CN101247826A - 固定或内包t细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子 - Google Patents

固定或内包t细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子 Download PDF

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Abstract

本发明的固定或内包T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子可作为安全、而且有效的肽免疫疗法制剂使用，例如可用作为针对花粉症、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎等的免疫疗法制剂。

Description

固定或内包T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子
技术领域
本发明涉及固定或内包T细胞识别抗原表位肽、特别是花粉患者的T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子和/或使用它们的免疫疗法制剂。
背景技术
对于花粉症的免疫疗法是基于1910年代对花粉症患者实施由少量开始渐次增量注射花粉提取液的注射法发现的。以后这个方法的有效性从经验上被确认并普及，是个也称之为脱敏疗法的治疗法。该免疫疗法与药物治疗相比，是置于可期待根治的唯一的治疗法的位置，但另一方面由于使用的抗原是花粉的提取液(或其萃取物)，所以有时会出现过敏等副作用。因此，为了抑制这些副作用的出现，只能给予极微量，存在着给予期间达数年的问题，所以临床的使用受到限制。
已知以哮喘和花粉症为代表的变态反应疾病与健康人相比，称之为白介素4、5或13的Th2细胞因子的细胞因子产生亢进，与病症的发作和发展有密切关系。另一方面，就实施脱敏疗法的患者来说，已知在免疫应答几乎不下降情况下，末稍血淋巴细胞的细胞因子产生模式由占优势的Th2细胞因子变化为以IFN-γ为代表的占优势的Th1细胞因子。就是说，作为通过免疫疗法使得症状改善的作用机制之一，人们认为是由于Th2细胞因子产生的抑制、以及Th1细胞因子的亢进引起的作用机制。
(非专利文献1、2、3)
已知作为杉花粉的主要变应原有Cryj1和Cryj2(非专利文献4、5、6)。据报道对于Cryj1和Cryj2，90％以上杉花粉症患者具有特异的IgE抗体(非专利文献7)。
通常变应原被巨噬细胞或树枝状细胞等抗原呈递细胞摄入后消化，消化后的片段与抗原呈递细胞表层的MHC class II蛋白质结合被抗原呈递。这个被抗原呈递的片段由于对MHC class II蛋白质的亲合性等被限制在变应原内的一部分特定区域。这个特定区域中，T细胞特异识别的区域通常称为「T细胞抗原表位」，B细胞特异识别的区域通常称为「B细胞抗原表位」。现在，给予由这样的T细胞抗原表位构成的肽的免疫疗法受到关注，有如以下那样的优点。
(1)由于肽缺少B细胞抗原表位，所以与对变应原特异的I gE抗体不反应，很难出现以往的使用通过粗制或精制的变应原频发的过敏等副作用。
(2)从给予少量开始治疗，肽达到有效给予量的期间与现有的脱敏疗法相比大幅度缩短(非专利文献8)。
有关这个肽免疫疗法的详细作用机制还存在很多现状不明的方面，一般认为存在如下的可能性
(1)通过肽与出现在T细胞表面的T细胞受体的抗原结合部位直接结合，回避借助于通常的T细胞-抗原呈递细胞的信号引起的抗原刺激和副刺激两种刺激，导致诱导T细胞的钝化(anergy)或免疫耐受(tolerance)的可能性，
(2)通过给予大量的肽导致诱导IgG抗体的产生亢进或T细胞的钝化的可能性(非专利文献3)。
作为杉花粉症患者的T细胞识别抗原表位肽到目前为止已报告了很多。有报告称在动物试验中，通过使用作为小鼠的杉花粉的主要变应原的Cryj1和Cryj2的各个T细胞识别抗原表位肽，在主要变应原免疫前给予各个T细胞识别抗原表位肽，可以诱导T细胞的钝化(anergy)或免疫耐受(tolerance)(非专利文献9、10、11、12)。
如上所述，T细胞识别抗原表位肽可用作杉花粉症等的免疫疗法制剂是众所周知的事实，但一般认为将肽给予到生物体内，还存在以下问题。
