии заболеваний, расстройств или состояний, описанных в настоящем документе, может быть измерено с помощью животных моделей таких заболеваний, расстройств или состояний. В некоторых вариантах осуществления снижение нежелательного иммунного ответа или образование толерогенного иммунного ответа могут быть оценены путем определения клинических результатов, клинической эффективности, клинических симптомов, биомаркеров заболевания и/или клинических параметров. Нежелательные иммунные ответы или толерогенные иммунные ответы могут также быть оценены с помощью диагностических исследований для оценки присутствия или отсутствия заболевания, расстройства или состояния, как представлено в настоящем документе. Нежелательные или необходимые иммунные ответы могут, кроме того, быть оценены с помощью способов измерения уровней и/или функции терапевтических белков у субъекта. В вариантах осуществления способы для наблюдения или оценки нежелательных аллергических ответов включают оценку аллергического ответа у субъекта путем кожных реакций и/или выработкой аллерген-специфических антител.
В некоторых вариантах осуществления мониторинг или оценка образования нежелательного иммунного ответа или толерогенного иммунного ответа у субъекта может иметь место перед введением
- 19 027379 композиции синтетических наноносителей, представленной в настоящем документе и/или перед введением пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В других вариантах осуществления оценка образования нежелательного иммунного ответа или толерогенного иммунного ответа может иметь место после введения композиции синтетических наноносителей, представленной в настоящем документе и/или после введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В некоторых вариантах осуществления оценку проводят после введения композиции синтетических наноносителей, но перед введением пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В других вариантах осуществления оценку проводят после введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена, но перед введением композиции. В других вариантах осуществления оценку проводят как перед введением синтетических наноносителей, так и перед введением пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена, тогда как в других вариантах осуществления оценку проводят как после введения синтетических наноносителей, так и введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В дополнительных вариантах осуществления оценку проводят как перед, так и после введения синтетических наноносителей и/или введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В других вариантах осуществления оценку проводят более одного раза на субъекте для определения того, что необходимое иммунное состояние поддерживается у субъекта, например, у субъекта, который имеет или существует риск развития у него воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или тканей или болезни трансплант против хозяина. Другие субъекты включают тех, которым проделали или будут делать трансплантацию, а также те, которые получили, получают или будут получать терапевтический белок, против которого они испытали, испытывают или, предполагается, что испытывают нежелательный иммунный ответ.
Ответ антител может быть оценен путем определения титра одного или нескольких антител. Титр антител означает измеряемый уровень продукции антитела. Способы измерения титров антител известны в данной области техники и включают ферментный иммуносорбентный анализ (ЕЬРЗА). В вариантах осуществления ответ антител может быть измерен количественно, например, в виде количества антител, концентрации антител или титра. Значения могут быть абсолютными или они могут быть относительными. Анализы для количественного определения ответа антитела включают анализы захвата антител, ферментные иммуносорбентные анализы (ЕЬРЗА), анализы ингибирования абсорбции в жидкой фазе (ШРАА), анализы ракетного иммуноэлектрофореза (ЫЕ) и анализы линейного иммуноэлектрофореза (ЫЕ). Когда ответ антитела сравнивается с другим ответом антитела, то тот же тип количественной характеристики (например, титра) и способ измерения (например, ЕЫ8А) предпочтительно применяют, чтобы произвести такое сравнение.
Способ ЕЫ8А для измерения титра антитела, например, типичный сэндвич-ЕЫЗА, может состоять из следующих этапов (ί) получение материала для покрытия планшета для ЕЫ8А, так чтобы целевое антитело интереса было связано с полимером субстрата или другим подходящим материалом (ίί) получение материала покрытия в водном растворе (таком как РВ§) и доставка раствора материала покрытия к лункам многолуночного планшета для осаждения в течение ночи покрытия на многолуночном планшете (ίίί) тщательная отмывка многолуночного планшета буфером отмывки (таким как 0,05% Т\\ееп-20 в РВ§) для удаления избытка материала покрытия (ίν) блокирование планшета для неспецифического связывания путем нанесения раствора разбавителя (такого как 10% фетальной бычьей сыворотки в РВ§), (ν) отмывка блокирующего/разбавляющего раствора из планшета буфером отмывки (νί) разведение образца(ов) сыворотки, содержащего(их) антитела и соответствующие стандарты (положительные контроли) с разбавителей, что требуется для получения концентрации, которая надлежащим образом насыщает ответ ЕЫЗА (νίί) серийное разведение образцов плазмы на многолуночном планшете, для того чтобы охватить диапазон концентраций, подходящих для создания кривой ответов ЕЫ8А (νίίί) инкубация планшета для обеспечения нацеленного на антитело связывания (ίχ) отмывка планшета буфером отмывки для удаления антител, не связанных с антигеном (х) добавление соответствующей концентрации вторичного детекторного антитела в том же разбавителе, такого как связанное с биотином детекторное антитело, способное связывать первичное антитело (χί) инкубация планшета с нанесенным детекторным антителом, с последующей отмывкой буфером отмывки (χίί) добавление фермента, такого как стрептавидин-НКР (пероксидаза хрена), который будет связываться с биотином, находящимся на биотинилированными антителами и инкубация (χίίί) отмывка многолуночного планшета (χίν) добавление субстрата(ов), (такого как раствор ТМВ) к планшету (χν) нанесение стоп-раствора (такого как 2Ν серная кислота), когда завершается развитие цвета (χνί) регистрация оптической плотности лунок планшета при специфической длине волны для субстрата (450 нм с вычитанием данных при 570 нм) (χνί) применение подходящей многопараметрической кривой, подходящей к данным, и определение полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) в виде концентрации на кривой, при которой достигается половина максимального значения ОП для стандартов планшета.
Пересаживаемый трансплантируемый материал относится к биологическому материалу, такому,
- 20 027379 как клетки, ткани и органы (целиком или частично), которые могут быть введены субъекту. Пересаживаемые трансплантируемые материалы могут представлять собой аутотрансплантаты, аллотрансплантаты или ксенотрансплантаты, например, биологического материала, такого как орган, ткань, кожа, кость, нервы, сухожилье, нейроны, кровеносные сосуды, жир, роговица, плюрипотентные клетки, дифференцированные клетки (полученные или имеющих происхождение ίη νίνο или ίη νίίτο) и т.д. В некоторых вариантах осуществления пересаживаемый трансплантируемый материал образован, например, из хряща, кости, внеклеточного матрикса или коллагеновых матриц. Пересаживаемые трансплантируемые материалы могут также представлять собой клетки, суспензии клеток или клетки в тканях и органах, которые пригодны для пересадки. Трансплантируемые клетки обычно имеют терапевтическую функцию, например, функцию, которая отсутствует или недостаточна у субъекта-реципиента. Некоторые не ограничивающие примеры трансплантируемых клеток представляют собой β-клетки, гепатоциты, гематопоэтические стволовые клетки, нейронные стволовые клетки, нейроны, глиальные клетки или миелинезирующие клетки. Трансплантируемые клетки могут быть немодифицированными клетками, например, клетками, полученными от субъекта-донора, и используемые в пересадке без каких-либо генетических или эпигенетических модификаций. В других вариантах осуществления трансплантируемые клетки могут быть модифицированными клетками, например, клетками, полученными от субъекта, имеющего генетический дефект, в которых генетический дефект был устранен, или клетки, которые произведены от перепрограммированных клеток, например, дифференцированных клеток, произведенных из клеток, полученных от субъекта.
Трансплантация относится к процессу пересадки (переноса) трансплантируемой пересаживаемой ткани получающему ее субъекту (например, от донорного субъекта, из ίη νίίτο источника (например, дифференцированные аутологичные или гетерологичные нативные или индуцированные плюрипотентные клетки)) и/или из одного расположения на теле в другое расположение на теле в одном и том же субъекте.
Нежелательный иммунный ответ относится к любому нежелательному иммунному ответу, который является результатом воздействия антигена, стимулирует или обостряет заболевание, расстройство или состояние, представленное в настоящем документе (или его симптом), или является симптоматическим в отношении заболевания, расстройства или состояния, представленного в настоящем документе. Такие иммунные ответы, как правило, имеют отрицательное воздействие на здоровье субъекта или являются симптоматическими в отношении отрицательного воздействия на здоровье субъекта.
С. Композиции изобретения
В настоящем документе представлены способы и композиции для образования регуляторных Вклеток. Считается, что регуляторные В-клетки модулируют иммунные ответы, например, в которых 1Ь10, высвобожденный из регуляторных В-клеток, проявляет противовоспалительные и иммуноподавляющие эффекты на большинство гематопоэтических клеток. 1Ь-10 также подавляет продукцию провоспалительных цитокинов моноцитами и макрофагами и пролиферацию антиген-специфических СЭ4' Т-клеток. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, полагают, что композиции, представленные в настоящем документе, могут воздействовать на количество и/или активность регуляторных В-клеток ίη νίίτο и/или ίη νίνο, например, путем взаимодействия с нативными В-клетками или предшественниками регуляторных В-клеток, приводя к индукции созревания регуляторных В-клеток или увеличению пролиферации и/или активности регуляторных В-клеток. Влияние на количество и/или активность регуляторных В-клеток может также быть результатом образования других регуляторных клеточных или толерогенных иммунных ответов, таких как посредством продукции и/или активации регуляторных Т-клеток.
В настоящем документе представлены толерогенные способы, которые включают введение композиций синтетических наноносителей, содержащих иммунодепрессанты и В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена, и композиций. Такие способы и композиции применимы для образования, стимуляции или рекрутинга регуляторных В-клеток и стимуляции образования толерогенных иммунных ответов. Представленные способы могут также включать введение терапевтических белков и/или пересаживаемых трансплантируемых материалов. Представленные композиции, следовательно, могут также включать терапевтические белки и/или пересаживаемые трансплантируемые материалы. Композиции могут быть введены субъектам, для которых толерогенный иммунный ответ является необходимым. Такие субъекты включают тех, которые имеют или существует риск развития у них воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или тканей или болезни трансплант против хозяина. Такие субъекты также включают тех, которым ввели, вводят или будут вводить терапевтический белок, против которого субъект испытал или предполагается, что испытывает нежелательный иммунный ответ. Такие субъекты также включают субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию.
Предпочтительно композиции по настоящему изобретению приводят к образования, рекрутингу или активации регуляторных В-клеток. Одним отличительным признаком регуляторных В-клеток является способность продуцировать и секретировать 1Ь-10. Некоторые регуляторные В-клетки являются СЭ14' или СОЫЫдЬ. Некоторые регуляторные В-клетки являются СЭ5' и/или СЭ19'. Например, некоторые регуляторные В-клетки являются ί'.Ό1ά1ιί8ΐιί'.Ό5'ί'.Ό19'. Некоторые регуляторные В-клетки явля- 21 027379 ются СЭ24' или СО24ЫдЬ; и/или СЭ38' или СО38ЫдЬ. Например, некоторые регуляторные В-клетки являются СО19+СП24ЫдЬСП38ЫдЬ. Некоторые регуляторные В-клетки продуцируют и секретируют Ш10. Дополнительные поверхностные маркеры и профили секреции хемокинов, которые могут применяться для выявления регуляторных В-клеток, известны специалистам в данной области техники, основываясь на знании о поверхностных маркерах, применимых для выявления различных регуляторных Вклеточных популяций, специалисты в данной области техники способны выявить и подсчитать регуляторные В-клетки в гетерогенной популяции клеток, например, в популяции клеток в культуре или в популяции клеток, полученных от субъекта.
Как упоминалось выше, синтетические наноносители разработаны так, что они содержат Вклеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы и/или иммунодепрессанты. Широкое разнообразие синтетических наноносителей может применяться согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители представляют собой сферы или сфероиды. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются плоскими или имеют пластинчатую форму. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители представляют собой кубы или являются кубическими. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители представляют собой овалы или эллипсы. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители представляют собой цилиндры, конусы или пирамиды.
В некоторых вариантах осуществления желательным является применение множества синтетических наноносителей, которое является относительно однородным в отношении размера, формы и/или состава так, чтобы каждый синтетический наноноситель имел аналогичные свойства. Например, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, или по меньшей мере 95% синтетических наноносителей, на основе общего числа синтетических наноносителей, могут иметь минимальный размер или максимальный размер, который попадает в пределы 5%, 10%, или 20% среднего диаметра или среднего размера синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления множество синтетических наноносителей может быть гетерогенным в отношении размера, формы и/или состава.
Синтетические наноносители могут быть плотными или полыми и могут содержать один или несколько слоев. В некоторых вариантах осуществления каждый слой имеет уникальный состав и уникальные свойства относительно другого слоя(ев). Для предоставления только одного примера, синтетические наноносители могут иметь структуру ядро/оболочка, в которой один слой (например, полимерное ядро) и оболочка представляет собой второй слой (например, липидный бислой или монослой). Синтетические наноносители могут содержать множество различных слоев.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут необязательно содержать один или несколько липидов. В некоторых вариантах осуществления а синтетические наноноситель могут содержать липосому. В некоторых вариантах осуществления а синтетические наноноситель может содержать липидный бислой. В некоторых вариантах осуществления а синтетические наноноситель может содержать липидный монослой. В некоторых вариантах осуществления а синтетические наноноситель может содержать мицеллу. В некоторых вариантах осуществления а синтетические наноноситель может содержать ядро, содержащее полимерную матрицу, окруженную липидным слоем (например, липидным бислоем, липидным монослоем и т.д.). В некоторых вариантах осуществления синтетические наноноситель может содержать неполимерное ядро (например, частицу металла, квантовую точку, керамическую частицу, частицу кости, вирусную частицу, белки, нуклеиновые кислоты, углеводы и т.д.), окруженное липидным слоем (например, липидным бислоем, липидным монослоем и т.д.).
В других вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать частицы металла, квантовые точки, керамические частицы и т.д. В некоторых вариантах осуществления неполимерный синтетический наноноситель является агрегатом неполимерных компонентов, например, агрегатом атомов металла (например, атомов золота).
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут необязательно содержать один или несколько амфифильных соединений. В некоторых вариантах осуществления амфифильное соединение может стимулировать продукцию синтетических наноносителей с повышенной растворимостью, улучшенной однородностью или увеличенной вязкостью. В некоторых вариантах осуществления амфифильные соединения могут быть ассоциированы с внутренней поверхностью липидной мембраны (например, липидным бислоем, липидным монослоем и т.д.). Многие амфифильные соединения, известные в данной области техники, являются подходящими для применения в получении синтетических наноносителей согласно настоящему изобретению. Такие амфифильные соединения включают без ограничения фосфоглицериды; фосфатидилхолины; дипальмитоилфосфатидилхолин (ЭРРС); диолеилфосфатидилэтаноламин (ΌΟΡΕ); диолеилоксипропилтриэтиламмоний (ΌΟΤΜΑ); диолеоилфосфатидилхолин; холестерол; сложный эфир холестерола; диацилглицерол; диацилглицеролсукцинат; дифосфатидилглицерол (ΌΡΡΟ); гександеканол; жирные спирты, такие как полиэтиленгликоль (РЕО); полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир; поверхностно-активная жирная кислота, такая как пальмитиновая кислота или олеиновая кислота; жирные кислоты; моноглицериды жирных кислот; диглицериды жирных кислот; амиды жирных кислот; сорбитантриолеат (§раи®85) гликохолат; сорбитанмонолаурат (§раи®20); поли- 22 027379 сорбат 20 (Туееп®20); полисорбат 60 (Туееп®60); полисорбат 65 (Туееп®65); полисорбат 80 (Туееп®80); полисорбат 85 (Туееп®85); полиоксиэтиленмоностеарат; сурфактин; полоксомер; сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, такой как сорбитантриолеат; лецитин; лизолецитин; фосфатидилсерин; фосфатидилинозитол; сфингомиелин; фосфатидилэтаноламин (цефалин); кардиолипин; фосфатидная кислота; цереброзиды; дицетилфосфат; дипальмитоилфосфатидилглицерол; стеариламин; додециламин; гексадецил-амин; ацетилпальмитат; глицеролрицинолеат; гексадецилстеарат; изопропил миристат; тилоксапол; поли(этиленгликоль)5000-фосфатидилэтаноламин; поли(этиленгликоль)400-моностеарат; фосфолипиды; синтетические и/или натуральные детергенты, имеющие высокие поверхностно-активные свойства; дезоксихолаты; циклодекстрины; хаотропные соли; средства образования пары ионов; и их комбинации. Компонент - амфифильное соединение может являться смесью различных амфифильных соединений. Специалистам в данной области техники будет понятно, что это иллюстративный, не исчерпывающий перечень веществ с поверхностно-активной активностью. Любое амфифильное соединение может применяться в получении синтетических наноносителей, подлежащих применению согласно настоящему изобретению.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут необязательно содержать один или несколько углеводов. Углеводы могут быть натуральными или синтетическими. Углевод может быть дериватизированным натуральным углеводом. В определенных вариантах осуществления углевод содержит моносахарид или дисахарид, включая без ограничения следующее: глюкоза, фруктоза, галактоза, рибоза, лактоза, сахароза, мальтоза, трегалоза, целлобиоза, манноза, ксилоза, арабиноза, глюкуроновая кислота, галактуроновая кислота, маннуроновая кислота, глюкозамин, галактозамин и нейраминовая кислота. В определенных вариантах осуществления углевод представляет собой полисахарид, включая без ограничения следующее: пуллулан, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксицеллюлоза (НС), метилцеллюлоза (МС), декстран, циклодекстран, гликоген, гидроксиэтилкрахмал, карагинан, гликон, амилоза, хитозан, Ы,Окарбоксилметилхитозан, альгин и альгиновая кислота, крахмал, хитин, инсулин, коньяк маннан, глюкоманнан, пустулан, гепарин, гиалуроновая кислота, курдлан и ксантан. В вариантах осуществления синтетические наноносители по настоящему изобретению не содержат (или специфически исключают) углеводы, такие как полисахарид. В определенных вариантах осуществления углевод может содержать производное углевода, такое как сахарный спирт, включая, но без ограничения маннитол, сорбитол, ксилитол, эритритол, мальтитол и лактитол.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать один или несколько полимеров. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители содержат один или несколько полимеров, которые представляют собой не содержащий концевую метоксигруппу блоксополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, из которых состоят синтетические наноносители, представляют собой не содержащий концевую метоксигруппу блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, из которых состоят синтетические наноносители, представляют собой не содержащие концевую метоксигруппу блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать один или несколько полимеров, которые представляют собой не содержащий концевую метоксигруппу полимер. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, из которых состоят синтетические наноносители, представляют собой не содержащие концевую метоксигруппу полимеры. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, из которых состоят синтетические наноносители, представляют собой не содержащий концевую метоксигруппу блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители содержат один или несколько полимеров, которые не состоят из плюронового полимера. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, из которых состоят синтетические наноносители, не содержат блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, из которых состоят синтетические наноносители, не содержат блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена. В некоторых вариантах осуществления такой полимер может быть окружен слоем покрытия (например, липосомой, липидным монослоем, мицеллой и т.д.). В некоторых вариантах осуществления различные элементы синтетических наноносителей могут быть связаны с полимером.
Иммунодепрессанты и/или антигены могут быть связаны с синтетическими наноносителями любым из ряда способов. Как правило, связывание может быть результатом соединения между иммунодепрессантами и/или антигенами и синтетическими наноносителями. Данное соединение может приводить в результате к тому, что иммунодепрессанты и/или антигены прикрепляются к поверхности синтетических наноносителей и/или содержатся внутри (инкапсулированы) синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления, тем не менее, иммунодепрессанты и/или антигены инкапсулированы синтети- 23 027379 ческими наноносителями благодаря структуре синтетических наноносителей, а не соединения с синтетическими наноносителями. В предпочтительных вариантах осуществления синтетические наноносители содержат полимер, как представлено в настоящем документе, и иммунодепрессанты и/или антигены связаны с полимером.
Когда связывание происходит как результат соединения между иммунодепрессантами и/или антигенами и синтетическими наноносителями, то связывание может происходить посредством связывающего фрагмента. Связывающий фрагмент может представлять собой любой фрагмент, посредством которого иммунодепрессант и/или антиген соединяется с синтетическим наноносителем. Такие фрагменты включают ковалентные связи, такие как амидная связь или сложноэфирная связь, а также отдельные молекулы, которые соединяют (ковалентно или нековалентно) иммунодепрессант и/или антиген с синтетическим наноносителем. Такие молекулы включают линкеры или полимеры или их элементарное звено. Например, связывающий фрагмент может содержать заряженный полимер, с которым электростатически соединяется иммунодепрессант и/или антиген. В качестве другого примера связывающий фрагмент может содержать полимер или его элементарное звено, с которым он ковалентно соединяется.
В предпочтительных вариантах осуществления синтетические наноносители содержат полимер, как представлено в настоящем документе. Данные синтетические наноносители могут быть полностью полимерными или они могут быть смесью полимеров и других материалов.
В некоторых вариантах осуществления полимеры синтетического наноносителя соединяются для образования полимерной матрицы. В некоторых вариантах осуществления компонент, например, иммунодепрессант или антиген может ковалентно присоединяться к одному или нескольким полимерам полимерной матрицы. В некоторых вариантах осуществления ковалентное присоединение опосредовано линкером. В некоторых вариантах осуществления компонент может быть нековалентно присоединен к одному или нескольким полимерам полимерной матрицы. Например, в некоторых вариантах осуществления компонент может быть инкапсулирован или окружен полимерной матрицей или диспергирован в ней. Альтернативно или дополнительно, компонент может быть присоединен к одному или нескольким полимерам полимерной матрицы с помощью гидрофобных взаимодействий, взаимодействия зарядов, вандерваальсовых сил и т.д. Широкое разнообразие полимеров и способов образования полимерных матриц из них являются общеизвестными.
Полимеры могут являться натуральными или ненатуральными (синтетическими) полимерами. Полимеры могут являться гомополимерами или сополимерами, содержащими два или более мономеров. В отношении последовательности сополимеры могут являться неупорядоченными, блок-сополимерами или содержать комбинацию неупорядоченных и блок-последовательностей. Типично, полимеры согласно настоящему изобретению являются органическими полимерами.
В некоторых вариантах осуществления полимер содержит сложный полиэфир, поликарбонат, полиамид, или простой полиэфир или их элементарное звено. В других вариантах осуществления полимер содержит поли(этиленгликоль) (РЕС), полипропиленгликоль, поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон или их элементарное звено. В некоторых вариантах осуществления предпочтительно, чтобы полимер был биоразлагаемым. Следовательно, в этих вариантах осуществления, предпочтительно, чтобы в случае, когда полимер содержит простой полиэфир, такой как поли(этиленгликоль) или полипропиленгликоль или их элементарное звено, полимер содержал блок-сополимер простого полиэфира и биоразлагаемый полимер, так чтобы полимер был биоразлагаемым. В других вариантах осуществления полимер не содержит исключительно простой полиэфир или его элементарное звено, такой как поли(этиленгликоль) или полипропиленгликоль или их элементарное звено.
Другие примеры полимеров, подходящих для использования в настоящем изобретении, включают, но без ограничений, полиэтилены, поликарбонаты (например, поли-(1,3-диоксан-2-он)), полиангидриды (например, полиангидрид себациновой кислоты), полипропилфумераты, полиамиды (например, поликапролактам), полиацетали, полиэфиры, сложные полиэфиры (например, полилактид, полигликолид, сополимер (лактида и гликолида), поликапролактон, полигидроксикислоту (например, поли-(вгидроксиалканоат)), сложные полиортоэфиры, полицианоакрилаты, поливиниловые спирты, полиуретаны, полифосфазены, полиакрилаты, полиметакрилаты, полимочевины, полистиролы и полиамины, полилизин, сополимеры (РЕС и полилизина), полиэтиленимин и сополимеры (полиэтиленимина и РЕС).
В некоторых вариантах осуществления полимеры согласно настоящему изобретению включают полимеры, которые были одобрены для применения у людей Правительства США (ΡΌΑ) согласно 21 С.Р.К, § 1772600, включая без ограничения следующее: сложные полиэфиры (например, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, поликапролактон, поливалеролактон, поли(1,3-диоксан-2он)); полиангидриды (например, поли(себациновый ангидрид)); простые полиэфиры (например, полиэтиленгликоль); полиуретаны; полиметакрилаты; полиакрилаты и полицианоакрилаты.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть гидрофильными. Например, полимеры могут содержать анионные группы (например, фосфатную группу, сульфатную группу, карбоксилатную группу); катионные группы (например, группу четвертичного амина); или полярные группы (например, гидроксильную группу, тиольную группу, аминную группу). В некоторых вариантах осуществ- 24 027379 ления синтетический наноноситель, содержащий гидрофильную полимерную матрицу, создает гидрофильное окружение в синтетическом наноносителе. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть гидрофобными. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель, содержащий гидрофобную полимерную матрицу, создает гидрофобное окружение в синтетическом наноносителе. Выбор гидрофильности или гидрофобности полимера может оказать влияние на характер материалов, которые заключены (например, связаны) в синтетическом в синтетическом наноносителе.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы с помощью одного или нескольких фрагментов и/или функциональных групп. Разнообразие фрагментов или функциональных групп может применяться согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы с помощью полиэтиленгликоля (РЕО), углевода и/или нециклических полиацеталей, полученных из полисахаридов (Рарйоу, 2001, АСЗ Зутрокшт Зепек, 786:301). Определенные варианты осуществления могут быть получены с применением общих идей Патента США № 5543158 Оге£ е! а1. или АО публикации № АО 2009/051837 ^η АпШгап е! а1.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы с помощью липидной или жирнокислотной группы. В некоторых вариантах осуществления жирнокислотная группа может быть представлять собой одну или несколько из следующего: масляная, капроновая, каприловая, каприновая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, арахидиновая, бегеновая или лигноцериновая кислота. В некоторых вариантах осуществления жирнокислотная группа может представлять собой одну или несколько из следующего: пальмитолеиновая, олеиновая, вакценовая, линолевая, альфалинолевая, гамма-линолевая, арахидоновая, гадолеиновая, арахидоновая, эйкозапентаеновая, докозагексаеновая или эруковая кислота.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой сложные полиэфиры, включая сополимеры, содержащие элементарные звенья молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как сополимер(молочной кислоты и гликолевой кислоты) и сополимер(лактида и гликолида)), обобщенно в настоящем документе имеющие название РЬОА; и гомополимеры, содержащие элементарные звенья гликолевой кислоты, в настоящем документе имеющие название РОА, и элементарные звенья молочной кислоты, такие как поли-Ь-молочная кислота, поли-Э-молочная кислота, поли-Э,Ь-молочная кислота, поли-Ь-лактид, поли-Э-лактид, и поли-Э,Ь-лактид, обобщенно в настоящем документе имеющие название РЬА. В некоторых вариантах осуществления иллюстративные сложные полиэфиры включают, например, полигидроксикислоты; сополимеры РЕО и сополимеры лактида и гликолида (например, сополимеры РЬА-РЕО, сополимеры РОА-РЕО, сополимеры РЬОА-РЕО и их производные). В некоторых вариантах осуществления сложные полиэфиры включают, например, поли(капролактон), сополимеры поли(капролактона) и РЕО, сополимер (Ь-лактида и Ь-лизина), поли(сериновый сложный эфир), поли(4гидрокси-Ь-пролиновый сложный эфир), поли[а-(4-аминобутил)-Ь-гликолевая кислота], и их производные.
В некоторых вариантах осуществления полимер может представлять собой РЬОА. РЬОА представляет собой биосовместимый и биоразлагаемый сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты, и различные формы РЬОА характеризуются соотношением молочная кислота:гликолевая кислота. Молочная кислота может представлять собой Ь-молочную кислоту, Ό-молочную кислоту или О,Ь-молочную кислоту. Скорость распада РЬОА может быть отрегулирована путем изменения соотношения молочная кислота:гликолевая кислота. В некоторых вариантах осуществления РЬОА, подлежащий применению согласно настоящему изобретению характеризуется соотношением молочная кислота:гликолевая кислота, составляющим приблизительно 85:15, приблизительно 75:25, приблизительно 60:40, приблизительно 50:50, приблизительно 40:60, приблизительно 25:75 или приблизительно 15:85.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой один или несколько акриловых полимеров. В определенных вариантах осуществления акриловые полимеры включают, например, следующее: акриловая кислота и сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), сополимер метакриловой кислоты и алкиламида, поли(метилметакрилат), поли(ангидрид метакриловой кислоты), метилметакрилат, полиметакрилат, сополимер поли(метилметакрилата), полиакриламид, сополимер аминоалкила и метакрилата, сополимеры глицидила и метакрилата, полицианоакрилаты и комбинации, содержащие один или несколько из перечисленных выше полимеров. Акриловый полимер может содержать полностью полимеризованные сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты с низким содержанием групп четвертичного аммония.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться катионными полимерами. В общем, катионные полимеры способны конденсировать и/или защищать отрицательно заряженные цепи нуклеиновых кислот (например, ДНК или ее производных). Амин-содержащие полимеры, такие как дендримеры поли(лизина) (2аипег е! а1., 1998, Λύν. Игид Ие1. Реу., 30:97; и КаЬапоу е! а1., 1995, ВюсопщдаЮ СЬет., 6:7), поли(этиленимина) (РЕР Воиккй е! а1., 1995, Ргос. №й1. Асаб. Зек, ИЗА, 1995, 92:7297), и поли(амидоаминные) дендримеры (Кико№5ка-Ьа1а11о е! а1., 1996, Ргос. Асаб. Зек, ИЗА, 93:4897; Тапд е! а1., 1996, Вюсоп)ида!е СЬет., 7:703; и Наепк1ег е! а1., 1993, Вюсоп)ида!е СЬет., 4:372) являются поло- 25 027379 жительно заряженными при физиологических значениях рН, образуют с нуклеиновыми кислотами ионные пары и опосредуют трансфекцию во многих линиях клеток. В вариантах осуществления синтетические наноносители по настоящему изобретению могут не содержать (или могут исключать) катионные полимеры.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться способными к разложению сложными полиэфирами, несущими катионные боковые цепи (Ри!пат е! а1., 1999, Масгото1еси1е8, 32:3658; Ваггега е! а1., 1993, 1. Ат. СЬет. 8ос, 115:11010; К\уоп е! а1., 1989, Масгото1еси1е8, 22:3250; Вт е! а1., 1999, 1. Ат. СЬет. 8ос, 121:5633; и 2Ьои е! а1., 1990, Масгото1еси1е8, 23:3399). Примеры таких сложных полиэфиров включают сополимер (Ь-лактида и Ь-лизина) (Ваггега е! а1., 1993, 1. Ат. СЬет. 8ос, 115:11010), сложный полиэфир серина (2Ьои е! а1., 1990, Масгото1еси1е8, 23:3399), сложный полиэфир (4-гидрокси-Ь-пролина) (Ри!пат е! а1., 1999, Масгото1еси1е8, 32:3658; и Вт е! а1., 1999, 1. Ат. СЬет. 8ос, 121:5633) и сложный полиэфир (4-гидрокси-Ь-пролина) (Ри!пат е! а1., 1999, Масгото1еси1е8, 32:3658; и Вт е! а1., 1999, 1. Ат. СЬет. 8ос, 121:5633).
Свойства этих и других полимеров и способов их получения хорошо известны в данной области техники (см., например, патенты США № 6123727; 5804178; 5770417; 5736372; 5716404; 6095148; 5837752; 5902599; 5696175; 5514378; 5512600; 5399665; 5019379; 5010167; 4806621; 4638045 и 4946929; Уапд е! а1., 2001, 1. Ат. СЬет. 8ос, 123:9480; Вт е! а1., 2001, 1. Ат. СЬет. 8ос, 123:2460; Ьапдег, 2000, Асс. СЬет. Ке8., 33:94; Ьапдег, 1999, 1. Сойго1. Ке1еаке, 62:7; и ИБгюЬ е! а1., 1999, СЬет. Кеу., 99:3181). Более в общем, разнообразные способы синтезирования определенных подходящих полимеров описаны в Сопс18е Епсус1ореД1а о£ Ро1утег 8с1епсе апД Ро1утепс Аттек апД Аттотит 8а1!8, ЕД. Бу Сое!Ьа1к, Регдатоп Ргекк, 1980; Ргтар1е8 о£ Ро1утеп/аБоп Бу ОД1ап, 1оБп УДеу & 8опк, РоийЬ ЕДДюп, 2004; Соп!етрогагу Ро1утег СЬеш181гу Бу А11соск е! а1., Ргеп!юе-На11, 1981; Оеплпд е! а1., 1997, Ыа!иге, 390:386; и в патентах США № 6506577, 6632922, 6686446 и 6818732.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться линейными или разветвленными полимерами. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой дендримеры. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть, по сути, перекрестно сшитыми друг с другом. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут, по сути, не содержать перекрестных сшивок. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут применяться согласно настоящему изобретению, не подвергаясь этапу перекрестного сшивания. Следует дополнительно понимать, что синтетические наноносители по настоящему изобретению могут содержать блок-сополимеры, привитые сополимеры, комбинации, смеси и/или аддукты любого из вышеизложенных и других полимеров. Специалистам в данной области техники будет понятно, что полимеры, перечисленные в настоящем документе, представляют иллюстративный, не исчерпывающий список полимеров, которые могут применяться согласно настоящему изобретению.
Композиции согласно настоящему изобретению содержат синтетические наноносители в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как консерванты, буферы, солевой раствор или фосфатно-солевой буфер. Композиции могут быть получены с применением общепринятых фармацевтических методик производства и получения составов для получения применимых лекарственных форм. В варианте осуществления изобретенные синтетические наноносители суспендируют в стерильном растворе соли для инъекций вместе с консервантом.
В вариантах осуществления при получении синтетических наноносителей в качестве носителей, могут быть применимы способы связывания компонентов с синтетическими наноносителями. Если компонент представляет собой малую молекулу, то может быть предпочтительным прикрепить компонент к полимеру перед сборкой синтетических наноносителей. В различных вариантах осуществления также может быть предпочтительно приготавливать синтетические наноносители с поверхностными группами, которые служат для присоединения компонента к синтетическому наноносителю, а не для присоединения компонента к полимеру в конструкции синтетических наноносителей.
В определенных вариантах осуществления связывание может представлять собой ковалентный линкер. В вариантах осуществления пептиды согласно настоящему изобретению могут быть ковалентно связаны с внешней поверхностью посредством 1,2,3-триазольного линкера, образованного с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азидогрупп на поверхности наноносителя с антигеном или иммунодепрессантом, содержащим алкиновую группу или с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения алкинов на поверхности наноносителя с компонентами, содержащими азидогруппу. Такие реакции циклоприсоединения предпочтительно проводят в присутствии Си(1) катализатора вместе с подходящим Си(1)-лигандом и восстанавливающим средством для восстановления Си(11) соединения до каталитически активного Си(1) соединения. Это катализируемое Си(1) азид-алкиновое циклоприсоединение (СиААС) может также иметь название клик-реакция.
Кроме того, ковалентное связывание может содержать ковалентный линкер, который содержит амидный линкер, дисульфидный линкер, тиоэфирный линкер, гидразоновый линкер, гидразидный линкер, иминный или оксимный линкер, линкер мочевины или тиомочевины, амидиновый линкер, аминный линкер и сульфонамидный линкер.
Амидный линкер образован при помощи амидной связи между амином одного компонента с кар- 26 027379 боксильной группой другого компонента, такого, как наноноситель. Амидная связь в линкере может быть образована с применением любой из общепринятых образующих амидную связь реакций с надлежащим образом защищенными аминокислотами или компонентами и активированной карбоновой кислотой, такой Ν-гидроксисукцинимид-активированный сложный эфир.
Дисульфидный линкер образуется через образование дисульфидной (δ-δ) связи между двумя атомами серы в форме, например, Κ1-δ-δ-Κ2. Дисульфидная связь может образовываться посредством тиольного обмена у компонента, содержащего тиольную/меркаптановую группу(ХН), с другой активированной тиольной группой на полимере или наноносителе, или наноносителя, содержащего тиольные/меркаптановые группы с компонентом, содержащим активированную тиольную группу.
0—N
Триазольный линкер, в частности, 1,2,3-триазол формы , где Κι и К2 могут представлять собой любые химические соединения, получают путем реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азида, прикрепленного к первому компоненту, такому как наноноситель с концевым алкином, прикрепленным ко второму компоненту, такому как иммунодепрессант или антиген. Реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения проводят с катализатором или без него, предпочтительно с Сиф-катализатором, который соединяет два компонента через 1,2,3-триазольную функциональную группу. Это химическое взаимодействие подробно описано в работе δΙκπρΚδδ е1 а1., Апдете. СНет. Σπΐ. ЕД. 41(14), 2596, (2002) и Ме1Да1, е! а1., СНет. Кеу., 2008, 108(8), 2952-3015 и часто имеет название клик реакция или СиААС.
В вариантах осуществления получают полимер, содержащий азидную или алкиновую группу, концевую относительно полимерной цепи. Этот полимер затем применяют для получения синтетического наноносителя таким образом, чтобы множество алкиновых или азидных групп располагалось на поверхности данного наноносителя. Альтернативно, синтетический наноноситель может быть получен другим путем, и впоследствии функционализирован с помощью алкиновых или азидных групп. Компонент получают с присутствием любой алкиновой (если полимер содержит азид) или азидной (если полимер содержит алкин) группы. Компонент затем подвергают реакции с наноносителем посредством реакции 1,3диполярного циклоприсоединения с катализатором или без него, который ковалентно связывает компонент с частицей через 1,4-двузамещенный 1,2,3-триазольный линкер.
Тиоэфирный линкер получают путем образования серо-углеродной (тиоэфирной) связи в форме, например, Κ1-δ-Κ2. Тиоэфир может быть получен путем любого алкилирования тиольной/меркаптановой (-δΗ) группы на одном компоненте, таком как компонент с алкилирующей группой, такой как галид или эпоксид на втором компоненте, таком как наноноситель. Тиоэфирные линкеры могут также быть образованы с помощью присоединения Михаэля тиольной/меркаптановой группы на одном компоненте к электрондефицитной алкеновой группе на втором компоненте, таком как полимер, содержащий малеимидную группу или винилсульфоновую группу в качестве акцептора Михаэля. В другом пути тиоэфирные линкеры могут быть получены путем реакции с участием тиоленового радикала тиольной/меркаптановой группы на одном компоненте с алкеновой группой на втором компоненте, таком как полимер или наноноситель.
Гидразоновый линкер получают путем реакции гиразидной группы на одном компоненте с альдегидной/кетонной группой на втором компоненте, таком как наноноситель.
Гидразидный линкер образуется путем реакции гидразиновой группы на одном компоненте с группой карбоновой кислоты на втором компоненте, таком как наноноситель. Такую реакцию, как правило, проводят с применением химических взаимодействий, аналогичных таковым при образовании амидной связи, где карбоновая кислота активируется с помощью активирующего реагента.
Иминный или оксимный линкер образован путем реакции аминной или Ν-алкоксиаминной (или аминоокси) группы на одном компоненте с альдегидной или кетонной группой на втором компоненте, таком как наноноситель.
Линкер мочевины или тиомочевины получают с помощью реакции аминной группы на одном компоненте с изоцианатной или тиоцианатной группой на втором компоненте, таком как наноноситель.
Амидиновый линкер получают с помощью реакции аминной группы на одном компоненте с имидоэфирной группой на втором компоненте, таком как наноноситель.
Аминный линкер получают путем реакции алкилирования аминной группы на одном компоненте с алкилирующей группой, такой как группа галида, эпоксида или сульфонатного сложного эфира на втором компоненте, таком как наноноситель. Альтернативно, аминный линкер может также быть получен путем восстановительного аминирования аминной группы на одном компоненте с альдегидной или кетонной группой на втором компоненте, таком как наноноситель, с подходящим восстанавливающим реагентом, таким как цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия.
Сульфонамидный линкер получают путем реакции аминной группы на одном компоненте с сульфонилгалидной (такой как сульфонилхлоридная) группой на втором компоненте, таком как наноноситель.
- 27 027379
Сульфоновый линкер получают с помощью присоединения Михаэля нуклеофила к винилсульфону. Или винилсульфон, или нуклеофил может находиться на поверхности наноносителя или быть прикрепленным к компоненту.
Компонент может также быть конъюгирован с наноносителем посредством способов нековалентной конъюгации. Например, отрицательно-заряженный антиген или иммунодепрессант может быть конъюгирован с положительно-заряженным наноносителем посредством электростатической адсорбции. Компонент, содержащий металлический лиганд, может также быть конъюгирован с наноносителем, содержащим металлокомплекс, посредством комплекса металл-лиганд.
Компонент может быть прикреплен к полимеру, например, блок-сополимеру молочной кислоты и полиэтиленгликоля, перед сборкой синтетического наноносителя или синтетический наноноситель может быть образован с реакционными или активируемыми группами на его поверхности. В последнем случае компонент может быть получен с группой, которая является совместимой с химическим взаимодействием прикрепления, которое представлено поверхностью синтетических наноносителей. В других вариантах осуществления пептидный компонент может быть прикреплен к УЬР или липосомам с применением подходящего линкера. Линкер представляет собой соединение или реагент, который способен связать две молекулы вместе. В варианте осуществления линкер может быть гомобифункциональным или гетеробифункциональным реагентом, как описано в ^^Ηηκοη 2008. Например, УЬР или липосомный синтетический наноноситель, содержащий карбоксильную группу на поверхности, можно обрабатывать гомобифункциональным линкером, дигидразидом адипиновой кислоты (ΑΟΗ), в присутствии ЕЭС для образования соответствующего синтетического наноносителя с ΑΟΗ линкером. Полученный в результате соединенный через ΑΟΗ синтетический наноноситель затем конъюгируют с пептидным компонентом, содержащим кислотную группу, посредством другого конца ΑΌΗ-линкера на NС для получения соответствующей УЬР или липосомного пептидного конъюгата.
Для подробных описаний доступных способов конъюгации, см. ^^πηδοη С Т Вю^^и^е ТесНшсщек, 2η6 ЕбНюи РиЪПкНеб Ьу Αсабет^с Рте88, Ька, 2008. В дополнение к ковалентному присоединению компонент можно присоединять с помощью адсорбции к предварительно сформированному синтетическому наноносителю или его можно присоединять с помощью инкапсуляции во время образования синтетического наноносителя.
Любой иммунодепрессант, представленный в данном документе, можно связывать с синтетическим наноносителем. Иммунодепрессанты включают, но не ограничены ими, статины; ингибиторы тТОК, такие как рапамицин или аналог рапамицина; ТСР-β сигнальные агенты; агонисты рецептора ТСР-β; ингибиторы деацетилазы гистонов (Η^ΑС); кортикостероиды; ингибиторы митохондриальной функции, такие как ротенон; ингибиторы Р38; агонисты ΝΡ-κβ; агонисты рецепторов аденозтина; агонисты простагландина Е2; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибитор фосфодиэстеразы 4; ингибиторы протеасомы; ингибиторы киназы; агонисты рецепторов, связанных с С-белком; антагонисты рецепторов, связанных с С-белком; глюкокортикоиды; ретиноиды; ингибиторы цитокинов; ингибиторы рецепторов цитокинов; активаторы рецепторов цитокинов; антагонисты рецепторов, активируемых пролиферацией пероксисомы; агонисты рецепторов, активируемых пролиферацией пероксисомы; ингибиторы деацетилазы гистонов; ингибиторы кальциневрина; ингибиторы фосфатазы и оксидированных АТФ. Иммунодепрессанты также включают ГОО, витамин 03, циклоспорин А, ингибиторы арил-гидрокарбонового рецептора, ресвератрол, азатиопурин, 6-меркаптопурин, аспирин, нифлумовую кислоту, эстриол, триполид, интерлейкины (например, ГЕ-1, ГЪ-Ю), циклоспорин А, миРНК, направленные на цитокины или рецепторы цитокинов, и тому подобное.
Примеры статинов включают аторвастатин (БИТОК®, ТОΚVΑδТ®), церивастатин, флювастатин (БЕ8СОБ®, БЕ8СОБ® ХЬ), ловастатин (ΜΕνΑΟΟΚ®, Α^ТОСОК®, Α^ТОΡКΕV®), мевастатин (СОМΡΑСТIN®), питавастатин (^IVΑ^О®, ΡIΑVΑ®), розувастатин (ΡΚΑVΑСΗО^®, 8ЕБЕКТГОЕ®, ЫРО8ТΑТ®), розувастатин (СКЕ8ТОК®), и симвастатин (2ОСОК®, ЫРЕХ®).
Примеры ингибиторов тТОК включают рапамицин и его аналоги (например, ССЬ-779, ΚΑ0001, АР23573, С20-металлилрапамицин (С20-Магар), С16-(8)-бутилсульфонамидрапамицин (С16-В8тар), С16(8)-3-метилиндолрапамицин (С16чКар) (Вау1е е1 а1. СЬет18Ьу & Вюкду 2006, 13:99-107)), ΑΖΟ8055, ВЕ2235 (NVΡ-ΒΕΖ235), хризофановую кислоту (хризофанол), дефоролимус (МК-8669), эверолимус (^00001), Ки-0063794, РЕ103, РР242, темсиролимус и \УУЕ-354 (производства 8е11еск, ΗοιίδΙοη, Техак, США).
Примеры сигнальных агентов ТСР-β включают лиганды ТСР-β (например, активин Α, СОР1, СОР11, морфогенные белки кости, узлы ТСР-β) и их рецепторы (например, ЛСУК1В, ЛСУК1С, ΑΟν^Α, ΑΟν^Β, ВМРК2, ВМРК1А ВМРК1В, ТСΡβΚI, ТСΡβΚII), Κ-δΜΑ^δ/сο-δΜΑ^δ (например, δΜΑ^1, δΜΑ^2, δΜΑ^3, δΜΑ^4, δΜΑ^5, δΜΑ^8) и ингибиторы лигандов (например, фоллистатин, ноггин, хордин, ΟΑΝ, 1еПу, ЬТВР1, ТИВ81, декорин).
Примеры ингибиторов митохондриальной функции включают атрактилозид (дикалиевую соль), бонгкрековую кислоту (триаммонийную соль), карбонилцианид т-хлорфенилгидразон, карбоксиатрактилозид (например, из ΑΐπκΚΠδ диттГега), ССР-37157, (-)-дегуелин (например, из Мш1би1еа
- 28 027379 кег1сеа),Р16, пептид связывающегося с УЭАС домена гексокиназы II, олигомицин, ротенон, Ки360, δΡΚ1 и валиномицин (например, из НО§1гер1отусек Му1881ти8) (ЕМЭДВюкаепсек, США).
Примеры ингибиторов Р38 включают δΒ-203580 (4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5(4-пиридил)1Н-имидазол), δΒ-239063 (транс-1-(4-гидроксициклогексил)-4-(фторфенил)-5-(2-метоксипиримидин-4-ил)имидазол), δΒ-220025 (5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(4пиперидинил)имидазол)) и ΑΚΚΥ-797.
Примерами ингибиторов ΝΡ (например, ΝΚ-κβ) могут служить ГЕКО1, 2-(1,8-нафтиридин-2-ил)фенол, 5-аминосалициловая кислота, ΒΑΥ 11-7082, ΒΑΥ 11-7085, САРЕ (фенетилэстер кофейной кислоты), диэтилмалеат, ингибитор IV ЖК-2, IМ^ 0354, лактацистин, МО-132 [Ζ-Реи-Ееи-Реи-СНО], ингибитор III активации ΝΡ-κΒ, ингибитор II активации ΝΡ-κΒ, 18Н-23, партенолид, оксид фениларсина (РАО), РРМ-18, аммонийная соль пирролидиндитиокарбаминовой кислоты, ΟΝΖ, КО 106-9920, ракагламид, рокагламид АЬ, рокагламид С, рокагламид I, рокагламид ί, рокаглаол, (К)-МО-132, салицилат натрия, триптолид (РО490), веделолактон.
Примеры агонистов аденозиновых рецепторов включают СО8-21680 и АТЬ-146е.
Примеры агонистов простагландина Е2 включают Е-простаноид 2 и Е-простаноид 4.
Примеры ингибиторов фосфодиэстераз (неселективных и селективных ингибиторов) включают кофеин, аминофиллин, ШМХ (3-изобутил-1-метилксантин), параксантин, пентоксифиллин, теобромин, теофиллин, метилированные ксантины, винпоцетин, ΕНNΑ (эритро-9-(2-гидрокси-3нонил)аденин),анагрелид, эноксимон (РЕКЕА№М), милринон, левосимендан, мезембрин, ибудиласт, пикламиласт, лютеолин, дротаверин, рофлумиласт (ОАХА8™, ^Α^IКЕδΡ™), силденафил (КЕVΑТIОN®, ЩАОКА®), тадалафил (АОСЖСА®, ОАЬЖ®), варденафил (ЬЕШТКА®, δТΑXΥN®), уденафил, аванафил, икариин, 4-метилпиперазин и пиразолопиримидин-7-1.
Примеры ингибиторов протеасом включают бортезомиб, дисульфирам, эпигаллокатехин-3-галлат и салиноспорамид А.
Примеры ингибиторов киназ включают бевацизумаб, ΒΟ' 2992, цетуксимаб (ЕКШТиХ®), иматиниб (ОЬЕЕ'СЕС®), трастузумаб (НЕКСЕРТШ®), гефитиниб (ШЕ88А®), ранибизумаб (ЬиСЕЭТЖ®), пегаптаниб, сорафениб, дазатиниб, сунитиниб, эрлотиниб, нилотиниб, лапатиниб, панитумумаб, вандетаниб, Е7080, пазопаниб, мубритиниб.
Примеры глюкокортикоидов включают гидрокортизон (кортизол), кортизона ацетат, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, беклометазон, флудрокортизона ацетат, дезоксикортикостерона ацетат (ООСА) и альдостерон.
Примеры ретиноидов включают ретинол, ретиналь, третиноин (ретиноевая кислота, КЕТШ-А®), изотретиноин (АССИТАЖ®, АМ№8ТЕЕМ®, СЬАКАЩ8®, 8ОТКЕТ®), алитретиноин (РΑNКЕТIN®), этретинат (ТЕОФО№Л1) и его метаболит ацитретин (8ОЫАТА№®), тазаротен (ТΑΖОКΑС®, ΑVΑОЕ®, ΖОКΑС®), бексаротен (ТАКОКЕТШ®) и адапален (ОЖЕЕКШ®).
Примеры ингибиторов цитокинов включают Ж 1га, антагонист рецепторов Ж1, ΜΕΒΡ, ТОТШЕ, уромодулин, альфа-2-макроглобулин, циклоспорин А, пентамидин и петоксифиллин (РЕКТОРАК®, РЕОТОХЖ®, ТКЕЭТАЬ®).
Примеры антагонистов рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами, включают Ον9662, РРАКу антагонист III, О335, Т0070907 (ЕМ^4Β^05С^еηсе5, США).
Примеры агонистов рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами, включают пиоглитазон, циглитазон, клофибрат, Ον1929, Ον7647, Ь-165,041, ΕΥ 171883, активатор РРАКу, ЕтосЬеи, троглитазон и νΥ-14643 (ЕМ^4Β^08С^епсе8, США).
Примеры ингибиторов гистоновых деацетилаз включают гидроксамовые кислоты (или гидроксаматы), такие как трихостатин А, циклические тетрапептиды (такие, как трапоксин В) и депсипептиды, бензамиды, электрофильные кетоны, соединения алифатических кислот, такие как фенилбутират и вальпроевая кислота, гидроксамовые кислоты, такие как вориностат (8АНА), белиностат (РХО101), ЬАО824, и панобиностат (ΕΒΜ589), бензамиды, такие как энтиностат (М8-275), 0994 и моцетиностат (МОСЭ0103), никотинамид, производные КАО, дигидрокумарин, нафтопиранон и 2-гидроксинафальдегиды.
Примеры ингибиторов кальциневрина включают циклоспорин, пимекролимус, воклоспорин и такролимус.
Примеры ингибиторов фосфатаз включают ΒΝ82002 гидрохлорид, СР-91149, каликулин А, кантаридиновую кислоту, кантаридин, циперметрин, этил-3,4-дефостатин, натриевую соль фостриецина, МΑΖ51, метил-3,4-дефостатин, Νδί'.' 95397, норкантаридин, аммонийную соль окадаиковой кислоты из РгогосепРит сопсауит, окадаиковую кислоту, калиевую соль окадаиковой кислоты, натриевую соль окадаиковой кислоты, фениларсина оксид, различные коктейли ингибиторов фосфатаз, протеинфосфатазу 1С, ингибиторный белок протеинфосфатазы 2А, протеинфосфатазу 2А1, протеинфосфатазу 2А2, ортованадат натрия.
В некоторых вариантах осуществления антигены, описанные в данном документе, также связаны с синтетическими наноносителями. В некоторых вариантах осуществления антигены связаны с теми же или другими синтетическими наноносителями, как и те, с которыми связаны иммунодепрессанты. В дру- 29 027379 гих вариантах осуществления антигены не связаны с синтетическими наноносителями. Антигены включают любые из антигенов, представленных в данном документе, или их фрагменты или производные, при этом такие антигены ассоциированы с воспалительными, аутоиммунными заболеваниями, аллергией, отторжением органов или тканей, болезнью трансплант против хозяина, антигены трансплантата и антигены терапевтических белков. Эпитопы или белки, полипептиды или пептиды, которые содержат эпитопы, могут быть получены или произведены из любых антигенов, предоставленных или другим образом известных в данной области.
Терапевтические белки включают, но не ограничиваются ими, инфузируемые терапевтические белки, ферменты, кофакторы ферментов, гормоны, факторы свертывания крови, цитокины и интерфероны, факторы роста, моноклональные антитела и поликлональные антитела (например, вводимые субъекту для заместительной терапии) и белки, связанные с болезнью Помпе (например, альглюкозидаза альфа, гйСЛЛ (например, миозим и люмизим (Осп/утс)). Терапевтические белки также включают белки, вовлеченные в каскад свертывания крови. Терапевтические белки включают фактор VIII, фактор VII, фактор IX, фактор V, фактор фон Виллебранда, фактор фон Хельдебранта, тканевой активатор плазминогена, инсулин, гормон роста, эртроэпоэтин альфа, АЕОР, тромбоэпоэтин, лизозим, антитромбин и подобные. Терапевтические белки также включают адипокины, такие как лептин и адипонектин. Другие примеры терапевтических белков описаны ниже и в тексте настоящего документа. Также включены фрагменты или производные любого из терапевтических белков, предоставленного как антиген.
Примерами терапевтических белков, применяемых в ферментной заместительной терапии у субъектов, стардающих от лизосомальной болезни накопления, могут служить, но не ограничиваются ими, имиглюцераза для лечения синдрома Гоше (например, церезим™), а-галактозидаза А (а-да1 А) для лечения болезни Фабри (например, альгазидаза бета, фабризим™), кислая а-глюкозидаза (ОАА) для лечения болезни Помпе (например, альглюкозидаза альфа, люмизим™, миозим™), арилсульфатаза В для лечения мукополисахаридозов (например, ларонидаза, альдуразим идурсульфаза, элапраза™, арилсульфатаза В, наглазим™).
Примерами ферментов могут служить оксидоредуктазы, трансферазы, гидролазы, лиазы, изомеразы и лигазы.
Примерами гормонов могут служить мелатонин (Ы-ацетил-5-метокситриптамин), серотонин, тироксин (или тертаиодтиронин) (тиреоидный гормон), трийодтиронин (тиреоидный гормон), эпинефрин (или адреналин), норэпинефрин (или норадреналин), дофамин (или гормон-ингибитор пролактина), антимюллеров гормон (или фактор или гормон-ингибитор мюллерова гормона), адипонектин, адренокортикотропный гормон (или кортикотропин), ангиотензиноген и ангиотензин, антидиуретический гормон (иливазопрессин, вазопрессин аргинин), предсердный натрийуретический пептид (или атриопептин), кальцитонин, холецистокинин, кортикотропин-высвобождающий гормон, эритроэпоэтин, фолликулостимулирующий гормон, гастрин, грелин, глюкагон, глюкагоноподобный пептид (ОЬР-1), ОГР, гонадотропинвысвобождающий гормон, гормон, высвобождающий гормон роста, хорионический гонадотропин человека, плацентарный лактоген человека, гормон роста, ингибин, инсулин, инсулиноподобный фактор роста (или соматомедин), лептин, лютеинизирующий гормон, меланоцитстимулирующий гормон, орексин, окситоцин, паратиреоидный гормон, пролактин, релаксин, секретин, соматостатин, тромбоэпоэтин, тиреостимулирующий гормон (или тиреотропин), тиреотропин-высвобождающий гормон, кортизол, альдостерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон, андростенедион, дигидротестостерон, эстрадиол, эстрон, эстриол, прогестерон, кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин Ό3), кальцидиол (25-гидроксивитамин Ό3), простагландины, лейкотриены, простациклин, тромбоксан, пролактин-высвобождающий гормон, липотропин, нейропептид Υ, гистамин, эндотелии, панкреатический полипептид, натрийуретический пептид головного мозга, ренин и энкефалин.
Примерами крови и свертываемости крови могут служить Фактор I (фибриноген), фактор II (протромбин), тканевой фактор, фактор V (проакселерин, лабильный фактор), фактор VII (стабильный фактор, проконвертин), фактор VIII (антигемофилический глобулин), фактор IX (тромбопластин плазмы), фактор X (фактор Стюарта-Прауэра), фактор Ха, фактор XI, фактор XII (фактор Хагемана), фактор XIII (фибрин-стабилизирующий фактор), фактор фон Виллебранда, прекалликреин (фактор Флетчера), высокомолекулярный кининоген (НМ\7К) (фактор Фитцджеральда), фибронектин, фибрин, тромбин, антитромбин III, кофактор гепарина II, белок С, белок 8, белок Ζ, белок Ζ-зависимый протеазный ингибитор (ΖΡ^, плазминоген, альфа 2-антиплазмин, тканевой активатор плазминогена (ТРА), урокиназа, ингибитор-1 активатора плазминогена (РАН), ингибитор-2 активатора плазминогена (РАЕ), раковый прокоагулянт и эритроэпоэтин альфа (эпоген, прокрит).
Примерами цитокинов могут служить лимфокины, интерлейкины и хемокины, цитокины типа 1, такие как ΣΡΝ-γ, ТОР-β, и цитокины типа 2, такие как [Ь-4, !Н-10 и [Ь-13.
Примерами факторов роста могут служить адреномедуллин (АМ), ангиоэпоэтин (Апд), фактор аутокринной моторики, морфогенетические белки кости (ВМР), нейротрофический фактор головного мозга (ΒΌΝΕ), эпидермальный фактор роста(ЕОР), эритроэпоэтин (ЕРО), фибробластный фактор роста (РОР), глиальный нейротрофический фактор (ΟΌΝΕ), фактор стимулирования образования колоний гранулоци- 30 027379 тов (О-С8Р), фактор, стимулирующий образование колоний гранулоцитов (ОМ-С8Р), фактор дифференциации и роста д-9 (ОЭР9), фактор роста гепатоцитов (НОР), фактор роста производных гепацитов (НЭОР), инсулиноподобный фактор роста (ЮР), фактор стимуляции миграции, миостатин (ОЭР-8), фактор роста нервной ткани (ΝΟΡ) и другие нейротрофины, фактор роста тромбоцитов (РЭОР), тромбоэпоэтин (ТРО), трансформирующий фактор роста альфа (ТОР-α), трансформирующий фактор роста бета(ТОР-в), фактор некроза опухолей альфа (ΤΝΡ-α), фактор роста эндотелия сосудов (УЕОР), сигнальный путь \Уп1, плацентарный фактор роста (Р1ОР), [(зародышевый бычий соматотропин)] (РВ§), ГЬ-1, ГЬ2, Ю-3, Ю-4, Ю-5, Ю-б и Ш-7.
