MX2012013713A - Composiciones de nanovehiculos con adyuvante no acoplado. - Google Patents

Composiciones de nanovehiculos con adyuvante no acoplado.

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MX2012013713A
MX2012013713A MX2012013713A MX2012013713A MX2012013713A MX 2012013713 A MX2012013713 A MX 2012013713A MX 2012013713 A MX2012013713 A MX 2012013713A MX 2012013713 A MX2012013713 A MX 2012013713A MX 2012013713 A MX2012013713 A MX 2012013713A
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MX
Mexico
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adjuvant
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synthetic
nanovehicles
further characterized
Prior art date
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MX2012013713A
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Lloyd Johnston
Grayson B Lipford
Robert L Bratzler
Charles Zepp
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Selecta Biosciences Inc
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Publication date
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Abstract

Se describen composiciones de nanovehículos sintéticos con composiciones de adyuvantes separadas así como métodos relacionados.

Description

COMPOSICIONES DE NANOVEHÍCULOS CON ADYUVANTE NO ACOPLADO SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio según el artículo 119 del Título 35 del Código de los Estados Unidos de las solicitudes de patentes provisionales de los Estados Unidos N° 61/348713, presentada el 26 de mayo de 2010, 61/348717, presentada el 26 de mayo de 2010, 61/348728, presentada el 26.de mayo de 2010, y 61/358635, presentada el 25 de junio de 2010, que se incorporan a la presente a modo de referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones de nanovehículos sintéticos y adyuvantes separados y métodos relacionados, como para el tratamiento de enfermedades en las que es deseable generar una respuesta inmune.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los adyuvantes generalmente son componentes importantes para la mayoría de los regímenes de vacunación usados actualmente. El abordaje óptimo para aumentar la respuesta inmune con el adyuvante, sin embargo, en varios casos, todavía se desconoce. Por consiguiente, se necesitan composiciones y métodos terapéuticos mejorados para proporcionar terapias mejoradas para enfermedades en las que es deseable generar una respuesta inmune y/o aumentarla.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, se proporciona una composición que comprende una forma de dosificación que comprende (1) una población de nanovehículos sintéticos, (2) un primer adyuvante que no está acoplado a ningún nanovehiculo sintético y (3) un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, se proporciona un método que comprende administrar la composición a un individuo.
En una modalidad, las composiciones proporcionadas en la presente, incluidas las de los métodos proporcionados, comprenden una dosis sistémica del primer adyuvante. En otra modalidad, dichas composiciones además comprenden un segundo adyuvante. En otra modalidad adicional, el primer adyuvante y el segundo adyuvante son diferentes. En otra modalidad adicional, el primer adyuvante y el segundo adyuvante son iguales. En otra modalidad, las composiciones proporcionadas en la presente, incluidas las de los métodos proporcionados, comprenden una dosis sistémica del primer adyuvante y/o segundo adyuvante. En una modalidad, la dosis sistémica resulta en la liberación sistémica de TNF-a, IL-6 y/o IL-12. En otra modalidad, la dosis sistémica resulta en la liberación sistémica de IFN-?, IL-12 y/o IL-18.
En una modalidad, el segundo adyuvante de las composiciones proporcionadas, incluidas las de los métodos proporcionados, se acopla a los nanovehículos sintéticos. En otra modalidad, el segundo adyuvante no está acoplado a ningún nanovehículo sintético. En otra modalidad adicional, el segundo adyuvante está acoplado a otra población de nanovehículos sintéticos.
En otra modalidad, las composiciones proporcionadas en la presente, incluidas las de los métodos proporcionados, comprenden uno o más antigenos. En una modalidad adicional, los uno o más antígenos están acoplados a los nanovehículos sintéticos. En una modalidad adicional, los uno o más antígenos están acoplados a otra población de nanovehículos sintéticos. En otra modalidad, los uno o más antigenos no están acoplados a ningún nanovehículo sintético.
En una modalidad, los uno o más antígenos de las composiciones proporcionadas, incluidas las de los métodos proporcionados, comprenden un antígeno de linfocitos B y/o un antigeno de linfocitos T. En otra modalidad, el antígeno de linfocitos T es! un antígeno de linfocitos T universales o un antígeno de linfocitos T colaboradores. En una modalidad adicional, los uno o más antigenos comprenden un antígeno de linfocitos B y/o un antígeno de linfocitos T y un antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores. En una modalidad, el antígeno de linfocitos B es nicotina. En otra modalidad adicional, las composiciones proporcionadas, incluidas las de los métodos proporcionados, no comprenden un antígeno.
En una modalidad, de las composiciones proporcionadas, incluidas las de los métodos proporcionados, el primer adyuvante y/o el segundo adyuvante comprenden una sal mineral, un adyuvante tipo gel, un adyuvante microbiano, un adyuvante en base a una emulsión en aceite o emulsionante, un adyuvante en partículas, un adyuvante sintético, un adyuvante de fosfato, un polímero, un liposoma, un microvehiculo, un ácido nucleico inmunoestimulador, alumbre, una saponina, una interleucina, un interferón, una cítocina, un agonista para el receptor tipo toll (TLR), una imidazoquinolina, un agonista para el receptor de citocina, un agonista para CD40, un agonista para el receptor de Fe, un agonista para el receptor de complemento, QS21 , vitamina E, escualeno, tocoferol, Quil A, ISCOMs, ISCOMATRIX, Ribi Detox, CRL-1005, L-121 , tetraclorodecaóxido, alumbre, MF59, AS02, AS15, toxina colérica, lípido A monofosforilo, adyuvante de Freund incompleto, adyuvante de Freund completo, muramil dipéptido o montanida. En una modalidad, el ácido nucleico inmunoestimulador comprende un ácido nucleico que contiene CpG. En otra modalidad, la imidazoquinolina comprende resíquimod o imiquimod. En otra modalidad adicional, el primer y/o segundo adyuvante comprenden alumbre. En una modalidad, cuando el primer adyuvante comprende un ácido nucleico que contiene CpG, el segundo adyuvante comprende una imidazoquinolina o alumbre. En otra modalidad, la imidazoquinolina es resíquimod. En otra modalidad, cuando el primer adyuvante comprende una imidazoquinolina, el segundo adyuvante comprende un ácido nucleico que contiene CpG o alumbre. En una modalidad adicional, la imidazoquinolina es resiquimod. En una modalidad, cuando el primer adyuvante comprende alumbre, el segundo adyuvante comprende una imidazoquinolina o un ácido nucleico que contiene CpG. En otra modalidad, la imidazoquinolina es resiquimod. En una modalidad adicional, el agonista para el TLR comprende un agonista para el TLR-1 , TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11 o una combinación de los mismos. En otra modalidad, el primer adyuvante y/o segundo adyuvante no comprenden un agonista para el TLR. En otra modalidad, el primer adyuvante y/o segundo adyuvante no comprenden un agonista para el TLR-3, TLR-7, TLR-8 o TLR-9. En una modalidad, el segundo adyuvante está acoplado a los nanovehículos sintéticos y comprende resiquimod.
En una modalidad, los nanovehículos sintéticos de las composiciones proporcionadas en la presente, incluidas las de los métodos proporcionados, comprenden nanopartículas de lípidos, nanopartículas poliméricas, nanopartículas metálicas, emulsiones a base de tensioactivos, dendrímeros, fulerenos, nanocables, partículas similares a virus, partículas peptídicas o proteicas, nanopartículas que comprenden una combinación de nanomateriales, nanopartículas esferoidales, nanopartículas cuboidales, nanopartículas piramidales, nanopartículas oblongas, nanopartículas cilindricas o nanopartículas toroidales.
En una modalidad, los nanovehículos sintéticos comprenden uno o más polímeros. En otra modalidad, los uno o más polímeros comprenden un poliéster. En otra modalidad adicional, los uno o más polímeros comprenden o comprenden además un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo. En una modalidad adicional, el poliéster comprende un ácido poliláctico, un ácido poliglicólico, un ácido poliláctico coglicólico o policaprolactona. En una modalidad adicional, el polímero hidrófilo comprende un poliéter. En otra modalidad, el poliéter comprende polietilenglicol.
En otra modalidad, los uno o más antígenos de las composiciones proporcionadas en la presente, incluidas las de los métodos proporcionados, comprenden nicotina y un antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores, estando cada uno acoplado a los nanovehículos sintéticos.
En una modalidad adicional, el antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores de las composiciones proporcionadas en la presente, incluidas las de los métodos proporcionados, se acopla mediante encapsulación. En otra modalidad adicional, el antígeno de linfocitos T colaboradores comprende un péptido obtenido o derivado de ovoalbúmina. En una modalidad adicional, el péptido obtenido o derivado de ovoalbúmina comprende la secuencia como se expresa en la SEQ ID NO: 1.
En otro aspecto, se proporciona un método que comprende administrar cualquiera de las composiciones proporcionadas en la presente a un individuo. En una modalidad, el individuo es un ser humano.
En un aspecto adicional, se proporciona un método que comprende administrar cualquiera de las composiciones proporcionada y un segundo adyuvante a un individuo, en donde el segundo adyuvante se administra en un tiempo diferente al de la administración de la composición. En una modalidad, el individuo es un ser humano. En otra modalidad, la composición y el segundo adyuvante se coadministran. En otra modalidad adicional, la composición y el segundo adyuvante no se coadministran. En otra modalidad adicional, el segundo adyuvante se administra antes de la composición.
En una modalidad, cualquiera de los métodos proporcionados comprende además administrar uno o más antígenos. En otra modalidad, cualquiera de las composiciones proporcionadas, incluidas las de los métodos proporcionados, comprende además uno o más antígenos. En una modalidad, los uno o más antígenos se coadministran.
En una modalidad, el individuo de cualquiera de los métodos proporcionados o al cual se administra cualquiera de las composiciones proporcionadas necesita una respuesta inflamatoria. En otra modalidad, el individuo necesita una respuesta inmune de Th1. En otra modalidad adicional, el individuo necesita una respuesta inmune humoral. En otra modalidad, el individuo necesita una respuesta especifica local de linfocitos T citotóxicos. En una modalidad adicional, el individuo padece o se encuentra en riesgo de padecer cáncer. En una modalidad adicional, el individuo padece o se encuentra en riesgo de padecer una infección o enfermedad infecciosa. En otra modalidad adicional, el individuo padece o se encuentra en riesgo de padecer una afección atópica, asma, EPOC o una infección crónica.
En una modalidad, cualquiera de las composiciones puede usarse en terapia o profilaxis. En otra modalidad, cualquiera de las composiciones puede usarse en cualquiera de los métodos proporcionados. En otra modalidad, cualquiera de las composiciones se puede usar en un método para inducir una respuesta inflamatoria en un individuo. En otra modalidad adicional, cualquiera de las composiciones se puede usar en un método para inducir una respuesta inmune de Th1 en un individuo. En otra modalidad adicional, cualquiera de las composiciones se puede usar en un método para inducir una respuesta inmune humoral en un individuo. En una modalidad adicional, cualquiera de las composiciones se puede usar en un método para inducir una respuesta especifica local de linfocitos T citotóxicos en un individuo. En otra modalidad adicional, cualquiera de las composiciones puede usarse en un método para tratar o prevenir el cáncer. En otra modalidad adicional, cualquiera de las composiciones puede usarse en un método para tratar o prevenir una infección o enfermedad infecciosa. En otra modalidad, cualquiera de las composiciones puede usarse en un método para tratar o prevenir una afección atópica, asma, EPOC o una infección crónica.
En otro aspecto, se proporciona en la presente el uso de cualquiera de las composiciones proporcionadas para la fabricación de un medicamento para su uso en cualquiera de los métodos proporcionados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1A-1C muestra la producción sistémica de citocina en ratones después de la inoculación del nanovehiculo (NC). La Figura 1A, la Figura 1 B y la Figura 1C - muestran la producción de TNF-a, IL-6 e IL-12 en grupos experimentales, respectivamente. Se almacenó el suero de grupos de tres ratones y se analizó mediante ELISA.
La Figura 2 demuestra la producción sistémica de IFN-? en ratones después de la inoculación del nanovehiculo (NC). Se almacenó el suero de grupos de tres ratones y se analizó mediante ELISA.
La Fig. 3 demuestra que la utilización de R848 atrapado dentro de los nanovehículos (NC) genera una respuesta inmune, que es superior a una inducida mediante nanovehiculo (NC) sin R848.
La Fig. 4 muestra valoraciones de anticuerpo antinicotina en ratones inmunizados con nanovehículos (NC) que contienen nicotina en la superficie y el péptido colaborador T OP-II derivado de ovoalbúmina (NC-Nic) sin adyuvante o con el mismo NC-Nic mezclado con 20 pg de R848 libre (5 animales/grupo; subcutáneamente, 100 pg de nanovehiculo (NC) por inyección, 3 veces en intervalos de 4 semanas). Se muestran las valoraciones para los días 26 y 40 después de la primera inmunización (ELISA contra polilisina-nicotina) (grupo 1 : inmunizado con NC[Nic,0(es decir, sin adyuvante),OP-ll] (2.2% de OP-II); grupo 2: inmunizado con NC[Nic,0,OP-ll] mezclado con 20 pg de R848 libre).
La Fig. 5 muestra valoraciones de anticuerpo antinicotina en ratones inmunizados con nanovehículos (NC) que contienen nicotina en la superficie y el péptido colaborador T OP-II derivado de ovoalbúmina (NC-Nic) con adyuvante R848 o con el mismo NC-Nic mezclado con 80 pg de alumbre libre o 25 pg de CpG-1826 libre (5 animales/grupo; subcutáneamente, 100 pg de nanovehículo (NC) por inyección, 3 veces en intervalos de 4 semanas). Se muestran las valoraciones para los días 26 y 40 después de la primera inmunización (ELISA contra polilisina-nicotina) (todos los grupos: inmunizado con NC[Nic,R848, OP-II]; grupo 2: NC mezclado con 80 pg de alumbre libre; grupo 3: mezclado con 25 pg de CpG-1826 libre).
La Fig. 6 muestra valoraciones de anticuerpo antinicotina en ratones inmunizados con nanovehículos (NC) que contienen nicotina en la superficie, R848 y el péptido colaborador T OP-II derivado de ovoalbúmina NC[Nic,R848, OP-II] o con el mismo NC-Nic mezclado con 80 pg de alumbre libre (5 animales/grupo; subcutáneamente, 100 pg de nanovehículo (NC) por inyección, 3 veces en intervalos de 4 semanas). Se muestran las valoraciones para los días 40 y 70 después de la primera inmunización (ELISA contra polilisina-nicotina) (grupo 1: inmunizado con NC[Nic,R848, OP-II] (3.1 % de R848, 1.5% de OP-II); grupo 2: inmunizado con NC[Nic,R848,OP-ll] mezclado con 80 pg de alumbre libre).
La Figura 7 muestra la respuesta especifica local de CTL en ratones inmunizados con nanovehículo (NC) que contiene ovoalbúmina u ovoalbúmina libre. Se inmunizó a los ratones una vez (subcutáneamente, 100 pg de nanovehículo (NC), que contenía 2.8% de OVA o con 2.5 pg de OVA; ambos inmunógenos mezclados con 10 pg de 1826-CpG libre).
La Fig. 8 muestra valoraciones de anticuerpo antinicotina en ratones inmunizados con nanovehículos (NC) que contienen nicotina en la superficie y el péptido colaborador T OP-II derivado de ovoalbúmina (NC-Nic) (sin adyuvante dentro del nanovehículo (NC)) mezclado con 20 pg de CpG (PS) libre o 20 pg de CpG (PO) libre (5 animales/grupo; subcutáneamente, 100 pg de nanovehículo (NC) por inyección, 3 veces en intervalos de 2 semanas). Los ratones testigo recibieron solo PBS. Se muestran las valoraciones a los 26 y 40 días (ELISA contra polilisina-nicotina) (grupo 1 : inmunizado con NC-Nic (sin adyuvante) + CpG (PS) libre, grupo 2: inmunizado con NC-Nic (sin adyuvante) + CpG (PO) libre; grupo 3: inmunizado solo con PBS).
La Fig. 9 muestra valoraciones de anticuerpo antiovoalbúmina (OVA) en ratones inmunizados con nanovehículo (NC) que contienen OVA en la superficie (NC-OVA) (sin adyuvante dentro del nanovehículo (NC)) mezclado con 20 pg de R848 o CpG (PS) libre (5 animales/grupo; subcutáneamente, 100 pg de nanovehículo (NC) por inyección, 3 veces en intervalos de 2 semanas). Los ratones testigo se inmunizaron con 2.5 pg de OVA soluble mezclado con 20 pg de CpG (PS). Se muestran las valoraciones a los 26 y 44 días (ELISA contra proteína OVA) (grupo 1: inmunizado con NC-OVA (sin adyuvante) + R848 libre; grupo 2: inmunizado con NC-OVA (sin adyuvante) + CpG (PS) libre; grupo 3: inmunizado con OVA soluble + CpG (PS)).
La Figura 10 muestra valoraciones de anticuerpo antinicotina en ratones a los que se inyectó CpG (20 pg por inyección, 2 veces con intervalos de 2 semanas) y posterior inmunización a los 35 días con nanovehiculo (NC) que contiene nicotina en la superficie y péptido colaborador T OP-II derivado de ovoalbúmina (NC-Nic) con o sin R848 contenido en el nanovehiculo (NC) (5 animales/grupo; subcutáneamente, 100 pg de nanovehiculo (NC) por inyección, 2 veces en intervalos de 2 semanas). Se muestran las valoraciones para los días 12, 26 y 40 después de la inmunización con nanovehiculo (NC) (ELISA contra polilisina-nicotina) (grupo 1 : inmunizado con CpG y posteriormente con NC-Nic (R848 + OP-II); grupo 2: inmunizado con CpG y posteriormente con NC-Nic (solo OP-II)).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir la presente invención en detalle, debe entenderse que la presente invención no se limita a los materiales o parámetros de procesos ejemplificados particularmente, que, por supuesto, pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en la presente es a los efectos de describir las modalidades particulares de la invención únicamente y no pretende limitar el uso de terminología alternativa para describir la presente invención.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en la presente anteriormente o a continuación, se incorporan a esta a modo de referencia en su totalidad a todos los efectos.
Como se utiliza en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la", incluyen los referentes plurales salvo que se exprese de otra forma en el contexto. Por ejemplo, la referencia a "un polímero" incluye una mezcla de dos o más de tales moléculas, la referencia a "un solvente" incluye una mezcla de dos o más de tales solventes, la referencia a "un adhesivo" incluye mezclas de dos o más de tales materiales y similares.
Introducción Los inventores descubrieron de forma inesperada y sorprendente que los problemas y limitaciones mencionados anteriormente pueden superarse mediante la práctica de la invención divulgada en la presente. Los inventores descubrieron de forma inesperada y sorprendente que la administración de una población de nanovehículos sintéticos y un adyuvante que no está acoplado a ninguno de los nanovehículos sintéticos proporciona respuestas inmunes más fuertes y más rápidas. En particular, los inventores descubrieron de forma inesperada que es posible proporcionar composiciones y métodos que se relacionan con una composición que comprende una forma de dosificación que comprende (1 ) una población de nanovehículos sintéticos, (2) un primer adyuvante que no está acoplado a ningún nanovehículo sintético y (3) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, la administración del adyuvante separado de nanovehículos sintéticos conduce a una inducción sistémica rápida y fuerte de citocinas proinflamatorias, tales como TNF-a, IL-6 y/o IL-12. La dosis del adyuvante o adyuvantes en las composiciones en algunas modalidades, por consiguiente, es una dosis sistémica. En algunas modalidades, la dosis sistémica resulta en la liberación de TNF-ct, IL-6 o IL-12. En otra modalidad, la dosis sistémica resulta en la liberación sistémica de TNF-a, IL-6 e IL-12. Como dichas citocinas son proinflamatorias, la administración de composiciones proporcionadas en la presente puede ser beneficiosa para individuos en los que se desea una respuesta inflamatoria. En algunas modalidades, por consiguiente, las composiciones proporcionadas se administran a dichos individuos. En algunas modalidades, dichos individuos padecen o se encuentran en riesgo de padecer cáncer. En otras modalidades, dichos individuos padecen o se encuentran en riesgo de padecer una infección o enfermedad infecciosa. También se proporcionan métodos para la administración de las composiciones a dichos individuos.
