JP2002500198A - 脱感作のための方法及び組成物 - Google Patents

脱感作のための方法及び組成物

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Abstract

(57)【要約】 患者をポリペプチドアレルゲンに対して脱感作する方法において、当該方法が、患者にアレルゲンから誘導されたペプチドを投与することを含み、患者が有しているＭＨＣクラスＩＩ分子に対する拘束がぺプチドに示され、ペプチドが前記ＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体において後期相反応を誘発できる方法。ペプチドアレルゲンから誘導される複数のペプチドを含んでなる組成物であって、組成物中のペプチドの少なくとも１つに対してＭＨＣクラスＩＩ分子に対する拘束が示され、組成物が与えられたＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体において後期相反応を誘発できる組成物。本発明はまた、ＭＨＣクラスＩＩ分子を有する患者においてアレルギー反応を起こしうるポリペプチドアレルゲンに対して患者を脱感作する免疫治療薬として使用するためのペプチドの選択方法において、当該方法が、（１）ペプチドアレルゲンから誘導された候補ペプチドを選択し、（２）候補ペプチドが前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に拘束を示すか否かを決定し、そして（３）候補ペプチドが前記ＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体において後期相反応を起こしうるか否かを決定する工程を含んでなる方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、特定のアレルゲン、特にポリペプチドアレルゲンに対して過敏な患
者を脱感作するための方法及び組成物に関する。さらに、本発明はアレルゲンに
対する過敏症を含む状態を防止及び／又は治療するのに用いられる免疫学的ワク
チンに関する。
【０００２】 特定の分子に対して反応を誘発する免疫系の能力は、その抗原の存在を認識す
る能力に決定的に依存している。古典的には、抗原という用語は、分子がＢ細胞
の誘発を介する抗体生産機となる能力に関連していた。しかし、Ｔ細胞も抗原を
認識する能力を有することが知られている。Ｔ細胞抗原認識は、細胞表面に主要
組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）を伴った抗原断片（ペプチド）を提示する抗原
提示細胞（ＡＰＣ）を必要とする。Ｔ細胞は、ＡＰＣに提示された抗原断片を認
識するのに抗原特異的Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）を使用する。このような認識
は、認識された抗原を全滅させる一連の反応を生じる免疫系のトリガーとして作
用する。
【０００３】 Ｔリンパ球は、内部（宿主）及び外部環境から誘導された抗原の免疫認識を含
む広範な疾患の病原に含まれる。自己免疫性甲状腺炎、慢性関節リウマチ及び紅
斑性狼瘡等の自己免疫疾患は、宿主、又は自己の免疫系による抗原の認識から生
ずる。
【０００４】 ヒトなどの生物の免疫系による外部抗原の認識は疾患をもたらすことがあり、
アトピー状態として知られる。後者の例は喘息、アトピー性皮膚炎及びアレルギ
ー性鼻炎を含むアレルギー疾患である。この群の疾患において、Ｂリンパ球は（
ヒトにおける）ＩｇＥクラスの抗体を生成して外来抗原に結合するが、これら外
来抗原はこれらの分子がアレルギー反応を誘発するので、この文脈ではアレルゲ
ンと呼ばれる。アレルゲン特異的ＩｇＥはＴリンパ球に依存し、それもまたアレ
ルゲンによって活性化される（特異的である）。アレルゲン特異的ＩｇＥ抗体は
、ＩｇＥに対する表面レセプターが発現されている好塩基球及びマスト細胞等の
細胞の表面に結合する。表面に結合したＩｇＥ分子のアレルゲンによる交差結合
は、これらのエフェクター細胞の脱顆粒をもたらし、ヒスタミン、５-ヒドロキ シトリプタミン等の炎症メディエータ及びスルフィドロイコトリエン等の脂質メ
ディエータを生ずる。ＩｇＥ-依存的事象に加えて、喘息などの或る種のアレル ギー疾患は、ＩｇＥ-非依存的事象によって特徴付けられる。後期相(late phase
)反応はＩｇＥ-非依存的であり、アレルゲン特異的Ｔリンパ球の活性化に依存す
ることが示された。
【０００５】 アレルギー性ＩｇＥ媒介疾患は、現在のところ徴候を緩和又は抑制する薬剤で
治療されている。このような薬剤の例は、抗-ヒスタミン、β２アゴニスト、及 びグルココルチコステロイドである。さらに、幾つかのＩｇＥ-媒介疾患は、ア レルゲン成分又は抽出物の周期的な注射を含む脱感作手法によって治療されてい
る。脱感作治療はＩｇＧ反応を誘発し、これはアレルゲンに対してＩｇＥと競合
し、あるいはアレルゲンに対するＩｇＥの合成を阻止する特異的なサプレッサＴ
細胞を誘発する。この治療形態は常に有効ではなく、重大な副作用、特に一般的
なアナフィラキシーショックを引き起こす危険を持っている。これは、即座に認
識してアドレナリンで治療しなければ致命的になる可能性がある。他のアレルゲ
ンに対する免疫反応性を変えず又はアレルギー反応自体をトリガーせずに、特定
のアレルゲンに対して望まれないアレルギー免疫反応を減少又は排除する治療処
理は、アレルギー性の個体にとって極めて有益である。
【０００６】 喘息は、臨床研究所において制御された条件下でアレルゲンを吸入することに
より引き起こされる。反応は、初期の喘息反応（ＥＡＲ）に続く時間的に遅延し
た後期喘息反応（ＬＡＲ）によって特徴付けられる（Allergy and Allergic Dis
seases (1997), A.B. Kay (編), Blackwell Science, pp 1113〜1130)。ＥＡＲ はアレルゲンにさらされて数分以内、最大で１０から１５分に起こり、通常は１
時間までにベースライン近くに戻る。一般に、ＥＡＲはヒスタミン及びロイコト
リエン等のマスト細胞媒介メディエータのＩｇＥ依存的放出に依存すると認めら
れている。これに対してＬＡＲは、最大６−９時間に達し、少なくとも部分的に
は喘息反応の炎症成分を表すと考えられており、この点において慢性喘息の有用
なモデルとして提供されていた。
【０００７】 後期喘息反応はアレルギー性刺激に対する反応の典型であり、後期相反応（Ｌ
ＰＲ）として正しく知られている。ＬＰＲは特に、アレルゲンの皮膚内又は鼻内
投与に続いて皮膚及び鼻に見られる。
【０００８】 ネコのアレルギー性個体（鼻炎及び喘息）を用いて、Norman等(1996) Am. J.
Respir. Crit. Care Med. 154: 1623-8は、ヒトにおける「Ｔ細胞反応性ペプチ ド」（ＩＰＣ１及びＩＰＣ２と呼ばれる）の注射によりマウス実験的Ｔ細胞寛容
の対応物を誘発することを試みた。ペプチドはＦｅｌ ｄ １反応性Ｔ細胞系によ
る短い重複ペプチドのエピトープ認識のパターンを基にして設計された。鎖１か
ら誘導されたペプチドは、鎖２より大きな増殖反応性を与え、大多数の活性は鎖
１のＮ末端に関連することがわかった。ＩＰＣ１及びＩＰＣ２は、既に決定され
ているＴ細胞エピトープよりかなり（各々２７アミノ酸）長い。これは、投与に
続く患者における即座の（ＩｇＥ媒介と仮定される）反応の原因の一部でありう
る（Norman等, Op. Cit.）。最小の臨床的効果を得るために大量のペプチド投与
（４ｘ７５０μｇ）が必要とされた。治療のためのペプチドの選択は、多数のネ
コ−アレルギー個体から誘導された二次Ｔ細胞系の反応性に基づき、より反応性
でありうる一次Ｔ細胞反応性（即ちエキソビボ）又はＭＨＣクラスＩＩハプロタ
イプは考慮しなかった。
【０００９】 Norman等は、呼吸又は他のアレルギー徴候を含む多数の有害な過敏性反応を報
告した。上述したように、幾つかは即座に、即ち１０分以内に始まり、他はＩＰ
Ｃ１／ＩＰＣ２投与の数時間後まで観察されなかった（注射部位に局所的な発赤
又は腫脹が無い）。これらの結果は、ペプチドが免疫治療に適しておらず、ＬＰ
Ｒの生成は不適当であることを示していると解釈された（Wheeler and Drachenb
erg (1997) Allergy 52: 602-612）。
【００１０】 WO 92/11859は、アレルゲンに対する免疫反応を低下させる方法を開示してお り、そこでは、ＡＰＣの特異的ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合する非アレルゲン誘
導、非刺激性ペプチドが特定のアレルゲンに対するＴ細胞反応の阻害のために使
用されている。
【００１１】 WO 91/06571は、ネコアレルギーの診断、治療又は予防に使用できるヒトＴ細 胞反応性ネコタンパク質から誘導されたペプチドの開示を意図している。 WO 94/24281は、主要ハウスダストダニアレルゲンのペプチド及び修飾ペプチ ドに関する。修飾ペプチドは、脱感作治療に伴う望ましくない副作用のレベルを
低下させる意図を有している。
【００１２】 我々は、免疫治療に用いられるペプチドアレルゲンが患者の特定のＭＨＣ型に
関連していることを見出した。さらに、投与される個体に初期ＬＰＲを与えるこ
とができるペプチドアレルゲンを用いた場合に患者の有効な脱感作が達成される
。
【００１３】 ＭＨＣ複合体は、ＭＨＣ分子をコードする多数の遺伝子からなる遺伝子座であ
る。ＭＨＣ分子はヒト白血球抗原（ＨＬＡ）としても知られている。
【００１４】 各個体は各患者からの多数のＭＨＣ遺伝子を受け継ぎ、遺伝子は正しくは個体
のハプロタイプと呼ばれる。これは、それらがコードする分子ではなく遺伝子を
指す遺伝学的用語である。「ハプロタイプ」という用語は、厳密に言えば、一人
の患者から受け継いだ遺伝子を記載するのに用いられるべきであるが、一般的に
は患者の組からの遺伝子を含んでいる。この特許明細書で用いられる場合、文脈
がより厳密な意味を示唆していない限り、この一般的な意味を与えるものとする
。
【００１５】 本発明の第１の態様は、患者をポリペプチドアレルゲンに対して脱感作する方
法を提供し、当該方法は、患者にアレルゲンから誘導されたペプチドを投与する
ことを含み、患者が有しているＭＨＣクラスＩＩ分子に対する拘束がぺプチドに
示され、ペプチドが前記ＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体において後期相反応を
誘発できる。
【００１６】 患者が有するＭＨＣクラスＩＩ分子の拘束は、例えばペプチドに対するＴ細胞
反応性によってペプチドに示される。「患者が有するＭＨＣクラスＩＩ分子」に
より、特定の型を意味し、当然のことながら、ＭＨＣクラスＩＩ分子の特定の型
をコードする遺伝子を有する他の個体が有する型であってもよい。
【００１７】 「アレルゲンから誘導されたペプチド」により、我々はペプチドがポリペプチ
ドアレルゲンから例えばタンパク質分解的切断により化学的に誘導されるという
意味を包含させ、また我々は、ペプチドがポリペプチドから例えばポリペプチド
アレルゲンのアミノ酸配列を用いることにより及び配列の基づいてペプチドを合
成することにより知的判断で誘導されるという意味も包含させる。ペプチドは、
この分野で知られた方法を用いて合成してよく、その幾つかは以下により詳細に
記載する。
【００１８】 「ペプチド」により、我々は、アミノ酸残基がペプチド（-ＣＯ-ＮＨ-）結合 によって結合した分子のみならず、ペプチド結合が逆になった分子も含ませる。
このようなレトロ−インバース(retro-inverso)ペプチド類似物は、この分野で 知られた方法、例えばMeziere等, (1997) J. Immunol. 159, 3230-3237に記載さ
れた方法等で作成することができ、それらは参考としてここに取り入れる。この
方法は、骨格を含むが側鎖の配向を含まない変化を持つ疑似ペプチドを作成する
ことを含む。Meriere等 (1997)は、少なくともＭＨＣクラスＩＩ及びＴヘルパー
細胞反応について、これらの疑似ペプチドは有用であることを示した。ＣＯ-Ｎ Ｈペプチド結合ではなくＮＨ-ＣＯ結合を含むレトロ−インバースペプチドは、 タンパク質分解に対して耐性が大きい。
【００１９】 同様に、アミノ酸残基のＣα原子の間を離間させる適当なリンカー部分があれ
ば、ペプチド結合は全部分配されていてもよく、これは、リンカー部分がペプチ
ド結合と実質的に同じ電荷分布及び実質的に同じ平板性を有する場合に特に好ま
しい。 ペプチドは、そのＮ-又はＣ-末端において便宜的にブロックされ、外部タンパ
ク質分解的消化に対する感受性を低下させるのを助けるのが好ましい。
【００２０】 「患者が有するＭＨＣクラスＩＩ分子の拘束がペプチドに示され得る」により
、我々は、ペプチドが患者が保有する特定のＭＨＣクラスＩＩに結合できること
を意味するものとする。言うまでもなく、特定のペプチドは他のＭＨＣクラスＩ
Ｉ分子には結合できない。ペプチドは一般に「自己」のＭＨＣ分子の関係におい
てのみ認識され、よってＭＨＣ結合ペプチドの個体のＴ細胞による認識は、一般
的に個体分子によって表現されたＭＨＣ分子によって拘束される。
【００２１】 与えられたＭＨＣクラスＩＩ分子への結合は、患者からの適当な試料を用いて
直接示されるが、特定のペプチドが特定のＭＨＣクラスＩＩ分子に結合できる（
即ち、特定のクラスＩＩ分子に拘束される）か否かは、この分野で良く知られた
方法を用いてインビトロで容易に決定でき、その幾つかを以下に詳細に説明する
。
【００２２】 患者のＭＨＣクラスＩＩハプロタイプの決定又は患者が有する特定のＭＨＣク
ラスＩＩ遺伝子の同定は、この分野で良く知られた適当な方法を用いて容易に測
定することができ、それらは、Olerup及びZetterquist (1992) Tissue Antigens
29: 225-235に記載されたものに基づく例示的方法について以下に更に完全に説
明するＰＣＲをベースとする方法を含む。ＭＨＣクラスＩＩハプロタイプの決定
は、どのＭＨＣ分子が個体で発現可能であるかを示す。
【００２３】 「後期相反応」により、我々は、Allergy and Allergic Diseases (1997) A.
B. Kay (編), Blackwell Science, pp1113-1130に記載された意味を包含させる 。後期相反応は、任意の後期相反応（ＬＰＲ）であってよい。好ましくは、ペプ
チドは後期喘息反応（ＬＡＲ）又は後期鼻炎反応、又は後期皮膚反応又は後期相
の目の反応であり得る。特定のペプチドがＬＰＲを誘発するか否かは、この分野
で良く知られた方法によって決定でき；特に好ましい方法は、Handbook of Expe
rimental Immunology (4) 127章, Wier DM編集, Blackwell Scientific Publica
tions, 1986において、Cromwell O, Durham SR, Shaw RJ, Mackay J 及び Kay A
Bにより、Provocation tests and measurements of mediators from mast cells
and basophils in asthma and alergic rhinitis.として記載されている。特定
のＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ全ての個体がアレルゲン又はアレルゲン誘導ペプ
チドの投与に続いてＬＰＲを経験するわけではないが、これはＬＰＲの誘発が、
問題とするアレルゲンに対する以前のアレルギー感作によるからである。
【００２４】 よって、好ましくはペプチドは、前記ＭＨＣクラスＩＩ分子を有し、問題とす
るアレルゲンに対して感作された個体にＬＰＲを誘発できる。個体が問題のアレ
ルゲンに対して感作されたか否かは、アレルゲン抽出物溶液での皮膚プリックテ
スト、皮下ＬＰＲの誘発、臨床履歴、アレルゲン暴露、及びアレルゲン特異的Ｉ
ｇＥ測定のための放射性アレルゲン吸着試験（ＲＡＳＴ）といった良く知られた
手法によって決定される。
【００２５】 好ましくは、ペプチドは、前記アレルゲンから誘導された複数のペプチドを含
有する組成物中に含有される。組成物中のペプチドは、ポリペプチドアレルゲン
から誘導された誘導された多重重複ペプチド（ＭＯＰ）であってもなくてもよい
。複数のペプチドはポリペプチドアレルゲン全体から誘導され、従ってペプチド
はアレルゲンのポリペプチド鎖の全体に渡っている。しかしながら、それらはポ
リペプチドアレルゲンの一部のみから誘導し、ポリペプチドアレルゲンの幾つか
の部分が複数のペプチドに表現されていなくてもよい（例えば、以下に示すよう
に、アレルゲンから誘導された幾つかのペプチドは水溶液に非常に可溶性ではな
くて有用でなくても、他のペプチドがＭＨＣクラスＩＩ分子に拘束を示さなくて
もよい）。ＭＯＰ又はアレルゲンから誘導され組成物中に存在する任意のペプチ
ドは、ポリペプチドアレルゲンのアミノ酸配列を参照して設計できる。典型的に
は、ペプチドは少なくとも７つのアミノ酸残基である。典型的には、ペプチドは
約１４から１８アミノ酸残基の長さである。ペプチドは、同じ配列を含むより長
いペプチドに比較して低下したＩｇＥへの結合能力を有するのが好ましい。ペプ
チドがＩｇＥに結合できないならば特に好ましい。典型的には、ＭＯＰ重複の場
合、重複は１つのアミノ酸残基の周囲にある。これは、ＭＨＣ-結合ペプチドを 同定し、続いてそれらが個体においてＬＰＲを誘発する能力についてスクリーニ
ングされるインビトロＴ細胞アッセイでＭＯＰが用いられる場合に特に有用であ
る。スクリーニングの更なる詳細は以下に述べる。
【００２６】 ＭＨＣクラスＩＩ分子はＭＨＣクラスＩＩ遺伝子によってコードされる。ＭＨ
ＣクラスＩＩ分子をコードする少なくとも３つの座（ＤＲ、ＤＱ及びＤＰ）が存
在し、各個体は各座の２つのコピーを有する。これらの座はかなりの遺伝的多様
性を有し、異なるＭＨＣクラスＩＩ遺伝子（対立遺伝子）の優勢は変化する。イ
ギリス人の正常な（疾患を持たない）集団からの種々のＭＨＣクラスＩＩ遺伝子
（対立遺伝子）のおよその頻度は、Haworth S, Sinnott P, Davidson J 及び Dy
er P, Caucasian England Normal In: HLA Typing 1997, Terasaki編, PI 及び
Gjertson, DW, 出版: UCLA tissue typing laboratoryに記載され、参考のため に取り入れる。 ＤＲ分子については、コーカサス人集団に最も共通するのは、ＤＲ１、ＤＲ２
、ＤＲ３、ＤＲ４、ＤＲ５、ＤＲ６、ＤＲ７、ＤＲ５１、ＤＲ５２及びＤＲ５３
に分類されるものである。
【００２７】 ＤＰ分子については、最も共通するのは、ＤＰＢ１*０２０１、ＤＰＢ１*０３
０１及びＤＰＢ１*０４０１である。 ＤＱ分子については、最も共通するのは、ＤＱＢ１*０２０１、ＤＱＢ１*０３
０１、ＤＱＢ１*０５０１、ＤＱＢ１*０６０１及びＤＱＢ１*０６０２である。
【００２８】 患者に投与される複数のポリペプチドに、ＭＨＣクラスＩＩ分子に対する拘束
が示されるペプチドが含まれているならば特に好ましい。患者に投与される複数
のペプチドに、ＭＨＣクラスＩＩＤＲ分子、ＤＲ２、ＤＲ３、ＤＲ４及びＤＲ７
に対する拘束が示されるペプチドが含まれているならば特に好ましい。さらなる
実施態様において、複数のペプチドが、ＭＨＣクラスＩＩＤＲ分子、ＤＲ１、Ｄ
Ｒ５及びＤＲ６の１つ又はそれ以上に対する拘束が示されるペプチドをさらに含
むならば好ましい。
【００２９】 また、患者に投与される複数のポリペプチドに、ＭＨＣクラスＩＩＤＲ分子、
ＤＲ５１、ＤＲ５２及びＤＲ５３に対する拘束が示されるペプチドが含まれてい
るならば特に好ましい。
【００３０】 また、患者に投与される複数のペプチドに、ＭＨＣクラスＩＩＤＰ分子、ＤＰ
Ｂ１*０２０１、ＤＰＢ１*０３０１及びＤＰＢ１*０４０１に対する拘束が示さ れるペプチドが含まれているならば特に好ましい。
【００３１】 また、患者に投与される複数のペプチドに、ＭＨＣクラスＩＩＤＱ分子、ＤＱ
Ｂ１*０３０１及びＤＱＢ１*０６０１に対する拘束が示されるペプチドが含まれ
ているならば特に好ましい。さらなる実施態様において、複数のペプチドが、Ｍ
ＨＣクラスＩＩＤＱ分子、ＤＱＢ１*０２０１、ＤＱＢ１*０５０１及びＤＱＢ１
*０６０１の１つ又はそれ以上に対する拘束が示されるペプチドをさらに含むな らば好ましい。
【００３２】 複数のペプチドが、特定のＭＨＣクラスＩＩ分子に対する拘束が示される単一
のペプチドのみを含むのならば好ましい。
【００３３】 特定のクラスＩＩ分子に対する拘束は、上記したように示され、以下に更に詳
細に記述する。特定のクラスＩＩ分子に対する拘束が示されるペプチドを誘導す
ることは不可能かもしれず；例えば、特定のポリペプチドアレルゲンは各ＭＨＣ
クラスＩＩ分子に表現されるＴ細胞エピトープを含まないかもしれないことは理
解されるであろう。この場合、当然に、それらのペプチドはポリペプチドアレル
ゲンから誘導された複数のペプチドには存在しない。
【００３４】 「患者をポリペプチドアレルゲンに対して脱感作する」とは、適当に感作した
個体においてアレルゲンに誘発されるアレルギー性組織反応を阻害又は鈍らせる
ことを意味する。患者が特定のポリペプチドアレルゲンに感受性であるか否かは
、アレルゲン抽出物溶液での皮膚プリックテスト、皮下ＬＰＲの誘発、臨床履歴
、アレルゲン暴露、及びアレルゲン特異的ＩｇＥ測定のための放射性アレルゲン
吸着試験（ＲＡＳＴ）といった良く知られた手法によって試験でき、特定の患者
が治療の恩恵を予想できるか否かは、例えばそれらの試験を基に医師によって決
定されると理解される。 ペプチド（複数のペプチドを含む組成物など）の投与は任意の適切な方法によ
り、その幾つかは以下に更に詳細に説明する。ペプチドの適切な量は経験的に決
定できるが、典型的には以下に与える範囲である。以下の本発明のさらなる態様
に述べるように、本発明はまた、患者に投与するのに適したペプチドの初期投与
量の決定方法も含む。ペプチドの１回の投与は患者に有利な効果を奏するのに十
分であるかもしれないが、ペプチドを１回以上投与するのが有利であるかもしれ
ず、その場合には典型的な投与方式は、例えば６ヶ月毎に２−４週間に渡って週
当たり１回又は２回、あるいは４から６ヶ月毎に１週間に渡り１日当たり１回と
することができる。
【００３５】 本発明の第２の態様は、ポリペプチドアレルゲンから誘導される複数のペプチ
ドを含んでなる組成物であって、組成物中のペプチドの少なくとも１つに対して
ＭＨＣクラスＩＩ分子に対する拘束が示され、組成物が与えられたＭＨＣクラス
ＩＩ分子を持つ個体において後期相反応を誘発できる組成物を提供する。好まし
くは、組成物中には、それに対してＭＨＣクラスＩＩＤＲ分子、ＤＲ２、ＤＲ３
、ＤＲ４及びＤＲ７の各々の拘束が示される少なくとも１つのペプチドが存在し
、それらのペプチドは当然にアレルゲンから誘導されたものである。