Примеры моноклональных антител влючают абаговомаб, абциксимаб, адалимумаб, адекатумумаб, афелимомаб, афутузумаб, алацизумаб пегол, АЬ-Э, алемтузумаб, алтумомаб пентетат, анатумомаб мафенатокс, анрукинзумаб, антитимоцитарный глобин, аполизумаб, арцитумомаб, азелизумаб, атлизумаб (тоцилизумаб), аторолимумаб, бапинеузумаб, базиликсимаб, бавитуксимаб, бектумомаб, белимумаб, бенрализумаб, бертилимумаб, безилезомаб, бевацизумаб, бициромаб, биватузумаб мертанзин, блинатумомаб, брентуксимаб ведотин, бриакинумаб, канакинумаб, кантузумаб мертанзин, капромаб пендетид, катумаксомаб, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цетуксимаб, цитатузумаб богатокс, циксутумумаб, кленоликсимаб, кливатузумаб тетраксетан, конатумумаб, дацетузумаб, даклизумаб, даратумумаб, денозумаб, детумомаб, дорлимомаб аритокс, дорликсизумаб, экромексимаб, экулизумаб, эдобакомаб, эдреколомаб, эфализумаб, эфунгумаб, элотузумаб, элзилимомаб, энлимомаб пегол, эпитумомаб цитуксетан, эпратузумаб, эрлизумаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, эксбивирумаб, фанолезомаб, фаралимомаб, фарлетузумаб, фелвизумаб, фезакинумаб, фигитумумаб, фонтолизумаб, форавирумаб, фрезолимумаб, галиксимаб, гантенерумаб, гавилимомаб, гемтузумаб озогамицин, ОС1008, гирентуксимаб, глембатумумаб ведотин, голимумаб, гомиликсимаб, ибализумаб, ибритумомаб тиуксетан, иговомаб, имциромаб, инфликсимаб, интетумумаб, инолимомаб, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, иратумумаб, келиксимаб, лабетузумаб, лебрикизумаб, лемалезомаб, лерделимумаб, лексатумумаб, либивирумаб, линтузумаб, лорвотузумаб мертанзин, лукатумумаб, лумиликсимаб, мапатумумаб, маслимомаб, матузумаб, меполизумаб, метелимумаб, милатузумаб, минретумомаб, митумомаб, моролимумаб, мотавизумаб, муромонаб-СЭ3, наколомаб тафенатокс, наптумомаб эстафенатокс, натализумаб, небакумаб, нецитумумаб, нерелимомаб, нимотузумаб, нофетумомаб мерпентан, окрелизумаб, одулимомаб, офатумумаб, оларатумаб, омализумаб, опортузумаб монатокс, ореговомаб, отеликсизумаб, пагибаксимаб, паливизумаб, панитумумаб, панобакумаб, пасколизумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пекселизумаб, пинтумомаб, приликсимаб, притумумаб, рафивирумаб, рамуцирумаб, ранибизумаб, раксибакумаб, регавирумаб, резлизумаб, рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, ронтализумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сатумомаб пендетид, севирумаб, сибротузумаб, сифалимумаб, силтуксимаб, сиплизумаб, соланезумаб, сонепцизумаб, сонтузумаб, стамулумаб, сулезомаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, танезумаб, таплитумомаб паптокс, тефибазумаб, телимомаб аритокс, тенатумомаб, тенеликсимаб, теплизумаб, тицилимумаб (тремелимумаб), тигатузумаб, тоцилизумаб (атлизумаб), торализумаб, тозитумомаб, трастузумаб, тремелимумаб, тукотузумаб целмолейкин, тувирумаб, уртоксазумаб, устекинумаб, вапаликсимаб, ведолизумаб, велтузумаб, вепалимомаб, визилизумаб, волоциксимаб, вотумумаб, залутумумаб, занолимумаб, зиралимумаб и золимомаб аритокс.
Примеры терапевтических белков для инфузионной терапии или инъекционных терапевтических белков включают, например, тоцилизумаб (ВосНе/АсЮтга®), альфа-1 антитрипсин (Катаба/ААТ), Нетаббс® (А Путах и Такеба, синтетический пептид), альбинтерферон альфа-2Ь Щоуаг118/2а1Ьш™), Р1шси1® (РЬагтшд Огоир, С1 ингибитор для заместительной терапии), тесаморелин (ТЬега1есНпо1од1е8/Едг1Йа, синтетический рилизинг фактор гормона роста), окрелизумаб (ОепейесЬ, РосНе и Вюдеи), белимумаб (О1ахо8тйЬК1те/Веи1у51а®), пеглотиказу (8ау1еп1 РЬагтасеи11са18/Кгу81ехха™), талиглюцеразу альфа (Рго1а11х/ир1у8о), агалсидазу альфа (8Ыге/Рер1ада1®), велаглюцеразу альфа (8Ыге).
Дополнительные терапевтические белки, полезные в соответствии с аспектами данного изобретения, будут очевидны для специалистов в данной области, и изобретение не ограничено в этом отношении.
В некоторых вариантах осуществления компонент, такой как антиген или иммунодепрессант, может быть выделенным. Термин выделенный относится к элементу, отделенному от его природной среды и присутствующему в количествах, достаточных, чтобы обеспечить его определение или применение. Это означает, например, что элемент может быть (ί) избирательно произведенным путем экспрессионного клонирования или (ίί) очищенным с помощью хроматографии или электрофореза. Выделенные элементы могут быть, но не обязательно, практически чистыми. Поскольку выделенный элемент можно смешивать с фармацевтически приемлемым наполнителем в фармацевтическом препарате, элемент может составлять только небольшой процент от веса препарата. Элемент, тем не менее, является выделенным, поскольку его отделили от веществ, с которыми он мог быть связан в живых системах, то есть выделенным из других липидов или белков. Любой из элементов, представленные в данном документе, может быть включен в композиции в выделенной форме.
- 31 027379
ϋ. Способы получения и применения композиций по настоящему изобретению и относящиеся к ним способы
Синтетические наноносители могут быть получены с помощью ряда разнообразных способов, известных в данной области техники. Например, синтетические наноносители могут быть образованы способами, такими как нанопреципитация, потоковая фокусировка с использованием жидкостных каналов, распылительная сушка, испарение растворителя однокомпонентных и двухкомпонентных эмульсий, экстракция растворителем, разделение фаз, размалывание, микроэмульсионные процедуры, микросборка, наносборка, жертвенные слои, простая и комплексная коацервация, и другими способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. В качестве альтернативы или дополнительно, описан синтез в водном и органическом растворителе для монодисперсных полупроводниковых, проводящих, магнитных, органических и других наноматериалов (РеПедгию с1 а1., 2005, 8та11, 1:48; Миггау с1 а1., 2000, Αηη. Κβν. МаР δοί., 30:545; ;·ιηά ТгтЛаЛе βί а1., 2001, СЬет. МаР, 13:3843). В литературе описаны дополнительные способы (смотри, например ΟοιιόΐΌ\γ. Εά., Мюгосар8и1е8 аЫ №пюраг0с1е5 ίη МеЛюте аЫ РЬагтасу, СКС Рге88, Βοса Κπίοη, 1992; МаίЬ^ογ^ίζ еί а1., 1987, I. СсйгеР Ке1еаве, 5:13; Ма111ю\\Ь/ еί а1., 1987, РеасЬуе Рο1уте^5. 6:275; и МаίЬ^ογ^ίζ еί а1., 1988, I. Арр1. Рο1уте^ 8сР, 35:755; И8 Раίеηίδ 5578325 и 6007845; Р. Раο1^се11^ еί а1., ХигГасе-пюРШеР РЬОА-ЪахеР №пюрагРс1е5 1Ьа1 саη ЕГЛс1ет1у Α88οс^аίе аЫ ЭеПуег Уиих-Ьке Раг11с1ек ХпютеРюию. 5(6):843-853 (2010)).
Разнообразные материалы можно инкапсулировать в синтетические наноносители, если необходимо, с помощью ряда способов, включая без ограничения С. Α8ίеίе еί а1., 'ЪуШЬеХ аМ сЬа^асίе^^ζаί^οη οΓ РЬСА 1111^X1111X5, I. Β^οтаίе^. 8сР Рο1уте^ Εάη, νο1. 17, Νο. 3, рр. 247-289 (2006); К. Ανдοи8ίак^8 Реду1а1еР Рο1у(^асί^άе) аЫ Рο1у(^асί^άе-Сο-С1усο1^άе) Nаηοра^ί^с1е8: Ртраи-Июн РгорегЪех аЫ Рο88^Ъ1е АррНсайсш! ίη Эгид ОеРуегу Сиггей Эгид РеРуегу 1:321-333 (2004); С. Ке18 еί а1., Nаηοеηсар5и1аΡοη I. МеРюр5 Гэг ртраХ^ οΓ Ргид-ЬаРеР рο1уте^^с ХпютеРюте 2:8-21 (2006); Р. Р^ю^еИ! еί а1., 'ЪигГасе-нюРШеР РЬСА-ЪахеР №пюрагРс1е5 На! сан ЕГйаеШу Α88οс^аίе амР РеРуег νίπιχ-ΡΙ^ РагРс1е5 ХпютеРюию. 5(6):843-853 (2010). Можно применять другие способы, подходящие для инкапсулирования таких материалов, как олигонуклеотиды в синтетические наноносители, в том числе, без ограничения, способы, раскрытые в патенте Соединенных Штатов № 6632671, имдег, от 14 октября 2003 г.
В определенных вариантах осуществления синтетические наноносители получают с помощью способа нанопреципитации или распылительной сушки. Условия, используемые при получении синтетических наноносителей, можно изменять с получением частиц желаемого размера или свойства (например, гидрофобности, гидрофильности, внешней морфологии, липкости, формы и т.д.). Способ получения синтетических наноносителей и используемые условия (например, растворитель, температура, концентрация, скорость потока воздуха и т.д.), могут зависеть от материалов, которые будут связывать с синтетическими наноносителями, и/или композиции полимерной матрицы.
Если диапазон размеров частиц, полученных любым из вышеуказанных способов, выходит за пределы требуемого диапазона, частицы можно сортировать, например, с использованием сита.
Элементы (например, компоненты) синтетических наноносителей по настоящему изобретению (такие, как фрагменты, из которых состоит иммунозначимая поверхность, целевые фрагменты, полимерные матрицы, антигены, иммунодепрессанты и т.п.) можно связывать с общим синтетическим наноносителем, например, с помощью одной или нескольких ковалентных связей, или можно связывать посредством одного или нескольких линкеров. Можно применять дополнительные способы функционализации синтетических наноносителей из опубликованной заявки на патент США 2006/0002852, δа1ίζтаη еί а1., опубликованной заявки на патент США 2009/0028910, ^еδ^тοηе еί а1. или опубликованной международной заявки на патент ^0/2008/127532 А1, МшРЬу еί а1.
Альтернативно или дополнительно синтетические наноносители могут быть непосредственно или косвенно связанными с компонентами посредством нековалентных взаимодействий. В вариантах осуществления с нековалентными взаимодействиями нековалентное связывание опосредовано нековалентными взаимодействиями, включая, но без ограничений, взаимодействия зарядов, аффинные взаимодействия, координацию металлами, физическую адсорбцию, взаимодействия гость-хозяин, гидрофобные взаимодействия, взаимодействия ТТ-стэкинга, взаимодействия водородных связей, ван-дер-ваальсовы взаимодействия, магнитные взаимодействия, электростатические взаимодействия, диполь-дипольные взаимодействия и/или сочетания таковых. Такие связывания можно располагать так, что бы они находились на внешней поверхности или внутренней поверхности синтетического наноносителя по настоящему изобретению. В вариантах осуществления формой связывания является инкапсуляция и/или абсорбция. В вариантах осуществления синтетические наноносители по настоящему изобретению можно комбинировать с антигеном путем смешивания в той же основе лекарственной формы или системе доставки.
Множества синтетических наноносителей можно комбинировать с образованием фармацевтических лекарственных форм согласно настоящему изобретению с помощью традиционных фармацевтических способов смешивания. Они включают смешивание жидкости с жидкостью, при котором две или более суспензии, каждая из которых содержит одну или несколько подгрупп наноносителей, непосредственно комбинируют или объединяют с помощью одного или нескольких сосудов, содержащих разбавитель. Поскольку синтетические наноносители можно также производить или хранить в форме порошка, можно
- 32 027379 выполнять сухое смешивание порошка с порошком, так же как и ресуспендирование из двух или более порошков в общей среде. В зависимости от свойств наноносителей и их потенциалов взаимодействия, преимущество может отдаваться одному или другому пути смешивания.
Типичные композиции по настоящему изобретению, которые содержат синтетические наноносители, могут содержать неорганические или органические буферы (например, натриевые или калиевые соли фосфата, карбоната, ацетата или цитрата) и средства для регуляции рН (например, соляная кислота, гидроксид натрия или калия, соли цитрата или ацетата, аминокислоты и их соли), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, альфа-токоферол), поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 20, полисорбат 80, полиоксиэтилен-9-10-нонилфенол, дезоксихолат натрия), стабилизаторы раствора и/или крио/лио стабилизаторы (например, сахароза, лактоза, маннит, трегалоза), средства для регуляции осмотического давления (например, соли или сахара), антибактериальные средства (например, бензойная кислота, фенол, гентамицин), противопенные средства (например, полидиметилсилозон), консерванты (например, тимеросал, 2-феноксиэтанол, ЕЭТА). полимерные стабилизаторы и средства регуляции вязкости (например, поливинилпирролидон, полоксамер 488, карбоксиметилцеллюлоза) и сорастворители (например, глицерин, полиэтиленгликоль, этанол).
Композиции согласно настоящему изобретению включают синтетические наноносители по настоящему изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями. Композиции можно изготовлять с помощью общепринятых методик фармацевтического изготовления и составления с достижением пригодных лекарственных форм. Методики, пригодные для применения в практическом осуществлении данного изобретения, можно найти в НапбЬоок о£ [ηΟυδίΓίαΙ Μίχίη§: Биепсе апб Ргасбсе, ЕбЬеб Ьу Еб\\агб Ь. Раи1, УюЮг А. Абешо-ОЬепд, апб Би/аппе Μ. Кге§1а, 2004 1оЬп \УПеу & Бопк, Шс.; и РЬагтасеибск: ТЬе Баепсе о£ Эокаде Рогт ОеЬдп, 2пб Еб. ЕбЬеб Ьу Μ. Е. Аи1еп, 2001, СЬигсЬЫ ЬЬапд$1опе. В варианте осуществления изобретенные синтетические наноносители суспендируют в стерильном растворе соли для инъекций вместе с консервантом.
Следует понимать, что композиции по настоящему изобретению можно создавать любым подходящим способом, и настоящее изобретение никак не ограничено композициями, которые можно производить с помощью способов, описанных в данном документе. Выбор соответствующего способа может требовать обращения внимания на свойства конкретных связываемых фрагментов.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители настоящего изобретения изготовляют в стерильных условиях или стерилизуют в конце. Это может гарантировать, что полученные в результате композиции являются стерильными и неконтагиозными, тем самым улучшая безопасность по сравнению с нестерильными композициями. Это обеспечивает значимую меру безопасности, особенно если субъекты, получающие синтетические наноносители, имеют иммунные дефекты, страдают от инфекции и/или восприимчивы к инфекции. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители по настоящему изобретению можно лиофилизировать и хранить в суспензии или в виде лиофилизированного порошка в зависимости от стратегии составления в течение длительных периодов времени без потери активности.
Композиции по настоящему изобретению можно вводить посредством ряда путей, включая, но без ограничений подкожный, интраназальный, пероральный, внутривенный, интраперитонеальный, внутримышечный, чресслизистый, чресслизистый, подъязычный, ректальный, глазной, легочной, внутрикожный, чрескожный, транскутанный или внутрикожный или посредством комбинации этих путей. Пути введения также включают введение с помощью ингаляции или аэрозоля для внутрилегочного введения. Способы приготовления аэрозоля широко известны специалистам в даннойобласти (см., например, Бс1агга апб Сибе, АегокоЬ, ш Кетш§1оп'8 РЬагтасеибса1 Биепсек, 1811 ебЫоп, 1990, р. 1694-1712; включено путем ссылки).
Пересаживаемый трансплантируемый материал или терапевтические белки, представленные в качестве клеточной терапии по настоящему изобретению, можно вводить посредством парентерального, внутриартериального, интраназального или внутривенного введения, или путем инъекции в лимфатические узлы или переднюю камеру глаза, или путем местного введения в интересующий орган или ткань. Введение может осуществляться путем инъекции подкожно, интратекально, интравентрикулярно, внутримышечно, интраперитонеально, интракоронально, интрапанкреально, внутрипеченочно или бронхиально.
Композиции по настоящему изобретению можно вводить в эффективных количествах, таких как эффективные количества, описанные в других местах данного документа. Дозы лекарственных форм содержат различные количества множеств синтетических наноносителей и/или различные количества иммунодепрессантов и/или антигенов согласно настоящему изобретению. Количество синтетических наноносителей, и/или иммунодепрессантов, и/или антигенов, присутствующих в лекарственных формах по настоящему изобретению, можно варьировать в зависимости от природы антигенов, терапевтической пользы, которую необходимо достигнуть, и других подобных параметров. В вариантах осуществления могут быть проведены исследования с целью определения оптимальной дозы для установления оптимального терапевтического количества множества синтетических наноносителей и количества иммунодепрессантов и/или антигенов, которые должны присутствовать в лекарственной форме. В вариантах
- 33 027379 осуществления синтетические наноносители, и/или иммунодепрессанты, и/или антигены присутствуют в лекарственной форме в количестве, эффективном для образования толерогенного иммунного ответа на антигены при введении субъекту. Может быть возможным определение количеств иммунодепрессантов и/или антигенов, эффективных для образования толерогенного иммунного ответа, с помощью общепринятых методик и исследований с целью определения оптимальной дозы у субъектов. Лекарственные формы по настоящему изобретению можно вводить с различной частотой. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одного введения лекарственной формы достаточно для выработки фармакологически значимого ответа. В более предпочтительных вариантах осуществления используют по меньшей мере два введения, по меньшей мере три введения или по меньшей мере четыре введения лекарственной формы для обеспечения фармакологически значимого ответа.
Профилактическое введение композиций по настоящему изобретению можно начинать до начала заболевания, расстройства или состояния, или терапевтическое введение можно начинать после того, как заболевание, расстройство или состояние возникло.
В некоторых вариантах осуществления введение синтетических наноносителей производят, например, до введения терапевтического белка или пересаживаемого трансплантируемого материала или воздействия аллергена. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления синтетические наноносители вводят один или несколько раз, включая, но без ограничений, за 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 суток до введения терапевтического белка или пересаживаемого трансплантируемого материала или воздействия аллергена. В дополнение или альтернативно, синтетические наноносители можно вводить субъекту после введения терапевтического белка или пересаживаемого трансплантируемого материала или воздействия аллергена. В вариантах осуществления, приведенных в качестве примера, синтетические наноносители вводят один или несколько раз включая, но без ограничений, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30 и т.д. суток после введения терапевтического белка или пересаживаемого трансплантируемого материала или воздействия аллергена.
В некоторых вариантах осуществления поддерживающую дозу (например, композицию синтетического наноносителя, представленную в данном документе) вводят субъекту после того, как начальное введение приведет к толерогенному ответу у субъекта, например, для поддержания толерогенного эффекта, достигаемого после начальной дозы, для предупреждения нежелательной иммунной реакции у субъекта, или для предупреждения того, чтобы субъект стал субъектом, подверженным риску возникновения нежелательного иммунного ответа или нежелательного уровня иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является такой же дозой, как начальная доза, полученная субъектом. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является более низкой дозой, чем начальная доза. Например, в некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза составляет примерно 3/4, примерно 2/3, примерно 1/2, примерно 1/3, примерно 1/4, примерно 1/8, примерно 1/10, примерно 1/20, примерно 1/25, примерно 1/50, примерно 1/100, примерно 1/1000, примерно 1/10000, примерно 1/100000 или примерно 1/1000000 (вес./вес.) от начальной дозы.
Композиции и способы, предложенные в настоящем документе, могут применяться для вызова или увеличения толерантного иммунного ответа и/или для депрессии, модулирования, направления или перенаправления нежелательного иммунного ответа в целях достижения иммунодепрессии. Композиции и способы, описанные в данном документе, можно применять в диагностике, профилактике и/или лечении заболеваний, расстройств или состояний, при которых подавление иммунитета (например, толерогенного иммунного ответа) будет приность пользу в лечении. Такие заболевания, расстройства или состояния включают воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, аллергии, отторжение органа или тканей или болезнь трансплант против хозяина. Композиции и способы, описанные в данном документе, также можно использовать для субъектов, у которых осуществлялась или будет осуществляться трансплантация. Композиции и способы, описанные в данном документе, также можно использовать для субъектов, которые получили, получают или будут получать терапевтический белок, против которого у них образовался или, как ожидается, будет образовываться нежелательный иммунный ответ.
Аутоимунные заболевания включают, но не ограничиваются этим, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, иммуноопосредованный диабет или диабет I типа, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона или неспецифический язвенный колит), системную красную волчанку, псориаз, склеродерму, аутоимунные заболевания щитовидной железы, очаговую алопецию, базедову болезнь, синдром Гийена-Барре, целиакию, синдром Шегрена, ревматическую лихорадку, гастрит, аутоиммунный атрофический гастрит, аутоиммунный гепатит, инсулит, оофорит, орхит, увеит, вызванный глазными линзами, миастению гравис, первичную микседему, злокачественную анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, болезнь Аддисона, склеродерму, синдром Гудпасчера, нефрит, например, гломерулонефрит, псориаз, пузырчатку обыкновенную, пемфигоид, симпатическую офтальмию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, идеопатическую лекопению, грануломатоз Вегенера и поли/дерматомиозит. Некоторые иллюстративные аутоиммунные заболевания, связанные с аутоантигенами, и антитела, которые предполагаются для применения в данном изобретении, описаны в табл. 1 ниже.
- 34 027379
Таблица 1
Тип аутоантител Аутоантитело Аутоантиген Аутоимунное заболевание или расстройство
Антинуклеарные антитела Анти-δδΑ/Κο аутоантитела Рибонуклео протеин ы Системная красная волчанка, неонатальная сердечная блокада, первичный синдром Шегрена
Анти-Ьа/δδ-Β аутоантитела Рибонуклео протеин ы первичный синдром Шегрена
Антицентромерные антитела Центромера СКЕ8Т-синдром
Антинейрональные нуклеарные антитела-2 Кфтребуется устранение неоднозначности] Опсоклонус
Антитела к двухспиральной ДНК Двухспиральная ДНК СКВ
Анти-.1о 1 гистидин-ΐΚΝ А лигаза Воспалительная миопатия
Анти-δΜ мяРНП основные белки СКВ
Антитопоизомеразн ые антитела Антиизомераза I типа Системный склероз (анти-δ с1-70 антитела)
Антигистонные антитела Г ИСТОНЫ СКВ и лекарственная КВ [2]
Анти-р62 антитела[3] нуклеопорин 62 Первиный билиарный цирроз[3][4][5]
Анти-зрЮО антитела[4] δρΙΟΟ нуклеарный антиген
Анти-гликопротеин- 210 антитела[5] нуклеопорин 210 кДа
Антитела к трансглутаминазе Анти-гТО Целиакия
Анти-еТО Герпетиформный дерматит
Анти- ганглиозидные ганглиозида СЦ1В Синдром Миллера-Фишера
ганглиозида СЭЗ Острая моторная аксональная
- 35 027379
антитела нейропатия (ОМАН)
ганглиозида СМ1 Мультифокальная моторная невропатия с блоком проводимости (ММН)
Антиактиновые антитела Актин Антиактиновые антитела при целиакии коррелировали со степенью повреждения кишечника [6] [7]
Антитела печеночно- почечного микросоматическо го типа 1 Аутоимунный гепатит [8]
Волчаночный антико ату лянт Антитромб иновые антитела Тромбин Системная красная волчанка
Антинейтрофильн ые цитоплазматическ ие антитела Фосфолипид Антифосфолипидный синдром
с-ΑΝΟΑ Белки в нейтрофильной цитоплазме Гранулематоз Вегенера
р-АЫСА нейтрофил перинуклеарный Микроскопический полиангиит, синдром Черджа-Стросса, системный васкулит (неспецифический)
Ревматоидный фактор 1§О Ревматоидный артрит
Антитела к гладким мышцам гладкие мышцы Хронический аутоиммунный гепатит
Антитела к митохондриям Митохондрия Первиный билиарный цирроз [9]
Анти-8КР сигнал- распознающая частица Полимиозит [10]
экзосомный комплекс Склеромиозит
никотиновый ацетилколиновый рецептор Миастения гравис
Мышечно- специфическая киназа (ΜΓΓδΚ) Миастения гравис
Анти-УОСС потенциалзависим Миастенический синдром Ламберта-
- 36 027379
ый кальцевый канал (Ρ/ζ)-τΗπ) Итона
тиропероксидаза (микросомальная) Тереоидит Хашимото
Рецептор тиреотропного гормона (Т8Н- рецептор) Болезнь Грейвса
Ни Паранеопластический мозжечковый синдром
Υο (мозжечковые Клетки Пуркинье) Паранеопластический мозжечковый синдром
Амфифизин Синдром негибкого человека, паранеопластический мозжечковый синдром
А нт и-УС КС Потенциалзависим ый кальцевый канал (УСКС) Лимбический энцефалит, Синдром Исаакса (аутоиммунная нейромиотомия)
базальные ганглии нейронов Хорея Сиденгами, детское аутоиммунное нейропсихиатрическое заболевание, связанное со 81гсрЮсосси5 (ΡΑΝϋΑ8)
Х-мстил-ύ- аспартатный рецептор (ΝΜΟΑ) Энцефалит
декарбоксилаза глутаминовой кислоты (ОАО) Сахарный диабет 1 типа, синдром негибкого человека
аквапорин-4 Нейромиелит зрительного нерва (синдром Девика)
Воспалительные заболевания включают, но без ограничений, болезнь Альцгеймера, анкилозирующий спондилит, артрит, астму, атеросклероз, болезнь Бехчета, хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулонейропатию, болезнь Крона, колит, муковисцидоз, дерматит, дивертикулит, гепатит, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ5), красную волчанку, мышечную дистрофию, нефрит, болезнь Паркинсона, опоясывающий лишай и язвенный колит. Воспалительные заболевания также включают, но не ограничиваются ими, например, сердечно-сосудистое заболевание, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхоэктазию, хронический холецистит, туберкулез, тереоидит Хашимото, сепсис, саркоидоз, силикоз и другие пневмокониозы и имплантированное в ране инородное тело. Как использовано в данном контексте, термин сепсис относится к хорошо известному клиническому синдрому, связанному с системной воспалительной реакции на микробное вторжение у хозяина. Термин сепсис, как он используется в данном документе, относится к состоянию, которое обычно характеризуется жаром или гипотермией и учащенным дыханием, а в тяжелых случаях может привести гипотензии, дисфункции органов и даже к смерти.
В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание представляет собой не аутоиммунное заболевание кишечника, послеоперационные спайки, коронарную артериальную болезнь, фиброз печени, острый респираторный дистресс-синдром, острый воспалительный панкреатит, панкреатит, вызванный эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией, ожоги, атерогенез коронарных, мозговых и периферических артерий, аппендицит, холецистит, дивертикулит, висцеральные фиброзные заболевания, заживление ран, нарушения рубцевания кожи (келоидные рубцы, гидраденит, гнойные нарушения), грануломатозные расстройства (саркоидоз, первичный билиарный цирроз), бронхиальная астма, гангренозная пиодермия, синдром Свита, болезнь Бехчета, первичный склерозирующий холангит или абсцесс. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание является воспалительным
- 37 027379 заболеванием кишечника (например, болезнь Крона или неспецифический язвенный колит).
В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание. Аутоиммунное заболевание в некоторых вариантах осуществления представляет собой ревматоидный артрит, ревматическую лихорадку, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника, инсулин-зависимый сахарный диабет, сахарный диабет, юношеский диабет, спонтанный аутоиммунный диабет, гастрит, аутоиммунный атрофический гастрит, аутоиммунный гепатит, тереоидит, тереоидит Хашимото, инсулит, оофорит, орхит, увеит, увеит, вызванный глазными линзами, рассеянный склероз, миастению гравис, первичную микседему, тиреотоксикоз, злокачественную анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, болезнь Аддисона, анкилозирующий спондилоартрит, саркоидоз, склеродерму, синдром Гудпасчера, синдром Гийена-Барре, болезнь Грейвса, гломерулонефрит, псориаз, пузырчатку обыкновенную, пемфигоид, экземы, буллезную пузырчатку, симпатическую офтальмию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, идеопатическую лекопению, синдром Шегрена, системный склероз, грануломатоз Вегенера, поли/дерматомиозит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, волчанку или системную красную волчанку.
Болезнь трансплант против хозяина (БТПХ) является осложнением, которое может возникать после трансплантации плюрипотентной клетки (например, стволовой клетки) или костного мозга, при котором недавно пересаженный материал приводит к атаке трансплантата организма реципиента. В некоторых случаях БТПХ может произойти после переливания крови. Болезнь трансплант против хозяина можно подразделить на острую и хроническую формы. Острая или бурно протекающая форма заболевания (оБТПХ) обычно наблюдается в течение первых 100 дней после пересадки, и является серьезной проблемой для трансплантации вследствие связанных с ней заболеваемостью и смертностью. Хроническая форма болезни трансплант против хозяина (хБТПХ) обычно наблюдается после 100 дней. Появление умеренных до тяжелых случаев хБТПХ отрицательно влияет на продолжительность долгосрочного выживания.
Примеры
Пример 1. Иммунный ответ при использовании синтетических наноносителей со связанным рапамицином с пептидом овальбумина или без него (323-339).
Материалы.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т и В-клеток, приобретен у ВасНет Атепсак Шс. (3132 КакНта δΐι^ΐ, Тоггапсе СА 90505; Рай # 4065609). Рапамицин был приобретен у ΤδΖ СНЕМ (185 ХУХоп δΐι^ΐ, РгатшдЬат, МА 01702; РгоДис! Са!а1одие # Κ1017). РЬОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и характеристической вязкостью 0,75 дл/г приобрели у δи^МоД^С8 РНагтасеиБсаЕ (756 Тот Магйп Эпуе. ВитшдЬат, АЬ 35211; код продукта 7525 ЭБО 7А). Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ΕΜΌ СЬеткаГ (номер продукта 1.41350.1001).
Раствор 1. Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2. Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РЬОА из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Способ получения синтетического наноносителя, содержащего рапамицин и овальбумин (323-339).
Сначала получали первичную эмульсию вода в масле. У1/О1 получали путем объединения раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл) и раствора 3 (1,0 мл) в небольшой напорной трубке и обработки ультразвуком в течение 40 с при амплитудой 50% с помощью Вгапкоп О1§йа1 δоη^Πе^ 250. Затем получали вторичную эмульсию (У1/О1/У2) путем объединения раствора 4 (3,0 мл) с первичной эмульсией У1/О1, перемешивания на вортексе в течение 10 с и обработки ультразвуком в течение 60 с при амплитуде 30% с помощью Вгапкоп Όί§ίίπ1 δоη^Γ^е^ 250.
Эмульсию \У1/О1/\У2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали путем переноса суспензии синтетического наноносителя в центрифужную пробирку и центрифугирования при 21000х§ и 4°С в течение 1 ч, удаления надосадочной жидкости и ресуспендирования осадка в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторяли, а осадок ресуспендировали в фосфатносолевом буфере с получением конечной дисперсии синтетического наноносителя при около 10 мг/мл.
Количества пептида и рапамицина в синтетических наноносителях определяли с помощью НРЬСанализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на 1 мл суспензии определяли гравиметрическим способом.
- 38 027379
Способ получения синтетического наноносителя, содержащего рапамицин.
Сначала получали первичную эмульсию вода в масле. ХУ1/О1 была получена объединением 0,13 М раствора соляной кислоты (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл) и раствора 3 (1,0 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вглпзоп Οί§ίΙη1 8отйет 250. Вторичную эмульсию (\С1/О1/\У2) затем получали путем объединения раствора 4 (3,0 мл) с первичной эмульсией \У1/О1, перемешивания на вортексе в течение 10 с и обработки ультразвуком в течение 60 с при амплитуде 30% с помощью Вг;-1пзоп Οίβίΐηΐ 8ошПег 250.
Эмульсию \С1/О1ЛУ2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали путем переноса суспензии синтетического наноносителя в центрифужную пробирку и центрифугирования при 21000/д и 4°С в течение 1 ч, удаления надосадочной жидкости и ресуспендирования осадка в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторяли, а осадок ресуспендировали в фосфатносолевом буфере с получением конечной дисперсии синтетического наноносителя при около 10 мг/мл.
Количество рапамицина в синтетическом наноносителе определяли путем НРЬС-анализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на 1 мл суспензии определяли гравиметрическим способом.
Способ измерения внесенного количества рапамицина.
Приблизительно 3 мг синтетических наноносителей собирали и центрифугировали с отделением надосадочной жидкости от осадка синтетического наноносителя. К осадку добавляли ацетонитрил и образец обрабатывали ультразвуком и центрифугировали, чтобы удалить любой нерастворимый материал. Надосадочную жидкость и осадок вводили в КР-НРЬС и абсорбцию считывали при 278 нм. мкг осадка использовали для подсчета % захвата (внесенного количества), мкг надосадочной жидкости использовали для подсчета общего количества мкг.
Способ измерения внесенного количества овальбумина (323-339).
Приблизительно 3 мг синтетических наноносителей собирали и центрифугировали с отделением надосадочной жидкости от осадка синтетического наноносителя. К осадку добавляли трифторэтанол и образец обрабатывали ультразвуком для растворения полимера, добавляли 0,2% трифторуксусную кислоту и образец обрабатывали ультразвуком, а затем центрифугировали, чтобы удалить любой нерастворимый материал. Надосадочную жидкость и осадок вводили в КР-НРЬС и абсорбцию считывали при 215 нм. мкг осадка использовали для подсчета % захвата (внесенного количества), мкг надосадочной жидкости использовали для подсчета общего количества мкг.
Действие антиген-специфических толерогенных дендритных клеток (Тйс) на развитие Тгед клеток.
Анализ включал применение мышей ОТП, имеющих трансгенный Т-клеточный рецептор, специфический для иммунодоминантного овальбумина (323-339). В целях получения антиген-специфических ФС, изолировали СФ11 с+ спленоциты и вносили пептид овальбумина (323-339) ίη νίΙΐΌ в количестве 1 мкг/мл или не вносили антиген. Растворимый или инкапсулированный на наноносителе рапамицин затем добавляли к ЭС на 2 ч, затем их тщательно отмывали для удаления свободного рапамицина из культуры. Очищенный респондер - СЭ4'СЭ25- клетки изолировали от мышей ОТП и вводили в ФС в соотношении Т к ЭС 10:1. Смесь ФС и ОТ11 Т-клеток затем культивировали в течение 4-5 дней, а затем анализировали встречаемость Т-регуляторных клеток (СЭ4'СЭ25ЫдНРохР3+) методом проточной цитометрии, как показано на фиг. 1. Области были выбраны на основе изотопического контроля.
Пример 2. Мезопористые силикатные наночастицы со связанным ибупрофеном (возможный вариант).
Ядра мезопористых наночастиц 8Ю2 создают с помощью золь-гелевого способа. Гексадецилтриметил-аммоний бромид (СТАВ) (0,5 г) растворяют в деионизированной воде (500 мл), а затем добавляют 2 М водный раствор №ЮН (3,5 мл) к раствору СТАВ. Раствор перемешивают в течение 30 мин, а затем в раствор добавляют тетраэтоксисилан (ТЕО8) (2,5 мл). Полученный гель перемешивают в течение 3 ч при температуре 80°С. Образованный белый преципитат отделяют фильтрованием, а затем отмывают деионизированной водой и высушивают при комнатной температуре. Остальное поверхностно-активное вещество затем экстрагируют из частиц путем суспендирования в этанольном растворе НС1 в течение ночи. Частицы отмывают этанолом, центрифугируют и редиспергируют под ультразвуком. Данную процедуру отмывки повторяют дополнительно два раза.
Наночастицы 8Ю2 затем функционализируют аминогруппами с помощью (3-аминопропил)триэтоксисилана (АРТМ8). Для этого частицы суспендируют в этаноле (30 мл) и добавляют в суспензию АРТМ8 (50 мкл). Суспензию оставляют при комнатной температуре на 2 ч, а затем кипятят в течение 4 ч, поддерживая постоянный объем, периодически добавляя этанол. Оставшиеся реагенты удаляют, проводя пять циклов отмывки центрифугированием и повторной дисперсией в чистом этаноле.
В отдельной реакции образуются зерна золота диаметром 1-4 нм. Воду, используемую в реакциях, сначала деионизируют, а затем дистиллируют в стеклянном аппарате. Воду (45,5 мл) добавляют в круглодонную колбу объемом 100 мл. Во время перемешивания добавляют 0,2 М водный №ЮН (1,5 мл) с последующим добавлением 1% водного раствора хлорида тетракис-(гидроксиметил)фосфония (ТНРС) (1,0 мл). Через 2 мин после добавления раствора ТНРС добавляют водный раствор хлорзолотой кислоты
- 39 027379 (2 мл) при 10 мг/мл, который выдерживали по меньшей мере 15 мин. Зерна золота очищают диализом против воды.
Для формирования наноносителей типа ядро-оболочка, амино-функционализированные наночастицы ЗЮ2, сформированные выше, сначала смешивают с зернами золота в течение 2 ч при комнатной температуре. Частицы ЗЮ2 с включенным золотом собирают путем центрифугирования и смешивают с водным раствором хлорзолотой кислоты и бикарбоната калия для формирования золотой оболочки. Частицы затем отмывают центрифугированием и редиспергируют в воде. Ибупрофен вносят путем суспендирования частиц в растворе ибупрофена натрия (1 мг/л) в течение 72 ч. Свободный ибупрофен затем отмывают из частиц центрифугированием и редиспергированием в воде.
Пример 3. Липосомы, содержащие циклоспорин А (возможный вариант).
Липосомы формируют с помощью пленочной гидратации. 1,2-дипальмитоил-кп-глицеро-3фосфохолин (ЭРРС) (32 мкмоль), холестерин (32 мкмоль) и циклоспорин А (6,4 мкмоль) растворяют в чистом хлороформе (3 мл). Этот липидный раствор добавляют в круглодонную колбу объемом 50 мл и растворитель выпаривают на роторном испарителе при температуре 60°С. Затем колбу продувают газообразным азотом для удаления оставшегося растворителя. Фосфатно-солевой буфер (2 мл) и пять стеклянных гранул добавляют в колбу и липидную пленку гидратируют путем встряхивания при 60°С в течение 1 ч с формированием суспензии. Суспензию переносят в небольшую толстостенную пробирку и обрабатывают ультразвуком при 60°С в течение четырех циклов 30 с импульсов с задержкой 30 с между каждым импульсом. Затем суспензию оставляют без вмешательства при комнатной температуре в течение 2 ч для того, чтобы обеспечить полную гидратацию. Липосомы отмывают центрифугированием с последующим ресуспендированием в свежем фосфатно-солевом буфере.
Пример 4. Полимерный наноноситель, содержащий конъюгат полимер-рапамицин (возможный вариант).
Получение конъюгата РЬОА-рапамицин.
Полимер РЬОА с концевой кислотной группой (7525 ОЬО1 А, кислотное число 0,46 ммоль/г, ЬакекЬоге Вюта!ейа1к; 5 г, 2,3 ммоль, 1,0 экв) растворяют в 30 мл дихлорметана (ЭСМ). Добавляют Ν,Νдициклогексилкарбодиимид (1,2 экв., 2,8 ммоль, 0,57 г) с последующим добавлением рапамицина (1,0 экв., 2,3 ммоль, 2,1 г) и 4-диметиламинопиридина (ОМАР) (2,0 экв., 4,6 ммоль, 0,56 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток. Затем смесь фильтруют, чтобы удалить нерастворимую дициклогексилмочевину. Фильтрат концентрируют до около 10 мл в объеме и добавляют к 100 мл изопропилового спирта (ГРА) для осаждения конъюгата РЬОА-рапамицин. Слой ГРА удаляют, а полимер затем отмывают с помощью 50 мл ША и 50 мл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ). Затем полимер сушат под вакуумом при 35°С в течение 2 суток с получением РЬОА-рапамицина в виде белого твердого вещества (около 6,5 г).
Получение наносителя, содержащего конъюгат РЬОА-рапамицин и пептид овальбумин (323-339).
Наноноситель, содержащий РЬОА-рапамицин, получают согласно процедуре, описанной в примере 1, следующим образом:
Растворы для формирования наноносителя получают следующим образом.
Раствор 1. Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор получают путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2. РЬОА-рампамицин из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор получают путем растворения РЬОА-рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РЬА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор получают путем растворения РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала готовят основную водно-масляную эмульсию. А1/О1 приготовлен комбинированием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вгапкоп 01дПа1 Зошйег 250. Затем готовят вторичную эмульсию (А1/О1/А2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии А1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапкоп 01дНа1 Зошйег 250. Эмульсию А1/О1/А2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и образовались наноносители. Часть наноносителей отмывают путем переноса суспензии наноносителей в центрифужную пробирку и центрифугирования при 75600хд и 4°С в течение 35 мин, удаления надосадочной жидкости и ресуспендирования осадка в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторяют и осадок ресуспендируют в фосфатно-солевом буфере до получения конечной дисперсии наноносителя при около 10 мг/мл.
- 40 027379
Пример 5. Получение золотых наноносителей (ΛιιΝί'.'). содержащих рапамицин (возможный вариант).
Получение Ηδ-РЕС-рапамицина.
Раствор кислого дисульфида РЕС (1,0 экв), рапамицина (2,0-2,5 экв), ЭСС (2,5 экв) и ОМАР (3,0 экв) в сухом ΌΜΡ перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимую дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием, а фильтрат добавляют к изопропиловому спирту (1РА), чтобы преципитировать РЕС-дисульфид-ди-рапамицин эстер, отмывают 1РА и высушивают. Полимер затем обрабатывают трис(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлоридом в ΌΜΡ, чтобы восстановить РЕС дисульфид до тиолового эфира РЕС рапамицина (Ηδ-РЕС-рапамицин). Полученный в результате полимер извлекают осаждением из 1РА и сушат, как описано ранее, и анализируют с помощью Н ЯМР и СРС.
Формирование золотых N0 (АиNС).
Водный раствор 500 мл 1 ммоль НАиС14 нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин с интенсивным перемешиванием в круглодонной колбе объемом 1 л, оснащенной конденсатором. Раствор из 50 мл 40 ммоль тринатрий цитрата затем быстро добавляют в перемешиваемый раствор. Полученный густо-винный раствор выдерживают до возврата флегмы в течение 25-30 мин, отключают подогрев и охлаждают раствор до комнатной температуры. Затем раствор фильтруют через 0,8 мкм мембранный фильтр с получением раствора АиNС. Получают характеристики АиNС с помощью спектроскопии в видимой области и трансмиссионной электронной микроскопии. АиNС имеют диаметр около 20 нм, покрыты цитратом с пиком поглощения при 520 нм.
АиNС конъюгируют с Ηδ-РЕС-рапамицином.
Раствор 150 мкл Ηδ-РЕС-рапамицина (10 мкмоль в 10 ммоль рН 9,0 карбонатного буфера) добавляют к 1 мл покрытых цитратом золотых наноносителей 20 нм в диаметре (1,16 нмоль), с получением молярного соотношения тиола к золоту 2500:1. Смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 1 ч, с полным обменом тиола с цитратом на золотых наноносителях. АиNС с РЕСрапамицином на поверхности затем очищают центрифугированием при 12000 д в течение 30 мин. Надосадочную жидкость сливают, а осадок, содержащий АиNС-δ-РЕС-рапамицин, затем отмывают с помощью 1xРВδ буфера. Очищенные наноносители золото-РЕС-рапамицин затем ресуспендируют в подходящем буфере для дальнейшего анализа и биотестов.
Пример 6. Мезопористые силикатно-золотые наноносители типа ядро-оболочка, содержащие овальбумин (возможный вариант).
Ядра мезопористых наночастиц δίθ2 создают с помощью золь-гелевого способа. Гексадецилтриметил-аммоний бромид (СТАВ) (0,5 г) растворяют в деионизированной воде (500 мл), а затем добавляют 2 М водный раствор ΝηΟΗ (3,5 мл) к раствору СТАВ. Раствор перемешивают в течение 30 мин, а затем в раствор добавляют тетраэтоксисилан (ТЕΟδ) (2,5 мл). Полученный гель перемешивают в течение 3 ч при температуре 80°С. Образованный белый преципитат отделяют фильтрованием, а затем отмывают деионизированной водой и высушивают при комнатной температуре. Оставшееся поверхностно-активное вещество затем экстрагируют из частиц путем суспендирования в этанольном растворе ΗΟ в течение ночи. Частицы отмывают этанолом, центрифугируют и редиспергируют под ультразвуком. Данную процедуру отмывки повторяют дополнительно два раза.
Наночастицы δίΟ2 затем функционализируют аминогруппами с помощью (3-аминопропил)триэтоксисилана (ΛРТΜδ). Для этого частицы суспендируют в этаноле (30 мл) и добавляют в суспензию ΛРТΜδ (50 мкл). Суспензию оставляют при комнатной температуре на 2 ч, а затем кипятят в течение 4 ч, поддерживая постоянный объем, периодически добавляя этанол. Оставшиеся реагенты удаляют, проводя пять циклов отмывки центрифугированием и повторной дисперсией в чистом этаноле.
В отдельной реакции образуются зерна золота диаметром 1-4 нм. Воду, используемую в реакциях, сначала деионизируют, а затем дистиллируют в стеклянном аппарате. Воду (45,5 мл) добавляют в круглодонную колбу объемом 100 мл. Во время перемешивания добавляют 0,2 М водный ΝηΟΗ (1,5 мл) с последующим добавлением 1% водного раствора хлорида тетракис-(гидроксиметил)фосфония (ТНРС) (1,0 мл). Через 2 мин после добавления раствора ТНРС добавляют водный раствор хлорзолотой кислоты при 10 мг/мл (2 мл), который выдерживали по меньшей мере 15 мин. Зерна золота очищают диализом против воды.
Для формирования наноносителей типа ядро-оболочка функционализированные аминогруппами наночастицы δίΟ2, сформированные как описано выше, сначала смешивают с зернами золота в течение 2 ч при комнатной температуре. Частицы δίΟ2 с включенным золотом собирают путем центрифугирования и смешивают с водным раствором хлорзолотой кислоты и бикарбоната калия для формирования золотой оболочки. Частицы затем отмывают путем центрифугирования и редиспергируют в воде. Тиолированный овальбумин (изготовленный путем обработки овальбумина 2-иминотиолангидрохлоридом) вносят путем суспендирования частиц в растворе тиолированного овальбумина (1 мг/л) в течение 72 ч. Частицы затем отмывают от осадка с помощью 1xРВδ (рН 7,4) для удаления свободного белка. Полученные в результате силикатно-золотые наноносители типа ядро-оболочка, содержащие овальбумин, затем ресуспендируют в 1xРВδ для дальнейшего анализа и тестов.
- 41 027379
Пример 7. Липосомы, содержащие рапамицин и овальбумин (возможный вариант).
Липосомы формируют путем тонкопленочной гидратации. 1,2-Дипальмитоил-кп-глицеро-3фосфохолин (ЭРРС) (32 мкмоль), холестерин (32 мкмоль) и рапамицин (6,4 мкмоль) растворяют в чистом хлороформе (3 мл). Этот липидный раствор добавляют в 10 мл стеклянную пробирку, и удаляют растворитель под потоком газообразного азота, и высушивают в течение 6 ч под вакуумом. Мультиламеллярные везикулы получают гидратацией пленки с помощью 2,0 мл 25 мМ буфера МОР8 с рН 8,5, содержащего избыточное количество овальбумина. Содержимое пробирки перемешивают на вортексе, пока липидная пленка не отойдет от поверхности пробирки. Для того чтобы разбить мультиламеллярные везикулы до моноламеллярных, применяют десять циклов замораживания (жидкий азот) и оттаивания (30°С водяная баня). Затем образец растворяют с получением объема 1 мл в 25 ммоль буфера МОР8 с рН 8,5. Размер полученных в результате липосом гомогенизируют продавливанием путем десятикратного пропускания образца через поликарбонатные фильтры с порами 200 нм. Полученные в результате липосомы затем используют для дальнейших анализов и биотестов.
Пример 8. Полимерные наноносители, состоящие из модифицированной полиаминокислоты с поверхностно конъюгированным овальбумином (возможный вариант).
Стадия 1. Получение поли(у-глутаминовой кислоты) (γ-РСА), модифицированной сложным этиловым эфиром Ь-фенилаланина (Ь-РАЕ): 4,7 единиц моль γ-РСА (Мп=300 кДа) растворяют в 0,3 Ν-Ν;·ιΗί'.Ό3, водном растворе (50 мл). Ь-РАЕ (4,7 ммоль) и Е0С.НС1 (4,7 ммоль) добавляют в раствор и перемешивают в течение 30 мин при 4°С. Затем раствор выдерживают при комнатной температуре, перемешивая, в течение 24 ч. Низкомолекулярные вещества удаляют диализной мембраной с МУСО 50 кДа. Полученный γ-РСА-графт-Ь-РАЕ получают замораживанием-высушиванием.
Стадия 2. Получение наночастиц из у-РСА-графт-Ь-РАЕ полимера: наночастицы, состоящие из γРСА-графт-Ь-РАЕ, получают методами преципитации и диализа. γ-РСА-графт-Ь-РАЕ (20 мг) растворили в 2 мл ЭМ8О. а затем добавили 2 мл воды для получения полупозрачного раствора. Затем раствор диализируют против дистиллированной воды с помощью пропускания по трубке из целлюлозной мембраны (50000 МУСО), чтобы сформировать наночастицы и удалить органические растворители, в течение 72 ч при комнатной температуре. Дистиллированную воду заменяют с интервалом в 12 ч. Полученный в результате раствор наночастиц (10 мг/мл в воде) затем применяют для конъюгации антигена.
Стадия 3. Конъюгация овальбумина с γ-РСА наночастицами: поверхностные группы карбоксильной кислоты γ-РСА наночастиц (10 мг/мл) сначала активируются ЕЭС и ΝΗ8 (10 мг/мл каждого в фосфатном буфере, рН 5,8) в течение 2 ч при температуре окружающего воздуха. После отмывания осадка для удаления избыточного ЕЭС/ΝΗδ активированные наночастицы смешивают с 1 мл овальбумина (10 мг/мл) в фосфатно-солевом буфере (РВ8, рН 7,4) и смесь инкубируют при температуре 4-8°С в течение 24 ч. Полученные в результате наночастицы γРСА, конъюгированные с овальбумином, отмывают дважды с помощью РВ8 и ресуспендируют при 5 мг/мл в РВ8 для дальнейшего анализа и тестов.
Пример 9. Эритроэпоэтин (ЕРО)-инкапсулирующие γ-РСА наночастицы (пример возможного использования).
Чтобы получить ЕРО-инкапсулирующие γ-РСА наночастицы, 0,25-4 мг ЕРО растворяют в 1 мл РВ8 (рН 7,4) и 1 мл γ-РСА-графт-Ь-РАЕ (10 мг/мл в ЭМ8О) добавляют к раствору ЕРО. Полученный в результате раствор центрифугируют при 14000хд в течение 15 мин и многократно орошают РВ8. Полученные в результате у-РСА наночастицы с инкапсулированным ЕРО затем ресуспендируют в РВ8 (5 мг/мл) для дальнейшего анализа и биотеста.
Пример 10. Получение золотых наноносителей (АиNС), содержащих овальбумин (возможный вариант).
Стадия 1. Формирование золотых NС (АиNС): водный раствор 500 мл 1 ммоль НАиС14 нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин с интенсивным перемешиванием в круглодонной колбе объемом 1 л, оснащенной конденсатором. Раствор из 50 мл 40 ммоль тринатрий цитрата затем быстро добавляют в перемешиваемый раствор. Полученный густо-винный раствор выдерживают до возврата флегмы в течение 25-30 мин, отключают подогрев и охлаждают раствор до комнатной температуры. Затем раствор фильтруют через 0,8 мкм мембранный фильтр с получением раствора ΛιιΝί'.'. Получают характеристики ΛιιΝί'.' с помощью спектроскопии в видимой области и трансмиссионной электронной микроскопии. АиЫС имеют диаметр около 20 нм, покрыты цитратом с пиком поглощения при 520 нм.
Стадия 2. Конъюгация овальбумина с АиЯС: раствор 150 мкл тиолированного овальбумина (10 мкмоль в 10 ммоль рН 9,0 карбонатного буфера) добавляют к 1 мл покрытых цитратом золотых наноносителей 20 нм в диаметре (1,16 нмоль), с получением молярного соотношения тиола к золоту 2500:1. Смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 1 ч, с полным обменом тиола с цитратом на золотых наноносителях. АиЫС с овальбумином на поверхности затем очищают путем центрифугирования при 12000 д в течение 30 мин. Надосадочную жидкость сливают и осадок, содержащий АиЫС-овальбумин, затем отмывают 1хРВ8 буфером. Очищенные наноносители золото-овальбумин затем ресуспендируют в подходящем буфере для дальнейшего анализа и биотестов.
- 42 027379
Пример 11. Оценка толерогенного иммунного ответа на антиген ίη νίνο (возможный вариант).
Мышей Ва1Ь/с иммунизируют антигеном в неполном адъюванте Фрейнда и оценивают уровень пролиферации регуляторных В-клеток. Затем композицию по настоящему изобретению вводят дозозависимым образом. Тех же мышей затем снова подвергают воздействию антигена и снова оценивают уровень пролиферации регуляторных В-клеток. Затем отслеживают изменения в пролиферации регуляторных В-клеток, которая повышается при последующем контрольном введении антигена, что указывает на толерогенный иммунный ответ.
Пример 12. Оценка индукции регуляторных В-клеток ίη νίίτο (возможный вариант).
Клеточную популяцию, включающую регуляторные В-клетки или предшественники регуляторных В-клеток, приводят в контакт ίη νίίτο с композицией, представленной в данном документе. После периода времени, достаточного для взаимодействия композиции с регуляторными В-клеками или предшественниками регуляторных В-клеток в клеточной популяции, ожидается увеличение числа регуляторных В-клеток. Время, достаточное для увеличения числа регуляторных В-клеток в популяции, составляет в некотором варианте осуществления период около 1 суток, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток, около 1 недели, около 2 недель, около 3 недель или около 4 недель. В некоторых вариантах осуществления количество регуляторных В-клеток увеличивается по прошествии этого времени, например, в по меньшей мере около 5 раз, в по меньшей мере около 10 раз, в по меньшей мере около 20 раз, в по меньшей мере около 50 раз, в по меньшей мере около 100 раз, в по меньшей мере около 1000 раз, в по меньшей мере около 10000 раз, в по меньшей мере около 100000 раз или в по меньшей мере около 1000000 раз по сравнению с исходным общим или относительным количеством регуляторных В-клеток в популяции. В некоторых вариантах осуществления количество регуляторных В-клеток увеличивается по прошествии этого времени, например, на около 1%, около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 40 %, около 50%, около 75%, около 90% или около 95% от общего количества клеток у субъекта, или от популяции лимфоцитов у субъекта. В некоторых вариантах осуществления регуляторные В-клетки отсутствуют в клеточной популяции до контакта, но присутствуют после контакта.
В некоторых вариантах осуществления общее и/или относительное количество регуляторных Вклеток в популяции определяют прежде, чем популяция клеток проконтактирует с композицией, представленной в данном документе, для определения базового количества регуляторных В-клеток в популяции. В некоторых вариантах осуществления популяцию клеток однократно приводят в контакт с композицией, представленной в данном документе. В некоторых вариантах осуществления популяцию клеток неоднократно приводят в контакт с композицией, представленной в данном документе.
Количество и/или наличие регуляторных В-клеток в популяции клеток также определяют после контакта. В некоторых вариантах осуществления количество и/или наличие регуляторных В-клеток отслеживают в течение определенного периода времени, например, путем осуществления множества последующих тестов для обнаружения регуляторных В-клеток. В некоторых вариантах осуществления количество и/или наличие регуляторных В-клеток в популяции клеток определяют путем отбора образца из клеточной популяции, который является репрезентативным для клеточной популяции, окрашивания клеток, содержащихся в этом образце, антителами или окрашивающими средствами, которые специфически обнаруживают маркеры регуляторных В-клеток, и обнаружения клеток, которые экспрессируют маркеры регуляторных В-клеток в образце, например, с помощью РЛС8 или иммуногистохимии. В некоторых вариантах осуществления определяют количество регуляторных В-клеток. В некоторых вариантах осуществления количество регуляторных В-клеток, определенное после контакта, сравнивают с количеством регуляторных В-клеток до контакта, например, с базовым количеством регуляторных В-клеток, причем, если количество регуляторных В-клеток в популяции клеток после контакта выше, чем базовое количество, то приходят к заключению, что имел место толерогенный ответ на композицию.
Пример 13. Оценка индукции регуляторных В-клеток ίη νίνο (возможный вариант).
Клеточную популяцию, включающую регуляторные В-клетки или предшественники регуляторных В-клеток, приводят в контакт ίη νίνο с композицией, представленной в данном документе. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят субъекту, в организме которого содержится клеточная популяция, включающая регуляторные В-клетки или предшественники регуляторных В-клеток. После периода времени, достаточного для взаимодействия композиции с регуляторными В-клетками или предшественниками регуляторных В-клеток в организме субъекта, ожидается увеличение числа регуляторных В-клеток. Время, достаточное для увеличения количества регуляторных В-клеток в популяции, составляет в некоторых вариантах осуществления период около 1 суток, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток, около 1 недели, около 2 недель, около 3 недель или около 4 недель. В некоторых вариантах осуществления период времени, достаточный, чтобы вызвать увеличение количества регуляторных В-клеток, составляет более 4 недель. В некоторых вариантах осуществления количество регуляторных В-клеток увеличивается по прошествии этого времени в по меньшей мере около 5 раз, в по меньшей мере около 10 раз, в по меньшей мере около 20 раз, в по меньшей мере около 50 раз, в по меньшей мере около 100 раз, в по меньшей мере около 1000 раз, в по меньшей мере около 10000 раз, в по меньшей мере около 100000 раз или в по меньшей мере около 1000000 раз по сравнению с ис- 43 027379 ходным общим или относительным количеством регуляторных В-клеток у субъекта. В некоторых вариантах осуществления количество регуляторных В-клеток увеличивается по прошествии этого времени, например, на около 1, около 5, около 10, около 15, около 20, около 25, около 30, около 40, около 50, около 75, около 90 или около 95% от общего количества клеток у субъекта или от популяции лимфоцитов у субъекта. В некоторых вариантах осуществления регуляторные В-клетки отсутствуют у субъекта до введения, но присутствуют после введения.
В некоторых вариантах осуществления общее и/или относительное количество регуляторных Вклеток у субъекта определяют до введения субъекту композиции, представленной в данном документе, для определения базового количества регуляторных В-клеток у субъекта. В некоторых вариантах осуществления композицию, представленную в данном документе, вводят субъекту однократно. В некоторых вариантах осуществления композицию, приведенную в данном документе, вводят субъекту несколько раз, например, до тех пор, пока не будет наблюдаться желательное увеличение или численность регуляторных В-клеток у субъекта.
Количество и/или наличие регуляторных В-клеток у субъекта определяют после введения. В некоторых вариантах осуществления количество и/или наличие регуляторных В-клеток отслеживают в течение определенного периода времени, например, путем осуществления множества последующих тестов для обнаружения регуляторных В-клеток. В некоторых вариантах осуществления количество и/или наличие регуляторных В-клеток у субъекта определяют путем отбора образца у субъекта, например, образца периферической крови, или образца лимфы, который является репрезентативным для популяции лимфоцитов у субъекта, окрашивания клеток, содержащихся в этом образце, антителами или окрашивающими средствами, которые специфически обнаруживают маркеры регуляторных В-клеток, и обнаружения клеток, которые экспрессируют маркеры регуляторных В-клеток в образце, например, с помощью РАС8 или иммуногистохимии. В некоторых вариантах осуществления определяют количество регуляторных В-клеток. В некоторых вариантах осуществления количество регуляторных В-клеток, определенное после введения, сравнивают с количеством регуляторных В-клеток до введения, например, с базовым количеством регуляторных В-клеток, причем, если количество регуляторных В-клеток у субъекта после введения выше, чем базовое количество, приходят к заключению, что имел место толерогенный ответ на композицию.
Пример 14. Индукция желательного иммунного ответа на трансплантируемые клетки костного мозга ш уЛуо (возможный вариант).
Множество по меньшей мере 10 синтетических наноносителей, содержащих иммунодепрессант и антигены, полученные из или произведенные на основе клеток костного мозга вводят подкожно субъекту за четыре недели до проведения субъекту пересадки костного мозга. После помещения трансплантата в организм субъекта образование желательного иммунного ответа оценивают один раз в день ежедневно в течение первой недели после помещения трансплантата, а затем еженедельно в течение следующих трех недель, а затем ежемесячно в течение следующих 11 месяцев. В качестве части оценивания подсчитывают количество регуляторных В-клеток и сравнивают с количеством регуляторных В-клеток, подсчитанным до введения трансплантата костного мозга или синтетических наноносителей субъекту. В течение первого года субъекту раз в два месяца вводят поддерживающую дозу синтетических наноносителей. Ожидается, что у субъекта будут обнаруживаться более высокие или желательные уровни регуляторных В-клеток, специфических для трансплантата костного мозга.
Пример 15. Оценка воздействий наноносителей с антигенами и иммунодепрессантами.
Наноносители.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т и В-клеток, приобретен у ВасНет Атепсак Шс. (3132 КакНита 81гее1, Тоггапсе СА 90505; Рай # 4065609). РЬОА с соотношением лактид.гликолид 3:1 и характеристической вязкостью 0,75 дл/г приобрели у 8итМоЙ1с5 РНаттасеийсаЛк (756 Тот Магйп Опус, ВйттдНат, АЬ 35211; код продукта 7525 ОЬО 7А). Был синтезирован РЬА-РЕО блок-сополимер с РЕО-блоком приблизительно 5000 Да и РЬАблоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМО СЬеткаЛ (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы готовили следующим образом.
Раствор 1. Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2. РЬОА из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬОА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РЬА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8. Сначала получали первичную эмульсию вода в масле. ХУ1/О1 получали путем объединения раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в небольшой напорной трубке и обработки ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с помощью Вгапкоп ОЛдйа! 8ошПег 250. Вторичную эмульсию
- 44 027379 (^1/01Ж2) затем получали путем объединения раствора 4 (3,0 мл) с первичной эмульсией ^1/01, перемешивания на вортексе в течение 10 с и обработки ультразвуком в течение 60 с при амплитуде 30% с помощью Вгапзоп ΟίμίΐαΙ 8ошйег 250.
Эмульсию Ж/01Ж2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и сформировались синтетические наноносители. Часть наноносителей отмывали путем переноса суспензии наноносителей в центрифужную пробирку и центрифугирования при 75600хд и 4°С в течение 35 мин, удаления надосадочной жидкости и ресуспендирования осадка в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторяли и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере до получения конечной дисперсии наноносителей при около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли с помощью динамического рассеяния света. Количество пептида в наноносителе было определено при помощи ИРЬС-анализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 2).
Таблица 2
Наноноситель Эффективный диаметр (нм) Содержание пептидов (вес/вес %)
1 234 2,1