En otras modalidades, la administración del adyuvante separado de nanovehículos sintéticos conduce a una inducción sistémica rápida y fuerte de citocinas que son importantes para una respuesta inmune de Th1 , tales como IFN-?, IL-12 y/o IL- 8. Por consiguiente, la dosis del adyuvante o adyuvantes en las composiciones en algunas modalidades es una dosis sistémica que resulta en la liberación sistémica de IFN- y, IL-12 y/o IL-18. Como dichas citocinas son importantes para una respuesta inmune de Th1 , la administración de composiciones proporcionadas en la presente puede ser beneficiosa para individuos en los que se desea una respuesta inmune de Th1. En algunas modalidades, las composiciones proporcionadas se administran a dichos individuos. En algunas modalidades, dichos individuos padecen o se encuentran en riesgo de padecer una afección atópica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o una infección crónica. También se proporcionan métodos para la administración de las composiciones a dichos individuos.
Los inventores también descubrieron de forma inesperada que es posible administrar un segundo adyuvante con las composiciones mencionadas anteriormente para proporcionar una respuesta humoral fuerte. Las composiciones mencionadas anteriormente, por consiguiente, pueden comprender adicionalmente un segundo adyuvante. En algunas modalidades, el segundo adyuvante está acoplado a los nanovehiculos sintéticos. En otras modalidades, el segundo adyuvante no está acoplado a ningún nanovehículo sintético. En otras modalidades adicionales, el segundo adyuvante está acoplado a otra población de nanovehiculos sintéticos. Sin embargo, en algunas modalidades el segundo adyuvante se administra a un individuo en un tiempo diferente al de la administración de la composición que comprende una población de nanovehiculos sintéticos y un primer adyuvante que no está acoplado a ningún nanovehículo sintético. En algunas modalidades, el segundo adyuvante se administra en un tiempo diferente pero se coadministra. En otras modalidades, el segundo adyuvante no se coadministra. En otras modalidades, el segundo adyuvante se administra antes o después de la administración de la composición que comprende una población de nanovehículos sintéticos y un primer adyuvante que no está acoplado a ningún nanovehículos sintético. En algunas modalidades, el segundo adyuvante tampoco está acoplado a ningún nanovehículo sintético. En otras modalidades, el segundo adyuvante está acoplado a otra población de nanovehículos sintéticos. Las composiciones proporcionadas en la presente, por consiguiente, pueden ser beneficiosas para individuos en los que se desea una respuesta inmune humoral. En algunas modalidades, las composiciones proporcionadas se administran a dichos individuos. En algunas modalidades, dichos individuos padecen o se encuentran en riesgo de padecer cáncer, una infección o enfermedad infecciosa. También se proporcionan métodos para la administración de las composiciones a dichos individuos.
En modalidades adicionales, se demuestra que la administración de uno o más antígenos con las composiciones proporcionadas anteriormente proporciona una respuesta especifica local de linfocitos T citotóxicos (CTL) fuerte. En algunas modalidades, el antígeno (s) se coadministra con las composiciones proporcionadas. En algunas modalidades, el antígeno(s) está acoplado a los nanovehículos sintéticos. En otra modalidad, el antígeno(s) no está acoplado a los nanovehículos sintéticos pero sí a otra población de nanovehículos sintéticos. El antígeno(s) puede comprende un antígeno de linfocitos B o de linfocitos T. En algunas modalidades, el antígeno de linfocitos T es un antigeno de linfocitos T colaboradores. En otras modalidades, el antígeno(s) comprende un antígeno de linfocitos B o linfocitos T así como también un antígeno de linfocitos T colaboradores. Por consiguiente, las composiciones proporcionadas pueden ser beneficiosas para individuos en los que se desea una respuesta de CTL local. En algunas modalidades, las composiciones proporcionadas se administran a dichos individuos. También se proporcionan métodos para la administración de las composiciones a dichos individuos.
La presente invención a continuación se describirá en más detalle.
Definiciones "Adyuvante" significa un agente que no constituye un antigeno específico, pero que incrementa la fuerza y longevidad de la respuesta inmune a un antígeno administrado de forma concomitante. Tales adyuvantes pueden incluir, a modo no taxativo, estimuladores de receptores de reconocimiento de patrones, tales como receptores tipo Toll, receptores tipo RIG-1 y NOD (NLR), sales minerales, como alumbre, alumbre combinado con monofosforil lipido (MPL) A de Enterobactería, como Escherihia coli, Salmonella minnesota, Salmonella typhimurium, o Shigella fíexnerí o específicamente con MPL® (AS04), MPL A de las bacterias mencionadas anteriormente separadamente, saponinas, como QS-21 ,Quil-A, ISCOM, ISCOMATRIX™, emulsiones como MF59™, Montanide® ISA 51 e ISA 720, AS02 (QS21+escualeno+ MPL®), AS15, liposomas y formulaciones liposomales como AS01 , micropartículas y microvehículos sintetizados o preparados específicamente como vesículas fuera de la membrana derivadas de bacterias (OMV) de N. gonorrheae, Chlamydia trachomatis y otros, o partículas de quitosano, agentes formadores de depósitos, como copolímeros bloqueadores Pluronic®, péptidos modificados o preparados específicamente, como un muramil dipéptido, aminoalquil glucosaminida 4-fosfato, como RC529, o proteínas, como toxoides bacterianos o fragmentos de toxina.
En modalidades, los adyuvantes comprenden agonistas para los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que incluyen, a modo no taxativo, receptores tipo Toll (TLR), específicamente TLR 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 y/o sus combinaciones. En otras modalidades, los adyuvantes comprenden agonistas para los receptores tipo Toll 3, agonistas para los receptores tipo Toll 7 y 8 o agonistas para los receptores tipo Toll 9; preferentemente los adyuvantes mencionados comprenden imidazoquinolinas; como R848; derivados de adenina, como las descritas en la patente de los Estados Unidos 6,329,381 (Sumitomo Pharmaceutical Company), la solicitud de patente de los Estados Unidos 2010/0075995 de Biggadike et al., o WO 2010/018132 de Campos et al.; ADN inmunoestimulador; o ARN inmunoestimulador. En modalidades específicas, los nanovehículos sintéticos se incorporan como compuestos adyuvantes que son agonistas para los receptores tipo Toll (TLR) 7 y 8 ("agonistas de TLR 7/8"). Los compuestos agonistas de TLR 7/8 divulgados en la patente de los Estados Unidos 6,696,076 de Tomai et al., que incluyen, a modo no taxativo, aminas imidazoquinolina, aminas imidazopiridina, aminas cicloalquilimidazopiridina fusionadas en 6.7 y aminas imidazoquinolina puenteadas en 1.2. Los adyuvantes preferidos comprenden imiquimod y resiquimod (también conocido como R848). En modalidades específicas, un adyuvante puede ser un agonista para la molécula de superficie de DC CD40. En ciertas modalidades, para estimular la inmunidad en lugar de la tolerancia, el nanovehículo sintético incorpora un adyuvante que promueve la maduración de DC (necesaria para la imprimación de los linfocitos T nativos) y la producción de atocinas, como los interferones tipo I, que promueve las respuestas inmunes de los anticuerpos. En algunas modalidades, los adyuvantes pueden comprender además moléculas de ARN inmunoestimuladoras, como, a modo no taxativo, ARN bicatenario, poli l:C o poli l:poli C12U (disponible como Ampligen ®, tanto como l:C y poli l:poliC12U conocidos como estimuladores de TLR3), y/o los descritos en F. Heil et al., "Species-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Toll-like Receptor 7 and 8" Science 303(5663), 1526-1529 (2004); J. Vollmer et al., "Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides" WO 2008033432 A2; A. Forsbach et al., "Immunostimulatory oligoribonucleotides containing specific sequence motif(s) and targeting the Toll-like receptor 8 pathway" WO 2007062107 A2; E. Uhlmann et al., "Modified oligcoribonucleotide analogs with enhanced ¡mmunostimulatory activity" Publicación de Solicitud de patente de los Estados Unidos US 2006241076; G. Lipford et al., "Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides and use for treating cáncer and infections" WO 2005097993 A2; G. Lipford et al., "Immunostimulatory G.U-containing oligoribonucleotides, compositions, and screening methods" WO 2003086280 A2. En algunas modalidades, un adyuvante puede ser un agonista de TLR-4, como un lipopolisacárido bacteriano (LPS), VSV-G, y/o HMGB-1. En algunas modalidades, los adyuvantes pueden comprender agonistas de TLR-5, tales como flagelina o porciones o derivados de la misma, incluidos, a modo no taxativo, los divulgados en las patentes de los Estados Unidos 6,130,082, 6,585,980 y 7,192,725. En modalidades específicas, los nanovehículos sintéticos incorporan un ligando para el receptor tipo Toll (TLR)-9, tal como moléculas de ADN inmunoestimuladores que comprenden CpG, que inducen la secreción de interferón tipo I y estimula la activación de los linfocitos T y B que conduce a un aumento en la producción de anticuerpos y en las respuestas a los linfocitos T citotóxicos (Krieg et al., CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B cell activation. Nature. 1995. 374:546-549; Chu et al. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Th1) immunity. J. Exp. ed. 1997. 186:1623-1631 ; Lipford et al. CpG-containing synthetic oligonucleotides promote B and cytotoxic T cell responses to protein antigen: a new class of vaccine adjuvants. Eur. J. Immunol. 1997. 27:2340-2344; Román et al. Immunostimulatory DNA sequences function as T helper- 1-promoting adjuvants. Nat. Med. 1997. 3:849-854; Davis et al. CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitis B surface antigen. J. Immunol. 1998. 160:870-876; Lipford et al., Bacterial DNA as immune cell activator. Trends Microbiol. 1998. 6:496-500; patente de los Estados Unidos 6,207,646 de Krieg et al.; patente de los Estados Unidos 7,223,398 de Tuck et al.; patente de los Estados Unidos 7,250,403 de Van Nest et al.; o patente de los Estados Unidos 7,566,703 de Krieg et al.).
En algunas modalidades, los adyuvantes pueden ser estímulos proinflamatorios liberados por las células necróticas (por ejemplo, cristales de urato). En algunas modalidades, los adyuvantes pueden ser componentes activados de la cascada de complemento (por ejemplo, CD21 , CD35, etc.). En algunas modalidades, los adyuvantes pueden ser componentes activados de complejos inmunes. Los adyuvantes incluyen además agonistas de receptores complementarios, como una molécula que se une a CD21 o CD35. En algunas modalidades, el agonista de receptores complementarios induce la opsonización del complemento endógeno del nanovehiculo sintético. En algunas modalidades, los adyuvantes son citocinas, que son proteínas o factores biológicos pequeños (en el intervalo de 5 kD - 20 kD) que se liberan por las células y tienen efectos específicos sobre la interacción célula-célula, comunicación y comportamiento de otras células. En algunas modalidades, el agonista del receptor de citocina es una molécula pequeña, un anticuerpo, una proteína de fusión o un aptámero.
En modalidades, al menos una porción de la dosis de adyuvante no se acopla a nanovehículos sintéticos, preferentemente, la totalidad de la dosis de adyuvante no se acopla a los nanovehículos sintéticos. En algunas modalidades, la dosis de adyuvante comprende dos o más tipos de adyuvantes y al menos una porción de al menos uno de los tipos de adyuvante no se acopla a nanovehículos sintéticos. Por ejemplo, y a modo no taxativo, los adyuvantes que actúan sobre diferentes receptores, tales como diferentes receptores de de TLR pueden combinarse. Como un ejemplo, en una modalidad el agonista de TLR 7/8 puede combinarse con un agonista de TLR 9. En otra modalidad, el agonista de TLR 7/8 puede combinarse con un agonista de TLR 4. En aún otra modalidad, el agonista de TLR 9 puede combinarse con un agonista de TLR 3.
"Administrar" o "administración" significa proporcionar una sustancia (por ejemplo, un fármaco) a un individuo en una forma que es farmacológicamente útil.
Una "alergia" también denominada en la presente como una "afección alérgica", es cualquier afección donde hay una respuesta inmune indeseada a un alérgeno (es decir, reacción alérgica). Las alergias o afecciones alérgicas incluyen, a modo no taxativo, asma alérgica, rinitis alérgica primaveral, ronchas, eccema, alergias a plantas, alergias a picadura de abeja, alergias a los animales, alergias al látex, alergias al moho, alergias a los cosméticos, alergias alimentarias, rinitis alérgica o coriza, reacciones alérgicas tópicas, anafilaxis, dermatitis atópica, reacciones de hipersensibilidad y otras afecciones alérgicas. La reacción alérgica puede ser el resultado de una reacción inmune a cualquier alérgeno.
"Cantidad eficaz" es cualquier cantidad de una composición proporcionada en la presente que produce una o más respuestas inmunes deseadas. Esta cantidad puede ser a los efectos in vitro o in vivo. A los efectos in vivo, la cantidad puede ser una que un médico cree que podría tener un beneficio clínico para un individuo que necesita una respuesta inflamatoria, de Th1 , humoral o inmune específica local de CTL. Dichos individuos incluyen los que padecen o se encuentran en riesgo de padecer cáncer, una infección o enfermedad infecciosa, una afección atópica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o una infección crónica.
Las cantidades eficaces incluyen las que implican la liberación sistémica de una o más citocínas. En algunas modalidades, las cantidades eficaces incluyen las que implican la producción de un perfil de liberación de citocina sistémica. En algunas modalidades, las una o más citocínas o perfil de liberación de citocina comprenden la liberación sistémica de TNF-a, IL-6 y/o IL-12. En otras modalidades, las una o más citocínas o perfil de liberación de citocina comprenden la liberación sistémica de IFN-?, IL-12 y/o IL-18. Esto puede controlarse mediante métodos de rutina. Una cantidad que es eficaz para producir una o más respuestas inmunes deseadas puede ser también una cantidad de una composición proporcionada en la presente que produce un criterio de valoración terapéutico deseado o un resultado terapéutico deseado.
Las cantidades eficaces dependerán, por supuesto, del individuo particular que se está tratando; la seriedad de, la afección, enfermedad o trastorno; los parámetros individuales del paciente que incluyen la edad, estado físico, tamaño y peso, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hubiere); la vía de administración específica y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del médico. Estos factores son bien conocidos por los entendidos en la técnica y pueden abordarse sin más que experimentación de rutina. Generalmente se prefiere que se utilice una "dosis máxima", es decir, la dosis segura más alta de conformidad con el juicio médico razonable. No obstante, los entendidos en la técnica entenderán que un paciente puede insistir en una dosis más baja o una dosis tolerable por razones médicas, razones psicológicas o por cualquier otra razón.
En general, las dosis de las composiciones de la invención pueden variar de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 100.000 pg/kg. En algunas modalidades, las dosis pueden variar de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. En otras modalidades adicionales, las dosis pueden variar de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 75 mg/kg o aproximadamente 75 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. Alternativamente, la dosis puede administrarse en base a la cantidad nanovehículos sintéticos. Por ejemplo, las dosis útiles incluyen más de 106, 107, 108, 109 o 1010 nanovehículos sintéticos por dosis. Otros ejemplos de dosis útiles incluyen de aproximadamente 1x106 a aproximadamente 1x1010, aproximadamente 1x107 a aproximadamente 1x109 o aproximadamente 1x108 a aproximadamente 1x109 nanovehículos sintéticos por dosis. En algunas modalidades, las dosis de las composiciones proporcionadas son dosis sistémicas.
"Antígeno" significa un antígeno de linfocitos B o un antigeno de linfocitos T. En algunas modalidades, los antígenos se acoplan a los nanovehículos sintéticos. En otras modalidades, los antígenos no se acoplan a los nanovehículos sintéticos. En algunas modalidades, los antígenos se coadministran con nanovehículos sintéticos. En otras modalidades, los antígenos no se coadministran con nanovehículos sintéticos. "Tipos de antígenos" significa moléculas que comparten las mismas, o sustancialmente las mismas características antigénicas. En algunas modalidades, los antígenos de las composiciones proporcionadas se asocian con la enfermedad o afección que se está tratando. Por ejemplo, el antígeno puede ser un alérgeno (para el tratamiento de una alergia o afección alérgica), un antígeno asociado al cáncer (para el tratamiento del cáncer o de un tumor), un antígeno de agente infeccioso (para el tratamiento de un infección, una enfermedad infecciosa o una enfermedad infecciosa crónica), etc.
"Al menos una porción de la dosis" significa al menos alguna parte de la dosis que varia hasta incluir la totalidad de la dosis.
Un individuo que "se encuentra en riesgo" es uno del que un médico cree que tiene una posibilidad de padecer una enfermedad o afección tal como se proporciona en la presente.
"Antígeno de linfocitos B" significa cualquier antigeno que es reconocido por un linfocito B y dispara una respuesta inmune en un linfocito B (por ejemplo, un antigeno que es reconocido específicamente por un receptor de linfocitos B en un linfocito B). En algunas modalidades, el antígeno que es un antigeno de linfocitos T también es un antígeno de linfocitos B. En otras modalidades, el antígeno de linfocitos T no es un antígeno de linfocitos B. Los antígenos de linfocitos B incluyen, a modo no taxativo, proteínas, péptidos, moléculas pequeñas y carbohidratos. En algunas modalidades, el antígeno de linfocitos B comprende un antigeno no proteínico (es decir, no es un antígeno de proteína o péptido). En algunas modalidades, el antígeno de linfocitos B comprende un carbohidrato asociado con un agente infeccioso. En algunas modalidades, el antígeno de linfocitos B comprende una glícoproteína o glicopéptido asociado con un agente infeccioso. El agente infeccioso puede ser una bacteria, virus, hongo, protozoo, parásito o prión. En algunas modalidades, el antigeno de linfocitos B comprende un antígeno escasamente inmunogénico. En algunas modalidades, el antígeno de linfocitos B comprende una sustancia de abuso o una porción de esta. En algunas modalidades, el antígeno de linfocitos B comprende una sustancia adictiva o una porción de esta. Las sustancias adictivas incluyen, a modo no taxativo, nicotina, un narcótico, un inhibidor de la tos, un tranquilizante y un sedante. En algunas modalidades, el antígeno de linfocitos B comprende una toxina, como una toxina de un arma química o de origen natural o un contaminante. El antígeno de linfocitos B también puede comprender un agente medioambiental peligroso. En otras modalidades, el antígeno de linfocitos B comprende un aloantigeno, un alérgeno, un sensibilizador de contacto, un antígeno de enfermedad degenerativa, un hapteno, un antigeno de enfermedad infecciosa, un antígeno de cáncer, un antígeno de enfermedad atópica, un antígeno de enfermedad autoinmune, una sustancia adictiva, un xenoantigeno o una enzima de enfermedad metabólica o su producto enzimático.
"Coadministrado" significa administrar dos o más sustancias a un individuo de una forma que está correlacionada en el tiempo, preferiblemente correlacionada suficientemente en el tiempo como para proporcionar una modulación en una respuesta inmune. En algunas modalidades, la coadministración puede ocurrir a través de la administración de dos o más sustancias en la misma forma de dosificación. En otras modalidades, la coadministración puede abarcar la administración de dos o más sustancias en diferentes formas de dosificación, pero dentro de un período de tiempo especificado, preferiblemente en 1 mes, más preferiblemente en 1 semana, más preferiblemente aún en 1 día y más preferiblemente aún en 1 hora.
"Acoplar" o "acoplado" (y similares) significa asociar químicamente una entidad (por ejemplo una porción) con otra. En algunas modalidades, el acoplamiento es covalente, lo que significa que el acoplamiento ocurre en el contexto de la presencia de un enlace covalente entre dos entidades. En modalidades no covalentes, el acoplamiento no covalente es mediado por interacciones no covalentes que incluyen a modo no taxativo, interacciones de carga, interacciones de afinidad, coordinación de metales, adsorción física, interacciones hospedador-huésped, interacciones hidrófobas, interacciones de agrupación TT, interacciones de unión de hidrógeno, interacciones van der Waals, interacciones magnéticas, interacciones electroestáticas, interacciones dipolo-dipolo y/o sus combinaciones. En algunas modalidades, la encapsulacion es una forma de acoplamiento. En algunas modalidades, al menos una porción de una dosis de adyuvante(s) no se acopla a nanovehiculos sintéticos, preferentemente, la totalidad de la dosis de adyuvante(s) no se acopla a los nanovehiculos sintéticos.
