KR20140041505A - 조절 b 세포 유도를 위한 관용원성 합성 나노운반체 - Google Patents

조절 b 세포 유도를 위한 관용원성 합성 나노운반체 Download PDF

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KR20140041505A
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leu
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로베르토 에이. 말도나도
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셀렉타 바이오사이언시즈, 인크.
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Abstract

항원-특이적 조절 B세포의 생성과 같은 관용원성 면역 반응을 생성하기 위해, B 세포 및/또는 주조직적합복합체 제2 급(MHC 클래스 II) 제한 에피토프 및 면역억제제를 포함하는 합성 나노운반체 방법 및 관련 조성물이 개시된다.

Description

조절 B 세포 유도를 위한 관용원성 합성 나노운반체{TOLEROGENIC SYNTHETIC NANOCARRIERS FOR INDUCING REGULATORY B CELLS}
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C.§119 하에 미국 가출원 제61/480,946호(출원일: 2011년 4월 29일), 제61/513,514호(출원일: 2011년 7월 29일), 제61/531,147호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,153호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,164호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,168호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,175호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,180호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,194호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,204호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,209호(출원일: 2011년 9월 6일), 제61/531,215호(출원일: 2011년 9월 6일)의 이익을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 조절 B세포를 생성할 수 있는 합성 나노운반체 조성물을 면역억제제 및 B 세포 및/또는 항원의 주조직적합복합체 제2 급(MHC 클래스 II) 제한 에피토프와 함께 투여하는 방법 및 관련 조성물에 관한 것이다. 본 방법은 APC에 의한 효율적인 흡수를 가능하게 하여 항원-특이적 조절 B 세포의 발달을 위해 면역 반응을 변화시킨다.
원치않는 면역 반응과 연관하여, 면역억제를 유발하기 위한 종래의 전략은 광범위하게 작용하는 면역억제 약물에 기반한 것이다. 또한, 면역억제를 유지하기 위해, 면역억제 약물 요법은 일반적으로 일생 동안의 과제이다. 불행하게도, 광범위하게 작용하는 면역억제제의 사용은 종양, 감염, 신독성 및 대사장애와 같은 심각한 부작용의 위험과 연관된다. 따라서, 신규한 면역억제 요법이 이로울 것이다.
일 양태에서, (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단; 및 (ii) B 세포 및/또는 항원의 주조직적합복합체 제2 급(MHC 클래스 II) 제한 에피토프를 포함하도록 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 다른 양태에서, (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단; 및 (ii) B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 II 제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하는 조성물을 투여함으로써 대상체에서 항원-특이적 조절 B 세포를 생성하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 다른 양태에서, 이전에 한 명 이상의 시험 대상체에서 항원-특이적 조절 B 세포를 생성하는 것을 보여준 프로토콜에 따라, 대상체에 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공되되, 조성물은 (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단; 및 (ii) B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 II 제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 조성물은 대상체 내에서 항원-특이적 조절 B세포를 생성하는 유효량이다. 다른 구현예에서, 조성물은 대상체 내에서 항원-특이적 조절 B세포를 생성하는 유효량으로 투여된다.
일 구현예에서, 제1 집단 및 제2 집단은 동일한 집단이다. 다른 구현예에서, 제1 집단 및 제2 집단은 상이한 집단이다.
다른 구현예에서, 본 방법은 대상체를 제공하거나 확인하는 단계를 더 포함한다.
다른 구현예에서, 항원은 치료적 단백질, 자가항원 또는 알레르겐이거나 염증 질환, 자가면역 질환, 장기 또는 조직 거부, 또는 이식편대숙주병과 연관된다.
다른 구현예에서, 본 방법은 조성물의 투여 이전 및/또는 이후에 대상체 내에서 항원-특이적 조절 B 세포의 생성을 평가하는 단계를 더 포함한다.
다른 구현예에서, 대상체는 염증 질환, 자가면역 질환, 알러지, 장기 또는 조직 거부 또는 이식편대숙주병을 가지거나 가질 위험이 있다. 다른 구현예에서, 대상체는 이식을 받거나 이식을 받을 것이다. 다른 구현예에서, 대상체는 대상체에게 투여되거나 투여될 치료적 단백질에 대한 원치않는 면역 반응을 경험하거나 경험할 위험이 있다.
다른 구현예에서, 합성 나노운반체의 제1 집단 및 제2 집단을 포함하는 조성물의 1종 이상의 유지 용량이 대상체에 투여된다.
다른 구현예에서, 투여는 정맥, 복강내, 경점막, 경구, 피하, 폐, 비 내, 피내, 또는 근내 투여에 의한 것이다. 다른 구현예에서, 투여는 흡입 또는 정맥, 피하, 또는 경점막 투여에 의한 것이다.
다른 구현예에서, 본 방법은 이식가능한 이식편 또는 치료적 단백질을 투여하는 단계를 더 포함한다. 다른 구현예에서, 치료적 단백질이 1종 이상의 세포로 제공되는 경우, 이식가능한 이식편 또는 치료적 단백질의 투여는 비경구, 동맥내, 비강내 또는 정맥내 투여 또는 림프절 또는 전안방 주사 또는 관심있는 장기 또는 조직으로의 국소 투여에 의한 것이다.
다른 구현예에서, 본 방법은 생성된 항원-특이적 조절 B 세포를 수집하는 단계를 더 포함한다.
다른 구현예에서, 면역억제제는 스타틴, mTOR 저해제, TGF-β 신호전달제, 코르티코스테로이드, 미토콘드리아 기능 저해제, P38 저해제, NF-κβ 저해제, 아데노신 수용체 효능제(agonist), 프로스타글란딘 E2 효능제, 포스포디에스테라아제 4 저해제, HDAC 저해제 또는 프로테오좀 저해제를 포함한다. 다른 구현예에서, mTOR 저해제는 라파마이신 또는 라파마이신 유사체이다.
다른 구현예에서, 합성 나노운반체의 제1 및/또는 제2 집단에 걸친 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 평균적으로 0.0001% 내지 50%(중량/중량) 사이이다. 다른 구현예에서, 합성 나노운반체의 제1 및/또는 제2 집단에 걸친 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 평균적으로 0.1% 내지 10%(중량/중량) 사이이다.
다른 구현예에서, 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체는 지질 나노입자, 중합체 나노입자, 금속 나노입자, 계면활성제-계 에멀전, 덴드리머, 버키볼, 나노와이어, 바이러스-유사 입자 또는 펩티드, 또는 단백질 입자를 포함한다. 다른 구현예에서, 제1 집단 및/또는 상기 제2 집단의 합성 나노운반체는 지질 나노입자를 포함한다. 다른 구현예에서, 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체는 리포솜을 포함한다. 다른 구현예에서, 제1 집단 및/또는 상기 제2 집단의 합성 나노운반체는 금속 나노입자를 포함한다. 다른 구현예에서, 금속 나노입자는 금 나노입자를 포함한다. 다른 구현예에서, 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체는 중합체 나노입자를 포함한다. 다른 구현예에서, 중합체 나노입자는 비-메톡시-말단, 플루로닉 중합체인 중합체를 포함한다. 다른 구현예에서, 중합체 나노입자는 폴리에스테르 또는 폴리에테르에 결합된 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리카보네이트, 폴리아세탈, 폴리케탈, 다당류, 폴리에틸옥사졸린 또는 폴리에틸렌이민을 포함한다. 다른 구현예에서, 폴리에스테르는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트-코-글리콜산) 또는 폴리카프로락톤을 포함한다. 다른 구현예에서, 중합체 나노입자는 폴리에스테르 및 폴리에테르에 결합된 폴리에스테르를 포함한다. 다른 구현예에서, 폴리에테르는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜을 포함한다.
다른 구현예에서, 제1 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체의 동적광산란을 이용하여 얻은 입도 분포 평균은 100 nm를 초과하는 직경이다. 다른 구현예에서, 직경은 150 nm를 초과한다. 다른 구현예에서, 직경은 200 nm를 초과한다. 다른 구현예에서, 직경은 250 nm를 초과한다. 다른 구현예에서, 직경은 300 nm를 초과한다. 다른 구현예에서, 제1 집단 및/또는 제2 집단의 합성 나노운반체의 종횡 비는 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 또는 1:10을 초과한다.
다른 구현예에서, 본 방법은 수집된 항원-특이적 조절 B 세포를 포함하는 투여형을 제조하는 단계를 더 포함한다. 다른 구현예에서, 본 방법은 투여를 위해 대상체에 사용가능한 투여형 또는 수집된 항원-특이적 조절 B 세포를 제조하는 단계를 더 포함한다.
다른 구현예에서, 합성 나노운반체의 제2 집단은 또한 MHC I 제한 에피토프를 포함하는 항원에도 결합된다.
다른 양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법에 따라 생성된, 단리된 항원-특이적 조절 B 세포를 포함하는 조성물이 제공된다.
다른 구현예에서, 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물을 포함하는 투여형이 제공된다.
다른 양태에서, 치료요법 또는 예방에 사용하기 위해 단리된 항원-특이적 조절 B 세포를 포함하는 조성물이 제공되되, 상기 단리된 항원-특이적 조절 B 세포는 (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단, 및 (ii) B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 II 제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하는 조성물을 투여함으로써 대상체 내에서 항원-특이적 조절 B 세포들을 생성하는 단계(a); 및 생성된 항원-특이적 조절 B 세포들을 수집하는 단계(b)를 포함하는 공정에 의해 수득할 수 있는 것인 조성물이 제공된다. 일 구현예에서, 조성물은 본원에 제공된 임의의 조성물이거나 제공된 임의의 방법에서 사용된다.
다른 양태에서, 치료요법 또는 예방에 사용하기 위해 (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단; 및 (ii) B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 II 제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하는 조성물이 제공된다. 일 구현예에서, 조성물은 본원에 제공된 임의의 조성물이거나 제공된 임의의 방법에서 사용된다.
다른 양태에서, 제공된 임의의 조성물은 치료요법 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
다른 양태에서, 제공된 임의의 조성물은 대상체 내에서 관용원성 면역 반응을 증진하거나 항원-특이적 조절 B 세포를 생성하기 위한 것일 수 있다.
다른 양태에서, 대상체 내에서 관용원성 면역 반응을 증진하거나 항원-특이적 조절 B 세포를 생성하기 위해 사용되는 약제의 제조를 위해 제공된 임의의 조성물 또는 투여형의 용도가 제공된다.
다른 구현예에서, 조성물은 이식가능한 이식편 또는 치료적 단백질을 더 포함한다.
다른 양태에서, 제공된 임의의 조성물을 포함하는 투여형이 제공된다.
다른 양태에서, (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단을 생성하는 단계; 및 (ii) B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 II 제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 생성하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 조성물은 대상체 내에서 항원-특이적 조절 B 세포를 생성하는 유효량이다. 다른 구현예에서, 제1 집단 및 제2 집단은 동일한 집단이다. 다른 구현예에서, 제1 집단 및 제2 집단은 상이한 집단이다.
다른 구현예에서, 본 방법은 합성 나노운반체의 제1 및 제2 집단을 포함하는 투여형을 제조하는 단계를 더 포함한다.
다른 구현예에서, 본 방법은 투여를 위해 대상체에 사용가능한 투여형을 또는 합성 나노운반체의 제1 집단 및 제2 집단을 포함하는 조성물을 제조하는 단계를 더 포함한다.
다른 구현예에서, 본 방법은 합성 나노운반체의 제1 집단 및 제2 집단을 포함하는 조성물에 의한 항원-특이적 조절 B 세포의 생성을 평가하는 단계를 더 포함한다.
다른 구현예에서, 생성되는 합성 나노운반체의 제1 집단 및 제2 집단은 본원에 제공된 임의의 방법 및 조성물에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, (i) 합성 나노운반체의 제1 집단을 면역억제제에 결합하는 단계; 및 (ii) 합성 나노운반체의 제2 집단을 B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 II 제한 에피토프에 결합하는 단계를 포함하는 조성물 또는 투여형을 생성하기 위한 공정이 제공된다. 일 구현예에서, 조성물 또는 투여형은 대상체 내에서 조절 B 세포를 생성하는 유효량이다. 일 구현예에서, 단계는 본원에 제공된 임의의 방법에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 공정에 의해 수득할 수 있는 조성물 또는 투여형이 제공된다.
다른 구현예에서, 본 방법은 수집된 항원-특이적 조절 B 세포 또는 투여형에 이식가능한 이식편 또는 치료적 단백질을 포함시키는 단계를 더 포함한다.
다른 구현예에서, 제공된 임의의 조성물 또는 방법의 합성 나노운반체의 제1 및/또는 제 2 집단은 또한 MHC 클래스 I 제한 에피토프에도 결합된다. 본원에 제공된 임의의 조성물 및 방법의 일 구현예에서, 항원은 실질적으로 MHC 클래스 I 제한 에피토프를 포함하지 않는다.
본원에 제공된 임의의 조성물 및 방법의 일 구현예에서, 전술한 에피토프를 포함하는 단백질인 항원은 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 다른 구현예에서, 전술한 에피토프와 그 밖에 에피토프(들)의 하나 혹은 양 말단의 측면에 위치한 추가적인 아미노산을 포함하는 폴리펩티드 또는 펩티드는 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 다른 구현예에서, 에피토프는 스스로 합성 나노운반체에 결합된다.
도 1은 조절 T 세포의 유세포 분석 결과의 대표적인 예를 제공한다.
도 2는 본 발명의 합성 나노운반체가 높은 비율의 항원-특이적 조절 B 세포를 초래하는 것을 보여준다.
도 3은 본 발명의 합성 나노운반체에 의한 IgE 생성 감소를 나타낸다.
본 발명을 상세하게 기재하기 전에, 본 발명은 물론 다양할 수 있는 구체적으로 예시되어 있는 재료 또는 공정 파라미터에 제한되지 않는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어는 본 발명의 특정 구현예를 설명하기 위한 목적일 뿐이며, 본 발명을 기재하는 대안적 용어의 사용에 제한되고자 하지 않음이 이해되어야 한다.
상기 또는 이하에서 본 명세서에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 본 명세서에서 모든 목적을 위해 이들 전문이 참고로 포함된다.
본 명세서 및 첨부되는 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태("a" "an" 및 "the")는 문맥상 명백히 다르게 지시하지 않는 한 다수 대상을 포함한다. 예를 들어, "중합체"에 대한 참조는 둘 이상의 이러한 분자의 혼합물 또는 상이한 분자량의 단일의 중합체 화학종의 혼합물을 포함하며, "합성 나노운반체"에 대한 참조는 둘 이상의 이러한 합성 나노운반체 또는 복수의 이러한 합성 나노운반체의 혼합물을 포함하고, "DNA 분자"에 대한 참조는 둘 이상의 이러한 DNA 분자 또는 복수의 이러한 DNA 분자의 혼합물을 포함하며, "면역억제제"에 대한 참조는 둘 이상의 이러한 물질 또는 복수의 면역억제제 분자의 혼합물을 포함하는 등이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하다(comprise)" 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 이의 변이형은, 임의의 다른 정수 또는 정수들의 그룹을 배제하지 않고, 임의의 언급한 정수(예를 들어 특성, 요소, 특징, 속성, 방법/공정 단계 또는 한정) 또는 정수들의 그룹(예를 들어 특성들, 요소들, 특징들, 속성들, 방법/공정 단계들 또는 한정들)의 포함을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 사용된 용어 "포함하는"은 포괄적인 것이며, 추가적인, 언급되지 않은 정수들 또는 방법/공정 단계들을 배제하지 않는다.
본 명세서에 제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것의 구현예에서, "포함하는"은 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"으로 대체될 수 있다. 어구 "본질적으로 이루어진"은 본 명세서에서 특정 정수(들) 또는 단계들뿐 아니라 청구된 발명의 특징 또는 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들을 필요로 하는 것으로 사용된다. 본 명세서에 사용되는 용어 "이루어진"은 언급된 정수(예를 들어 특성, 요소, 특징, 속성, 방법/공정 단계 또는 한정) 또는 정수들의 그룹(예를 들어 특성들, 요소들, 특징들, 속성들, 방법/공정 단계들 또는 한정들) 단독의 존재를 나타내는 것으로 사용된다.
A. 도입
면역억제제 및 항원을 B 세포 및/또는 주조직적합복합체 제 2급(MHC 클래스 II) 제한 에피토프를 포함하는 합성 나노운반체 조성물을 통하여 관심있는 세포내, 특히 APC 내의 작용 부위에 보다 직접적으로 전달하는 것은 조절 B 세포를 자극할 수 있고 항원에 특이적인 이로운 관용원성 면역 반응을 야기할 수 있다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 합성 나노운반체 조성물은 IL-10 및 TGF-β를 생산하며 반응의항원 특이적 성질로 일컫어지는 항원을 인식하는 CD24+ B 세포의 생성도 초래하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 동일한 합성 나노운반체 조성물이 IgE 생성을 감소시키는 것으로 밝혀졌으며 이는 조절 B 세포 생성의 하류결과를 시사한다. 제공된 조성물은, 임의의 특정 이론에 얽매이지 않으면서, 에피토프 인식의 결과로 면역 관용 효과를 직접적으로 제공할 수 있으며, 이는 조절 세포의 생성, B 세포의 조절형으로의 전환 등을 야기할 수 있다. 관용원성 면역 반응은 또한 사이토카인의 생성 및/또는 이러한 사이토카인에 의해서 자극되는 다른 면역 조절 세포들의 생성의 결과일 수 있다. 조절 B 세포의 생성은 또한 하류의 관용원성 효과도 야기할 수 있다. 예를 들어, 조절 B 세포는 CD4+ T 세포와 같은 이펙터 T 세포의 증식력을 낮출 수 있고/있거나 조절 T 세포의 FoxP3 및 CTLA-4 발현을 증강시킬 수 있다. 조절 B 세포는 또한 조절 사이토카인인 IL-10을 생산할 수 있다. 구현예에서, 본원에 제공된 항원-특이적 관용원성유도 수지상세포(itDC)는, 예를 들어, 대상체에 대해 이러한 효과를 가질 수 있다.
이러한 조절 B 세포의 생성은, 본 발명의 조성물의 항원-특이적 관용원성 면역 반응을 생성하는 능력을 증명하며, 이러한 능력은 다양한 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 있어 유용성을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은, 예를 들어, 알러지, 자가면역 질환, 염증 질환, 장기 또는 조직 거부, 또는 이식편대숙주병을 가지거나 가질 위험이 있는 대상체 내에서 관용원성 면역 반응을 증진하는데에 유용하다. 본 발명은 또한 이식을 받거나 받을 대상체에서 관용원성 면역 반응을 증진하는데도 유용하다. 본 발명은 또한 원치않는 면역 반응을 생성하거나 생성할 것으로 예상되는 치료적 단백질을 수여받았거나, 수여받고 있거나, 수여받을 대상체에서 관용원성 면역 반응을 증진하는데에도 유용하다. 일부 구현예에서, 본 발명은 일정한 치료적 처치의 이로운 효과를 중화시킬 수 있는 원치않는 면역 반응을 방지하거나 억제한다.
본 발명자들은 예상치 못하게 그리고 놀랍게도 전술한 문제점들 및 제한점들이 본원에 개시된 발명을 실행함으로써 극복될 수 있음을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 조절 B 세포의 수 및/또는 활성의 증가를 통하여 관용원성 면역 반응을 유도하는 합성 나노운반체 조성물 및 관련된 방법을 제공할 수 있다는 것을 예상치 못하게 발견했다. 본원에 기술된 방법은 (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단, 및 (ii) B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 II 제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 대상체 내에서 항원-특이적 조절 B세포의 증식 및/또는 활성을 야기하는 유효량이다. 다른 양태에서, (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단, 및 (ii) B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 II 제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하는 조성물을 투여함으로써 대상체에서 항원-특이적 조절 B 세포를 생성하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 다른 양태에서, 이전에 한 명 이상의 시험 대상체에서 항원-특이적 조절 B 세포의 생성을 나타낸 프로토콜에 따라, 대상체에 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공되되, 조성물은 (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단, 및 (ii) B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 II 제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단을 포함하는 것인 방법이 제공된다.
또한 이식가능한 이식편, 치료적 단백질 등도 본원에 제공된 바와 같은 대상체에 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 합성 나노운반체의 제1 및 제2 집단의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 대상체에 투여될 수 있다. 이러한 추가적인 제제는 합성 나노운반체의 제1 또는 제2 집단 또는 합성 나노운반체의 또 다른 집단에 결합되거나 결합되지 않을 수 있다. 구현예에서, 제공된 조성물은 대상체에 또한 1종 이상의 유지 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 제공된 조성물은 일정한 길이의 시간 동안 원하는 면역반응의 생성이 유지되거나 원치않는 면역 반응이 감소되도록 투여된다. 이러한 시간의 길이의 예는 본원의 다른 부분에 제공된다.
다른 양태에서, 제공된 임의의 방법에 따라 생성된, 단리된 항원-특이적 조절 B 세포를 포함하는 조성물이 제공된다. 또 다른 양태에서, 합성 나노운반체의 제1 집단 및 제2 집단을 포함하는 조성물도 또한 제공된다. 구현예에서, 조성물은 합성 나노운반체의 제1 또는 제2 집단 또는 합성 나노운반체의 다른 집단에 결합될 수 있거나 결합되지 않을 수 있는 이식가능한 이식편, 또는 치료적 단백질을 더 포함한다.
다른 양태에서, 임의의 본원의 조성물의 투여형이 제공된다. 이러한 투여형은, 예를 들어, 항원-특이적 조절 B 세포 생성이 필요한 대상체에 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, (i) 면역억제제에 결합된 합성 나노운반체의 제1 집단의 생성, 및 (ii) B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 II 제한 에피토프에 결합된 합성 나노운반체의 제2 집단의 생성 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 본 방법은 합성 나노운반체의 제1 및 제2 집단을 포함하는 투여형을 생성하는 단계를 더 포함한다. 다른 구현예에서, 본 방법은 합성 나노운반체의 제2 집단이 B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 II 제한 에피토프를 포함하는 것을 보증하는 것을 더 포함한다. 일 구현예에서, B 세포 에피토프 및/또는 MHC 클래스 II 제한의 존재는 이러한 에피토프의 면역 반응 자극력, 예를 들어, 항체의 생성 또는 B 세포의 증식 및/또는 B 세포 에피토프에 대한 활성 및 MHC 클래스 II 제한 에피토프에 대한 CD4+ T 세포 면역 반응에 의해 확인될 수 있다. 이러한 활성을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있거나 본원의 다른 부분에 제공된다. 여전히 다른 구현예에서, 본 방법은 합성 나노운반체의 제1 집단 및 제2 집단을 포함하는 조성물 또는 투여형에 의한 조절 B 세포의 생성을 평가하는 단계를 더 포함한다. 일 구현예에서, 이러한 평가는 시험관내에서 수행된다. 다른 구현예에서, 이러한 평가는 생체내, 예를 들어 대상체로부터 얻은 샘플에서 수행된다. 또 다른 구현예에서, 본 방법은 투여를 위해 대상체에 사용가능한 합성 나노운반체의 제1 집단 및 제2 집단을 포함하는 조성물 또는 투여형을 제조하는 단계를 더 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법에 의해 생성된 조성물 또는 투여형도 또한 제공된다.
본 발명은 지금부터 하기에 상세히 기술된다.
B. 정의
"투여하는" 또는 "투여"는 물질을 약리학적으로 유용한 방식으로 대상체에게 제공하는 것을 의미한다.
"알레르겐"은 대상체에서 원치 않는(예를 들어, 1형 과민증) 면역 반응(즉, 알러지 반응(allergic response 또는 reaction))을 야기할 수 있는 임의의 물질이다. 알레르겐에는 식물 알레르겐(예를 들어, 꽃가루, 돼지풀(ragweed) 알레르겐), 곤충 알레르겐, 곤충침 알레르겐(예를 들어, 벌침 알레르겐), 동물 알레르겐(예를 들어, 애완동물 알레르겐, 예를 들어, 동물 비듬 또는 고양이 Fel d1 항원), 라텍스 알레르겐, 곰팡이(mold) 알레르겐, 진균 알레르겐, 화장품 알레르겐, 약물 알레르겐, 식품 알레르겐, 먼지, 곤충독, 바이러스, 박테리아 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 식품 알레르겐에는 우유 알레르겐, 계란 알레르겐, 견과류 알레르겐(예를 들어, 땅콩 또는 견과 알레르겐 등(예를 들어, 호두, 캐슈 등)), 어류 알레르겐, 패류 알레르겐, 콩 알레르겐, 두과 알레르겐, 종자 알레르겐 및 밀 알레르겐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 곤충침 알레르겐에는 벌침, 쌍살벌침(wasp sting), 말벌침(hornet sting), 땅벌침(yellow jacket sting) 등이거나, 이들과 관련된 알레르겐이 포함된다. 또한, 곤충 알레르겐에는 집먼지 진드기 알레르겐(예를 들어, Der P1 항원) 및 바퀴벌레 알레르겐이 포함된다. 약물 알레르겐에는 항생제, NSAID, 마취제 등이거나 이들과 관련된 알레르겐이 포함된다. 꽃가루 알레르겐에는 풀 알레르겐, 나무 알레르겐, 잡초 알레르겐, 꽃 알레르겐 등이 포함된다. 본 명세서에 제공된 알레르겐 중 임의의 것에 대한 원치 않는 면역 반응이 발생되거나 이것이 발생할 위험이 있는 대상체는 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것으로 처치될 수 있다. 또한, 제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것으로 처치할 수 있는 대상체에는 제공되는 알레르겐 중 임의의 것에 대하여 알러지를 갖거나 이를 가질 위험이 있는 것들이 포함된다.
본 명세서에서 "알러지 증상"으로도 지칭되는 "알러지"는 소정의 물질에 대하여 원치 않는(예를 들어, 1형 과민성) 면역 반응(즉, 알러지 반응)이 존재하는 임의의 증상이다. 이러한 물질은 본 명세서에서 알레르겐으로 지칭된다. 알러지 또는 알러지 증상에는 알러지성 천식, 고초열, 두드러기, 습진, 식물 알러지, 벌침 알러지, 애완동물 알러지, 라텍스 알러지, 곰팡이 알러지, 화장품 알러지, 식품 알러지, 알러지성 비염 또는 코라이자(coryza), 국소 알러지 반응, 아나필락시스(anaphylaxis), 아토피 피부염, 과민 반응 및 기타 알러지 증상이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 알러지 반응은 임의의 알레르겐에 대한 면역 반응의 결과일 수 있다. 일부 구현예에서, 알러지는 식품 알러지이다. 식품 알러지에는 우유 알러지, 계란 알러지, 견과류 알러지, 어류 알러지, 패류 알러지, 콩 알러지 또는 밀 알러지가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
대상체로의 투여를 위한 조성물 또는 투여형의 맥락에서 "유효량"은 대상체에서 1종 이상의 원하는 면역 반응, 예를 들어, 조절 B 세포의 생성을 생성할 수 있는 조성물 또는 투여형의 양을 지칭한다. 따라서, 일부 구현예에서, 유효량은 이러한 원하는 면역 반응을 생성할 수 있는 본원에 제공된 조성물의 임의의 양이다. 이러한 양은 시험관내 또는 생체내 목적을 위한 것일 수 있다. 생체 내 목적을 위한 양은 임상의가 항원-특이적 관용원성화가 필요한 대상체에 대해 임상적 이점을 가질 것으로 여길 수 있는 양일 수 있다. 이러한 대상체는 염증 질환, 자가면역 질환, 알러지, 장기 또는 조직 거부 또는 이식편대숙주병을 가지거나 가질 위험이 있는 대상체를 포함한다. 이러한 대상체는 또한 이식을 받았거나 받을 대상체도 포함한다. 이러한 대상체는 치료적 단백질에 대한 원치않는 면역 반응을 경험했거나 경험하고 있거나 또는 경험할 것으로 예상되는 대상체를 더 포함한다. 다른 대상체로는 본원의 다른 곳에 기술된 대상체를 포함한다.
일부 구현예에서, 유효량은 원치않는 면역 반응을 방지하는 것도 함께 수반하지만, 단지 원치않는 면역 반응의 수준을 낮추는 것만을 수반할 수도 있다. 또한 유효량은 원치않는 면역 반응이 일어나는 것의 지연을 수반할 수 있다. 또한 유효량은 원하는 면역반응의 생성을 수반할 수 있다. 또한 유효한 양은 원하는 치료적 종말점 또는 원하는 치료적 결과를 생성할 수 있는 본원에 제공된 조성물의 양일 수 있다. 유효량은, 바람직하게는, 대상체 내에서 항원에 대한 관용원성 면역 반응을 초래한다. 바람직하게는, 유효량은 조절 B 세포의 증식 및/또는 활성의 증가를 초래한다. 전술한 것 중 임의의 것의 달성은 일상적인 방법으로 모니터할 수 있다.
제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 유효량은 대상체에서 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 5년 이상 동안 원하는 면역 반응이 계속되는 것이다. 제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것의 다른 구현예에서, 유효량은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 5년 이상 동안 측정가능한 원하는 면역 반응, 예를 들어 측정가능한 면역 반응(예를 들어, 특정 항원에 대한)의 감소를 생성하는 것이다.
유효량은 물론 보건의의 지식 및 의견 내에서 치료되는 특정 대상체; 증상, 질환 또는 장애의 중증도; 연령, 신체 상태, 크기 및 체중을 포함하는 개별 환자의 파라미터; 치료 기간; 동반 치료(존재시)의 특성; 특정 투여 경로 등의 요인에 좌우될 것이다. 이러한 요인은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 이는 통상적인 실험 내에서 다루어질 수 있다. 일반적으로, 최대 용량, 즉 확실한 임상적 판단에 따른 안전한 가장 높은 용량이 사용되는 것이 바람직하다. 그러나, 환자는 임상적 이유, 심리학적 이유 또는 실질적으로 임의의 다른 이유로 보다 적은 용량 또는 관용 용량을 고수할 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
일반적으로, 본 발명의 조성물 중의 면역억제제 및/또는 항원의 용량은 약 10㎍/㎏ 내지 약 100,000㎍/㎏의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏의 범위일 수 있다. 다른 구현예에서, 용량은 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 25㎎/㎏, 약 25㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏, 약 50㎎/㎏ 내지 약 75㎎/㎏ 또는 약 75㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏의 범위일 수 있다. 대안적으로, 용량은 원하는 양의 면역억제제 및/또는 항원을 제공하는 합성 나노운반체의 개수에 기초하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 유용한 용량은 용량당 106, 107, 108, 109 또는 1010개 초과의 합성 나노운반체를 포함한다. 다른 유용한 용량의 예에는 용량당 약 1×106 내지 약 1×1010, 약 1×107 내지 약 1×109개 또는 약 1×108 내지 약 1×x109개의 합성 나노운반체가 포함된다.
"항원"은 B 세포 항원 또는 T 세포 항원을 의미한다. "항원의 유형(들)"은 동일하거나 실질적으로 동일한 항원 특징을 공유하는 분자를 의미한다. 일부 구현예에서, 항원은 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 리포단백질(lipoprotein), 당지질(glycolipid), 폴리뉴클레오티드, 다당류일 수 있거나, 세포 내에 함유되거나 세포 내에서 발현된다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 항원이 잘 정의되거나 특성화되지 않은 경우, 항원은 세포 또는 조직 제제, 세포 데브리스(debris), 세포 엑소좀(exosome), 조절된 배지 등 내에 함유될 수 있다. 항원은 대상체가 노출되는 것과 동일한 유형의 합성 나노운반체와 조합되어, 원치 않는 면역 반응을 야기할 수 있으나, 이의 단편 또는 유도체일 수도 있다. 그러나, 단편 또는 유도체의 경우, 이러한 대상체가 마주치는 형태에 대한 원하는 면역 반응이 제공된 조성물 및 방법의 바람직한 결과이다. 바람직하게는, 항원은 에피토프를 포함하여 본원에 제공된 조성물로 B 세포가 생성되거나, 동원되거나 활성화되도록 한다. 이러한 것이 일어났는지는, 통상적인 기술을 사용하여 사이토카인(예컨대, IL-10) 생성 및/또는 조절 B 세포의 증식을 측정하여 규명될 수 있다.
"항원-특이적"은 항원 또는 이의 부분의 존재로부터 야기되거나, 항원을 특이적으로 인식하거나 이에 결합하는 분자를 생성하는 임의의 면역 반응을 지칭한다. 예를 들어, 면역 반응이 항원-특이적 항체 생성인 경우, 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 생성된다. 다른 예로서, 면역 반응이 항원-특이적 조절 B 세포 증식 및/또는 활성인 경우, 증식 및/또는 활성은 단독으로 또는 MHC 분자와의 복합체에서, B 세포 등에 의한 항원 또는 이의 부분의 인식으로부터 야기된다.
본 명세서에 제공되는 질환, 장애 또는 증상과 "관련된 항원"은 질환, 장애 또는 증상의 결과로서 또는 이와 조합되어; 질환, 장애 또는 증상(또는 이의 징후 또는 영향)의 원인에 대한 원치 않는 면역 반응을 생성할 수 있고/거나; 질환, 장애 또는 증상의 징후, 결과 또는 영향인 원치 않는 면역 반응을 생성할 수 있는 항원이다. 바람직하게는, 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공되는 조성물 및 방법에서 질환, 장애 또는 증상 등과 관련된 항원의 사용은 항원 및/또는 세포(세포상에서, 세포에 의해, 또는 세포 내에서 항원이 발현됨)에 대한 관용원성 면역 반응을 야기할 것이다. 항원은 질환, 장애 또는 증상이 있는 대상체에서 발현되는 것과 동일한 형태로 존재할 수 있으나, 이의 단편 또는 유도체일 수도 있다. 그러나, 단편 또는 유도체의 경우, 이러한 대상체에서 발현되는 형태에 대한 원하는 면역 반응이 제공되는 조성물 및 방법에서 바람직한 결과이다.
일 구현예에서, 항원은 염증 질환, 자가면역 질환, 기관 또는 조직 거부 또는 이식편대숙주병과 관련된 항원이다. 이러한 항원은 자가항원, 예를 들어, 미엘린 염기성 단백질, 콜라겐(예를 들어, II형 콜라겐), 인간 연골 gp39, 크로모그라닌 A, gp130-RAPS, 단백지질(proteolipid) 단백질, 피브릴라린(fibrillarin), 핵 단백질, 핵인 단백질(예를 들어, 작은 핵인 단백질), 갑상선 자극 인자 수용체, 히스톤, 당단백질 gp70, 리보솜 단백질, 피루베이트 탈수소효소 데하이드로리포아미드 아세틸트랜스퍼라제, 모공 항원, 인간 트로포미오신 아이소형 5, 미토콘드리아 단백질, 췌장 β-세포 단백질, 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질, 인슐린, 글루탐산 탈탄산효소(GAD), 글루텐 및 이의 단편 또는 유도체를 포함한다. 다른 자가항원은 하기 표 1에 제공되어 있다.
또한, 항원은 기관 또는 조직 거부와 관련된 항원을 포함한다. 이러한 항원의 예에는 동종이계 세포 유래의 항원, 예를 들어, 동종이계 세포 추출물 유래의 항원 및 기타 세포 유래의 항원, 예를 들어, 내피 세포 항원이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
또한, 항원에는 알러지와 관련된 항원이 포함된다. 이러한 항원에는 본 명세서의 다른 곳에 기재되어 있는 알레르겐이 포함된다.