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т и В-клеток, приобретен у Ваейеш Ашепсаз 1пс. (3132 Каз1н\\л 81гее1, Тоггапсе СА 90505; Раг1 # 4065609). Рапамицин был приобретен у Τ8Ζ СНЕМ (185 \\'Пзоп 81гее1, Ргаштдйаш, МА 01702; Ргойис! Са1а1одие # К1017). РЬСА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и характеристической вязкостью 0,75 дл/г приобрели у 8игМоШсз Рйагшасеийса1з (756 Тот Магйп Опте. Виттдйаш, Ай 35211; код продукта 7525 1)1,0 7А). Был синтезирован РЬА-РЕС блок-сополимер с РЕС-блоком приблизительно 5000 Да и РЬА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМЭ Сйешюа1з (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы готовили следующим образом.
Раствор 1. Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2. Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3. РРСА из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬСА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4. РЬА-РЕС из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬА-РЕС в чистом метиленхлориде.
Раствор 5. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала получали первичную эмульсию вода в масле. Эмульсия \\ΊΌ1 была получена смешиванием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл), раствора 3 (0,75 мл) и раствора 4 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вгапзоп ΟίμίΐίΐΙ 8отйег 250. Затем получали вторичную эмульсию (Ж/01Ж2) путем объединения раствора 5 (3,0 мл) с первичной эмульсией ^1/01, перемешивания на вортексе в течение 10 с и обработки ультразвуком в течение 60 с при амплитуде 30% с помощью Вгапзоп Ι)ίμίΐ;·ιΙ 8ошйег 250.
Эмульсию Ж/01Ж2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и сформировались синтетические наноносители. Порцию наноносителей отмывали путем переноса суспензии наноносителей в центрифужную пробирку и центрифугирования при 21000хд и 4°С в течение 45 мин, удаления надосадочной жидкости и ресуспендирования осадка в фосфатно-солевом буфере. Процедуру отмывки повторяли и осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере до получения конечной дисперсии наноносителя при около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли с помощью динамического рассеяния света. Количества пептида и рапамицина в наноносителе определяли ПРЕС (ВЭЖХ)-анализом. Общую массу сухого синтетического наноносителя на 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 3).
Таблица 3
Идентификация наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание рапамицина (вес/вес %) Содержание пептида (вес/вес %)
2 227 9,0 2,5
Значения размеров синтетического наноносителя получали с помощью динамического рассеяния света (ЭЬ8). Суспензию синтетических наноносителей разбавляли очищенной водой до достижения ко- 45 027379 нечной концентрации суспензии синтетических наноносителей приблизительно от 0,01 до 0,1 мг/мл. Разбавленную суспензию получали непосредственно внутри кюветы, пригодной для ОЬ8-анализа. Кювету затем помещают в прибор ΖеίаΡА^8, ВгоокНамеп ЕШгитепЦ Согр., приводят равновесной температуре 25°С, а затем сканируют в течение достаточного времени для получения стабильного и воспроизводимого распределения на основе соответствующих введенных данных для вязкости среды и индексов преломления образца. Затем регистрируют эффективный диаметр или среднее значение распределения.
Иммунизация.
Осуществляли оттаивание и уравновешивание наноносителей. Начальные растворы представляли собой 10х раствор реакционной смеси и затем были разбавлены до концентрации 100 мкг/мл в ΟVАз2з-зз9 или 1х раствор. Этот 1х раствор использовали для инъекций в объеме 200 мкл на внутривенную инъекцию. Животных иммунизировали белком ΟVА (ΟVА) и обрабатывали ΟVА323-339 пептидом. Методы иммунизации были следующими: 10 мкг ΟVА+ 4 мг А1ит внутрибрюшинно в объеме 400 мкл на каждую интактную в иммунологическом отношении самку мыши Ва1Ь/С. Экспериментальные группы состояли из 5 животных каждая. Клетки селезенки повторно стимулировали антигеном с помощью СР8Е или СТО с определением количества Ад-специфической пролиферации.
Измерение количества регуляторных В-клеток.
Частоту реактивных в отношении овальбумина В-клеток, секретирующих Ш-Ю, подсчитывали методом проточной цитометрии. Спленоциты, полученные от экспериментальных животных, окрашивали СР8Е, тиол-реактивным флуоресцентным красителем, пригодным для долгосрочного окрашивания клеток, и культивировали в полной среде при 37°С, 5% СО2 с белком овальбумина в течение 3 дней. На день 3 анализировали потенциал клеток к секреции различных цитокинов с помощью внутриклеточного окрашивания с помощью стандартных способов и наборов. Вкратце, клетки повторно стимулировали форболмиристатацетатом (РМА) и иономицином в течение 2 ч и блокировали транспорт белков в течение еще 4 ч. Неспецифическое связывание антител блокировали антителом к СИ 16/32, а затем клетки окрашивали конъюгированными антителами, специфически распознающими исключительно В-клетки (СИ45К (В220) и СИ19). После фиксации параформальдегидом клетки становились проницаемыми для обеспечения проникновения моноклональных антител в клетки и маркировки внутриклеточных эпитопов (цитокинов). Спленоциты, которые являются В220+СИ19+ клетками, оценивали на пролиферацию путем сравнения дифференциального окрашивания с помощью СР8Е и определения доли !И-10секретирующих клеток.
Измерение количества антител !дЕ.
Количество антител !дЕ измеряли с помощью набора Мойке ΟVА-IдЕ ЕЫ8А, производства МЭВюргобисЦ (Са!# М036005) согласно инструкциям производителя.
Результаты.
На фиг. 2 показана эффективность наноносителей в образовании регуляторных В-клеток в образцах лаважа от животных субъектов, обработанных синтетическими наноносителями, включающими ΟVАз2з-зз9 и иммунодепрессант. На фигуре показано, что синтетические наноносители по настоящему изобретению приводили к производству ТИ-10 и ТОР-β антиген-специфическими СЭ24' В-клетками. На фиг. 3 показано снижение производства !дЕ с помощью синтетических наноносителей настоящего изобретения.
Пример 16. Выделение регуляторных В-клеток (Вгед) от субъекта после введения синтетических наноносителей по настоящему изобретению (возможный вариант).
Вгед выделяют из биологических образцов, например, из периферической крови, полученной от субъекта, после того, как субъекту вводили композицию синтетического наноносителя, описанного в данном документе. Как правило, биологический образец получают от субъекта после периода времени, достаточного для индукции Вгед вводимыми КОС. Вгед выделяют из биологического образца, например, из цельной крови, с помощью отрицательной и/или положительной селекции.
Например, клеточную фракцию цельной крови получают центрифугированием, а эритроциты лизируют с помощью лизирующего буфера для эритроцитов. После лизиса мононуклеарные клетки периферической крови очищают от СЭ4' клеток и СИ8+ Т-клеток. Впоследствии Вгед обогащают с помощью положительной селекции по маркерам, представленным в других частях данного документа или иначе известным в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления выделение регуляторных В-клеток осуществляют с помощью коктейля биотинилированных антител и магнитных гранул с антителами к биотину для распознавания одного или нескольких из этих маркеров.
- 46 027379
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Зе1есЬа Втозстепсез, 1пс. Ма1с1опас1о, КоЬегбо
<120> ТОЛЕРОГЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ НАНОНОСИТЕЛИ ДЛЯ ИНДУКЦИИ РЕГУЛЯТОРНЫХ В-КЛЕТОК
<130> 31681.700504000
<150> <151> из 61/480,946 2011-04-29
<150> <151> из 61/513,514 2011-07-29
<150> <151> из 61/531,147 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,153 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,164 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,168 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,175 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,180 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,194 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,204 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,209 2011-09-06
<150> <151> из 61/531,215 2011-09-06
<160> 943
<170> Ра1еп11п версия 3.5
<210> <211> <212> <213> 1 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зартепз
<400> 1
А1а С1у Меб Азр Меб Суз Зег А1а С1у Тгр Ьеи А1а Азр Агд Зег Уа1 15 10 15
- 47 027379
Агд Туг <210> 2 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зардела <400> 2
С1и Азр Зег С1и А1а ТНг Ьеи б1и Уа1 Уа1 Уа1 Ьуз С1у Не Уа1 РНе 15 10 15
Низ Туг <210> 3 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното заргепз <400> 3
Зег Агд Уа1 Зег Ьуз С1и Ьуз б1и Уа1 Уа1 Ьеи Ьеи Уа1 А1а ТНг С1и 15 10 15
С1у Агд <210> 4 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното заргепз <400> 4
Уа1 Уа1 Ьеи Ьеи Уа1 А1а ТНг б1и С1у Агд Уа1 Агд Уа1 Азп Зег А1а 15 10 15
Туг С1п
- 48 027379 <210> 5 <211> 18 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното заргепз <400> 5
Уа1 Уа1 Уа1 Ьуз С1у Ые Уа1 РЬе Шз Туг Агд А1а Не Зег ТЬг Агд 15 10 15
Туг ТЬг <210> б <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника коллагена альфа-2 VI типа изоформы 2С2 Ното заргепз <400> б
Азр Агд А1а Зег РЬе 11е Ьуз Азп Ьеи
5 <210> 7 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното заргепз <400> 7
А1а Зег Зег ТЬг Ые Ые Ьуз б1и С1у Ые Азр Агд ТЬг Уа1 Ьеи С1у
Ые Ьеи Уа1 Зег 20 <210> 8 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното заргепз <400> 8
А1а Зег ТЬг Рго ТЬг Ьуз Ьеи б1п С1и Зег Ьеи Ьеи Ьуз Ьуз Ьеи С1у
- 49 027379
- 50 027379 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 12
РНе С1и 1 Уа1 Ьуз А1а 5 РНе А1а ТНг Азр Зег 10 ТНг Азр А1а С1и С1и 15 Азр
Ьуз Не Рго Ьуз 20
<210> <211> <212> <213> 13 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 13
С1у РНе 1 Ьеи С1у С1и 5 Ьеи ТНг Зег Зег С1и 10 Уа1 А1а ТНг С1и Уа1 15 Рго
РНе Агд Ьеи МеН 20 <210> 14 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 14
С1у Ьуз Не Ьуз Нтз С1и Азр ТНг Азп Ьеи А1а Зег Зег ТНг Не 11е 15 10 15
Ьуз С1и С1у Не 20 <210> 15 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 15
С1у Азп Агд Азр Туг Т1е Азр Нтз Уа1 Зег С1п Уа1 С1п Рго Уа1 Азр
- 51 027379
- 52 027379 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 19
Ьеи ТИг РИе Агд Агд Азр Ьеи Туг РИе Зег Агд Уа1 С1п Уа1 Туг Рго 15 10 15
Рго Уа1 С1у А1а 20 <210> 20 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 20
Мер А1а А1а Зег С1у Ьуз ТИг Зег Ьуз Зег С1и Рго Азп Низ Уа1 Не
РИе Ьуз Ьуз Не 20 <210> 21 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 21
Азп Агд С1и Агд Агд С1у Не А1а Ьеи Азр С1у Ьуз Не Ьуз Низ С1и 15 10 15
Азр ТИг Азп Ьеи 20 <210> 22 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 22
Рго Суз Зег Уа1 МеИ Ьеи С1п Рго А1а Рго С1п Азр Зег С1у Ьуз Зег
- 53 027379
- 54 027379 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 26
Агд Уа1 1 С1п Уа1 Туг Рго 5 Рго Уа1 С1у А1а 10 А1а Зег ТНг Рго ТНг 15 Ьуз
Ьеи С1п С1и Зег 20
<210> <211> <212> <213> 27 20 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аррестина Ното зарлепз
<400> 27
Зег Агд 1 Азр Ьуз Зег Уа1 5 ТЬг Не Туг Ьеи 10 С1у Азп Агд Азр Туг 15 Ые
Азр Низ Уа1 Зег 20
<210> <211> <212> <213> 28 20 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аррестина Ното зарлепз
<400> 28
ТНг Ьеи 1 . ТЬг Ьеи Ьеи Рго 5 Ьеи Ьеи А1а Азп 10 Азп Агд С1и Агд Агд 15 С1у
Ы е А1 а Ьеи Азр 20
<210> <211> <212> <213> 29 20 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аррестина Ното зариепз
<400> 29
Уа1 А1а . ТЬг С1и Уа1 Рго РНе Агд Ьеи МеЬ Низ Рго С1п Рго С1и Азр
- 55 027379
1 5 10 15
Рго А1а Ьуз С1и
20
<210> 30
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 30
Уа1 Азр Рго Азр Ьеи Уа1 Ьуз С1у Ьуз Ьуз Уа1 Туг Уа1 ТЬг Ьеи ТЬг
1 5 10 15
Суз А1а РНе Агд 20 <210> 31 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз <400> 31
Уа1 Уа1 1 Ьеи Туг Зег 5 Зег Азр Туг Туг Уа1 10 Ьуз Рго Уа1 А1а МеЬ 15 С1и
С1и А1а С1п С1и 20
<210> <211> <212> <213> 32 20 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
<400> 32
Туг С1п 1 Не Ьуз Уа1 5 Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Зег 10 С1у РНе Ьеи С1у С1и 15 Ьеи
ТНг Зег Зег С1и 20 <210> 33 <211> 9
- 56 027379
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цепи В, структуры инсулина Ното заргепз
<400> 33
А1а Ьеи Туг Ьеи Уа1 Суз С1у С1и Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 34 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цепи В, структуры инсулина Ното заргепз
<400> 34
Зег Низ Ьеи Уа1 С1и А1а Ьеи Туг Ьеи Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 35 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп шаперонина (НЗРбО) Ното заргепз
<400> 35
С1п МеЬ Агд Рго Уа1 Зег Агд Уа1 Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 36 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-3(IV) цепи коллагена Ното заргепз
<400> 36
С1у Зег Рго А1а ТНг Тгр ТНг ТНг Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 37 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника изоформы 1 альфа 1 цепи коллагена Ы типа Ното заргепз
- 57 027379 <400> 37
А1а Агд С1у С1п Рго С1у Уа1 Меб С1у 1 5
<210> <211> <212> <213> 38 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ДНК-топоизомеразы 1 Ното заргепз
<400> 38
Ьуз Меб Ьеи Азр Низ С1и Туг ТЬг ТЬг
1 5
<210> <211> <212> <213> 39 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп эзрина Ното заргепз
<400> 39
С1и Туг ТЬг А1а Ьуз Ые А1а Ьеи Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 40 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп эзрина Ното заргепз
<400> 40
Ьеи Азп Ые Туг С1и Ьуз Азр Азр Ьуз Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 41 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 2 глиального фибриллярного кислого белка Ното заргепз
<400> 41
Азп Ьеи А1а С1п Азр Ьеи А1а ТЬг Уа1 1 5
- 58 027379
<210> <211> <212> <213> 42 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 2 глиального фибриллярного кислого белка Ното зартепз
<400> 42
С1п Ьеи А1а Агд С1п С1п Уа1 Низ Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 43 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глюкагонового рецептора Ното зартепз
<400> 43
Агд Агд Агд Тгр Низ Агд Тгр Агд Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 44 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глюкозо-6-фосфатазы, каталитический, родственный Ното зартепз
<400> 44
РНе Ьеи Тгр Зег Уа1 РНе Тгр Ьеи Ые
1 5
<210> <211> <212> <213> 45 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 1 Ното зартепз
<400> 45
Азп МеН РНе ТНг Туг С1и Т1е А1а Рго Уа1 РНе Уа1 Ьеи МеН С1и
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 46 13 РКТ Искусственная последовательность
- 59 027379
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 46
Не А1а РНе ТНг Зег С1и Нтз Зег Нтз РНе Зег Ьеи Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 47 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 47
Азп РНе РНе Агд МеН Уа1 Не Зег Азп Рго А1а А1а ТНг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 48 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 48
РНе Ьеи С1п Азр Уа1 МеН Азп Не Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 49 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 49
Ьеи Ьеи С1п С1и Туг Азп Тгр б1и Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 50 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 50
Агд МеН МеН С1и Туг С1у ТНг ТНг МеН Уа1 15 10
- 60 027379 <210> 51 <211>
<212>
ΡΕΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз <400> 51
Уа1 Меб Азп 11е Ьеи Ьеи С1п Туг Уа1 Уа1 <210> 52 <211> 11 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз <400> 52
А1а РЬе ТЬг Зег С1и Низ Зег Низ РЬе Зег Ьеи <210> 53 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз <400> 53
А1а РЬе ТЬг Зег С1и Низ Зег Низ РЬе Зег Ьеи Ьуз <210> 54 <211> 11 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз <400> 54
РЬе Ьуз Меб РЬе Рго С1и Уа1 Ьуз С1и Ьуз С1у <210> 55 <211> 10 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность
- 61 027379
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 55
РНе ТНг Зег С1и Нтз Зег Нтз РНе Зег Ьеи 15 10
<210> <211> <212> <213> 56 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 56
МеН 11е А1а Агд РНе Ьуз МеН РНе Рго С1и Уа1 Ьуз С1и Ьуз С1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 57 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 57
Агд РНе Ьуз МеН РНе Рго С1и Уа1 Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 58 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 58
Агд РНе Ьуз МеН РНе Рго С1и Уа1 Ьуз С1и
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 59 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 59
Агд РНе Ьуз МеН РНе Рго 61и Уа1 Ьуз 61и Ьуз 15 10
- 62 027379
<210> <211> <212> <213> 60 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 60
ТНг Зег С1и Нтз Зег Нтз РНе Зег Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 61 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 61
Уа1 МеЬ Азп Ые Ьеи Ьеи С1п Туг Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 62 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 62
С1и Ьеи А1а С1и Туг Ьеи Туг Азп Ые
1 5
<210> <211> <212> <213> 63 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<400> 63
Ые Ьеи МеЬ Низ Суз С1п ТЬг ТЬг Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 64 11 РКТ Искусственная последовательность
- 63 027379
<220> <223> Эпитоп 27кДа белка теплового шока 1 Ното зартепз
<400> 64
С1п Ьеи Зег Зег С1у Уа1 Зег б1и Не Агд Низ
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 65 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-27 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното зартепз
<400> 65
Ьеи Агд Агд Туг Ьеи С1и Азп б1у Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 66 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-7 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното зартепз
<400> 66
Уа1 МеЬ А1а Рго Агд ТЬг Уа1 Ьеи Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 67 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-7 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното зартепз
<400> 67
А1а Ьеи Азп С1и Азр Ьеи Агд Зег Тгр ТЬг А1а А1а Азр ТЬг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 68 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-В27 Ното зартепз
<400> 68
- 64 027379
А1а Ьеи Азп С1и Азр Ьеи Зег Зег Тгр ТИг 10 А1а А1а Азр ТИг
1 5
<210> 69
<211> 10
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-В27 Ното зартепз
<400> 69
Ьеи Ьеи . Агд С1у Туг Низ С1п Азр А1а Туг
1 5 10
<210> 70
<211> 15
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-В27 Ното зартепз
<400> 70
Агд Уа1 А1а С1и С1п Ьеи Агд А1а Туг Ьеи С1и С1у С1и Суз Уа1
1 5 10 15
<210> 71
<211> 13
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-В27 Ното зартепз
<400> 71
Тгр Азр > Агд С1и ТИг С1п 11е Суз Ьуз А1а Ьуз А1а С1п
1 5 10
<210> 72
<211> 11
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп инсулина Ното зартепз
<400> 72
А1а Ьеи . Тгр С1у Рго Азр Рго А1а А1а А1а РИе
10 <210> 73 <211> 10
- 65 027379
<212> <213> РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп инсулина Нолю зартепз
<400> 73
Ьеи А1а Ьеи Тгр С1у Рго Азр Рго А1а А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 74 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп инсулина Нолю зартепз
<400> 74
Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи Ьеи А1а Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 75 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Нолю зартепз
<400> 75
А1а Ьеи Тгр МеЬ Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 76 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Нолю зартепз
<400> 76
Низ Ьеи Уа1 С1и А1а Ьеи Туг Ьеи Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 77 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Нолю зартепз
<400> 77
- 66 027379
Зег Ьеи С1п Ьуз Агд С1у Не Уа1 С1и С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 78 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зардепз
<400> 78
Зег Ьеи 61п Рго Ьеи А1а Ьеи б1и С1у
1 5
<210> <211> <212> <213> 79 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зардепз
<400> 79
Зег Ьеи Туг С1п Ьеи С1и Азп Туг Суз
1 5
<210> <211> <212> <213> 80 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зардепз
<400> 80
Уа1 Суз С1у С1и Агд С1у РНе РНе Туг ТНг 15 10
<210> <211> <212> <213> 81 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зардепз
<400> 81
Тгр С1у Рго Азр Рго А1а А1а А1а 1 5 <210> 82 <211> 9
- 67 027379
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 82
РЬе Туг ТЬг Рго Ьуз ТЬг Агд Агд С1и 1 5
<210> <211> <212> <213> 83 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 83
С1у С1и Агд С1у РЬе РЬе Туг ТЬг
1 5
<210> <211> <212> <213> 84 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 84
С1и Агд С1у РЬе РЬе Туг ТЬг Рго Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 85 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 85
Ьеи Суз С1у Зег Низ Ьеи Уа1 С1и А1а Ьеи 15 10
<210> <211> <212> <213> 86 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 86
- 68 027379
Ьеи Уа1 Суз С1у С1и Агд С1у РЬе РЬе Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 87 10 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното заргепз
<400> 87
Ьеи Туг Ьеи УаЬ Суз С1у С1и Агд С1у РЬе 15 10
<210> <211> <212> <213> 88 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника островкового амилоидного полипептида Ното заргепз
<400> 88
РЬе Ьеи Ые Уа1 Ьеи Зег Уа1 А1а Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 89 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника островкового амилоидного полипептида Ното заргепз
<400> 89
Ьуз Ьеи С1п Уа1 РЬе Ьеи Ые Уа1 Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 90 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-б-фосфатазе Ното заргепз
<400> 90
РЬе Ьеи Тгр Зег Уа1 РЬе Меб Ьеи Ые 1 5
- 69 027379
<210> <211> <212> <213> 91 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-б-фосфатазе Ното заргепз
<400> 91
РНе Ьеи РЬе А1а Уа1 С1у РЬе Туг Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 92 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-б-фосфатазе Ното заргепз
<400> 92
Ьеи Азп Ые Азр Ьеи Ьеи Тгр Зег Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 93 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-б-фосфатазе Ното заргепз
<400> 93
Уа1 Ьеи РЬе С1у Ьеи С1у РЬе А1а Ые
1 5
<210> <211> <212> <213> 94 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-б-фосфатазе Ното заргепз
<400> 94
Азп Ьеи РНе Ьеи РНе Ьеи РНе А1а Уа1 1 5 <210> 95 <211> 9
- 70 027379
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното зартепз
<400> 95
Туг Ьеи Ьеи Ьеи Агд Уа1 Ьеи Азп Ые
1 5
<210> <211> <212> <213> 96 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<400> 96
А1а Ьеи С1п Ьуз А1а Ьуз С1п Азр Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 97 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<400> 97
Азр А1а Ьуз Азп Ьуз Ьеи С1и б1у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 98 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<400> 98
С1у А1а Зег С1у Уа1 С1у Зег б1у Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 99 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
- 71 027379 <400> 99
Ьуз А1а Ьуз С1п Азр Ьеи А1а Агд Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 100 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<400> 100
Ьуз Ьеи С1и С1у Ьеи С1и Азр А1а Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 101 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<400> 101
Азп МеЬ С1п Азр Ьеи Уа1 С1и Азр Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 102 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<400> 102
Агд Ьеи Ьеи Ьуз С1и Туг С1п б1и Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 103 9 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<400> 103
Тгр Туг С1п ТЬг Ьуз Туг С1и б1и Ьеи 1 5 <210> 104
- 72 027379 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз <400> 104
Ьеи Агд Агд Уа1 Ьеи Азр С1и Ьеи ТНг Ьеи А1а Агд ТНг Азр Ьеи С1и 15 10 15
МеЬ С1п Не С1и 20
<210> 105
<211> 9
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз
<400> 105
А1а Ьеи С1и С1и А1а Азп А1а Азр Ьеи 1 5
<210> 106
<211> 9
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз
<400> 106
А1а Азп А1а Азр Ьеи С1и Уа1 Ьуз Не 1 5
<210> 107
<211> 9
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното заргепз
<400> 107
А1а Агд ТНг Азр Ьеи С1и МеЬ С1п Не 1 5
- 73 027379
<210> 108
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<400> 108
А1а Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а
<210> 109
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<400> 109
Азр Уа1 Азп С1у Ьеи Агд Агд Уа1 Ьеи
<210> 110
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная п·
<220>
<223> Эпитоп кератина
(К17) (СК 17) (:
<400> 110
С1у Ьеи Агд Агд Уа1 Ьеи Азр С1и Ьеи <210> 111 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз <400> 111
Не Зег Зег Уа1 Ьеи А1а С1у А1а Зег Суз Рго А1а 15 10 <210> 112 <211> 9 <212> РКТ
- 74 027379 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> <400> Ьеи Азр 1 Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) 112 Ьуз Уа1 Агд . 5 (версии А1а Ьеи 2) С1и Ното зартепз С1и
<210> 113
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<400> 113
С1п Не С1и С1у Ьеи Ьуз С1и С1и Ьеи
1 5
<210> 114
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<400> 114
Агд А1а . Ьеи С1и С1и . А1а Азп . А1а Азр Ьеи С1и Уа1
1 5 10
<210> 115
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17)
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз <400> 115
Агд Ьеи А1а Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 1 5 <210> 116 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 75 027379 <223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз <400> 116
Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а
5
<210> 117
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<400> 117
Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а Ьеи С1и С1и А1а Азп А1а Азр Ьеи
С1и Уа1 Ьуз Не 20 <210> 118 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп маслина Ното зартепз <400> 118
С1у Ьеи С1и Ьуз Не С1и Ьуз С1п Ьеи 1 5 <210> 119 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп маслина Ното зартепз <400> 119
МеЬ С1у Азп Не Азр Зег 11е Азп Суз Ьуз 15 10 <210> 120 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп маслина Ното зартепз
- 76 027379 <400> 120
Туг Зег Ьеи Ьуз Ьеи Ые Ьуз Агд Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 121 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка МВР Ното зартепз
<400> 121
А1а Зег С1п Ьуз Агд Рго Зег б1п Агд Низ С1у Зег Ьуз Туг Ьеи А1а 15 10 15
ТЬг А1а Зег ТЬг 20
<210> <211> <212> <213> 122 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка МВР Ното зартепз
<400> 122
С1и Азп Рго Уа1 Уа1 Низ РЬе РЬе Ьуз Азп Ые Уа1 ТЬг Рго Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 123 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка МВР Ното зартепз
<400> 123
Уа1 Уа1 Низ РЬе РЬе Ьуз Азп Ые Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 124 19 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка МВР Ното зартепз
<400> 124
- 77 027379
- 78 027379 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Нолю зартепз <400> 128
РЬе Ьуз С1у Уа1 Азр А1а С1п б1у ТЬг Ьеи Зег Ьуз Не РЬе Ьуз Ьеи
С1у С1у Агд Азр 20 <210> 129 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Нолю зартепз <400> 129
Агд Рго С1у РЬе С1у Туг С1у б1у Агд А1а Зег Азр Туг Ьуз Зег А1а
Шз Ьуз С1у <210> 130 <211> 38 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Нолю зартепз <400> 130
А1а Зег С1п Ьуз Агд Рго Зег б1п Агд Шз С1у Зег Ьуз Туг Ьеи А1а
ТЬг А1а Зег ТЬг Меб Азр Шз А1а Агд Шз С1у РЬе Ьеи Рго Агд Шз 20 25 30
Агд Азр ТЬг С1у Не Ьеи 35 <210> 131 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 79 027379 <223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 131
Ьуз Туг Ьеи А1а ТНг А1а Зег ТНг МеЬ 1 5 <210> 132 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 132
С1у Ьеи Зег Ьеи Зег Агд РИе Зег Тгр С1у А1а С1и С1у С1п Агд Рго 15 10 15
С1у РНе С1у Туг 20 <210> 133 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Нотс ι зартепз
<400> 133
РНе С1у С1у Азр Агд С1у А1а Рго Ьуз Агд С1у Зег С1у Ьуз Азр Зег
1 5 10 15
Нтз Нтз Рго А1а Агд ТНг А1а Нтз Туг С1у Зег Ьеи Рго С1п Ьуз Зег
20 25 30
Нтз С1у Агд ТНг С1п Азр С1и Азп Рго Уа1 Уа1
35 40
<210> 134 <211> 40 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 134
С1у Ьеи Зег Ьеи Зег Агд РИе Зег Тгр С1у А1а С1и С1у С1п Агд Рго
1 5 10 15
С1у РНе С1у Туг С1у С1у Агд А1а Зег Азр Туг Ьуз Зег А1а Нтз Ьуз
- 80 027379
25 30
С1у РНе Ьуз С1у Уа1 Азр А1а С1п
<210> <211> <212> <213> 35 40 135 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка А, родственного МНС класса I Ното заргепз
<400> 135
А1а А1а А1а А1а А1а Не РНе Уа1 Не 1 5
<210> <211> <212> <213> 136 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп основного белка миелина Ното заргепз
<400> 136
Зег Ьеи Зег Агд РНе Зег Тгр С1у А1а
1 5
<210> <211> <212> <213> 137 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп основного белка миелина Ното заргепз
<400> 137
Азр Туг Ьуз Зег А1а Низ Ьуз С1у РНе 1 5
<210> <211> <212> <213> 138 19 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп основного белка миелина Ното заргепз
<400> 138
Зег Ьуз Не РНе Ьуз Ьеи С1у С1у Агд Азр Зег Агд Зег С1у Зег Рго 15 10 15
- 81 027379
Мер А1а Агд
<210> <211> <212> <213> 139 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп основного белка миелина Ното заргепз
<400> 139
ТЬг Рго Агд ТЬг Рго Рго Рго 61η
1 5
<210> <211> <212> <213> 140 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното заргепз
<400> 140
РЬе Ьеи Туг С1у А1а Ьеи Ьеи Ьеи А1а
1 5
<210> <211> <212> <213> 141 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното заргепз
<400> 141
Ьуз Ьеи Ые С1и ТЬг Туг РЬе Зег Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 142 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното заргепз
<400> 142
Ьеи МеЬ Тгр А1а Ьуз Ые С1у Рго Уа1
1 5
<210> <211> 143 9
- 82 02Ί3Ί9
<212> <213> РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното заргепз
<400> 143
Зег Ьеи Ьеи Ьеи С1и Ьеи С1и б1и Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 144 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното заргепз
<400> 144
Уа1 Ьеи РИе Зег Зег Азр РИе Агд Не
1 5
<210> <211> <212> <213> 145 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи миозина скелетных мышц, взрослого типа 2 (тяжелой цепи На миозина) (МуНС-На) Ното заргепз
<400> 145
С1и РИе С1п Ьуз МеИ Агд Агд Азр Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 146 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи миозина скелетных мышц, взрослого типа 2 (тяжелой цепи На миозина) (МуНС-На) Ното заргепз
<400> 146
Ьуз МеИ Агд Агд Азр Ьеи С1и б1и А1а
1 5
<210> <211> <212> <213> 147 12 РРТ Искусственная последовательность
- 83 027379
<220> <223> Эпитоп пероксиредоксина-2 изоформы а Ното зартепз
<400> 147
С1и Уа1 Ьуз Ьеи Зег Азр Туг Ьуз С1у Ьуз Туг Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 148 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
<400> 148
Низ Ьеи Суз С1у Зег Низ Ьеи Уа1 С1и А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 149 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
<400> 149
А1а Ьеи Тгр С1у Рго Азр Рго А1а А1а А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 150 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
<400> 150
Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 151 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
<400> 151
А1а Ьеи Тгр Меб Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи 15 10
- 84 027379
<210> <211> <212> <213> 152 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното заргепз
<400> 152
Тгр МеЕ Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 153 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното заргепз
<400> 153
Рго Ьеи А1а Ьеи С1и С1у Зег Ьеи С1п Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 154 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното заргепз
<400> 154
Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи Ьеи А1а Ьеи Тгр С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 155 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното заргепз
<400> 155
Ьеи Ьеи Рго Рго Ьеи Ьеи С1и Низ Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 156 9 РРТ Искусственная последовательность
- 85 027379
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<400> 156
Зег Ьеи А1а А1а С1у Уа1 Ьуз Ьеи Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 157 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<400> 157
Зег Ьеи Зег Рго Ьеи С1п А1а С1и Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 158 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<400> 158
А1а Ьеи ТНг А1а Уа1 А1а С1и С1и Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 159 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<400> 159
Зег Ьеи Туг Низ Уа1 Туг С1и Уа1 Азп Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 160 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор
- 86 027379 подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното заргепз <400> 160
ТНг Т1е А1а Азр РНе Тгр С1п Меб Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 161 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното заргепз
<400> 161
Уа1 11е Уа1 Меб Ьеи ТНг Рго Ьеи Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 162 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното заргепз
<400> 162
Меб Уа1 Тгр С1и Зег С1у Суз ТНг Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 163 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 3-аррестина Ното заргепз
<400> 163
РНе Ьеи С1у С1и Ьеи ТНг Зег Зег С1и Уа1 А1а ТНг С1и Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 164 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 3-аррестина Ното заргепз
<400> 164
РНе Меб Зег Азр Ьуз Рго Ьеи Низ Ьеи А1а Уа1 Зег Ьеи Азп Ьуз С1и
- 87 027379
11е Туг РНе Нтз 20 <210> 165 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз <400> 165
С1у С1и А1а С1и С1и С1у Ьуз Агд Азр Ьуз Азп Азр Уа1 Азр С1и <210> 166 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз <400> 166
С1у С1и Рго 11е Рго Уа1 ТНг Уа1 ТНг Уа1 ТНг Азп Азп ТНг С1и Ьуз
ТНг Уа1 Ьуз Ьуз 20 <210> 167 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз <400> 167
Нтз Рго С1п Рго С1и Азр Рго А1а Ьуз С1и Зег Туг С1п Азр А1а Азп
Ьеи Уа1 РНе С1и 20 <210> 168 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 88 027379 <223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз <400> 168
11е Ьуз А1а РНе Уа1 С1и С1п Уа1 А1а Азп Уа1 Уа1 Ьеи Туг Зег Зег
Азр Туг Туг Уа1 20 <210> 169 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз <400> 169
Ьуз Зег Зег Уа1 Агд Ьеи Ьеи Не Агд Ьуз Уа1 С1п Нтз А1а Рго Ьеи
С1и МеН С1у Рго 20 <210> 170 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз <400> 170
С1п Рго Агд А1а С1и А1а А1а Тгр С1п РНе РНе МеН Зег Азр Ьуз Рго
Ьеи Нтз Ьеи А1а 20 <210> 171 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз <400> 171
Зег Туг С1п Азр А1а Азп Ьеи Уа1 РНе С1и С1и РНе А1а Агд Нтз Азп
Ьеи Ьуз Азр А1а
- 89 027379
- 90 027379 <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз <400> 175
Уа1 Зег Ьеи Азп Ьуз С1и Ые Туг РНе Нтз С1у С1и Рго Ые Рго Уа1
ТНг Уа1 ТНг Уа1 20 <210> 176 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз <400> 176
Уа1 Туг Уа1 ТНг Ьеи ТНг Суз А1а РНе Агд Туг С1у С1п С1и Азр Ые
Азр Уа1 Ые С1у 20 <210> 177 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз <400> 177
Туг С1у С1п С1и Азр Ые Азр Уа1 Ые С1у Ьеи ТНг РНе Агд Агд Азр
Ьеи Туг РНе Зег 20 <210> 178 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ЗЗА белка 33-56 Ното зартепз <400> 17ί
Туг ТНг Суз Рго Ьеи Суз Агд А1а Рго Уа1 15 10
- 91 027379 <210> 179 <211> 8 <212> ΡΡΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зартепз <400> 179
С1и Рго Ьеи А1а Агд Ьеи С1и Ьеи
5 <210> 180 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зартепз <400> 180
С1и Рго Ьеи А1а Агд Ьеи С1и Ьеи РНе Уа1 Уа1 Ьеи ТНг Агд Ьеи Ьеи
С1п А1а РНе ТНг 20 <210> 181 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зартепз <400> 181
Не Ьуз Азр Азр Азп Ьеи МеН Рго А1а Туг Туг Ьуз Суз Не С1п С1и
Уа1 Ьеи Ьуз ТНг 20 <210> 182 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зартепз <400> 182
11е Агд Азр Зег МеН С1и Рго Уа1 Уа1 С1и С1п Ьеи ТНг С1п С1и РНе
- 92 027379
Суз С1и Агд МеЬ
<210> <211> <212> <213> 20 183 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп V бета цепи 13.1 Т-клеточного рецептора Ното заргепз
<400> 183
Ьеи С1у Агд А1а С1у Ьеи ТНг Туг 1 5
<210> <211> <212> <213> 184 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп трансальдолазы 1 Ното заргепз
<400> 184
Ьеи Ьеи РНе Зег РНе А1а С1п А1а Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 185 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника рецептора 1 вазоактивного интестинального полипептида Ното заргепз
<400> 185
Агд Агд Ьуз Тгр Агд Агд Тгр Низ Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 186 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника рецептора 1 вазоактивного интестинального полипептида Ното заргепз
<400> 186
Агд Агд Ьуз Тгр Агд Агд Тгр Низ Ьеи 1 5
- 93 027379 <210> 187 <211> 20 <212> ΡΡΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасЫз Ьуродаеа <400> 187
А1а Ыз А1а Зег А1а Агд С1п С1п Тгр С1и Ьеи С1п С1у Азр Агд Агд
Суз С1п Зег С1п 20 <210> 188 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасЫз Ьуродаеа <400> 188
А1а Ьуз Ьеи ТЫ Т1е Ьеи Уа1 А1а Ьеи А1а Ьеи РЬе Ьеи Ьеи А1а А1а
Ыз А1а Зег А1а 20 <210> 189 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасЫз Ьуродаеа <400> 189
А1а Ьеи С1п С1п Не Меб С1и Азп С1п Зег Азр Агд Ьеи С1п С1у Агд 15 10 15
С1п С1п С1и <210> 190 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасЫз Ьуродаеа <400> 190
- 94 027379
А1а Азп Ьеи Агд Рго Суз С1и С1п Низ Ьеи МеЬ С1п Ьуз Ые С1п Агд 15 10 15
Азр С1и Азр Зег 20 <210> 191 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасЫз Ьуродаеа <400> 191
Суз Азп С1и Ьеи Азп С1и РЬе С1и Азп Азп С1п Агд Суз МеЬ Суз С1и
А1а Ьеи С1п С1п 20 <210> 192 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-гидрокситриптаминового рецептора 2С (5-НТ-2С) (серотонинового рецептора 2С) (5-НТ2С) (5-НТР2С) (5НТ-1С) Ното заргепз <400> 192
Рго Агд С1у ТЬг МеЬ С1п А1а Ые Азп Азп С1и Агд Ьуз А1а Зег Ьуз 15 10 15 <210> 193 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз <400> 193
Азр С1п С1у ТЬг Суз Ьеи Ьеи Ьеи ТЬг С1и Уа1 А1а <210> 194 <211> 14 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 95 027379 <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз баигиз <400> 194
С1и Ьеи С1и Ьуз Туг С1п С1п Ьеи Азп Зег С1и Агд С1у Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 195 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз баигиз
<400> 195
С1у С1и Агд Ые ТЬг Ьуз Меб ТЬг С1и С1у Ьеи А1а Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 196 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз баигиз
<400> 196
Рго С1у С1и Тгр Агд Ые Ые Туг А1а А1а А1а Азр Азп Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 197 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз баигиз
<400> 197
Агд Ые С1и Суз Ые Азп Азр Суз
1 5
<210> <211> <212> <213> 198 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз баигиз
<400> 198
Уа1 А1а Ьуз Агд С1п С1и С1у Туг Уа1 Туг Уа1 Ьеи 15 10
- 96 027379
<210> <211> <212> <213> 199 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 199
Уа1 Зег С1и Азп МеЬ Ьеи Уа1 ТЬг Туг Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 200 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 200
Азр С1п С1у ТЬг Суз Ьеи Ьеи Ьеи ТЬг С1и Уа1 А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 201 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 201
С1и Ьеи С1и Ьуз Туг С1п С1п Ьеи Азп Зег С1и Агд С1у Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 202 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<400> 202
С1и Ьеи С1и Ьуз Туг С1п С1п Ьеи Азп Зег С1и Агд С1у Уа1 Рго Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 203 13 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 97 027379 <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз <400> 203
С1у С1и Агд Не ТЬг Ьуз МеЬ ТЬг С1и С1у Ьеи А1а Ьуз <210> 204 <211> 14 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз <400> 204
Рго С1у С1и Тгр Агд Т1е Т1е Туг А1а А1а А1а Азр Азп Ьуз <210> 205 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз <400> 205
Агд 11е С1и Суз 11е Азп Азр Суз 1 5 <210> 206 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз <400> 206
Уа1 А1а Ьуз Агд С1п С1и С1у Туг Уа1 Туг Уа1 Ьеи <210> 207 <211>
<212>
РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз <400> 207
Уа1 Зег С1и Азп МеЬ Ьеи Уа1 ТЬг Туг Уа1 15 10
- 98 027379
<210> <211> <212> <213> 208 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу ί 2 СгурЕотеЫа )ароп1са
<400> 208
Азр Не РЬе А1а Зег Ьуз Азп РЬе Шз Ьеи С1п Ьуз Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 209 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу ί 2 СгурЕотеЫа )ароп1са
<400> 209
С1у Ые Ые А1а А1а Туг С1п Азп Рго А1а Зег Тгр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 210 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу ί 2 СгурЕотеЫа )ароп1са
<400> 210
Ьуз Ьеи ТЬг Зег С1у Ьуз Ые А1а Зег Суз Ьеи Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 211 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу ί 2 СгурЕотеЫа )ароп1са
<400> 211
С1п РЬе А1а Ьуз Ьеи ТЬг С1у РЬе ТЬг Ьеи МеЕ С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 212 8 РРТ Искусственная последовательность
<220>
- 99 027379 <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £игги_да£из <400> 212
11е Азп 61п 61п Ьеи Азп Рго Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 213 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £ит1да£из
<400> 213
Ые Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 214 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £ит1да£из
<400> 214
Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 215 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £ит1да£из
<400> 215
Ые Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 216 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £ит1да£из
<400> 216
Ые Азп 61п 61п Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр 61и Азр Ьуз 15 10 15
- 100 027379
<210> <211> <212> <213> 217 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ЬитгдаНиз
<400> 217
Ьеи Азп Рго Ьуз ТНг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 218 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £игги_да£из
<400> 218
ТНг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 219 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз £игги_да£из
<400> 219
Ьеи Азп Рго Ьуз ТНг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 220 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Мад Ьегта£орНадоШез £аггпае
<400> 220
Рго Агд Ьеи Зег Тгр Низ С1п Туг ТНг Ьуз Агд Азр Зег Агд С1и 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 221 15 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 101 027379 <223> Эпитоп аллергена Мад ЬегтаНорИадогбез Наггпае <400> 221
ТНг Уа1 Азр Ьеи Не Зег Рго Уа1 ТНг Ьуз Агд А1а Зег Ьеи Ьуз <210> 222 <211> 18 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Наигиз <400> 222
А1а Тгр Туг Туг Уа1 Рго Ьеи б1у ТНг С1п Туг ТНг Азр А1а Рго Зег 15 10 15
РНе Зег <210> 223 <211> 18 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Наигиз <400> 223
Азр А1а Туг Рго Зег С1у А1а Тгр Туг Туг Уа1 Рго Ьеи С1у ТНг С1п 15 10 15
Туг ТНг <210> 224 <211> 18 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Наигиз <400> 224
Азр 11е С1у Зег С1и Зег ТНг б1и Азр С1п А1а МеН С1и Азр Не Ьуз 15 10 15
С1п МеН <210> 225
- 102 027379 <211> 6 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Ьаигиз <400> 225
С1и Азр 11е Ьуз С1п МеЬ
5 <210> 226 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Ьаигиз <400> 226
С1и Рго МеЬ 11е С1у Уа1 Азп С1п С1и Ьеи А1а Туг
10 <210> 227 <211> 18 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Ьаигиз <400> 227
С1и Рго МеЬ 11е С1у Уа1 Азп С1п С1и Ьеи А1а Туг РЬе Туг Рго С1и 15 10 15
Ьеи РЬе <210> 228 <211> 17 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ага Ь 2.01 АгасЫз Ьуродаеа <400> 228
С1и Ьеи Азп С1и РЬе С1и Азп Азп С1п Агд Суз МеЬ Суз С1и А1а Ьеи 15 10 15
С1п
- 103 <210> 229 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ага И 2.01 АгасЫз Ьуродаеа <400> 229
Зег С1п Ьеи С1и Агд А1а Азп Ьеи Агд Рго Суз С1и С1п Низ Ьеи Меб <210> 230 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Сгу ί 1 Сгурботегга ί3ροηίθ3 <400> 230
С1у А1а ТЬг Агд Азр Агд Рго Ьеи Тгр Т1е Т1е РЬе Зег С1у Азп <210> 231 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Сгу ί 1 Сгурботегга ί3ροηίθ3 <400> 231
11е РЬе Зег С1у Азп Меб Азп 11е Ьуз Ьеи Ьуз Меб Рго Меб Туг Т1е
А1а С1у Туг Ьуз 20 <210> 232 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Сгу ί 1 Сгурботегга ί3ροηίθ3 <400> 232
Ьуз Меб Рго Меб Туг 11е А1а С1у Туг Ьуз ТЬг РЬе Азр С1у Агд С1у 15 10 15
А1а С1п Уа1 Туг 20
- 104 027379
<210> <211> <212> <213> 233 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сгу ί 1 СгурЬотегта )ароптса
<400> 233
Ьеи С1у Нтз Азр Азр А1а Туг Зег Азр Азр Ьуз Зег МеЬ Ьуз Уа1 ТНг 15 10 15
Уа1 А1а РНе Азп 20
<210> <211> <212> <213> 234 19 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сгу ί 1 СгурЬотегта )ароптса
<400> 234
Зег С1у Ьуз Туг С1и С1у С1у Азп 11е Туг ТНг Ьуз Ьуз С1и А1а РНе 15 10 15
Азп Уа1 С1и
<210> <211> <212> <213> 235 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосЫтоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосИготе с ертЬоре
<400> 235
С1и Азп Рго Ьуз Ьуз Туг Т1е Рго С1у ТНг Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 236 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосЫтоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосНготе с ертЬоре
<400> 236
61у Ьеи РНе 61у Агд Ьуз ТНг С1у Зег Уа1 А1а 15 10
- 105 027379
<210> <211> <212> <213> 237 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосН1тоЬо1из 1ипаНиз СуНосНготе с ертНоре
<400> 237
Ьуз Не С1у Рго С1и Ьеи Нтз С1у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 238 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосН1тоЬо1из 1ипаНиз СуНосНготе с ертНоре
<400> 238
Ьеи Ьуз А1а С1у С1и С1у Азп Ьуз Не С1у Рго С1и 15 10
<210> <211> <212> <213> 239 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосН1тоЬо1из 1ипаНиз СуНосНготе с ертНоре
<400> 239
Ьеи Ьуз Ьуз Рго Ьуз Азр Агд Азп Азр Ьеи Не 15 10
<210> <211> <212> <213> 240 18 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ьег £ 2 ЬегтаНорНадотЛез Нагтпае
<400> 240
С1у Ьеи С1и Не Азр Уа1 Рго С1у Не Азр ТНг Азп А1а Суз Нтз РНе 15 10 15
Уа1 Ьуз <210> 241
- 106 027379 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Рег £ 2 ПегтаборЬадогбез £аг1пае <400> 241
Рго С1у Не Азр ТЬг Азп А1а Суз Шз РЬе Уа1 Ьуз Суз Рго Ьеи Уа1 15 10 15
Ьуз С1у С1п С1п 20 <210> 242 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Рег р 1Регта£орЬадо1с1ез рЬегопуззгпиз <400> 242
Агд РЬе С1у 11е Зег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп А1а Азп 15 10 15
Ьуз Не Агд <210> 243 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Пег р ЮегтаЬорЬадоШез рЬегопуззгпиз <400> 243
А1а Уа1 Азп Т1е Уа1 С1у Туг Зег Азп А1а С1п С1у Уа1 Азр Туг <210> 244 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина С££ 3-1 СЫгопотиз £Ьитт1 <400> 244
РЬе А1а С1у Ьуз Азр Ьеи С1и Зег Не Ьуз С1у ТЬг А1а Рго РЬе С1и 15 10 15
- 107 027379
ТЬг Ыз А1а Азп 20 <210> 245 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СЬЬ 3-1 СЫгопотиз ЬЬиттг <400> 245
С1у ТЬг А1а Рго РЬе С1и ТЬг Шз А1а Азп Агд <210> 246 <211> 21 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СЬЬ 3-1 СЫгопотиз ЬЬиттг <400> 246
Ьуз С1у ТЬг А1а Рго РЬе С1и ТЬг Ыз А1а Азп Агд Т1е Уа1 С1у РЬе
РЬе Зег Ьуз Ые Ые 20 <210> 247 <211> 21 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-Ы1 СЫгопотиз ЬЬиттг ЬЬиттг <400> 247
А1а Ыз ТЬг Азр РЬе А1а С1у А1а С1и А1а А1а Тгр С1у А1а ТЬг Ьеи
Азр ТЬг РЬе РЬе С1у 20 <210> 248 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-ЫТ СЫгопотиз ЬЬиттг ЬЬиттг <400> 248
- 108 027379
РБе А1а С1у Ьуз Азр Ьеи С1и Зег Не Ьуз С1у ТБг А1а Рго РБе С1и 15 10 15
11е Ыз А1а Азп 20 <210> 249 <211> 21 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз бБитти бБитти <400> 249
Уа1 Азп ТЫ РБе Уа1 А1а Зег Ыз Ьуз Рго Агд С1у Уа1 ТЫ Ыз Азр
С1п Ьеи Азп Азп РБе 20 <210> 250 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз бНиггш. б Битти <400> 250
А1а Азр Рго Зег 11е Меб А1а Ьуз 1 5 <210> 251 <211> 21 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз бБитти б Битти <400> 251
А1а Азр Рго Зег 11е Меб А1а Ьуз РБе ТБг С1п РБе А1а С1у Ьуз Азр
Ьеи С1и Зег Не Ьуз 20 <210> 252 <211> 5
- 109 027379
<212> <213> РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-Ш СЫгопотиз Ытитт! Ытитт!
<400> 252
А1а С1и А1а А1а Тгр
1 5
<210> <211> <212> <213> 253 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-Ш СЫгопотиз Ниггш. 1Ьитт1
<400> 253
А1а С1и А1а А1а Тгр С1у А1а ТЬг Ьеи Азр ТЬг РЬе РЬе С1у МеЕ Не 15 10 15
РЬе Зег Ьуз МеЬ
<210> <211> <212> <213> 20 254 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-Ш СЫгопотиз Ытитт! Ытитт!
<400> 254
А1а С1у РЬе Уа1 Зег Туг МеЬ Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 255 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника богатого глицином структурного белка 1.8 клеточной стенки РЬазео1из чи1даг1з
<400> 255
С1у С1у Туг С1у Азр С1у С1у А1а Шз С1у С1у С1у Туг С1у С1у 15 10 15 <210> 256
- 110 027379
<211> <212> <213> 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЬ1 р 5 РЫеит ргабепзе
<400> 256
А1а ТЬг Рго С1и А1а Ьуз Туг Азр А1а Туг Уа1 А1а ТЬг Ьеи Зег
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 257 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЬ1 р 5 РЫеит ргабепзе
<400> 257
РЬе ТЬг Уа1 РЬе С1и А1а А1а РЬе Азп Азп А1а Т1е Ьуз А1а С1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 258 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЬ1 р 5 РЫеит ргабепзе
<400> 258
Ьуз Туг Азр А1а Туг Уа1 А1а ТЬг Ьеи Зег С1и А1а Ьеи Агд Ые 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 259 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЬ1 р 5 РЫеит ргабепзе
<400> 259
Рго А1а Азп Азр Ьуз РЬе ТЬг Уа1 РЬе С1и А1а А1а РЬе Азп Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 260 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РЬ1 р 5 РЫеит ргабепзе
- 111 027379 <400> 260
Рго Ьуз С1у С1у А1а С1и Зег Зег Зег Ьуз А1а А1а Ьеи ТНг Зег 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 261 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка ΚΙΑΑ1224 Ното заргепз
<400> 261
Азр Ьеи С1и Зег Туг Ьеи С1п Ьеи Азп Суз С1и Агд С1у ТНг Тгр Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 262 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ьер Ь 2 Ьер1бод1урЬиз безЬгисбог
<400> 262
Ьуз С1у С1и А1а Ьеи Азр РНе Азп Туг С1у МеЬ ТНг Не Рго А1а 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 263 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из аце11апа
<400> 263
А1а С1у Ьеи Рго С1у Ьуз Суз С1у Уа1 Азп Не Рго 15 10
<210> <211> <212> <213> 264 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из аце11апа
<400> 264
А1а Ьуз С1у Не А1а С1у Ьеи Азп Рго Азп Ьеи А1а 15 10
- 112 027379
<210> <211> <212> <213> 265 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из аиеПапа
<400> 265
Суз С1у Уа1 Азп 11е Рго Туг Ьуз Не Зег Рго Зег 15 10
<210> <211> <212> <213> 266 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из аиеПапа
<400> 266
Суз Ьуз С1у Уа1 Агд А1а Уа1 Азп Азр А1а Зег Агд 15 10
<210> <211> <212> <213> 267 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из аиеПапа
<400> 267
Суз Уа1 Ьеи Туг Ьеи Ьуз Азп С1у С1у Уа1 Ьеи Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 268 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп липокалина 1 (преальбумина слезы) Ното заргепз
<400> 268
Ьуз Рго Уа1 Агд С1у Уа1 Ьуз Ьеи Уа1 С1у Агд Азр Рго Ьуз Азп Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> 269 15 РРТ
- 113 027379
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп МадЗ ЬегтаЕорЕадоибез Еагипае
<400> 269
С1и РЕе Азп ТЕг С1и РЕе ТЕг Ые Низ А1а Азр Ьуз Азп Азп Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 270 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп МадЗ ЬегтаЕорЕадоибез Еагипае
<400> 270
РЕе ТЕг Ые Низ А1а Азр Ьуз Азп Азп Ьеи Ьуз МеЕ Низ МеЕ Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 271 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп МадЗ ЬегтаЕорЕадоибез Еагипае
<400> 271
Ьуз МеЕ Низ МеЕ Азр РЕе Рго Азп Уа1 РЕе С1п А1а Азр Ьеи ТЕг
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 272 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Ари д 1 Ариит дгауео1епз
<400> 272
А1а Ьеи РЕе Ьуз А1а Ьеи С1и А1а Туг Ьеи Ые А1а Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 273 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Ари д 1 Ариит дгауео1епз
<400> 273
- 114 027379
Азр А1а Уа1 Уа1 Рго С1и С1и Азп Ые Ьуз Туг А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 274 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Арт д 1 Артит дгауео1епз
<400> 274
Азр Ые Ьеи Ьеи С1у РЬе Ые С1и Зег Ые С1и Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 275 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Арт д 1 Артит дгауео1епз
<400> 275
С1у С1у Зег Ые Суз Ьуз ТЬг ТЬг А1а Ые РЬе Нтз 15 10
<210> <211> <212> <213> 276 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Арт д 1 Артит дгауео1епз
<400> 276
С1у Уа1 С1п ТНг Нтз Уа1 Ьеи С1и Ьеи ТНг Зег Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 277 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Азр £ 2 АзрегдШиз £иттда£из
<400> 277
РНе С1у Азп Агд Рго ТНг Ме£ С1и А1а Уа1 С1у А1а Туг Азр Уа1 15 10 15 <210> 278 <211> 15
- 115 027379 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Азр £ 2 АзрегдШиз £игги_да£из <400> 278
Ме£ С1и А1а Уа1 С1у А1а Туг Азр Уа1 Т1е Уа1 Азп С1у Азр Ьуз
1 5 10
<210> 279
<211> 16
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сапгз 1ириз НатШаШ главного аллергена Сап £ 1
<400> 279
А1а Ьеи С1и Азр РНе Агд С1и РНе Зег Агд А1а Ьуз С1у Ьеи Азп С1п
1 5 10
<210> 280
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сапгз 1ириз НатШаШ главного аллергена Сап £ 1
<400> 280
Азр С1п С1и Уа1 Рго С1и Ьуз Рго Азр Зег Уа1 ТНг Рго МеН 11е Ьеи 15 10 15 <210> 281 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из ачеПапа <400> 281
А1а С1у Ьуз С1и Ьуз А1а А1а С1у Ьеи РНе Ьуз А1а
10 <210> 282 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 116 027379 <223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из ауеПапа <400> 282
А1а С1у Ьеи РНе Ьуз А1а Уа1 С1и А1а Туг Ьеи Ьеи
10
<210> <211> <212> <213> 283 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из ауеПапа
<400> 283
А1а Рго С1п Низ РНе ТНг Зег А1а С1и Азп Ьеи С1и 15 10
<210> <211> <212> <213> 284 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из ауеПапа
<400> 284
А1а Агд Ьеи РНе Ьуз Зег РНе Уа1 Ьеи Азр А1а Азр 15 10
<210> <211> <212> <213> 285 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из ауеПапа
<400> 285
С1и 11е Азр Низ А1а Азп РНе Ьуз Туг Суз Туг Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 286 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Ьаи с 1 Ьаисиз сагоНа
<400> 286
А1а Ьеи РНе Ьуз А1а Не С1и А1а Туг Ьеи Не А1а Азп 15 10
- 117 027379
<210> <211> <212> <213> 287 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еди с 1 Едииз саЬа11из
<400> 287
Азр С1у Туг Азп Уа1 РЬе Агд 11е Зег С1и РЬе С1и Азп Азр С1и Шз 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 288 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еди с 1 Едииз саЬа11из
<400> 288
Азр Ьуз Азр Агд Рго РЬе С1п Ьеи РЬе С1и РЬе Туг А1а Агд С1и Рго 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 289 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еди с 1 Едииз саЬа11из
<400> 289
Азр Ьеи ТЬг Ьуз 11е Азр Агд Суз РЬе 61п Ьеи Агд 61у Азп 61у Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 290 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еди с 1 Едииз саЬа11из
<400> 290
Азр Агд Рго РЬе С1п Ьеи РЬе С1и РЬе Туг А1а Агд С1и Рго Азр Уа1 15 10 15 <210> 291 <211> 16
- 118 027379 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Ери с 1 Едииз саЬа11из <400> 291
Азр Уа1 Зег Рго С1и 11е Ьуз С1и С1и РЬе Уа1 Ьуз Ые Уа1 С1п Ьуз <210> 292 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена I ЕеЫз сабиз <400> 292
С1и Азп А1а Агд Ые Ьеи Ьуз Азп Суз Уа1 Азр А1а Ьуз Меб ТЬг С1и
С1и <210> 293 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена I ЕеЫз сабиз <400> 293
Агд Азр Уа1 Азр Ьеи РЬе Ьеи ТЬг С1у ТЬг Рго Азр С1и Туг Уа1 С1и
С1п <210> 294 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена I ЕеЫз сабиз <400> 294
ТЬг С1у ТЬг Рго Азр С1и Туг Уа1 С1и С1п Уа1 А1а С1п Туг Ьуз А1а 15 10 15
- 119 027379
Ьеи <210> 295 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеИз саНиз <400> 295
Азр Уа1 Азр Ьеи РНе Ьеи ТНг С1у ТНг Рго Азр С1и Туг Уа1 С1и С1п 15 10 15
Уа1 <210> 296 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеИз саНиз <400> 296
С1и Не Суз Рго А1а Уа1 Ьуз Агд Азр Уа1 Азр Ьеи РНе Ьеи ТНг С1у
ТНг <210> 297 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеИз саНиз <400> 297
С1и С1п Уа1 А1а С1п Туг Ьуз А1а Ьеи Рго Уа1 Уа1 Ьеи С1и Азп А1а 15 10 15 <210> 298 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 120 027379 <223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеПз сабиз <400> 298
Ьуз А1а Ьеи Рго Уа1 Уа1 Ьеи С1и Азп А1а Агд Ые Ьеи Ьуз Азп Суз
Уа1 <210> 299 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеЫз сабиз <400> 299
Ьеи РЬе Ьеи ТЬг С1у ТЬг Рго Азр С1и Туг Уа1 С1и С1п Уа1 А1а С1п
Туг <210> 300 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеЫз сабиз <400> 300
Ьуз С1и Азп А1а Ьеи Зег Ьеи Ьеи Азр Ьуз Ые Туг ТЬг Зег Рго Ьеи <210> 301 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеЫз сабиз <400> 301
Ьуз Меб ТЬг С1и С1и Азр Ьуз С1и Азп А1а Ьеи Зег Ьеи Ьеи Азр Ьуз
<210> 302
<211> 15
<212> РРТ
- 121 027379 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Ма1 ά 1 Ма1из х ЭотезЫса <400> 302
С1у Ьеи РЬе Ьуз Ьеи Ые С1и Зег Туг Ьеи Ьуз Азр Низ Рго Азр <210> 303 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Рги ау 1 Ргипиз ацгит <400> 303
Азп Ьеи РЬе Ьуз Ьеи Ые С1и ТЬг Туг Ьеи Ьуз С1у Низ Рго Азр <210> 304 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηβν Ь 5 Нецеа ЬгазШепзгз <400> 304
А1а А1а Рго А1а С1и С1у С1и Ьуз Рго А1а С1и С1и С1и Ьуз Рго Ые
ТЬг С1и А1а А1а 20 <210> 305 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηβν Ь 5 Нецеа ЬгазШепзгз <400> 305
А1а 61и 61и 61и Ьуз Рго Ые ТЬг 61и А1а А1а 61и ТЬг А1а ТЬг ТЬг
С1и Уа1 Рго Уа1 20 <210> 306 <211> 20
- 122 027379 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηβν Ь 5 Нецеа ЬгазШепзгз <400> 306
А1а Рго А1а С1и Рго С1и А1а Рго А1а Рго С1и ТЬг С1и Ьуз А1а С1и
С1и Уа1 С1и Ьуз 20 <210> 307 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηβν Ь 5 Нецеа ЬгазШепзгз <400> 307
А1а Рго С1и А1а Азр С1п ТЬг ТЬг Рго С1и С1и Ьуз Рго А1а С1и Рго
С1и Рго Уа1 А1а 20 <210> 308 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηβν Ь 5 Нецеа ЬгазШепзгз <400> 308
А1а Зег С1и С1п С1и ТЬг А1а Азр А1а ТЬг Рго С1и Ьуз С1и С1и Рго
ТЬг А1а А1а Рго 20 <210> 309 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Ьег ρ 1 фекалий клеща ЬегтаЬорЬадоШез рЬегопуззгпиз <400> 309
- 123 027379
Туг А1а Туг Уа1 А1а Агд С1и С1п Зег Суз Агд 15 10 <210> 310 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Бег ρ 1 фекалий клеща БегтаЬорЬадоЫез рЬегопуззгпиз <400> 310
А1а Ьеи А1а С1п ТЬг НЬз ТЬг А1а 11е А1а Уа1 11е 11е С1у 11е Ьуз 15 10 15
Азр Ьеи Азр <210> 311 <211> 35 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 311
С1и Азр 11е Рго С1п Рго Рго Уа1 Зег С1п РЬе Низ 11е С1п С1у С1п
Уа1 Туг Суз Азр ТЬг Суз Агд А1а С1у РЬе 11е ТЬг С1и Ьеи Зег С1и 20 25 30
РЬе Не Рго 35 <210> 312 <211> 31 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 312
С1у А1а Зег Ьеи Агд Ьеи С1п Суз Ьуз Азр Ьуз С1и Азп С1у Азр Уа1
ТЬг РЬе ТЬг С1и Уа1 С1у Туг ТЬг Агд А1а С1и С1у Ьеи Туг Зег 20 25 30
- 124 <210> 313 <211> 34 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы 01еа еигораеа <400> 313
С1у ТЬг ТЬг Агд ТЬг Уа1 Азп Рго Ьеи С1у РЬе РЬе Ьуз Ьуз С1и А1а
Ьеи Рго Ьуз Суз А1а С1п Уа1 Туг Азп Ьуз Ьеи С1у МеЬ Туг Рго Рго 20 25 30
Азп МеЬ <210> 314 <211> 53 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 314
Ьеи Уа1 С1и Агд Азр Шз Ьуз Азп С1и РЬе Суз С1и Не ТЬг Ьеи Не
Зег Зег С1у Агд Ьуз Азр Суз Азп С1и Не Рго ТЬг С1и С1у Тгр А1а 20 25 30
Ьуз Рго Зег Ьеи Ьуз РЬе Ьуз Ьеи Азп ТЬг Уа1 Азп С1у ТЬг ТЬг Агд 35 40 45
ТЬг Уа1 Азп Рго Ьеи 50 <210> 315 <211> 33 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 315
МеЬ Ьеи Уа1 С1и Агд Азр Шз Ьуз Азп С1и РЬе Суз С1и Не ТЬг Ьеи
11е Зег Зег С1у Агд Ьуз Азр Суз Азп С1и Не Рго ТЬг С1и С1у Тгр
- 125
А1а <210> 316 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬетгзга уи1даг1з <400> 316
А1а С1у С1у Зег Рго Зег Рго Рго А1а Азр С1у С1у <210> 317 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬетгзга уи1даг1з <400> 317
А1а С1у Зег Ьуз Ьеи Суз С1и Ьуз ТЬг Зег Ьуз ТЬг <210> 318 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬетгзга уи1даг1з <400> 318
Суз Азр Ьуз Ьуз Суз Не С1и Тгр С1и Ьуз А1а С1п <210> 319 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬетгзга уи1даг1з <400> 319
Азр С1у С1у Зег Рго Рго Рго Рго А1а Азр С1у С1у 15 10
- 126 027379 <210> 320 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Агб ν 1 пыльцы Агбетгзга ци1даг1з <400> 320
С1и Ьуз ТБг Зег Ьуз ТБг Туг Зег С1у Ьуз Суз Азр <210> 321 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Веб ν 1-А пыльцы Веби1а репс1и1а <400> 321
А1а А1а Агд Ьеи РБе Ьуз А1а РБе Не Ьеи Азр С1у <210> 322 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Веб ν 1-А пыльцы Веби1а репс1и1а <400> 322
А1а А1а Агд Ьеи РБе Ьуз А1а РБе Не Ьеи Азр С1у Азр Азп Ьеи <210> 323 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Веб ν 1-А пыльцы Веби1а репс1и1а <400> 323
А1а С1и С1п Уа1 Ьуз А1а Зег Ьуз С1и Меб С1у С1и <210> 324 <211> 21 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 127 027379