(1)由于受到酶的分解，不能保持一定有效浓度(稳定性的问题)。
(2)由于消化道膜对肽的透过性极低，经口给予存在问题。
(3)以借助于粘膜免疫诱导反应为目的给予粘膜下，在组织潴留性上也存在问题。
上述课题不但可通过应用作为药物传递系统广泛运用的纳米粒子克服，而且与T细胞识别抗原表位肽单独的效果相比，预期有由于被固定或内包在纳米粒子导致的不同的协同作用。
纳米粒子通过使共聚物的组成或官能团改变，应用通过自身组织化形成的各种各样的构造体被制作。利用这些形态广泛应用于涂料和包被材料、集积材料(integration materials)、或药物传递载体等医用材料等，其中作为医用材料的应用特别引入注目。为了使用纳米粒子作为医用材料，优选该纳米粒子本身及其分解产物或其代谢物安全、无毒或低毒。就是说生物降解性性和生物相容性的纳米粒子(以下称为生物降解性纳米粒子)认为是优选的。
作为生物降解性纳米粒子已有很多报告的例子，如poly-D，L-lactide-co-glycolide(PLGA)(专利文献1)和由聚氰丙烯酸酯聚合物构成的纳米粒子(专利文献2)、或使用通过纳豆杆菌大量生产的具有生物降解性性、生物相容性的聚(γ-谷氨酸)(γ-PGA)的纳米粒子(专利文献3)，由聚(γ-谷氨酸)(γ-PGA)和苯丙氨酸乙酯的接枝共聚物(L-PAE)的接枝共聚物构成的纳米粒子(非专利文献13)等。
作为免疫疗法制剂应用固定或内包抗原的生物降解性纳米粒子已有使用PLGA的动物实验(小鼠)的报告(非专利文献14、15、16)。然而由于使用的抗原都是主要变应原(Bet v1/桦抗原，O1e e1/橄榄抗原和编码磷脂酶A2的载体/蜂毒)，像本发明那样作为固定或内包T细胞识别抗原表位肽的免疫疗法制剂的报告例至今还没有。另外，有关使T细胞识别抗原表位肽内包在聚交酯-共-乙交酯(PLG)后会使免疫原性亢进的病毒疗法也有报告(非专利文献17)。然而，该病毒疗法是通过增强抗体产生等使对病毒的免疫增强的疗法，表现出与本发明那样的控制Th1和Th2平衡的上述免疫疗法完全相反的作用。
如上所述，作为对哮喘或花粉症等为代表的变应反应疾病的免疫疗法制剂，固定或内包T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子的用途还没有报告。
[非专利文献1]Clin.Exp.Allergy 25：828-838(1995)
[非专利文献2]Clin.Exp.Allergy 27：1007-1015(1997)
[非专利文献3]Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg.126：63-70(2000)
[非专利文献4]J.Allergy Clin.Immunol.71：77-86(1983)
[非专利文献5]FEBS Letter 239：329-332(1988)
[非专利文献6]Allergy.45：309-312(1990)
[非专利文献7]Clin.Exp.Allergy 25：848-852(1995)
[非专利文献8]Int.Arch.Allergy Immunol.122：229-237(2000)
[非专利文献9]Immunology 107：517-520(2002)
[非专利文献10]J.Allergy Clin.Immunol.102：961-967(1998)
[非专利文献11]Eur.J.Immunol.32：1631-1639(2002)
[非专利文献12]Eur.J.Pharmacol.510：143-148(2005)
[非专利文献13]Macromolecular Bioscience 5：598-602(2005)
[非专利文献14]Clin.Exp.Allergy 34：315-321(2004)
[非专利文献15]J.Contrl.Release 92：395-398(2003)
[非专利文献16]J.Allergy Clin.Immunol.114：943-950(2004)
[非专利文献17]J.Immunol.Methods 195：135-138(1996)
[专利文献1]JP 1997-504027A
[专利文献2]JP 1996-530157A
[专利文献3]JP 2003-342367A
本发明的目的就在于提供固定或内包T细胞识别抗原表位肽、特别是花粉患者的T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子和/或使用它们的免疫疗法制剂。