또한, 항원에는 이식가능한 이식편과 관련된 항원이 포함된다. 이러한 항원은 이식가능한 이식편, 또는 수여자에서 이식가능한 이식편의 도입의 결과로서 생성되는 이식가능한 이식편의 수여자에서의 원치 않는 면역 반응과 관련되며, 면역계 세포에 의한 인식을 위해 제시될 수 있으며, 원치 않는 면역 반응을 생성할 수 있다. 이식 항원에는 기관 또는 조직 거부 또는 이식편대숙주병과 관련된 것이 포함된다. 이식 항원은 생물학적 물질의 세포로부터 또는 이식가능한 이식편과 관련된 정보로부터 수득되거나 유래될 수 있다. 이식 항원에는 일반적으로, 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 리포단백질, 당지질, 폴리뉴클레오티드가 포함되거나, 세포에 함유되거나 세포에서 발현된다. 이식가능한 이식편과 관련된 정보는 이식 항원을 수득하거나 유도하는데 사용될 수 있는 이식가능한 이식편에 관한 임의의 정보이다. 이러한 정보는 이식가능한 이식편의 세포 내에서 또는 이식가능한 이식편의 세포상에서 제시될 것으로 예상될 항원에 관한 정보, 예를 들어, 서열 정보, 항원의 유형 또는 분류 및/또는 이들의 MHC 클래스 I, MHC 클래스 II 또는 B 세포 제시 제한을 포함한다. 이러한 정보는 또한 이식가능한 이식편의 유형(예를 들어, 자가이식편, 동종이계이식편, 이종이식편), 이식편의 분자 및 세포 조성, 이식편이 유래되거나 이식편이 이식될 신체 위치(예를 들어, 전체 또는 부분 기관, 피부, 뼈, 신경, 힘줄, 뉴런, 혈관, 지방, 각막 등)에 관한 정보를 포함할 수 있다.
또한, 항원에는 치료적 단백질과 관련된 항원이 포함되며, 이는 면역계의 세포에 의한 인식을 위해 제시될 수 있으며, 치료적 단백질에 대한 원치 않는 면역 반응을 생성할 수 있다. 치료적 단백질 항원은 일반적으로 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 리포단백질을 포함하거나, 세포 내에, 세포에 의해 또는 세포상에 함유되거나 발현된다.
항원은 완전히 정의되거나 특성화된 항원일 수 있다. 그러나, 일부 구현예에서, 항원은 완전히 정의되거나 특성화되지 않는다. 따라서, 항원은 또한 세포 또는 조직 제제, 세포 데브리스, 세포 엑소좀 또는 조절된 배지 내에 함유되는 것이 포함되며, 일부 구현예에서 이러한 형태로 전달될 수 있다.
"면역 반응의 평가"는 시험관내 또는 생체내에서의 면역 반응의 수준, 존재 또는 부재, 감소, 증가 등의 임의의 측정 또는 결정을 지칭한다. 이러한 측정 또는 결정은 대상체로부터 수득되는 하나 이상의 시료 상에서 수행할 수 있다. 이러한 평가는 본 명세서에 제공되거나 다르게는 당업계에 공지되어 있는 임의의 방법으로 수행될 수 있다.
"위험이 있는" 대상체는 건강한 참여자가 본 명세서에 제공되는 바와 같은 질환, 장애 또는 증상을 가질 기회를 갖는 것으로 여겨지는 대상체, 또는 본 명세서에 제공된 원치 않는 면역 반응을 경험할 기회를 갖는 것으로 여겨지는 대상체이다.
"자가면역 질환"은 면역계가 자가(예를 들어, 하나 이상의 자가항원)에 대하여 원치 않는 면역 반응을 개시하는 임의의 질환이다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 자가-표적화 면역 반응의 부분으로서 신체 세포의 비정상적인 파괴를 포함한다. 일부 구현예에서, 자가의 파괴는 기관, 예를 들어, 결장 또는 췌장의 기능 저하에서 나타난다. 자가면역 질환의 예는 본 명세서의 다른 곳에 기재되어 있다. 추가의 자가면역 질환은 당업자에게 공지되어 있을 것이며, 본 발명은 이러한 양태에서 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "평균"은 달리 나타내지 않는 한 산술적 평균을 지칭한다.
"B 세포 항원"은 B 세포에서 면역 반응을 촉발시키는 임의의 항원을 의미한다(예를 들어, B 세포 또는 B 세포상의 수용체에 의해 특이적으로 인식되는 항원). 일부 구현예에서, T 세포 항원인 항원은 또한 B 세포 항원이다. 다른 구현예에서, T 세포 항원은 또한 B 세포 항원이 아니다. B 세포 항원은 단백질, 펩티드, 소분자 및 탄수화물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, B 세포 항원은 비-단백질 항원을 포함한다(다시 말하면, 단백질 또는 펩티드 항원을 포함하지 않는다). 일부 구현예에서, B 세포 항원은 자가항원을 포함한다. 다른 구현예에서, B 세포 항원은 알레르겐, 자가항원, 치료적 단백질 또는 이식가능한 이식편으로부터 수득되거나 유래된다.
"동시"는 2개 이상의 물질을 시간적으로 상관되는, 바람직하게는 시간적으로 충분히 상관되는 방식으로 대상체에게 투여하여, 면역 반응의 조절을 제공하는 것을 의미한다. 구현예에서, 동시 투여는 동일한 투여형 중의 둘 이상의 물질의 투여를 통하여 발생할 수 있다. 다른 구현예에서, 동시 투여는 상이한 투여형 중에 있으나 특정 기간 내의, 바람직하게는 1개월 내의, 더욱 바람직하게는 1주 내의, 더더욱 바람직하게는 1일 내의, 보다 바람직하게는 1시간 내의 둘 이상의 물질의 투여를 포함할 수 있다.
"결합" 또는 "결합된" 또는 "결합들" (등)은 하나의 엔티티(entity)(예를 들어, 하나의 모이어티(moiety))를 다른 것에 화학적으로 회합시키는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 결합은 공유이며, 이는 결합이 2개의 엔티티 사이의 공유 결합의 존재의 맥락에서 발생하는 것을 의미한다. 비-공유 구현예에서, 비-공유 결합은 전하 상호작용, 친화성 상호작용, 금속 배위, 물리적 흡착(absorption), 호스트-게스트 상호작용, 소수성 상호작용, TT 스태킹(stacking) 상호작용, 수소 결합 상호작용, 반데르발스 상호작용, 자기적 상호작용, 정전기적 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용 및/또는 이들의 조합을 포함하나 이들에 한정되지 않는 비-공유 상호작용에 의해 매개된다. 구현예들에서, 캡슐화는 결합의 형태이다.
"유도된"은 재료 또는 재료와 관련된 정보로부터 제조되지만 재료로부터 "수득된"것은 아님을 의미한다. 이러한 재료는 실질적으로 생물학적 재료로부터 직접 취득된 재료의 개질 또는 가공된 형태일 수 있다. 이러한 재료는 또한 생물학적 재료와 관련있는 정보로부터 생성된 재료도 포함한다.
"투여형"은 대상체로의 투여에 적절한 매질, 운반체, 비히클 또는 장치 중의 약리학적 및/또는 면역학적 활성 물질을 의미한다.
"캡슐화"는 합성 나노운반체 내에 적어도 일부의 물질이 둘러싸이는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 물질이 합성 나노운반체 내에서 완전히 둘러싸인다. 다른 구현예에서, 캡슐화되는 대부분의 물질 또는 모든 물질은 합성 나노운반체의 외부 국소 환경에 노출되지 않는다. 다른 구현예들에서, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 또는 5%(중량/중량) 이하가 국소 환경에 노출된다. 캡슐화는 합성 나노운반체의 표면 상에 대부분의 물질 또는 모든 물질을 배치하고, 물질이 합성 나노운반체의 외부의 국소 환경에 노출되게 남겨두는 흡착과는 상이하다.
항원 결정기로도 공지되어 있는 "에피토프"는 면역계에 의해, 구체적으로, 예를 들어, 항체, B 세포 또는 T 세포에 의해 인식되는 항원의 부분이다. 본 명세서에 사용되는 "MHC 클래스 I-제한된 에피토프"는 유핵(nucleated) 세포상에서 관찰되는 MHC 클래스 I 분자에 의해 면역 세포에 제시되는 에피토프이다. "MHC 클래스 II-제한된 에피토프"는 항원 제시 세포(APC) 상에서, 예를 들어, 전문적 항원-제시 면역 세포, 예를 들어, 대식세포, B 세포 및 수지상 세포상에서 또는 비-조혈계 세포, 예를 들어, 간세포상에서 관찰되는 MHC 클래스 II 분자에 의해 면역 세포에 제시되는 에피토프이다. "B 세포 에피토프"는 항체 또는 B 세포에 의해 인식되는 분자 구조이다. 일부 구현예에서, 에피토프 자체는 항원이다.
수많은 에피토프가 당업자에게 공지되어 있으며, 본 발명의 일부 양태에 따라 적절한 예시적인 에피토프에는 면역 에피토프 데이터베이스(Immune Epitope Database)(www.immuneepitope.org, Vita R, Zarebski L, Greenbaum JA, Emami H, Hoof I, Salimi N, Damle R, Sette A, Peters B. The immune epitope database 2.0. Nucleic Acids Res. 2010 Jan;38(Database issue):D854-62; IEDB 버전 2.4의 전체 내용 뿐 아니라 모든 데이터베이스 엔트리, 2011년 8월, 및 특히 상기 문헌에 개시된 모든 에피토프가 본 명세서에 참고로 포함됨)에 열거된 것들이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 또한, 에피토프는 공중 이용가능한 알고리즘, 예를 들어, 문헌[Wang P, Sidney J, Kim Y, Sette A, Lund O, Nielsen M, Peters B. 2010. peptide binding predictions for HLA DR, DP and DQ molecules. BMC Bioinformatics 2010, 11:568]; 문헌[Wang P, Sidney J, Dow C, Mothe B, Sette A, Peters B. 2008. A systematic assessment of MHC class II peptide binding predictions and evaluation of a consensus approach. PLoS Comput Biol. 4(4):e1000048]; 문헌[Nielsen M, Lund O. 2009. NN-align. An artificial neural network-based alignment algorithm for MHC class II peptide binding prediction. BMC Bioinformatics. 10:296]; 문헌[Nielsen M, Lundegaard C, Lund O. 2007. Prediction of MHC class II binding affinity using SMM-align, a novel stabilization matrix alignment method. BMC Bioinformatics. 8:238]; 문헌[Bui HH, Sidney J, Peters B, Sathiamurthy M, Sinichi A, Purton KA, Mothe BR, Chisari FV, Watkins DI, Sette A. 2005. Immunogenetics. 57:304-314]; 문헌[Sturniolo T, Bono E, Ding J, Raddrizzani L, Tuereci O, Sahin U, Braxenthaler M, Gallazzi F, Protti MP, Sinigaglia F, Hammer J. 1999. Generation of tissue-specific and promiscuous HLA ligand databases using DNA microarrays and virtual HLA class II matrices. Nat Biotechnol. 17(6):555-561]; 문헌[Nielsen M, Lundegaard C, Worning P, Lauemoller SL, Lamberth K, Buus S, Brunak S, Lund O. 2003. Reliable prediction of T-cell epitopes using neural networks with novel sequence representations. Protein Sci 12:1007-1017]; 문헌[Bui HH, Sidney J, Peters B, Sathiamurthy M, Sinichi A, Purton KA, Mothe BR, Chisari FV, Watkins DI, Sette A. 2005. Automated generation and evaluation of specific MHC binding predictive tools: ARB matrix applications. Immunogenetics 57:304-314]; 문헌[Peters B, Sette A. 2005. Generating quantitative models describing the sequence specificity of biological processes with the stabilized matrix method. BMC Bioinformatics 6:132]; 문헌[Chou PY, Fasman GD. 1978. Prediction of the secondary structure of proteins from their amino acid sequence. Adv Enzymol Relat Areas Mol Biol 47:45-148]; 문헌[Emini EA, Hughes JV, Perlow DS, Boger J. 1985. Induction of hepatitis A virus-neutralizing antibody by a virus-specific synthetic peptide. J Virol 55:836-839]; 문헌[Karplus PA, Schulz GE. 1985. Prediction of chain flexibility in proteins. Naturwissenschaften 72:212-213]; 문헌[Kolaskar AS, Tongaonkar PC. 1990. A semi-empirical method for prediction of antigenic determinants on protein antigens. FEBS Lett276:172-174]; 문헌[Parker JM, Guo D, Hodges RS. 1986. New hydrophilicity scale derived from high-performance liquid chromatography peptide retention data: correlation of predicted surface residues with antigenicity and X-ray-derived accessible sites. Biochemistry 25:5425-5432]; 문헌[Larsen JE, Lund O, Nielsen M. 2006. Improved method for predicting linear B-cell epitopes. Immunome Res 2:2]; 문헌[Ponomarenko JV, Bourne PE. 2007. Antibody-protein interactions: benchmark datasets and prediction tools evaluation. BMC Struct Biol 7:64]; 문헌[Haste Andersen P, Nielsen M, Lund O. 2006. Prediction of residues in discontinuous B-cell epitopes using protein 3D structures. Protein Sci 15:2558-2567]; 문헌[Ponomarenko JV, Bui H, Li W, Fusseder N, Bourne PE, Sette A, Peters B. 2008. ElliPro: a new structure-based tool for the prediction of antibody epitopes. BMC Bioinformatics 9:514]; 문헌[Nielsen M, Lundegaard C, Blicher T, Peters B, Sette A, Justesen S, Buus S, and Lund O. 2008. PLoS Comput Biol.4(7)e1000107. Quantitative predictions of peptide binding to any HLA-DR molecule of known sequence: NetMHCIIpan]에 기재된 알고리즘으로 식별될 수 있으며; 각각의 전체 내용은 에피토프의 식별을 위한 방법 및 알고리즘의 개시내용을 위한 참조로 본 명세서에 포함된다.
에피토프의 다른 예는 서열번호 1-943에 제공된 바와 같은 임의의 MHC 클래스 I 제한, MHC 클래스 II 제한, 및 B 세포 에피토프를 포함한다. 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, MHC 클래스 I-제한 에피토프에는 서열 번호 1 내지 186에 기재된 것들이 포함되고, MHC 클래스 II-제한 에피토프에는 서열 번호 187 내지 537에 기재된 것들이 포함되며, B 세포 에피토프에는 서열 번호 538 내지 943에 기재된 것들이 포함된다. 이들 에피토프에는 MHC 클래스 I-제한 자가항원, 알레르겐의 MHC 클래스 II-제한 에피토프, 및 자가항원 및 알레르겐의 B 세포 에피토프가 포함된다.
"생성하는"은 스스로 직접적으로, 또는 비제한적으로 단어 또는 행위에 의존하여 행동을 하는 관련되지 않은 제3자와 같이 간접적으로, 면역 반응(예를 들어, 관용원성 면역 반응)과 같은 작용이 발생하게 하는 것을 의미한다.
"확인하는"은 임상의가 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물로부터 유익할 수 있는 것으로 대상체를 인식하게 하는 임의의 행동 또는 일련의 행동이다. 바람직하게는, 확인된 대상체는 본 명세서에 제공된 바와 같은 관용원성 면역 반응을 필요로 하는 대상체이다. 행동 또는 일련의 행동은 스스로 직접적으로, 또는 비제한적으로 단어 또는 행위에 의존하여 행동을 하는 관련되지 않은 제3자와 같이 간접적으로 이루어질 수 있다.
"면역억제제"는 APC에 면역억제(예컨대, 관용원성 효과)를 야기하는 화합물을 의미한다. 일반적으로 면역억제 효과는 원치않는 면역 반응을 감소, 저해, 또는 방지하는 사이토카인 또는 다른 인자들이 APC에 의해 생성 또는 발현되는 것을 지칭하지만, 원하는 면역반응을 증가, 자극, 또는 증진하는 사이토카인 또는 다른 인자들의 APC에 의한 생성 또는 발현도 포함할 수 있다. APC가 APC에 의해 제시되는 항원을 인식하는 면역 세포에 대한 면역억제 효과를 야기하는 경우, 면역억제 효과는 제시된 항원에 대해 특이적이라고 일컫어진다. 또한 이러한 효과는 본원에서 관용원성 효과로도 지칭된다. 임의의 특정한 이론에 얽매이지 않으면서, 면역억제 또는 관용원성 효과는 바람직하게는 항원(예컨대, 투여된 항원 또는 생체내에 이미 존재하는 항원)의 존재하에 APC에 전달된 면역억제제의 결과이다. 따라서, 면역억제제는 동일한 조성물 또는 상이한 조성물 내에 제공될 수 있거나 제공되지 않을 수 있는 항원에 대한 관용원성 면역 반응을 제공하는 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 면역억제제는 APC가 1종 이상의 이펙터 면역 세포에서 조절형을 증진하도록 야기하는 것이다. 예를 들어, 조절형은 조절 T 세포의 생성, 유도, 자극, 또는 동원 등을 특징으로 할 수 있다. 이는 B 세포의 조절형으로의 전환의 결과이다. 또한 이는 조절 B 세포의 자극, 동원 등의 결과이다. 또한, 이는 대식세포 및 iNKT 세포와 같은 다른 면역 세포 내에서의 FoxP3 유도의 결과이다. 일 구현예에서, 면역억제제는 APC가 항원을 가공한 후의 반응에 영향을 주는 것이다. 다른 구현예에서, 면역억제제는 항원의 가공을 방해하는 것이 아니다. 추가의 구현예에서, 면역억제제는 세포자멸사 신호전달 분자가 아니다. 다른 구현예에서, 면역억제제는 인지질이 아니다.
면역억제제에는 스타틴; mTOR 저해제, 예를 들어, 라파마이신 또는 라파마이신 유사체; TGF-β 신호전달제; TGF-β 수용체 효능제; 히스톤 데아세틸라제 저해제, 예를 들어, 트리코스타틴(Trichostatin) A; 코르티코스테로이드; 미토콘드리아 기능의 저해제, 예를 들어, 로테논; P38 저해제; NF-κβ 저해제, 예를 들어, 6Bio, 덱사메타손, TCPA-1, IKK VII; 아데노신 수용체 효능제; 프로스타글란딘 E2 효능제(PGE2), 예를 들어, 미소프로스톨(Misoprostol); 포스포다이에스테라제 저해제, 예를 들어, 포스포다이에스테라제 4 저해제(PDE4), 예를 들어, 롤리프람(Rolipram); 프로테아좀 저해제; 키나제 저해제; G-단백질 결합 수용체 효능제; G-단백질 결합 수용체 길항제; 글루코코르티코이드; 레티노이드; 사이토카인 저해제; 사이토카인 수용체 저해제; 사이토카인 수용체 활성화제; 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 길항제; 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 효능제; 히스톤 데아세틸라제 저해제; 칼시뉴린 저해제; 포스파타제 저해제; PI3KB 저해제, 예를 들어, TGX-221; 자가소화작용(autophagy) 저해제, 예를 들어, 3-메틸아데닌; 아릴 탄화수소 수용체 저해제; 프로테아좀 저해제 I(PSI); 및 산화된 ATP, 예를 들어, P2X 수용체 차단제가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 또한, 면역억제제는 IDO, 비타민 D3, 사이클로스포린, 예를 들어, 사이클로스포린 A, 아릴 탄화수소 수용체 저해제, 레스베라트롤, 아자티오퓨린(Aza), 6-머캅토퓨린(6-MP), 6-티오구아닌(6-TG), FK506, 상글리페린(sanglifehrin) A, 살메테롤(salmeterol), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 아스피린 및 기타 COX 저해제, 니플룸산(niflumic acid), 에스트리올(estriol) 및 트립톨리드(triptolide)를 포함한다. 구현예에서, 면역억제제는 본 명세서에 제공되는 작용제 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
면역억제제는 APC 상에 면역억제(예를 들어, 관용원성) 효과를 직접적으로 제공하는 화합물일 수 있거나, 또는 이는 간접적으로(즉, 투여 후 몇몇 방식으로 처리된 후에) 면역억제(예를 들어, 관용원성) 효과를 제공하는 화합물일 수 있다. 따라서, 면역억제제는 본 명세서에 제공된 화합물 중 임의의 것의 프로드럭(prodrug) 형태를 포함한다.
또한, 면역억제제는 면역억제(예를 들어, 관용원성) 면역 반응을 야기하는 본 명세서에 제공되는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 핵산을 포함한다. 따라서, 구현예들에서, 면역억제제는 면역억제(예를 들어, 관용원성) 면역 반응을 야기하는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 핵산이고, 이는 합성 나노운반체에 결합되는 핵산이다.
핵산은 DNA 또는 RNA, 예를 들어, mRNA일 수 있다. 구현예들에서, 본 발명의 조성물은 본 발명에 제공되는 핵산의 임의의 것의 상보체, 예를 들어, 전장 상보체 또는 축퇴물(유전 코드의 축퇴성에 기인함)을 포함한다. 구현예들에서, 핵산은 세포주로 트랜스펙션되는 경우 전사될 수 있는 발현 벡터이다. 구현예들에서, 발현 벡터는 다른 것들 중 특히 플라스미드, 레트로바이러스 또는 아데노바이러스를 포함할 수 있다. 핵산은 표준 분자 생물학 방법을 사용하여, 예를 들어, 중합효소 연쇄 반응을 사용하여 핵산 단편을 생성하고, 이를 정제하고, 발현 벡터 내로 클로닝함으로써 단리되거나 합성될 수 있다. 본 발명의 실시에 유용한 추가의 기술은 문헌[Current Protocols in Molecular Biology 2007 by John Wiley and Sons, Inc.]; 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Third Edition) Joseph Sambrook, Peter MacCallum Cancer Institute, Melbourne, Australia]; 문헌[David Russell, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Cold Spring Harbor]에서 찾을 수 있다.
구현예들에서, 본 명세서에 제공되는 면역억제제는 합성 나노운반체에 결합된다. 바람직한 구현예들에서, 면역억제제는 합성 나노운반체의 구조를 이루는 물질에 더하여 존재하는 요소이다. 예를 들어, 일 구현예에서, 합성 나노운반체가 하나 이상의 중합체로 이루어지는 경우, 면역억제제는 하나 이상의 중합체에 더하여 존재하며, 이에 결합되는 화합물이다. 다른 예로서, 일 구현예에서, 합성 나노운반체가 하나 이상의 지질로 이루어지는 경우, 면역억제제는 다시 하나 이상의 지질에 더하여 존재하며 이에 결합된다. 또한, 합성 나노운반체의 물질이 면역억제(예를 들어, 관용원성) 효과를 야기하는 구현예들에서, 면역억제제는 면역억제(예를 들어, 관용원성) 효과를 야기하는 합성 나노운반체의 물질에 더하여 존재하는 요소이다.
다른 예시적인 면역억제제에는 소분자 약물, 천연 산물, 항체(예를 들어, CD20, CD3, CD4에 대한 항체), 생물제제(biologics)-기반의 약물, 탄수화물-기반의 약물, 나노입자, 리포솜, RNAi, 안티센스 핵산, 압타머, 메토트렉세이트, NSAID; 핑골리모드(fingolimod); 나탈리주맙(natalizumab); 알렘투주맙(alemtuzumab); 항-CD3; 타크롤리무스(FK506) 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 추가의 면역억제제는 당업자에게 공지되어 있으며, 발명은 이러한 양태에 제한되지 않는다.
"염증 질환"은 원치 않는 염증이 발생하는 임의의 질환, 장애 또는 증상을 의미한다.
면역억제제 또는 항원의 "로드"는 전체 합성 나노운반체 중의 물질의 총 중량에 기초하여, 합성 나노운반체에 결합된 면역억제제 또는 항원의 양(중량/중량)이다. 일반적으로, 로드는 합성 나노운반체의 집단에 걸친 평균으로 계산된다. 일 구현예에서, 면역억제제의 로드는 합성 나노운반체의 제1 집단에 걸쳐 평균하여, 0.0001% 내지 50%이다. 다른 구현예에서, 항원의 로드는 합성 나노운반체의 제1 및/또는 제2 집단에 걸쳐 평균하여 0.0001% 내지 50%이다. 또 다른 구현예에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 0.01% 내지 20%이다. 추가의 구현예에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 0.1% 내지 10%이다. 추가의 구현예에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 1% 내지 10%이다. 다른 구현예에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 합성 나노운반체의 집단에 걸쳐 평균하여 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 16%, 적어도 17%, 적어도 18%, 적어도 19% 또는 적어도 20%이다. 추가의 구현예에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 합성 나노운반체의 집단에 걸쳐 평균하여 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%이다. 상기 구현예들의 일부 구현예들에서, 면역억제제 및/또는 항원의 로드는 합성 나노운반체의 집단에 걸쳐 평균하여 25% 이하이다. 구현예들에서, 로드는 실시예에 기재된 바와 같이 계산된다.
제공되는 임의의 조성물 및 방법의 구현예들에서, 로드는 하기와 같이 계산될 수 있다: 대략 3㎎의 합성 나노운반체를 수집하고, 원심분리하여, 합성 나노입자 펠렛으로부터 상청액을 분리한다. 아세토니트릴을 펠렛에 첨가하고, 시료를 초음파분해하고, 원심분리하여, 임의의 불용성 물질을 제거한다. 상청액 및 펠렛을 RP-HPLC 상에 주입하고, 278nm에서 흡광도를 판독한다. 펠렛에서 관찰되는 ㎍을 사용하여, 포집(로드)%를 계산하고, 상청액 및 펠렛 중의 ㎍을 사용하여 회수되는 총 ㎍을 계산한다.
"유지 용량"은 초기의 용량이 대상체에서 면역억제(예를 들어, 관용원성) 반응을 야기한 후에, 대상체에게 투여되어, 원하는 면역억제(예를 들어, 관용원성) 반응을 지속시키는 용량을 지칭한다. 예를 들어, 유지 용량은 초기 용량 후에 달성되는 관용원성 효과를 유지하거나, 대상체에서 원치 않는 면역 반응을 예방하거나, 대상체가 원치 않는 수준의 면역 반응을 포함하는 원치 않는 면역 반응을 경험할 위험이 있는 대상체가 되는 것을 예방하는 것일 수 있다. 일부 구현예들에서, 유지 용량은 적절한 수준의 원하는 면역 반응을 지속하는데 충분한 것이다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 원치않는 면역 반응을 초래하는 제제로의 접종에 대해 방어하거나 관용원성 면역 반응을 지속하기에 필요한 조절 B 세포의 수 및/또는 활성의 수준 또는 적절한 항체 역가를 지속시키기에 충분한 용량이다.
"합성 나노운반체의 최대 치수"는 합성 나노운반체의 임의의 축을 따라 측정되는 나노운반체의 가장 큰 치수를 의미한다. "합성 나노운반체의 최소 치수"는 합성 나노운반체의 임의의 축을 따라 측정되는 합성 나노운반체의 가장 작은 치수를 의미한다. 예를 들어, 타원형 합성 나노운반체에 있어서, 합성 나노운반체의 최대 및 최소 치수는 실질적으로 동일할 것이며, 이의 직경의 크기일 것이다. 유사하게, 입방형 합성 나노운반체에 있어서, 합성 나노운반체의 최소 치수는 이의 높이, 너비 또는 길이 중 가장 작은 것일 것이며, 합성 나노운반체의 최대 치수는 이의 높이, 너비 또는 길이 중 가장 큰 것일 것이다. 일 구현예에서, 시료 중의 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 시료 중의 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 최소 치수는 100nm 이상이다. 일 구현예에서, 시료 중의 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 시료 중의 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 최대 치수는 5㎛ 이하이다. 바람직하게는, 시료 중의 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 시료 중의 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 최소 치수는 110nm 초과, 더욱 바람직하게는 120nm 초과, 더욱 바람직하게는 130nm 초과, 더욱 바람직하게는 150nm 초과이다. 본 발명의 합성 나노운반체의 최대 대 최소 치수의 종횡비는 구현예에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 합성 나노운반체의 최대 대 최소 치수의 종횡비는 1:1 내지 1,000,000:1, 바람직하게는 1:1 내지 100,000:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 10,000:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1000:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 100:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 10:1로 달라질 수 있다. 바람직하게는, 시료 중의 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 시료 중의 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 최대 치수는 3㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 2㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 1㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 800nm 이하, 더욱 바람직하게는 600nm 이하, 더욱 바람직하게는 500nm 이하이다. 바람직한 구현예들에서, 시료 중의 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 시료 중의 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 최소 치수는 100nm 이상, 더욱 바람직하게는 120nm 이상, 더욱 바람직하게는 130nm 이상, 더욱 바람직하게는 140nm 이상, 더욱 바람직하게는 150nm 이상이다. 합성 나노운반체 치수(예를 들어, 직경)의 측정은 합성 나노운반체를 액체(통상 수성) 매질 중에 현탁화시키고, 동적 광산란(DLS)(예를 들어, 브룩하벤(Brookhaven) ZetaPALS 기기를 사용)을 사용하여 수득된다. 예를 들어, 합성 나노운반체의 현탁액은 수성 완충제로부터 정제수로 희석하여, 대략 0.01 내지 0.1㎎/㎖의 최종 합성 나노운반체 현탁액 농도를 달성할 수 있다. 희석된 현탁액은 내측에서 직접적으로 제조되거나, DLS 분석에 적절한 큐벳(cuvette)으로 전달될 수 있다. 이어서, 큐벳을 DLS에 배치하고, 조절된 온도로 평형화되게 한 다음, 충분한 시간 동안 스캐닝하여, 매질의 점도 및 시료의 굴절률에 대한 적절한 입력에 기초하여, 안정한 재현가능한 분포를 획득할 수 있다. 이어서, 유효 직경 또는 분포의 평균을 기록한다. 합성 나노운반체의 "치수", "크기" 또는 "직경"은 동적 광산란을 사용하여 수득되는 입자 크기 분포의 평균을 의미한다.
"MHC"는 세포 표면상의 처리된 단백질의 단편 또는 에피토프를 나타내는 MHC 분자를 인코딩하는 대부분의 척추동물에서 관찰되는 주조직적합성 복합체, 큰 게놈 영역 또는 유전자 패밀리를 지칭한다. 세포 표면상의 MHC:펩티드의 제시는 면역 세포, 통상 T 세포에 의한 감시를 가능하게 한다. 2가지의 일반적 MHC 분자의 분류가 존재한다: 클래스 I 및 클래스 II. 일반적으로, 클래스 I MHC 분자는 유핵 세포상에서 관찰되며, 펩티드를 세포독성 T 세포에 제시한다. 클래스 II MHC 분자는 소정의 면역 세포, 주로, 집합하여 전문적 APC로 알려져 있는 대식세포, B 세포 및 수지상 세포상에서 관찰된다. MHC 영역 내의 가장 잘 알려져 있는 유전자는 세포 표면상의 항원-제시 단백질을 인코딩하는 서브셋이다. 인간에서, 이들 유전자는 인간 백혈구 항원(HLA) 유전자로 지칭된다.
"비-메톡시-말단 중합체"는 메톡시 이외의 모이어티로 종결되는 적어도 하나의 말단을 갖는 중합체를 의미한다. 일부 구현예들에서, 중합체는 메톡시 이외의 모이어티로 종결되는 적어도 2개의 말단을 갖는다. 다른 구현예들에서, 중합체는 메톡시로 종결되는 말단을 갖지 않는다. "비-메톡시-말단 플루로닉(pluronic) 중합체"는 양 말단에 메톡시를 갖는 선형 플루로닉 중합체 이외의 중합체를 의미한다. 본 명세서에 제공되는 바와 같은 중합체 나노입자는 비-메톡시-말단 중합체 또는 비-메톡시-말단 플루로닉 중합체를 포함할 수 있다.
"수득된"은 재료로부터 직접적으로 취해지고 실질적으로 개질 및/또는 가공 없이 사용되는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 본 발명의 조성물을 제형화하기 위해 열거된 합성 나노운반체와 함께 사용되는 약리학적 불활성 물질을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 당류(예를 들어, 글루코스, 락토스 등), 보존제, 예를 들어, 항미생물제, 재구성 보조제, 착색제, 염수(예를 들어, 인산염 완충 염수) 및 완충제를 포함하나 이들에 한정되지 않는 당업계에 공지되어 있는 다양한 물질을 포함한다.
"프로토콜"은 하나 이상의 물질의 대상체로의 임의의 투여 요법을 지칭한다. 투여 요법은 투여의 양, 빈도 및/또는 방식을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 이러한 프로토콜을 사용하여 본 발명의 하나 이상의 조성물을 하나 이상의 시험 대상체에게 투여할 수 있다. 이어서, 이들 시험 대상체에서 면역 반응을 평가하여, 프로토콜이 원치 않는 면역 반응을 줄이고, 원하는 면역 반응(예를 들어, 관용원성 효과의 촉진)을 생성하는데 효과적인지 여부를 결정할 수 있다. 또한, 임의의 다른 치료적 및/또는 예방적 효과가 상기 언급된 면역 반응 대신에 또는 이에 더하여 평가될 수 있다. 프로토콜이 원하는 효과를 갖는지 여부는 본 명세서에 제공되거나, 다르게는 당업계에 공지되어 있는 방법 중 임의의 것을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 세포의 집단은 본 명세서에 제공된 조성물이 특정 프로토콜에 따라 투여되는 대상체로부터 수득하여, 특정 면역 세포, 사이토카인, 항체 등이 감소되는지, 생성되는지, 활성화되는지 등의 여부를 결정할 수 있다. 면역 세포의 존재 및/또는 개수를 검출하기 위한 유용한 방법에는 유세포측정법(예를 들어, FACS) 및 면역조직화학 방법이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 면역 세포 마커의 특이적 염색을 위한 항체 및 기타 결합제가 상업적으로 입수가능하다. 이러한 키트는 전형적으로, 다수의 항원을 위한 염색 시약을 포함하며, 이는 세포의 비균질 집단으로부터의 원하는 세포 집단의 FACS-기반의 검출, 분리 및/또는 정량화를 가능하게 한다.
"대상체의 제공"은 임상의가 대상체와 접촉하게 하고, 본 명세서에 제공된 조성물을 이에 투여하거나 이에 대하여 본 명세서에 제공되는 방법을 수행하는 임의의 행동 또는 일련의 행동이다. 바람직하게는, 대상체는 본 명세서에 제공된 바와 같은 관용원성 면역 반응을 필요로 하는 대상체이다. 행동 또는 일련의 행동은 스스로 직접적으로, 또는 비제한적으로 단어 또는 행위에 의존하여 행동을 하는 관련되지 않은 제3자와 같이 간접적으로, 이루어질 수 있다.
"조절 B 세포"는 관용원성인 B 세포 유형을 지칭하거나 억제 조절 기능을 가진 것으로 당업계에서 인식된다. 조절 B 세포뿐 아니라 조절 B 세포의 서브세트(예컨대, IL-10을 생성하는 조절 B 세포)의 표면 마커 및 케모카인 프로파일 특징은 당업자에 공지되어 있다(예컨대, DiLillo et al., B10 cells and regulatory B cells balance immune response during inflammation, autoimmunity, and cancer, Ann N. Y. Acad. Sci. 1183 (2010) 38-57, ISSN 0077-8923에 기술된 바와 같으며 그 전체 내용은 본원에서 참조로 통합된다). 조절 B 세포의 존재는 유세포 분석을 통해 IL-10에 대한 세포내 염색으로 결정할 수 있다. 예를 들어, 치료 후 B 세포는 표면 마커에 대해 염색되고, 그 후, 고정되고 투과성이 되고, 세포 내 IL-10에 대해 염색되고, 유세포 분석에 의해 분석될 수 있다.