"Derivado" significa tomado de una fuente y sometido a una modificación sustancial. Por ejemplo, se dice que el péptido o ácido nucleico con una secuencia con únicamente un 50% de identidad con un péptido o ácido nucleico natural, preferentemente un péptido o ácido nucleico de consenso natural se deriva de un péptido o ácido nucleico natural. Modificación sustancial es la modificación que afecta de forma significativa las propiedades químicas o inmunológicas del material en cuestión. Los péptidos y ácidos nucleicos derivados también pueden incluir aquellos con una secuencia con más de un 50% de identidad con una secuencia de péptido o ácido nucleico natural si dichos péptidos y ácidos nucleicos derivados presentan propiedades químicas o inmunológicas alteradas en comparación con el péptido o ácido nucleico natural. Estas propiedades químicas o inmunológicas comprenden hidrofilicidad, estabilidad, afinidad y capacidad para acoplarse con un vehículo como un nanovehículo sintético.
"Forma de dosificación" significa un material farmacológicamente y/o inmunologicamente activo en un medio, vehículo o dispositivo adecuado para la administración a un individuo.
"Encapsular" significa encerrar dentro de un nanovehículo sintético, preferentemente encerrarse completamente dentro de un nanovehículo sintético. La mayoría o la totalidad de la sustancia que se encuentra encapsulada no se expone al medioambiente local externo al nanovehículo sintético. La encapsulación es diferente a la adsorción, que coloca a la mayoría o a la totalidad de una sustancia sobre una superficie del nanovehículo sintético, y deja la sustancia expuesta al medioambiente local externo al nanovehículo sintético.
"Respuesta humoral" significa una respuesta inmune que resulte en la producción o estimulación de los linfocitos B y/o la producción de anticuerpos. Preferiblemente, la respuesta inmune humoral es específica para un antígeno comprendido dentro de una composición de la invención o administrado durante la práctica de un método de la invención. Los métodos para evaluar si una respuesta humoral es inducida son conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos de dichos métodos se proporcionan más adelante en los Ejemplos.
Una "infección" o "enfermedad infecciosa" es cualquier afección o enfermedad causada por un microorganismo, patógeno u otro agente como una bacteria, hongo, prión o virus. Los ejemplos de enfermedades infecciosas incluyen, a modo no taxativo, enfermedades infecciosas virales, como SIDA, varicela, resfrío común, infección por citomegalovirus, fiebre por garrapatas de Colorado, fiebre por dengue, fiebre hemorrágica por el virus de ébola, fiebre aftosa, hepatitis, herpes simple, herpes zóster, virus del papiloma humano (VPH), influenza (gripe), fiebre de Lassa, sarampión, fiebre hemorrágica de Marburgo, mononucleosis infecciosa, paperas, norovirus, poliomielitis, leucoencefalopatia multifocal progresiva, rabia, rubéola, síndrome respiratorio agudo severo (SARS), viruela, encefalitis viral, gastroenteritis viral, meningitis viral, neumonía viral, enfermedad del Nilo occidental y fiebre amarilla; enfermedades infecciosas bacterianas, como ántrax, meningitis bacteriana, botulismo, brucelosis, campilobacteriosis, enfermedad por arañazo de gato, cólera, difteria, tifus epidémico, gonorrea, impétigo, legionelosis, lepra (enfermedad de Hansen), leptoespirosis, listeriosis, enfermedad de Lyme, melioidosis, fiebre reumática, infección por Safilococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), nocardiosis, Pertussis (tos fariña), plaga, neumonía neumocócica, psitacosis, fiebre Q, fiebre maculosa de las montañas rocosas (RMSF), salmonelosis, fiebre escarlata, shigelosis, sífilis, tétano, tracoma, tuberculosis, tularemia, fiebre tifoidea, tifus e infecciones del tracto urinario; enfermedades infecciosas parasíticas, tales como tripanosomiasis africana, amebiasis, Ascariasis, babesiasís, enfermedad de Chagas, clonorquiasis, criptosporidiosis, cisticercosis, difilobotriasis, dracunculiasis, equinococosis, enterobiasis, fascioliasis, fasciolopsiasis, filariasis, infección por amebas de vida libre, giardiasis, gnatostomiasis, himenolepiasis, isoesporiasis, Kala-azar, leishmaniasis, malaria, metagonimiasis, miasis, oncocerciasis, pediculosis, infección por oxiuros, sarna, esquistosomiasis, teniasis, toxocaríasis, toxoplasmosis, triquinelosis, triquinosis, trichuriasis, tricomoniasis y tripanosomiasis; enfermedad infecciosa fúngica, como aspergilosis, blastomicosis, candidiasis, coccidioidomicosis, Criptococosis, histoplasmosis, tinea pedís (pie de atleta) y tinea cruris; enfermedades infecciosas por priones, como enfermedad de Alper, insomnio fatal familiar, síndrome de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y la variante Kuru.
"Respuesta inflamatoria" significa cualquier respuesta inmune implicada en el sistema de defensa inmunitario innato del cuerpo que opera en respuesta a, por ejemplo, la exposición a un agente infeccioso, lesión celular, etc. En algunas modalidades, la respuesta inflamatoria incluye la liberación sistémica de citocinas, tales como TNF-a, IL-6 y/o IL-12. Los métodos para evaluar si una respuesta inflamatoria es inducida, tal como una evaluación de la producción de citocinas proinflamatorias, son conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos de dichos métodos se proporcionan más adelante en los Ejemplos. "Ácido nucleico aislado" significa un ácido nucleico que se encuentra separado de su ambiente nativo y presente en una cantidad suficiente para permitir su identificación o uso. El ácido nucleico aislado puede ser uno que (i) se amplifique in vitro mediante, por ejemplo, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR); (ii) se produzca de forma recombinante mediante clonación; (iii) se purifique mediante escisión y separación en gel; o (iv) se sintetice mediante, por ejemplo, síntesis química. Un ácido nucleico aislado es uno que puede manipularse fácilmente mediante técnicas de ADN recombinante bien conocidas en la técnica. Por consiguiente, se considera que una secuencia de nucleótidos contenida en un vector donde los sitios de restricción 5' y 3' son conocidos o para la cual se divulgaron las secuencias de cebadores de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), es una secuencia aislada, pero no lo es así una secuencia de ácidos nucleicos existente en su estado nativo en su hospedador natural. Un ácido nucleico aislado puede encontrarse sustancialmente purificado pero no es necesario. Por ejemplo, un ácido nucleico que se encuentra aislado dentro de un vector de clonación o expresión no es puro en cuanto a que puede comprender únicamente un pequeño porcentaje del material en la célula en la cual reside. No obstante, dicho ácido nucleico se encuentra aislado, como el término se utiliza en la presente, porque puede manipularse fácilmente mediante técnicas estándar conocidas por los entendidos en la técnica. Cualquiera de los ácidos nucleicos proporcionados en la presente puede aislarse. En algunas modalidades, los antígenos en las composiciones proporcionadas en la presente se encuentran presentes en la forma de un ácido nucleico aislado, como un ácido nucleico aislado que codifica un péptido, polipéptido o proteína antigénica.
"Péptido, polipéptido o proteína aislados" significa un polipéptido (o péptido o proteína) que se encuentra separado de su ambiente nativo y presente en una cantidad suficiente para permitir su identificación o uso. Esto significa, por ejemplo, que el polipéptido (o péptido o proteína) puede (i) producirse de forma selectiva mediante la clonación de expresión o (ii) purificarse mediante cromatografía o electroforesis. Los péptidos, proteínas o polipéptidos aislados pueden ser sustancialmente puros pero no es necesario. Debido a que el péptido, polipéptido o proteína aislado puede mezclarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable en una preparación farmacéutica, el polipéptido (o péptido o proteína) puede comprender únicamente un pequeño porcentaje en peso de la preparación. No obstante, el polipéptido (o péptido o proteína) se encuentra aislado en que se separó de sustancias con las cuales podría estar asociado en sistemas vivientes, es decir, aislado de otras proteínas (o péptidos o polipéptidos). Cualquiera de los péptidos, polipéptidos o proteínas proporcionados en la presente puede aislarse. En algunas modalidades, los antigenos en las composiciones proporcionadas en la presente están en forma de péptidos, polipéptidos o proteínas aislados.
"Dimensión máxima de un nanovehiculo sintético" significa la mayor dimensión de un nanovehiculo medida a través de cualquier eje del nanovehiculo sintético. "Dimensión mínima de un nanovehiculo sintético" significa la menor dimensión de un nanovehiculo sintético medida a través de cualquier eje del nanovehiculo sintético. Por ejemplo, para un nanovehiculo sintético esferoidal, la dimensión máxima y mínima de un nanovehiculo sintético seria sustancialmente idéntica y tendría el tamaño de su diámetro. De forma similar, para un nanovehiculo sintético cuboidal, la dimensión mínima de un nanovehiculo sintético sería la menor de su altura, ancho o largo, mientras que la dimensión máxima de un nanovehiculo sintético sería la mayor de su altura, ancho o largo. En una modalidad, la dimensión mínima de al menos un 75%, preferentemente al menos un 80%, más preferentemente al menos un 90% de los nanovehículos sintéticos en una muestra, basada en el número total de nanovehículos sintéticos en la muestra, es mayor que 100 nm. En una modalidad, la dimensión máxima de al menos un 75%, preferentemente al menos un 80%, más preferentemente al menos un 90% de los nanovehículos sintéticos en una muestra, basada en el número total de nanovehículos sintéticos en la muestra, es igual o menor que 5 pm. Preferentemente, la dimensión mínima de al menos un 75%, preferentemente al menos un 80%, más preferentemente al menos un 90% de los nanovehículos sintéticos en una muestra, basada en el número total de nanovehículos sintéticos en la muestra, es mayor que 110 nm, más preferentemente es mayor que 120 nm, más preferentemente es mayor que 130 nm y más preferentemente aún es mayor que 150 nm. La proporción de aspectos de las dimensiones máximas y mínimas de los nanovehículos sintéticos de la invención puede variar en función de la modalidad. Por ejemplo, las relaciones de aspecto de las dimensiones máxima a mínima de los nanovehículos sintéticos puede variar de 1 :1 a 1.000.000:1 , preferentemente de 1 :1 a 100.000:1 , más preferentemente de 1:1 a 1000:1 , aún más preferentemente de 1:1 a 100:1 , y aún más preferentemente de 1 :1 a 10:1. Preferentemente, la dimensión máxima de al menos un 75%, preferentemente al menos un 80%, más preferentemente al menos un 90% de los nanovehículos sintéticos en una muestra, basada en el número total de nanovehículos sintéticos en la muestra, es igual o menor que 3 pm, más preferentemente igual o menor que 2 pm, más preferentemente igual o menor que 1 pm, más preferentemente igual o menor que 800 nm, más preferentemente igual o menor que 600nm y más preferentemente igual o menor que 500nm. En modalidades preferidas, la dimensión máxima de al menos un 75%, preferentemente al menos un 80%, más preferentemente al menos un 90% de los nanovehículos sintéticos en una muestra, basada en el número total de nanovehículos sintéticos en la muestra, es igual o mayor que 110 nm, más preferentemente igual o mayor que 120 nm, más preferentemente igual o mayor que 130 nm, más preferentemente igual o mayor que 140 nm y más preferentemente igual o mayor que 150 nm. La medición de los tamaños de los nanovehículos sintéticos se obtiene mediante la suspensión de los nanovehículos sintéticos en un medio líquido (habitualmente acuoso) y el uso de dispersión de luz dinámica (por ejemplo, mediante el uso de un instrumento Brookhaven ZetaPALS).
"Obtenido" significa tomado de una fuente sin modificación sustancial. Modificación sustancial es la modificación que afecta de forma significativa las propiedades químicas o inmunológicas del material en cuestión. Por ejemplo, como un ejemplo no limitativo, se diría que un péptido o ácido nucleico con una secuencia con más de un 90%, preferentemente más de un 95%, preferentemente más de un 97%, preferentemente más de un 98%, preferentemente más de un 99%, preferentemente un 100%, de identidad con una secuencia de péptidos o nucleótidos naturales, preferentemente una secuencia de péptidos de consenso o nucleótidos naturales, y propiedades químicas y/o inmunológicas que no son significativamente diferentes al péptido o ácido nucleico natural, se obtiene de una secuencia de péptidos o nucleótidos naturales. Estas propiedades químicas o inmunológicas comprenden hidrofilicidad, estabilidad, afinidad y capacidad para acoplarse con un vehículo como un nanovehículo sintético.
"Excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un material farmacológicamente inactivo utilizado junto con los nanovehiculos sintéticos mencionados para formular las composiciones de la invención. Los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden una variedad de materiales conocidos en la técnica, incluidos a modo no taxativo los sacáridos (como la glucosa, lactosa y similares), conservantes como agentes antimicrobianos, auxiliares de reconstitución, solución salina (como solución salina tamponada con fosfato) y soluciones amortiguadoras. En algunas modalidades, los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios diluyentes, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
"Respuesta especifica local de linfocitos T citotóxicos (CTL)" significa cualquier estimulación, inducción o proliferación de linfocitos T citotóxicos, preferiblemente linfocitos T citotóxicos que son específicos para un antigeno. En algunas modalidades, el antigeno se asocia con cualquiera de las enfermedades o afecciones proporcionadas en la presente. En algunas modalidades, el antígeno está comprendido dentro de una composición de la invención o se administra en un método de la invención proporcionado en la presente. Los métodos para evaluar la respuesta de CTL son conocidos para los expertos en la técnica. Un ejemplo de dicho método se proporciona en los Ejemplos.
"Individuo" significa animales, incluidos los animales de sangre caliente como los humanos y primates; aves; animales domésticos o de granja como perros, gatos, ovejas, cabras, ganado, caballos y cerdos; animales de laboratorio como ratones, ratas y cobayos; peces; reptiles; animales de zoológico y salvajes; y similares.
"Nanovehículo(s) sintético(s)" significa un objeto separado que no se encuentra en la naturaleza y que posee al menos una dimensión que es menor o igual a 5 micrones en tamaño. Las nanoparticulas de albúmina generalmente se incluyen como nanovehiculos sintéticos, no obstante, en ciertas modalidades los nanovehiculos sintéticos no comprenden nanoparticulas de albúmina. En algunas modalidades, los nanovehiculos sintéticos de la invención no comprenden quitosano.
El nanovehiculo sintético puede ser, a modo no taxativo, una o una pluralidad de nanoparticulas a base de lípidos (por ejemplo, liposomas) también denominados en la presente como nanoparticulas lipidicas, es decir, nanoparticulas donde la mayoría del material que compone su estructura son lípidos), nanoparticulas poliméricas, nanoparticulas metálicas, emulsiones a base de tensioactivos, dendrímeros, fulerenos, nanocables, partículas similares a virus (es decir, partículas principalmente compuestas por proteínas estructurales virales pero que no son infecciosas o presentan una infectividad baja), partículas a base de péptidos o proteínas (también denominadas en la presente como partículas proteínicas, es decir, partículas donde la mayoría del material que compone su estructura son péptidos o proteínas) (como nanopartículas de albúmina) y/o nanopartículas que se desarrollan mediante el uso de una combinación de nanomateriales como nanopartículas de lípido-polímero. Los nanovehiculos sintéticos pueden tener una variedad de formas diferentes, que incluyen a modo no taxativo, esferoidal, cuboidal, piramidal, oblonga, cilindrica, toroidal y similares. Los nanovehiculos sintéticos de acuerdo con la invención comprenden una o más superficies, incluidas, a modo no taxativo, superficies internas (superficies generalmente orientadas hacia una porción interna del nanovehiculos sintético) y superficies externas (superficies generalmente orientadas hacia un ambiente externo del nanovehiculo sintético). Los nanovehiculos sintéticos ejemplares que pueden adaptarse para su uso en la práctica de la presente invención comprenden: (1) las nanopartículas biodegradables divulgadas en la patente de los Estados Unidos 5,543,158 de Gref et al., (2) las nanopartículas poliméricas de la solicitud de patente de los Estados Unidos publicada 20060002852 de Saltzman et al., (3) las nanopartículas construidas litográficamente de la solicitud de patente de los Estados Unidos publicada 20090028910 de DeSimone et al., (4) la divulgación de WO 2009/051837 de von Andrian et al., (5) las nanopartículas divulgadas en la solicitud de patente de los Estados Unidos publicada 2008/0145441 de Penades et al., (6) las nanopartículas proteínicas divulgadas en la solicitud de patente de los Estados Unidos publicada 20090226525 de de los Rios et al., (7) las partículas similares a virus divulgadas en la solicitud de patente de los Estados Unidos 20060222652 de Sebbel et al., (8) las partículas similares a virus acopladas a ácido nucleico divulgadas en la solicitud de patente de los Estados Unidos publicada 20060251677 de Bachmann et al., (9) las partículas similares a virus divulgadas en WO2010047839A1 o WO2009106999A2, o (10) las nanopartículas nanoprecipitadas divulgadas en P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010). En algunas modalidades, los nanovehículos sintéticos pueden poseer una relación de aspecto mayor que 1 :1 , 1 :1.2, 1 :1.5, 1 :2, 1 :3, 1 :5, 1 :7, o mayor que 1 :10.
Los nanovehículos sintéticos de conformidad con la invención que tienen una dimensión mínima igual o menor que 100 nm, preferentemente igual o menor que 100 nm, no comprenden una superficie con grupos hidroxilo que activan complementos o de forma alternativa, comprenden una superficie que consiste básicamente en porciones que no son grupos hidroxilo que activan complementos. En una modalidad preferida, los nanovehículos sintéticos de conformidad con la invención que tienen una dimensión mínima igual o menor que 100 nm, preferentemente igual o menor que 100 nm, no comprenden una superficie que activa complementos de forma sustancial o, de forma alternativa, comprenden una superficie que consiste básicamente en porciones que no activan complementos de forma sustancial. En una modalidad más preferida, los nanovehiculos sintéticos de conformidad con la invención que tienen una dimensión mínima igual o menor que 100 nm, preferentemente igual o menor que 100 nm, no comprenden una superficie que activa complementos o, de forma alternativa, comprenden una superficie que consiste básicamente en porciones que no activan complementos. En algunas modalidades, los nanovehiculos sintéticos pueden poseer una relación de aspecto mayor que 1 :1 , 1 :1.2, 1 :1.5, 1 :2, 1 :3, 1 :5, 1:7, o mayor que 1 :10.
"Dosis sistémica" significa una dosis de un adyuvante que proporciona una liberación de citocina sistémica específico, preferiblemente un perfil de liberación de citocina sistémica específico. En algunas modalidades, la liberación de citocina sistémica específico, preferiblemente un perfil de liberación de citocina sistémica específico, es en un ser humano. En algunas modalidades, las composiciones y métodos proporcionados en la presente (donde al menos una porción de una dosis de adyuvante no se acopla a nanovehiculos) resulta en un perfil de liberación de citocina sistémica específico en un individuo. El término "separadamente" también se usa para significar un adyuvante que no se acopla a nanovehiculos sintéticos. Además, "perfil de liberación de citocina sistémica" significa un patrón de liberación de citocina sistémica, en donde el patrón comprende niveles de citocina medidos para diversas citocinas sistémicas diferentes. En algunas modalidades, el perfil de liberación de citocina sistémica específico comprenden la liberación sistémica de TNF-ct, IL-6 y/o IL-12. En otras modalidades, el perfil de liberación de citocina sistémica específico comprenden la liberación sistémica de IFN-?, IL-12 y/o IL-18.
"Antígeno de linfocitos T" significa cualquier antígeno que sea reconocido y dispare una respuesta inmune en un linfocito T (por ejemplo, un antígeno que sea específicamente reconocido por un receptor de linfocitos T en un linfocito T o en un linfocito NKT mediante la presentación del antígeno o su porción unida a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I o clase II o unida a un complejo CD1. En algunas modalidades, el antígeno que es un antígeno de linfocitos T también es un antígeno de linfocitos B. En otras modalidades, el antígeno de linfocitos T no es un antígeno de linfocitos B. Los antígenos de linfocitos T generalmente son proteínas, polipéptidos o péptidos. Los antígenos de linfocitos T pueden ser un antígeno que estimule la respuesta de CD8+ linfocito T, la respuesta de CD4 + linfocito T o ambas. Por consiguiente, los nanovehículos, en algunas modalidades pueden estimular de forma eficaz ambos tipos de respuesta.