发明内容
本发明涉及以下的发明。
(1)固定或内包T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子。
(2)上述(1)所述的纳米粒子，其特征是使用以多肽、多糖、或聚有机酸中任一种作为主材料的纳米粒子。
(3)上述(2)所述的纳米粒子，其中多肽是聚(γ-谷氨酸)。
(4)上述(2)所述的纳米粒子，其中多肽是聚(γ-谷氨酸)和苯丙氨酸乙酯的接枝共聚物。
(5)上述(1)至(4)任一项中所述的纳米粒子，其中T细胞识别抗原表位肽被内包在纳米粒子中。
(6)上述(1)至(4)任一项中所述的纳米粒子，其中T细胞识别抗原表位肽存在于纳米粒子表面。
(7)上述(1)至(6)任一项中所述的纳米粒子，其中T细胞识别抗原表位肽是杉花粉T细胞识别抗原表位肽。
(8)含有上述(1)至(7)任一项中所述的纳米粒子的免疫疗法制剂。
(9)上述(8)所述的免疫疗法制剂是用于杉花粉症治疗和/或预防的制剂。
(10)固定或内包T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子的在制造免疫疗法制剂中使用。
(11)上述(10)所述的使用是用于杉花粉症治疗和/或预防。
(12)给予哺乳动物有效量的固定或内包T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子的免疫疗法。
(13)上述(12)所述的免疫疗法用于杉花粉症治疗和/或预防。
本发明人鉴于上述事情，反复进行锐意研究，结果发现可以将T细胞识别抗原表位肽、特别是花粉患者的T细胞识别抗原表位肽在不改性或不分解情况下固定或内包在生物降解性纳米粒子，可以将该生物降解性纳米粒子作为安全、而且有效的肽免疫疗法制剂使用，直至完成本发明。
本说明书中所谓「T细胞识别抗原表位肽」指的是被T细胞识别、成为抗原的肽。
本说明书中所谓「固定化」指的是通过共价键、离子键、分子间力的结合法、通过吸附的方法或通过包含法直接或借助于聚乙二醇(PEG)等的连接体与生物降解性纳米粒子的表面结合。
本说明书中所谓「内包化」指的是通过共价键、离子键、分子间力的结合法、通过吸附的方法或通过包含法直接或借助于聚乙二醇(PEG)等的连接体与生物降解性纳米粒子的内部结合。
本发明涉及固定或内包T细胞识别抗原表位肽、特别是花粉患者的T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子。本发明中使用的生物降解性纳米粒子的材料可以使用各种各样的材料，这些材料都是该领域中熟知的，可以适当选择使用。由于要给予生物体，所以优选该纳米粒子本身及其分解产物或其代谢物安全、无毒或低毒性。作为该粒子的优选材料，如多肽、多糖、聚有机酸或它们的混合物等，更优选多肽。
以多肽作为主要材料的生物降解性纳米粒子(以下称为「生物降解性多肽纳米粒子」)可以是含有天然氨基酸、修饰氨基酸(例如酯化氨基酸等)或合成氨基酸或它们的混合物的生物降解性纳米粒子，含有天然氨基酸的纳米粒子从安全性和毒性方面看更优选。作为含有那样的天然氨基酸的优选的生物降解性多肽纳米粒子的例子，如聚(γ-赖氨酸)纳米粒子、聚(ε-赖氨酸)纳米粒子、聚(α-L-赖氨酸)纳米粒子、聚(α-天冬氨酸)纳米粒子等。另外，生物降解性多肽纳米粒子可以是包含单一一种氨基酸，也可以是包含两种以上的氨基酸。在生物降解性多肽纳米粒子中，所有的构成氨基酸间的键可以是同种类的，也可以是不同种类的。例如，全部构成氨基酸可以是通过肽键结合，氨基酸也可以是通过部分或整体由肽键以外的键进行结合。氨基酸的结合也可以是借助于接头连接。例如，在亲水性聚氨基酸的侧链导入疏水性氨基酸，可以作到所希望的亲水性-疏水性的平衡。例如多肽也可以是聚(γ-谷氨酸)和苯丙氨酸乙酯的接枝共聚物。而本发明的生物降解性多肽纳米粒子是以多肽作为主要成分(优选T细胞识别抗原表位肽在没有固定的状态下占50重量％以上)的粒子，优选以多肽作为骨架的粒子。本发明的生物降解性多肽纳米粒子在其骨架或其它部分也可以含有或不含有多肽或氨基酸以外的其它成分。