"대상체"는 온혈 동물, 예를 들어 인간 및 영장류; 조류; 가정 또는 농장 동물, 예를 들어, 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지; 실험실 동물, 예를 들어, 마우스, 랫트 및 기니아 피그; 어류; 파충류; 동물원 및 야생 동물; 등을 포함하는 동물을 의미한다.
"MHC 클래스 I 제한 에피토프가 실질적으로 없음"은 항원의 맥락 내에서 스스로, 운반체와 함께, 또는 본 발명의 조성물과 함께 클래스 I 맥락 내에 제시되는 에피토프에 특이적인 면역 반응의 상당한 활성을 자극하는 양의 MHC 클래스 I 제한 에피토프의 부재를 지칭한다. 구현예에서, MHC I 제한 에피토프가 실질적으로 없는 조성물은 항원의 측정가능한 양의 항원의 MHC 클래스 I 제한 에피토프를 함유하지 않는다. 다른 구현예에서, 이러한 조성물은 항원의 MHC 클래스 I 제한 에피토프의 측정 가능한 양을 포함할 수 있지만 상기 양은 (항원의 맥락에서, 스스로, 운반체와 함께 또는 본 발명의 조성물과 함께) 측정가능한 세포독성 T 세포 면역 반응 생성에 유효하지 않거나, (항원의 맥락에서, 스스로, 운반체와 함께 또는 본 발명의 조성물과 함께) 현저하고 측정가능한 세포독성 T 세포 면역 반응의 생성에 유효하지 않다. 일부 구현예에서, 현저하고 측정가능한 세포독성 T 세포 면역 반응은 대상체에 임상적 역효과를 생성하거나 생성할 것으로 예상되는 것이다. 다른 구현예에서, 현저하고 측정가능한 세포독성 T 세포 면역 반응은 대조군 항원(예컨대, MHC 클래스 I 제한 에피토프를 포함하지 않거나 세포독성 T 세포 면역 반응을 자극하지 않는 것으로 알려진 항원)에 의해 생성된 동일한 유형의 면역 반응의 수준보다 높다.
구현예에서, 조성물은 (항원의 맥락 내에서, 스스로, 운반체와 함께, 또는 본 발명의 조성물과 함께) 항원-특이적 세포독성 T 세포 면역 반응 또는 그의 원치 않는 수준을 생성하는 MHC 클래스 I 제한 에피토프를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 조성물이 이러한 에피토프를 포함하지 않는 것을 보증하기 위해, 항원은 본원에 제공된 바와 같은 합성 나노운반체에 결합하기 위한 MHC 클래스 I 제한 에피토프를 포함하지 않도록 선택된다. 다른 구현예에서, 조성물이 이러한 에피토프를 포함하지 않는 것을 보증하기 위해, 항원에 결합된 합성 나노운반체를 생성하고 세포독성 T 세포 면역 반응에 대해 시험한다. 그 후, 적절한 합성 나노운반체가 선택될 수 있다.
"합성 나노운반체(들)"는 자연에서 관찰되지 않으며, 크기가 5㎛ 이하인 적어도 하나의 치수를 갖는 별개의 대상체를 의미한다. 알부민 나노입자는 일반적으로 합성 나노운반체로서 포함되나, 특정 구현예들에서, 합성 나노운반체는 알부민 나노입자를 포함하지 않는다. 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 키토산을 포함하지 않는다. 다른 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 지질-기반의 나노입자가 아니다. 추가의 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 인지질을 포함하지 않는다.
합성 나노운반체는 비제한적으로, 하나 또는 복수의 지질-기반의 나노입자(본 명세서에서 지질 나노입자, 즉 이들의 구조를 이루는 대다수의 물질이 지질인 나노입자로도 지칭됨), 중합체 나노입자, 금속 나노입자, 계면활성제-기반의 에멀전, 덴드리머, 버키볼, 나노와이어, 바이러스-유사 입자(즉, 주로 바이러스 구조 단백질을 이루나, 감염성을 갖지 않거나, 감염성이 낮은 입자), 펩티드 또는 단백질-기반의 입자(본 명세서에서 단백질 입자, 즉, 이들의 구조를 이루는 대다수의 물질이 펩티드 또는 단백질인 입자로도 지칭됨)(예를 들어, 알부민 나노입자) 및/또는 지질-중합체 나노입자와 같은 나노물질의 조합을 사용하여 개발된 나노입자일 수 있다. 합성 나노운반체는 타원형, 입방형, 피라미드형, 직사각형, 원통형, 도넛형 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 다양한 상이한 형상일 수 있다. 본 발명에 따른 합성 나노운반체는 하나 이상의 표면을 포함한다. 본 발명의 실시에 사용하기 위해 조정될 수 있는 예시적인 합성 나노운반체에는 (1) 미국 특허 제5,543,158호(Gref et al.)에 개시된 생분해성 나노입자, (2) 미국 특허 출원 제20060002852호(Saltzman et al.)의 중합체 나노입자, (3) 미국 특허 출원 공개 제20090028910호(DeSimone et al.)의 리소그래피로 구축되는 나노입자, (4) WO 2009/051837호(von Andrian et al.)의 개시내용, (5) 미국 특허 출원 공개 제2008/0145441호(Penades et al.)에 개시된 나노입자, (6) 미국 특허 출원 공개 제20090226525호(de los Rios et al.)에 개시된 단백질 나노입자, (7) 미국 특허 출원 공개 제20060222652호(Sebbel et al.)에 개시된 바이러스-유사 입자, (8) 미국 특허 출원 공개 제20060251677호(Bachmann et al.)에 개시된 핵산 결합된 바이러스-유사 입자, (9) WO2010047839A1호 또는 WO2009106999A2호에 개시된 바이러스-유사 입자, (10) 문헌[P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)]에 개시된 나노침전형(nanoprecipitated) 나노입자, 또는 (11) 미국 공개 제2002/0086049호에 개시된 세포자멸사 세포, 세포자멸사 소체(apoptotic body), 또는 합성 또는 반합성 모방체가 포함된다. 구현예들에서, 합성 나노운반체는 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 초과 또는 1:10 초과의 종횡비를 가질 수 있다.
최소 치수가 약 100nm 이하, 바람직하게는 100nm 이하인 본 발명에 따른 합성 나노운반체는 상보체를 활성화시키는 하이드록실기가 있는 표면을 포함하지 않거나, 대안적으로, 상보체를 활성화시키는 하이드록실기가 아닌 모이어티로 본질적으로 이루어진 표면을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 최소 치수가 약 100nm 이하, 바람직하게는 100nm 이하인 본 발명에 따른 합성 나노운반체는 상보체를 실질적으로 활성화시키는 표면을 포함하지 않거나, 대안적으로, 상보체를 실질적으로 활성화시키지 않는 모이어티로 본질적으로 이루어진 표면을 포함한다. 더욱 바람직한 구현예에서, 최소 치수가 약 100nm 이하, 바람직하게는 100nm 이하인 본 발명에 따른 합성 나노운반체는 상보체를 활성화시키는 표면을 포함하지 않거나, 대안적으로, 상보체를 활성화시키지 않는 모이어티로 본질적으로 이루어진 표면을 포함한다. 구현예들에서, 합성 나노운반체는 바이러스-유사 입자를 배제한다. 구현예들에서, 합성 나노운반체는 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 초과, 또는 1:10 초과의 종횡비를 가질 수 있다.
"T 세포 항원"은 CD4+ T-세포 항원, 또는 CD8+ 세포 항원을 의미한다. "CD4+ T-세포 항원"은 CD4+ T-세포에 의해 인식되고 면역 반응을 촉발시키는 임의의 항원, 예를 들어, 클래스 II 주조직적합성 복합체 분자(MHC)에 결합된 항원 또는 이의 부분의 제시를 통하여 CD4+ T 세포상의 T-세포 수용체에 의해 특이적으로 인식되는 항원을 의미한다. "CD8+ T 세포 항원"은 CD8+ T-세포에 의해 인식되고 면역 반응을 촉발시키는 임의의 항원, 예를 들어, 클래스 I 주조직적합성 복합체 분자(MHC)에 결합된 항원 또는 이의 부분의 제시를 통하여 CD8+ T 세포상의 T-세포 수용체에 의해 특이적으로 인식되는 항원을 의미한다. 일부 구현예에서, T세포 항원인 항원은 또한 B세포 항원이다. 다른 구현예에서, T세포 항원은 또한 B세포 항원이 아니다. T세포 항원은 일반적으로 단백질 또는 펩티드이다.
"치료적 단백질"은 대상체에게 투여될 수 있고, 치료적 효과를 갖는 임의의 단백질 또는 단백질-기반의 요법을 지칭한다. 이러한 요법은 단백질 대체 및 단백질 보충 요법을 포함한다. 또한, 이러한 요법은 외인성 또는 외래 단백질의 투여, 항체 요법 및 세포 또는 세포-기반의 요법을 포함한다. 치료적 단백질에는 효소, 효소 보조인자, 호르몬, 혈액 응고 인자, 사이토카인, 성장 인자, 단일클론 항체 및 다중클론 항체가 포함된다. 다른 치료적 단백질의 예는 본 명세서의 다른 곳에 제공되어 있다. 치료적 단백질은 세포 내에서, 세포상에서 또는 세포에 의해 생성될 수 있으며, 이러한 세포로부터 수득되거나 이러한 세포의 형태로 투여될 수 있다. 구현예들에서, 치료적 단백질은 포유류 세포, 곤충 세포, 효모 세포, 박테리아 세포, 식물 세포, 트랜스제닉 동물 세포, 트랜스제닉 식물 세포 등 내에서, 이들 상에서 또는 이들에 의해 생성된다. 치료적 단백질은 이러한 세포에서 재조합에 의해 생성될 수 있다. 치료적 단백질은 바이러스로 형질전환된 세포 내에서, 바이러스로 형질전환된 세포상에서 또는 바이러스로 형질전환된 세포에 의해 생성될 수 있다. 또한, 치료적 단백질은 이를 발현하도록 트랜스펙션되거나, 형질도입되거나, 다르게는 조작된 자가 세포 내에서, 이러한 자가 세포상에서 또는 이러한 자가 세포에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 치료적 단백질은 핵산으로서 또는 핵산을 바이러스, VLP, 리포솜 등으로 도입시킴으로써 투여될 수 있다. 대안적으로, 치료적 단백질은 이러한 형태로부터 수득되고, 치료적 단백질 자체로서 투여될 수 있다. 이에 따라, 대상체는 이들 중 임의의 것을 제공한 적이 있거나, 이를 제공하고 있거나, 이를 제공할 임의의 대상체를 포함한다. 이러한 대상체는 유전자 요법; 치료적 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 발현하도록 트랜스펙션되거나, 형질도입되거나, 다르게는 조작된 자가 세포; 또는 치료적 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 발현하는 세포를 제공받은 적이 있거나, 이를 제공받고 있거나, 또는 이를 제공받을 대상체를 포함한다.
"치료적 단백질 항원"은 면역계의 세포에 의한 인식을 위해 제시될 수 있는 치료적 단백질 또는 이의 부분과 관련이 있으며, 치료적 단백질에 대하여 원치 않는 면역 반응(예를 들어, 치료적 단백질-특이적 항체의 생성)을 생성할 수 있는 항원을 의미한다. 치료적 단백질 항원은 일반적으로, 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 리포단백질을 포함하거나, 세포 내에, 세포상에 또는 세포에 의해 함유되거나 발현된다.
"관용원성 면역 반응"은 항원, 또는 이러한 항원을 발현하는 세포, 조직, 기관 등에 특이적인 면역 억제를 야기할 수 있는 임의의 면역 반응을 의미한다. 이러한 면역 반응은 항원, 또는 이러한 항원을 발현하는 세포, 조직, 기관 등에 특이적인 원치 않는 면역 반응의 임의의 감소, 지연 또는 저해를 포함한다. 이러한 면역 반응은 또한 항원, 또는 이러한 항원을 발현하는 세포, 조직, 기관 등에 특이적인 원하는 면역 반응의 임의의 자극, 생성, 유도, 촉진 또는 동원을 포함한다. 따라서, 관용원성 면역 반응은 항원 반응성 세포에 의해 매개될 수 있는 항원에 대한 원치 않는 면역 반응의 부재 또는 감소뿐만 아니라 억제 세포의 존재 또는 촉진을 포함한다. 본 명세서에 제공되는 바와 같은 관용원성 면역 반응은 면역학적 관용을 포함한다. "관용원성 면역 반응의 생성"은 항원, 또는 이러한 항원을 발현하는 세포, 조직, 기관 등에 특이적인 전술한 임의의 면역 반응의 생성을 지칭한다. 관용원성 면역 반응은 MHC 클래스 I-제한된 제시 및/또는 MHC 클래스 II-제한된 제시 및/또는 B 세포 제시 및/또는 CD1d에 의한 제시 등의 결과일 수 있다. 구현예에서, 조성물이 원하는 에피토프를 포함하는 것을 보증하기 위해, 항원은 본원에 제공된 바와 같은 합성 나노운반체에 결합하기 위해 이러한 에피토프를 포함하도록 선택된다. 다른 구현예에서, 조성물이 이러한 에피토프를 포함하는 것을 보증하기 위해, 항원에 결합된 합성 나노운반체를 생성하고 조절 B 세포 면역 반응, 예를 들어 활성 또는 생성에 대해 시험한다. 그 후, 적절한 합성 나노운반체가 선택될 수 있다.
관용원성 면역 반응은 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 B 세포 증식 및/또는 활성의 임의의 감소, 지연 또는 저해를 포함한다. 또한, 관용원성 면역 반응은 항원-특이적 항체 생성의 감소를 포함한다. 관용원성 면역 반응은 또한 조절 세포, 예를 들어, CD4+ Treg 세포, CD8+ Treg 세포, Breg 세포 등의 자극, 유도, 생성 또는 동원를 야기하는 임의의 반응을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 관용원성 면역 반응은 조절 세포의 생성, 유도, 자극 또는 동원을 특징으로 하는 조절 표현형으로의 전환을 야기하는 것이다.
관용원성 면역 반응은 또한 CD4+ Treg 세포 및/또는 CD8+ Treg 세포의 자극, 생성 또는 동원을 야기하는 임의의 반응을 포함한다. CD4+ Treg 세포는 전사 인자 FoxP3를 발현할 수 있으며, 염증 반응 및 자가-면역 염증 질환을 저해할 수 있다(문헌[Human regulatory T cells in autoimmune diseases. Cvetanovich GL, Hafler DA. Curr Opin Immunol. 2010 Dec;22(6):753-60]; 문헌[Regulatory T cells and autoimmunity. Vila J, Isaacs JD, Anderson AE.Curr Opin Hematol. 2009 Jul;16(4):274-9]). 이러한 세포는 또한 B-세포에 대한 T-세포 지원을 억제하고 자가 및 외래 항원 둘 모두에 대하여 관용을 유도한다(문헌[Therapeutic approaches to allergy and autoimmunity based on FoxP3+ regulatory T-cell activation and expansion. Miyara M, Wing K, Sakaguchi S. J Allergy Clin Immunol. 2009 Apr;123(4):749-55]). CD4+ Treg 세포는 APC상의 클래스 II 단백질에 의해 제시되는 경우 항원을 인식한다. 클래스 I(및 Qa-1)에 의해 제시되는 항원을 인식하는 CD8+ Treg 세포도 또한 B-세포에 대한 T-세포 지원을 억제하고, 항원-특이적 억제의 활성화를 야기하여, 자가 및 외래 항원 둘 모두에 대하여 관용을 유도할 수 있다. Qa-1과 CD8+ Treg 세포의 상호작용의 방해는 면역 반응의 조절을 불량하게 하는 것으로 나타났으며, 자가-항체 형성 및 자가-면역 치사 전신-홍반성 낭창의 발병을 야기한다(문헌[Kim et al., Nature. 2010 Sep 16, 467 (7313): 328-32]). CD8+ Treg 세포는 또한 류마티스 관절염 및 대장염을 포함하는 자가면역 염증 질환의 모델을 저해하는 것으로 나타났다(문헌[CD4+CD25+ regulatory T cells in autoimmune arthritis. Oh S, Rankin AL, Caton AJ. Immunol Rev. 2010 Jan;233(1):97-111]; 문헌[Regulatory T cells in inflammatory bowel disease. Boden EK, Snapper SB. Curr Opin Gastroenterol. 2008 Nov;24(6):733-41]). 일부 구현예들에서, 제공되는 조성물은 둘 모두의 반응을 효율적으로 야기할 수 있다(CD4+ Treg 및 CD8+ Treg). 다른 구현예에서, FoxP3는 다른 면역 세포, 예를 들어, 대식세포, iNKT 세포 등에서 유도될 수 있으며, 본 명세서에 제공되는 조성물은 또한 하나 이상의 이들 반응을 야기할 수 있다.
또한, 관용원성 면역 반응에는 조절 사이토카인, 예를 들어, Treg 사이토카인의 유도; 저해성 사이토카인의 유도; 염증성 사이토카인(예를 들어, IL-4, IL-1b, IL-5, TNF-α, IL-6, GM-CSF, IFN-γ, IL-2, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23, M-CSF, C 반응성 단백질, 급성기 단백질), 케모카인(예를 들어, MCP-1, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, MIG, ITAC 또는 IP-10), 항 염증성 사이토카인(예를 들어, IL-4, IL-13, IL-10 등), 케모카인(예를 들어, CCL-2, CXCL8), 프로테아제(예를 들어, MMP-3, MMP-9), 류코트리엔(예를 들어, CysLT-1, CysLT-2), 프로스타글란딘(예를 들어, PGE2) 또는 히스타민의 생성의 저해; Th17, Th1 또는 Th2 면역 반응에 대한 분극의 저해; 이펙터 세포-특이적 사이토카인: Th17(예를 들어, IL-17, IL-25), Th1(IFN-γ), Th2(예를 들어, IL-4, IL-13)의 저해; Th1-, Th2- 또는 TH17-특이적 전사 인자의 저해; 이펙터 T 세포의 증식의 저해; 이펙터 T 세포의 세포자멸사의 유도; 관용원성 수지상 세포-특이적 유전자의 유도, FoxP3 발현의 유도, IgE 유도 또는 IgE-매개의 면역 반응의 저해; 항체 반응(예를 들어, 항원-특이적 항체 생성)의 저해; T 헬퍼 세포 반응의 저해; TGF-β 및/또는 IL-10의 생성; 자가항체의 이펙터 기능의 저해(예를 들어, 세포의 고갈, 세포 또는 조직 손상 또는 상보체 활성화의 저해) 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
전술한 것들 중 임의의 것은 하나 이상의 동물 모델에서 생체내에서 측정하거나, 시험관내에서 측정할 수 있다. 당업자는 이러한 생체내 또는 시험관내 측정에 익숙하다. 원치 않는 면역 반응 또는 관용원성 면역 반응은 예를 들어, 면역 세포 개수 및/또는 기능의 평가, 테트라머 분석, ELISPOT, 사이토카인 발현, 사이토카인 분비의 유세포측정-기반의 분석, 사이토카인 발현 프로파일링, 유전자 발현 프로파일링, 단백질 발현 프로파일링, 세포 표면 마커의 분석, 면역 세포 수용체 유전자 사용(문헌[T. Clay et al., "Assays for Monitoring Cellular Immune Response to Active Immunotherapy of Cancer" Clinical Cancer Research 7:1127-1135 (2001)] 참조)의 PCR-기반의 검출 방법 등을 사용하여 모니터링할 수 있다. 원치 않는 면역 반응 또는 관용원성 면역 반응은 또한 예를 들어, 혈장 또는 혈청 중의 단백질 수준의 평가 방법, 면역 세포 증식 및/또는 기능적 검정 등을 사용하여 모니터링할 수 있다. 일부 구현예들에서, 관용원성 면역 반응은 FoxP3의 유도를 평가함으로써 모니터링할 수 있다. 또한, 특정 방법이 실시예에서 더욱 상세하게 기재된다.
바람직하게는 관용원성 면역 반응은 본 명세서에 기재되는 질환, 장애 또는 증상의 발병, 진행 또는 병적측면의 저해를 야기한다. 본 발명의 조성물이 본 명세서에 기재된 질환, 장애 또는 증상의 발병, 진행 또는 병적측면의 저해를 야기할 수 있는지 여부는 이러한 질환, 장애 또는 증상의 동물 모델로 측정할 수 있다.
일부 구현예들에서, 원치 않는 면역 반응의 감소 또는 관용원성 면역 반응의 생성은 임상적 종점, 임상 효능, 임상 징후, 질환 바이오마커 및/또는 임상 점수를 결정함으로써 평가할 수 있다. 또한, 원치 않는 면역 반응 또는 관용원성 면역 반응은 진단 시험으로 평가하여, 본 명세서에 제공된 바와 같은 질환, 장애 또는 증상의 존재 또는 부재를 평가할 수 있다. 원치 않는 또는 원하는 면역 반응은 대상체에서 치료적 단백질 수준 및/또는 기능을 측정하는 방법에 의해 더 평가할 수 있다. 구현예들에서, 원치 않는 알러지 반응을 모니터링하거나 평가하는 방법은 피부 반응성 및/또는 알레르겐-특이적 항체 생성에 의해, 대상체에서 알러지 반응을 평가하는 것을 포함한다.
일부 구현예들에서, 대상체에서 원치 않는 면역 반응 또는 관용원성 면역 반응의 생성의 모니터링 또는 평가는 본 명세서에 제공된 합성 나노운반체의 조성물의 투여 전에 및/또는 이식가능한 이식편 또는 치료적 단백질의 투여 또는 알레르겐에 대한 노출 전에 이루어질 수 있다. 다른 구현예들에서, 원치 않는 면역 반응 또는 관용원성 면역 반응의 생성의 평가는 본 명세서에 제공된 합성 나노운반체의 조성물의 투여 후에 및/또는 이식가능한 이식편 또는 치료적 단백질의 투여 또는 알레르겐에 대한 노출 후에 이루어질 수 있다. 일부 구현예들에서, 평가는 합성 나노운반체의 조성물의 투여 후이나 이식가능한 이식편 또는 치료적 단백질의 투여 또는 알레르겐에 대한 노출 전에 행해진다. 다른 구현예들에서, 이식가능한 이식편 또는 치료적 단백질의 투여 또는 알레르겐에 대한 노출 후이나 조성물의 투여 전에 평가가 행해진다. 다른 구현예들에서, 평가는 합성 나노운반체의 투여 및 이식가능한 이식편 또는 치료적 단백질의 투여 또는 알레르겐에 대한 노출 전에 수행되지만, 다른 구현예들에서, 평가는 합성 나노운반체의 투여 및 이식가능한 이식편 또는 치료적 단백질의 투여 또는 알레르겐에 대한 노출 후에 수행된다. 추가의 구현예들에서, 평가는 합성 나노운반체의 투여 및/또는 이식가능한 이식편 또는 치료적 단백질의 투여 또는 알레르겐에 대한 노출 전과 후에 수행된다. 다른 구현예들에서, 대상체에서 평가를 1회 넘게 수행하여, 원하는 면역 상태가 대상체, 예를 들어, 염증 질환, 자가면역 질환, 알러지, 기관 또는 조직 거부 또는 이식편대숙주병에 걸리거나 이에 걸릴 위험이 있는 대상체에서 유지되는 것을 측정한다. 다른 대상체는 이식을 겪은 적이 있거나, 또는 이식을 겪을 대상체뿐만 아니라 이들이 원치 않는 면역 반응을 경험한 적이 있거나, 이를 경험하고 있거나, 이를 경험할 것으로 예상되는 치료적 단백질을 제공받은 적이 있거나, 이를 제공받고 있거나 이를 제공받을 대상체를 포함한다.
항체 반응은 하나 이상의 항체 역가를 결정함으로써 평가할 수 있다. "항체 역가"는 측정가능한 수준의 항체 생성을 의미한다. 항체 역가의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 효소-결합 면역흡착 검정(Enzyme-linked Immunosorbent Assay, ELISA)을 포함한다. 구현예들에서, 항체 반응은 예를 들어, 항체의 개수, 항체의 농도 또는 역가로서 정량화될 수 있다. 값은 절대치이거나 상대치일 수 있다. 항체 반응의 정량화 검정은 항체 포획 검정, 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA), 저해 액상 흡착 검정(ILPAA), 로켓 면역전기영동(RIE) 검정 및 선 면역전기영동(LIE) 검정을 포함한다. 항체 반응을 다른 항체 반응과 비교하는 경우, 바람직하게는 동일한 유형의 정량적 값(예를 들어, 역가) 및 측정 방법(예를 들어, ELISA)을 사용하여 비교를 행한다.
항체 역가를 측정하기 위한 ELISA 방법, 예를 들어, 전형적인 샌드위치 ELISA는 하기의 단계로 이루어질 수 있다: (i) 대상 항체 표적이 기질 중합체 또는 다른 적절한 물질에 결합되도록 ELISA-플레이트 코팅 물질을 제조하는 단계, (ii) 수용액(예를 들어, PBS) 중에 코팅 물질을 제조하고, 멀티웰 플레이트 상으로의 코팅의 밤샘 침착을 위해 코팅 물질 용액을 멀티웰 플레이트의 웰에 전달하는 단계, (iii) 세척 완충제(예를 들어, PBS 중의 0.05% 트윈(Tween)-20)로 멀티웰 플레이트를 완전히 세척하여, 과잉의 코팅 물질을 제거하는 단계, (iv) 희석 용액(예를 들어, PBS 중의 10% 우태아혈청)을 적용함으로써 비특이적인 결합에 대하여 플레이트를 블로킹하는 단계, (v) 세척 용액을 사용하여 플레이트로부터 블로킹/희석 용액을 세척하는 단계, (vi) 항체 및 적절한 표준물질(양성 대조군)을 함유하는 혈청 시료(들)를 필요에 따라 희석제로 희석하여 ELISA 반응을 적절하게 포화시키는 농도를 수득하는 단계, (vii) ELISA 반응 곡선을 생성하기에 적절한 농도의 범위를 보장하도록 멀티웰 플레이트 상에서 혈장 시료를 단계 희석하는 단계, (viii) 플레이트를 인큐베이션시켜, 항체-표적 결합을 가능하게 하는 단계, (ix) 플레이트를 세척 완충제로 세척하여, 항원에 결합되지 않은 항체를 제거하는 단계, (x) 동일한 희석제 중의 적절한 농도의 2차 검출 항체, 예를 들어, 1차 항체에 결합할 수 있는 비오틴-결합 검출 항체를 첨가하는 단계, (xi) 플레이트를 적용되는 검출 항체와 인큐베이션시킨 후, 세척 완충제로 세척하는 단계, (xii) 비오티닐화된 항체 상에서 관찰되는 비오틴에 결합할 효소, 예를 들어, 스트렙트아비딘-HRP(호스 래디쉬 퍼옥시다제(horse radish peroxidase))를 첨가하고 인큐베이션시키는 단계, (xiii) 멀티웰 플레이트를 세척하는 단계, (xiv) 기질(들)(예를 들어, TMB 용액)을 플레이트에 첨가하는 단계, (xv) 발색이 완료되는 경우 중지 용액(예를 들어, 2N 황산)을 적용하는 단계, (xvi) 기질에 대하여 특정 파장에서 플레이트 웰의 광학 밀도를 판독하는 단계(450nm(570nm에서의 판독을 제함)), (xvi) 적절한 멀티파라미터 곡선 핏을 데이터에 적용하고, 최대-절반 유효 농도(half-maximal effective concentration, EC50)를 플레이트 표준물질에 대한 최대 OD 값의 절반이 달성되는 곡선상의 농도로 정의하는 단계.
"이식가능한 이식편"은 대상체에게 투여될 수 있는 생물학적 물질, 예를 들어, 세포, 조직 및 기관(전체 또는 부분)를 지칭한다. 이식가능한 이식편은 예를 들어, 생물학적 물질, 예를 들어, 기관, 조직, 피부, 뼈, 신경, 힘줄, 뉴런, 혈관, 지방, 각막, 만능 세포, 분화 세포(생체내 또는 시험관내에서 수득되거나 유래) 등의 자가이식편, 동종이계이식편 또는 이종이식편일 수 있다. 일부 구현예들에서, 이식가능한 이식편은 예를 들어, 연골, 뼈, 세포외 매트릭스 또는 콜라겐 매트릭스로부터 형성된다. 또한, 이식가능한 이식편은 단일의 세포, 세포의 현탁액 및 이식가능한 조직 및 기관 내의 세포일 수 있다. 이식가능한 세포는 통상적으로 치료 기능, 예를 들어, 수여 대상체에서 결여되거나 약화된 기능을 갖는다. 이식가능한 세포의 몇몇 비제한적인 예에는 β-세포, 간세포, 조혈모세포, 신경줄기세포, 뉴런, 신경교세포 또는 수초 세포가 있다. 이식가능한 세포는 변형되지 않은 세포, 예를 들어, 공여 대상체로부터 수득되고 임의의 유전자 또는 후성적(epigenetic) 변형 없이 이식에서 사용가능한 세포일 수 있다. 다른 구현예들에서, 이식가능한 세포는 변형된 세포, 예를 들어, 유전적 결함을 갖는 대상체로부터 수득되고, 유전적 결함이 보정된 세포 또는 리프로그래밍된(reprogrammed) 세포로부터 유래된 세포, 예를 들어, 대상체로부터 수득된 세포 유래의 분화된 세포일 수 있다.
"이식"은 (예를 들어, 공여 대상체로부터, 시험관내 공급원(예를 들어, 분화된 자가 또는 이종 고유 또는 유도 만능 세포)으로부터) 이식가능한 이식편의 수여 대상체로의 전달(이동) 및/또는 동일한 대상체에서 하나의 신체 위치로부터 다른 신체 위치로의 전달(이동) 과정을 지칭한다.
"원치 않는 면역 반응"은 항원에 대한 노출로부터 야기되거나, 본 명세서에 제공된 질환, 장애 또는 증상(또는 이의 징후)을 촉진하거나 악화시키거나, 본 명세서에 제공된 질환, 장애 또는 증상의 징후인 임의의 원치 않는 면역 반응을 지칭한다. 이러한 면역 반응은 일반적으로, 대상체의 건강에 부정적인 영향을 갖거나, 대상체의 건강에 부정적인 영향의 징후이다.
C. 본 발명의 조성물
본원에서, 조절 B 세포의 생성을 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 조절 B 세포는 면역 반응을 조절, 예를 들어, 조절 B 세포로부터 방출된 IL-10은 대부분의 조혈 세포에 대해 항염증 및 면역억제 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다. 또한, IL-10은 단핵구 및 대식세포에 의한 전염증성 사이토카인 생성 및 항원-특이적 CD4+ T 세포의 증식을 억제한다. 임의의 특정한 이론에 얽매이는 것을 바라지 않으면서, 본원에 제공된 조성물은, 예를 들어, 조절 B 세포의 성숙 유도 또는 조절 B 세포의 증식 및/또는 활성의 증가를 초래하는, 미접촉 B 세포 또는 조절 B 세포 전구체와의 상호작용에 의해 시험관내 및/또는 생체내 조절 B 세포의 수 및/또는 활성에 영향을 미칠 수 있는 것으로 여겨진다. 조절 B 세포 수 및/또는 활성에 대한 효과는 또한 조절 T 세포 생성 및/또는 활성화를 통한 것과 같은 다른 조절 세포 또는 관용원성 면역 반응의 생성의 결과일 수 있다.
본원에서, 면역억제제 및 B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 II 제한 에피토프를 포함하는 합성 나노운반체 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 관용원성 방법 및 관련 조성물이 제공된다. 이러한 방법 및 조성물은 조절 B 세포의 생성, 자극 또는 동원 및 관용원성 면역 반응의 생성 증진에 유용하다. 제공된 방법은 또한 치료적 단백질 및/또는 이식가능한 이식편을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 따라서, 제공된 조성물은 또한 치료적 단백질 및/또는 이식가능한 이식편도 포함할 수 있다. 조성물은 관용원성 면역 반응을 원하는 대상체에 투여될 수 있다. 이러한 대상체는 염증 질환, 자가면역 질환, 알러지, 장기 또는 조직 거부 또는 이식편대숙주병을 가지거나 가질 위험이 있는 대상체를 포함한다. 이러한 대상체는 또한 대상체가 원치않는 면역 반응을 경험하거나 경험할 것으로 예상되는 치료적 단백질을 투여 받았거나, 받고 있거나, 받을 대상체를 포함한다. 이러한 대상체는 또한 이식을 받았거나 받을 대상체를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 조절 B 세포의 생성, 동원 또는 활성화를 초래한다. 조절 B 세포의 전형적인 특질 중 하나는 IL-10을 생성하고 분비하는 능력이다. 일부 조절 B 세포는 CD1d+ 또는 고CD1d이다. 일부 조절 B 세포는 CD5+ 및/또는 CD19+이다. 예를 들어, 일부 조절 B 세포는 고CD1dCD5+CD19+이다. 일부 조절 B 세포는 CD24+ 또는 고CD24; 및/또는 CD38+ 또는 고CD38이다. 예를 들어, 일부 조절 B 세포는 CD19+고CD24고CD38이다. 일부 조절 B 세포는 IL-10을 생성하고 분비한다. 조절 B 세포를 식별하는 데 사용될 수 있는 추가적인 표면 마커 및 케모카인 분비 프로파일은 당업자에게 공지되어 있다. 다양한 조절 B 세포 집단의 식별에 유용한 표면마커에 대한 지식에 기반하여, 당업자는 불균일한 세포들의 집단, 예를 들어 배양물 내의 세포 집단 또는 대상체로부터 수득한 세포의 집단에서 조절 B 세포를 식별하고 열거할 수 있다.
전술한 바와 같이, 합성 나노운반체는 B 세포 에피토프 및/또는 MHC 클래스 II 제한 에피토프 및/또는 면역억제제를 포함하도록 설계된다. 매우 다양한 합성 나노운반체가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 구체 또는 타원체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 편평하거나 판-형상이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 정육면체 또는 입방체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 타원형 또는 타원이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 원통형, 원뿔형 또는 피라미드형이다.
일부 구현예들에서, 각 합성 나노운반체가 유사한 특성을 갖도록 크기, 형상 및/또는 조성의 면에서 상대적으로 균일한 합성 나노운반체의 집단을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 합성 나노운반체의 총 개수에 기초하여, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 합성 나노운반체가 합성 나노운반체의 평균 직경 또는 평균 치수의 5%, 10% 또는 20%에 속하는 최소 치수 또는 최대 치수를 가질 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체의 집단은 크기, 형상 및/또는 조성에 관하여 이질적일 수 있다.
합성 나노운반체는 고체 또는 중공체(hollow)일 수 있으며, 하나 이상의 층을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 각 층은 다른 층(들)에 비하여 독특한 조성 및 독특한 특성을 갖는다. 그러나 일 예를 제공하기 위하여, 합성 나노운반체는 코어/쉘 구조를 가질 수 있으며, 여기서, 코어는 하나의 층(예를 들어, 중합체 코어)이며, 쉘은 제2 층(예를 들어, 지질 이중층 또는 단층)이다. 합성 나노운반체는 복수의 상이한 층을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 선택적으로 하나 이상의 지질을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 리포솜을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 지질 이중층을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 지질 단층을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 미셀(micelle)을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 지질층(예를 들어, 지질 이중층, 지질 단층 등)으로 둘러싸인 중합체 매트릭스를 포함하는 코어를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 지질층(예를 들어, 지질 이중층, 지질 단층 등)으로 둘러싸인 비-중합체 코어(예를 들어, 금속 입자, 양자점, 세라믹 입자, 골분(bone particle), 바이러스 입자, 단백질, 핵산, 탄수화물 등)를 포함할 수 있다.