En algunas modalidades el antígeno de linfocitos T es un antígeno de linfocitos T "universal" o un antigeno de memoria de linfocitos T, (es decir, uno para el cual un individuo tiene una memoria preexistente y que puede utilizarse para estimular la asistencia de linfocitos T a un antígeno no relacionado, por ejemplo un antígeno de linfocitos B no relacionado). Los antígenos de linfocitos T universales incluyen un toxoide tetánico, así como uno o más péptidos derivados de un toxoide tetánico, virus de Epstein-Barr o virus de la gripe. Los antígenos de linfocitos T universales incluyen además un componente del virus de la gripe, como hemaglutinina, neuraminidasa o proteína nuclear o uno o más péptidos derivados de estos. En algunas modalidades, el antígeno de linfocitos T universales no es uno que se presenta en un complejo con una molécula del MHC. En algunas modalidades, el antígeno de linfocitos T universales no forma un complejo con una molécula del MHC para la presentación para un linfocito T auxiliar. Por consiguiente, en algunas modalidades, el antígeno de linfocitos T universales no es un antígeno de linfocitos T colaboradores. No obstante, en otras modalidades, el antígeno de linfocitos T universales es un antígeno de linfocitos T colaboradores.
En algunas modalidades, el antígeno de linfocitos T colaboradores puede comprender uno o más péptidos obtenidos o derivados del toxoide tetánico, virus de Epstein-Barr, virus de la gripe, virus sincitial respiratorio, virus del sarampión, virus de paperas, virus de la rubéola, citomegalovirus, adenovirus, toxoide de difteria, o un péptido PADRE (conocido por el trabajo de Sette et al., patente de los Estados Unidos 7,202,351). En otras modalidades, el antigeno de linfocitos T colaboradores puede comprender ovoalbúmina o un péptido obtenido o derivado de esta. Preferentemente, la ovoalbúmina comprende la secuencia de aminoácidos como se expresa en el No. de acceso AAB59956, NP_990483.1 , AAA48998 o CAA2371. En otras modalidades, el péptido obtenido o derivado de ovoalbúmina comprende la siguiente secuencia de aminoácidos: H-lle-Ser-Gln-Ala-Val-His-Ala-Ala-His-Ala-Glu-lle-Asn-Glu-Ala-Gly-Arg-OH (SEQ ID NO: 1). En otras modalidades, el antigeno de linfocitos T colaboradores puede comprender uno o más lípidos, o glicolipidos, que incluyen a modo no taxativo: a-galactosilceramida (a -GalCer), glicoesfingolipidos unidos por a (de Sphingomonas spp.), galactosil diacilgliceroles (de Borrelia burgdorferí), lipofosfoglicano (de Leishmania donovani) y fosfatidilinositol tetramanosida (PIM4) (de Mycobacterium leprae). Por lípidos y/o glicolipidos adicionales útiles como antígenos de linfocitos T colaboradores, véase V. Cerundolo et al., Harnessing invariant NKT cells in vaccination strategies". Nature Rev Immun, 9:28-38 (2009).
En algunas modalidades, los CD4 + antígenos de linfocitos T pueden ser derivados de un CD4 + antígeno de linfocitos T que se obtiene de una fuente como una fuente natural. En dichas modalidades, las secuencias de CD4 + antígeno de linfocitos T, como los péptidos que se unen a MHC II, pueden tener al menos un 70%, 80%, 90%, o un 95% de identidad con el antigeno obtenido de la fuente. En algunas modalidades, el antigeno de linfocitos T, preferentemente un antígeno de linfocitos T universales o un antígeno de linfocitos T colaboradores, puede encontrarse acoplado o no acoplado a un nanovehículo sintético. En algunas modalidades, el antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores se encuentra encapsulado en los nanovehiculos de las composiciones de la invención.
"Respuesta inmune de Th1" significa cualquier respuesta inmune que resulta en la producción de células Th1 o citocinas asociadas con Th1 , IFN-?, IL-12 y/o IL-18 o que contrarresta la diferenciación de células Th2 y la acción de la citocinas de Th2. Los métodos para evaluar si una respuesta inmune de Th1 es inducida son conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos de dichos métodos se proporcionan más adelante en los Ejemplos.
"Tiempo diferente de administración" o "un tiempo diferente al tiempo cuando se administra la composición" significa un tiempo mayor que aproximadamente 30 segundos antes o después de la administración, preferiblemente mayor que aproximadamente 1 minuto antes o después de la administración, más preferiblemente mayor que 5 minutos antes o después de la administración, más preferiblemente aún mayor que 1 día antes o después de la administración, más preferiblemente aún mayor que 2 días antes o después de la administración, más preferiblemente aún mayor que 1 semana antes o después de la administración, más preferiblemente aún mayor que 2 semanas antes o después de la administración, más preferiblemente aún mayor que 3 semanas antes o después de la administración, más preferiblemente aún mayor que 1 mes antes o después de la administración y más preferiblemente aún mayor que 2 meses antes o después de la administración.
"Vacuna" significa una composición de material que mejora la respuesta inmune a un patógeno o enfermedad particular. Una vacuna generalmente contiene factores que estimulan el sistema inmune del individuo para que reconozca un antígeno específico como extraño y lo elimine del cuerpo del individuo. La vacuna también establece una 'memoria' inmunológica de forma tal que el antígeno será reconocido rápidamente y se responderá a este si se pone a prueba nuevamente a la persona. Las vacunas pueden ser profilácticas (por ejemplo para evitar una infección futura con cualquier patógeno) o terapéuticas (por ejemplo un vacuna contra un antigeno específico de tumor para el tratamiento del cáncer o contra un antígeno derivado de un agente infeccioso para el tratamiento de una infección o enfermedad infecciosa). En algunas modalidades, una vacuna puede comprender formas de dosificación de conformidad con la invención. Preferiblemente, en algunas modalidades, estas vacunas comprenden un adyuvante no acoplado a nanovehiculos sintéticos.
En modalidades específicas, los nanovehiculos sintéticos de la invención incorporan adyuvantes que comprenden agonistas para los receptores tipo Toll (TLR) 7 y 8 ("agonistas de TLR 7/8"). Los compuestos agonistas de TLR 7/8 divulgados en la patente de los Estados Unidos 6,696,076 de Tomai et al., que incluyen, a modo no taxativo, aminas imidazoquinolina, aminas imidazopiridina, aminas cicloalquilimidazopiridina fusionadas en 6.7 y aminas imidazoquinolina puenteadas en 1.2. Los adyuvantes preferidos comprenden imiquimod y R848.
En modalidades específicas, las composiciones de la invención incorporan adyuvantes que comprenden un ligando para el receptor tipo Toll (TLR)-9, tal como moléculas de ADN inmunoestimuladoras que comprenden CpG, que inducen la secreción de interferón tipo I y estimulan la activación de los linfocitos T y B que conduce a un aumento en la producción de anticuerpos y en las respuestas a los linfocitos T citotóxicos (Krieg et al., CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B cell activation. Nature. 1995. 374:546-549; Chu et al. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Th1) immunity. J. Exp. Med. 1997. 186:1623-1631 ; Lipford et al. CpG-containing synthetic oligonucleotides promote B and cytotoxic T cell responses to protein antigen: a new class of vaccine adjuvants. Eur. J. Immunol. 1997. 27:2340-2344; Román et al. Immunostimulatory DNA sequences function as T helper-1-promoting adjuvants. Nat. Med. 1997. 3:849-854; Davis et al. CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitis B surface antigen. J. Immunol. 1998. 160:870-876; Lipford et al., Bacterial DNA as immune cell activator. Trends Microbiol. 1998. 6:496-500. En algunas modalidades, los CpG pueden comprender modificaciones previstas para potenciar la estabilidad, tales como enlaces de fosforotioato u otras modificaciones, tales como bases modificadas. Véanse, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos 5,663,153, 6,194,388, 7,262,286 o 7,276,489. En ciertas modalidades, para estimular la inmunidad en lugar de la tolerancia, una composición proporcionada en la presente incorpora un adyuvante que promueve la maduración de DC (necesaria para la imprimación de los linfocitos T nativos) y la producción de citocinas, como los interferones tipo I, que promueve las respuestas de los anticuerpos y la inmunidad antiviral. En algunas modalidades, un adyuvante comprende un agonista de TLR-4, como un lipopolisacárido bacteriano (LPS), VSV-G, y/o HMGB-1. En algunas modalidades, los adyuvantes comprenden citocinas, que son proteínas o factores biológicos pequeños (en el intervalo de 5 kD - 20 kD) que se liberan por las células y tienen efectos específicos sobre la interacción célula-célula, comunicación y comportamiento de otras células. En algunas modalidades, los adyuvantes comprenden estímulos proinflamatorios liberados por las células necróticas (por ejemplo, cristales de urato). En algunas modalidades, los adyuvantes comprenden componentes activados de la cascada de complemento (por ejemplo, CD21 , CD35, etc.). En algunas modalidades, los adyuvantes comprenden componentes activados de complejos inmunes. Los adyuvantes incluyen además aquellos que comprenden agonistas de receptores complementarios, como una molécula que se une a CD21 o CD35. En algunas modalidades, el agonista de receptores complementarios induce la opsonización del complemento endógeno del nanovehículo. Los adyuvantes incluyen además aquellos que comprenden agonistas de receptores de citocína, tales como una citocina.
En algunas modalidades, el agonista del receptor de citocina es una molécula pequeña, un anticuerpo, una proteína de fusión o un aptámero. En algunas modalidades, los adyuvantes pueden comprender además moléculas de ARN inmunoestimuladoras, como, a modo no taxativo, ARN bicatenario o poli l:C (un estimulante de TLR3) y/o los descritos en F. Heil et al., "Species-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Toll-like Receptor 7 and 8" Science 303(5663), 1526-1529 (2004); J. Vollmer et al., "Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides" WO 2008033432 A2; A. Forsbach et al., "Immunostimulatory oligoribonucleotides containing specific sequence motif(s) and targeting the Toll-like receptor 8 pathway" WO 2007062107 A2; E. Uhlmann et al., "Modified oligcoribonucleotide analogs with enhanced ¡mmunostimulatory activity" Publicación de Solicitud de patente de los Estados Unidos US 2006241076; G. Lipford et al., "Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides and use for treating cáncer and infections" WO 2005097993 A2; G. Lipford et al., "Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides, compositions, and screening methods" WO 2003086280 A2.
En algunas modalidades, los adyuvantes comprenden adyuvantes tipo gel (por ejemplo, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, fosfato de calcio, etc.), adyuvantes microbianos (por ejemplo, secuencias de ADN inmunomoduladoras que incluyen motivos CpG; moléculas de ARN inmunoestimuladoras; endotoxinas tales como lípido A monofosforilo; exotoxinas tales como toxina colérica, toxina de E. coli lábil al calor y toxina pertussis; muramil dipéptido, etc.); adyuvantes en base a emulsión en aceite y emulsionante (por ejemplo, adyuvante de Freund; MF59 [Novartis], SAF, etc.); adyuvantes en partículas (por ejemplo, liposomas, microesferas biodegradables, saponinas, etc.); adyuvantes sintéticos (por ejemplo, copolimeros en bloque no iónicos, análogos peptidicos de muramilo, polifosfaceno, polinucleótidos sintéticos, etc.) y/o combinaciones de los mismos.
Composiciones de nanovehiculos sintéticos Puede utilizarse una amplia variedad de nanovehiculos sintéticos de conformidad con la invención. En algunas modalidades, los nanovehiculos sintéticos son esferas o esferoides. En algunas modalidades, los nanovehiculos sintéticos son planos o tienen forma de placa. En algunas modalidades, los nanovehiculos sintéticos son cubos, cuboidales o cúbicos. En algunas modalidades, los nanovehiculos sintéticos son ovales o elipses. En algunas modalidades, los nanovehiculos sintéticos son cilindros, conos o pirámides.
En algunas modalidades, es deseable el uso de una población de nanovehiculos sintéticos que sea relativamente uniforme en términos de tamaño, forma y/o composición de forma tal que cada nanovehiculo sintético tenga propiedades similares. Por ejemplo, al menos un 80%, al menos un 90%, o al menos un 95% de los nanovehiculos sintéticos, con base en el número total de nanovehiculos sintéticos, puede tener una dimensión mínima o una dimensión máxima que se encuentra dentro del 5%, 10%, o 20% del diámetro promedio o dimensión promedio de los nanovehiculos sintéticos. En algunas modalidades, la población de nanovehiculos sintéticos puede ser heterogénea con respecto al tamaño, forma y/o composición.
Los nanovehiculos sintéticos pueden ser sólidos o huecos y pueden comprender una o más capas. En algunas modalidades, cada capa tiene una composición única y propiedades únicas con relación a la(s) otra(s) capa(s). Para proporcionar más de un ejemplo, los nanovehiculos sintéticos pueden tener una estructura de núcleo/ caparazón, donde el núcleo es una capa (por ejemplo un núcleo polimérico) y el caparazón es la segunda capa (por ejemplo, una bicapa o monocapa lipídica). Los nanovehículos sintéticos pueden comprender una pluralidad de capas diferentes.
En algunas modalidades, los nanovehículos sintéticos pueden comprender de forma opcional uno o más lípidos. En algunas modalidades, el nanovehiculo sintético puede comprender un liposoma. En algunas modalidades, el nanovehiculo sintético puede comprender una bicapa lipídica. En algunas modalidades, el nanovehiculo sintético puede comprender una monocapa lipídica. En algunas modalidades, el nanovehiculo sintético puede comprender una micela. En algunas modalidades, el nanovehiculo sintético puede comprender un núcleo que comprende una matriz polimérica rodeada por una capa lipídica (por ejemplo, una bicapa lipídica, una monocapa lipídica, etc.). En algunas modalidades, el nanovehiculo sintético puede comprender un núcleo no polimérico (por ejemplo, partícula metálica, punto cuántico, partícula cerámica, partícula ósea, partícula viral, proteínas, ácidos nucleicos, carbohidratos, etc.) rodeados por una capa lipídica (por ejemplo, una bicapa lipídica, una monocapa lipídica, etc.).
En algunas modalidades, los nanovehículos sintéticos pueden comprender uno o más polímeros o matrices poliméricas. En algunas modalidades, dicho polímero o matriz polimérica puede estar rodeado por una capa de recubrimiento (por ejemplo, un liposoma, una monocapa lipídica, una micela, etc.). En algunas modalidades, varios elementos de los nanovehículos sintéticos pueden acoplarse con el polímero o matriz polimérica.
En algunas modalidades, un elemento tal como una porción diana, oligonucleótidos, antígenos, adyuvantes, etc. puede asociarse covalentemente con una matriz polimérica. En algunas modalidades, la asociación covalente es mediada por un enlace. En algunas modalidades, un elemento puede asociarse no covalentemente con una matriz polimérica. Por ejemplo, en algunas modalidades, un elemento puede encapsularse, rodearse y/o dispersarse a través de una matriz polimérica. Alternativamente o adicionalmente, un elemente puede asociarse con una matriz polimérica mediante interacciones hidrófobas, interacciones de cargas, fuerzas de van der Waals forces, etc.
Convencionalmente, se conoce una amplia variedad de polímeros y métodos para formar matrices poliméricas a partir de estos. En general, la matriz polimérica comprende uno o más polímeros. Los polímeros pueden ser polímeros naturales o no naturales (sintéticos). Los polímeros pueden ser homopolimeros o copolimeros que comprenden dos o más monómeros. En términos de secuencia, los copolimeros pueden ser aleatorios, de bloqueo o comprender una combinación de secuencias aleatorias y de bloqueo. Típicamente, los polímeros de conformidad con la presente invención son polímeros orgánicos.
Los ejemplos de polímeros adecuados para su uso en la presente invención incluyen, a modo no taxativo, polietilenos, policarbonatos (por ejemplo, poli(1 ,3-dioxan-2ona)), polianhidridos (por ejemplo, anhídrido poli(sebácico)), polipropilfumaratos, poliamidas (por ejemplo, policaprolactama), poliacetales, poliéteres, poliésteres (por ejemplo, polilactida, poliglicolida, polilactida-co-glicolida, policaprolactona, polihidroxiácido (por ejemplo, poli(p-hidroxialcanoato))), poli(ortoésteres), policianoacrilatos, alcoholes de polivinilo, poliuretanos, polifosfazenos, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliureas, poliestirenos, poliaminas, polilisina, copolimeros de polilisina-PEG y poli(etilenimina), copolímeros de poli(etilen imina)-PEG.
En algunas modalidades, los polímeros de conformidad con la presente invención incluyen polímeros que fueron aprobados por la Administración de alimentos y medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para su uso en humanos según el articulo 177.2600 del título 21 del Código de Reglamentos Federales, incluidos a modo no taxativo, poliésteres (por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poli(láctico-coglicólico), policaprolactona, polivalerolactona, poli(1 ,3-dioxan-2ona)); polianhídridos (por ejemplo, anhídrido poli(sebácico)); poliéteres (por ejemplo, polietilenglicol); poliuretanos; polimetacrilatos; poliacrilatos; y policianoacrilatos.
En algunas modalidades, los polímeros pueden ser hidrófilos. Por ejemplo, los polímeros pueden comprender grupos amónicos (por ejemplo, grupo fosfato, grupo sulfato, grupo carboxilato); grupos catiónicos (por ejemplo, grupo de amina cuaternaria); o grupos polares (por ejemplo, grupo hidroxilo, grupo tiol, grupo amina). En algunas modalidades, el nanovehículo sintético que comprende una matriz polimérica hidrófila genera un ambiente hidrófilo dentro del nanovehlculo sintético. En algunas modalidades, los polímeros pueden ser hidrófobos. En algunas modalidades, el nanovehlculo sintético que comprende una matriz polimérica hidrófoba genera un ambiente hidrófobo dentro del nanovehiculo sintético. La selección de hidrofilicidad o hidrofobicidad del polímero puede tener un impacto sobre la naturaleza de los materiales que se incorporan (por ejemplo, acoplados) dentro del nanovehiculo sintético.
En algunas modalidades, los polímeros pueden modificarse con una o más porciones y/o grupos funcionales. Puede utilizarse una variedad de grupos funcionales de conformidad con la presente invención. En algunas modalidades, los polímeros pueden modificarse con polietilenglicol (PEG), con un carbohidrato y/o con poliacetales acíclicos derivados de polisacáridos (Papisov, 2001 , ACS Symposium Series, 786:301). Ciertas modalidades pueden prepararse mediante el uso de las demostraciones generales de la patente de los Estados Unidos No. 5543158 de Gref et al., o la publicación internacional WO2009/051837 de Von Andrian et al.
En algunas modalidades, los polímeros pueden modificarse con un grupo de lipidos o ácidos grasos. En algunas modalidades, el grupo de ácidos grasos puede ser uno o más ácidos butíricos, caproicos, caprílicos, cápricos, láuricos, mirísticos, palmíticos, esteáricos, araquídicos, behénicos o lignocéricos. En algunas modalidades, el grupo de ácidos grasos puede ser uno o más de ácido palmitoleico, oleico, vaccénico, linoleico, alfalinoleico, gammalinoleico, araquidónico, gadoleico, araquidónico, eicosapentanoico, docosahexaenoico o erúcico.
En algunas modalidades, los polímeros pueden ser poliésteres, que incluyen copolímeros que comprenden unidades de ácido láctico y ácido glicólico, como ácido poli(láctico-ácido coglicólico) y poli(lactida-coglicolida), denominados colectivamente en la presente como "PLGA", y homopolímeros que comprenden unidades de ácido glicólico, denominados en la presente como "PGA", y unidades de ácido láctico, como ácido poli-L-láctico, ácido poli-D-láctico, ácido poli-D.L-láctico, poli-L-lactida, poli-D-lactida y poli-D,L-lactida, denominados colectivamente en la presente como "PLA". En algunas modalidades, los poliésteres ejemplares incluyen, por ejemplo, polihidroxiácidos; copolímeros de PEG y copolímeros de lactida y glicolida (por ejemplo, copolímeros PLA-PEG, copolímeros PGA-PEG, copolímeros PLGA-PEG y sus derivados. En algunas modalidades, los poliésteres incluyen, por ejemplo, poli(caprolactona), copolímeros de poli(caprolactona)-PEG, poli(L-lactida-co-L-lisina), poli(serina éster), poli(4-hidroxi-L-prolina éster), ácido poli[a-(4-aminobutil)-L-glicólico] y sus derivados.