【００３６】 また、好ましくは組成物は、ＭＨＣクラスＩＩＤＲ分子、ＤＲ１、ＤＲ５及び
ＤＲ６の１つ又はそれ以上の拘束が示されるペプチドを含有する。
【００３７】 好ましくは、組成物中には、ＭＨＣクラスＩＩＤＲ分子、ＤＲ５１、ＤＲ５２
及びＤＲ５３の各々の拘束が示された少なくとも１つのペプチドが存在する。 好ましくは、組成物中に、ＭＨＣクラスＩＩＤＰ分子、ＤＰＢ１*０２０１、 ＤＰＢ１*０３０１及びＤＰＢ１*０４０１の各々に対する拘束が示される少なく
とも１つのペプチドが存在する。
【００３８】 好ましくは、組成物中に、ＭＨＣクラスＤＱ分子、ＤＱＢ１*０３０１及びＤ ＱＢ１*０６０１各々に対する拘束が示される少なくとも１つのペプチドが存在 する。さらなる実施態様において、複数のペプチドが、ＭＨＣクラスＩＩＤＱ分
子、ＤＱＢ１*０２０１、ＤＱＢ１*０５０１及びＤＱＢ１*０６０２の１つ又は それ以上に対する拘束が示されるペプチドをさらに含むならば好ましい。
【００３９】 これらの選択は全てであるが、任意の特定のアレルゲンについて特定のクラス
ＩＩ分子が示されるペプチドが誘導できないかもしれない。
【００４０】 組成物（又は組成物に含まれるペプチド）は、与えられたＭＨＣクラスＩＩ分
子を持つ個体においてＬＰＲを誘発することができる（後で更に詳細に述べるよ
うに適当な組成物及びペプチドはそれらがＬＰＲを誘発する能力によって同定で
きる）が、組成物（又は組成物中に含まれるペプチド）が患者の治療のために用
いられる場合、十分に低い濃度の組成物又はペプチドを用い、観察できるほどの
ＬＰＲは起こさないが反応がＴ細胞を部分的に脱感作するのには十分とし、次の
（好ましくはより高い）投与量を与えることを続けると理解される。この方法に
おいて、完全な脱感作を与えるが患者にＬＰＲを起こさない投与量か確立される
（しかし、当然のことながら、組成物又はペプチドは、投与したものより高い濃
度において起こすことができる）。さらに、そして以下に更に詳細に議論するよ
うに、個体におけるＬＰＲの誘発は、適切な組成物及びペプチドを選択するのに
特に有用であるが、臨床的な有効性及び治療段階には必須ではないと理解される
。
【００４１】 組成物は、ポリペプチドアレルゲンから誘導されたペプチドを、それを有用に
するように多量又は少量含有することができると理解される。本発明の第１の態
様の患者の脱感作方法の一実施態様では単一のペプチドが患者に投与され、その
ペプチドが患者が有するＭＨＣクラスＩＩ分子に対する拘束を示し、そのペプチ
ドは前記ＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体において後期相反応を起こすことがで
きるが、本発明の第２の態様の組成物は十分な数のペプチドを含有し、その各々
が特定のＭＨＣクラスＩＩ分子に対する拘束を示し、前記ＭＨＣクラスＩＩ分子
を持つ個体において後期相反応を誘発し、よって集団の少なくとも７５％につい
て、ＭＨＣクラスＩＩ拘束され、適当に拘束されたＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ
個体において後期相反応を誘発することのできるペプチドが組成物中に存在する
。より好ましくは、組成物は十分なペプチドを含有し、集団の少なくとも８０％
（より好ましくは少なくとも８５％、さらに好ましくは集団の９０％）について
、ＭＨＣクラスＩＩ拘束され、適当に拘束されたＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個
体において後期相反応を誘発することのできるペプチドが組成物中に存在する。
【００４２】 特に好ましい実施態様では、組成物は（組成物中の唯一のポリペプチドアレル
ゲン誘導ペプチド成分として）、ＭＨＣクラスＩＩ拘束され、与えられたＭＨＣ
クラスＩＩ分子を持つ個体においてＬＰＲを誘発できるペプチドを含有する。好
ましくは、組成物は、唯一のポリペプチドアレルゲン誘導ペプチド成分として十
分な数のペプチドを含有し、その各々が特定のＭＨＣクラスＩＩ分子に対して拘
束を示し、前記ＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体に置いてＬＰＲを誘発でき、よ
って集団の少なくとも７５％について、ＭＨＣクラスＩＩ拘束され、適当に拘束
されたＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体においてＬＰＲを誘発することのできる
ペプチドが組成物中に存在する。
【００４３】 集団中の特定のＭＨＣクラスＩＩ分子の頻度が民族的群で変化することは良く
知られており、少なくとも幾つかの民族群については、特定のＭＨＣクラスＩＩ
分子の頻度が知られている（例えば、上掲のHLA Typing 1997参照）。例えば、 特定のＭＨＣクラスＩＩ分子の頻度は、モンゴル集団又はネグロ集団等に比較し
てコーカサス集団において相違している。本発明の組成物に含有すべきポリペプ
チドアレルゲン誘導ペプチドは、患者が属する民族群に従って選択されることは
容易に理解されるであろう。例えば、本発明の組成物は、コーカサス又はモンゴ
ル又はネグロ集団におけるＭＨＣクラスＩＩ遺伝子の頻度を参照して特定のポリ
ペプチドアレルゲンに対する脱感作のために容易に調製されうる。
【００４４】 本発明の第３の態様は、医薬品として使用するために包装され表示された本発
明の第２の態様の組成物を提供する。特に、組成物は含まれる組成物で誰が治療
されるのか（特に治療によって誰が恩恵を受けるのか）の記載、望まれるならば
、組成物中のペプチドが拘束されるＭＨＣクラスＩＩ分子の記載とともに包装さ
れ表示される。
【００４５】 本発明の第２の態様の組成物は、本発明の第１の態様の方法に従って患者に便
利に投与されると認められる。
【００４６】 本発明の第４の態様は、本発明の第２の態様の組成物と、製薬的に許容される
担体とを含んでなる製薬組成物を提供する。製薬組成物に好適な成分は以下に更
に詳細に記載する。
【００４７】 本発明の第５の態様は、ポリペプチドアレルゲンから誘導されたペプチドの使
用であって、患者が有するＭＨＣクラスＩＩ分子の拘束がペプチドに示され、当
該ペプチドが前記ＭＨＣクラスＩＩ分子を有する個体において後期相反応を誘発
できるペプチドの、患者を前記ポリペプチドアレルゲンに対して脱感作する医薬
の製造における使用を提供する。
【００４８】 本発明の第６の態様は、本発明の第２の態様の組成物の、患者を前記ポリペプ
チドアレルゲンに対して脱感作する医薬の製造における使用を提供する。
【００４９】 本発明の第１の態様の方法に対して、患者に投与する適切なペプチド又は組成
物を選択するために、患者が何れのＭＨＣクラスＩＩ分子を持つかを決定するの
が望ましいことは理解されるであろう。（これは遺伝的手段で個体のＭＨＣハプ
ロタイプを決定することにより決定できる事が理解されるであろう。）これは、
単一のペプチドの投与が考慮される場合に特に好ましい。しかしながら、十分な
数のペプチドを含有し、各々が特定のＭＨＣクラスＩＩ分子に拘束を示し、前記
ＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体において後期相反応を誘発できる組成物を用い
て、集団の少なくとも７５％（より好ましくは８０％、又は８５％、又は９０％
）についてＭＨＣクラスＩＩ拘束され、適切に拘束されたＭＨＣクラスＩＩ分子
を持つ個体において後期相反応を誘発できるペプチドが組成物中に存在する場合
、彼又は彼女が何れのＭＨＣクラスＩＩ分子を有するかを決定するために患者を
型分類するのは必要でも望ましくもないかもしれない事が理解されるであろう。
【００５０】 ポリペプチドアレルゲンは任意のポリペプチドアレルゲンでよく、その幾つか
は以下で更に詳細に説明する。
【００５１】 本発明の第７の態様は、ＭＨＣクラスＩＩ分子を有する患者においてアレルギ
ー反応を起こしうるポリペプチドアレルゲンに対して患者を脱感作する免疫治療
薬として使用するためのペプチドの選択方法において、当該方法が、（１）ポリ
ペプチドアレルゲンから誘導された候補ペプチドを選択し、（２）候補ペプチド
が前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に拘束を示すか否かを決定し、そして（３）候補ペ
プチドが前記ＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体において後期相反応を起こしうる
か否かを決定する工程を含んでなる方法を提供する。
【００５２】 候補ペプチドは、ポリペプチドアレルゲンから誘導される任意のペプチドでよ
く、便宜的には、免疫治療での使用に適したサイズのペプチドとして他に記載さ
れたサイズ範囲のポリペプチドである。
【００５３】 候補ペプチドが前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に対して拘束を示すか否かは、この
分野で良く知られ、その幾つかを実施例において記載する任意の適当な方法によ
って決定できる。
【００５４】 候補ペプチドがＬＰＲを誘発するか否かは、ここに記載し、この分野で良く知
られた方法によって決定することができる。工程（２）が工程（３）より先に実
施され、特定のＭＨＣクラスＩＩ分子に対する拘束を示す候補ペプチドのみを工
程（３）における試験のために選択するならば特に好ましい。
【００５５】 工程（３）における個体が適切に感作された個体であること；即ち問題とする
アレルゲンに対して既に感作した個体であるのが特に好ましい。ＬＰＲを誘発で
き、特定のＭＨＣクラスＩＩ分子に対して拘束を示すペプチドが免疫治療薬とし
て選択される。
【００５６】 候補ペプチドが前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に対して拘束を示すか否かの決定は
、適切なＴ細胞活性化アッセイを用いて便利になされる。
【００５７】 よって、本発明の好ましい一実施態様は、特定のＭＨＣクラスＩＩハプロタイ
プを持つ患者においてアレルギー反応を誘発することのできるアレルゲンに対し
て患者を脱感作するための免疫治療薬として使用するためのペプチドを選択する
方法を提供し、その方法は以下の工程を含む： ａ）前記と同じＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体に患者として候補ペプチドを投
与して、そのペプチドが後期相反応を誘発するか否かを決定し；そして ｂ）後期相反応を誘発できる候補ペプチドを免疫治療薬として選択する。
【００５８】 ペプチドがＬＰＲを誘発するかを決定する目的で候補ペプチドを投与する個体
は、患者であってもなくてもよい。
【００５９】 第８の態様において、本発明は直前で議論した好ましい実施態様に従う更なる
選択のための候補ペプチドの試験方法を提供し、この方法は以下の工程を含む： ａ）ペプチドをＴ細胞活性化アッセイで検定して、個体のＴ細胞の活性化を誘発
できるペプチドを選択し； ｂ）ＭＨＣ型を決定するために個体を組織型分類し； ｃ）各候補ペプチドに結合したＭＨＣ分子を決定し；そして ｄ）上記（ａ）部分を満足し、個体が有するＭＨＣ型に結合できるペプチドを、
直前に議論した好ましい実施態様に従う方法における候補ペプチドとして使用す
るために選択する。
【００６０】 第９の態様において、本発明は、患者をアレルゲンに対して脱感作する免疫治
療薬として使用するためのペプチドを選択する方法を提供し、この方法は以下の
工程を含む： ａ）ＭＨＣクラスＩＩ型を決定するために患者を組織型分類し；そして、 ｂ）特定のＭＨＣクラスＩＩ分子と結合し、当該ＭＨＣクラスＩＩ分子を有する
個体において後期相反応を起こすことが知られたペプチドのデータベースから、
患者が有するＭＨＣタイプＩＩ分子に結合することのできる１又はそれ以上のペ
プチドを選択する。
【００６１】 好ましくは、個体は、問題とするアレルゲンに対して予め感作された適切に感
作された個体である。
【００６２】 第１０の態様において、本発明は、本発明の第７及び第８の態様に従って特徴
付けられるペプチドのデータベースを提供する。
【００６３】 ＴＣＲは、その特異性において高度に変化する。変異性は、抗体分子で、細胞
内の遺伝子組換え事象を通して生ずる。ＴＣＲは主要組織適合性複合体（ＭＨＣ
）の遺伝子にコードされる分子に結合した短いペプチドの形態で認識される。こ
れらの遺伝子産物は、移植に用いられる「組織型」をもたらす同じ分子であり、
ヒト白血球抗原分子（ＨＬＡ）とも呼ばれ、これらの用語は本明細書中で交換可
能に用いられる。個々のＭＨＣ分子はペプチド結合溝を有し、これらはその形状
及び電荷により制限されたペプチド群しか結合できない。１つのＭＨＣに結合し
たペプチドは、必ずしも他のＭＨＣ分子に結合しない。この制限されたペプチド
−ＭＨＣ結合の結果、特定のペプチドのＴ細胞レセプター認識はペプチドが結合
するＭＨＣ分子により「拘束される」と言う。ここで用いられる用語「アレルゲ
ンペプチド−結合ＭＨＣ」は、前記アレルゲン又はアレルゲン誘導ペプチドに結
合するＭＨＣ分子を意味するように用いられる。
【００６４】 抗原又はアレルゲンなどのタンパク質分子が、Ｂリンパ球、樹状細胞、単球及
びマクロファージなどの抗原提示細胞に取り込まれた場合、分子は細胞内で酵素
的に分解される。分解過程は分子のペプチド断片を生じ、それらが適当なサイズ
、電荷及び形状であるならば、次いで或るＭＨＣ分子のペプチド結合溝に結合し
、続いて抗原提示細胞の表見に表示される。ペプチド／ＭＨＣ複合体が抗原提示
細胞表面に十分な数存在するならば、それらは次いで適切なペプチド／ＭＨＣ特
異的Ｔ細胞レセプターを有するＴ細胞を活性化する。
【００６５】 ＭＨＣの多型性により、ヒトなどの非近交系集団の個体は、それらの細胞表面
にＭＨＣ分子の異なる組み合わせを発現する。異なるＭＨＣ分子はペプチドのサ
イズ、電荷及び形状に基づいて同じ分子の異なるペプチドに結合できるので、異
なる個体は、それらのＭＨＣ分子に結合したペプチドの異なるレパートリーを表
示する。
【００６６】 ヒトなどの非近交系集団における全ＭＨＣ−結合ペプチドエピトープの同定は
、近交系動物（実験室マウスの或る種の株など）より困難である。個体間の差動
的ＭＨＣ発現、及びこれがもたらすペプチド結合及び提示における本来の相違を
基にすると、特定のＭＨＣと疾患の関連が極めて強くなければ、ヒトにおける殆
どの疾患のための脱感作治療に使用するための単一のペプチドは同定できないよ
うである。例えば、ＨＬＡ-Ｂ２７分子は強直性脊髄炎と密接に関連することが 示されており、患者の約９０％がＨＬＡ-Ｂ２７を発現する。幾つかの自己免疫 疾患では、例えばＨＬＡ-ＤＲ４と慢性関節リウマチなどの或る種の疾患ＨＬＡ 関連が示されているが、これらの関連は強直性脊髄炎よりも非常に弱い。
【００６７】 アレルギー疾患においては、関連が示されてとしても更に弱い。この理由によ
り、単一のペプチド（たとえ免疫優性のものでも）又は少数にペプチドに集中し
た治療は脱感作治療として最適に有効とはならないであろう。ＭＨＣ結合アレル
ゲンエピトープが同定された分野において導き出された結論は、たとえ免疫優性
エピトープが同定されても、治療的価値のある種々の拘束されたＭＨＣと反応す
ることが必要だということである（Van Neerven RJJ等 (1994) J Immunol 152,
4203-4210; Higgins JA等 (1994) J Allerg Clin Immunol 93, 891-899参照）。
【００６８】 ここに述べたように、患者が、前記患者の少なくとも１つのＭＨＣと結合でき
、同じＭＨＣクラスＩＩ分子型を持つ個体にＬＰＲを誘発できるペプチド又はペ
プチドを含む組成物を投与することにより、特定のアレルゲンに対して脱感作さ
れうることが観察された。従って本発明によれば、「全体的に」脱感作するペプ
チドの概念は、組織型を考慮した選択方法によって拒絶される。それにも関わら
ず、本発明の複数のペプチドを含有する組成物を使用することは、単一の組成物
が殆どの集団に用いられるが、組成物が特定のＭＨＣクラスＩＩ分子によって拘
束されたペプチドを含むことを基にしてもこれがまだ選択されるという意味では
「全体的」でありうる。
【００６９】 ＬＰＲを含む好酸球依存性粘膜組織損傷がＴ細胞制御下にあると仮定すること
ができる。例えば、インサイツハイブリッド形成により、Ｔｈ２-型（ＩＬ-４及
びＩＬ-５）及び好酸球仮性サイトカイン（ＩＬ-３、ＩＬ-５及びＧＭ-ＣＳＦ）
に陽性のｍＲＮＡの数がベースラインにおいても（Robinson等 (1992) N Engl J
Med 326: 298-304）アレルゲン誘発ＬＡＰの後でも（Bentley等, (1993) Am J
Respir Cell Mol Biol 8: 35-42）、喘息鎮静において増加することが示された 。さらにＩＬ-４及びＩＬ-５ｍＲＮＡがＣＤ４＋Ｔ細胞と多数同時局在化する（
Ying等, (1997) J Immunol 158: 3539-3544）。シクロスポリンＡがアレルゲン 吸入により誘発されたＬＡＲを減弱するがＥＡＲはしないという観察により、Ｌ
ＡＲのＴ細胞成分も示唆された（Sihra等 (1997) Thorax 52: 447-452）。さら に、抗ＣＤ４の１回の注入が、慢性コルチコステロイド依存性喘息における肺の
機能を有意に向上させた。しかしながら、Ｔ細胞活性化が、開始事象のように、
喘息患者に直接的に器官狭窄、従って喘息反応を導くか否かを決定するのは困難
であった。
【００７０】 ここに記載したように、Ｔ細胞は選択的に活性化でき、次いで非反応性とする
ことができることが示された。さらに、これらＴ細胞のアネルギー化又は除去に
より、特定のアレルゲンについて患者の脱感作が導かられる。脱感作自体は明ら
かに、アレルゲン又はアレルゲン誘導ペプチドを２回目に投与した際のアレルゲ
ン又はアレルゲン誘導ペプチドに対する反応の低下、好ましくはそのような反応
の排除を示している。２回目の投与は、適当な時間経過後に行われて脱感作が起
こるが；これは好ましくは１日から数週間の間の任意の時間出る。２週間程度の
間隔が好ましい。
【００７１】 これらの結果に基づいて、本発明はポリペプチドアレルゲンに対して患者を脱
感作する方法を提供するが、この方法は、患者においてＬＰＲ次いで脱感作を誘
発するために特異的に選択されたペプチドを患者に投与する事を含み、このペプ
チドは、特定のＭＨＣクラスＩＩ分子によって拘束され、ペプチドが拘束される
与えられたＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体においてＬＰＲを誘発できる。脱感
作のためのペプチドは、それらがＬＰＲを誘発するか否かに従って選択できる。
【００７２】 ＬＰＲは、Allergy and Allergic Diseases (1997) A.B. Kay (編), Blackwel
l Science, pp 1113〜1130に記載されているように定義され、記載のように喘息
、皮膚及び鼻の後期相反応を誘発する。
【００７３】 上記したように、投与されるペプチドは、アレルゲンから誘導された複数のペ
プチドを含有する組成物に含まれていてよい。
【００７４】 好ましくは、ペプチドはアレルゲン自体の誘導体であり、少なくとも１つのア
レルゲンの共通する抗原決定基を保持している。「共通の抗原決定基」とは、問
題とする誘導体が、アレルゲンの少なくとも１つの抗原機能を保持することを意
味する。抗原機能は、アレルゲン又はその断片を認識するＴＣＲに結合できるエ
ピトープ又は抗原部位を持つことを含む。よって、本発明で提供されるペプチド
は、アレルゲンをコードする一次翻訳物の選択的スプライシングによって生じた
ｍＲＮＡによりコードされるスプライシング変異体、アミノ酸変異体、グリコシ
ル化変異体及びアレルゲンの他の共有結合誘導体を含み、それらは少なくともア
レルゲンのＭＨＣ結合特性を保持している。例示的誘導体は、本発明のペプチド
が、置換、化学的、酵素的、又は他の適当な手段により天然発生アミノ酸以外の
部分で共有結合的に修飾された分子を含む。さらに、特定の種に見られるアレル
ゲンの天然発生変異体も含まれる。このような変異体は、同じ遺伝子ファミリー
の関連遺伝子、特定遺伝子の対立遺伝子変異体によってコードされ、或いはアレ
ルゲン遺伝子の選択的スプライシング変異体を表示する。
【００７５】 アレルゲンの誘導体はその変異体も含み、それらはアミノ酸欠失、付加又は置
換を含み、アレルゲンの少なくとも１つの特徴を維持する要件が課される。よっ
て、本発明のペプチドに実質的にアレルゲンの性質を変えないように保存的アミ
ノ酸置換をなしてもよく、Ｎ又はＣ末端からの切断であってもよい。さらに本発
明に含まれるアレルゲンの断片に欠失及び置換をなしてもよい。ペプチドは、例
えば１又はそれ以上のアミノ酸の付加、交換及び／又は欠失をもたらすインビト
ロ突然変異を施したＤＮＡから作成してもよい。好ましくは、ペプチドは周知の
技術に従い市販されているペプチド合成機を用いたペプチド合成により作成され
る。突然変異及び／又は切断は合成過程の間にアミノ酸配列を変えることにより
なしてもよい。
【００７６】 ＴＣＲに結合できる好ましい変異体は、経験的に誘導するか又は周知の基準に
従って選択してよい。単一ペプチド内に、ＭＨＣ抗原結合溝内での結合に寄与す
る或る種の残基及びＴ細胞レセプターの高頻度可変領域と相互作用する他の残基
が存在する（Allen等 (1987) Nature 327: 713-5 ）。Ｔ細胞レセプター相互作 用に寄与する残基の中で、与えられたペプチド残基の置換の際のＴ細胞活性化の
依存性に関する階層が示された。異なるアミノ酸で置換された１又はそれ以上の
Ｔ細胞レセプター接触残基を有するペプチドを用いて幾つかの群がＴ細胞活性化
の過程に重大な影響を持つことが示された。Evavold及びAllen (1919) Nature 2
52: 1308-10は、Ｔ細胞増殖及びサイトカイン生産の分裂を示した。このインビ トロモデルでは、ヘモグロビンの残基６４−７６（文脈中ではＩ-Ｅｋ）に特異 的なＴ細胞クローンがアスパラギン酸のグルタミン酸での保存的置換がなされた
ペプチド類似物で負荷された。この置換は類似物のＩ-Ｅｋに結合する能力を有 意に阻害しなかった。Ｔ細胞のこの類似物でのインビトロ負荷の後は、増殖は観
察されなかったが、クローンのＢ細胞反応を助ける能力と同様にＩＬ-４選択は 維持された。引き続く研究において、同じ群は、Ｔ細胞媒介細胞溶解のサイトカ
イン生産からの分離が示された。この例では、前者は変わらずに維持されたが後
者は減少した。変化したペプチドリガンドのインビボでの有効性は、McDevitt及
び共同研究者によってＥＡＥ（実験的アレルギー性脳脊髄炎）のマウスモデルに
おいて最初に示された（Smilek等 (1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 9633-96
37）。このモデルでは、ＥＡＥはＭＢＰ（ミエリン塩基性タンパク質）の脳脊髄