다른 구현예들에서, 합성 나노운반체는 금속 입자, 양자점, 세라믹 입자 등을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 비-중합체 합성 나노운반체는 비-중합체 구성성분의 응집물, 예를 들어, 금속 원자(예를 들어, 금 원자)의 응집물이다
일부 구현예에서, 합성 나노운반체는 선택적으로 1종 이상의 양친매성 엔티티(entitiy)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 양친매성 엔티티는 증가된 안정성, 개선된 균일성, 또는 증가된 점성을 가지는 합성 나노운반체의 생성을 증진할 수 있다. 일부 구현예에서, 양친매성 엔티티는 지질막(예컨대, 지질 이중층, 지질 단일층 등)의 내부 표면과 회합할 수 있다. 당업계에 공지된 많은 양친매성 엔티티들이 본 발명에 따른 합성 나노운반체의 제조에 이용하기에 적합하다. 이러한 양친매성 엔티티는 포스포글리세라이드; 포스파티딜콜린; 디팔미토일 포스파티딜 콜린(DPPC); 디올레일포스파티딜 에탄올아민(DOPE); 디올레일옥시프로필트리에틸암모늄(DOTMA); 디올레일포스파티딜콜린; 콜레스테롤; 콜레스테롤 에스테르; 디아실글리세롤; 디아실글리세롤숙시네이트; 디포스파티딜 글리세롤(DPPG); 헥사데칸올; 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 지방 알코올; 폴리에틸렌-9-라우릴 에테르; 팔미트산 또는 올레산과 같은 계면활성 지방산; 지방산; 지방산 모노글리세리드; 지방산디글리세리드; 지방산아마이드; 소르비탄 트리올레이트(Span®85) 글리코콜레이트; 소르비탄 모노라우레이트(Span®20); 리소르베이트 20(Tween®20); 폴리소르베이트 60(Tween®60); 폴리소르베이트 65(Tween®65); 폴리소르베이트 80(Tween®80); 폴리소르베이트 85(Tween®85); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트; 설팩틴; 폴록소머; 소르비탄 트리올레이트와 같은 소르비탄 지방산 에스테르; 레시틴; 라이소레시틴; 포스파티딜세린; 포스파티딜 이노시톨;스핑고마이엘린; 포스파티딜에탄올아민(세팔린); 카디오리핀; 포스파티딘산; 세레브로시드; 디세틸포스페이트; 디팔미토일포스파티딜글리세롤; 스테아릴아민; 도데실아민; 헥사데실-아민; 아세틸 팔미테이트; 글리세롤 리시노리에이트; 헥사데실 스테아레이트; 이소프로필 미리스테이트; 티록사폴; 폴리(에틸렌 글리콜)5000-포스파티딜에탄올아민; 폴리(에틸렌 글리콜)400-모노스테아레이트; 인지질; 높은 계면활성을 가지는 합성 및/또는 천연 세제; 데옥시콜레이트; 시클로덱스트린; 카오트로픽 염; 이온 페어링제; 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 양친매성 엔티티 구성성분은 상이한 양친매성 엔티티들의 혼합물일 수 있다. 당업자는 이를 포괄하는 것이 아닌, 계면활성을 가지는 물질 목록의 예시로 인식할 것이다. 임의의 양친매성 엔티티가 본 발명에 따라 사용될 합성 나노운반체의 생성에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 합성 나노운반체는 선택적으로 1종 이상의 탄수화물을 포함할 수 있다. 탄수화물은 천연 또는 합성일 수 있다. 탄수화물은 유도된 천연 탄수화물일 수 있다. 일정 구현예에서, 탄수화물은 글루코스, 프록토스, 갈락토스, 리보오스, 락토오스, 수크로스, 말토오스, 트레할로오스, 셀로비오스, 만노스, 자일로스, 아라비노스, 글루콘산, 갈락투론산, 만누론산, 글루코사민, 갈락토사민, 및 뉴라민산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 단당류 또는 이당류를 포함한다. 일정 구현예에서, 탄수화물은 플루란, 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시셀룰로오스(HC), 메틸셀룰로오스(MC), 덱스트란, 시클로덱스트란, 글리코겐, 하이드록시에틸스타치, 카라기난, 글리콘, 아밀로오스, 키토산, N,O-카르복시메틸키노산, 알긴 및 알긴산, 스타치, 키틴, 이눌린, 콘작, 글루코만난, 푸스툴란, 헤파린, 히알루론산, 커드란 및 잔탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다당류이다. 구현예에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 다당류와 같은 탄수화물을 포함하지 않는다(또는 구체적으로 제외한다). 검정법 구현예에서, 탄수화물은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨 및 락티톨을 포함하나 이에 제한되지는 않는 당 알코올과 같은 탄수화물 유도체를 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 비메톡시-말단 플루로닉 중합체인 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 이루는 중합체의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99%(중량/중량)는 비-메톡시-말단 플루로닉 중합체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 구성하는 모든 중합체는 비-메톡시-말단 플루로닉 중합체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 비-메톡시-말단 중합체인 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 이루는 중합체의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99%(중량/중량)는 비메톡시-말단 중합체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 이루는 모든 중합체는 비-메톡시-말단 중합체이다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체는 플루로닉 중합체를 포함하지 않는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 이루는 중합체의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99%(중량/중량)는 플루로닉 중합체를 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체를 이루는 모든 중합체는 플루로닉 중합체를 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 이러한 중합체는 코팅층(예를 들어, 리포솜, 지질 단층, 미셀 등)으로 둘러싸일 수 있다. 일부 구현예들에서, 합성 나노운반체의 다양한 요소는 중합체와 결합될 수 있다.
면역억제제 및/또는 항원은 다수의 방법 중 임의의 것에 의해 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 일반적으로, 결합은 면역억제제 및/또는 항원 및 합성 나노운반체 간의 결합의 결과일 수 있다. 이러한 결합은 면역억제제 및/또는 항원이 합성 나노운반체의 표면에 부착되고/거나 합성 나노운반체 내에 함유(캡슐화)되게 할 수 있다. 그러나, 일부 구현예들에서, 면역억제제 및/또는 항원은 합성 나노운반체에 대한 결합보다는 합성 나노운반체의 구조의 결과로서 합성 나노운반체에 의해 캡슐화된다. 바람직한 구현예들에서, 합성 나노운반체는 본 명세서에 제공된 바와 같은 중합체를 포함하며, 면역억제제 및/또는 항원은 중합체에 결합된다.
결합이 면역억제제 및/또는 항원과 합성 나노운반체 간의 결합의 결과로 발생하는 경우, 결합은 결합 모이어티를 통해 발생할 수 있다. 결합 모이어티는 이를 통하여 면역억제제 및/또는 항원이 합성 나노운반체에 결합되는 임의의 모이어티일 수 있다. 이러한 모이어티는 공유 결합, 예를 들어, 아미드 결합 또는 에스테르 결합뿐 아니라 면역억제제 및/또는 항원을 합성 나노운반체에 (공유적으로 또는 비공유적으로) 결합시키는 개별 분자를 포함한다. 이러한 분자는 링커 또는 중합체 또는 이의 단위를 포함한다. 예를 들어, 결합 모이어티는 면역억제제 및/또는 항원이 정전기적으로 결합하는 하전된 중합체를 포함할 수 있다. 다른 예로서, 결합 모이어티는 이것이 공유 결합되는 중합체 또는 이의 단위를 포함할 수 있다.
바람직한 구현예들에서, 합성 나노운반체는 본 명세서에 제공된 바와 같은 중합체를 포함한다. 이들 합성 나노운반체는 전적으로 중합체이거나, 이들은 중합체 및 다른 물질의 혼합물일 수 있다.
일부 구현예들에서, 합성 나노운반체의 중합체는 회합되어, 중합체 매트릭스를 형성한다. 이들 구현예들 중 일부에서, 구성성분, 예를 들어, 면역억제제 또는 항원은 중합체 매트릭스의 하나 이상의 중합체와 공유적으로 회합될 수 있다. 일부 구현예들에서, 공유적 회합은 링커에 의해 매개된다. 일부 구현예들에서, 구성성분은 중합체 매트릭스의 하나 이상의 중합체와 비공유적으로 회합될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 구성성분은 중합체 매트릭스 내에 캡슐화되고/거나 이에 의해 둘러싸이고/거나 이의 도처에 분산될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 구성성분은 소수성 상호작용, 전하 상호작용, 반데르발스 힘 등에 의해 중합체 매트릭스의 하나 이상의 중합체와 회합될 수 있다. 매우 다양한 중합체 및 이로부터 중합체 매트릭스의 형성 방법은 관례적으로 공지되어 있다.
중합체는 천연 또는 비천연(합성) 중합체일 수 있다. 중합체는 둘 이상의 단량체를 포함하는 단독중합체 또는 공중합체일 수 있다. 서열에 관하여, 공중합체는 랜덤, 블록일 수 있거나 또는 랜덤 및 블록 서열의 조합을 포함한다. 전형적으로, 본 발명에 따른 중합체는 유기 중합체이다.
일부 구현예들에서, 중합체는 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 폴리아미드 또는 폴리에테르 또는 이의 단위를 포함한다. 다른 구현예들에서, 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 또는 폴리카프로락탐 또는 이의 단위를 포함한다. 일부 구현예들에서, 중합체가 생분해성인 것이 바람직하다. 따라서, 이들 구현예들에서, 중합체가 폴리에테르, 예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리프로필렌 글리콜 또는 이의 단위를 포함한다면, 중합체가 생분해성이 되도록 중합체가 폴리에테르 및 생문해성 중합체의 블록-공중합체를 포함하는 것이 바람직하다. 다른 구현예들에서, 중합체는 단독으로 폴리에테르 또는 이의 단위, 예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리프로필렌 글리콜 또는 이의 단위를 포함하지 않는다.
본 발명에 사용하기에 적절한 중합체의 다른 예에는 폴리에틸렌, 폴리카보네이트(예를 들어, 폴리(1,3-다이옥산-2온)), 폴리무수물(예를 들어, 폴리(세바스산 무수물)), 폴리프로필푸메레이트, 폴리아미드(예를 들어, 폴리카프로락탐), 폴리아세탈, 폴리에테르, 폴리에스테르(예를 들어, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시산(예를 들어, 폴리(β-하이드록시알카노에이트))), 폴리(오르토에스테르), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스티렌 및 폴리아민, 폴리라이신, 폴리라이신-PEG 공중합체 및 폴리(에틸렌이민), 폴리(에틸렌 이민)-PEG 공중합체가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 중합체에는 폴리에스테르(예를 들어, 폴리락트산, 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리카프로락톤, 폴리발레로락톤, 폴리(1,3-다이옥산-2온)); 폴리무수물(예를 들어, 폴리(세바스산 무수물)); 폴리에테르(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜); 폴리우레탄; 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 및 폴리시아노아크릴레이트를 포함하나 이들에 한정되지 않는 21 C.F.R. §177.2600 하에 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA)에 의해 인간에서의 사용을 위해 승인된 중합체가 포함된다.
일부 구현예들에서, 중합체는 친수성일 수 있다. 예를 들어, 중합체는 음이온성 기(예를 들어, 포스페이트기, 설페이트기, 카르복실레이트기); 양이온성 기(예를 들어, 4차 아민기); 또는 극성 기(예를 들어, 하이드록실기, 티올기, 아민기)를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 친수성 중합체 매트릭스를 포함하는 합성 나노운반체는 합성 나노운반체 내에 친수성 환경을 생성한다. 일부 구현예들에서, 중합체는 소수성일 수 있다. 일부 구현예들에서, 소수성 중합체 매트릭스를 포함하는 합성 나노운반체는 합성 나노운반체 내에 소수성 환경을 생성한다. 중합체의 친수성 또는 소수성의 선택은 합성 나노운반체 내에 혼입되는(예를 들어, 결합되는) 물질의 성질에 영향을 가질 수 있다.
일부 구현예들에서, 중합체는 하나 이상의 모이어티 및/또는 작용기로 변형될 수 있다. 다양한 모이어티 또는 작용기가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 탄수화물 및/또는 다당류 유래의 비환식 폴리아세탈로 변형될 수 있다(문헌[Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301]). 특정 구현예들은 미국 특허 제5543158호(Gref et al.) 또는 WO 공개 WO2009/051837호(Von Andrian et al.)의 일반적 교시를 사용하여 이루어질 수 있다.
일부 구현예들에서, 중합체는 지질 또는 지방산기로 변형될 수 있다. 일부 구현예들에서, 지방산기는 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 리그노세르산 중 하나 이상일 수 있다. 일부 구현예들에서, 지방산기는 팔미톨레산, 올레산, 박센산, 리놀레산, 알파-리놀레산, 감마-리놀레산, 아라키돈산, 가돌레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 또는 에루스산 중 하나 이상일 수 있다.
일부 구현예들에서, 중합체는 폴리에스테르일 수 있는데, 이에는 락트산 및 글리콜산 단위를 포함하는 공중합체, 예를 들어 폴리(락트산-코-글리콜산) 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)(본 명세서에서 집합적으로 "PLGA"로서 지칭됨); 및 글리콜산 단위를 포함하는 단독중합체(본 명세서에서 "PGA"로서 지칭됨), 및 락트산 단위를 포함하는 단독중합체, 예를 들어 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락티드, 폴리-D-락티드, 및 폴리-D,L-락티드(본 명세서에서 집합적으로 "PLA"로서 지칭됨)가 포함된다. 일부 구현예들에서, 예시되는 폴리에스테르에는, 예를 들어 폴리하이드록시산; 락티드 및 글리콜리드의 PEG 공중합체 및 공중합체(예를 들어, PLA-PEG 공중합체,, PGA-PEG 공중합체, PLGA-PEG 공중합체, 및 이의 유도체)가 포함된다. 일부 구현예에서, 폴리에스테르에는, 예를 들어 폴리(카프로락톤), 폴리(카프로락톤)-PEG 공중합체, 폴리(L-락티드-코-L-라이신), 폴리(세린 에스테르), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르), 폴리[α-(4-아미노부틸)-L-글리콜산], 및 이의 유도체가 포함된다.
일부 구현예에서, 중합체는 PLGA일 수 있다. PLGA는 락트산과 글리콜산의 생체 적합성 및 생분해성 공중합체이고, 각종 형태의 PLGA는 락트산:글리콜산의 비에 의해 특성화된다. 락트산은 L-락트산, D-락트산, 또는 D,L-락트산일 수 있다. PLGA의 분해 속도는 락트산:글리콜산 비를 변경시킴으로써 조정할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따라 사용될 PLGA는 비가 대략 85:15, 대략 75:25, 대략 60:40, 대략 50:50, 대략 40:60, 대략 25:75, 또는 대략 15:85인 젖산:글리콜산인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 중합체는 하나 이상의 아크릴계 중합체일 수 있다. 특정 구현예에서, 아크릴계 중합체에는, 예를 들어 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 폴리시아노아크릴레이트, 및 전술한 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합이 포함된다. 아크릴계 중합체는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르와 저 함량의 4차 암모늄기와의 완전히 중합된 공중합체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 중합체는 양이온성 중합체일 수 있다. 일반적으로, 양이온성 중합체는 핵산(예를 들어, DNA, 또는 이의 유도체)의 음 전하를 띤 가닥을 축합 및/또는 보호할 수 있다. 아민 함유 중합체, 예를 들어 폴리(라이신)(문헌[Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97]; 및 문헌[Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7]), 폴리(에틸렌 이민)(PEI; 문헌[Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297]), 및 폴리(아미도아민) 덴드리머(문헌[Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897]; 문헌[Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703]; 및 문헌[Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372])는 생리적 pH에서 양으로 하전되며, 핵산과 이온쌍을 형성하며, 다양한 세포주에서 트랜스펙션을 매개한다. 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 양이온성 중합체를 포함하지 않을 수 있다(또는 배제할 수 있다).
일부 구현예들에서, 중합체는 양이온성 측쇄를 갖는 분해가능한 폴리에스테르일 수 있다(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 문헌[Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]; 문헌[Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250]; 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]; 및 문헌[Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399]). 이들 폴리에스테르의 예에는 폴리(L-락티드-코-L-라이신)(문헌[Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]), 폴리(세린 에스테르)(문헌[Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399]), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르)(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]) 및 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르)(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633])가 포함된다.
이들 중합체 및 기타 중합체의 특성 및 이들의 제조 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,123,727호; 제5,804,178호; 제5,770,417호; 제5,736,372호; 제5,716,404호; 제6,095,148호; 제5,837,752호; 제5,902,599호; 제5,696,175호; 제5,514,378호; 제5,512,600호; 제5,399,665호; 제5,019,379호; 제5,010,167호; 제4,806,621호; 제4,638,045호; 및 제4,946,929호; 문헌[Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480]; 문헌[Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460]; 문헌[Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94]; 문헌[Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7]; 및 문헌[Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181] 참조). 더욱 일반적으로, 소정의 적절한 중합체를 합성하는 다양한 방법은 문헌[Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980]; 문헌[Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004]; 문헌[Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981]; 문헌[Deming et al., 1997, Nature, 390:386]; 및 미국 특허 제6,506,577호, 제6,632,922호, 제6,686,446호 및 제6,818,732호에 기재되어 있다.
일부 구현예들에서, 중합체는 선형 또는 분지형 중합체일 수 있다. 일부 구현예들에서, 중합체는 덴드리머일 수 있다. 일부 구현예들에서, 중합체는 실질적으로 서로 교차결합될 수 있다. 일부 구현예들에서, 중합체는 교차 결합이 실질적으로 없을 수 있다. 일부 구현예들에서, 중합체는 교차 결합 단계를 겪지 않고, 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본 발명의 합성 나노운반체가 블록 공중합체, 그라프트 공중합체, 이들 및 기타 중합체 중 임의의 것의 배합물, 혼합물 및/또는 부가물을 포함할 수 있는 것이 더 이해될 것이다. 당업자는 본 명세서에 열거된 중합체가 본 발명에 따라 사용될 수 있는 중합체의 예시적이나 포괄적이지 않은 목록을 나타내는 것을 인식할 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어, 보존제, 완충제, 염수 또는 인산염 완충 염수와 조합된 합성 나노운반체를 포함한다. 조성물은 통상의 약제학적 제조 및 배합 기술을 사용하여 제조하여, 유용한 투여형에 이를 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 보존제와 함께 주사용 멸균 염수 용액 중에 현탁화한다.
구현예들에서, 운반체로서 합성 나노운반체를 제조하는 경우, 구성성분을 합성 나노운반체에 결합시키는 방법이 유용할 수 있다. 구성성분이 소분자이면, 합성 나노운반체의 어셈블리(assembly) 전에 구성성분을 중합체에 부착시키는 것이 유리할 수 있다. 구현예들에서, 또한, 구성성분을 중합체에 부착시킨 다음, 이러한 중합체 컨쥬게이트를 합성 나노운반체의 구축에 사용하는 것보다는 표면기를 갖는 합성 나노운반체를 제조하여, 구성성분을 표면기의 사용을 통하여 합성 나노운반체에 결합시키는데 사용하는 것이 유리할 수 있다.
특정 구현예들에서, 결합은 공유 링커일 수 있다. 구현예들에서, 본 발명에 따른 펩티드는 나노운반체의 표면상의 아지도기와 알킬렌기를 함유하는 항원 또는 면역억제제의 1,3-쌍극성 고리부가 반응에 의해, 또는 나노운반체의 표면상의 알킨과 아지도기를 함유하는 구성성분의 1,3-쌍극성 고리부가 반응에 의해 형성되는 1,2,3-트라이아졸 링커를 통하여 외표면에 공유 결합될 수 있다. 이러한 고리부가 반응은 바람직하게는 적절한 Cu(I)-리간드 및 Cu(II) 화합물을 촉매적 활성 Cu(I) 화합물로 환원시키기 위한 환원제와 함께 Cu(I) 촉매의 존재 하에 수행한다. 이러한 Cu(I)-촉매작용된 아지드-알킨 고리부가(CuAAC)는 또한 클릭(click) 반응으로도 지칭될 수 있다.
추가로, 공유 결합은 아미드 링커, 다이설피드 링커, 티오에테르 링커, 하이드라존 링커, 하이드라지드 링커, 이민 또는 옥심 링커 또는 우레아 또는 티오우레아 링커, 아미딘 링커, 아민 링커 및 설폰아미드 링커를 포함하는 공유 링커를 포함할 수 있다.
아미드 링커는 하나의 구성성분, 예를 들어, 항원 또는 면역억제제상의 아민과 제2 구성성분, 예를 들어, 나노운반체의 카르복실산기 사이의 아미드 결합을 통해 형성된다. 링커 내의 아미드 결합은 적절하게 보호된 아미노산 또는 구성성분 및 활성화된 카르복실산, 예를 들어, N-하이드록시석신이미드-활성화 에스테르와의 통상의 아미드 결합 형성 반응 중 임의의 것을 사용하여 이루어질 수 있다.
다이설피드 링커는 예를 들어, R1-S-S-R2의 형태의 2개의 황 원자 간의 다이설피드(S-S) 결합의 형성을 통해 이루어진다. 다이설피드 결합은 티올/머캅탄기(-SH)를 함유하는 구성성분과 중합체 또는 나노운반체상의 다른 활성화된 티올기, 또는 티올/머캅탄기를 함유하는 나노운반체와 활성화된 티올기를 함유하는 구성성분의 티올 교환에 의해 형성될 수 있다.
트라이아졸 링커, 구체적으로 형태
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의 1,2,3-트라이아졸(여기서, R1 및 R2는 임의의 화학적 엔티티일 수 있다)은 제1 구성성분, 예를 들어, 나노운반체에 부착된 아지드와, 제2 구성성분, 예를 들어, 면역억제제 또는 항원에 부착된 말단 알킨의 1,3-쌍극성 고리부가 반응에 의해 제조된다. 1,3-쌍극성 고리부가 반응은 촉매와 함께 또는 이것 없이, 바람직하게는 Cu(I)-촉매와 함께 수행되며, 이는 1,2,3-트라이아졸 작용기를 통해 2개의 구성성분은 연결한다. 이러한 화학물질은 문헌[Sharpless et al., Angew. Chem. Int. Ed. 41(14), 2596, (2002)] 및 문헌[Meldal, et al, Chem. Rev., 2008, 108(8), 2952-3015]에 상세하게 기재되어 있으며, 종종 "클릭" 반응 또는 CuAAC로 지칭된다.
구현예들에서, 중합체 사슬에 대하여 말단인 아지드 또는 알킨기를 함유하는 중합체를 제조한다. 이어서, 이러한 중합체를 사용하여, 복수의 알킨 또는 아지드기가 나노운반체의 표면 상에 배치되는 방식으로 합성 나노운반체를 제조한다. 대안적으로, 합성 나노운반체는 다른 경로에 의해 제조되고, 이후에, 알킨 또는 아지드기로 관능화될 수 있다. 구성성분은 알킨(중합체가 아지드를 함유한다면) 또는 아지드(중합체가 알킨을 함유한다면)기 중 어느 하나의 존재 하에 제조한다. 이어서, 구성성분이 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸 링커를 통해 구성성분을 입자에 공유적으로 결합시키는 촉매와 함께 또는 이것 없이 1,3-쌍극성 고리부가 반응을 통해 나노운반체와 반응되게 한다.
티오에테르 링커는 예를 들어, R1-S-R2의 형태의 황-탄소(티오에테르) 결합의 형성에 의해 생성된다. 티오에테르는 알킬화기 예를 들어 할라이드와 같은 알킬화기를 가지는 구성성분과 같은 하나의 구성성분상의 티오/머캅탄(-SH)기, 또는 나노운반체와 같은 제2 구성성분상의 에폭시드의 알킬화에 의해 생성될 수 있다. 티오에테르 링커는 또한 하나의 구성성분상의 티오/머캅탄기의 마이클 수용체로서 말레이미드기 또는 비닐 설폰기를 함유하는 제2 구성성분, 예를 들어 중합체상의 결전자 알켄기로의 마이클 부가에 의해 형성될 수 있다. 다른 방식으로, 티오에테르 링커는 하나의 구성성분상의 티올/머캅탄기의 제2 구성성분, 예를 들어, 중합체 또는 나노운반체상의 알켄기와의 라디칼 티올-렌 반응에 의해 생성될 수 있다.
하이드라존 링커는 하나의 구성성분상의 하이드라지드기와 제2 구성성분, 예를 들어, 나노운반체상의 알데히드/케톤기의 반응에 의해 생성된다.
하이드라지드 링커는 하나의 구성성분상의 하이드라진기와 제2 구성성분, 예를 들어, 나노운반체상의 카르복실산기의 반응에 의해 형성된다. 이러한 반응은 일반적으로 아미드 결합의 형성과 유사한 화학물질을 사용하여 수행되며, 여기서, 카르복실산은 활성화 시약으로 활성화된다.
이민 또는 옥심 링커는 하나의 구성성분상의 아민 또는 N-알콕시아민(또는 아미노옥시)기와 제2 구성성분, 예를 들어, 나노운반체상의 알데히드 또는 케톤기의 반응에 의해 형성된다.
우레아 또는 티오우레아 링커는 하나의 구성성분상의 아민기와 제2 구성성분, 예를 들어, 나노운반체상의 아이소시아네이트 또는 티오아이소시아네이트기의 반응에 의해 생성된다.
아미딘 링커는 하나의 구성성분상의 아민기와 제2 구성성분, 예를 들어, 나노운반체상의 이미도에스테르기의 반응에 의해 생성된다.
아민 링커는 하나의 구성성분상의 아민기와 제2 구성성분, 예를 들어, 나노운반체상의 알킬화기, 예를 들어, 할라이드, 에폭시드 또는 설포네이트 에스테르기의 알킬화 반응에 의해 생성된다. 대안적으로, 아민 링커는 또한 적절한 환원 시약, 예를 들어, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 사용한, 하나의 구성성분상의 아민기와 제2 구성성분, 예를 들어, 나노운반체상의 알데히드 또는 케톤기의 환원성 아미노화에 의해 생성될 수 있다.
설폰아미드 링커는 하나의 구성성분상의 아민기와 제2 구성성분, 예를 들어, 나노운반체상의 설포닐 할라이드(예를 들어, 염화설포닐)기의 반응에 의해 생성된다.
설폰 링커는 친핵체의 비닐 설폰으로의 마이클 부가에 의해 생성된다. 비닐 설폰 또는 친핵체 중 어느 하나는 나노운반체의 표면 상에 존재하거나 구성성분에 부착될 수 있다.
또한, 구성성분은 비-공유 컨쥬게이션 방법을 통하여 나노운반체에 컨쥬게이션될 수 있다. 예를 들어, 음으로 하전된 항원 또는 면역억제제는 정전 흡착을 통해 양으로 하전된 나노운반체에 컨쥬게이션될 수 있다. 또한, 금속 리간드를 함유하는 구성성분은 금속-리간드 복합체를 통하여 금속 복합체를 함유하는 나노운반체에 컨쥬게이션될 수 있다.
구현예들에서, 구성성분은 합성 나노운반체의 어셈블리 전에 중합체, 예를 들어, 폴리락트산-블록-폴리에틸렌 글리콜에 부착될 수 있거나, 합성 나노운반체는 이의 표면 상의 반응성 또는 활성화가능한 기와 함께 형성될 수 있다. 후자의 경우, 구성성분은 합성 나노운반체의 표면에 의해 제시되는 부착 화학물질과 양립가능한 기와 함께 제조될 수 있다. 다른 구현예들에서, 펩티드 구성성분은 적절한 링커를 사용하여 VLP 또는 리포솜에 부착될 수 있다. 링커는 2개의 분자를 함께 결합시킬 수 있는 화합물 또는 시약이다. 일 구현예에서, 링커는 문헌[Hermanson 2008]에 기재된 바와 같은 동종이작용성(homobifuntional) 또는 이종이작용성(heterobifunctional) 시약일 수 있다. 예를 들어, 표면상에 카르복실산기를 함유하는 VLP 또는 리포솜 합성 나노운반체는 EDC의 존재 하에 동종이작용성 링커, 아디픽 다이하이드라지드(ADH)로 처리하여, ADH 링커가 있는 상응하는 합성 나노운반체를 형성할 수 있다. 이어서, 생성된 ADH 연결된 합성 나노운반체는 NC 상의 ADH 링커의 다른 말단을 통하여 산성기를 함유하는 펩티드 구성성분과 컨쥬게이션되어, 상응하는 VLP 또는 리포솜 펩티드 컨쥬게이트를 생성한다.
이용가능한 컨쥬게이션 방법의 상세한 설명에 대해서는, 문헌[Hermanson G T "Bioconjugate Techniques", 2nd Edition Published by Academic Press, Inc., 2008]을 참조한다. 공유적 부착에 더하여, 구성성분은 사전-형성된 합성 나노운반체에 대한 흡착에 의해 결합될 수 있거나, 이는 합성 나노운반체의 형성 동안 캡슐화에 의해 결합될 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같은 임의의 면역억제제는 합성 나노운반체에 결합될 수 있다. 면역억제제에는 스타틴; mTOR 저해제, 예를 들어, 라파마이신 또는 라파마이신 유사체; TGF-β 신호전달제; TGF-β 수용체 효능제; 히스톤 데아세틸라제(HDAC); 코르티코스테로이드; 미토콘드리아 기능의 저해제, 예를 들어, 로테논; P38 저해제; NF-κβ 저해제; 아데노신 수용체 효능제; 프로스타글란딘 E2 효능제; 포스포다이에스테라제 저해제, 예를 들어, 포스포다이에스테라제 4 저해제; 프로테아좀 저해제; 키나제 저해제; G-단백질 결합 수용체 효능제; G-단백질 결합 수용체 길항제; 글루코코르티코이드; 레티노이드; 사이토카인 저해제; 사이토카인 수용체 저해제; 사이토카인 수용체 활성화제; 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 길항제; 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 효능제; 히스톤 데아세틸라제 저해제; 칼시뉴린 저해제; 포스파타제 저해제; 및 산화된 ATP가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 또한, 면역억제제에는 IDO, 비타민 D3, 사이클로스포린 A, 아릴 탄화수소 수용체 저해제, 레스베라트롤, 아자티오퓨린, 6-머캅토퓨린, 아스피린, 니플룸산, 에스트리올, 트리폴리드, 인터류킨(예를 들어, IL-1, IL-10), 사이클로스포린 A, siRNA 표적화 사이토카인 또는 사이토카인 수용체 등이 포함된다.
스타틴의 예에는 아토르바스타틴(atorvastatin)(리피토르(LIPITOR)(등록 상표), 토르바스트(TORVAST)(등록 상표)), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin)(레스콜(LESCOL)(등록 상표), 레스콜(등록 상표) XL), 로바스타틴(lovastatin)(메바코르(MEVACOR)(등록 상표), 알토코르(ALTOCOR)(등록 상표), 알토프레브(ALTOPREV)(등록 상표)), 메바스타틴(mevastatin)(컴팍틴(COMPACTIN)(등록 상표)), 피타바스타틴(pitavastatin)(리발로(LIVALO)(등록 상표), 피아바(PIAVA)(등록 상표)), 로수바스타틴(rosuvastatin)(프라바콜(PRAVACHOL)(등록 상표), 세렉티네(SELEKTINE)(등록 상표), 리포스타트(LIPOSTAT)(등록 상표)), 로수바스타틴(rosuvastatin)(크레스토르(CRESTOR)(등록 상표)) 및 심바스타틴(simvastatin)(조코르(ZOCOR)(등록 상표), 리펙스(LIPEX)(등록 상표))이 포함된다.
mTOR 저해제의 예에는 라파마이신 및 이의 유사체(예를 들어, CCL-779, RAD001, AP23573, C20-메탈릴라파마이신(C20-Marap), C16-(S)-부틸설폰아미도라파마이신(C16-BSrap), C16-(S)-3-메틸인돌라파마이신(C16-iRap)(문헌[Bayle et al. Chemistry & Biology 2006, 13:99-107])), AZD8055, BEZ235(NVP-BEZ235), 크리소판산(chrysophanic acid)(크리소파놀(chrysophanol)), 데포롤리무스(deforolimus)(MK-8669), 에베롤리무스(everolimus)(RAD0001), KU-0063794, PI-103, PP242, 템시롤리무스(temsirolimus) 및 WYE-354(미국 텍사스주 휴스턴 소재의 셀렉(Selleck)으로부터 입수할 수 있음)가 포함된다.
TGF-β 신호전달제의 예에는 TGF-β 리간드(예를 들어, 액티빈(activin) A, GDF1, GDF11, 골형성단백질, 노달(nodal), TGF-β) 및 이들의 수용체(예를 들어, ACVR1B, ACVR1C, ACVR2A, ACVR2B, BMPR2, BMPR1A, BMPR1B, TGFβRI, TGFβRII), R-SMADS/co-SMADS(예를 들어, SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMAD5, SMAD8) 및 리간드 저해제(예를 들어, 폴리스타틴(follistatin), 노긴, 코딘(chordin), DAN, 레프티(lefty), LTBP1, THBS1, 데코린(Decorin))가 포함된다.
미토콘드리아 기능의 저해제의 예에는 아트락틸로시드(2칼륨 염), 봉크레크산(bongkrekic acid)(트라이암모늄 염), 카르보닐 시아나이드 m-클로로페닐하이드라존, 카르복시아트락틸로시드(예를 들어, 아트락틸리스 굼미페라(Atractylis gummifera) 유래), CGP-37157, (-)-데구엘린(예를 들어, 문둘레아 세리세아(Mundulea sericea) 유래), F16, 헥소키나제 II VDAC 결합 도메인 펩티드, 올리고마이신, 로테논, Ru360, SFK1 및 발리노마이신(valinomycin)(예를 들어, 스트렙토마이세스 풀비시무스(Streptomyces fulvissimus) 유래)(미국 소재의 EMD4Biosciences)이 포함된다.
P38 저해제의 예에는 SB-203580(4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설피닐페닐)-5-(4-피리딜)1H-이미다졸), SB-239063(트랜스-1-(4하이드록시사이클로헥실)-4-(플루오로페닐)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일)이미다졸), SB-220025(5-(2아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸)) 및 ARRY-797이 포함된다.
NF(예를 들어, NK-κβ) 저해제의 예에는 IFRD1, 2-(1,8-나프티리딘-2-일)-페놀, 5-아미노살리실산, BAY 11-7082, BAY 11-7085, CAPE(카페인산 펜에틸에스테르), 다이에틸말레에이트, IKK-2 저해제 IV, IMD 0354, 락타시스틴(lactacystin), MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO], NFκB 활성화 저해제 III, NF-κB 활성화 저해제 II, JSH-23, 파테놀리드(parthenolide), 페닐아르신 옥시드(Phenylarsine Oxide, PAO), PPM-18, 피롤리딘다이티오카르밤산 암모늄 염, QNZ, RO 106-9920, 로카글라미드(rocaglamide), 로카글라미드 AL, 로카글라미드 C, 로카글라미드 I, 로카글라미드 J, 로카글라올(rocaglaol), (R)-MG-132, 살리실산나트륨, 트리프톨리드(triptolide)(PG490), 웨델로락톤(wedelolactone)이 포함된다.
아데노신 수용체 효능제의 예에는 CGS-21680 및 ATL-146e가 포함된다.