以多糖作为主材料的生物降解性纳米粒子(以下称为「生物降解性纳米粒子」)可以含有天然多糖、修饰多糖或合成多糖或它们的混合物，由天然多糖构成的从安全性和毒性方面考虑更优选。由那样的天然多糖构成的优选的生物降解性多糖纳米粒子的例子，如茁霉多糖纳米粒子、壳聚糖纳米粒子、海藻酸纳米粒子、果胶纳米粒子、ガ一ドラン纳米粒子、葡聚糖纳米粒子等。而生物降解性多糖纳米粒子可以是包含单一一种糖，也可以是包含两种以上的糖。进一步，生物降解性多糖纳米粒子所有的构成糖可以通过同一种类键结合，也可以通过部分或整体都由不同种类的键结合。例如，可以是α-1，6键和α-1，4键混合。另外，糖的结合也可以借助于接头。而本发明的生物降解性多糖纳米粒子是以多糖作为主要成分(优选T细胞识别抗原表位肽在没有固定的状态下占50重量％以上)的粒子，优选以多糖作为骨架的粒子。本发明的生物降解性多糖纳米粒子在其骨架或其它部分可以含有、或不含有糖类以外的成分。
以聚有机酸(就像上述多肽那样)作为主材料的生物降解性纳米粒子(以下称为「生物降解性聚有机酸纳米粒子」)可以含有天然聚有机酸、修饰聚有机酸或合成聚有机酸或它们的混合物，含有天然聚有机酸的纳米粒子从安全性和毒性方面考虑更优选。含有那样的天然聚有机酸的优选的生物降解性聚有机酸纳米粒子的例子，如聚乳酸纳米粒子等。而生物降解性聚有机酸纳米粒子可以是含有单一一种有机酸，也可以是含有两种以上的有机酸。另外，生物降解性聚有机酸纳米粒子所有的构成聚有机酸可以通过同一种类键结合，也可以通过部分或整体都由不同种类的键结合。另外，聚有机酸的结合也可以借助于接头。而本发明的生物降解性聚有机酸纳米粒子是以聚有机酸作为主要成分(优选T细胞识别抗原表位肽在没有固定的状态下占50重量％以上)的粒子，优选以聚有机酸作为骨架的粒子。本发明的生物降解性聚有机酸纳米粒子在其骨架或其它部分可以含有、或不含有聚有机酸或氨基酸以外的部分。
本发明中使用的生物降解性纳米粒子的形状没有特别限定，一般为球状，其大小通常为80nm～100μm，优选100nm～50μm。通过做成这样的大小，例如随着每单位重量的粒子表面积增加，会出现T细胞识别抗原表位肽固定量增加、组织潴留性提高、向细胞整合的控制等效果。对于球状以外的纳米粒子，优选的尺寸也根据球状的纳米粒子为基准。
本发明中使用的生物降解性纳米粒子可以运用众所周知的方法进行制造。作为那样的制造方法，例如液中干燥法、喷雾干燥法、球形晶析法、溶剂置换法(沉淀和透析法)、直接超声分散法等。例如含有聚(γ-谷氨酸)的生物降解性纳米粒子、含有聚(ε-赖氨酸)的生物降解性纳米粒子可以通过溶剂置换法制造。生物降解性多糖纳米粒子例如可以通过直接分散法制造。生物降解性聚有机酸纳米粒子可以通过例如乳化液中干燥法制造。这样的方法可以适当选择或组合，将生物降解性纳米粒子的材料、构成成分、分子量、大小、电荷等其它参数根据目的制作。另外也可以根据要求将结合纳米粒子的基质间进行交联。
固定或内包在生物降解性纳米粒子的T细胞识别抗原表位肽可以使用各种各样的抗原表位肽。作为T细胞识别抗原表位肽优选杉花粉T细胞识别抗原表位肽，例如作为针对Cryj1的BALB/c小鼠的T细胞识别抗原表位肽如P1：277-290(KQVTIRIGCKTSSS)(Yoshitomi T eta1：Immunology 107：517-520，2002)，作为针对Cryj2的BALB/c小鼠的T细胞识别抗原表位肽如P2：70-83(HFTFKVDGIIAAYQ)和P2：246-259(RAEVSYVHVNGAKF(Yoshitomi T at al：Immunology 107：517-520，2002，Hirahara S et al；J.Allergy Clin.Immunol.102：961-967，1998，Murasugi T.et al；Eur.J.Pharmacol.510：143-148，2005)，作为针对Cryj1的人T细胞识别抗原表位肽如报告的p16-30，p81-95，p91-105，p106-120，p111-125，p151-165，p156-170，p191-205，p211-225，p231-245，p301-315，p316-330，p331-345等，作为针对Cryj2的人T细胞识别抗原表位肽如报告的p66-80，p76-90，p81-95，p96-107，p141-155，p146-160，p181-195，p186-200，p236-250，p336-350，p346-360，p351-365(Sone T et al；J.Immunol.161：448-457，1998，Hirahara K et al：J Allergy Clin.Immunol.108：94-100，2001)等，更优选人或小鼠的杉花粉T细胞识别抗原表位肽。可以通过将这些肽单独或组合作为本发明的T细胞识别抗原表位肽利用。
