BR112015027281B1 - Composições compreendendo macromoléculas terapêuticas e uma população de nanocarreadores sintéticos que são fixados a imunossupressores - Google Patents

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Takashi Kei Kishimoto
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Abstract

USOS DE UMA POPULAÇÃO DE NANOCARREADORES SINTÉTICOS QUE SÃO FIXADOS A IMUNOSSUPRESSORES E COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO A REFERIDA POPULAÇÃO DE NANOCARREADORES. A presente invenção se refere a dosagens de macromoléculas terapêuticas e imunossupressores, em algumas modalidades fixados a nanocarreadores sintéticos, em combinação com dosagens de macromoléculas terapêuticas sem nanocarreadores sintéticos e métodos relacionados que fornecem respostas imunológica humorais reduzidas.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. §119 dos Pedidos Provisórios dos Estados Unidos 61/819517, depositado em 3 de maio de 2013; 61/881851, depositado em 24 de setembro de 2013; 61/881913, depositado em 24 de setembro de 2013; 61/881921, depositado em 24 de setembro de 2013; 61/907177, depositado em 21 de novembro de 2013; 61/948313, depositado 5 de março de 2014; e 61/948384, depositado em 5 de março de 2014, os conteúdos dos quais estão incorporados ao presente documento em sua totalidade a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se a doses de macromoléculas terapêuticas administradas concomitantemente com imunossupressores, tais como aqueles fixados a nanocarreadores sintéticos, em combinação com doses de macromoléculas terapêuticas sozinhas, e métodos relacionados. As composições e os métodos permitem a redução eficaz de respostas imunológicas humorais indesejadas. Tais respostas imunológicas indesejadas podem neutralizar a eficácia do tratamento terapêutico ou causar reações hipersensíveis à terapêutica. As composições e os métodos fornecidos, portanto, podem ser usados para indivíduos em que a administração de uma macromolécula terapêutica resulta em respostas imunológicas humorais indesejadas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] Tratamentos terapêuticos, tais como terapias de substituição de proteína ou enzima, frequentemente resultam em respostas imunológicas indesejadas à terapia em particular. Em tais casos, células do sistema imunológico reconhecem a terapêutica como estranha e tentam neutralizar ou destruir as mesmas, do mesmo modo que tentam destruir os organismos de infecções tais como bactérias e vírus. Tais respostas imunológicas indesejadas podem ser reduzidas através do uso de fármacos imunossupressores. Fármacos imunossupressores convencionais, contudo, têm ampla atuação e o uso de imunossupressores de ampla atuação está associado ao risco de efeitos colaterais graves, tais como tumores, infecções, nefrotoxicidade e distúrbios metabólicos. Desse modo, novas terapias seriam benéficas. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004] Em um aspecto, é fornecido um método que compreende (1) uma primeira dosagem que compreende administrar concomitantemente (a) macromoléculas terapêuticas que não estão fixadas a quaisquer nanocarreadores sintéticos, e (b) imunossupressores, tais como aqueles fixados a nanocarreadores sintéticos, e que não compreendem antígenos apresentáveis de célula apresentadora de antígeno (APC) de macromolécula terapêutica das macromoléculas terapêuticas; (2) uma segunda dosagem que compreende (c) administrar as macromoléculas terapêuticas que não estão fixadas a quaisquer nanocarreadores sintéticos, e não administrar quaisquer nanocarreadores sintéticos; e (3) administrar a primeira e a segunda dosagens a um indivíduo de acordo com um cronograma de administração que reduz a resposta imunológica humoral indesejada para as macromoléculas terapêuticas.
[0005] Em uma modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende, ainda, (4) determinar o cronograma de administração para a primeira e a segunda dosagens que reduzem uma resposta imunológica humoral para as macromoléculas terapêuticas. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a resposta imunológica humoral indesejada para as macromoléculas terapêuticas resulta da segunda dosagem sem a primeira dosagem. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a primeira dosagem compreende administrar (a) e (b) ao indivíduo uma ou mais vezes. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, (a) e (b) são administrados pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 vezes. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a segunda dosagem é administrada ao indivíduo pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 semanas após a primeira dosagem. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende adicionalmente avaliar a resposta imunológica humoral indesejada no indivíduo antes e/ou após a administração da primeira dosagem e da segunda dosagem. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a administração da primeira dosagem e/ou da segunda dosagem é feita pela administração intravenosa, intraperitoneal ou subcutânea. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende, ainda, identificar o indivíduo como tendo ou com risco de ter uma resposta imunológica humoral indesejada para as macromoléculas terapêuticas. Em algumas modalidades, espera-se ou suspeita-se que o indivíduo tenha uma resposta imunológica humoral indesejada para as macromoléculas terapêuticas.
[0006] Em outro aspecto, é fornecida uma composição que compreende (1) uma ou mais primeiras doses, em que cada uma compreende (a) macromoléculas terapêuticas que não estão fixadas a quaisquer nanocarreadores sintéticos, e (b) imunossupressores, tais como aqueles fixados a uma população de nanocarreadores sintéticos e que não compreendem antígenos apresentáveis de APC de macromolécula terapêutica das macromoléculas terapêuticas; e (2) uma ou mais segundas doses que compreendem macromoléculas terapêuticas que não estão fixadas a quaisquer nanocarreadores sintéticos. Em uma modalidade de qualquer uma das composições fornecidas no presente documento, a composição é para uso em um método para reduzir uma resposta imunológica humoral indesejada para as macromoléculas terapêuticas. Em outra modalidade de qualquer uma das composições fornecidas no presente documento, o método compreende administrar a primeira e a segunda doses a um indivíduo de acordo com um cronograma de administração. Em outra modalidade, o método compreende, ainda, determinar o cronograma de administração para a primeira e a segunda doses que reduzem uma resposta imunológica humoral para as macromoléculas terapêuticas. Em outra modalidade, o método é qualquer método conforme fornecido no presente documento.
[0007] Em outra modalidade de qualquer uma das composições fornecidas no presente documento, a segunda dose não compreende quaisquer nanocarreadores sintéticos. Em outra modalidade de qualquer uma das composições, a composição é um kit e uma ou mais das primeiras doses e uma ou mais das segundas doses estão, cada uma, alojadas em um recipiente no kit. Em outra modalidade de qualquer uma das composições fornecidas no presente documento, a composição compreende, ainda, um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0008] Em uma modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, os imunossupressores compreendem uma estatina, um inibidor de mTOR, um agente sinalizador de TGF-β, um corticosteroide, um inibidor de função mitocondrial, um inibidor de P38, um inibidor de NF-KB, um agonista de receptor de adenosina, um agonista de prostaglandina E2, um inibidor de fosfodiesterase 4, um inibidor de HDAC ou um inibidor de proteassoma. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, o inibidor de mTOR é rapamicina.
[0009] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, as macromoléculas terapêuticas são proteínas terapêuticas. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, as macromoléculas terapêuticas são polinucleotídeos terapêuticos. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, as proteínas terapêuticas são para substituição de proteína de terapia de suplementação de proteína. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, as macromoléculas terapêuticas compreendem proteínas terapêuticas injetáveis ou passíveis de infusão, enzimas, cofatores enzimáticos, hormônios, sangue ou fatores de coagulação de sangue, citocinas, interferons, fatores de crescimento, anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais ou proteínas associadas à doença de Pompe. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, as proteínas terapêuticas injetáveis ou passíveis de infusão compreendem Tocilizumab, alfa-1 antitripsina, Hematide, albinterferon alfa-2b, Rucina, tesamorelina, ocrelizumab, belimumab, pegloticase, pegsiticase, taliglucerase alfa, agalsidase alfa ou velaglucerase alfa. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, as enzimas compreendem uma oxidoredutase, transferase, hidrolase, liase, isomerase ou ligase. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, as enzimas compreendem uma enzima para terapia de substituição de enzima para um distúrbio de armazenamento lisossômico. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, a enzima para terapia de substituição enzimática para um distúrbio de armazenamento lisossômico compreende imiglucerase, a-galactosidase A (a-gal A), agalsidase beta, a-glucosidase ácida (GAA), alglucosidase alfa, LUMIZYME, MYOZYME, arilsulfatase B, laronidase, ALDURAZYME, idursulfase, ELAPRASE, arilsulfatase B ou NAGLAZYME. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, as enzimas compreendem KRYSTEXXA (pegloticase) ou pegsiticase. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, os anticorpos monoclonais compreendem HUMIRA (adalimumab). Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, as citocinas compreendem uma linfocina, interleucina, quimioquina, citocina tipo 1 ou uma citocina tipo 2. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, o sangue ou fatores de coagulação de sangue compreendem Fator I, Fator II, fator tecidual, Fator V, Fator VII, Fator VIII , Fator IX, Fator X, Fator Xa, Fator XII, Fator XIII, fator de von Willebrand, precalicreína, cininogênio de peso molecular alto, fibronectina, antitrobina III, cofator II de heparina, proteína C, proteína S, proteína Z, inibidor de protease relacionado à proteína Z (ZPI), plasminogênio, alfa 2 antiplasmina, ativador de plasminogênio tecidual (tPA), uroquinase, inibidor de ativador de plasminogênio 1 (PAI1), inibidor de ativador de plasminogênio 2 (PAI2), pró-coagulante cancerígeno ou epoetina alfa. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, o sangue ou fatores de coagulação de sangue compreendem Fator VIII.
[0010] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos e composições fornecidos no presente documento, uma carga de imunossupressores em média entre a população de nanocarreadores sintéticos está entre 0,1% e 50%. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos e composições fornecidos no presente documento, a carga de imunossupressores em média entre a população de nanocarreadores sintéticos está entre 0,1% e 20%.
[0011] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, os nanocarreadores sintéticos da população compreendem nanopartículas de lipídio, nanopartículas poliméricas, nanopartículas metálicas, emulsões à base de tensoativo, dendrímeros, esferas de neodímio, nanofios, partículas similares a vírus ou peptídeo ou partículas de proteína. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, os nanocarreadores sintéticos da população compreendem nanopartículas de lipídio. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, os nanocarreadores sintéticos da população compreendem lipossomos. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, os nanocarreadores sintéticos da população compreendem nanopartículas metálicas. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, as nanopartículas metálicas compreendem nanopartículas de ouro. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, os nanocarreadores sintéticos da população compreendem nanopartículas poliméricas. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, as nanopartículas poliméricas compreendem polímero que é um polímero plurônico terminado com não metóxi. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, as nanopartículas poliméricas compreendem um poliéster, poliéster acoplado a um poliéter, poliamino ácido, policarbonato, poliacetal, policetal, polissacarídeo, polietiloxazolina ou polietileno imina. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, o poliéster compreende um poli(ácido lático), poli(ácido glicólico), poli(ácido lático-co-glicólico) ou policaprolactona. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, as nanopartículas poliméricas compreendem um poliéster e um poliéster acoplado a um poliéter. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, o poliéter compreende polietileno glicol ou polipropileno glicol.
[0012] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, a média de uma distribuição de tamanho de partícula obtida com o uso de dispersão dinâmica de luz dos nanocarreadores sintéticos da população é um diâmetro maior que 100 nm. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, o diâmetro é maior que 150 nm. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o diâmetro é maior que 200 nm. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o diâmetro é maior que 250 nm. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o diâmetro é maior que 300 nm.
[0013] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos ou composições fornecidos no presente documento, uma razão de aspecto dos nanocarreadores sintéticos da população é maior que 1:1, 1:1,2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 ou 1:10.
[0014] Em outro aspecto, um método de manufatura de qualquer uma das composições ou kits fornecidos no presente documento é fornecido. Em uma modalidade, o método de manufatura compreende produzir uma ou mais doses ou formas de dosagem de uma macromolécula terapêutica e produzir uma ou mais doses ou formas de dosagem de um imunossupressor. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos de manufatura fornecidos, a etapa de produção de uma ou mais doses ou formas de dosagem de um imunossupressor compreende fixar o imunossupressor a nanocarreadores sintéticos. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos de manufatura fornecidos, o método compreende adicionalmente combinar a uma ou mais doses ou formas de dosagem do imunossupressor e uma ou mais doses ou formas de dosagem da macromolécula terapêutica em um kit.
[0015] Em outro aspecto, é fornecido um uso de qualquer um dentre as composições ou os kits fornecidos no presente documento para manufatura de uma medicação para reduzir uma resposta imunológica indesejada a uma macromomécula em um indivíduo. Em uma modalidade, a composição ou o kit compreende uma ou mais doses ou formas de dosagem que compreende um imunossupressor e uma ou mais doses ou formas de dosagem que compreendem uma macromolécula terapêutica, em que o imunossupressor e a macromolécula terapêutica são administrados de acordo com qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento. Em outra modalidade de qualquer um dos usos fornecidos no presente documento, o imunossupressor é fixado a nanocarreadores sintéticos. Em algumas modalidades de qualquer um dos usos fornecidos no presente documento, o imunossupressor não compreende antígenos apresentáveis de célula apresentadora de antígeno (APC) de macromolécula terapêutica da macromolécula terapêutica. Em algumas modalidades de qualquer um dos usos fornecidos no presente documento, a composição ou kit compreende, ainda, uma ou mais doses ou formas de dosagem que compreende a macromolécula terapêutica para uso como uma ou mais segundas dosagens.
[0016] Em outro aspecto, qualquer uma das composições ou kits fornecidos no presente documento é fornecida para uso em qualquer um dos que compreendem um imunossupressor e uma ou mais doses ou formas de dosagem que compreende uma macromolécula terapêutica. Em outra modalidade, a composição ou kit compreende, ainda, uma ou mais doses ou formas de dosagem que compreende a macromolécula terapêutica para uso como uma ou mais segundas dosagens. Em outra modalidade, o imunossupressor está fixado a nanocarreadores sintéticos. Em outra modalidades, o imunossupressor não compreende antígenos apresentáveis de célula apresentadora de antígeno (APC) de macromolécula terapêutica da macromolécula terapêutica.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0017] As Figuras 1A e B mostram a eficácia da dosagem de nanocarreador e FVIII em camundongos com Hemofilia A.
[0018] A Figura 2 mostra a resposta de memória de anticorpo ao FVIII um mês depois da dosagem final de nanocarreador e FVIII.
[0019] As Figuras 3A e B mostram respostas imunológicas a HUMIRA em camundongos que foram tratados com HUMIRA /adali- mumab com ou sem nanocarreadores fixados à rapamicina.
[0020] A Figura 4 mostra títulos de anticorpo anti-hemocianina de lapa (KLH) em camundongos que foram tratados com KLH com ou sem nanocarreadores fixados à rapamicina.
[0021] A Figura 5 mostra títulos de anticorpo anti-ovalbumina (OVA) em camundongos que foram tratados com OVA com ou sem nanocarreadores fixados à rapamicina.
[0022] A Figura 6 mostra títulos de anticorpo anti-KRYSTEXXA em camundongos que foram tratados com KRYSTEXXA com ou sem nanocarreadores fixados à rapamicina.
[0023] A Figura 7 mostra títulos de anticorpo em camundongos que foram tratados com OVA e KLH ou na presença ou na ausência de nanocarreadores fixados à rapamicina.
[0024] As Figuras 8A e B mostram respostas imunológicas à KLH em camundongos que foram tratados com KLH com ou sem nanocarreadores fixados à rapamicina.
[0025] As Figuras 9A e B mostram respostas imunológicas a HUMIRA/adalimumab em camundongos que foram tratados com HUMIRA/adalimumab com ou sem nanocarreadores fixados à rapamicina.
[0026] A Figura 10 mostra respostas imunológicas a PEG-KLH em camundongos tratados com ou sem nanocarreadores fixados à rapamicina.
[0027] A Figura 11 mostra respostas imunológicas ou terapêuticas com HUMIRA com ou sem nanocarreadores fixados à rapamicina.
[0028] A Figura 12 mostra um cronograma de administração.
[0029] A Figura 13 demonstra os efeitos de nanocarreadores sintéticos fixados à rapamicina ou nanocarreadores fixados a GSK1059615 administrados concomitantemente com proteína encapsulada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0030] Antes de descrever a presente invenção em detalhes, deve ser entendido que essa invenção não é limitada a materiais ou parâmetros de processo particularmente exemplificados visto que tais podem, obviamente, variar. Também deve ser entendido que a terminologia usada no presente documento é para o propósito de descrição de modalidades particulares da invenção apenas, e não deve ser destinada a limitar o uso de terminologia alternativa para descrever a presente invenção.
[0031] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes citados no presente documento, supra ou infra, são aqui incorporados em sua totalidade a título de referência para todos os propósitos.
[0032] Conforme usado neste relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem referências no plural, exceto em que o conteúdo determina claramente o contrário. Por exemplo, referência a "um polímero" inclui uma mistura de duas ou mais moléculas ou uma mistura de pesos moleculares diferentes de espécies de polímero únicas, referência a "um nanocarreador sintético" inclui uma mistura de dois ou mais nanocarreadores sintéticos ou uma pluralidade de tais nanocarreadores sintéticos, referência a "uma molécula de RNA" inclui uma mistura de duas ou mais moléculas de RNA ou uma pluralidade de tais moléculas de RNA, referência a "um imunossupressor" inclui uma mistura de dois ou mais materiais ou uma pluralidade de moléculas imunossupressoras, e similares.
[0033] Conforme usado presente documento, o termo "compreender" ou variações do mesmo como "que compreende" ou "compreendendo" devem ser lidos como indicadores da inclusão de qualquer número inteiro citado (por exemplo, um recurso, elemento, característica, propriedade, etapa de método/processo ou limitação) ou grupos de inteiros (por exemplo recursos, elementos, características, propriedades, etapas de método/processo ou limitações) mas não a exclusão de qualquer outro inteiro ou grupo de inteiros. Desse modo, conforme usado no presente documento, o termo "compreendendo" é inclusivo e não exclui inteiros não citados adicionais ou etapas de método/processo.
[0034] Em modalidades de qualquer uma das composições e métodos fornecidos no presente documento, "compreendendo" pode ser substituído por "que consiste essencialmente em" ou "consistindo em". A frase "que consiste essencialmente em" é usada no presente documento para exigir o(s) inteiro(s) especificado(s) ou etapas assim como aquelas que não afetam materialmente o caráter ou função da invenção reivindicada. Conforme usado no presente documento, o termo "consistindo" é usado para indicar a presença do inteiro recitado (por exemplo, um recurso, elemento, característica, propriedade, etapa de método/processo ou limitação) ou grupo de inteiros (por exemplo recursos, elementos, características, propriedades, etapas de método/processo ou limitações) apenas.
A. INTRODUÇÃO
[0035] Concluiu-se de modo surpreendente que entregar imunossupressores, tais como quando ligados a nanocarreadores sintéticos, concomitantemente com macromoléculas terapêuticas em combinação com a entrega de macromoléculas terapêuticas administradas sem nanocarreadores sintéticos pode reduzir de modo eficaz a produção de anticorpos específicos anti-macromolécula terapêutica. Como tal redução pode ser benéfica durante o tratamento terapêutico com macromoléculas terapêuticas, a invenção é útil para indivíduos que precisam de tratamento com macromoléculas terapêuticas contra as quais respostas imunológicas humorais são geradas ou espera-se que sejam geradas. A presente invenção, em algumas modalidades, previne ou suprime respostas imunológicas humorais indesejadas que podem neutralizar o efeito benéfico de certos tratamentos com macromolécula terapêutica.
[0036] Os inventores constataram inesperadamente e surpreendentemente que os problemas e limitações notadas acima podem ser superadas pela prática da invenção revelada no presente documento. Em particular, os inventores revelaram de modo inesperado que é possível fornecer dosagens de imunossupressor e macromolécula terapêutica em certas combinações que reduzem as respostas imunológicas humorais específicas para a macromolécula terapêutica, particularmente em modalidades em que as composições imunossupressoras e as macromoléculas terapêuticas são administradas concomitantemente seguidas por administração das macromoléculas terapêuticas sem nanocarreadores sintéticos.
[0037] A invenção agora será descrita em mais detalhes abaixo.
B. DEFINIÇÕES
[0038] "Administrando", "administração" ou "administrar" significa fornecer um material a um indivíduo em uma maneira que é farmacologicamente útil. O termo é destinado a incluir "fazer com que seja administrado" em algumas modalidades. "Fazer com que seja administrado" significa causar, impedir, encorajar, auxiliar, induzir ou direcionar, direta ou indiretamente, outra entidade para administrar o material.
[0039] "Cronograma de administração" refere-se à administração de primeiras dosagens e segundas dosagens de acordo com um cronograma determinado. O cronograma pode incluir o número de primeiras e segundas dosagens assim como a frequência de tais dosagens ou intervalo entre as dosagens. Tal cronograma de administração pode incluir diversos parâmetros que são variados para atingir um objetivo particular, preferencialmente, redução de uma resposta imunológica humoral para uma macromolécula terapêutica. Nas modalidades, o cronograma de administração é qualquer um dos cronogramas de administração conforme fornecidos nos Exemplos. Em algumas modalidades, os cronogramas de administração de acordo com a invenção podem ser usados para administrar a primeira e a segunda dosagens a um ou mais indivíduos de teste. As respostas imunes nesses indivíduos de teste podem, então, ser avaliadas para determinar se o cronograma foi ou não eficaz em reduzir uma resposta imunológica humoral indesejada. Se um cronograma teve um efeito desejado ou não pode ser determinado com o uso de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento ou conhecidos de outro modo na técnica. Por exemplo, uma amostra pode ser obtida a partir de um indivíduo ao qual dosagens fornecidas no presente documento foram administradas de acordo com um cronograma de administração específico a fim de determinar se célula imunológicas específicas, citocinas, anticorpos, etc. foram reduzidas, geradas, ativadas etc. ou não. Os métodos úteis para detectar a presença e/ou número de células imunológicas incluem, mas não se limitam a métodos citométricos de fluxo (por exemplo, FACS), ELISpot, respostas de proliferação, produção de citocina e métodos de imuno-histoquímica. Os métodos úteis para determinar o nível de produção de anticorpo são bem conhecidos na técnica e incluem os ensaios fornecidos no presente documento. Tais ensaios incluem ensaios ELISA.
[0040] "Quantidade eficaz" no contexto de uma composição ou forma de dosagem de uma composição ou forma de dosagem para administração a um indivíduo refere-se a uma quantidade da composição ou forma de dosagem que produz uma ou mais respostas imunológicas desejadas no indivíduo, por exemplo, uma redução em uma resposta imunológica humoral indesejada. Portanto, em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é qualquer quantidade de uma composição ou forma de dosagem fornecida no presente documento que reduz uma resposta imunológica humoral indesejada. Essa quantidade pode ser para propósitos in vitro ou in vivo. Para propósitos in vivo, a quantidade pode ser uma que um médico acreditasse que poderia ter um benefício clínico para um indivíduo, conforme fornecido no presente documento, tal como aquele que necessita de administração de macromolécula terapêutica e/ou tolerância imunológica antígeno- específica à mesma.
[0041] Quantidades eficazes podem envolver reduzir o nível de uma resposta imunológica indesejada, apesar de em algumas modalidades, também envolve prevenir uma resposta imunológica indesejada. Quantidades eficazes também podem envolver retardar a ocorrência de uma resposta imunológica indesejada. Uma quantidade que é eficaz pode ser também uma quantidade que produz um ponto final terapêutico desejado ou um resultado terapêutico desejado. As quantidades eficazes, preferencialmente, resultam em uma redução em uma resposta imunológica humoral indesejada em um indivíduo específica a uma macromolécula terapêutica. Quantidades eficazes podem também resultar em uma resposta imunológica tolerogênica em um indivíduo a um antígeno, tais como uma macromolécula terapêutica. Em outras modalidades, as quantidades eficazes podem envolver aprimorar o nível de uma resposta desejada, tais como um resultado ou ponto final terapêutico. O alcançar de qualquer um dos supracitados pode ser monitorado por métodos de rotina.