프로스타글란딘 E2 효능제의 예에는 E-프로스타노이드(Prostanoid) 2 및 E-프로스타노이드 4가 포함된다.
포스포다이에스테라제 저해제(비선택적 및 선택적 저해제)의 예에는 카페인, 아미노필린, IBMX(3-아이소부틸-1-메틸잔틴), 파라잔틴, 펜톡시필린, 테오브로민, 테오필린, 메틸화 잔틴, 빈포세틴, EHNA(에리트로-9-(2-하이드록시-3-노닐)아데닌), 아나그렐리드(anagrelide), 에녹시몬(enoximone)(페르판(PERFAN)(상표명)), 밀리논(milrinone), 레보시멘돈(levosimendon), 메셈브린(mesembrine), 아이부딜라스트(ibudilast), 피클라밀라스트(piclamilast), 루테올린(luteolin), 드로타베린(drotaverine), 로플루밀라스트(roflumilast)(닥사스(DAXAS)(상표명), 달리레스프(상표명)), 실데나필(sildenafil)(레바티온(REVATION)(등록 상표), 비아그라(VIAGRA)(등록 상표), 타달라필(tadalafil)(아드시르카(ADCIRCA)(등록 상표), 시알리스(CIALIS)(등록 상표)), 바르데나필(vardenafil)(레비트라(LEVITRA)(등록 상표), 스탁신(STAXYN)(등록 상표)), 우데나필(udenafil), 아바나필(avanafil), 이카리인(icariin), 4-메틸피페라진 및 피라졸로 피리미딘-7-1이 포함된다.
프로테아좀 저해제의 예에는 보르테조밉(bortezomib), 디설피람(disulfiram), 에피갈로카테킨-3-갈레이트 및 살리노스포르아미드 A가 포함된다.
키나제 저해제의 예에는 베바시주맙(bevacizumab), BIBW 2992, 세툭시맙(cetuximab)(에르비툭스(ERBITUX)(등록 상표)), 이마티닙(imatinib)(글리벡(GLEEVEC)(등록 상표)), 트라스투주맙(trastuzumab)(헤르셉틴(HERCEPTIN)(등록 상표)), 제피티닙(gefitinib)(이레사(IRESSA)(등록 상표)), 라니비주맙(ranibizumab)(루센티스(LUCENTIS)(등록 상표)), 페갑타닙(pegaptanib), 소라페닙(sorafenib), 다사티닙(dasatinib), 수니티닙(sunitinib), 에를로티닙(erlotinib), 닐로티닙(nilotinib), 라파티닙(lapatinib), 파니투무맙(panitumumab), 반데타닙(vandetanib), E7080, 파조파닙(pazopanib), 무브리티닙(mubritinib)이 포함된다.
글루코코르티코이드의 예에는 하이드로코르티손(코르티솔), 코르티손 아세테이트, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트라이암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA) 및 알도스테론이 포함된다.
레티노이드의 예는 레티놀, 레티날, 트레티노인(레티노산, RETIN-A®, 이소트레티노인(Accutane® Amnesteem® Claravis® Sotret®, 알리트레니토인(PANRETIN®, 에트레티네이트(TEGISONTM) 및 그의 대사체인 아시트레틴(SORIATANE®, 타자로텐(Tazorac® Avage® Zorac®), 벡사로텐(TARGRETIN®),및 아다팔렌(DIFFERIN®)을 포함한다.
사이토카인 저해제의 예는 IL1ra, IL1 수용체 길항제, IGFBP, TNF-BF, 우로모둘린(uromodulin), 알파-2-매크로글로블린, 시클로스포린 A, 펜타미딘, 및 펜톡시필린(Pentopak®, Pentoxil®, Trental®)을 포함한다.
퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 길항제의 예에는 GW9662, PPARγ 길항제 III, G335, T0070907(미국 소재의 EMD4Biosciences)이 포함된다.
퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 효능제의 예에는 피오글리타존(pioglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 클로피브레이트(clofibrate), GW1929, GW7647, L-165,041, LY 171883, PPARγ 활성화제, Fmoc-Leu, 트로글리타존(troglitazone) 및 WY-14643(미국 소재의 EMD4Biosciences)이 포함된다.
히스톤 데아세틸라제 저해제의 예에는 하이드록삼산(또는 하이드록사메이트), 예를 들어, 트리코스타틴 A, 사이클릭 테트라펩티드(예를 들어, 트라폭신(trapoxin) B) 및 뎁시펩티드(depsipeptide), 벤즈아미드, 친전자성 케톤, 지방족 화합물, 예를 들어, 페닐부티레이트 및 발프로산, 하이드록삼산, 예를 들어, 보리노스타트(vorinostat)(SAHA), 벨리노스타트(belinostat)(PXD101), LAQ824 및 파노비노스타트(panobinostat)(LBH589), 벤즈아미드, 예를 들어, 엔티노스타트(entinostat)(MS-275), CI994 및 모세티노스타트(mocetinostat)(MGCD0103), 니코틴아미드, NAD의 유도체, 다이하이드로쿠마린, 나프토피라논 및 2-하이드록시나프알데히드가 포함된다.
칼시뉴린 저해제의 예에는 사이클로스포린, 피메크롤리무스(pimecrolimus), 보클로스포린(voclosporin) 및 타크롤리무스(tacrolimus)가 포함된다.
포스파타제 저해제의 예에는 BN82002 하이드로클로라이드, CP-91149, 칼리쿨린(calyculin) A, 칸다리드산(cantharidic acid), 칸타리딘(cantharidin), 사이퍼메트린(cypermethrin), 에틸-3,4-데포스타틴, 포스트리에신 나트륨 염, MAZ51, 메틸-3,4-데포스타틴, NSC 95397, 노르칸타리딘(norcantharidin), 프로로센트룸 콘카붐(prorocentrum concavum) 유래의 오카다산 암모늄 염, 오카다산, 오카다산 칼륨 염, 오카다산 나트륨 염, 페닐아르신 옥사이드, 다양한 포스파타제 저해제 칵테일, 단백질 포스파타제 1C, 단백질 포스파타제 2A 저해제 단백질, 단백질 포스파타제 2A1, 단백질 포스파타제 2A2, 나트륨 오르토바나데이트가 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 항원은 또한 합성 나노운반체에 결합된다. 일부 구현예에서, 항원은 면역억제제가 결합된 동일한 또는 상이한 합성 나노운반체에 결합된다. 다른 구현예에서, 항원은 어떠한 합성 나노운반체와도 결합되지 않는다. 항원은 본원에 제공되는 임의의 항원, 또는 그의 단편 또는 유도체를 포함한다. 이러한 항원은 염증성, 자가면역 질환, 알러지, 장기 또는 조직 거부, 이식편대숙주병, 이식용 항원 및 치료적 단백질 항원과 연관된다. 에피토프 또는 에피토프를 포함하는 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드는 제공되거나 기타 당업계에 공지된 임의의 항원으로부터 얻거나 유도될 수 있다.
치료적 단백질에는 불용융성(infusible) 치료적 단백질, 효소, 효소 보조인자, 호르몬, 혈액 응고 인자, 사이토카인 및 인터페론, 성장 인자, 단일클론 항체 및 다중클론 항체(예를 들어, 대체 요법으로 대상체에게 투여되는 것) 및 폼페병과 관련된 단백질(예를 들어, 알글루코시다제 알파(alglucosidase alfa), rhGAA(예를 들어, 마이오자임(Myozyme) 및 루미자임(Lumizyme)(젠자임(Genzyme)))가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 치료적 단백질에는 또한 혈액 응고 캐스케이드에 수반되는 단백질이 포함된다. 치료적 단백질에는 인자 VIII, 인자 VII, 인자 IX, 인자 V, 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자, 폰 힐데브란트(von Heldebrant) 인자, 조직 플라스미노겐 활성화제, 인슐린, 성장 호르몬, 에리트로포이에틴 알파, VEGF, 트롬보포이에틴, 라이소자임, 항트롬빈 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 또한, 치료적 단백질에는 아디포카인(adipokine), 예를 들어, 렙틴(leptin) 및 아디포넥틴(adiponectin)이 포함된다. 치료적 단백질의 다른 예는 하기와 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 또한, 항원으로 제공되는 치료적 단백질 중 임의의 것의 단편 또는 유도체가 포함된다.
리소솜 축적 장애(lysosomal storage disorder)를 갖는 대상체의 효소 대체 요법에 사용되는 치료적 단백질의 예에는 고셔병의 치료를 위한 이미글루세라제(imiglucerase)(예를 들어, 세레자임(CEREZYME)(상표명)), 페브리병의 치료를 위한 α-갈락토시다제 A(α-gal A)(예를 들어, α 갈락토시다제 베타, 파브라이자임(FABRYZYME)(상표명)), 폼페병의 치료를 위한 산 α-글루코시다제(GAA)(예를 들어, 알글루코시다제 알파, 루미자임(LUMIZYME)(상표명), 마이오자임(MYOZYME)(상표명)), 점액성 다당류증의 치료를 위한 아릴설파타제 B(예를 들어, 라로니다제(laronidase), 알두라자임(ALDURAZYME)(상표명), 이두르설파제(idursulfase), 엘라프라제(ELAPRASE)(상표명), 아릴설파타제 B, 나글라자임(NAGLAZYME)(상표명))가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
효소의 예에는 산화환원효소, 트랜스퍼라제, 하이드롤라제, 리아제(lyase), 아이소머라제(isomerase) 및 리가제(ligase)가 포함된다.
호르몬의 예에는 멜라토닌(N-아세틸-5-메톡시트립타민), 세로토닌, 티록신(또는 테트라아이오도티로닌)(갑상선 호르몬), 트라이아이오도티로닌(갑상선 호르몬), 에피네프린(또는 아드레날린), 노르에피네프린(또는 노르아드레날린), 도파민(또는 프로락틴 저해성 호르몬), 항뮬러관 호르몬(또는 뮬러관 저해 인자 또는 호르몬), 아디포넥틴, 부실피질 자극 호르몬(또는 코르티코트로핀), 안지오텐시노겐 및 안지오텐신, 항이뇨 호르몬(또는 바소프레신, 아르기닌 바소프레신), 심방성 나트륨 이뇨 펩티드(Atrial-natriuretic peptide)(또는 아트리오펩틴(atriopeptin)), 칼시토닌(Calcitonin), 콜레시스토키닌(Cholecystokinin), 코르티코트로핀-방출 호르몬, 에리트로포이에틴, 여포 자극 호르몬, 가스트린(Gastrin), 그렐린(Ghrelin), 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드(GLP-1), GIP, 성선자극호르몬-방출 호르몬, 성장 호르몬-방출 호르몬, 인간 융모성 생식선 자극호르몬, 인간 태반성 락토겐, 성장 호르몬, 인히빈, 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자(또는 소마토메딘(somatomedin)), 렙틴, 황체형성 호르몬, 멜라닌 세포 자극 호르몬, 오렉신, 옥시토신, 부갑상선 호르몬, 프로락틴, 렐락신, 세크레틴, 소마토스타틴, 트롬보포이에틴, 갑상선-자극 호르몬(또는 티로트로핀(thyrotropin)), 티로트로핀-방출 호르몬, 코르티솔, 알도스테론, 테스토스테론, 데하이드로에피안드로스테론, 안드로스텐다이온, 다이하이드로테스토스테론, 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 프로게스테론, 칼시트리올(1,25-다이하이드록시비타민 D3), 칼시디올(25-하이드록시비타민 D3), 프로스타글란딘, 류코트리엔, 프로스타사이클린, 트롬복산, 프로락틴 방출 호르몬, 리포트로핀, 뇌성 나트륨 이뇨 펩티드, 뉴로펩티드 Y, 히스타민, 엔도텔린, 췌장 폴리펩티드, 레닌 및 엔케팔린이 포함된다.
혈액 및 혈액 응고 인자의 예에는 인자 I(피브리노겐), 인자 II(프로트롬빈), 조직 인자, 인자 V(프로악셀레린(proaccelerin), 불안정 인자), 인자 VII(안정 인자, 프로콘버틴(proconvertin)), 인자 VIII(항혈우병 글로불린), 인자 IX(크리스마스 인자 또는 혈장 트롬보플라스틴 구성성분), 인자 X(스튜어트-프로워 인자(Stuart-Prower factor)), 인자 Xa, 인자 XI, 인자 XII(하게만(Hageman) 인자), 인자 XIII(피브린-안정화 인자), 폰 필레브란트 인자, 프레칼리크레인(prekallikrein)(플레처(Fletcher) 인자), 고분자량 키니노겐(HMWK)(피츠제럴드(Fitzgerald) 인자), 피브로넥틴, 피브린, 트롬빈, 항트롬빈 III, 헤파린 보조인자 II, 단백질 C, 단백질 S, 단백질 Z, 단백질 Z-관련 프로테아제 저해제(ZPI), 플라스미노겐, 알파 2-항플라스민, 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA), 우로키나제(urokinase), 플라스미노겐 활성화제 저해제-1(PAI1), 플라스미노겐 활성화제 저해제-2(PAI2), 암 전구응고제(procoagulant) 및 에포에틴 알파(epoetin alfa)(에포젠(Epogen), 프로크리트(Procrit)).
사이토카인의 예에는 림포카인, 인터류킨 및 케모카인, 1형 사이토카인, 예를 들어, IFN-γ, TGF-β 및 2형 사이토카인, 예를 들어, IL-4, IL-10 및 IL-13이 포함된다.
성장 인자의 예에는 아드레노메둘린(AM), 안지오포이에틴(Ang), 자가분비 운동성 인자, 뼈 형성 단백질(BMP), 뇌유래 향신경성 인자(BDNF), 표피 성장 인자(EGF), 에리트로포이에틴(EPO), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 신경교 세포-유래 향신경성 인자(GDNF), 과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF), 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF), 성장 분화 인자-9(GDF9), 간세포 성장 인자(HGF), 간암-유래 성장 인자(HDGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 이동-자극 인자, 마이오스타틴(Myostatin)(GDF-8), 신경 성장 인자(NGF) 및 다른 뉴로트로핀, 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 트롬보포이에틴(TPO), 형질전환 성장 인자 알파(TGF-α), 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β), 종양_괴사_인자-알파(TNF-α), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), Wnt 신호전달 경로, 태반 성장 인자(PlGF), [(우태아 소마토트로핀(Somatotrophin))](FBS), IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 및 IL-7이 포함된다.
단일클론 항체의 예에는 아바고보맙(Abagovomab), 아브식시맙(Abciximab), 아달리무맙(Adalimumab), 아데카투무맙(Adecatumumab), 아펠리모맙(Afelimomab), 아푸투주맙(Afutuzumab), 알라시주맙 페골(Alacizumab pegol), ALD, 알렘투주맙, 알투모맙 펜테테이트(Altumomab pentetate), 아나투모맙 마페나톡스(Anatumomab mafenatox), 안루킨주맙(Anrukinzumab), 항-흉선세포 글로빈(Anti-thymocyte globin), 아폴리주맙(Apolizumab), 아르시투모맙(Arcitumomab), 아셀리주맙(Aselizumab), 아틀리주맙(Atlizumab)(토실리주맙(tocilizumab)), 아토롤리무맙(Atorolimumab), 바피뉴주맙(Bapineuzumab), 바실릭시맙(Basiliximab), 바비툭시맙(Bavituximab), 베크투모맙(Bectumomab), 벨리무맙(Belimumab), 벤랄리주맙(Benralizumab), 베르틸리무맙(Bertilimumab), 베실레소맙(Besilesomab), 베바시주맙, 비시로맙(Biciromab), 비바투주맙 메르탄신(Bivatuzumab mertansine), 블리나투모맙(Blinatumomab), 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab vedotin), 브리아키누맙(Briakinumab), 카나키누맙(Canakinumab), 칸투주맙 메르탄신(Cantuzumab mertansine), 카프로맙 펜데티드(Capromab pendetide), 카투막소맙(Catumaxomab), 세델리주맙(Cedelizumab), 세르톨리주맙 페골(Certolizumab pegol), 세툭시맙, 시타투주맙 보가톡스(Citatuzumab bogatox), 식수투무맙(Cixutumumab), 클레놀릭시맙(Clenoliximab), 클리바투주맙 테트락세탄(Clivatuzumab tetraxetan), 코나투무맙(Conatumumab), 다세투주맙(Dacetuzumab), 다클리주맙(Daclizumab), 다라투무맙(Daratumumab), 데노수맙(Denosumab), 데투모맙(Detumomab), 도리모맙 아리톡스(Dorlimomab aritox), 도릭시주맙(Dorlixizumab), 에크로멕시맙(Ecromeximab), 에쿨리주맙(Eculizumab), 에도바코맙(Edobacomab), 에드레콜로맙(Edrecolomab), 에팔리주맙(Efalizumab), 에푼구맙(Efungumab), 엘로투주맙(Elotuzumab), 엘실리모맙(Elsilimomab), 엔리모맙 페골(Enlimomab pegol), 에피투모맙 시툭세탄(Epitumomab cituxetan), 에프라투주맙(Epratuzumab), 에리주맙(Erlizumab), 에르투막소맙(Ertumaxomab), 에타라시주맙(Etaracizumab), 엑시비비루맙(Exbivirumab), 파놀레소맙(Fanolesomab), 파랄리모맙(Faralimomab), 파레투주맙(Farletuzumab), 펠비주맙(Felvizumab), 페자키누맙(Fezakinumab), 피지투무맙(Figitumumab), 폰톨리주맙(Fontolizumab), 포라비루맙(Foravirumab), 프레솔리무맙(Fresolimumab), 갈릭시맙(Galiximab), 잔테네루맙( Gantenerumab), 자빌리모맙(Gavilimomab), 젬투주맙 오조가미신(Gemtuzumab ozogamicin), GC1008, 지렌툭시맙(Girentuximab), 글렘바투무맙 베도틴(Glembatumumab vedotin), 골리무맙(Golimumab), 고밀릭시맙(Gomiliximab), 이발리주맙(Ibalizumab), 이브리투모맙 티욱세탄(Ibritumomab tiuxetan), 아이고보맙(Igovomab), 임시로맙(Imciromab), 인플릭시맙(Infliximab), 인테투무맙(Intetumumab), 이놀리모맙(Inolimomab), 이노투주맙 오조가미신(Inotuzumab ozogamicin), 이필리무맙(Ipilimumab), 이라투무맙(Iratumumab), 켈릭시맙(Keliximab), 라베투주맙(Labetuzumab), 레브리키주맙(Lebrikizumab), 레말레소맙(Lemalesomab), 레르델리무맙(Lerdelimumab), 렉사투무맙(Lexatumumab), 리비비루맙(Libivirumab), 린투주맙(Lintuzumab), 로보투주맙 메르탄신(Lorvotuzumab mertansine), 루카투무맙(Lucatumumab), 루밀릭시맙(Lumiliximab), 마파투무맙(Mapatumumab), 마슬리모맙(Maslimomab), 마투주맙(Matuzumab), 메폴리주맙(Mepolizumab), 메텔리무맙(Metelimumab), 밀라투주맙(Milatuzumab), 민레투모맙(Minretumomab), 미투모맙(Mitumomab), 모롤리무맙(Morolimumab), 모타비주맙(Motavizumab), 무로모납(Muromonab)-CD3, 나콜로맙 타페나톡스(Nacolomab tafenatox), 나프투모맙 에스타페나톡스(Naptumomab estafenatox), 나탈리주맙, 네바쿠맙(Nebacumab), 네시투무맙(Necitumumab), 네렐리모맙(Nerelimomab), 니모투주맙(Nimotuzumab), 노페투모맙 메르펜탄(Nofetumomab merpentan), 오크렐리주맙(Ocrelizumab), 오둘리모맙(Odulimomab), 오파투무맙(Ofatumumab), 올라라투맙(Olaratumab), 오말리주맙(Omalizumab), 오포르투주맙 모나톡스(Oportuzumab monatox), 오레고보맙(Oregovomab), 오텔릭시주맙(Otelixizumab), 파기박시맙(Pagibaximab), 팔리비주맙(Palivizumab), 파니투무맙, 파노바쿠맙(Panobacumab), 파스콜리주맙(Pascolizumab), 펨투모맙(Pemtumomab), 페르투주맙(Pertuzumab), 펙셀리주맙(Pexelizumab), 핀투모맙(Pintumomab), 프릴릭시맙(Priliximab), 프리투무맙(Pritumumab), 라피비루맙(Rafivirumab), 라무시루맙(Ramucirumab), 라니비주맙, 락시바쿠맙(Raxibacumab), 레가비루맙(Regavirumab) 레슬리주맙(Reslizumab), 릴로투무맙(Rilotumumab), 리툭시맙(Rituximab), 로바투무맙(Robatumumab), 론탈리주맙(Rontalizumab), 로벨리주맙(Rovelizumab), 루플리주맙(Ruplizumab), 사투모맙 펜데티드(Satumomab pendetide), 세비루맙(Sevirumab), 시브로투주맙(Sibrotuzumab), 시팔리무맙(Sifalimumab), 실툭시맙(Siltuximab), 시플리주맙( Siplizumab), 솔라네주맙(Solanezumab), 소네프시주맙(Sonepcizumab), 손투주맙(Sontuzumab), 스타물루맙(Stamulumab), 술레소맙(Sulesomab), 타카투주맙 테트락세탄(Tacatuzumab tetraxetan), 타도시주맙(Tadocizumab), 탈리주맙(Talizumab), 타네주맙(Tanezumab), 타플리투모맙 팝톡스(Taplitumomab paptox), 테피바주맙(Tefibazumab), 텔리모맙 아리톡스(Telimomab aritox), 테나투모맙(Tenatumomab), 테넬릭시맙(Teneliximab), 테플리주맙(Teplizumab), 티실리무맙(Ticilimumab)(트레멜리무맙(tremelimumab)), 티가투주맙(Tigatuzumab), 토실리주맙(아틀리주맙(atlizumab)), 토랄리주맙(Toralizumab), 토시투모맙(Tositumomab), 트라스투주맙, 트레멜리무맙(Tremelimumab), 투코투주맙 셀모류킨(Tucotuzumab celmoleukin), 투비루맙(Tuvirumab), 우르톡사주맙(Urtoxazumab), 유스테키누맙(Ustekinumab), 바팔릭시맙(Vapaliximab), 베돌리주맙(Vedolizumab), 벨투주맙(Veltuzumab), 베팔리모맙(Vepalimomab), 비실리주맙(Visilizumab), 볼로식시맙(Volociximab), 보투무맙(Votumumab), 잘루투무맙(Zalutumumab), 자놀리무맙(Zanolimumab), 지랄리무맙(Ziralimumab) 및 졸리모맙 아리톡스(Zolimomab aritox)가 포함된다.
주입 요법 또는 주사가능한 치료적 단백질의 예에는 예를 들어, 토실리주맙(로슈(Roche)/아크템라(Actemra)(등록 상표)), 알파-1 항트립신(카마다(Kamada)/AAT), 헤마티드(Hematide)(등록 상표)(아피맥스(Affymax) 및 타케다(Takeda), 합성 펩티드), 알빈테르페론(albinterferon) 알파-2b(노바티스(Novartis)/잘빈(Zalbin)(등록 상표), 류신(Rhucin)(등록 상표)(파밍 그룹(Pharming Group), C1 저해제 대체 요법), 테사모렐린(tesamorelin)(테라테크놀로지즈(Theratechnologies)/에그리프타(Egrifta), 합성 성장 호르몬-방출 인자), 오크렐리주맙(제네테크(Genentech), 로슈 및 바이오젠(Biogen)), 벨리무맙(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)/벤리스타(Benlysta)(등록 상표), 페글로티카제(pegloticase)(사비엔트 파마슈티칼즈(Savient Pharmaceuticals)/크리스텍사(Krystexxa)(상표명), 탈리글루세라제(taliglucerase) 알파(프로탈릭스(Protalix)/유플리소(Uplyso)), 아갈시다제(agalsidase) 알파(시르(Shire)/레플라갈(Replagal)(등록 상표)), 벨라글루세라제(velaglucerase) 알파(시르)가 포함된다.
본 발명의 양태에 따라 유용한 추가의 치료적 단백질은 당업자에게 명백할 것이며, 본 발명은 이러한 양태에 제한되지 않는다.
일부 구현예들에서, 구성성분, 예를 들어, 항원 또는 면역억제제는 단리될 수 있다. 단리된이란 이의 고유 환경으로부터 분리되고 이의 확인 또는 사용을 가능하게 하기에 충분한 양으로 존재하는 요소를 지칭한다. 이는 예를 들어, 요소가 (i) 발현 클로닝에 의해 선택적으로 생성되거나 (ii) 크로마토그래피 또는 전기영동에 의해서와 같이 정제될 수 있음을 의미한다. 단리된 요소는 실질적으로 순수할 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 단리된 요소가 약제학적 제제에서 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합될 수 있기 때문에, 요소는 제제의 중량 기준으로 오직 적은 비로 포함될 수 있다. 그렇지만, 요소는 이것이 생명계에서 회합될 수 있는 물질로부터 분리된다는 점에서 단리되며, 다시 말하면, 다른 지질 또는 단백질로부터 단리된다. 본 명세서에 제공된 임의의 요소는 단리될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 요소는 단리된 형태의 조성물에 포함될 수 있다.
D. 본 발명의 조성물의 제조 및 사용 방법, 및 관련 방법
합성 나노운반체는 당업계에 공지되어 있는 매우 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 합성 나노운반체는 나노침전법(nanoprecipitation), 유체 채널을 사용한 유동 포커싱(flow focusing), 분무 건조, 단일 및 이중 에멀전 용매 증발, 용매 추출, 상 분리, 밀링(milling), 마이크로에멀전 절차, 마이크로제작(microfabrication), 나노제작(nanofabrication), 희생층(sacrificial layer), 단순 및 복합 코아세르베이션(coacervation) 및 당업자에게 널리 공지되어 있는 기타 방법과 같은 방법에 의해 형성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 단분산 반도체, 전도성, 자성, 유기 및 기타 나노물질을 위한 수성 및 유기 용매 합성이 기재되어 있다(문헌[Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48]; 문헌[Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545]; 및 문헌[Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843]). 추가의 방법이 문헌에 기재되어 있다(예를 들어, 문헌[Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,"CRC Press, Boca Raton, 1992]; 문헌[Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13]; 문헌[Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275]; 및 문헌[Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755]; 미국 특허 제5578325호 및 제6007845호; 문헌[P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)]).
다양한 물질이 문헌[C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-89 (2006)]; 문헌[K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)]; 문헌[C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006)]; 문헌[P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)]을 포함하나 이들에 한정되지 않는 다양한 방법을 사용하여 바람직한 합성 나노운반체로 캡슐화될 수 있다. 미국 특허 제6,632,671호(Unger, 2003년 10월 14일)에 개시된 방법을 포함하나 이에 한정되지 않는 물질을 합성 나노운반체에 캡슐화하는데 적절한 다른 방법이 사용될 수 있다.
특정 구현예들에서, 합성 나노운반체는 나노침전 과정 또는 분무 건조에 의해 제조된다. 합성 나노운반체의 제조에 사용되는 조건을 변경시켜, 원하는 크기 또는 특성(예를 들어, 소수성, 친수성, 외부 형태, "점착성", 형상 등)의 입자를 제공할 수 있다. 사용되는 합성 나노운반체의 제조 방법 및 조건(예를 들어, 용매, 온도, 농도, 공기 흐름 속도 등)은 합성 나노운반체 및/또는 중합체 매트릭스의 조성물에 결합될 물질에 따라 달라질 수 있다.
상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조되는 입자가 원하는 범위 밖의 크기 범위를 갖는다면, 입자는 예를 들어, 체(sieve)를 사용하여 사이징(sized)될 수 있다.
본 발명의 합성 나노운반체의 요소(다시 말하면, 구성성분)(예를 들어, 면역특징(immunofeature) 표면이 포함되는 모이어티, 표적화 모이어티, 중합체 매트릭스, 항원, 면역억제제 등)는 예를 들어, 하나 이상의 공유 결합에 의해, 전체 합성 나노운반체에 결합될 수 있거나, 하나 이상의 링커의 수단에 의해 결합될 수 있다. 합성 나노운반체를 작용화시키는 추가의 방법은 미국 특허 출원 공개 제2006/0002852호(Saltzman et al.), 미국 특허 출원 공개 제2009/0028910호(DeSimone et al.) 또는 국제 특허 출원 공개 제WO/2008/127532 A1호(Murthy et al.)로부터 조정될 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 합성 나노운반체는 비-공유 상호작용을 통하여 직접적으로 또는 간접적으로 구성성분에 결합될 수 있다. 비공유 구현예들에서, 비-공유 결합은 전하 상호작용, 친화성 상호작용, 금속 배위, 물리적 흡착, 호스트-게스트 상호작용, 소수성 상호작용, TT 스태킹 상호작용, 수소 결합 상호작용, 반데르발스 상호작용, 자기적 상호작용, 정전기적 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용 및/또는 이들의 조합을 포함하나 이들에 한정되지 않는 비-공유 상호작용에 의해 매개된다. 이러한 결합은 본 발명의 합성 나노운반체의 외표면 또는 내표면 상에 존재하도록 배열될 수 있다. 구현예들에서, 캡슐화 및/또는 흡착은 결합의 한 형태이다. 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 동일한 비히클 또는 전달 시스템에서 혼합함으로써 항원과 조합될 수 있다.
합성 나노운반체의 집단을 조합하여, 통상의 약제학적 혼합 방법을 사용하여 본 발명에 따른 약제학적 투여형을 형성할 수 있다. 이들에는 각각이 하나 이상의 서브셋의 나노운반체를 함유하는 둘 이상의 현탁액을 직접 조합하거나, 희석제를 함유하는 하나 이상의 용기를 통해 섞는 액체-액체 혼합이 포함된다. 또한, 합성 나노운반체가 분말 형태로 생성되거나 저장될 수 있기 때문에, 통상의 매질 중의 둘 이상의 분말의 재현탁액과 같이 건조 분말-분말 혼합을 수행할 수 있다. 나노운반체의 특성 및 이들의 상호작용 가능성에 따라, 하나의 또는 다른 경로의 혼합으로 부여되는 이점이 존재할 수 있다.
합성 나노운반체를 포함하는 전형적인 본 발명의 조성물은 무기 또는 유기 완충제(예를 들어, 인산염, 탄산염, 아세트산염 또는 시트르산염의 나트륨 또는 칼륨 염) 및 pH 조절제(예를 들어, 염산, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 시트르산염 또는 아세트산염, 아미노산 및 이들의 염), 산화방지제(예를 들어, 아스코르브산, 알파-토코페롤), 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌9-10 노닐 페놀, 소듐 데속시콜레이트), 용액 및/또는 동결/분산 안정화제(예를 들어, 수크로스, 락토스, 만니톨, 트레할로스), 삼투압 조절제(예를 들어, 염 또는 당), 항박테리아제(예를 들어, 벤조산, 페놀, 젠타미신), 소포제(예를 들어, 폴리다이메틸실로존), 보존제(예를 들어, 티메로살, 2-페녹시에탄올, EDTA), 중합체 안정화제 및 점도-조절제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머 488, 카르복시메틸셀룰로스) 및 공-용매(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 본 발명의 합성 나노운반체를 포함한다. 조성물은 통상의 약제학적 제조 및 배합 기술을 사용하여 제조되어, 유용한 투여형에 이를 수 있다. 본 발명을 실시하는데 사용하기에 적절한 기술은 문헌[Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice, Edited by Edward L. Paul, Victor A. Atiemo-Obeng, and Suzanne M. Kresta, 2004 John Wiley & Sons, Inc.]; 및 문헌[Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2nd Ed. Edited by M. E. Auten, 2001, Churchill Livingstone]에서 찾을 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 보존제와 함께 주사용 멸균 염수 용액 중에 현탁화시킨다.
본 발명의 조성물이 임의의 적절한 방식으로 제조될 수 있으며, 본 발명이 결코 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 생성될 수 있는 조성물에 제한되지 않음이 이해될 것이다. 적절한 방법의 선택은 회합되는 특정 모이어티의 특성에 주의할 필요가 있을 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 멸균 조건 하에서 제조되거나 최종적으로 멸균된다. 이는 생성된 조성물이 멸균이며, 비-감염성이어서, 비-멸균 조성물에 비하여 안전성이 향상되는 것을 보장할 수 있다. 이는 특히 합성 나노운반체를 제공하는 대상체가 면역 결함을 갖고/거나, 감염을 앓고 있고/거나 감염되기 쉬운 경우에, 가치있는 안전성 정도를 제공한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 합성 나노운반체는 동결건조될 수 있으며, 활성의 소실 없이 연장된 기간 동안 제형 전략에 따라 현탁액 중에 또는 동결건조 분말로서 저장될 수 있다.
본 발명의 조성물은 피하, 비강내, 경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 경점막, 경점막, 설하, 직장, 눈, 폐, 피내, 경피(transdermal), 피부관통(transcutaneous) 또는 피내를 포함하거나 이들에 한정되지 않는 다양한 경로에 의해 또는 이들 경로의 조합에 의해 투여될 수 있다. 또한, 투여 경로는 흡입 또는 폐 에어로졸에 의한 투여를 포함한다. 에어로졸 전달 시스템의 제조 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다(예를 들어, 참고로 포함되는 문헌[Sciarra and Cutie, "Aerosols," in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, pp. 1694-1712] 참조).
본 발명의 세포-기반의 치료법으로 제공되는 이식가능한 이식편 또는 치료적 단백질은 비경구, 동맥내, 비강내 또는 정맥내 투여에 의해, 또는 림프절 또는 전안방으로의 주사에 의해, 또는 대상 기관 또는 조직으로의 국소 투여에 의해 투여될 수 있다. 투여는 피하, 척추강내, 심실내, 근육내, 복강내, 관상동맥내, 췌장내, 간내 또는 기관지 주사에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 조성물은 유효량, 예를 들어, 본 명세서에서 다른 곳에 기재된 유효량으로 투여될 수 있다. 투여형의 용량은 본 발명에 따른 다양한 양의 합성 나노운반체의 집단 및/또는 다양한 양의 면역억제제 및/또는 항원을 함유한다. 본 발명의 투여형에 존재하는 합성 나노운반체 및/또는 면역억제제 및/또는 항원의 양은 항원 특성, 달성되어야 하는 치료적 이익 및 이러한 기타 파라미터에 따라 달라질 수 있다. 구현예들에서, 투여형에 존재해야 하는 합성 나노운반체의 집단 및 면역억제제 및/또는 항원의 최적의 치료량을 확립하기 위한 용량 범위 연구가 행해질 수 있다. 구현예들에서, 합성 나노운반체 및/또는 면역억제제 및/또는 항원은 대상체로의 투여시에 항원에 대한 관용원성 면역 반응을 생성하기 위한 유효량으로 투여형에 존재한다. 대상체에서 통상의 용량 범위 연구 및 기술을 사용하여 관용원성 면역 반응을 생성하기 위한 면역억제제 및/또는 항원의 유효량을 결정하는 것이 가능할 수 있다. 본 발명의 투여형은 다양한 빈도로 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 투여형의 적어도 1회의 투여가 약리학적으로 관련 있는 반응을 생성하기에 충분하다. 더욱 바람직한 구현예들에서, 투여형의 적어도 2회의 투여, 적어도 3회의 투여 또는 적어도 4회의 투여를 사용하여 약리학적으로 관련 있는 반응을 보장한다.
본 발명의 조성물의 예방적 투여는 질환, 장애 또는 증상의 발병 전에 개시될 수 있거나, 치료적 투여는 장애, 장애 또는 증상이 확립되기 전에 개시될 수 있다.