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЕ ν 1-А пыльцы ВеЕи1а репс1и1а
<400> 324
А1а РЕе 11е Ьеи Азр С1у Азр Азп Ьеи РЕе Рго Ьуз Уа1 А1а Рго С1п 15 10 15
А1а 11е Зег Зег Уа1 20
<210> <211> <212> <213> 325 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЕ ν 1-А пыльцы ВеЕи1а репс1и1а
<400> 325
А1а 11е Зег Зег Уа1 С1и Азп 11е С1и С1у Азп С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 326 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЕ ν 1-А пыльцы ВеЕи1а репс1и1а
<400> 326
С1и ТЕг Ьеи Ьеи Агд А1а Уа1 б1и Зег Туг Ьеи Ьеи А1а Низ Зег
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 327 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЕ ν 1-Γ/Ι пыльцы ВеЕи1а репс1и1а
<400> 327
С1у С1и ТЕг Ьеи Ьеи Агд А1а Уа1 С1и Зег Туг Ьеи Ьеи А1а Низ Зег
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 328 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЕа о 1 пыльцы
- 128 027379
СЬатаесураггз оЬЕиза <400> 328
А1а Азп Азп Азп Туг Азр Рго Тгр Зег 11е Туг А1а 11е С1у С1у Зег 15 10 15
Зег Азп Рго ТЫ 20
<210> 329
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы
СЬатаесураЫз оЬЕиза
<400> 329
А1а Зег ТЫ 61у Уа1 ТЫ 11е Зег Азп Азп ΗΪ8 Р1ае РЬе Азп Ыз Ыз
1 5 10 15
Ьуз Уа1 МеЕ Ьеи 20
<210> 330
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы СЬатаесураЫз оЫиза <400> 330
Суз А1а Азп Тгр Уа1 Тгр Агд Зег ТЫ С1п Азр Зег РЬе Азп Азп С1у 15 10 15
А1а Туг РЬе Уа1 20 <210> 331 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы СЬатаесураЫз оЫиза <400> 331
Азр А1а Не ТЫ МеЕ Агд Азп Уа1 ТЫ Азр Уа1 Тгр 11е Азр Ыз Азп 15 10 15
- 129 027379
Зег Ьеи Зег Азр 20 <210> 332 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы СЬатаесураггз оЫсиза <400> 332
Азр А1а Азп Тгр Азр С1п Азп Агд МеЬ Ьуз Ьеи А1а Азр Суз А1а Уа1 15 10 15
С1у РЬе С1у Зег 20 <210> 333 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы Супойоп с1ас£у1оп <400> 333
А1а 11е С1у Азр Ьуз Рго С1у Рго Азп Ые ТЬг А1а ТЬг Туг С1у Азп 15 10 15
Ьуз Тгр Ьеи С1и 20 <210> 334 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы Супойоп с1ас£у1оп <400> 334
Суз Туг С1и Ые Ьуз Суз Ьуз С1и Рго Уа1 С1и Суз Зег С1у С1и Рго
Уа1 Ьеи Уа1 Ьуз 20 <210> 335 <211> 20
- 130 027379 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы Супойоп с1асНу1оп <400> 335
Азр Нгз С1у С1у А1а Суз С1у Туг Ьуз Азр Уа1 Азр Ьуз Рго Рго РНе 15 10 15
Азр С1у МеН ТНг 20 <210> 336 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы Супойоп с1асНу1оп <400> 336
С1и С1у С1у А1а Шз Ьеи Уа1 С1п Азр Азр Уа1 Ые Рго А1а Азп Тгр 15 10 15
Ьуз Рго Азр ТНг 20 <210> 337 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп ά 1 пыльцы Супойоп с1асНу1оп <400> 337
РНе Ьуз Азр С1у Ьеи С1у Суз С1у А1а Суз Туг С1и Ые Ьуз Суз Ьуз
С1и Рго Уа1 С1и 20 <210> 338 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена РН1 р 4 пыльцы РН1еит ргаНепзе <400> 338
- 131 027379
РНе А1а С1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг С1п Рго РНе Рго Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 339 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена РН1 р 4 пыльцы РН1еит ргаНепзе
<400> 339
МеН Ьеи Ьеи Агд Ьуз Туг С1у Не АЬа АЬа С1и Азп Уа1 11е Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 340 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена РН1 р 4 пыльцы РН1еит ргаНепзе
<400> 340
Азп Зег РНе Ьуз Рго РНе А1а б1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 341 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного белка мочи РаННиз погчедгсиз
<400> 341
А1а Зег Азп Ьуз Агд С1и Ьуз Не С1и С1и Азп С1у Зег МеН Агд Уа1 15 10 15
РНе МеН С1п Шз 20
<210> <211> <212> <213> 342 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного белка мочи РаННиз погчедгсиз
<400> 342
- 132 027379
Азр Не Ьуз С1и Ьуз РНе А1а Ьуз Ьеи Суз С1и А1а Низ С1у Не ТНг 15 10 15
Агд Азр Азп 11е 20
<210> 343
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи РаННиз погчедгсиз
<400> 343
С1и С1и А1а Зег Зег ТНг Агд С1у Азп Ьеи Азр Уа1 А1а Ьуз Ьеи Азп 15 10 15
С1у Азр Тгр РНе 20
<210> 344
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи РаННиз погчедгсиз
<400> 344
С1и С1и Азп С1у Зег МеН Агд Уа1 РНе МеН С1п Шз 11е Азр Уа1 Ьеи 15 10 15
С1и Азп Зег Ьеи 20
<210> 345
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи РаННиз погчедгсиз
<400> 345
С1и Азп Зег Ьеи С1у РНе Ьуз РНе Агд 11е Ьуз С1и Азп С1у С1и Суз 15 10 15
Агд С1и Ьеи Туг
- 133 027379 <210> 346 <211> 21 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег £ 2 РегтаЕорЬадогбез £аг1пае <400> 346
Азр Т1е Ьуз Туг ТЬг Тгр Азп Уа1 Рго Ьуз Ые А1а Рго Ьуз Зег С1и
Азп Уа1 Уа1 Уа1 ТЬг 20 <210> 347 <211> 17 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег £ 2 РегтаЕорЬадоЫез £аЫпае <400> 347
Азр Азп С1у Уа1 Ьеи А1а Суз А1а Ые А1а ТЬг Низ С1у Ьуз Ые Агд
Азр <210> 348 <211> 21 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Пег £ 2 ОегтаЕорЬадоЫез £аЫпае <400> 348
С1и А1а Ьеи РЬе Азр А1а Азп С1п Азп ТЬг Ьуз ТЬг А1а Ьуз Ые С1и
Ые Ьуз А1а Зег Ьеи 20
<210> 349
<211> 45
<212> РЕТ
- 134 027379 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег £ 2 ЬегтаЕорЬадогйез £аг1пае <400> 349
С1п Туг Азр Не Ьуз Туг ТЬг Тгр Азп Уа1 Рго Ьуз Не А1а Рго Ьуз
Зег С1и Азп Уа1 Уа1 Уа1 ТЬг Уа1 Ьуз Ьеи Не С1у Азр Азп С1у Уа1 20 25 30
Ьеи А1а Суз А1а Не А1а ТЬг Шз С1у Ьуз Не Агд Азр 35 40 45 <210> 350 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег £ 2 ЬегтаЕорЬадогйез £аггпае <400> 350
ТЬг Ьуз ТЬг А1а Ьуз Не С1и Не Ьуз А1а Зег Ьеи Азр С1у Ьеи С1и
11е Азр Уа1 <210> 351 <211> 14 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ЬегтаЬорЬадогЭез р£егопуззгпиз <400> 351
А1а Зег 11е Азр С1у Ьеи С1у Уа1 Азр Уа1 Рго С1у Не Азр <210> 352 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ЬегтаЬорЬадогЭез р£егопуззгпиз
- 135 027379 <400> 352
РЬе С1и А1а Уа1 С1п Азп ТЬг Ьуз ТЬг А1а Ьуз Ые С1и Ые Ьуз <210> 353 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ЬегтаборЬадоЫез рбегопуззгпиз <400> 353
Агд С1у Ьуз Рго Рго С1п Ьеи С1и А1а Уа1 РЬе С1и А1а Уа1 С1п Азп
ТЬг <210> 354 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ОегтаборЬадоЫез рбегопуззгпиз <400> 354
Суз Низ С1у Зег С1и Рго Суз Ые Ые Низ Агд С1у Ьуз Рго РЬе <210> 355 <211> 27 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ЬегтаборИадогбез рбегопуззгпиз <400> 355
Суз Рго Ьеи Уа1 Ьуз С1у С1п С1п Туг Азр Ые Ьуз Туг ТЬг Тгр Азп 15 10 15
Уа1 Рго Ьуз Ые А1а Рго Ьуз Зег 61и Азп Уа1 20 25 <210> 356 <211> 26 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 136 027379 <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ЬегтаЬорЬадогбез рЬегопуззгпиз <400> 356
Азр Ые Ьуз Туг ТЬг Тгр Азп Уа1 Рго Ьуз Ые А1а Рго Ьуз Зег С1и
Азп Уа1 Уа1 Уа1 ТЬг Уа1 Ьуз Уа1 МеЬ 61у 20 25 <210> 357 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ЬегтаЬорЬадоЫез рЬегопуззгпиз <400> 357
Азр С1п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз А1а Азп Нгз С1и Ые Ьуз Ьуз <210> 358 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ЬегтаЬорЬадоЫез рЬегопуззгпиз <400> 358
Азр С1п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз А1а Азп Ыз С1и Ые Ьуз Ьуз Уа1 15 10 15
Ьеи Уа1 Рго С1у 20 <210> 359 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ЬегтаЬорЬадоЫез рЬегопуззгпиз <400> 359
Суз Ыз С1у Зег С1и Рго Суз Ые Ые Ыз Агд С1у Ьуз Рго РЬе 15 10 15
- 137 027379
<210> <211> <212> <213> 360 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьерис1од1урБиз безбгисбог
<400> 360
Азр Низ С1у Уа1 Меб А1а Суз С1у ТБг Уа1 Низ С1у С1п Уа1 С1и
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 361 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьерис1од1урБиз безбгисбог
<400> 361
С1у Суз Ьуз РБе Не Ьуз Суз Рго Уа1 Ьуз Ьуз С1у С1и А1а Ьеи 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 362 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьерис1од1урБиз безбгисбог
<400> 362
С1у С1и Ьуз Меб ТБг Ьеи С1и А1а Ьуз РБе А1а А1а Азп С1п Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 363 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьерис1од1урБиз безбгисбог
<400> 363
С1у С1и Уа1 ТБг С1и Ьеи Азр Не ТБг С1у Суз Зег С1у Азр ТБг
1 5 10 15
<210> <211> 364 15
- 138 027379
<212> <213> РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 ЬерЫод1урЬиз безЬгисЬог
<400> 364
С1у Ьуз МеЬ ТЬг РЬе Ьуз Азр Суз С1у Нгз С1у С1и Уа1 ТЬг С1и 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 365 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелого полипептида нейрофиламента (ΝΓ-Η) (триплетногой Н белка нейрофиламента) (200 кДа белка нейрофиламента) Ното заргепз
<400> 365
Туг С1п С1и А1а 11е С1п С1п Ьеи Азр А1а С1и Ьеи Агд Азп ТЬг Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 366 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 366
А1а А1а А1а Ьеи Рго С1у Ьуз Суз С1у Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 367 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 367
А1а Суз Суз Азп С1у Не Агд Азп Уа1 Азп 15 10
<210> <211> <212> <213> 368 10 РРТ Искусственная последовательность
- 139 027379
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 368
А1а Рго Суз Не Рго Туг Уа1 Агд С1у С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 369 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 369
11е Агд Азп Уа1 Азп Азп Ьеи А1а Агд ТЬг 15 10
<210> <211> <212> <213> 370 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 370
11е Зег А1а Зег ТЬг Азп Суз А1а ТЬг Уа1 Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 371 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<400> 371
Азп Ьеи А1а Агд ТЬг ТЬг Рго Азр Агд С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 372 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из
- 140 027379 <400> 372
Суз РНе Азр Уа1 РНе Ьуз С1и Ьеи Ьуз Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 373 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из
<400> 373
С1у Зег Не С1у А1а А1а Зег МеЬ С1и РЬе
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 374 18 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из
<400> 374
Не С1у Ьеи РЬе Агд Уа1 А1а Зег МеЬ А1а Зег С1и Ьуз МеЬ Ьуз Не 15 10 15
Ьеи С1и
<210> <211> <212> <213> 375 18 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из
<400> 375
Не Ьуз Шз Не А1а ТЬг Азп А1а Уа1 Ьеи РЬе РЬе С1у Агд Суз Уа1 15 10 15
Зег Рго
<210> <211> <212> <213> 376 13 РРТ Искусственная последовательность
<220>
- 141 027379 <223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из <400> 376
Т1е Меб Зег А1а Ьеи А1а Меб Уа1 Туг Ьеи С1у А1а Ьуз <210> 377 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида Са11из да11из <400> 377
А1а С1и Уа1 Азр Суз Зег Агд РЬе Рго Азп А1а ТЬг Азр Ьуз <210> 378 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида Са11из да11из <400> 378
А1а ТЬг Азр Ьуз С1и С1у Ьуз Азр Уа1 Ьеи Уа1 Суз Азп Ьуз <210> 379 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида Са11из да11из <400> 379
А1а Уа1 Уа1 С1и Зег Азп С1у ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Зег Низ РЬе С1у Ьуз
Суз <210> 380 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида Са11из да11из <400> 380
- 142 027379
Суз Ьеи Ьеи Суз А1а Туг Зег 11е С1и РЕе С1у ТЕг Азп 11е Зег Ьуз 15 10 15
<210> 381
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида Са11из да11из
<400> 381
Азр Азп С1и Суз Ьеи Ьеи Суз А1а Низ Ьуз Уа1 С1и С1п С1у А1а Зег
Уа1 Азр Ьуз Агд 20 <210> 382 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп пектатлиазы Миза аситипаЕа <400> 382
С1у Низ Зег Азр С1и Ьеи ТЕг Зег Азр Ьуз Зег МеЕ С1п Уа1 ТЕг Т1е <210> 383 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пектатлиазы Ьиппиа уио1асеа <400> 383
С1у Низ Зег Азр Зег Туг ТЕг С1п Азр Ьуз Азп МеЕ С1п Уа1 ТЕг Т1е
<210> <211> <212> <213> 384 21 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Ьег £ 1
фекалий клеща) (аллергена Рег £ I) РегтаЕорЕадоийез Еагипае
<400> 384
Азр 61у Агд ТЕг 11е 11е 61п Низ Азр Азп 61у Туг 61п Рго Азп Туг
- 143 027379
10 15
Нтз А1а Уа1 Азп 11е 20
<210> 385
<211> 19
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Ьег £
фекалий клеща) (аллергена Ьег £ I) Ьегта£ор1тадотс1ез £агтпае
<400> 385
Азр Ьеи Агд Зег Ьеи Агд ТЬг Уа1 ТЬг Рго Ые Агд Ме£ 61п С1у С1у 15 10 15
Суз С1у Зег
<210> 386
<211> 19
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Ьег £
фекалий клеща) (аллергена Ьег £ I) Ьегта£ор1тадотс1ез £агтпае
<400> 386
С1у Суз С1у Зег Суз Тгр А1а РЬе Зег С1у Уа1 А1а А1а ТЬг С1и Зег 15 10 15
А1а Туг Ьеи
<210> 387
<211> 21
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Ьег £
фекалий клеща) (аллергена Ьег £ I) Ьегта£ор1тадотс1ез £агтпае
<400> 387
Ые Агд С1и А1а Ьеи ТЬг С1п ТЬг Нтз ТНг А1а Ые А1а Уа1 Ые Ые 15 10 15
С1у Ые Ьуз Азр Ьеи 20
- 144 027379 <210> 388 <211> 19 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Рег £ 1 фекалий клеща) (аллергена Рег £ I) РегтаНорНадоШез Наггпае <400> 388
11е Агд МеН С1п С1у С1у Суз С1у Зег Суз Тгр А1а РНе Зег С1у Уа1 15 10 15
А1а А1а ТНг <210> 389 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урНиз таупег <400> 389
РНе Агд Низ Туг Азр С1у Агд ТНг 11е МеН С1п Низ Азр Азп С1у Туг 15 10 15
С1п Рго Азп <210> 390 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урНиз таупег <400> 390
С1у Агд ТНг 11е МеН С1п Низ Азр Азп С1у Туг С1п Рго Азп Туг Низ 15 10 15
А1а Уа1 Азп <210> 391 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 145 027379
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урЬиз таупег
<400> 391
Нгз А1а Уа1 Азп Не Уа1 С1у Туг С1у Азп ТНг С1п С1у Уа1 Азр Туг 15 10 15
Тгр Т1е Уа1
<210> <211> <212> <213> 392 19 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урЬиз таупег
<400> 392
Азп Ьуз Не Агд С1п А1а Ьеи ТНг С1п ТНг Шз ТНг А1а Уа1 А1а Уа1 15 10 15
11е 11е С1у
<210> <211> <212> <213> 393 19 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урЬиз таупег
<400> 393
Рго Туг Уа1 А1а Агд С1и С1п Зег Суз Шз Агд Рго Азп А1а С1п Агд 15 10 15
Туг С1у Ьеи
<210> <211> <212> <213> 394 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 3 РЫеит. ргаНепзе
<400> 394
- 146 027379
А1а Уа1 С1п Уа1 ТНг РНе ТНг Уа1 С1п Ьуз С1у Зег Азр Рго Ьуз 15 10 15 <210> 395 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 р 3 РН1еит ргаНепзе <400> 395
С1и С1и Тгр С1и Рго Ьеи ТНг Ьуз Ьуз С1у Азп Уа1 Тгр С1и Уа1 <210> 396 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 р 3 РН1еит ргаНепзе <400> 396
РНе ТНг Уа1 С1п Ьуз С1у Зег Азр Рго Ьуз Ьуз Ьеи Уа1 Ьеи Азр <210> 397 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 р 3 РН1еит ргаНепзе <400> 397
РНе ТНг Уа1 С1п Ьуз С1у Зег Азр Рго Ьуз Ьуз Ьеи Уа1 Ьеи Азп <210> 398 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 р 3 РН1еит ргаНепзе <400> 398
С1у Зег Азр Рго Ьуз Ьуз Ьеи Уа1 Ьеи Азр Не Ьуз Туг ТНг Агд
<210> 399
<211> 15
<212> РРТ
- 147 027379
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Артз те1Ы£ега
<400> 399
Суз Азр Суз Азр Азр Ьуз РЬе Туг Азр Суз Ьеи Ьуз Азп Зег А1а 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 400 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Артз те1Ы£ега
<400> 400
Суз Ьеи Низ Туг ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Ьуз Рго Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 401 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Артз те1Ы£ега
<400> 401
Суз Агд ТЬг Низ Азр МеЬ Суз Рго Азр Уа1 МеЬ Зег А1а С1у С1и 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 402 18 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Артз те1Ы£ега
<400> 402
Азр ТЬг 11е Зег Зег Туг РЬе Уа1 С1у Ьуз МеЬ Туг РЬе Азп Ьеи Ые 15 10 15
Азр ТЬг
<210> <211> <212> <213> 403 18 РРТ Искусственная последовательность
<220>
- 148 027379 <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Аргз те1П£ега <400> 403
С1и Агд ТЫ С1и С1у Агд Суз Ьеи Ыз Туг ТЫ Уа1 Азр Ьуз Зег Ьуз 15 10 15
Рго Ьуз <210> 404 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп трансмембранного белка зрц1-г8а2Ь ог£ 14 плектровируса Зр1гор1азта сгбЫ <400> 404
Ыз Уа1 11е С1и Уа1 С1п С1п 11е Азп Зег С1и Агд Зег Тгр РЬе РЬе 15 10 15 <210> 405 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоНит регеппе <400> 405
Суз С1у Туг Ьуз Азр Уа1 Азр Ьуз А1а Рго РЬе Азп С1у Меб ТЫ С1у
Суз С1у Азп ТЫ 20 <210> 406 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоНит регеппе <400> 406
С1у А1а С1у Рго Ьуз Азр Азп С1у С1у А1а Суз С1у Туг Ьуз Азр Уа1
Азр Ьуз А1а Рго 20
- 149 027379 <210> 407 <211> 20 <212> ΡΡΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоПит регеппе <400> 407
Зег С1и Уа1 С1и Азр Уа1 11е Рго С1и С1у Тгр Ьуз А1а Азр ТЬг Зег
Туг Зег А1а Ьуз 20 <210> 408 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоПит регеппе <400> 408
Уа1 С1и Ьуз С1у Зег Азп Рго Азп Туг Ьеи А1а Не Ьеи Уа1 Ьуз Туг 15 10 15
Уа1 Азр С1у Азр 20 <210> 409 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоПит регеппе <400> 409
Туг Рго Азр Азр ТЬг Ьуз Рго ТЬг РЬе Шз Уа1 С1и Ьуз С1у Зег Азп 15 10 15
<220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ а 1.1 пыльцы АтЬгозга агЬетгзНЬоНа
- 150 027379 <400> 410
С1у А1а С1у Азр С1и Азп 11е С1и Азр Агд С1у МеЬ Ьеи А1а ТЬг Уа1 <210> 411 <211>
<212>
РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ а 1.1 пыльцы АтЬгозга агЬетгзНЬоНа <400> 411
С1у А1а С1у Азр С1и Азп 11е С1и Азр Агд С1у МеЬ Ьеи А1а ТЬг Уа1 <210>
<211>
<212>
412
РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ а 2 пыльцы АтЬгозга агЬетгзНЬоНа <400> 412
С1у А1а Зег Азр ТЬг Шз РЬе С1п Азр Ьеи Ьуз МеЬ Шз Уа1 ТЬг Ьеи <210>
<211>
<212>
413
РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ а 2 пыльцы АтЬгозга агЬетгзНЬоНа <400> 413
С1у А1а Зег Азр ТЬг Шз РЬе С1п Азр Ьеи Ьуз МеЬ НЬз Уа1 ТЬг Ьеи <210>
<211>
<212>
414
РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозга агЬетгзНЬоНа чаг. е1аЫог <400> 414
С1и С1и А1а Туг Шз А1а Суз Азр 11е Ьуз Азр
- 151 027379 <210> 415 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозга агОеггдзШоПа чаг. е1аЫог <400> 415
С1у Ьуз Уа1 Туг Ьеи Уа1 С1у С1у Рго С1и Ьеи С1у С1у Тгр Ьуз <210> 416 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозга агОеггдзШоПа чаг. е1аЫог <400> 416
Ьеи С1у С1у Тгр Ьуз Ьеи С1п Зег Азр Рго Агд А1а Туг А1а Ьеи <210> 417 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозга агОеггдзШоПа чаг. е1аЫог <400> 417
Рго С1у С1у Рго Азр Агд РЬе ТЬг Ьеи Ьеи ТЬг Рго С1у Зег Низ <210> 418 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агОеггдзШоПа чаг. е1аЫог <400> 418
А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго С1у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1 15 10 15
- 152 027379 <210> 419 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агЬетгзЫТоЫа цаг. е1аЫог <400> 419
Суз С1у С1и Ьуз Агд А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго С1у Агд Туг Суз
Рго Тгр 61п Уа1 20 <210> 420 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга аг1ет1зП£оПа цаг. е1аЫог <400> 420
Азр Рго С1у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1 Уа1 Суз Туг С1и Зег Зег
С1и <210> 421 <211>
<212>
РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга аг1ет1зП£оПа цаг. е1аЫог <400> 421
Азр Рго С1у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1 Уа1 Суз Туг С1и Зег Зег 15 10 15
С1и 11е Суз Зег 20 <210> 422 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 153 027379
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агЬетгзНЬоНа чаг е1аЫог
<400> 422
С1у Азп Уа1 Суз С1у С1и Ьуз Агд А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 423 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агЬетгзНЬоНа чаг е1аЫог
<400> 423
Ьеи Уа1 Рго Суз А1а Тгр А1а С1у Азп Уа1 Суз С1у С1и Ьуз Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 424 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агЬетгзНЬоНа чаг е1аЫог
<400> 424
Ьеи Уа1 Рго Суз А1а Тгр А1а С1у Азп Уа1 Суз С1у С1и Ьуз Агд А1а 15 10 15
Туг Суз Суз Зег 20
<210> <211> <212> <213> 425 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга агЬетгзНЬоНа чаг е1аЫог
<400> 425
Уа1 Суз Туг С1и Зег Зег С1и 11е Суз Зег Ьуз Ьуз Суз С1у Ьуз 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 426 20 РРТ Искусственная последовательность
- 154 027379 <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Ь 5 пыльцы АтЬгозга ЬгШЬа <400> 426
Суз С1у Ьуз Уа1 С1у Ьуз Туг Суз Суз Зег Рго 11е С1у Ьуз Туг Суз 15 10 15
Уа1 Суз Туг Азр 20 <210> 427 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Ь 5 пыльцы АтЬгозга ЬЫЫЬа <400> 427
Азр Азр С1у Ьеи Суз Туг С1и С1у ТЬг Азп Суз С1у Ьуз Уа1 С1у Ьуз
Туг Суз Суз Зег 20 <210> 428 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Ь 5 пыльцы АтЬгозга ЬЫЫЬа <400> 428
С1у Ьуз Туг Суз Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а Ые <210> 429 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Ь 5 пыльцы АтЬгозга ЬЫЫЬа <400> 429
Рго Ые С1у Ьуз Туг Суз Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а Ые 15 10
- 155 027379 <210> 430 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ б 5 пыльцы АтЬгозга бгИЫа <400> 430
Рго 11е С1у Ьуз Туг Суз Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а Не Суз Азп 15 10 15
Ьуз Азп Суз ТБг 20 <210> 431 <211> 14 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ б 5 пыльцы АтЬгозга бгПИа <400> 431
Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а Не Суз Азп Ьуз Азп Суз ТБг <210> 432 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Веб ν 1 пыльцы Веби1а репс1и1а <400> 432
Ыз С1и Уа1 Ьуз А1а С1и С1п Уа1 Ьуз А1а ТБг Ьуз С1и Меб С1у <210> 433 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргабепзгз <400> 433
А1а А1а Азп Ьуз Туг Ьуз ТБг РБе Уа1 А1а ТБг РБе С1у А1а А1а Зег 15 10 15
- 156 027379
Азп Ьуз А1а РЬе 20 <210> 434 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргабепзгз <400> 434
А1а А1а Рго А1а Азп Азр Ьуз РНе ТНг Уа1 РНе С1и АЬа АЬа РНе Азп 15 10 15
Азр А1а 11е Ьуз 20 <210> 435 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргабепзгз <400> 435
А1а А1а Уа1 Азр Зег Зег Ьуз А1а А1а Ьеи ТЬг Зег Ьуз Ьеи Азр А1а 15 10 15
А1а Туг Ьуз Ьеи 20 <210> 436 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргабепзгз <400> 436
А1а С1и С1и Уа1 Ьуз А1а ТЬг Рго А1а С1у С1и Ьеи С1п Уа1 Ые Азр 15 10 15
Ьуз Уа1 Азр А1а 20 <210> 437 <211> 20
- 157 027379 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргаЕепзгз <400> 437
А1а РЕе Ьуз Уа1 А1а А1а ТЕг А1а А1а Азп А1а А1а Рго А1а Азп Азр 15 10 15
Ьуз РЕе ТЕг Уа1 20 <210> 438 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоИит регеппе <400> 438
А1а РЕе С1у Зег МеЕ А1а Ьуз Ьуз С1у С1и С1и С1п Азп Уа1 Агд Зег 15 10 15
А1а С1у С1и Ьеи 20 <210> 439 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоИит регеппе <400> 439
А1а С1у С1и Ьеи С1и Ьеи С1п РЕе Агд Агд Уа1 Ьуз Суз Ьуз Туг Рго 15 10 15
Азр Азр ТЕг Ьуз 20 <210> 440 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоИит регеппе
- 158 027379 <400> 440
А1а Ьуз Зег ТНг Тгр Туг С1у Ьуз Рго ТНг С1у А1а С1у Рго Ьуз Азр
Азп С1у С1у А1а 20 <210> 441 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоЫит регеппе <400> 441
А1а Рго Туг Шз РНе Азр Ьеи Зег С1у Низ А1а РНе С1у Зег МеН А1а 15 10 15
Ьуз Ьуз С1у С1и 20 <210> 442 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоЫит регеппе <400> 442
Ые А1а Рго Туг Низ РНе Азр Ьеи Зег С1у Низ А1а
10 <210> 443 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ ΥΑ пыльцы ЬоЫит регеппе <400> 443
А1а А1а Ьеи ТНг Ьуз А1а Ые ТНг А1а МеН ТНг С1п А1а С1п Ьуз А1а 15 10 15
С1у Ьуз Рго А1а 20
- 159 027379 <210> 444 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р УА пыльцы ЬоЫит регеппе <400> 444
А1а А1а Азп А1а А1а Рго ТЬг Азп Азр Ьуз РЬе ТЬг Уа1 РЬе С1и Зег 15 10 15
А1а РЬе Азп Ьуз 20 <210> 445 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитп предшественника аллергена Ьо1 р УА пыльцы ЬоЫит регеппе <400> 445
А1а Азр Ьуз РЬе Ьуз Ые РЬе б1и А1а А1а РЬе Зег С1и Зег Зег Ьуз 15 10 15
С1у Ьеи Ьеи А1а 20 <210> 446 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р УА пылвцы ЬоЫит регеппе <400> 446
А1а РЬе Зег С1и Зег Зег Ьуз б1у Ьеи Ьеи А1а ТЬг Зег А1а А1а Ьуз 15 10 15
А1а Рго С1у Ьеи 20 <210> 447 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последователвноств
- 160 027379 <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р УА пыльцы ЬоИит регеппе <400> 447
А1а Туг А1а А1а ТНг Уа1 А1а А1а А1а Рго С1и Уа1 Ьуз Туг А1а Уа1 15 10 15
РНе С1и А1а А1а 20 <210> 448 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 ρ 1 пыльцы РН1еит ргаНепзе <400> 448
А1а Суз Зег С1у С1и Рго Уа1 Уа1 Уа1 Нтз Не ТНг <210> 449 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 ρ 1 пыльцы РН1еит ргаНепзе <400> 449
А1а С1и Азр Уа1 Т1е Рго С1и С1у Тгр Ьуз А1а Азр <210> 450 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 ρ 1 пыльцы РН1еит ргаНепзе <400> 450
А1а С1у С1и Ьеи С1и Ьеи С1п РНе Агд Агд Уа1 Ьуз <210> 451 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РН1 ρ 1 пыльцы РН1еит ргаНепзе
- 161 027379 <400> 451
Азр Ьуз Тгр 11е С1и Ьеи Ьуз С1и Зег Тгр С1у А1а <210> 452 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 452
Азр Ьуз Тгр Ьеи Азр А1а Ьуз Зег ТЬг Тгр Туг С1у <210> 453 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 453
РЬе С1и 11е Ьуз Суз ТЬг Ьуз Рго С1и А1а Суз Зег
10 <210> 454 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 454
Туг Шз РЬе Азр Ьеи Зег С1у Низ А1а РЬе С1у А1а <210> 455 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 455
С1и Ьеи Ьуз С1и Зег Тгр С1у А1а Т1е Тгр Агд Т1е Азр ТЬг Рго
- 162 027379 <210> 456 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 456
С1и Рго 11е А1а Рго Туг Нгз РЬе Азр Ьеи Зег С1у Ыз А1а РЬе 15 10 15 <210> 457 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЫ ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 457
РЬе С1и 11е Ьуз Суз ТЫ Ьуз Рго С1и А1а Суз Зег С1у С1и Рго 15 10 15 <210> 458 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЫ ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 458
Тгр С1у А1а 11е Тгр Агд 11е Азр ТЫ Рго Азр Ьуз Ьеи ТЫ С1у 15 10 15 <210> 459 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЫ р 11 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 459
Агд Туг А1а Азп Рго Т1е А1а РЬе РЬе Агд Ьуз С1и Рго Ьеи Ьуз <210> 460
- 163 027379
<211> <212> <213> 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РН1 р 2 пыльцы РН1еит ргаНепзе
<400> 460
С1и Нгз С1у Зег Азр С1и Тгр Уа1 А1а МеН ТНг Ьуз С1у С1и С1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 461 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РН1 р 2 пыльцы РН1еит ргаНепзе
<400> 461
С1и Тгр Уа1 А1а МеН ТНг Ьуз б1у С1и С1у С1у Уа1 Тгр ТНг РНе 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 462 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РН1 р 2 пыльцы РН1еит ргаНепзе
<400> 462
С1у Уа1 Тгр ТНг РНе Азр Зег б1и С1и Рго Ьеи С1п С1у Рго РНе
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 463 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РН1 р 2 пыльцы РН1еит ргаНепзе
<400> 463
Ьуз Азп Уа1 РНе Азр Азр Уа1 Уа1 Рго С1и Ьуз Туг ТНг Т1е С1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 464 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РН1 р 2 пыльцы РН1еит ргаНепзе
- 164 027379 <400> 464
Ьеи С1п С1у Рго РЬе Азп РЬе Агд РЬе Ьеи ТЬг С1и Ьуз С1у Меб
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 465 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЫ р 4 пыльцы РЫеит ргабепзе
<400> 465
РЬе Ьуз Рго РЬе А1а С1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг С1и Рго 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 466 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЫ р 4 пыльцы РЫеит ргабепзе
<400> 466
РЬе Рго Ьуз С1и Уа1 Тгр С1и С1п Т1е РЬе Зег ТЬг Тгр Ьеи Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 467 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЫ р 4 пыльцы РЫеит ргабепзе
<400> 467
РЬе Уа1 Низ Ьеи С1у Низ Агд Азр Азп Ые С1и Азр Азр Ьеи Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 468 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЫ р 4 пыльцы РЫеит ргабепзе
<400> 468
С1у Ые Уа1 Уа1 А1а Тгр Ьуз Уа1 Агд Ьеи Ьеи Рго Уа1 Рго Рго
1 5 10 15
<210> 469
- 165 027379 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЫ р 4 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 469
Азп Агд Азп Азп ТЬг РЬе Ьуз Рго РЬе А1а С1и Туг Ьуз Зег Азр <210> 470 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЫ р 5а пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 470
61и Уа1 Ьуз Туг ТЬг Уа1 РЬе б1и ТЬг А1а Ьеи Ьуз <210> 471 <211> 19 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЫ р 5а пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 471
Азп А1а С1у РЬе Ьуз А1а А1а Ьеи А1а С1у А1а С1у Уа1 С1п Рго А1а 15 10 15
Азр Ьуз Туг <210> 472 <211> 27 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЫ р 5Ь пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 472
А1а А1а С1у Ьуз А1а ТЫ ТЫ б1и С1и С1п Ьуз Ьеи Не С1и Азр Не 15 10 15
Азп Уа1 С1у РЬе Ьуз А1а А1а Уа1 А1а А1а А1а 20 25
- 166 027379 <210> 473 <211> 33 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РБ1 р 5Ь пыльцы РЫеит ргабепзе <400> 473
А1а А1а С1у Ьуз А1а ТБг ТБг б1и С1и С1п Ьуз Ьеи Не С1и Азр Не 15 10 15
Азп Уа1 С1у РБе Ьуз А1а А1а Уа1 А1а А1а А1а А1а Зег Уа1 Рго А1а 20 25 30
А1а <210> 474 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РБ1 р 5Ь пыльцы РЫеит. ргабепзе <400> 474
А1а А1а Уа1 А1а А1а А1а А1а Зег Уа1 Рго А1а А1а Азр Ьуз РБе Ьуз 15 10 15
ТБг РБе С1и <210> 475 <211> 27 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РБ1 р 5Ь пыльцы РБ1еит ргабепзе <400> 475
А1а Ьуз РБе Азр Зег РБе Уа1 А1а Зег Ьеи ТБг С1и А1а Ьеи Агд Уа1 15 10 15
11е А1а С1у А1а Ьеи С1и Уа1 Ыз А1а Уа1 Ьуз 20 25 <210> 476
- 167 027379 <211> 19 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЕ1 р 5Ь пыльцы РЕ1еит ргаЕепзе <400> 476
А1а МеЕ Зег С1и Уа1 С1п Ьуз Уа1 Зег С1п Рго А1а ТЕг С1у А1а А1а 15 10 15
ТЕг Уа1 А1а
- 168 027379
Азр С1у ТЬг 11е Уа1 А1а С1п Рго Азр Рго А1а Агд Тгр Ьуз Азп Зег 15 10 15
Ьуз Ые Тгр Ьеи 20 <210> 480 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесураЫз оЬЬиза <400> 480
РЬе РЬе Уа1 Азп Азп Ьеи Уа1 РЬе Агд С1у Рго Суз С1п Рго Н1з Ьеи 15 10 15
Зег РЬе Ьуз Уа1 20 <210> 481 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесураЫз оЬЬиза <400> 481
РЬе С1у С1и Суз С1и С1у Уа1 Ьуз Ые С1п С1у Ьеи Ьуз Ые Ьуз А1а
Рго Агд Азр Зег 20 <210> 482 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЬотеЫа )аропгса <400> 482
А1а А1а Туг С1п Азп Рго А1а Зег Тгр Ьуз Азп Азп Агд Ые Тгр 15 10 15
<210> 483
<211> 15
<212> РКТ
- 169 027379
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурНотеЫа ί аропЬса
<400> 483
А1а Суз Ьуз Ьуз Рго Зег А1а МеН Ьеи Ьеи Уа1 Рго С1у Азп Ьуз 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 484 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурНотеЫа ί аропгса
<400> 484
А1а 11е Ьуз РНе Азр РНе Зег ТНг С1у Ьеи Ые Ые С1п С1у Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 485 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурНотеЫа ί аропгса
<400> 485
А1а Ые Азп Ые РНе Азп Уа1 С1и Ьуз Туг С1у А1а Уа1 С1у Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 486 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурНотеЫа ί аропгса
<400> 486
А1а Азп С1у Туг РНе Зег С1у Низ Уа1 Ые Рго А1а Суз Ьуз Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 487 16 РРТ Искусственная последовательность
<220>
- 170 027379 <223> Вероятный эпитоп предшественника пектатлиазы 18 АгаЫборзгз НаПапа <400> 487
С1у Шз Зег Азр ТЬг Туг Зег Агд Азр Ьуз Азп МеЬ С1п Уа1 ТЬг Т1е <210> 488 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилина-2/4 РЫеит ргаЬепзе <400> 488
Ьеи С1у Шз Азр С1у ТЬг Уа1 Тгр А1а С1п Зег А1а Азр РЬе Рго <210> 489 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нечеа ЬгазШепзгз <400> 489
Азр С1и Туг Суз Зег Рго Азр Шз Азп Суз С1п Зег Азп Суз Ьуз Азр
Зег С1у С1и С1у 20 <210> 490 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нечеа ЬгазШепзгз <400> 490
С1и С1п Суз С1у Агд С1п А1а С1у С1у Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи
Суз Суз Зег 61п 20 <210> 491 <211> 43 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность
- 171 027379 <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нецеа ЬгазШепзгз <400> 491
С1и С1п Суз С1у Агд С1п А1а С1у С1у Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи
Суз Суз Зег С1п Тгр С1у Тгр Суз С1у Зег ТЬг Азр С1и Туг Суз Зег 20 25 30
Рго Азр Шз Азп Суз 61п Зег Азп Суз Ьуз Азр 35 40 <210> 492 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нецеа ЬгазШепзгз <400> 492
Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи Суз Суз Зег С1п Тгр С1у Тгр Суз С1у
Зег ТЬг Азр С1и 20 <210> 493 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нецеа ЬгазШепзгз <400> 493
Азп С1у С1у Ьеи Азр Ьеи Азр Уа1 Азп Уа1 РЬе Агд С1п Ьеи Азр ТЬг
Азр С1у Ьуз С1у 20 <210> 494 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзгса <400> 494
- 172 027379
С1у Ьуз Суз С1у Уа1 Зег Не Рго Туг Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 495 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзтса
<400> 495
11е ТЬг Суз С1у С1п Уа1 Зег Зег Зег Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 496 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзтса
<400> 496
Зег Не Рго Туг Ьуз Не Зег А1а Зег ТЬг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 497 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзтса
<400> 497
Азр Агд С1п А1а А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз С1п Ьеи Зег А1а Зег 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 498 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзтса
<400> 498
Уа1 Азп Рго Азп Азп А1а А1а А1а Ьеи Рго С1у Ьуз Суз С1у Уа1
1 5 10 15
<210> <211> 499 16
- 173 027379 <212> РКТ <213> Искусственная последователвноств <220>
<223> Предполагаемый эпитоп предшественника пектатлиазы 17 АгаЫборзтз НаПапа <400> 499
С1у Нтз Азп Азр Азп РНе Уа1 Ьуз Азр Уа1 Ьуз МеЬ Ьуз Уа1 ТЬг Уа1 <210> 500 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последователвноств <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 РАЬ51-подобного белка 1 Ното зартепз <400> 500
ТНг Агд Ьеи Ые Ьеи С1п Туг Ьеи Азр Зег С1и Агд Агд С1п Ые Ьеи <210> 501 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последователвноств <220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз Ьиттдабиз <400> 501
Азр Рго С1у Рго А1а Агд Уа1 Ые Туг ТНг Туг Рго Азп Ьуз Уа1 РНе <210> 502 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последователвноств <220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз Ьиттдабиз <400> 502
А1а ТНг Тгр ТНг Суз Ые Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз ТНг Азп Ьуз 15 10 15
Тгр С1и Азр Ьуз 20 <210> 503 <211> 20
- 174 027379 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз Ьитгдабиз <400> 503
Низ Туг Ьеи Ьеи С1и РЬе Рго ТЬг РЬе Рго Азр С1у Низ Азр Туг Ьуз 15 10 15
РЬе Азр Зег Ьуз 20
<210> 504
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз Ьитгдабиз
<400> 504
Ьуз РЬе Азр Зег Ьуз Ьуз Рго Ьуз С1и Азр Рго С1у Рго А1а Агд Уа1 15 10 15
Ые Туг ТЬг Туг 20
<210> 505
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз Ьитгдабиз
<400> 505
Ьеи Ые Ьуз С1у Агд ТЬг Рго Ые Ьуз РЬе С1у Ьуз А1а Азр Суз Азр 15 10 15
Агд Рго Рго Ьуз 20 <210> 506 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз Ьитгдабиз
- 175 027379 <400> 506
Зег Туг Рго Ыз Тгр РЫ ТЫ Азп С1у Туг Азр С1у Азп С1у Ьуз Ьеи 15 10 15
11е Ьуз С1у Агд 20
<210> 507
<211> 19
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Немеа ЬгазШепзтз
<400> 507
А1а С1и Азр С1и Азр Азп С1п 61η С1у С1п С1у С1и С1у Ьеи Ьуз Туг 15 10 15
Ьеи С1у РЫ
<210> <211> <212> <213> 508 19 РРТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Немеа ЬгазШепзгз
<400> 508
РЫ Зег Азп Уа1 Туг Ьеи РЫ А1а Ьуз Азр Ьуз Зег С1у Рго Ьеи С1п 15 10 15
Рго С1у Уа1
<210> <211> <212> <213> 509 19 РРТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Немеа ЬгазШепзгз
<400> 509
Ьуз РЫ Уа1 Азр Зег ТЫ Уа1 Уа1 А1а Зег Уа1 ТЫ 11е 11е Азр Агд 15 10 15
Зег Ьеи Рго
- 176 027379
<210> <211> <212> <213> 510 19 РРТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины ЬгазШепзгз
<400> 510
С1п Рго С1у Уа1 Азр 11е 11е С1и С1у Рго Уа1 Ьуз Азп Уа1 А1а Уа1 15 10 15
Рго Ьеи Туг <210> 511 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нечеа ЬгазШепзгз <400> 511
Агд Зег Ьеи Рго Рго Не Уа1 Ьуз Азр А1а Зег Не С1п Уа1 Уа1 Зег 15 10 15
А1а 11е Агд <210> 512 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Наигиз <400> 512
Азр Азр Зег Рго Азр Ьеи Рго Ьуз Ьеи Ьуз Рго Азр Рго Азп ТНг Ьеи
Суз <210> 513 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Наигиз
- 177 027379 <400> 513
С1и Ьуз Азр А1а Не Рго С1и Азп Ьеи Рго Рго Ьеи ТЬг А1а Азр РЬе
А1а С1и Азр Ьуз 20 <210> 514 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз баигиз <400> 514
С1и Зег Шз А1а С1у Суз С1и Ьуз Зег 1 5 <210> 515 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз баигиз <400> 515
Шз Рго С1и Туг А1а Уа1 Зег Уа1 Ьеи Ьеи <210> 516 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз баигиз <400> 516
Ьеи Зег Ьеи Не Ьеи Азп Агд Ьеи Суз
5 <210> 517 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазШепзгз <400> 517
- 178 027379
Азр РЕе Уа1 Агд А1а А1а С1у Уа1 Туг А1а Уа1 Азр
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 518 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазШепзтз
<400> 518
Ьуз Туг Ьеи Азр РЕе Уа1 Агд А1а А1а С1у Уа1 Туг 15 10
<210> <211> <212> <213> 519 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазШепзтз
<400> 519
Азп Уа1 Уа1 Ьуз ТЕг Уа1 Уа1 ТЕг Рго Уа1 Туг Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 520 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазШепзтз
<400> 520
Рго Агд 11е Уа1 Ьеи Азр Уа1 А1а Зег Зег Уа1 РЕе 15 10
<210> <211> <212> <213> 521 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазШепзтз
<400> 521
С1п С1у Туг Агд Уа1 Зег Зег Туг Ьеи Рго Ьеи Ьеи 15 10 <210> 522 <211> 15 <212> РРТ
- 179 027379
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп стресс-индуцируемого белка ЗАМ22 С1усипе тах
<400> 522
А1а Ьеи РБе Ьуз А1а Не С1и А1а Туг Ьеи Ьеи А1а Низ Рго Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 523 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги Сгурботегиа 3 арописа
<400> 523
А1а РБе Азп Уа1 С1и Азп С1у Азп А1а ТБг Рго С1п Ьеи ТБг Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 524 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги Сгурботегиа 3 арописа
<400> 524
А1а Азп Азп Азп Туг Азр Рго Тгр ТБг Т1е Туг А1а Т1е С1у С1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 525 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги Сгурботегиа 3 арописа
<400> 525
А1а Туг Зег Азр Азр Ьуз Зег Меб Ьуз Уа1 ТБг Уа1 А1а РБе Азп 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 526 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги Сгурботегиа
- 180 027379 аротса <400> 526
Суз С1у С1п Агд Меб Рго Агд А1а Агд Туг С1у Ьеи Уа1 Низ Уа1 <210> 527 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги Сгурботегга 3 аропгса <400> 527
Суз Зег Азп Тгр Уа1 Тгр С1п Зег ТЬг С1п Азр Уа1 РЬе Туг Азп <210> 528 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Тгг г 2 ТггсЬорЬубоп гиЬгит <400> 528
А1а Азр РЬе Зег Азп Туг С1у А1а Уа1 Уа1 Азр Уа1 Туг А1а Рго С1у
Ьуз Азр Ые ТЬг 20 <210> 529 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена ТЫ г 2 ТЫсЬорбубоп гиЬгит <400> 529
А1а Ьуз С1у Уа1 Зег Ьеи Уа1 А1а Уа1 Ьуз Уа1 Ьеи Азр Суз Азр С1у 15 10 15
Зег С1у Зег Азп 20 <210> 530 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 181 027379 <220>
<223> Эпитоп аллергена Тгг г 2 ТггсИорИуНоп гиЬгита <400> 530
А1а Зег Азп 61п А1а А1а Ьуз А1а 11е Зег Азр А1а 61у 11е РНе МеН 15 10 15
А1а Уа1 А1а А1а 20 <210> 531 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Тгг г 2 ТггсНорНуНоп гиЬгита <400> 531
Азр Суз Азп С1у Низ С1у ТНг Низ Уа1 А1а С1у ТНг Уа1 С1у С1у ТНг
Ьуз Туг С1у Ьеи 20 <210> 532 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Тгг г 2 ТггсНорНуНоп гиЬгита <400> 532
Азр Рго Зег А1а С1у Ьуз С1у Уа1 ТНг А1а Туг 11е 11е Азр ТНг С1у 15 10 15
11е Азр 11е Азр 20 <210> 533 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда Уезри1а чи1даггз <400> 533
А1а Суз Ьуз Туг С1у Зег Ьеи Ьуз Рго Азп Суз С1у 15 10
- 182 027379
<210> <211> <212> <213> 534 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда Уезри1а ци1даггза
<400> 534
Суз Азп Туг С1у Рго Зег С1у Азп РЬе МеЬ Азп С1и
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 535 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда Уезри1а ци1даггза
<400> 535
Азр Уа1 А1а Ьуз Туг С1п Уа1 С1у С1п Азп Уа1 А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 536 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда Уезри1а ци1даЫза
<400> 536
С1и Ьуз Тгр ЕЬз Ьуз Н±з Туг Ьеи Уа1 Суз Азп Туг 15 10
<210> <211> <212> <213> 537 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда Уезри1а ци1даЫза
<400> 537
С1и Ьеи А1а Туг Уа1 А1а С1п Уа1 Тгр А1а Азп С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 538 15 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 183 027379 <223> Эпитоп 113-глобулин-подобного белка Согу1из ауеПапа <400> 538
А1а РЬе С1п 11е Зег Агд С1и С1и А1а Агд Агд Ьеи Ьуз Туг Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 539 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 113-белка легумина Сагуа ППпогпепзгз
<400> 539
01и С1и Зег С1п Агд С1п Зег С1п С1п С1у С1п Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 540 18 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 133-глобулина Гадоругит езси1еп£ит
<400> 540
Азр А1а Н±з б1п Рго ТЬг Агд Агд Уа1 Агд Ьуз б1у Азр Уа1 Уа1 А1а 15 10 15
Ьеи Рго
<210> <211> <212> <213> 541 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника запасного белка 1 133-глобулина (легумин-подобного белка 1) Гадоругит езси1еп£ит
<400> 541
РЬе Ьуз С1п Азп Уа1 Азп Агд Рго Зег Агд А1а Азр 15 10
<210> <211> <212> <213> 542 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника запасного белка 3 133-глобулина (легумин-подобного белка 3) (аллергена Гад е 1) Гадоругит
- 184 027379 езси1епНит <400> 542
Азр Ые Зег ТЬг Ьуз С1и А1а РЬе Агд Ьеи Ьуз Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 543 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альбумина 2з АпасагсИит осс1с1епНа1е
<400> 543
Суз С1п Агд С1п РЬе С1и С1и С1п С1п Агд РЬе Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 544 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 23 запасного белка 1 семян Зезатит гпсНсит
<400> 544
Низ РЬе Агд С1и Суз Суз Азп С1и Ые Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 545 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника 23 запасного белка 1 семян Зезатит гпсНсит
<400> 545
Суз МеН С1п Тгр МеН Агд Зег МеН Агд С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 546 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника богатого серой запасного белка 23 (аллергена Вег е 1) семян ВегНЬоЫеНга ехсе1за
<400> 546
Суз Агд Суз С1и С1у Ьеи Агд МеН МеН МеН МеН Агд МеН С1п
- 185 027379 <210> 547 <211> 40 <212> ΡΡΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 52 кДа белка Ρο Ното заргепз <400> 547
Ьеи С1и Ьуз Азр С1и Агд С1и С1п Ьеи Агд Не Ьеи С1у С1и Ьуз С1и
А1а Ьуз Ьеи А1а С1п С1п Зег С1п А1а Ьеи С1п С1и Ьеи Не Зег С1и 20 25 30
Ьеи Азр Агд Агд Суз Низ Зег Зег 35 40 <210> 548 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 52 кДа аутоантигена 33-А/Ро Ното заргепз <400> 548
С1п С1и Ьуз Ьеи С1п Уа1 А1а Ьеи С1у С1и <210> 549 <211> 21 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-гидрокситриптаминового (серотонинового) рецептора 4 Ното заргепз <400> 549
С1у Т1е Т1е Азр Ьеи Не С1и Ьуз Агд Ьуз РЬе Азп С1п Азп Зег Азп
Зег ТЬг Туг Суз Уа1 20 <210> 550 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 186 027379 <220>
<223> Эпитоп предшественника митохондриального 60 кДа белка теплового шока Ното заргепз <400> 550
Азр С1у Уа1 А1а Уа1 Ьеи Ьуз Уа1 С1у С1у
<210> 551
<211> 22
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 60 кДа рибонуклеопротеина 33-А/Ро Ното заргепз
<400> 551
61и Ьеи Туг Ьуз 61и Ьуз А1а Ьеи Зег Уа1 С1и ТЬг С1и Ьуз Ьеи Ьеи
Ьуз Туг Ьеи С1и А1а Уа1 20
<210> 552
<211> 22
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального белка Р0 субъединицы 605
Ното заргепз <400> 552
А1а Ьуз Уа1 С1и А1а Ьуз С1и С1и Зег С1и С1и Зег Азр С1и Азр Меб
С1у РЬе С1у Ьеи РЬе Азр 20
<210> 553
<211> 13
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального белка Р2 субъединицы 605
Ното заргепз <400> 553
С1и С1и Зег Азр Азр Азр Меб б1у РЬе С1у Ьеи РЬе Азр 15 10
- 187 027379 <210> 554 <211> 50 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 64 кДа аутоантигена Ното заргепз <400> 554
А1а ТНг Ьуз Ьуз С1и С1и С1и Ьуз Ьуз С1у С1у Азр Агд Азп ТНг С1у
Ьеи Зег Агд Азр Ьуз Азр Ьуз Ьуз Агд С1и С1и МеН Ьуз С1и Уа1 А1а 20 25 30
Ьуз Ьуз С1и Азр Азр С1и Ьуз Уа1 Ьуз С1у С1и Агд Агд Азп ТНг Азр 35 40 45
ТНг Агд 50 <210> 555 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 65 кДа белка теплового шока Ното заргепз <400> 555
А1а Ьеи Ьеи Агд Суз Не Рго А1а Ьеи Азр Зег Ьеи ТНг Рго А1а Азп
С1и Азр Суз <210> 556 <211> 14 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника субъединицы альфа ацетилхолинового рецептора Ното заргепз <400> 556
А1а 11е Азп Рго С1и Зег Азр С1п Рго Азр Ьеи Зег Азп РНе <210> 557 <211> 21 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 188 027379 <220>
<223> Эпитоп предшественника кислого изоаллергена Суп ά 1 изоформы 1 Супобоп с1асЬу1оп <400> 557
С1п Азр Азр Уа1 Ые Рго С1и Азр Тгр Ьуз Рго Азр ТЬг Уа1 Туг Ьуз
Зег Ьуз Ые С1п РЬе 20 <210> 558 <211> 50 <212> РРТ <213> Искусственная последователвноств <220>
<223> Эпитоп предшественника кислого изоаллергена Суп ά 1 изоформы 3 Супобоп с1ас£у1оп <400> 558
С1и С1и Азр Ьуз Ьеи Агд Ьуз А1а С1у С1и Ьеи МеЬ Ьеи С1п РЬе Агд
Агд Уа1 Ьуз Суз С1и Туг Рго Зег Азр ТЬг Ьуз Ые ТЬг РЬе Низ Уа1 20 25 30
С1и Ьуз С1у Зег Зег Рго Азп Туг Ьеи А1а Ьеи Ьеи Уа1 Ьуз Туг А1а 35 40 45
А1а С1у 50 <210> 559 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последователвноств <220>
<223> Эпитоп кислого рибосомалвного фосфопротеина (Р0) Ното зартепз <400> 559
А1а А1а А1а А1а А1а Рго А1а Ьуз 1 5 <210> 560 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последователвноств <220>
- 189 027379
<223> Эпитоп кислого рибосомального заргепз фосфопротеина (Р1) Ното
<400> 560
С1и Зег 1 ' С1и С1и Зег Азр Азр Азр Меб 5 С1у РИе С1у Ьеи 10 РЬе Азр 15
<210> <211> <212> <213> 561 15 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кислого рибосомального заргепз фосфопротеина (Р2) Ното
<400> 561
А1а Ргс 1 > А1а А1а С1у Зег А1а Рго А1а 5 А1а А1а С1и С1и 10 Ьуз Ьуз 15
<210> 562 <211> 16 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп поверхностного бета-2-адренергического рецептора Ното заргепз <400> 562
Нгз Тгр Туг Агд А1а ТИг Нгз С1п С1и А1а Т1е Азп Суз Туг А1а Азп
1 5 10 15
<210> 563
<211> 10
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цитоплазматической заргепз аланил-тРНК-синтетазы Ното
<400> 563
РИе 11е Азр С1и Рго Агд Агд Агд Рго 11е 15 10 <210> 564 <211> 7 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альбумина Воз баигиз <400> 564
- 190 027379
Рго Уа1 С1и Зег Ьуз Уа1 ТЬг 1 5 <210> 565 <211> 13 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп запасного белка семян альбумина Эид1апз гедга <400> 565
С1у Ьеи Агд С1у С1и С1и Меб б1и С1и Меб Уа1 С1п Зег <210> 566 <211> 18 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп алкогольдегидрогеназы СосЫ1оЬо1из 1ипабиз <400> 566
А1а Уа1 Азп С1у Азр Тгр Рго Ьеи Рго ТЬг Ьуз Ьеи Рго Ьеи Уа1 С1у 15 10 15
С1у Низ <210> 567 <211> 37 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп щелочной сериновой протеазы РепгсЫЫит. сбгузодепит <400> 567
А1а Азп Уа1 Уа1 С1п Агд Азп А1а Рго Зег Тгр С1у Ьеи Зег Агд Ые 15 10 15
Зег Зег Ьуз Ьуз Зег С1у А1а ТЬг Азр Туг Уа1 Туг Азр Зег ТЬг А1а 20 25 30
С1у С1и С1у Ые Уа1 35 <210> 568 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 191 027379 <220>
<223> Эпитоп аллергена АгасЫз Нуродаеа <400> 568
Азр Азр С1п Суз С1п Агд С1п Ьеи С1п Агд <210> 569 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Апа о 2 АпасагсНит. осс1с1епНа1е <400> 569
С1и С1и Зег С1и Азр С1и Ьуз Агд Агд Тгр С1у С1п Агд Азр Азп <210> 570 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ага И 1, клона Р41В АгасЫз Нуродаеа <400> 570
А1а Ьуз Зег Зег Рго Туг С1п Ьуз Ьуз ТНг <210> 571 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АгаНЗ/АгаН4 АгасНгз Нуродаеа <400> 571
А1а С1у Уа1 А1а Ьеи Зег Агд Ьеи Уа1 Ьеи Агд Агд Азп А1а Ьеи <210> 572 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АгаНб АгасЫз Нуродаеа <400> 572
- 192 027379
Азр Агд С1п МеЕ Уа1 С1п Н±з РЕе Ьуз Агд 15 10
<210> <211> <212> <213> 573 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сг-ΡΙ РеЫр1апеЕа атеЫсапа
<400> 573
11е Рго Ьуз С1у Ьуз Ьуз С1у б1у С1п А1а Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 574 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ЕитгдаЕиз
<400> 574
Т1е Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 575 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена II АгасЕгз Еуродаеа
<400> 575
Азр Агд Ьеи С1п С1у Агд С1п 61η С1и С1п 15 10
<210> <211> <212> <213> 576 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ьеп с 1.0101 Ьепз сиНпаНз
<400> 576
А1а 11е Азп А1а Зег Зег Азр Ьеи Азп Ьеи Не С1у РЕе С1у Не
1 5 10 15
<210> <211> <212> 577 12 РРТ
- 193 027379 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Мад ЬегтаЕорЕадоийез Еагипае <400> 577
Азр Уа1 С1и Ьеи Зег Ьеи Агд Зег Зег Азр Ые А1а <210> 578 <211> 31 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Реп п 18 РеписЫЫит. сЕгузодепит <400> 578
А1а Низ Ые Ьуз Ьуз Зег Ьуз Ьуз С1у Азр Ьуз Ьуз РЕе Ьуз С1у Зег
Уа1 А1а Азп МеЕ Зег Ьеи С1у С1у С1у Зег Зег Агд ТЕг Ьеи Азр 20 25 30 <210> 579 <211> 14 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Зип а 1 Зипариз а1Ьа <400> 579
С1п С1у Рго Низ Уа1 Ые Зег Агд Ые Туг С1п ТЕг А1а ТЕг <210> 580 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ζύζ т 1 ЬигирЕиз таигиЕиапа <400> 580
Ьуз ТЕг Азп Туг Зег Зег Зег Ые Ые Ьеи С1и Туг <210> 581 <211> 37 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 194 027379 <223> Эпитоп аллергенного белка Гадоругит. бабагисит <400> 581
Азр 11е Зег ТБг С1и С1и А1а Туг Ьуз Ьеи Ьуз Азп С1у Агд С1п С1и
Уа1 С1и Уа1 РБе Агд Рго РБе б1п Зег Агд Туг С1и Ьуз С1и С1и С1и 20 25 30
Ьуз С1и Агд С1и Агд 35 <210> 582 <211> 14 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интерферона альфа-2 Нолю зариепз <400> 582
С1и Уа1 Уа1 Агд А1а С1и Т1е Меб Агд Зег РБе Зег Ьеи Зег <210> 583 <211> 30 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-31-казеина Воз баигиз <400> 583
С1и Азр С1п А1а Меб С1и Азр Т1е Ьуз С1п Меб С1и А1а С1и Зег Не
Зег Зег Зег С1и С1и 11е Уа1 Рго Азп Зег Уа1 С1и С1п Ьуз 20 25 30 <210> 584 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа/бета-глиадина Α-ΙΙ ТггЫсит аезНцит <400> 584
С1п Уа1 Зег РБе С1п С1п Рго б1п С1п С1п 15 10
- 195 027379
<210> <211> <212> <213> 585 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа/бета-глиадина Α-ν Тгтбтсит аезбЫит
<400> 585
Ьеи А1а Ьеи С1п ТЬг Ьеи Рго А1а Меб Суз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 586 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп коллагена альфа-1 IV типа Ното зартепз
<400> 586
Зег Агд Суз С1п Уа1 Суз Меб Агд Агд ТЬг 15 10
<210> <211> <212> <213> 587 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы альфа 1А потенциал-зависимого кальциевого канала Ното зартепз
<400> 587
С1и Азр Зег Азр С1и Азр С1и РЬе С1п 11е ТЬг С1и 15 10
<210> <211> <212> <213> 588 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-2 цепи коллагена типа XI Ното зартепз
<400> 588
С1у Зег Ьеи Азр Зег Ьеи Агд Агд С1и Ые С1и С1п Меб Агд Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 589 20 РРТ Искусственная последовательность
<220>
- 196 027379 <223> Эпитоп коллагена альфа(I) Воз Ьаигиз <400> 589
Ьеи Рго С1у Ьеи Ьуз С1у Низ Азп С1у Ьеи С1п С1у Ьеи Рго С1у Ьеи 15 10 15
А1а С1у Низ Низ 20 <210> 590 <211> 5 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника ингибитора альфа-амилазы 0.28 (СШ) (ИМА1-1) ТгШсит аезЫчит <400> 590
А1а Туг Рго Азр Уа1 1 5 <210> 591 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-энолазы Ното заргепз <400> 591
Ьуз Не Низ А1а Агд С1и Не РЬе Азр Зег Агд С1у Азп Рго ТЬг Уа1
С1и <210> 592 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-фибриногена Ното заргепз <400> 592
С1у Рго Агд Уа1 Уа1 С1и Агд Нгз С1п Зег А1а Суз Ьуз Азр Зег <210> 593 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 197 027379 <220>
<223> Эпитоп альфа-глиадина ТгШсит аезШчит <400> 593
Ьеи С1у С1п С1у Зег РНе Агд Рго Зег С1п С1п Азп 15 10 <210> 594 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-лактальбумина Воз Наигиз <400> 594
Ьуз Азр Ьеи Ьуз С1у Туг С1у б1у Уа1 Зег 15 10
<210> 597 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Наигиз
- 198 027379 <400> 597
А1а МеН С1и Азр 11е Ьуз С1п МеН С1и А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 598 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника альфа-32-казеина Воз Наигиз
<400> 598
С1и Азп Ьеи Суз Зег ТНг РНе Суз Ьуз С1и
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 599 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина против пептида бета-амилоида Ното заргепз
<400> 599
А1а Низ Не Тгр Тгр Азп Азр
1 5
<210> <211> <212> <213> 600 24 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аквапорина-4 Ното заргепз
<400> 600
РНе Суз Рго Азр Уа1 С1и РНе Ьуз Агд Агд РНе Ьуз С1и А1а РНе Зег 15 10 15
Ьуз А1а А1а С1п С1п ТНг Ьуз С1у
<210> <211> <212> <213> 20 601 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ага Н 2.01 АгасЫз Нуродаеа
<400> 601
- 199 027379
Суз Суз Азп С1и Ьеи Азп С1и РЬе С1и Азп Азп С1п Агд Суз МеЬ 15 10 15 <210> 602 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп субъединицы 2 АТФ-зависимой ДНК-хеликазы 2 Ното заргепз <400> 602
С1и С1и А1а Зег С1у Зег Зег Уа1 ТЬг А1а С1и С1и А1а Ьуз Ьуз РЬе 15 10 15
Ьеи А1а Рго Ьуз 20 <210> 603 <211> 28 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аутоантигена Ното заргепз <400> 603
С1и Т1е Агд Уа1 Агд Ьеи С1п Зег А1а Зег Рго Зег ТЬг Агд Тгр ТЬг
С1и Ьеи Азр Азр Уа1 Ьуз Агд Ьеи Ьеи Ьуз С1у Зег 20 25 <210> 604 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка анионного транспорта полосы 3 Ното заргепз <400> 604
Ьеи РЬе Ьуз Рго Рго Ьуз Туг Нгз Рго Азр Уа1 Рго Туг Уа1 Ьуз Агд <210> 605 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Вб ЗОК (34 кДа белка созревающих семян) СТусгпе тах
- 200 027379 <400> 605
С1и Азр Тгр С1у С1и Азр С1у Туг 11е Тгр 11е С1п Агд Азп ТНг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 606 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка Бенс Джонса НАС Ното зартепз
<400> 606
А1а Тгр Шз С1п С1п С1п Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 607 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Веб ν 4 ВеНи1а репс1и1а
<400> 607
РНе А1а Агд А1а Азп Агд С1у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 608 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,3-глюканазы Миза аситгпаНа
<400> 608
С1у Ьеи РНе Туг Рго Азп Ьуз С1п Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 609 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,3-глюканазы Нечеа ЬгазШепзгз
<400> 609
С1у Ьеи РНе РНе Рго Азр Ьуз Агд Рго Ьуз Туг Азп Ьеи Азп РНе 15 10 15
- 201 027379
<210> <211> <212> <213> 610 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,3-глюканаза-подобного белка О1еа еигораеа
<400> 610
А1а С1у Агд Азп Зег Тгр Азп Суз Азр РЬе Зег С1п 15 10
<210> <211> <212> <213> 611 6 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-2-гликопротеина 1 Ното зартепз
<400> 611
Ьеи Ьуз ТЬг Рго Агд Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 612 6 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-2-гликопротеина I Ното зартепз
<400> 612
ТЬг Ьеи Агд Уа1 Туг Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 613 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-казеина Воз баигиз
<400> 613
С1п Зег Ьуз Уа1 Ьеи Рго Уа1 Рго С1п Ьуз А1а Уа1 Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 614 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-казеина Воз баигиз
- 202 027379 <400> 614
Азр С1и Ьеи С1п Азр Ьуз Не Низ Рго РЬе А1а С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 615 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-лактоглобулина Воз Ьаигиз
<400> 615
А1а С1п Ьуз Ьуз Не Не А1а С1и Ьуз ТЬг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 616 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-лактоглобулина Воз Ьаигиз
<400> 616
А1а А1а Зег Азр Не Зег Ьеи Ьеи Азр А1а С1п Зег А1а Рго Ьеи Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 617 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ботулинического нейротоксина типа Е Ното заргепз
<400> 617
Тгр Ьуз А1а Рго Зег Зег Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 618 19 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп антигена буллёзного пемфигоида Ното заргепз
<400> 618
Ьуз Зег ТЬг А1а Ьуз Азр Суз ТЬг РЬе Ьуз Рго Азр РЬе С1и Меб ТЬг 15 10 15
- 203 027379
Уа1 Ьуз С1и <210> 619 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последователвноств <220>
<223> Эпитоп изоформ 1/2/3/4/5/8 антигена 1 буллёзного пемфигоида Ното зартепз <400> 619
Ьеи ТНг Азр ТНг Ьуз ТНг С1у Ьеи Нтз РЬе Азп Ые Азп С1и А1а Ые 15 10 15
С1и С1п С1у ТНг 20 <210> 620 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последователвноств <220>
<223> Эпитоп аллергена 16 кДа В№ Гадоругит езси1еп£ит <400> 620
С1и С1у Уа1 Агд Азр Ьеи Ьуз б1и 1 5 <210> 621 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последователвноств <220>
<223> Эпитоп изоформы 3 субъединицы алвфа 1А калвциевого канала Ното зартепз <400> 621
С1у Азп Ые С1у Ые Азр Уа1 б1и Азр С1и Азр Зег Азр С1и Азр С1и
РНе <210> 622 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последователвноств <220>
<223> Эпитоп калвпастатина Ното зартепз
- 204 027379 <400> 622
А1а Уа1 Суз Агд ТНг Зег Меб Суз Зег Т1е С1п Зег А1а Рго Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 623 18 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника калретикулина Ното заргепз
<400> 623
Ьуз С1и С1п РЬе Ьеи Азр С1у Азр С1у Тгр ТЬг Зег Агд Тгр 11е С1и 15 10 15
Зег Ьуз
<210> <211> <212> <213> 624 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Са-чувствительного рецептора Ното заргепз
<400> 624
РЬе Уа1 А1а С1п Азп Ьуз Не Азр Зег Ьеи Азп Ьеи Азр
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 625 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника каспазы-8 Ното заргепз
<400> 625
Азр Агд Азп С1у ТЬг Шз Ьеи Азр А1а 1 5
<210> <211> <212> <213> 626 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы а центромерного белка А Ното заргепз
<400> 626
- 205 027379
С1у Рго Зег Агд Агд С1у Рго Зег Ьеи С1у А1а Зег Зег Низ 15 10 <210> 627 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 80кДа центромерного белка В Ното зартепз <400> 627
Меб С1у Рго Ьуз Агд Агд С1п Ьеи ТНг РНе <210> 628 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп центромерного белка-А Ното зартепз <400> 62(
С1и А1а Рго Агд Агд Агд Зег Рго Зег Рго <210> 629 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цепи А профилина пыльцы березы ВеНи1а репби1а <400> 629
А1а С1п Зег Зег Зег РНе Рго С1п РНе Ьуз Рго С1п С1и Не ТНг С1у
11е <210> 630 <211> 5 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цепи А, кристаллической структуры гликозилированного пятидоменного человеческого бета2-гликопротеина I, очищенного из плазмы крови Ното зартепз <400> 630
Агд С1у С1у МеН Агд
- 206 027379
1 5
<210> <211> <212> <213> 631 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цепи Н, трехмерной структуры человеческого иммуноглобулина с делецией в шарнирном участке Ното заргепз
<400> 631
А1а Ьеи Рго А1а Рго Ые С1и 1 5
<210> <211> <212> <213> 632 27 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп фермента Р450зсс (ЕС 1.14.15.67) отщепления боковой цепи холестерина Ното заргепз
<400> 632
РЕе Азр Рго С1и Азп РЕе Азр Рго ТЕг Агд Тгр Ьеи Зег Ьуз Азр Ьуз 15 10 15
Азп Ые ТЕг Туг РЕе Агд Азп Ьеи С1у РЕе С1у
<210> <211> <212> <213> 20 25 633 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цитратсинтазы Ното заргепз
<400> 633
А1а Ьеи Ьуз Низ Ьеи Рго Азп Азр Рго МеЕ
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 634 5 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп клаудина 11 Ното заргепз
<400> 634
А1а Низ Агд С1и ТЕг 1 5
- 207 027379
<210> <211> <212> <213> 635 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фактора свертывания крови VIII Ното заргепз
<400> 635
А1а Рго Азр Азр Агд Зег Туг Ьуз Зег С1п Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 636 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп коллагена а2(1) ОпсогбупсЬиз тукгзз
<400> 636
Меб Ьуз С1у Ьеи Агд С1у Низ б1у С1у Ьеи С1п С1у Меб Рго С1у Рго 15 10 15
Азп С1у Рго Зег 20
<210> <211> <212> <213> 637 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-1(II) цепи коллагена Ното заргепз
<400> 637
А1а Агд С1у А1а С1п С1у Рго Рго С1у А1а ТЬг С1у РЬе Рго 15 10
<210> <211> <212> <213> 638 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника альфа-1(VII) цепи коллагена Ното заргепз
<400> 638
С1у ТЬг Ьеи Низ Уа1 Уа1 С1п Агд 1 5
- 208 027379 <210> 639 <211> 23 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-1(XVII) цепи коллагена Ното заргепз <400> 639
Агд Зег 11е Ьеи Рго Туг С1у Азр Зег МеЕ Азр Агд Т1е С1и Ьуз Азр
Агд Ьеи С1п С1у МеЕ А1а Рго 20 <210> 640 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-3(IV) цепи коллагена Ното заргепз <400> 640
ТЕг А1а Т1е Рго Зег Суз Рго С1и С1у ТЕг Уа1 Рго Ьеи Туг Зег <210> 641 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп коллагена VII Ното заргепз <400> 641
11е 11е Тгр Агд Зег ТЕг С1п С1у
5 <210> 642 <211> 46 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп коллагена, тип I, альфа 2, Воз Еаигиз <400> 642
А1а Рго С1у Рго Азр С1у Азп Азп С1у А1а С1п С1у Рго Рго С1у Ьеи
С1п С1у Уа1 С1п С1у С1у Ьуз С1у С1и С1п С1у Рго А1а С1у Рго Рго 20 25 30