En algunas modalidades, el polímero puede ser PLGA. El PLGA es un copolímero biocompatible y biodegradable de ácido láctico y ácido glicólico y varias formas de PLGA se caracterizan por la proporción de ácido láctico.ácido glicólico. El ácido láctico puede ser ácido L-láctico, ácido D-láctico o ácido D-L-láctico. La velocidad de degradación de PLGA puede ajustarse mediante la alteración de la proporción de ácido láct¡co:ácido glicólico. En algunas modalidades, el PLGA para utilizarse de conformidad con la presente invención se caracteriza por una proporción de ácido láctico:ácido glicólico de aproximadamente 85:15, aproximadamente 75:25, aproximadamente 60:40, aproximadamente 50:50, aproximadamente 40:60, aproximadamente 25:75 o aproximadamente 15:85.
En algunas modalidades, los polímeros pueden ser uno o más polímeros acrilicos. En ciertas modalidades, los polímeros acrílicos incluyen, por ejemplo, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolimeros de metacrilato, etoxietil metacrilatos, cianoetil metacrilato, copolimero de aminoalquil metacrilato, ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrilico), copolimero de alquilamida de ácido metacrílico, poli(metil metacrilato), anhídrido de ácido poli(metacrílico), metil metacrilato, polimetacrilato, copolimero de poli(metil metacrilato), poliacrilamida, copolimero de aminoalquil metacrilato, copolímeros de glicidil metacrilato, policianoacrilatos y combinaciones que comprenden uno o más de los polímeros que anteceden. El polímero acrílico puede comprender copolímeros completamente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario.
En algunas modalidades, los polímeros pueden ser polímeros catiónicos. En general, los polímeros catiónicos son capaces de condensar y/o proteger las cadenas de ácidos nucleicos cargadas negativamente (por ejemplo, ADN o sus derivados) Los polímeros que contienen aminas como la poli(lisina) (Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; and Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7), poli(etilen imina) (PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297) y dendrímeros de poli(amidoamina) (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; y Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372) presentan carga positiva a un pH fisiológico, forman pares de iones con ácidos nucleicos y median la transfección en una variedad de lineas celulares. En algunas modalidades, los nanovehículos sintéticos de la invención pueden no comprender (o pueden excluir) polímeros catiónicos.
En algunas modalidades, los polímeros pueden ser poliésteres degradables que presentan cadenas laterales catiónicas (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc, 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121:5633; y Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). Los ejemplos de estos poliésteres incluyen poli(L-lactida-co-L-lisina) (Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc, 115:11010), éster de poli(serina) (Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399), éster de poli(4-hidroxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121 :5633), y éster de poli(4-hidroxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121 :5633).
Las propiedades de estos y otros polímeros y los métodos para prepararlos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos 6,123,727; 5,804,178; 5,770,417; 5,736,372; 5,716,404; 6,095,148; 5,837,752; 5,902,599; 5,696,175; 5,514,378; 5,512,600; 5,399,665; 5,019,379; 5,010,167; 4,806,621 ; 4,638,045; y 4,946,929; Wang et al., 2001 , J. Am. Chem. Soc, 123:9480; Lim et al., 2001 , J. Am. Chem. Soc, 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Reléase, 62:7; y Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181 ). Más generalmente, una variedad de métodos para sintetizar ciertos polímeros adecuados se describe en Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. por Goethals, Pergamon Press, 1980; Principies of Polymerization por Odian, John Wiley & Sons, cuarta edición, 2004; Contemporary Polymer Chemistry por Allcock et ai, Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386; y en las patentes de los Estados Unidos 6,506,577, 6,632,922, 6,686,446 y 6,818,732.
En algunas modalidades, los polímeros pueden ser polímeros lineales o ramificados. En algunas modalidades, los polímeros pueden ser dendrímeros. En algunas modalidades, los polímeros pueden estar sustancialmente entrecruzados entre sí. En algunas modalidades, los polímeros pueden estar sustancialmente libres de enlaces cruzados. En algunas modalidades, los polímeros pueden utilizarse de conformidad con la presente invención sin pasar por una etapa de entrecruzamiento. Además debe entenderse que los nanovehículos sintéticos de la invención pueden comprender copolimeros de bloqueo, copolimeros de injertos, mezclas y/o aductos de cualquiera de los polímeros que anteceden u otros polímeros. Los entendidos en la técnica reconocerán que los polímeros listados en la presente representan una lista ejemplar, no exhaustiva, de los polímeros que pueden utilizarse de conformidad con la presente invención.
En algunas modalidades, los nanovehiculos sintéticos comprenden uno o más polímeros. Por consiguiente, los nanovehiculos sintéticos poliméricos, pueden incluir además los descritos en la publicación WO2009/051837 de Von Andrian et al., incluidos, a modo no taxativo, los que tienen uno o más componentes hidrófilos. Preferentemente, el uno o más polímeros comprende un poliéster como un ácido poli(láctico), un ácido poli(glicólico), un ácido poli(láctico coglicólico) o una policaprolactona. Más preferentemente, el uno o más polímeros comprenden o comprenden además un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo, como un poliéter. En algunas modalidades, el poliéter comprende polietilenglicol. Aún más preferentemente, el uno o más polímeros comprenden un poliéster y un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo, como un poliéter. En otras modalidades, el uno o más polímeros se encuentran acoplados a uno o más antígenos y/o a uno o más adyuvantes. En algunas modalidades, al menos algunos de los polímeros se encuentran acoplados a los antigenos y/o al menos algunos de los polímeros se encuentran acoplados a los adyuvantes. Preferentemente, cuando existe más de un tipo de polímero, uno de los tipos de polímero se acopla a los antigenos. En algunas modalidades, uno de los otros tipos de polímero se acopla a los adyuvantes. Por ejemplo, En algunas modalidades, cuando los nanovehiculos comprenden un poliéster y un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo, como el poliéter, el poliéster se acopla al adyuvante, mientras que el poliéster acoplado al polímero hidrófilo, como un poliéter, se acopla a los antigenos. En algunas modalidades, cuando los nanovehículos comprenden un antígeno para linfocitos T colaboradores, el antígeno para linfocitos T colaboradores puede encapsularse en el nanovehículo.
En algunas modalidades, los nanovehículos sintéticos pueden no comprender un componente polimérico. En algunas modalidades, los nanovehículos sintéticos pueden comprender partículas metálicas, puntos cuánticos, partículas cerámicas, etc. En algunas modalidades, el nanovehículo sintético no polimérico es un agregado de componentes no poliméricos, como un agregado de átomos metálicos (por ejemplo, átomos de oro).
En algunas modalidades, los nanovehículos sintéticos pueden comprender de forma opcional una o más entidades anfifilicas. En algunas modalidades, la entidad anfifílica puede promover la producción de nanovehículos sintéticos con una estabilidad superior, una uniformidad superior o una viscosidad superior. En algunas modalidades, las entidades anfifilicas pueden asociarse a la superficie interior de una membrana lipidica (por ejemplo, una bicapa lipidica, una monocapa lipidica, etc.). Muchas entidades anfifilicas conocidas en la técnica son adecuadas para su uso en la preparación de nanovehículos sintéticos de conformidad con la presente invención. Dichas entidades anfifilicas incluyen, a modo no taxativo fosfoglicéridos; fosfatidilcolinas; dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC); dioleilfosfatidil etanolamina (DOPE); dioleiloxipropiltrietilamonio (DOTMA); dioleoilfosfatidilcolina; colesterol; éster de colesterol; diacilglicerol; diacilglicerolsuccinato; difosfatidil glicerol (DPPG); hexanodecanol; alcoholes grasos como polietilenglicol (PEG); polioxietileno-9-lauril éter; un ácido graso tensioactivo, como ácido palmítico o ácido oleico; ácidos grasos; monoglicéridos de ácidos grasos; diglicéridos de ácidos grasos; amidas de ácidos grasos; trioleato de sorbitán (Span®85) glicocolato; monolaurato de sorbitán (Span®20); polisorbato 20 (Tween®20); polisorbato 60 (Tween®60); polisorbato 65 (Tween®65); polisorbato 80 (Tween®80); polisorbato 85 (Tween®85); polioxietileno monoestearato; surfactina; un poloxómero; un éster de ácido graso de sorbitán como un trioleato de sorbitán; lecitina; lisolecitina; fosfatidilserina; fosfatidilinositol; esfingomieíina; fosfatidiletanolamina (cefalina); cardiolipina; ácido fosfatídico; cerebrosidas; dicetilfosfato; dipalmitoilfosfatidilglicerol; estearilamina; dodecilamina; hexadecil-amina; acetil palmitato; glicerol ricinoleato; hexadecil estearato; isopropil miristato; tiloxapol; poli(etilenglicol)5000-fosfatidiletanolamina; poli(etilenglicol)400-monoestearato; fosfolípidos; detergentes sintéticos y/o naturales que tienen propiedades de tensioactivos elevados; deoxicolatos; ciclodextrinas; sales caotrópicas; agentes de formación de pares de iones; y sus combinaciones. Un componente de la entidad anfifílica puede ser una mezcla de diferentes entidades anfifílicas. Los entendidos en la técnica reconocerán que esta es una lista ejemplar, no exhaustiva de sustancias con actividad tensioactiva. Puede utilizarse cualquier entidad anfifílica en la producción de nanovehiculos sintéticos para utilizarse de conformidad con la presente invención.
En algunas modalidades, los nanovehiculos sintéticos pueden comprender de forma opcional uno o más carbohidratos. Los carbohidratos pueden ser naturales o sintéticos. Un carbohidrato puede ser un carbohidrato natural derivatizado. En ciertas modalidades, el carbohidrato comprende monosacáridos o disacáridos, que incluyen, a modo no taxativo, glucosa, fructosa, galactosa, ribosa, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa, celobiosa, mañosa, xilosa, arabinosa, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido manurónico, glucosamina, galatosamina y ácido neurámico. En ciertas modalidades, el carbohidrato es un polisacárido, que incluye, a modo no taxativo, pululano, celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxicelulosa (HC), metilcelulosa ( C), dextrano, ciclodextrano, glicógeno, almidón, hidroxietilalmidón, carragenano, glicón, amilosa, quitosano, ?,?-carboxilmetilquitosano, ácido de algina y algínico, almidón, quitina, heparina, inulina, konjac, glucomanano, pustulan, heparina, ácido hialurónico, curdlano y xantano. En algunas modalidades, los nanovehículos sintéticos no comprenden (o excluyen específicamente) carbohidratos, como un polisacárido. En ciertas modalidades, el carbohidrato puede comprender un derivado de carbohidratos como el alcohol de azúcar, incluido a modo no taxativo, manitol, sorbitol, xilitol, eritritol, maltitol y lactitol.
Las composiciones de conformidad con la invención comprenden los nanovehículos sintéticos de la invención en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables, como los conservantes, soluciones amortiguadoras, soluciones salinas o solución salina tamponada con fosfato. Las composiciones pueden prepararse mediante el uso de técnicas de fabricación y composición farmacéuticas convencionales para lograr formas de dosificación útiles. En una modalidad, los nanovehículos sintéticos de la invención se suspenden en solución salina estéril para la inyección junto con un conservante.
En algunas modalidades, al preparar los nanovehículos sintéticos como vehículos para agentes (por ejemplo, antígenos o adyuvantes) para su uso en vacunas, pueden ser útiles los métodos para acoplar los agentes a los nanovehículos sintéticos. Si el agente es una molécula pequeña puede ser ventajoso acoplar el agente a un polímero antes de la configuración de los nanovehículos sintéticos. En algunas modalidades, también puede ser ventajoso preparar los nanovehículos sintéticos con grupos superficiales que se utilizan para acoplar el agente al nanovehículo sintético a través del uso de estos grupos superficiales en lugar de unir el agente a un polímero y después utilizar este conjugado polimérico en la construcción de los nanovehículos sintéticos. Se puede usar una variedad de reacciones a efectos de acoplar los agentes a los nanovehículos sintéticos.
En ciertas modalidades, el acoplamiento puede ser un enlace covalente. En algunas modalidades, los péptidos de conformidad con la invención pueden acoplarse covalentemente a la superficie externa mediante un enlace de 1,2,3-triazol formado por la reacción de cicloadición 1 ,3-dipolar de los grupos azido sobre la superficie del nanovehículo con antígenos o adyuvantes que contienen un grupo alquino o mediante la reacción de cicloadición 1 ,3-dipolar de alquinos sobre la superficie del nanovehículo con antigenos o adyuvantes que contienen un grupo azido. Dichas reacciones de cicloadición se llevan a cabo preferentemente en la presencia de un catalizador de Cu(l) junto con un ligando de Cu(l) adecuado y un agente reductor para reducir el compuesto Cu(ll) al compuesto Cu(l) catalítico activo. Esta cicloadición de azido-alquino catalizada por Cu(l) (CuAAC) también puede denominarse reacción "click".
Además, el acoplamiento covalente puede comprender un enlace covalente que comprende un enlace de amida, un enlace de disulfuro, un enlace de tioéter, un enlace de hidrazona, un enlace de hidrazida, un enlace de imina u oxima, un enlace de urea o tiourea, un enlace de amidina, un enlace de amina y un enlace de sulfonamida.
El enlace de amina se forma mediante un enlace de amida entre una amida sobre un componente como el antígeno o adyuvante con el grupo de ácido carboxílico de un segundo componente como el nanovehículo. El enlace amida en el enlace puede realizarse mediante el uso de cualquiera de las reacciones que forman enlaces amida convencionales con aminoácidos o antígenos o adyuvantes protegidos de forma adecuada y ácido carboxílico activado como éster activado por N-hidroxisuccinimida.
El enlace de disulfuro se prepara mediante la formación de un enlace de disulfuro (S-S) entre dos átomos de azufre de la forma, por ejemplo, RrS-S-R2. El enlace de disulfuro puede formarse mediante el intercambio de tiol de un antigeno o adyuvante que contienen un grupo tiol/mercaptano (-SH) con otro grupo tiol activado sobre un polímero o nanovehículo o un nanovehículo que contiene grupos tiol/mercaptano con un antígeno o adyuvante que contiene un grupo tiol activado.
El enlace de triazol, específicamente un 1 ,2,3-triazol de la forma , donde Ri y R2 pueden ser cualquier entidad química, se forma mediante la reacción de cicloadición 1 ,3-dipolar de una azida acoplada a un primer componente como el nanovehículo con un alquino terminal acoplado a un segundo componente como el péptido. La reacción de cicloadición 1 ,3-dipolar se lleva a cabo con o sin un catalizador, preferentemente con un catalizador Cu(l), que une los dos componentes a través de una función 1 ,2,3-triazol. Esta química se describe en detalle por Sharpless et al., Angew. Chem. Int. Ed. 41 (14), 2596, (2002) y Meldal, et al, Chem. Rev., 2008, 108(8), 2952-3015 y a menudo se denomina como la reacción "click" o CuAAC.
En algunas modalidades, se prepara un polímero que contiene un grupo azida o alquino, terminal a la cadena de polímeros. Este polímero a continuación se utiliza para preparar un nanovehículo de forma tal que una pluralidad de grupos alquino o azida se posiciona sobre la superficie de dicho nanovehículo. De forma alternativa, el nanovehículo sintético puede prepararse mediante otra ruta y subsiguientemente funcionalizarse con grupos alquino o azida. El antígeno o adyuvante se prepara con la presencia de un grupo alquino (si el polímero contiene una azida) o un grupo azida (si el polímero contiene un alquino). El antígeno o adyuvante a continuación se deja reaccionar con el nanovehículo a través de la reacción de cicloadición 1 ,3-dipolar con o sin un catalizador que acopla covalentemente el antigeno o adyuvante con la partícula a través de un enlace de 1 ,2,3-triazol 1 ,4-disustituido.
El enlace de tioéter se prepara mediante la formación de un enlace de azufre-carbono (tioéter) en la forma, por ejemplo, de RrS-R2. El tioéter puede prepararse mediante alquilación de un grupo tiol/mercaptano (-SH) en un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo de alquilación como haluro o epóxido en un segundo componente como el nanovehículo. Los enlaces de tioéter también pueden formarse mediante la adición de Michael de un grupo tiol/mercaptano sobre un componente como un antigeno o adyuvante a un grupo alquino con deficiencia de electrones, sobre un segundo componente como un polímero que contiene un grupo maleimida o un grupo de vinil sulfona como el aceptor de Michael. En otra forma, los enlaces de tioéter pueden prepararse mediante la reacción del tioleno radical de un grupo tiol/mercaptano sobre un componente como un antigeno o adyuvante con un grupo alqueno sobre un segundo componente como un polímero o nanovehículo.
El enlace de hidrazona se prepara mediante la reacción de un grupo hídrazida sobre un componente como un antigeno o adyuvante con un grupo aldehído/cetona sobre el segundo componente como el nanovehículo.
El enlace de hidrazida se forma mediante la reacción de un grupo hidrazida sobre un componente como el antigeno o adyuvante con un grupo de ácido carboxílico sobre el segundo componente como el nanovehículo. Dicha reacción generalmente se lleva a cabo mediante el uso de química similar a la formación de un enlace amida donde el ácido carboxílico se activa con un reactivo de activación.
El enlace de imina u oxima se forma mediante la reacción de un grupo amina o N-alcoxiamina (o aminooxi) sobre un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo aldehido o cetona sobre el segundo componente como el nanovehículo.
El enlace de urea o tiourea se prepara mediante la reacción de un grupo amina sobre un componente como el antigeno o adyuvante con un grupo de isocianato o tioisocianato sobre el segundo componente como el nanovehículo.
El enlace de amidina se prepara mediante la reacción de un grupo amina sobre un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo imidoéster sobre el segundo componente como el nanovehículo.
El enlace de amina puede prepararse mediante la reacción de alquilación de un grupo amina sobre un componente como un antígeno o adyuvante con un grupo de alquilación como un grupo haluro, epóxido o éster de sulfonato sobre un segundo componente como el nanovehículo. De forma alternativa, el enlace de amina también puede prepararse mediante afinación reductiva de un grupo amina sobre un componente como el antigeno o adyuvante con un grupo aldehido o cetona sobre el segundo componente como el nanovehículo con un agente de reducción adecuado como el cianoborohidruro de sodio o el triacetoxiborohidruro de sodio.
El enlace de sulfonamina se prepara mediante la reacción de un grupo amina sobre un componente como el antigeno o adyuvante con un grupo de haluro de sulfonilo (como cloruro de sulfonilo) sobre el segundo componente como el nanovehiculo.
El enlace de sulfona se prepara mediante la adición de Michael de un nucleófilo a una vinil sulfona. Tanto la vinil sulfona como el nucleófilo pueden encontrarse sobre la superficie de la nanoparticula o unidos al antígeno o adyuvante.
El antígeno o adyuvante también puede conjugarse al nanovehiculo mediante métodos de conjugación no covalente. Por ejemplo, un antígeno o adyuvante cargado negativamente puede conjugarse en un nanovehiculo cargado positivamente a través de adsorción electroestática. El antígeno o adyuvante que contenga un ligando metálico también puede conjugarse en un nanovehiculo que contiene un complejo metálico mediante un complejo metal-ligando.
En algunas modalidades, el antígeno o adyuvante puede unirse a un polímero, por ejemplo, ácido poliláctico-bloque-polietilenglicol, antes de la configuración del nanovehiculo sintético o el nanovehiculo sintético puede formarse con grupos reactivos o activables en su superficie. En el último caso, el antigeno o adyuvante se prepara con un grupo que es compatible con la química de unión que presenta la superficie de los nanovehiculos sintéticos. En otras modalidades, agentes, como el antígeno peptídico puede unirse a VLP o liposomas mediante el uso de un enlace adecuado. El enlace es un compuesto o reactivo que es capaz de juntar dos moléculas. En una modalidad, el enlace puede ser un reactivo homobifuncional u heterobifuncional como se describe en Hermanson 2008. Por ejemplo, el nanovehículo sintético de VLP o liposoma que contiene un grupo carboxílico en su superficie puede tratarse con un enlace homobifuncional, una dihidrazida adípica (ADH), en la presencia de EDC para formar el nanovehículo sintético correspondiente con el enlace de ADH. El ADH resultante unido al nanovehículo sintético a continuación se conjuga con un agente que contiene un grupo ácido a través del otro extremo del enlace de ADH sobre NC para producir el conjugado peptidico de partículas similares a virus VLP o liposoma.