炎ペプチドＡｃｌ-１１での免疫化で誘発される。位置４（リシン）のアラニン 残基での置換は、その制限部位（ＡαｕＡβｕ）に良好に結合するペプチドを生
じたが、それは感受性ＰＬ／ＪｘＳＪＬＦ１株においては非免疫性であり、さら
に脳脊髄炎ペプチドでの免疫化の前又は後に投与したときＥＡＥの発症を防止し
た。よって、ペプチド中で、Ｔ細胞の種順機能を誘発する能力に影響する残基が
同定できる。
【００７７】 有利には、ペプチドはＴ細胞増殖及び脱感作に適するように設計される。Metz
lerおよびWraithは、ペプチド−ＭＨＣ親和性を増大される置換がなされたペプ チドの寛容原能力を向上させることを示した（Metzler及びWraith (1993) Int I
mmunol 5: 1159-65）。変化したペプチドリガンドがクローン化したＴ細胞にお いて長時間かつ重大なアネルギーを生ずることの証明（Sloan-Lancaster等 (199
3) Nature 363: 156-9）は、それらのペプチド類似物が自己免疫及びアレルギー
などの疾患に対する免疫治療における使用、さらには移植における宿主／提供者
特異的寛容に特に関連している。
【００７８】 共通の抗原決定基を保持している誘導体は、好ましくはアレルゲンの断片であ
る。アレルゲンの断片は、個々のドメイン自体、並びにドメインから誘導される
より小さなポリペプチドを含んでいる。好ましくは、本発明のアレルゲンから誘
導されたより小さなポリペプチドは、ＴＣＲに結合できるアレルゲンの単一のエ
ピトープを決定する。断片は理論上殆ど如何なるサイズでもよいが、より小さな
断片が、単一のＭＨＣ分子に拘束されやすいと思われるので好ましい。好ましく
は、断片は５から５０、好ましくは５から２５、有利には約１７アミノ酸長であ
ろう。ペプチドがＩｇＥ反応を誘発せず、殆どの感作された個体からの豊富化し
た好酸球又はマスト細胞調製物からのヒスタミンの放出を導かないならば好まし
い。
【００７９】 患者に潜在的にＬＰＲを誘発できる候補ペプチドは、インビボ試験において治
療的に有用なペプチドを同定する機会を最大にするために予め選択される。本発
明のこの態様の段階は、ペプチドがＭＨＣクラスＩＩに拘束されること、例えば
、治療される患者に存在するＭＨＣ分子と結合したときＴ細胞増殖を起こすこと
ができることの決定を含む。よって、特別な実施態様では、選択方法は以下の３
つの工程に分けることができ、各々は（任意の順序で）連続して、又は同時に実
施される： ａ）Ｔ細胞活性化アッセイでペプチドを検定し、個体のＴ細胞で増殖を誘発でき
るペプチドを選択する； ｂ）個体を組織型分類してＭＨＣクラスＩＩ型を決定する；及び ｃ）各候補ペプチドに結合するＭＨＣクラスＩＩ分子を決定する。
【００８０】 工程（ａ）及び（ｃ）は、特に、１回のＴ細胞活性化アッセイで組み合わせる
ことができる。好ましくは、アッセイは、特定のＭＨＣ分子を発現する用に形質
移入され、このＭＨＣに対するペプチドの結合が形質移入細胞のみの存在下での
Ｔ細胞増殖を誘発する能力によって試験された細胞の使用を含む。好ましい形質
移入細胞は、容易に入手可能であり、あらゆる場合において、クローン化遺伝子
を適当な細胞系に形質移入することにより容易に作成できる。
【００８１】 好ましくは、上記の手法に従って選択されたペプチドは、個体においてＬＰＲ
を誘発する能力について試験される。ＬＰＲが誘発される場合は、繰り返し投与
により、そのペプチドが誘導されたアレルゲンに対する脱感作をもたらすであろ
う。
【００８２】 しかしながら、ペプチドが特定のＭＨＣクラスＩＩ型に結合し、そのＭＨＣク
ラスＩＩＩ型を持つ個体に投与したときにＬＰＲを誘発することが一度決定され
ると、それは必要なＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ実質的に全ての患者において関
連するアレルゲンに対する脱感作を誘発するのに使用できる。従って、特定のア
レルゲンから誘導されたペプチドは、それらの特定なＭＨＣクラスＩＩ型に対す
る結合性及びＬＰＲを誘発する能力によって特徴付けることができ、よって任意
の与えられた患者のために、その患者の組織型分類に応じて適切なペプチドを選
択するためのデータベースが提供される。それに加えて又はそれに代えて、ＬＰ
Ｒを誘発できる複数のＭＨＣ結合ペプチドを含む組成物を用いることもでき、そ
れは感作された個体の大多数の脱感作において有効であろう。
【００８３】 よって、一実施態様では、特定のアレルゲンに対する感受性が知られた患者か
ら抗原提示細胞が単離され、前記細胞によって提示されるペプチド結合ＭＨＣ分
子に基づいて、その少なくとも１つのＭＨＣ分子に結合する能力によって前記患
者の脱感作に使用するためのペプチドが選択される。従って本発明は、患者をア
レルゲンに対して脱感作する免疫治療薬として使用するためのペプチドを選択す
る方法を提供し、この方法は以下の工程を含む： ａ）ＭＨＣクラスＩＩ型を決定するために患者を組織型分類し；そして、 ｂ）特定のＭＨＣクラスＩＩ分子と結合し、当該ＭＨＣクラスＩＩ分子を有する
個体において後期相反応を起こすことが知られたペプチドのデータベースから、
患者が有するＭＨＣタイプＩＩ分子に結合することのできる１又はそれ以上のペ
プチドを選択する。
【００８４】 疑義を避けるために、上記工程（ｂ）で呼ばれる個体は、工程（ａ）で組織型
分類される治療を受けている患者としての個体と同一である必要はない。実際に
、特定のアレルゲン誘導ペプチドのＭＨＣクラスＩＩ拘束が一度決定され、そし
てそのペプチドが個体、特に、前記ＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ適切に感作され
た個体でＬＰＲを誘発できることが決定されれば、患者自身のＭＨＣクラスＩＩ
分子の能力を試験する必要はない。
【００８５】 ここに記載した脱感作手法に適用可能なアレルゲンは、次ぎに列挙するアレル
ゲンから誘導又は選択されたペプチドを含む；Ｆｅｌ ｄ １（国産ネコFelis do
mesticusのネコ皮膚及び唾液腺アレルゲン−このアミノ酸配列がWO 91/06571に 開示されている）、Ｄｅｒ ｐ Ｉ、Ｄｅｒ ｐ ＩＩ、Ｄｅｒ ｆＩ又はＤｅｒ ｆ
ＩＩ（ハウスダストダニdermatophagoidesからの主要タンパク質アレルゲン−ア
ミノ酸配列はWO 94/24281に開示されている）。
【００８６】 本発明は実質的に全てのアレルゲンに適用可能であり、以下のいずれかに存在
するアレルゲンを含む：草、木又は雑草（ブタクサを含む）の花粉；真菌及び黴
；食品、例えば魚、貝、カニ、ロブスター、ピーナッツ、ナッツ、小麦グルテン
、卵及び牛乳；咬む昆虫、例えばハチ、スズメバチ(easp and hornet)及びユス リカ類（咬まない蚊）；クモ及びダニ、ハウスダストダニを含む；ネコ、イヌ、
ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウサギ、ラット、モルモット、マウス及びアレチネ
ズミ等の哺乳動物の毛、尿、唾液、血液又は他の体液に見られるアレルゲン；浮
遊微小粒子一般；ラテックス；及びタンパク質洗浄添加物。
【００８７】 アレルゲンが昆虫タンパク質である場合、ペプチドは次のものを含む群から選
択される：イエバエ、ショウジョウバエ、シープブローバエ(sheep blow fly)、
スクリューワームバエ(screw worm fly)、穀物ゾウムシ、カイコ、ミツバチ、咬
まない蚊幼生、ハチガ幼生、ゴミムシダマシの幼虫、ゴキブリ、及びテニブリオ
モリトールビートル(Tenibrio molitor beelte)の幼生。これら全ては昆虫アレ ルゲンであり；これらは特に仕事場から生ずるアレルギー問題に関連する。
【００８８】 アレルゲンがＦｅｌ ｄ Ｉである場合、有用なペプチドは好ましくはり配列番
号(SEQ ID NO)１〜３のいずれかに示す配列を有する。本発明の方法で使用する のに特に好ましいペプチドは、配列番号１又は２又は３に与えた配列を持つもの
である。本発明の好ましい組成物は、配列番号１、２又は３に与えた配列を持つ
ペプチド、及び実施例７に記載した１３のペプチドのＭＨＣクラスＩＩ拘束ペプ
チドを含む組成物を含有し、それに対して適当なＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個
体でＬＰＲを決定することができる。
【００８９】 本発明のデータベースは、データベース内のペプチドに結合するＭＨＣクラス
ＩＩ分子及びペプチドがそのようなＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ患者においてＬ
ＰＲを誘発する能力に関する情報を含む。よって、データベースは、実務者が、
ＬＰＲを誘発できる又は潜在的に誘発できるペプチドを選択し、よって特定の患
者において患者の組織型に基づいて脱感作することを可能にする。
【００９０】 さらに本発明は、本発明のデータベースに列挙したペプチドを治療に使用する
ために提供する。好ましくは、そのようなペプチドは個々に述べた方法に従って
患者をアレルゲンに対して脱感作するための方法に有用である。データベースに
含まれるペプチド、及び単独又は本発明の組成物中で混合物として有用なペプチ
ドは、ポリペプチド配列又はポリペプチド配列の出典が実施例６に記載されてい
るポリペプチドアレルゲンから、本発明の方法に従って容易に選択される。
【００９１】 特定のアレルゲンから誘導されたペプチドに結合するＡＰＣ上に表現されたＭ
ＨＣ分子は、この分野で知られた方法、例えばＭＨＣ阻止抗体でのＴ細胞増殖実
験、及びＰＣＲ技術、例えば Olerup及びZetterquist (1992) Tissue Antigens
29: 225-235に基づく技術によって同定される。よって、種々のＭＨＣ分子を表 現している抗原提示細胞は、アレルゲン及びＴ細胞とともにインキュべートされ
、後者の増殖が観察される。次いで、試験されるアレルゲンに対して拘束された
ＭＨＣを同定するための繰り返しインキュベーションにおいて特定のＭＨＣクラ
スへの抗体の添加がなされる。Van Neerven RJJ等, (1994) Immunol 82: 351-35
6、及びYssel H等 (1992) J Immunol 148: 738-745参照。
【００９２】 あるいは、単一のＭＨＣクラスＩＩ型を表現している細胞、例えばＭＨＣクラ
スＩＩ分子でコードされる遺伝子で形質移入された繊維芽細胞等の細胞は、Ｔ細
胞クローン又は系に特異的であることの知られた各ペプチドとともにインキュベ
ートする。そのようなＴ細胞クローン又は系の、適当なＭＨＣクラスＩＩ分子に
よって表現されたペプチドでの培養は、Ｔ細胞の増殖を導くであろう。Ｔ細胞増
殖は特定のペプチドがＡＰＣ上の特定のＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することの
唯一のインジケータではない。他のインジケータは、サイトカイン等の測定可能
な可溶性産物の分泌、細胞内カルシウムレベルの変化、及びこの分野で知られた
Ｔ細胞活性化の他の測定手段を含む。
【００９３】 本発明のこの態様で使用するための好ましい繊維芽細胞は、ヒト及びマウス繊
維芽細胞、特にＬ-細胞を含む。
【００９４】 後者の方法は、コンビナトリアル法で使用してもよく、そこでは、一群のペプ
チドがともに試験され、有効なペプチドが標準的なコンビナトリアル技術によっ
て同定される。
【００９５】 少なくとも１つのＭＨＣクラスＩＩ分子に結合するアレルゲンの特異的エピト
ープ又はそれから誘導されたペプチドは、標準的な手法によって同定され、ここ
に記載した脱感作方法で使用される。従って、本発明は、本発明の前記態様に従
って選択された場合のペプチドを提供する。
【００９６】 例えば、アレルゲンがＦｅｌ ｄ １タンパク質などのネコアレルゲンである場
合、ＭＨＣ分子はＤＲ１３又はＤＲ１クラスＩＩＭＨＣを含み、ＤＲ１３及び／
又はＤＲ１又は脱感作方法に用いられるその任意のサブタイプに結合するペプチ
ドは配列番号３に示したものである。
【００９７】 そのようにして同定されたペプチド、及び本発明の方法で使用されるものは、
典型的に前記ペプチドの連続投与を含む脱感作方法で使用されうる。ペプチドの
第１の投与は測定可能又は観察可能なＬＰＲを誘発するかもしれないが、他に述
べたように、ペプチド又は組成物は、測定可能又は観察可能なＬＰＲを起こさな
い濃度で患者に投与してもよい。引き続く投与が患者の脱感作をもたらす。例え
ば、ペプチドが配列番号３のもの（Ｆｅｌ ｄ １アレルゲンの断片）ならば、こ
のペプチドの第１の投与の際にＬＰＲが観察されるであろう。このペプチドの引
き続く投与は、より弱い反応又は無反応をもたらし、患者は脱感作される。
【００９８】 また本発明はアレルゲンに対する患者の脱感作におけるペプチドの使用にも関
し、そのペプチドは、個体に存在する少なくとも１つのＭＨＣクラスＩＩ分子に
結合する、及び前記ＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体でＬＰＲを誘発する能力に
よって同定され、また当該患者は与えられたＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ。
【００９９】 ペプチドは患者に単独又は組み合わせ（例えば上記の組成物として）投与され
る。よって、本発明のデータベースは、患者のＭＨＣクラスＩＩ型に基づいて、
選択されたアレルゲンに対して患者を脱感作するのに使用されるデザイナーワク
チンの調製に用いられる。ＭＨＣクラスＩＩ型は、データベースに列挙されたペ
プチドの知られたＭＨＣクラスＩＩ結合特性と関連づけられ、適切なペプチドが
選択され組み合わされてデザイナーワクチンが作製される。同様に、データベー
スは、十分な数のペプチドを含有し、その各々が特定のＭＨＣクラスＩＩ分子に
拘束を示し、それらが前記ＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体において後期相反応
を誘発できる組成物（又はペプチドの混合物）の設計に用いられ、それにより、
集団の少なくとも７５％（好ましくは少なくとも８０％又は８５％又は９０％）
に対して、ＭＨＣクラスＩＩ拘束され適当なＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体に
後期相反応を誘発できるペプチドが組成物中に存在する。
【０１００】 特定のアレルゲン上のエピトープの全て又は殆どを標的とするワクチンを設計
するのは可能であるが、Ｔ細胞の連鎖抑制により不要である。連鎖抑制はタンパ
ク質からの単独のエピトープ投与が調節ペプチド特異的Ｔリンパ球の集団の誘発
を導き、それが、ＴＧＦβ及び／又はＩＬ-１０等の可溶性因子の放出により、 同じタンパク質内の他のエピトープに特異的な非寛容Ｔ細胞の反応を抑制又は改
変する現象であり、幾つかのモデルではエピトープは他のタンパク質から誘導さ
れている（「バイスタンダー抑制」）（Davis等 (1996) J Immunol 156: 3602-7
）。移植モデルにおいて、このような調節Ｔ細胞は未処理のＴ細胞における類似
のフェノタイプを誘発できることが示された。これは、「感染寛容」という用語
を生み（Qin等 (1993) Science 259: 974-7）、それは長時間の過剰反応性を起 こす機構であろう。
【０１０１】 連鎖抑制は、ペプチド特異的調節Ｔ細胞が、同じ又は隣接するＡＰＣ上のペプ
チド／ＭＨＣ複合体に結合したときに、他のエピトープに対して特異的なＴ細胞
のように生ずる。後者は、調節Ｔ細胞のように同じ分子から、又は同じＡＰＣを
有する異なる分子から誘導されたエピトープに反応する。この現象により、制限
された数のペプチドの投与によって、１又は複数のアレルゲンに対して患者を脱
感作する。
【０１０２】 本発明のペプチド又は組成物は原料形態で提供されてもよいが、それらを製薬
組成物として提示するのが好ましい。よって、更なる態様により、本発明は、本
発明のペプチド又は組成物を、１又はそれ以上の製薬的に許容される担体、及び
場合によっては１又はそれ以上の治療成分とともに含む製薬組成物を提供する。
担体は、製剤の他の成分と相容であり、その受容者に悪性ではないという意味で
「許容される」ものでなければならない。典型的には、注射及び最終的製剤のた
めの担体は無菌であり発熱因子を含まない。
【０１０３】 製剤は、経口（特に吸入）、非経口（皮下、経皮、皮内、筋肉内及び静脈内及
び直腸）投与に適切なものを含むが、最も好適な経路は、例えば受容者の状態及
び疾患に依存する。製剤は便宜的に単位投与量形態で提示され、製薬分野で良く
知られた任意の方法によって調製される。全ての方法は、ここに述べた本発明の
化合物又は製薬的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物（「活性成分」）を、１
又はそれ以上の補助的成分からなる担体と混合する工程を含む。
【０１０４】 経口投与に適した本発明の製剤は、各々が予め決められた量の活性成分を含む
カプセル、カシェ剤又は錠剤などの分配した単位として；粉末又は顆粒として；
水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁物として；又は水中油型液体エマルシ
ョンあるいは油中水型液体エマルションとして提供してよい。また活性成分はボ
ーラス、舐剤又はペーストとして提供してよい。吸入用の製剤は、定量投与吸入
器などの有効性が知られた任意の方法で提供してよい。
【０１０５】 非経口投与用の製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、抗菌剤及び製剤を意図する受容
者の血液と等張とする溶質を含有していてもよい水性及び非水性無菌注射液；及
び、懸濁剤及び増粘剤を含有していてもよい水性及び非水性の無菌懸濁物を含む
。製剤は、単位投与量又は複数回投与量容器、例えば密封されたアンプル及びバ
イアルで提供してもよく、使用の直前に無菌の液状担体、例えば注射用の水を添
加することのみを必要とする凍結−乾燥（凍結乾燥）条件で貯蔵してもよい。即
時調合注射溶液及び懸濁物は、前記した種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製
できる。
【０１０６】 直腸投与のための製剤は、ココアバター又はポリエチレングリコールなどの通
常の担体を持つ座剤として提供できる。
【０１０７】 好ましい単位投与製剤は、下記のような有効量の仮性成分、あるいはその適当
な一部を含有するものである。
【０１０８】 本発明の化合物は、典型的には吸入により経鼻で、注入により経口で、１投与
当たり０．０００１から１μｇ／ｋｇの用量で投与される。好ましいのは、ヒト
患者当たりに１０から１５０μｇの範囲、有利には約８０μｇの用量である。
【０１０９】 本発明のさらなる態様は、ポリペプチドアレルゲンに対して患者を脱感作する
ための免疫治療用ペプチドの初期投与量を決定する方法を提供し、そのペプチド
はアレルゲンから誘導され、患者が有するＭＨＣクラスＩＩ分子に対する拘束が
当該ペプチドに対して示され、当該ペプチドが前記ＭＨＣ分子を持つ患者におい
て後期相反応を起こすことができるものであり、当該方法は、（１）前記ＭＨＣ
分子を有し、ペプチドが後期相反応を起こすことのできる個体において、与えら
れた比率で観察可能な後期相反応生ずることのできる投与量を決定し、そして（
２）前記ＭＨＣ分子を有し、ペプチドが後期相反応を起こすことのできる実質的
に全ての個体において観察可能な後期相反応を起こすことができない低投与量を
選択する工程を含む。
【０１１０】 好ましくは、前記ＭＨＣ分子を持つ個体は適切に感作されており；即ち、個体
は問題とするアレルゲンで予め感作されている。
【０１１１】 脱感作する患者に投与される初期投与量は、上記したように、それ自体は観察
可能なＬＰＲを起こさないものである。
【０１１２】 初期投与量を決定する方法の工程（１）において、個体の与えられた比率は、
全部ではない任意の個体の適当な比率であってよい。典型的には、この比率は５
０％として与えられるが、それは、例えば与えられた個体の３０％又は４０％又
は６０％又は７０％としてもよい。工程（２）においては、低投与量は、前記Ｍ
ＨＣ分子を持ち、ペプチドがＬＰＲを誘発できる個体の実質的に全てにおいて観
察可能な後期相反応を誘発できない最大の投与量としてよい。
【０１１３】 典型的には、これはペプチド毎に変化するが、低投与量は好適な個体の５０％
において観察できるＬＰＲを誘発する投与量の１０倍から１００倍低い（好適な
個体とは、ペプチド反応性を促進するために適切に感作され適切なＭＨＣクラス
ＩＩ分子を有するものである）。
【０１１４】 ＬＰＲは、ここに記載した任意のＬＰＲでよい。好ましくは、後期喘息反応は
喘息患者において決定され、後期鼻反応は鼻炎患者において、そして後期相皮膚
反応は全てのアレルギー性個体で決定される。 ＬＰＲは後期皮膚反応であるならば好ましい。
【０１１５】 本発明の方法は、特にヒト患者に関しての使用に適している。しかしながら、
動物、特に哺乳動物、より詳細には家畜及び農場動物、例えばイヌ及びネコがポ
リペプチドアレルゲンによりアレルギーに罹ることは理解されるであろう。本発
明の方法は、そのような動物に関する方法も含む。この明細書はＭＨＣ及びＨＬ
ＡクラスＩＩ分子と呼んでいるが、ヒト以外の動物に等価な分子が存在し、この
分野で良く知られている。
【０１１６】 本発明を、図面を参照して以下の実施例でさらに詳細に説明するが、例示する
ためだけのものである。
【０１１７】 配列表のための配列の予定 配列番号１： LFLTGTPDEYVEQVAQY (FC1P1) 配列番号２： EQVAQYKALPVVLENA (FC1P2) 配列番号３： KALPVVLENARILKNCV (FC1P3) 配列番号４： ＦＩＧ９に示すＦｅｌ ｄ １鎖１ 配列番号５： ＦＩＧ９に示すＦｅｌ ｄ １鎖２ ペプチドについての他の配列番号はＦＩＧ９に示す。
【０１１８】 （実施例） 実験技術 一次増殖アッセイ ＰＢＭＣは標準法に従った密度勾配遠心分離により血液から分離した。培地は
、平底９６ウェルプレートにウェル当たり２ｘ１０５細胞で、各ペプチド毎に３
種の濃度、又は最適濃度のネコの毛アレルゲン抽出物、媒体（負の対照）又はＰ
ＰＤ（正の対照）で確立した。細胞を８日（ネコの毛）及び６日（他の全て）培
養し、１μＣｉトリチウム化チミジンでパルスした。培地を収集し、８−１６時
間後に数えた。
【０１１９】 Ｔ細胞クローン ＰＢＭＣを２４ウェルプレートでネコの毛とともに１０−１２日培養し、５及
び７日目に約１０ｎｇのＩＬ-２を添加し、放射した自家ＰＢＭＣ及びネコの毛 で２回再刺激し、系をフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）及びＩＬ-２で膨張させ た。限界希釈によりクローンを確立し、続いて、後の段階でサイトカイン分泌の
変化を決定するのに使用するために凍結した。
【０１２０】 実施例１：アレルゲンペプチドの調製 ネコアレルゲンＦｅｌ ｄ １の鎖１の配列はＦＩＧ９に示し（配列番号(SEQ.