- 209 027379
С1у РНе С1п С1у Ьеи 35 Рго С1у Рго А1а С1у 40 ТНг А1а С1у С1и 45
<210> 643
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп альфа 1 цепи коллагена II типа Ното зартепз
<400> 643
Рго Ргс • С1у Рго ТНг С1у А1а Зег С1у
1 5
<210> 644
<211> 11
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника изоформы 1 альфа 1 цепи коллагена
II типа Ното зартепз
<400> 644
А1а Агд С1у Ьеи ТНг С1у Агд Рго С1у Азр А1а
1 5 10
<210> 645
<211> 11
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника изоформы 2 альфа 1 цепи коллагена
II типа Ното зартепз <400> 645
Ьеи Уа1 С1у Рго Агд С1у С1и Агд С1у РНе Рго 15 10
<210> 646
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп субъединицы А субкомпонента С1д комплемента Ното зартепз
<400> 646
Ьуз С1у С1и С1п С1у С1и Рго б1у А1а 1 5
- 210 027379
<210> <211> <212> <213> 647 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы ЬЗ комплекса конденсина-2 Ното заргепз
<400> 647
Рго ТНг Рго С1и ТНг С1у Рго Ьеи С1п Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 648 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника конглютина-7 АгасЫз Нуродаеа
<400> 648
А1а А1а Низ А1а Зег А1а Агд 61η С1п Тгр С1и Ьеи С1п С1у Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 649 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сг-ΡΙΙ Рег1р1апеНа атеггсапа
<400> 649
Не Агд Зег Тгр РНе С1у Ьеи Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 650 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосН11оЬо1из 1ипаНиз СуНосНготе с ерЫоре
<400> 650
С1и Азп Рго Ьуз Ьуз Туг Не Рго С1у ТНг Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 651 10 РРТ Искусственная последовательность
- 211 027379
<220> <223> Эпитоп цитохрома Р450 ЗА1 Раббиз погцедисиз
<400> 651
Азр Меб Уа1 Ьеи Азп С1и ТБг Ьеи Агд Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 652 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы Ь цитоскелет-ассоциированного белка 5 Ното зариепз
<400> 652
Суз С1п А1а Ьеи Уа1 Агд Меб Ьеи А1а Ьуз Ьуз Рго С1у Тгр Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 653 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Ьег £ 2 ЬегтаборБадоибез багипае
<400> 653
Не А1а ТБг Низ А1а Ьуз Не Агд Азр
1 5
<210> <211> <212> <213> 654 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ьег £ 7 ЬегтаЕорБадоибез багипае
<400> 654
Низ Не С1у С1у Ьеи Зег Не Ьеи Азр Рго Не РБе С1у Уа1 Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 655 43 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ьег р ЮегтаборБадоибез рбегопуззипиз
<400> 655
А1а Агд С1и С1п Зег Суз Агд Агд Рго Азп А1а С1п Агд РБе С1у Не
- 212 027379 ίο
Зег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп А1а Азп Ьуз Ые Агд С1и 20 25 30
А1а Ьеи А1а С1п ТЬг Нтз Зег А1а Ые А1а Уа1 35 40 <210> 656 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена-полипептида Ьег р 7 ЬегтаборИадотбез рбегопуззтпиз <400> 656
Нтз Ые С1у С1у Ьеи Зег Ые Ьеи Азр Рго Ые РЬе А1а Уа1 Ьеи <210> 657 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп десмоглеина-1 Ното зартепз <400> 657
Агд С1и Тгр Ые Ьуз Р1те А1а А1а А1а Суз Агд С1и <210> 658 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника десмоглеина-3 Ното зартепз <400> 658
Агд С1и Тгр Уа1 Ьуз Р1те А1а Ьуз Рго Суз Агд С1и <210> 659 <211> 30 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника белка десмоглеина-3 Ното зартепз <400> 659
- 213 027379
Зег С1п С1и Рго А1а С1у ТЬг Рго МеЬ РЬе Ьеи Ьеи Зег Агд Азп ТЬг 15 10 15
С1у С1и Уа1 Агд ТЬг Ьеи ТЬг Азп Зег Ьеи Азр Агд С1и С1п 20 25 30 <210> 660 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп десмоплакина Ното зартепз <400> 660
С1у Азп Зег Зег Туг Зег Туг Зег Туг Зег РЬе Зег <210> 661 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп десмоплакина изоформы II Ното зартепз <400> 661
Ьеи Уа1 Азр Агд Ьуз ТЬг С1у Зег С1п Туг Азр 11е С1п Азр А1а 11е 15 10 15
Азр Ьуз С1у Ьеи 20 <210> 662 <211> 18 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СРА_а дигидролипоамид-3ацетилтрансферазы (компонента Е2 пируватдегидрогеназного комплекса) Ното зартепз <400> 662
А1а С1и 11е С1и ТЬг Азр Ьуз А1а ТЬг 11е С1у РЬе С1и Уа1 С1п С1и 15 10 15
С1и С1у <210> 663 <211> 17
- 214 027379 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ДНК-топоизомеразы 1 Ното заргепз <4 0 0> 663
С1у Уа1 Рго Т1е С1и Ьуз Ые Туг Азп Ьуз ТЬг С1п Агд С1и Ьуз РЬе
А1а <210> 664 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ДНК-топоизомеразы I Ното заргепз <400> 664
С1и Ьеи Азр С1у С1п С1и Туг Уа1 Уа1 С1и РЬе Азр РЬе Ьеи С1у Ьуз
Азр Зег Ые Агд 20 <210> 665 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ДНК-топоизомеразы II бета Ното заргепз <400> 665
Низ Рго МеЬ Ьеи Рго Азп Туг Ьуз Азп РЬе Ьуз С1у ТЬг Ые С1п С1и
Ьеи С1у С1п Азп 20 <210> 666 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп субъединицы КРВ1 ДНК-зависимой РНК-полимеразы II Ното заргепз <400> 666
- 215 027379
Туг Зег Рго ТЬг Зег Рго Зег 1 5 <210> 667 <211> 36 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 2 ЕЗ-убиквитин-протеин лигазы ΤΡΙΜ9 Ното заргепз <400> 667
А1а РЬе Азп Ьуз ТЬг С1у УаЬ Зег Рго Туг Зег Ьуз ТЬг Ьеи Уа1 Ьеи 15 10 15
С1п ТЬг Зег С1и С1у Ьуз А1а Ьеи С1п С1п Туг Рго Зег С1и Агд С1и 20 25 30
Ьеи Агд С1у Ые 35 <210> 668 <211> 39 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп энолазы 1 (2-фосфоглицерат дегидратазы) (2-фосфо-О-глицерат гидролиазы) СапсИба а1Ысапз <400> 668
С1п А1а А1а Азп Азр Зег Туг А1а А1а С1у Тгр С1у Уа1 МеЬ Уа1 Зег
Нгз Агд Зег С1у С1и ТЬг С1и Азр ТЬг РЬе Ые А1а Азр Ьеи Зег Уа1 20 25 30
С1у Ьеи Агд Зег С1у С1п Ые 35 <210> 669 <211> 16 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп варианта энолазы 1 Ното заргепз <400> 669
Ьуз Ые Низ А1а Агд С1и Ые РЬе Азр Зег Агд С1у Азп Рго ТЬг Уа1 15 10 15
- 216 027379 <210> 670 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ЕИЗР-подобного белка Нечеа ЬгазЫтепзтз <400> 670
РНе Рго Ьеи Ые ТНг Суз Суз С1у Туг С1у С1у Ьуз Туг Азп РНе Зег
Уа1 ТНг А1а Рго Суз 20 <210> 671 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп энвоплакина Ното зартепз <400> 671
А1а С1у С1и ТНг Ьуз Рго Зег Зег Зег Ьеи Зег Ые С1у Зег Ые Ые
Зег Ьуз Зег Рго 20 <210> 672 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Гад е 1 Гадоругит езси1епНит <400> 672
А1а Уа1 Уа1 Ьеи Ьуз А1а С1у Азп С1и С1у Ьеи С1и <210> 673 <211> 3 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Газ АМА Ното зартепз <400> 673
Суз Уа1 Рго 1
- 217 027379 <210> 674 <211> 18 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка ГСА Ното заргепз <400> 674
Зег Агд А1а Ьеи А1а Агд С1и Уа1 Азр Ьеи Ьуз Азр Туг С1и Азр С1п 15 10 15
С1п Ьуз <210> 675 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка ГСВ Ното заргепз <400> 675
А1а Агд С1у Низ Агд Рго Ьеи Азр Ьуз Ьуз Агд С1и С1и А1а Рго Зег 15 10 15
Ьеи Агд Рго А1а 20 <210> 676 <211> 19 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бета-фибрина Ното заргепз <400> 676
А1а Азп Ьуз Туг С1п 11е Зег Уа1 Азп Ьуз Туг Агд С1у ТНг А1а С1у 15 10 15
Азп А1а Ьеи <210> 677 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп пробелка изоформы альфа альфа-цепи фибриногена
- 218 027379
Ното заргепз <400> 677
Азр Зег Рго 61 у Зег 61у Азп А1а Агд Рго Азп Азп Рго Азр Тгр <210> 678 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-цепи фибриногена Ното заргепз <400> 678
РИе Ьеи А1а 61и 61у 61у 61у Уа1 Агд С1у Рго Агд Уа1 Уа1 61и Агд
Нгз <210> 679 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы альфа пробелка альфа-цепи фибриногена, Ното заргепз <400> 679
Азр Нгз 61и 61 у ТИг Нгз Зег ТИг Ьуз Агд 61у Нгз А1а Ьуз Зег Агд
Рго Уа1 Агд 61 у 20 <210> 680 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бета-цепи фибриногена Ното заргепз <400> 680
Рго Агд Ьуз 61п Суз Зег Ьуз б1и Азр 61у 61у 61у Тгр Тгр Туг
<210> 681
<211> 17
<212> РРТ
- 219 027379 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СКА ά бета-цепи фибриногена Ното зартепз <400> 681
Азп С1и С1и С1у РНе РНе Зег А1а Агд С1у Нтз Агд Рго Ьеи Азр Ьуз
Ьуз <210> 682 <211> 24 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СРА т бета-цепи фибриногена Ното зартепз <400> 682
С1и С1и А1а Рго Зег Ьеи Агд Рго А1а Рго Рго Рго Не Зег С1у С1у
С1у Туг Агд А1а Агд Рго А1а Ьуз 20 <210> 683 <211> б <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фибронектина Ното зартепз <400> 683
Ьеи ТНг Зег Агд Рго А1а 1 5 <210> 684 <211> 18 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп филагрина Ното зартепз <400> 684
Азр Зег С1у Нтз Агд С1у Туг Зег С1у Зег С1п А1а Зег Азр Азп С1и 15 10 15
С1у Нтз
- 220 027379
<210> <211> <212> <213> 685 8 РРТ Искусственная последователвноств
<220> <223> Эпитоп родственного фоллистатину белка 1 Ното зартепз
<400> 685
Ьеи Ьуз РЬе Уа1 С1и С1п Азп б1и 1 5
<210> <211> <212> <213> 686 10 РРТ Искусственная последователвноств
<220> <223> Эпитоп белка ЕЗ ЕогкНеаб Ьох Ното зартепз
<400> 686
Рго ТЬг Рго А1а Рго С1у Рго б1у Агд Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 687 7 РРТ Искусственная последователвноств
<220> <223> Эпитоп аутоантигенной декарбоксилазы глутаминовой кислоты САЬ65 Ното зартепз
<400> 687
А1а Рго А1а МеЬ Ые Рго Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 688 10 РРТ Искусственная последователвноств
<220> <223> Эпитоп предшественника гамма-глиадина ТгтЫсит аезПуит
<400> 688
Ьеи С1п Рго С1п С1п Рго РЬе Рго С1п С1п 15 10
<210> <211> <212> <213> 689 21 РРТ Искусственная последователвноств
- 221 027379 <220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-ЫТ СМгопопшз ЕЕитти ЕЕитти <400> 689
А1а Низ ТЕг Азр РЕе А1а С1у А1а С1и А1а А1а Тгр С1у А1а ТЕг Ьеи
Азр ТЕг РЕе РЕе 61у 20 <210> 690 <211> 11 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-Ы1 СЕигопотиз ЕЕитти ЕЕитти <400> 690
С1у Уа1 ТЕг Низ Азр С1п Ьеи Азп Азп РЕе Агд <210> 691 <211> 23 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΐν СЕигопотиз ЕЕитти <400> 691
Ьуз А1а Низ ТЕг Азр РЕе А1а С1у А1а С1и А1а А1а Тгр С1у А1а ТЕг
Ьеи Азр А1а РЕе РЕе С1у МеЕ 20 <210> 692 <211> 35 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-νΐ СЕигопотиз ЕЕитти ЕЕитти <400> 692
Т1е Уа1 Зег РЕе Ьеи Зег С1и Уа1 Ые Зег Ьеи А1а С1у Зег Азр А1а
Азп Ые Рго А1а Ые 61п Азп Ьеи А1а Ьуз 61и Ьеи А1а ТЕг Зег Низ
- 222 027379
Ьуз Рго Агд 35 <210> 693 <211> 35 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-νΐΙΙ СЫгопотиз Ытиттг Ытиттг <400> 693
Т1е Уа1 С1у РЬе РЬе Зег С1и Уа1 Т1е С1у Ьеи Ые С1у Азп Рго С1и
Азп Агд Рго А1а Ьеи Ьуз ТЬг Ьеи Ые Азр С1у Ьеи А1а Зег Зег Низ 20 25 30
Ьуз А1а Агд 35 <210> 694 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основной вакуолярной изоформы глюкан-эндо-1,3-бетаглюкозидазы Нечеа ЬгазШепзгз <400> 694
А1а Тгр Ьеи А1а С1п РЬе Уа1 Ьеи Рго 1 5 <210> 695 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы Ното заргепз <400> 695
РНе Агд С1и Агд С1п Зег Зег Ьуз Азп Ьеи Ьеи Зег Суз С1и Азп Зег 15 10 15
Азр Агд Азр А1а 20 <210> 696
- 223 027379 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 1 Ното заргепз <400> 696
МеЕ А1а Зег Зег ТЕг Рго Зег Зег Зег А1а ТЕг Зег Зег Азп А1а С1у
А1а Азр Рго Азп 20 <210> 697 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното заргепз <400> 697
Рго С1у Зег С1у РЕе Тгр Зег РЕе С1у Зег С1и Азр С1у Зег С1у Азр
Зег С1и Азп <210> 698 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутаматного рецептора, ионотропного, Ν-метил Ьаспартата 2А Ното заргепз <400> 698
Зег Уа1 Зег Туг Азр Азр Тгр Азр Туг Зег Ьеи С1и А1а Агд Уа1 <210> 699 <211> 14 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутатионпероксидазы-С1 Ното заргепз <400> 699
Азп С1и Нгз Рго Уа1 РЕе А1а Туг Ьеи Ьуз Азр Ьуз Ьеи Рго 15 10
- 224 027379
<210> <211> <212> <213> 700 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы с большим молекулярным весом ΏΧ5 глютенина ТггЫсит аезИцит
<400> 700
А1а С1п С1у С1п С1п Рго С1у С1п С1у С1п С1п С1у С1п С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 701 5 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника субъединицы с большим молекулярным весом ΏΧ5 глютенина ТггЫсит аезЫчит
<400> 701
С1п С1п Рго С1у С1п
1 5
<210> <211> <212> <213> 702 5 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника субъединицы с малым молекулярным весом глютенина ТггЫсит аезЫчит
<400> 702
С1п С1п С1п Рго Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 703 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника богатого глицином структурного белка 1.8 клеточной стенки РЬазео1из чи1даггз
<400> 703
С1у С1у Туг С1у Азр С1у С1у А1а Нгз С1у С1у С1у Туг С1у С1у 15 10 15 <210> 704 <211> 15
- 225 027379
<212> <213> РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глицинина АгасНгз Нуродаеа
<400> 704
А1а Ьеи Зег Агд Ьеи Уа1 Ьеи Агд Агд Азп А1а Ьеи Агд Агд Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 705 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глицинина С1 С1ус1пе тах
<400> 705
С1у А1а Ые Уа1 ТНг Уа1 Ьуз С1у С1у Ьеи Зег Уа1 Ые 15 10
<210> <211> <212> <213> 706 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глицинина С2 С1ус1пе тах
<400> 706
А1а Ьеи Зег Агд Суз ТНг Ьеи Азп Агд Азп А1а Ьеи Агд Агд Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 707 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V Но1сиз 1апаНиз
<400> 707
А1а Азп Уа1 Рго Рго А1а Азр Ьуз Туг Ьуз ТНг РНе С1и А1а А1а
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 708 38 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка Си Ното зартепз
<400> 708
- 226 027379
11е Азр А1а Рго Ьуз Рго Ьуз Ьуз МеН Ьуз Ьуз С1и Ьуз С1и МеН Азп 15 10 15
С1у С1и ТНг Агд С1и Ьуз Зег Рго Ьуз Ьеи Ьуз Азп С1у РНе Рго Нтз 20 25 30
Рго С1и Рго Азр Суз Азп 35 <210> 709 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп члена 0 семейства гистонов Н1 Ното зартепз <400> 709
Ьуз С1и Ые Ьуз Ьуз Уа1 А1а ТНг Рго Ьуз Ьуз А1а Зег Ьуз Рго Ьуз
Ьуз <210> 710 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бОкДа белка теплового шока 1 (шаперонина) Ното зартепз <400> 710
А1а Туг А1а Ьуз Азр Уа1 Ьуз РНе С1у А1а Азр А1а <210> 711 <211> б <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НЗР 90-бета белка теплового шока Ното зартепз <400> 711
С1у Ьеи С1и Ьеи Рго С1и 1 5
<210> 712
<211> 15
<212> РРТ
- 227 027379
<210> 715
<211> 43
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп цитоплазматической гистидил-тРНК-синтетазы Ното зартепз
<400> 715
А1а С1и Агд А1а А1а Ьеи С1и б1и Ьеи Уа1 Ьуз Ьеи С1п С1у С1и Агд 15 10 15
Уа1 Агд С1у Ьеи Ьуз С1п С1п Ьуз А1а Зег А1а С1и Ьеи Не С1и С1и 20 25 30
С1и Уа1 А1а Ьуз Ьеи Ьеи Ьуз Ьеи Ьуз А1а С1п
- 228 027379 <210> 716 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гистона Н1.4 Ното зартепз <400> 716
Зег С1и ТЬг А1а Рго А1а А1а Рго А1а А1а Рго А1а Рго А1а С1и Ьуз <210> 717 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гистона Н1Ь Ното зартепз <400> 717
Ьуз Рго Ьуз А1а А1а Ьуз Рго Ьуз Ьуз А1а А1а А1а Ьуз Ьуз Ьуз <210> 718 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гистона Η2Α.Ζ Ното зартепз <400> 718
С1у Ьуз А1а Ьуз ТЬг Ьуз А1а Уа1 Зег Агд Зег С1п Агд А1а С1у Ьеи
С1п РНе Рго Уа1 20 <210> 719 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гистона НЗ Ното зартепз <400> 719
Ьеи Рго РНе С1п Агд Ьеи Уа1 Агд С1и Ые А1а С1п Азр РНе Ьуз
- 229 027379
<210> <211> <212> <213> 720 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп гистон НЗ-подобного центромерного белка А Ното заргепз
<400> 720
Ьуз Рго С1и А1а Рго Агд Агд Агд Зег Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 721 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-27 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното заргепз
<400> 721
Ьуз А1а Ьуз А1а С1п ТНг Азр Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 722 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-В27 Ното заргепз
<400> 722
А1а Ьуз А1а С1п ТНг Азр Агд б1и Азр Ьеи Агд ТНг Ьеи Ьеи Агд Туг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 723 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-ОРЗ Ното заргепз
<400> 723
Агд Рго Азр А1а С1и Туг Тгр Азп Зег С1п Ьуз Азр Ьеи Ьеи С1и С1п 15 10 15
Ьуз Агд С1у Агд 20 <210> 724
- 230 027379 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НМС-17 Ното зариепз <400> 724
Азр С1у Ьуз А1а Ьуз Уа1 Ьуз Азр С1и Рго С1п Агд Агд Зег А1а 15 10 15 <210> 725 <211> 13 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка ΗΝΡΝΡΑ2Β1 Ното зариепз <400> 725
С1и ТБг ТБг С1и С1и Зег Ьеи Агд Азп Туг Туг С1и С1п <210> 726 <211> 35 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гипотетического белка Ното зариепз <400> 726
А1а Азп С1и Азр А1а А1а С1п С1у 11е А1а Азп Тгр Азр А1а Уа1 С1п 15 10 15
Азр 11е А1а Азп С1и Азр С1у РБе Низ С1у 11е Азр 11е С1и Азр А1а 20 25 30
А1а С1п С1у 35 <210> 727 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гипотетического белка Огуга заПча группы Барописа <400> 727
А1а РБе Азп Низ РБе С1у 11е С1п Ьеи Уа1 С1п Агд 15 10
- 231 027379 <210> 728 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп С-области альфа-1 цепи 1д Ното заргепз <400> 728
Рго Уа1 Рго Зег ТНг Рго Рго Тйг Рго Зег Рго Зег ТНг Рго Рго ТНг
Рго Зег Рго Зег 20 <210> 729 <211> 7 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп С-области гамма-1 цепи 1д Ното заргепз <400> 729
Ьуз РНе Азп Тгр Туг Уа1 Азр
5 <210> 730 <211> 7 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп С-области гамма-3 цепи 1д Ното заргепз <400> 730
Азр С1у Зег РНе РНе Ьеи Туг
5 <210> 731 <211> 7 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ν-ΙΙΙ области (АЕТ) тяжелой цепи 1д Ното заргепз <400> 731
Суз Зег Уа1 Меб Нгз С1и С1у
5
<210> 732
<211> 16
<212> РЕТ
- 232 027379
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-ΙΙ области М6С лямбда-цепи 1д Ното зартепз
<400> 732
Зег С1у Ьеи С1п А1а С1и Азр б1и А1а Азр Туг Туг Суз Зег Зег Туг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 733 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-области Ь-цепи 1д Ното зартепз
<400> 733
А1а Рго Зег Уа1 ТНг Ьеи РНе 1 5
<210> <211> <212> <213> 734 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи иммуноглобулина Ното зартепз
<400> 734
Азр Ьуз Зег Агд Тгр С1п С1и 1 5
<210> <211> <212> <213> 735 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп легкой цепи иммуноглобулина Ното зартепз
<400> 735
Ьуз А1а ТНг Ьеи Уа1 Суз Ьеи Ые Зег Азр РНе Туг Рго С1у А1а Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 736 7 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина Ното зартепз
<400> 736
- 233 027379
А1а С1у С1и Ьуз Уа1 ТЬг МеЬ 1 5 <210> 737 <211> 3 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника инсулина Ното заргепз <400> 737
ТЬг Зег 11е <210> 738 <211> 14 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интегрина альфа-6 Ното заргепз <400> 738
Ьеи Ьуз Агд Азр МеЬ Ьуз Зег А1а Низ Ьеи Ьеи Рго С1и Низ <210> 739 <211> 18 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника интегрина бета-3 Ното заргепз <400> 739
Суз А1а Рго С1и Зег Т1е С1и РЬе Рго Уа1 Зег С1и А1а Агд Уа1 Ьеи
С1и Азр <210> 740 <211> 14 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интерферона альфа 2 Ното заргепз <400> 740
Суз Азр Ьеи Рго С1п ТЬг Низ Зег Ьеи С1у Зег Агд Агд ТЬг 15 10
- 234 027379 <210> 741 <211> 14 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интерферона альфа А Ното заргепз <400> 741
61и Азр Зег 11е Ьеи А1а Уа1 Агд Ьуз Туг РИе 61п Агд Т1е <210> 742 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника интерферона бета Ното заргепз <400> 742
Нгз Ьеи Ьуз Агд Туг Туг 61у Агд Т1е Ьеи Нгз Туг <210> 743 <211> 14 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интерферона-альфа 2 Ното заргепз <400> 743
Ьеи МеИ Ьеи Ьеи А1а 61п МеИ Агд Агд Не Зег Ьеи РИе Зег <210> 744 <211> 37 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223>
Эпитоп пре полипептида Ното заргепз ственника островкового амилоидного <400> 744
МеИ 61у Т1е Ьеи Ьуз Ьеи 61п Уа1 РИе Ьеи Не Уа1 Ьеи Зег Уа1 А1а
Ьеи Азп Нгз Ьеи Ьуз А1а ТИг Рго 11е 61и Зег Нгз 61п Уа1 61и Ьуз 20 25 30
- 235 027379
Агд Ьуз Суз Азп ТЬг 35
<210> <211> <212> <213> 745 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника каппа-казеина Воз Ьаигиз
<400> 745
А1а Ьуз Туг Ые Рго Ые С1п Туг Уа1 Ьеи Зег Агд Туг Рго 15 10
<210> <211> <212> <213> 746 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп антигена Ки Ното зартепз
<400> 746
Агд С1у Азр С1у Рго РЬе Агд Ьеи С1у С1у 15 10
<210> <211> <212> <213> 747 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп лейкотриенового В4 рецептора 2 Ното зартепз
<400> 747
С1у Агд С1у Азп С1у Азр Рго С1у С1у С1у МеЬ С1и Ьуз Азр С1у 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 748 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп гистона Н1е печени Ното зартепз
<400> 748
Ые Ьуз Ьуз Уа1 А1а ТЬг Рго Ьуз Ьуз А1а Зег Рго Ьуз Ьуз 15 10 <210> 749 <211> 23 <212> РРТ
- 236 027379 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп волчаночного белка Ьа Ното заргепз <400> 749
А1а С1п Рго С1у Зег С1у Ьуз б1у Ьуз Уа1 С1п РЕе С1п С1у Ьуз Ьуз 15 10 15
ТЕг Ьуз РЕе А1а Зег Азр Азр 20 <210> 750 <211> 30 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника белка гена активации лимфоцитов-3 Ното заргепз <400> 750
С1у Рго Рго А1а А1а А1а Рго б1у Нгз Рго Ьеи А1а Рго С1у Рго Нгз 15 10 15
Рго А1а А1а Рго Зег Зег Тгр б1у Рго Агд Рго Агд Агд Туг 20 25 30
<210> 751
<211> 10
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп мускаринового холинэргического рецептора тЗ Ното заргепз
<400> 751
С1и Рго ТЕг Т1е ТЕг РЕе С1у ТЕг А1а Т1е
1 5 10
<210> 752
<211> 20
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника А1Еегпагга а1ЕегпаЕа главного аллергена А1Е а 1
<400> 752
А1а Азр Рго Уа1 ТЕг ТЕг С1и б1у Азр Туг Уа1 Уа1 Ьуз Не Зег С1и 15 10 15
- 237 027379
РЬе Туг С1у Агд 20
<210> <211> <212> <213> 753 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αηί з 1 АпгзаЫз з1тр1ех
<400> 753
Суз Ьуз МеЬ Рго Азр Агд 61у А1а Суз А1а Ьеи 61у Ьуз Ьуз Рго 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 754 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Азр £ 1 АзрегдШиз ЬитгдаЬиз
<400> 754
Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз Агд Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 755 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Азр £ 2 АзрегдШиз £игги_да£из
<400> 755
А1а Низ Т1е Ьеи Агд Тгр С1у Азп С1и Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 756 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена бета-лактоглобулина Воз £аигиз
<400> 756
Ьеи С1п Ьуз Тгр С1и Азп Азр С1и Суз А1а С1п Ьуз Ьуз Не Не А1а 15 10 15
С1и Ьуз ТЬг Ьуз 20
- 238 027379
<210> <211> <212> <213> 757 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеЫз саНиз
<400> 757
Азр А1а Ьуз МеН ТНг С1и С1и Азр Ьуз С1и Азп А1а Ьеи Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 758 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 2 главного аллергена I ГеЫз саНиз
<400> 758
С1и Рго С1и Агд ТНг А1а МеН Ьуз Ьуз Ые С1п Азр Суз Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 759 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептидной цепи 1 главного аллергена I ГеЫз саНиз
<400> 759
Ьеи Ьеи Азр Ьуз Ые Туг ТНг Зег Рго Ьеи Суз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 760 29 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Тиг с1-ТигЬо согпиНиз ТигЬо согпиНиз
<400> 760
Ьеи 61и Азр 61и Ьеи Ьеи А1а С1и Ьуз 61и Ьуз Туг Ьуз А1а Ые Зег 15 10 15
Азр С1и Ьеи Азр С1п ТНг РНе А1а С1и Ьеи А1а С1у Туг 20 25
- 239 <210> 761 <211> 25 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена клеща домашней пыли РегтаНорИадоШез рНегопуззгпиз <400> 761
Ьеи А1а Низ Агд Азп С1п Зег Ьеи Азр Ьеи А1а С1и С1п С1и Ьеи Уа1
Азр Суз А1а Зег С1п Низ С1у Суз Низ 20 25 <210> 762 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηβν Ь 5 Нечеа ЬгазШепзгз <400> 762
А1а Рго Рго А1а Зег С1и С1п С1и ТНг
5 <210> 763 <211> 43 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Рег ρ 1 фекалий клеща РегтаНорИадоШез рНегопуззтпиз <400> 763
А1а Агд С1и С1п Зег Суз Агд Агд Рго Азп А1а С1п Агд РНе С1у 11е 15 10 15
Зег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп А1а Азп Ьуз Ые Агд С1и 20 25 30
А1а Ьеи А1а С1п Рго С1п Агд Туг Суз Агд Низ 35 40 <210> 764 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа
- 240 027379 <400> 764
РЬе ТЬг С1и Уа1 С1у Туг ТЬг Агд А1а С1и С1у Ьеи <210> 765 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Веб ν 1-А пыльцы Веби1а репс1и1а <400> 765
Азр С1у Азр Азп Ьеи РЬе Рго Ьуз Уа1 А1а <210> 766 <211> 11 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы СЬатаесураггз оЬбиза <400> 766
Тгр Агд Зег ТЬг С1п Азр Зег РЬе Азп Азп С1у <210> 767 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1 пыльцы Согу1из аце11апа <400> 767
Туг Уа1 Ьеи Азр С1у Азр Ьуз Ьеи Ьеи Рго Ьуз Уа1 А1а Рго С1п А1а
Ьеи <210> 768 <211> 27 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Ηοΐ 1 1 пыльцы Но1сиз 1апабиз
- 241 027379 <400> 768
А1а Ьуз Зег ТЬг Тгр Туг С1у Ьуз Рго ТЬг С1у А1а С1у Рго Ьуз Азр
Азп С1у С1у А1а Суз С1у Туг Ьуз Азр Уа1 Азр 20 25 <210> 769 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Эип а 1 пыльцы Эипгрегиз азЬег <400> 769
А1а РЬе Азп С1п РЬе С1у Рго Азп А1а С1у С1п Агд <210> 770 <211> 34 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена О1е е 1 пыльцы О1еа еигораеа <400> 770
Зег С1у Агд Ьуз Азр Суз Азп С1и Ые Рго ТЬг С1и С1у Тгр Уа1 Ьуз
Рго Зег Ьеи Ьуз РЬе Ые Ьеи Азп ТЬг Уа1 Азп С1у ТЬг ТЬг Агд ТЬг 20 25 30
Уа1 Азп <210> 771 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп та1 ά 3 Ма1из х ДотезЫса <400> 771
Агд ТЬг ТЬг А1а Азр Агд С1п ТЬг А1а 1 5 <210> 772 <211> 15
- 242 027379
<212> <213> РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка МВР Ното зардепз
<400> 772
С1и Азп Рго Уа1 Уа1 Нгз РНе РНе Ьуз Азп Не Уа1 ТНг Рго Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 773 30 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформа СРА а рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона Ното заргепз
<400> 773
А1а С1и Нгз А1а Зег Агд МеН Зег Уа1 Ьеи Агд А1а Ьуз Рго МеН Зег 15 10 15
Азп Зег С1п Агд Ьеи Ьеи Ьеи Ьеи Зег Рго С1у Зег Рго Рго
<210> <211> <212> <213> 20 25 30 774 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника белка Рте1 17 меланоцитов Ното заргепз
<400> 774
С1п Уа1 Рго ТНг ТНг С1и Уа1 Уа1 С1у ТНг ТНг Рго С1у С1п А1а Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 775 6 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-ϋΡΒΙ МНС класса II Ното заргепз
<400> 775
С1и С1п Агд Агд А1а А1а
1 5
<210> <211> <212> 776 20 РРТ
- 243 027379
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-ЫМ-бета МНС Ното зариепз
<400> 776
Агд Рго Азр А1а С1и Туг Тгр Азп Зег С1п Ьуз Азр Ьеи Ьеи С1и С1п 15 10 15
Агд Агд А1а А1а 20
<210> <211> <212> <213> 777 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп клещевого аллергена Βίο Е 5 В1отиа ЕгорисаЫз
<400> 777
С1и С1и А1а С1п ТЕг Ьеи Зег Ьуз Ые Ьеи Ьеи Ьуз Азр Ьеи Ьуз С1и
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 778 5 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег £ 2 ОегтаЕорЕадоибез Еагипае
<400> 778
Азр Рго Суз Ые Ые
1 5
<210> <211> <212> <213> 779 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ОегтаЕорЕадоибез рЕегопуззипиз
<400> 779
Азр С1п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз А1а Азп Низ С1и Ые Ьуз Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 780 33 РРТ Искусственная последовательность
- 244 027379 <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьергс1од1урЬиз безЬгисЬог <400> 780
А1а А1а Азп С1п Азр ТЬг А1а Ьуз Уа1 ТЬг Т1е Ьуз Уа1 Ьеи А1а Ьуз
Уа1 А1а С1у ТЬг ТЬг 11е С1п Уа1 Рго С1у Ьеи С1и ТЬг Азр С1у Суз 20 25 30
Ьуз <210> 781 <211> 6 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп мономерного ингибитора альфа-амилазы ТгЫсит аезЫчит <400> 781
А1а А1а Зег Уа1 Рго С1и
5 <210> 782 <211> 21 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп мускаринового ацетилхолинового рецептора М1 Ното заргепз <400> 782
С1п Туг Ьеи Уа1 С1у С1и Агд ТЬг Уа1 Ьеи А1а С1у С1п Суз Туг 11е 15 10 15
С1п РЬе Ьеи Зег С1п 20 <210> 783 <211> 17 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миелин-ассоциированного гликопротеина Ното заргепз <400> 783
- 245 027379
Азр Зег Туг ТНг Ьеи ТНг С1и С1и Ьеи А1а Туг А1а С1и 11е Агд Уа1 15 10 15
Ьуз <210> 784 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основного белка миелина Ното зартепз <400> 784
11е Уа1 ТНг Рго Агд ТНг Рго Рго Рго Зег С1п С1у Ьуз <210> 785 <211> 26 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миелин-олигодендроцит-гликопротеина Ното зартепз <400> 785
А1а Ьеи Уа1 С1у Азр С1и Уа1 С1и Ьеи Рго Суз Агд Ые Зег Рго С1у
Ьуз Азп А1а ТНг С1у МеН С1и Ьеи С1у Тгр 20 25 <210> 786 <211> 5 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы альфа б предшественника миелин олигодендроцит-гликопротеина Ното зартепз <400> 786
Нтз Агд ТНг РНе С1и
5 <210> 787 <211> 5 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното зартепз
- 246 027379 <400> 787
А1а Азр А1а Агд Меб 1 5 <210> 788 <211> 21 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното заргепз <400> 788
С1у Нгз Тгр С1у А1а Тгр Меб Рго Зег Зег 11е Зег А1а РНе С1и С1у 15 10 15
ТНг Суз Уа1 Зег 11е 20 <210> 789 <211> 26 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника миелин-олигодендроцитгликопротеина Ното заргепз <400> 789
С1у С1п РНе Агд Уа1 Т1е С1у Рго Агд Нгз Рго Т1е Агд А1а Ьеи Уа1
С1у Азр С1и Уа1 С1и Ьеи Рго Суз Агд Не 20 25 <210> 790 <211> 8 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника миелобластина Ното заргепз <400> 790
А1а Нгз Агд Рго Рго Зег Рго А1а 1 5 <210> 791 <211> 10 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность
- 247 027379
<220> <223> Эпитоп миелопероксидазы Ното зариепз
<400> 791
С1у Зег А1а Зег Рго Меб С1и Ьеи Ьеи Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 792 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп миозина-11 Ното зариепз
<400> 792
Аба Ьеи Ьуз ТБг С1и Ьеи С1и Азр ТБг Ьеи Азр Зег ТБг Аба ТБг С1п 15 10 15
С1п С1и Ьеи Агд
<210> <211> <212> <213> 20 793 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелого полипептида нейрофиламента (ΝΓ-Η) (триплетногой Н белка нейрофиламента) (200 кДа белка нейрофиламента) Ното зариепз
<400> 793
А1а Ьуз Зег Рго С1и Ьуз А1а Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 794 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа субъединицы никотинового ацетилхолинового рецептора|альфа субъединицы АСБР Ното зариепз
<400> 794
С1и Уа1 Азп С1п Не Уа1 ТБг ТБг Азп Уа1 Агд Ьеи Ьуз С1п С1п Тгр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 795 10 РРТ Искусственная последовательность
- 248 027379
<220> <223> Эпитоп негистонного хромосомального белка НМС-17 Ното заргепз
<400> 795
Уа1 Ьуз Азр С1и Рго С1п Агд Агд Зег А1а 15 10
<210> <211> <212> <213> 796 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз агтегиаса
<400> 796
Уа1 Азп Рго Азп Азп А1а А1а А1а Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 797 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 (ЬТР 1) (главного аллергена Рги аг 3) Ргипиз агтегиаса
<400> 797
Ьеи А1а Агд ТЬг ТЬг Рго Азр Агд Агд ТЬг А1а Суз Азп Суз Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 798 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 (ЬТР 1) (главного аллергена Рги б 3) Ргипиз ботезЫса
<400> 798
Ьеи А1а Агд ТЬг ТЬг А1а Азр Агд Агд А1а А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз 15 10 15
С1п Ьеи
<210> <211> <212> <213> 799 15 РКТ Искусственная последовательность
- 249 02Ί3Ί9
<220> <223> Эпитоп предшественника неспецифического липидтранспортирующего белка (ЬТР) (аллергена Ма1 ά 3) Ма1из х ботезЫса
<400> 799
А1а Азр Агд 61п ТИг А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз Азп Ьеи А1а 61у 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 800 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы ΝΡ2 рецептора ΝΜΏΑ Ното заргепз
<400> 800
Азр Тгр 61и Туг Зег Уа1 Тгр Ьеи Зег Азп 15 10
<210> <211> <212> <213> 801 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 ядерного аутоантигена Зр-100 Ното заргепз
<400> 801
61и Уа1 РИе 11е Зег А1а Рго Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 802 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка О1е е 1 О1еа еигораеа
<400> 802
61и Азр Уа1 Рго 61п Рго Рго Уа1 Зег 61п РИе Шз 15 10
<210> <211> <212> <213> 803 25 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка О1е е 1.0102 О1еа еигораеа
<400> 803
- 250 027379
С1и Азр Уа1 Рго С1п Рго Рго Уа1 Зег С1п РНе Нтз Ые С1п С1у С1п 15 10 15
Уа1 Туг Суз Азр ТНг Суз Агд А1а С1у 20 25 <210> 804 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп запасного белка омега-глиадина ТгтЫсит аезЫчит <400> 804
С1п С1п Рго С1п С1п Зег РНе Рго С1п С1п <210> 805 <211> 7 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп омега-5 глиадина ТгтЫсит аезЫчит <400> 805
С1п С1п РНе Нтз С1п С1п С1п
5 <210> 806 <211> 35 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника оризина АзрегдШиз £иттда£из <400> 806
А1а Зег Азп ТЫ Зег Рго А1а Зег А1а Рго Азп А1а Ьеи ТЫ Уа1 А1а
А1а 11е Азп Ьуз Зег Азп А1а Агд А1а Зег РНе Зег Азп Туг С1у Зег 20 25 30
Уа1 Уа1 Азр 35 <210> 807 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 251 027379
<220> <223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из
<400> 807
Суз РЬе Азр Уа1 РЬе Ьуз С1и Ьеи Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 808 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овомукоида Са11из да11из
<400> 808
Суз Азп РЬе Суз Азп А1а Уа1 Уа1 С1и Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 809 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника овомукоида Са11из да11из
<400> 809
А1а С1и Уа1 Азр Суз Зег Агд РЬе Рго Азп А1а ТЬг Азр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 810 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Вероятный эпитоп предшественника тиоловой протеазы Р34 С1ус1пе тах
<400> 810
А1а Зег Тгр Азр Тгр Агд Ьуз Ьуз С1у Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 811 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Вероятный эпитоп предшественника тиоловой протеазы Р34 С1у т 1 С1ус1пе тах
<400> 811
- 252 027379
Рго С1п С1и РЕе Зег Ьуз Ьуз ТЕг Туг С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 812 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аутоантигена р70 Ното заргепз
<400> 812
61и А1а Ьеи ТЕг Ьуз Нгз РЕе 61η Азр
1 5
<210> <211> <212> <213> 813 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка РАЫ-Н Ното заргепз
<400> 813
Ьуз А1а А1а Зег С1у Зег ТЕг С1у Азр С1п Ьуз Уа1 С1п Не Зег Туг 15 10 15
Туг С1у Рго Ьуз 20
<210> <211> <212> <213> 814 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Раг ί РаггеЕагга ^багса
<400> 814
С1у ТЕг Зег Зег Суз Агд Ьеи Уа1 Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 815 47 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп парамиозина В1отга Егоргса1гз
<400> 815
С1и Ьуз Ьеи Агд Азр С1п Ьуз С1и А1а Ьеи А1а Агд С1и Азп Ьуз Ьуз 15 10 15
- 253 027379
Ьеи А1а Азр Азр Ьеи А1а С1и А1а Ьуз Зег С1п Ьеи Азп Азр А1а Нтз 20 25 30
Агд Агд Ые Нтз С1и С1п С1и Ые С1и Ые Ьуз Агд Ьеи С1и Азп 35 40 45
<210> <211> <212> <213> 816 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп парвальбумина бета Сабиз тогНиа саЫагтаз
<400> 816
А1а А1а С1и А1а А1а Суз РНе Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 817 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп парвальбумин-подобного белка 1 За1то за1аг
<400> 817
А1а Азр Ые Ьуз ТНг А1а Ьеи С1и А1а Агд Ьуз А1а А1а Азр ТНг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 818 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника связанного с патогенезом белка Ыптрегиз азНет
<400> 818
А1а Азр Ые Азп А1а Уа1 Суз Рго Зег С1и Ьеи Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 819 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп пектатлиазы ИтсоНтапа НаЬасит
<400> 819
- 254 027379
А1а Туг Азп Ыз РНе С1у Ьуз Агд Ьеи Азр С1п Агд 15 10 <210> 820 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп пектатлиазы 2 группы ААА Миза аситгпаба <400> 820
А1а РНе Азп Низ РНе С1у С1и С1у Ьеи Ые С1п Агд <210> 821 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Реп а 1 ГагЬапНерепаеиз агНесиз <400> 821
А1а Азп Ые С1п Ьеи Уа1 С1и Ьуз Азр Ьуз А1а Ьеи Зег Азп А1а <210> 822 <211> 43 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена
Ьег р 1 фекалий клеща) (аллергена Ьег ρ I) ЬегтаНорЬадогбез рНегопуззгпиз <400> 822
А1а Агд С1и С1п Зег Суз Агд Агд Рго Азп А1а С1п Агд РНе С1у Ые 15 10 15
Зег Азп Туг Суз С1п Ые Туг Рго Рго Азп Уа1 Азп Ьуз Ые Агд С1и 20 25 30
А1а Ьеи А1а С1п ТНг Низ Зег А1а Ые А1а Уа1 35 40 <210> 823 <211> 3 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка перицентриолярного вещества 1 Ното зартепз
- 255 027379 <400> 823
Ьуз Азр Суз 1 <210> 824 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп периплакина Ното заргепз <400> 824
Ые Нгз Азр Агд Ьуз Зег С1у Ьуз Ьуз РЬе Зег Ые С1и С1и А1а Ьеи 15 10 15
С1п Зег С1у Агд 20 <210> 825 <211> 45 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Аргз те1Ы£ега <400> 825
Ьеи 1 Ые Азр ТЬг Ьуз 5 Суз Туг Ьуз Ьеи С1и 10 Низ Рго Уа1 ТЬг С1у 15 Суз
С1у С1и Агд ТЬг С1и С1у Агд Суз Ьеи Низ Туг ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег
20 25 30
Ьуз Рго Ьуз Уа1 Туг С1п Тгр РЬе Азр Ьеи Агд Ьуз Туг
35 40 45
<210> 826
<211> 14
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника пилосулина-1 (главного
аллергена Муг Р 1) (Муг р I) Мугтесга рЫози1а
<400> 826
Ьуз С1и А1а Не Рго Меб А1а Уа1 С1и Меб А1а Ьуз Зег 61п
10 <210> 827
- 256 027379
<211> <212> <213> 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника ингибитора протеазы С1 плазмы Ното зартепз
<400> 827
А1а Зег А1а Ые Зег Уа1 А1а Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 828 6 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп гликопротеина Ша тромбоцитов Ното зартепз
<400> 828
Агд А1а Агд А1а Ьуз Тгр
1 5
<210> <211> <212> <213> 829 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы СРА Ь белка, содержащего плексиновый домен 1, Ното зартепз
<400> 829
Азп Суз Зег Тгр Суз Ыз Уа1 Ьеи С1п Агд Суз Зег 15 10
<210> <211> <212> <213> 830 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 100кДа ядерного белка РМ/Зс1 Ното зартепз
<400> 830
Суз 11е А1а А1а Ьуз Ьуз Ые Ьуз С1п Зег Уа1 С1у Азп Ьуз Зег
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 831 8 РРТ Искусственная последовательность
<220>
- 257 027379 <223> Эпитоп полкальцина ВеН ν 4 ВеНи1а репс1и1а <400> 831
РНе С1у Агд А1а Азп Агд С1у Ьеи
5
<210> 832
<211> 36
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полкальцина РН1 р 7 (кальций-связывающего
аллергена РН1 р 7 пыльцы) (Р7) РН1еит ргаНепзе
<400> 832
А1а Азр Азр МеН С1и Агд Ые РНе Ьуз Агд РНе Азр ТНг Азп С1у Азр 15 10 15
С1у Ьуз Ые Зег Ьеи Зег С1и Ьеи ТНг Азр А1а Ьеи Агд ТНг Ьеи С1у 20 25 30
Зег ТНг Зег А1а 35 <210> 833 <211> 25 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоЫит регеппе <400> 833
С1и С1у С1у ТНг Ьуз Зег С1и Уа1 С1и Азр Уа1 Ые Рго С1и С1у Тгр
Ьуз А1а Азр ТНг Зег Туг Зег А1а Ьуз 20 25 <210> 834 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 1.4 пыльцы АтЬгозга агНетгзЫНоЫа <400> 834
А1а РНе Азп Ьуз РНе ТНг Азр Азп Уа1 Азр С1п Агд 15 10
- 258 027379 <210> 835 <211> 8 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ а 2 пыльцы АтЬгозга агбетгзггбоНа <400> 835
Меб Рго Агд Суз Агд РНе С1у РНе
5 <210> 836 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозга агбетгзггбоНа уаг. ебабгог <400> 836
Суз Азр Т1е Ьуз Азр Рго Не Агд Ьеи С1и Рго С1у С1у Рго Азр <210> 837 <211> 31 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Веб ν 1 пыльцы Веби1а репс1и1а <400> 837
Ьуз А1а С1и С1п Уа1 Ьуз А1а Зег Ьуз С1и Меб С1у С1и ТЬг Ьеи Ьеи
Агд А1а Уа1 С1и Зег Туг Ьеи Ьеи А1а Нгз Зег Азр А1а Туг Азп 20 25 30 <210> 838 <211> 20 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргабепзгз <400> 838
А1а А1а Азп Ьуз Туг Ьуз ТНг РНе Уа1 А1а ТНг РНе С1у А1а А1а Зег 15 10 15
- 259 027379
Азп Ьуз А1а РНе 20 <210> 839 <211> 25 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьо1 р 2-А пыльцы (Ьо1 р Ы-А) ЬоПит регеппе <400> 839
С1и Ьуз С1у МеН Агд Азп Уа1 РНе Азр Азр Уа1 Уа1 Рго А1а Азр РНе
Ьуз Уа1 С1у ТНг ТНг Туг Ьуз Рго С1и 20 25 <210> 840 <211> 27 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьо1 р 3 пыльцы (Ьо1 ρ III) ЬоПит регеппе <400> 840
Ьуз С1у С1у МеН Ьуз Азп Уа1 РНе Азр С1и Уа1 Не Рго ТНг А1а РНе
ТНг Уа1 С1у Ьуз ТНг Туг ТНг Рго С1и Туг Азп 20 25 <210> 841 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ ΥΑ пыльцы ЬоПит регеппе <400> 841
А1а А1а С1и С1у А1а ТНг Рго б1и А1а Ьуз Туг Азр <210> 842 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РН1 ρ 1 пыльцы РН1еит ргаНепзе
- 260 027379 <400> 842
А1а Рго Туг Низ РБе Азр Ьеи Зег С1у Низ А1а РБе С1у А1а МеБ <210> 843 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РБ1 р 11 пыльцы Ьеа тауз <400> 843
Агд Азр Агд А1а Агд Уа1 Рго Ьеи
5 <210> 844 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РБ1 р1 пыльцы РБ1еит ргабепзе <400> 844
Т1е Рго Ьуз Уа1 Рго Рго С1у Рго Азп Не ТБг А1а <210> 845 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы Сгурботегиа 3 арописа <400> 845
С1у С1п Суз Ьуз Тгр Уа1 Азп С1у Агд С1и 11е Суз Азп Азр Агд Азр 15 10 15
Агд Рго ТБг А1а 20 <210> 846 <211> 30 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп неспецифического липидтранспортирующего белка Рагиебагиа Щбаиса
- 261 027379 <400> 846
С1п С1и ТЬг Суз С1у ТЬг МеЬ Уа1 Агд А1а Ьеи МеЬ Рго Суз Ьеи Рго
РЬе Уа1 С1п С1у Ьуз С1и Ьуз С1и Рго Зег Ьуз С1у Суз Суз 20 25 30 <210> 847 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп неспецифического липидтранспортирующего белка 2 РаггеЬагга Зиба1са <400> 847
А1а С1и Уа1 Рго Ьуз Ьуз Суз Азр Ые Ьуз <210> 848 <211> 30 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп предшественника неспецифического липидтранспортирующего белка 2 РаЫеЬаЫа Зиба1са <400> 848
С1и А1а Суз С1у Ьуз Уа1 Уа1 С1п Азр Ые МеЬ Рго Суз Ьеи Низ РЬе
Уа1 Ьуз С1у С1и С1и Ьуз С1и Рго Зег Ьуз С1и Суз Суз Зег 20 25 30 <210> 849 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп пектатлиазы Р59 Зо1апит 1усорегз1сит <400> 849
А1а РЬе Азп Нгз РЬе С1у Ьуз Агд Ьеи Ые С1п Агд <210> 850 <211> 11 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 262 027379 <220>
<223> Эпитоп профилаггрина Ното зариепз <400> 850
С1у С1у С1п С1у Зег Агд Низ С1п С1п А1а Агд <210> 851 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилина Сиситиз те1о <400> 851
А1а РЕе Агд Ьеи С1и С1и Ые А1а А1а Ые <210> 852 <211> 56 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилина-1 С1усипе тах <400> 852
Тгр А1а С1п Зег ТЕг Азр РЕе Рго С1п РЕе Ьуз Рго С1и С1и Ые ТЕг
А1а Ые МеЕ Азп Азр РЕе Азп С1и Рго С1у Зег Ьеи А1а Рго ТЕг С1у 20 25 30
Ьеи Туг Ьеи С1у С1у ТЕг Ьуз Туг МеЕ Уа1 Ые С1п С1у С1и Рго С1у 35 40 45
А1а Уа1 Ые Агд С1у Ьуз Ьуз С1у 50 55 <210> 853 <211> 43 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нечеа ЬгазШепзиз <400> 853
С1и С1п Суз С1у Агд С1п А1а С1у С1у Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи 15 10 15
- 263 027379
Суз Суз Зег С1п Тгр С1у Тгр Суз С1у Зег ТЬг Азр С1и Туг Суз Зег 20 25 30
Рго Азр Нгз Азп Суз С1п Зег Азп Суз Ьуз Азр 35 40 <210> 854 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ядерного антигена пролиферирующих клеток Ното заргепз <400> 854
Ьеи Ьуз Туг Туг Ьеи А1а Рго Ьуз Ые С1и Азр С1и С1и С1у Зег 15 10 15 <210> 855 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп богатого пролином трансмембранного белка 2 Ното заргепз <400> 855
Нгз Зег С1и А1а С1и ТЬг С1у Рго Рго 1 5 <210> 856 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СКА_а субъединицы 3 активатора протеасомы (просомы, мультикаталитической протеазы) (РА2( гамма; Кг) Ното заргепз <400> 856
Ьеи Азр С1у Рго ТЬг Туг Ьуз Агд Агд Ьеи Азр С1и Суз С1и С1и 15 10 15 <210> 857 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аутоантигена, подобного белковой тирозин-фосфатазе, Ното заргепз
- 264 027379 <400> 857
С1у А1а Нгз С1у Азр ТИг ТИг Рго С1и Туг С1п Азр Ьеи <210> 858 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп протеин-аргинин деиминазы типа-4 Ното заргепз <400> 858
А1а РИе РИе Рго Азп МеИ Уа1 Азп МеИ Ьеи Уа1 Ьеи С1у Ьуз Нгз Ьеи
С1у 11е Рго Ьуз 20 <210> 859 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп протеиназы 3 Ното заргепз <400> 859
Суз А1а ТИг Агд Ьеи РИе Рго Азр РИе РИе ТИг Агд Уа1 А1а Ьеи <210> 860 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзгса <400> 860
С1у Ьуз Суз С1у Уа1 Зег Не Рго Туг Ьуз <210> 861 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прунина 1 Ргипиз би1с1з <400> 861
С1и С1и Зег С1п С1п Зег Зег С1п С1п С1у Агд С1п С1п С1и С1п
- 265 027379
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 862 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника прунина 2 Ргипиз с1и1с1з
<400> 862
Азр Зег С1п Рго С1п С1п РЬе С1п С1п С1п С1п С1п С1п С1п С1п
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 863 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Предполагаемый эпитоп аллергена Сир а 1 Незрегосураггз амгогиса
<400> 863
Тгр Агд РЬе ТЬг Агд Азр А1а РЬе ТЬг Азп С1у 15 10
<210> <211> <212> <213> 864 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Предполагаемый эпитоп родственной НТЬУ-1 эндогенной последовательности (р25) Ното заргепз
<400> 864
Рго ТЬг Агд А1а Рго Зег С1у Рго Агд Рго Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 865 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Предполагаемый эпитоп белка 1, подобного полипептиду Е малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<400> 865
С1и Т1е Шз Зег Ьуз ТЬг Ьуз Зег
1 5
<210> 866
- 266 027379
<211> <212> <213> 18 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника рецепторной тирозин-протеинкиназы егЬВ-2 Ното зартепз
<400> 866
Рго С1и Зег РНе Азр С1у Азр Рго А1а Зег Азп ТЫ А1а Рго Ьеи С1п 15 10 15
Рго С1и
<210> <211> <212> <213> 867 13 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<400> 867
Ьуз С1и Агд Ьеи А1а А1а Ьеи б1у Рго С1и С1у А1а Низ
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 868 11 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи рекомбинатного 1дС2 Ното зартепз
<400> 868
С1и Рго С1п Уа1 Уа1 ТЫ Ьеи Рго Рго Зег Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 869 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 32 кДа субъединицы репликационного белка А Ното зартепз
<400> 869
Агд Зег РЬе С1п Азп Ьуз Ьуз Зег Ьеи Уа1 А1а РЬе Ьуз Ые МеЬ Рго 15 10 15
Ьеи С1и Азр МеЬ
- 267 027379
<210> <211> <212> <213> 20 870 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ЕитгдаЕиз
<400> 870
РЕе Рго ТЕг РЕе Рго Азр С1у Нгз Азр Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 871 23 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рибосомального белка Ь7 Ното заргепз
<400> 871
С1и Ьеи Ьуз Не Ьуз Агд Ьеи Агд Ьуз Ьуз РЕе А1а С1п Ьуз МеЕ Ьеи 15 10 15
Агд Ьуз А1а Агд Агд Ьуз Ьеи 20
<210> <211> <212> <213> 872 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рибосомального белка Р2 Ното заргепз
<400> 872
Зег С1и С1и Зег Азр Азр Азр МеЕ С1у РЕе С1у Ьеи РЕе Азр
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 873 12 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп связанной с созреванием пектатлиазы МапдгЕега гпсНса
<400> 873
А1а Туг Азп Ыз РЕе С1у С1и б1у Ьеи Не С1п Агд 15 10
- 268 027379 <210> 874 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СРА с аутоантигенного РНК-связывающего белка (ΗηΡΝΡ-ассоциированный с гомологом летального аллеля желтой окраски (мыши)) Ното зартепз <400> 874
С1у С1у С1у С1у С1у С1у Зег С1у С1у С1у С1у Зег С1у С1у С1у С1у 15 10 15
С1у С1у С1у Зег Зег 20
<210> <211> <212> <213> 875 21 РРТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп рибонуклеопротеина Ро Ното зартепз
<400> 875
Азр С1у Туг Уа1 Тгр С1п Уа1 ТНг Азр МеН Азп Агд Ьеи Нтз Агд РНе
Ьеи Суз РНе С1у Зег 20 <210> 876 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нечеа ЬгазШепзтз <400> 876
А1а С1и Азр С1и Азр Азп С1п С1п С1у С1п <210> 877 <211> 14 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз <400> 877
- 269 027379
РЬе Ьеи С1у С1и Ьеи ТЬг Зег Зег С1и Уа1 А1а ТЬг С1и Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 878 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп запасного белка семян Ьид1апз гедга
<400> 878
Азр Азр Азп С1у Ьеи С1и С1и ТЬг 11е Суз ТЬг Ьеи Агд Ьеи Агд 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 879 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп запасного белка ЗЗР2 семян АгасЫз Ьуродаеа
<400> 879
Суз С1у Ьеи Агд А1а Рго С1п Агд Суз Азр Ьеи Азр Уа1 С1и Зег 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 880 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ингибитора сериновой (или цистеиновой) протеиназы, клады В (овальбумин), члена 3 СаЫиз даЫиз
<400> 880
Агд Рго Азп А1а ТЬг Туг Зег Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 881 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп сывороточного альбумина СаЫиз даЫиз
<400> 881
С1п Зег Агд А1а ТЬг Ьеи С1у Ые
1 5
<210> <211> 882 17
- 270 027379
<212> <213> РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз баигиз
<400> 882
Азр Азр Зег Рго Азр Ьеи Рго Ьуз Ьеи Ьуз Рго Азр Рго Азп ТБг Ьеи 15 10 15
Суз
<210> <211> <212> <213> 883 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зариепз
<400> 883
Рго Рго Рго С1у 11е Агд С1у Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 884 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептида В' малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зариепз
<400> 884
Рго Рго Рго С1у Меб Агд С1у Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 885 24 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 полипептида ϋΐ малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зариепз
<400> 885
Ьуз Меб ТБг Ьеи Ьуз Азп Агд С1и Рго Уа1 С1п Ьеи С1и ТБг Ьеи Зег 15 10 15
11е Агд С1у Азп Агд 11е Агд Туг 20
- 271 027379 <210> 886 <211> 23 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 полипептида Ό2 малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз <400> 886
С1у Ьуз Ьуз Ьуз Зег Ьуз Рго Уа1 Азп Ьуз Азр Агд Туг Т1е Зег Ьуз
МеЬ РЬе Ьеи Агд С1у Азр Зег 20 <210> 887 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептида Г малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз <400> 887
С1и С1и С1и С1и Азр С1у С1и МеЬ 1 5 <210> 888 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептида С малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз <400> 888
Тгр Зег Ьуз А1а Нгз Рго Рго б1и 1 5 <210> 889 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептида А малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз <400> 889
А1а МеЬ Ьуз Ые Зег РЬе А1а Ьуз Ьуз 1 5
- 272 027379
<210> <211> <212> <213> 890 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептида В малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз
<400> 890
Рго Рго С1у МеН Агд Рго Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 891 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы В полипептида В/В' малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз
<400> 891
МеН С1у Агд С1у А1а Рго Рго Рго С1у МеН МеН С1у 15 10
<210> <211> <212> <213> 892 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы СКА Ь полипептида С малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз
<400> 892
А1а Рго С1у МеН Агд Рго Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 893 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептида ϋ3 малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз
<400> 893
А1а А1а Агд С1у Агд С1у Агд С1у МеН С1у Агд С1у Азп 11е РНе
1 5 10 15
<210> 894
- 273 027379 <211> 12 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп варианта полипептида N малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз <400> 894
Уа1 С1у Агд А1а ТЬг Рго Рго Рго С1у Т1е Меб А1а <210> 895 <211> 23 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина 5т ϋΐ Ното заргепз <400> 895
С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд
С1у Агд С1у С1у Рго Агд Агд 20
<210> 896
<211> 8
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина 5т
заргепз
<400> 896
С1и С1и Ьеи С1п Ьуз Агд С1и б1и 1 5 <210> 897 <211> 8 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белков В и В', ассоциированных с малым ядерным рибонуклеопротеином Ното заргепз <400> 897
Агд С1у Уа1 С1у С1у Рго Зег б1п 1 5
- 274 027379
<210> <211> <212> <213> 898 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазШепзгз
<400> 898
А1а С1и С1и Уа1 С1и С1и С1и Агд Ьеи Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 899 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп смутелина Ното заргепз
<400> 899
С1у Зег ТНг МеН МеН С1п ТНг Ьуз ТНг РНе Зег Зег Зег Зег Зег Зег 15 10 15
Ьуз Ьуз МеН С1у 20
<210> <211> 900 15
<212> <213> РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептида В зпРИР Ното заргепз
<400> 900
Рго Рго С1у МеН Агд Рго Рго МеН С1у Рго МеН С1у Не Рго Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 901 14 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы СРА е неэритроцитарного альфа-спектрина 1 (альфа-фодрина), Ното заргепз
<400> 901
РНе С1п РНе РНе С1п Агд Азр А1а С1и С1и Ьеи С1и Ьуз Тгр
1 5 10
<210> 902
- 275 027379 <211> 43 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стероид-17-альфа-гидроксилазы/17,20 лиазы Ното зардела <400> 902
С1и Уа1 Рго Азр Азр С1у С1п Ьеи Рго Зег Ьеи С1и С1у Ые Рго Ьуз
Уа1 Уа1 РЬе Ьеи Ые Азр Зег РЬе Ьуз Уа1 Ьуз Ые Ьуз Уа1 Агд С1п 20 25 30
А1а Тгр Агд С1и А1а С1п А1а б1и С1у Зег ТЬг 35 40 <210> 903 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кишечной сахаразы-изомальтазы Ното заргепз <400> 903
Азр РЬе ТЬг Туг Азр С1п Уа1 А1а РЬе Азп С1у Ьеи Рго С1п РЬе <210> 904 <211> 12 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЬотеЫа 3 аропгса <400> 904
Азр А1а Ьеи ТЬг Ьеи Агд ТЬг А1а ТЬг Азп Ые Тгр
10 <210> 905 <211> 48 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп супероксиддисмутазы АзрегдШиз ЬитгдаЬиз <400> 905
Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Ьеи Рго Туг Рго Туг Азр А1а Ьеи С1п Рго Туг 15 10 15
- 276 027379
11е Зег С1п С1п 11е МеЕ С1и Ьеи Низ Низ Ьуз Ьуз Низ Низ С1п ТЕг 20 25 30
Туг Уа1 Азп С1у Ьеи Азп А1а А1а Ьеи С1и А1а С1п Ьуз Ьуз А1а А1а 35 40 45 <210> 906 <211> 11 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп вариабельной области 20 бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зариепз <400> 906
Агд Зег Ьеи Азр РЕе С1п А1а ТЕг ТЕг МеЕ РЕе <210> 907 <211> 18 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп вариабельной области 5 бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зариепз <400> 907
А1а Ьеи С1у С1п С1у Рго С1п РЕе 11е РЕе С1п Туг Туг С1и С1и С1и
С1и Агд <210> 908 <211> 15 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Тах1-связывающего белка 1 Ното зариепз <400> 908
61и РЕе Ьуз Ьуз Агд РЕе Зег Азр А1а ТЕг Зег Ьуз А1а Низ 61п <210> 909 <211> 16 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность
- 277 027379
<220> <223> Эпитоп бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зартепз
<400> 909
С1п Рго Ьеи Ьуз С1и С1п Рго А1а Ьеи Азп Азр Зег Агд Туг Суз Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 910 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп С-области бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зартепз
<400> 910
Зег А1а ТНг РНе Тгр С1п Азп Рго Агд Азп Нтз РНе Агд Суз С1п Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 911 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-области бета цепи ΥΤ35 Т-клеточного рецептора Ното зартепз
<400> 911
Суз Ьуз Рго Ые Зег С1у Нтз Азп Зег Ьеи РНе Тгр Туг Агд С1п ТНг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 912 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-цепи Т-клеточного рецептора (νΐ-Ь-Т-С) Ното зартепз
<400> 912
Зег Рго Агд Зег С1у Азр Ьеи Зег Уа1 Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 913 21 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-бета 6.1 ТСР Ното зартепз
<400> 913
- 278 027379
Ьеи С1у С1п С1у Рго С1и РИе Ьеи Не Туг РИе С1п С1у ТИг С1у А1а 15 10 15
А1а Азр Азр Зег С1у 20 <210> 914 <211> 10 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ν-бета 6.3 ТСР Ното зартепз <400> 914
Азр Рго 11е Зег С1у Низ Уа1 Зег Ьеи РИе <210> 915 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тиреоглобулина Ното зартепз <400> 915
Рго Рго А1а Агд А1а Ьеи Ьуз Агд Зег Ьеи Тгр Уа1 С1и Уа1 Азр Ьеи 15 10 15
Ьеи Не С1у Зег 20 <210> 916 <211> 19 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тиреоидной пероксидазы Ното зартепз <400> 916
С1у Ьеи Рго Агд Ьеи С1и ТИг Рго А1а Азр Ьеи Зег ТИг А1а 11е А1а 15 10 15
Зег Агд Зег <210> 917 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность
- 279 027379
<220> <223> Эпитоп рецептора тиреотропного гормона Ното заргепз
<400> 917
С1и Т1е Т1е С1у РНе С1у С1п б1и Ьеи Ьуз Азп Рго С1п С1и С1и
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 918 16 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп варианта рецептора тиреотропного гормона Ното заргепз
<400> 918
С1и С1и С1п С1и Азр С1и Не Не С1у РЬе С1у С1п С1и Ьеи Ьуз Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 919 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рецептора тиреотропина Ното заргепз
<400> 919
С1у С1п С1и Ьеи Ьуз Азп Рго 61η С1и С1и ТЬг Ьеи С1п А1а РЬе Азр 15 10 15
Зег Низ Туг Азр
<210> <211> <212> <213> 20 920 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп трансальдолазы 1 Ното заргепз
<400> 920
А1а А1а А1а С1п Меб Рго А1а Туг С1п С1и Ьеи Уа1 С1и С1и А1а
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 921 20 РРТ Искусственная последовательность
<220>
- 280 027379 <223> Эпитоп аллергена ТЫ г 2 ТггсЕорЕуЕоп гиЬгита <400> 921
Азр Суз Азп С1у Нгз С1у ТЕг Нгз Уа1 А1а С1у ТЕг Уа1 С1у С1у ТЕг 15 10 15
Ьуз Туг С1у Ьеи 20 <210> 922 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка 6А изоформы СРА Ь, ген которого содержит тринуклеотидные повторы, Ното заргепз <400> 922
А1а РЕе Ьеи Зег Уа1 Азр Нгз Ьеи С1у С1у С1у С1у С1и Зег МеЕ 15 10 15 <210> 923 <211> 15 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка 6А изоформы СРА с, ген которого содержит тринуклеотидные повторы, Ното заргепз <400> 923
Тгр С1у Зег Зег Зег Уа1 С1у Рго С1п А1а Ьеи Зег Ьуз Зег С1у 15 10 15 <210> 924 <211> 36 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> <400> Эпитоп белка заргепз 924 67, содержащего трехчленный мотив, Ното
Ьеи С1у С1у С1у А1а С1у С1у С1у С1у Азр Нгз А1а Азр Ьуз Ьеи Зег
1 5 10 15
Ьеи Туг Зег С1и ТЕг Азр Зег С1у Туг С1у Зег Туг ТЕг Рго Зег Ьеи
20 25 30
Ьуз Зег Рго Азп
- 281 027379 <210> 925 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белков ТгШсит аеШчит ТгШсит аеШчит <400> 925
Ьеи Рго С1п С1п С1п Не Рго С1п С1п Рго
10 <210> 926 <211> 9 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп тропомиозина Репаеиз <400> 926
РЬе Ьеи А1а С1и С1и А1а Азр Агд Ьуз 1 5 <210> 927 <211> 20 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка ТЗНР Ното зартепз <400> 927
Суз Шз С1п С1и С1и Азр РЬе Агд Уа1 ТЬг Суз Ьуз Азр Не С1п Агд
11е Рго Зег Ьеи 20 <210> 928 <211> 14 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бета-6 цепи тубулина Ното зартепз <400> 928
А1а А1а Суз Азр Рго Агд Шз С1у Агд Туг Ьеи ТЬг Уа1 А1а 15 10 <210> 929
- 282 027379 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп лиганда фактора некроза опухоли члена суперсемейства 6 Ното зартепз <400> 929
С1и Тгр С1и Азр ТИг Туг С1у 11е Уа1 Ьеи <210> 930 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа 2 цепи коллагена 1 типа РагаИсНЫтуз о1тчасеиз <400> 930
МеЬ Ьуз С1у Ьеи Агд С1у Нтз Рго С1у Ьеи С1п С1у МеЬ Рго С1у Рго
Зег С1у Рго Зег 20 <210> 931 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника неспецифического липидтранспортирующего белка 1 типа ТгтЫсит аезЫчит <400> 931
А1а Агд С1у ТЫ Рго Ьеи Ьуз Суз С1у Уа1
10
<210> 932
<211> 5
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп 70 кДа υΐ-малого ядерного рибонуклеопротеина Ното
зартепз <400> 932
С1и Агд Ьуз Агд Агд 1 5 <210> 933
- 283 027379
<211> <212> <213> 26 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп υΐ-малого ядерного рибонуклеопротеина А Ното зартепз
<400> 933
А1а С1у А1а А1а Агд Азр А1а Ьеи С1п С1у РНе Ьуз Ые ТНг С1п Азп 15 10 15
Азп А1а МеН Ьуз Ые Зег РНе А1а Ьуз Ьуз
<210> <211> <212> <213> 20 25 934 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп υΐ-малого ядерного рибонуклеопротеина С Ното зартепз
<400> 934
Рго А1а Рго С1у МеН Агд Рго Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 935 18 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена, распознаваемого ИАЗ, Аптзактз зттр1ех
<400> 935
МеН Суз С1п Суз Уа1 С1п Ьуз Туг С1у ТНг С1и РНе Суз Ьуз Ьуз Агд 15 10 15
Ьеи А1а
<210> <211> <212> <213> 936 9 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белкового продукта без названия Ното зартепз
<400> 936
А1а РНе С1п С1п С1у Ьуз Ые Рго Рго 1 5
- 284 027379
<210> <211> <212> <213> 937 8 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп запасного белка семян вицилина Бид1апз пидга
<400> 937
Зег РБе С1и Азр С1п С1у Агд Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 938 15 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп вицилин-подобного белка АпасагсНит оссис1епба1е
<400> 938
А1а Т1е Меб С1у Рго Рго ТБг Ьуз РБе Зег РБе Зег Ьеи РБе Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 939 10 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника вицилин-подобного белка Бид1апз гедиа
<400> 939
Азр С1п Агд Зег С1п С1и С1и Агд С1и Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 940 20 РРТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп виментина Ното зариепз
<400> 940
Агд Ьеи Агд Зег Зег Уа1 Рго С1у Уа1 Агд Ьеи Ьеи С1п Азр Зег Уа1 15 10 15
Азр РБе Зег Ьеи 20
- 285 027379 <210> 941 <211> 15 <212> ΡΡΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп фактора фон Виллебранда Ното зартепз <400> 941
Нтз Суз С1п 11е Суз Нтз Суз Азр Уа1 Уа1 Азп Ьеи ТЬг Суз С1и 15 10 15 <210> 942 <211> 45 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника протеазы, расщепляющей фактор фон Виллебранда, Ното зартепз