Para descripciones detalladas de métodos de conjugación disponibles, véase Hermanson G T "Bioconjugate Techniques", 2da edición, Publicado por Academic Press, Inc., 2008. Además del enlace covalente, el antígeno o adyuvante puede acoplarse mediante adsorción a un nanovehículo sintético preformado o puede acoplase mediante encapsulación durante la formación del nanovehículo sintético.
Métodos para preparar y usar las composiciones v métodos relacionados Los nanovehiculos sintéticos pueden prepararse mediante el uso de una amplia variedad de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los nanovehiculos sintéticos pueden formarse mediante métodos como nanoprecipitación, enfoque de flujo mediante el uso de canales fluídicos, secado por atomización, evaporación de solvente de emulsión simple y doble, extracción de solventes, separación de fases, molienda, procedimientos de microemulsión, microfabricación, nanofabricación, capas sacrificio, coacervación simple y compleja y otros métodos bien conocidos por los entendidos en la técnica. De forma alternativa o adicional, se han descrito las síntesis de solventes acuosos y orgánicos para monodispersar materiales semiconductores, conductores, magnéticos, orgánicos y otros nanomateriales (Pellegrino et al., 2005, Small, 1 :48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; and Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843). En la bibliografía se han descrito métodos adicionales (véase, por ejemplo, Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Ratón, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Reléase, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; y Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755, las patentes de los Estados Unidos 5578325 y 6007845; P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)).
Varios materiales pueden encapsularse en nanovehículos sintéticos como se desee mediante el uso de una variedad de métodos incluidos, a modo no taxativo, C. Astete et al., "Synthesis and characterization oí PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pág. 247-289 (2006); K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1 :321 -333 (2004); C. Reís et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006) ; P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010). Pueden utilizarse otros métodos adecuados para encapsular materiales, como los oligonucleótidos, en nanovehiculos sintéticos, incluidos, a modo no taxativo, los métodos divulgados en la patente de los Estados Unidos 6,632,671 de Unger, 14 de octubre de 2003.
En ciertas modalidades, los nanovehiculos sintéticos se preparan mediante un proceso de nanoprecipitación o secado por atomización. Las condiciones utilizadas en la preparación de los nanovehiculos sintéticos pueden alterarse para proporcionar partículas con un tamaño o propiedad deseada (por ejemplo, hidrofobicidad, hidrofilicidad, morfología externa, "pegajosidad", forma, etc.). El método para preparar los nanovehiculos sintéticos y las condiciones (por ejemplo, solvente, temperatura, concentración, velocidad de flujo de aire) utilizadas pueden depender de los materiales que van a acoplarse a los nanovehiculos sintéticos y/o de la composición de la matriz polimérica.
Si las partículas preparadas mediante cualquiera de los métodos mencionados anteriormente tienen un intervalo de tamaño por fuera del intervalo deseado, las partículas pueden clasificarse según el tamaño, por ejemplo, mediante el uso de un tamiz.
Los elementos de los nanovehículos sintéticos de la invención (como porciones diana, matrices poliméricas, antígenos, adyuvantes y similares) pueden acoplarse al nanovehiculo sintético, por ejemplo, mediante uno o más enlaces covalentes, o pueden acoplarse por medio de uno o más enlaces. Otros métodos para funcionalizar nanovehículos sintéticos pueden adaptarse a partir de la solicitud de patente publicada de los Estados Unidos 2006/0002852 de Saltzman et al., la solicitud de patente publicada de los Estados Unidos 2009/0028910 de DeSimone et al., o la solicitud de patente internacional publicada WO/2008/127532 A1 de Murthy et al.
Alternativa o adicionalmente, los nanovehículos sintéticos pueden acoplarse a un elemento, como porciones diana, adyuvantes, varios antígenos, etc., directamente o indirectamente a través de interacciones no covalentes. En modalidades no covalentes, el acoplamiento no covalente es mediado por interacciones no covalentes que incluyen a modo no taxativo, interacciones de carga, interacciones de afinidad, coordinación de metales, adsorción física, interacciones hospedador-huésped, interacciones hidrófobas, interacciones de agrupación TT, interacciones de unión de hidrógeno, interacciones van der Waals, interacciones magnéticas, interacciones electroestáticas, interacciones dipolo-dipolo y/o sus combinaciones. Tales acoplamientos pueden disponerse para encontrarse sobre una superficie externa o superficie interna de un nanovehiculo sintético de la invención. En algunas modalidades, la encapsulación y/o absorción es una forma de acoplamiento.
En algunas modalidades, los nanovehículos sintéticos de la invención pueden combinarse con otros adyuvantes mediante la mezcla en el mismo vehículo o sistema de administración. Tales adyuvantes pueden incluir, pero no se limitan a sales minerales, como alumbre, alumbre combinado con monofosforil lípido (MPL) A de Enterobacteria, como Escheríhia coli, Salmonella minnesota, Salmonella typhimurium, o Shigella flexneri o específicamente con MPL® (AS04), MPL A de las bacterias mencionadas anteriormente separadamente, saponinas, como QS-21 ,Quil-A, ISCOM, ISCOMATRIX™, emulsiones como MF59™, Montanide® ISA 51 e ISA 720, AS02 (QS21+escualeno+ MPL®), AS15, liposomas y formulaciones liposomales como AS01 , microparticulas y microvehículos sintetizados o preparados específicamente como vesículas fuera de la membrana derivadas de bacterias (OMV) de N. gonorrheae, Chlamydia trachomatis y otros, o partículas de quitosano, agentes formadores de depósitos, como copolímeros bloqueadores Pluronic®, péptidos modificados o preparados específicamente, como muramil dipéptido, aminoalquil glucosaminida 4-fosfato, como RC529, o proteínas como toxoides bacterianos o fragmentos de toxina. Se pueden encontrar adyuvantes útiles adicionales en WO 2002/032450; US 7,357,936 "Adjuvant Systems and Vaccines"; US 7,147,862 "Vaccine composition containing adjuvants"; US 6,544,518 "Vaccines"; US 5,750,1 10 "Vaccine composition containing adjuvants". Las dosis de tales otros adyuvantes pueden determinarse mediante el uso de estudios de graduación de dosis convencionales. En algunas modalidades, el adyuvante que no se acopla a los nanovehículos sintéticos mencionados puede ser igual o diferente al adyuvante que se acopla a los nanovehículos sintéticos, si lo hay. En otras modalidades, las dosis de dichos adyuvantes también pueden ser iguales o diferentes.
En algunas modalidades, cualquier adyuvante acoplado a los nanovehículos sintéticos de la invención puede ser diferente, similar o idéntico a los no acoplados a nanovehículos. Los adyuvantes (acoplados o no acoplados) pueden administrarse separadamente en un intervalo de tiempo diferente y/o en una ubicación del cuerpo diferente y/o mediante una vía de inmunización diferente. Además, el adyuvante separado y la población de nanovehículos pueden administrarse separadamente en un intervalo de tiempo diferente y/o en una ubicación del cuerpo diferente y/o mediante una vía de inmunización diferente.
Las poblaciones de nanovehículos sintéticos pueden combinarse para formar formas de dosificación farmacéuticas de conformidad con la presente invención mediante el uso de métodos de mezclado farmacéuticos tradicionales. Estos incluyen mezcla líquída-líquida donde dos o más suspensiones, cada una de las cuales contiene uno o más subconjuntos de nanovehículos, se combinan directamente o se juntan mediante uno o más recipientes que contienen el diluyente. Como los nanovehículos sintéticos también pueden producirse o almacenarse en forma de polvo, la mezcla en seco polvo-polvo puede llevarse a cabo como lo puede la resuspensión de dos o más polvos en un medio común. En función de las propiedades de los nanovehículos y sus potenciales de interacción, puede haber ventajas conferidas a una u otra ruta de mezclado.
Las composiciones típicas de la invención que comprenden nanovehículos sintéticos pueden comprender soluciones amortiguadoras inorgánicas u orgánicas (por ejemplo, sales de sodio o potasio de fosfato, carbonato, acetato, o citrato) y agentes de ajuste de pH (por ejemplo, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio o potasio, sales de citrato o acetato, aminoácidos y sus sales) antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, alfa-tocoferol), tensioactivos (por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 80, polioxietilen 9-10 nonil fenol, desoxicolato de sodio), estabilizadores de solución y/o crio/lio estabilizadores (por ejemplo, sacarosa, lactosa, manitol, trehalosa), agentes de ajuste osmótico (por ejemplo, sales o azúcares), agentes antibacterianos (por ejemplo, ácido benzoico, fenol, gentamicina), agentes antiespumantes (por ejemplo, polidimetilsilozona), conservantes (por ejemplo, timerosal, 2-fenoxietanol, EDTA), estabilizadores poliméricos y agentes de ajuste de la viscosidad (por ejemplo, polivinilpirrolidona, poloxámero 488, carboximetilcelulosa) y cosolventes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicol, etanol).
Las composiciones de conformidad con la invención comprenden nanovehículos sintéticos de la invención en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones pueden prepararse mediante el uso de técnicas de fabricación y composición farmacéuticas convencionales para lograr formas de dosificación útiles. Las técnicas adecuadas para su uso en la práctica de la presente invención pueden encontrarse en Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice, editado por Edward L. Paul, Víctor A. Atiemo-Obeng y Suzanne M. Kresta, 2004 John Wiley & Sons, Inc.; y Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Desiqn. segunda edición editada por M. E. Auten, 2001 , Churchill Livingstone. En una modalidad, los nanovehículos sintéticos de la invención se suspenden en solución salina estéril para la inyección junto con un conservante.
Debe entenderse que las composiciones de la invención pueden prepararse en cualquier forma adecuada y la invención no se limita en ninguna forma a las composiciones que pueden producirse mediante el uso de los métodos descritos en la presente. La selección de un método adecuado puede requerir la atención a las propiedades de las porciones particulares que se están asociando.
En algunas modalidades, los nanovehículos sintéticos de la invención se fabrican en condiciones estériles o se esterilizan en fase terminal. Esto puede asegurar que la composición resultante sea estéril y no infecciosa, lo que mejora la seguridad cuando se compara con composiciones no estériles. Esto proporciona una medida de seguridad valiosa, especialmente cuando los individuos reciben nanovehículos sintéticos que presentan defectos inmunes, presentan una infección y/o son susceptibles de presentar una infección. En algunas modalidades, los nanovehículos sintéticos de la invención pueden liofilizarse y almacenarse en suspensión o como un polvo liofilizado en función de la estrategia de formulación para períodos extendidos de tiempo sin perder actividad.
Las composiciones de la invención pueden administrarse mediante una variedad de vías de administración, que incluyen a modo no taxativo, la administración subcutánea, intramuscular, intradermal, oral, intranasal, transmucosal, sublingual, rectal, oftálmica, transdermal, transcutánea o mediante una combinación de estas vías.
Las dosis de las formas de dosificación contienen cantidades variables de poblaciones de nanovehículos sintéticos y/o cantidades variables de adyuvantes y/o antígenos, de acuerdo con la invención. La cantidad de nanovehiculos sintéticos y/o adyuvantes y/o antígenos presentes en las formas de dosificación de la invención pueden ser variados de conformidad con la naturaleza de los adyuvantes y/o antígenos, el beneficio terapéutico que se quiere alcanzar y otros parámetros. En algunas modalidades, las dosis de las formas de dosificación son dosis sistémicas. En algunas modalidades, se pueden llevar a cabo estudios de graduación de dosis para establecer la cantidad terapéutica óptima de la población de nanovehículos sintéticos y/o la cantidad de adyuvantes y/o antígenos presentes en la forma de dosificación. En algunas modalidades, los nanovehículos sintéticos y/o los adyuvantes y/o antígenos están presentes en la forma de dosificación en una cantidad eficaz para generar una respuesta inmune tras la administración a un individuo. Puede ser posible determinar cantidades de los adyuvantes y/o antigenos eficaces para generar una respuesta inmune mediante el uso de estudios y técnicas de graduación de dosis convencionales en individuos. Las formas de dosificación de la invención pueden administrarse en una variedad de frecuencias. En una modalidad preferida, al menos una administración de la forma de dosificación es suficiente para generar una respuesta farmacológicamente relevante. En una modalidad más preferida, al menos dos administraciones, al menos tres administraciones o al menos cuatro administraciones de la forma de dosificación se utilizan para asegurar una respuesta farmacológicamente relevante.
Las composiciones y métodos descritos en la presente pueden utilizarse para inducir, mejorar, estimular, modular, dirigir o redirigir una respuesta inmune. Las composiciones y métodos descritos en la presente pueden utilizarse en el diagnóstico o profilaxis y/o tratamiento de afecciones como el cáncer, enfermedades infecciosas, enfermedades metabólicas, enfermedades degenerativas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas u otros trastornos y/o afecciones. Las composiciones y métodos descritos en la presente también pueden utilizarse para la profilaxis o tratamiento de una adicción, como una adicción a la nicotina o a un narcótico. Las composiciones y métodos descritos en la presente también pueden utilizarse para la profilaxis y/o tratamiento de una afección que resulta de la exposición a una toxina, a una sustancia nociva, a una toxina medioambiental u otro agente nocivo.
En algunas modalidades, las composiciones proporcionadas pueden usarse para inducir una inducción sistémica rápida y fuerte de citocinas proinflamatorias, tales como T F-a, IL-6 y/o IL- 2. Las composiciones proporcionadas, por consiguiente, puede administrarse a individuos que necesitan una respuesta inflamatoria, preferiblemente una respuesta inflamatoria sistémica. En otras modalidades, las composiciones proporcionadas pueden usarse para la inducción sistémica rápida y fuerte de citocinas que son importantes para una respuesta inmune de Th1, tales como IFN-?, IL-12 y/o IL-18. Las composiciones proporcionadas, por consiguiente, puede administrarse a individuos que necesitan una respuesta de Th1 , preferiblemente una respuesta de Th1 sistémica. En otras modalidades adicionales, las composiciones proporcionadas pueden usarse para inducir una respuesta humoral fuerte. Por consiguiente, las composiciones proporcionadas pueden administrarse a individuos que necesitan una respuesta humoral. En modalidades adicionales, las composiciones proporcionadas pueden usarse para inducir una respuesta especifica local de CTL Por consiguiente, las composiciones proporcionadas pueden administrarse a individuos que necesitan una respuesta específica local de CTL. Dicha respuesta puede ser especifica para los antigenos proporcionados en la presente, preferiblemente para uno o más antígenos en una composición de la invención o que se administra de acuerdo con un método de la invención proporcionado en la presente.
Los individuos incluidos en la presente pueden estar en riesgo de padecer cáncer. Los cánceres incluyen, a modo no taxativo, cáncer de mama; cáncer del tracto biliar; cáncer de vejiga; cáncer cerebral incluidos los glioblastomas y meduloblastomas; cáncer cervical; coriocarcinoma; cáncer de colon; cáncer de endometrio; cáncer esofágico; cáncer gástrico; neoplasmas hematológicos que incluyen leucemia linfocitica y mielógena aguda, por ejemplo, leucemia linfocitica crónica de linfocitos B; leucemia/linfoma linfoblástico agudo de linfocitos T; leucemia de células pilosas; leucemia mielógena crónica, mieloma múltiple; leucemias asociadas con el SIDA y leucemia/linfoma de linfocitos T adultos; neoplasmas intraepiteliales que incluyen enfermedad de Bowen y enfermedad de Paget; cáncer de hígado; cáncer de pulmón; linfomas que incluyen enfermedad de Hodgkin y linfomas linfocíticos; neuroblastomas; cáncer oral que incluye carcinoma de células escamosas; cáncer de ovarios que incluye los que surgen de las células epiteliales, células estromales, células germinativas y células mesenquimales; cáncer pancreático; cáncer de próstata; cáncer rectal; sarcomas que incluyen leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma y osteosarcoma; cáncer de piel que incluye melanoma, carcinoma de células de Merkel, sarcoma de Kaposi, carcinoma de linfocitos Básales y cáncer de células escamosas; cáncer testicular que incluye tumores germinales como seminoma, no seminoma (teratomas, coriocarcinomas), tumores estromales y tumores de células germinativas; cáncer de tiroides que incluye adenocarcinoma de tiroides y carcinoma medular; y cáncer renal que incluye adenocarcinoma y tumor de Wilms.
Los individuos incluidos en la presente pueden estar en riesgo de padecer una infección o enfermedad infecciosa. Las infecciones o enfermedades infecciosas incluyen, a modo no taxativo, enfermedades infecciosas virales, como SIDA, varicela, resfrío común, infección por citomegalovirus, fiebre por garrapatas de Colorado, fiebre por dengue, fiebre hemorrágica por el virus de ébola, fiebre aftosa, hepatitis, herpes simple, herpes zóster, virus del papiloma humano (VPH), influenza (gripe), fiebre de Lassa, sarampión, fiebre hemorrágica de Marburgo, mononucleosis infecciosa, paperas, norovirus, poliomielitis, leucoencefalopatía multifocal progresiva, rabia, rubéola, síndrome respiratorio agudo severo (SARS), viruela, encefalitis viral, gastroenteritis viral, meningitis viral, neumonía viral, enfermedad del Nilo occidental y fiebre amarilla; enfermedades infecciosas bacterianas, como ántrax, meningitis bacteriana, botulismo, brucelosis, campilobacteriosis, enfermedad por arañazo de gato, cólera, difteria, tifus epidémico, gonorrea, impétigo, legionelosis, lepra (enfermedad de Hansen), leptoespirosis, listeriosis, enfermedad de Lyme, melioidosis, fiebre reumática, infección por Safilococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), nocardiosis, Pertussis (tos fariña), plaga, neumonía neumocócica, psitacosís, fiebre Q, fiebre maculosa de las montañas rocosas (RMSF), salmonelosis, fiebre escarlata, shigelosis, sífilis, tétano, tracoma, tuberculosis, tularemia, fiebre tifoidea, tifus e infecciones del tracto urinario; enfermedades infecciosas parasíticas, tales como tripanosomiasis africana, amebiasis, Ascahasis, babesiasis, enfermedad de Chagas, clonorquiasis, criptosporídíosis, cistícercosis, difilobotriasis, dracunculiasis, equinococosis, enterobiasis, fascioliasis, fasciolopsiasis, filariasis, infección por amebas de vida libre, giardiasis, gnatostomiasis, himenolepiasis, isoesporiasis, Kala-azar, leishmaniasis, malaria, metagonimiasis, miasis, oncocerciasis, pediculosis, infección por oxiuros, sarna, esquistosomiasis, teniasis, toxocariasis, toxoplasmosis, triquinelosis, triquinosis, trichuriasis, tricomoniasis y tripanosomiasis; enfermedad infecciosa fúngica, como aspergilosis, blastomicosis, candidiasis, coccidioidomicosis, Criptococosis, histoplasmosis, tinea pedís (pie de atleta) y tinea cruris; enfermedades infecciosas por priones, como enfermedad de Alper, insomnio fatal familiar, síndrome de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y la variante uru.
Los individuos incluidos en la presente también incluyen los que padecen o se encuentran en riesgo de padecer una afección atópica, como, a modo no taxativo, alergia, asma alérgica o dermatitis atópica; asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, por ejemplo, enfisema o bronquitis crónica); e infecciones crónicas debido a agentes infecciosos crónicos como leishmaniosis, candidosis o esquistosomosis crónica e infecciones causadas por plasmodios, Toxoplasma gondii, micobacterias, VIH, VHB, VHC, VEB o CMV o cualquiera de los mencionados anteriormente o cualquier individuo mencionado anteriormente. Otras indicaciones que pueden tratarse usando las composiciones de la invención incluyen, a modo no taxativo, indicaciones en las que la respuesta de Th1 de un individuos es subóptima y/o ineficaz. El uso de la presente invención puede mejorar la respuesta inmune de Th1 de un individuo con un adyuvante que puede estimular una respuesta inmune de Th1. Por consiguiente, los individuos también incluyen aquellos que padecen o se encuentran en riesgo de padecer cáncer, individuos con inmunidad comprometida o subóptima, como recién nacidos, ancianos, pacientes con cáncer, individuos que reciben fármacos inmunodepresores o irradiación, pacientes en hemodiálisis y aquellos con ¡nmunodeficiencia genético o idiopática.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 La administración de nanovehiculo y adyuvante R848 mezclados resulta en la producción sistémica fuerte de citocinas inflamatorias Materiales para formulaciones de nanovehiculo NC-R848-1 La sal de acetato de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4065609). Se sintetizó el conjugado PLGA-R848 de composición monomérica de 75/25 lactida/glicólido y de aproximadamente 4100 Da de peso molecular que tiene 5.2% p/p de contenido de R848. Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un bloque PEG terminado en nicotina de aproximadamente 3.500 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 15.000 Da, se compró alcohol polivinílico (peso molecular = 1 1 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) a J T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción del nanovehiculo NC-R848-1 Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 70mg/mL se preparó en ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
Solución 2: El PLGA-R848 a 75 mg/mL y el PLA-PEG-Nicotina a 25 mg/mL en diclorometano se prepararon disolviendo PLGA-R848 a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-Nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se combinaron 3 partes de la solución de PLGA-R848 con 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina.