可以根据给予对象的状态、例如动物种、年龄、体重、健康状态、既往的有关疾病或因素那样的预防和/或要治疗的疾病的种类等，适当选择T细胞识别抗原表位肽，固定或内包在生物降解性纳米粒子中。固定或内包在生物降解性纳米粒子T细胞识别抗原表位肽可以是1种，也可以是2种以上。
向生物降解性纳米粒子固定和内包T细胞识别抗原表位肽可以通过各种众所周知的方法进行。T细胞识别抗原表位肽可以直接固定或内包在生物降解性纳米粒子，也可以借助于例如聚乙二醇(PEG)等接头固定或内包。作为肽的固定或内包的方法，已知的例如共价键、离子键、通过分子间力的结合法、通过吸附的方法或包含法等。例如生物降解性纳米粒子的官能团与T细胞识别抗原表位肽带有的官能团共价结合进行固定或内包，对于生物降解性纳米粒子的电荷和T细胞识别抗原表位肽的电荷相反时，也可以通过离子键进行固定或内包。作为包含法，例如当将肽固定于聚(γ-谷氨酸)生物降解性纳米粒子时，通过共价键将疏水性氨基酸导入聚(γ-谷氨酸)，溶解于有机溶剂，然后通过滴到肽水溶液可以进行固定。另外，也可以将结合法、吸附法和/包含法适当组合，将肽固定或内包在生物降解性纳米粒子中。这样的固定或内包的样式可以根据使用目的(例如对象、疾病的种类等)适当选择。
本发明的固定或内包了T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子具有在对该肽的立体结构没有影响的例如即使冷冻干燥后，它固定和内包的肽的量和性质变化很少，可长时间保存的优点。
本发明在另一个方式中涉及包含固定或内包了上述肽的生物降解性纳米粒子的免疫疗法制剂。像上述那样得到的固定或内包了T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子可以作为免疫疗法制剂使用。
在本发明的免疫疗法制剂中，作为固定或内包T细胞识别抗原表位肽的载体和佐剂使用的是生物降解性纳米粒子，最终该纳米粒子被生物体内的分解酶分解。本发明的免疫疗法制剂含有固定或内包T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子和赋形剂或载体、根据需要的悬浮剂、等渗剂、防腐剂等其它成分。赋形剂或载体，例如像水、乙醇或甘油那样的水性溶剂，或像脂肪酸、脂肪酸酯等油脂类那样的非水性溶剂等。本发明的免疫疗法制剂的剂型可以是任一种，可以根据对象的状态、疾病的种类等因素进行选择。例如，可以是适当的水性载体中的悬浊液，也可以是粉末、胶囊、片剂等。也可以在给予前将冷冻干燥的免疫疗法制剂悬浮于适当的赋形剂或载体后使用。本发明的免疫疗法制剂的给予方法和给予途径没有特别限定，可以根据剂型、对象的状态、疾病的种类等因素进行选择。例如可以将本发明的免疫疗法制剂通过注射、输液等或经口给予对象。
另外，对生物降解性纳米粒子的材料和构成成分、分子量、大小、其它参数进行适当变更，也可以对T细胞识别抗原表位肽的释放速度及释放时间进行控制。这样的方法在该领域也是众所周知的。例如当包含聚(γ-谷氨酸)和疏水性氨基酸的接枝共聚物的纳米粒子时，也可以通过控制疏水性氨基酸的种类、含量获得缓释性的免疫疗法制剂。另外，例如也可以在生物降解性纳米粒子与肽的结合、或生物降解性纳米粒子中导入可被局限于特定脏器或部位的酶分解的键，使肽在特定脏器或部位释放。
以各种疾病的预防和/治疗为目的，可以将本发明的免疫疗法制剂给予各种对象。可适用本发明的免疫疗法制剂的对象没有特别限定，优选哺乳动物，更优选人。通过本发明的免疫疗法制剂预防和/治疗的疾病没有特别限定，例如花粉症、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎等，优选花粉症。
附图的简单说明
图1是表示生物降解性纳米粒子的免疫诱导效果的图。
图2是表示经皮下给予产生的Th1细胞因子免疫诱导效果的图。
图3是表示经点眼给予产生的免疫调节效果的图。
图4是表示经点鼻给予产生的治疗效果的图。
具体实施方式
以下给出试验例和实施例对本发明进行更详细说明，本发明并不限定于这些例子。
实施例1
(1)PEG(聚乙二醇)化小鼠杉花粉T细胞识别抗原表位肽的制作