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция, содержащая:
    (ΐ) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами;
    (н) В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена, для применения в способе, включающем:
    (a) введение композиции в количестве, эффективном для обеспечения образования антигенспецифических регуляторных В-клеток у пациента; и/или (b) обеспечение образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у пациента; и/или (c) введение пациенту композиции согласно протоколу, который, как было показано ранее, обеспечивает образование антиген-специфических регуляторных В-клеток у одного или нескольких исследуемых пациентов.
  2. 2. Композиция по п.1, в которой (а) способ дополнительно включает предоставление или выявление пациента; и/или (Ь) антиген представляет собой терапевтический белок, аутоантиген или аллерген или ассоциирован с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплант против хозяина; и/или (с) способ дополнительно включает оценку образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у пациента перед и/или после введения композиции; и/или (й) пациент имеет или существует риск развития у него воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или тканей или болезни трансплант против хозяина; и/или (е) пациенту проделали или будут делать трансплантацию; и/или (ί) пациент имеет или
    - 286 027379 существует риск развития у него нежелательного иммунного ответа против терапевтического белка, который вводят или будут вводить пациенту; и/или (д) одну или несколько поддерживающих доз композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена, вводят пациенту; и/или (И) введение осуществляют путем внутривенного, интраперитонеального, трансмукозального, перорального, подкожного, пульмонарного, интраназального, интрадермального или внутримышечного введения, например путем ингаляции или внутривенного, подкожного или трансмукозального введения; и/или (ί) иммунодепрессанты содержат статин, ингибитор тТОК, например, ингибитор тТОК является рапамицином, ΤΟΡ-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор Р38, ΝΡ-κβ ингибитор, агонист рецептора аденозина, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы-4, ингибитор НЭЛС или ингибитор протеасомы; и/или (|) нагрузка иммунодепрессантами и/или эпитопами в среднем во всем первом множестве синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.), например от 0,1 до 10% (вес./вес.), где нагрузка иммунодепрессантами и/или эпитопами в среднем во всем первом множестве синтетических наноносителей необязательно составляет по меньшей мере 2%, но не более 25% (вес./вес.).
  3. 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что синтетические наноносители первого множества включают липидные наночастицы, полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активных веществ, дендримеры, бакиболлы, нанонити, вирусоподобные частицы или пептидные или белковые частицы.
  4. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что (а) синтетические наноносители первого множества включают липидные наночастицы, например, синтетические наноносители первого множества включают липосомы; (Ь) синтетические наноносители первого множества включают металлические наночастицы, например, металлические наночастицы включают наночастицы золота; (с) синтетические наноносители первого множества включают полимерные наночастицы, например, такие, где (ί) полимерная наночастица содержит полимер, который представляет собой не содержащий концевую метоксигруппу блоксополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена; и/или (ίί) полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислоту, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин, например, сложный полиэфир включает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон, и/или полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, например, где указанный простой полиэфир включает полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
  5. 5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что (а) среднее распределение по размеру частиц, полученное с применением динамического рассеяния света, синтетических наноносителей первого множества, представляет собой диаметр, составляющий (ί) более 100 нм; (ίί) более 150 нм; (ίίί) более 200 нм; (ίν) более 250 нм или (ν) более 300 нм; и/или (Ь) соотношение размеров синтетических наноносителей первого множества составляет более 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
  6. 6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что способ дополнительно включает сбор образованных антиген-специфических регуляторных В-клеток и необязательно дополнительно включает (а) получение лекарственной формы, содержащей собранные антиген-специфические регуляторные Вклетки; и/или (Ь) обеспечение доступности собранных антиген-специфических регуляторных В-клеток или лекарственной формы для введения пациенту.
  7. 7. Композиция, содержащая (а) выделенные антиген-специфические регуляторные В-клетки, полученные согласно способу по любому из пп.1-6; или (Ь) композицию, полученную согласно способу по любому из пп.1-6, необязательно дополнительно содержащую фармацевтически приемлемый наполнитель.
  8. 8. Лекарственная форма, содержащая композицию по п.7.
  9. 9. Композиция, содержащая выделенные антиген-специфические регуляторные В-клетки для применения в терапии или профилактике, причем указанные выделенные антиген-специфические регуляторные В-клетки могут быть получены способом, включающим следующие стадии: (а) обеспечение образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у пациента путем введения композиции, которая содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) В-клеточные эпитопы и/или ограниченными классом II МНС эпитопы антигена; и (Ь) сбор образованных антиген-специфических регуляторных В-клеток, необязательно представляющих собой такие, как определено в п.7.
  10. 10. Композиция, содержащая (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами; и (ίί) В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена, для применения в терапии или профилактике, необязательно являющиеся такими, как определено в пп.16.
  11. 11. Применение композиции по п.7 или по любому из пп.1-6 или 9 в терапии или профилактике, например, для применения при стимуляции толерогенного иммунного ответа или обеспечении образования
    - 287 027379 антиген-специфических регуляторных В-клеток у пациента.
  12. 12. Применение лекарственной формы по п.8 в терапии или профилактике, например, для применения при стимуляции толерогенного иммунного ответа или обеспечении образования антигенспецифических регуляторных В-клеток у пациента.
  13. 13. Лекарственная форма, содержащая композицию по любому из пп.9-10.
  14. 14. Способ, включающий:
    (ΐ) получение первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами;
    (н) получение В-клеточных эпитопов и/или ограниченных классом II МНС эпитопов антигена, отличающийся тем, что композиция находится в количестве, эффективном для обеспечения образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у пациента, при этом необязательно:
    (a) способ дополнительно включает получение лекарственной формы, содержащей первое множество синтетических наноносителей и В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена; и/или (b) способ дополнительно включает получение композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена, или лекарственной формы, доступной пациенту для введения; и/или (c) способ дополнительно включает оценку образования антиген-специфических регуляторных Вклеток с помощью композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и Вклеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена; и/или (е) первое множество синтетических наноносителей и В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена получены, как определено в любом из пп.1-6.
  15. 15. Способ получения композиции, включающий следующие стадии:
    (ΐ) связывание первого множества синтетических наноносителей с иммунодепрессантами;
    (н) предоставление В-клеточных эпитопов и/или ограниченных классом II МНС эпитопов антигена, отличающийся тем, что композиция находится в количестве, эффективном для обеспечения образования регуляторных В-клеток у пациента, где способ необязательно включает стадии, определенные в способе по п.14.
  16. 16. Способ получения лекарственной формы, включающий следующие стадии:
    (ΐ) связывание первого множества синтетических наноносителей с иммунодепрессантами;
    (н) предоставление В-клеточных эпитопов и/или ограниченных классом II МНС эпитопов антигена, отличающийся тем, что лекарственная форма находится в количестве, эффективном для обеспечения образования регуляторных В-клеток у пациента, где способ необязательно включает стадии, определенные в способе по п. 14.
  17. 17. Композиция, которая может быть получена с помощью способов по п.14 или 15.
  18. 18. Лекарственная форма, которая может быть получена с помощью способов по п.14 или 15.
EA201391609A 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных b-клеток EA027379B1 (ru)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161480946P 2011-04-29 2011-04-29
US201161513514P 2011-07-29 2011-07-29
US201161531215P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531204P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531164P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531194P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531147P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531209P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531175P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531168P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531153P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531180P 2011-09-06 2011-09-06
PCT/US2012/035431 WO2012149301A2 (en) 2011-04-29 2012-04-27 Tolerogenic synthetic nanocarriers for inducing regulatory b cells