Solución 3: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8. Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/0/W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sónico a un 30% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación de 50 mL que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehiculos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehículos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehículos a un tubo de centrífuga, la centrifugación a 13800 rcf durante 60 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehículos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
CUADRO 1 Caracterización de los nanovehículos producidos de acuerdo con lo expuesto anteriormente Materiales para formulaciones de NC-R848-2 La sal de acetato de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4065609). Se sintetizó el conjugado PLGA-R848 de composición monomérica de 75/25 lactida/glicólido y de aproximadamente 4100 Da de peso molecular que tiene 5.2% p/p de contenido de R848. Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un bloque PEG terminado en nicotina de aproximadamente 5.000 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 17.000 Da, se compró alcohol polivinílico (peso molecular = 11 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción del nanovehiculo NC-R848-2 Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1: El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 70mg/mL se preparó en ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
Solución 2: El PLGA-R848 a 75 mg/mL y el PLA-PEG-Nicotina a 25 mg/mL en diclorometano se prepararon disolviendo PLGA-R848 a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-Nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se combinaron 3 partes de la solución de PLGA-R848 con 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina.
Solución 3: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8. Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/G7W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sónico a un 30% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación de 50 mL que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehículos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehículos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehículos a un tubo de centrífuga, la centrifugación a 13800 rcf durante 60 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehículos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
CUADRO 2 Caracterización de los nanovehículos producidos de acuerdo con lo expuesto anteriormente Materiales para formulaciones de NC solo La sal de acetato de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4065609). El PLGA con un contenido de 73% de lactida y 27% de glicólido y una viscosidad inherente de 0.12 dUg se compró en Sur odics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211. Código de producto 7525 DL 1A). Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un bloque PEG terminado en nicotina de aproximadamente 3.500 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 15.000 Da, se compró alcohol polivinilico (peso molecular = 11,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción de NC solo Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1: El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 70mg/mL se preparó en ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
Solución 2: El PLGA a 75 mg/mL y el PLA-PEG-Nicotina a 25 mg/mL en diclorometano se prepararon disolviendo PLGA a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-Nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se combinaron 3 partes de ta solución de PLGA con 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina.
Solución 3: Alcohol polivinilico a 50 mg/mL en 100 rnM de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8. Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/0 W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sónico a un 30% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación de 50 mL que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehiculos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehiculos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehiculos a un tubo de centrífuga, la centrifugación a 13800 rcf durante 60 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehiculos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
CUADRO 3 Caracterización de los nanovehiculos producidos de acuerdo con lo expuesto anteriormente Resultados Se inyectaron grupos de ratones subcutáneamente en las patas traseras con 100 pg de nanovehiculos (NC) acoplados, no acoplados o mezclados un análogo de nucleósido de molécula pequeña y el agonista de TLR7/8 y el adyuvante R848 conocidos. Las cantidades de R848 en el nanovehículo fueron 2-3% resultando en 2-3 pg de R848 acoplado por inyección; la cantidad de R848 libre usado fue 20 pg por inyección. Se tomó el suero murino mediante sangrado terminal y se midió la producción de citocina sistémica en el suero en diferentes intervalos de tiempo mediante ELISA (BD Biosciences). Como muestran las Figs. 1A-1 C, se observó una producción sistémica fuerte de citocinas proinflamatorias importantes TNF-a, IL-6 e IL-12 cuando se usó la mezcla R848 (NC + R848), mientras que no se detectó expresión de TNF-a, IL-6 e IL-12 cuando se usaron dos preparaciones separados de (nanovehiculos) NC acoplados con R848 (NC-R848-1 y NC-R848-2). La diferencia en los niveles de expresión de citocina pico fue > 100 veces para TNF-a e IL-6 y > 50 veces para IL-12. El nanovehículo (NC) no acoplado a R848 (marcado como NC solo) no indujo citocinas sistémicas cuando se usó sin R848 mezclado.
EJEMPLO 2 El acoplamiento del nanovehiculo al adyuvante R848 no inhibe la producción sistémica de la citocina inmune IFN-y Materiales para formulaciones del nanovehiculo NC-R848-2 La sal de acetato de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4065609). Se sintetizó el conjugado PLGA-R848 de composición monomérica de 75/25 lactida/glicólido y de aproximadamente 4100 Da de peso molecular que tiene 5.2% p/p de contenido de R848. Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un bloque PEG terminado en nicotina de aproximadamente 3.500 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 15.000 Da, se compró alcohol polivinílico (peso molecular = 11 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción del nanovehiculo NC-R848 Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 70mg/mL se preparó en ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
Solución 2: El PLGA-R848 a 75 mg/mL y el PLA-PEG-Nicotina a 25 mg/mL en diclorometano se prepararon disolviendo PLGA-R848 a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-Nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se combinaron 3 partes de la solución de PLGA-R848 con 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina.
Solución 3: Alcohol polivinilico a 50 mg/mL en 100 rnM de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8. Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/0/W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sónico a un 30% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación de 50 mL que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehículos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehículos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehículos a un tubo de centrífuga, la centrifugación a 13800 rcf durante 60 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehículos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
CUADRO 4 Caracterización de los nanovehículos producidos de acuerdo con lo expuesto anteriormente Materiales para formulaciones de nanovehículo NC solo La sal de acetato de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4065609). El PLGA con un contenido de 73% de lactida y 27% de glicólido y una viscosidad inherente de 0.12 dL/g se compró en SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211. Código de producto 7525 DL 1A). Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un bloque PEG terminado en nicotina de aproximadamente 3.500 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 15.000 Da. Se compró alcohol polivinilico (peso molecular = 11 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción de nanovehiculo NC solo Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 70mg/mL se preparó en ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
Solución 2: El PLGA a 75 mg/mL y el PLA-PEG-Nicotina a 25 mg/mL en diclorometano se prepararon disolviendo PLGA a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-Nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se combinaron 3 partes de la solución de PLGA con 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina.
Solución 3: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8. Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (VY1/0/W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sónico a un 30% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación de 50 mL que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehiculos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehículos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehiculos a un tubo de centrífuga, la centrifugación a 13800 rcf durante 60 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehiculos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
CUADRO 5 Caracterización de los nanovehícuios producidos de acuerdo con lo expuesto anteriormente Resultados Aunque las citocinas proínflamatorias tempranas se asocian en gran medida con efectos secundarios durante la inmunización, se sabe que la producción de otras citocinas, tales como IFN-? inmune está implicada en la inducción de una respuesta inmune eficaz. Por lo tanto, la producción sistémica de la citocina IFN-? inmune después de la inyección con el nanovehículo (NC) se midió 0-24 horas después de la inoculación.
Brevemente, se inyectaron grupos de ratones subcutáneamente en las patas traseras con 100 mg de nanovehiculos (NC) acoplados o mezclados un análogo de nucleósido de molécula pequeña y el agonista de TLR7/8 y el adyuvante R848 conocidos. Las cantidades de R848 en el nanovehículo fueron de 2% resultando en 2 pg de R848 acoplado por inyección; la cantidad de R848 libre usado fue 20 pg por inyección. Se tomó el suero murino mediante sangrado terminal y se midió la producción de citocina sistémica en el suero en diferentes intervalos de tiempo mediante ELISA (BD Biosciences). La IFN-?, que es importante para la respuesta inmune de Th1 , se observó con NC-R848 (que contenía 2 pg de R848) y NC con R848 mezclado (20 pg) (Fig. 2). Además, los niveles más altos de IFN-? mediante NC con R848 mezclado ocurrieron inicialmente.
EJEMPLO 3 La adición de adyuvante libre aumenta la respuesta inmune Materiales para formulaciones del nanovehículo NC-Nic sin R848 La sal de TFA de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4064565). El PLA con una viscosidad inherente de 0.19 dl_/g se compró a Boehringer Ingelheim (Ingelheim Germany. Código de Producto R202H). Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un bloque PEG terminado en nicotina de aproximadamente 3.500 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 15.000 Da. Se compró alcohol polivinilico (peso molecular = 11 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) a J.T. Baker (Número U232-08).
Materiales para la producción del nanovehiculo NC-Nic sin R848 Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1. El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 69mg/mL se preparó en ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
Solución 2: El PLA a 75 mg/mL y el PLA-PEG-Nicotina a 25mg/mL en diclorometano se prepararon disolviendo PLA a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-Nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se combinaron 3 partes de la solución de PLA con 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina.
Solución 3: Alcohol polivinilico a 50 mg/mL en 100 mM en agua desionizada.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8.
Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/G7W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sónico a un 35% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 ml_) en un vaso de precipitación abierto de 50ml y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehículos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehículos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehículos a tubos de centrífuga, la centrifugación a 5300 rcf durante 60 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehículos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
CUADRO 6 Caracterización de los nanovehículos producidos de acuerdo con lo expuesto anteriormente Materiales para formulaciones del nanovehículo NC-Nic con R848 atrapado La sal de TFA de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4064565). Se sintetizó y purificó R848 (Resiquimod) con una pureza de aproximadamente 98-99%. El PLA con una viscosidad inherente de 0.19 dUg se compró a Boehringer Ingelheim (Ingelheim Germany. Código de Producto R202H). Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un bloque PEG terminado en nicotina de aproximadamente 3.500 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 15.000 Da. Se compró alcohol polivinílico (peso molecular = 11 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción del nanovehículo NC-Nic con R848 atrapado Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 69mg/mL se preparó en ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
Solución 2: El PLA a 75 mg/mL, R848 a 7.5 mg/mL y el PLA- PEG-Nicotina a 25mg/mL en diclorometano se prepararon disolviendo PLA a 100 mg/mL en diclorometano y agregando R848 a 10mg/mL, disolviendo además PLA-PEG-Nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se combinaron 3 partes de la solución de PLA/R848 con 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina.
Solución 3: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM en agua desionizada.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8.
Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/0/W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sónico a un 35% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) en un vaso de precipitación abierto de 50ml y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehículos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehículos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehículos a tubos de centrífuga, la centrifugación a 5300 rcf durante 60 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehículos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
CUADRO 7 Caracterización de los nanovehículos producidos de acuerdo con lo expuesto anteriormente Resultados Se inmunizó a los ratones con NC-Nic (nanovehiculo que presenta nicotina sobre la superficie externa) que contiene R848 (no conjugado) atrapado con o son un segundo adyuvante. Se inmunizaron grupos de cinco ratones tres veces (subcutáneamente, en las patas traseras) en intervalos de 2 semanas (días 0, 14 y 28) con 100 yig de NC-Nic. A continuación se midieron los anticuerpos antinicotina en el suero los días 26 y 40. La CE50 para los anticuerpos antinicotina se medió mediante ELISA estándar contra polilisina-nicotina (Fig. 3) (Grupo 1 : NC-Nic sin R848 atrapado; grupo 2: NC-Nic con 1.5% de R848 atrapado; grupo 3: NC-Nic con 1.5% de R848 atrapado + 80 jg de alumbre; grupo 4: NC-Nic con 1.5% de R84 atrapado + 25 pg de CpG-1826). Esto demuestra que la utilización del R848 atrapado (adyuvante Th1 , agonista de TLR7/8) dentro de los nanovehículos (NC) genera una respuesta inmune que es superior a una inducida por el nanovehiculo (NC) sin R848 (grupo 2 > grupo 1). Además, la adición de adyuvante de Th2 libre (alumbre) a NC-Nic con R848 aumenta adicionalmente la respuesta inmune humoral (grupo 3 > grupo 2). Al mismo tiempo, la adición de otro adyuvante de Th1 libre (CpG, agonista de TLR9; grupo 4) también aumenta la respuesta inmune pero es menos potente en esta combinación que el alumbre (grupo 4 > grupo 2 con respecto a 4 < grupo 3).
EJEMPLO 4 La adición de adyuvante libre aumenta la respuesta inmune a NC sin adyuvante Materiales para formulaciones del nanovehiculo NC-Nic La sal de TFA de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4064565). El PLA con una viscosidad inherente de 0.19 dl_/g se compró a Boehringer Ingelheim (Ingelheim Germany. Código de producto R202H). Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un bloque PEG terminado en nicotina de aproximadamente 3.500 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 15.000 Da. Se compró alcohol polivinílico (peso molecular = 11 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción del nanovehiculo NC-Nic Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 69mg/mL se preparó en ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
Solución 2: El PLA a 75 mg/mL y el PLA-PEG-Nicotina a 25mg/mL en diclorometano se prepararon disolviendo PLA a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-Nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se combinaron 3 partes de la solución de PLA con 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina.
Solución 3: Alcohol polivinilico a 50 mg/mL en 100 mM en agua desionizada.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8.
Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/0/W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sónico a un 35% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación que contenia 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) en un vaso de precipitación abierto de 50ml y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehiculos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehiculos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehiculos a tubos de centrífuga, la centrifugación a 5300 rcf durante 60 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehículos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
CUADRO 8 Caracterización de los nanovehículos producidos de acuerdo con lo expuesto anteriormente Materiales para formulaciones del nanovehiculo NC-Nic-R848 La sal de TFA de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4064565). Se sintetizó y purificó R848 (Resiquimod) con una pureza de aproximadamente 98-99%. El PLA con una viscosidad inherente de 0.19 dL/g se compró a Boehringer Ingelheim (Ingelheim Germany. Código de producto R202H). Sé sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un bloque PEG terminado en nicotina de aproximadamente 3.500 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 15.000 Da. Se compró alcohol polivinílico (peso molecular = 11 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) a J.T. Bakér (Número U232-08).
Métodos para la producción del nanovehiculo NC-Nic-R848 Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 69mg/mL se preparó en ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
Solución 2: El PLA a 75 mg/mL, R848 a 7.5 mg/mL y el PLA- PEG-Nicotina a 25mg/mL en diclorometano se prepararon disolviendo PLA a 100 mg/mL en diclorometano y agregando R848 a 10mg/mL, disolviendo además PLA-PEG-Nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se combinaron 3 partes de la solución de PLA/R848 con 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina.
Solución 3: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM en agua desionizada.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8. Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/0/W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sónico a un 35% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) en un vaso de precipitación abierto de 50ml y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehículos se formaran en suspensión.
Una porción de los nanovehículos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehículos a tubos de centrífuga, la centrifugación a 5300 rcf durante 60 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehículos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
CUADRO 9 Caracterización de los nanovehículos producidos de acuerdo con lo expuesto anteriormente Resultados Se inmunizó a los ratones con NC-Nic (nanovehiculo que presenta nicotina sobre la superficie externa) que no contenía adyuvante en el nanovehiculo (NC) con o sin R848 mezclado. Se inmunizaron grupos de cinco ratones tres veces (subcutáneamente, en las patas traseras) en intervalos de 2 semanas (días 0, 14 y 28) con 100 pg de NC-Nic. A continuación se midieron los anticuerpos antinicotina en el suero los días 26 y 40. La CE50 para los anticuerpos antinicotina se midió mediante ELISA estándar contra polilisina-nicotina (Fig. 4) (grupo 1 : NC-Nic sin R848 atrapado; grupo 2: NC-Nic sin R848 atrapado + 20 pg de R848 libre). Esto demuestra que la mezcla de R848 libre (adyuvante de Th1 , agonista de TLR7/8) con nanovehiculos (NC) que contienen antigeno genera una respuesta inmune que es superior a una inducida por el nanovehículo (NC) sin R848 mezclado (grupo 2 > grupo D- De forma similar, la respuesta inmune a nanovehiculos (NC) que contienen antigeno en ratones inmunizados con NC-Nic que contiene el adyuvante R848 encapsulado (NC-Nic-R848) mezclado con el adyuvante de Th1 libre CpG-1826 (Enzo) o el adyuvante de Th2 alumbre (Pierce) aumentó. Se inmunizaron grupos de cinco ratones tres veces (subcutáneamente, en las patas traseras) en intervalos de 2 semanas (días 0, 14 y 28) con 100 pg de NC-Nic-R848. A continuación se midieron los anticuerpos antinicotina en el suero los días 26 y 40. La CE50 para los anticuerpos antinicotina se midió mediante ELISA estándar contra polilisina-nicotina (Fig. 5) (grupo 1: NC-Nic-R848; grupo 2: NC-NicR848 + 80 pg de alumbre libre; grupo 3: NC-NicR848 + 25 pg de CpG-1826 libre). Esto demuestra que la mezcla de un adyuvante libre a nanovehiculos (NC) que contienen antígeno/adyuvante genera una respuesta inmune que superior a la inducida por el mismo nanovehículo (NC) sin adyuvante mezclado (grupo 2 > grupo 1; grupo 3> grupo 1).
EJEMPLO 5 La adición de adyuvante libre aumenta la respuesta inmune a NC que contiene adyuvante encapsulado Materiales para las formulaciones de nanovehiculos La sal de acetato de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4065609). Se sintetizó y purificó R848 (Resiquimod) con una pureza de aproximadamente 98-99%. Se sintetizó el conjugado PLA-R848 que tiene un peso molecular de aproximadamente 1300 Da y un contenido de R848 de aproximadamente 9% en peso mediante un proceso de apertura de anillos. Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un bloque PEG terminado en nicotina de aproximadamente 3.500 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 15.000 Da. Se compró alcohol polivinílico (peso molecular = 1 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción de nanovehiculos Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 70 mg/mL se preparó en ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
Solución 2: Se prepararon el PLA-R848 a 75 mg/mL, el PLA-PEG-Nicotina a 25 mg/mL y el R848 a 1.9 mg/mL en diclorometano disolviendo los polímeros a 100 mg/mL, agregando el R848 a la solución de PLA-PEG-Nicotina y a continuación combinando 3 partes de la solución de PLA-R848 con 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina/R848.
Solución 3: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM en agua desionizada.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8.
Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/0/W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sonicó a un 35% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) en un vaso de precipitación abierto de 50ml y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehículos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehículos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehículos a un tubo de centrífuga, la centrifugación a 13.800 rcf durante 60 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehículos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
CUADRO 10 Caracterización de los nanovehículos producidos de acuerdo con lo expuesto anteriormente Resultados Se inmunizó a los ratones con los nanovehículos, NC-Nic (nanovehiculo que presenta nicotina sobre la superficie externa) que contenían R848 y péptido colaborador OP-II, con o sin alumbre mezclado. Se inmunizaron grupos de cinco ratones tres veces (subcutáneamente, en las patas traseras) en intervalos de 2 semanas (días 0, 14 y 28) con 100 pg de NC[Nic,R848, OP-II] +/- 80 pg de alumbre mezclado (Pierce). A continuación se midieron los anticuerpos antinicotina en el suero los días 40 y 70. La CE50 para anticuerpos antinicotina se midió mediante ELISA estándar contra polilisina-nicotina (Fig. 6) (Grupo 1 : NC[Nic,R848,OP-ll]; grupo 2: NC[Nic,R848, OP-II] + 80 pg de alumbre mezclado). Esto demuestra que la mezcla de alumbre libre (adyuvante de Th2) a nanovehículos (NC) que contienen antígeno y que contienen adyuvante genera una respuesta inmune que superior a la inducida por el mismo nanovehículo (NC) sin alumbre mezclado (grupo 2 > grupo 1 ).