作为针对Cryj1的BALB/c小鼠的T细胞识别抗原表位肽，选择P1：277-290；KQVTIRIGCKTSSS(以下称为P1)，作为针对Cryj2的BALB/c小鼠的T细胞识别抗原表位肽，选择P2：246-259；RAEVSYVHVNGAKF(以下称为P2)。该肽的PEG(聚乙二醇)化，合成依赖于Toray Research Center Co.Ltd.，通过Fmoc固相合成法，合成PEG(聚乙二醇)化小鼠杉花粉T细胞识别抗原表位肽。
(2)固定了小鼠杉花粉T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子的合成
将聚(γ-谷氨酸)(γ-PGA、分子量300,000)607mg(4.7单位mmol)溶解于100ml的54mM的碳酸氢钠水溶液(pH 8.5)。然后添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC)901mg(4.7mmol)和L-苯丙氨酸乙酯(L-PAE)1080mg(4.7mmol)，在搅拌下于室温下反应过夜。反应后，使用透析膜(分子量分级50,000)对生成的溶液透析3天，然后冷冻干燥。将得到的冷冻干燥物添加到100m l乙醇中，搅拌过夜。对生成的溶液进行离心分离(1,500×g，20分钟)，对沉淀物进行减压干燥，得到聚(γ-谷氨酸)与苯丙氨酸乙酯的接枝共聚物(γ-PGA-g-L-PAE)。将γ-PGA-g-L-PAE按照10mg/ml的浓度溶解于DMSO，将该溶液滴到等量的生理盐水溶液中，制备纳米粒子。然后通过透析、冷冻干燥得到纳米粒子。向20mg/ml的γ-PGA纳米粒子分散液中添加等量的1mg/ml的WSC水溶液(20mM磷酸缓冲液pH5.8)，于室温下反应20分钟。进行了所定时间反应后，于14,000×g下离心15分钟，除去WSC溶液后，按照纳米粒子浓度达到5mg/ml那样添加溶解于PBS的1mg/ml的肽溶液，于4℃下反应过夜。反应后，通过离心除去肽，用水进行再分散。重复该操作，除去未反应的肽，按照肽固定化纳米粒子浓度达到10mg/ml那样进行制备。纳米粒子的肽负载量通过Lowry法进行定量。
实施例2
固定了小鼠杉花粉T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子的免疫诱导能力
向BALB/c小鼠(雄性，6周龄)的两脚底的皮下注射固定了Cryj1或Cryj2 T细胞识别抗原表位肽(P1、P2)的生物降解性纳米粒子(相当于肽20μg量)或没有固定肽的纳米粒子的悬浮液100μl(每只脚各50μl)。第11天摘出局部淋巴节，回收淋巴节细胞，悬浮于RPMI1640培养基+10％胎牛血清(FCS)中。另外，各个组都使用合在一起的来自两只小鼠的细胞。将细胞按照每孔5×105个播种到96孔板中，再添加作为抗原刺激终浓度20μg/ml的P1或P2，或10μg/ml的杉花粉粗纯化抗原(Sugi Basic Protein，SBP，Asahi Food and HealthCare Co.，Ltd.)。培养开始48小时后，将培养液的一半量与含有[3H]氚-胸腺嘧啶脱氧核苷(0.5μCi)的新鲜的培养液交换。交换16小时后，通过细胞收获器将细胞回收到玻璃滤膜上，通过液体闪烁计数器测定[3H]氚摄入量，对细胞增殖进行评价。但上述的SBP是含有Cryj1、Cryj2两方的抗原(变应原)。
测定结果如图1所示。观察到了分别对于最初注射了T细胞识别抗原表位肽(P1或P2)的特异细胞增殖应答。另外对于同时含有两个抗原表位肽的SBP的应答也被确认。而没发现没有固定肽的纳米粒子产生的应答。
由这些结果表明即使将T细胞识别抗原表位肽固定于纳米粒子也可以诱导对抗原特异的免疫应答，确认固定于纳米粒子的T细胞识别抗原表位肽没有改性或分解。
实施例3
固定了小鼠杉花粉T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子的免疫调节作用
(1)通过皮下给予诱导Th1细胞因子免疫
向BALB/c小鼠(雄性，10周龄)两脚掌的皮下注射固定了Cryj1的T细胞识别抗原表位肽(P1)的生物降解性纳米粒子(相当于肽50μg量)的悬浮液100μl(每只脚各50μl)。第16天向右脚掌注射将5μg的杉花粉粗纯化抗原SBP悬浮于弗氏不完全佐剂的悬浮液，引起免疫应答。注射后第5天回收局部淋巴节细胞，用与实施例2同样的方法播种到96孔板中，再用终浓度10μg/ml的杉花粉粗纯化抗原SBP进行刺激。细胞增殖用实施例2所述的方法进行测定。有关Th1细胞因子产生测定，在培养开始64小时后回收上清，通过使用Bio-Plex细胞因子分析系统(Bio-Rad公司生产)的夹心ELISA对干扰素γ进行定量。