일부 구현예들에서, 합성 나노운반체의 투여는 예를 들어, 치료적 단백질, 또는 이식가능한 이식편의 투여 또는 알레르겐에 대한 노출 전에 행해진다. 예시적인 구현예들에서, 합성 나노운반체는 치료적 단백질 또는 이식가능한 이식편의 투여 또는 알레르겐에 대한 노출 전 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0일을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 때에 1회 이상 투여한다. 추가로 또는 대안적으로, 합성 나노운반체는 치료적 단백질, 또는 이식가능한 이식편의 투여 또는 알레르겐에 대한 노출 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 예시적인 구현예들에서, 합성 나노운반체는 치료적 단백질, 또는 이식가능한 이식편의 투여 또는 알레르겐에 대한 노출 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30일 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 때에 1회 이상 투여한다.
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염증 질환에는 알츠하이머 질환, 강직성 척추염, 관절염, 천식, 죽상동맥경화증, 베체트병, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경증, 크론병, 대장염, 낭성 섬유증, 피부염, 게실염, 간염, 과민성 장 증후군(IBS), 홍반성 낭창, 근이영양증, 신장염, 파킨슨병, 대상포진 및 궤양성 대장염이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 염증 질환에는 또한 예를 들어, 심혈관 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지폐쇄증, 만성 담낭염, 결핵, 하시모토 갑상선염, 패혈증, 유육종증, 규폐증 및 기타 진폐증 및 상처에 이식된 외래 물질이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 용어 "패혈증"은 미생물 침입에 대한 숙주의 전신 염증 반응과 관련된 널리 인식되어 있는 임상 징후를 말한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "패혈증"은 전형적으로 열 또는 저체온증, 빈맥 및 빈호흡에 의해 표시되며, 중증의 경우에, 저혈압, 기관 기능장애 및 심지어 사망으로 진행될 수 있는 증상을 말한다.
일부 구현예들에서, 염증 질환은 비-자가면역 염증성 장질환, 수술후 유착, 관상동맥 질환, 간 섬유증, 급성 호흡곤란 증후군, 급성 염증성 췌장염, 내시경적 역행성 췌담관 조영술후 췌장염, 화상, 관상 동맥의 죽종형성, 뇌 및 말초 동맥, 충수염, 담낭염, 게실염, 내장 섬유성 장애(visceral fibrotic disorder), 상처 치유, 피부 흉터형성 장애(켈로이드, 화농성 한선염), 육아종 장애(유육종증, 원발성 담즙성 간경변), 천식, 괴저화농피부증, 스위트 증후군, 베체트병, 원발성 경화성 담관염 또는 농양이다. 일부 바람직한 구현예에서, 염증 질환은 염증성 장질환(예를 들어, 크론병 또는 궤양성 대장염)이다.
다른 구현예들에서, 염증 질환은 자가면역 질환이다. 일부 구현예들에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 류마티스성 열, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 염증성 장질환, 인슐린-의존성 당뇨병, 당뇨병, 연소성 당뇨병, 자발적 자가면역 당뇨병, 위염, 자가면역 위축성 위염, 자가면역 간염, 갑상선염, 하시모토 갑상선염, 난소염, 고환염, 포도막염, 수정체성 포도막염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 일차성 점액수종, 갑상선중독증, 악성 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈, 애디슨병, 강직성 척추염, 유육종증, 경피증, 굿패스쳐 증후군, 길랑-바레 증후군, 그레이브스병, 사구체신염, 건선, 심상성 천포창, 유천포창, 엑세마(excema), 수포성 유천포창, 교감성 안염, 특발성 혈소판 감소 자반병, 특발성 백혈구 감소증, 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 베게너 육아종증, 다발성/피부근염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 낭창 또는 전신 홍반성 낭창이다.
이식편대숙주병(GVHD)은 만능 세포(예를 들어, 줄기 세포) 또는 골수 이식 후에 발생할 수 있는 합병증이며, 여기서, 새로 이식된 물질은 이식 수여체의 몸에서 공격을 야기한다. 일부 예에서, GVHD는 수혈 후에 일어난다. 이식편대숙주병은 급성 및 만성 형태로 나뉠 수 있다. 급성 또는 전격성 형태의 질환(aGVHD)은 보통 이식 후 처음 100일 내에 관찰되며, 관련 이환율 및 사망률에 기인하여, 이식에 대한 주요 과제이다. 만성 형태의 이식편대숙주병(cGVHD)은 보통 100일 후에 관찰된다. cGVHD의 중등 내지 중증의 경우의 출현은 장기간 생존에 악영향을 미친다.
실시예
실시예 1: 난알부민 펩티드(323-339)를 가지거나 난알부민 펩티드(323-339)없이 결합된 라파마이신을 가지는 합성 나노운반체의 면역 반응
재료
난알부민 단백질의 T세포 및 B세포 에피토프로 알려진 17개의 아미노산 펩티드인 난알부민 펩티드 323-339는 Bachem Americas사(3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505; Part # 4065609)로부터 구매하였다. 라파마이신은 TSZ CHEM(185 Wilson Street, Framingham, MA 01702; Product Catalogue # R1017)로부터 구매하였다. 3:1의 락티드:글리콜리드 비 및 0.75 dL/g의 고유 점도를 가지는 PLGA는 SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Product Code 7525 DLG 7A)로부터 구매하였다. 85~89% 가수분해되는 폴리비닐 알코올은 EMD Chemicals(Product Number 1.41350.1001)로부터 구매하였다.
용액 1: 희석 염산 수용액 중 20 mg/mL의 난알부민 펩티드 323-339. 용액은 상온에서 난알부민 펩티드를 0.13 M의 염산 용액에 용해하여 제조되었다.
용액 2: 메틸렌 클로라이드 중 50 mg/mL의 라파마이신. 용액은 라파마이신을 순수한 메틸렌 클로라이드에 용해하여 제조되었다.
용액 3: 메틸렌 클로라이드 중 100 mg/mL의 PLGA. 용액은 PLGA를 순수한 메틸렌 클로라이드에 용해하여 제조되었다.
용액 4: pH 8의 인산 완충액 100 mM 중 50 mg/mL의 폴리비닐 알코올.
라파마이신 및 난알부민(323-339)를 함유하는 합성 나노운반체의 제조 방법
우선 제1 차 수중유 에멀전을 제조하였다. W1/O1은 작은 압력관에서 용액 1(0.2 mL), 용액 2(0.2 mL), 및 용액 3(1.0 mL)을 조합하고 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 50%의 진폭으로 40초 간 음파처리하여 제조되었다. 제2 차 에멀전(W1/O1/W2)은, 그 후, 용액 4(3.0 mL)를 제1 차 W1/O1 에멀전과 조합시키고, 10초간 볼텍싱하고, Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 30%의 진폭으로 60초 간 음파처리하여 제조되었다.
메틸렌 클로라이드를 증발시키고 합성 나노운반체가 형성되도록, W1/O1/W2 에멀전을 70 mM의 pH 8 인산 완충액(30 mL)을 함유하는 비커에 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 합성 나노운반체의 현탁액을 원심분리튜브로 옮기고, 4℃에서 1시간 동안 21,000xg로 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 펠렛을 인산완충식염수에 재현탁하여, 합성 나노운반체의 일부를 세척하였다. 세척 과정은 반복되었으며, 펠렛은 약 10 mg/mL인 최종 합성 나노운반체 분산액을 위해 인산완충식염수에 재현탁되었다.
합성 나노운반체 내 펩티드 및 라파마아신의 양은 HPLC 분석을 통해 결정하였다. 현탁액 mL 당 건조된 합성 나노운반체 총 질량은 중량분석법(gravimetric method)으로 결정하였다.
라파마이신을 함유하는 합성 나노운반체의 제조 방법
우선 제1 차 수중유 에멀전을 제조하였다. W1/O1은, 작은 압력관에서 0.13 M 염산 용액(0.2 mL), 용액 2(0.2 mL), 및 용액 3(1.0 mL)을 조합하고, Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 50%의 진폭으로 40초 간 음파처리하여 제조되었다. 제2 차 에멀전(W1/O1/W2)은, 그 후, 용액 4(3.0 mL)를 제1 차 W1/O1 에멀전과 조합시키고, 10초간 볼텍싱하고, Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 30%의 진폭으로 60초 간 음파처리하여 제조되었다.
메틸렌 클로라이드를 증발시키고 합성 나노운반체가 형성되도록, W1/O1/W2 에멀전을 70 mM의 pH 8 인산 완충액(30mL)을 함유하는 비커에 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 합성 나노운반체의 현탁액을 원심분리튜브로 옮기고, 4℃에서 1시간 동안 21,000xg로 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 펠렛을 인산완충식염수에 재현탁하여, 합성 나노운반체의 일부를 세척하였다. 세척 과정은 반복되었으며, 펠렛은 약 10 mg/mL인 최종 합성 나노운반체 분산액을 위해 인산완충식염수에 재현탁되었다.
합성 나노운반체 내 라파마아신의 양은 HPLC 분석으로 결정하였다. 현탁액 mL 당 건조된 합성 나노운반체 총 질량은 중량분석법으로 결정하였다.
라파마이신 로드를 측정하기 위한 방법
합성 나노운반체 펠렛으로부터 상청액을 분리하기 위해, 대략 3 mg의 합성 나노운반체가 수집되고 원심분리되었다. 임의의 불용성 재료를 재거하기 위해, 펠렛에 아세토니트릴을 첨가하고 시료를 음파처리 및 원심분리하였다. RP-HPLC상에 상청액 및 펠렛을 주입하였고, 278 nm에서 흡광도를 판독하였다. 펠렛내에서 발견된 ㎍은 포집된(로드된)%를 산출하기 위해 사용되었고, 상청액 및 펠렛내에서 발견된 ㎍은 회수된 총 ㎍을 산출하기 위해 사용되었다.
난알부민 (323-339) 로드를 측정하기 위한 방법
합성 나노운반체 펠렛으로부터 상청액을 분리하기 위해, 대략 3 mg의 합성 나노운반체가 수집되고 원심분리되었다. 트리플루오로에탄올을 펠렛에 첨가하였고, 중합체를 용해하기 위해 시료를 음파처리하였다. 임의의 불용성 재료를 제거하기 위해, 0.2%의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 시료를 음파처리 한 후 원심분리하였다. RP-HPLC상에 상청액 및 펠렛을 주입하였고, 215 nm에서 흡광도를 판독하였다. 펠렛내에서 발견된 ㎍은 포집된(로드된)%를 산출하기 위해 사용되었고, 상청액 및 펠렛내에서 발견된 ㎍은 회수된 총 ㎍을 산출하기 위해 사용되었다.
조절 T 세포 발달에 대한 항원-특이적 관용원성 수지상세포 ( Tdc ) 활성
검정에는 면역 우성 난알부민(323-339)에 특이적인 형질전환 T 세포 수용체를 가지는 OTII 마우스를 사용하는 것이 포함되었다. 항원-특이적 tDC를 만들기 위해, CD11c+ 비장세포를 단리하였고, 시험관내에서 1 ㎍/ml의 난알부민(323-339) 펩티드를 첨가하거나 항원을 첨가하지 않았다. 그 후, 가용성 또는 나노운반체-캡슐화된 라파마이신을 2시간 동안 DC에 첨가한 후, 배양물로부터 유리 라파마이신을 제거하기 위해 DC를 집중적으로 세척하였다. 정제된 반응자 CD4+CD25- 세포는 OTII 마우스로부터 단리되었고, T대 DC 비가 10:1인 tDC에 첨가되었다. 그 후, tDC 및 OTII T 세포 혼합물은 4 내지 5일 간 배양되었고, 조절 T 세포(CD4+CD25고FoxP3+)의 빈도는 도 1에 나타난 바와 같이 유세포 분석법으로 분석되었다. 영역은 동형 대조군에 기반하여 선택되었다.
실시예 2: 결합된 이부프로펜을 갖는 메조포러스 실리카 나노입자(예언적 실시예 )
메조포러스 SiO2 나노입자 코어는 졸-겔 방법을 통해 생성된다. 헥사데실트리메틸-암모늄 브로마이드(CTAB)(0.5 g)는 탈이온수(500 ㎖)에 용해된 후, 2M NaOH 수용액(3.5 ㎖)이 CTAB 용액에 첨가된다. 용액이 30분 동안 교반된 후, 테트라에톡시실란(TEOS)(2.5 ㎖)이 용액에 첨가된다. 생성된 겔은 80℃의 온도에서 3시간 동안 교반된다. 형성된 백색 침전물이 여과에 의해 획득된 후, 탈이온수로 세척되고, 실온에서 건조된다. 이후, 잔존 계면활성제는 HCl의 에탄올성 용액 중에서의 밤새 현탁에 의해 입자로부터 추출된다. 입자는 에탄올로 세척되고, 원심분리되고, 초음파처리 하에서 재분산된다. 이러한 세척 절차는 추가 2회 반복된다.
이후, SiO2 나노입자는 (3-아미노프로필)-트리에톡시실란(APTMS)을 이용하여 아미노기로 작용기화된다. 이를 수행하기 위해, 입자는 에탄올(30 ㎖)에 현탁되고, APTMS(50 ㎕)가 현탁액에 첨가된다. 현탁액은 2시간 동안 실온에서 방치된 후, 주기적으로 에탄올을 첨가하여 부피를 일정하게 유지시키면서 4시간 동안 비등된다. 잔존 반응물은 원심분리에 의한 세척 및 순수한 에탄올 중 재분산의 5회 주기에 의해 제거된다.
독립된 반응에서, 1 내지 4 nm 직경의 금 시드(seed)가 생성된다. 본 반응에서 사용된 모든 물은 먼저 탈이온화된 후, 유리로부터 증류된다. 물(45.5 ㎖)이 100 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 첨가된다. 교반하면서, 0.2 M 수성 NaOH(1.5 ㎖)가 첨가된 후, 테트라키스(하이드록시메틸)포스포늄 클로라이드(THPC)의 1% 수용액(1.0 ㎖)이 첨가된다. THPC 용액의 첨가 2분 후, 최소한 15분 숙성된 클로로금산(2 ㎖)의 10 ㎎/㎖ 수용액이 첨가된다. 금 시드가 물에 대한 투석을 통해 정제된다.
코어-껍질 나노운반체를 형성시키기 위해, 상기에서 형성된 아미노-작용기화된 SiO2 나노입자가 먼저 실온에서 2시간 동안 금 시드와 혼합된다. 금-장식된 SiO2 입자가 원심분리를 통해 수거되고, 클로로금산 및 중탄산칼륨의 수용액과 혼합되어 금 껍질을 형성한다. 이후, 입자가 원심분리에 의해 세척되고, 물 내에 재분산된다. 이부프로펜은 72시간 동안 소듐 이부프로펜(1 ㎎/L)의 용액에 입자를 현탁시킴으로써 로딩된다. 이후, 유리 이부프로펜이 원심분리 및 물 내의 재분산에 의해 입자로부터 세척된다.
실시예 3: 사이클로스포린 A를 함유하는 리포솜(예언적 실시예 )
리포솜은 얇은 필름 수화를 이용하여 형성된다. 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC)(32 μmol), 콜레스테롤(32 μmol), 및 사이클로스포린 A(6.4 μmol)이 순수한 클로로포름(3 ㎖)에 용해된다. 이러한 지질 용액이 50 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 첨가되고, 용매가 60℃의 온도에서 회전 증발기 상에서 증발된다. 이후, 플라스크가 질소 가스로 플러싱(flushing)되어 잔존 용매를 제거한다. 인산염 완충 염수(2 ㎖) 및 5개의 유리 비드가 플라스크에 첨가되고, 지질 필름이 1시간 동안 60℃에서의 진탕에 의해 수화되어 현탁액을 형성한다. 현탁액이 작은 압력 튜브로 옮겨지고, 각각의 펄스 사이의 30초 지연과 함께 30초 펄스의 4회 주기 동안 60℃에서 음파처리된다. 이후, 완전한 수화를 가능케 하기 위해 현탁액이 2시간 동안 실온에서 평온하게 방치된다. 리포솜이 원심분리 후, 신선한 인산염 완충 염수 내의 재현탁에 의해 세척된다.
실시예 4: 중합체- 라파마이신 컨쥬게이트를 함유하는 중합체 나노운반체(예언적 실시예 )
PLGA-라파마이신 컨쥬게이트의 제조:
산 말단 기를 갖는 PLGA 중합체(7525 DLG1A, 산가 0.46 mmol/g, Lakeshore Biomaterials; 5 g, 2.3 mmol, 1.0 eq)가 30 ㎖의 디클로로메탄(DCM)에 용해된다. N,N-디사이클로헥실카르보디이미드(1.2 eq, 2.8 mmol, 0.57 g)가 첨가된 후, 라파마이신(1.0 eq, 2.3 mmol, 2.1 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(2.0 eq, 4.6 mmol, 0.56 g)이 첨가된다. 혼합물이 2일 동안 실온에서 교반된다. 이후, 혼합물이 여과되어 불용성 디사이클로헥실우레아가 제거된다. 여과액이 약 10 ㎖ 부피로 농축되고, 100 ㎖의 이소프로필 알콜(IPA)에 첨가되어, PLGA-라파마이신 컨쥬게이트가 침전된다. IPA 층이 제거된 후, 중합체가 50 ㎖의 IPA 및 50 ㎖의 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)로 세척된다. 이후, 중합체가 2일 동안 35C에서 진공하에서 건조되어, 백색 고체(약, 6.5 g)로서 PLGA-라파마이신이 제공된다.
PLGA-라파마이신 컨쥬게이트 및 난알부민 펩티드(323 내지 339)를 함유하는 나노운반체의 제조:
PLGA-라파마이신을 함유하는 나노운반체는 하기와 같이 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조된다:
나노운반체 형성을 위한 용액은 하기와 같이 제조된다:
용액 1: 희석된 염산 수용액 중 20 ㎎/㎖의 난알부민 펩티드 323 내지 339. 실온에서 0.13 M 염산 용액에 난알부민 펩티드를 용해시킴으로써 용액이 제조된다. 용액 2: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLGA-라파마이신. 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLGA-라파마이신을 용해시킴으로써 용액이 제조된다. 용액 3: 메틸렌 클로라이드 중 100 ㎎/㎖의 PLA-PEG. 순수한 메틸렌 클로라이드에 PLA-PEG를 용해시킴으로써 용액이 제조된다. 용액 4: 100 mM pH 8 인산염 완충액 중 50 ㎎/㎖의 폴리비닐 알콜.
일차 유중수 에멀전이 먼저 제조된다. 작은 압력 튜브에서 용액 1(0.2 ㎖), 용액 2(0.75 ㎖), 및 용액 3(0.25 ㎖)을 조합하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 40초 동안 50% 진폭에서 음파처리하여 W1/O1이 제조된다. 이후, 용액 4(3.0 ㎖)와 일차 W1/O1 에멀전을 조합하고, 10초 동안 볼텍싱(vortexing)하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 60초 동안 30% 진폭에서 음파처리하여 이차 에멀전(W1/O1/W2)이 제조된다. W1/O1/W2 에멀전이 70 mM pH 8 인산염 완충액(30 ㎖)을 함유하는 비커에 첨가되고, 2시간 동안 실온에서 교반되어, 메틸렌 클로라이드가 증발되고, 나노운반체가 형성된다. 원심분리 튜브로 나노운반체 현탁액을 옮기고, 35분 동안 75,600×g 및 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 인산염 완충 염수에 펠렛을 재현탁시킴으로써 나노운반체의 일부가 세척된다. 세척 절차가 반복되고, 펠렛이 약 10 ㎎/㎖의 최종 나노운반체 분산액으로 인산염 완충 염수에 재현탁된다.
실시예 5: 라파마이신을 함유하는 금 나노운반체( AuNC )의 제조(예언적 실시예 )
HS-PEG-라파마이신의 제조:
건성 DMF 중 PEG 산 이황화물(1.0 eq), 라파마이신(2.0 내지 2.5 eq), DCC(2.5 eq) 및 DMAP(3.0 eq)의 용액이 밤새 실온에서 교반된다. 불용성 디사이클로헥실우레아가 여과에 의해 제거되고, 여과액이 이소프로필 알콜(IPA)에 첨가되어, PEG-이황화물-디-라파마이신 에스테르가 침전되고, IPA로 세척되고, 건조된다. 이후, 중합체가 DMF 중 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드로 처리되어, PEG 이황화물이 티올 PEG 라파마이신 에스테르(HS-PEG-라파마이신)로 환원된다. 생성된 중합체는 IPA로부터의 침전에 의해 회수되고, 이전에 기재된 바와 같이 건조되고, H NMR 및 GPC에 의해 분석된다.
금 NC(AuNC)의 형성:
500 ㎖의 1 mM HAuCl4의 수용액이 응축기가 장비된 1 L 둥근-바닥 플라스크에서 강한 교반과 함께 10분 동안 가열 환류된다. 이후, 50 ㎖의 40 mM 트리소듐 시트레이트의 용액이 교반 용액에 신속히 첨가된다. 생성된 짙은 포도주빛 용액이 25 내지 30분 동안 환류에서 유지되고, 열이 철회되고, 용액이 실온으로 냉각된다. 이후, 용액이 0.8 ㎛ 막 필터를 통해 여과되어, AuNC 용액이 제공된다. AuNC는 가시광선 분광법 및 투과 전자 현미경검사법을 이용하여 특성규명된다. AuNC는 520 nm에서 피크 흡수를 갖는 시트레이트에 의해 캡핑된 약 20 nm의 직경이다.
HS-PEG-라파마이신과의 AuNC 컨쥬게이트:
150 ㎕의 HS-PEG-라파마이신(10 mM pH 9.0 카르보네이트 완충액 중 10 μM)의 용액이 1 ㎖의 20 nm 직경의 시트레이트-캡핑된 금 나노운반체(1.16 nM)에 첨가되어, 2500:1의 티올 대 금의 몰비가 생성된다. 혼합물이 1시간 동안 아르곤 하에서 실온에서 교반되어, 금 나노운반체 상에서 시트레이트에 의한 티올의 완전한 교환이 가능해진다. 이후, 표면 상에 PEG-라파마이신을 갖는 AuNC가 30분 동안 12,000g에서의 원심분리에 의해 정제된다. 상청액이 따라내어진 후, AuNC-S-PEG-라파마이신을 함유하는 펠렛이 펠렛화되고, 1× PBS 완충액으로 세척된다. 이후, 정제된 금-PEG-라파마이신 나노운반체가 추가 분석 및 생물학적 검정을 위해 적합한 완충액에 재현탁된다.
실시예 6: 난알부민을 함유하는 메조포러스 실리카-금 코어-껍질 나노운반체(예언적 실시예 )
메조포러스 SiO2 나노입자 코어가 졸-겔 방법을 통해 생성된다. 헥사데실트리메틸-암모늄 브로마이드(CTAB)(0.5 g)가 탈이온수(500 ㎖)에 용해된 후, 2M NaOH 수용액(3.5 ㎖)이 CTAB 용액에 첨가된다. 용액이 30분 동안 교반된 후, 테트라에톡시실란(TEOS)(2.5 ㎖)이 용액에 첨가된다. 생성된 겔이 80℃의 온도에서 3시간 동안 교반된다. 형성된 백색 침전물이 여과에 의해 획득된 후, 탈이온수로 세척되고, 실온에서 건조된다. 이후, 잔존 계면활성제는 HCl의 에탄올성 용액 중에서의 밤새 현탁에 의해 입자로부터 추출된다. 입자는 에탄올로 세척되고, 원심분리되고, 초음파처리 하에서 재분산된다. 이러한 세척 절차는 추가 2회 반복된다.
이후, SiO2 나노입자는 (3-아미노프로필)-트리에톡시실란(APTMS)을 이용하여 아미노기로 작용기화된다. 이를 수행하기 위해, 입자는 에탄올(30 ㎖)에 현탁되고, APTMS(50 ㎕)가 현탁액에 첨가된다. 현탁액은 2시간 동안 실온에서 방치된 후, 주기적으로 에탄올을 첨가하여 부피를 일정하게 유지시키면서 4시간 동안 비등된다. 잔존 반응물은 원심분리에 의한 세척 및 순수한 에탄올 중 재분산의 5회 주기에 의해 제거된다.
독립된 반응에서, 1 내지 4 nm 직경의 금 시드가 생성된다. 본 반응에서 사용된 모든 물은 먼저 탈이온화된 후, 유리로부터 증류된다. 물(45.5 ㎖)이 100 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 첨가된다. 교반하면서, 0.2 M 수성 NaOH(1.5 ㎖)가 첨가된 후, 테트라키스(하이드록시메틸)포스포늄 클로라이드(THPC)의 1% 수용액(1.0 ㎖)이 첨가된다. THPC 용액의 첨가 2분 후, 최소한 15분 숙성된 클로로금산(2 ㎖)의 10 ㎎/㎖ 수용액이 첨가된다. 금 시드가 물에 대한 투석을 통해 정제된다.
코어-껍질 나노운반체를 형성시키기 위해, 상기에서 형성된 아미노-작용기화된 SiO2 나노입자가 먼저 실온에서 2시간 동안 금 시드와 혼합된다. 금-장식된 SiO2 입자가 원심분리를 통해 수거되고, 클로로금산 및 중탄산칼륨의 수용액과 혼합되어 금 껍질을 형성한다. 이후, 입자가 원심분리에 의해 세척되고, 물 내에 재분산된다. 티올화된 난알부민(난알부민에 2-이미노티올란 하이드로클로라이드를 처리함으로써 제조됨)은 72시간 동안 티올화된 난알부민(1 ㎎/L)의 용액에 입자를 현탁시킴으로써 로딩된다. 이후, 입자는 1× PBS(pH 7.4)로 펠렛 세척되어, 유리 단백질이 제거된다. 이후, 난알부민을 함유하는 생성된 실리카-금 코어-껍질 나노운반체는 추가 분석 및 검정을 위해 1× PBS에 재현탁된다.
실시예 7: 라파마이신 및 난알부민을 함유하는 리포솜(예언적 실시예 )
리포솜은 얇은 필름 수화에 의해 형성된다. 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC)(32 μ㏖), 콜레스테롤(32 μ㏖), 및 라파마이신(6.4 μ㏖)이 순수한 클로로포름(3 ㎖)에 용해된다. 이러한 지질 용액은 10 ㎖ 유리 튜브에 첨가되고, 용매는 질소 가스 스트림 하에서 제거되고, 진공하에서 6시간 동안 건조된다. 다층 소포가 과량의 난알부민을 함유하는 2.0 ㎖의 25 mM MOPS 완충액 pH 8.5을 이용한 필름의 수화에 의해 수득된다. 지질 필름이 튜브 표면으로부터 벗겨질때까지 볼텍싱된다. 다층 소포를 단층으로 분해시키기 위해, 10회 주기의 동결(액체 질소) 및 해동(30℃ 워터 배쓰)이 적용된다. 이후, 시료가 25 mM MOPS 완충액 pH 8.5 중 1 ㎖로 희석된다. 생성된 리포솜의 크기는 200 nm 포어 폴리카보네이트 필터를 통해 시료를 10회 통과시킴으로써 압출에 의해 균일화된다. 이후, 생성된 리포솜은 추가 분석 및 생물학적 검정에 사용된다.
실시예 8: 표면 컨쥬게이션된 난알부민을 갖는 변형된 폴리아미노산으로 구성된 중합체 나노운반체(예언적 실시예 )
단계-1. L-페닐알라닌 에틸 에스테르(L-PAE)로 변형된 폴리(γ-글루탐산)(γ-PGA)의 제조: 4.7 unit mmol의 γ-PGA(Mn= 300 kD)가 0.3 N-NaHCO3 수용액(50 ㎖)에 용해된다. L-PAE(4.7 mmol) 및 EDC.HCl(4.7 mmol)이 용액에 첨가되고, 4C에서 30분 동안 교반된다. 이후, 용액이 24시간 동안 교반과 함께 실온에서 유지된다. MWCO 50 kD을 갖는 투석 막을 이용한 투석에 의해 저분자량 화학물질이 제거된다. 생성된 γ-PGA-이식편-L-PAE가 동결-건조에 의해 수득된다.
단계-2. γ-PGA-이식편-L-PAE 중합체로부터의 나노입자의 제조: γ-PGA-이식편-L-PAE로 구성된 나노입자는 침전 및 투석 방법에 의해 제조된다. γ-PGA-이식편-L-PAE(20 ㎎)는 2 ㎖의 DMSO에 용해된 후, 2 ㎖의 물이 첨가되어, 투명한 용액이 형성되었다. 이후, 용액은 셀룰로스 막 관류(50,000 MWCO)를 이용하여 증류수에 대해 투석되어, 나노입자가 형성되고, 실온에서 72시간 동안 유기 용매가 제거된다. 증류수는 12시간의 간격으로 교환된다. 이후, 생성된 나노입자 용액(물 중 10 ㎎/㎖)이 항원 컨쥬게이션에 사용된다.
단계-3. γ-PGA 나노입자로의 난알부민 컨쥬게이션: γ-PGA 나노입자(10 ㎎/㎖)의 표면 카르복실산기가 먼저 주위 온도에서 2시간 동안 EDC 및 NHS(각각 인산염 완충액 중 10 ㎎/㎖, pH 5.8)에 의해 활성화된다. 과량의 EDC/NHS를 제거하기 위한 펠렛 세척 후, 활성화된 나노입자가 인산염-완충 염수(PBS, pH 7.4) 중에서 1 ㎖의 난알부민(10 ㎎/㎖)과 혼합되고, 혼합물이 24시간 동안 4 내지 8C에서 인큐베이션된다. 생성된 난알부민 컨쥬게이션된 γ-PGA 나노입자는 PBS로 2회 세척되고, 추가 분석 및 생물학적 검정을 위해 PBS 중에 5 ㎎/㎖로 재현탁된다.
실시예 9: 에리트로포이어틴 ( EPO )- 피막화된 γ- PGA 나노입자(예언적 실시예 )
EPO-피막화된 γ-PGA 나노입자를 제조하기 위해, 0.25 내지 4 ㎎의 EPO가 1 ㎖의 PBS(pH 7.4)에 용해되고, 1 ㎖의 γ-PGA-이식편-L-PAE(DMSO 중 10 ㎎/㎖)가 EPO 용액에 첨가된다. 생성된 용액은 15분 동안 14,000× g에서 원심분리되고, PBS로 반복적으로 헹구어진다. 이후, 생성된 EPO-피막화된 γ-PGA 나노입자는 추가 분석 및 생물학적 검정을 위해 PBS(5 ㎎/㎖)에 재현탁된다.
실시예 10: 난알부민을 함유하는 금 나노운반체( AuNC )의 제조(예언적 실시예 )
단계-1. 금 NC(AuNC)의 형성: 500 ㎖의 1 mM HAuCl4의 수용액이 응축기가 장비된 1L 둥근-바닥 플라스크에서 강한 교반과 함께 10분 동안 가열 환류된다. 이후, 50 ㎖의 40 mM 트리소듐 시트레이트의 용액이 교반하는 용액에 신속히 첨가된다. 생성된 진한 포도주빛 용액이 25 내지 30분 동안 환류하에 유지되고, 열이 철회되고, 용액이 실온으로 냉각된다. 이후, 용액이 0.8 ㎛ 막 필터를 통해 여과되어, AuNC 용액이 제공된다. AuNC는 가시광선 분광법 및 투과 전자 현미경검사법을 이용하여 특성규명된다. AuNC는 520 nm에서 피크 흡수를 갖는 시트레이트에 의해 캡핑된 약 20 nm의 직경이다.
단계-2. AuNC로의 난알부민의 컨쥬게이션: 150 ㎕의 티올화된 난알부민(10 mM pH 9.0 카보네이트 완충액 중 10 μM)의 용액이 1 ㎖의 20 nm 직경의 시트레이트-캡핑된 금 나노운반체(1.16 nM)에 첨가되어, 2500:1의 티올 대 금의 몰 비가 생성된다. 혼합물이 1시간 동안 아르곤 하에서 실온에서 교반되어, 금 나노운반체 상에서 시트레이트에 의한 티올의 완전한 교환이 가능해진다. 이후, 표면 상에 난알부민을 갖는 AuNC가 30분 동안 12,000g에서의 원심분리에 의해 정제된다. 상청액이 따라내어진 후, AuNC-난알부민을 함유하는 펠렛이 펠렛화되고, 1× PBS 완충액으로 세척된다. 이후, 정제된 금-난알부민 나노운반체가 추가 분석 및 생물학적 검정을 위해 적합한 완충액에 재현탁된다.
실시예 11: 생체내 항원에 대한 관용원성 면역 반응의 검증(예측)
Balb/c 마우스는 불완전한 프로인드 면역증강제(Freund's adjuvant) 내 항원으로 면역화되고, 조절 B 세포 증식 수준이 평가된다. 이어서, 본 발명의 조성물이 용량 의존적 방식으로 투여된다. 그 후, 동일한 마우스가 다시 항원에 노출되고, 조절 B 세포 증식 수준이 다시 평가된다. 조절 B 세포 증식의 변화가, 그 후, 항원의 이어진 접종 후 증가되는 것으로 모니터되고, 이는 관용원성 면역 반응을 나타낸다.
실시예 12: 조절 B 세포의 유도 시험관내 검증(예측)
조절 B 세포 또는 조절 B 세포 전구체를 포함하는 세포 집단은 본원에 제공된 조성물과 시험관 내에서 접촉한다. 조성물이 세포 집단 내의 조절 B 세포 또는 조절 B 세포 전구체와 상호작용하기에 충분한 시간 후, 조절 B 세포 수의 증가가 예상된다. 일부 구현예에서, 세포 집단 내 조절 B 세포 수 증가에 충분한 시간은, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 또는 약 4주의 기간이다. 일부 구현예에서, 조절 B 세포의 수는 그 시간 후에 집단 내 조절 B 세포의 원래의 총 수 또는 상대적인 수와 비교하여, 예를 들어, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 1,000배, 적어도 10,000배, 적어도 100,000배 또는 적어도 1,000,000배 증가된다. 일부 구현예에서, 그 시간 이후 조절 B 세포의 수는 예를 들어 집단 내 총 세포 또는 세포 집단 내 림프구의 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 75%, 약 90%, 또는 약 95%까지 증가한다. 일부 구현예에서, 조절 B 세포는 접촉 전에는 세포 집단 내에 존재하지 않지만 접촉 후에는 존재한다.
일부 구현예에서, 집단 내의 총 및/또는 상대적인 조절 B 세포 수는 집단 내 조절 B 세포의 베이스라인 수를 설정하기 위해, 세포 집단이 본원에 제공된 조성물과 접촉하기 전에 결정된다. 일부 구현예에서, 세포 집단은 본원에 제공된 조성물과 일 회 접촉한다. 일부 구현예에서, 세포 집단은 본원에 제공된 조성물과 반복적으로 접촉한다.