ID. No.）４）；鎖２もＦＩＧ９に示した（配列番号５）。ＦＩＧ９に示したよ うに、多重重複ペプチド並びにＦｅｌ ｄ １の鎖２のものをこの配列を中心に設
計した。
【０１２１】 実施例２：ペプチド投与時の患者におけるＬＡＲの観察 ３つの短いペプチド（ＦＩＧ９；（配列番号１、２又は３））を含む混合物の
１回の皮膚内投与（各ペプチド８０μｇ）を、１８人のネコ喘息個体に与えた。
ＦＩＧ１に示すように６人の患者で独立した後期喘息反応が進行し、１秒間の強
制呼気容量（ＦＥＶ１−肺機能の尺度）における２０％を越える低下は、正の喘
息効果と考えられる。結果をＦＩＧ１に示したが、ＦＣ１Ｐを含む３つのペプチ
ド［黒丸；ＦＣ１ＰはＦＣ１Ｐ１（配列番号１）、ＦＣ１Ｐ２（配列番号２）及
びＦＣ１Ｐ３（配列番号３）を含む］又は媒体対照（白丸）を２日の別々の日に
時間ゼロで皮膚内注射した。ＦＥＶ１は、肺機能の読み取りとして間隔をおいて
２４時間測定した。救済医薬の使用は矢印で示した。
【０１２２】 この結果は、ＬＰＲを起こすことのできるペプチドが、ネコの毛などの共通の
アレルゲンから誘導され、ネコ喘息個体におけるＬＡＲ生成について試験できる
ことを示す。
【０１２３】 ＦＣ１Ｐの投与に続いて後期喘息反応が進行している３人の自発的患者（黒丸
）を、少なくとも２週間の期間後、同じ用量で再度負荷した。２回目の負荷に続
いては、ＦＥＶ１の有意な低下は観察されなかった（黒三角）。白丸は、対照の
日を示す。矢印は気管支拡張薬の使用を示す。ＦＩＧ２に示すように、３人の何
れも２回目のペプチド投与に対して後期喘息反応を起こさず、このペプチドに対
する免疫反応がダウンレギュレートされたことを示している。
【０１２４】 実施例３：組織型とＬＡＲとの相関 実施例２で観察した１８人の患者を、Olerup及びZetterquist (1992) Tissue
antigens 29: 225-235の方法に基づいて、ＰＣＲを用いてＭＨＣ型分類した。６
人の応答者のうち４人がＨＬＡ-ＤＲ１３（ＭＨＣ分子の密接に関連したファミ リー）を発現したのに比較して、１２人の非応答者のうち１人であった。これら
の結果は、注射された３つのペプチドの１つがＤＲ１３ファミリーのメンバーを
もたらすことができ、よって応答者からのペプチド特異的Ｔ細胞を刺激すること
ができることを示している。
【０１２５】 特異的Ｔ細胞が活性化されたことを示しすために、２つのＤＲ１３ファミリー
メンバーをコードするヒト遺伝子で形質移入したＬ細胞を、Georgetown Univers
ity Medical School, USAから得た（ＤＲ１３はＤＲ６の分裂体である）。２つ のＤＲ１３変異体、ＤＲＢ１*１３０１及び１３０２を発現するマウスＬ細胞を 、３つのＦＣ１Ｐペプチド各々、又は対照ペプチド、又は媒体のみとともに終夜
インキュベートした。細胞を洗浄し、細胞分裂停止剤とともに１時間インキュベ
ートして、続くアッセイでの増殖を防止した。次いでＬ細胞を、上記の応答患者
から単離したＰＢＭＣから生じたＴ細胞系からのＴ細胞とともに４８時間インキ
ュベートし、（Ｆｅｌ ｄ １タンパク質を含む）全ネコの毛（whole cat dander
）で毎週刺激した。Ｔ細胞の増殖は、それらによる放射性標識化合物３Ｈ-チミ ジンの取り込みにより測定した。ＦＩＧ３に示したように、Ｔ細胞はＤＲ１３
Ｌ細胞及びペプチドＦＣ１Ｐ３（配列番号３）に対して統計的に有意に反応した
が、他のペプチド／対照には反応しなかった。
【０１２６】 さらなる実験は、ＤＲ１変異体ＤＲＢ１*０１０１を発現するヒト繊維芽細胞 で実施した。細胞は、３つのＦＣ１Ｐペプチド各々、又は媒体のみとともに終夜
インキュベートし、洗浄し、処理し、上記ＤＲ１３変異体について記載したよう
にＴ細胞とともにインキュベートした。ＦＩＧ４に示したように、Ｔ細胞は、Ｄ
Ｒ１ Ｌ細胞及びペプチドＦＣ１Ｐ３（配列番号３）に対して統計的に有意に反
応したが、他のペプチド／対照には反応しなかった。
【０１２７】 ＦＩＧ１に示したように、ＦＣ１ＰはＤＲ１及びＤＲ１３ ＭＨＣ分子の両方 に結合でき、Ｔ細胞を活性化でき、それにより独立した後期喘息反応を誘発でき
ることが示された。この結果は、６人の応答者のうち４人がＤＲ１３、２人がＤ
Ｒ１であるのに比較して、１２ＤＲ１非応答者のうち１人及び１２ＤＲ１３非応
答者のうち１人である患者集団から得られた組織型データと極めて良好に相関す
る。
【０１２８】 さらに一連の実験では、ＦＣ１Ｐと反応する患者が、何れがＨＬＡ-ＤＲ４（ ＤＲＢ１*０４０５及び０４０８）を発現するかについて同定される。ＤＲＢ１*
０４０４及び０４０５Ｌ-細胞（０４０８細胞は入手できなかった）を用いて上 記ＨＬＡ-ＤＲ１３患者について記載したように同じ実験が行われる。結果をＦ ＩＧ５及びＦＩＧ６に示す。
【０１２９】 結果は、ＤＲＢ１:０４０８を発現する患者が０４０５Ｌ細胞によって発現さ れたＦＣ１Ｐ２に反応するが、０４０４Ｌ細胞又は他のペプチド又は対照には反
応しないことを示した。同様に、ＤＲＢ１*０４０５を発現する患者は０４０５ Ｌ細胞に発現されたＦＣ１Ｐ２に反応するが他のペプチド又は対照にはしない。 ＦＩＧ７は、ＤＲ１３（ａ）、ＤＲ１（ｂ）及びＤＲ４（ｃ）ＨＬＡ型につい
てのＩＬ-５分泌レベルが、予測されたようにＴ細胞増殖と相関することを示す 。
【０１３０】 実施例４：ＦＣ１Ｐ３は組織型分類した患者でＬＡＲ及び脱感作を誘発する。 患者は、前記実施例と同様に、ネコの毛にアレルギーであることに基づいて選
択した。Ｔ細胞系は上記各患者から調製し、ネコの毛抽出物で毎週刺激を維持し
た。患者を組織型分類し、ＤＲ１又はＤＲ１３変異体を持つ患者を選択した。
【０１３１】 ペプチドＦＣ１Ｐ３の、患者をネコの毛に対するアレルギーから脱感作する能
力を予見するため、記載した患者から単離したＴ細胞及びＦＣ１Ｐ３の存在下Ｄ
Ｒ１又はＤＲ１３対立遺伝子で形質移入したヒト繊維芽細胞又はマウスＬ細胞を
用いて実施例３に従ってＴ細胞増殖アッセイを実施した。３Ｈ-チミジンの取り 込みによりＴ細胞の増殖性が観察され、ＤＲ１３及びＤＲ１発現患者から単離し
たＴ細胞がＦＣ１Ｐ３ペプチドでの刺激に反応することを示した。
【０１３２】 ＦＣ１Ｐ３ペプチドを、ＤＲ１及び／又はＤＲ１３陽性であり、Ｔ細胞増殖ア
ッセイで陽性の結果が観察された患者に注射した。これらの患者はＬＡＲ反応を
経験し、２０％を越えるＦＥＶ１の低下が測定された。
【０１３３】 ＦＣ１Ｐ３の投与に続いて後期喘息反応が進行している患者は、２週間の期間
後、同じ用量で再度負荷した。実施例２と同様に、２回目の負荷に続いてＦＥＶ
１の有意な低下又は少ない低下は観察されず、このペプチドに対する免疫反応が
ダウンレギュレートされたことを示す。
【０１３４】 実施例５：Ｆｅｌ ｄ １のＭＨＣ制限マッピング ＭＨＣ型拘束に従って特徴付けられたＦｅｌ ｄ １誘導ペプチドのデータベー
スを作成するために、実施例１に記載したように、Ｌ細胞、全ネコの毛に対する
Ｔ細胞及び鎖１及び鎖２からの重複ペプチドを用いてＭＨＣクラスＩＩ制限マッ
ピングのインビトロ実験を実施した。全ネコの毛抽出物（Ｆｅｌ ｄ １を含む）
に特異性を持つＴ細胞系は、上記の手法に従ってペプチドを投与する前に患者の
末梢血から生成させた。患者をＨＬＡ-ＤＲ、ＤＰ及びＤＱに型分類し、それら の発現に基づいて、最初にＤＲ対立遺伝子、形質移入繊維芽細胞を、各ペプチド
によるＴ細胞刺激を検定するために選択した。
【０１３５】 必要なＨＬＡ型クローンが入手できない場合、ＭＨＣ遺伝子は上記したように
患者の細胞からＰＣＲ増幅及びクローン化によって直接クローン化される。クロ
ーン化遺伝子は続いてマウスＬ細胞で発現される。
【０１３６】 適当な制限成分を発現している細胞系（J.R. Lamb教授University of Edinbur
gh, R.I. Lechler教授及びG. Lombardi博士, ICSM, Hammersmith Hospital, C.
Hurley博士及びJ.R. Richert, Georgetown University Medical Center, Washin
gton, USA から提供されたもの）を、実施例３に記載した個々のＦｅｌ ｄ １ペ
プチド各々とともにインキュベートした。等価な細胞系は一般的に入手可能であ
り、又はＭＨＣクラスＩＩ分子を発現する適当な遺伝子に形質移入することによ
り容易に作成できる。細胞分裂停止剤マイトマイシンＣとともにインキュベート
してＬ細胞の細胞分裂を防止した後、細胞を強く洗浄し、Ｔ細胞系とともにイン
キュベートした。４８時間後に全ての培地に８−１６時間トリチウム化チミジン
を添加することにより増殖反応を測定した。Ｔ細胞系からの増殖反応を誘発する
ペプチドを、選択されたＬ細胞系によって発現されたＨＬＡ対立遺伝子によって
制限した。
【０１３７】 上記のアッセイで増殖反応が見られるＨＬＡ型を持つ患者へのデータベースか
ら得たペプチドの投与は、多くの場合においてＬＡＲをもたらし、次いで、ペプ
チド投与に続いて患者がネコの毛に対して脱感作される。
【０１３８】 この方法において、Ｆｅｌ ｄ １分子のＭＨＣクラスＩＩ制限マップが構築さ
れ、それにより免疫治療に適したペプチドが個々の患者ベースで、単独に、患者
のＨＬＡ型によって引き続き選択される。
【０１３９】 実施例６：適切なＭＨＣ分子を持つ個体において後期相反応を誘発できるＭＨＣ
拘束ペプチドの同定。 （１）１つの残基が停止(offset)された１５アミノ酸長の重複ペプチド（約７−
２０の範囲）を例えばＦａｓｔＭｏｃ化学を用いて化学的に合成した。仮定タン
パク質及びそれから誘導される重複ペプチド（この実施例では１５ｍｅｒｓ）の
例をＦＩＧ８に与えた。
【０１４０】 （２）各個のペプチドを、特定のＭＨＣ分子、例えばＤＲＡ及びＤＲＢ１*０１ ０１などをコードする遺伝子で形質移入された又は既に発現しているマウス又は
ヒト細胞、例えば繊維芽細胞とともにインキュベートした。インキュベーション
段階に用いられるペプチドの濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌから１ｍｇ／ｍｌ又
はそれ以上まで変化しうる。一例は２００μｇ／ｍｌである。インキュベーショ
ン時間は、約数分から数時間まで変化する。一例は１６時間である。
【０１４１】 （３）ペプチドとのインキュベーションに続いて、細胞を組織培養媒体（例えば
、５％の正常ヒトＡＢ血清、２ｍＭのＬ-グルタミン、１００マイクログラム／ ｍｌのストレプトマイシン及び１００Ｕ／ｍｌのペニシリンを添加したＲＰＭＩ
-１６４０媒体）中で数回（例えば３回）洗浄した。
【０１４２】 （４）次いで、細胞をマイトマイシンＣ（約５０μｇ／ｍｌ）又は他の適当な細
胞分裂停止剤とともにインキュベートして細胞分裂を防止した。細胞を培養媒体
中で数回（例えば５回）洗浄し、９６ウェル組織培養プレートに、各ウェル例え
ば約３ｘ１０４細胞の濃度で分配した。
【０１４３】 （５）これらの細胞を、工程（１）でペプチドを誘導したタンパク質の存在した
で培養し、それらに反応性であるＴリンパ球細胞系の約１ｘ１０４細胞に添加し
た。Ｔリンパ球系が生じた個体によって発現されたＭＨＣ分子は、通常は工程（
２）で細胞に発現されたＭＨＣ分子を含む。あるいは、Ｔリンパ球が生じた個体
によって発現されたＭＨＣ分子は、工程（２）で細胞上に発現されたものと相違
していてもよい。さらに、同じ細胞系からのＴリンパ球は、それら自身で、及び
、ペプチドとインキュベートしていないか又は他のタンパク質からのペプチドと
いった無関係のペプチドとインキュベートした工程（２）に記載したＭＨＣ発現
細胞とともに培養した。
【０１４４】 （６）細胞混合物は、約２−３日培養した後、各ウェルに約３７ＭＢｑ（１μＣ
ｉ）のトリチウム化チミジン又は類似物を数時間（例えば６−１６時間）添加し
た。
【０１４５】 （７）次いで、培地をガラスフィルター上に回収し、（Ｔリンパ球の）細胞増殖
を、トリチウム化チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みに関連させて、液体シンチ
レーション分光法又は類似技術により測定した。
【０１４６】 関連するＭＨＣ分子に結合できＴ細胞活性化を誘発できるペプチドは、トリチ
ウム化チミジンの活性化Ｔ細胞の新たに合成されたＤＮＡへの取り込みによって
同定した。ＤＮＡを液体シンチレーション分光法（又は他の適当な技術）によっ
て分析するとき、放射性標識（トリチウム）が１分間当たりの数を生成し、それ
がＴ細胞増殖即ち活性化の程度に相関する。
【０１４７】 よって、ポリペプチドアレルゲンから誘導されたＭＯＰは、１つ又はそれ以上
の有用で単独で又は組み合わせて免疫治療薬として使用できるペプチド（ＭＨＣ
クラスＩＩ拘束を示し適切なＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体においてＬＰＲを
誘発できるもの）の同定のための選択方法において第１に有用である。
【０１４８】 以下に、知られたアレルゲン及びデータベース登録番号（NCBI Entrez登録番 号）を列挙する。ＮＣＢＩはNational center for Biotechnology information であり、米国国立保健研究所の一部門である。ＮＣＢＩウェブサイトはｗｗｗ．
ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／．であり、そこからデータベースが検索で
きる。アレルゲンは、上記のように、特定のＭＨＣ分子を持つ個体でＬＰＲを誘
発できるＭＨＣ拘束されたペプチドの同定に使用できる。
【０１４９】 アレルゲン配列及びデータベース登録番号（ＮＣＢＩ Ｅｎｔｒｅｚ登録番号 ）： ハウスダストダニ Dermatophagoides pteronyssinus Der p 1 MKIVLAIASLLALSAVYARPSSIKTFEEYKKAFNKSYATFEDEEAARKNFLESVKYVQSNGGAINHLSDLSL
DEFKNRFLMSAEAFEHLKTQFDLNAETNACSINGNAPAEIDLRQMRTVTPIRMQGGCGSCWAFSGVAATESA
YLAYRNQSLDLAEQELVDCASQHGCHGDTIPRGIEYIQHNGVVQESYYRYVAREQSCRRPNAQRFGISNYCQ
IYPPNVNKIREALAQTHSAIAVIIGIKDLDAFRHYDGRTIIQRDNGYQPNYHAVNIVGYSNAQGVDYWIVRN
SWDTNWGDNGYGYFAANIDLMMIEEYPYVVIL
【０１５０】 Der p 2 MMYKILCLSLLVAAVARDQVDVKDCANHEIKKVLVPGCHGSEPCIIHRGKPFQLEAVFEANQNTKTAKIEIK
ASIDGLEVDVPGIDPNACHYMKCPLVKGQQYDIKYTWNVPKIAPKSENVVVTVKVMGDDGVLACAIATHAKI
RD
【０１５１】 Der p 3 MIIYNILIVLLLAINTLANPILPASPNATIVGGEKALAGECPYQISLQSSSHFCGGTILDEYWILTAAHCVA
GQTASKLSIRYNSLKHSLGGEKISVAKIFAHEKYDSYQIDNDIALIKLKSPMKLNQKNAKAVGLPAKGSDVK
VGDQVRVSGWGYLEEGSYSLPSELRRVDIAVVSRKECNELYSKANAEVTDNMICGGDVANGGKDSCQGDSGG
PVVDVKNNQVVGIVSWGYGCARKGYPGVYTRVGNFIDWIESKRSQ
【０１５２】 Der p 4 KYXNPHFIGXRSVITXLME Der p 5 MKFIIAFFVATLAVMTVSGEDKKHDYQNEFDFLLMERIHEQIKKGELALFYLQEQINHFEEKPTKEMKDKIV
AEMDTIIAMIDGVRGVLDRLMQRKDLDIFEQYNLEMAKKSGDILERDLKKEEARVKKIEV Der p 6 AIGXQPAAEAEAPFQISLMK
【０１５３】 Der p 7 MMKLLLIAAAAFVAVSADPIHYDKITEEINKAVDEAVAAIEKSETFDPMKVPDHSDKFERHIGIIDLKGELD
MRNIQVRGLKQMKRVGDANVKSEDGVVKAHLLVGVHDDVVSMEYDLAYKLGDLHPNTHVISDIQDFVVELSL
EVSEEGNMTLTSFEVRQFANVVNHIGGLSILDPIFAVLSDVLTAIFQDTVRAEMTKVLAPAFKKELERNNQ
【０１５４】 Der p9 IVGGSNASPGDAVYQIAL
【０１５５】 Dermatophagoides farinae Der f 1 MKFVLAIASLLVLTVYARPASIKTFEFKKAFNKNYATVEEEEVARKNFLESLKYVEANKGAINHLSDLSLDE
FKNRYLMSAEAFEQLKTQFDLNAETSACRINSVNVPSELDLRSLRTVTPIRMQGGCGSCWAFSGVAATESAY
LAYRNTSLDLSEQELVDCASQHGCHGDTIPRGIEYIQQNGVVEERSYPYVAREQRCRRPNSQHYGISNYCQI
YPPDVKQIREALTQTHTAIAVIIGIKDLRAFQHYDGRTIIQHDNGYQPNYHAVNIVGYGSTQGDDYWIVRNS
WDTTWGDSGYGYFQAGNNLMMIEQYPYVVIM
【０１５６】 Der f 2 MISKILCLSLLVAAVVADQVDVKDCANNEIKKVMVDGCHGSDPCIIHRGKPFTLEALFDANQNTKTAKIEIK
ASLDGLEIDVPGIDTNACHFMKCPLVKGQQYDIKYTWNVPKIAPKSENVVVTVKLIGDNGVLACAIATHGKI
RD
【０１５７】 Der f 3 MMILTIVVLLAANILATPILPSSPNATIVGGVKAQAGDCPYQISLQSSSHFCGGSILDEYWILTAAHCVNGQ
SAKKLSIRYNTLKHASGGEKIQVAEIYQHENYDSMTIDNDVALIKLKTPMTLDQTNAKPVPLPAQGSDVKVG
DKIRVSGWGYLQEGSYSLPSELQRVDIDVVSREQCDQLYSKAGADVSENMICGGDVANGGVDSCQGDSGGPV
VDVATKQIVGIVSWGYGCARKGYPGVYTRVGNFVDWIESKRSQ
【０１５８】 Der f 4 AVGGQDADLAEAPFQISLLK Der f 7 MMKFLLIAAVAFVAVSADPIHYDKITEEINKAIDDAIAAIEQSETIDPMKVPDHADKFERHVGIVDFKGELA
MRNIEARGLKQMKRQGDANVKGEEGIVKAHLLIGVHDDIVSMEYDLAYKLGDLHPTTHVISDIQDFVVALSL
EISDEGNITMTSFEVRQFANVVNHIGGLSILDPIFGVLSDVLTAIFQDTVRKEMTKVLAPAFKRELEKN
【０１５９】 さらなるダニアレルゲン配列 (NCBI entrez 登録)： 1170095; 1359436; 2440053; 666007; 487661; 1545803; 84702; 84699; 625532
; 404370; 1091577; 1460058; 7413; 9072; 387592.
【０１６０】 ネコ Felis 配列 1082946 Fel dI 鎖２前駆体−ネコ MRGALLVLALLVTQALGVKMAETCPIFYDVFFAVANGNELLLDLSLTKVNATEPERTAMKKIQDCYVENGLI
SRVLDGLVMTTISSSKDCMGEAVQNTVEDLKLNTLGR
【０１６１】 1082945 Fel dI 鎖１短形−ネコ MLDAALPPCPTVAATADCEICPAVKRDVDLFLTGTPDEYVEQVAQYKALPVVLENARILKNCVDAKMTEEDK
ENALSLLDKIYTSPLC
【０１６２】 1082944 Fel dI 鎖１長形−ネコ MKGARVLVLLWAALLLIWGGNCEICPAVKRDVDLFLTGTPDEYVEQVAQYKALPVVLENARILKNCVDAKMT
EEDKENALSLLDKIYTSPLC
【０１６３】 さらなる Felis 配列(NCBI entrez 登録)： 539716; 539715; 423193; 423192; 423191; 423190; 1364213; 1364212; 395407
; 163827; 163823; 163825; 1169665; 232086; 1169666.
【０１６４】 ラテックス Hevea 配列：: Hev b 1 MAEDEDNQQGQGEGLKYLGFVQDAATYAVTTFSNVYLFAKDKSGPLQPGVDIIEGPVKNVAVPLYNRFSYIP
NGALKFVDSTVVASVTIIDRSLPPIVKDASIQVVSAIRAAPEAARSLASSLPGQTKILAKVFYGEN
【０１６５】 Hev b 3 MAEEVEEERLKYLDFVRAAGVYAVDSFSTLYLYAKDISGPLKPGVDTIENVVKTVVTPVYYIPLEAVKFVDK
TVDVSVTSLDGVVPPVIKQVSAQTYSVAQDAPRIVLDVASSVFNTGVQEGAKALYANLEPKAEQYAVITWRA
LNKLPLVPQVANVVVPTAVYFSEKYNDVVRGTTEQGYRVSSYLPLLPTEKITKVFGDEAS
【０１６６】 さらなる Hevea 配列(NCBI entrez 登録)： 3319923; 3319921; 3087805; 1493836; 1480457; 1223884; 3452147; 3451147;
1916805; 232267; 123335; 2501578; 3319662; 3288200; 1942537; 2392631; 23
92630; 1421554; 1311006; 494093; 3183706; 3172534; 283243; 1170248; 1708
278; 1706547; 464775; 266892; 231586; 123337; 116359; 123062; 2213877; 5
42013; 2144920; 1070656; 2129914; 2129913; 2129912; 100135; 82026; 10765
59; 82028; 82027; 282933; 280399; 100138; 1086972; 108697; 1086976; 1086
978; 1086978; 1086976; 1086974; 1086972; 913758; 913757; 913756; 234388;
1092500; 228691; 1177405; 18839; 18837; 18835; 18833; 18831; 1209317; 1
184668; 168217; 168215; 168213; 168211; 168209; 348137.
【０１６７】 ドクムギ Lolium 配列： 126385 Lol p 1 MASSSSVLLVVALFAVFLGSAHGIAKVPPGPNITAEYGDKWLDAKSTWYGKPTGAGPKDNGGACGYKNVDKA
PFNGMTGCGNTPIFKDGRGCGSCFEIKCTKPESCSGEAVTVTITDDNEEPIAPYHFDLSGHAFGSMAKKGEE
QNVRSAGELELQFRRVKCKYPDDTKPTFHVEKASNPNYLAILVKYVDGDGDVVAVDIKEKGKDKWIELKESW
GAVWRIDTPDKLTGPFTVRYTTEGGTKSEFEDVIPEGWKADTSYSAK
【０１６８】 126386 Lol p 2a AAPVEFTVEKGSDEKNLALSIKYNKEGDSMAEVELKEHGSNEWLALKKNGDGVWEIKSDKPLKGPFNFRFVS
EKGMRNVFDDVVPADFKVGTTYKPE
【０１６９】 126387 Lol p 3 TKVDLTVEKGSDAKTLVLNIKYTRPGDTLAEVELRQHGSEEWEPMTKKGNLWEVKSAKPLTGPMNFRFLSKG
GMKNVFDEVIPTAFTVGKTYTPEYN
【０１７０】 2498581 Lol p 5a MAVQKYTVALFLRRGPRGGPGRSYAADAGYTPAAAATPATPAATPAGGWREGDDRRAEAAGGRQRLASRQPW
PPLPTPLRRTSSRSSRPPSPSPPRASSPTSAAKAPGLIPKLDTAYDVAYKAAEAHPRGQVRRLRHCPHRSLR
VIAGALEVHAVKPATEEVLAAKIPTGELQIVDKIDAAFKIAATAANAAPTNDKFTVFESAFNKALNECTGGA
MRPTSSSPPSRPRSSRPTPPPSPAAPEVKYAVFEAALTKAITAMTQAQKAGKPAAAAATAAATVATAAATAA
AVLPPPLLVVQSLISLLIYY
【０１７１】 2498582 Lol p 5b MAVQKHTVALFLAVALVAGPAASYAADAGYAPATPATPAAPATAATPATPATPATPAAVPSGKATTEEQKLI
EKINAGFKAAVAAAAVVPPADKYKTFVETFGTATNKAFVEGLASGYADQSKNQLTSKLDAALKLAYEAAQGA
TPEAKYDAYVATLTEALRVIAGTLEVHAVKPAAEEVKVGAIPAAEVQLIDKVDAAYRTAATAANAAPANDKF
TVFENTFNNAIKVSLGAAYDSYKFIPTLVAAVKQAYAAKQATAPEVKYTVSETALKKAVTAMSEAEKEATPA
AAATATPTPAAATATATPAAAYATATPAAATATATPAAATATPAAAGGYKV
【０１７２】 455288 Lol p アイソフォーム9 MAVQKHTVALFLAVALVAGPAASYAADAGYAPATPATPAAPATAATPATPATPATPAAVPSGKATTEEQKLI
EKINAGFKAAVAAAAVVPPADKYKTFVETFGTATNKAFVEGLASGYADQSKNQLTSKLDAALKLAYEAAQGA
TPEAKYDAYVATLTEALRVIAGTLEVHAVKPAAEEVKVGAIPAAEVQLIDKVDAAYRTAATAANAAPANDKF
TVFENTFNNAIKVSLGAAYDSYKFIPTLVAAVKQAYAAKQATAPEVKYTVSETALKKAVTAMSEAEKEATPA
AAATATPTPAAATATATPAAAYATATPAAATATATPAAATATPAAAGGYKV
【０１７３】 1582249 Lol p 11 DKGPGFVVTGRVYCDPCRAGFETNVSHNVEGATVAVDCRPFDGGESKLKAEATTD
KDGWYKIEIDQDHQEEICEVVLAKSPDKSCSEIEEFRDRARVPLTSNXGIKQQGIRYANPIAFFRKEPLKEC
GGILQAY
【０１７４】 さらなる Lolium 配列(NCBI entrez 登録)： 135480; 417103; 687261; 687259; 1771355; 2388662; 631955; 542131; 542130
; 542129; 100636; 626029; 542132; 320616; 320615; 320614; 100638; 100634
; 82450; 626028; 100639; 283345; 542133; 1771353; 1763163; 1040877; 1040
875; 250525; 551047; 515377; 510911; 939932; 439950; 2718; 168316; 16831
4; 485371; 2388664; 2832717; 2828273; 548867.
【０１７５】 オリーブの木 オリーブ配列 416610 Ole e 1 EDIPQPPVSQFHIQGQVYCDTCRAGFITELSEFIPGASLRLQCKDKENGDVTFTEVGYTRAEGLYSMLVE RDHKNEFCEITLISSGRKDCNEIPTEGWAKPSLKFKLNTVNGTTRTVNPLGFFKKEALPKCAQVYNKLGM YPPNM
【０１７６】 Parietaria Parietaria 配列： 2497750 Par j P2 MRTVSMAALVVIAAALAWTSSAEPAPAPAPGEEACGKVVQDIMPCLHFVKGEEKEPSKECCSGTKKLSEEVK
TTEQKREACKCIVRATKGISGIKNELVAEVPKKCDIKTTLPPITADFDCSKIQSTIFRGYY
【０１７７】 1352506 Par j P5 MVRALMPCLPFVQGKEKEPSKGCCSGAKRLDGETKTGPQRVHACECIQTAMKTYSDIDGKLVSEVPKHCGIV
DSKLPPIDVNMDCKTVGVVPRQPQLPVSLRHGPVTGPSDPAHKARLERPQIRVPPPAPEKA
【０１７８】 1532056 Par j P8 MRTVSMAALVVIAAALAWTSSAELASAPAPGEGPCGKVVHHIMPCLKFVKGEEKEPSKSCCSGTKKLSEEVK
TTEQKREACKCIVAATKGISGIKNELVAEVPKKCGITTTLPPITADFDCSKIESTIFRGYY
【０１７９】 1532058 Par j P9 MRTVSAPSAVALVVIVAAGLAWTSLASVAPPAPAPGSEETCGTVVRALMPCLPFV
QGKEKEPSKGCCSGAKRLDGETKTGLQRVHACECIQTAMKTYSDIDGKLVSEVPKHCGIVDSKLPPIDVNMD
CKTLGVVPRQPQLPVSLRHGPVTGPSDPAHKARLERPQIRVPPPAPEKA
【０１８０】 2497749 Par j P9 MRTVSARSSVALVVIVAAVLVWTSSASVAPAPAPGSEETCGTVVGALMPCLPFVQGKEKEPSKGCCSGAKRL
DGETKTGPQRVHACECIQTAMKTYSDIDGKLVSEVPKHCGIVDSKLPPIDVNMDCKTLGVLHYKGN
【０１８１】 1086003 Par j 1 MVRALMPCLPFVQGKEKEPSKGCCSGAKRLDGETKTGPQRVHACECIQTAMKTYSD
IDGKLVSEVPKHCGIVDSKLPPIDVNMDCKTVGVVPRQPQLPVSLRHGPVTGPSRSRPPTKHGWRDPRLEFR
PPHRKKPNPAFSTLG
【０１８２】 さらなる Parietaria 配列(NCBI entrez 登録)： 543659; 1836011; 1836010; 1311513; 1311512; 1311511; 1311510; 1311509; 2
40971.
【０１８３】 Timothy grass Phleum 配列： Phl p 1 MASSSSVLLVVVLFAVFLGSAYGIPKVPPGPNITATYGDKWLDAKSTWYGKPTGAGPKDNGGACGYKDVDKP
PFSGMTGCGNTPIFKSGRGCGSCFEIKCTKPEACSGEPVVVHITDDNEEPIAPYHFDLSGHAFGAMAKKGDE
QKLRSAGELELQFRRVKCKYPEGTKVTFHVEKGSNPNYLALLVKYVNGDGDVVAVDIKEKGKDKWIELKESW
GAIWRIDTPDKLTGPFTVRYTTEGGTKTEAEDVIPEGWKADTSYESK
【０１８４】 Phl p 1 MASSSSVLLVVALFAVFLGSAHGIPKVPPGPNITATYGDKWLDAKSTWYGKPTAAGPKDNGGACGYKDVDKP
PFSGMTGCGNTPIFKSGRGCGSCFEIKCTKPEACSGEPVVVHITDDNEEPIAAYHFDLSGIAFGSMAKKGDE
QKLRSAGEVEIQFRRVKCKYPEGTKVTFHVEKGSNPNYLALLVKFSGDGDVVAVDIKEKGKDKWIALKESWG
AIWRIDTPEVLKGPFTVRYTTEGGTKARAKDVIPEGWKADTAYESK
【０１８５】 Phlp 2 MSMASSSSSSLLAMAVLAALFAGAWCVPKVTFTVEKGSNEKHLAVLVKYEGDTMAEVELREHGSDEWVAMTK
GEGGVWTFDSEEPLQGPFNFRFLTEKGMKNVFDDVVPEKYTIGATYAPEE
【０１８６】 Phl p 5 ADLGYGGPATPAAPAEAAPAGKATTEEQKLIEKINDGFKAALAAAAGVPPADKYKTFVATFGAASNKAFAEG
LSAEPKGAAESSSKAALTSKLDAAYKLAYKTAEGATPEAKYDAYVATLSEALRIIAGTLEVHAVKPAAEEVK
VIPAGELQVIEKVDSAFKVAATAANAAPANDKFTVFEAAFNNAIKASTGGAYESYKFIPALEAAVKQAYAAT
VATAPEVKYTVFETALKKAFTAMSEAQKAAKPATEATATATAAVGAATGAATAATGGYKV
【０１８７】 Phl p 5 ADLGYGGPATPAAPAEAAPAGKATTEEQKLIEKINDGFKAALAAAAGVPPADKYKTFVATFGAASNKAFAEG
LSAEPKGAAESSSKAALTSKLDAAYKLAYKTAEGATPEAKYDAYVATLSEALRIIAGTLEVHAVKPAAEEVK
VIPAGELQVIEKVDSAFKVAATAANAAPANDKFTVFEAAFNNAIKASTGGAYESYKFIPALEAAVKQAYAAT
VATAPEVKYTVFETALKKAITAMSEAQKAAKPATEATATATAAVGAATGAATAATGGYKV
【０１８８】 Phl p 5b AAAAVPRRGPRGGPGRSYTADAGYAPATPAAAGAAAGKATTEEQKLIEDINVGFKAAVAAAASVPAADKFKT
FEAAFTSSSKAAAAKAPGLVPKLDAAYSVAYKAAVGATPEAKFDSFVASLTEALRVIAGALEVHAVKPVTEE
PGMAKIPAGELQIIDKIDAAFKVAATAAATAPADDKFTVFEAAFNKAIKESTGGAYDTYKCIPSLEAAVKQA
YAATVAAAPQVKYAVFEAALTKAITAMSEVQKVSQPATGAATVAAGAATTAAGAASGAATVAAGGYKV
【０１８９】 Phl p 5a ADLGYGPATPAAPAAGYTPATPAAPAGADAAGKATTEEQKLIEKINAGFKAALAGAGVQPADKYRTFVATFG
PASNKAFAEGLSGEPKGAAESSSKAALTSKLDAAYKLAYKTAEGATPEAKYDAYVATLSEALRIIAGTLEVH
AVKPAAEEVKVIPAGELQVIEKVDAAFKVAATAANAAPANDKFTVFEAAFNDEIKASTGGAYESYKFIPALE
AAVKQAYAATVATAPEVKYTVFETALKKAITAMSEAQKAAKPAAAATATATAAVGAATGAATAATGGYKV
【０１９０】 Phl p 5 MAVQKYTVALFLAVALVAGPAASYAADAGYAPATPAAAGAEAGKATTEEQKLIEDINVGFKAAV
AAAASVPAADKFKTFEAAFTSSSKAATAKAPGLVPKLDAAYSVSYKAAVGATPEAKFDSFVASLTEALRVIA
GALEVHAVKPVTEEPGMAKIPAGELQIIDKIDAAFKVAATAAATAPADTVFEAAFNKAIKESTGGAYDTYKC
IPSLEAAVKQAYAATVAAAPQVKYAVFEAALTKAITAMSEVQKVSQPATGAATVAAGAATTAAGAASGAATV
AAGGYKV
【０１９１】 Phl p 5 MAVQKYTVALFLAVALVAGPAASYAADAGYAPATPAAAGAEAGKATTEEQKLIEDINVGFKAAV
AAAASVPAADKFKTFEAAFTSSSKAATAKAPGLVPKLDAAYSVAYKAAVGATPEAKFDSFVASLTEALRVIA
GALEVHAVKPVTEDPAWPKIPAGELQIIDKIDAAFKVAATAAATAPADDKFTVFEAAFNKAIKESTGGAYDT
YKCIPSLEAAVKQAYAATVAAAPQVKYAVFEAALTKAITAMSEVQKVSQPATGAATVAAGAATTATGAASGA
ATVAAGGYKV
【０１９２】 Phl p 5 ADAGYAPATPAAAGAEAGKATTEEQKLIEDINVGFKAAVAAAASVPAADKFKTFEAAFTSSSKAATAKAPGL
VPKLDAAYSVAYKAAVGATPEAKFDSFVASLTEALRVIAGALEVHAVKPVTEEPGMAKIPAGELQIIDKIDA
AFKVAATAAATAPADDKFTVFEAAFNKAIKESTGGAYDTYKCIPSLEAAVKQAYAATVAAAPQVKYAVFEAA
LTKAITAMSEVQKVSQPATGAATVAAGAATTAAGAASGAATVAAGGYKV
【０１９３】 Phl p 5 SVKRSNGSAEVHRGAVPRRGPRGGPGRSYAADAGYAPATPAAAGAEAGKATTEEQKLIEDINVGFKAAVAAA
ASVPAADKFKTFEAAFTSSSKAATAKAPGLVPKLDAAYSVAYKAAVGATPEAKFDSFVASLTEALRVIAGAL
EVHAVKPVTEEPGMAKIPAGELQIIDKIDAAFKVAATAAATAPADDKFTVFEAAFNKAIKESTGGAYDTYKC
IPSLEAAVKQAYAATVAAAPQVKYAVFEAALTKAITAMSEVQKVSQPATGAATVAAGAATTAAGAASGAATV
AAGGYKV
【０１９４】 Phl p 5 MAVHQYTVALFLAVALVAGPAGSYAADLGYGPATPAAPAAGYTPATPAAPAGAEPAGKATTEEQKLIEKINA
GFKAALAAAAGVPPADKYRTFVATFGAASNKAFAEGLSGEPKGAAESSSKAALTSKLDAAYKLAYKTAEGAT
PEAKYDAYVATVSEALRIIAGTLEVHAVKPAAEEVKVIPAGELQVIEKVDAAFKVAATAANAAPANDKFTVF
EAAFNDAIKASTGGAYESYKFIPALEAAVKQAYAATVATAPEVKYTVFETALKKAITAMSEAQKAAKPAAAA
TATATAAVGAATGAATAATGGYKV
【０１９５】 Phl p 5 ADLGYGGPATPAAPAEAAPAGKATTEEQKLIEKINDGFKAALAAAAGVPPADKYKTFVATFGAASNKAFAEG
LSAEPKGAAESSSKAALTSKLDAAYKLAYKTAEGATPEAKYDAYVATLSEALRIIAGTLEVHAVKPAAEEVK
VIPAGELQVIEKVDSAFKVAATAANAAPANDKFTVFEAAFNNAIKASTGGAYESYKFIPALEAAVKQAYAAT
VATAPEVKYTVFETALKKAFTAMSEAQKAAKPATEATATATAAVGAATGAATAATGGYKV
【０１９６】 Phl p5b AAAAVPRRGPRGGPGRSYTADAGYAPATPAAAGAAAGKATTEEQKLIEDINVGFKAAVAAAASVPAADKFKT
FEAAFTSSSKAAAAKAPGLVPKLDAAYSVAYKAAVGATPEAKFDSFVASLTEALRVIAGALEVHAVKPVTEE
PGMAKIPAGELQIIDKIDAAFKVAATAAATAPADDKFTVFEAAFNKAIKESTGGAYDTYKCIPSLEAAVKQA
YAATVAAAPQVKYAVFEAALTKAITAMSEVQKVSQPATGAATVAAGAATTAAGAASGAATVAAGGYKV
【０１９７】 Phl p5a ADLGYGPATPAAPAAGYTPATPAAPAGADAAGKATTEEQKLIEKINAGFKAALAGAGVQPADKYRTFVATFG
PASNKAFAEGLSGEPKGAAESSSKAALTSKLDAAYKLAYKTAEGATPEAKYDAYVATLSEALRIIAGTLEVH
AVKPAAEEVKVIPAGELQVIEKVDAAFKVAATAANAAPANDKFTVFEAAFNDEIKASTGGAYESYKFIPALE
AAVKQAYAATVATAPEVKYTVFETALKKAITAMSEAQKAAKPAAAATATATAAVGAATGAATAATGGYKV
【０１９８】 Phl p 5 AVPRRGPRGGPGRSYAADAGYAPATPAAAGAEAGKATTEEQKLIEDINVGFKAAVAAAASVPAGDKFKTFEA
AFTSSSKAATAKAPGLVPKLDAAYSVAYKAAVGATPEAKFDSFVASLTEALRVIAGALEVHAVKPVTEEPGM
AKIPAGELQIIDKIDAAFKVAATAAATAPADDKFTVFEAAFNKAIKESTGGAYDTYKCIPSLEAAVKQAYAA
TVAAAPQVKYAVFEAALTKAITAMSEVQKVSQPATGAATVAAGAATTATGAASGAATVAAGGYKV
【０１９９】 Phl p 5b MAVPRRGPRGGPGRSYTADAGYAPATPAAAGAAAGKATTEEQKLIEDINVGFKAAVAARQRPAADKFKTFEA
ASPRHPRPLRQGAGLVPKLDAAYSVAYKAAVGATPEAKFDSFVASLTEALRVIAGALEVHAVKPVTEEPGMA
KIPAGELQIIDKIDAAFKVAATAAATAPADDKFTVFEAAFNKAIKESTGGAYDTYKCIPSLEAAVKQAYAAT
VAAAAEVKYAVFEAALTKAITAMSEVQKVSQPATGAATVAAGAATTAAGAASGAATVAAGGYKV
【０２００】 Phl p 5 MAVHQYTVALFLAVALVAGPAASYAADLGYGPATPAAPAAGYTPATPAAPAEAAPAGKATTEEQKLIEKINA
GFKAALAAAAGVQPADKYRTFVATFGAASNKAFAEGLSGEPKGAAESSSKAALTSKLDAAYKLAYKTAEGAT
PEAKYDAYVATLSEALRIIAGTLEVHAVKPAAEEVKVIPAGELQVIEKVDAAFKVAATAANAAPANDKFTVF
EAAFNDAIKASTGGAYESYKFIPALEAAVKQAYAATVATAPEVKYTVFETALKKAITAMSEAQKAAKPAAAA
TATATAAVGAATGAATAATGGYKV
【０２０１】 Phl p 5 EAPAGKATTEEQKLIEKINAGFKAALARRLQPADKYRTFVATFGPASNKAFAEGLSGEPKGAAESSSKAALT
SKLDAAYKLAYKTAEGATPEAKYDAYVATLSEALRIIAGTLEVHAVKPAAEEVKVIPAAELQVIEKVDAAFK
VAATAANAAPANDKFTVFEAAFNDEIKASTGGAYESYKFIPALEAAVKQAYAATVATAPEVKYTVFETALKK
AITAMSEAQKAAKPPPLPPPPQPPPLAATGAATAATGGYKV
【０２０２】 Phl p 5 MAVHQYTVALFLAVALVAGPAASYAADLGYGPATPAAPAAGYTPATPAAPAEAAPAGKATTEEQKLIEKINA
GFKAALAAAAGVQPADKYRTFVATFGAASNKAFAEGLSGEPKGAAESSSKAALTSKLDAAYKLAYKTAEGAT
PEAKYDAYVATLSEALRIIAGTLEVHAVKPAAEEVKVIPAGELQVIEKVDAAFKVAATAANAAPANDKFTVF
EAAFNDAIKASTGGAYESYKFIPALEAAVKQAYAATVATAPEVKYTVFETALKKAITAMSEAQKAAKPAAAA
TATATAAVGAATGAATAATGGYKV
【０２０３】 Phl p 5b MAVPRRGPRGGPGRSYTADAGYAPATPAAAGAAAGKATTEEQKLIEDINVGFKAAVAARQRPA
ADKFKTFEAASPRHPRPLRQGAGLVPKLDAAYSVAYKAAVGATPEAKFDSFVASLTEALRVIAGALEVHAVK
PVTEEPGMAKIPAGELQIIDKIDAAFKVAATAAATAPADDKFTVFEAAFNKAIKESTGGAYDTYKCIPSLEA
AVKQAYAATVAAAAEVKYAVFEAALTKAITAMSEVQKVSQPATGAATVAAGAATTAAGAASGAATVAAGGYK
V
【０２０４】 Phl p 5a ADLGYGPATPAAPAAGYTPATPAAPAGADAAGKATTEEQKLIEKINAGFKAALAGAGVQPADK
YRTFVATFGPASNKAFAEGLSGEPKGAAESSSKAALTSKLDAAYKLAYKTAEGATPEAKYDAYVATLSEALR
IIAGTLEVHAVKPAAEEVKVIPAGELQVIEKVDAAFKVAATAANAAPANDKFTVFEAAFNDEIKASTGGAYE
SYKFIPALEAAVKQAYAATVATAPEVKYTVFETALKKAITAMSEAQKAAKPPPLPPPPQPPPLAATGAATAA
TGGYKV
【０２０５】 Phl p 5 MAVHQYTVALFLAVALVAGPAASYAADLGYGPATPAAPAAGYTPATPAAPAEAAPAGKATTEEQ
KLIEKINAGFKAALAAAAGVQPADKYRTFVATFGAASNKAFAEGLSGEPKGAAESSSKAALTSKLDAAYKLA
YKTAEGATPEAKYDAYVATLSEALRIIAGTLEVHAVKPAAEEVKVIPAGELQVIEKVDAAFKVAATAANAAP
ANDKFTVFEAAFNDAIKASTGGAYESYKFIPALEAAVKQAYAATVATAPEVKYTVFETALKKAITAMSEAQK
AAKPAAAATATATAAVGAATGAATAATGGYKV
【０２０６】 Phl p 6 MAAHKFMVAMFLAVAVVLGLATSPTAEGGKATTEEQKLIEDVNASFRAAMATTANVPPADKYKTFEAAFTVS
SKRNLADAVSKAPQLVPKLDEVYNAAYNAADHAAPEDKYEAFVLHFSEALRIIAGTPEVHAVKPGA
【０２０７】 Phl p 6 SKAPQLVPKLDEVYNAAYNAADHAAPEDKYEAFVLHFSEALHIIAGTPEVHAVKPGA
【０２０８】 Phl p 6 ADKYKTFEAAFTVSSKRNLADAVSKAPQLVPKLDEVYNAAYNAADHAAPEDKYEAFVLHFSEALHIIAGTPE
VHAVKPGA
【０２０９】 Phl p 6 TEEQKLIEDVNASFRAAMATTANVPPADKYKTLEAAFTVSSKRNLADAVSKAPQLVPKLDEVYNAAYNAADH
AAPEDKYEAFVLHFSEALRIIAGTPEVHAVKPGA
【０２１０】 Phl p 6 MAAHKFMVAMFLAVAVVLGLATSPTAEGGKATTEEQKLIEDINASFRAAMATTANVPPADKYKTFEAAFTVS
SKRNLADAVSKAPQLVPKLDEVYNAAYNAADHAAPEDKYEAFVLHFSEALHIIAGTPEVHAVKPGA
【０２１１】 Phl p 6 MVAMFLAVAVVLGLATSPTAEGGKATTEEQKLIEDVNASFRAAMATTANVPPADKYKTFEAAFTVSSKRNLA
DAVSKAPQLVPKLDEVYNAAYNAADHAAPEDKYEAFVLHFSEALRIIAGTPEVHAVKPGA
【０２１２】 Phl p 7 MADDMERIFKRFDTNGDGKISLSELTDALRTLGSTSADEVQRMMAEIDTDGDGFIDFNEFISFCNANPGLMK
DVAKVF
【０２１３】 Phl p 11 MSWQTYVDEHLMCEIEGHHLASAAILGHDGTVWAQSADFPQFKPEEITGIMKDFDEPGHLAPTGMFVAGAKY
MVIQGEPGRVIRGKKGAGGITIKKTGQALVVGIYDEPMTPGQCNMVVERLGDYLVEQGM
【０２１４】 さらなる Phleum 配列 (NCBI entrez 登録)： 458878; 548863; 2529314; 2529308; 2415702; 2415700; 2415698; 542168; 542
167; 626037; 542169; 541814; 542171; 253337; 253336; 453976; 439960 .
【０２１５】 スズメバチ (及び関連) Vespula 配列： 465054 ALLERGEN VES V 5 MEISGLVYLIIIVTIIDLPYGKANNYCKIKCLKGGVHTACKYGSLKPNCGNKVVVSYGLTKQEKQDILKEHN
DFRQKIARGLETRGNPGPQPPAKNMKNLVWNDELAYVAQVWANQCQYGHDTCRDVAKYQVGQNVALTGSTAA
KYDDPVKLVKMWEDEVKDYNPKKKFSGNDFLKTGHYTQMVWANTKEVGCGSIKYIQEKWHKHYLVCNYGPSG
NFMNEELYQTK
【０２１６】 1709545 ALLERGEN VES M 1 GPKCPFNSDTVSIIIETRENRNRDLYTLQTLQNHPEFKKKTITRPVVFITHGFTSSASEKNFINLAKALVDK
DNYMVISIDWQTAACTNEYPGLKYAYYPTAASNTRLVGQYIATITQKLVKDYKISMANIRLIGHSLGAHVSG
FAGKRVQELKLGKYSEIIGLDPARPSFDSNHCSERLCETDAEYVQIIHTSNYLGTEKILGTVDFYMNNGKNN
PGCGRFFSEVCSHTRAVIYMAECIKHECCLIGIPRSKSSQPISRCTKQECVCVGLNAKKYPSRGSFYVPVES
TAPFCNNKGKII
【０２１７】 1352699 ALLERGEN VES V 1 MEENMNLKYLLLFVYFVQVLNCCYGHGDPLSYELDRGPKCPFNSDTVSIIIETRENRNRDLYTLQTLQNHPE
FKKKTITRPVVFITHGFTSSASETNFINLAKALVDKDNYMVISIDWQTAACTNEAAGLKYLYYPTAARNTRL
VGQYIATITQKLVKHYKISMANIRLIGHSLGAHASGFAGKKVQELKLGKYSEIIGLDPARPSFDSNHCSERL
CETDAEYVQIIHTSNYLGTEKTLGTVDFYMNNGKNQPGCGRFFSEVCSHSRAVIYMAECIKHECCLIGIPKS
KSSQPISSCTKQECVCVGLNAKKYPSRGSFYVPVESTAPFCNNKGKII
【０２１８】 1346323 ALLERGEN VES V 2 SERPKRVFNIYWNVPTFMCHQYDLYFDEVTNFNIKRNSKDDFQGDKIAIFYDPGEFPALLSLKDGKYKKRNG
GVPQEGNITIHLQKFIENLDKIYPNRNFSGIGVIDFERWRPIFRQNWGNMKIHKNFSIDLVRNEHPTWNKKM
IELEASKRFEKYARFFMEETLKLAKKTRKQADWGYYGYPYCFNMSPNNLVPECDVTAMHENDKMSWLFNNQN
VLLPSVYVRQELTPDQRIGLVQGRVKEAVRISNNLKHSPKVLSYWWYVYQDETNTFLTETDVKKTFQEIVIN
GGDGIIIWGSSSDVNSLSKCKRLQDYLLTVLGPIAINVTEAVN
【０２１９】 549194 ALLERGEN VES VI 5KVNYCKIKCLKGGVHTACKYGTSTKPNCGKMVVKAYGLTEAEKQEILK
VHNDFRQKVAKGLETRGNPGPQPPAKNMNNLVWNDELANIAQVWASQCNYGHDTCKDTEKYPVGQNIAKRST
TAALFDSPGKLVKMWENEVKDFNPNIEWSKNNLKKTGHYTQMVWAKTKEIGCGSVKYVKDEWYTHYLVCNYG
PSGNFRNEKLYEKK
【０２２０】 さらなるvespula 配列 (NCBI entrez 登録)： 549193; 549192; 549191; 549190; 549189; 117414; 126761; 69576; 625255; 6
27189; 627188; 627187; 482382; 112561; 627186; 627185; 1923233; 897645;
897647; 745570; 225764; 162551.
【０２２１】 木のアレルゲン配列 (主にカバノキ) 配列： 114922 Bet v 1 MGVFNYETETTSVIPAARLFKAFILDGDNLFPKVAPQAISSVENIEGNGGPGTIKKISFPEGFPFKYVKDRV
DEVDHTNFKYNYSVIEGGPIGDTLEKISNEIKIVATPDGGSILKISNKYHTKGDHEVKAEQVKASKEMGETL
LRAVESYLLAHSDAYN
【０２２２】 130975 Bet v 2 MSWQTYVDEHLMCDIDGQASNSLASAIVGHDGSVWAQSSSFPQFKPQEITGIMKDFEEPGHLAPTGLHLGGI
KYMVIQGEAGAVIRGKKGSGGITIKKTGQALVFGIYEEPVTPGQCNMVVERLGDYLIDQGL
【０２２３】 1168696 Bet v 3 MPCSTEAMEKAGHGHASTPRKRSLSNSSFRLRSESLNTLRLRRIFDLFDKNSDGIITVDELSRALNLLGLET
DLSELESTVKSFTREGNIGLQFEDFISLHQSLNDSYFAYGGEDEDDNEEDMRKSILSQEEADSFGGFKVFDE
DGDGYISARELQMVLGKLGFSEGSEIDRVEKMIVSVDSNRDGRVDFFEFKDMMRSVLVRSS
【０２２４】 809536 Bet v 4 MADDHPQDKAERERIFKRFDANGDGKISAAELGEALKTLGSITPDEVKHMMAEIDTDGDGFISFQEFTDFGR
ANRGLLKDVAKIF 543675 Que a I - Quercus alba=oak trees (断片) GVFTXESQETSVIAPAXLFKALFL 543509 Car b I - Carpinus betulus=hornbeam trees (断片) GVFNYEAETPSVIPAARLFKSYVLDGDKLIPKVAPQAIXK 543491 Aln g I - Alnus glutinosa=alder trees (断片) GVFNYEAETPSVIPAARLFKAFILDGDKLLPKVAPEAVSSVENI
【０２２５】 1204056 Rubisco VQCMQVWPPLGLKKFETLSYLPPLSSEQLAKEVDYLLRKNLIPCLEFELEHGFVYREHNRSPGYYDGRYWTM
WKLPMFGCNDSSQVLKELEECKKAYPSAFIRIIGFDDK
【０２２６】 さらなる木のアレルゲン配列(NCBI entrez 登録番号)： 131919; 128193; 585564; 1942360; 2554672; 2392209; 2414158; 1321728; 132
1726; 1321724; 1321722; 1321720; 1321718; 1321716; 1321714; 1321712; 301
5520; 2935416; 464576; 1705843; 1168701; 1168710; 1168709; 1168708; 116
8707; 1168706; 1168705; 1168704; 1168703; 1168702; 1842188; 2564228; 256
4226; 2564224; 2564222; 2564220; 2051993; 1813891; 1536889; 534910; 5349
00; 534898; 1340000; 1339998; 2149808; 66207; 2129477; 1076249; 1076247
; 629480; 481805; 81443; 1361968; 1361967; 1361966; 1361965; 1361964; 13
61963; 1361962; 1361961; 1361960; 1361959; 320546; 629483 ; 629482; 6294
81; 541804; 320545; 81444; 541814:; 629484; 474911; 452742; 1834387; 298
737; 298736; 1584322; 1584321; 584320; 1542873; 1542871; 1542869; 154286
7; 1542865; 1542863; 1542861; 1542859; 1542857; 1483232; 1483230; 148322
8; 558561; 551640; 488605; 452746; 452744; 452740; 452738; 452736; 45273
4; 452732; 452730; 452728; 450885; 17938; 17927; 17925; 17921; 297538; 5
10951; 289331; 289329; 166953 .
【０２２７】 ピーナッツ ピーナッツ配列 1168391 Ara h 1 MRGRVSPLMLLLGILVLASVSATHAKSSPYQKKTENPCAQRCLQSCQQEPDDLKQKACESRCTKLEYDPRCV
YDPRGHTGTTNQRSPPGERTRGRQPGDYDDDRRQPRREEGGRWGPAGPREREREEDWRQPREDWRRPSHQQP
RKIRPEGREGEQEWGTPGSHVREETSRNNPFYFPSRRFSTRYGNQNGRIRVLQRFDQRSRQFQNLQNHRIVQ
IEAKPNTLVLPKHADADNILVIQQGQATVTVANGNNRKSFNLDEGHALRIPSGFISYILNRHDNQNLRVAKI
SMPVNTPGQFEDFFPASSRDQSSYLQGFSRNTLEAAFNAEFNEIRRVLLEENAGGEQEERGQRRWSTRSSEN
NEGVIVKVSKEHVEELTKHAKSVSKKGSEEEGDITNPINLREGEPDLSNNFGKLFEVKPDKKNPQLQDLDMM
LTCVEIKEGALMLPHFNSKAMVIVVVNKGTGNLELVAVRKEQQQRGRREEEEDEDEEEEGSNREVRRYTARL
KEGDVFIMPAAHPVAINASSELHLLGFGINAENNHRIFLAGDKDNVIDQIEKQAKDLAFPGSGEQVEKLIKN
QKESHFVSARPQSQSQSPSSPEKESPEKEDQEEENQGGKGPLLSILKAFN
【０２２８】 ブタクサ Ambrosia 配列 113478 Amb a 1 MGIKHCCYILYFTLALVTLLQPVRSAEDLQQILPSANETRSLTTCGTYNIIDGCWRGKADWAENRKALADCA
QGFAKGTIGGKDGDIYTVTSELDDDVANPKEGTLRFGAAQNRPLWIIFARDMVIRLDRELAINNDKTIDGRG
AKVEIINAGFAIYNVKNIIIHNIIMHDIVVNPGGLIKSHDGPPVPRKGSDGDAIGISGGSQIWIDHCSLSKA
VDGLIDAKHGSTHFTVSNCLFTQHQYLLLFWDFDERGMLCTVAFNKFTDNVDQRMPNLRHGFVQVVNNNYER
WGSYALGGSAGPTILSQGNRFLASDIKKEVVGRYGESAMSESINWNWRSYMDVFENGAIFVPSGVDPVLTPE
QNAGMIPAEPGEAVLRLTSSAGVLSCQPGAPC
【０２２９】 113479 Amb a 2 MGIKHCCYILYFTLALVTLVQAGRLGEEVDILPSPNDTRRSLQGCEAHNIIDKCWRCKPDWAENRQALGNCA
QGFGKATHGGKWGDIYMVTSDQDDDVVNPKEGTLRFGATQDRPLWIIFQRDMIIYLQQEMVVTSDKTIDGRG
AKVELVYGGITLMNVKNVIIHNIDIHDVRVLPGGRIKSNGGPAIPRHQSDGDAIHVTGSSDIWIDHCTLSKS
FDGLVDVNWGSTGVTISNCKFTHHEKAVLLGASDTHFQDLKMHVTLAYNIFTNTVHERMPRCRFGFFQIVNN
FYDRWDKYAIGGSSNPTILSQGNKFVAPDFIYKKNVCLRTGAQEPEWMTWNWRTQNDVLENGAIFVASGSDP
VLTAEQNAGMMQAEPGDMVPQLTMNAGVLTCSPGAPC
【０２３０】 113477 Amb a 1.3 MGIKQCCYILYFTLALVALLQPVRSAEGVGEILPSVNETRSLQACEALNIIDKCWRGKADWENNRQALADCA
QGFAKGTYGGKWGDVYTVTSNLDDDVANPKEGTLRFAAAQNRPLWIIFKNDMVINLNQELVVNSDKTIDGRG
VKVEIINGGLTLMNVKNIIIHNINIHDVKVLPGGMIKSNDGPPILRQASDGDTINVAGSSQIWIDHCSLSKS
FDGLVDVTLGSTHVTISNCKFTQQSKAILLGADDTHVQDKGMLATVAFNMFTDNVDQRMPRCRFGFFQVVNN
NYDRWGTYAIGGSSAPTILCQGNRFLAPDDQIKKNVLARTGTGAAESMAWNWRSDKDLLENGAIFVTSGSDP
VLTPVQSAGMIPAEPGEAAIKLTSSAGVFSCHPGAPC
【０２３１】 113476 Amb a 1.2 MGIKHCCYILYFTLALVTLLQPVRSAEDVEEFLPSANETRRSLKACEAHNIIDKCWRCKADWANNRQALADC
AQGFAKGTYGGKHGDVYTVTSDKDDDVANPKEGTLRFAAAQNRPLWIIFKRNMVIHLNQELVVNSDKTIDGR
GVKVNIVNAGLTLMNVKNIIIHNINIHDIKVCPGGMIKSNDGPPILRQQSDGDAINVAGSSQIWIDHCSLSK
ASDGLLDITLGSSHVTVSNCKFTQHQFVLLLGADDTHYQDKGMLATVAFNMFTDHVDQRMPRCRFGFFQVVN
NNYDRWGTYAIGGSSAPTILSQGNRFFAPDDIIKKNVLARTGTGNAESMSWNWRTDRDLLENGAIFLPSGSD
PVLTPEQKAGMIPAEPGEAVLRLTSSAGVLSCHQGAPC
【０２３２】 113475 Amb a 1.1 MGIKHCCYILYFTLALVTLLQPVRSAEDLQEILPVNETRRLTTSGAYNIIDGCWRGKADWAENRKALADCAQ
GFGKGTVGGKDGDIYTVTSELDDDVANPKEGTLRFGAAQNRPLWIIFERDMVIRLDKEMVVNSDKTIDGRGA
KVEIINAGFTLNGVKNVIIHNINMHDVKVNPGGLIKSNDGPAAPRAGSDGDAISISGSSQIWIDHCSLSKSV
DGLVDAKLGTTRLTVSNSLFTQHQFVLLFGAGDENIEDRGMLATVAFNTFTDNVDQRMPRCRHGFFQVVNNN
YDKWGSYAIGGSASPTILSQGNRFCAPDERSKKNVLGRHGEAAAESMKWNWRTNKDVLENGAIFVASGVDPV
LTPEQSAGMIPAEPGESALSLTSSAGVLSCQPGAPC
【０２３３】 Cedar 配列 493634 Cry j IB 前駆体 MDSPCLVALLVFSFVIGSCFSDNPIDSCWRGDSNWAQNRMKLADCAVGFGSSTMGGKGGDLYTVTNSDDDPV
NPPGTLRYGATRDRPLWIIFSGNMNIKLKMPMYIAGYKTFDGRGAQVYIGNGGPCVFIKRVSNVIIHGLYLY
GCSTSVLGNVLINESFGVEPVHPQDGDALTLRTATNIWIDHNSFSNSSDGLVDVTLTSTGVTISNNLFFNHH
KVMSLGHDDAYSDDKSMKVTVAFNQFGPNCGQRMPRARYGLVHVANNNYDPWTIYAIGGSSNPTILSEGNSF
TAPNESYKKQVTIRIGCKTSSSCSNWVWQSTQDVFYNGAYFVSSGKYEGGNIYTKKEAFNVENGNATPHLTQ
NAGVLTCSLSKRC
【０２３４】 493632 Cry j IA 前駆体 MDSPCLVALLVLSFVIGSCFSDNPIDSCWRGDSNWAQNRMKLADCAVGFGSSTMGGKGGDLYTVTNSDDDPV
NPAPGTLRYGATRDRPLWIIFSGNMNIKLKMPMYIAGYKTFDGRGAQVYIGNGGPCVFIKRVSNVIIHGLHL
YGCSTSVLGNVLINESFGVEPVHPQDGDALTLRTATNIWIDHNSFSNSSDGLVDVTLSSTGVTISNNLFFNH
HKVMLLGHDDAYSDDKSMKVTVAFNQFGPNCGQRMPRARYGLVHVANNNYDPWTIYAIGGSSNPTILSEGNS
FTAPNESYKKQVTIRIGCKTSSSCSNWVWQSTQDVFYNGAYFVSSGKYEGGNIYTKKEAFNVENGNATPQLT
KNAGVLTCSLSKRC
【０２３５】 1076242 Cry j II 前駆体 - Japanese cedar MAMKLIAPMAFLAMQLIIMAAAEDQSAQIMLDSVVEKYLRSNRSLRKVEHSRHDAINIFNVEKYGAVGDGKH
DCTEAFSTAWQAACKNPSAMLLVPGSKKFVVNNLFFNGPCQPHFTFKVDGIIAAYQNPASWKNNRIWLQFAK
LTGFTLMGKGVIDGQGKQWWAGQCKWVNGREICNDRDRPTAIKFDFSTGLIIQGLKLMNSPEFHLVFGNCEG
VKIIGISITAPRDSPNTDGIDIFASKNFHLQKNTIGTGDDCVAIGTGSSNIVIEDLICGPGHGISIGSLGRE
NSRAEVSYVHVNGAKFIDTQNGLRIKTWQGGSGMASHIIYENVEMINSENPILINQFYCTSASACQNQRSAV
QIQDVTYKNIRGTSATAAAIQLKCSDSMPCKDIKLSDISLKLTSGKIASCLNDNANGYFSGHVIPACKNLSP
SAKRKESKSHKHPKTVMVENMRAYDKGNRTRILLGSRPPNCTNKCHGCSPCKAKLVIVHRIMPQEYYPQRWI
CSCHGKIYHP
【０２３６】 1076241 Cry j II タンパク質 - Japanese cedar MAMKFIAPMAFVAMQLIIMAAAEDQSAQIMLDSDIEQYLRSNRSLRKVEHSRHDAINIFNVEKYGAVGDGKH
DCTEAFSTAWQAACKKPSAMLLVPGNKKFVVNNLFFNGPCQPHFTFKVDGIIAAYQNPASWKNNRIWLQFAK
LTGFTLMGKGVIDGQGKQWWAGQCKWVNGREICNDRDRPTAIKFDFSTGLIIQGLKLMNSPEFHLVFGNCEG
VKIIGISITAPRDSPNTDGIDIFASKNFHLQKNTIGTGDDCVAIGTGSSNIVIEDLICGPGHGISIGSLGRE
NSRAEVSYVHVNGAKFIDTQNGLRIKTWQGGSGMASHIIYENVEMINSENPILINQFYCTSASACQNQRSAV
QIQDVTYKNIRGTSATAAAIQLKCSDSMPCKDIKLSDISLKLTSGKIASCLNDNANGYFSGHVIPACKNLSP
SAKRKESKSHKHPKTVMVKNMGAYDKGNRTRILLGSRPPNCTNKCHGCSPCKAKLVIVHRIMPQEYYPQRWM
CSRHGKIYHP
【０２３７】 541803 Cry j I 前駆体 - Japanese cedar MDSPCLVALLVLSFVIGSCFSDNPIDSCWRGDSNWAQNRMKLADCAVGFGSSTMGGKGGDLYTVTNSDDDPV
NPPGTLRYGATRDRPLWIIFSGNMNIKLKMPMYIAGYKTFDGRGAQVYIGNGGPCVFIKRVSNVIIHGLHLY
GCSTSVLGNVLINESFGVEPVHPQDGDALTLRTATNIWIDHNSFSNSSDGLVDVTLSSTGVTISNNLFFNHH
KVMLLGHDDAYSDDKSMKVTVAFNQFGPNCGQRMPRARYGLVHVANNNYDPWTIYAIGGSSNPTILSEGNSF
TAPNESYKKQVTIRIGCKTSSSCSNWVWQSTQDVFYNGAYFVSSGKYEGGNIYTKKEAFNVENGNATPQLTK
NAGVLTCSLSKRC
【０２３８】 541802 Cry j I 前駆体- Japanese cedar MDSPCLVALLVFSFVIGSCFSDNPIDSCWRGDSNWAQNRMKLADCAVGFGSSTMGGKGGDLYTVTNSDDDPV
NPAPGTLRYGATRDRPLWIIFSGNMNIKLKMPMYIAGYKTFDGRGAQVYIGNGGPCVFIKRVSNVIIHGLYL
YGCSTSVLGNVLINESFGVEPVHPQDGDALTLRTATNIWIDHNSFSNSSDGLVDVTLTSTGVTISNNLFFNH
HKVMSLGHDDAYSDDKSMKVTVAFNQFGPNCGQRMPRARYGLVHVANNNYDPWTIYAIGGSSNPTILSEGNS
FTAPNESYKKQVTIRIGCKTSSSCSNWVWQSTQDVFYNGAYFVSSGKYEGGNIYTKKEAFNVENGNATPHLT
QNAGVLTCSLSKRC
【０２３９】 イヌ Canis 配列： Can f 1 MKTLLLTIGFSLIAILQAQDTPALGKDTVAVSGKWYLKAMTADQEVPEKPDSVTPMILKAQKGGNLEAKITM
LTNGQCQNITVVLHKTSEPGKYTAYEGQRVVFIQPSPVRDHYILYCEGELHGRQIRMAKLLGRDPEQSQEAL
EDFREFSRAKGLNQEILELAQSETCSPGGQ 血清アルブミン断片 EAYKSEIAHRYNDLGEEHFRGLVL 血清アルブミン断片 LSSAKERFKCASLQKFGDRAFKAWSVARLSQRFPKADFAEISKVVTDLTKVHKECCHGDLLECADDRADLAK
YMCENQDSISTKLKECCDKPVLEKSQCLAEVERDELPGDLPSLAADFVEDKEVCKNYQEAKDVFLGTFLYEY
SRRHPEYSVSLLLRLAKEYEATLEKCCATDDPPTCYAKVLDEFKPLVDEPQNLVKTNCELFEKLGEYGFQNA
LLVRYTKKAPQVSTPTLVVEVSRKLGKVGTKCCKKPESERMSCADDFLS
【０２４０】 Can f 2 MQLLLLTVGLALICGLQAQEGNHEEPQGGLEELSGRWHSVALASNKSDLIKPWGHFRVFIHSMSAKDGNLHG
DILIPQDGQCEKVSLTAFKTATSNKFDLEYWGHNDLYLAEVDPKSYLILYMINQYNDDTSLVAHLMVRDLSR
QQDFLPAFESVCEDIGLHKDQIVVLSDDDRCQGSRD さらなるイヌアレルゲンタンパク質 (NCBI entrez 登録)： 1731859
【０２４１】 ウマ Equus 配列： 1575778 Equ c1 MKLLLLCLGLILVCAQQEENSDVAIRNFDISKISGEWYSIFLASDVKEKIEENGSMRVFVDVIRALDNSSLY
AEYQTKVNGECTEFPMVFDKTEEDGVYSLNYDGYNVFRISEFENDEHIILYLVNFDKDRPFQLFEFYAREPD
VSPEIKEEFVKIVQKRGIVKENIIDLTKIDRCFQLRGNGVAQA 3121755 Equ c 2 SQXPQSETDYSQLSGEWNTIYGAASNIXK
【０２４２】 Euroglyphus (ダニ) Euroglyphus 配列： Eur m 1 (変異体) TYACSINSVSLPSELDLRSLRTVTPIRMQGGCGSCWAFSGVASTESAYLAYRNMSLDLAEQELVDCASQNGC
HGDTIPRGIEYIQQNGVVQEHYYPYVAREQSCHRPNAQRYGLKNYCQISPPDSNKIRQALTQTHTAVAVIIG
IKDLNAFRHYDGRTIMQHDNGYQPNYHAVNIVGYGNTQGVDYWIVRNSWDTTWGDNGYGYFAANINL
【０２４３】 Eur m 1 (変異体) TYACSINSVSLPSELDLRSLRTVTPIRMQGGCGSCWAFSGVASTESAYLAYRNMSLDLAEQELVDCASQNGC
HGDTIPRGIEYIQQNGVVQEHYYPYVAREQSCHRPNAQRYGLKNYCQISPPDSNKIRQALTQTHTAVAVIIG
IKDLNAFRHYDGRTIMQHDNGYQPNYHAVNIVGYGNTQGVDYWIVRNSWDTTWGDNGYGYFAANINL
【０２４４】 Eur m 1 (変異体) ETNACSINGNAPAEIDLRQMRTVTPIRMQGGCGSCWAFSGVAATESAYLAYRNQSLDLAEQELVDCASQHGC
HGDTIPRGIEYIQHNGVVQESYYRYVAREQSCRRPNAQRFGISNYCQIYPPNANKIREALAQTHSAIAVIIG
IKDLDAFRHYDGRTIIQRDNGYQPNYHAVNIVGYSNAQGVDYWIVRNSWDTNWGDNGYGYFAANIDL
【０２４５】 Eur m 1 (変異体) ETSACRINSVNVPSELDLRSLRTVTPIRMQGGCGSCWAFSGVAATESAYLAYRNTSLDLSEQELVDCASQHG
CHGDTIPRGIEYIQQNGVVEERSYPYVAREQQCRRPNSQHYGISNYCQIYPPDVKQIREALTQTHTAIAVII
GIKDLRAFQHYDGRTIIQHDNGYQPNYHAVNIVGYGSTQGVDYWIVRNSWDTTWGDSGYGYFQAGNNL
【０２４６】 Poa (草) 配列 113562 POLLEN ALLERGEN POA P 9 MAVQKYTVALFLVALVVGPAASYAADLSYGAPATPAAPAAGYTPAAPAGAAPKATTDEQKMIEKINVGFKAA
VAAAGGVPAANKYKTFVATFGAASNKAFAEALSTEPKGAAVDSSKAALTSKLDAAYKLAYKSAEGATPEAKY
DDYVATLSEALRIIAGTLEVHGVKPAAEEVKATPAGELQVIDKVDAAFKVAATAANAAPANDKFTVFEAAFN
DAIKASTGGAYQSYKFIPALEAAVKQSYAATVATAPAVKYTVFETALKKAITAMSQAQKAAKPAAAATGTAT
AAVGAATGAATAAAGGYKV
【０２４７】 113561 POA P 9 MAVHQYTVALFLAVALVAGPAASYAADVGYGAPATLATPATPAAPAAGYTPAAPAGAAPKATTDEQKLIEKI
NAGFKAAVAAAAGVPAVDKYKTFVATFGTASNKAFAEALSTEPKGAAAASSNAVLTSKLDAAYKLAYKSAEG
ATPEAKYDAYVATLSEALRIIAGTLEVHAVKPAGEEVKAIPAGELQVIDKVDAAFKVAATAANAAPANDKFT
VFEAAFNDAIKASTGGAYQSYKFIPALEAAVKQSYAATVATAPAVKYTVFETALKKAITAMSQAQKAAKPAA
AVTATATGAVGAATGAVGAATGAATAAAGGYKTGAATPTAGGYKV
【０２４８】 113560 POA P 9 MDKANGAYKTALKAASAVAPAEKFPVFQATFDKNLKEGLSGPDAVGFAKKLDAFIQTSYLSTKAAEPKEKFD
LFVLSLTEVLRFMAGAVKAPPASKFPAKPAPKVAAYTPAAPAGAAPKATTDEQKLIEKINVGFKAAVAAAAG
VPAASKYKTFVATFGAASNKAFAEALSTEPKGAAVASSKAVLTSKLDAAYKLAYKSAEGATPEAKYDAYVAT
LSEALRIIAGTLEVHGVKPAAEEVKAIPAGELQVIDKVDAAFKVAATAANAAPANDKFTVFEAAFNDAIKAS
TGGAYQSYKFIPALEAAVKQSYAATVATAPAVKYTVFETALKKAITAMSQAQKAAKPAAAVTGTATSAVGAA
TGAATAAAGGYKV
【０２４９】 ゴキブリ配列 2833325 Cr p1 MKTALVFAAVVAFVAARFPDHKDYKQLADKQFLAKQRDVLRLFHRVHQHNILNDQVEVGIPMTSKQTSATTV
PPSGEAVHGVLQEGHARPRGEPFSVNYEKHREQAIMLYDLLYFANDYDTFYKTACWARDRVNEGMFMYSFSI
AVFHRDDMQGVMLPPPYEVYPYLFVDHDVIHMAQKYWMKNAGSGEHHSHVIPVNFTLRTQDHLLAYFTSDVN
LNAFNTYYRYYYPSWYNTTLYGHNIDRRGEQFYYTYKQIYARYFLERLSNDLPDVYPFYYSKPVKSAYNPNL
RYHNGEEMPVRPSNMYVTNFDLYYIADIKNYEKRVEDAIDFGYAFDEHMKPHSLYHDVHGMEYLADMIEGNM
DSPNFYFYGSIYHMYHSMIGHIVDPYHKMGLAPSLEHPETVLRDPVFYQLWKRVDHLFQKYKNRLPRYTHDE
LAFEGVKVENVDVGKLYTYFEQYDMSLDMAVYVNNVDQISNVDVQLAVRLNHKPFTYNIEVSSDKAQDVYVA
VFLGPKYDYLGREYDLNDRRHYFVEMDRFPYHVGAGKTVIERNSHDSNIIAPERDSYRTFYKKVQEAYEGKS
QYYVDKGHNYCGYPENLLIPKGKKGGQAYTFYVIVTPYVKQDEHDFEPYNYKAFSYCGVGSERKYPDNKPLG
YPFDRKIYSNDFYTPNMYFKDVIIFHKKYDEVGVQGH
【０２５０】 2231297 Cr p2 INEIHSIIGLPPFVPPSRRHARRGVGINGLIDDVIAILPVDELKALFQEKLETSPDFKALYDAIRSPEFQSI
ISTLNAMQRSEHHQNLRDKGVDVDHFIQLIRALFGLSRAARNLQDDLNDFLHSLEPISPRHRHGLPRQRRRS
ARVSAYLHADDFHKIITTIEALPEFANFYNFLKEHGLDVVDYINEIHSIIGLPPFVPPSRRHARRGVGINGL
IDDVIAILPVDELKALFQEKLETSPDFKALYDAIRSPEFQSIISTLNAMPEYQELLQNLRDKGVDVDHFIRV
DQGTLRTLSSGQRNLQDDLNDFLALIPTDQILAIAMDYLANDAEVQELVAYLQSDDFHKIITTIEALPEFAN
FYNFLKEHGLDVVDYINEIHSIIGLPPFVPPSQRHARRGVGINGLIDDVIAILPVDELKALFQEKLETSPDF
KALYDAIDLRSSRA
【０２５１】 1703445 Bla g 2 MIGLKLVTVLFAVATITHAAELQRVPLYKLVHVFINTQYAGITKIGNQNFLTVFDS
TSCNVVVASQECVGGACVCPNLQKYEKLKPKYISDGNVQVKFFDTGSAVGRGIEDSLTISNLTTSQQDIVLA
DELSQEVCILSADVVVGIAAPGCPNALKGKTVLENFVEENLIAPVFSIHHARFQDGEHFGEIIFGGSDWKYV
DGEFTYVPLVGDDSWKFRLDGVKIGDTTVAPAGTQAIIDTSKAIIVGPKAYVNPINEAIGCVVEKTTTRRIC
KLDCSKIPSLPDVTFVINGRNFNISSQYYIQQNGNLCYSGFQPCGHSDHFFIGDFFVDHYYSEFNWENKTMG
FGRSVE SV
【０２５２】 1705483 Bla g 4 AVLALCATDTLANEDCFRHESLVPNLDYERFRGSWIIAAGTSEALTQYKCWIDRFS
YDDALVSKYTDSQGKNRTTIRGRTKFEGNKFTIDYNDKGKAFSAPYSVLATDYENYAIVEGCPAAANGHVIY
VQIRFSVRRFHPKLGDKEMIQHYTLDQVNQHKKAIEEDLKHFNLKYEDLHSTCH
【０２５３】 2326190 Bla g 5 YKLTYCPVKALGEPIRFLLSYGEKDFEDYRFQEGDWPNLKPSMPFGKTPVLEIDGKQTHQSVAISRYLGKQF
GLSGKDDWENLEIDMIVDTISDFRAAIANYHYDADENSKQKKWDPLKKETIPYYTKKFDEVVKANGGYLAAG
KLTWADFYFVAILDYLNHMAKEDLVANQPNLKALREKVLGLPAIKAWVAKRPPTDL さらなるゴキブリ配列(NCBI Entrez 登録番号)： 2580504; 1580797; 1580794; 1362590; 544619; 544618; 1531589; 1580792; 11
66573; 1176397; 2897849.
【０２５４】 アレルゲン（一般）配列： NCBI 登録番号 2739154; 3719257; 3703107; 3687326; 3643813; 3087805; 1864024; 1493836;
1480457; 2598976; 2598974; 1575778; 763532; 746485; 163827; 163823; 3080
761; 163825; 3608493; 3581965; 2253610; 2231297 ; 2897849; 3409499; 3409
498; 3409497; 3409496; 3409495; 3409494; 3409493; 3409492; 3409491; 3409
490; 3409489; 3409488; 3409487; 3409486; 3409485; 3409484; 3409483; 3409
482; 3409481; 3409480; 3409479; 3409478; 3409477; 3409476; 3409475; 3409
474; 3409473; 3409472; 3409471; 3409470; 3409469; 3409468; 3409467; 3409
466; 3409465; 3409464; 3409463; 3409462; 3409461; 3409460; 3409459; 3409
458; 3409457; 3409456; 3318885; 3396070 ; 3367732; 1916805; 3337403; 285
1457; 2851456; 1351295; 549187; 136467; 1173367; 2499810; 2498582; 24985
81; 1346478; 1171009; 126608; 114091; 2506771; 1706660; 1169665; 1169531
; 232086; 416898; 114922; 2497701; 1703232; 1703233; 1703233; 1703232; 3
287877; 3122132; 3182907; 3121758; 3121756; 3121755; 3121746; 3121745; 3
319925; 3319923; 3319921; 3319651; 3318789; 3318779; 3309647; 3309047; 3
309045; 3309043; 3309041; 3309039; 3288200; 3288068; 2924494; 3256212; 3
256210; 3243234; 3210053; 3210052; 3210051; 3210050; 3210049; 3210048; 3
210047; 3210046; 3210045; 3210044; 3210043; 3210042; 3210041; 3210040; 3
210039; 3210038; 3210037; 3210036; 3210035; 3210034; 3210033; 3210032; 3
210031; 3210030; 3210029; 3210028; 3210027; 3210026; 3210025; 3210024; 3
210023; 3210022; 3210021; 3210020; 3210019; 3210018; 3210017; 3210016; 3
210015; 3210014; 3210013; 3210012; 3210011; 3210010; 3210009; 3210008; 3
210007; 3210006; 3210005; 3210004; 3210003; 3210002; 3210001; 3210000; 3
209999; 3201547; 2781152; 2392605; 2392604; 2781014; 1942360; 2554672; 2
392209; 3114481; 3114480; 2981657; 3183706; 3152922 ; 3135503 ; 3135501;
3135499; 3135497; 2414158; 1321733; 1321731; 1321728; 1321726; 1321724;
1321722; 1321720; 1321718; 1321716; 1321714; 1321712; 3095075; 3062795;
3062793; 3062791; 2266625; 2266623; 2182106; 3044216; 2154736; 3021324;
3004467; 3005841; 3005839; 3004485; 3004473; 3004471; 3004469; 3004465;
2440053; 1805730; 2970629 ; 2959898; 2935527 ; 2935416; 809536; 730091;
585279; 584968; 2498195; 2833325; 2498604; 2498317; 2498299; 2493414; 2
498586; 2498585; 2498576; 2497749; 2493446; 2493445; 1513216 ; 729944; 2
498099; 548449; 465054; 465053; 465052; 548671; 548670; 548660; 548658;
548657; 2832430; 232084; 2500822; 2498118; 2498119; 2498119; 2498118; 17
08296; 1708793; 416607; 416608; 416608; 416607; 2499791; 2498580; 249857
9; 2498578; 2498577; 2497750; 1705483; 1703445; 1709542; 1709545; 171058
9; 1352699; 1346568; 1346323; 1346322; 2507248; |1352240; 1352239; 13522
37; 1352229; 1351935; 1350779; 1346806; 1346804; 1346803; 1170095; 11687
01; 1352506; 1171011; 1171008; 1171005; 1171004; 1171002; 1171001; 11687
10; 1168709; 1168708; 1168707; 1168706; 1168705; 1168704; 1168703; 11687
02; 1168696; 1168391; 1168390; 1168348; 1173075; 1173074; 1173071; 11692
90; 1168970; 1168402; 729764; 729320; 729979; 729970; 729315; 730050; 73
0049; 730048; 549194; 549193; 549192; 549191; 549190; 549189; 549188; 54
9185; 549184; 549183; 549182; 549181; 549180; 549179; 464471; 585290; 41
6731; 1169666; 113478; 113479; 113477; 113476; 113475; 130975; 119656; 1
13562; 113561; 113560; 416610; 126387; 126386; 126385; 132270; 416611; 4
16612; 416612; 416611; 730035; 127205; 1352238; 125887; 549186; 137395;
730036; 133174; 114090; 131112; 126949; 129293; 124757; 129501; 416636;
2801531; 2796177; 2796175; 2677826; 2735118; 2735116; 2735114; 2735112;
2735110; 2735108; 2735106 ; 2735104; 2735102 ; 2735100 ; 2735098 ; 27350
96 ; 2707295 ; 2154730; 2154728; 1684720; 2580504 ; 2465137; 2465135; 24
65133; 2465131; 2465129; 2465127; 2564228; 2564226; 2564224; 2564222; 25
64220; 2051993; 1313972; 1313970; 1313968; 1313966; 2443824 ; 2488684; 2
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2415702; 2415700; 2415698; 2398759; 2398757; 2353266 ; 2338288 ; 1167836
; 414703 ; 2276458 ; 1684718 ; 2293571 ; 1580797 ; 1580794 ; 2245508 ; 2
245060; 1261972; 2190552 ; 1881574 ; 511953 ; 1532058; 1532056; 1532054;
1359436; 666007; 487661; 217308; 1731859; 217306; 217304; 1545803; 1514
943; 577696; 516728; 506858; 493634; 493632; 2154734; 2154732; 543659; 1
086046; 1086045; 2147643; 2147642; 1086003; 1086002; 1086001; 543675; 54
3623; 543509; 543491; 1364099; 2147108; 2147107; 1364001; 1085628; 63191
3; 631912; 631911; 2147092; 477301; 543482; 345521; 542131; 542130; 5421
29; 100636; 2146809; 480443; 2114497; 2144915; 72355; 71728; 319828; 108
2946; 1082945; 1082944; 539716; 539715; 423193; 423192; 423191; 423190;
1079187; 627190; 627189; 627188; 627187; 482382; 1362656; 627186; 627185
; 627182; 482381; 85299; 85298; 2133756; 2133755; 1079186; 627181; 32104
4; 321043; 112559; 112558; 1362590; 2133564; 1085122; 1078971; 627144; 6
27143; 627142; 627141; 280576; 102835; 102834; 102833; 102832; 84703; 84
702; 84700; 84699; 84698; 84696; 477888; 477505; 102575; 102572; 478272;
2130094; 629813; 629812; 542172; 542168; 542167; 481432; 320620; 280414
; 626029; 542132; 320615; 320614; 100638; 100637; 100635; 82449; 320611;
320610; 280409; 320607; 320606; 539051; 539050; 539049; 539048; 322803;
280407; 100501; 100498; 100497; 100496; 1362137; 1362136; 1362135; 1362
134; 1362133; 1362132; 1362131; 1362130; 1362129; 1362128; 100478; 21298
91; 1076531; 1362049; 1076486; 2129817; 2129816; 2129815; 2129814; 21298
13; 2129812; 2129805; 2129804; 2129802; 2129801; 2129800; 2129799; 47990
2; 479901; 2129477; 1076247; 629480; 1076242; 1076241; 541803; 541802; 2
80372; 280371; 1361968; 1361967; 1361966; 1361965; 1361964; 1361963; 136
1962; 1361961; 1361960; 1361959; 320546; 2119763; 543622; 541804; 478825
; 478824; 478823; 421788; 320545; 81444; 626037; 626028; 539056; 483123;
481398; 481397; 100733; 100732; 100639; 625532; 1083651; 322674; 322673
; 81719; 81718; 2118430; 2118429; 2118428; 2118427; 419801; 419800; 4197
99; 419798; 282991; 100691; 322995; 322994; 101824; 626077; 414553 ; 398
830 ; 1311457; 1916292 ; 1911819; 1911818; 1911659; 1911582; 467629; 467
627; 467619 ; 467617 ; 915347; 1871507; 1322185; 1322183; 897645 ; 89764
7 ; 1850544 ; 1850542 ; 1850540 ; 288917; 452742; 1842045 ; 1839305; 183
6011; 1836010; 1829900; 1829899; 1829898; 1829897; 1829896; 1829895; 182
9894; 1825459 ; 1808987 ; 159653 ; 1773369 ; 1769849; 1769847; 608690 ;
1040877 ; 1040875; 1438761; 1311513; 1311512; 1311511; 1311510; 1311509;
1311689; 1246120; 1246119; 1246118; 1246117; 1246116; 1478293; 1478292;
1311642; 1174278; 1174276; 1086972; 1086974; 1086976; 1086978; 1086978;
1086976; 1086974; 1086972; 999009; 999356; 999355; 994866; 994865; 9137
58; 913757; 913756; 913285; 913283; 926885; 807138; 632782; 601807; 5468
52; 633938; 544619; 544618; 453094; 451275; 451274; 407610; 407609; 4043
71; 409328; 299551; 299550; 264742; 261407; 255657; 250902; 250525; 1613
674; 1613673; 1613672; 1613671; 1613670; 1613304; 1613303; 1613302; 1613
240; 1613239; 1613238; 1612181; 1612180; 1612179; 1612178; 1612177; 1612
176; 1612175; 1612174; 1612173; 1612172; 1612171; 1612170; 1612169; 1612
168; 1612167; 1612166; 1612165; 1612164; 1612163; 1612162; 1612161; 1612
160; 1612159; 1612158; 1612157; 1612156; 1612155; 1612154; 1612153; 1612
152; 1612151; 1612150; 1612149; 1612148; 1612147; 1612146; 1612145; 1612
144; 1612143; 1612142; 1612141; 1612140; 1612139; 1093120; 447712; 44771
1; 447710; 1587177; 158542; 1582223; 1582222; 1531589 ; 1580792 ; 886215
; 1545897; 1545895; 1545893; 1545891; 1545889; 1545887; 1545885; 154588
3; 1545881; 1545879; 1545877; 1545875; 166486 ; 1498496 ; 1460058; 97251
3 ; 1009442 ; 1009440 ; 1009438 ; 1009436 ; 1009434 ; 7413 ; 1421808 ; 5
51228 ; 452606 ; 32905; 1377859 ; 1364213; 1364212; 395407; 22690 ; 2268
8 ; 22686 ; 22684 ; 488605 ; 17680 ; 1052817 ; 1008445 ; 1008443 ; 99261
2; 706811 ; 886683 ; 747852 ; 939932 ; 19003 ; 1247377 ; 1247375; 124737
3; 862307 ; 312284 ; 999462 ; 999460 ; 999458 ; 587450 ; 763064 ; 886209
; 1176397 ; 1173557 ; 902012 ; 997915; 997914; 997913; 997912; 997911;
997910; 99790; 997908; 997907; 997906; 997905; 997904; 997903; 997902; 9
97901; 997900; 997899; 997898; 997897; 997896; 997895; 997894; 997893; 9
97892; 910984; 910983; 910982; 910981; 511604 ; 169631 ; 169629 ; 169627
; 168316 ; 168314 ; 607633 ; 555616 ; 293902 ; 485371 ; 455288 ; 166447
; 166445 ; 166443 ; 166435 ; 162551 ; 160780 ; 552080 ; 156719 ; 156715
; 515957 ; 515956 ; 515955 ; 515954 ; 515953 ; 459163 ; 166953 ; 386678
; 169865.
【０２５５】 実施例７：Ｆｅｌ ｄ １からの多重重複ペプチド（ＭＯＰ）を用いた脱感作 我々は、Ｆｅｌ ｄ １の配列から誘導され３つのＦＣ１Ｐペプチドを誘発する
多重重複ペプチド（ＭＯＰ）でのデータを得た。最初に、ペプチド注射に対して
反応する個体の比率を高めるためにＦｅｌ ｄ １分子の鎖１及び鎖２に渡る１６
ペプチドを設計した。分子全体をカバーするペプチドを用いて、我々はより多く
のＭＨＣペプチド対形成をカバーし、即ちより多くの応答者を得られた。１６ペ
プチドのうち、鎖２の最初の３つは水性溶液への溶解性が低く、ＭＯＰと名付け
られたインビボ製剤から排除された。ＭＯＰペプチドの配列及びそれらがどのよ
うに患者の分子と関連するかをＦＩＧ９に示した。
【０２５６】 我々は、この製剤で用量範囲実験を行い、用量を増加させた４回の注射を２週
間の期間に渡り与える臨床試験計画で用いる適当な用量を決定した。用量範囲実
験のために、３種の用量を試験した：１μｇ（混合物中１３のペプチド各々）、
２．５μｇ及び５μｇである。
【０２５７】 ４人のネコ喘息個体が１μｇ用量を受容した。それらのうちの１人でＬＡＲが
進行し、それはＦＣ１Ｐで誘発されたものに類似していた。５人の個体は２．５
μｇを受容し、やはり１人でＬＡＲが進行した。５μｇでは、８人の個体を試験
し、４人でＬＡＲが進行した。このことは、我々が予想した用量反応効果を示し
、より重要には、ＭＯＰ製剤がＦＣ１Ｐ製剤と類似の効果を生ずることを示した
。ＭＯＰに誘発されたＬＡＲの例はＦＩＧ１０に見られる。
【０２５８】 ＬＡＲ応答者のより高い比率を与えると思われる高い用量に移動させるのでは
なく、我々は、試験のために５μｇ用量を出発用量として用いることを決意した
。ＭＯＰ製剤中のペプチドの数及び観察された用量反応から、５μｇではＬＡＲ
非応答者の何人かにおいて、より高い用量ではＬＡＲが進行し、即ちペプチドを
認識するのに適当ＭＨＣ分子を持つが「準臨床」反応は受けないことが予測され
る。この理由により、我々は選択的臨床結果として全アレルゲン抽出物に対する
皮膚後期相反応を実験することを決めた。基本的に、全アレルゲン抽出物がアト
ピーアレルギー個体に皮膚内（我々の場合は前腕に）注射された場合、迅速な膨
疹及び発赤反応（古典的なＩｇＥ媒介初期アレルギー反応）が約１５分で生じた
。この反応は、皮膚における時間的な遅延相反応に続いた。肺反応と同様に、６
−９時間においてピークとなり、少なくとも部分的にＴ細胞によって誘導された
と考えられる。
【０２５９】 以前に、従来の全アレルゲン抽出物を用いた実験は、この後期相皮膚反応のサ
イズが治療の数ヶ月後に減少することを示した。
【０２６０】 我々は、これらの皮膚反応をペプチド注射の前に測定し（即ちベースライン）
、我々はＭＯＰのみを１又は２回注射した６人の患者（今までのところ）で再度
測定した。ＦＩＧ１１に示すように６人全てで反応が低下した。これらの結果は
統計的に有意でありｐ値は０．０３６であった。
【０２６１】 更に興味深い観察は、これらの個体の幾人かがＭＯＰ注射に対して肺反応（Ｌ
ＡＲ）を進行させないが、明らかにそれらのＴ細胞は１又はそれ以上のペプチド
によって活性化され、それらに全アレルゲン抽出物での皮膚負荷に対する反応性
の測定可能な低下を与えた（後者は、全毛抽出物が患者を感作することのできる
複数のタンパク質（Ｆｅｌ ｄ １を含む）を含むので、おそらくさらに重要であ
ろう）。
【０２６２】 上記のように、肺反応が起こっているＭＯＰ注射した個体の数人（３人）は、
２回目の注射を受けた。ＦＣ１Ｐで見られたように、これらの個体では反応は進
行しなかった（ＦＩＧ１０に例が見られる）。重要なことは、これら２人の個体
が、最初の注射から数週間後（一方は約４ヶ月）に２回目の注射を受けているこ
とである。このことは、１回目の注射の後に誘発された反応性低下が４ヶ月又は
それ以上続くことを示唆している。
【０２６３】 また我々は、ＦＣ１Ｐ患者の数人から、反応性低下の持続の長さに関する長期
に渡るデータを有する。この場合において、１年以上前にＦＣ１Ｐを受け、ＬＡ
Ｒを経験した３人の患者を同じ用量で再負荷した。３人全てで、最初の反応とほ
ぼ全く同じ大きさに達した（ＦＩＧ１２ａ、ｂ及びｃ）。これら３人の中で、１
人（ＦＩＧ１２ａ）は、１回目から数週間後にＦＣ１Ｐの２回目の注射を受けた
がＬＡＲを示さなかった。よって、ペプチドはＬＡＲを誘発でき、次いで反応性
低下が起こるが、それは４ヶ月（それ以上かもしれない）持続するが１年よりは
短い。
【０２６４】 最後に、１回の注射に次いでＬＡＲを有したが、それが再度の注射では見られ
なかった（即ち、反応性低下した）３人のＦＣ１Ｐ患者がいる。また、我々は２
人のＭＯＰ患者に同じ結果を見出した。我々は、これらの曲線の下の面積を統計
的に分析した。我々は対照日（塩水注射又は全ネコの毛抽出物の注射、後者は用
いた用量では肺反応を起こさず皮膚反応のみを誘発した）を、１回目のＦＣ１Ｐ
又はＭＯＰ注射の後、及び２回目のＦＣ１Ｐ／ＭＯＰ注射の後の肺測定（ＦＥＶ
１）と比較した。
【０２６５】 我々は、肺気量測定法からの平均値を曲線下面積の分析により比較した： １．対照日 対 ペプチド日１（我々は有意な相違が見られる、即ち実際に有意
な反応があると予測した）。 ２．対照日 対 ペプチド日２（肺反応が平常に戻ったので有意な反応は無いと
予測した）。 ３．ペプチド日１ 対 ペプチド日２（有意な相違が予測される）。 結果は以下の通りであった。： １． ｐ＝０．０２０５ ２． ｐ＝０．０９３０ ３． ｐ＝０．０１１９ ０．０５以下のｐ値は統計的に有意であると考えられる。
【０２６６】 よって、１回目の注射に続いてペプチドに対する有意な反応があり（１）、そ
れは、ＦＥＶ１値がベースラインに戻ったので２回目の注射とは有意に相違する
（３）。対照日と２回目の注射との相違には統計的な意味がなかった（２）。
【図面の簡単な説明】
【ＦＩＧ１】 ＦＣ１Ｐを含む３つのペプチド（黒丸：８０μｇ）又は対照
媒体（白丸）は、別々の２日に時間ゼロ皮内注射された。１秒間の強制呼気用量
（ＦＥＶ１）を間隔を置いて測定し、２４時間に渡って肺機能として読みとった
。救済医薬の使用は矢印で示した。
【ＦＩＧ２】 ＦＣＰ１の繰り返し投与は肺応答の低下をもたらした。ＦＣ
１Ｐの投与に続いて喘息反応が進行した３人の自発的患者（黒丸）は、少なくと
も２週間の期間後に同量で再度負荷した。第２の負荷に続いてＦＥＶ１の有意な
低下は観察されなかった（黒三角）。白丸は対照の日を示す。矢印は気管支薬の
使用を示す。
【ＦＩＧ３】 ２つのＤＲＢ変異体、ＤＲＢ１*１３０１及び１３０２を発 現するマウスＬ細胞を３つのＦＣ１Ｐペプチド各々又は対照ペプチド又は媒体の
み(med)と終夜インキュベートした。細胞を洗浄し、細胞分裂停止剤とともにイ ンキュベートして、続くアッセイでの増殖を防止した。次いでＬ細胞を（Ｆｅｌ
ｄ １タンパク質を含む）全ネコの毛（whole cat dander）に由来するＴ細胞系
からのＴ細胞とともに４８時間インキュベートした。Ｔ細胞の増殖は、それらに
よる放射性標識化合物３Ｈ-チミジンの取り込みにより測定した。Ｔ細胞はＤＲ １３ Ｌ細胞及びペプチドＦＣ１Ｐ３（KALPVVLENARILNCV）に対して統計的に有
意に反応したが、他のペプチド／対照には反応しなかった。
【ＦＩＧ４】 ＤＲ１対立遺伝子ＤＲＢ１*０１０１を発現するヒト繊維芽 細胞を、ＦＩＧ３に記載したように、３つのＦＣ１Ｐペプチド各々又は媒体のみ
(med)と終夜インキュベートした。Ｔ細胞増殖アッセイにおいて、Ｔ細胞はＤＲ １発現細胞及びペプチドＦＣ１Ｐ３（KALPVVLENARILNCV）に対して統計的に有意
に反応したが、他のペプチド／対照には反応しなかった。
【ＦＩＧ５】 ＤＲ４対立遺伝子ＤＲＢ１*０４０４及びＤＲＢ１*０４０５
を発現するヒト繊維芽細胞を、ＦＩＧ３に記載したように、３つのＦＣ１Ｐペプ
チド各々又は媒体のみ(med)と終夜インキュベートした。ＦＩＧ５ａ）及びｂ） ：Ｔ細胞増殖アッセイにおいて、ＤＲＢ１*０４０８応答細胞はＤＲＢ１*０４０
５発現細胞及びＦＣ１Ｐ２（EQVAQYKALPVVLENA）に対して統計的に有意に反応し
たが、ＤＲＢ１*０４０４発現細胞及びペプチドＦＣ１Ｐ２又は他のペプチド／ 対照には反応しなかった。
【ＦＩＧ６】 ＤＲ４対立遺伝子ＤＲＢ１*０４０５を発現するヒト繊維芽 細胞を、ＦＩＧ３に記載したように、３つのＦＣ１Ｐペプチド各々又は媒体のみ
(med)と終夜インキュベートした。Ｔ細胞増殖アッセイにおいて、ＤＲＢ１*０４
０５応答細胞はＤＲＢ１*０４０５発現細胞及びＦＣ１Ｐ２（EQVAQYKALPVVLENA ）に対して統計的に有意に反応したが、他のペプチド／対照には反応しなかった
。
【ＦＩＧ７−１】 ＦＩＧ３及び４及びで観察されたＴ細胞増殖反応が、各
々ＦＩＧ７（ａ）及び７（ｂ）における［ＩＬ-５］測定で確認された。予測し たように、これらの結果はＩＬ-５生成がＴ細胞増殖に関連していることを示し た。
【ＦＩＧ７−２】 ＦＩＧ６で観察されたＴ細胞増殖反応が、ＦＩＧ７（ｃ
）における［ＩＬ-５］測定で確認された。予測したように、これらの結果はＩ Ｌ-５生成がＴ細胞増殖に関連していることを示した。
【ＦＩＧ８−１】 １残基の重複から誘導された仮定タンパク質及びペプチ
ド（１５ｍｅｒｓ）。
【ＦＩＧ８−２】 １残基の重複から誘導された仮定タンパク質及びペプチ
ド（１５ｍｅｒｓ）。
【ＦＩＧ９】 ネコアレルゲンＦｅｌ ｄ Ｉからの多重重複ペプチド（ＭＯ
Ｐ）。ボックス内の３つの配列は水性溶液に不溶であり、その結果、臨床使用の
ためのＭＯＰ製剤から除外した。
【ＦＩＧ１０】 Ｆｅｌ ｄ Ｉ ＭＯＰによって誘発されたＬＡＰの例。Ｍ ＯＰを含む１３のペプチドの皮膚内投与（黒丸；２．５μｇ、１日目）は、３時
間に２０％を越えるＦＥＶ１の低下を誘発した。３０ＢＵネコの毛抽出物の対照
用毎日投与はＦＥＶ１の低下を起こさなかった（白丸）。ＭＯＰの２回目の負荷
（黒三角；２．５μｇ、６６日目）はＦＥＶ１の低下を弱め、２０％に達しなか
った。矢印は救済医薬（β２アゴニスト）の使用を示す。
【ＦＩＧ１１】 ＭＯＰの皮膚内投与の前及び後における全ネコの毛抽出物
の皮膚内投与後６時間の全アレルゲンに対する皮膚の後期相反応の変化。
【ＦＩＧ１２（ａ）】 ＦＣ１Ｐを含む３ペプチド（下向き白三角；８０μ
ｇ、ＦＩＧ１２（ａ）、（ｂ）及び（ｃ））をネコアレルギー喘息患者に投与し
て、対照（白丸；３０ＢＵ全ネコの毛抽出物、ＦＩＧ１２（ａ）、（ｂ）及び（
ｃ））に比較して２０％を越えるＦＥＶ１の低下を誘発した。６週間以内のＦＣ
１Ｐの２回目の投与（下向き黒三角；８０μｇ、ＦＩＧ１２（ａ））は、反応が
弱められることを示した。１年以上後の初期投与量のＦＣ１Ｐの投与（上向き黒
三角；８０μｇ、ＦＩＧ１２（ａ）、（ｂ）及び（ｃ））に続いて、初期注射と
同様の大きさのＦＥＶ１の低下が観察された。矢印は救済医薬（β２アゴニスト
）の使用を示す。
【ＦＩＧ１２（ｂ）】 ＦＩＧ１２（ａ）の説明と同様である。
【ＦＩＧ１２（ｃ）】 ＦＩＧ１２（ａ）の説明と同様である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年２月２２日（２０００．２．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 14/435 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ケイ， アンソニー， バリントン イギリス国， ロンドン， エス ダブリ ュー３ ６エル ワイ，ダブハウス スト リート， インペリアル カレッジ スク ール オブ メディシン， ナショナル ハート アンド ラング インスティチュ ート Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA01 BA08 BA18 BA44 CA53 CA56 CA59 DA06 NA14 ZB072 ZC512 4C085 AA03 BA49 BB03 BB04 BB11 CC01 DD21 EE01 EE03 4H045 AA10 AA30 CA10 CA30 CA40 CA50 CA51 DA86 EA22 EA31

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 患者をポリペプチドアレルゲンに対して脱感作する方法にお
    いて、当該方法が、患者にアレルゲンから誘導されたペプチドを投与することを
    含み、患者が有しているＭＨＣクラスＩＩ分子に対する拘束がぺプチドに示され
    、ペプチドが前記ＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体において後期相反応を誘発で
    きる方法。
  2. 【請求項２】 ペプチドが前記アレルゲンから誘導された複数のペプチドを
    含有する組成物中に包含される請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記アレルゲンから誘導されるペプチドが、クラスＩＩＤＲ
    分子ＤＲ２、ＤＲ３、ＤＲ４及びＤＲ７に対する拘束が示されるペプチドを含み
    、但しそれらのペプチドはアレルゲンから誘導できる請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 患者がＭＨＣクラスＩＩＤＲ分子ＤＲ２、ＤＲ３、ＤＲ４又
    はＤＲ７のいずれか１つを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法
    。
  5. 【請求項５】 患者がＭＨＣクラスＩＩＤＲ分子ＤＲ４を有する、請求項１
    から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 組成物が、配列番号１、２及び３に与えたＦｅｌｄＩ-誘導 ペプチドを含有する、請求項２に記載の方法。
  7. 【請求項７】 組成物が、ＦＩＧ９に記載したＦｅｌｄＩ-誘導ペプチドの 可溶性ＭＨＣクラスＩＩ-拘束ペプチドを含有する、請求項２に記載の方法。
  8. 【請求項８】 ポリペプチドアレルゲンから誘導される複数のペプチドを含
    んでなる組成物であって、組成物中のペプチドの少なくとも１つに対してＭＨＣ
    クラスＩＩ分子に対する拘束が示され、組成物が与えられたＭＨＣクラスＩＩ分
    子を持つ個体において後期相反応を誘発できる組成物。
  9. 【請求項９】 組成物中に少なくとも１つのペプチドが存在し、それに対し
    てＭＨＣクラスＩＩ分子ＤＲ２、ＤＲ３、ＤＲ４及びＤＲ７の各々の拘束が示さ
    れ、当該ペプチドがアレルゲンから誘導されたものである、請求項８に記載の組
    成物。
  10. 【請求項１０】 医薬で用いるための、請求項８又は９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項８又は９に記載の組成物と、製薬的に許容される担
    体とを含んでなる製薬組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項８又は９に記載の組成物が患者に投与される、請求
    項１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 ポリペプチドアレルゲンから誘導されたペプチドの使用に
    おいて、患者が有するＭＨＣクラスＩＩ分子の拘束がペプチドによって示され、
    当該ペプチドが前記ＭＨＣクラスＩＩ分子を有する個体において後期相反応を誘
    発できるペプチドの、患者を前記ポリペプチドアレルゲンに対して脱感作する医
    薬の製造における使用。
  14. 【請求項１４】 請求項８又は９に記載の組成物の、患者をポリペプチドア
    レルゲンに対して脱感作する医薬の製造における使用。
  15. 【請求項１５】 ポリペプチドアレルゲンが、Ｆｅｌ ｄ １、Ｄｅｒ ｐ Ｉ
    、Ｄｅｒ ｐ ＩＩ、Ｄｅｒ ｆＩ又はＤｅｒ ｆＩＩのいずれか１つであり、アレ
    ルゲンが以下のもの：草、木又は雑草（ブタクサを含む）の花粉；真菌及び黴；
    食品、咬む昆虫、ユスリカ類（咬まない蚊）；クモ及びダニ、イエバエ、ショウ
    ジョウバエ、シープブローバエ(sheep blow fly)、スクリューワームバエ(screw
    worm fly)、穀物ゾウムシ、カイコ、ミツバチ、咬まない蚊幼生、ハチガ幼生、
    ゴミムシダマシの幼虫、ゴキブリ、テニブリオモリトールビートル(Tenibrio mo
    litor beelte)の幼生、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウサギ、ラッ ト、モルモット、マウス及びアレチネズミ等の哺乳動物のいずれかに存在する、
    請求項１から５又は１２のいずれか一項に記載の方法、又は請求項８又は９に記
    載の組成物、又は請求項１３又は１４に記載の使用、又は請求項１１に記載の製
    薬組成物。
  16. 【請求項１６】 ペプチドアレルゲンがＦｅｌ ｄ Ｉであり配列番号１、２
    及び３で与えられるか、又は組成物がＦＩＧ９に記載したＦｅｌ ｄ Ｉ誘導ペプ
    チドの可溶性ＭＨＣクラスＩＩ拘束ペプチドを含む、請求項８又は９に記載の組
    成物、又は請求項１３又は１４に記載の使用。
  17. 【請求項１７】 ＭＨＣクラスＩＩ分子を有する患者においてアレルギー反
    応を起こしうるポリペプチドアレルゲンに対して患者を脱感作する免疫治療薬と
    して使用するためのペプチドの選択方法において、当該方法が、（１）ペプチド
    アレルゲンから誘導された候補ペプチドを選択し、（２）候補ペプチドが前記Ｍ
    ＨＣクラスＩＩ分子に拘束を示すか否かを決定し、そして（３）候補ペプチドが
    前記ＭＨＣクラスＩＩ分子を持つ個体において後期相反応を起こしうるか否かを
    決定する工程を含んでなる方法。
  18. 【請求項１８】 工程（２）が工程（３）より先に実施され、特定のＭＨＣ
    クラスＩＩ分子に対する拘束を示す候補ペプチドのみを工程（３）における試験
    のために選択する、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 候補ペプチドが、後期相反応を起こすことができ、特定の
    ＭＨＣクラスＩＩ分子に対して拘束を示す候補ぺプチドが免疫治療薬として選択
    される、請求項１８又は１９に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 候補ペプチドが前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に対して拘束を
    示すか否かの決定が、Ｔ細胞増殖アッセイを用いてなされる、請求項１７から１
    ９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 アレルゲンが、請求項１５に記載した群から選択される、
    請求項１７から２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 工程（２）において、候補ペプチドが前記ＭＨＣクラスＩ
    Ｉ分子に対して拘束を示すか否かの決定が、Ｔ細胞増殖アッセイでの患者細胞を
    用いてなされ、工程（３）において候補ペプチドが患者に後期相反応を起こすこ
    とができるか否かを決定する、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の方法
    。
  23. 【請求項２３】 ＭＨＣ分子が、ＨＬＡ-ＤＲ、ＨＬＡ-ＤＰ、ＨＬＡ-ＤＱ 、又はそれらのサブクラスのいずれか１つである、請求項１７から２２のいずれ
    か一項に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 請求項１７から２３のいずれか一項に記載の方法によって
    選択されたペプチド。
  25. 【請求項２５】 ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合する、及び前記ＭＨＣクラス
    ＩＩ分子を有する個体において後期相反応を起こす能力によって特徴付けられた
    ペプチドのデータベース。
  26. 【請求項２６】 治療に用いるための、請求項２５に記載のデータベースに
    列挙されたペプチド。
  27. 【請求項２７】 患者をアレルゲンに対して脱感作する免疫治療薬として使
    用するためのペプチドを選択する方法において、当該方法が、 ａ）ＭＨＣクラスＩＩ型を決定するために患者を組織分類し；そして、 ｂ）特定のＭＨＣクラスＩＩ分子と結合し、当該ＭＨＣクラスＩＩ分子を有する
    個体において後期相反応を起こすことが知られたペプチドのデータベースから、
    患者が有するＭＨＣタイプＩＩ分子に結合することのできる１又はそれ以上のペ
    プチドを選択する工程を含んでなる方法。
  28. 【請求項２８】 ポリペプチドアレルゲンに対して患者を脱感作するための
    免疫治療用ペプチドの初期投与量を決定する方法において、当該ペプチドがアレ
    ルゲンから誘導され、患者が有するＭＨＣクラスＩＩ分子に対する拘束が当該ペ
    プチドに対して示され、当該ペプチドが前記ＭＨＣ分子を持つ患者において後期
    相反応を起こすことができ、当該方法が、（１）前記ＭＨＣ分子を有し、ペプチ
    ドが後期相反応を起こすことのできる個体において、与えられた比率で観察可能
    な後期相反応生ずることのできる投与量を決定し、そして（２）前記ＭＨＣ分子
    を有し、ペプチドが後期相反応を起こすことのできる実質的に全ての個体におい
    て観察可能な後期相反応を起こすことができない低投与量を選択する工程を含ん
    でなる方法。
  29. 【請求項２９】 工程（１）において与えられた比率が５０％である、請求
    項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 低投与量が、与えられた比率で個体において観察可能な後
    期相反応を起こすことのできる投与量の０．０１％である、請求項２８又は２９
    に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 工程（１）及び（２）において、ペプチドが前記アレルゲ
    ンから誘導された複数のペプチドに含まれる、請求項２８から３０のいずれか一
    項に記載の方法。
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