其结果如图2所示。有关对于抗原刺激的细胞增殖应答(摄入胸腺嘧啶脱氧核苷量)，就来自皮下给予P1固定化纳米粒子的小鼠的细胞来说，与来自没有进行皮下给予的小鼠的细胞相比，只是稍有亢进，没有看到大的差别。
另一方面，干扰素γ的产生量在来自P1固定化纳米粒子皮下给予的小鼠细胞中看到显著增强。
这些结果表明T细胞识别抗原表位肽固定化纳米粒子显著亢进干扰素γ的产生量。
(2)通过粘膜给予进行的免疫调节
人们认为在免疫疗法中，借助于粘膜给予抗原是有希望的，结膜被认为是给予途径之一(J.Immunol.2000，164：4543-4550)。因此通过将T细胞识别抗原表位肽固定化生物降解性纳米粒子经点眼给予，对给予后的对抗原致敏的应答的影响进行研究。
向BALB/c小鼠(雄性，7周龄)的两眼结膜上分别滴下10μl的Cryj2T细胞识别抗原表位肽(P2)的生理盐水溶液(肽5μg)或P2固定化纳米粒子悬浊液(相当肽5μg的量)，共滴8次(第1～4和第6～9天)。在第16天作为抗原致敏向右脚掌注射将5μg的杉花粉粗纯化抗原SBP悬浮于弗氏不完全佐剂的悬浮液，引起免疫应答。注射后第5天回收局部淋巴节细胞，用与实施例2同样的方法播种到96孔板中，再用终浓度10μg/ml的杉花粉粗纯化抗原SBP进行刺激。细胞增殖用实施例2所述的方法进行测定。有关细胞因子产生测定，在培养开始64小时后回收上清，通过使用Bio-Plex细胞因子分析系统(Bio-Rad公司生产)的夹心ELISA，对白介素-5、干扰素-γ进行定量。
其结果如图3所示。有关对于抗原刺激的细胞增殖应答(摄入胸腺嘧啶脱氧核苷量)，与来自没有进行点眼给予处置的小鼠的细胞相比，在来自P2单独点眼给予小鼠的细胞中下降，相反在来自P2固定化纳米粒子点眼给予小鼠的细胞中几乎看不到差别。
而作为Th2细胞因子的白介素-5产生量与来自没有进行点眼给予处置的小鼠的细胞细胞相比，在来自P2单独点眼给予小鼠的细胞和来自P2固定化纳米粒子点眼给予小鼠的细胞中几乎同等程度地下降。
而作为Th1细胞因子的干扰素-γ产生量与来自没有进行点眼给予处置的小鼠的细胞细胞相比，在来自P2单独点眼给予小鼠的细胞中下降，相反在来自P2固定化纳米粒子点眼给予小鼠的细胞中反而增加。
这些结果表明如果单独给予T细胞识别抗原表位肽，Th2细胞因子、Th1细胞因子任一方都下降，相反如果给予T细胞识别抗原表位肽固定化纳米粒子，一方面使Th2细胞因子产生下降，而Th1细胞因子产生亢进。即表明T细胞识别抗原表位肽固定化纳米粒子控制Th1和Th2的平衡，作为免疫疗法制剂是有用的。
(3)通过点鼻给予取得的治疗效果
对于对杉花粉致敏成立的小鼠，研究通过气管给予抗原时T细胞识别抗原表位肽固定化纳米粒子对炎症细胞浸润的作用。
将5μg杉花粉粗纯化抗原SBP悬浮于2mg明矾，以1周间隔向BALB/c小鼠(雄性，9周龄，一组6只)的腹腔内注射2次，进行免疫。最终免疫2周后，在麻醉下经点鼻给予两鼻各20μl(每隔1天点3次)Cryj1 T细胞识别抗原表位肽(P1)固定化纳米粒子(P1-NP)的悬浊液(相当肽40μg和4μg的量)。对于未处置组(Sham组)，给予溶剂磷酸缓冲液(PBS)。在最终点鼻5周后，在麻醉下经气管给予4次(1日1次，连续3日后，再于3日后给予1次)杉花粉纯化抗原Cryj1 2μg。对于阴性对照组，取代抗原给予PBS(Sham/PBS组)。在最终抗原给予气管内2日后，通过麻醉使小鼠死亡，使气管露出、切开后，装上气管支套管，用含有1ml的0.1％牛血清白蛋白(BSA)PBS清洗3次肺泡，得到肺泡清洗液(BALF)。得到的BALF离心后，再度悬浮于含有0.1％BSA的PBS中，通过细胞数测定仪算出总白细胞数后，制作细胞涂抹标本。涂抹标本进行赖-吉染色，根据一般的细胞分类，分为嗜酸性细胞、嗜中性细胞和包括淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞在内的单核细胞，通过计数平均1个标本300个以上的细胞，求各细胞比率。从各细胞的比率算出回收的BALF中的浸润细胞数(×104细胞/BALF)。