또한, 세포 집단 내 조절 B 세포의 수 및/또는 존재는 접촉후에도 결정된다. 일부 구현예에서, 조절 B 세포의 수 및/또는 존재는, 예를 들어, 복수의 연이은 조절 B 세포 검출 검정을 수행함으로써 시간의 기간에 걸쳐서 모니터된다. 일부 구현예에서, 세포 집단 내 조절 B 세포의 수 및/또는 존재는 세포 집단으로부터 세포 집단을 대표하는 시료를 취하고, 시료에 함유된 세포를 조절 B 세포 마커를 특이적으로 검출하는 항체 또는 염색제로 염색하고, 시료 내에서 조절 B 세포 마커를 발현하는 세포를, 예를 들어, FACS 또는 면역조직화학법에 의해 검출함으로써 결정된다. 일부 구현예에서, 조절 B 세포는 정량된다. 일부 구현예에서, 접촉 이후에 결정된 조절 B 세포의 양은 접촉 전 조절 B 세포의 양, 예를 들어 조절 B 세포의 베이스라인 수와 비교되며, 이 때 세포 집단 내 조절 B 세포 수가 접촉 이후 베이스라인 수보다 높은 경우, 조성물에 대한 관용원성 반응이 일어난 것으로 결정한다.
실시예 13: 조절 B 세포 유도의 생체내 검증(예언적 실시예 )
조절 B 세포 또는 조절 B 세포 전구체를 포함하는 세포 집단은 본원에 제공된 조성물과 생체 내에서 접촉한다. 일부 구현예에서, 조성물은 조절 B 세포 또는 조절 B 세포 전구체를 포함하는 세포 집단을 가지고 있는 대상체에게 투여된다. 조성물이 대상체 내의 조절 B 세포 또는 조절 B 세포 전구체와 상호작용하기에 충분한 시간 후, 조절 B 세포 수의 증가가 예상된다. 일부 구현예에서, 집단 내 조절 B 세포 수 증가에 충분한 시간은, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 또는 약 4주의 기간이다. 일부 구현예에서, 조절 B 세포 수의 증가를 야기하기에 충분한 시간의 기간은 4주보다 길다. 일부 구현예에서, 조절 B 세포의 수는 그 시간 후에 대상체 내 조절 B 세포의 원래 총 수 또는 상대적인 수와 비교하여, 예를 들어, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 1,000배, 적어도 10,000배, 적어도 100,000배 또는 적어도 1,000,000배 증가한다. 일부 구현예에서, 그 시간 이후 조절 B 세포의 수는 예를 들어 대상체 내 총 세포 또는 대상체 내 림프구 집단의 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 75%, 약 90%, 또는 약 95%까지 증가한다. 일부 구현예에서, 조절 B 세포는 투여 전에는 대상체 내에 존재하지 않지만 투여 후에는 존재한다.
일부 구현예에서, 대상체 내의 총 및/또는 상대적인 조절 B 세포 수는 대상체 내 조절 B 세포의 베이스라인 수를 설정하기 위해 본원에 제공된 조성물이 대상체에 투여되기 전에 결정된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 대상체에게 일 회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 대상체에게 다수 회, 예를 들어, 대상체 내에서 조절 B 세포의 원하는 증가 또는 풍부함이 관찰될 때까지 투여된다.
대상체 내 조절 B 세포의 수 및/또는 존재는 투여 후에 결정된다. 일부 구현예에서, 조절 B 세포의 수 및/또는 존재는, 예를 들어, 복수의 연이은 조절 B 세포 검출 검정을 수행함으로써 시간의 기간에 걸쳐서 모니터된다. 일부 구현예에서, 대상체 내 조절 B 세포의 수 및/또는 존재는 대상체로부터 대상체 내의 림프구 집단을 대표하는 시료, 예를 들어, 말초 혈액 시료 또는 림프 시료를 취하고, 시료에 함유된 세포를 조절 B 세포 마커를 특이적으로 검출하는 항체 또는 염색제로 염색하고, 시료 내에서 조절 B 세포 마커를 발현하는 세포를, 예를 들어, FACS 또는 면역조직화학법에 의해 검출하여 결정한다. 일부 구현예에서, 조절 B 세포는 정량된다. 일부 구현예에서, 투여 이후에 결정된 조절 B 세포의 양은 투여 전 조절 B 세포의 양, 예를 들어 조절 B 세포의 베이스라인 수와 비교되며, 이 때 대상체 내 조절 B 세포 수가 투여 이후 베이스라인 수보다 높은 경우, 조성물에 대한 관용원성 반응이 일어난 것으로 결정한다.
실시예 14: 이식가능한 골수 세포에 대한 원하는 면역 반응의 생체내 유도(예언적 실시예 )
면역억제제 및 골수 세포로부터 수득되거나 유도된 항원을 포함하는 적어도 106 개의 합성 나노운반체의 집단이 대상체가 골수 이식을 수여받기 4주 이전에 대상체에게 피하로 투여된다. 대상체가 이식을 받은 후, 대상체 내에서 원하는 면역 반응의 생성은 이식 받은 후 첫번째 주에서는 매일 1회, 그 후 다음 3주간은 주 1회, 그 후 다음 11개월간은 월 1회 평가된다. 평가의 부분으로서, 조절 B 세포 계수가 수행되고, 골수 이식물 또는 합성 나노운반체를 대상체에 투여하기 이전에 얻은 조절 B 세포 계수와 비교한다. 처음 일 년간, 합성 나노운반체의 유지 용량이 대상체에 격월로 투여된다. 대상체는 골수 이식물에 특이적인, 높거나 원하는 수준의 조절 B 세포를 나타낼 것으로 예상된다.
실시예 15: 항원 및 면역억제제를 가지는 나노운반체의 효과 평가
나노운반체
난알부민 단백질의 T세포 및 B세포 에피토프로 알려진 17개의 아미노산 펩티드인 난알부민 펩티드 323-339는 Bachem Americas사(3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505; Part # 4065609)로부터 구매하였다. 3:1의 락티드:글리콜리드 비 및 0.75dL/g의 고유 점도를 가지는 PLGA는 SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Product Code 7525 DLG 7A)로부터 구매하였다. 대략 5,000Da의 PEG 블록 및 대략 20,000Da의 PLA 블록을 가지는 PLA-PEG 블록 공중합체가 합성되었다. 85~89% 가수분해되는 폴리비닐 알코올은 EMD Chemicals(Product Number 1.41350.1001)로부터 구매하였다.
용액은 하기와 같이 제조되었다: 용액 1: 희석 염산 수용액 중 20 mg/mL의 난알부민 펩티드 323-339. 용액은 상온에서 난알부민 펩티드를 0.13 M의 염산 용액에 용해하여 제조되었다. 용액 2: 메틸렌 클로라이드 중 100 mg/mL의 PLGA. 용액은 PLGA를 순수한 메틸렌 클로라이드에 용해하여 제조되었다. 용액 3: 메틸렌 클로라이드 중 100 mg/mL의 PLA-PEG. 용액은 PLA-PEG를 순수한 메틸렌 클로라이드에 용해하여 제조되었다. 용액 4: pH 8의 인산 완충액 100 mM 중 50 mg/mL의 폴리비닐 알코올. 우선 제1 차 수중유 에멀전을 제조하였다. W1/O1은 작은 압력관에서 용액 1(0.2 mL), 용액 2(0.75 mL), 및 용액 3(0.25 mL)을 조합하고, Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 50%의 진폭으로 40초 간 음파처리하여 제조되었다. 제2 차 에멀전(W1/O1/W2)은, 그 후, 용액 4(3.0 mL)를 제1 차 W1/O1 에멀전과 조합시키고, 10초간 볼텍싱하고, Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 30%의 진폭으로 60초 간 음파처리하여 제조되었다.
W1/O1/W2 에멀전을 70 mM pH 8 인산염 완충 용액(30 ㎖)을 함유하는 비커에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하여, 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 나노운반체를 형성시켰다. 원심분리 튜브로 나노운반체 현탁액을 옮기고, 45분 동안 21,000×g 및 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 인산염 완충 염수에 펠렛을 재현탁시킴으로써 나노운반체의 일부를 세척하였다. 세척 절차를 반복하고, 펠렛을 약 10 ㎎/㎖의 최종 나노운반체 분산액으로 인산염 완충 염수에 재현탁시켰다.
나노운반체 크기를 동적 광산란에 의해 결정하였다. 나노운반체 내의 펩티드 및 라파마이신의 양을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 현탁액 ㎖ 당 전체 건조-나노운반체 질량을 중량법에 의해 결정하였다.
Figure pct00005
난알부민 단백질의 T 및 B 세포 에피토프인 것으로 공지된 17개의 아미노산 펩티드인 난알부민 펩티드 323 내지 339를 Bachem Americas Inc.(3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505; Part # 4065609)로부터 구입하였다. 라파마이신을 TSZ CHEM(185 Wilson Street, Framingham, MA 01702; Product Catalogue # R1017)로부터 구입하였다. 0.21 dL/g의 고유 점도를 갖는 PLA를 SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Product Code 100 DL 2A)로부터 구입하였다. 폴리비닐 알콜(85 내지 89% 가수분해됨)을 EMD Chemicals(Product Number 1.41350.1001)로부터 구입하였다.
용액은 하기와 같이 제조되었다: 용액 1: 희석 염산 수용액 중 20 mg/mL의 난알부민 펩티드 323-339. 용액은 상온에서 난알부민 펩티드를 0.13 M의 염산 용액에 용해하여 제조되었다. 용액 2: 메틸렌 클로라이드 중 50 mg/mL의 라파마이신. 용액은 라파마이신을 순수한 메틸렌 클로라이드에 용해하여 제조되었다. 용액 3: 메틸렌 클로라이드 중 100 mg/mL의 PLGA. 용액은 PLGA를 순수한 메틸렌 클로라이드에 용해하여 제조되었다. 용액 4: 메틸렌 클로라이드 중 100 mg/mL의 PLA-PEG. 용액은 PLA-PEG를 순수한 메틸렌 클로라이드에 용해하여 제조되었다. 용액 5: pH 8의 인산 완충액 100 mM 중 50 mg/mL의 폴리비닐 알코올.
일차 유중수 에멀전을 먼저 제조하였다. 작은 압력 튜브에서 용액 1(0.25 ㎖), 용액 2(0.2 ㎖), 및 용액 3(1.0 ㎖)을 조합하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 40초 동안 50% 진폭에서 음파처리하여 W1/O1을 제조하였다. 이후, 용액 4(3.0 ㎖)와 일차 W1/O1 에멀전을 조합하고, 10초 동안 볼텍싱하고, Branson Digital Sonifier 250을 이용하여 60초 동안 30% 진폭에서 음파처리하여 이차 에멀전(W1/O1/W2)을 제조하였다.
W1/O1/W2 에멀전을 70 mM pH 8 인산염 완충 용액(30 ㎖)을 함유하는 비커에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하여, 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 나노운반체를 형성시켰다. 원심분리 튜브로 나노운반체 현탁액을 옮기고, 45분 동안 21,000×g 및 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 인산염 완충 염수에 펠렛을 재현탁시킴으로써 나노운반체의 일부를 세척하였다. 세척 절차를 반복하고, 펠렛을 약 10 ㎎/㎖의 최종 나노운반체 분산액으로 인산염 완충 염수에 재현탁시켰다.
나노운반체 크기는 동적광산란으로 결정하였다. 나노운반체 내 펩티드 및 라파마이신의 양은 HPLC 분석을 통해 결정하였다. 현탁액 mL 당 건조 나노운반체 총 질량은 중량분석법으로 결정하였다.
Figure pct00006
합성 나노운반체 치수의 측정은 동적광산란(DLS)에 의해 얻어졌다. 합성 나노운반체의 현탁액은 대략 0.01 내지 0.1 mg/mL 농도의 최종 합성 나노운반체 현택액을 얻기 위해 정제수에 희석되었다. 희석된 현탁액은 DLS 분석을 위한 적합한 큐벳 내에 직접 제조되었다. 그 후, 큐벳은 Brookhaven Instruments사의 ZetaPALS 내에 25℃와 평형이 될 수 있도록 위치된 후, 배지의 점도 및 시료의 굴절률에 대한 적절한 입력에 기반하여 안정적이고 재현가능한 분포를 획득하도록 충분한 시간 동안 스캔되었다. 그 후, 유효 직경 또는 분포의 평균이 보고되었다.
면역화
나노운반체는 해동되었고 평형을 이루었다. 초기 희석은 10배 모액을 이루었으며, OVA323 -339 중 100 ㎍/ml의 농도까지, 또는 1x용액까지 더 희석되었다. 1x용액은 정맥 주사 당 200 ㎕로 주사하기 위해 사용되었다. 동물은 OVA 단백질(OVA)로 면역화되었고 OVA323 -339 펩티드로 치료되었다. 면역화 경로는 하기와 같다: 각각의 면역학적 미접촉 암컷 Balb/C 마우스 당 400 ㎕ 중 10 ㎍ OVA+4㎎ Alum 복강내 주사. 각 실험군은 5마리의 동물로 구성되었다. 비장 세포는 항원-특이적 증식의 양을 결정하기 위해 CFSE 또는 CTO를 사용하여 항원으로 재자극되었다.
조절 B 세포의 측정
난알부민 반응성 IL-10 분비 B 세포의 빈도는 유세포분석 방법에 의해 산출되었다. 실험 동물의 비장 세포는 장기간의 세포 표지에 적합한 티올 반응성 형광 프로브인 CFSE로 염색되었고, 완전 배지에서 37C, 5% CO2로 난알부민 단백질과 함께 3일간 배양하였다. 세포의 상이한 사이토카인을 분비하는 잠재력에 대해 표준 방법 및 키트를 사용한 세포내 염색법을 통하여 3일 째에 세포를 검정하였다. 간략하게, 세포는 포르볼 미리스테이트 아세테이트(PMA) 및 이노마이신으로 2시간 동안 재자극되었고, 단백질 이동은 다음 4시간 동안 차단되었다. 항체의 비특이적 결합은 항-CD16/32 항체로 차단되고, 그 후 세포는 B 세포(CD45R (B220) 및 CD19)를 특이적으로 인식하는 특이적 컨쥬게이트 항체로 염색되었다. 파라포름알데히드로 고정한 후, 세포는 단일항체를 세포내로 투과시켜 세포내 에피토프(사이토카인)를 표지하였다. B220+CD19+인 비장세포의 증식에 대해 상이한 CFSE 염색 및 결정된 IL-10 분비 세포 비율과 비교하여 평가하였다.
IgE 항체의 측정
IgE 항체는 MDBioproducts(Cat# M036005)에 의해 제공된 마우스 OVA-IgE 엘라이자 키트를 사용자 매뉴얼과 일치하도록 사용하여 측정되었다.
결과
도 2는 OVA323 -339 및 면역억제제를 포함하는 합성 나노운반체로 치료된 동물 대상체의 세척 시료에서의 조절 B 세포의 생성에 대한 나노운반체의 효과를 나타낸다. 도면은 본 발명의 합성 나노운반체가 항원-특이적 CD24+ B 세포에 의한 IL-10 및 TGF-β 생성을 야기함을 보여준다. 도 3은 본 발명의 합성 나노운반체에 의한 IgE 생성 감소를 나타낸다.
실시예 16: 본 발명의 합성 나노운반체의 투여 후 대상체로부터 조절 B 세포( Breg )의 단리(예언적 실시예 )
조절 B 세포는 본원에 기술된 바와 같은 합성 나노운반체 조성물을 대상체에 투여한 후 대상체로부터 수득된 생물학적 시료, 예를 들어, 말초 혈액으로부터 단리된다. 통상적으로, 생물학적 시료는 투여된 itDC가 조절 B 세포를 유도하기에 충분한 기간의 시간 후에 대상체로부터 수득된다. 조절 B 세포는 생물학적 시료, 예를 들어, 전혈로부터 음성 및/또는 양성 선택에 의해서 단리된다.
예를 들어, 전혈의 세포 분획은 원심분리에 의해서 수득되고, 적혈구는 적혈구 용해 완충액을 사용하여 용해된다. 용해 후, 말초 혈액의 단핵 세포의 CD4+ 세포 및 CD8+ T 세포가 고갈된다. 이어서, 조절 B 세포가 풍부해져, 본원의 다른 곳에 제공되거나 기타 당업계에 공지된 마커로 양성 선택된다. 일부 구현예에서, 조절 B 세포의 단리는 비오틴화된 항체 및 하나 이상의 이러한 마커를 인식하기 위한 항-비오틴 자성 비드의 칵테일로 수행된다.
SEQUENCE LISTING <110> Selecta Biosciences, Inc. Maldonado, Roberto <120> TOLEROGENIC SYNTHETIC NANOCARRIERS FOR INDUCING REGULATORY B CELLS <130> S1681.70050WO00 <150> US 61/480,946 <151> 2011-04-29 <150> US 61/513,514 <151> 2011-07-29 <150> US 61/531,147 <151> 2011-09-06 <150> US 61/531,153 <151> 2011-09-06 <150> US 61/531,164 <151> 2011-09-06 <150> US 61/531,168 <151> 2011-09-06 <150> US 61/531,175 <151> 2011-09-06 <150> US 61/531,180 <151> 2011-09-06 <150> US 61/531,194 <151> 2011-09-06 <150> US 61/531,204 <151> 2011-09-06 <150> US 61/531,209 <151> 2011-09-06 <150> US 61/531,215 <151> 2011-09-06 <160> 943 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Aggrecan core protein precursor epitope <400> 1 Ala Gly Met Asp Met Cys Ser Ala Gly Trp Leu Ala Asp Arg Ser Val 1 5 10 15 Arg Tyr <210> 2 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Aggrecan core protein precursor epitope <400> 2 Glu Asp Ser Glu Ala Thr Leu Glu Val Val Val Lys Gly Ile Val Phe 1 5 10 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<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bos taurus Allergen Bos d 2 precursor epitope <400> 202 Glu Leu Glu Lys Tyr Gln Gln Leu Asn Ser Glu Arg Gly Val Pro Asn 1 5 10 15 <210> 203 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bos taurus Allergen Bos d 2 precursor epitope <400> 203 Gly Glu Arg Ile Thr Lys Met Thr Glu Gly Leu Ala Lys 1 5 10 <210> 204 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bos taurus Allergen Bos d 2 precursor epitope <400> 204 Pro Gly Glu Trp Arg Ile Ile Tyr Ala Ala Ala Asp Asn Lys 1 5 10 <210> 205 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bos taurus Allergen Bos d 2 precursor epitope <400> 205 Arg Ile Glu Cys Ile Asn Asp Cys 1 5 <210> 206 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bos taurus Allergen Bos d 2 precursor epitope <400> 206 Val Ala Lys Arg Gln Glu Gly Tyr Val Tyr Val Leu 1 5 10 <210> 207 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bos taurus Allergen Bos d 2 precursor epitope <400> 207 Val Ser Glu Asn Met Leu Val Thr Tyr Val 1 5 10 <210> 208 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Cryptomeria japonica Allergen Cry j 2 epitope <400> 208 Asp Ile Phe Ala Ser Lys Asn Phe His Leu Gln Lys Asn 1 5 10 <210> 209 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Cryptomeria japonica Allergen Cry j 2 epitope <400> 209 Gly Ile Ile Ala Ala Tyr Gln Asn Pro Ala Ser Trp Lys 1 5 10 <210> 210 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Cryptomeria japonica Allergen Cry j 2 epitope <400> 210 Lys Leu Thr Ser Gly Lys Ile Ala Ser Cys Leu Asn 1 5 10 <210> 211 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Cryptomeria japonica Allergen Cry j 2 epitope <400> 211 Gln Phe Ala Lys Leu Thr Gly Phe Thr Leu Met Gly 1 5 10 <210> 212 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Aspergillus fumigatus allergen I/a; Asp f I/a epitope <400> 212 Ile Asn Gln Gln Leu Asn Pro Lys 1 5 <210> 213 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Aspergillus fumigatus allergen I/a; Asp f I/a epitope <400> 213 Ile Asn Gln Gln Leu Asn Pro Lys Thr Asn Lys Trp Glu Asp Lys 1 5 10 15 <210> 214 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Aspergillus fumigatus allergen I/a; Asp f I/a epitope <400> 214 Leu Asn Pro Lys Thr Asn Lys Trp Glu Asp Lys 1 5 10 <210> 215 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Aspergillus fumigatus allergen I/a; Asp f I/a epitope <400> 215 Ile Asn Gln Gln Leu Asn Pro Lys 1 5 <210> 216 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Aspergillus fumigatus allergen I/a; Asp f I/a epitope <400> 216 Ile Asn Gln Gln Leu Asn Pro Lys Thr Asn Lys Trp Glu Asp Lys 1 5 10 15 <210> 217 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Aspergillus fumigatus allergen I/a; Asp f I/a epitope <400> 217 Leu Asn Pro Lys Thr Asn Lys Trp Glu Asp Lys 1 5 10 <210> 218 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Aspergillus fumigatus allergen I/a; Asp f I/a epitope <400> 218 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Sequence <220> <223> Chironomus thummi thummi Globin CTT-III precursor epitope <400> 254 Ala Gly Phe Val Ser Tyr Met Lys 1 5 <210> 255 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Phaseolus vulgaris Glycine-rich cell wall structural protein 1.8 precursor epitope <400> 255 Gly Gly Tyr Gly Asp Gly Gly Ala His Gly Gly Gly Tyr Gly Gly 1 5 10 15 <210> 256 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Phleum pratense Group V allergen Phl p 5 epitope <400> 256 Ala Thr Pro Glu Ala Lys Tyr Asp Ala Tyr Val Ala Thr Leu Ser 1 5 10 15 <210> 257 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Phleum pratense Group V allergen Phl p 5 epitope <400> 257 Phe Thr Val Phe Glu Ala Ala Phe Asn Asn Ala Ile Lys Ala Gly 1 5 10 15 <210> 258 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Phleum pratense Group V allergen Phl p 5 epitope <400> 258 Lys Tyr Asp Ala Tyr Val Ala Thr Leu Ser Glu Ala Leu Arg Ile 1 5 10 15 <210> 259 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Phleum pratense Group V allergen Phl p 5 epitope <400> 259 Pro Ala Asn Asp Lys Phe Thr Val Phe Glu Ala Ala Phe Asn Asn 1 5 10 15 <210> 260 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Phleum pratense Group V allergen Phl p 5 epitope <400> 260 Pro Lys Gly Gly Ala Glu Ser Ser Ser Lys Ala Ala Leu Thr Ser 1 5 10 15 <210> 261 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens KIAA1224 protein epitope <400> 261 Asp Leu Glu Ser Tyr Leu Gln Leu Asn Cys Glu Arg Gly Thr Trp Arg 1 5 10 15 <210> 262 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lepidoglyphus destructor Lep D 2 precursor epitope <400> 262 Lys Gly Glu Ala Leu Asp Phe Asn Tyr Gly Met Thr Ile Pro Ala 1 5 10 15 <210> 263 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Corylus avellana lipid transfer protein precursor epitope <400> 263 Ala Gly Leu Pro Gly Lys Cys Gly Val Asn Ile Pro 1 5 10 <210> 264 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Corylus avellana lipid transfer protein precursor epitope <400> 264 Ala Lys Gly Ile Ala Gly Leu Asn Pro Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 265 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Corylus avellana lipid transfer protein precursor epitope <400> 265 Cys Gly Val Asn Ile Pro Tyr Lys Ile Ser Pro Ser 1 5 10 <210> 266 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Corylus avellana lipid transfer protein precursor epitope <400> 266 Cys Lys Gly Val Arg Ala Val Asn Asp Ala Ser Arg 1 5 10 <210> 267 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Corylus avellana lipid transfer protein precursor epitope <400> 267 Cys Val Leu Tyr Leu Lys Asn Gly Gly Val Leu Pro 1 5 10 <210> 268 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Lipocalin 1 (tear prealbumin) epitope <400> 268 Lys Pro Val Arg Gly Val Lys Leu Val Gly Arg Asp Pro Lys Asn Asn 1 5 10 15 <210> 269 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dermatophagoides farinae Mag3 epitope <400> 269 Glu Phe 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avellana major allergen Cor a 1.0401 epitope <400> 285 Glu Ile Asp His Ala Asn Phe Lys Tyr Cys Tyr Ser 1 5 10 <210> 286 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Daucus carota Major allergen Dau c 1 epitope <400> 286 Ala Leu Phe Lys Ala Ile Glu Ala Tyr Leu Ile Ala Asn 1 5 10 <210> 287 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Equus caballus Major allergen Equ c 1 precursor epitope <400> 287 Asp Gly Tyr Asn Val Phe Arg Ile Ser Glu Phe Glu Asn Asp Glu His 1 5 10 15 <210> 288 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Equus caballus Major allergen Equ c 1 precursor epitope <400> 288 Asp Lys Asp Arg Pro Phe Gln Leu Phe Glu Phe Tyr Ala Arg Glu Pro 1 5 10 15 <210> 289 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Equus caballus Major allergen Equ c 1 precursor epitope <400> 289 Asp Leu Thr Lys Ile Asp Arg Cys Phe Gln Leu Arg Gly Asn Gly Val 1 5 10 15 <210> 290 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Equus caballus Major 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europaea Major pollen allergen epitope <400> 313 Gly Thr Thr Arg Thr Val Asn Pro Leu Gly Phe Phe Lys Lys Glu Ala 1 5 10 15 Leu Pro Lys Cys Ala Gln Val Tyr Asn Lys Leu Gly Met Tyr Pro Pro 20 25 30 Asn Met <210> 314 <211> 53 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Olea europaea Major pollen allergen epitope <400> 314 Leu Val Glu Arg Asp His Lys Asn Glu Phe Cys Glu Ile Thr Leu Ile 1 5 10 15 Ser Ser Gly Arg Lys Asp Cys Asn Glu Ile Pro Thr Glu Gly Trp Ala 20 25 30 Lys Pro Ser Leu Lys Phe Lys Leu Asn Thr Val Asn Gly Thr Thr Arg 35 40 45 Thr Val Asn Pro Leu 50 <210> 315 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Olea europaea Major pollen allergen epitope <400> 315 Met Leu Val Glu Arg Asp His Lys Asn Glu Phe Cys Glu Ile Thr Leu 1 5 10 15 Ile Ser Ser Gly Arg Lys Asp Cys Asn Glu Ile Pro Thr Glu Gly Trp 20 25 30 Ala <210> 316 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artemisia vulgaris Major pollen allergen Art v 1 precursor epitope <400> 316 Ala Gly Gly Ser 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mellifera Phospholipase A2 precursor epitope <400> 403 Glu Arg Thr Glu Gly Arg Cys Leu His Tyr Thr Val Asp Lys Ser Lys 1 5 10 15 Pro Lys <210> 404 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Spiroplasma citri plectrovirus spv1-r8a2b orf 14 transmembrane protein epitope <400> 404 His Val Ile Glu Val Gln Gln Ile Asn Ser Glu Arg Ser Trp Phe Phe 1 5 10 15 <210> 405 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lolium perenne pollen allergen epitope <400> 405 Cys Gly Tyr Lys Asp Val Asp Lys Ala Pro Phe Asn Gly Met Thr Gly 1 5 10 15 Cys Gly Asn Thr 20 <210> 406 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lolium perenne pollen allergen epitope <400> 406 Gly Ala Gly Pro Lys Asp Asn Gly Gly Ala Cys Gly Tyr Lys Asp Val 1 5 10 15 Asp Lys Ala Pro 20 <210> 407 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lolium perenne pollen allergen epitope <400> 407 Ser Glu Val Glu Asp Val Ile Pro Glu Gly Trp Lys Ala Asp Thr Ser 1 5 10 15 Tyr Ser Ala Lys 20 <210> 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artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 3 epitope <400> 417 Pro Gly Gly Pro Asp Arg Phe Thr Leu Leu Thr Pro Gly Ser His 1 5 10 15 <210> 418 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 5 epitope <400> 418 Ala Tyr Cys Cys Ser Asp Pro Gly Arg Tyr Cys Pro Trp Gln Val 1 5 10 15 <210> 419 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 5 epitope <400> 419 Cys Gly Glu Lys Arg Ala Tyr Cys Cys Ser Asp Pro Gly Arg Tyr Cys 1 5 10 15 Pro Trp Gln Val 20 <210> 420 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 5 epitope <400> 420 Asp Pro Gly Arg Tyr Cys Pro Trp Gln Val Val Cys Tyr Glu Ser Ser 1 5 10 15 Glu <210> 421 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ambrosia artemisiifolia var. elatior Pollen allergen Amb a 5 epitope <400> 421 Asp Pro Gly Arg Tyr Cys Pro Trp Gln 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Alpha-lactalbumin precursor epitope <400> 595 Lys Cys Glu Val Phe Arg Glu Leu Lys Asp Leu Lys Gly Tyr 1 5 10 <210> 596 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bos taurus alpha-S1-casein epitope <400> 596 Leu Asn Glu Asn Leu Leu Arg Phe Phe Val Ala Pro Phe Pro Gln Val 1 5 10 15 Phe Gly Lys Glu 20 <210> 597 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bos taurus Alpha-S1-casein precursor epitope <400> 597 Ala Met Glu Asp Ile Lys Gln Met Glu Ala 1 5 10 <210> 598 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bos taurus Alpha-S2-casein precursor epitope <400> 598 Glu Asn Leu Cys Ser Thr Phe Cys Lys Glu 1 5 10 <210> 599 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens anti-beta-amyloid peptide immunoglobulin heavy chain variable region epitope <400> 599 Ala His Ile Trp Trp Asn Asp 1 5 <210> 600 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Aquaporin-4 epitope <400> 600 Phe Cys Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg Arg Phe Lys Glu Ala Phe Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala Gln Gln Thr Lys Gly 20 <210> 601 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Arachis hypogaea Ara h 2.01 allergen epitope <400> 601 Cys Cys Asn Glu Leu Asn Glu Phe Glu Asn Asn Gln Arg Cys Met 1 5 10 15 <210> 602 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens ATP-dependent DNA helicase 2 subunit 2 epitope <400> 602 Glu Glu Ala Ser Gly Ser Ser Val Thr Ala Glu Glu Ala Lys Lys Phe 1 5 10 15 Leu Ala Pro Lys 20 <210> 603 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens autoantigen epitope <400> 603 Glu Ile Arg Val Arg Leu Gln Ser Ala Ser Pro Ser Thr Arg Trp Thr 1 5 10 15 Glu Leu Asp Asp Val Lys Arg Leu Leu Lys Gly Ser 20 25 <210> 604 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Band 3 anion transport protein epitope <400> 604 Leu Phe Lys Pro Pro Lys Tyr His Pro Asp Val Pro Tyr Val Lys Arg 1 5 10 15 <210> 605 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glycine max Bd 30K (34 kDa maturing seed protein) epitope <400> 605 Glu Asp Trp Gly Glu Asp Gly Tyr Ile Trp Ile Gln Arg Asn Thr 1 5 10 15 <210> 606 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Bence Jones protein HAG epitope <400> 606 Ala Trp His Gln Gln Gln Pro 1 5 <210> 607 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Betula pendula Bet v 4 epitope <400> 607 Phe Ala Arg Ala Asn Arg Gly Leu 1 5 <210> 608 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Musa acuminata beta-1, 3-glucananse epitope <400> 608 Gly Leu Phe Tyr Pro Asn Lys Gln Pro 1 5 <210> 609 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Hevea brasiliensis beta-1,3-glucanase epitope <400> 609 Gly Leu Phe Phe Pro Asp Lys Arg Pro Lys Tyr Asn Leu Asn Phe 1 5 10 15 <210> 610 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Olea europaea beta-1,3-glucanase-like protein epitope <400> 610 Ala Gly Arg Asn Ser Trp Asn Cys Asp Phe Ser Gln 1 5 10 <210> 611 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens beta-2-glycoprotein 1 precursor epitope <400> 611 Leu Lys Thr Pro Arg Val 1 5 <210> 612 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens beta-2-glycoprotein I epitope <400> 612 Thr Leu Arg Val Tyr Lys 1 5 <210> 613 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bos taurus beta-casein epitope <400> 613 Gln Ser Lys Val Leu Pro Val Pro Gln Lys Ala Val Pro 1 5 10 <210> 614 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bos taurus Beta-casein precursor epitope <400> 614 Asp Glu Leu Gln Asp Lys Ile His Pro Phe Ala Gln 1 5 10 <210> 615 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bos taurus Beta-lactoglobulin epitope <400> 615 Ala Gln Lys Lys Ile Ile Ala Glu Lys Thr 1 5 10 <210> 616 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bos taurus Beta-lactoglobulin precursor epitope <400> 616 Ala Ala Ser Asp Ile Ser Leu Leu Asp Ala Gln Ser Ala Pro Leu Arg 1 5 10 15 <210> 617 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Botulinum neurotoxin type E epitope <400> 617 Trp Lys Ala Pro Ser Ser Pro 1 5 <210> 618 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens bullous pemphigoid antigen epitope <400> 618 Lys Ser Thr Ala Lys Asp Cys Thr Phe Lys Pro Asp Phe Glu Met Thr 1 5 10 15 Val Lys Glu <210> 619 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Bullous pemphigoid antigen 1, isoforms 1/2/3/4/5/8 epitope <400> 619 Leu Thr Asp Thr Lys Thr Gly Leu His Phe Asn Ile Asn Glu Ala Ile 1 5 10 15 Glu Gln Gly Thr 20 <210> 620 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fagopyrum esculentum BW 16kDa allergen epitope <400> 620 Glu Gly Val Arg Asp Leu Lys Glu 1 5 <210> 621 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens calcium channel, alpha 1A subunit isoform 3 epitope <400> 621 Gly Asn Ile Gly Ile Asp Val Glu Asp Glu Asp Ser Asp Glu Asp Glu 1 5 10 15 Phe <210> 622 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Calpastatin epitope <400> 622 Ala Val Cys Arg Thr Ser Met Cys Ser Ile Gln Ser Ala Pro Pro 1 5 10 15 <210> 623 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Calreticulin precursor epitope <400> 623 Lys Glu Gln Phe Leu Asp Gly Asp Gly Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu 1 5 10 15 Ser Lys <210> 624 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Ca-sensing receptor epitope <400> 624 Phe Val Ala Gln Asn Lys Ile Asp Ser Leu Asn Leu Asp 1 5 10 <210> 625 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Caspase-8 precursor epitope <400> 625 Asp Arg Asn Gly Thr His Leu Asp Ala 1 5 <210> 626 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens centromere protein A isoform a epitope <400> 626 Gly Pro Ser Arg Arg Gly Pro Ser Leu Gly Ala Ser Ser His 1 5 10 <210> 627 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens centromere protein B, 80kDa epitope <400> 627 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1.14.15.67) epitope <400> 632 Phe Asp Pro Glu Asn Phe Asp Pro Thr Arg Trp Leu Ser Lys Asp Lys 1 5 10 15 Asn Ile Thr Tyr Phe Arg Asn Leu Gly Phe Gly 20 25 <210> 633 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens citrate synthase epitope <400> 633 Ala Leu Lys His Leu Pro Asn Asp Pro Met 1 5 10 <210> 634 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens claudin 11 epitope <400> 634 Ala His Arg Glu Thr 1 5 <210> 635 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Coagulation factor VIII precursor epitope <400> 635 Ala Pro Asp Asp Arg Ser Tyr Lys Ser Gln Tyr 1 5 10 <210> 636 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Oncorhynchus mykiss collagen a2(I) epitope <400> 636 Met Lys Gly Leu Arg Gly His Gly Gly Leu Gln Gly Met Pro Gly Pro 1 5 10 15 Asn Gly Pro Ser 20 <210> 637 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Collagen alpha-1(II) chain epitope <400> 637 Ala Arg Gly Ala Gln Gly Pro Pro Gly Ala Thr Gly Phe Pro 1 5 10 <210> 638 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens collagen alpha-1(VII) chain precursor epitope <400> 638 Gly Thr Leu His Val Val Gln Arg 1 5 <210> 639 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Collagen alpha-1(XVII) chain epitope <400> 639 Arg Ser Ile Leu Pro Tyr Gly Asp Ser Met Asp Arg Ile Glu Lys Asp 1 5 10 15 Arg Leu Gln Gly Met Ala Pro 20 <210> 640 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Collagen alpha-3(IV) chain epitope <400> 640 Thr Ala Ile Pro Ser Cys Pro Glu Gly Thr Val Pro Leu Tyr Ser 1 5 10 15 <210> 641 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens collagen VII epitope <400> 641 Ile Ile Trp Arg Ser Thr Gln Gly 1 5 <210> 642 <211> 46 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bos taurus collagen, type I, alpha 2 epitope <400> 642 Ala Pro Gly Pro Asp Gly Asn Asn Gly Ala Gln Gly Pro Pro Gly Leu 1 5 10 15 Gln Gly Val Gln Gly Gly Lys 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Leu Gln Arg 1 5 10 <210> 648 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Arachis hypogaea Conglutin-7 precursor epitope <400> 648 Ala Ala His Ala Ser Ala Arg Gln Gln Trp Glu Leu Gln Gly Asp 1 5 10 15 <210> 649 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Periplaneta americana Cr-PII allergen epitope <400> 649 Ile Arg Ser Trp Phe Gly Leu Pro 1 5 <210> 650 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Cochliobolus lunatus Cytochrome c epitope <400> 650 Glu Asn Pro Lys Lys Tyr Ile Pro Gly Thr Lys 1 5 10 <210> 651 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Rattus norvegicus Cytochrome P450 3A1 epitope <400> 651 Asp Met Val Leu Asn Glu Thr Leu Arg Leu 1 5 10 <210> 652 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens cytoskeleton-associated protein 5 isoform b epitope <400> 652 Cys Gln Ala Leu Val Arg Met Leu Ala Lys Lys Pro Gly Trp Lys 1 5 10 15 <210> 653 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dermatophagoides farinae Der f 2 epitope <400> 653 Ile Ala Thr His Ala Lys Ile Arg Asp 1 5 <210> 654 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dermatophagoides farinae Der f 7 allergen epitope <400> 654 His Ile Gly Gly Leu Ser Ile Leu Asp Pro Ile Phe Gly Val Leu 1 5 10 15 <210> 655 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dermatophagoides pteronyssinus Der p 1 allergen epitope <400> 655 Ala Arg Glu Gln Ser Cys Arg Arg Pro Asn Ala Gln Arg Phe Gly Ile 1 5 10 15 Ser Asn Tyr Cys Gln Ile Tyr Pro Pro Asn Ala Asn Lys Ile Arg Glu 20 25 30 Ala Leu Ala Gln Thr His Ser Ala Ile Ala Val 35 40 <210> 656 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dermatophagoides pteronyssinus Der p 7 allergen polypeptide epitope <400> 656 His Ile Gly Gly Leu Ser Ile Leu Asp Pro Ile Phe Ala Val Leu 1 5 10 15 <210> 657 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Desmoglein-1 epitope <400> 657 Arg Glu Trp Ile Lys Phe Ala Ala Ala Cys Arg Glu 1 5 10 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epitope <400> 662 Ala Glu Ile Glu Thr Asp Lys Ala Thr Ile Gly Phe Glu Val Gln Glu 1 5 10 15 Glu Gly <210> 663 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens DNA topoisomerase 1 epitope <400> 663 Gly Val Pro Ile Glu Lys Ile Tyr Asn Lys Thr Gln Arg Glu Lys Phe 1 5 10 15 Ala <210> 664 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens DNA