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391609A1 EA201391609A1 (ru) 2014-09-30
EA027379B1 true EA027379B1 (ru) 2017-07-31

Family

ID=47068065

Family Applications (16)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391600A EA026880B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201791679A EA201791679A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители
EA201391610A EA027380B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8регуляторных т-клеток
EA201790109A EA201790109A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201391599A EA028807B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Композиции, содержащие толерогенные синтетические наноносители, и их применение
EA201692374A EA201692374A3 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201391597A EA027103B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201391608A EA027259B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201391602A EA201391602A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Контролируемое высвобождение иммунодепрессантов из синтетических наноносителей
EA201391609A EA027379B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных b-клеток
EA201790030A EA201790030A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических т-лимфоцитов
EA201790044A EA201790044A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных в-клеток
EA201391611A EA201391611A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Вызывающие иммунную толерантность синтетические наноносители для терапевтического лечения аллергии
EA201790045A EA201790045A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие имунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201391601A EA027410B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов
EA201790043A EA201790043A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8+ регуляторных т-клеток

Family Applications Before (9)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391600A EA026880B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201791679A EA201791679A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители
EA201391610A EA027380B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8регуляторных т-клеток
EA201790109A EA201790109A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201391599A EA028807B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Композиции, содержащие толерогенные синтетические наноносители, и их применение
EA201692374A EA201692374A3 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201391597A EA027103B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201391608A EA027259B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201391602A EA201391602A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Контролируемое высвобождение иммунодепрессантов из синтетических наноносителей

Family Applications After (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790030A EA201790030A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических т-лимфоцитов
EA201790044A EA201790044A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных в-клеток
EA201391611A EA201391611A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Вызывающие иммунную толерантность синтетические наноносители для терапевтического лечения аллергии
EA201790045A EA201790045A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие имунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201391601A EA027410B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов
EA201790043A EA201790043A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8+ регуляторных т-клеток

Country Status (15)

Country Link
US (32) US8652487B2 (ru)
EP (15) EP3848030A1 (ru)
JP (32) JP6422774B2 (ru)
KR (24) KR102344744B1 (ru)
CN (32) CN103517707A (ru)
AU (34) AU2012249493B2 (ru)
BR (5) BR112013027500A2 (ru)
CA (11) CA2834533A1 (ru)
DK (1) DK2701739T3 (ru)
EA (16) EA026880B1 (ru)
ES (1) ES2806268T3 (ru)
HU (1) HUE050142T2 (ru)
IL (15) IL297146A (ru)
MX (13) MX2013012593A (ru)
WO (12) WO2012149255A2 (ru)

Families Citing this family (486)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6993506B2 (en) 2000-12-05 2006-01-31 Jgr Acquisition, Inc. Method and device utilizing polymorphic data in e-commerce
US9060770B2 (en) 2003-05-20 2015-06-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-driven surgical instrument with E-beam driver
US20070084897A1 (en) 2003-05-20 2007-04-19 Shelton Frederick E Iv Articulating surgical stapling instrument incorporating a two-piece e-beam firing mechanism
US11896225B2 (en) 2004-07-28 2024-02-13 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a pan
US8215531B2 (en) 2004-07-28 2012-07-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument having a medical substance dispenser
US11484312B2 (en) 2005-08-31 2022-11-01 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a staple driver arrangement
US9237891B2 (en) 2005-08-31 2016-01-19 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical stapling devices that produce formed staples having different lengths
US7934630B2 (en) 2005-08-31 2011-05-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US11246590B2 (en) 2005-08-31 2022-02-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge including staple drivers having different unfired heights
US7669746B2 (en) 2005-08-31 2010-03-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US10159482B2 (en) 2005-08-31 2018-12-25 Ethicon Llc Fastener cartridge assembly comprising a fixed anvil and different staple heights
US20070106317A1 (en) 2005-11-09 2007-05-10 Shelton Frederick E Iv Hydraulically and electrically actuated articulation joints for surgical instruments
ES2804472T3 (es) 2005-12-13 2021-02-08 Harvard College Estructuras para trasplante celular
US11224427B2 (en) 2006-01-31 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical stapling system including a console and retraction assembly
US20120292367A1 (en) 2006-01-31 2012-11-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled end effector
US7845537B2 (en) 2006-01-31 2010-12-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having recording capabilities
US8708213B2 (en) 2006-01-31 2014-04-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a feedback system
US11793518B2 (en) 2006-01-31 2023-10-24 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with firing system lockout arrangements
US20110290856A1 (en) 2006-01-31 2011-12-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical instrument with force-feedback capabilities
US20110024477A1 (en) 2009-02-06 2011-02-03 Hall Steven G Driven Surgical Stapler Improvements
US11278279B2 (en) 2006-01-31 2022-03-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US8186555B2 (en) 2006-01-31 2012-05-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting and fastening instrument with mechanical closure system
US7753904B2 (en) 2006-01-31 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Endoscopic surgical instrument with a handle that can articulate with respect to the shaft
US8820603B2 (en) 2006-01-31 2014-09-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Accessing data stored in a memory of a surgical instrument
US8992422B2 (en) 2006-03-23 2015-03-31 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled endoscopic accessory channel
US8322455B2 (en) 2006-06-27 2012-12-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Manually driven surgical cutting and fastening instrument
US10568652B2 (en) 2006-09-29 2020-02-25 Ethicon Llc Surgical staples having attached drivers of different heights and stapling instruments for deploying the same
US8652120B2 (en) 2007-01-10 2014-02-18 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between control unit and sensor transponders
US8684253B2 (en) 2007-01-10 2014-04-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between a control unit of a robotic system and remote sensor
US11291441B2 (en) 2007-01-10 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with wireless communication between control unit and remote sensor
US11039836B2 (en) 2007-01-11 2021-06-22 Cilag Gmbh International Staple cartridge for use with a surgical stapling instrument
US20080169332A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Shelton Frederick E Surgical stapling device with a curved cutting member
US7673782B2 (en) 2007-03-15 2010-03-09 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument having a releasable buttress material
US11857181B2 (en) 2007-06-04 2024-01-02 Cilag Gmbh International Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments
US8931682B2 (en) 2007-06-04 2015-01-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments
US7753245B2 (en) 2007-06-22 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments
US11849941B2 (en) 2007-06-29 2023-12-26 Cilag Gmbh International Staple cartridge having staple cavities extending at a transverse angle relative to a longitudinal cartridge axis
JP5690143B2 (ja) 2008-02-13 2015-03-25 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 持続的細胞プログラミング装置
US8573465B2 (en) 2008-02-14 2013-11-05 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical end effector system with rotary actuated closure systems
JP5410110B2 (ja) 2008-02-14 2014-02-05 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッド Ｒｆ電極を有する外科用切断・固定器具
US7819298B2 (en) 2008-02-14 2010-10-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with control features operable with one hand
US9179912B2 (en) 2008-02-14 2015-11-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled motorized surgical cutting and fastening instrument
US8636736B2 (en) 2008-02-14 2014-01-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical cutting and fastening instrument
US7866527B2 (en) 2008-02-14 2011-01-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with interlockable firing system
US9770245B2 (en) 2008-02-15 2017-09-26 Ethicon Llc Layer arrangements for surgical staple cartridges
US11648005B2 (en) 2008-09-23 2023-05-16 Cilag Gmbh International Robotically-controlled motorized surgical instrument with an end effector
US9005230B2 (en) 2008-09-23 2015-04-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical instrument
US9386983B2 (en) 2008-09-23 2016-07-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Robotically-controlled motorized surgical instrument
US8210411B2 (en) 2008-09-23 2012-07-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting instrument
US8608045B2 (en) 2008-10-10 2013-12-17 Ethicon Endo-Sugery, Inc. Powered surgical cutting and stapling apparatus with manually retractable firing system
US8517239B2 (en) 2009-02-05 2013-08-27 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument comprising a magnetic element driver
JP2012517287A (ja) 2009-02-06 2012-08-02 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッド 被駆動式手術用ステープラの改良
JP2012524780A (ja) * 2009-04-21 2012-10-18 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド Ｔｈ１バイアス応答をもたらす免疫ナノ治療薬（Ｉｍｍｕｎｏｎａｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
KR20180026572A (ko) 2009-05-27 2018-03-12 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 방출 속도가 상이한 성분을 갖는 나노운반체
CN107617110A (zh) * 2009-08-26 2018-01-23 西莱克塔生物科技公司 诱导t细胞辅助的组合物
US8851354B2 (en) 2009-12-24 2014-10-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical cutting instrument that analyzes tissue thickness
DK2575876T3 (en) 2010-05-26 2018-03-12 Selecta Biosciences Inc MULTIVALENT VACCINES WITH SYNTHETIC NANO CARRIERS
CA2804424C (en) 2010-07-12 2021-03-30 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of histidyl-trna synthetases
US8783543B2 (en) 2010-07-30 2014-07-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue acquisition arrangements and methods for surgical stapling devices
EP3578205A1 (en) 2010-08-06 2019-12-11 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
US9211120B2 (en) 2011-04-29 2015-12-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue thickness compensator comprising a plurality of medicaments
US11812965B2 (en) 2010-09-30 2023-11-14 Cilag Gmbh International Layer of material for a surgical end effector
US11298125B2 (en) 2010-09-30 2022-04-12 Cilag Gmbh International Tissue stapler having a thickness compensator
US9629814B2 (en) 2010-09-30 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgery, Llc Tissue thickness compensator configured to redistribute compressive forces
US11925354B2 (en) 2010-09-30 2024-03-12 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof
US9566061B2 (en) 2010-09-30 2017-02-14 Ethicon Endo-Surgery, Llc Fastener cartridge comprising a releasably attached tissue thickness compensator
US9113865B2 (en) 2010-09-30 2015-08-25 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridge comprising a layer
US9320523B2 (en) 2012-03-28 2016-04-26 Ethicon Endo-Surgery, Llc Tissue thickness compensator comprising tissue ingrowth features
US10945731B2 (en) 2010-09-30 2021-03-16 Ethicon Llc Tissue thickness compensator comprising controlled release and expansion
US8695866B2 (en) 2010-10-01 2014-04-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a power control circuit
CA3162352A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Modernatx, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
EP3620185A1 (en) 2010-10-06 2020-03-11 President and Fellows of Harvard College Injectable, pore-forming hydrogels for materials-based cell therapies
EA201390660A1 (ru) 2010-11-05 2013-11-29 Селекта Байосайенсиз, Инк. Модифицированные никотиновые соединения и связанные способы
KR101819688B1 (ko) 2010-11-12 2018-01-17 코어 파마슈티칼스 디벨롭먼트 컴퍼니 변형된 면역-조절 입자
DE12722942T1 (de) 2011-03-31 2021-09-30 Modernatx, Inc. Freisetzung und formulierung von manipulierten nukleinsäuren
WO2012149197A2 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Abbott Laboratories Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
BR112013027500A2 (pt) 2011-04-29 2017-01-10 Selecta Biosciences Inc liberação controlada de imunossupressores de nanotransportadores sintéticos
AU2012250197B2 (en) 2011-04-29 2017-08-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof
US11207064B2 (en) 2011-05-27 2021-12-28 Cilag Gmbh International Automated end effector component reloading system for use with a robotic system
US9072535B2 (en) 2011-05-27 2015-07-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments with rotatable staple deployment arrangements
CA2843274A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers that generate humoral and cytotoxic t lymphocyte (ctl) immune responses
EP2750662A4 (en) 2011-08-31 2015-06-24 Univ Georgia NANOPARTICLES TARGETING APOPTOSIS
AU2012305931B2 (en) 2011-09-08 2017-09-07 Yeda Research And Development Co. Ltd Anti third party central memory T cells, methods of producing same and use of same in transplantation and disease treatment
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
PT3682905T (pt) 2011-10-03 2022-04-07 Modernatx Inc Nucleósidos, nucleótidos e ácidos nucleicos modificados e respetivas utilizações
EP2591801A1 (en) * 2011-11-14 2013-05-15 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Nanoparticle compositions for generation of regulatory T cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions
LT2791160T (lt) 2011-12-16 2022-06-10 Modernatx, Inc. Modifikuotos mrnr sudėtys
AU2013216983A1 (en) 2012-02-07 2014-09-18 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Epitopes from allergen proteins and methods and uses for immune response modulation
ES2652136T3 (es) 2012-02-16 2018-01-31 Atyr Pharma, Inc. Histidil-tRNA sintetasas para tratar enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias
EP2814496B1 (en) 2012-02-17 2018-04-11 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Nanoparticles for mitochondrial trafficking of agents
IN2014DN08394A (ru) * 2012-03-23 2015-05-08 Esteve Labor Dr
RU2639857C2 (ru) 2012-03-28 2017-12-22 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Компенсатор толщины ткани, содержащий капсулу для среды с низким давлением
CN104321024B (zh) 2012-03-28 2017-05-24 伊西康内外科公司 包括多个层的组织厚度补偿件
MX353040B (es) 2012-03-28 2017-12-18 Ethicon Endo Surgery Inc Unidad retenedora que incluye un compensador de grosor de tejido.
CA2868996A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
CN108949772A (zh) 2012-04-02 2018-12-07 现代泰克斯公司 用于产生与人类疾病相关的生物制剂和蛋白质的修饰多核苷酸
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9303079B2 (en) 2012-04-02 2016-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
CN104244929B (zh) 2012-04-16 2017-04-05 哈佛学院董事会 用于调节免疫反应的介孔二氧化硅组合物
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
US9505833B2 (en) 2012-04-20 2016-11-29 Abbvie Inc. Human antibodies that bind human TNF-alpha and methods of preparing the same
WO2013158279A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Protein purification methods to reduce acidic species
WO2013158273A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution
EP2841098A4 (en) 2012-04-23 2016-03-02 Allertein Therapeutics Llc NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF ALLERGIES
US9101358B2 (en) 2012-06-15 2015-08-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Articulatable surgical instrument comprising a firing drive
PL2863942T3 (pl) * 2012-06-21 2019-12-31 Northwestern University Cząstki sprzężone z peptydem
US11197671B2 (en) 2012-06-28 2021-12-14 Cilag Gmbh International Stapling assembly comprising a lockout
BR112014032776B1 (pt) 2012-06-28 2021-09-08 Ethicon Endo-Surgery, Inc Sistema de instrumento cirúrgico e kit cirúrgico para uso com um sistema de instrumento cirúrgico
CN104487005B (zh) 2012-06-28 2017-09-08 伊西康内外科公司 空夹仓闭锁件
US20140001231A1 (en) 2012-06-28 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Firing system lockout arrangements for surgical instruments
US9289256B2 (en) 2012-06-28 2016-03-22 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical end effectors having angled tissue-contacting surfaces
US9364230B2 (en) 2012-06-28 2016-06-14 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical stapling instruments with rotary joint assemblies
US9282974B2 (en) 2012-06-28 2016-03-15 Ethicon Endo-Surgery, Llc Empty clip cartridge lockout
US9700310B2 (en) 2013-08-23 2017-07-11 Ethicon Llc Firing member retraction devices for powered surgical instruments
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
CA2889858A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Regimmune Corporation Immune-tolerance inducer
PL2922554T3 (pl) 2012-11-26 2022-06-20 Modernatx, Inc. Na zmodyfikowany na końcach
JP6382235B2 (ja) 2013-03-01 2018-08-29 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ Ｅｎｄｏ−Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｉｎｃ． 信号通信用の導電路を備えた関節運動可能な外科用器具
RU2669463C2 (ru) 2013-03-01 2018-10-11 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Хирургический инструмент с мягким упором
JP6725413B2 (ja) 2013-03-13 2020-07-15 クール ファーマシューティカルズ ディベロップメント カンパニー インコーポレイテッド 炎症の治療のための免疫修飾粒子
WO2014152211A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US9499614B2 (en) 2013-03-14 2016-11-22 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosaccharides
US9351726B2 (en) 2013-03-14 2016-05-31 Ethicon Endo-Surgery, Llc Articulation control system for articulatable surgical instruments
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
US9629629B2 (en) 2013-03-14 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgey, LLC Control systems for surgical instruments
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
DK2970921T3 (en) 2013-03-15 2019-01-14 Atyr Pharma Inc Histidyl-tRNA synthetase-Fc conjugates
US9588115B2 (en) 2013-03-28 2017-03-07 Protagen Ag Method for the diagnosis of neuromyelitis optica
KR102233251B1 (ko) 2013-04-03 2021-03-26 엔-폴드 엘엘씨 신규 나노입자 조성물
US10405857B2 (en) 2013-04-16 2019-09-10 Ethicon Llc Powered linear surgical stapler
BR112015026109B1 (pt) 2013-04-16 2022-02-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc Instrumento cirúrgico
WO2014179771A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Selecta Biosciences, Inc. Dosing combinations for reducing undesired humoral immune responses
CN105283175A (zh) * 2013-05-03 2016-01-27 西莱克塔生物科技公司 用于降低的或增强的药效学作用的致耐受性合成纳米载体和治疗性大分子
BR112015030237A2 (pt) * 2013-06-04 2017-10-03 Selecta Biosciences Inc Imunoterapêutico antígeno-específico, composição, método de fabricação e seu uso
EP2813242A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-17 PLS-Design GmbH Low molecular weight immune-modulators as adjuvants for specific immunotherapy
CA2918823A1 (en) * 2013-08-13 2015-02-19 Stephen D. Miller Peptide conjugated particles
JP6416260B2 (ja) 2013-08-23 2018-10-31 エシコン エルエルシー 動力付き外科用器具のための発射部材後退装置
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CA2923029A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
US20160228521A1 (en) * 2013-09-16 2016-08-11 Allertein Therapeutics, Llc Managing immune responses in transplantation
EP3052106A4 (en) 2013-09-30 2017-07-19 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
JP2016538829A (ja) 2013-10-03 2016-12-15 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低密度リポタンパク質受容体をコードするポリヌクレオチド
WO2015051293A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Abbvie, Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
WO2015073884A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
SI3594348T1 (sl) 2013-11-22 2022-04-29 Mina Therapeutics Limited Sestavki kratko aktivirajoče rna c/ebp alfa in postopki uporabe
KR101483378B1 (ko) * 2013-12-24 2015-01-15 이영환 금 나노 입자를 함유하는 물을 이용한 금 나노 입자를 포함하는 달걀 제조방법
WO2015107140A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Fundació Institut D'investigació En Ciències De La Salut Germans Trias I Pujol Liposome-based immunotherapy
US9962161B2 (en) 2014-02-12 2018-05-08 Ethicon Llc Deliverable surgical instrument
EP2918262B1 (en) * 2014-03-10 2023-08-09 PLS-Design GmbH Induction of antigen-specific tolerance by peripheral phagocytosis
US10398663B2 (en) 2014-03-14 2019-09-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Mitochondrial delivery of 3-bromopyruvate
BR112016021943B1 (pt) 2014-03-26 2022-06-14 Ethicon Endo-Surgery, Llc Instrumento cirúrgico para uso por um operador em um procedimento cirúrgico
US9733663B2 (en) 2014-03-26 2017-08-15 Ethicon Llc Power management through segmented circuit and variable voltage protection
US20150272557A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Modular surgical instrument system
JP6612256B2 (ja) 2014-04-16 2019-11-27 エシコン エルエルシー 不均一な締結具を備える締結具カートリッジ
BR112016023698B1 (pt) 2014-04-16 2022-07-26 Ethicon Endo-Surgery, Llc Cartucho de prendedores para uso com um instrumento cirúrgico
BR112016023807B1 (pt) 2014-04-16 2022-07-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Conjunto de cartucho de prendedores para uso com um instrumento cirúrgico
US10299792B2 (en) 2014-04-16 2019-05-28 Ethicon Llc Fastener cartridge comprising non-uniform fasteners
US20150297223A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Fastener cartridges including extensions having different configurations
CN107073090A (zh) 2014-04-30 2017-08-18 哈佛学院董事会 结合的疫苗装置和杀死癌细胞的方法
CN104028745A (zh) * 2014-06-11 2014-09-10 浙江大学 一种利用丝素蛋白调控金纳米颗粒自组装的方法
US20150359865A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for t-cell-mediated autoimmune disease
US20170210788A1 (en) 2014-07-23 2017-07-27 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
US11311294B2 (en) 2014-09-05 2022-04-26 Cilag Gmbh International Powered medical device including measurement of closure state of jaws
BR112017004361B1 (pt) 2014-09-05 2023-04-11 Ethicon Llc Sistema eletrônico para um instrumento cirúrgico
US9737301B2 (en) 2014-09-05 2017-08-22 Ethicon Llc Monitoring device degradation based on component evaluation
CN107073050A (zh) 2014-09-07 2017-08-18 西莱克塔生物科技公司 用于减弱基因治疗抗病毒转移载体免疫应答的方法和组合物
CN113620978A (zh) 2014-09-11 2021-11-09 加利福尼亚大学董事会 mTORC1抑制剂
US10105142B2 (en) 2014-09-18 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler with plurality of cutting elements
AU2015323334B2 (en) * 2014-09-26 2021-02-25 Seqirus UK Limited Vaccination of immunocompromised subjects
US11523821B2 (en) 2014-09-26 2022-12-13 Cilag Gmbh International Method for creating a flexible staple line
CN107427300B (zh) 2014-09-26 2020-12-04 伊西康有限责任公司 外科缝合支撑物和辅助材料
US9924944B2 (en) 2014-10-16 2018-03-27 Ethicon Llc Staple cartridge comprising an adjunct material
WO2016066618A2 (en) 2014-10-28 2016-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions and methods for antigen-specific tolerance
US11141153B2 (en) 2014-10-29 2021-10-12 Cilag Gmbh International Staple cartridges comprising driver arrangements
US10517594B2 (en) 2014-10-29 2019-12-31 Ethicon Llc Cartridge assemblies for surgical staplers
DK3215192T3 (da) * 2014-11-05 2021-05-03 Selecta Biosciences Inc Fremgangsmåder og sammensætninger i forbindelse med syntetiske nanobærere med rapamycin i en stabil, supermættet tilstand
US9844376B2 (en) 2014-11-06 2017-12-19 Ethicon Llc Staple cartridge comprising a releasable adjunct material
US10736636B2 (en) 2014-12-10 2020-08-11 Ethicon Llc Articulatable surgical instrument system
US9844375B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Drive arrangements for articulatable surgical instruments
US9968355B2 (en) 2014-12-18 2018-05-15 Ethicon Llc Surgical instruments with articulatable end effectors and improved firing beam support arrangements
US9987000B2 (en) 2014-12-18 2018-06-05 Ethicon Llc Surgical instrument assembly comprising a flexible articulation system
US9844374B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Surgical instrument systems comprising an articulatable end effector and means for adjusting the firing stroke of a firing member
RU2703684C2 (ru) 2014-12-18 2019-10-21 ЭТИКОН ЭНДО-СЕРДЖЕРИ, ЭлЭлСи Хирургический инструмент с упором, который выполнен с возможностью избирательного перемещения относительно кассеты со скобами вокруг дискретной неподвижной оси
US10085748B2 (en) 2014-12-18 2018-10-02 Ethicon Llc Locking arrangements for detachable shaft assemblies with articulatable surgical end effectors
EP3250250A4 (en) 2015-01-30 2019-05-22 President and Fellows of Harvard College PERITUMORAL AND INTRATUMORAL MATERIALS FOR CANCER THERAPY
US11154301B2 (en) 2015-02-27 2021-10-26 Cilag Gmbh International Modular stapling assembly
US10548504B2 (en) 2015-03-06 2020-02-04 Ethicon Llc Overlaid multi sensor radio frequency (RF) electrode system to measure tissue compression
JP2020121162A (ja) 2015-03-06 2020-08-13 エシコン エルエルシーＥｔｈｉｃｏｎ ＬＬＣ 測定の安定性要素、クリープ要素、及び粘弾性要素を決定するためのセンサデータの時間依存性評価
US9993248B2 (en) 2015-03-06 2018-06-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Smart sensors with local signal processing
US10245033B2 (en) 2015-03-06 2019-04-02 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a lockable battery housing
US10441279B2 (en) 2015-03-06 2019-10-15 Ethicon Llc Multiple level thresholds to modify operation of powered surgical instruments
US10213201B2 (en) 2015-03-31 2019-02-26 Ethicon Llc Stapling end effector configured to compensate for an uneven gap between a first jaw and a second jaw
CN114099793A (zh) 2015-04-10 2022-03-01 哈佛学院院长等 免疫细胞捕获装置及其制备和使用方法
CN104758261A (zh) * 2015-04-30 2015-07-08 中国医学科学院生物医学工程研究所 淫羊藿苷plga纳米粒子及制备方法及用途
CN107636162B (zh) 2015-06-01 2021-12-10 加利福尼亚技术学院 用针对特定群体的抗原筛选t细胞的组合物和方法
WO2016204896A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inorganic controlled release particles with fast drug loading
CA2991062C (en) * 2015-07-15 2023-06-20 Celator Pharmaceuticals, Inc. Improved nanoparticle delivery systems
US11179448B2 (en) * 2015-07-16 2021-11-23 Yeda Research And Development Co. Ltd. Genetically modified anti-third party central memory T cells and use of same in immunotherapy
WO2017019214A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Musc Foundation For Research Development Donor organ pre-treatment formulation
US11058425B2 (en) 2015-08-17 2021-07-13 Ethicon Llc Implantable layers for a surgical instrument
US10947350B2 (en) 2015-09-13 2021-03-16 The Research Foundation For The State University Of New York Functional, segregated, charged telodendrimers and nanocarriers and methods of making and using same
AU2016324310B2 (en) 2015-09-17 2021-04-08 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
US10105139B2 (en) 2015-09-23 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler having downstream current-based motor control
US10238386B2 (en) 2015-09-23 2019-03-26 Ethicon Llc Surgical stapler having motor control based on an electrical parameter related to a motor current
KR102514116B1 (ko) 2015-09-24 2023-03-23 삼성전자주식회사 반도체 나노결정 입자 및 이를 포함하는 소자
US10299878B2 (en) 2015-09-25 2019-05-28 Ethicon Llc Implantable adjunct systems for determining adjunct skew
US11890015B2 (en) 2015-09-30 2024-02-06 Cilag Gmbh International Compressible adjunct with crossing spacer fibers
US10980539B2 (en) 2015-09-30 2021-04-20 Ethicon Llc Implantable adjunct comprising bonded layers
US10478188B2 (en) * 2015-09-30 2019-11-19 Ethicon Llc Implantable layer comprising a constricted configuration
US10736633B2 (en) 2015-09-30 2020-08-11 Ethicon Llc Compressible adjunct with looping members
US20170157215A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Jomoco, Corp. Compositions and methods to mitigate or prevent an immune response to an immunogenic therapeutic molecule in non-human primates
DK3386484T3 (da) 2015-12-10 2022-07-04 Modernatx Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til afgivelse af terapeutiske midler
US11433136B2 (en) 2015-12-18 2022-09-06 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
DK3394030T3 (da) 2015-12-22 2022-03-28 Modernatx Inc Forbindelser og sammensætninger til intracellulær afgivelse af midler
LT3394093T (lt) 2015-12-23 2022-04-25 Modernatx, Inc. Ox40 ligandus koduojančių polinukleotidų naudojimo būdai
US10368865B2 (en) 2015-12-30 2019-08-06 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US10292704B2 (en) 2015-12-30 2019-05-21 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for battery pack failure in powered surgical instruments
US10265068B2 (en) 2015-12-30 2019-04-23 Ethicon Llc Surgical instruments with separable motors and motor control circuits
WO2017120612A1 (en) 2016-01-10 2017-07-13 Modernatx, Inc. Therapeutic mrnas encoding anti ctla-4 antibodies
EP3411475A4 (en) 2016-02-06 2019-09-11 President and Fellows of Harvard College REGENERATION OF THE HEMATOPOIETIC NICHE TO RECONSTITUTE IMMUNITY
BR112018016098B1 (pt) 2016-02-09 2023-02-23 Ethicon Llc Instrumento cirúrgico
US11213293B2 (en) 2016-02-09 2022-01-04 Cilag Gmbh International Articulatable surgical instruments with single articulation link arrangements
US11224426B2 (en) 2016-02-12 2022-01-18 Cilag Gmbh International Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US10448948B2 (en) 2016-02-12 2019-10-22 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US20170258927A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 Selecta Biosciences, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
US10335145B2 (en) 2016-04-15 2019-07-02 Ethicon Llc Modular surgical instrument with configurable operating mode
US10456137B2 (en) 2016-04-15 2019-10-29 Ethicon Llc Staple formation detection mechanisms
US10492783B2 (en) 2016-04-15 2019-12-03 Ethicon, Llc Surgical instrument with improved stop/start control during a firing motion
US11179150B2 (en) 2016-04-15 2021-11-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US10357247B2 (en) 2016-04-15 2019-07-23 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US10426467B2 (en) 2016-04-15 2019-10-01 Ethicon Llc Surgical instrument with detection sensors
US10828028B2 (en) 2016-04-15 2020-11-10 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US11607239B2 (en) 2016-04-15 2023-03-21 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US10363037B2 (en) 2016-04-18 2019-07-30 Ethicon Llc Surgical instrument system comprising a magnetic lockout
US20170296173A1 (en) 2016-04-18 2017-10-19 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method for operating a surgical instrument
US11317917B2 (en) 2016-04-18 2022-05-03 Cilag Gmbh International Surgical stapling system comprising a lockable firing assembly
EP3251662A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-06 Tolerogenics S.à.r.l. Matrix-embedded tolerance-promotion adjuvants for subcutaneous immunotherapy
NL2017204B1 (en) 2016-06-08 2017-12-18 Kei International Ltd Solid substrate comprising antigens immobilised thereto, biosensor comprising said solid substrate and method for detecting the presence of mycobacterial material in a sample
AU2017283480A1 (en) 2016-06-13 2019-01-24 Torque Therapeutics, Inc. Methods and compositions for promoting immune cell function
JP2018012694A (ja) * 2016-07-12 2018-01-25 日本化薬株式会社 ラパマイシン類結合ブロック共重合体
JP2019522486A (ja) 2016-07-13 2019-08-15 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 抗原提示細胞模倣足場およびそれを作製および使用するための方法
US20210363220A1 (en) * 2016-10-05 2021-11-25 Tianxin Wang Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US20190008900A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 Tian Xin Wang Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US20180092983A1 (en) * 2016-10-05 2018-04-05 Tian Xin Wang Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US10398732B2 (en) 2016-10-13 2019-09-03 Marshall University Research Corporation Compositions and methods for treating striated muscle injury, treating striated muscle atrophy and/or for promoting striated muscle growth
WO2018089540A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
CN110582304A (zh) 2016-12-08 2019-12-17 库尔维科公司 用于治疗或预防肝脏疾病的rna
WO2018104540A1 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Curevac Ag Rnas for wound healing
US10898186B2 (en) 2016-12-21 2021-01-26 Ethicon Llc Staple forming pocket arrangements comprising primary sidewalls and pocket sidewalls
US10813638B2 (en) 2016-12-21 2020-10-27 Ethicon Llc Surgical end effectors with expandable tissue stop arrangements
US20180168615A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method of deforming staples from two different types of staple cartridges with the same surgical stapling instrument
US20180168625A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical stapling instruments with smart staple cartridges
US10568624B2 (en) 2016-12-21 2020-02-25 Ethicon Llc Surgical instruments with jaws that are pivotable about a fixed axis and include separate and distinct closure and firing systems
US11160551B2 (en) 2016-12-21 2021-11-02 Cilag Gmbh International Articulatable surgical stapling instruments
CN110099619B (zh) 2016-12-21 2022-07-15 爱惜康有限责任公司 用于外科端部执行器和可替换工具组件的闭锁装置
US10537325B2 (en) 2016-12-21 2020-01-21 Ethicon Llc Staple forming pocket arrangement to accommodate different types of staples
US10856868B2 (en) 2016-12-21 2020-12-08 Ethicon Llc Firing member pin configurations
US10893864B2 (en) 2016-12-21 2021-01-19 Ethicon Staple cartridges and arrangements of staples and staple cavities therein
US10582928B2 (en) 2016-12-21 2020-03-10 Ethicon Llc Articulation lock arrangements for locking an end effector in an articulated position in response to actuation of a jaw closure system
US11134942B2 (en) 2016-12-21 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling instruments and staple-forming anvils
US11419606B2 (en) 2016-12-21 2022-08-23 Cilag Gmbh International Shaft assembly comprising a clutch configured to adapt the output of a rotary firing member to two different systems
CN110087565A (zh) 2016-12-21 2019-08-02 爱惜康有限责任公司 外科缝合系统
US10675025B2 (en) 2016-12-21 2020-06-09 Ethicon Llc Shaft assembly comprising separately actuatable and retractable systems
JP7010956B2 (ja) 2016-12-21 2022-01-26 エシコン エルエルシー 組織をステープル留めする方法
AU2018206358B2 (en) * 2017-01-04 2021-05-27 Worg Pharmaceuticals (Zhejiang) Co., Ltd. S-Arrestin peptides and therapeutic uses thereof
BR112019013862A2 (pt) * 2017-01-07 2020-04-14 Selecta Biosciences Inc dosagem padrão de imunossupressores acoplados a nanocarreadores sintéticos
US10751368B2 (en) 2017-01-18 2020-08-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of transplantation and disease treatment
IL268126B2 (en) 2017-01-18 2024-02-01 Yeda Res & Dev Genetically engineered Veto cells and their uses in immunotherapy
WO2018169811A1 (en) 2017-03-11 2018-09-20 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions related to combined treatment with anti-inflammatories and synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant
JP7220154B2 (ja) 2017-03-15 2023-02-09 モデルナティエックス インコーポレイテッド アミノ脂質の結晶形態
HUE060693T2 (hu) 2017-03-15 2023-04-28 Modernatx Inc Vegyület és készítmények terápiás szerek intracelluláris bejuttatására
MA48047A (fr) 2017-04-05 2020-02-12 Modernatx Inc Réduction ou élimination de réponses immunitaires à des protéines thérapeutiques administrées par voie non intraveineuse, par exemple par voie sous-cutanée
CA3060514A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods for treating lung inflammation
WO2018232357A1 (en) 2017-06-15 2018-12-20 Modernatx, Inc. Rna formulations
US11517325B2 (en) 2017-06-20 2022-12-06 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured displacement distance traveled over a specified time interval
US11090046B2 (en) 2017-06-20 2021-08-17 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling displacement member motion of a surgical stapling and cutting instrument
US11382638B2 (en) 2017-06-20 2022-07-12 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified displacement distance
US10980537B2 (en) 2017-06-20 2021-04-20 Ethicon Llc Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified number of shaft rotations
US11653914B2 (en) 2017-06-20 2023-05-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument according to articulation angle of end effector
US10307170B2 (en) 2017-06-20 2019-06-04 Ethicon Llc Method for closed loop control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US11071554B2 (en) 2017-06-20 2021-07-27 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on magnitude of velocity error measurements
US10779820B2 (en) 2017-06-20 2020-09-22 Ethicon Llc Systems and methods for controlling motor speed according to user input for a surgical instrument
US10888321B2 (en) 2017-06-20 2021-01-12 Ethicon Llc Systems and methods for controlling velocity of a displacement member of a surgical stapling and cutting instrument
US10881399B2 (en) 2017-06-20 2021-01-05 Ethicon Llc Techniques for adaptive control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US11266405B2 (en) 2017-06-27 2022-03-08 Cilag Gmbh International Surgical anvil manufacturing methods
US11324503B2 (en) 2017-06-27 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical firing member arrangements
US20180368844A1 (en) 2017-06-27 2018-12-27 Ethicon Llc Staple forming pocket arrangements
US10993716B2 (en) 2017-06-27 2021-05-04 Ethicon Llc Surgical anvil arrangements
US11564686B2 (en) 2017-06-28 2023-01-31 Cilag Gmbh International Surgical shaft assemblies with flexible interfaces
US11020114B2 (en) 2017-06-28 2021-06-01 Cilag Gmbh International Surgical instruments with articulatable end effector with axially shortened articulation joint configurations
USD906355S1 (en) 2017-06-28 2020-12-29 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with a graphical user interface for a surgical instrument
US10903685B2 (en) 2017-06-28 2021-01-26 Ethicon Llc Surgical shaft assemblies with slip ring assemblies forming capacitive channels
US10765427B2 (en) 2017-06-28 2020-09-08 Ethicon Llc Method for articulating a surgical instrument
US11259805B2 (en) 2017-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising firing member supports
US11058424B2 (en) 2017-06-28 2021-07-13 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an offset articulation joint
EP3420947B1 (en) 2017-06-28 2022-05-25 Cilag GmbH International Surgical instrument comprising selectively actuatable rotatable couplers
US11246592B2 (en) 2017-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation system lockable to a frame
US10932772B2 (en) 2017-06-29 2021-03-02 Ethicon Llc Methods for closed loop velocity control for robotic surgical instrument
US11944300B2 (en) 2017-08-03 2024-04-02 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical system bailout
US11304695B2 (en) 2017-08-03 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical system shaft interconnection
US11471155B2 (en) 2017-08-03 2022-10-18 Cilag Gmbh International Surgical system bailout
JP7275111B2 (ja) 2017-08-31 2023-05-17 モデルナティエックス インコーポレイテッド 脂質ナノ粒子の生成方法
KR20210032924A (ko) 2017-09-05 2021-03-25 토크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 치료용 단백질 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법
EP4183882A1 (en) 2017-09-08 2023-05-24 MiNA Therapeutics Limited Stabilized hnf4a sarna compositions and methods of use
WO2019048645A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Mina Therapeutics Limited STABILIZED COMPOSITIONS OF SMALL ACTIVATOR RNA (PARNA) FROM CEBPA AND METHODS OF USE
USD907647S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
US11399829B2 (en) 2017-09-29 2022-08-02 Cilag Gmbh International Systems and methods of initiating a power shutdown mode for a surgical instrument
USD907648S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
US20220025015A1 (en) * 2017-10-03 2022-01-27 Tianxin Wang Methods, compositions and therapeutical vaccine for autoimmune diseases and allergy treatment
US11441122B2 (en) 2017-10-05 2022-09-13 Epivax Inc. Regulatory T cell epitopes
US11134944B2 (en) 2017-10-30 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapler knife motion controls
US11090075B2 (en) 2017-10-30 2021-08-17 Cilag Gmbh International Articulation features for surgical end effector
US10842490B2 (en) 2017-10-31 2020-11-24 Ethicon Llc Cartridge body design with force reduction based on firing completion
US10779826B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Methods of operating surgical end effectors
US10828033B2 (en) 2017-12-15 2020-11-10 Ethicon Llc Handheld electromechanical surgical instruments with improved motor control arrangements for positioning components of an adapter coupled thereto
US10966718B2 (en) 2017-12-15 2021-04-06 Ethicon Llc Dynamic clamping assemblies with improved wear characteristics for use in connection with electromechanical surgical instruments
US11071543B2 (en) 2017-12-15 2021-07-27 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with clamping assemblies configured to increase jaw aperture ranges
US11033267B2 (en) 2017-12-15 2021-06-15 Ethicon Llc Systems and methods of controlling a clamping member firing rate of a surgical instrument
US10779825B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Adapters with end effector position sensing and control arrangements for use in connection with electromechanical surgical instruments
US11197670B2 (en) 2017-12-15 2021-12-14 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with pivotal jaws configured to touch at their respective distal ends when fully closed
US10869666B2 (en) 2017-12-15 2020-12-22 Ethicon Llc Adapters with control systems for controlling multiple motors of an electromechanical surgical instrument
US10835330B2 (en) 2017-12-19 2020-11-17 Ethicon Llc Method for determining the position of a rotatable jaw of a surgical instrument attachment assembly
US11020112B2 (en) 2017-12-19 2021-06-01 Ethicon Llc Surgical tools configured for interchangeable use with different controller interfaces
USD910847S1 (en) 2017-12-19 2021-02-16 Ethicon Llc Surgical instrument assembly
US11129680B2 (en) 2017-12-21 2021-09-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a projector
US11076853B2 (en) 2017-12-21 2021-08-03 Cilag Gmbh International Systems and methods of displaying a knife position during transection for a surgical instrument
US11883019B2 (en) 2017-12-21 2024-01-30 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a staple feeding system
US11311290B2 (en) 2017-12-21 2022-04-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an end effector dampener
AU2019225251A1 (en) 2018-02-26 2020-10-15 AnTolRx, Inc. Tolerogenic liposomes and methods of use thereof
US11566246B2 (en) 2018-04-12 2023-01-31 Mina Therapeutics Limited SIRT1-saRNA compositions and methods of use
CN108841774B (zh) * 2018-05-02 2021-11-26 南开大学 一种双响应型纳米仿生界面的制备及其在细胞捕获与应需无损释放中的应用
CN108753716A (zh) * 2018-06-14 2018-11-06 杭州启澜生物医学技术有限公司 一种体外扩增人外周血cd3+t细胞的方法
EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS FOR TARGETING CCR2 AND CSF1R AND THEIR USES
CN110836966A (zh) * 2018-08-15 2020-02-25 王镕 用于抗原特异性t细胞含量检测的检测纳米颗粒、检测方法及试剂盒等
US10856870B2 (en) 2018-08-20 2020-12-08 Ethicon Llc Switching arrangements for motor powered articulatable surgical instruments
US11324501B2 (en) 2018-08-20 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical stapling devices with improved closure members
US10912559B2 (en) 2018-08-20 2021-02-09 Ethicon Llc Reinforced deformable anvil tip for surgical stapler anvil
US11291440B2 (en) 2018-08-20 2022-04-05 Cilag Gmbh International Method for operating a powered articulatable surgical instrument
US11253256B2 (en) 2018-08-20 2022-02-22 Cilag Gmbh International Articulatable motor powered surgical instruments with dedicated articulation motor arrangements
USD914878S1 (en) 2018-08-20 2021-03-30 Ethicon Llc Surgical instrument anvil
US11045192B2 (en) 2018-08-20 2021-06-29 Cilag Gmbh International Fabricating techniques for surgical stapler anvils
US11083458B2 (en) 2018-08-20 2021-08-10 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with clutching arrangements to convert linear drive motions to rotary drive motions
US11039834B2 (en) 2018-08-20 2021-06-22 Cilag Gmbh International Surgical stapler anvils with staple directing protrusions and tissue stability features
US11207065B2 (en) 2018-08-20 2021-12-28 Cilag Gmbh International Method for fabricating surgical stapler anvils
CN109439626B (zh) * 2018-11-09 2022-10-14 复旦大学附属中山医院 一种有助于体外获得Th22细胞的组合物及其用途
CN111388679A (zh) * 2019-01-03 2020-07-10 北京大学 蛋白质-螺旋聚氨基酸偶联物、其制备方法及用途
CN111574590B (zh) * 2019-02-18 2022-04-22 常州市第一人民医院 一种具有抗肿瘤功能的多肽及其应用
US11696761B2 (en) 2019-03-25 2023-07-11 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11172929B2 (en) 2019-03-25 2021-11-16 Cilag Gmbh International Articulation drive arrangements for surgical systems
US11147551B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11147553B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
WO2020208361A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Mina Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
US11452528B2 (en) 2019-04-30 2022-09-27 Cilag Gmbh International Articulation actuators for a surgical instrument
US11648009B2 (en) 2019-04-30 2023-05-16 Cilag Gmbh International Rotatable jaw tip for a surgical instrument
US11903581B2 (en) 2019-04-30 2024-02-20 Cilag Gmbh International Methods for stapling tissue using a surgical instrument
US11471157B2 (en) 2019-04-30 2022-10-18 Cilag Gmbh International Articulation control mapping for a surgical instrument
US11426251B2 (en) 2019-04-30 2022-08-30 Cilag Gmbh International Articulation directional lights on a surgical instrument
US11253254B2 (en) 2019-04-30 2022-02-22 Cilag Gmbh International Shaft rotation actuator on a surgical instrument
US11432816B2 (en) 2019-04-30 2022-09-06 Cilag Gmbh International Articulation pin for a surgical instrument
WO2020237158A1 (en) * 2019-05-23 2020-11-26 Uti Limited Partnership Nanoparticles comprising non-classical mhc and uses thereof
US11376098B2 (en) 2019-06-28 2022-07-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument system comprising an RFID system
US11523822B2 (en) 2019-06-28 2022-12-13 Cilag Gmbh International Battery pack including a circuit interrupter
US11771419B2 (en) 2019-06-28 2023-10-03 Cilag Gmbh International Packaging for a replaceable component of a surgical stapling system
US11684434B2 (en) 2019-06-28 2023-06-27 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for instrument operational setting control
US11298132B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Inlernational Staple cartridge including a honeycomb extension
US11224497B2 (en) 2019-06-28 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical systems with multiple RFID tags
US11298127B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Interational Surgical stapling system having a lockout mechanism for an incompatible cartridge
US11259803B2 (en) 2019-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having an information encryption protocol
US11399837B2 (en) 2019-06-28 2022-08-02 Cilag Gmbh International Mechanisms for motor control adjustments of a motorized surgical instrument
US11553971B2 (en) 2019-06-28 2023-01-17 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for display and communication
US11638587B2 (en) 2019-06-28 2023-05-02 Cilag Gmbh International RFID identification systems for surgical instruments
US11627959B2 (en) 2019-06-28 2023-04-18 Cilag Gmbh International Surgical instruments including manual and powered system lockouts
US11051807B2 (en) 2019-06-28 2021-07-06 Cilag Gmbh International Packaging assembly including a particulate trap
US11464601B2 (en) 2019-06-28 2022-10-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an RFID system for tracking a movable component
US11426167B2 (en) 2019-06-28 2022-08-30 Cilag Gmbh International Mechanisms for proper anvil attachment surgical stapling head assembly
US11291451B2 (en) 2019-06-28 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with battery compatibility verification functionality
US11246678B2 (en) 2019-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having a frangible RFID tag
US11219455B2 (en) 2019-06-28 2022-01-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument including a lockout key
US11497492B2 (en) 2019-06-28 2022-11-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument including an articulation lock
US11478241B2 (en) 2019-06-28 2022-10-25 Cilag Gmbh International Staple cartridge including projections
US11660163B2 (en) 2019-06-28 2023-05-30 Cilag Gmbh International Surgical system with RFID tags for updating motor assembly parameters
US11350938B2 (en) 2019-06-28 2022-06-07 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an aligned rfid sensor
WO2021041991A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Diomics Corporation Hydrophilic biopolymer medicament delivery mechanism
CA3154618A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Modernatx, Inc. Branched tail lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
CA3147641A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating apolipoprotein b (apob) gene expression
WO2021061815A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Omega Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING HEPATOCYTE NUCLEAR FACTOR 4-ALPHA (HNF4α) GENE EXPRESSION
IL292392A (en) * 2019-10-21 2022-06-01 Selecta Biosciences Inc Methods and preparations for the treatment of liver diseases and disorders
US20210206879A1 (en) * 2019-12-06 2021-07-08 Yale University Enhanced targeting platform
US11446029B2 (en) 2019-12-19 2022-09-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising projections extending from a curved deck surface
US11529137B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US11559304B2 (en) 2019-12-19 2023-01-24 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a rapid closure mechanism
US11576672B2 (en) 2019-12-19 2023-02-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a closure system including a closure member and an opening member driven by a drive screw
US11234698B2 (en) 2019-12-19 2022-02-01 Cilag Gmbh International Stapling system comprising a clamp lockout and a firing lockout
US11291447B2 (en) 2019-12-19 2022-04-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising independent jaw closing and staple firing systems
US11529139B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Motor driven surgical instrument
US11931033B2 (en) 2019-12-19 2024-03-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a latch lockout
US11464512B2 (en) 2019-12-19 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a curved deck surface
US11844520B2 (en) 2019-12-19 2023-12-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US11911032B2 (en) 2019-12-19 2024-02-27 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a seating cam
US11304696B2 (en) 2019-12-19 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a powered articulation system
US11701111B2 (en) 2019-12-19 2023-07-18 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical stapling instrument
US11607219B2 (en) 2019-12-19 2023-03-21 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a detachable tissue cutting knife
US11504122B2 (en) 2019-12-19 2022-11-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a nested firing member
JP2023515202A (ja) * 2020-02-26 2023-04-12 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 免疫抑制薬を含む合成ナノキャリアを使用する方法および組成物
CA3173528A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating forkhead box p3 (foxp3) gene expression
MX2022012916A (es) * 2020-04-14 2023-01-30 Selecta Biosciences Inc Métodos y composiciones para inducir la autofagia.
USD975851S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD966512S1 (en) 2020-06-02 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD976401S1 (en) 2020-06-02 2023-01-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD974560S1 (en) 2020-06-02 2023-01-03 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975850S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD967421S1 (en) 2020-06-02 2022-10-18 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975278S1 (en) 2020-06-02 2023-01-10 Cilag Gmbh International Staple cartridge
US11883024B2 (en) 2020-07-28 2024-01-30 Cilag Gmbh International Method of operating a surgical instrument
USD1013170S1 (en) 2020-10-29 2024-01-30 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11617577B2 (en) 2020-10-29 2023-04-04 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a sensor configured to sense whether an articulation drive of the surgical instrument is actuatable
US11717289B2 (en) 2020-10-29 2023-08-08 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an indicator which indicates that an articulation drive is actuatable
US11452526B2 (en) 2020-10-29 2022-09-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a staged voltage regulation start-up system
US11844518B2 (en) 2020-10-29 2023-12-19 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical instrument
US11517390B2 (en) 2020-10-29 2022-12-06 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a limited travel switch
US11779330B2 (en) 2020-10-29 2023-10-10 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a jaw alignment system
USD980425S1 (en) 2020-10-29 2023-03-07 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11534259B2 (en) 2020-10-29 2022-12-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation indicator
US11896217B2 (en) 2020-10-29 2024-02-13 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation lock
US11931025B2 (en) 2020-10-29 2024-03-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a releasable closure drive lock
CN112480244A (zh) * 2020-11-24 2021-03-12 华科同济干细胞基因工程有限公司 一种抗过敏性纳米抗体组合物、抗体测定方法及喷雾剂
US11627960B2 (en) 2020-12-02 2023-04-18 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with smart reload with separately attachable exteriorly mounted wiring connections
US11849943B2 (en) 2020-12-02 2023-12-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument with cartridge release mechanisms
US11653920B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with communication interfaces through sterile barrier
US11678882B2 (en) 2020-12-02 2023-06-20 Cilag Gmbh International Surgical instruments with interactive features to remedy incidental sled movements
US11944296B2 (en) 2020-12-02 2024-04-02 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with external connectors
US11653915B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Surgical instruments with sled location detection and adjustment features
US11744581B2 (en) 2020-12-02 2023-09-05 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with multi-phase tissue treatment
US11890010B2 (en) 2020-12-02 2024-02-06 Cllag GmbH International Dual-sided reinforced reload for surgical instruments
US11737751B2 (en) 2020-12-02 2023-08-29 Cilag Gmbh International Devices and methods of managing energy dissipated within sterile barriers of surgical instrument housings
GB2603454A (en) 2020-12-09 2022-08-10 Ucl Business Ltd Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
CN112807425A (zh) * 2021-01-14 2021-05-18 南方医科大学深圳医院 一种tTIM融合蛋白疫苗、制备方法及应用
US11524023B2 (en) 2021-02-19 2022-12-13 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same
US11950779B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Method of powering and communicating with a staple cartridge
US11812964B2 (en) 2021-02-26 2023-11-14 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a power management circuit
US11751869B2 (en) 2021-02-26 2023-09-12 Cilag Gmbh International Monitoring of multiple sensors over time to detect moving characteristics of tissue
US11723657B2 (en) 2021-02-26 2023-08-15 Cilag Gmbh International Adjustable communication based on available bandwidth and power capacity
US11701113B2 (en) 2021-02-26 2023-07-18 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a separate power antenna and a data transfer antenna
US11696757B2 (en) 2021-02-26 2023-07-11 Cilag Gmbh International Monitoring of internal systems to detect and track cartridge motion status
US11749877B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a signal antenna
US11950777B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an information access control system
US11925349B2 (en) 2021-02-26 2024-03-12 Cilag Gmbh International Adjustment to transfer parameters to improve available power
US11730473B2 (en) 2021-02-26 2023-08-22 Cilag Gmbh International Monitoring of manufacturing life-cycle
US11793514B2 (en) 2021-02-26 2023-10-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising sensor array which may be embedded in cartridge body
US11744583B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Distal communication array to tune frequency of RF systems
US11826012B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a pulsed motor-driven firing rack
US11826042B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a firing drive including a selectable leverage mechanism
US11806011B2 (en) 2021-03-22 2023-11-07 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising tissue compression systems
US11737749B2 (en) 2021-03-22 2023-08-29 Cilag Gmbh International Surgical stapling instrument comprising a retraction system
US11723658B2 (en) 2021-03-22 2023-08-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a firing lockout
US11759202B2 (en) 2021-03-22 2023-09-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an implantable layer
US11717291B2 (en) 2021-03-22 2023-08-08 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples configured to apply different tissue compression
US11944336B2 (en) 2021-03-24 2024-04-02 Cilag Gmbh International Joint arrangements for multi-planar alignment and support of operational drive shafts in articulatable surgical instruments
US11793516B2 (en) 2021-03-24 2023-10-24 Cilag Gmbh International Surgical staple cartridge comprising longitudinal support beam
US11786243B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Firing members having flexible portions for adapting to a load during a surgical firing stroke
US11832816B2 (en) 2021-03-24 2023-12-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly comprising nonplanar staples and planar staples
US11849944B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Drivers for fastener cartridge assemblies having rotary drive screws
US11903582B2 (en) 2021-03-24 2024-02-20 Cilag Gmbh International Leveraging surfaces for cartridge installation
US11849945B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Rotary-driven surgical stapling assembly comprising eccentrically driven firing member
US11896219B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Mating features between drivers and underside of a cartridge deck
US11857183B2 (en) 2021-03-24 2024-01-02 Cilag Gmbh International Stapling assembly components having metal substrates and plastic bodies
US11744603B2 (en) 2021-03-24 2023-09-05 Cilag Gmbh International Multi-axis pivot joints for surgical instruments and methods for manufacturing same
US11896218B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Method of using a powered stapling device
US11786239B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Surgical instrument articulation joint arrangements comprising multiple moving linkage features
JP2024511092A (ja) 2021-03-26 2024-03-12 ミナ セラピューティクス リミテッド ＴＭＥＭ１７３ｓａＲＮＡ組成物及び使用方法
US11723662B2 (en) 2021-05-28 2023-08-15 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising an articulation control display
CN113425702B (zh) * 2021-06-25 2022-08-26 中国药科大学 应用微流控技术制备纳米颗粒、制备方法及装置和用途
WO2023283359A2 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression
CA3171750A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Tim SONNTAG Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases
US11957337B2 (en) 2021-10-18 2024-04-16 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly with offset ramped drive surfaces
US11877745B2 (en) 2021-10-18 2024-01-23 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly having longitudinally-repeating staple leg clusters
US11937816B2 (en) 2021-10-28 2024-03-26 Cilag Gmbh International Electrical lead arrangements for surgical instruments
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
GB202117758D0 (en) 2021-12-09 2022-01-26 Ucl Business Ltd Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2023144193A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 CureVac SE Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
CN115475255A (zh) * 2022-06-14 2022-12-16 澳门科技大学 一种酶响应型二氧化硅释纳米制剂、制备方法及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009131712A2 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Duke University Medical Center Regulatory b cells and their uses
US20100151000A1 (en) * 2006-10-12 2010-06-17 The University Of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
US20100183727A1 (en) * 2008-10-12 2010-07-22 Matteo Iannacone Immunonanotherapeutics that Provide IgG Humoral Response Without T-Cell Antigen