其结果如图4所示。对于免疫了SBP的小鼠经气管内给予Cryj1的Sham/Cryj1组与Sham/PBS比较，表现出BALF中的总白血球细胞增加，特别是确认了占浸润细胞大约6成的嗜酸性细胞的集积。另外，在先前点鼻给予P1固定化纳米粒子悬浊液的组(P1-NP组)，给予P1固定化纳米粒子(P1-NP)40μg、4μg组都用量依赖地抑制BALF中的总白血球细胞数增加、特别是抑制嗜酸性细胞数增加，特别是给予40μg组有意义抑制。
这些结果表明T细胞识别抗原表位肽固定化纳米粒子即使在对杉花粉致敏成立后的给予中也可发挥治疗效果，作为花粉症等的免疫疗法制剂是有用的。
产业上利用的可能性
通过本发明可能提供在不改性或不分解下固定或内包T细胞识别抗原表位肽、特别是花粉症患者的T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子和/或含有它们的免疫疗法制剂。另外，与以单体给予肽时相比，通过固定或内包在生物降解性纳米粒子中可以控制Th1/Th2平衡。
因此，本发明的该生物降解性纳米粒子作为对例如花粉症、常年鼻变态反应疾病、季节性鼻变态反应疾病等的免疫疗法制剂是有用的。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
[2007年1月9日国际事务局受理]
1.(修改后)固定或内包杉花粉T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子。
2.(修改后)权利要求1所述的纳米粒子，其特征是以聚(γ-谷氨酸)作为主材料。
3.(删除)
4.(修改后)权利要求1所述的纳米粒子，其是聚(γ-谷氨酸)和苯丙氨酸乙酯的接枝聚合物。
5.(删除)
6.(删除)
7.(删除)
8.(修改后)含有权利要求1、2或4任一项中所述的纳米粒子的免疫疗法制剂。
9.(修改后)权利要求8所述的免疫疗法制剂，用于杉花粉症治疗和/或预防。
10.(修改后)固定或内包杉花粉T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子在用于制备免疫疗法制剂中的使用，其中，所述使用是用于杉花粉症治疗和/或预防。
11.(删除)
12.免疫疗法，其中，给予哺乳动物有效量的固定或内包T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子。
13.权利要求12所述的免疫疗法，用于杉花粉症治疗和/或预防。
14.(追加)权利要求10所述的纳米粒子在用于制造免疫疗法制剂的使用，其中，使用聚(γ-谷氨酸)作为主材料的纳米粒子。
15.(追加)权利要求10所述的纳米粒子在用于制造免疫疗法制剂的使用，其中，使用作为聚(γ-谷氨酸)和苯丙氨酸乙酯的接枝聚合物的纳米粒子。

Claims (13)

1. 固定或内包T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子。
2. 权利要求1所述的纳米粒子，其中，使用以多肽、多糖、或聚有机酸中任一种作为主材料的纳米粒子。
3. 权利要求2所述的纳米粒子，其中多肽是聚(γ-谷氨酸)。
4. 权利要求2所述的纳米粒子，其中多肽是聚(γ-谷氨酸)和苯丙氨酸乙酯的接枝共聚物。
5. 权利要求1至4任一项中所述的纳米粒子，其中T细胞识别抗原表位肽被内包在纳米粒子中。
6. 权利要求1至4任一项中所述的纳米粒子，其中T细胞识别抗原表位肽存在于纳米粒子表面。
7. 权利要求1至6任一项中所述的纳米粒子，其中T细胞识别抗原表位肽是杉花粉T细胞识别抗原表位肽。
8. 含有权利要求1至7任一项中所述的纳米粒子的免疫疗法制剂。
9. 权利要求8所述的免疫疗法制剂，用于杉花粉症治疗和/或预防。
10. 固定或内包T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子在制造免疫疗法制剂中的使用。
11. 权利要求10所述的使用，用于杉花粉症治疗和/或预防。
12. 免疫疗法，其中，给予哺乳动物有效量的固定或内包T细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子。
13. 权利要求12所述的免疫疗法，用于杉花粉症治疗和/或预防。
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