topoisomerase I epitope <400> 664 Glu Leu Asp Gly Gln Glu Tyr Val Val Glu Phe Asp Phe Leu Gly Lys 1 5 10 15 Asp Ser Ile Arg 20 <210> 665 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens DNA topoisomerase II beta epitope <400> 665 His Pro Met Leu Pro Asn Tyr Lys Asn Phe Lys Gly Thr Ile Gln Glu 1 5 10 15 Leu Gly Gln Asn 20 <210> 666 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens DNA-directed RNA polymerase II subunit RPB1 epitope <400> 666 Tyr Ser Pro Thr Ser Pro Ser 1 5 <210> 667 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM9 isoform 2 epitope <400> 667 Ala Phe Asn Lys Thr Gly Val Ser Pro Tyr Ser Lys Thr Leu Val Leu 1 5 10 15 Gln Thr Ser Glu Gly Lys Ala Leu Gln Gln Tyr Pro Ser Glu Arg Glu 20 25 30 Leu Arg Gly Ile 35 <210> 668 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Candida albicans Enolase 1 (2-phosphoglycerate dehydratase) (2-phospho-D-glycerate hydro-lyase) epitope <400> 668 Gln Ala Ala Asn Asp Ser Tyr Ala Ala Gly Trp Gly Val Met Val Ser 1 5 10 15 His Arg Ser Gly Glu Thr Glu Asp Thr Phe Ile Ala Asp Leu Ser Val 20 25 30 Gly Leu Arg Ser Gly Gln Ile 35 <210> 669 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens enolase 1 variant epitope <400> 669 Lys Ile His Ala Arg Glu Ile Phe Asp Ser Arg Gly Asn Pro Thr Val 1 5 10 15 <210> 670 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Hevea brasiliensis ENSP-like protein epitope <400> 670 Phe Pro Leu Ile Thr Cys Cys Gly Tyr Gly Gly Lys Tyr Asn Phe Ser 1 5 10 15 Val Thr Ala Pro Cys 20 <210> 671 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens envoplakin epitope <400> 671 Ala Gly Glu Thr Lys Pro Ser Ser Ser Leu Ser Ile Gly Ser Ile Ile 1 5 10 15 Ser Lys Ser Pro 20 <210> 672 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fagopyrum esculentum Fag e 1 epitope <400> 672 Ala Val Val Leu Lys Ala Gly Asn Glu Gly Leu Glu 1 5 10 <210> 673 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Fas AMA epitope <400> 673 Cys Val Pro 1 <210> 674 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens FGA protein epitope <400> 674 Ser Arg Ala Leu Ala Arg Glu Val Asp Leu Lys Asp Tyr Glu Asp Gln 1 5 10 15 Gln Lys <210> 675 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens FGB protein epitope <400> 675 Ala Arg Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser 1 5 10 15 Leu Arg Pro Ala 20 <210> 676 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens fibrin beta epitope <400> 676 Ala Asn Lys Tyr Gln Ile Ser Val Asn Lys Tyr Arg Gly Thr Ala Gly 1 5 10 15 Asn Ala Leu <210> 677 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens fibrinogen alpha chain isoform alpha preproprotein epitope <400> 677 Asp Ser Pro Gly Ser Gly Asn Ala Arg Pro Asn Asn Pro Asp Trp 1 5 10 15 <210> 678 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Fibrinogen alpha chain precursor epitope <400> 678 Phe Leu Ala Glu Gly Gly Gly Val Arg Gly Pro Arg Val Val Glu Arg 1 5 10 15 His <210> 679 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens fibrinogen alpha chain preproprotein, isoform alpha epitope <400> 679 Asp His Glu Gly Thr His Ser Thr Lys Arg Gly His Ala Lys Ser Arg 1 5 10 15 Pro Val Arg Gly 20 <210> 680 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens fibrinogen beta chain epitope <400> 680 Pro Arg Lys Gln Cys Ser Lys Glu Asp Gly Gly Gly Trp Trp Tyr 1 5 10 15 <210> 681 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens fibrinogen beta chain, isoform CRA_d epitope <400> 681 Asn Glu Glu Gly Phe Phe Ser Ala Arg Gly His Arg Pro Leu Asp Lys 1 5 10 15 Lys <210> 682 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens fibrinogen beta chain, isoform CRA_i epitope <400> 682 Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly 1 5 10 15 Gly Tyr Arg Ala Arg Pro Ala Lys 20 <210> 683 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Fibronectin precursor epitope <400> 683 Leu Thr Ser Arg Pro Ala 1 5 <210> 684 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens filaggrin epitope <400> 684 Asp Ser Gly His Arg Gly Tyr Ser Gly Ser Gln Ala Ser Asp Asn Glu 1 5 10 15 Gly His <210> 685 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Follistatin-related protein 1 epitope <400> 685 Leu Lys Phe Val Glu Gln Asn Glu 1 5 <210> 686 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Forkhead box protein E3 epitope <400> 686 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subunit DX5 epitope <400> 700 Ala Gln Gly Gln Gln Pro Gly Gln Gly Gln Gln Gly Gln Gln 1 5 10 <210> 701 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Triticum aestivum Glutenin, high molecular weight subunit DX5 precursor epitope <400> 701 Gln Gln Pro Gly Gln 1 5 <210> 702 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Triticum aestivum Glutenin, low molecular weight subunit precursor epitope <400> 702 Gln Gln Gln Pro Pro 1 5 <210> 703 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Phaseolus vulgaris Glycine-rich cell wall structural protein 1.8 precursor epitope <400> 703 Gly Gly Tyr Gly Asp Gly Gly Ala His Gly Gly Gly Tyr Gly Gly 1 5 10 15 <210> 704 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Arachis hypogaea Glycinin epitope <400> 704 Ala Leu Ser Arg Leu Val Leu Arg Arg Asn Ala Leu Arg Arg Pro 1 5 10 15 <210> 705 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glycine max Glycinin G1 precursor epitope <400> 705 Gly Ala Ile Val Thr 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protein 1 (chaperonin) epitope <400> 710 Ala Tyr Ala Lys Asp Val Lys Phe Gly Ala Asp Ala 1 5 10 <210> 711 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-beta epitope <400> 711 Gly Leu Glu Leu Pro Glu 1 5 <210> 712 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens high mobility group protein 17 epitope <400> 712 Lys Lys Ala Pro Ala Lys Lys Gly Glu Lys Val Pro Lys Gly Lys 1 5 10 15 <210> 713 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens High mobility group protein B1 epitope <400> 713 Ala Lys Gly Lys Pro Asp Ala Ala Lys Lys Gly Val Val Lys Ala Glu 1 5 10 15 Lys Ser Lys Lys Lys Lys 20 <210> 714 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens high-mobility group box 2 epitope <400> 714 Phe Glu Asp Met Ala Lys Ser Asp Lys Ala Arg Tyr Asp Arg Glu 1 5 10 15 <210> 715 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens histidyl-tRNA synthetase, cytoplasmic epitope 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Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Histone H3-like centromeric protein A epitope <400> 720 Lys Pro Glu Ala Pro Arg Arg Arg Ser Pro 1 5 10 <210> 721 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens HLA class I histocompatibility antigen, B-27 alpha chain precursor epitope <400> 721 Lys Ala Lys Ala Gln Thr Asp Arg 1 5 <210> 722 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens HLA-B27 epitope <400> 722 Ala Lys Ala Gln Thr Asp Arg Glu Asp Leu Arg Thr Leu Leu Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 723 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens HLA-DR3 epitope <400> 723 Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu Leu Glu Gln 1 5 10 15 Lys Arg Gly Arg 20 <210> 724 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens HMG-17 epitope <400> 724 Asp Gly Lys Ala Lys Val Lys Asp Glu Pro Gln Arg Arg Ser Ala 1 5 10 15 <210> 725 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens HNRNPA2B1 protein 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gamma-3 chain C region epitope <400> 730 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 1 5 <210> 731 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Ig heavy chain V-III region (ART) epitope <400> 731 Cys Ser Val Met His Glu Gly 1 5 <210> 732 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Ig lambda chain V-II region MGC epitope <400> 732 Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr 1 5 10 15 <210> 733 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Ig L-chain V-region epitope <400> 733 Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe 1 5 <210> 734 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Immunoglobulin heavy chain epitope <400> 734 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 1 5 <210> 735 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens immunoglobulin light chain epitope <400> 735 Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val 1 5 10 15 <210> 736 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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<223> Dermatophagoides pteronyssinus major house dust allergen epitope <400> 761 Leu Ala His Arg Asn Gln Ser Leu Asp Leu Ala Glu Gln Glu Leu Val 1 5 10 15 Asp Cys Ala Ser Gln His Gly Cys His 20 25 <210> 762 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Hevea brasiliensis Major latex allergen Hev b 5 epitope <400> 762 Ala Pro Pro Ala Ser Glu Gln Glu Thr 1 5 <210> 763 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dermatophagoides pteronyssinus Major mite fecal allergen Der p 1 epitope <400> 763 Ala Arg Glu Gln Ser Cys Arg Arg Pro Asn Ala Gln Arg Phe Gly Ile 1 5 10 15 Ser Asn Tyr Cys Gln Ile Tyr Pro Pro Asn Ala Asn Lys Ile Arg Glu 20 25 30 Ala Leu Ala Gln Pro Gln Arg Tyr Cys Arg His 35 40 <210> 764 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Olea europaea Major pollen allergen epitope <400> 764 Phe Thr Glu Val Gly Tyr Thr Arg Ala Glu Gly Leu 1 5 10 <210> 765 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Betula pendula Major pollen allergen Bet 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<223> Olea europaea major pollen allergen Ole e 1 epitope <400> 770 Ser Gly Arg Lys Asp Cys Asn Glu Ile Pro Thr Glu Gly Trp Val Lys 1 5 10 15 Pro Ser Leu Lys Phe Ile Leu Asn Thr Val Asn Gly Thr Thr Arg Thr 20 25 30 Val Asn <210> 771 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Malus x domestica mal d 3 epitope <400> 771 Arg Thr Thr Ala Asp Arg Gln Thr Ala 1 5 <210> 772 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens MBP protein epitope <400> 772 Glu Asn Pro Val Val His Phe Phe Lys Asn Ile Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 773 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens melanin-concentrating hormone receptor 1, isoform CRA_a epitope <400> 773 Ala Glu His Ala Ser Arg Met Ser Val Leu Arg Ala Lys Pro Met Ser 1 5 10 15 Asn Ser Gln Arg Leu Leu Leu Leu Ser Pro Gly Ser Pro Pro 20 25 30 <210> 774 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Melanocyte protein Pmel 17 precursor epitope <400> 774 Gln Val Pro Thr Thr 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Artificial Sequence <220> <223> Phleum pratense Pollen allergen Phl p 1 precursor epitope <400> 842 Ala Pro Tyr His Phe Asp Leu Ser Gly His Ala Phe Gly Ala Met 1 5 10 15 <210> 843 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Zea mays pollen allergen Phl p 11 epitope <400> 843 Arg Asp Arg Ala Arg Val Pro Leu 1 5 <210> 844 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Phleum pratense pollen allergen Phl pI epitope <400> 844 Ile Pro Lys Val Pro Pro Gly Pro Asn Ile Thr Ala 1 5 10 <210> 845 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Cryptomeria japonica Polygalacturonase precursor epitope <400> 845 Gly Gln Cys Lys Trp Val Asn Gly Arg Glu Ile Cys Asn Asp Arg Asp 1 5 10 15 Arg Pro Thr Ala 20 <210> 846 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Parietaria judaica Probable non-specific lipid-transfer protein epitope <400> 846 Gln Glu Thr Cys Gly Thr Met Val Arg Ala Leu Met Pro Cys Leu Pro 1 5 10 15 Phe Val Gln Gly Lys Glu Lys Glu Pro Ser Lys Gly 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Ala Ala Ile 1 5 10 <210> 852 <211> 56 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glycine max Profilin-1 epitope <400> 852 Trp Ala Gln Ser Thr Asp Phe Pro Gln Phe Lys Pro Glu Glu Ile Thr 1 5 10 15 Ala Ile Met Asn Asp Phe Asn Glu Pro Gly Ser Leu Ala Pro Thr Gly 20 25 30 Leu Tyr Leu Gly Gly Thr Lys Tyr Met Val Ile Gln Gly Glu Pro Gly 35 40 45 Ala Val Ile Arg Gly Lys Lys Gly 50 55 <210> 853 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Hevea brasiliensis Pro-hevein precursor epitope <400> 853 Glu Gln Cys Gly Arg Gln Ala Gly Gly Lys Leu Cys Pro Asn Asn Leu 1 5 10 15 Cys Cys Ser Gln Trp Gly Trp Cys Gly Ser Thr Asp Glu Tyr Cys Ser 20 25 30 Pro Asp His Asn Cys Gln Ser Asn Cys Lys Asp 35 40 <210> 854 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Proliferating cell nuclear antigen epitope <400> 854 Leu Lys Tyr Tyr Leu Ala Pro Lys Ile Glu Asp Glu Glu Gly Ser 1 5 10 15 <210> 855 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Proline-rich transmembrane protein 2 epitope <400> 855 His Ser Glu Ala Glu Thr Gly Pro Pro 1 5 <210> 856 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens proteasome (prosome, macropain) activator subunit 3 (PA28 gamma; Ki), isoform CRA_a epitope <400> 856 Leu Asp Gly Pro Thr Tyr Lys Arg Arg Leu Asp Glu Cys Glu Glu 1 5 10 15 <210> 857 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens protein tyrosine phosphatase-like autoantigen epitope <400> 857 Gly Ala His Gly Asp Thr Thr Pro Glu Tyr Gln Asp Leu 1 5 10 <210> 858 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens protein-arginine deiminase type-4 epitope <400> 858 Ala Phe Phe Pro Asn Met Val Asn Met Leu Val Leu Gly Lys His Leu 1 5 10 15 Gly Ile Pro Lys 20 <210> 859 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens proteinase 3 epitope <400> 859 Cys Ala Thr Arg Leu Phe Pro Asp Phe Phe Thr Arg Val Ala Leu 1 5 10 15 <210> 860 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Prunus persica pru p 1 epitope <400> 860 Gly Lys Cys Gly Val Ser Ile Pro Tyr Lys 1 5 10 <210> 861 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Prunus dulcis prunin 1 precursor epitope <400> 861 Glu Glu Ser Gln Gln Ser Ser Gln Gln Gly Arg Gln Gln Glu Gln 1 5 10 15 <210> 862 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Prunus dulcis prunin 2 precursor epitope <400> 862 Asp Ser Gln Pro Gln Gln Phe Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln 1 5 10 15 <210> 863 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Hesperocyparis arizonica putative allergen Cup a 1 epitope <400> 863 Trp Arg Phe Thr Arg Asp Ala Phe Thr Asn Gly 1 5 10 <210> 864 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Putative HTLV-1-related endogenous sequence (p25) epitope <400> 864 Pro Thr Arg Ala Pro Ser Gly Pro Arg Pro Pro 1 5 10 <210> 865 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Putative small nuclear 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Sequence <220> <223> Aspergillus fumigatus Ribonuclease mitogillin precursor epitope <400> 870 Phe Pro Thr Phe Pro Asp Gly His Asp Tyr 1 5 10 <210> 871 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens ribosomal protein L7 epitope <400> 871 Glu Leu Lys Ile Lys Arg Leu Arg Lys Lys Phe Ala Gln Lys Met Leu 1 5 10 15 Arg Lys Ala Arg Arg Lys Leu 20 <210> 872 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens ribosomal protein P2 epitope <400> 872 Ser Glu Glu Ser Asp Asp Asp Met Gly Phe Gly Leu Phe Asp 1 5 10 <210> 873 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mangifera indica ripening-related pectate lyase epitope <400> 873 Ala Tyr Asn His Phe Gly Glu Gly Leu Ile Gln Arg 1 5 10 <210> 874 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens RNA binding protein, autoantigenic (hnRNP-associated with lethal yellow homolog (mouse)), isoform CRA_c epitope <400> 874 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 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ribonucleoprotein Sm D1 epitope <400> 895 Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg 1 5 10 15 Gly Arg Gly Gly Pro Arg Arg 20 <210> 896 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Small nuclear ribonucleoprotein Sm D2 epitope <400> 896 Glu Glu Leu Gln Lys Arg Glu Glu 1 5 <210> 897 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Small nuclear ribonucleoprotein-associated proteins B and B' epitope <400> 897 Arg Gly Val Gly Gly Pro Ser Gln 1 5 <210> 898 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Hevea brasiliensis Small rubber particle protein epitope <400> 898 Ala Glu Glu Val Glu Glu Glu Arg Leu Lys 1 5 10 <210> 899 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Smoothelin epitope <400> 899 Gly Ser Thr Met Met Gln Thr Lys Thr Phe Ser Ser Ser Ser Ser Ser 1 5 10 15 Lys Lys Met Gly 20 <210> 900 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens snRNP polypeptide B 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20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Thyrotropin receptor epitope <400> 919 Gly Gln Glu Leu Lys Asn Pro Gln Glu Glu Thr Leu Gln Ala Phe Asp 1 5 10 15 Ser His Tyr Asp 20 <210> 920 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens transaldolase 1 epitope <400> 920 Ala Ala Ala Gln Met Pro Ala Tyr Gln Glu Leu Val Glu Glu Ala 1 5 10 15 <210> 921 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trichophyton rubrum Tri r 2 allergen epitope <400> 921 Asp Cys Asn Gly His Gly Thr His Val Ala Gly Thr Val Gly Gly Thr 1 5 10 15 Lys Tyr Gly Leu 20 <210> 922 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens trinucleotide repeat containing 6A, isoform CRA_b epitope <400> 922 Ala Phe Leu Ser Val Asp His Leu Gly Gly Gly Gly Glu Ser Met 1 5 10 15 <210> 923 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens trinucleotide repeat containing 6A, isoform CRA_c epitope <400> 923 Trp Gly Ser Ser Ser Val Gly Pro Gln Ala Leu Ser Lys Ser Gly 1 5 10 15 <210> 924 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens tripartite motif-containing 67 epitope <400> 924 Leu Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Asp His Ala Asp Lys Leu Ser 1 5 10 15 Leu Tyr Ser Glu Thr Asp Ser Gly Tyr Gly Ser Tyr Thr Pro Ser Leu 20 25 30 Lys Ser Pro Asn 35 <210> 925 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Triticum aestivum Triticum aestivum proteins epitope <400> 925 Leu Pro Gln Gln Gln Ile Pro Gln Gln Pro 1 5 10 <210> 926 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Penaeus tropomyosin epitope <400> 926 Phe Leu Ala Glu Glu Ala Asp Arg Lys 1 5 <210> 927 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens TSHR protein epitope <400> 927 Cys His Gln Glu Glu Asp Phe Arg Val Thr Cys Lys Asp Ile Gln Arg 1 5 10 15 Ile Pro Ser Leu 20 <210> 928 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens tubulin beta-6 chain epitope <400> 928 Ala Ala Cys Asp Pro Arg His Gly Arg Tyr Leu Thr Val Ala 1 5 10 <210> 929 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 epitope <400> 929 Glu Trp Glu Asp Thr Tyr Gly Ile Val Leu 1 5 10 <210> 930 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Paralichthys olivaceus type 1 collagen alpha 2 epitope <400> 930 Met Lys Gly Leu Arg Gly His Pro Gly Leu Gln Gly Met Pro Gly Pro 1 5 10 15 Ser Gly Pro Ser 20 <210> 931 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Triticum aestivum type 1 non-specific lipid transfer protein precursor epitope <400> 931 Ala Arg Gly Thr Pro Leu Lys Cys Gly Val 1 5 10 <210> 932 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens U1 small nuclear ribonucleoprotein 70 kDa epitope <400> 932 Glu Arg Lys Arg Arg 1 5 <210> 933 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens U1 small nuclear ribonucleoprotein A epitope <400> 933 Ala Gly Ala Ala Arg Asp Ala Leu Gln Gly Phe Lys Ile Thr Gln Asn 1 5 10 15 Asn Ala Met Lys Ile Ser Phe Ala Lys Lys 20 25 <210> 934 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens U1 small nuclear ribonucleoprotein C epitope <400> 934 Pro Ala Pro Gly Met Arg Pro Pro 1 5 <210> 935 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anisakis simplex UA3-recognized allergen epitope <400> 935 Met Cys Gln Cys Val Gln Lys Tyr Gly Thr Glu Phe Cys Lys Lys Arg 1 5 10 15 Leu Ala <210> 936 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens unnamed protein product epitope <400> 936 Ala Phe Gln Gln Gly Lys Ile Pro Pro 1 5 <210> 937 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Juglans nigra vicilin seed storage protein epitope <400> 937 Ser Phe Glu Asp Gln Gly Arg Arg 1 5 <210> 938 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anacardium occidentale Vicilin-like protein epitope <400> 938 Ala Ile Met Gly Pro Pro Thr Lys Phe Ser Phe Ser Leu Phe Leu 1 5 10 15 <210> 939 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Juglans regia vicilin-like protein precursor epitope <400> 939 Asp Gln Arg Ser Gln Glu Glu Arg Glu Arg 1 5 10 <210> 940 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens Vimentin epitope <400> 940 Arg Leu Arg Ser Ser Val Pro Gly Val Arg Leu Leu Gln Asp Ser Val 1 5 10 15 Asp Phe Ser Leu 20 <210> 941 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens von Willebrand factor epitope <400> 941 His Cys Gln Ile Cys His Cys Asp Val Val Asn Leu Thr Cys Glu 1 5 10 15 <210> 942 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens von Willebrand factor-cleaving protease precursor epitope <400> 942 Pro Ser His Phe Gln Gln Ser Cys Leu Gln Ala Leu Glu Pro Gln Ala 1 5 10 15 Val Ser Ser Tyr Leu Ser Pro Gly Ala Pro Leu Lys Gly Arg Pro Pro 20 25 30 Ser Pro Gly Phe Gln Arg Gln Arg Gln Arg Gln Arg Arg 35 40 45 <210> 943 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Homo sapiens XRCC4 protein epitope <400> 943 Val Ser Lys Asp Asp Ser Ile Ile Ser Ser Leu Asp Val Thr Asp 1 5 10 15

Claims (60)

  1. (i) 면역억제제들에 결합된 합성 나노운반체들의 제1 집단; 및
    (ii) B 세포 및/또는 항원의 주조직적합복합체 제2 급(MHC 클래스 II) 제한 에피토프들을 포함하도록 결합된 합성 나노운반체들의 제2 집단을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 조성물은 상기 대상체 내에서 항원-특이적 조절 B 세포를 생성하는 유효량으로 존재하는 것인, 방법.
  2. (i) 면역억제제들에 결합된 합성 나노운반체들의 제1 집단; 및
    (ii) B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 II 제한 에피토프들에 결합된 합성 나노운반체들의 제2 집단을 포함하는 조성물을 투여함으로써 대상체 내에서 항원-특이적 조절 B 세포들을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 이전에 한 명 이상의 시험 대상체에서 항원-특이적 조절 B 세포들을 생성하는 것으로 나타난 프로토콜에 따라 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서,
    상기 조성물은
    (i) 면역억제제들에 결합된 합성 나노운반체들의 제1 집단; 및
    (ii) B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 II 제한 에피토프들에 결합된 합성 나노운반체들의 제2 집단을 포함하는 것인, 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 대상체 내에서 항원-특이적 조절 B세포들을 생성하는 유효량으로 존재하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 집단 및 상기 제2 집단은 동일한 집단인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 대상체를 제공하거나 확인하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항원은 치료적 단백질, 자가항원 또는 알레르겐이거나 염증 질환, 자가면역 질환, 장기 또는 조직 거부, 또는 이식편대숙주병과 연관되는 것인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 조성물의 투여 이전 및/또는 이후에 상기 대상체 내에서 항원-특이적 조절 B 세포들의 생성을 평가하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 염증 질환, 자가면역 질환, 알러지, 장기 또는 조직 거부 또는 이식편대숙주병을 가지거나 가질 위험이 있는, 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 이식을 받거나 받을 것인, 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 상기 대상체에게 투여되거나 투여될 치료적 단백질에 대한 원치않는 면역 반응을 경험하거나 경험할 위험이 있는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    합성 나노운반체들의 상기 제1집단 및 제2 집단을 포함하는 상기 조성물의 1종 이상의 유지 용량이 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여는 정맥, 복강내, 경점막, 경구, 피하, 폐, 비강내, 피내, 또는 근내 투여에 의한 것인, 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여는 흡입 또는 정맥, 피하, 또는 경점막 투여에 의한 것인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 생성된 항원-특이적 조절 B 세포들을 수집하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역억제제들은 스타틴, mTOR 저해제, TGF-β 신호전달제, 코르티코스테로이드, 미토콘드리아 기능 저해제, P38 저해제, NF-κβ 저해제, 아데노신 수용체 효능제(agonist), 프로스타글란딘 E2 효능제, 포스포디에스테라아제 4 저해제, HDAC 저해제 또는 프로테오좀 저해제를 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 mTOR 저해제는 라파마이신인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    합성 나노운반체들의 상기 제1 및/또는 제2 집단에 걸친 상기 면역억제제들 및/또는 에피토프들의 로드는 평균적으로 0.0001% 내지 50%(중량/중량) 사이인, 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    합성 나노운반체들의 상기 제1 및/또는 제2 집단에 걸친 상기 면역억제제들 및/또는 에피토프들의 로드는 평균적으로 0.1% 내지 10%(중량/중량) 사이인, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항에 있어서,
    상기 제1 집단 및/또는 제2 집단의 상기 합성 나노운반체들은 지질 나노입자들, 중합체 나노입자들, 금속 나노입자들, 계면활성제-계 에멀전들, 덴드리머들, 버키볼들, 나노와이어들, 바이러스-유사 입자들 또는 펩티드, 또는 단백질 입자들을 포함하는 것인, 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 제1 집단 및/또는 제2 집단의 상기 합성 나노운반체들은 지질 나노입자들을 포함하는 것인, 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 제1 집단 및/또는 제2 집단의 상기 합성 나노운반체들은 리포솜들을 포함하는 것인, 방법.
  23. 제20항에 있어서,
    상기 제1 집단 및/또는 제2 집단의 상기 합성 나노운반체들은 금속 나노입자들을 포함하는 것인, 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 금속 나노입자들은 금 나노입자들을 포함하는 것인, 방법.
  25. 제20항에 있어서,
    상기 제1 집단 및/또는 제2 집단의 상기 합성 나노운반체들은 중합체 나노입자들을 포함하는 것인, 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 중합체 나노입자들은 비-메톡시-말단, 플루로닉 중합체인 중합체를 포함하는 것인, 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서,
    상기 중합체 나노입자들은 폴리에스테르, 폴리에테르에 결합된 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리카보네이트, 폴리아세탈, 폴리케탈, 다당류, 폴리에틸옥사졸린 또는 폴리에틸렌이민을 포함하는 것인, 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 폴리에스테르는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트-코-글리콜산)또는 폴리카프로락톤을 포함하는 것인, 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서,
    상기 중합체 나노입자들은 폴리에스테르 및 폴리에테르에 결합된 폴리에스테르를 포함하는 것인, 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리에테르는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜을 포함하는 것인, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 및/또는 제2 집단의 상기 합성 나노운반체들의 동적광산란을 이용하여 얻은 입도 분포 평균은 100 nm를 초과하는 직경인, 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 직경은 150 nm를 초과하는 것인, 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 직경은 200 nm를 초과하는 것인, 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 직경은 250 nm를 초과하는 것인, 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 직경은 300 nm를 초과하는 것인, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 집단 및/또는 제2 집단의 상기 합성 나노운반체들의 상기 종횡 비는 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 또는 1:10을 초과하는 것인, 방법.
  37. 제15항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 수집된 항원-특이적 조절 B 세포들을 포함하는 투여형을 제조하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  38. 제15항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 투여하기 위해 대상체에 이용가능한 상기 수집된 항원-특이적 조절 B 세포들 또는 투여형을 제조하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    합성 나노운반체들의 상기 제2 집단은 주조직적합복합체 제1 급(MHC 클래스 Ⅰ)제한 에피토프들에도 또한 결합되는 것인, 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 방법에 따라 생성된, 단리된 항원-특이적 조절 B 세포들을 포함하는 조성물.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 방법에 따라 생성된 상기 조성물을 포함하는 조성물.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서,
    상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인, 조성물.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 투여형.
  44. 치료요법 또는 예방에 사용하기 위한 단리된 항원-특이적 조절 B 세포들을 포함하는 조성물로서, 상기 단리된 항원-특이적 조절 B 세포들은, (i) 면역억제제들에 결합된 합성 나노운반체들의 제1 집단, 및 (ii) B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 II 제한 에피토프들에 결합된 합성 나노운반체들의 제2 집단을 포함하는 조성물을 투여함으로써 대상체 내에서 항원-특이적 B 세포들을 생성하는 단계(a); 및 생성된 항원-특이적 조절 B 세포들을 수집하는 단계(b)를 포함하는 공정에 의해 수득될 수 있는 것인, 조성물.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 조성물은 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인, 조성물.
  46. 치료요법 또는 예방에 사용하기 위해 (i) 면역억제제들에 결합된 합성 나노운반체들의 제1 집단; 및 (ii) B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 II 제한 에피토프들에 결합된 합성 나노운반체들의 제2 집단을 포함하는, 조성물.
  47. 제46항에 있어서,
    상기 조성물은 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인, 조성물
  48. 치료요법 또는 예방에 사용하기 위한, 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제1항 내지 제39항, 또는 제44항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물, 또는 제43항의 투여형.
  49. 대상체 내에서 관용원성 면역 반응을 증진하거나 항원-특이적 조절 B 세포들을 생성하기 위해 사용하기 위한, 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제1항 내지 제39항 또는 제44항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물, 또는 제43항의 투여형.
  50. 대상체 내에서 관용원성 면역 반응을 증진하거나 항원-특이적 조절 B 세포들을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제1항 내지 제39항 또는 제44항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물, 또는 제43항의 투여형의, 용도.
  51. 제44항 내지 제49 항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 투여형.
  52. (i) 면역억제제들에 결합된 합성 나노운반체들의 제1 집단을 생성하는 단계, 및
    (ii) B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 Ⅱ 제한 에피토프들에 결합된 합성 나도운반체들의 제2 집단을 생성하는 단계를 포함하되, 상기 조성물은 대상체 내에서 항원-특이적 조절 B 세포들을 생성하는 유효량으로 존재하는 것인, 방법.
  53. 제52 항에 있어서,
    상기 제1집단 및 제2 집단은 동일한 집단인, 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서,
    상기 방법은 합성 나노운반체들의 상기 제1 집단 및 제2 집단을 포함하는 투여형을 제조하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 대상체로의 투여를 위해 사용가능한 투여형 또는 합성 나노운반체들의 상기 제1 집단 및 제2 집단을 포함하는 조성물을 제조하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  56. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 합성 나노운반체들의 상기 제1 집단 및 제2 집단을 포함하는 조성물에 의한 항원-특이적 조절 B 세포들의 상기 생성을 평가하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  57. 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    생성된 합성 나노운반체들의 상기 제1 집단 및 제2 집단은 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인, 방법.
  58. (i) 합성 나노운반체들의 제1 집단을 면역억제제들에 결합하는 단계, 및
    (ii) 합성 나노운반체들의 제2 집단을 B 세포 및/또는 항원의 MHC 클래스 Ⅱ 제한 에피토프들에 결합하는 단계를 포함하는 조성물 또는 투여형을 생성하기 위한 공정으로서, 상기 조성물 또는 투여형은 대상체 내에서 조절 B 세포를 생성하는 유효량으로 존재하는, 공정.
  59. 제58항에 있어서,
    제52항 내지 제57항 중 어느 한 항의 방법에 정의된 것과 같은 단계를 포함하는, 공정.
  60. 제52항 내지 제59항 중 어느 한 항의 방법 또는 공정에 의해 수득할 수 있는 조성물 또는 투여형.
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