Family Cites Families (307)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1995A (en) 1841-03-03 Latch of door and other locks
US934897A (en) 1907-08-08 1909-09-21 Frank Dutcher Fusee-cap.
US927297A (en) 1908-02-24 1909-07-06 Charles Tuckfield Engine.
US4946929A (en) 1983-03-22 1990-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US4638045A (en) 1985-02-19 1987-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Non-peptide polyamino acid bioerodible polymers
US4806621A (en) 1986-01-21 1989-02-21 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article
US5736372A (en) 1986-11-20 1998-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable synthetic polymeric fibrous matrix containing chondrocyte for in vivo production of a cartilaginous structure
US5804178A (en) 1986-11-20 1998-09-08 Massachusetts Institute Of Technology Implantation of cell-matrix structure adjacent mesentery, omentum or peritoneum tissue
CA1340581C (en) 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
JPH01502909A (ja) 1987-02-24 1989-10-05 ゾーマ・コーポレーション 免疫毒素による人間の治療における免疫抑制
US5912017A (en) 1987-05-01 1999-06-15 Massachusetts Institute Of Technology Multiwall polymeric microspheres
US5019379A (en) 1987-07-31 1991-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Unsaturated polyanhydrides
JP2670680B2 (ja) 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US5010167A (en) 1989-03-31 1991-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amide-and imide-co-anhydride) for biological application
US5268455A (en) * 1989-05-25 1993-12-07 Genentech, Inc. Process for making biologically active polypeptides based on transforming growth factor-βsequences
US5399665A (en) 1992-11-05 1995-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymers for cell transplantation
US5679347A (en) 1992-12-10 1997-10-21 Brigham And Women's Hospital Methods of isolating CD1-presented antigens, vaccines comprising CD1-presented antigens, and cell lines for use in said methods
DE69418699T2 (de) 1993-01-11 1999-09-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Induktion der antworten zytotoxischer t-lymphozyten
US5512600A (en) 1993-01-15 1996-04-30 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of bonded fiber structures for cell implantation
US5514378A (en) 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
WO1995003035A1 (en) 1993-07-23 1995-02-02 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes with enhanced stability for oral delivery
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
TW249754B (ru) 1993-10-26 1995-06-21 Alpha I Biomedicals Inc
EP0740548B1 (en) 1994-02-28 2002-12-04 Nanopharm AG Drug targeting system, method for preparing same and its use
WO1995031480A1 (en) 1994-05-18 1995-11-23 S.P.I. Synthetic Peptides Incorporated Heterodimer polypeptide immunogen carrier composition and method
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
EP0804076A4 (en) 1994-10-19 1998-10-21 Genetic Therapy Inc GENTHERAPY THROUGH SIMULTANEOUS AND REPEATED ADMINISTRATION OF ADENOVIRUS AND IMMUNE SUPPRESSIVES
US5716404A (en) 1994-12-16 1998-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Breast tissue engineering
AU4755696A (en) 1995-01-05 1996-07-24 Board Of Regents Acting For And On Behalf Of The University Of Michigan, The Surface-modified nanoparticles and method of making and using same
US6251957B1 (en) 1995-02-24 2001-06-26 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of reducing an immune response to a recombinant virus
US6123727A (en) 1995-05-01 2000-09-26 Massachusetts Institute Of Technology Tissue engineered tendons and ligaments
JP3462313B2 (ja) 1995-08-24 2003-11-05 キッコーマン株式会社 変異型ウリカーゼ、変異型ウリカーゼ遺伝子、新規な組み換え体ｄｎａ及び変異型ウリカーゼの製造法
WO1997007788A2 (en) 1995-08-31 1997-03-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition for sustained release of an agent
US6095148A (en) 1995-11-03 2000-08-01 Children's Medical Center Corporation Neuronal stimulation using electrically conducting polymers
US5902599A (en) 1996-02-20 1999-05-11 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer networks for use in orthopedic and dental applications
US6258823B1 (en) 1996-07-12 2001-07-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
AU4176497A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Health Research Inc. Treatment of antigen presenting cells to modulate antigen presenting cell fun ction
US6368598B1 (en) 1996-09-16 2002-04-09 Jcrt Radiation Oncology Support Services, Inc. Drug complex for treatment of metastatic prostate cancer
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US5837752A (en) 1997-07-17 1998-11-17 Massachusetts Institute Of Technology Semi-interpenetrating polymer networks
CA2302779C (en) 1997-09-16 2010-02-02 Oregon Health Sciences University Recombinant mhc molecules useful for manipulation of antigen-specific t-cells
CA2307655C (en) 1997-10-30 2005-05-24 C.B.F. Leti S.A. Tolerogenic fragments of natural allergens
US6018817A (en) 1997-12-03 2000-01-25 International Business Machines Corporation Error correcting code retrofit method and apparatus for multiple memory configurations
US6197229B1 (en) 1997-12-12 2001-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Method for high supercoiled DNA content microspheres
US6254890B1 (en) 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
EP1042494A1 (en) 1997-12-23 2000-10-11 Introgene B.V. Adeno-associated virus and adenovirus chimeric recombinant viruses useful for the integration of foreign genetic information into the chromosomal dna of target cells
JP2002500198A (ja) 1998-01-09 2002-01-08 サーカシア リミテッド 脱感作のための方法及び組成物
FR2775435B1 (fr) 1998-02-27 2000-05-26 Bioalliance Pharma Nanoparticules comprenant au moins un polymere et au moins un compose apte a complexer un ou plusieurs principes actifs
US6686446B2 (en) 1998-03-19 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6632922B1 (en) 1998-03-19 2003-10-14 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6506577B1 (en) 1998-03-19 2003-01-14 The Regents Of The University Of California Synthesis and crosslinking of catechol containing copolypeptides
SE9801288D0 (sv) 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
US6436392B1 (en) 1998-05-20 2002-08-20 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors
DE19827164A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Katalytisch Titan(IV)-oxid vermittelte geminale symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden
US6306640B1 (en) 1998-10-05 2001-10-23 Genzyme Corporation Melanoma antigenic peptides
WO2000020027A2 (en) 1998-10-05 2000-04-13 M & E Biotech A/S Methods for therapeutic vaccination
US6759237B1 (en) 1998-11-05 2004-07-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adeno-associated virus serotype 1 nucleic acid sequences, vectors and host cells containing same
WO2000032626A1 (en) 1998-11-25 2000-06-08 Regents Of The University Of Minnesota Methods of using epitope peptides of human pathogens
US6153217A (en) 1999-01-22 2000-11-28 Biodelivery Sciences, Inc. Nanocochleate formulations, process of preparation and method of delivery of pharmaceutical agents
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
EP1579874A3 (en) 1999-04-23 2006-01-25 ALZA Corporation Conjugate having a cleavable linkage for use in a liposome
US7238368B2 (en) 1999-04-23 2007-07-03 Alza Corporation Releasable linkage and compositions containing same
US6800296B1 (en) 1999-05-19 2004-10-05 Massachusetts Institute Of Technology Modification of surfaces using biological recognition events
DE19951970A1 (de) * 1999-10-28 2001-05-03 Bionetworks Gmbh Arzneimittel für die Toleranzinduktion
AU2001247244B2 (en) 2000-02-28 2005-06-02 Genesegues, Inc. Nanocapsule encapsulation system and method
WO2001068133A1 (en) 2000-03-14 2001-09-20 Genetics Institute, Inc. Use of rapamycin and agents that inhibit b7 activity in immunomodulation
AU2001252458A1 (en) 2000-05-05 2001-11-20 Martin Bachmann Molecular antigen arrays and vaccines
US20060057553A1 (en) 2000-05-30 2006-03-16 Estuardo Aguilar-Cordova Chimeric viral vectors for gene therapy
EP1290205B1 (en) 2000-06-01 2006-03-01 University Of North Carolina At Chapel Hill Duplexed parvovirus vectors
US20040204379A1 (en) 2000-06-19 2004-10-14 Cheng Seng H. Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
AU2001269923A1 (en) 2000-06-19 2002-01-02 Genzyme Corporation Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
US20020014242A1 (en) 2000-07-31 2002-02-07 Abraham Scaria Use of rapamycin to inhibit immune response and induce tolerance to gene therapy vector and encoded transgene products
CA2319928A1 (en) 2000-09-18 2002-03-18 Vasogen Ireland Limited Apoptosis-mimicking synthetic entities and use thereof in medical treatments
GB0025414D0 (en) 2000-10-16 2000-11-29 Consejo Superior Investigacion Nanoparticles
US7097837B2 (en) 2001-02-19 2006-08-29 Pharmexa A/S Synthetic vaccine agents
AU2002338571A1 (en) 2001-04-11 2002-11-11 Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for suppressing immune responses
US6913915B2 (en) 2001-08-02 2005-07-05 Phoenix Pharmacologics, Inc. PEG-modified uricase
US6818732B2 (en) 2001-08-30 2004-11-16 The Regents Of The University Of California Transition metal initiators for controlled poly (beta-peptide) synthesis from beta-lactam monomers
CN1294268C (zh) 2001-09-03 2007-01-10 上海三维生物技术有限公司 可在肿瘤细胞内特异性复制并扩散的重组腺病毒载体
ATE332917T1 (de) 2001-10-19 2006-08-15 Isotechnika Inc Synthese von cyclosporin-analogen
AU2002360291A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adeno-associated virus (aav) serotype 8 sequences
GB0207440D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Ppl Therapeutics Scotland Ltd Tolerogenic antigen-presenting cells
US20040038303A1 (en) 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
US7485314B2 (en) 2002-05-06 2009-02-03 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Induction of antigen specific immunologic tolerance
WO2003099330A1 (en) 2002-05-22 2003-12-04 The Cleveland Clinic Foundation Induction and maintenance of tolerance to composite tissue allografts
KR101048279B1 (ko) 2002-05-30 2011-07-13 더 스크립스 리서치 인스티튜트 구리 촉매 작용하에서의 아지드와 아세틸렌과의 리게이션
AU2003237416A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel tolerogenic dendritic cells and therapeutic uses therefor
SG167667A1 (en) * 2002-07-03 2011-01-28 Coley Pharm Group Inc Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US20060121029A1 (en) * 2002-08-30 2006-06-08 Hiroshi Shiku Method and composition for regulating the activity of regulatory t cells
US9809654B2 (en) 2002-09-27 2017-11-07 Vaccinex, Inc. Targeted CD1d molecules
US20060127357A1 (en) 2002-11-29 2006-06-15 Roncarolo Maria G Rapamycin and il-10 for the treatment of immune diseases
DE602004008582T2 (de) 2003-02-17 2008-05-21 Peter Burkhard Peptidische nanoteilchen als arzneimittelabgabe- und antigen-display-systeme
WO2004075861A2 (en) 2003-02-26 2004-09-10 Children's Hospital, Inc. Recombinant adeno-associated virus production
KR20050119120A (ko) * 2003-03-14 2005-12-20 와이어쓰 인간 ⅰｌ-21 수용체에 대한 항체 및 그것의 용도
CN100560719C (zh) 2003-03-26 2009-11-18 赛托斯生物技术公司 Melan-a肽类似物-病毒样颗粒偶联物
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
US7186699B2 (en) 2003-06-03 2007-03-06 Cell Genesys, Inc. Method for treating cancer by vector-mediated delivery of one or more anti-angiogenic or pro-apoptotic genes
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
EP1486567A1 (en) 2003-06-11 2004-12-15 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Improved adeno-associated virus (AAV) vector for gene therapy
US20060251711A1 (en) 2003-08-28 2006-11-09 Vgsk Technologies, Inc. Sterically stabilized carrier for aerosol therapeutics, compositions and methods for treating diseases of the respiratory tract of a mammal
US7943179B2 (en) 2003-09-23 2011-05-17 Massachusetts Institute Of Technology pH triggerable polymeric particles
US20080160089A1 (en) * 2003-10-14 2008-07-03 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
CA2546616A1 (en) 2003-11-21 2005-06-09 Alza Corporation Gene delivery mediated by liposome-dna complex with cleavable peg surface modification
JP2008504216A (ja) * 2003-12-02 2008-02-14 サイトイミューン サイエンシズ インコーポレイテッド モノクローナル抗体の生成のための方法および組成物
WO2005055949A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 The Children's Hospital Of Philadelphia Sustained release preparations composed of biocompatible complex microparticles
CA2549341C (en) 2003-12-19 2014-06-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods for fabricating isolated micro- and nano- structures using soft or imprint lithography
KR20060134198A (ko) * 2004-04-08 2006-12-27 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. Ｊｎｋ 저해제 및 시클로스포린을 포함하는 조성물
JP2008509654A (ja) 2004-06-01 2008-04-03 イノジェネティックス・ナムローゼ・フェンノートシャップ Ｃ型肝炎ウイルスに対するｃｔｌおよび／またはｈｔｌ応答を誘導するためのペプチド
US7713550B2 (en) 2004-06-15 2010-05-11 Andrx Corporation Controlled release sodium valproate formulation
AU2005326322B2 (en) 2004-07-01 2009-02-05 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
WO2006014579A2 (en) 2004-07-08 2006-02-09 The Regents Of California Enhancing class i antigen presentation with synthetic sequences
FR2874384B1 (fr) 2004-08-17 2010-07-30 Genethon Vecteur viral adeno-associe pour realiser du saut d'exons dans un gene codant une proteine a domaines dispensables
GB0421296D0 (en) 2004-09-24 2004-10-27 Angiogene Pharm Ltd Bioreductively-activated prodrugs
AU2005294420A1 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Tanox, Inc. Treatment and prevention of hypersensitivity and/or anaphylaxis with anti-IgE antibodies in patients receiving replacement therapy
WO2007001448A2 (en) 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
EA013741B1 (ru) 2004-12-15 2010-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Дисперсии наночастиц такролимуса с повышенными растворимостью в воде и биодоступностью, способы их приготовления и применения
WO2006069419A1 (en) 2004-12-31 2006-07-06 Iceutica Pty Ltd Nanoparticle composition and methods for synthesis thereof
GB0504206D0 (en) 2005-03-01 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Combination therapy
US20080275076A1 (en) * 2005-03-08 2008-11-06 Per Holm Pharmaceutical Compositions Comprising Sirolimus and/or an Analogue Thereof
AU2006227623B2 (en) 2005-03-17 2011-10-20 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
AU2006235538A1 (en) 2005-04-12 2006-10-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Micelle composition of polymer and passenger drug
US20080305161A1 (en) 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
WO2006122223A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Emory University Strategies for delivery of active agents using micelles and particles
TW200711649A (en) 2005-06-17 2007-04-01 Combinatorx Inc Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders
CN102016814B (zh) * 2005-06-17 2013-10-23 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 纳米粒子制备方法、系统及材料
US9290617B2 (en) 2005-07-06 2016-03-22 Molly S. Shoichet Method of biomolecule immobilization on polymers using click-type chemistry
JPWO2007024026A1 (ja) 2005-08-25 2009-03-05 明石　満 Ｔ細胞認識エピトープペプチドを固定化又は内包化した生分解性ナノ粒子
CN1979166A (zh) 2005-11-30 2007-06-13 北京有色金属研究总院 一种制备免疫检测用纳米胶体金的工艺方法及其反应装置
EP1957082B1 (en) 2005-12-02 2012-04-11 The Johns Hopkins University Use of high-dose oxazaphosphorine drugs for treating immune disorders
US20070128289A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Zhao Jonathon Z Nano-and/or micro-particulate formulations for local injection-based treatment of vascular diseases
MX2008007287A (es) 2005-12-08 2008-10-27 Univ Louisville Res Found Metodos y composiciones para expandir celulas reguladoras t.
AU2006325225B2 (en) 2005-12-14 2013-07-04 Cytos Biotechnology Ag Immunostimulatory nucleic acid packaged particles for the treatment of hypersensitivity
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
WO2007087341A2 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Tolerogenic biodegradable artificial antigen presenting system
WO2007093036A1 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Oncolytics Biotech Inc. Use of local immune suppression to enhance oncolytic viral therapy
US8021689B2 (en) * 2006-02-21 2011-09-20 Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (“EPFL”) Nanoparticles for immunotherapy
JP2009527572A (ja) 2006-02-24 2009-07-30 ノバルティス アーゲー 免疫原性組成物に使用するための生分解性ポリマーおよびカチオン性多糖を含むミクロ粒子
US8568487B2 (en) 2006-02-27 2013-10-29 Biomet Manufacturing, Llc Patient-specific hip joint devices
SG170763A1 (en) 2006-03-27 2011-05-30 Globeimmune Inc Ras mutation and compositions and methods related thereto
JP2009534309A (ja) 2006-03-31 2009-09-24 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 治療剤の標的化送達のためのシステム
WO2007127377A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Combinations comprising omega-3 fatty acid compounds for the treatment of cardiovascular disease
EP2019691B1 (en) 2006-05-15 2020-08-12 Massachusetts Institute of Technology Polymers for functional particles
US20110052697A1 (en) 2006-05-17 2011-03-03 Gwangju Institute Of Science & Technology Aptamer-Directed Drug Delivery
CN101466720B (zh) 2006-06-12 2013-01-02 赛托斯生物技术公司 向rna噬菌体的病毒样颗粒内包装寡核苷酸的方法
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
EP1880729A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of soluble CD160 to suppress immunity
US20100144845A1 (en) 2006-08-04 2010-06-10 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
WO2008019366A2 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Ludwig Institute For Cancer Research Methods and compositions for increased priming of t-cells through cross-presentation of exogenous antigens
RU2413506C2 (ru) 2006-08-11 2011-03-10 Панацея Биотек Лимитед Частицы для доставки активных ингредиентов, способ их получения и композиции из них
DK2051987T3 (en) 2006-08-18 2015-01-05 Argos Therapeutics Inc USE OF CD83 IN COMBINATION THERAPY
US20120269774A1 (en) 2006-09-21 2012-10-25 Medistem Laboratories, Inc Allogeneic stem cell transplants in non-conditioned recipients
AU2007333528B2 (en) 2006-10-05 2013-10-17 The Johns Hopkins University Water-dispersible oral, parenteral, and topical formulations for poorly water soluble drugs using smart polymeric nanoparticles
CN101646418B (zh) * 2006-10-12 2013-07-17 昆士兰大学 调节免疫应答的组合物和方法
US20100112077A1 (en) 2006-11-06 2010-05-06 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticles of paclitaxel and albumin in combination with bevacizumab against cancer
WO2008147456A2 (en) 2006-11-20 2008-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
WO2008064357A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 University Of Florida Research Foundation, Inc. Nanoparticles for protection of cells from oxidative stress
WO2008069942A2 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Biogen Idec Ma Inc. Novel methods of enhancing delivery of a gene therapy vector using steroids
WO2008071774A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Cytos Biotechnology Ag Purification process for coat protein of rna bacteriophages
CN101646781B (zh) 2006-12-29 2016-06-22 科罗拉多大学董事会 自身免疫病的诊断和治疗靶标及其用途
WO2008103392A2 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Vaccinex, Inc. Modulation of nkt cell activity with antigen-loaded cdid molecules
KR20080078204A (ko) 2007-02-22 2008-08-27 크레아젠 주식회사 면역억제능이 증가된 간엽줄기세포-매개 자가유래수지상세포
CA3006137C (en) 2007-03-07 2023-08-01 Abraxis Bioscience, Llc. Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent
CN101678090B (zh) * 2007-03-07 2012-04-11 乌第有限合伙公司 用于预防和治疗自身免疫病的组合物和方法
CN101730526A (zh) 2007-03-07 2010-06-09 阿布拉科斯生物科学有限公司 作为抗癌剂的包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
US8911777B2 (en) * 2007-04-04 2014-12-16 Sigmoid Pharma Limited Pharmaceutical composition of tacrolimus
US20090074828A1 (en) 2007-04-04 2009-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amino acid) targeting moieties
WO2008124165A2 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Chimeros, Inc. Self-assembling nanoparticle drug delivery system
WO2008127532A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Emory University Novel strategies for delivery of active agents using micelles and particles
EP1982729A1 (en) 2007-04-20 2008-10-22 Cytos Biotechnology AG Vaccination Regimen for B-Cell Vaccines
WO2008150868A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods for inducing therapeutic t cells for immune diseases
US20080311140A1 (en) 2007-05-29 2008-12-18 Baylor College Of Medicine Antigen specific immunosuppression by dendritic cell therapy
JP6035503B2 (ja) 2007-05-31 2016-11-30 アカデミシュ ジーケンハウス ライデン ハー．オー．デー．エン． ルムク ワクチンで使用するための、子宮頸部悪性腫瘍に浸潤するｔ細胞によって標的とされるｈｐｖエピトープ
WO2008148761A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Novartis Ag Induction of tolerogenic phenotype in mature dendritic cells
US20090004259A1 (en) 2007-06-14 2009-01-01 Consejo Nacional De Investigaciones Cientificas Y Tecnicas (Conicet) Methods of preparing a therapeutic formulation comprising galectin-induced tolerogenic dendritic cells
WO2009007750A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives used in diseases linked to mtor kinase and/or pi3k
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
EP2397154B1 (en) 2007-08-15 2015-07-15 Circassia Limited Peptides for desensibilization against allergens
US8563738B2 (en) 2007-09-18 2013-10-22 The Scripps Research Institute Ligands for copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition reactions
KR20100123674A (ko) 2007-09-21 2010-11-24 싸이티뮨 사이언스, 인크. 나노치료제 콜로이드성 금속 조성물 및 방법
AU2008314647B2 (en) 2007-10-12 2013-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
WO2009062502A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Dandrit Biotech A/S Method for generating tolerogenic dendritic cells employing decreased temperature
US20090142318A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Therakos, Inc. METHOD TO EXPAND nTREG CELLS USING p70 S6 KINASE ANTAGONIST
EP2225002A4 (en) 2007-12-31 2011-06-22 Nanocor Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE FOR THE TREATMENT OF CARDIAC SUFFICIENCIES
EP2249900A4 (en) 2008-02-08 2013-11-06 Terumo Corp DEVICE FOR LOCAL INTRALUMINAL TRANSPORT OF A BIOLOGICALLY AND PHYSIOLOGICALLY ACTIVE AGENCY
WO2009106999A2 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung Des Öffentlichen Rechts Hollow nanoparticles and uses thereof
US20110151015A1 (en) 2008-03-04 2011-06-23 Liquikia Technologies, Inc. Immunomodulator particles and methods of treating
AU2009246169B2 (en) 2008-05-15 2015-01-22 Dynavax Technologies Corporation Long term disease modification using immunostimulatory oligonucleotides
WO2009145238A1 (ja) 2008-05-27 2009-12-03 国立大学法人名古屋大学 免疫調節剤及びその利用
US20090297621A1 (en) 2008-06-03 2009-12-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Microparticles For The Treatment Of Disease
DK2774608T3 (da) 2008-06-16 2020-01-13 Pfizer Lægemiddelladede polymere nanopartikler og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse deraf
WO2010005726A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
EA201100114A1 (ru) 2008-08-11 2011-10-31 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Производные пурина для применения в лечении аллергических, воспалительных и инфекционных заболеваний
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
UA103195C2 (ru) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний
ES2433371T3 (es) 2008-08-11 2013-12-10 Glaxosmithkline Llc Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e infecciosas
US20120034157A1 (en) 2010-08-03 2012-02-09 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Artificial cells
JP5705113B2 (ja) 2008-08-15 2015-04-22 サーカッシア リミテッド Ｉｌ−１０産生の刺激のためのアレルゲン由来のｔ細胞抗原
US8323696B2 (en) * 2008-08-29 2012-12-04 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Nanoparticles for immunotherapy
JP5702723B2 (ja) 2008-09-04 2015-04-15 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 声帯および軟組織の増強および修復用ヒドロゲル
CN101676291B (zh) 2008-09-18 2012-05-09 上海海和药物研究开发有限公司 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途
US8889124B2 (en) 2008-09-25 2014-11-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Tolerogenic populations of dendritic cells
US10369204B2 (en) 2008-10-02 2019-08-06 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
US8343497B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8591905B2 (en) * 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
JP5552630B2 (ja) * 2008-10-24 2014-07-16 学校法人 聖マリアンナ医科大学 Ｈｔｌｖ−ｉ関連脊髄症を治療または予防するための医薬、およびｈｔｌｖ−ｉ関連脊髄症の患者に対する抗体療法の効果を試験する方法
US20120015899A1 (en) 2008-10-25 2012-01-19 Plant Bioscience, Limited Modified plant virus particles and uses therefor
WO2010056143A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Instituto De Medicina Molecular The use of adjuvant to facilitate the induction of immune tolerance
JP2012512175A (ja) 2008-12-15 2012-05-31 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子
US20100160089A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Tzu-Wei Lin Appapatus and method for providing golfing information
EP2389193A4 (en) 2009-01-20 2012-08-08 Univ Northwestern COMPOSITION AND METHOD FOR CREATING AN ANTIGEN-SPECIFIC TOLERANCE
EP2218784A1 (en) 2009-02-04 2010-08-18 Universität Leipzig Vector(s) containing an inducible gene encoding a CDK4/CD6 inhibitor useful for treating neurodegenerative disorders
WO2010089554A1 (en) * 2009-02-05 2010-08-12 Circassia Limited Peptides for vaccine
KR20100099849A (ko) 2009-03-04 2010-09-15 동국대학교 산학협력단 면역억제제와 트랜스글루타미나제 2의 억제제를 함유한 아토피 피부염 치료용 조성물
WO2010114948A2 (en) 2009-04-02 2010-10-07 University Of Florida Research Foundation, Inc. An inducible system for highly efficient production of recombinant adeno-associated virus (raav) vectors
GB0906159D0 (en) 2009-04-09 2009-05-20 Summit Corp Plc Drug combination for the treatment of proteostatic diseases
JP2012524780A (ja) 2009-04-21 2012-10-18 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド Ｔｈ１バイアス応答をもたらす免疫ナノ治療薬（Ｉｍｍｕｎｏｎａｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
US20100273220A1 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Massachusetts Institute Of Technology Innate immune suppression enables repeated delivery of long rna molecules
EP3461840A1 (en) 2009-04-27 2019-04-03 Immuron Limited Anti-lps enriched immunoglobulin preparation for use in treatment and/or prophylaxis of non alcoholic steatohepatitis
KR20180026572A (ko) 2009-05-27 2018-03-12 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 방출 속도가 상이한 성분을 갖는 나노운반체
RU2535038C2 (ru) 2009-06-25 2014-12-10 Криэлта Фармасьютикалз ЭлЭлСи Способы и наборы для прогнозирования риска инфузионных реакций и опосредованной антителами потери ответа при терапии пэгилированной уриказой с помощью мониторинга содержания мочевой кислоты в сыворотке крови
EP2451485B1 (en) 2009-07-07 2016-03-02 The Research Foundation Of State University Of New York Lipidic compositions for induction of immune tolerance
CN107617110A (zh) 2009-08-26 2018-01-23 西莱克塔生物科技公司 诱导t细胞辅助的组合物
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
EP2305277A1 (en) 2009-09-18 2011-04-06 Forskarpatent I Syd AB Use of tolerogenic dendritic cells in treatment and prevention of atherosclerosis
CN101703781A (zh) 2009-10-28 2010-05-12 陕西北美基因股份有限公司 一种免疫抑制剂的磁性载药方法
KR101267813B1 (ko) 2009-12-30 2013-06-04 주식회사 삼양바이오팜 향상된 수용해도를 갖는 라파마이신 함유 고분자나노입자 주사제형 조성물 및 그 제조방법, 및 방사선 요법과 병용하기 위한 항암 조성물
US20110171248A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic virus-like particles conjugated to human papillomavirus capsid peptides for use as vaccines
WO2011097511A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services REGULATORY B CELLS (tBREGS) AND THEIR USE
JP2013521002A (ja) 2010-03-05 2013-06-10 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 誘導樹状細胞組成物及びその使用
US20110262491A1 (en) 2010-04-12 2011-10-27 Selecta Biosciences, Inc. Emulsions and methods of making nanocarriers
US20110272836A1 (en) 2010-04-12 2011-11-10 Selecta Biosciences, Inc. Eccentric vessels
US8927514B2 (en) 2010-04-30 2015-01-06 City Of Hope Recombinant adeno-associated vectors for targeted treatment
EP2566520A4 (en) 2010-05-07 2014-02-12 Xoma Us Llc METHOD FOR TREATING IL1-MEDIATED INTERFERENCE
DK2575876T3 (en) 2010-05-26 2018-03-12 Selecta Biosciences Inc MULTIVALENT VACCINES WITH SYNTHETIC NANO CARRIERS
EP2575774A4 (en) 2010-06-07 2014-01-22 Abraxis Bioscience Llc COMBINATION THERAPY PROCEDURE FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES
US10131875B2 (en) 2010-08-04 2018-11-20 Duke University Regulatory B cells and their uses
US9518087B2 (en) 2010-08-10 2016-12-13 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
US20120058153A1 (en) 2010-08-20 2012-03-08 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarrier vaccines comprising proteins obtained or derived from human influenza a virus hemagglutinin
KR20130098308A (ko) 2010-08-23 2013-09-04 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 항원에 대한 면역 반응을 유도하기 위한 표적화 다중 에피토프 투여형
WO2012034079A2 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Micell Technologies, Inc. Macrolide dosage forms
JP2013540162A (ja) * 2010-10-22 2013-10-31 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド 抗原特異的な寛容を誘導する微粒子およびその使用
EA201390660A1 (ru) 2010-11-05 2013-11-29 Селекта Байосайенсиз, Инк. Модифицированные никотиновые соединения и связанные способы
WO2012092552A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents
KR20140052963A (ko) 2011-02-08 2014-05-07 더 샬롯테-맥클렌버그 하스피털 오쏘러티 디/비/에이 카롤리나스 헬스케어 시스템 안티센스 올리고뉴클레오티드
ES2685611T3 (es) 2011-02-14 2018-10-10 The Children's Hospital Of Philadelphia Vector VAA8 mejorado con una actividad funcional aumentada y métodos de utilización del mismo
US8654487B2 (en) 2011-03-11 2014-02-18 Siemens Industry, Inc. Methods, systems, and apparatus and for detecting parallel electrical arc faults
MX366228B (es) 2011-03-25 2019-07-03 Selecta Biosciences Inc Nanoportadores sinteticos de liberacion mediada por osmosis.
US20140155469A1 (en) 2011-04-19 2014-06-05 The Research Foundation Of State University Of New York Adeno-associated-virus rep sequences, vectors and viruses
EP2699688A1 (en) 2011-04-20 2014-02-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Regimens and compositions for aav-mediated passive immunization of airborne pathogens
BR112013027500A2 (pt) 2011-04-29 2017-01-10 Selecta Biosciences Inc liberação controlada de imunossupressores de nanotransportadores sintéticos
AU2012256281B2 (en) 2011-05-16 2017-06-15 Genzyme Corporation Induction of immune tolerance by using methotrexate
CA2843274A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers that generate humoral and cytotoxic t lymphocyte (ctl) immune responses
WO2013036302A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Selecta Biosciences, Inc. Induced tolerogenic dendritic cells for generating cd8+ regulatory t cells
AU2012304313A1 (en) 2011-09-08 2014-03-06 University Of Florida Research Foundation, Inc. Materials and methods for modulating immune responses
US8865487B2 (en) 2011-09-20 2014-10-21 General Electric Company Large area hermetic encapsulation of an optoelectronic device using vacuum lamination
WO2013058812A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 President And Fellows Of Harvard College Targeted delivery to pancreatic islet endothelial cells
EP2591801A1 (en) 2011-11-14 2013-05-15 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Nanoparticle compositions for generation of regulatory T cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions
JP6348064B2 (ja) 2011-11-22 2018-06-27 ザ チルドレンズ ホスピタル オブ フィラデルフィア 効率の高いトランスジーン送達のためのウイルスベクター
MX367100B (es) 2012-02-17 2019-08-05 The Children´S Hospital Of Philadelphia Composiciones del vector aav y metodos para su transferencia genetica a celulas, organos y tejidos.
WO2013158879A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 The Children's Hospital Of Philadelphia Composition and methods for highly efficient gene transfer using aav capsid variants
ES2932952T3 (es) 2012-04-24 2023-01-30 Ohio State Innovation Foundation Composiciones y métodos para tratar y prevenir el síndrome reproductivo y respiratorio porcino
CN102871966B (zh) 2012-10-19 2013-11-20 东南大学 用于改善雷帕霉素生物利用度的纳米载药颗粒及其制备方法
WO2014145524A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Haplomics, Inc. Compositions and methods for immune tolerance induction to factor viii replacement therapies in subjects with hemophilia a
EP2983707B1 (en) 2013-04-08 2019-06-12 University of Iowa Research Foundation Chimeric adeno-associated virus/ bocavirus parvovirus vector
CN105283175A (zh) 2013-05-03 2016-01-27 西莱克塔生物科技公司 用于降低的或增强的药效学作用的致耐受性合成纳米载体和治疗性大分子
WO2014179771A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Selecta Biosciences, Inc. Dosing combinations for reducing undesired humoral immune responses
BR112015030237A2 (pt) 2013-06-04 2017-10-03 Selecta Biosciences Inc Imunoterapêutico antígeno-específico, composição, método de fabricação e seu uso
AU2014329437B2 (en) 2013-10-06 2018-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Modified Pseudomonas exotoxin A
US9276815B2 (en) 2013-12-27 2016-03-01 Dell Products L.P. N-node virtual link trunking (VLT) systems management plane
EP2916319A1 (en) 2014-03-07 2015-09-09 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Concept for encoding of information
DK3116900T3 (da) 2014-03-09 2020-09-28 Univ Pennsylvania Sammensætninger som kan anvendes til behandling af ornithintranscarbamylase (otc) defekt
GB201407322D0 (en) 2014-04-25 2014-06-11 Ospedale San Raffaele Gene therapy
US20160220501A1 (en) 2015-02-03 2016-08-04 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce immune responses to therapeutic proteins
US20150359865A1 (en) 2014-06-17 2015-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for t-cell-mediated autoimmune disease
EP3160453A1 (en) 2014-06-25 2017-05-03 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors
CN107073050A (zh) 2014-09-07 2017-08-18 西莱克塔生物科技公司 用于减弱基因治疗抗病毒转移载体免疫应答的方法和组合物
WO2016055437A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Arthrogen B.V. Aav-based gene therapy
DK3215192T3 (da) 2014-11-05 2021-05-03 Selecta Biosciences Inc Fremgangsmåder og sammensætninger i forbindelse med syntetiske nanobærere med rapamycin i en stabil, supermættet tilstand
WO2017139212A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 Cyta Therapeutics, Inc. Particle delivery of rapamycin to the liver
WO2017138983A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Pfizer Inc. Therapeutic nanoparticles having egfr ligands and methods of making and using same
US20170258927A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Selecta Biosciences, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
WO2018039465A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Selecta Biosciences, Inc. Polyester polymer matrices for the delivery of allergens
WO2018064215A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Selecta Biosciences, Inc. Recombinant immunotoxins for use in the treatment of cancer
WO2018089540A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
US11104887B2 (en) 2017-01-03 2021-08-31 Ethris Gmbh Ornithine transcarbamylase coding polyribonucleotides and formulations thereof
BR112019013862A2 (pt) 2017-01-07 2020-04-14 Selecta Biosciences Inc dosagem padrão de imunossupressores acoplados a nanocarreadores sintéticos
WO2018169811A1 (en) 2017-03-11 2018-09-20 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions related to combined treatment with anti-inflammatories and synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant
CA3078705A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating anti-viral transfer vector igm responses
WO2019162951A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Drug delivery systems
WO2019217552A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Yale University Particles for spatiotemporal release of agents
JP2021530571A (ja) 2018-07-16 2021-11-11 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドSelecta Biosciences, Inc. Ｍｍａコンストラクトおよびベクターの方法および組成物
EP3823980A1 (en) 2018-07-16 2021-05-26 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions of otc constructs and vectors
CN114126666A (zh) 2019-04-28 2022-03-01 西莱克塔生物科技公司 用于治疗针对病毒转移载体具有预先存在的免疫力的对象的方法
JP2022534741A (ja) 2019-05-28 2022-08-03 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 減弱化された抗ウイルス導入ベクター免疫応答のための方法および組成物
EP3980784A1 (en) 2019-06-04 2022-04-13 Selecta Biosciences, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
IL292392A (en) 2019-10-21 2022-06-01 Selecta Biosciences Inc Methods and preparations for the treatment of liver diseases and disorders
IL292770A (en) 2019-11-08 2022-07-01 Selecta Biosciences Inc Formulations and dosages of polyethylene glycol-modified oricase
JP2023515202A (ja) 2020-02-26 2023-04-12 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 免疫抑制薬を含む合成ナノキャリアを使用する方法および組成物
JP2023518192A (ja) 2020-03-11 2023-04-28 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 合成ナノキャリアに関連する方法および組成物
IL302539A (en) 2020-11-04 2023-07-01 Selecta Biosciences Inc Compositions for reducing immune responses against immunoglobulin proteases
IL307481A (en) 2021-04-09 2023-12-01 Selecta Biosciences Inc Synthetic nanocarriers containing an immune system suppressor combined with IL-2 receptor agonists with high affinity for increasing immune tolerance

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100151000A1 (en) * 2006-10-12 2010-06-17 The University Of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
WO2009131712A2 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Duke University Medical Center Regulatory b cells and their uses
US20100183727A1 (en) * 2008-10-12 2010-07-22 Matteo Iannacone Immunonanotherapeutics that Provide IgG Humoral Response Without T-Cell Antigen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M. GRAY et al.: "Apoptotic cells protect mice from autoimmune inflammation by the induction of regulatory B cells", PNAS, 2007, vol. 104, No. 35, p. 14080-14085, ISSN 0027-8424, see abstract; discussion *

Also Published As

Publication number Publication date
JP7389549B2 (ja) 2023-11-30
AU2022202396A1 (en) 2022-05-05
US20120294888A1 (en) 2012-11-22
AU2020200446A1 (en) 2020-02-13
JP2020002140A (ja) 2020-01-09
KR20140029468A (ko) 2014-03-10
CN104623666A (zh) 2015-05-20
CA2834599A1 (en) 2012-11-01
EA026880B1 (ru) 2017-05-31
EP2704715B1 (en) 2020-04-01
KR20230106708A9 (ko) 2024-03-25
JP2019065035A (ja) 2019-04-25
WO2012149255A2 (en) 2012-11-01
EP3682877A1 (en) 2020-07-22
US20160256401A1 (en) 2016-09-08
KR20190123796A (ko) 2019-11-01
CA2834533A1 (en) 2012-11-01
EA201391601A1 (ru) 2014-09-30
US20150320884A1 (en) 2015-11-12
BR112013027541A2 (pt) 2017-01-10
KR20200115655A (ko) 2020-10-07
US10420835B2 (en) 2019-09-24
KR20140033065A (ko) 2014-03-17
CN103533935A (zh) 2014-01-22
BR112013027508A2 (pt) 2017-03-14
AU2019232928A1 (en) 2019-10-10
EA027259B1 (ru) 2017-07-31
EP2704715A4 (en) 2015-03-04
US20120276159A1 (en) 2012-11-01
AU2012249540A1 (en) 2013-10-24
IL305229A (en) 2023-10-01
JP2022003032A (ja) 2022-01-11
AU2012249540B2 (en) 2017-07-13
CN117065050A (zh) 2023-11-17
WO2012149282A3 (en) 2013-03-14
JP2017122113A (ja) 2017-07-13
JP6491879B2 (ja) 2019-03-27
EP2704750A4 (en) 2015-01-07
JP6673893B2 (ja) 2020-03-25
MX2019011890A (es) 2019-11-21
AU2017204317A1 (en) 2017-07-13
MX2013012599A (es) 2014-08-21
AU2019232931A1 (en) 2019-10-10
US9289477B2 (en) 2016-03-22
IL228937A0 (en) 2013-12-31
KR20190112211A (ko) 2019-10-02
WO2012149268A1 (en) 2012-11-01
EA201692374A2 (ru) 2017-06-30
AU2017203588A1 (en) 2017-06-22
KR20220026601A (ko) 2022-03-04
EP2704714A2 (en) 2014-03-12
AU2017203656A1 (en) 2017-06-15
KR20140029469A (ko) 2014-03-10
US20200101154A1 (en) 2020-04-02
WO2012149265A2 (en) 2012-11-01
JP2014514334A (ja) 2014-06-19
KR20200057789A (ko) 2020-05-26
US9987354B2 (en) 2018-06-05
AU2017245402B2 (en) 2019-10-17
JP2021183612A (ja) 2021-12-02
JP6422773B2 (ja) 2018-11-14
IL228936A0 (en) 2013-12-31
WO2012149405A3 (en) 2013-03-21
AU2012249567B2 (en) 2017-07-27
US20150328333A1 (en) 2015-11-19
WO2012149268A8 (en) 2012-12-13
WO2012149411A1 (en) 2012-11-01
US20150320856A1 (en) 2015-11-12
EA201391611A1 (ru) 2014-09-30
EA201790043A1 (ru) 2017-09-29
JP2014514335A (ja) 2014-06-19
US9265815B2 (en) 2016-02-23
US8652487B2 (en) 2014-02-18
EP3760201A1 (en) 2021-01-06
WO2012149265A3 (en) 2012-12-27
MX2019013515A (es) 2020-01-20
JP6422775B2 (ja) 2018-11-14
US9289476B2 (en) 2016-03-22
JP7303627B2 (ja) 2023-07-05
EP2704693A1 (en) 2014-03-12
MX2013012594A (es) 2014-08-21
IL283728B2 (en) 2024-01-01
ES2806268T3 (es) 2021-02-17
JP2017122112A (ja) 2017-07-13
MX2019013118A (es) 2019-12-16
AU2012249550A1 (en) 2013-10-24
AU2022204392A1 (en) 2022-07-14
US20150320728A1 (en) 2015-11-12
AU2020200252A1 (en) 2020-02-06
EP2701739A1 (en) 2014-03-05
AU2017245278A1 (en) 2017-11-02
MX2013012592A (es) 2014-08-27
IL228938A0 (en) 2013-12-31
EP2701705A4 (en) 2015-01-28
US20120301498A1 (en) 2012-11-29
AU2019232928B2 (en) 2022-04-21
US20230310593A1 (en) 2023-10-05
AU2019232938A1 (en) 2019-10-10
US20160279234A1 (en) 2016-09-29
WO2012149247A3 (en) 2013-01-03
CN103501787A (zh) 2014-01-08
IL228935A0 (en) 2013-12-31
EP3871691A1 (en) 2021-09-01
AU2017203588B2 (en) 2019-10-24
CN107837402A (zh) 2018-03-27
JP2017122111A (ja) 2017-07-13
US9993548B2 (en) 2018-06-12
AU2012249419A1 (en) 2013-10-24
US20190076522A1 (en) 2019-03-14
JP6529531B2 (ja) 2019-06-12
EA027410B1 (ru) 2017-07-31
CA2834527A1 (en) 2012-11-01
CN103501813A (zh) 2014-01-08
EA028807B1 (ru) 2018-01-31
WO2012149255A3 (en) 2013-01-03
KR20140033066A (ko) 2014-03-17
US20120276133A1 (en) 2012-11-01
JP2019001810A (ja) 2019-01-10
JP6401609B2 (ja) 2018-10-10
AU2019232935A1 (en) 2019-10-17
JP2020073496A (ja) 2020-05-14
KR20140051171A (ko) 2014-04-30
BR112013027514A2 (pt) 2017-02-14
US11779641B2 (en) 2023-10-10
JP6737725B2 (ja) 2020-08-12
EA201391597A1 (ru) 2014-09-30
CA2834619A1 (en) 2012-11-01
KR20230006042A (ko) 2023-01-10
CN107320734A (zh) 2017-11-07
MX2013012596A (es) 2014-08-21
CA3182519A1 (en) 2012-11-01
AU2012249537A1 (en) 2013-10-24
CN107670030A (zh) 2018-02-09
EA201790109A1 (ru) 2017-09-29
CN105999295A (zh) 2016-10-12
CN114306638A (zh) 2022-04-12
JP2017122110A (ja) 2017-07-13
KR20230104990A (ko) 2023-07-11
CN107693798A (zh) 2018-02-16
IL285736A (en) 2021-09-30
US20160030554A1 (en) 2016-02-04
JP2014514332A (ja) 2014-06-19
US20230321225A1 (en) 2023-10-12
EA201692374A3 (ru) 2017-08-31
HUE050142T2 (hu) 2020-11-30
CA2834514A1 (en) 2012-11-01
AU2019232934B2 (en) 2022-04-14
CN103491957A (zh) 2014-01-01
AU2022204395A1 (en) 2022-07-14
CA2834571A1 (en) 2012-11-01
EA201790044A1 (ru) 2017-09-29
JP7389544B2 (ja) 2023-11-30
JP2020050658A (ja) 2020-04-02
AU2022204439A1 (en) 2022-07-14
CA2834514C (en) 2023-04-25
CN103501820B (zh) 2016-07-06
EP2701738A2 (en) 2014-03-05
KR20210090745A (ko) 2021-07-20
AU2017225163B2 (en) 2019-10-17
WO2012149252A3 (en) 2013-03-14
KR20140041505A (ko) 2014-04-04
CA2834519A1 (en) 2012-11-01
CN117298266A (zh) 2023-12-29
JP6336900B2 (ja) 2018-06-06
US11235057B2 (en) 2022-02-01
JP2014513093A (ja) 2014-05-29
EA201391602A1 (ru) 2014-04-30
EA201391610A1 (ru) 2014-09-30
IL228932B2 (en) 2023-03-01
EP3848030A1 (en) 2021-07-14
AU2020200254A1 (en) 2020-02-06
BR112013027514B1 (pt) 2021-09-28
AU2019240565A1 (en) 2019-10-17
EP2704715A2 (en) 2014-03-12
AU2019232931B2 (en) 2022-04-14
MX2020004906A (es) 2020-08-06
IL283728B1 (en) 2023-09-01
JP7242519B2 (ja) 2023-03-20
JP6602536B2 (ja) 2019-11-06
JP2018008929A (ja) 2018-01-18
US10039822B2 (en) 2018-08-07
US20220354947A1 (en) 2022-11-10
AU2017225163A1 (en) 2017-10-05
KR20210097810A (ko) 2021-08-09
EP2701705A2 (en) 2014-03-05
KR20220147697A (ko) 2022-11-03
US20120276134A1 (en) 2012-11-01
JP2014513092A (ja) 2014-05-29
MX2013012597A (es) 2014-08-27
WO2012149301A2 (en) 2012-11-01
AU2012249493B2 (en) 2017-06-15
CN107252487A (zh) 2017-10-17
KR20200055145A (ko) 2020-05-20
WO2012149252A2 (en) 2012-11-01
EP2701739B1 (en) 2020-04-01
IL228932B (en) 2022-11-01
JP2021183616A (ja) 2021-12-02
MX2013012598A (es) 2014-08-18
WO2012149393A2 (en) 2012-11-01
EA201790045A1 (ru) 2017-09-29
KR20140034202A (ko) 2014-03-19
AU2022204381A1 (en) 2022-07-14
EP2701706A4 (en) 2015-01-28
EP2701706A2 (en) 2014-03-05
EP2701739A4 (en) 2015-03-04
EP3682878A1 (en) 2020-07-22
US20160243253A1 (en) 2016-08-25
EP2701737A4 (en) 2015-01-21
EA201791679A1 (ru) 2018-09-28
KR102283951B1 (ko) 2021-08-02
EP2704750B1 (en) 2023-11-01
AU2012249544A1 (en) 2013-10-24
US20120276109A1 (en) 2012-11-01
JP2024022587A (ja) 2024-02-16
WO2012149259A1 (en) 2012-11-01
EP2701738B1 (en) 2020-04-15
EP2704693A4 (en) 2015-01-28
KR102457513B1 (ko) 2022-10-24
JP7018689B2 (ja) 2022-02-14
AU2022211839A1 (en) 2022-08-25
AU2017203655A1 (en) 2017-06-15
US20150320870A1 (en) 2015-11-12
EA201790030A1 (ru) 2017-09-29
IL284303A (en) 2021-07-29
CA3192054A1 (en) 2012-11-01
IL228932A0 (en) 2013-12-31
BR112013027517A2 (pt) 2017-02-07
KR20210045525A (ko) 2021-04-26
US20120276160A1 (en) 2012-11-01
CN117018224A (zh) 2023-11-10
JP2017114904A (ja) 2017-06-29
US11717569B2 (en) 2023-08-08
JP6490964B2 (ja) 2019-03-27
BR112013027541B1 (pt) 2023-10-03
CN107261151A (zh) 2017-10-20
EA201391600A1 (ru) 2014-09-30
JP2023002542A (ja) 2023-01-10
US20160030555A1 (en) 2016-02-04
US10004802B2 (en) 2018-06-26
WO2012149405A2 (en) 2012-11-01
US20150335762A1 (en) 2015-11-26
US20160022650A1 (en) 2016-01-28
AU2012249553A1 (en) 2013-10-24
AU2017244514A1 (en) 2017-11-02
JP2021183613A (ja) 2021-12-02
EP2701737B1 (en) 2024-03-27
CN117205331A (zh) 2023-12-12
EA201391608A1 (ru) 2014-09-30
EA201391609A1 (ru) 2014-09-30
JP2018111687A (ja) 2018-07-19
KR20230079465A (ko) 2023-06-07
WO2012149393A3 (en) 2013-03-14
CN103517716A (zh) 2014-01-15
JP2017222668A (ja) 2017-12-21
JP2017193568A (ja) 2017-10-26
IL297146A (en) 2022-12-01
MX2013012593A (es) 2014-08-21
EP2704750A2 (en) 2014-03-12
IL228939A0 (en) 2013-12-31
US20120276157A1 (en) 2012-11-01
WO2012149301A3 (en) 2013-01-31
AU2019232934A1 (en) 2019-10-10
US20200101155A1 (en) 2020-04-02
WO2012149393A9 (en) 2013-01-24
CN103501786A (zh) 2014-01-08
EA027103B1 (ru) 2017-06-30
KR20140027361A (ko) 2014-03-06
JP2014517828A (ja) 2014-07-24
KR20230106708A (ko) 2023-07-13
CA2834532A1 (en) 2012-11-01
CN107970440A (zh) 2018-05-01
AU2020200446B2 (en) 2022-05-19
BR112013027500A2 (pt) 2017-01-10
AU2012249550B2 (en) 2017-07-13
AU2019232938B2 (en) 2022-04-21
WO2012149247A2 (en) 2012-11-01
EP2704714A4 (en) 2015-01-07
CN107261154A (zh) 2017-10-20
CN107126552A (zh) 2017-09-05
US20120301510A1 (en) 2012-11-29
CN107252481A (zh) 2017-10-17
WO2012149282A2 (en) 2012-11-01
AU2012249401A1 (en) 2013-10-24
CN107693799A (zh) 2018-02-16
US20140199340A1 (en) 2014-07-17
CN103517707A (zh) 2014-01-15
IL283252A (en) 2021-07-29
IL283730A (en) 2021-07-29
JP6833625B2 (ja) 2021-02-24
CN107261123A (zh) 2017-10-20
MX2013012595A (es) 2014-08-27
IL228934A0 (en) 2013-12-31
US20120276158A1 (en) 2012-11-01
JP2014514333A (ja) 2014-06-19
KR20220002713A (ko) 2022-01-06
EP2701738A4 (en) 2015-03-04
IL283253A (en) 2021-07-29
US20230321224A1 (en) 2023-10-12
CN113018452A (zh) 2021-06-25
EA201391599A1 (ru) 2014-09-30
CN107029213A (zh) 2017-08-11
JP2023085278A (ja) 2023-06-20
AU2019232935B2 (en) 2022-04-21
CN103501812A (zh) 2014-01-08
EP3679933A1 (en) 2020-07-15
EA027380B1 (ru) 2017-07-31
CN107343959A (zh) 2017-11-14
AU2017204814A1 (en) 2017-07-27
DK2701739T3 (da) 2020-07-13
AU2022204820A1 (en) 2022-07-28
CN107670054A (zh) 2018-02-09
KR102536881B1 (ko) 2023-05-26
WO2012149454A3 (en) 2013-01-17
WO2012149454A2 (en) 2012-11-01
US10441651B2 (en) 2019-10-15
AU2017204814B2 (en) 2019-10-24
CN103501820A (zh) 2014-01-08
EP2701737B8 (en) 2024-05-01
US20120276155A1 (en) 2012-11-01
JP2014513102A (ja) 2014-05-29
CA2834534A1 (en) 2012-11-01
KR20140027360A (ko) 2014-03-06
AU2012249493A1 (en) 2013-10-24
AU2012249567A1 (en) 2013-10-31
KR102112002B1 (ko) 2020-05-18
KR102344744B1 (ko) 2021-12-30
US20120276156A1 (en) 2012-11-01
EP2701737A1 (en) 2014-03-05
JP2019065033A (ja) 2019-04-25
JP2019167350A (ja) 2019-10-03
JP6422774B2 (ja) 2018-11-14
US9295718B2 (en) 2016-03-29
JP2014514331A (ja) 2014-06-19
IL283728A (en) 2021-07-29
MX2013012591A (es) 2014-08-21
AU2017245402A1 (en) 2017-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027379B1 (ru) Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных b-клеток
BR112015027281B1 (pt) Composições compreendendo macromoléculas terapêuticas e uma população de nanocarreadores sintéticos que são fixados a imunossupressores

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU