JP2015057383A - 二量体形成の減少した組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、向上した長期保管安定性を有する凍結乾燥組成物を提供するための、遊離したシステイン残基を含む少なくとも1種のペプチドを含む凍結乾燥組成物における、非還
元性炭水化物または炭水化物誘導体、および二量体形成を抑制する少なくとも1種の薬剤
の使用に関する。
腐敗しやすい物質を保存し、またはその物質をより輸送に好都合にするために使用される、当該技術分野で公知の種々の方法が存在する。医薬物質、バイオテクノロジー関連物質または食品物質について、典型的な方法は、凍結乾燥(freeze-drying)(凍結乾燥(lyophilization)または凍結乾燥(cryodesiccation)としても公知)である。これは、物質を凍結させ、次いで周囲の圧力を減少させ、物質中の凍結した水を固相から気体に直接的に昇華させるだけの熱を加えることによって機能する、脱水プロセスである。生じる凍結乾燥製品は、その後将来の使用のために溶液中で容易に再構成することができる。
ステイン残基を含むペプチドが、凍結乾燥工程の完結後でさえも分解および損傷を受けやすいということである。すなわち、凍結乾燥は保存効果を有するが、少なくとも1つの遊
離したシステイン残基を含むペプチドを含む凍結乾燥製品は、多くの場合、所望されるよりも保存可能期間が短い。かかるペプチドを含む凍結乾燥組成物の安定性を向上させる手段の明確な必要性が存在する。
本発明は、少なくとも1つの遊離したシステイン残基を含む少なくとも1種のペプチドを含む凍結乾燥組成物における、(i)少なくとも1種の非還元性炭水化物および(ii)二量体形成を抑制する少なくとも1種の薬剤の使用に関し、該使用は、前記組成物における前
記少なくとも1種のペプチドの二量体化を防止または減少するためのものである。
関し、該方法は、
a)(i)少なくとも1種の非還元性炭水化物、(ii)二量体形成を抑制する少なくとも1種の薬剤および(iii)少なくとも1つの遊離したシステイン残基を含む少なくとも1種の
ペプチド、を溶液中に含む組成物を調製すること;ならびに
b)工程(a)によって生じる組成物を凍結乾燥すること
を含む。
なくとも2年間は安定である。さらなる実施態様において、該方法は、工程(b)の凍結乾燥組成物を溶液中で再構成することをさらに含む。
凍結乾燥組成物に関し、該組成物は、少なくとも1種の非還元性炭水化物、および二量体
形成を抑制する少なくとも1種の薬剤をさらに含む。
a)少なくとも1つのシステイン残基;および
b)少なくとも1つのT細胞エピトープを含む領域
を含む。
配列番号1〜83は、本発明の組成物に含めるのに特に好ましいペプチドの配列を表す。
配列番号84〜86は、本発明の組成物に含めることができるさらなるペプチドの配列を表す。
凍結乾燥
凍結乾燥は、溶媒(通常は水)が昇華によって製品から除去される複合的な工程である。周知のように、昇華は、凍結した液体が液相を通過することなく直接気相に移行するときに起こる。昇華は、圧力および温度の関数であり、これらのバランスが凍結乾燥の成功には重要である。
工程時に、溶液は、固体に変換される。凍結速度が製品中に形成される氷の結晶の大きさに影響し、該大きさは製品の安定性に影響し得、第一の乾燥段階時および第二の乾燥段階時の乾燥速度にも影響し得るため、凍結手順は慎重に制御しなければならない。
分含量を最適な値(多くの製剤では1%未満)に減少させるには、より高い棚温度で継続的に乾燥することが必要である。この工程、すなわち第二の乾燥は、製品から結合水が脱着するため、等温脱着としても公知である。通常、第二の乾燥は、周囲温度よりも高いが、なお製剤のガラス転移温度(Tg)または融解温度よりも低い製品温度で続けられる。
期間を有すると期待される。この文脈において、安定は、典型的には、凍結乾燥組成物を難なく再構成することができること、およびその再構成した溶液が医薬用途に適していることを意味すると解釈される。安定はまた、凍結乾燥したケークの崩壊を除くと、再構成前に製品の物理的外観または表面的外観の変化が何ら存在しないことであるとも考えられる。医薬用途への適性は、問題となっている生体物質および特定の用途に依存するが、典型的には当業者によって容易に評価され得る。一般的に言えば、再構成した溶液中の生体物質は、凍結乾燥前の溶液中の相当する物質と同等の活性を有すると予想される。ペプチドまたはタンパク質を含む再構成した溶液の場合、その再構成した溶液は、それが無菌であり、かつ目に見える微粒子を含まないのであれば、典型的には、医薬用途、特に注射剤に適すると考えられる。
む組成物について、凍結乾燥には、製品の安定な保存可能期間を、場合によっては劇的に短縮させ得る、難点がいくつかある。かかる物質は、凍結乾燥プロセス中だけでなく、このプロセスの後、すなわち凍結乾燥製品の保管中にも、不可逆変化、すなわち分解を受け得る。
こり得る。製品の分解が凍結時に起こる場合、「凍結保護剤」を添加することが典型的である。凍結保護剤は、凍結時を安定化するが、必ずしも凍結乾燥時(すなわち凍結および乾燥の両方の時)を安定化しない。一般的な凍結保護剤としては、高濃度の二糖類および若干のアミノ酸(最大で0.5 Mまで)、ならびに低濃度のポリエチレングリコール(1%未
満、w/w)または他のポリマーが挙げられる。用語「凍結乾燥保護(lyoprotection)」は、凍結乾燥プロセス全体の間(すなわち凍結および乾燥の両方の時)の安定化を指す。かかる安定化は、タンパク質およびペプチドなどの生体物質の凍結乾燥にしばしば必要とされる。これは、タンパク質などの複雑な生体分子は、構造および機能を維持するために、適度なレベルの残存水を必要とすることが多いからである。したがって、典型的には「凍結乾燥保護剤(lyoprotectant)」が加えられ得る。典型的には、当該技術分野で公知の
凍結乾燥保護剤は、ポリヒドロキシ化合物、例えば糖類(単糖類、二糖類、および多糖類)、ポリアルコールおよびそれらの誘導体などである。
を抑制または減少することによって、凍結乾燥プロセスの後に起こる損傷および分解の問題に対処する。
本発明は、特に、少なくとも1つの遊離したシステイン残基を含む少なくとも1種のペプチドを含む凍結乾燥組成物に関する。特に対象とするペプチドは、特にT細胞応答を調節
することによる免疫系の調節に有用なペプチドである。
る。T細胞は、その抗原特異的T細胞受容体(T-cell receptors)(TCR)を使用し、高い
特異性で、APCによって提示された断片を認識する。かかる認識は、免疫系に対するトリ
ガーとして作用し、認識された抗原を根絶するための一連の応答を生じさせる。
(subsequence)によって与えられる。このサブ配列は、T細胞エピトープとして公知である。したがって、かかるエピトープを含むペプチドは、対象の免疫系を調節するための治療薬としての使用に関して、興味深い。細胞外アレルゲンおよび自己抗原または同種抗原の場合、ペプチドは典型的にはMHCクラスII分子上に提示され、これはCD4T細胞によって
認識される。したがって、アレルギー性疾患および自己免疫障害または同種免疫障害(allo-immune disorders)における関心は、MHCクラスII結合性T細胞エピトープに集中して
いる。しかしながら、CD8T細胞によって認識されるMHCクラスI結合性T細胞エピトープも
また、興味深いものであり得る。例えば、内在性抗原および/または細胞内抗原に対する免疫応答を調節する必要がある場合である。これは、腫瘍免疫を誘導するために使用することができる、ある種の癌マーカーのペプチドの場合、または肝炎ウイルスおよびヒトパ
ピローマウイルスによって引き起こされる感染症などの感染症の治療のために、望ましい場合がある。
、大きな可能性を有する。
ピトープの配列、特にアレルゲンならびに自己抗原および同種抗原に由来するエピトープの配列が、溶解性に乏しいことが多く、そのため製造、保管および対象への投与のいずれをするのにも問題となるということである。特にシステイン残基を含むエピトープの配列を含むペプチドは、二量体化または高次の凝集を受けやすいことがあり、不適切な免疫応答、典型的にはIgEまたはIgGの結合に起因する炎症をもたらし得る。
することとなり、したがってT細胞に媒介される免疫応答を刺激することを妨げることと
なる。
上述のように、アレルギー性疾患および自己免疫障害または同種免疫障害の治療または予防のためのペプチドにおける関心は、MHCクラスII結合性T細胞エピトープに集中している。かかるエピトープはまた、特定の免疫応答を誘発することが必要である場合にも関心のあるものとなり得る。本発明のペプチドに含まれるMHCクラスII結合性T細胞エピトープは、典型的には、クラスII分子に結合することができ、かつ細胞表面でクラスIIと結合した状態でT細胞に提示されると、CD4T細胞を刺激することができる、最小限のアミノ酸配
列である。典型的には、該エピトープは、ヒトMHCクラスII分子に結合するもの、例えば
本明細書中で述べる任意のそのような分子などである。
パク質の異なる変異体をコードする複数の異なるA遺伝子、およびβタンパク質の異なる
変異体をコードする複数の異なるB遺伝子を含む。そのため、生じるMHCクラスIIヘテロ二量体は、極めて多様であり、これらが結合するT細胞エピトープもそれに対応して極めて
多様である。
のペプチドが結合することが可能になる。しかしながら、9個のアミノ酸だけが、間隙自
体を占有することができる。間隙を占有する最大で9個までのアミノ酸の正体により、所
与のペプチドが、所与のMHCクラスII分子に結合し、T細胞へ提示するために利用できるか否かが定まる。したがって、これらの9個までのアミノ酸は、MHCクラスIIの結合に必要とされる最小限の配列を表す。一般に、かかる配列は、細胞表面でクラスIIと結合した状態でT細胞に提示されると、T細胞を刺激することが可能となると推測されている。しかしながら、これは、当該技術分野で標準的な方法によって、実験的に確かめることができる。
互作用することを可能にする条件下で、エピトープをT細胞と接触させ、次いでT細胞のいずれかが刺激されるか否かを決定することを含み得る。T細胞が刺激されるか否かの決定
は、任意の適切な方法、例えばT細胞によるサイトカインの産生を検出することによって
、達成することができ、サイトカインの産生は、T細胞が刺激されたことを示す。適切な
サイトカインとしては、インターフェロンγ、インターロイキン4およびインターロイキ
ン13が挙げられる。サイトカインの産生は、任意の適切な方法、例えばELISAアッセイ、ELISPOTアッセイまたはフローサイトメトリーアッセイによって、検出することができる。対象に由来する試料中のT細胞は、典型的には、該対象から取り出した血液試料または血
清試料から単離した末梢血単核球(peripheral blood mononuclear cells)(PBMC)集団中に存在している。
、19個または20個のアミノ酸からなっていてもよい。該エピトープのアミノ酸配列は、MHCクラスII分子の結合部位をさらに引用することによって、大まかに定義することができ
る。この結合部位は、結合するペプチドエピトープの配列における第一のアンカー位置および第二のアンカー位置に対応する特異的な結合ポケットを有する。結合ポケットは、MHCクラスII分子の配列中のアミノ酸の位置によって定まり、一般にエピトープ中の特定の
アミノ酸について絶対的な識別力のあるものではない。したがって、任意の所与のMHC分
子のペプチドへの結合特異性は、比較的広範である。そのため、同じMHCアロタイプに結
合するペプチドは、ある程度の類似性を示すが、同一性は要求されない。
合するための重要なアンカー位置は、ペプチドエピトープの1位、4位、6位、7位および9
位(間隙を占有する最もN末端の残基から最もC末端の残基へと数えて)にある。したがって、その結合ポケット中に類似するアミノ酸を有する異なるHLA-DRアレル(alleles)は
、典型的には1位、4位、6位、7位および9位に類似するアミノ酸を有する諸ペプチドに結
合する。したがって、MHCクラスII結合性T細胞エピトープを含む領域は、1位、4位、6位
、7位および9位に対応する位置に、最も広い範囲のHLA-DRアレルに結合することを可能にするアミノ酸を有することが好ましい。種々のHLA-DRアレルの特徴的な結合特性の例を以下に示す。
、ポケット4内で全体として正電荷を有しており、これにより、結合するペプチドの4位において負電荷をもつアミノ酸AspおよびGluが必要となる(例えばDRB1*0301のように)。
このモチーフを有するDRアレルは、全身性エリテマトーデスおよび橋本甲状腺炎の2つの
自己免疫疾患と関連している。
ドの4位においてSerおよびThrのような小さな極性残基を許容すると予測される。このモ
チーフを有するDRアレルは、関節リウマチに対する感受性と関連している。
は、ペプチドの4位に負電荷をもつアミノ酸を有するペプチドを排除する(例えばDRB1*0402)。これは、70位のAspの存在によるものである。このモチーフを有するDRアレルは、
自己免疫疾患の若年性関節リウマチ(juvenile rheumatoid arthritis)(JRA)、尋常性天疱瘡およびアレルギー性気管支肺疾患/アレルギー性気管支肺症候群と関連している。
も収容することができるようにしている。57位のAspがSer(例えばDRB1*0405)またはAla(DQ8)によって置換される場合、水素結合の網は壊され、76位のArgは、結合するペプチドの9位の負電荷をもつアミノ酸、例えばAspまたはGluなどを強く引きつけることができ
る(例えばDRB1*0405のように)。
または疎水性アミノ酸、例えばTyr、Phe、Trp、Leu、IleまたはValを有し、6位に小さな
非荷電アミノ酸、例えばSer、Thr、Ala、Pro、Val、IleまたはMetを有するものである。DRB1*0101、DRB1*0401およびDRB1*0701アレルによってコードされるMHCクラスII分子の全
てまたは組み合わせに結合するペプチドの約87.5%は、このモチーフを含む。さらに、ア
レルゲンおよび自己免疫抗原に由来するT細胞エピトープは、典型的には所与のアミノ酸
(単数または複数)の多数の反復を含まないため、本発明の好ましいエピトープは、典型的には少なくとも5個、6個、7個または8個の異なるアミノ酸を含む。
られる。他のアルゴリズムは、例えばhttp://www.imtech.res.in/raghava/propred/およ
びhttp://www.imtech.res.in/raghava/mhc2pred/にて入手可能である。これらのアルゴリズムによる解析は、典型的には、大きなポリペプチド配列を複数の重複する小さなペプチドに分解することを含む。次いでこれらの小さなペプチドの配列は、アルゴリズムを用いて解析され、MHCクラスII分子に結合すると予測される配列が同定される。重複する小さ
なペプチドは、典型的には9量体である。
用することができ、ここで各ペプチドは、調べたそれぞれのヒトMHCクラスIIアロタイプ
から、既知の対照結合剤を置換する、その能力について解析される。かかるアッセイにおいて、各ペプチドは、IC50値(対照ペプチドの結合の50%の阻害が達成される濃度)が与
えられる。MHCクラスIIアロタイプが同じであれば、IC50が低いほどペプチドの親和性は
高い。
い結合親和性を示すペプチドであると解釈される。特に好ましいエピトープは、1個より
も多くのMHCクラスIIアレル、好ましくは2個のMHCクラスIIアレル、より好ましくは3個、4個または5個のMHCクラスIIアレルによってコードされる、異なるクラスII分子に対して
、高い親和性結合を示すものである。
上述のように、MHCクラス1結合性エピトープは、通常、特定の免疫応答の誘発(腫瘍免疫、または感染症を引き起こす因子に対する免疫応答の誘発など)について、より興味深い。典型的には、本発明のペプチドに含まれるMHCクラスI結合性T細胞エピトープは、ク
ラスI分子に結合することができ、細胞表面でクラスIと結合した状態でT細胞に提示され
ると、CD8T細胞を刺激することができる、最小限のアミノ酸配列である。該エピトープは、典型的にはヒトMHCクラスI分子に結合するエピトープ、例えば本明細書中で述べた任意のそのような分子などである。
した重鎖ペプチドからなる。この重鎖ペプチドは、3つの大きな球状ドメインα1、α2お
よびα3、ならびにより小さな膜貫通領域および細胞内領域へと組織化されている。該重
鎖ペプチドは、単一の遺伝子によってコードされている。ヒトにおいては、異なるクラスI重鎖をコードする3つの主要な遺伝子クラスター、および3つのマイナーなクラスターが
存在する。これらは、ヒト白血球抗原(HLA)クラスターHLA-A、HLA-B、HLA-C(主要)、ならびにHLA-E、HLA-FおよびHLA-G(マイナー)である。各クラスターは、重鎖の異なる
変異体をコードする複数の異なる遺伝子を含む。したがって、生じるMHCクラスIタンパク質は、非常に多様であり、これらが結合するT細胞エピトープもそれに対応して非常に多
様である。
アミノ酸は、MHCクラスIの結合に必要とされる最小限の配列を表す。一般に、かかる配列は、細胞表面でクラスIと結合した状態でT細胞に提示されると、T細胞を刺激することが
可能になると推測されている。しかしながら、このことは、当該技術分野で標準的な方法、通常はクラスIIエピトープについて上に示した方法と同等の方法によって、実験的に確証することができる。
子のペプチドへの結合特異性は、比較的広範である。そのため、同じMHCアロタイプに結
合するペプチドは、ある程度の類似性を示すが、同一性は要求されない。それでも典型的には、クラスIエピトープは、疎水性または塩基性のカルボキシ末端を有し、最先端のア
ミノ末端にはプロリンが存在しない。該エピトープは、溝に沿って確証に幅があり、溝に並ぶ主鎖原子と保存されたアミノ酸側鎖との間がさらに接触する。長さの変動は、ペプチド主鎖におけるよじれ、大抵はプロリン残基またはグリシン残基でのよじれによって、調整される。
典型的には、T細胞エピトープの同定のための生化学的アッセイは、大きな配列内、約10〜12個のアミノ酸内よりも正確に、かつ典型的には15個、20個またはそれよりも多くの
アミノ酸内、の最小のエピトープ配列の位置を規定することができるものではない。この理由は、大きな配列は、より小さな重複するペプチドに物理的に断片化しなければならないため、またはより小さな重複するペプチドは、こうしたペプチドがMHC分子に結合する
能力をインビトロで評価する前に新規に製造しなければならないためである。当業者は、使用する重複するペプチド断片が小さいほど、製造工程は、より時間を要し、労働集約的となることを認識する。そのため、エピトープは、より大きなポリペプチドの領域内に含まれるものとして同定されることが多い。本発明のペプチドが、かかるより大きな領域を含み得ることを想定している。
は8アミノ酸長または9アミノ酸長であるが、6アミノ酸長、7アミノ酸長、10アミノ酸長、11アミノ酸長、12アミノ酸長、13アミノ酸長、14アミノ酸長、15アミノ酸長、16アミノ酸長、17アミノ酸長、18アミノ酸長、19アミノ酸長、20アミノ酸長、21アミノ酸長、22アミノ酸長、23アミノ酸長、24アミノ酸長または25アミノ酸長であってもよい。MHCクラスI結合性T細胞エピトープの場合、エピトープがMHC分子上で提示され得る前に、該領域のプロセシングを必要としてもよいことは理解されるであろう。MHCクラスI分子上での提示前の抗原プロセシングは、当該技術分野で周知の事象である。
する、所与の領域内の特定のアミノ酸配列は、T細胞エピトープの最小限のMHCクラスII結合性配列内に含まれていてもよく、この配列に隣接する残基内に含まれていてもよい。したがって、二量体形成を起こしやすい配列は、全体が、T細胞エピトープの最小限のMHC結合性配列からなっていてもよい。
システイン残基を含むどのペプチドも、それ同士で、またはそれが接触し得る他のシステイン含有ペプチドと、二量体を形成し得ることを理解する。2つ以上のシステインを含む
ペプチドは、後に凝集し得る長鎖を形成する可能性を有する。かかる二量体/凝集体の形成は、IgEまたはIgGが結合し、したがって局所的な炎症反応を有する危険性をもたらす。したがって、好ましい本発明の領域は、典型的には、システイン残基の割合が高いタンパク質に由来している。例えば、本発明の該領域は、タンパク質中のアミノ酸残基の総数のうちの割合として、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%または35%を超えるシステイン残基を有するタンパク質に由来し得る。本発明の該領域は、システイン残基の割合が低いタンパク質内の配列から選択されることが好ましい。したがって、該領域は、該領域中のアミノ酸残基の総数のうちの割合として、最大で5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%または20%
までのシステイン残基を含んでいてもよい。システイン残基は、エピトープの最小限のMHC結合性配列に含まれていてもよく、この配列に隣接する残基に含まれていてもよい。
用前に溶液中で配列を維持することを合理的に期待し得る、時間範囲および条件が挙げられる。例えば、約24時間、約48時間、または約72時間という期間が典型的であるが、溶液によってはより長い期間、例えば少なくとも1週間、1箇月間、6箇月間、1年間、2年間、3年間またはそれよりも長く維持され得る。典型的には、保管条件は、室温および室内相対湿度、すなわち典型的には25oCおよび相対湿度60%であり得るが、当業者が遭遇する任意
の標準的な保管条件、例えばおよそ5±3℃、-20℃または-80℃を含み得る。
の標準の分子量マーカーと並べて、配列の溶液を泳動させる。配列が二量体を形成する場合、その配列のアミノ酸の合計について計算した分子量のおよそ2倍の分子量を有する種
に対応するタンパク質バンドがゲル中に観察されることとなる。(同様に、存在する三量体または四量体は、その配列のアミノ酸の残基重量の合計について計算した分子量のおよそ3倍または4倍の分子量を有する種に対応するバンドとして観察されることとなる。)配列の100%がオリゴマーの形態で存在していることはまれであるため、配列のアミノ酸の合計について計算した分子量とほぼ同じ分子量を有する種に対応する第二のバンドも観察されることがあり、これは、単量体形態の配列を表している。バンドの相対強度は、各形態で存在している配列の割合を定量化するために使用することができる。別の手段、例えば
分析的遠心分離、質量分析法またはサイズ排除クロマトグラフィーによって、類似する方法で分子量を評価することができる。あるいは、逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)を用いて、オリゴマーを定量化することができ、このとき、二量体およびより高次
のオリゴマーの種は、それらの疎水性の違いに基づき単量体から分離される。種の同定は、質量分析的検出を用いて達成される。所与のペプチドが任意の他のペプチドまたは分子とヘテロ二量体化する傾向を示すかどうかを評価するために、この同じ方法を適合させることができる。
評価することができる。例えば溶解度は、標準的なインビトロの方法によって評価することができ、GRAVYおよび等電点は、適切な計算法、例えばhttp://www.expasy.ch/tools/protparam.htmlで入手可能なProtParamツール(Gasteiger E.ら 571〜607頁 The Proteomics Protocols Handbook, Humana Press (2005); John M. Walker(編))などを用いて、イ
ンシリコで評価することができる。
本発明のペプチドは、上に定義した領域の天然配列を含んでいてもよく、該配列からなっていてもよく、また二量体形成を減少させ、または溶解度を向上させるように操作された領域の天然配列を含んでいてもよく、該配列からなっていてもよい。しかしながら、操作された領域との関連においては、本発明は特に、容認できないレベルの二量体形成をなおも受け得るペプチドに適用可能であることが理解されるであろう。かかるペプチドは、典型的には、少なくとも1つのシステイン残基をなお含むであろう。
・領域の天然配列中の少なくとも1つのシステイン残基をセリン、2-アミノ酪酸、アラ
ニンもしくはグリシンで置換する;および/または
・領域の天然配列中の少なくとも1つのシステイン残基をシステイン化し(cysteinylated)、シスチン残基をつくり出す
ものである。
ノ酸で置換される場合、その異なるアミノ酸は、典型的には天然アミノ酸と同様の性質を有することになるため、どのようなかかる修飾も典型的には保存的となる。下の表は、アミノ酸の性質を示している。分子量は、各アミノ酸について、3文字記号と並べて示して
いる。示した分子量は、中性、遊離のアミノ酸の分子量であり、残基重量は、1当量の水
(18 g/mol)を差し引くことによって得ることができる。本発明はまた、エキソペプチダーゼ酵素による分解を減少または抑制するように修飾またはブロックされたN末端およびC末端を含むペプチドも含む。
の実施態様において、修飾された残基または残基群は、該領域の最小限のMHC結合性配列
中に含まれていない。好ましい実施態様において、修飾は、新たなエピトープをつくり出さず、また該領域のMHC結合特性に影響しない。
ト細胞脱顆粒などをもたらす。
本発明のペプチドは、上に定義した領域を含むポリペプチドに、知的な(intellectual)意味で、由来している。これは、該領域のアミノ酸配列を利用し、その配列に基づきペプチドを合成することによって行う。ペプチドは、当該技術分野で周知の方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、固相ペプチド合成技術、最も好ましくは自動または半自動のペプチドシンセサイザーが挙げられる。典型的には、かかる技術を用いて、室温で、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノンまたは塩化メチレンなどの不活性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の存在下、ジイソプロピル-エチルアミンなどの塩基の存在下で、α-N-カルバモイルで保護されたアミノ酸と、樹脂上の伸長するペプチド鎖に結合したアミノ酸とを、カップリングさせる。トリフルオロ酢酸またはピペリジンなどの試薬を用いて、生じたペプチド−樹脂(peptide-resin)からα-N-カルバモイル保護基を除去し、ペプチド鎖に付加する次の所望のN-保護アミノ酸を用いて、カップリング反応を繰り返す。適切なN-保護基は当該技術分野で周知であり、該保護基としては、t-ブチルオキシカルボニル(tBoc)およびフルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)が挙げられる。
る分子だけでなく、ペプチド結合が逆向きにされた分子も含む。かかるレトロインベルソ(retro-inverso)ペプチド模倣体は、例えばMeziereら (1997) J. Immunol.159, 3230〜3237に記載された方法などの、当該技術分野で公知の方法を用いて調製することができ
る。このアプローチは、主鎖に関係する変化を含み、側鎖の配向に関係する変化を含まない疑似ペプチドを調製することに関する。Meziereら(1997)は、少なくともMHCクラスIIおよびヘルパーT細胞応答について、こうした疑似ペプチドが有用であることを示してい
る。CO-NHペプチド結合の代わりにNH-CO結合を含むレトロインバース(retro-inverse)
ペプチドは、タンパク質分解に対して、はるかに耐性がある。
せることによって保護することができ、ペプチドのC末端カルボキシル基をアミンと反応
させることによって保護することができる。修飾の他の例としては、グリコシル化およびリン酸化が挙げられる。別の可能な修飾は、RまたはKの側鎖アミンの水素をメチレン基で置換することができる(-NH(Me)または-N(Me)2で置換された-NH2)ということである。
典型的には、対象のペプチドは、少なくとも1つの遊離したシステイン残基を含む。典
型的には、「遊離した」は、二量体形成を抑制する薬剤の非存在下で、システイン残基が、化学修飾および/または他のシステイン含有ペプチドとの二量体化に利用できることを意味する。すなわち、遊離したシステインは、その還元された形態(from)のチオール基(-SH)を含み、二量体形成を抑制する薬剤の非存在下で、やはり還元された形態のチオ
ール基(-SH)を有する別のシステインとともに、酸化反応を受け、ジスルフィド結合(-S-S-)を形成することができる、システインである。
プチドを含む水溶液は、アレルゲンに感作されている個体において遅発型反応(late phase response)を誘導することができる。用語「遅発型反応」は、Allergy and Allergic Diseases (1997) A. B. Kay (編), Blackwell Science, 1113〜1130頁に示されている意
味を含む。遅発型反応は、任意の遅発型反応(LPR)であってもよい。タンパク質アレル
ゲンに由来するエピトープを含む組成物は、遅発型喘息反応(late asthmatic response
)(LAR)もしくは遅発型鼻炎反応(late rhinitic response)または遅発型皮膚反応(late phase skin response)もしくは遅発型眼球反応(late phase ocular response)を
誘導することが可能であることが好ましい。特定の組成物がLPRを生じさせ得るか否かは
、当該技術分野で周知の方法を用いて判定することができる。特に好ましい方法は、Cromwell O, Durham SR, Shaw RJ, Mackay JおよびKay AB, Provocation tests and measurements of mediators from mast cells and basophils in asthma and allergic rhinitis,
於:Handbook of Experimental Immunology (4) 127章, 編集者:Weir DM, Blackwell Scientific Publications, 1986に記載されている方法である。したがって、本発明の個々
の組成物は、エピトープが由来するタンパク質アレルゲンに感作された個体において、LPRを誘導することができることが好ましい。
非応答性にすることができることが示されている。さらに、こうしたT細胞をアネルギー
化すること(anergising)またはなくすことは、特定のタンパク質に対して患者を脱感作することにつながる。脱感作は、タンパク質またはタンパク質由来ペプチドの二度目の投与およびさらなる投与の際に、そのタンパク質またはタンパク質由来のペプチドに対する応答の減少、または好ましくはかかる応答の消失として現れる。二度目の投与は、脱感作を起こさせるために、適切な期間が経過した後にすることができ、この期間は、1日〜数
週間の任意の期間であることが好ましい。約2週間の間隔が好ましい。
とができるが、組成物が患者を治療するために使用される場合、次の(好ましくはより多い)用量を与えることができるように、観察可能なLPRは起こらないがその反応がT細胞を部分的に脱感作するのに十分となるように、十分に低い濃度の組成物が使用されることが好ましいこと等を理解するべきである。このようにして、完全な脱感作は与えるが、大抵は患者においてLPRを誘導することがないように、用量を増大させる。該組成物またはペ
プチドは、投与されるよりも高い濃度でそのようにすることが可能ではあるのだが。
性T細胞エピトープを含むため、同等である。
は、本発明の組成物による治療後の脱感作のレベルがより高いことを示すことになる。LARの大きさは、当該技術分野における任意の適切な手段、例えばタンパク質の投与後に個
体の努力呼気量(Forced Expired Volume)(FEV)の減少を検出することによって、評価することができる。FEVの減少がより大きいことは、LARがより大きいことを示す。本発明の組成物は、主として二量体形態で存在している同等のペプチドを含む組成物よりも少なくとも10%、20%、30%、40%または50%小さいLARを生じさせることが好ましい。
適切な方法、例えばELISAアッセイ、ELISPOTアッセイまたはフローサイトメトリーアッセイによって検出することができる。特に好ましい方法としては、例えばde Jagerら; Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology, 2003, 10(1)巻 133〜139頁に記載される
多重ビーズアレイアッセイ(Multiplex bead array assays)が挙げられる。「より大き
な減少」によって、本発明の組成物による治療が、主として二量体形態で存在している同等のペプチドを含む組成物よりも、好ましくは少なくとも10%、20%、30%、40%または50%
少ない炎症性サイトカインの産生をもたらすことになることが好ましい。
植物アレルゲン(特にイネ科植物(grass)アレルゲン)、動物鱗屑アレルゲン、カビ
アレルゲンもしくは真菌アレルゲン、粉塵アレルゲン、抗生物質もしくは他の薬物、刺咬昆虫毒、環境アレルゲンまたは食物アレルゲンから選択されるアレルゲン;あるいは
急性播種性脳脊髄炎(Acute disseminated encephalomyelitis)(ADEM)、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群(Antiphospholipid antibody syndrome)(APS
)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病、妊娠性類天疱瘡(Gestational pemphigoid)、グッドパスチャー症候群、グ
レーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎
病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(Opsoclonus myoclonus syndrome)(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、天疱瘡、悪性貧血、イヌの多発性関節炎(Polyarthritis in dogs)、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン
症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞性動脈炎」としても公知)、温式自己免疫性溶血性貧血またはヴェゲナー肉芽腫症と関連する主要抗原から選択される抗原
に由来するエピトープを含むか、または該エピトープからなる少なくとも1種のペプチド
を含む。
、Der p 2、Der p 7、Der p 3〜15、Der p 18、Der p 20、Der p 21およびDer p 23、Der
f 1、Der f 2、Der f 7、Der f 10、Der f 11〜18およびDer f 20〜22;ブタクサタンパク質amb a 1、amb a 2、amb a 3、amb a 5、amb a 6、amb a 7、amb a 8、amb a 9、およびamb a 1.1、amb a 1.2、amb a1.3またはamb a1.4を含むこれらのアイソフォーム;ドクムギ(Rye grass)タンパク質lol p1およびlol p5;オオアワガエリ(Timothy grass)タンパク質phl p1およびphl p5;ギョウギシバ(Bermuda grass)タンパク質Cyn d 5;アルテルナリア・アルテルナータ(Alternaria alternata)タンパク質Alt a 1、Alt a 2、Alt a 3〜Alt a 10、Alt a 12、Alt a 13およびエノラーゼ(Alt a 6)、Cla h 1、Cla h 2、Cla h 5〜10、Cla h 12、Cla h GST、Cla h HCh1、Cla h HSP70、Cla h NTF2、Cla h TCTP;カバノキ(Birch)タンパク質Bet v1、Bet v2、Bet v3、Bet v4、Bet v6、Bet v7、
Bet v8およびP14;チャバネゴキブリタンパク質Bla g 1、Bla g 2、Bla g 3、Bla g 4、Bla g 5およびBla g 6、Bla g 7、Bla g 8、Bla g 9、Bla g GSTD1、Bla g トリプシン;
ヨモギ(Mugwort)タンパク質Art v 1;ロシアアザミ(Russian thistle)タンパク質Sal
k 1、Sal k 2およびSal k 8;ピーナッツAra h1、Ara h2、Ara h3、Ara h4、Ara h5、Ara h6、植物プロフィリンもしくは脂質輸送タンパク質、またはヒト白血球抗原、のアイソフォームに由来する。
これらを、下の表に識別子「_f」によって示す。
たはC末端で1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個または17個のアミノ酸だけ切断したもの、または伸張したものが挙げられる。チリダニペプチドHDM03Cの好ましい伸張および切断の例も、HDM03M、HDM03PおよびHDM03Wとして下に示す。
したがって、天然のタンパク質配列の配列におけるグルタミン酸またはグルタミンに対応する本発明のペプチドの残基は、かかる残基がペプチドのN末端に存在する場合、本発明
のペプチドにおいてピログルタミン酸(pyrogluatmate)で置換することができる。例え
ば、HDM03W_n(配列番号54)は、N末端においてEの代わりにピログルタミン酸を有していてもよい。
物は、配列番号83〜85のペプチドをさらに含んでいてもよく、任意にさらなるペプチドを含んでいなくてもよい。
凍結乾燥に関する上のセクションから理解されるように、典型的には、凍結乾燥する組成物は、目的の生体物質だけでなく、さらなる成分を含むことになる。本発明は、本発明の組成物中の少なくとも1種のペプチドの二量体化を防止または減少し、これによってよ
り安定な凍結乾燥組成物を生じさせるための、さらなる成分を組み合わせたものの使用に関する。本発明はまた、かかる組成物の製造方法にも関する。本発明者らは、(i)非還
元性炭水化物および(ii)二量体形成を抑制する少なくとも1種の薬剤の組み合わせが、
この効果を達成することを見出した。
含まれていなければならない。典型的には、医薬品目的のペプチド組成物における二量体形成を抑制する薬剤は、薬学的に許容されていなければならない。かかる薬剤としては、ジスルフィド結合の還元に適した薬剤、抗酸化剤または保存剤が挙げられる。適した還元剤としては、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(tris(2-carboxyethyl)phosphine
)(TCEP)を含む任意のトリアルキルホスフィン化合物、2-メルカプトエタノールおよびジチオトレイトール(dithiothreitol)(DTT)が挙げられる。他の適した薬剤としては
、チオグリセロール、チオアニソールおよびシステインが挙げられる。チオグリセロールは、特に好ましい。
システイン残基を含む1種以上のペプチドである場合、薬剤は、その少なくとも1つの遊離したシステイン残基を含む1種以上のペプチドの濃度と少なくとも等しいモル濃度で存在
する。典型的には、遊離したシステイン残基を含まないペプチドなどの他の成分の濃度は、考慮に入れない。すなわち、組成物が、例えば遊離したシステイン残基を含む4種のペ
プチドと、遊離したシステイン残基を含まない3種のペプチドとを含む場合、遊離したシ
ステインを含む4種のペプチドの全体の濃度に対して、二量体形成を抑制する薬剤の濃度
を決める。システインを含まない3種のペプチドおよび組成物中の任意の他の成分の濃度
は、必要とする薬剤の濃度に関係しない。
を条件として、二量体形成を抑制する少なくとも1種の薬剤は、凍結前に測定される場合
、二量体形成を受けやすい物質よりも多い量で存在してもよく、該物質よりも少ない量で存在してもよい。特定の実施態様において、該薬剤は、二量体形成を受けやすい物質よりも多い量で存在している。例えば、該薬剤は、二量体形成を受けやすい物質のモル濃度よりも、少なくとも約10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、150倍、200倍、250倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍または1000倍
高いモル濃度で存在していてもよい。該薬剤は、二量体形成を受けやすい物質のモル濃度よりも、少なくとも60〜80倍高いモル濃度で存在することが好ましい。例えば、該物質が200 μMのモル濃度で存在している場合、該薬剤は12 mM〜16 mMのモル濃度で存在するこ
とが好ましいことになる。
存在している、実施例4におけるチオグリセロール「低」組成物に当てはまる。したがっ
て、この組成物1リットル中に、350マイクロモルの全ペプチド(7種のペプチド)および200マイクロモルの遊離したシステインを有するペプチド(遊離したシステインを有する4
種のペプチド)が存在する。したがって、二量体形成を受けやすい物質は200 μMで存在
し、チオグリセロールは14 mMの濃度で存在し、これは70倍高い。
場合、該薬剤は12 mM〜16 mMのモル濃度で存在することが好ましいことになる。
施例4におけるチオグリセロール「低」組成物に当てはまることになる。すなわち、この
組成物1リットル中に、700マイクロモルの全ペプチド(7種のペプチド)および400マイクロモルの遊離したシステインを有するペプチド(遊離したシステインを有する4種のペプ
チド)が存在する。したがって、二量体形成を受けやすい物質は400 μMで存在し、チオ
グリセロールは14 mMの濃度で存在し、これは35倍高い。
、1.3%、1.4%または1.5%(wt/wtまたはw/v)となる。典型的には、凍結させる前の組成物中に存在するペプチドの量の上限値は、割合として、約1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、3%、4%または5%(wt/wtまたはw/v)となる。典型的には、ペプチドの量は、上に示した任意の上限値と独立して組み合わせた任意の下限値との間にあってもよいことが認識されるであろう。したがって、二量体形成を抑制する少なくとも1種の薬剤は、組成物のうちの割合として、同様の範囲で存在することとなる(
凍結させる前の組成物において、薬剤の全濃度が、少なくとも1つの遊離したシステイン
残基を含むペプチドの全濃度と少なくとも等しいモル濃度にあることを条件として)。例えば、少なくとも1つの遊離したシステイン残基を含むペプチドの全濃度が0.03 nmol/ml
である場合、全薬剤濃度は少なくとも0.03 nmol/mlとなる。少なくとも1つの遊離したシ
ステイン残基を含むペプチドの全濃度が500 nmol/mlである場合、全薬剤濃度は少なくと
も500 nmol/mlとなる。
確実にするために、上で説明したようにペプチドに対してより高い割合で含まれていてもよいことも理解されるであろう。また、典型的には、該薬剤の全濃度の上限値は、医薬組成物に適用される臨床上の要求または制限を考慮に入れたものであってもよい。例えば、典型的には、注射用の再構成した溶液は、わずか0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%または4.0%(wt/wtまたはw/v)の薬剤しか有しないことになる。これは、それぞれ凍結乾燥製品の約5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%または40%(wt/wtまたはw/v)に相当する。したがって、こうした臨床上の要求に
適合するように、製品中のペプチドの量を制限する必要があり得る。
う。
は、本発明者らが見出したように、特に前記製品が長期間にわたって周囲温度で保管される場合、または前記製品が急激な温度上昇に曝される場合、かかる薬剤が凍結乾燥製品から抜けるということである。典型的には、該薬剤は、揮発性であり、そのため最終的な製品中には保持されず、該製品は保管中および輸送中に損傷および分解を受け、これによりその安定な保存可能期間を減少させるか、または医薬用途について容認できなくなる。例えば、凍結乾燥組成物またはそれから再構成した溶液の外観の変化に起因して。
も60%、70%または80%の量、また最も好ましくは少なくとも90%の量で存在すべきである。
い割合の非晶質炭水化物を用いて、達成することができる。これは、本明細書において以下「結晶性炭水化物」と称する、凍結乾燥の際に結晶性である炭水化物と組み合わせて、非晶質炭水化物を使用する場合に達成することができる。しかしながら、対象の(or interest)生体分子が分散されている何らかの非晶質構造を保持するためのかかる組み合わ
せについては、典型的には、凍結乾燥プロセスの凍結段階時に、組成物の周期的な加熱および冷却を行うことが必要となる。この周期的な加熱および冷却は、典型的には焼なまし(annealing)と称され、適切な条件で行う場合、混合された結晶質/非晶質のケーク構
造の形成をもたらし得る。この場合、典型的には、本発明の組成物中の非晶質炭水化物または非晶質炭水化物群は、組成物の全成分のうちの割合として、少なくとも20%の量で存
在することになる。
およびその個々の糖アルコール、糖アルコール類から選択されるポリヒドロキシ化合物の非還元性配糖体、他の直鎖ポリアルコール、トレハロース、スクロース、ラフィノース、スタキオース、メレジトース、ならびにデキストランが挙げられる。
(ガラス転移温度)を有するべきである。いくつかの好ましい炭水化物について、Tgおよび関連するパラメータの報告された値を下に示す。
む凍結乾燥組成物における、(i)少なくとも1種の非還元性炭水化物および(ii)二量体形成を抑制する少なくとも1種の薬剤、の使用に関し、該使用は、前記組成物における前
記少なくとも1種のペプチドの二量体化を防止または減少するためのものである。二量体
形成を抑制する少なくとも1種の薬剤は、凍結乾燥製品において、少なくとも1種の炭水化物の非晶質構造によって保持され、それにより製品の保管期間全体にわたって、その凍結乾燥製品におけるペプチドまたはペプチド群の二量体化を減少または防止することができる。このようにして、安定な保存可能期間が達成され、該期間は、理想的には、5±3℃、25℃/60%RH、30℃/65%RHまたは40℃/75%RHで、少なくとも1年または少なくとも2年で
ある。
イン残基を含む少なくとも1種のペプチドを含む凍結乾燥組成物における、(i)トレハロース、スクロース、ラフィノース、スタキオースまたはメレジトースから選択される少なくとも1種の非還元性炭水化物および(ii)チオグリセロール、の使用に関し、該使用は
、前記組成物における前記少なくとも1種のペプチドの二量体化を防止または減少するた
めのものである。
燥組成物に組み入れるのにはあまり適さないと考えられてきた。しかしながら、本発明においては、チオグリセロールは、何らの抜ける徴候も、凍結乾燥したケークの物理的品質に対する悪影響もなしに、特にトレハロースと組み合わせて、保持することができることを実証している。チオグリセロールの存在は、組成物におけるペプチド二量体の形成を効果的に防止する。
本発明に従って製造した凍結乾燥組成物が、溶液中で、典型的には、無菌の、発熱物質を含まない水などの注射に適した水溶液中で、再構成することができることは、理解されるであろう。理想的には、その溶液は、等張性/等浸透圧性(iso-osmolar)となり、そ
れにより非経口注射に適することとなる。
は0.01%が溶液中で二量体として存在することが意味される。溶液中で二量体として存在
するペプチドの割合は、溶液中での適切な期間の後に二量体として存在する割合になることは理解されるであろう。適切な期間としては、当業者が使用前に溶液中で配列を維持することを合理的に期待し得る時間範囲が挙げられる。例えば、約24時間、約48時間または約72時間である。所与の形態で存在するペプチドの割合は、任意の適切な方法によって評価することができる。
、過度の毒性なしに投与することができる。薬学的に許容される賦形剤としては、水、生理食塩水、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸およびエタノールなどの液体が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩;および酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩などの有機酸の塩も、その中に含まれていてもよい。薬学的に許容される賦形剤、ビヒクルおよび補助物質の詳細な考察は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co., ニュージャージー州 1991)において入手可能である。
くは98%よりも大きい純度、または少なくとも99%の純度を有するべきである。典型的には、注射体積は、60 μlまたは120 μlとすることができる。
また含む組成物を製剤化することができる。あるいは、本発明の組成物は、併用療法の一部として、1種以上の他の治療用組成物と同時に、連続的に、または別々に、使用するこ
とができる。
〜10 mgの各ペプチドを投与することができるという表示を提供することとなる。より好
ましくは、各ペプチドの量は、3 μg〜5 mg、5 μg〜5 mg、10 μg〜2 mgまたは20 μg〜1 mgの範囲内である。各ペプチドの濃度は、投与経路に依存することになるが、典型的には、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、経口、鼻腔内または吸入にて、送達することができる。組成物は、90%もしくは95%もしくは98%よりも大きい純度、または少なくとも99%の純度を有するべきである。
本発明は、個体の免疫系を調整することができる少なくとも1種のペプチドを含む組成
物に関する。
て、個体の免疫を感作または誘発することを意味し得る。この場合、典型的には、タンパク質は、腫瘍抗原タンパク質、または肝炎ウイルスおよびヒトパピローマウイルスによって引き起こされる感染症などの感染症に由来する抗原タンパク質である。したがって、本発明の組成物は、癌または感染症の予防または治療に有用である。
ク質に対して、個体を脱感作または寛容化することを意味し得る。この場合、典型的には、タンパク質は、それに対する免疫応答が望ましくないアレルゲンまたは他の抗原である。かかる抗原の例としては、自己免疫疾患と関連する抗原、移植片対宿主病または移植片拒絶(本明細書において同種免疫状態という)と関連する抗原、および母体胎児間免疫応答、例えばRh D(Rhesus D)新生児溶血性疾患と関連する抗原、が挙げられる。したがって、本発明の組成物は、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、同種免疫状態または母体胎児間免疫応答の予防または治療に有用である。
または治療方法も提供する。本発明の組成物により治療される個体、または該組成物を提供される個体は、ヒトであることが好ましい。
、アレルギーによって引き起こされる発疹、鼻づまり、鼻汁および/または咳嗽で苦しんでいてもよい。個体は、アレルギーを治療する他の組成物/化合物を投与されていたものであってもよく、投与されていなかったものであってもよい。
度を有する集団に由来していることが好ましい。11個の一般的なDRB1アレルファミリーの基準集団のアレル頻度を下に示す。
4:少なくとも9%
7:少なくとも10%
11:少なくとも8%
である集団に由来することが好ましい。
を含む治療薬(treatment)に対する有害な炎症反応を特徴とする容態を有するか、また
は該容態の危険性がある個体への投与にも特に適している。ペプチドを含む治療薬に対する有害な炎症反応は、ペプチドを含む治療薬の投与後に、上に明示したアレルギー症状のいずれかを発症した結果として診断されたものであってもよい。個体は、任意の適切な医療上の理由、例えば同様の反応の家族歴、複数のアレルギー反応の個人的病歴、または一般的なアレルゲンに対する強い陽性の皮膚プリック反応もしくは皮膚パッチ反応のために、かかる反応の危険性があると考えられるものであってもよい。
のレベルと比較することによって、最終的な凍結乾燥製品の保管中の分解をモニターした。
トレハロース/チオグリセロール/メチオニン(250:46:5)
Tg '=-31.9℃
Tg=83〜87℃(最初の実施)
残留水分=測定せず(nd)
広角X線散乱(WAXS)ディフラクトグラム(diffractogram):完全に非晶質
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
トレハロース/グリシン/チオグリセロール/メチオニン(165:95:46:5)
Tg '=-36.7℃
Tg=62.5℃
残留水分=0.61w/v%
ケーク構造:完全に非晶質
は認められなかった。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
スクロース/グリシン/チオグリセロール/メチオニン(182:78:46:5)
Tg '=-37.8℃
Tg=38.6℃
残留水分=0.56w/v%
広角X線散乱(WAXS)ディフラクトグラム:完全に非晶質
アル壁上には凝結物が見られる。明らかに、チオグリセロールは、非晶質ケーク内に完全には固定されていない。
安定性は、図24〜27に示すように良好である。有意なペプチド分解は、試験した最も極端な条件25℃/65%RH(特に5週間後に明確な減少を示した)および40℃/75%RH(非常
に低いペプチド安定性を示した)で認められるに過ぎなかった。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
トレハロース/マンニトール/チオグリセロール/メチオニン(160:100:46:5)
Tg '=-36.6℃
Tg=51.6℃
残留水分=0.42w/v%
広角X線散乱(WAXS)ディフラクトグラム:完全に非晶質
アル壁上には凝結物が見られる。明らかに、チオグリセロールは、非晶質ケーク内に完全には固定されていない。
は認められなかった。25℃/65%RHでの安定性は、実施例2Aほどは良好ではないが、良好
であった。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
スクロース/マンニトール/チオグリセロール/メチオニン(150:110:46:5)
Tg '=-38.7℃
Tg=測定せず(nd)(<25℃)
残留水分=0.34w/v%
広角X線散乱(WAXS)ディフラクトグラム:完全に非晶質
アル壁上には凝結物が見られる。明らかに、チオグリセロールは、非晶質ケーク内に完全には固定されていない。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
マンニトール/チオグリセロール(265:14)
Tg '=なし
Tg=なし
残留水分=0.75w/v%
ケーク構造:結晶性
条件で有意なペプチド分解が認められた。この保管条件は、医薬製品について、商業的に実行可能でありそうにない。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
マンニトール/チオグリセロール(265:46)
Tg '=なし
Tg=なし
残留水分=0.33w/v%
ケーク構造:結晶性
上に見られる。明らかに、チオグリセロールは、より高い濃度で存在している場合であっても、結晶性ケーク内に固定されていない。
の条件で有意なペプチド分解が認められた。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
マンニトール/チオグリセロール/メチオニン(265:14:5)
Tg '=なし
Tg=なし
残留水分=1.04w/v%
ケーク構造:結晶性
上に見られる。明らかに、チオグリセロールは、メチオニンの存在下で、結晶性ケーク内に固定されていない。
ての条件で有意なペプチド分解が認められた。メチオニンは、この組成物の性質を向上させていない。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
マンニトール/チオグリセロール/メチオニン(265:46:5)
Tg '=なし
Tg=なし
残留水分=0.61w/v%
ケーク構造:結晶性
上に見られる。明らかに、チオグリセロールは、より高い濃度で存在する場合かつメチオニンの存在下であっても、結晶性ケーク内に固定されていない。
べての条件で有意なペプチド分解が認められた。メチオニンは、この組成物の性質を向上させていない。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
マンニトール/トレハロース/チオグリセロール/メチオニン(245:10:46:5)
Tg '=-58.3℃
Tg=70〜73℃
Tm=約160℃
残留水分=0.11w/v%
ケーク構造:結晶性(完全にではない)
バイアル壁上に見られる。明らかに、チオグリセロールは、結晶性ケーク内に固定されていない。
は別として、すべての条件で有意なペプチド分解が認められた。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
マンニトール/トレハロース/チオグリセロール/メチオニン(235:20:46:5)
Tg '=測定せず(nd)
Tg=測定せず(nd)
Tm=測定せず(nd)
残留水分=測定せず(nd)
ケーク構造:結晶性(完全にではない)
は別として、すべての条件で有意なペプチド分解が認められた。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
マンニトール/トレハロース/チオグリセロール/メチオニン(225:30:46:5)
Tg '=測定せず(nd)
Tg=測定せず(nd)
Tm=測定せず(nd)
残留水分=測定せず(nd)
ケーク構造:結晶性(完全にではない)
は別として、すべての条件で有意なペプチド分解が認められた。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
マンニトール/トレハロース/チオグリセロール/メチオニン/EDTA(245:10:46:5:0.5)
Tg '=測定せず(nd)
Tg=測定せず(nd)
Tm=測定せず(nd)
残留水分=測定せず(nd)
ケーク構造:結晶性(完全にではない)
は別として、すべての条件で有意なペプチド分解が認められた。EDTAの添加は、この組成物の性質に影響しない。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
マンニトール/トレハロース/チオグリセロール/メチオニン/EDTA(235:20:46:5:0.5)
Tg '=測定せず(nd)
Tg=測定せず(nd)
Tm=測定せず(nd)
残留水分=測定せず(nd)
ケーク構造:結晶性(完全にではない)
は別として、すべての条件で有意なペプチド分解が認められた。EDTAの添加は、この組成物の性質に影響しない。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
マンニトール/トレハロース/チオグリセロール/メチオニン/EDTA(225:30:46:5:0.5)
Tg '=測定せず(nd)
Tg=測定せず(nd)
Tm=測定せず(nd)
残留水分=測定せず(nd)
ケーク構造:結晶性(完全にではない)
べての条件で有意なペプチド分解が認められた。増大した濃度のEDTAの添加は、この組成物の性質に有意には影響しない。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
マンニトール/スクロース/チオグリセロール/メチオニン(250:10:46:5)
Tg '=測定せず(nd)
Tg=測定せず(nd)
Tm=測定せず(nd)
残留水分=測定せず(nd)
ケーク構造:結晶性(完全にではない)
バイアル壁上に見られる。明らかに、チオグリセロールは、結晶性ケーク内に固定されていない。
は別として、すべての条件で有意なペプチド分解が認められた。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
マンニトール/スクロース/チオグリセロール/メチオニン(235:20:46:5)
Tg '=測定せず(nd)
Tg=測定せず(nd)
Tm=測定せず(nd)
残留水分=測定せず(nd)
ケーク構造:結晶性(完全にではない)
えも、結晶性ケーク内に固定されていない。
は別として、すべての条件で有意なペプチド分解が認められた。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
マンニトール/スクロース/チオグリセロール/メチオニン(225:30:46:5)
Tg '=測定せず(nd)
Tg=測定せず(nd)
Tm=測定せず(nd)
残留水分=測定せず(nd)
ケーク構造:結晶性(完全にではない)
後にバイアル壁上に見られる。明らかに、チオグリセロールは、スクロースの濃度がさらにより高い時でさえも、結晶性ケーク内に固定されていない。
は別として、すべての条件で有意なペプチド分解が認められた。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
マンニトール/スクロース/チオグリセロール/メチオニン/EDTA(245:10:46:5:0.5)
Tg '=測定せず(nd)
Tg=測定せず(nd)
Tm=測定せず(nd)
残留水分=測定せず(nd)
ケーク構造:結晶性(完全にではない)
後にバイアル壁上に見られる。明らかに、チオグリセロールは、スクロースの濃度がさらにより高い時でさえも、結晶性ケーク内に固定されていない。
は別として、すべての条件で有意なペプチド分解が認められた。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
マンニトール/スクロース/チオグリセロール/メチオニン/EDTA(235:20:46:5:0.5)
Tg '=測定せず(nd)
Tg=測定せず(nd)
Tm=測定せず(nd)
残留水分=測定せず(nd)
ケーク構造:結晶性(完全にではない)
後にバイアル壁上に見られる。明らかに、チオグリセロールは、結晶性ケーク内に固定されていない。
は別として、すべての条件で有意なペプチド分解が認められた。EDTAの添加は、この組成物の性質に影響しない。
非ペプチド成分(括弧内の値はmM単位の濃度を示す)
マンニトール/スクロース/チオグリセロール/メチオニン/EDTA(225:30:46:5:0.5)
Tg '=測定せず(nd)
Tg=測定せず(nd)
Tm=測定せず(nd)
残留水分=測定せず(nd)
ケーク構造:結晶性(完全にではない)
後にバイアル壁上に見られる。明らかに、チオグリセロールは、スクロースの濃度が高く、かつEDTAの存在下でさえも、結晶性ケーク内に固定されていない。
は別として、すべての条件で有意なペプチド分解が認められた。EDTAの添加は、この組成物の性質に影響しない。
チオグリセロール「高」と称する)を、30℃/65%RHで最大で1年間保管した。
Claims (19)
- 少なくとも1つの遊離したシステイン残基を含む少なくとも1種のペプチドを含む凍結乾燥組成物における、(i)トレハロース、スクロース、ラフィノース、スタキオースまた
はメレジトースから選択される少なくとも1種の非還元性炭水化物および(ii)チオグリ
セロール、の使用であって、前記組成物における前記少なくとも1種のペプチドの二量体
化を防止または減少するためのものである、使用。 - 非還元性炭水化物がトレハロースである、請求項1に記載の使用。
- 非還元性炭水化物が最終的な凍結乾燥組成物の全成分のうちの割合として少なくとも50%として存在し、かつ凍結前にチオグリセロールが、少なくとも1つの遊離したシステイン残基を含む、組成物のペプチド成分の濃度と、少なくとも同等のモル濃度で存在する、先行する請求項のいずれか1項に記載の使用。
- 該少なくとも1種のペプチドが、寛容化または免疫化に使用するためのものであり、8〜30アミノ酸長のものであり、
a)少なくとも1つのシステイン残基;および
b)少なくとも1つのT細胞エピトープを含む領域
を含む、先行する請求項のいずれか1項に記載の使用。 - エピトープが、
a)植物アレルゲン(特にイネ科植物アレルゲン)、動物鱗屑アレルゲン、カビアレル
ゲンもしくは真菌アレルゲン、粉塵アレルゲン、抗生物質もしくは他の薬物、刺咬昆虫毒、環境アレルゲンまたは食物アレルゲンから選択されるアレルゲン;あるいは
b)急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群
(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クロー
ン病、1型糖尿病、妊娠性類天疱瘡、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・
バレー症候群(GBS)、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、エリテマトーデス
、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、イヌの多発性関節炎、原
発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞性動脈炎」としても公知)、温式自己免疫性溶血性貧血またはヴェゲナー肉芽腫症と関連する主要抗原から選択される抗原
に由来する、請求項4に記載の使用。 - エピトープが、ネコ鱗屑タンパク質Fel d1;チリダニタンパク質Der p 1、Der p 2、Der p 7、Der p 3〜15、Der p 18、Der p 20、Der p 21およびDer p 23、Der f 1、Der f 2、Der f 7、Der f 10、Der f 11〜18およびDer f 20〜22;ブタクサタンパク質amb a 1、amb a 2、amb a 3、amb a 5、amb a 6、amb a 7、amb a 8、amb a 9、およびamb a 1.1、amb a 1.2、amb a1.3またはamb a1.4を含むこれらのアイソフォーム;ドクムギタンパク
質lol p1およびlol p5;オオアワガエリタンパク質phl p1およびphl p5;ギョウギシバタンパク質Cyn d 5;アルテルナリア・アルテルナータ(Alternaria alternata)タンパク
質Alt a 1、Alt a 2、Alt a 3〜Alt a 10、Alt a 12、Alt a 13およびエノラーゼ(Alt a
6)、Cla h 1、Cla h 2、Cla h 5〜10、Cla h 12、Cla h GST、Cla h HCh1、Cla h HSP70、Cla h NTF2、Cla h TCTP;カバノキタンパク質Bet v1、Bet v2、Bet v3、Bet v4、Bet
v6、Bet v7、Bet v8およびP14;チャバネゴキブリタンパク質Bla g 1、Bla g 2、Bla g 3、Bla g 4、Bla g 5およびBla g 6、Bla g 7、Bla g 8、Bla g 9、Bla g GSTD1、Bla g トリプシン;ヨモギタンパク質Art v 1;ロシアアザミタンパク質Sal k 1、Sal k 2およ
びSal k 8;ピーナッツAra h1、Ara h2、Ara h3、Ara h4、Ara h5、Ara h6、植物プロフ
ィリンもしくは脂質輸送タンパク質、またはヒト白血球抗原、に由来している、請求項4に記載の使用。 - 該少なくとも1種のペプチドが、配列番号1〜58のいずれかの配列を含むか、または該配列からなる、請求項4に記載の使用。
- 組成物が配列番号1〜4のペプチドを含む、請求項4に記載の使用。
- 組成物が、配列番号84〜86のペプチドをさらに含み、任意にさらなるペプチドを含まない、請求項8に記載の使用。
- a)(i)トレハロース、スクロース、ラフィノース、スタキオースまたはメレジトースから選択される少なくとも1種の非還元性炭水化物、(ii)チオグリセロールおよび(iii)少なくとも1種のペプチド、を溶液中に含む組成物を調製すること;ならびに
b)工程(a)によって生じる組成物を凍結乾燥すること
を含む、少なくとも1種のペプチドを含む安定な凍結乾燥組成物の製造方法。 - a)非還元性炭水化物が最終的な凍結乾燥組成物の全成分の割合として少なくとも50%として存在し、かつ凍結乾燥前にチオグリセロールが、少なくとも1つの遊離したシステイ
ン残基を含む、組成物のペプチド成分の濃度と、少なくとも同等のモル濃度で存在するように、(i)トレハロース、スクロース、ラフィノース、スタキオースまたはメレジトー
スから選択される少なくとも1種の非還元性炭水化物、(ii)チオグリセロールおよび(iii)少なくとも1種のペプチド、を溶液中に含む組成物を調製すること
b)工程(a)によって生じる組成物を凍結乾燥すること
を含み、生じる凍結乾燥組成物が、2〜8℃の温度で保管する場合、少なくとも2年間安定
である、請求項10に記載の方法。 - (c)工程(b)の凍結乾燥組成物を溶液中で再構成すること、をさらに含む、請求項10または11に記載の方法。
- a)非還元性炭水化物が最終的な凍結乾燥組成物の全成分のうちの割合として少なくと
も50%として存在し、かつ凍結乾燥前にチオグリセロールが、少なくとも1つの遊離したシステイン残基を含む、組成物のペプチド成分の濃度と、少なくとも同等のモル濃度で存在するように、(i)トレハロース、スクロース、ラフィノース、スタキオースまたはメレ
ジトースから選択される少なくとも1種の非還元性炭水化物、(ii)チオグリセロールお
よび(iii)少なくとも1種のペプチド、を溶液中に含む組成物を調製すること
b)工程(a)によって生じる組成物を凍結乾燥すること、ならびに
c)工程(b)の凍結乾燥組成物を溶液中で再構成すること
を含む、少なくとも1種のペプチドを含む安定な凍結乾燥組成物の再構成方法であって、
工程(b)の凍結乾燥組成物が、2〜8℃の温度で保管する場合、少なくとも2年間安定である、方法。 - 非還元性炭水化物がトレハロースである、請求項10〜13のいずれか1項に記載の方
法。 - 寛容化または免疫化のための少なくとも1種のペプチドを含む安定な凍結乾燥組成物で
あって、さらにチオグリセロール、およびトレハロース、スクロース、ラフィノース、スタキオースまたはメレジトースから選択される少なくとも1種の非還元性炭水化物を含む
、組成物。 - 非還元性炭水化物がトレハロースである、請求項15に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のペプチドが、配列番号1〜58のいずれかの配列を含むか、または該配列からなる、請求項15または16に記載の組成物。
- 配列番号1〜4のペプチドを含む、請求項17に記載の組成物。
- 配列番号84〜86のペプチドをさらに含み、任意にさらなるペプチドを含まない、請求項18に記載の組成物。
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