[0042] Em algumas modalidades de qualquer uma das composições e métodos fornecidos, a quantidade eficaz é uma na qual a resposta imunológica desejada persiste no indivíduo por pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses ou mais. Em outras modalidades de quaisquer composições e métodos fornecidos, a quantidade eficaz é uma que produz uma resposta imunológica desejada mensurável, por exemplo, uma diminuição mensurável em uma resposta imunológica humoral (por exemplo, a um antígeno específico), por pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 mês ou mais.
[0043] Quantidades eficazes dependerão, obviamente, do indivíduo particular sob tratamento; a severidade de uma condição, doença ou distúrbio; os parâmetros de paciente individual que incluem idade, condição física, tamanho e peso; a duração do tratamento; a natureza de terapia concorrente (caso tenha); uma rota específica de administração e fatores similares dentro do conhecimento e especialidade do profissional da saúde. Esses fatores são bem conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica e podem ser endereçados com não mais que experimentação de rotina. É geralmente preferido que uma dose máxima seja usada, isto é, a dose segura mais alta de acordo com bom julgamento médico. Será entendido por aqueles de habilidade comum na técnica, entretanto, que um paciente pode insistir mediante a uma dose mais baixa ou dose tolerável por razões médicas, razões psicológicas ou por virtualmente qualquer outra razão.
[0044] Em geral, doses dos imunossupressores e/ou macromoléculas terapêuticas nas composições da invenção se referem à quantidade dos imunossupressores e/ou macromoléculas terapêuticas. Alternativamente, a dose pode ser administrada com base no número de nanocarreadores sintéticos que fornecem a quantidade desejada de imunossupressores.
[0045] "Antígeno" significa um antígeno de célula B ou antígeno de célula T. "Tipo(s) de antígeno(s)" significa moléculas que compartilham as mesmas, ou substancialmente as mesmas características antigênicas. Em algumas modalidades, antígenos podem ser proteínas, polipeptídeos, peptídeos, lipoproteínas, glicolipídios, polinucleotídeos, polissacarídeos ou estão contidos ou são expressos em células. Em algumas modalidades, tais como quando os antígenos não são bem definidos ou caracterizados, os antígenos podem ser contidos dentro de uma preparação de célula ou tecido, fragmentos de célula, exossomas de célula, meio condicionado, etc.
[0046] "Específico de antígeno" se refere a qualquer resposta imunológica que resulta da presença do antígeno, ou porção do mesmo, ou que gera moléculas que reconhecem especificamente ou ligam o antígeno. Em algumas modalidades, quando o antígeno compreende a macromolécula terapêutica, antígeno-específico pode significa macromolécula terapêutica-específico. Por exemplo, nos casos em que a resposta imunológica é a produção de anticorpos antígeno-especí- ficos, tais como produção de anticorpos macromolécula terapêutica- específicos, anticorpos são produzidos os quais se ligam especificamente ao antígeno (por exemplo, macromolécula terapêutica). Como outro exemplo, nos casos em que a resposta imunológica é a proliferação e/ou atividade antígeno-específicas de células B ou células CD4+ T, a proliferação e/ou atividade resulta do reconhecimento do antígeno ou porção do mesmo, sozinho ou em complexo com MHC moléculas, células B, etc.
[0047] "Avaliar uma resposta imunológica" se refere a qualquer medição ou determinação do nível, presença ou ausência, redução, aumento, etc. de uma resposta imunológica in vitro ou in vivo. Tais medições ou determinações podem ser desempenhadas em uma ou mais amostras obtidas de um indivíduo. Tal avaliação pode ser desempenhada com qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento ou conhecidos de outro modo na técnica.
[0048] "Ligar", "Ligado", "Acoplar" ou "Acoplado" (e similares) significa associar quimicamente uma entidade (por exemplo, uma porção química) com outra. Em algumas modalidades, a ligação é covalente, o que significa que a ligação ocorre no contexto da presença de uma ligação covalente entre as duas entidades. Em modalidades não covalentes, a ligação não covalente é mediada por interações não covalentes que incluem, mas sem limitação, interações de cargas, interações de afinidade, coordenação metálica, adsorção física, interações hospedeiro-convidado, interações hidrofóbicas, interações de empilhamento TT, interações de ligação de hidrogênio, interações van der Waals, interações magnéticas, interações eletrostáticas, interações dipolo-dipolo e/ou combinações dos mesmos. Nas modalidades, encapsulação é uma forma de ligação. Nas modalidades, macromoléculas terapêuticas e imunossupressores não estão fixados entre si, o que significa que as macromoléculas terapêuticas e imunossupressores não são submetidos a um processo especificamente direcionado a associar quimicamente entre si. Nas modalidades, macromoléculas terapêuticas e/ou imunossupressores não estão fixados a nanocarreadores sintéticos, o que significa que as macromoléculas terapêuticas (e/ ou imunossupressores) e nanocarreadores sintéticos não são submetidos a um processo especificamente direcionado a associar quimicamente entre si.
[0049] Um indivíduo "em risco" é aquele que um profissional da saúde acredita ter uma doença, distúrbio ou afecção ou é aquele que um profissional da saúde acredita ter uma chance de experimentar uma resposta imunológica humoral conforme fornecido no presente documento e se beneficiaria das composições e métodos fornecidos. Em algumas modalidades, os indivíduos são aqueles que se espera que tenha uma resposta imunológica humoral indesejada para uma macromolécula terapêutica.
[0050] "Média", conforme usado no presente documento, se refere a uma média aritmética, a não ser que seja apontado de outro modo.
[0051] "Combinação", conforme aplicado a dois ou mais materiais e/ou agentes (também denominado no presente documento como componentes), é destinada a definir material em que os dois ou mais materiais/agentes são associados. Os componentes podem ser identificados separadamente , por exemplo, primeiro componente, segundo componente, terceiro componente, etc. Os termos "combinado" e "que combina" nesse contexto devem ser consequentemente interpretados.
[0052] A associação dos dois ou mais materiais /agentes em uma combinação pode ser física ou não física. Exemplos de materiais/agentes combinados fisicamente associados incluem: • composições (por exemplo, formulações unitárias) que compreendem dois ou mais materiais/agentes em mistura (por exemplo, dentro da mesma dose de unidade); • composições que compreendem material em que os dois ou mais materiais/agentes estão ligados quimicamente/de modo físico- químico (por exemplo, por reticulação, aglomeração molecular ou ligação a uma porção química de veículo comum); • composições que compreendem material em que os dois ou mais materiais/agentes são empacotados quimicamente/de modo físico-químico (por exemplo, dispostas ou dentro de vesículas lipídicas, partículas (por exemplo, micro- ou nanopartículas) ou gotículas de emulsão); • Kits farmacêuticos, pacotes farmacêuticos ou pacotes de paciente em que os dois ou mais materiais/agentes são empacotados ou coapresentados (por exemplo, como parte de um arranjo de doses de unidade);
[0053] Os exemplos de materiais/agentes combinados não fisicamente associados incluem: • material (por exemplo, uma formulação não unitária) que compreende pelo menos um dos dois ou mais materiais/agentes junto com instruções para a associação extemporânea do pelo menos um composto/agente para formar uma associação física dos dois ou mais materiais/agentes; • material (por exemplo, uma formulação não unitária) que compreende pelo menos um dos dois ou mais materiais/agentes junto com instruções para terapia de combinação com os dois ou mais materiais/agentes; • material que compreende pelo menos um dos dois ou mais materiais/agentes juntos com instruções para administração a uma população de pacientes em que o(s) outro(s) dos dois ou mais materiais/agentes foi (ou estão sendo) administrado; • material que compreende pelo menos um dos dois ou mais materiais/agentes em uma quantidade ou em uma forma que é especificamente adaptada para uso em combinação com o(s) outro(s) dos dois ou mais materiais/agentes.
[0054] Conforme usado no presente documento, o termo "terapia de combinação" é destinado a definir terapias que compreendem o uso de uma combinação de dois ou mais materiais/agentes (conforme definido acima). Desse modo, referências a "terapia de combinação", "combinações" e o uso de materiais/agentes "em combinação" nessa aplicação podem se referir a materiais/agentes que são administrados como parte do mesmo regime de tratamento geral. Como tal, a posologia de cada um dos dois ou mais materiais/agentes pode diferenciar: cada um pode ser administrado ao mesmo tempo ou em tempos diferentes. Portanto, será observado que os materiais/agentes da combinação podem ser administrados sequencialmente (por exemplo, antes ou depois) ou simultaneamente, na mesma formulação farmacêutica (isto é, junto) ou em formulações farmacêuticas diferentes (isto é, separadamente). Simultaneamente na mesma formulação está como uma formulação unitária, enquanto simultaneamente em formulações farmacêuticas diferentes está como não unitária. As posologias de cada um dos dois ou mais materiais/agentes em uma terapia de combinação também podem diferenciar em relação à rota de administração.
[0055] "Concomitantemente" significa administrar dois ou mais materiais/agentes a um indivíduo em uma maneira que é correlacionada em tempo, preferencialmente correlacionada o suficiente em tempo de modo a fornecer uma modulação em uma resposta imunológica ou fisiológica e, ainda mais preferencialmente, os dois ou mais materiais/agentes são administrados em combinação. Em modalidades, administração concomitante pode abranger administração de dois ou mais materiais/agentes dentro de um período de tempo especificado, preferencialmente dentro de 1 mês, mais preferencialmente dentro de 1 semana, ainda mais preferencialmente dentro de 1 dia, e até mesmo mais preferencialmente dentro de 1 hora. Em modalidades, os materiais/agentes podem ser administrados repetidamente de modo concomitante; isto é, a administração concomitante em mais de uma ocasião, conforme pode ser fornecido nos Exemplos.
[0056] "Que determina" ou "determinar" significa verificar uma relação real. Determinar pode ser cumprido em um número de modos, que incluem, mas sem limitação, desempenhar experimentos ou fazer projeções. Por exemplo, uma dose de um imunossupressor ou macromolécula terapêutica pode ser determinada iniciando-se com uma dose de teste e com o uso de conjunto de procedimentos de escala conhecido (como escala alométrica ou isométrica) para determinar a dose para administração. Também pode ser usada para determinar um protocolo ou cronograma de administração conforme fornecido no presente documento. Em outra modalidade, a dose pode ser determinada por teste de várias doses em um indivíduo, isto é, através de experimentação direta com base em experiência e dados de orientação. Em modalidades, "que determina" ou "determinar" compreende "fazer com que seja determinado." "Fazer com que seja determinado" significa causar, impedir, encorajar, auxiliar, induzir, direcionar ou agir em coordenação com uma entidade para a entidade para verificar uma relação real; que inclui diretamente ou indiretamente, ou expressamente ou implicitamente.
[0057] "Dosagem" significa a administração de um material farmacológica e/ou imunologicamente ativo ou combinação de materiais farmacológica e/ou imunologicamente ativos a um indivíduo.
[0058] "Dose" se refere a uma quantidade específica de um material ativo farmacologicamente e/ou imunologicamente para administração a um indivíduo por um tempo dado.
[0059] "Encapsular" significa envolver pelo menos a porção de uma substância dentro de um nanocarreador sintético. Em algumas modalidades, uma substância é envolvida completamente dentro de um nanocarreador sintético. Em outras modalidades, a maior parte ou toda uma substância que é encapsulada não é exposta ao ambiente local externo ao nanocarreador sintético. Em outras modalidades, não mais que 50%, 40%, 30%, 20%, 10% ou 5% (peso/peso) é exposto ao ambiente local. Encapsulação é distinta de absorção, que coloca a maior parte ou toda uma substância em uma superfície de um nanocarreador sintético, e deixa a substância exposta ao ambiente local externo ao nanocarreador sintético.
[0060] "Gerar" significa causar uma ação, tal como uma resposta imunológica ou fisiológica ou (por exemplo, uma resposta imunológica tolerogênica) ocorra, diretamente a própria ou indiretamente.
[0061] "Identificar um indivíduo" é qualquer ação ou conjunto de ações que permite que um clínico reconheça um indivíduo como o que pode se beneficiar a partir dos métodos, composições ou kits fornecidos no presente documento. Preferencialmente, o indivíduo identificado é aquele que precisa de um benefício terapêutico a partir de uma macromolécula terapêutica e em que se espera que uma resposta imunológica humoral indesejada ocorra conforme fornecido no presente documento. A ação ou conjunto de ações pode ser diretamente a si mesmos ou indiretamente. Em uma modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende adicionalmente identificar um indivíduo em necessidade de um método, composição ou kit conforme fornecido no presente documento.
[0062] "Imunossupressor" significa um composto que faz com que uma APC tenha um efeito imunossupressor (por exemplo, efeito tolerogênico) ou uma célula T ou uma célula B a serem suprimidas. Um efeito imunossupressor se refere geralmente à produção ou expressão de citocinas ou outros fatores pela APC que reduz, inibe ou previne uma resposta imunológica indesejada ou que promove uma resposta imunológica desejada, como uma resposta imunológica reguladora. Quando a APC adquire uma função imunossupressora (sob o efeito imunossupressor) em células imunológicas que reconhecem um antígeno apresentado por essa APC, o efeito imunossupressor é dito como específico ao antígeno apresentado. Sem ater-se a qualquer teoria particular, se considera que o efeito imunossupressor é um resultado do imunossupressor sendo entregue à APC, preferencialmente na presença de um antígeno. Em uma modalidade, o imunossupressor faz com que uma APC promova um fenótipo regulador em uma ou mais células efetoras imunológicas. Por exemplo, o fenótipo regulador pode ser distinguido pela inibição da produção, indução, estímulo ou recrutamento de células T CD4+ específicas de antígeno ou células B, a inibição da produção de anticorpos específicos de antígeno, a produção, indução, estímulo ou recrutamento de células de Treg (por exemplo, células de Treg CD4+CD25highFoxP3+), etc. Isso pode ser o resultado da conversão de células T CD4+ ou células B a um fenótipo regulador. Isso também pode ser o resultado de indução de FoxP3 em outras células imunológicas, como células T CD8+ , macrófagos e células iNKT. Em uma modalidade, o imunossupressor é um que afeta a resposta da APC após processar um antígeno. Em outra modalidade, o imunossupressor não é um que interfere com o processamento do antígeno. Em uma modalidade adicional, o imunossupressor não é uma molécula sinalizadora apoptótica. Em outra modalidade, o imunossupressor não é um fosfolipídio.
[0063] Os imunossupressores incluem, porém, sem limitação, estatinas; inibidores de mTOR, como rapamicina ou um análogo de rapamicina; agentes sinalizadores de TGF-β; agonistas de receptor de TGF-β; inibidores desacetilase de histona, como Tricostatina A; corticosteroides; inibidores de função mitocondrial, como rotenona; inibidores de P38; inibidores de NF-Kβ, como 6Bio, Dexametasona, TCPA-1, IKK VII; agonistas de receptor de adenosina; agonistas de prostaglandina E2 (PGE2), como Misoprostol; inibidores de fosfodiesterase, como inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE4), como Rolipram; inibidores de proteassoma; inibidores de cinase; agonistas de receptor acoplados à proteína G; antagonistas de receptor acoplados à proteína G; glicocorticoides; retinoides; inibidores de citocina; inibidores de receptor de citocina; ativadores de receptor de citocina; antagonistas de receptor ativados por proliferador de perossixomo; agonistas de receptor ativados por proliferador de peroxissomo; inibidores desacetilase de histona; inibidores de calcineurina; inibidores de fosfatase; inibidores de PI3KB, como TGX-221; inibidores de autofagia, como 3-metiladenina; inibidores de receptor de aril hidrocarboneto; inibidor de proteassoma I (PSI); e ATPs oxidadas, como bloqueadores de receptor de P2X. Os imunossupressores também incluem IDO, vitamina D3, ciclosporinas, como ciclosporina A, inibidores de receptor de aril hidrocarboneto, resveratrol, azatiopurina (Aza), 6-mercaptopurina (6-MP), 6-tioguanina (6-TG), FK506, sangliferina A, salmeterol, micofenolato mofetil (MMF), aspirina e outros inibidores de COX, ácido niflúmico, estriol, metotrexato e triptolide. Em modalidades, o imunossupressor pode compreender qualquer um dos agentes fornecidos no presente documento.
[0064] O imunossupressor pode ser um composto que fornece diretamente o efeito imunossupressor em APCs ou pode ser um composto que fornece o efeito imunossupressor indiretamente (isto é, após ser processado em algum modo após administração). Os imunossupressores, portanto, incluem formas de pró-fármaco de qualquer um dos compostos fornecidos no presente documento.
[0065] Em modalidades de qualquer um dos métodos, composições ou kits fornecidos no presente documento, os imunossupressores fornecidos no presente documento são fixados a nanocarreadores sintéticos. Em modalidades preferenciais, o imunossupressor é um elemento que está em adição ao material que faz a estrutura do nanocarreador sintético. Por exemplo, em uma modalidade, em que o nanocarreador sintético é feito de um ou mais polímeros, o imunossupressor é um composto que está em adição e fixado ao um ou mais polímeros. Como outro exemplo, em uma modalidade, em que o nanocarreador sintético é feito de um ou mais lipídios, o imunossupressor está novamente em adição e fixado ao um ou mais lipídios. Em modalidades, como em que o material do nanocarreador sintético também resulta em um efeito imunossupressor, o imunossupressor é um elemento presente na adição ao material do nanocarreador sintético que resulta em um efeito imunossupressor.
[0066] Outros imunossupressores exemplificativos incluem, mas sem limitação, fármacos de moléculas pequenas, produtos naturais, anticorpos (por exemplo, anticorpos contra CD20, CD3, CD4), fármacos à base de produtos biológicos, fármacos à base de carboidrato, nanopartículas, lipossomos, RNAi, ácidos nucleicos antissenso, aptâmeros, monotrexato, NSAIDs; fingolimod; natalizumab; alemtuzumab; anti-CD3; tacrolimo (FK506); citoquinas e fatores de crescimento, tal como TGF-β e IL-10; etc. Imunossupressores adicionais são conhecidos por aqueles versados na técnica, e a invenção não é limitada nesse aspecto.
[0067] Em modalidades de qualquer um dos métodos, as composições ou kits fornecidos no presente documento, o imunossupressor está em uma forma, como uma forma nanocristalina, pela qual a forma do imunossupressor por si só é uma partícula ou similar à partícula. Em modalidades, tais formas imitam um vírus ou outro patógeno estranho. Muitos fármacos foram nanonizados e métodos apropriados para produzir tais formas de fármaco seria conhecidas por um de habilidade comum na técnica. Nanocristais de fármaco, como rapamicina nanocristalina, são conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica (Katteboinaa, et al. 2009, International Journal of PharmTech Research; Vol. 1, no 3; p. 682 a 694. Conforme usado no presente documento, um "nanocristal de fármaco" se refere a uma forma de um fármaco (por exemplo, um imunossupressor) que não inclui um carreador ou material de matriz. Em algumas modalidades, nanocristais de fármaco compreendem 90%, 95%, 98% ou 99% ou mais de fármaco. Métodos para produzir nanocristais de fármaco incluem, sem limitação, moagem, homogeneização sob alta pressão, precipitação, secagem por aspersão, expansão rápida de solução supercrítica (RESS), tecnologia Nanoedge® (Baxter Healthcare) e Nanocrystal Technology™ (Elan Corporation). Em algumas modalidades, um tensoativo ou um estabilizador pode ser usado para estabilidade estérica ou eletrostática do nanocristal de fármaco. Em algumas modalidades, o nanocristal ou forma nanocristalina de um imunossupressor pode ser usado para aumentar a solubilidade, estabilidade e/ou biodisponibilidade do imunossupressor, particularmente imunossupressores que são insolúveis ou lábeis. Em algumas modalidades, a administração de uma primeira dosagem que compreende macromoléculas terapêuticas e imunossupressores em forma nanocristalina seguida por uma segunda dosagem da macromolécula terapêutica resulta em uma redução da resposta imunológica humoral macromolécula terapêutica-específica indesejada.
[0068] "Carga", quando fixada a um nanocarreador sintético, é a quantidade do imunossupressor fixado a um nanocarreador sintético com base no peso total da receita seca de materiais em um nanocarreador sintético inteiro (peso/peso). De modo geral, tal carga é calculada como uma média através de uma população de nanocarreadores sintéticos. Em uma modalidade, a carga do imunossupressor em média entre os nanocarreadores sintéticos está entre 0,1% e 99%. Em outra modalidade, a carga é entre 0,1% e 50%. Em ainda outra modalidade, a carga do imunossupressor é entre 0,1% e 20%. Em uma modalidade adicional, a carga do imunossupressor está entre 0,1% e 10%. Em ainda outra modalidade, a carga é entre 1% e 10%. Em ainda outra modalidade , a carga é entre 7% e 20%. Em ainda outra modalidade, a carga do imunossupressor é pelo menos 0,1%, pelo menos 0,2%, pelo menos 0,3%, pelo menos 0,4%, pelo menos 0,5%, pelo menos 0,6%, pelo menos 0,7%, pelo menos 0,8%, pelo menos 0,9%, pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19% pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% em média pela população de nanocarreadores sintéticos. Em ainda outra modalidade adicional, a carga do imunossupressor é 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% ou 20% em média pela população de nanocarreadores sintéticos. Em algumas modalidades das modalidades acima, a carga do imunossupressor não é mais do que 25% em média por uma população de nanocarreadores sintéticos. Em modalidades, a carga é calculada conforme pode ser descrita nos Exemplos ou conforme outro modo conhecido na técnica.
[0069] Em algumas modalidades, quando a própria forma do imunossupressor é uma partícula ou similar à partícula, tais como um imunossupressor nanocristalino, a carga de imunossupressor é a quantidade do imunossupressor nas partículas ou similar (peso/peso). Em tais modalidades, a carga pode ser aproximar de 97%, 98%, 99% ou mais.
[0070] "Dimensão máxima de um nanocarreador sintético" significa a maior dimensão de um nanocarreador medido ao longo de qualquer eixo geométrico do nanocarreador sintético. "Dimensão mínima de um nanocarreador sintético" significa a menor dimensão de um nanocarreador sintético medido ao longo de qualquer eixo geométrico do nanocarreador sintético. Por exemplo, para um nanocarreador sintético esferoidal, a dimensão máxima e mínima de um nanocarreador sintético seria substancialmente idêntica, e seria o tamanho de seu diâmetro. De modo similar, para um nanocarreador sintético cúbico, a dimensão mínima de um nanocarreador sintético seria a menor de sua altura, largura ou comprimento, enquanto a dimensão máxima de um nanocarreador sintético seria a maior de sua altura, largura ou comprimento. Em uma modalidade, uma dimensão mínima de pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90% dos nanocarreadores sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanocarreadores sintéticos na amostra, é igual ou maior que 100 nm. Em uma modalidade, uma dimensão máxima de pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90%, dos nanocarreadores sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanocarreadores sintéticos na amostra, é igual ou inferior a 5 μm. Preferencialmente, uma dimensão mínima de pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90%, dos nanocarreadores sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanocarreadores sintéticos na amostra, é maior que 110 nm, mais preferencialmente maior que 120 nm, mais preferencialmente maior que 130 nm e mais preferencialmente ainda maior que 150 nm. Razões de aspecto das dimensões máxima e mínima de nanocarreadores sintéticos podem variar dependente da modalidade. Por exemplo, razões de aspecto das dimensões máxima a mínima dos nanocarreadores sintéticos podem variar de 1:1 a 1.000.000:1, preferencialmente de 1:1 a 100.000:1, mais preferencialmente de 1:1 a 10.000:1, mais preferencialmente de 1:1 a 1.000:1, ainda mais preferencialmente de 1:1 a 100:1 e ainda mais preferencialmente de 1:1 a 10:1. Preferencialmente, uma dimensão máxima de pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90%, dos nanocarreadores sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanocarreadores sintéticos na amostra, é igual ou inferior a 3 μm, mais preferencialmente igual ou inferior a 2 μm, mais preferencialmente igual ou inferior a 1 μm, mais preferencialmente igual ou inferior a 800 nm, mais preferencialmente igual ou inferior a 600 nm e ainda mais preferencialmente igual ou inferior a 500 nm. Em modalidades preferidas, uma dimensão mínima de pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90% dos nanocarreadores sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanocarreadores sintéticos na amostra, é igual ou maior que 100 nm, mais preferencialmente igual ou maior que 120 nm, mais preferencialmente igual ou maior que 130 nm, mais preferencialmente igual ou maior que 140 nm, e ainda mais preferencialmente igual ou maior que 150 nm. Uma medição de dimensões de nanocarreador sintético (por exemplo, diâmetro eficaz) pode ser obtida, em algumas modalidades, ao suspender os nanocarreadores sintéticos em um meio líquido (frequentemente aquoso) e com o uso de dispersão dinâmica de luz (DLS) (por exemplo, com uso de um instrumento Brookhaven ZetaPALS). Por exemplo, uma suspensão de nanocarreadores sintéticos pode ser diluída de um tampão aquoso em água purificada para alcançar uma concentração de suspensão de nanocarreador sintético final de aproximadamente 0,01 a 0,1 mg/ ml. A suspensão diluída pode ser preparada diretamente dentro, ou transferida, uma cubeta adequada para análise de DLS. A cubeta pode ser então colocada na DLS, permitida a se equilibrar à temperatura controlada, e então varrida durante tempo suficiente para adquirir uma distribuição estável e reproduzível com base em entradas apropriadas para viscosidade do meio e índices de refração da amostra. O diâmetro eficaz, ou meio da distribuição, é então relatado. Determinar a tamanhos eficazes de razão de aspecto alta, ou não esferoidal, nanocarreadores sintéticos podem exigir técnicas aumentativas, como microscopia eletrônica para obter medições mais precisas. "Dimensão", "tamanho" ou "diâmetro" de nanocarreadores sintéticos significa a média de uma distribuição de tamanho de partícula, por exemplo, obtida com o uso de dispersão dinâmica de luz.
[0071] "Polímero terminado em não metóxi" significa um polímero que tem pelo menos um terminal que termina com uma porção química diferente de metóxi. Em algumas modalidades, o polímero tem pelo menos dois terminais que terminam com uma porção química diferente de metóxi. Em outras modalidades, o polímero não tem terminais que terminam com metóxi. "Polímero plurônico terminado em não metóxi" significa um polímero diferente de um polímero plurônico linear com metóxi em ambos terminais. Nanopartículas poliméricas conforme fornecidas no presente documento podem compreender polímeros terminados em não metóxi ou polímeros plurônicos terminados em não metóxi.
[0072] "Excipiente farmaceuticamente aceitável" ou "carreador farmaceuticamente aceitável" significa um material farmacologicamente inativo usado junto com um material farmacologicamente ativo para formular as composições. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem uma variedade de materiais conhecidos na técnica, que incluem, mas sem limitação, sacarídeos (como glicose, lactose e similares), conservantes como agentes antimicrobianos, auxílios de reconstituição, corantes, soluções salina (como solução salina tamponada de fosfato) e tampões.
[0073] "Fornecer" significa ação ou conjunto de ações que um indivíduo desempenhar que supre um item necessário ou conjunto de itens ou métodos para prática da presente invenção. A ação ou conjunto de ações podem ser tomados diretamente a si mesmos ou indiretamente.
[0074] "Fornecer a um indivíduo" é qualquer ação ou conjunto de ações que fazem com que um clínico entre em contato com um indivíduo e administre uma composição fornecida no presente documento ao mesmo ou desempenhe um método fornecido no presente documento logo após. Preferencialmente, o indivíduo é um que tem necessidade da administração da macromolécula terapêutica e tolerância imunológica antígeno-específica à mesma. A ação ou conjunto de ações podem ser tomados diretamente a si mesmos ou indiretamente. Em uma modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende adicionalmente fornecer a um indivíduo.
[0075] "Indivíduo" significa animais, o que inclui mamíferos de sangue quente como humanos e primatas; aviários; animais domésticos ou animais de fazenda como gatos, cães, carneiro, cabras, gado, cavalos e porcos; animais de laboratório como camundongos, camundongos e porquinhos-da-índia; peixes; répteis; animais silvestres e de zoológico; e similares.
[0076] "Nanocarreador(es) sintético(s)" significa um objeto discreto que não é constatado na natureza e que possui pelo menos uma dimensão que é inferior a ou igual a 5 mícrons em tamanho. Nanopartículas de albumina são geralmente incluídas como nanocarreadores sintéticos, entretanto, em certas modalidades, os nanocarreadores sintéticos não compreendem nanopartículas de albumina. Em modalidades, nanocarreadores sintéticos não compreendem quitosana. Em outras modalidades, nanocarreadores sintéticos não são nanopartículas à base de lipídio. Em modalidades adicionais, nanocarreadores sintéticos não compreendem um fosfolipídio.
[0077] Um nanocarreador sintético pode ser, mas sem limitação, uma ou uma pluralidade de nanopartículas à base de lipídio (também denominadas no presente documento como nanopartículas de lipídio, isto é, nanopartículas em que a maioria do material que faz suas estruturas são lipídios), nanopartículas poliméricas, nanopartículas metálicas, emulsões à base de tensoativo, dendrímeros, esferas de neodímio, nanofios, partículas similares a vírus (isto é, partículas que são primariamente feitas de proteínas estruturais virais mas que não são infecciosas ou têm baixa infecciosidade), partículas à base de peptídeo ou proteína (também denominadas no presente documento como partículas de proteína, isto é, partículas em que a maioria do material que faz suas estruturas são peptídeos ou proteínas) (como nanopartículas de albumina) e/ou nanopartículas que são desenvolvidas com o uso de uma combinação de nanomateriais como nanopartículas de lipídio-polímero. Os nanocarreadores sintéticos podem ser de uma variedade de formatos diferentes, que incluem, mas sem limitação, esferoidal, cúbico, piramidal, oblongo, cilíndrico, toroidal e similares. Os nanocarreadores sintéticos de acordo com a invenção compreendem uma ou mais superfícies. Os nanocarreadores sintéticos exemplificativos que podem ser adaptados para uso na prática da presente invenção compreendem: (1) as nanopartículas biodegradáveis revelada no Documento de Patente no US 5.543.158 por Gref et al., (2) as nanopartículas poliméricas do Pedido de Patente Publicado no US 20060002852 por Saltzman et al., (3) as nanopartículas construídas litograficamente do Pedido de Patente Publicado no US 20090028910 por DeSimone et al., (4) a revelação no Documento WO 2009/051837 por von Andrian et al., (5) as nanopartículas reveladas no Pedido de Patente Publicado no US 2008/0145441 por Penades et al., (6) as nanopartículas de proteína reveladas no Pedido de Patente Publicado no US 20090226525 por de los Rios et al., (7) as partículas similares a vírus reveladas em Pedido de Patente Publicado no US 20060222652 por Sebbel et al., (8) as partículas fixadas de ácido nucleico similares a vírus revelados em Pedido de Patente Publicado no US 20060251677 por Bachmann et al., (9) as partículas similares a vírus reveladas no Documento WO2010047839A1 ou WO2009106999A2, (10) as nanopartículas nanoprecipitadas revelada em P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine 5(6):843 a 853 (2010), (11) células apoptóticas, corpos apoptóticos ou as similas sintéticas ou semissintéticas revelados na Publicação no U.S. 2002/0086049 ou (12) aqueles de Look et al., "Nanogel-based delivery of mycophenolic acid ameliorates systemic lupus erythematosus in mice" J. Clinical Investigation 123(4):1.741 a 1.749(2013). Em modalidades, nanocarreadores sintéticos podem possuir uma razão de aspecto maior do que 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 ou maior do que 1:10.
[0078] Os nanocarreadores sintéticos de acordo com a invenção que têm uma dimensão mínima igual ou menor que cerca de 100 nm, preferencialmente, igual ou menor que 100 nm, não compreendem uma superfície com grupos hidroxila que ativam complemento ou, alternativamente, compreende uma superfície que consiste essencialmente em porções químicas que não são grupos hidroxila que ativam complemento. Em uma modalidade preferencial, os nanocarreadores sintéticos de acordo com a invenção que têm uma dimensão mínima igual ou menor que cerca de 100 nm, preferencialmente, igual ou menor que 100 nm, não compreendem uma superfície com que substancialmente ativam complemento ou, alternativamente, compreende uma superfície que consiste essencialmente em porções químicas que não ativam substancialmente o complemento. Em uma modalidade mais preferencial, os nanocarreadores sintéticos de acordo com a invenção que têm uma dimensão mínima igual ou menor que cerca de 100 nm, preferencialmente, igual ou menor que 100 nm, não compreendem uma superfície com que ativam o complemento ou, alternativamente, compreende uma superfície que consiste essencialmente em porções químicas que não ativam o complemento. Nas modalidades, os nanocarreadores sintéticos excluem partículas similares a vírus. Nas modalidades, os nanocarreadores sintéticos podem possuir uma razão de aspecto maior do que 1:1, 1:1,2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 ou maior do que 1:10.
[0079] Uma "macromolécula terapêutica" se refere a qualquer proteína, carboidrato, lipídio ou ácido nucleico que pode ser administrada a um indivíduo e têm um efeito terapêutico. Em algumas modalidades, a administração da macromolécula terapêutica a um indivíduo pode resultar em uma resposta imunológica indesejada, incluindo a produção de anticorpos específicos anti-macromolécula terapêutica. Conforme descrito no presente documento, a administração de uma macromolécula terapêutica com imunossupressor conforme fornecido no presente documento pode reduzir a resposta imunológica humoral indesejada e/ou intensificar a eficácia terapêutica da macromolécula terapêutica. Em algumas modalidades, a macromolécula terapêutica pode ser um polinucleotídeo terapêutico ou proteína terapêutica.
[0080] "Polinucleotídeo terapêutico" significa qualquer polinucleotídeo ou terapia com base em polinucleotídeo que pode ser administrada a um indivíduo e ter um efeito terapêutico. Tais terapias incluem silenciamento de gene. Os exemplos de tal terapia são conhecidos na técnica e incluem, sem se limitar a RNA puro (inclui RNA mensageiro, RNA mensageiro modificado e formas de RNAi). Os exemplos de outros polinucleotídeos terapêuticos são fornecidos em outro momento no presente documento. Os polinucleotídeos terapêuticos podem ser produzidos na, sobre ou pelas células e podem também ser obtidos pelo uso de célula livre ou a partir de métodos in vitro completamente sintéticos. Os indivíduos, portanto, incluem qualquer indivíduo que tem necessidade de tratamento com qualquer um dos anteriores. Tal indivíduo inclui aqueles que receberão qualquer um dos anteriores.
[0081] "Proteína terapêutica" significa qualquer proteína ou terapia com base em proteína que pode ser administrada a um indivíduo e tem um efeito terapêutico. Tais terapias incluem terapias de substituição de proteína e suplementação de proteína. Tais terapias incluem também a administração de proteínas estranhas ou exógenas, terapias de anticorpo ou célula ou terapias com base em célula. As proteínas terapêuticas compreendem, porém, sem limitação, enzimas, cofatores de enzima, hormônios, fatores de coagulação sanguínea, citocinas, fatores de crescimento, anticorpos monoclonais, conjugados de fármaco-anticorpo e anticorpos policlonais. Exemplos de outras proteínas terapêuticas são fornecidos em outro momento no presente documento. Proteínas terapêuticas podem ser produzidas em, nas ou pelas células e podem ser obtidas a partir de tais células ou administradas na forma de tais células. Em modalidades, a proteína terapêutica é produzida em, sobre ou por células de mamíferos, células de inseto, células de levedura, células de bactéria, células vegetais, células de animal transgênico, células vegetais transgênicas, etc. A proteína terapêutica pode ser produzida de modo recombinante em tais células. A proteína terapêutica pode ser produzida nas, sobre ou por uma célula transformada por vírus. Indivíduos, portanto, incluem qualquer indivíduo que tem necessidade de tratamento com qualquer dos mencionados anteriormente. Tal indivíduo incluem aqueles que receberão qualquer dos mencionados anteriormente.
[0082] "Antígeno apresentável de APC de macromolécula terapêutica" significa um antígeno que é associado com uma macromolécula terapêutica (isto é,, a macromolécula terapêutica ou um fragmento da mesma que pode gerar uma resposta imunológica contra a macromolécula terapêutica (por exemplo, a produção de anticorpos específicos anti-macromolécula terapêutica). Em geral, antígenos apresentáveis de célula que apresenta antígeno de macromolécula terapêutica (APC) podem ser apresentados para reconhecimento pelo sistema imunológico (por exemplo, células do sistema imunológico, tais como apresentados pelas células que apresentam antígeno, o que inclui, porém, sem limitação, células dendríticas, células B ou macrófagos). O antígeno apresentável de APC de macromolécula terapêutica pode ser apresentado para reconhecimento por, por exemplo, células T. Tais antígenos podem ser reconhecidos por e acionar uma resposta imunológica em uma célula T através da apresentação de um epítopo do antígeno ligado a uma molécula de complexo de histocompatibilidade grande (MHC) Classe I ou Classe II. Os antígenos apresentáveis da APC da macromolécula terapêutica geralmente incluem proteínas, polipeptídeos, peptídeos, polinucleotídeos, lipoproteínas ou são contidos ou expressos em, sobre ou pelas células. Os antígenos de macromolécula terapêutica, em algumas modalidades, compreendem epítopos com restrição de MHC Classe I e/ou epítopos com restrição de MHC Classe II e/ou epítopos de célula B. Preferencialmente, uma ou mais respostas imunológicas tolerogênicas específicas à macromolécula terapêutica resultam com os métodos, composições ou kits fornecidos no presente documento. Em modalidades, populações dos nanocarreadores sintéticos não compreendem antígenos apresentáveis de APC de macromolécula terapêutica adicionados, o que significa que nenhuma quantidade substancial dos antígenos apresentáveis de APC de macromolécula terapêutica são intencionalmente adicionados aos nanocarreadores sintéticos durante a fabricação dos mesmos.
[0083] "Resposta imunológica humoral indesejada" se refere a qualquer resposta imunológica humoral indesejada que resulta da exposição a um antígeno, promove ou exacerba uma doença, desordem ou condição fornecida no presente documento (ou um sintoma da mesma) ou é sintomática de uma doença, distúrbio ou afecção fornecida no presente documento. Tais respostas imunológicas geralmente têm um impacto negativo na saúde de um indivíduo ou é sintomática de um impacto negativo na saúde de um indivíduo. Respostas imunológicas humorais indesejadas incluem produção de anticorpos antígeno- específico, proliferação e/ou atividade de célula B antígeno-específica ou atividade e/ou proliferação de célula CD4+T antígeno-específica. Em geral, essas respostas imunológicas indesejadas são específicas para uma macromolécula terapêutica e neutralizam os efeitos benéficos desejados de administração com a macromolécula terapêutica. C. COMPOSIÇÕES ÚTEIS NA PRÁTICA DOS MÉTODOS
[0084] São fornecidas no presente documento a primeira e a segunda dosagens que, em combinação, podem reduzir respostas imunológicas humorais indesejadas. De modo geral, tal primeira e segunda dosagens podem também resultar em eficácia aprimorada de macromoléculas terapêuticas. Os métodos e as composições relacionadas fornecidas no presente documento, portanto, podem ser usados para indivíduos que precisam de tratamento com uma macromolécula terapêutica. Especificamente, as primeiras dosagens compreendem imunossupressores, em algumas modalidades, fixados a nanocarreadores sintéticos, em combinação com macromoléculas terapêuticas que não estão fixadas a nanocarreadores sintéticos, e as segundas dosagens compreendem macromoléculas terapêuticas que também não estão fixadas a nanocarreadores sintéticos.
[0085] Uma ampla variedade de nanocarreadores sintéticos pode ser usada para fixação a imunossupressores da primeira dosagem. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos são esferas ou esferoides. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos são planos ou em formato de placa. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos são cubos ou cúbicos. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos são ovais ou elipses. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos são cilindros, cones ou pirâmides.
[0086] Em algumas modalidades, é desejável usar uma população de nanocarreadores sintéticos que é relativamente uniforme em termos de tamanho ou formato de modo que cada nanocarreador sintético tenha propriedades similares. Por exemplo, pelo menos 80%, pelo menos 90%, ou pelo menos 95% dos nanocarreadores sintéticos, com base no número total de nanocarreadores sintéticos, pode ter uma dimensão mínima ou dimensão máxima que fica dentro de 5%, 10% ou 20% do diâmetro médio ou dimensão média dos nanocarreadores sintéticos.
[0087] Os nanocarreadores sintéticos podem ser sólidos ou ocos e podem compreender uma ou mais camadas. Em algumas modalidades, cada camada tem uma composição única e propriedades únicas relativas às outras camadas. Para dar apenas um exemplo, os nanocarreadores sintéticos podem ter uma estrutura de núcleo/carcaça, sendo que o núcleo é uma camada (por exemplo, um núcleo polimérico) e a carcaça é uma segunda camada (por exemplo, uma monocamada ou bicamada lipídio). Os nanocarreadores sintéticos podem compreender uma pluralidade de diferentes camadas.
[0088] Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos podem compreender, opcionalmente, um ou mais lipídios. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender um lipossoma. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender uma bicamada lipídica. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender uma monocamada lipídica. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender um micelo. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender um núcleo que compreende uma matriz polimérica circundada por uma camada de lipídio (por exemplo, bicamada lipídica, monocamada lipídica, etc.). Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender um núcleo não polimérico (por exemplo, partícula de metal, ponto quântico, partícula de cerâmica, partícula de osso, partícula viral, proteínas, ácidos nucleicos, carboidratos etc.) circundados por uma camada de lipídio (por exemplo, bicamada de lipídio, monocamada de lipídio, etc.).
[0089] Em outras modalidades, nanocarreadores sintéticos podem compreender partículas de metal, pontos quânticos, partículas de cerâmica, etc. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético não polimérico é um agregado de componentes não poliméricos, tais como um agregado de átomo de metal (por exemplo, átomos de ouro).
[0090] Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos podem compreender, opcionalmente, uma ou mais entidades anfifílicas. Em algumas modalidades, uma entidade anfifílica pode promover a produção de nanocarreadores sintéticos com estabilidade aumentada, uniformidade aprimorada ou viscosidade aumentada. Em algumas modalidades, entidades anfifílicas podem ser associadas com a superfície interior de uma membrana lipídica (por exemplo, bicamada de lipídio, monocamada de lipídio, etc.). Muitas entidades anfifílicas conhecidas na técnica são adequadas ao uso na fabricação de nanocarreadores sintéticos de acordo com a presente invenção. Tais entidades anfifílicas incluem, mas não se limitam a, fosfoglicerídeos; fosfatidilcolinas; dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC); dioleilfosfatidil etanolamina (DOPE); dioleiloxipropiltrietilamônia (DOTMA); dioleoilfosfatidilcolina; colesterol; colesterol éster; diacilglicerol; diacilglicerolsucinato; difosfatidil glicerol (DPPG); hexanodecanol; álcoois graxos tais como polietileno glicol (PEG); polioxietileno-9-lauril éter; um ácido graxo de superfície ativa, tais como ácido pálmico ou ácido oleico; álcoois graxos; monoglicerídeos de ácidos graxos; diglicerídeos de ácidos graxos; amidos de ácidos graxos; sorbitan trioleato (Span®85) glicocolato; sorbitan monolaurato (Span®20); polisorbato 20 (Tween®20); polisorbato 60 (Tween®60); polisorbato 65 (Tween®65); polisorbato 80 (Tween®80); polisorbato 85 (Tween®85); polioxietileno monostearato; surfactina; um poloxômero; um éster de ácido graxo sorbitan tais como sorbitan trioleato; lecitia; lisolecitina; fosfatidilserina; fosfatidilinositol;sfingomielina; fosfatidiletanolamina (cefalina); cardiolipina; ácido fosfatídico; cerebrosidos; dicetilfosfato; dipalmitoilfosfatidilglicerol; estearilamina; dodecilamina; hexadecilamina; acetil palmitato; glicerol ricinoleato; hexadecil esterato; isopropil miristato; tiloxapol; poli(etileno glicol)5000-fosfatidiletanolamina; poli(etileno glicol)400-monostearato; fosfolipídios; detergentes sintético e/ou natural que tem altas propriedades tensoativas; deoxicolatos; ciclodextrinas; sais caotrópicos; agentes d pareamento de íon e combinações dos mesmos. Um componente de entidade anfifílica pode ser uma mistura de diferentes entidades anfifílicas. Aquelas pessoas versadas na técnica irão reconhecer que isso é uma lista de substâncias não abrangente exemplificativa com atividade tensoativa. Qualquer entidade anfifílica pode ser usada na produção de nanocarreadores sintéticos para serem usados de acordo com a presente invenção.
[0091] Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos podem compreender, opcionalmente, um ou mais carboidratos. Os carboidratos podem ser naturais ou sintéticos. Um carboidrato pode ser um carboidrato natural derivado. Em certas modalidades, um carboidrato compreende monossacarídeo ou dissacarídeo, incluindo, porém, sem limitação, glicose, frutose, galactose, ribose, lactose, sacarose, maltose, trealose, celbiose, manose, xilose, arabinose, ácido glucorônico, ácido galactorônico, ácido manurônico, glicosamina, galatosamina e ácido neurâmico. Em certas modalidades, um carboidrato é um polissacarídeo, o que inclui mas não se limita a pululano, celulose, celulose microcristalina, hidróxipropil metilcelulose (HPMC), hidróxicelulose (HC), metilcelulose (MC), dextrano, ciclodextrano, glicogênio, hidroxietilamido, carragenina, glicogênio, amilose, quitosano, N,O-carboxilmetilquitosano, algina e ácido algínico, amido, quitina, inulina, konjac, glucomanan, pustulana, heparina, ácido hialurônico, curdlana e xantana. Em modalidades, os nanocarreadores sintéticos não compreendem (ou especificamente excluem) carboidratos, tais como um polissacarídeo. Em certas modalidades, o carboidrato pode compreendem um derivado de carboidrato tais como um álcool de açúcar, o que inclui mas não se limita a manitol, sorbitol, xilitol, eritritol, maltitol e lactitol.
[0092] Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos podem compreender um ou mais polímeros. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos compreendem um ou mais polímeros que são um polímero plurônico não terminado em metóxi. Em algumas modalidades, pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% (peso/peso) dos polímeros que constroem os nanocarreadores sintéticos são polímeros plurônicos não terminados em metóxi. Em algumas modalidades, todos os polímeros que constroem os nanocarreadores sintéticos são polímeros plurônicos não terminados em metóxi. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos compreendem um ou mais polímeros que são um polímero não terminado em metóxi. Em algumas modalidades, pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% (peso/peso) dos polímeros que constroem os nanocarreadores sintéticos são polímeros não terminados em metóxi. Em algumas modalidades, todos os polímeros que constroem os nanocarreadores sintéticos são polímeros não terminados em metóxi. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos compreendem um ou mais polímeros que não compreendem polímero plurônico. Em algumas modalidades, pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% (peso/peso) dos polímeros que constroem os nanocarreadores sintéticos não compreendem polímero plurônico. Em algumas modalidades, todos os polímeros que constroem os nanocarreadores sintéticos não compreendem polímeros plurônicos. Em algumas modalidades, tal polímero pode ser circundado por uma camada de revestimento (por exemplo, lipossoma, monocamada de lipídio, micela, etc.). Em algumas modalidades, vários elementos dos nanocarreadores sintéticos podem ser fixados ao polímero.
[0093] Os imunossupressores podem estar fixados aos nanocarreadores sintéticos por qualquer número de métodos. De modo geral, a fixação pode ser um resultado da ligação entre os imunossupressores e os nanocarreadores sintéticos. Essa ligação pode resultar em os imunossupressores estarem fixados à superfície dos nanocarreadores sintéticos e/ou contidos (encapsulados) dentro dos nanocarreadores sintéticos. Em algumas modalidades, no entanto, os imunossupressores estão encapsulados pelos nanocarreadores sintéticos como resultado da estrutura dos nanocarreadores sintéticos em vez de ligados aos nanocarreadores sintéticos. Em modalidades preferenciais, o nanocarreador sintético compreende um polímero conforme fornecido no presente documento, e os imunossupressores são fixados ao polímero.
[0094] Quando a fixação ocorre como um resultado da ligação entre os imunossupressores e aos nanocarreadores sintéticos, a fixação pode ocorrer através de uma porção química de acoplamento. Uma porção química de acoplamento pode ser qualquer porção química através da qual um imunossupressor está ligado a um nanocarreador sintético. Tais partes incluem ligações covalentes, tais como uma ligação de amida ou ligação de éster, assim como moléculas separadas que ligam (de modo covalente ou não covalente) o imunossupressor ao nanocarreador sintético. Tais moléculas incluem ligantes ou polímeros ou uma unidade dos mesmos. Por exemplo, a parte de acoplamento pode compreender um polímero carregado ao qual um imunossupressor se liga eletrostaticamente. Como outro exemplo, a parte de acoplamento pode compreender um polímero ou unidade do mesmo ao qual o mesmo é ligado covalentemente.
[0095] Em modalidades preferenciais, os nanocarreadores sintéticos compreendem um polímero conforme fornecido no presente documento. Esses nanocarreadores sintéticos podem ser completamente polimérico ou os mesmos podem ser uma mistura de polímeros e outros materiais.
[0096] Em algumas modalidades, os polímeros de um nanocarreador sintético se associam para formar uma matriz polimérica. Em algumas dessas modalidades, um componente, tal como um imunossupressor, pode ser associado de modo covalente com um ou mais polímeros da matriz polimérica. Em algumas modalidades, a associação covalente é mediada por um ligante. Em algumas modalidades, um componente pode ser associado de maneira não covalente com um ou mais polímeros da matriz polimérica. Por exemplo, em algumas modalidades, um componente pode ser encapsulado dentro de, circundado por e/ou dispersado através de uma matriz polimérica. Alternativamente ou adicionalmente, um componente pode ser associado com um ou mais polímeros de uma matriz polimérica por interações hidrofóbicas, interações de carga, forças de van der Waals, etc. Uma ampla variedade de polímeros e métodos para formar matrizes poliméricas a partir dos mesmos são conhecidos convencionalmente.
[0097] Polímeros podem ser polímeros naturais ou não naturais (sintéticos). Polímeros podem ser homopolímeros ou copolímeros que compreendem dois ou mais monômeros. Em termos de sequência, copolímeros podem ser aleatórios, blocos ou compreender uma combinação de sequências aleatórias e blocos. Tipicamente, os polímeros de acordo com a presente invenção são polímeros orgânicos.
[0098] Em algumas modalidades, o polímero compreende um poliéster, policarbonato, poliamida ou poliéter, ou unidade do mesmo. Em outras modalidades, o polímero compreende poli(etileno glicol) (PEG), polipropileno glicol, poli(ácido lático), poli(ácido glicólico), poli(ácido lático-co-glicólico) ou um policaprolactona ou unidade dos mesmos. Em algumas modalidades, é preferível que o polímero seja biodegradável. Portanto, nessas modalidades, é preferível que, se o polímero compreender um poliéter, tais como poli(etileno glicol) ou polipropileno glicol ou unidade do mesmo, o polímero compreenda um copolímero em bloco de um poliéter e um polímero biodegradável tal que o polímero seja biodegradável. Em outras modalidades, o polímero não compreende somente um poliéter ou unidade do mesmo, tais como poli(etileno glicol) ou polipropileno glicol ou unidade do mesmo.
[0099] Outros exemplos de polímeros adequados para uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a polietilenos, policarbonatos (por exemplo, poli(1,3-dioxan-2ona)), polianidridos (por exemplo, poli(anidrido sebácico)), polipropilfumaratos, poliamidas (por exemplo, policaprolactam), poliacetais, poliéteres, poliésteres (por exemplo, polilactídeo, poliglicolida, polilactídeo-co-glicolídeo, policaprolactona, polihidroxiácido (por exemplo, poli(β- hidroxialcanoato))), poli(ortoésteres), policianoacrilatos, polivinil álcoois, poliuretanos, polifosfazenos, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliureas, poliestirenos e poliaminas, polilisina, polilisina-PEG copolímeros e poli(etileneimina), poli(etileno imina)-PEG copolímeros.
[00100] Em algumas modalidades, polímeros de acordo com a presente invenção incluem polímeros os quais foram aprovados para o uso em humanos pela Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) nos termos de 21 C.F.R. § 177.2600, o que inclui mas não se limita a poliésteres (por exemplo, ácido polilático, poli(ácido lático-co- glicólico), policaprolactona, polivalerolactona, poli(1,3-dioxan-2ona)); polianidridos (por exemplo, poli(anidrido sebácico)); poliéteres (por exemplo, polietileno glicol); poliuretanos; polimetacrilatos; poliacrilatos e policianoacrilatos.
[00101] Em algumas modalidades, os polímeros podem ser hidrofílicos. Por exemplo, polímeros podem compreender grupos aniônicos (por exemplo, grupo fosfato, grupo sulfato, grupo carboxilato); grupos catiônicos (por exemplo, grupo amina quaternária); ou grupos polares (por exemplo, grupos hidroxila, grupo tiol, grupo amina). Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético que compreende uma matriz polimérica hidrofílica gera um ambiente hostil hidrofílico dentro do nanocarreador sintético. Em algumas modalidades, os polímeros podem ser hidrofóbicos. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético que compreende uma matriz polimérica hidrofóbica gera um ambiente hidrofóbico dentro do nanocarreador sintético. A seleção da hidrofobicidade ou hidrofilicidade do polímero pode ter um impacto na natureza dos materiais que são incorporados (por exemplo, fixados) dentro do nanocarreador sintético.
[00102] Em algumas modalidades, os polímeros podem ser modificados com uma ou mais partes e/ou grupos funcionais. Uma variedade de partes ou grupos funcionais pode ser usada de acordo com a presente invenção. Em algumas modalidades, polímeros podem ser modificados com polietileno glicol (PEG), com um carboidrato e/ou com poliacetais acíclicos derivados dos polissacarídeos (Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301). Certas modalidades podem ser produzidas pelo uso de ensinamentos gerais do Documento de Patente no US 5543158 por Gref et al., ou Publicação WO2009/051837 por Von Andrian et al.
[00103] Em algumas modalidades, polímeros podem ser modificados com um grupo de ácido graxo ou lipídio. Em algumas modalidades, um grupo de ácido graxo pode ser um ou mais de ácido butírico, caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, araquídico, beênico ou lignocérico. Em algumas modalidades, um grupo de ácido graxo pode ser um ou mais de ácido palmitoleico, oleico, vacênico, linoleico, alfa-linoleico, gama-linoleico, araquidônico, gadoleico, araquidônico, eicosapentaenoico, docosaexaenoico ou erúcico.
[00104] Em algumas modalidades, polímeros podem ser poliésteres, o que inclui copolímeros que compreende unidades de ácido lático e ácido glicólico, tais como poli(ácido lático-co-ácido glicólico) e poli(lactídeo-co-glicolídeo) coletivamente denominados no presente documento "PLGA" e homopolímeros que compreendem unidades de ácido glicólico denominados no presente documento como "PGA" e unidades de ácido lático, tais como ácido poli-L-lático, ácido poli-D- lático, ácido poli-D,L-lático, poli-L-lactídeo, poli-D-lactídeo e poli-D,L- lactídeo coletivamente denominados no presente documento como "PLA." Em algumas modalidades, poliésteres exemplificativos incluem, por exemplo, polihidroxiácidos; PEG copolímeros e copolímeros de lactídeo e glicolídeo (por exemplo, PLA-PEG copolímeros, PGA-PEG copolímeros, PLGA-PEG copolímeros e derivados dos mesmos. Em algumas modalidades, poliésteres incluem, por exemplo, poli(capro- lactona), poli(caprolactona)-PEG copolímeros, poli(L-lactídeo-co-L-lisi- na), poli(serina éster), poli(4-hidróxi-L-prolina éster), poli[α-(4-amino- butil)-L-ácido glicólico] e derivados dos mesmos.
[00105] Em algumas modalidades, um polímero pode ser PLGA. PLGA é um copolímero biocompatível e biodegradável de ácido lático e ácido glicólico e várias formas de PLGA são caracterizadas pela razão de ácido lático:ácido glicólico. Ácido láctico pode ser ácido L-lático, ácido D-lático ou ácido D,L-lático. A taxa de degradação de PLGA pode ser ajustada ao alterar a razão ácido lático:ácido glicólico. Em algumas modalidades, PLGA a ser usado de acordo com a presente invenção é caracterizado por uma razão ácido lático:ácido glicólico de aproximadamente 85:15, aproximadamente 75:25, aproximadamente 60:40, aproximadamente 50:50, aproximadamente 40:60, aproximadamente 25:75 ou aproximadamente 15:85.
[00106] Em algumas modalidades, os polímeros podem ser um ou mais polímeros acrílicos. Em certas modalidades, polímeros acrílicos incluem, por exemplo, copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros metacrilato de metila, etóxietil metacrilato, cianoetil metacrilato, copolímero aminoalquil metacrilato, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de ácido metacrílico alquilamida, poli(metacrilato de metila), poli(anidrido de ácido metacrílico ), metacrilato de metila, polimetacrilato, copolímero poli(metacrilato de metila), poliacrilamida, copolímero de aminoalquila metacrilato, copolímeros de metacrilato de glicidila, policianoacrilatos e combinações que compreendem um ou mais dos polímeros mencionados anteriormente. O polímero acrílico pode compreender copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido metacrílico e acrílico com um baixo teor de grupos de amônio quaternário.
[00107] Em algumas modalidades, os polímeros podem ser polímeros catiônicos. Em geral, polímeros catiônicos são capazes de condensar e/ou proteger negativamente filamentos de ácidos nucleicos. Polímero contendo amina tais como poli(lisina) (Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; e Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7), poli(etileno imina) (PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., EUA, 1995, 92:7.297) e dendrímeros de poli(amidoamina) (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., EUA, 93:4.897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; e Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372) são carregados positivamente em pH fisiológico, forma pares de íons com ácidos nucleicos. Em modalidades, os nanocarreadores sintéticos podem não compreender (ou podem excluir) polímeros catiônicos.
[00108] Em algumas modalidades, polímeros podem ser poliésteres degradáveis portando cadeias laterais catiônicas (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5.633; e Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3.399). Os exemplos desses poliésteres incluem poli(L-lactídeo-co-L-lisina) (Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11.010), poli(serina éster) (Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3.399), poli(4-hidróxi-L-prolina éster) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3.658; e Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633) e poli(4-hidróxi-L-prolina éster) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3.658; e Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5.633).
[00109] As propriedades desses e de outros polímeros e métodos para preparar os mesmos são bem conhecidos na técnica (consulte, por exemplo, Documentos de Patente no U.S. 6.123.727; 5.804.178; 5.770.417; 5.736.372; 5.716.404; 6.095.148; 5.837752; 5.902.599; 5.696.175; 5.514.378; 5.512.600; 5.399.665; 5.019.379; 5.010.167; 4.806.621; 4.638.045 e 4.946.929; Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480; Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7; e Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3.181). Mais genericamente, uma variedade de métodos para sintetizar certos polímeros adequados são descritos em Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. por Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polymerization por Odian, John Wiley & Sons, Quarta Edição, 2004; Contemporary Polymer Chemistry por Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386 e nos Documentos de Patente no U.S. 6.506.577, 6.632.922, 6.686.446 e 6.818.732.
[00110] Em algumas modalidades, os polímeros podem ser polímeros lineares ou ramificados. Em algumas modalidades, os polímeros podem ser dendrímeros. Em algumas modalidades, os polímeros podem ser substancialmente reticulados entre si. Em algumas modalidades, os polímeros podem ser substancialmente livres de reticulações. Em algumas modalidades, os polímeros podem ser usados de acordo com a presente invenção sem sofrer uma etapa de reticulação. Compreende-se também que os nanocarreadores sintéticos podem compreender copolímeros em bloco, copolímero de enxerto, mesclas, misturas e/ou adutos de qualquer dos polímeros mencionados anteriormente e outros. Aqueles versados na técnica reconhecerão que os polímeros listados no presente documento representam uma lista de polímeros exemplificativa, não abrangente que podem ser usados de acordo com a presente invenção.
[00111] Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos não compreendem um componente polimérico. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos podem compreender partículas de metal, pontos quânticos, partículas de cerâmica, etc. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético não polimérico é um agregado de componentes não poliméricos, tais como um agregado de átomo de metal (por exemplo, átomos de ouro).
[00112] A primeira e/ou a segunda dosagens de acordo com a invenção podem compreender excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como conservantes, tampões, solução salina ou solução salina tamponada com fosfato. As composições podem ser produzidas com o uso de técnicas de composição e fabricação farmacêuticas convencionais para atingir formas de dosagem úteis. Em algumas modalidades, as composições das dosagens são suspensas em solução salina estéril para injeção juntamente com um conservante. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos são suspensos em solução salina estéril para injeção juntamente com um conservante.
[00113] Nas modalidades, durante a preparação de nanocarreadores sintéticos para uso com imunossupressores, os métodos para fixar componentes dos nanocarreadores sintéticos podem ser úteis. Se o componente é uma molécula pequena, o mesmo pode ser vantajoso para ligar o componente a um polímero antes da montagem dos nanocarreadores sintéticos. Em modalidades, pode ser uma vantagem também preparar os nanocarreadores sintéticos com grupos de superfície que são usados para ligar o componente ao nanocarreador sintético através do uso desses grupos de superfície no lugar de ligar o componente a um polímero e depois usar esse conjugado de polímero na construção de nanocarreadores sintéticos.
[00114] Em certas modalidades, a ligação pode ser com um ligante covalente. Em modalidades, componentes de acordo com a invenção podem ser fixados de modo covalente à superfície externa através de um ligante triazol-1,2,3 formado pela reação de cicloadição dipolar-1,3 de grupos azida na superfície do nanocarreador com um componente que contém um grupo alcino ou pela reação de cicloadição dipolar-1,3 de alcinos na superfície do nanocarreador com um componente que contém um grupo azido. Tais reações de cicloadição são preferencialmente realizadas na presença de um catalisador Cu(I) ao longo de um ligante-Cu(I) adequado e um agente de redução para reduzir composto de Cu(II) a composto Cu(I) ativo catalítico. Essa cicloadição alquino-azida catalisada com Cu(I) (CuAAC) pode também ser chamada de a reação de clique.
[00115] Adicionalmente, a ligação covalente pode compreender um ligante covalente que compreende um ligante amida, um ligante dissulfeto, um ligante tioéter, um ligante hidrazona, um ligante hidrazida, um ligante imina ou oxima, um ligante de ureia ou tioureia, um ligante de amidina, um ligante amina e um ligante sulfonamida.
[00116] Um ligante amida é formado através de uma ligação de amida entre uma amina em um componente, tal como um imunossupressor, com o grupo de ácido carboxílico de um segundo componente, tais como o nanocarreador. A ligação de amida no ligante pode ser feita pelo uso de qualquer das reações de formação de ligação amida convencionais com aminoácidos protegidos adequadamente e ácidos carboxílico ativado tal como éster N-hidroxisucinimida-ativado.
[00117] Um ligante dissulfeto é produzido a partir da formação de uma ligação de dissulfeto (S-S) entre dois átomos de enxofre da forma, por exemplo, de R1-S-S-R2. Uma ligação de dissulfeto pode ser formada por troca de tiol de um componente que contém grupo(-SH) tiol/mercaptano com outro grupo tiol ativado em um polímero ou nanocarreador ou um nanocarreador que contém grupos tiol/mercaptano com um componente que contém grupo tiol ativado.
[00118] Um ligante triazol, especificamente um tiazol-1,2,3 da foram
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, na qual R1 e R2 podem ser quaisquer entidades químicas, é feita por reação de cicloadição dipolar-1,3 de uma azida fixada a um primeiro componente, tais como o nanocarreador, com uma terminação alquina fixada a um segundo componente, tais como o imunossupressor. A reação de cicloadição dipolar-1,3 é realizada com ou sem um catalisador, preferencialmente com catalisador-Cu(I), o qual liga os dois componentes através de uma função triazol-1,2,3. Essa química é descrita em detalhes por Sharpless et al., Angew. Chem. Int. Ed. 41(14), 2.596, (2002) e Meldal, et al, Chem. Rev., 2008, 108(8), 2.952 a 3.015 e é frequentemente chamada de reação "clique" ou CuAAC.
[00119] Em modalidades, um polímero que contém um grupo alquino ou azida, terminal para a cadeia de polímero é preparado. Esse polímero é então usado para preparar um nanocarreador sintético de tal maneira que uma pluralidade de grupos azida ou alquino são posicionados na superfície daquele nanocarreador. Alternativamente, o nanocarreador sintético pode ser preparado por outra rota e subsequentemente funcionalizado com grupos azida ou alcino. O componente é preparado com a presença de um grupo alquino (se o polímero contém uma azida) ou azida (se o polímero contém um alcino). O componente é então permitido reagir com o nanocarreador através da reação de cicloadição dipolar-1,3 com ou sem um catalisador o qual liga de modo covalente o componente à partícula através do ligante triazol-1,2,3-dissubstituído-1,4.
[00120] Um ligante tioéter é feito pela formação de uma ligação (tioéter) enxofre-carbono na forma, por exemplo, de R1-S-R2. Tioéter pode ser feito pela alquilação de um grupo (-SH) tiol/mercaptano em um componente com um grupo de acilação tais como haleto ou epóxido em um segundo componente. Ligantes de tioéter pode ser formados também por adição de Michael de um grupo tiol/mercaptano em um componente a um grupo alqueno deficiente de elétron em um segundo componente que contém um grupo maleimida ou grupo vinil sulfona como o receptor de Michael. De outro modo, ligantes tioéter podem ser preparados pela reação do radical tiol-eno de um grupo tiol/mercaptano em um componente com um grupo alqueno em um segundo componente.
[00121] Um ligante hidrazona é produzido pela reação de um grupo hidrazida em um componente com um grupo aldeído/cetona no segundo componente.
[00122] Um ligante hidrazida é formado pela reação de um grupo hidrazida em um componente com um grupo de ácido carboxílico no segundo componente. Tal reação é geralmente realizada pelo uso de química similar à formação de ligação de amida onde o ácido carboxílico é ativado com um reagente de ativação.
[00123] Um ligante imina ou oxima é formada pela reação de um grupo amina ou N-alcoxiamina (ou amino óxi) em um componente com um grupo aldeído ou cetona no segundo componente.
[00124] Um ligante ureia ou tioureia é preparado pela reação de um grupo amina em um componente com um grupo isocianato ou tiocianato no segundo componente.
[00125] Um ligante amidina é preparada pela reação de um grupo amina em um componente com um grupo imidoéster no segundo componente.
[00126] Um ligante amina é feito pela reação de alquilação de um grupo amina em um componente com um grupo de acilação tais como grupo haleto, epóxido ou sulfonato éster no segundo componente. Alternativamente, um ligante amina pode também ser feito por aminação redutora de um grupo amina em um componente com um grupo aldeído ou cetona no segundo componente com um reagente redutor adequado tais como cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio.
[00127] Um ligante sulfonamida é feito pela reação de um grupo amina em um componente com um grupo haleto de sulfonila (tais como cloreto de sulfonila) no segundo componente.
[00128] Um ligante sulfona é feito a partir de adição de Michael de um nucleófilo a uma vinil sulfona. Tanto a sulfona de vinil quanto o nucleófilo podem estar na superfície do nanocarreador ou fixado a um componente.
[00129] O componente, preferencialmente, um imunossupressor, pode também ser conjugado com o nanocarreador através de métodos de conjugação não covalente. Por exemplo, um imunossupressor carregado negativamente pode ser conjugado a um nanocarreador carregado positivamente através de adsorção eletrostática. Um componente que contém um ligante metálico pode ser também conjugado com um nanocarreador que contém um complexo metálico através de um complexo de metal-ligante.
[00130] Em modalidades, o componente pode ser fixado a um polímero, por exemplo, ácido polilático-bloco-polietileno glicol, antes da montagem do nanocarreador sintético ou do nanocarreador sintético pode ser formado com grupos ativáveis ou reativos na superfície do mesmo. Em outro caso, o componente pode ser preparado com um grupo o qual é compatível com a química de ligação que é apresentada pela superfície dos nanocarreadores sintéticos. Em outras modalidades, um componente de peptídeo pode ser fixado a VLPs ou lipossomas que usam um ligante adequado. Um ligante é um composto ou reagente que é capaz de ligar duas moléculas juntas. Em uma modalidade, o ligante pode ser um reagente homobifuncional ou heterobifuncional conforme descrito em Hermanson 2008. Por exemplo, um VLP ou nanocarreador sintético de lipossoma que contém um grupo carboxílico na superfície pode ser tratado com um ligante homobifuncional, diidrazida adípica (ADH), na presença de EDC para formar o nanocarreador sintético correspondente com o ligante ADH. O nanocarreador sintético ligado a ADH resultante é então conjugado com um componente de peptídeo que contém um grupo ácido através da outra extremidade do ADH ligante no nanocarreador para produzir o VLP ou conjugado de peptídeo lipossoma correspondente.
[00131] Para descrições detalhadas de métodos de conjugação disponíveis, consultar Hermanson G T "Bioconjugate Techniques", 2a edição Publicada por Academic Press, Inc., 2008. Adicionalmente à ligação covalente, o componente pode ser fixado por adsorção a um nanocarreador sintético pré-formado ou o mesmo pode ser fixado pela encapsulação durante a formação do nanocarreador sintético.
[00132] Qualquer imunossupressor conforme fornecido no presente documento pode ser usado e, em algumas modalidades, fixado aos nanocarreadores sintéticos. Imunossupressores incluem, mas não se limitam a, estatinas; inibidores de mTOR, tais como rapamicina ou um análogo de rapamicina; agentes de sinalização TGF-β; agonistas de receptor de TGF-β; inibidores de histona desacetilase (HDAC); corticosteroides; inibidores de função mitocondrial, tais como rotenona; inibidores de P38; inibidores de NF-Kβ; agonistas de receptor de adenosina; agonistas de prostaglandina E2; inibidores de fosfodiesterase, tais como inibidor de fosfodiesterase 4; inibidores de proteassoma; inibidores de cinase; agonistas de receptores acoplados a proteína G; antagonistas de receptores acoplados à proteína G; glicocorticoides; retinoides; inibidores de citocina; inibidores de receptor de citocina; ativadores de receptor de citocina; antagonistas de receptor ativados com proliferador de peroxissoma; agonistas de receptor ativados com proliferador de peroxissoma; inibidores de histona deacetilase; inibidores de calcineurina; inibidores de fosfatase e ATPs oxidados. Os imunossupressores incluem também IDO, vitamina D3, ciclosporina A, inibidores de receptor de hidrocarboneto de arila, resveratrol, azatiopurina, 6-mercaptopurina, aspirina, ácido niflúmico, estriol, tripolida, interleucinas (por exemplo, IL-1, IL-10), ciclosporina A, citocinas com alvo em siRNAs ou receptores de citocina e similares.
[00133] Os exemplos de estatinas incluem atorvastatina (LIPITOR®, TORVAST®), cerivastatina, fluvastatina (LESCOL®, LESCOL® XL), lovastatina (MEVACOR®, ALTOCOR®, ALTOPREV®), mevastatina (COMPACTIN®), pitavastatina (LIVALO®, PIAVA®), rosuvastatina (PRAVACHOL®, SELEKTINE®, LIPOSTAT®), rosuvastatina (CRESTOR®) e simvastatina (ZOCOR®, LIPEX®).
[00134] Exemplos de inibidores de mTOR incluem rapamicina e análogos dos mesmos (por exemplo, CCL-779, RAD001, AP23573, C20-metalilrapamicina (C20-Marap), C16-(S)-butilsulfonamidorapami- cina (C16-BSrap), C16-(S)-3-metilindolerapamicina (C16-iRap) (Bayle et al. Chemistry & Biology 2006, 13:99-107)), AZD8055, BEZ235 (NVP- BEZ235), ácido crisofânico (crisofanol), deforolimus (MK-8669), everolimus (RAD0001), KU-0063794, PI-103, PP242, temsirolimus e WYE-354 (disponível junto a Selleck, Houston, TX, EUA).
[00135] Os exemplos de agentes de sinalização TGF-β incluem ligantes TGF-β (por exemplo, activina A, GDF1, GDF11, proteínas morfogênicas ósseas, nodal, TGF-βs) e receptores dos mesmos (por exemplo, ACVR1B, ACVR1C, ACVR2A, ACVR2B, BMPR2, BMPR1A, BMPR1B, TGFβRI, TGFβRII), R-SMADS/co-SMADS (por exemplo, SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMAD5, SMAD8) e inibidores de ligante (por exemplo, folistatina, noggin, chordin, DAN, lefty, LTBP1, THBS1, Decorin).
[00136] Os exemplos de inibidores de função mitocondrial incluem atractiloside (sal dipotássio), ácido bongcréquico (sal triamônio), carbonil cianida m-clorofenilhidrazona, carboxiatractilosida (por exemplo, de Atractylis gummifera), CGP-37157, (-)-Deguelin (por exemplo, de Mundulea sericea), F16, hexocinase II VDAC que liga domínio peptídeo, oligomicina, rotenona, Ru360, SFK1 e valinomicina (por exemplo, de Streptomyces fulvissimus) (EMD4Biosciences, EUA).
[00137] Os exemplos de inibidores de P38 incluem SB-203580 (4-(4- Fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)1H-imidazola), SB-239063 (trans-1-(4hidroxiciclohexil)-4-(fluorofenil)-5-(2-metoxi-pirimidin-4-il) imidazola), SB-220025 (5-(2amino-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4- piperidinil)imidazola)) e ARRY-797.
[00138] Os exemplos de NF (por exemplo, NK-Kβ) inibidores incluem IFRD1, 2-(1,8-nafturidin-2-il)-Fenol, ácido aminossalicílico-5, BAY 117082, BAY 11-7085, CAPE (Fenotiléster Ácido Caféico), dietilmaleato, inibidor de IKK-2 IV, IMD 0354, lactacistina, MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu- CHO], Inibidor de Ativação de NFKB III, Inibidor de Ativação NF-KB II, JSH-23, partenolida, Óxido de Fenilarsina (PAO), PPM-18, sal de amônio de ácido pirrolidinaditiocarbâmica, QNZ, RO 106-9920, rocaglamida, rocaglamida AL, rocaglamida C, rocaglamida I, rocaglamida J, rocaglaol, (R)-MG-132, salicilato de sódio, triptolida (PG490) e wedelolactona.
[00139] Os exemplos de agonistas de receptor de adenosina incluem CGS-21680 e ATL-146e.
[00140] Os exemplos de agonista de E2 prostaglandina incluem E- Prostanoide 2 e E-Prostanoide 4.
[00141] Os exemplos de inibidores de fosfodiesterase (inibidores seletivos e não seletivos) incluem cafeína, aminofilina, IBMX (3-isso- butil-1-metilxantina), paraxantina, pentoxifilina, teobromina, teofilina, xantinas metiladas, vinpocetina, EHNA (eritro-9-(2-hidróxi-3-nonil)ade- nina), anagrelida, enoximona (PERFANTM), milrinona, levosimendona, mesembrina, ibudilast, piclamilast, luteolin, drotaverina, roflumilast (DAXASTM DALIRESPTM), sildenafil (REVATION®, VIAGRA®), tadalafil (ADCIRCA®, CIALIS®), vardenafil (LEVITRA®, STAXYN®), udenafil, avanafil, icariin, 4-metilpiperazina, e pirazol pirimidin-7-1.
[00142] Os exemplos de inibidores de proteassoma incluem bortezomib, disulfiram, epigalocatequin-3-galato e salinosporamida A.
[00143] Os exemplos de inibidores da quinase incluem bevacizumab, BIBW 2992, cetuximab (ERBITUX®), imatinib (GLEEVEC®), trastuzumab (HERCEPTIN®), gefitinib (IRESSA®), ranibizumab (LUCENTIS®), pegaptanib, sorafenib, dasatinib, sunitinib, erlotinib, nilotinib, lapatinib, panitumumab, vandetanib, E7080, pazopanib e mubritinib.
[00144] Os exemplos de glicocorticoides incluem hidrocostisona (cortisol), cortisona acetata, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, fludrocortisona acetato, deoxicorticosterona acetato (DOCA) e aldosterona.
[00145] Os exemplos de retinoides incluem retinol, retinal, tretinoina (ácido retinoico, RETIN-A®), isotretinoina (ACCUTANE®, AMNESTEEM®, CLARAVIS®, SOTRET®), alitretinoina (PANRETIN®), etretinate (TEGISONTM) e os metabólito acitretina dos mesmos (SORIATANE®), tazarotena (TAZORAC®, AVAGE®, ZORAC®), bexarotena (TARGRETIN®) e adapalena (DIFFERIN®).
[00146] Os exemplos de inibidores de citocina incluem antagonista do receptor de IL1ra, IL1, IGFBP, TNF-BF, uromodulina, Alfa-2- Macroglobulina, Ciclosporina A, Pentamidina e Pentoxifilina (PENTOPAK®, PENTOXIL®, TRENTAL®).
[00147] Os exemplos de antagonistas de receptor ativados com proliferador de peroxissoma incluem GW9662, antagonista de PPARY III, G335 e T0070907 (EMD4Biosciences, EUA).
[00148] Os exemplos de agonistas de receptor ativados com proliferador de peroxissoma incluem pioglitazona, ciglitazona, clofibrato, GW1929, GW7647, L-165,041, LY 171883, ativador de PPARY, Fmoc- Leu, troglitazona e WY-14643 (EMD4Biosciences, EUA).
[00149] Os exemplos de inibidores de histona deacetilase incluem ácidos hidroxâmicos (ou hidroxamatos) tais como tricostatina A, tetrapeptídeos cíclicos (tais como trapoxina B) e depsipeptideos, benzamidas, cetonas eletrofílicas, compostos de ácido alifático tais como fenilbutirato e ácido valpróico, ácidos hidroxâmicos tais como vorinostat (SAHA), belinostat (PXD101), LAQ824 e panobinostat (LBH589), benzamidas tais como entinostat (MS-275), CI994 e mocetinostat (MGCD0103), nicotinamida, derivados d NAD, dihidrocumarina, naftopiranona e 2-hidroxinafaldeídos.
[00150] Os exemplos de inibidores de calcineurina incluem ciclosporina, pimecrolimus, voclosporina e tacrolimus.
[00151] Os exemplos de inibidores de fosfatase incluem hidrocloreto BN82002, CP-91149, caliculina A, ácido cantaridico, cantaridina, cipermetrina, etil-3,4-defostatina, sal de sódio fostriecina, MAZ51, metil- 3,4-defostatina, NSC 95397, norcantaridina, sal de amônio de ácido okadoico de prorocentrum concavum, ácido okadoico, sal de potássio de ácido okadoico, sal de sal de sódio de ácido okadoico, óxido de fenilarsina, vários coquetéis de inibidor de fosfatase, proteína fosfatase 1C, proteína inibidora de proteína fosfatase 2A, proteína fosfatase 2A1, proteína fosfatase 2A2 e ortovanadato de sódio.
[00152] Em algumas modalidades, as macromoléculas terapêuticas podem ser entregues na forma da própria macromolécula terapêutica ou fragmentos ou derivados das mesmas. As macromoléculas terapêuticas podem incluir proteínas terapêuticas ou polinucleotídeos terapêuticos. As proteínas terapêuticas incluem, mas não se limitam a proteínas terapêuticas capacitadas para infusão, enzimas, cofatores de enzima, hormônios, fatores de coagulação sanguínea, citocinas e interferons, fatores de crescimento, anticorpos monoclonais e anticorpos policlonais (por exemplo, que são administrados a um indivíduo como uma terapia de substituição) e proteínas associadas com doença de Pompe (por exemplo, glicosidase ácida alfa, rhGAA (por exemplo, Myozyme e Lumizyme (Genzyme)). As proteínas terapêuticas incluem também proteínas envolvidas na cascata de coagulação sanguínea. As proteínas terapêuticas incluem, mas não se limitam a Fator VIII, Fator VII, Fator IX, Fator V, Fator von Willebrand, Fator von Heldebrant, ativador de plasminogênio tecidual, insulina, hormônio de crescimento, eritropoietina alfa, VEGF, trombopoietina, lisozima, antitrobina e similares. As proteínas terapêuticas incluem também adipocinas, tais como leptina e adiponectina. Outros exemplos de proteínas terapêuticas são conforme descrito abaixo e em outro momento no presente documento.
[00153] Os exemplos de proteínas terapêuticas usadas em terapia de substituição de enzima de indivíduos que têm uma desordem de armazenamento lisossômico incluem, porém, sem limitação, imiglucerase para o tratamento da doença de Gaucher (por exemplo, CEREZYMETM), α-galactosidase A (α-gal A) para o tratamento da doença de Fabry (por exemplo, agalsidase beta, FABRYZYMETM), α- glicosidase ácida (GAA) para o tratamento da doença de Pompe (por exemplo, glicosidase ácida alfa, LUMIZYMETM MYOZYMETM), arilsulfatase B para o tratamento de Mucopolissacarídoses (por exemplo, laronidase, ALDURAZYMETM idursulfase, ELAPRASETM arilsulfatase B, NAGLAZYMETM), pegloticase (KRYSTEXXA) e pegsiticase.
[00154] Os exemplos de enzimas incluem oxiredutases, transferases, hidrolases, liases, isomerases, asparaginases, uricases, glicosidases, asparaginases, uricases, proteases, nucleases, colagenases, hialuronidases, heparinases, heparanases, lisinas e ligases.
[00155] As proteínas terapêuticas podem incluir também qualquer enzima, toxina ou outra proteína ou peptídeo isolado ou derivado de uma fonte bacteriana, fúngica ou viral.
[00156] Os exemplos de hormônios incluem Melatonina (N-acetil-5- metoxitriptamina), Serotonina, Tiroxina (ou tetraiodotironina) (um hormônio tiroide), Triiodotironina (um hormônio tiroide), Epinefina (ou adrenalina), Norepinefina (ou noradrenalina), Dopamina (ou hormônio inibidor de prolactina), hormônio antimuleriano (ou hormônio ou fator de inibição de muleriano), Adiponectina, Hormônio adrenocorticotrópico (ou corticotropina), Angiotensinogênio e angiotensina, hormônio antidiurético (ou vasopressina, vasopressina arginina), peptídeo natriurpetico-atrial (ou atriopeptina), Calcitonina, Colecistoquinina, Hormônio liberador de corticotropina, Eritropoietina, Hormônio de estimulação de folículo, Gastrina, Grelina, Glucagon, Peptídeo tipo glucagon (GLP-1), GIP, Hormônio liberador de gonadotropina, Hormônio liberador d hormônio do crescimento, Gonadotropina coriônica humana, Lactogênio placental humano, Hormônio do crescimento, Inhibina, Insulina, Fator de crescimento do tipo insulina (ou somatomedina), Leptina, Hormônio luteinizante, Hormônio de estimulação de melanocita, Orexina, Oxitocina, Hormônio paratiróide, Prolactina, Relaxina, Secretina, Somatostatina, Trombopoietina, Hormônio de estimulação de tiróide (ou tirotropina), Hormônio de liberação de tirotropina, Cortisol, Aldosterona, Testosterona, Dehidroepiandrosterona, Androstenediona, Dihidrotestosterona, Estradiol, Estrona, Estriol, Progesterona, Calcitriol (1,25-dihidro- xivitamina D3), Calcidiol (25-hidroxivitamina D3), Prostaglandinas, Leucotrienos, Prostaciclina, Tromboxano, Hormônio de liberação de prolactina, Lipotropina, Peptídeo natriurético cerebral, Neuropeptídeo Y, Histamina, Endotelina, Polipeptídeo pancreático, Renina e Enquefalina.
[00157] Os exemplos de sangue ou fatores de coagulação sanguínea incluem Fator I (fibrinogênio), Fator II (protrombina), fator tecidual, Fator V (proacelerina, fator lábil), Fator VII (fator estável, proconvertina), Fator VIII (globulina antihemofílica), Fator IX (Fator de Natal ou componente de tromboplastina plásmica), Fator X (Fator de Stuart-Prower), Fator Xa, Fator XI, Fator XII (Fator de Hageman), Fator XIII (fator estabilizador de fibrina), fator de von Willebrand, precalicreína (fator de Fletcher), cininogênio de peso molecular alto (HMWK) (fator de Fitzgerald), fibronectina, fibrina, trombina, antitrobina III, cofator II de heparina, proteína C, proteína S, proteína Z, inibidor de protease relacionada à proteína Z (ZPI), plasminogênio, alfa 2 antiplasmina, ativador de plasminogênio tecidual (tPA), uroquinase, inibidor de ativador de plasminogênio 1 (PAI1), inibidor de ativador de plasminogênio 2 (PAI2), pró-coagulante cancerígeno e epoetina alfa (Epogen, Procrit).
[00158] Os exemplos de citocinas incluem limfocinas, interleucinas e quimiocinas, citocinas tipo 1, tais como IFN-Y, TGF-β e citocinas tipo 2, tais como IL-4, IL-10 e IL-13.
[00159] Os exemplos de fatores de crescimento incluem Adrenomedulina (AM), Angiopoietina (Ang), Fator autócrino de motilidade, proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), Fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), Fator de crescimento epidérmico (EGF), Eritropoietina (EPO), Fator de crescimento de fibroblasto (FGF), Fator de crescimento neurotrófico derivado de linhagem de célula glial (GDNF), Fator de estimulação de colônia de granulócitos (G-CSF), Fator de estimulação de colônia de macrófagos de granulócito (GM-CSF), Fator 9 de diferenciação de crescimento (GDF9), Fator de crescimento de hepatócito (HGF), Fator de crescimento derivado de hepatoma (HDGF), Fator de crescimento do tipo insulina (IGF), Fator de estimulação de migração, Miostatina (GDF-8), Fator de crescimento de nervo (NGF) e outras neurotrofinas, Fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), Trombopoietina (TPO), Fator alfa de crescimento transformante (TGF-α), Fator beta de crescimento transformante (TGF- β), Fator alfa de necrose tumoral (TNF-α), Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), Trajetória de Sinalização Wnt, fator de crescimento placental (PlGF), (Somatotrofina Bovina Fetal) (FBS), IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-7.
[00160] Os exemplos de anticorpos monoclonais incluem Abagovomab, Abciximab, Adalimumab, Adecatumumab, Afelimomab, Afutuzumab, Alacizumab pegol, ALD, Alemtuzumab, Altumomab pentetato, Anatumomab mafenatox, Anrukinzumab, Antitimocito globina, Apolizumab, Arcitumomab, Aselizumab, Atlizumab (tocilizumab), Atorolimumab, Bapineuzumab, Basiliximab, Bavituximab, Bectumomab, Belimumab, Benralizumab, Bertilimumab, Besilesomab, Bevacizumab, Biciromab, Bivatuzumab mertansina, Blinatumomab, Brentuximab vedotina, Briakinumab, Canakinumab, Cantuzumab mertansina, Capromab pendetida, Catumaxomab, Cedelizumab, Certolizumab pegol, Cetuximab, Citatuzumab bogatox, Cixutumumab, Clenoliximab, Clivatuzumab tetraxetan, Conatumumab, Dacetuzumab, Daclizumab, Daratumumab, Denosumab, Detumomab, Dorlimomab aritox, Dorlixizumab, Ecromeximab, Eculizumab, Edobacomab, Edrecolomab, Efalizumab, Efungumab, Elotuzumab, Elsilimomab, Enlimomab pegol, Epitumomab cituxetan, Epratuzumab, Erlizumab, Ertumaxomab, Etaracizumab, Exbivirumab, Fanolesomab, Faralimomab, Farletuzumab, Felvizumab, Fezakinumab, Figitumumab, Fontolizumab, Foravirumab, Fresolimumab, Galiximab, Gantenerumab, Gavilimomab, Gemtuzumab ozogamicin, GC1008, Girentuximab, Glembatumumab vedotin, Golimumab, Gomiliximab, Ibalizumab, Ibritumomab tiuxetan, Igovomab, Imciromab, Infliximab, Intetumumab, Inolimomab, Inotuzumab ozogamicina, Ipilimumab, Iratumumab, Keliximab, Labetuzumab, Lebrikizumab, Lemalesomab, Lerdelimumab, Lexatumumab, Libivirumab, Lintuzumab, Lorvotuzumab mertansina, Lucatumumab, Lumiliximab, Mapatumumab, Maslimomab, Matuzumab, Mepolizumab, Metelimumab, Milatuzumab, Minretumomab, Mitumomab, Morolimumab, Motavizumab, Muromonab-CD3, Nacolomab tafenatox, Naptumomab estafenatox, Natalizumab, Nebacumab, Necitumumab, Nerelimomab, Nimotuzumab, Nofetumomab merpentano, Ocrelizumab, Odulimomab, Ofatumumab, Olaratumab, Omalizumab, Oportuzumab monatox, Oregovomab, Otelixizumab, Pagibaximab, Palivizumab, Panitumumab, Panobacumab, Pascolizumab, Pemtumomab, Pertuzumab, Pexelizumab, Pintumomab, Priliximab, Pritumumab, Rafivirumab, Ramucirumab, Ranibizumab, Raxibacumab, Regavirumab Reslizumab, Rilotumumab, Rituximab, Robatumumab, Rontalizumab, Rovelizumab, Ruplizumab, Satumomab pendetida, Sevirumab, Sibrotuzumab, Sifalimumab, Siltuximab, Siplizumab, Solanezumab, Sonepcizumab, Sontuzumab, Stamulumab, Sulesomab, Tacatuzumab tetraxetan, Tadocizumab, Talizumab, Tanezumab, Taplitumomab paptox, Tefibazumab, Telimomab aritox, Tenatumomab, Teneliximab, Teplizumab, Ticilimumab (tremelimumab), Tigatuzumab, Tocilizumab (atlizumab), Toralizumab, Tositumomab, Trastuzumab, Tremelimumab, Tucotuzumab celmoleucina, Tuvirumab, Urtoxazumab, Ustekinumab, Vapaliximab, Vedolizumab, Veltuzumab, Vepalimomab, Visilizumab, Volociximab, Votumumab, Zalutumumab, Zanolimumab, Ziralimumab e Zolimomab aritox. Os anticorpos monoclonais adicionais incluem anticorpos anti-TNF-α.
[00161] Os exemplos de terapia de infusão ou proteínas terapêuticas injetáveis incluem, por exemplo, Tocilizumab (Roche/Actemra®), alfa-1 antitripsina (Kamada/AAT), Hematide® (Affymax e Takeda, peptídeo sintético), albinterferon alfa-2b (Novartis/Zalbin™), Rhucin® (Grupo Pharming, terapia de substituição de inibidor de C1), tesamorelina (Theratechnologies/Egrifta, fator de liberação de hormônio do crescimento sintético), ocrelizumab (Genentech, Roche e Biogen), belimumab (GlaxoSmithKline/Benlysta®), pegloticase (Savient Pharmaceuticals/Krystexxa™), pegsiticase, taliglucerase alfa (Protalix/Uplyso), agalsidase alfa (Shire/Replagal®), velaglucerase alfa (Shire) e Hemocianina de Lapa Californiana (KLH).
[00162] As proteínas terapêuticas adicionais incluem, por exemplo, proteínas de engenharia, tais como proteínas de fusão Fc, anticorpos biespecíficos, anticorpos multiespecíficos, nanocorpos, proteínas ligadoras de antígeno, fragmentos de anticorpo e conjugados de proteína, tais como conjugados de fármaco de anticorpo.
[00163] Os polinucleotídeos terapêuticos incluem, mas não se limitam a aptâmeros de ácido nucleico tais como Pegaptanib (Macugen, um aptâmero anti-VEGF peguilado), terapêuticos antissenso tais como poli- ou oligonucleotídeos antissenso (por exemplo, Fomivirsen fármaco antiviral, ou Mipomersen, um terapêutico antissenso que tem como alvo o RNA mensageiro para apolipoproteína B para redução de nível de colesterol); RNAs interferentes pequenos (siRNAs) (por exemplo, moléculas siRNA de substrato de dicer (DsiRNAs) as quais são RNAs de filamento duplo assimétricos com par de bases de 25 a 30 que mediam RNAi com potência extremamente alta) ou RNAs mensageiros modificados (mmRNAs) tais como aqueles descritos no pedido de Patente no U.S. 2013/0115272 por de Fougerolles et al. no Pedido de patente publicado no US 2012/0251618 por Schrum et al.
[00164] As macromoléculas terapêuticas adicionais úteis de acordo com aspectos desta invenção ficarão evidentes para aqueles versados na técnica e a invenção não se limita em relação a isso.
[00165] Em algumas modalidades, um componente, tal como uma macromolécula terapêutica ou um imunossupressor, pode estar isolado. Isolado se refere ao elemento que é separado do ambiente nativo do mesmo e presente em quantidades suficientes para permitir a identificação ou uso do mesmo. Isso significa, por exemplo, que o elemento pode ser (i) produzido seletivamente por clonagem de expressão ou (ii) purificado como por cromatografia ou eletroforese. Elementos isolados podem ser, mas não precisam ser, substancialmente puros. Devido ao fato de um elemento isolado pode ser adicionado a um excipiente farmaceuticamente aceitável em uma preparação farmacêutica, o elemento pode compreender somente uma porcentagem pequena por peso da preparação. O elemento é, no entanto, isolado pelo fato de que o mesmo foi separado das substâncias com as quais o mesmo pode ser associado em sistemas vivos, isto é, isolado de outros lipídios ou proteínas. Qualquer um dos elementos fornecidos no presente documento pode ser isolado e incluído nas composições ou usados nos métodos em forma isolada. D. MÉTODOS PARA FABRICAR E USAR AS COMPOSIÇÕES E MÉTODOS RELACIONADOS
[00166] Um cronograma de administração pode ser determinado variando-se o número de primeira(s) dosagem (dosagens) e segunda(s) dosagem (dosagens) e/ou a extensão de tempo entre a primeira(s) dosagem (dosagens) e a(s) segunda(s) dosagem (dosagens) e avaliando-se uma resposta imunológica humoral indesejada para uma macromolécula terapêutica. Por exemplo, após a administração da(s) primeira(s) dosagem (dosagens) e da(s) segunda(s) dosagem (dosagens), uma resposta imunológica humoral indesejada para uma macromolécula terapêutica pode ser medida. Essa resposta imunológica humoral indesejada pode ser comparada ao mesmo tipo de resposta imunológica que ocorre sem a primeira e a segunda dosagens, tal como quando apenas uma ou mais dosagens de macromolécula terapêutica ocorreu sem administração concomitante com imunossupressor, tal como quando fixado a nanocarreadores sintéticos. De modo geral, se for concluído que o nível da resposta imunológica indesejada é reduzido após a primeira e a segunda dosagens, um cronograma de administração pode ser benéfico para indivíduos que precisam de tratamento com uma macromolécula terapêutica e pode ser usado com os métodos e as composições da invenção fornecida no presente documento. Os cronogramas de administração podem ser determinados iniciando-se com um cronograma de teste de primeira(s) dosagem (dosagens) e segunda(s) dosagem (dosagens) e usando-se técnicas de escalonamento conhecidas (tal como escalonamento alométrico ou isométrico), conforme apropriado. Em outra modalidade, o cronograma de administração pode ser determinado por teste de vários cronogramas em um indivíduo, por exemplo, através de experimentação direta com base em experiência e dados de orientação.
[00167] Os nanocarreadores sintéticos podem ser preparados pelo uso de uma grande variedade de métodos conhecidas na técnica. Por exemplo, os nanocarreadores sintéticos podem ser formados pelos métodos tais como nanoprecipitação, focalização de fluxo pelo uso de canais fluídicos, secagem por atomização, evaporação de solvente por emulsão singular e dupla, extração de solvente, separação de fases, moer, procedimentos de microemulsão, microfabricação, nanofabricação, camadas sacrificiais, coacervação complexa e simples e outros métodos bastante conhecidos para aqueles de conhecimento comum na técnica. Alternativa ou adicionalmente, a síntese de solvente orgânico e aquoso para nanomateriais semicondutores monodispersos, condutivos, magnéticos, orgânicos e outros foram descritos (Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; e Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3.843). Métodos adicionais foram descritos na literatura (consulte, por exemplo, Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; e Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755; Documentos de Patente no US 5578325 e 6007845; P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843 a 853 (2010)).
[00168] Vários materiais podem ser encapsulados em nanocarreadores sintéticos conforme desejável ao usar uma variedade de métodos o que inclui mas não se limita a C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Volume 17, no 3, páginas 247 a 289 (2006); K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321 a 333 (2004); C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polimeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8 a 21 (2006); P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843 a 853 (2010). Outros métodos adequados para encapsular materiais em nanocarreadores sintéticos podem ser usados, o que inclui sem limitação métodos descritos em Documento de Patente dos Estados Unidos 6.632.671 por Unger expedido em 14 de outubro de 2003.
[00169] Em certas modalidades, os nanocarreadores sintéticos are preparados por um processo de nanoprecipitação ou secagem por aspersão. As condições usadas no preparo de nanocarreadores sintéticos podem ser alteradas para gerar partículas de uma propriedade ou tamanho desejados (por exemplo, hidrofobicidade, hidrofilicidade, morfologia externa, "aderência", formato, etc.). O método de preparar os nanocarreadores sintéticos e as condições (por exemplo, solvente, temperatura, concentração, taxa de fluxo de ar, etc.) usadas podem depender dos materiais a serrem fixados aos nanocarreadores sintéticos e/ou da composição da matriz polimérica.
[00170] Se os nanocarreadores sintéticos preparados por qualquer dos métodos acima têm uma faixa de tamanho fora da faixa desejada, tais nanocarreadores sintéticos podem ser dimensionados, por exemplo, pelo uso de uma peneira.
[00171] Elementos (isto é, componentes) dos nanocarreadores sintéticos podem ser fixados ao nanocarreador sintético geral, por exemplo, por uma ou mais ligações covalentes, ou podem ser fixados por meio de um ou mais ligantes. Métodos adicionais para funcionalizar nanocarreadores sintéticos pode ser adaptado a partir do Pedido de Patente Pedido de Patente Publicado no US 2006/0002852 por Saltzman et al., Pedido de Patente Publicado no US 2009/0028910 por DeSimone et al. ou Pedido de Patente Internacional Publicado WO/2008/127532 A1 por Murthy et al.
[00172] Alternativa ou adicionalmente, os nanocarreadores sintéticos podem ser fixados a componentes diretamente ou indiretamente através de interações não covalentes. Em modalidades não covalentes, a ligação não covalente é mediada por interações não covalentes que incluem, mas sem limitação, interações de cargas, interações de afinidade, coordenação metálica, adsorção física, interações hospedeiro-convidado, interações hidrofóbicas, interações de empilhamento TT, interações de ligação de hidrogênio, interações van der Waals, interações magnéticas, interações eletrostáticas, interações dipolo-dipolo e/ou combinações dos mesmos. Tais acoplamentos podem ser dispostos em uma superfície externa ou uma superfície interna de um nanocarreador sintético. Em modalidades, a encapsulação e/ou absorção é uma forma de ligação. Em modalidades, os nanocarreadores sintéticos podem ser combinados com uma macromolécula terapêutica ou outra composição ao adicionar no mesmo veículo ou sistema de entrega.
[00173] As composições fornecidas no presente documento podem compreender tampões orgânicos ou inorgânicos (por exemplo, sódio ou sais de potássio de fosfato, carbonato, acetato ou citrato) e agentes de ajuste de pH (por exemplo, ácido clorídrico, hidróxido de sódio ou potássio, sais de citrato ou acetato, aminoácidos e os sais dos mesmos) antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, alfa-tocoferol), tensoativos (por exemplo, polisorbato 20, polisorbato 80, polioxietileno9-10 nonil fenol, sódio desoxicolato), solução e/ou estabilizadores crio/lio (por exemplo, sacarose, lactose, manitol, trealose), agentes de ajuste osmótico (por exemplo, sais ou açúcares), agentes antibacterianos (por exemplo, ácido benzoico, fenol, gentamicina), agentes antiespumantes (por exemplo, polidimetilsilozona), conservantes (por exemplo, timerosal, 2-fenoxietanol, EDTA), estabilizadores poliméricos e agentes de ajuste de viscosidade (por exemplo, polivinilpirrolidona, poloxamer 488, carboximetilcelulose) e cossolventes (por exemplo, glicerol, polietileno glicol, etanol).
[00174] As composições de acordo com a invenção pode compreender excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições podem ser produzidas com o uso de técnicas de composição e fabricação farmacêuticas convencionais para atingir formas de dosagem úteis. Técnicas adequadas para uso na pratica da presente invenção podem ser encontradas no Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice, Editado por Edward L. Paul, Victor A. Atiemo-Obeng, e Suzanne M. Kresta, 2004 John Wiley & Sons, Inc.; e Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2a Ed. Editado por M. E. Auten, 2001, Churchill Livingstone. Em uma modalidade, as composições estão em uma solução salina estéril para injeção junto com um conservante.
[00175] Compreende-se que as composições da invenção podem ser produzidas de qualquer maneira adequada e a invenção não é d maneira alguma limitada a composições que podem ser produzidas pelo uso de os métodos descritos no presente documento. A seleção de um método para fabricação apropriado pode exigir atenção às propriedades das partes particulares sendo associadas.
[00176] Em algumas modalidades, as composições são fabricadas em condições estéreis ou são esterilizadas no final. Isso pode garantir que as composições resultantes sejam estéreis e não infecciosas, o que aprimora a segurança quando comparadas a composições não estéreis. Isso fornece uma medida de segurança valiosa, especialmente quando os indivíduos que recebem as composições têm defeitos imunológicos e sofrem de infecção e/ou são suscetíveis à infecção. Em algumas modalidades, as composições podem ser liofilizadas e armazenadas em suspensão ou como pó liofilizado dependendo da estratégia de formulação para períodos estendidos sem perder atividade.
[00177] A administração de acordo com a presente invenção pode ser por uma variedade de rotas, incluindo, porém, sem limitação, rotas subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, transmucosal, transdérmica, transcutânea ou intradérmica. Em uma modalidade preferencial, a administração é através de uma rota subcutânea de administração. As composições mencionadas no presente documento podem ser fabricadas e preparadas para administração, preferencialmente administração concomitante, com o uso de métodos convencionais.
[00178] As composições da invenção podem ser administradas em quantidades eficazes, tais como as quantidades eficazes descritas em outro momento no presente documento. As doses de formas de dosagem podem conter variadas quantidades de imunossupressores, de acordo com a invenção. As doses de formas de dosagem podem conter variadas quantidades de macromoléculas terapêuticas, de acordo com a invenção. A quantidade dos respectivos componentes presentes nas formas de dosagem pode ser variada de acordo com a natureza dos componentes, o benefício terapêutico a ser alcançado e outros parâmetros. Em modalidades, estudos de faixa de dose podem ser conduzidos para estabelecer quantidades terapêuticas ideais dos componentes a estarem presentes na forma de dosagem. Nas modalidades, os componentes estão presentes na forma de dosagem em uma quantidade eficaz para reduzir uma resposta imunológica humoral indesejada para a macromolécula terapêutica mediante administração a um indivíduo. Pode ser possível determinar as quantidades dos componentes eficazes para reduzir uma resposta imunológica humoral indesejada com o uso de estudos e técnicas de faixas de dose convencionais em indivíduos. As formas de dosagem podem ser administradas em uma variedade de frequências (isto é, de acordo com um cronograma de administração). Em uma modalidade preferencial, pelo menos uma administração das formas de dosagem é suficiente para gerar uma resposta farmacologicamente relevante. Em modalidades mais preferenciais, pelo menos duas administrações ou pelo menos três administrações são utilizadas para garantir uma resposta farmacologicamente relevante.
[00179] Outro aspecto da revelação se refere a kits. Em algumas modalidades, o kit compreende uma ou mais primeiras doses e/ou uma ou mais segundas doses, conforme fornecido no presente documento. Cada uma das doses de um kit pode estar contida dentro de recipientes separados ou dentro do mesmo recipiente no kit. Em algumas modalidades, o recipiente é um frasco ou uma ampola. Em algumas modalidades, cada uma das doses pode estar contida dentro de uma solução separada do recipiente, de modo que a dose possa ser adicionada a um recipiente em um tempo subsequente. Em algumas modalidades, as doses estão na forma liofilizada, cada uma em um recipiente separado ou no mesmo recipiente, de modo que possam ser reconstituídas em um tempo subsequente. Em algumas modalidades, o kit compreende ainda instruções para a reconstituição, mistura, administração, etc. Em algumas modalidades, as instruções incluem uma descrição dos métodos descritos no presente documento. As instruções podem estar em qualquer forma adequada, por exemplo, como um inserto ou etiqueta impressa. Em algumas modalidades, o kit compreende, ainda, uma ou mais seringas. EXEMPLOS EXEMPLO 1: MÉTODO PARA PREPARAR NANOCARREADORES LIGADOS À RAPAMICINA MATERIAIS
[00180] Rapamicina foi comprada de TSZ CHEM (185 Wilson Street, Framingham, MA 01702; Código do Produto R1017). PLGA com uma razão de lactídeo:glicolídeo de 3:1 e uma viscosidade inerente de 0,75 dl/g foi comprado de SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Código do Produto 7525 DLG 7A). Copolímeros em bloco PLA-PEG-OMe com um éter de metila terminado em bloco de PEG de aproximadamente 5.000 Da e uma viscosidade inerente geral de 0,5 DL/g foi comprada de Lakeshore Biochemicals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Código do Produto 100 DL mPEG 5000 5CE). Álcool Polivinílico EMPROVE® 4-88, USP (85-89% hidrolisado, viscosidade de 3,4 a 4,6 mPa^s) foi comprado de EMD Chemicals Inc. (480 South Democrat Road Gibbstown, NJ 08027. Código do Produto 1.41350). MÉTODO
[00181] Soluções são preparadas como a seguir: Solução 1: PLGA em 75 mg/ml, PLA-PEG-OMe em 25 mg/ ml e rapamicina em 12,5 mg/ml de cloreto de metileno. A solução foi preparada por dissolução de PLGA, PLA-PEG-OMe e rapamicina em cloreto de metileno puro. Solução 2: Álcool Polivinílico @ 50 mg/ ml em 100 mM pH 8 de tampão fosfato.
[00182] Uma emulsão de óleo em água (O/A) foi usada para preparar os nanocarreadores. Uma emulsão de A/O foi preparada ao combinar Solução 1 (1,0 ml) e Solução 2 (3,0 ml) em um tubo de pressão pequeno e sonicar em 30% de amplitude por 60 segundos pelo uso do Sonicador Branson Digital 250. A emulsão de A/O foi adicionada a um béquer que contém 70 mM pH 8 de solução tampão de fosfato e agitada em temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o cloreto de metileno evapore e que os nanocarreadores se formem. Uma porção dos nanocarreadores foi lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador para um tubo de centrífuga e centrifugar em 75.600xg e 4°C por 50 minutos, remover o sobrenadante e ressuspender o pélete em solução salina tamponada com fosfato. O procedimento de lavagem foi repetida e o pélete foi ressuspenso em solução salina tamponada com fosfato para uma dispersão de nanocarreador final de cerca de 10 mg/ml.
[00183] O tamanho do nanocarreador foi determinado pela dispersão dinâmica da luz. A quantidade de rapamicina no carreador foi determinada por análise HPLC. A massa de nanocarreador sintético seca total por ml de suspensão foi determinada por um método gravimétrico.
[00184] Diâmetro efetivo e teor de rapamicina de nanocarreadores fixados à rapamicina
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MATERIAIS
[00185] Rapamicina foi comprada de TSZ CHEM (185 Wilson Street, Framingham, MA 01702; Código do Produto R1017). PLGA com uma razão de lactídeo:glicolídeo de 1:1 e uma viscosidade inerente de 0,24 dL/g foi comprado de SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Código do Produto 5050 DLG 2,5A). Copolímeros em bloco PLA-PEG-OMe com um éter de metila terminado em bloco de PEG de aproximadamente 5.000 Da e uma viscosidade inerente geral de 0,5 DL/g foi comprada de Lakeshore Biochemicals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Código do Produto 100 DL mPEG 5000 5CE). Álcool Polivinílico EMPROVE® 4-88, USP (85-89% hidrolisado, viscosidade de 3,4 a 4,6 mPa^s) foi comprado de EMD Chemicals Inc. (480 South Democrat Road Gibbstown, NJ 08027. Código do Produto 1.41350). MÉTODO
[00186] Soluções são preparadas como a seguir: Solução 1: PLGA em 75 mg/ml, PLA-PEG-OMe em 25 mg/ ml e rapamicina em 12,5 mg/ml de cloreto de metileno. A solução foi preparada por dissolução de PLGA, PLA-PEG-OMe e rapamicina em cloreto de metileno puro. Solução 2: Álcool Polivinílico a 50 mg/ ml em 100 mM pH 8 tampão fosfato. Solução 3: 70 mM de tampão fosfato, pH 8.
[00187] Uma emulsão de água em óleo foi criada pela mistura das Soluções 1 (1,0 ml) e Solução 2 (3,0 ml) em uma tubo de pressão de vidro pequeno e sonicar em 30% de amplitude por 60 segundos pelo uso de um Sonicador Branson Digital 250. A emulsão foi adicionada a um béquer de 50 ml aberto que contém Solução 3 (30 ml) e agitada em temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o diclorometano evapore e os nanocarreadores se formem em suspensão. Uma porção dos nanocarreadores suspensos foi então lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador para um tubo de centrífuga, girar em 75.600 rcf por 40 minutos, remover o sobrenadante e ressuspender o pélete em solução salina tamponada com fosfato. Esse procedimento de lavagem foi repetido e depois o pélete foi ressuspenso em PBS 1X para alcançar uma suspensão de nanocarreador que tem uma concentração nominal de 10 mg/ml em uma base de polímero. A suspensão foi armazenada congelada em -20°C até o uso.
[00188] O tamanho do nanocarreador foi determinado pela dispersão dinâmica da luz. A quantidade de rapamicina no nanocarreador foi determinada por análise HPLC. A massa de nanocarreador sintético seca total por ml de suspensão foi determinada por um método gravimétrico.
[00189] Diâmetro efetivo e teor de rapamicina de nanocarreadores fixados à rapamicina
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MATERIAIS
[00190] PLGA com uma razão de lactídeo:glicolídeo de 1:1 e uma viscosidade inerente de 0,24 dL/g foi comprado de SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Código do Produto 5050 DLG 2,5A). Copolímeros em bloco PLA-PEG-OMe com um éter de metila terminado em bloco de PEG de aproximadamente 5.000 Da e uma viscosidade inerente geral de 0,5 DL/g foi comprada de Lakeshore Biochemicals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Código do Produto 100 DL mPEG 5000 5CE). Álcool Polivinílico EMPROVE® 4-88, USP (85-89% hidrolisado, viscosidade de 3,4 a 4,6 mPa^s) foi comprado de EMD Chemicals Inc. (480 South Democrat Road Gibbstown, NJ 08027. Código do Produto 1.41350). MÉTODO
[00191] Soluções são preparadas como a seguir: Solução 1: PLGA em 75 mg/ml e PLA-PEG-OMe em 25 mg/ml em cloreto de metileno. A solução foi preparada ao dissolver PLGA e PLA-PEG-OMe em cloreto de metileno puro. Solução 2: Álcool Polivinílico a 50 mg/ml em 100 mM pH 8 tampão fosfato. Solução 3: 70 mM de tampão fosfato, pH 8.
[00192] Uma emulsão de água em óleo foi criada pela mistura das Soluções 1 (1,0 ml) e Solução 2 (3,0 ml) em uma tubo de pressão de vidro pequeno e sonicar em 30% de amplitude por 60 segundos pelo uso de um Sonicador Branson Digital 250. A emulsão foi adicionada a um béquer de 50 ml aberto que contém Solução 3 (30 ml) e agitada em temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o diclorometano evapore e os nanocarreadores se formem em suspensão. Uma porção dos nanocarreadores suspensos foi então lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador para um tubo de centrífuga, girar em 75.600 rcf por 40 minutos, remover o sobrenadante e ressuspender o pélete em solução salina tamponada com fosfato. Esse procedimento de lavagem foi repetido e depois o pélete foi ressuspenso em PBS 1X para alcançar uma suspensão de nanocarreador que tem uma concentração nominal de 10 mg/ml em uma base de polímero. A suspensão foi armazenada congelada em -20°C até o uso.
[00193] O tamanho do nanocarreador foi determinado pela dispersão dinâmica da luz. A massa de nanocarreador sintético seca total por ml de suspensão foi determinada por um método gravimétrico.
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EXEMPLO 2: AVALIAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS HUMORAIS INDESEJADAS A FVIII
[00194] Os camundongos com hemofilia A (camundongos E16) (n = 8 no dia 0) receberam semanalmente as primeiras dosagens de injeções intravenosas (i.v.) concomitantes da proteína de coagulação sanguínea, Fator VIII (FVIII) e os nanocarreadores sintéticos fixados à rapamicina (ID de Nanocarreador 4), ou nanopartículas vazias (NP) ((ID de Nanocarreador 5) e FVIII ou IVIG (imunoglobulina intravenosa) e FVIII por 5 semanas consecutivas, conforme apresentado esquematicamente na Figura 1A. Nos dias 57, 81, 125, 143 e 187, respectivamente, os camundongos foram testados com as segundas dosagens de FVIII (i.v. ou intraperitoneal (i.p.)) na ausência de tratamento adicional. Níveis de anticorpo anti-FVIII foram determinados por ELISA. Dados em cada ponto no tempo foram expressos como média ± SEM (Figura 1B). Para análises estatísticas, o grupos de nanocarreador sintético fixado à rapamicina foi comparado com o grupo de controle de nanopartícula vazia (NP) com o uso do teste t de Student com distribuição bicaudal. *p < 0,05 e **p < 0,01. Todas as injeções de FVIII foram de 1 μg por injeção. Todas as injeções de ID de Nanocarreador 4 foram de 100 μg por injeção.
[00195] Para avaliar a resposta de memória de anticorpo a FVIII um mês depois da dosagem final de FVIII e nanocarreador sintético fixado à rapamicina, o título de inibidor foi determinado por ensaio de Bethesda com o uso de um kit de ensaio de atividade de FVIII cromogênico (Coatest SP4 FVIII), conforme apresentado na Figura 2.
[00196] Os dados mostram que as primeiras dosagens de imunossupressor fixado a nanocarreadores sintéticos com FVIII reduziram a resposta de anticorpo anti-Fator FVIII. Os dados mostram também que tal administração pode resultar em atividade do Fator VIII aprimorada. Isso demonstra a redução de uma resposta imunológica humoral indesejada contra uma proteína assim como a eficácia aprimorada com a primeira e a segunda dosagens, conforme fornecido no presente documento. Os dados também demonstram um cronograma de administração que reduz uma resposta humoral indesejada ao Fator VIII. EXEMPLO 3: AVALIAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS HUMORAIS INDESEJADAS A HUMIRA/ADALIMUMAB
[00197] Fêmeas (5 a 6 semanas) com idade compatível C57BL/6 controle foram injetadas de modo subcutâneo (s.c.) nos membros anteriores com 60 μg de HUMIRA uma vez por semana até o dia 29 (no d0, 7, 14, 22, 29 por todos os grupos e condições). Outro grupo recebeu injeções similares, mas 0,9 mg de nanocarreador fixado à rapamicina (ID de nanocarreador 1, 2 ou 3) foram misturados por adição à solução de HUMIRA no dia de iniciação 0 (primeiras dosagens). Os resultados apresentados na Figura 3A mostram as concentrações de anticorpos no sangue de todos os animais em dia 21. Os animais controle desenvolvem uma resposta robusta de anticorpo contra HUMIRA, enquanto animais tratados permanecem completamente negativos mesmo depois de 20 dias e duas injeções de HUMIRA sem tratamento (segundas dosagens). No dia 29, os animais receberam outro teste em um membro posterior (uma segunda dosagem adicional), enquanto o outro membro posterior recebeu solução salina a fim de testar a resposta de hipersensibilidade tipo I mediada por anticorpo local. Para isso, a espessura dos membros posteriores foi medida com a ajuda de uma pinça uma hora depois da injeção. A diferença em espessura entre os dois membros é apresentada na Figura 3B. De modo similar aos resultados do anticorpo, o tratamento com os nanocarreadores sintéticos aboliu a resposta inflamatória induzida pela administração local de HUMIRA.
[00198] Esses resultados mostram que a administração da primeira e da segunda dosagens pode reduzir a resposta de anticorpos anti- HUMIRA indesejada assim como eliminar reações inflamatórias indesejadas que podem resultar da administração de HUMIRA. Isso demonstra a redução de uma resposta imunológica humoral indesejada contra uma proteína a primeira e a segunda dosagens, conforme fornecido no presente documento. Os dados também demonstram um cronograma de administração que reduz uma resposta humoral indesejada a Humira™. EXEMPLO 4: AVALIAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS HUMORAIS INDESEJADAS À HEMACIANINA DE LAPA CALIFORNIANA (KLH)
[00199] Fêmeas (5 a 6 semanas) com idade compatível C57BL/6 controle foram injetadas de modo intravenoso (i.v.) na veia caudal com 200 μg de Hemacianina de Lapa Californiana (KLH) começando no dia 0 ou dia 21 uma vez por semana até 34 (no d0, 7, 14, 21, 28, 34). Outro grupo recebido do dia 0 ao dia 34, mas 0,47 mg do nanocarreador sintético fixado à rapamicina (ID de nanocarreador 1, 2 ou 3) foram adicionados à solução de KLH nos dias 0, 14 e 21 (primeiras dosagens) seguidos de injeções de KLH somente semanalmente entre dias 21 e 34 (nos d21, 28, 34). Os resultados apresentados na Figura 4 mostram as titulações de anticorpos KLH no sangue de animais nos pontos no tempo indicados. Os animais controle que iniciaram a imunização no dia 0 ou no dia 21 desenvolvem respostas muito semelhantes (EC50=3- 5x103) depois de três injeções pelo uso das mesmas quantidades de KLH (dia 26 e 40, respectivamente). Em contraste, os animais que receberam três injeções de nanocarreadores sintéticos fixados à rapamicina permaneceram completamente negativos depois das três injeções de KLH somente.
[00200] Esses resultados mostram que a administração da primeira e da segunda dosagens pode reduzir respostas de anticorpos anti-KLH indesejadas que podem resultar da administração de KLH. Isso demonstra a redução de uma resposta imunológica humoral indesejada contra uma proteína a primeira e a segunda dosagens, conforme fornecido no presente documento. Os dados também demonstram um cronograma de administração que reduz uma resposta humoral indesejada a KLH. EXEMPLO 5: AVALIAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS HUMORAIS INDESEJADAS A OVALBUMINA
[00201] Fêmeas (5 a 6 semanas) com idade compatível C57BL/6 foram injetadas i.v. na veia caudal nos dias -21 e -13 com 1,2 mg de nanopartículas não ligadas (NP[Vazio]) (ID de nanocarreador 5), rapamicina livre (fRapa) (100 μg), 22 μg de Ovalbumina de galinha livre (fOVA), uma combinação de fRapa e fOVA, 1,2 mg de nanocarreadores sintéticos fixados à rapamicina (NP[Rapa], 100 μg de teor de rapamicina) (ID de nanocarreador 1, 2 ou 3) sozinha ou em combinação com 22 μg de fOVA. No dia 0, todos os animais foram injetados s.c. nos membros posteriores com 2,5 μg de OVA particulada (pOVA) adicionada a 2 μg de CpG seguida de injeções de 2,5 μg de pOVA nos dias 7 e 14. Na ausência de qualquer tratamento (NP[Empty]), os animais desenvolvem uma resposta imunológica robusta em direção à OVA que pode ser medida pelos títulos de anticorpo IgG anti-OVA. Os títulos de anticorpos no dia 22 mostrados na Figura 5 demonstram que 2 doses de nanocarreadores sintéticos administrados concomitantemente com OVA na mesma solução (fOVA+NP[Rapa]) (primeiras dosagens) foram eficazes em prevenir a formação de anticorpo para OVA mesmo depois de 1 injeção de OVA+CpG e 2 injeções de OVA somente (segundas dosagens).
[00202] Esses resultados mostram que a administração da primeira e da segunda dosagens pode reduzir a resposta de anticorpo anti-OVA, e tal redução pode permanecer mesmo depois de ser administrada OVA em combinação com um adjuvante forte. Isso demonstra a redução de uma resposta imunológica humoral indesejada contra uma proteína a primeira e a segunda dosagens, conforme fornecido no presente documento. Os dados também demonstram um cronograma de administração que reduz uma resposta humoral indesejada a OVA. EXEMPLO 6: AVALIAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS HUMORAIS INDESEJADAS A KRYSTEXXA
[00203] Um grupo controle de fêmea (5-6 semanas) com idade compatível C57BL/6 foi injetado i.v. na veia caudal com PBS, enquanto o grupo tratado foi injetado com 0,9 mg de nanocarreadores sintéticos fixados à rapamicina (ID de nanocarreador 1, 2 ou 3) em combinação com 40 μg de KRYSTEXXA nos dias -21 e -14. Todos os animais receberam semanalmente injeções do dia 0 ao dia 28 de 100 μg de KRYSTEXXA combinada com 20 μg de CpG s.c. no membro posterior (d0, 7, 12, 28). Os animais controle desenvolvem uma resposta imunológica contra KRYSTEXXA que pode ser medida por títulos de anticorpo IgM anti-KRYSTEXXA. Os resultados na Figura 6 mostram que tratar animais com nanocarreadores sintéticos administrados concomitantemente com KRYSTEXXA na mesma solução (primeiras dosagens) foi eficaz na prevenção da formação de anticorpo para KRYSTEXXA por um período de tempo prolongado. Os animais tratados não desenvolvem uma resposta anti- KRYSTEXXA mesmo depois de cinco injeções de KRYSTEXXA +CpG sem os nanocarreadores sintéticos (segundas dosagens).
[00204] Esses resultados mostram que a administração da primeira e da segunda dosagens pode reduzir a resposta de anticorpo anti- KRYSTEXXA, e tal redução pode permanecer mesmo depois de ser administrada KRYSTEXXA em combinação com um adjuvante forte. Isso demonstra a redução de uma resposta imunológica humoral indesejada contra uma proteína a primeira e a segunda dosagens, conforme fornecido no presente documento. Os dados também demonstram um cronograma de administração que reduz uma resposta humoral indesejada a Krystexxa™. EXEMPLO 7: AVALIAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS HUMORAIS INDESEJADAS A OVALBUMINA E KLH
[00205] O grupo controle de fêmea (5 a 6 semanas) com idade compatível C57BL/6 foi injetado i.v. na veia caudal com 2,5 μg de uma forma imunogenética de Ovalbumina particulada (pOVA) e 2 μg de Hemacianina de Lapa Californiana (KLH) s.c. no membro posterior uma vez por semana por 49 dias (d0, 7, 14, 20, 28, 35, 42, 49). O outro grupo de animais recebeu pOVA e KLH nas mesmas rotas e quantidades, mas adicionado a 0,2 mg de nanocarreadores sintéticos fixados à rapamicina (ID de nanocarreador 1, 2 ou 3) nos dias 0, 7 e 14 seguidos por injeções de pOVA entre os dias 20 e 42 (mesmas quantidades que antes). Os animais controle desenvolvem uma resposta imunológica robusta contra OVA e KLH que pode ser medida por títulos de anticorpo IgG anti-OVA ou anti-KLH. Os títulos de anticorpos no dia 54 mostrados na Figura 7 demonstram que 3 doses de nanocarreadores sintéticos fixados à rapamicina administradas concomitantemente com pOVA na mesma solução (primeiras dosagens) foram eficazes em reduzir e evitar a formação de anticorpo para OVA por um período de tempo prolongado, mas não o KLH (que foi injetado em outro local s.c.). Os animais tratados não desenvolvem uma resposta anti-OVA mesmo depois de cinco injeções de pOVA somente (segundas dosagens).
[00206] Esses resultados mostram que a administração da primeira e da segunda dosagens pode reduzir respostas de anticorpo anti-OVA, e tal redução pode permanecer mesmo depois de ser administrada OVA. No entanto, a resposta é específica à proteína administrada no mesmo local. Isso demonstra a redução de uma resposta imunológica humoral indesejada contra uma proteína a primeira e a segunda dosagens, conforme fornecido no presente documento. Os dados também demonstram um cronograma de administração conforme fornecido no presente documento que reduz a resposta imunológica humoral indesejada. EXEMPLO 8: AVALIAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS HUMORAIS INDESEJADAS A KLH
[00207] Fêmeas (5 a 6 semanas) com idade compatível C57BL/6 controle foram injetadas i.v. na veia caudal com 200 μg de Hemacianina de Lapa Californiana (KLH) uma vez por semana por 63 dias (d0, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63). O outro grupo recebeu injeções similares, mas 0,9 mg de nanocarreadores sintéticos fixados à rapamicina (ID de nanocarreador 1, 2 ou 3) foram adicionados à solução de KLH em dias 0, 7, 14 e 21 seguidos por seis injeções de KLH (mesma quantidade) entre dias 28 e 63. Os animais controle desenvolveram uma resposta robusta a KLH que pode ser medida pelos títulos de anticorpo IgG anti- KLH assim como a reação anafilática induzida pelas injeções. As pontuações de anafilaxia foram determinadas por três observadores independentes conforme a seguir: 0=nenhum sintoma, 1=letargia, 2=letargia e incapacidade, 3=moribundo. Os resultados na Figura 8A mostram as concentrações de anticorpos no sangue de todos os animais nos pontos no tempo indicados e as pontuações de anafilaxia induzidas pela injeção do antígeno estão apresentadas na Figura 8B. Quatro doses de nanocarreadores sintéticos fixados à rapamicina administradas concomitantemente com KLH (primeiras dosagens) foram eficazes na redução e na prevenção de formação de anticorpo e anafilaxia por um período de tempo prolongado. De fato, os animais tratados não desenvolvem uma resposta anti-KLH mesmo depois de quatro injeções de KLH sozinho (segundas dosagens) o que em animais controle foi amplamente suficiente para criar uma resposta (dia 26).
[00208] Esses resultados mostram que a administração da primeira e da segunda dosagens pode reduzir respostas de anticorpo anti-KLH indesejadas assim como eliminar reações anafiláticas indesejadas. Isso demonstra a redução de uma resposta imunológica humoral indesejada contra uma proteína a primeira e a segunda dosagens, conforme fornecido no presente documento. Os dados também demonstram um cronograma de administração que reduz uma resposta humoral indesejada a KLH. EXEMPLO 9: AVALIAÇÃO DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS ANTI- HUMIRA EM ANIMAIS ARTRÍTICOS
[00209] Animais transgênicos que superexpressam fator de necrose tumoral humano alfa (huTNFaTg) desenvolvem artrite reumatoide progressiva durante o curso de 20 semanas desde o nascimento. Esse processo pode ser evitado pelo uso do anticorpo TNFα anti-humano completamente humano HUMIRA /adalimumab. Contudo, a administração repetitiva da dose terapêutica inicial de HUMIRA (60 μg) leva à formação de anticorpo antifármaco (ADA) que neutraliza o benefício terapêutico. Apenas em dose muito altas podem depois manter o benefício terapêutico e superar a resposta imunológica neutralizante. Por exemplo, acredita-se que cerca de 200 μg são necessários para realizar inibição máxima de inflamação em um exemplo de tal modelo de camundongo (Binder et al., Arthritis & Rheumatism, Vol. 65 (no 3), março de 2013, páginas 608 a 617).
[00210] Animais fêmeas de 5 semanas de idade huTNFaTg com idade compatível foram ou injetadas s.c. na área subescapular com solução salina (PBS) ou 60 μg de HUMIRA semanalmente ou com uma mistura de HUMIRA e 0,87 mg de nanocarreadores sintéticos fixados à rapamicina (ID de nanocarreador 1, 2 ou 3) para as primeiras 7 injeções (dia 0, 7, 14, 21, 28, 35, 42, semanas 5 a 12 de idade) (primeiras dosagens) seguido por 3 injeções de HUMIRA sozinho (mesma quantidade) (dia 49 a 63, semanas 13 a 15 de idade) (segundas dosagens). Os resultados na Figura 9A mostram as titulações de anticorpos no sangue de todos os animais no dia 21. Os animais controle que não receberam HUMIRA não têm títulos de anti-HUMIRA, conforme esperado; enquanto uma resposta robusta de anticorpo pode ser observada nos animais controle que receberam somente HUMIRA. Em contraste, os animais tratados com os nanocarreadores sintéticos permanecem completamente negativos mesmo depois de três injeções de HUMIRA sem tratamento. O monitoramento dos membros desses animais revelou uma doença progressiva que já estava evidente em 10 semanas de idade nos animais controle. Os animais tratados com HUMIRA somente tiveram bloqueio significativo da progressão da doença, contudo adicionar nanocarreadores sintéticos a esse regime bloqueou drasticamente a emergência de sintomas artríticos. As pontuações mostradas na Figura 9B representam o total de 4 pontuadores independentes como: 1) representa sinovite, efusões de junta e inchaço do tecido mole 2) inclui proliferação d tecido sinovial inflamado que cresce em cavidade de junta e destrói cartilagem 3) mostra perda extensiva de cartilagem, erosão em volta das margens da junta e deformidades 4) é quase o estágio final da doença com enrijecimento ósseo ou fibroso da junta, que termina com a vida útil do mesmo.
[00211] Esses resultados mostram que a administração da primeira e da segunda dosagens pode reduzir respostas de anticorpo anti- HUMIRA indesejadas assim como aprimorar a eficácia terapêutica da proteína terapêutica. Isso demonstra a redução de uma resposta imunológica humoral indesejada contra uma proteína a primeira e a segunda dosagens, conforme fornecido no presente documento. Os dados também demonstram um cronograma de administração que reduz uma resposta humoral indesejada a Humira™. EXEMPLO 10: NANOPARTÍCULAS DE SÍLICA MESOPOROSA COM IBUPROFENO ANEXADO (TEÓRICO)
[00212] Núcleos de nanopartícula SiO2 mesoporosa são criados através de um processo sol-gel. Brometo de hexadeciltrimetil-amônio (CTAB) (0,5 g) é dissolvido em água desionizada (500 ml) e depois 2 M de solução de NaOH aquosa (3,5 ml) é adicionada à solução CTAB. A solução é agitada por 30 minutos e depois Tetraetoxisilano (TEOS) (2,5 ml) é adicionado à solução. O gel resultante é agitado por 3 h em uma temperatura de 80°C. O precipitado branco que forma é capturado por filtração e seguido por uma lavagem com água desionizada e secagem em temperatura ambiente. O tensoativo restante é depois extraído das partículas por suspensão em uma solução etanólica de HCl durante uma noite. As partículas foram lavadas com etanol, centrifugadas e redispersadas em ultrassonificação. Esse procedimento de lavagem é repetido duas vezes adicionais.
[00213] As nanopartículas de SiO2 são depois funcionalizadas com grupos amino pelo uso de (3-aminopropil)-trietoxisilano (APTMS). Para fazer isso, as partículas são suspensas em etanol (30 ml) e APTMS (50 μl) é adicionado à suspensão. A suspensão é permitida ficar em temperatura ambiente por 2 horas e depois é fervida por 4 horas, mantendo o volume constante ao adicionar etanol periodicamente. Os reagentes restantes são removidos por cinco ciclos de lavagem por centrifugação e redispersão em etanol puro.
[00214] Em uma reação separada, de 1 a 4 nm de diâmetro de sementes de ouro são criadas. Toda a água usada nessa reação é primeiro desionizada e depois destilada do vidro. Água (45,5 ml) é adicionada a um frasco de fundo redondo de 100 ml. Enquanto agita, 0,2 M de NaOH aquoso (1,5 ml) é adicionado, seguido por uma solução aquosa 1% de cloreto de tetraquis(hidroximetil)fosfônio (THPC) (1,0 ml). Dois minutos depois da adição da solução THPC, uma solução aquosa de 10 mg/ ml de ácido cloroáurico (2 ml), o qual foi envelhecido pelo menos 15 minutos, é adicionada. As sementes de ouro são purificadas através de diálise contra água.
[00215] Para formar os nanocarreadores de carcaça-núcleo, as nanopartículas de SiO2 amino-funcionalizadas formadas acima são primeiro misturadas com as sementes de ouro por 2 horas em temperatura ambiente. As partículas de SiO2 decoradas com ouro são coletadas através da centrifugação e mistura com uma solução aquosa de ácido cloroáurico e bicarbonato de potássio para formar a carcaça de ouro. As partículas são depois lavadas por centrifugação e redispersadas em água. Ibuprofeno é carregado ao suspender as partículas em um solução de ibuprofeno de sódio (1 mg/l) por 72 horas. Ibuprofeno livre é depois lavado das partículas por centrifugação e redispersão em água. EXEMPLO 11: LIPOSSOMAS QUE CONTÉM CICLOSPORINA A (TEÓRICO)
[00216] Os lipossomas são formados pelo uso de hidratação de filme fino. 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC) (32 μmoles), colesterol (32 μmoles) e ciclosporina A (6,4 μmoles) são dissolvidos em clorofórmio puro (3 ml). Essa solução lipídica é adicionada a um frasco de fundo redondo de 50 ml e o solvente é evaporado e um evaporador giratório em uma temperatura de 60°C. O frasco é depois esguichado com gás nitrogênio para remover solvente restante. Solução salina tamponada com fosfato (2 ml) e cinco esferas de vidro são adicionadas ao frasco e o filme lipídico é hidratado ao agitar em 60°C por 1 hora para formar uma suspensão. A suspensão é transferida para um tubo de pressão pequeno e sonicada em 60°C por quatro ciclos de pulsos de 30 s com um atraso de 30 s entre cada pulso. A suspensão é depois deixada em repouso em temperatura ambiente por 2 horas para permitir hidratação completa. Os lipossomas são lavados por centrifugação seguida de ressuspensão em solução salina fresca tamponada com fosfato. EXEMPLO 12: PREPARAÇÃO DE NANOCARREADORES DE OURO (AUNCS) QUE CONTÊM RAPAMICINA (TEÓRICO)
[00217] Preparação de HS-PEG-rapamicina:
[00218] Uma solução de PEG ácido dissulfeto (1,0 eq), rapamicina (2,0 a 2,5 eq), DCC (2,5 eq) e DMAP (3,0 eq) em DMF seco é agitada em temperatura ambiente durante uma noite. A dicicloexilureia insolúvel é removida por filtragem e o filtrato é adicionado ao álcool isopropílico (IPA) para precipitar o PEG-dissulfeto-di-rapamicina éster e lavado com IPA e seco. O polímero é depois tratado com hidrocloreto de tris(2- carboxietil)fosfina em DMF para reduzir o PEG dissulfeto a tiol PEG rapamicina éster (HS-PEG-rapamicina). O polímero resultante é recuperado pela precipitação a partir de IPA e seco conforme previamente descrito e analisado por H NMR e GPC.
[00219] Formação de NCs de ouro (AuNCs): Uma solução aquosa de 500 ml de 1 mM de HAuCl4 é aquecida para refluir por 10 minutos com agitação vigorosa em um frasco de fundo redondo de 1 L equipado com um condensador. Uma solução de 50 ml de 40 mM de citrato trisódico é depois rapidamente adicionada à solução sendo agitada. A solução vermelho vinho profunda é mantida em refluxo por 25 a 30 minutos e o calor é retirado e a solução é resfriada para temperatura ambiente. A solução é depois filtrada através d um filtro de membrana 0,8 μm para gerar uma solução AuNCs. Os AuNCs são caracterizados pelo uso de espectroscopia visível e microscopia eletrônica de transmissão. Os AuNCs tem 20 nm de diâmetro capeados por citrato com absorção de pico em 520 nm.
[00220] AuNCs conjugados com HS-PEG-rapamicina: Uma solução de 150 μl de HS-PEG-rapamicina (10 μM em 10 mM pH 9,0 tampão de carbonato) é adicionada a 1 ml de 20 nm de diâmetro de nanocarreadores de ouro capeados com citrato (1,16 nM) para produzir uma razão molar de tiol para ouro de 2.500:1. A mistura é agitada em temperatura ambiente sobre argônio por 1 hora para permitir troca completa de tiol com citrato nos nanocarreadores de ouro. Os AuNCs com PEG-rapamicina na superfície são depois purificados por centrífuga em 12.000 g por 30 minutos. O sobrenadante é decantado e o pélete que contém AuNC-S-PEG-rapamicina é depois lavado por pélete com tampão de 1x PBS. Os nanocarreadores Ouro-PEG- rapamicina purificados sã depois ressuspensos em tampão adequado para análise e bioensaio adicionais. EXEMPLO 13: AVALIAÇÃO DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS ANTIPEG MATERIAIS
[00221] Rapamicina foi comprada de TSZ CHEM (185 Wilson Street, Framingham, MA 01702; Código do Produto R1017). PLGA com uma razão de lactídeo:glicolídeo de 3:1 e uma viscosidade inerente de 0,75 dL/g foi comprado de SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Código do Produto 7525 DLG 7A). Copolímeros em bloco PLA-PEG-OMe com um éter de metila terminado em bloco de PEG de aproximadamente 5.000 Da e uma viscosidade inerente geral de 0,5 DL/g foi comprada de Lakeshore Biochemicals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Código do Produto 100 DL mPEG 5000 5CE). Álcool Polivinílico EMPROVE® 4-88, USP (8589% hidrolisado, viscosidade de 3,4 a 4,6 mPa^s) foi comprado de EMD Chemicals Inc. (480 South Democrat Road Gibbstown, NJ 08027. Código do Produto 1.41350). MÉTODO
[00222] Soluções são preparadas como a seguir: Solução 1: PLGA em 75 mg/ml, PLA-PEG-OMe em 25 mg/ ml e rapamicina em 12,5 mg/ml de cloreto de metileno. A solução foi preparada por dissolução de PLGA, PLA-PEG-OMe e rapamicina em cloreto de metileno puro. Solução 2: Álcool Polivinílico @ 50 mg/ ml em 100 mM pH 8 de tampão fosfato.
[00223] Uma emulsão de água em óleo foi usada para preparar os nanocarreadores. Uma emulsão de A/O foi preparada ao combinar Solução 1 (1,0 ml) e Solução 2 (3,0 ml) em um tubo de pressão pequeno e sonicar em 30% de amplitude por 60 segundos pelo uso do Sonicador Branson Digital 250. A emulsão de A/O foi adicionada a um béquer que contém 70 mM pH 8 de solução tampão de fosfato e agitada em temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o cloreto de metileno evapore e que os nanocarreadores se formem. Uma porção dos nanocarreadores foi lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador para um tubo de centrífuga e centrifugar em 75.600xg e 4°C por 50 minutos, remover o sobrenadante e ressuspender o pélete em solução salina tamponada com fosfato. O procedimento de lavagem foi repetida e o pélete foi ressuspenso em solução salina tamponada com fosfato para uma dispersão de nanocarreador final de cerca de 10 mg/ml.
[00224] O tamanho do nanocarreador foi determinado pela dispersão dinâmica da luz. A quantidade de rapamicina no carreador foi determinada por análise HPLC. A massa de nanocarreador sintético seca total por ml de suspensão foi determinada por um método gravimétrico.
Figure img0006
[00225] Fêmeas C57BL/6 com idade compatível (5 a 6 semanas) foram injetadas i.v. na veia caudal semanalmente (dias 0, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49) com 250 μg de um conjugado de hemocianina de lapa e polietileno glicol (KLH-PEG) com (primeiras dosagens) (dias 0, 7, 14, 21, 28) ou sem 0,47 mg de nanocarreadores contendo rapamicina para as primeiras 5 injeções (NP[Rapa], 50 μg de teor de rapamicina). As 3 injeções seguintes consistiram em apenas KLH-PEG (segundas dosagens) nas mesmas quantidades. A resposta de anticorpo IgM a PEG foi monitorada semanalmente (dias 12, 20, 34, 40, 47, 54) no sangue desses animais.
[00226] Conforme mostrado na Figura 10, 5 doses de nanocarreadores sintéticos administradas concomitantemente com KLH-PEG na mesma solução i.v. foram eficazes na prevenção de formação de anticorpo para PEG. Esses resultados mostram que os nanocarreadores contendo rapamicina administrados concomitantemente com uma proteína peguilada podem reduzir ou prevenir a formação de anticorpos para PEG. Portanto, a administração da primeira e da segunda dosagens pode ser usada para reduzir uma resposta imunológica indesejada contra proteínas terapêuticas peguiladas. Os dados também demonstram um cronograma de administração para atingir tal efeito. EXEMPLO 14: AVALIAÇÃO DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS ANTI- HUMIRA
[00227] Os três nanocarreadores contendo rapamicina foram testados com o uso dos materiais e métodos descritos no Exemplo 13.
[00228] O tamanho do nanocarreador foi determinado pela dispersão dinâmica da luz. A quantidade de rapamicina no carreador foi determinada por análise HPLC. A massa de nanocarreador sintético seca total por ml de suspensão foi determinada por um método gravimétrico.
Figure img0007
[00229] As respostas neutralizan tes e imunológicas anti-HUMIRA em animais artríticos foram avaliadas. Animais transgênicos que superexpressam fator de necrose tumoral humano alfa (huTNFaTg) desenvolvem artrite reumatoide progressiva durante o curso de 20 semanas desde o nascimento. Esse processo pode ser evitado pelo uso de anticorpo TNFα anti-humano completamente humano Adalimumab ou HUMIRA. Contudo, a administração repetitiva da dose terapêutica inicial de HUMIRA (60 μg) leva à formação de anticorpo antifármaco (ADA) que neutraliza o benefício terapêutico. Quantidades superiores de Humira (200 μg) podem ser injetadas para superar essa resposta imunológica antagonista para permitir o efeito terapêutico de Humira.
[00230] Animais fêmea de 5 semanas de idade HuTNFαTg de idade compatível foram injetados s.c. na área subescapular com solução salina (PBS) ou 60 μg ou 200 μg de HUMIRA semanalmente (semanas 5 a 10) ou com uma mistura de 60 μg de Humira e 0,87 mg de nanopartículas tolerogênicas (primeiras dosagens) para as três 3 injeções (semana 5 a 7 de idade) seguido de 3 injeções semanais de HUMIRA somente (mesmas quantidades) (segundas dosagens) (semanas 8 a 10 de idade). Os resultados na Figura 11 (painel esquerdo) mostram as concentrações de anticorpos no sangue de todos os animais em diferentes pontos no tempo. Os animais tratados com simulação controle não têm títulos conforme esperado, enquanto uma resposta de anticorpo anti-HUMIRA robusta pode ser observada nos animais que recebem apenas HUMIRA. O tratamento com os nanocarreadores da semana 5 a 7 de idade levou a uma resistência completa para desenvolver títulos anti-HUMIRA mesmo depois de 3 injeções de HUMIRA sem o tratamento (semanas 8 a 10). Observa-se que as três injeções de HUMIRA levaram a títulos muito altos nos animais controle (títulos da semana 7), enquanto três injeções similares (para um total de seis) em animais tratados com os nanocarreadores foram totalmente resistentes a desenvolver títulos (semana 10). A Figura 12 ilustra o regime de dosagem.
[00231] O monitoramento dos membros desses animais revelou uma doença progressiva que já foi evidente em 6 semanas de idade. HUMIRA sozinha teve um bloqueio significativo da progressão da doença, contudo ao adicionar nanocarreadores a esse regime foi bloqueada dramaticamente a emergência de sintomas artríticos. As pontuações (Figura 11 (painel direito)) representam a média total de 4 pontuadores independentes como: 1) representa sinovite, efusões de junta e inchaço do tecido mole 2) inclui proliferação d tecido sinovial inflamado que cresce em cavidade de junta e destrói cartilagem 3) mostra perda extensiva de cartilagem, erosão em volta das margens da junta e deformidades 4) é quase o estágio final da doença com enrijecimento ósseo ou fibroso da junta, que termina com a vida útil do mesmo.
[00232] Esses resultados mostram que os métodos e as composições fornecidos no presente documento podem reduzir ou prevenir a formação de anticorpos para uma proteína terapêutica e aprimorar sua eficácia e janela terapêutica. Especificamente, esses resultados mostram que a administração da primeira e da segunda dosagens pode reduzir respostas de anticorpo anti-HUMIRA indesejadas assim como aprimorar a eficácia terapêutica da proteína terapêutica. Isso demonstra a redução de uma resposta imunológica humoral indesejada contra uma proteína a primeira e a segunda dosagens, conforme fornecido no presente documento. Também é fornecido um cronograma de administração que reduz uma resposta humoral indesejada a Humira™. EXEMPLO 15: RESPOSTAS TOLEROGÊNICAS ESPECÍFICAS PARA ANTÍGENO PARA OVALBUMINA DE GALINHA COM RAPAMICINA ENCAPSULADA NP [RAPA] MATERIAIS E MÉTODOS MATERIAIS
[00233] Rapamicina foi comprada de TSZ CHEM (185 Wilson Street, Framingham, MA 01702), código do produto R1017. PLGA com uma razão de lactídeo:glicolídeo de 1:1 e uma viscosidade inerente de 0,24 dL/g foi comprada de Lakeshore Biomaterials (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211), código do produto 5050 DLG 2.5A. Copolímero em bloco PLA-PEG-OMe com um bloco de PEG terminado em éter de metila de aproximadamente 5.000 Da e uma viscosidade inerente geral de 0,50 DL/g foi comprado de Lakeshore Biomaterials (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211), código do produto 100 DL mPEG 5000 5CE. Álcool Polivinílico EMPROVE® 4-88, USP (85-89% hidrolisado, viscosidade de 3,4 a 4,6 mPa^s) foi comprado de EMD Chemicals Inc. (480 South Democrat Road Gibbstown, NJ 08027), código do produto 1.41350. Solução salina Cellgro tamponada com fosfato 1X (PBS 1X) foi comprada de Corning (9345 Discovery Blvd. Manassas, VA 20109), código do produto 21-040-CV. MÉTODO
[00234] Soluções são preparadas como a seguir: Solução 1: Uma mistura de polímero e rapamicina foi preparada ao dissolver PLGA em 75 mg por 1 ml, PLA-PEG-Ome em 25 mg por 1 ml e rapamicina com 12,5 mg por 1 ml em diclorometano. Solução 2: Álcool Polivinílico foi preparado em 50 mg/ml com 100 mM pH 8 de tampão fosfato.
[00235] Emulsões A/O foram preparadas ao combinar Solução 1 (1,0 ml) e Solução 2 (3,0 ml) em um tubo de pressão de vidro pequeno e sonicar em 30% de amplitude por 60 segundos pelo uso do Sonicador Branson Digital 250. A emulsão de A/O foi adicionada a um béquer aberto que contém 70 mM pH 8 de solução tampão de fosfato (60 ml). Três emulsões A/O idênticas adicionais preparadas e adicionadas ao mesmo béquer que a primeira. Essas foram depois agitadas em temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o diclorometano evaporasse e que os nanocarreadores se formassem. Uma porção dos nanocarreadores foi lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador para tubos de centrifugação e centrifugar em 75.600xg e 4°C por 35 minutos, remover o sobrenadante e ressuspender o pélete em PBS 1X. O procedimento de lavagem foi repetido e depois o pélete foi ressuspenso em PBS 1X para alcançar um suspensão de nanocarreador que tem uma concentração nominal de 10 mg/ml em uma base polimérica. Uma formulação idêntica foi preparada conforme mencionado acima em um béquer separado e combinada com a primeira depois da etapa de lavagem. A solução de nanocarreador misturada foi depois filtrada pelo uso de filtros de seringa de membrana PES de 1,2 μm de Pall número de peça 4656 e armazenada a -20°C.
[00236] O tamanho do nanocarreador foi determinado pela dispersão dinâmica da luz. A quantidade de rapamicina no carreador foi determinada por análise HPLC. A massa de nanocarreador sintético seca total por ml de suspensão foi determinada por um método gravimétrico.
Figure img0008
NP[OVA] MATERIAIS E MÉTODOS MATERIAIS
[00237] Proteína ovalbumina foi comprada de Worthington Biochemical Corporation (730 Vassar Avenue, Lakewood, NJ 08701), código do produto LS003054). PLGA com teor de 54% de lactídeo e 46% de glicolídeo e uma viscosidade inerente de 0,24 dL/g foi comprado de Lakeshore Biomaterials (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211), código do produto 5050 DLG 2.5A). Copolímero em bloco PLA- PEG com um bloco de PEG terminado em éter de metila de aproximadamente 5.000 Da e Mw de 28.000 Da, viscosidade inerente de 0,38 dL/g foi comprado de Lakeshore Biomaterials (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211), código do produto 100 DL mPEG 5000 4CE. Álcool Polivinílico EMPROVE® 4-88, USP, 85 a 89% hidrolisado, viscosidade de 3,4 a 4,6 mPa.s foi comprado de EMD Chemicals Inc. (480 South Democrat Road Gibbstown, NJ 08027), código do produto 1.41350.1001. Solução salina tamponada com fosfato Cellgro 1X (PBS 1X) foi comprada de Corning (9345 Discovery Blvd. Manassas, VA 20109), código do produto 21-040-CV. MÉTODO
[00238] Soluções são preparadas como a seguir: Solução 1: Proteína ovalbumina a 50 mg/ml foi preparada em 10 mM de tampão fosfato pH 8 com 10% por peso de sacarose. Solução 2: PLGA foi preparado ao dissolver PLGA em 100 mg por 1 ml de diclorometano na capela de fumo químico. Solução 3: PLA-PEG-OMe foi preparado ao dissolver PLA-PEG-OMe em 100 mg por 1 ml de diclorometano na capela de fumo químico. Solução 4: Álcool Polivinílico @ 65 mg/ ml em 100 mM de tampão fosfato, pH 8.
[00239] Uma emulsão (A1/O) primária foi primeiro criada ao misturar Soluções 1 a 3. Solução 1 (0,2 ml), Solução 2 (0,75 ml) e Solução 3 (0,25 ml) foram combinadas em um tubo de pressão de vidro pequeno o qual foi pré-resfriado >4 minutos em um banho de água gelado e sonicado em 50% de amplitude por 40 segundos em um banho de água gelado pelo uso do Sonicador Branson Digital 250. Uma emulsão (A1/O/A2) secundária foi depois formada ao adicionar Solução 4 (3 ml) à emulsão primária, mistura por vórtice para criar uma dispersão leitosa e depois sonicar em 30% de amplitude por 60 segundos em um banho de gelo pelo uso do Sonicador Branson Digital 250. A emulsão secundária foi adicionada a um béquer de 50 ml aberto que contém PBS 1X (30 ml). Uma segunda formulação de emulsão dupla idêntica foi preparada conforme descrito acima e adicionada ao mesmo béquer de 50 ml que a primeira. As duas preparações foram agitadas em temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o diclorometano evaporar e os nanocarreadores se formarem em suspensão. Uma porção dos nanocarreadores suspensos foi lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador para um tubo de centrífuga, girar em 75.600 rcf por 50 minutos, remover o sobrenadante e ressuspender o pélete em PBS 1X. Esse procedimento de lavagem foi repetido e depois o pélete foi ressuspenso em PBS 1X para alcançar uma suspensão de nanocarreador que tem uma concentração nominal de 10 mg/ml em uma base de polímero. A suspensão foi armazenada congelada em -20C até o uso.
Figure img0009
NP[GSK1059615] MATERIAIS E MÉTODOS MATERIAIS
[00240] GSK1059615 foi comprado de MedChem Express (11 Deer Park Drive, Suite 102D Monmouth Junction, NJ 08852), código do produto HY-12036. PLGA com uma razão de lactídeo:glicolídeo de 1:1 e uma viscosidade inerente de 0,24 dl/g foi comprada de Lakeshore Biomaterials (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211), código do produto 5050 DLG 2.5A. Copolímero em bloco PLA-PEG-OMe com um bloco de PEG terminado em éter de metila de aproximadamente 5.000 Da e uma viscosidade inerente geral de 0,26 Dl/g foi comprado de Lakeshore Biomaterials (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Código do Produto 100 DL mPEG 5000 5K-E). Solução salina tamponada com fosfato Cellgro 1X pH 7,4 (PBS 1X) foi comprada de Corning (9345 Discovery Blvd. Manassas, VA 20109), código do produto 21-040-CV. MÉTODO
[00241] Soluções são preparadas como a seguir: Solução 1: PLGA (125 mg) e PLA-PEG-OMe (125 mg) foram dissolvidos em 10 ml de acetona. Solução 2: GSK1059615 foi preparado em 10 mg de 1 ml de N-metil-2-pirrolidinona (NMP).
[00242] Os nanocarreadores foram preparados pela combinação da Solução 1 (4 ml) e da Solução 2 (0,25 ml) em um tubo de pressão de vidro pequeno e adicionar a mistura em gotas a um frasco de fundo redondo de 250 ml que contém 20 ml de água ultra pura sobre agitação. O frasco foi montado em um dispositivo de evaporação rotativa e a acetona foi removida sobre pressão reduzida. Uma porção dos nanocarreadores foi lavada por transferência da suspensão de nanocarreador para tubos de centrifugação e centrifugar em 75.600 rcf e 4°C por 50 minutos, remoção do sobrenadante e ressuspensão do pélete em PBS 1X. O procedimento de lavagem foi repetido e o pélete foi ressuspenso em PBS 1X para alcançar uma suspensão de nanocarreador que tem uma concentração nominal de 10 mg/ml em uma base polimérica. A solução de nanocarreador lavada foi depois filtrada pelo uso de filtros de seringa com membrana PES de 1,2 μm de Pall, número de peça 4656. Uma solução de nanocarreador idêntica foi preparada conforme mencionado acima e agrupada com a primeira depois da etapa de filtragem. A suspensão homogênea foi armazenada congelada em -20°C.
[00243] O tamanho do nanocarreador foi determinado pela dispersão dinâmica da luz. A quantidade de GSK1059615 no carreador foi determinada por absorção de UV em 351 nm. A massa de nanocarreador sintético seca total por ml de suspensão foi determinada por um método gravimétrico.
Figure img0010
[00244] Camundongos fêmeas C57BL/6 com idade compatível (5 a 6 semanas) foram injetados i.v. na veia causal nos dias -21 e -14 com solução salina (Sem Tratamento), 1,1 mg de nanocarreadores carregados com Ovalbumina inteiros (NP[OVA]) combinados a ou 1,2 mg de nanocarreadores contendo rapamicina (NP[Rapa]) (primeiras dosagens) ou 8 mg de nanocarreadores carregados com GSK1059615 (NP[GSK1059615]).
[00245] No dia 0, todos os animais foram injetados s.c. nos membros posteriores com 25 μg de OVA particulada (pOVA) misturada por adição a 2 μg de CpG seguida de injeções de apenas 25 μg de pOVA nos dias 7 e 14 (segundas dosagens). Títulos de anticorpo foram medidos no dia 21. Na ausência de qualquer tratamento, os animais desenvolveram uma resposta imunológica robusta contra OVA que pode ser medida por títulos de anticorpo IgG anti-OVA. Os títulos de anticorpos no dia 21 mostraram na Figura 13 que 2 doses de nanocarreadores tolerogênicos sintéticos administrados concomitantemente com OVA encapsulada na mesma solução (NP[OVA]+NP[Rapa] ou NP[GSK1059615]) foram eficazes em reduzir a formação de anticorpo para OVA mesmo depois de 1 injeção de OVA+CpG e 2 injeções de OVA apenas.
[00246] Esses resultados mostram que imunossupressores encapsulados (tais como rapamicina e GSK1059615]) quando concomitantemente distribuídos com uma proteína podem evitar a formação de anticorpo para aquela proteína em múltiplos testes e períodos de tempo. Ademais, esse exemplo fornece um regime eficaz de primeira e segunda dosagens para reduzir respostas imunológicas humorais indesejadas. EXEMPLO 16: DOSAGENS INVENTIVAS COM O USO DE NANOCARREADORES SINTÉTICOS E HUMIRA/ADALIMUMAB (PROFILÁTICO)
[00247] Os nanocarreadores sintéticos do Exemplo 11 e HUMIRA são preparados para uso em uma primeira dosagem em indivíduos humanos em risco de desenvolver respostas de anticorpo antifármaco para HUMIRA. A primeira dosagem compreende 3 administrações semanas q2 concomitantes de HUMIRA (40 mg) e nanocarreadores sintéticos do Exemplo 11 (50 mg). A segunda dosagem compreende 3 administrações semanas q2 de HUMIRA sozinho (sem os nanocarreadores sintéticos). Um cronograma de administração é gerado em que a primeira dosagem é seguida pela segunda dosagem. Os indivíduos humanos são avaliados para anticorpos anti-HUMIRA (com o uso de técnicas ELISA padrão) antes da primeira dosagem e após a segunda dosagem. Qualquer diferença entre as duas leituras de anticorpos anti-HUMIRA é anotada. EXEMPLO 17: DOSAGENS INVENTIVAS COM O USO DE NANOCARREADORES SINTÉTICOS E HUMIRA/ADALIMUMAB (PROFILÁTICO)
[00248] Os nanocarreadores sintéticos do Exemplo 1, ID de nanocarreador ID 1, são preparados. Os mesmos são combinados com HUMIRA e administrados em primeiras dosagens e segundas dosagens concomitantemente de acordo com os seguintes cronogramas, conforme mostrado na Tabela 1:
Figure img0011
EXEMPLO 18: DOSAGENS INVENTIVAS COM O USO DE NANOCARREADORES SINTÉTICOS E MMRNA (PROFILÁTICO)
[00249] Os nanocarreadores sintéticos do Exemplo 11 e mmRNA que codifica asparaginase (produzido, de modo geral, de acordo com o preparado de acordo com o pedido de patente no US 2013/0115272 por de Fougerolles et al. ("mmRNA")) são preparados para uso em uma primeira dosagem em indivíduos humanos em risco de desenvolver respostas de anticorpo antifármaco para mmRNA. A primeira dosagem compreende 3 administrações semanas q2 concomitantes de mmRNA (100 mg) e nanocarreadores sintéticos do Exemplo 11 (50 mg). A segunda dosagem compreende 3 administrações semanas q2 de mmRNA sozinho (sem os nanocarreadores sintéticos). Um cronograma de administração é gerado em que a primeira dosagem é seguida pela segunda dosagem. Os indivíduos humanos são avaliados para anticorpos anti- mmRNA (com o uso de técnicas ELISA padrão) antes da primeira dosagem e após a segunda dosagem. Qualquer diferença entre as duas leituras de anticorpos anti-mmRNA é anotada. EXEMPLO 19: RESPOSTAS TOLEROGÊNICAS ESPECÍFICAS PARA ANTÍGENO PARA OVALBUMINA DE GALINHA COM RAPAMICINA NANOCRISTALINA (PROFILÁTICA)
[00250] Camundongos fêmeas C57BL/6 com idade compatível (5 a 6 semanas) são injetadas i.v. na veia causal nos dias -21 e -14 com solução salina (Sem Tratamento) ou 1,1 mg de Ovalbumina inteira e 1,2 mg de rapamicina nanocristalina (primeiras dosagens).
[00251] No dia 0, todos os animais são injetados s.c. nos membros posteriores com uma primeira dosagem de 25 μg de OVA particulada (pOVA) adicionada a 2 μg de CpG seguida de injeções de apenas 25 μg de pOVA nos dias 7 e 14 (segundas dosagens). Títulos de anticorpo são medidos no dia 21. Na ausência de qualquer tratamento, os animais desenvolvem uma resposta imunológica robusta contra OVA que pode ser medida por títulos de anticorpo IgG anti-OVA.
[00252] Uma redução em anticorpos IgG OVA-específicos nos animais que receberam OVA em combinação com rapamicina nanocristalina indica que a forma nanocristal do imunossupressor, quando concomitantemente entregue com uma proteína, pode prevenir a formação de anticorpos para aquela proteína para múltiplos estímulos e períodos de tempo. EXEMPLO 20: DOSAGENS INVENTIVAS COM O USO DE IMUNOSSUPRESSORES NANOCRISTALINOS E HUMIRA/ADALIMUMAB (PROFILÁTICO)
[00253] A rapamicina nanocristalina é adquirida. A rapamicina nanocristalina é combinada com HUMIRA e administrados em primeiras dosagens e segundas dosagens concomitantemente de acordo com os seguintes cronogramas, conforme mostrado na Tabela 1. EXEMPLO 21: DOSAGENS INVENTIVAS COM O USO DE IMUNOSSUPRESSORES NANOCRISTALINOS E MMRNA (PROFILÁTICO)
[00254] A rapamicina nanocristalina é adquirida e mmRNA que codifica asparaginase (produzido, de modo geral, de acordo com o preparado de acordo com o pedido de patente no US 2013/0115272 por de Fougerolles et al. ("mmRNA")) é preparado para uso em uma primeira dosagem em indivíduos humanos em risco de desenvolver respostas de anticorpo antifármaco para mmRNA. A primeira dosagem compreende 3 administrações semanas q2 concomitantes de mmRNA (100 mg) e rapamicina nanocristalina (50 mg). A segunda dosagem compreende 3 administrações semanas q2 de mmRNA sozinho (sem rapamicina nanocristalina). Um cronograma de administração é gerado em que a primeira dosagem é seguida pela segunda dosagem. Os indivíduos humanos são avaliados para anticorpos anti-mmRNA (com o uso de técnicas ELISA padrão) antes da primeira dosagem e após a segunda dosagem. Qualquer diferença entre as duas leituras de anticorpos anti-mmRNA é anotada.

Claims (12)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) uma ou mais primeira composições que compreendem (a) macromoléculas terapêuticas que não são fixadas a quaisquer nanocarreadores sintéticos, e (b) uma população de nanocarreadores sintéticos poliméricos que são fixados a inibidores de mTOR, e que é isenta de antígenos apresentáveis por célula apresentadora de antígeno (APC) de macromolécula terapêutica das macromoléculas terapêuticas; (ii) uma segunda composição compreendendo (iii) as macromoléculas terapêuticas que não são fixadas a quaisquer nanocarreadores sintéticos, e isenta de nanocarreadores sintéticos.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: (a) a composição é um kit e uma ou mais das primeiras composições e da segunda composição são cada uma alojada em um recipiente no kit; e/ou (b) a composição compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que: (a) o inibidor mTOR é rapamicina ou um análogo de rapamicina; e/ou (b) as macromoléculas terapêuticas são proteínas terapêuticas.
4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que: (a) as proteínas terapêuticas são para substituição de proteína ou terapia de suplementação de proteína; ou (b) as macromoléculas terapêuticas compreendem proteínas terapêuticas injetáveis ou infusíveis, enzimas, cofatores enzimáticos, hormônios, fatores de coagulação sanguínea ou sangue, citocinas, interferons, fatores de crescimento, anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, ou proteínas associadas com a doença de Pompe.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que: (a) as proteínas terapêuticas injetáveis ou infusíveis compreendem Tocilizumabe, alfa-1 antitripsina, Hematide, albinterferon alfa-2b, Rhucina, tesamorelina, ocrelizumabe, belimumabe, pegloticase, taliglucerase alfa, agalsidase alfa ou velaglucerase alfa; (b) as enzimas compreendem uma oxidoreductase, transferase, hidrolase, liase, isomerase ou ligase; (c) as enzimas compreendem uma enzima para terapia de substituição de enzima para um distúrbio de armazenamento lisossomal, por exemplo, em que a enzima para terapia de substituição de enzima para um distúrbio de armazenamento lisossomal compreende imiglucerase, a-galactosidase A (a-gal A), agalsidase beta, α-glucosidase ácida (GAA), alglucosidase alfa, LUMIZIMA, MIOZIMA, arilsulfatase B, laronidase, ALDURAZIMA, idursulfase, ELAPRASE, arilsulfatase B ou NAGLAZIMA; (d) as enzimas compreendem KRISTEXXA (pegloticase) ou pegsiticase; (e) os anticorpos monoclonais compreendem HUMIRA (adalimumabe); (f) as citocinas compreendem a limfocina, interleucina, quemocina, citocinas tipo 1 ou citocina tipo 2; (g) os fatores de coagulação sanguínea ou sangue compreendem Fator I, Fator II, fator de tecido, Fator V, Fator VII, Fator VIII, Fator IX, Fator X, Fator Xa, Fator XII, Fator XIII, Fator von Willebrand, precalicreína, cininogênio de alto peso molecular, fibronectina, antitrombina III, cofator heparina II, proteína C, proteína S, proteína Z, inibidor de protease relacionado a proteína Z(ZPI), plasminogênio, alfa 2-antiplasmina, ativador de plasminogênio tecido (tPA), urocinase, inibidor de ativador de plasminogênio-1 (PAI1), inibidor de ativador de plasminogênio-2 (PAI2), procoagulante de câncer ou epoetina alfa.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que uma carga dos inibidores de mTOR em média entre a população de nanocarreadores sintéticos é entre 0,1% e 50%, opcionalmente, entre 0,1% e 20%.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que os nanocarreadores sintéticos poliméricos da população compreendem um polímero plurônico não terminado em metóxi.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que os nanocarreadores sintéticos poliméricos compreendem um poliéster, um poliéster acoplado a um poliéter, ácido poliamino, policarbonato, poliacetal, policetal, polissacarídeo, polietilozazolina, ou polietilenoimina.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o poliéster compreende um poli(ácido lático), poli(ácido glicólico), poli(ácido lático-co-glicólico), ou policaprolactona.
10. Composição de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que os nanocarreadores sintéticos poliméricos compreendem um poliéster e um poliéster acoplado a um poliéter.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizada pelo fato de que o poliéter compreende polietileno glicol ou polipropileno glicol.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que: (a) a média de uma distribuição de tamanho de partícula obtida usando uma dispersão dinâmica de luz dos nanocarreadores sintéticos poliméricos da população é um diâmetro maior do que (i) 100 nm; (ii) 150 nm; (iii) 200 nm; (iv) 250 nm, ou (v) 300 nm; e/ou (b) uma proporção em relação aos nanocarreadores sintéticos poliméricos é maior do que 1:1; 1:1,2; 1:1,5; 1:2; 1:3; 1:5; 1:7 ou 1:10.
BR112015027281-9A 2013-05-03 2014-05-02 Composições compreendendo macromoléculas terapêuticas e uma população de nanocarreadores sintéticos que são fixados a imunossupressores BR112015027281B1 (pt)

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