EJEMPLO 6 El antigeno encapsulado en el nanovehículo (NC) genera una respuesta inmune celular más fuerte que el antígeno libre (adyuvante libre mezclado) Materiales para las formulaciones de nanovehiculos Se compró proteína de ovoalbumina a Worthington Biochemical Corporation (730 Vassar Avenue, Lakewood, NJ 08701. Código de Producto 3048.) El PLA con una viscosidad inherente de 0.21 dUg se compró a SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211. Código de producto 100 DL 2A). Se sintetizó el copolimero de bloqueo de PLA-PEG-OMe con un bloque PEG terminado en metil éter de aproximadamente 2.000 Da y un bloque PLA de aproximadamente 19.000 Da, se compró alcohol polivinílico (peso molecular = 11 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción de nanovehiculos Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : Se preparó proteina de ovoalbumina a 20mg/mL en solución salina tamponada con fosfato a temperatura ambiente.
Solución 2: El PLA a 75 mg/mL y el PLA-PEG-OMe a 25 mg/mL en diclorometano se prepararon disolviendo PLA a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-OMe a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se combinaron 3 partes de la solución de PLA con 1 parte de la solución de PLA-PEG-OMe.
Solución 3: Alcohol polivinilico a 50 mg/mL en 100 mM de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8. Primero se creó una emulsión primaria (W1/O) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.2 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/0 W2) mediante la adición de la solución 3 (3.0 mL) a la emulsión primaria, con agitación excéntrica para crear una dispersión de rumbo, y después se sónico a un 30% de amplitud durante 60 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación de 50 mL que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehiculos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehiculos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehiculos a un tubo de centrifuga, la centrifugación a 21,000 rcf durante 45 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehículos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
CUADRO 11 Caracterización de los nanovehículos producidos de acuerdo con lo expuesto anteriormente Resultados Se inmunizaron ratones con los nanovehículos, NC-OVA (nanovehiculo que contenía proteína de ovoalbúmina encapsulada) o con ovoalbúmina (OVA) libre con un adyuvante libre mezclado. Se inmunizaron grupos de 3 ratones una vez (subcutáneamente, en las patas traseras) con 100 pg de NC-OVA (2.8% de OVA) o con 2.5 pg de OVA libre mezclada con 10 pg de 1826-CpG libre (agonista de TLR9). Se tomaron los ganglios linfáticos poplíteos drenantes el día 4 después de la inmunización, se colocaron en mallas y se incubaron in vitro durante 4 días en medio RPMI completo complementado con 10 unidades/ml de IL-2 y se determinó la actividad específica de CTL (linfocito T citotóxico) (como % de lisis de la línea células que expresa ovoalbúmina EG.7-OVA - % de lisis de su línea celular genitora EL-4) a diferentes relaciones efector/diana (E:T) (Fig. 7). Esto demuestra que la utilización de antígeno encapsulado en nanovehiculo (NC) resulta en la generación de una respuesta inmune celular más fuerte que la inmunización con antígeno libre.
EJEMPLO 7 La adición de adyuvante libre aumenta la respuesta inmune a NC sin adyuvante Materiales para las formulaciones de nanovehiculos La sal de acetato de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Código de producto 4065609). El PLA con una viscosidad inherente de 0.19 dl_/g se compró a Boehringer Ingelheim (Ingelheim Germany. Código de producto R202H). Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un bloque PEG terminado en nicotina de aproximadamente 5.000 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 17.000 Da. Se compró alcohol polivinílico (peso molecular = 11 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción de nanovehículos Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : Péptido de ovoalbúmina 323 - 339 a 17.5 mg/mL en solución acuosa de ácido clorhídrico diluido. La solución se preparó disolviendo el péptido de ovoalbúmina en solución de ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
Solución 2: 0.19-IV PLA a 75 mg/mL y PLA-PEG-nicotina a 25 mg/ml en diclorometano. La solución se preparó disolviendo por separado PLA a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se mezclaron las soluciones agregando 3 partes de solución de PLA por cada parte de solución de PLA-PEG-nicotina.
Solución 3: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.
Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/0/W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y a continuación se sónico a un 30% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación , la emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación de 50 mL abierto que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) pH 8 y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para evaporar el diclorometano y formar nanovehículos en suspensión acuosa. Una porción de los nanovehículos se lavó mediante la transferencia de la suspensión a un tubo de centrífuga, la centrifugación a 13.800 rcf durante una hora, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. El procedimiento de lavado se repitió y el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para un dispersión de nanovehiculo final de aproximadamente 10 mg/mL. Las cantidades de oligonucleótido y péptido en el nanovehiculo se determinaron mediante análisis HPLC. La masa seca total de nanovehiculo por mL de suspensión se determinó mediante un método gravimétrico y se ajustó hasta a 5 mg/mL.
CUADRO 12 Caracterización de los nanovehículos producidos de acuerdo con lo expuesto anteriormente Resultados Los ratones se inmunizaron con NC-Nic (nanovehiculo que presenta nicotina sobre la superficie externa y contiene el péptido colaborador OP-II, sin adyuvante en el nanovehiculo) mezclado con CpG en forma de fosfodiéster (PO) o fosforotioato (PS). La forma PO se degrada mediante nucleasas y, por consiguiente, no es estable luego de inyectarse en los ratones. La forma PS es resistente a nucleasas y, por consiguiente, es estable luego de inyectarse en los ratones. Como testigo negativo, se inmunizaron ratones solo con PBS. Se inmunizaron grupos de cinco ratones tres veces (subcutáneamente, en las patas traseras) en intervalos de 2 semanas (días 0, 14 y 28) con 100 pg de NC-Nic + 20 pg de CpG (PS o PO) o PBS. Se midieron las valoraciones de anticuerpos antinicotina en el suero los días 26 y 40. Las valoraciones de anticuerpos antinicotina (CE5o) se midieron mediante ELISA contra polilisina-nicotina (Fig. 8) (grupo 1 : NC-Nic (sin adyuvante) + CpG libre (PS); grupo 2: NC-Nic (sin adyuvante) + CpG free (PO); grupo 3: solo PBS). Esto demuestra que la mezcla de CpG (PS) libre (adyuvante de Th1 , agonista de TLR9) con nanovehículos (NC) que contienen antigeno genera una respuesta inmune que es superior a una inducida por el nanovehiculo (NC) con CpG (PO) mezclado o con PBS (grupo 1 > grupo 2 > grupo 3) EJEMPLO 8 La adición de adyuvante libre aumenta la respuesta inmune a NC sin adyuvante Materiales para las formulaciones de nanovehículos Se compró proteina de ovoalbúmína a Worthington Biochemical Corporation (730 Vassar Avenue, Lakewood, NJ 08701. Código de Producto 3048.) El PLA con una viscosidad inherente de 0.21 dIJg se compró a Sur odics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211. Código de producto 100 DL 2A). Se sintetizó, el copolímero de bloqueo de PLA-PEG-OMe con un bloque PEG terminado en metil éter de aproximadamente 2.000 Da y un bloque PLA de aproximadamente 19.000 Da. Se compró alcohol polivinílico (peso molecular = 11 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción de nanovehículos Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : Se preparó proteína de ovoalbúmina a 20mg/mL en solución salina tamponada con fosfato a temperatura ambiente.
Solución 2: El PLA a 75 mg/mL y el PLA-PEG-OMe a 25 mg/mL en diclorometano se prepararon disolviendo PLA a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-OMe a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se combinaron 3 partes de la solución de PLA con 1 parte de la solución de PLA-PEG-OMe.
Solución 3: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8.
Primero se creó una emulsión primaria (W1/O) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.2 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/0/W2) mediante la adición de la solución 3 (3.0 ml_) a la emulsión primaria, con agitación excéntrica para crear una dispersión de rumbo, y después se sónico a un 30% de amplitud durante 60 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación de 50 ml_ que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 ml_) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehiculos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehiculos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehiculos a un tubo de centrífuga, la centrifugación a 21 ,000 rcf durante 45 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehiculos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
CUADRO 13 Caracterización de los nanovehículos producidos de acuerdo con lo expuesto anteriormente Resultados Los ratones se inmunizaron con NC-OVA (nanovehiculo que presenta ovoalbúmina (OVA) sobre la superficie externa, sin adyuvante en el nanovehiculo) mezclado con 20 pg de R848 o CpG (PS; resistente a nucleasas). Los ratones testigo recibieron 2.5 pg de antigeno soluble (OVA) mezclado con 20 pg de CpG (PS). Se inmunizaron grupos de cinco ratones tres veces (subcutáneamente, en las patas traseras) en intervalos de 2 semanas (días 0, 14 y 28) con 100 pg de NC-OVA + 20 pg de R848 o CpG (PS) o 2.5 pg de OVA soluble + 20 pg de CpG (PS). Se midieron las valoraciones de anticuerpos anti-OVA en el suero los días 26 y 44. Las valoraciones de anticuerpos anti-OVA (CE5o) se midieron mediante ELISA contra proteína OVA (Fig. 9) (grupo V. NC-OVA (sin adyuvante) + R848 libre; grupo 2: NC-OVA (sin adyuvante) + CpG free (PS); grupo 3: OVA soluble + CpG (PS)). Esto demuestra que la mezcla de R848 libre (adyuvante de Th1 , agonista de TLR7/8) o CpG (PS) (adyuvante de Th1 , agonista de TLR9) con nanovehículos (NC) que contienen antigeno genera una respuesta inmune que es superior a una inducida por antigeno soluble mezclado con adyuvante (CpG (PS)) (grupo 1 y 2 > grupo 3).
EJEMPLO 9 La adición de adyuvante libre aumenta la respuesta inmune a NC con adyuvante Materiales para formulaciones de nanovehículos de Grupo 1 La sal de acetato de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4065609). Se sintetizó el conjugado PLGA-R848 de composición monomérica de 75/25 lactida/glicólido y de aproximadamente 4100 Da de peso molecular que tiene 5.2% p/p de contenido de R848. Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un bloque PEG terminado en nicotina de aproximadamente 3.500 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 15.000 Da, se compró alcohol polivinílico (peso molecular = 1 1 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para producción de nanovehículos de grupo 1 Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 70mg/mL se preparó en ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
Solución 2: El PLGA-R848 a 75 mg/mL y el PLA-PEG-Nicotina a 25 mg/mL en diclorometano se prepararon disolviendo PLGA-R848 a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-Nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se combinaron 3 partes de la solución de PLGA-R848 con 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina.
Solución 3: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8 Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/0/W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sónico a un 30% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación de 50 mL que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehiculos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehiculos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehiculos a un tubo de centrífuga, la centrifugación a 13800 rcf durante 60 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehiculos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
CUADRO 14 Caracterización de los nanovehiculos producidos de acuerdo con lo expuesto anteriormente Materiales para formulaciones de nanovehiculos de Grupo 2 La sal de acetato de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4065609). El PLGA con un contenido de 73% de lactida y 27% de glicólido y una viscosidad inherente de 0.12 dL/g se compró en SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211. Código de producto 7525 DL 1A). Se sintetizó P LA- PEG- Nicotina con un bloque PEG terminado en nicotina de aproximadamente 3.500 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 15.000 Da. Se compró alcohol polivinílico (peso molecular = 11 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para producción de nanovehículos de grupo 2 Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 70mg/mL se preparó en ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
Solución 2: El PLGA a 75 mg/mL y el PLA-PEG-Nicotina a 25 mg/mL en diclorometano se prepararon disolviendo PLGA a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-Nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se combinaron 3 partes de la solución de PLGA con 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina.
Solución 3: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8. Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño; a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/0 W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sónico a un 30% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación de 50 mL que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehiculos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehiculos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehiculos a un tubo de centrifuga, la centrifugación a 13800 rcf durante 60 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehiculos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
CUADRO 15 Caracterización de los nanovehiculos producidos de acuerdo con lo expuesto anteriormente Los ratones se inyectaron con 20 pg de CpG dos veces (subcutáneamente, en las patas traseras) en intervalos de 2 semanas (días 0 y 14). Los días 35 y 49, los ratones se inmunizaron con 100 pg de NC-Nic (que contiene 2.6% de R848 y 0.9% de péptido OP-II) o 100 pg de NC-Nic (que contiene 1.1 % de péptido OP-II solo). Las valoraciones de anticuerpos antinicotina se midieron en el suero los días 12, 26 y 40 después de la inmunización con NC. Las valoraciones de anticuerpos antinicotina (CE50) se midieron mediante ELISA contra polilisina-nicotina (Fig. 10 (grupo 1 : NC-Nic (R848 + OP-II); grupo 2: NC-Nic (OP-II solo)). Esto demuestra que los ratones inmunizados con una combinación de CpG y en una fecha posterior con NC-Nic que contiene R848 genera valoraciones de anticuerpos más altas con respecto a la nicotina que los ratones inmunizados con CpG y en una fecha posterior con NC-Nic que no contiene R848 (grupo 1 > grupo 2).
EJEMPLO 10 La adición de dos adyuvantes libres aumenta la respuesta inmune a NC- Nic (Predicción) Materiales para formulaciones del nanovehículo NC-Nic La sal de acetato de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compra a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4064565). El PLA con una viscosidad inherente de 0.19 dUg se compra a SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 3521 1. Código de producto 100 DL 2A). Se sintetiza PLA-PEG-Nicotina con un bloque PEG terminado en nicotina de aproximadamente 5.000 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 20.000 Da. Se compra alcohol polivinílico (peso molecular = 11 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción del nanovehiculo NC-Nic Las soluciones se preparan en la siguiente forma: Solución 1 : El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 20mg/mL se prepara en ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
Solución 2: El PLA a 75 mg/mL y el PLA-PEG-Nicotina a 25mg/mL en diclorometano se preparan disolviendo PLA a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-Nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se combinan 3 partes de la solución de PLA con 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina.
Solución 3: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM en agua desionizada.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8. Primero se crea una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.2 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinan en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonican a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se forma una emulsión secundaria (W1/0/W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sónica a un 30% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agrega a un vaso de precipitación que contiene 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) en un vaso de precipitación abierto de 50ml y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evapore y que los nanovehículos se formen en suspensión. Una porción de los nanovehículos suspendidos se lava mediante la transferencia de la suspensión de nanovehículos a tubos de centrifuga, la centrifugación a 21 ,000 rcf durante 45 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repite y después el sedimento se vuelve a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehículos que tiene una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacena bajo congelación a -20°C hasta su uso.
CUADRO 16 Caracterización de los nanovehículos producidos de acuerdo con lo expuesto anteriormente Resultados Los ratones se inmunizan con NC-Nic (nanovehiculo que presenta nicotina sobre la superficie externa) mezclado con un primer (R848) y segundo adyuvante (alumbre). Se inmunizan grupos de cinco ratones tres veces (subcutáneamente, en las patas traseras) en intervalos de 2 semanas (días 0, 14 y 28) con 100 pg de NC-Nic. A continuación se miden los anticuerpos antinicotina en el suero los días 26 y 40. La CE50 para los anticuerpos antinicotina se mide mediante ELISA estándar contra polilisina-nicotina.

Claims (87)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 - Una composición que comprende: una forma de dosificación que comprende (1) una población de nanovehículos sintéticos, (2) un primer adyuvante que no se acopla a ningún nanovehículo sintético y (3) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
2 - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición comprende una dosis sistémica del primer adyuvante.
3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición comprende además un segundo adyuvante.
4 - La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el primer adyuvante y el segundo adyuvante son diferentes.
5. - La composición de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizada además porque la composición comprende una dosis sistémica del primer adyuvante y/o segundo adyuvante.
6. - La composición de conformidad con la reivindicación 2 o 5, caracterizada además porque la dosis sistémica resulta en la liberación sistémica de TNF-a, IL-6 y/o IL-12.
7. - La composición de conformidad con la reivindicación 2 o 5, caracterizada además porque la dosis sistémica resulta en la liberación sistémica de IFN-?, IL-12 y/o IL-18.
8. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-7, caracterizada además porque el segundo adyuvante se acopla a los nanovehículos sintéticos.
9. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-7, caracterizada además porque el segundo adyuvante no se acopla a los nanovehículos sintéticos.
10.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-7, caracterizada además porque el segundo adyuvante se acopla a otra población de nanovehículos sintéticos.
11. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque comprende además uno o más antígenos.
12. - La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque los uno o más antígenos se acoplan a los nanovehículos sintéticos.
13. - La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque los uno o más antígenos se acoplan a otra población de nanovehículos sintéticos.
14. · La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque los uno o más antígenos no se acoplan a ningún nanovehiculo sintético.
15.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-14, caracterizada además porque los uno o más antígenos comprenden un antígeno de linfocitos B y/o un antígeno de linfocitos T.
16.- La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el antígeno de linfocitos T es un antígeno de linfocitos T colaboradores.
17. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-14, caracterizada además porque los uno o más antígenos comprenden un antígeno de linfocitos B y/o un antigeno de linfocitos T y un antígeno de linfocitos T colaboradores.
18. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizada además porque la composición no comprende un antígeno.
19 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizada además porque el primer adyuvante y/o el segundo adyuvante comprende una sal mineral, un adyuvante tipo gel, un adyuvante microbiano, un adyuvante en base a una emulsión en aceite o emulsionante, un adyuvante en partículas, un adyuvante sintético, un adyuvante de fosfato, un polímero, un liposoma, un microvehículo, un ácido nucleico inmunoestimulador, alumbre, una saponina, una interleucina, un interferón, una atocina, un agonista para el receptor tipo toll (TLR), una imidaz.oquinolina, un agonista para el receptor de citocina, un agonista para CD40, un agonista para el receptor de Fe, un agonista para el receptor de complemento, QS21 , vitamina E, escualeno, tocoferol, Quil A, ISCO s, ISCOMATRIX, Ribi Detox, CRL-1005, L-121 , tetraclorodecaóxido, alumbre, MF59, AS02, AS15, toxina colérica, lípido A monofosforilo, adyuvante de Freund incompleto, adyuvante de Freund completo, dipéptido de muramilo o montanida.
20 - La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el ácido nucleico inmunoestimulador comprende un ácido nucleico que contiene CpG.
21.- La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque la imidazoquinolina comprende resiquimod o imiquimod.
22 - La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el primer y/o segundo adyuvante comprende alumbre.
23.- La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque cuando el primer adyuvante comprende un ácido nucleico que contiene CpG, el segundo adyuvante comprende una imidazoquinolina o alumbre.
24 - La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la imidazoquinolina es resiquimod.
25 - La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque cuando el primer adyuvante comprende una imidazoquinolina, el segundo adyuvante comprende un ácido nucleico que contiene CpG o alumbre.
26.- La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque la imidazoquinolina es resiquimod.
27.- La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque cuando el primer adyuvante comprende alumbre, el segundo adyuvante comprende una imidazoquinolina o un ácido nucleico que contiene CpG.
28.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque la imidazoquinolina es resiquimod.
29 - La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el agonista para el TLR comprende un agonista para el TLR-1 , TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11 o una combinación de los mismos.
30.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizada además porque el primer adyuvante y/o segundo adyuvante no comprende un agonista de TLR.
31 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizada además porque el primer adyuvante y/o segundo adyuvante no comprende un agonista de TLR-3, TLR-7, TLR-8 o TLR-9.
32 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 , caracterizada además porque los nanovehiculos sintéticos comprenden nanopartículas lipídicas, nanopartículas poliméricas, nanoparticuias metálicas, emulsiones a base de tensioactivos, dendrímeros, fulerenos, nanocables, partículas similares a virus, partículas peptídicas o proteicas, nanopartículas que comprenden una combinación de nanomateriales, nanopartículas esferoidales, nanopartículas cuboidales, nanopartículas piramidales, nanopartículas oblongas, nanopartículas cilindricas o nanopartículas toroidales.
33.- La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque el segundo adyuvante se acopla a los nanovehículos sintéticos y comprende resiquimod.
34 - La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque los uno o más antígenos comprenden nicotina y un antígeno de linfocitos T colaboradores, cada uno de los cuales se acopla a los nanovehículos sintéticos.
35.- La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque el antigeno de linfocitos T colaboradores comprende un péptido obtenido o derivado de ovoalbúmina.
36 - La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada además porque el péptido obtenido o derivado de ovoalbúmina comprende la secuencia como se expresa en la SEQ ID NO: 1.
37.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15-17 y 34-36, caracterizada además porque el antigeno de linfocitos T colaboradores se acopla mediante encapsulación.
38. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-37, caracterizada además porque los nanovehículos sintéticos comprenden uno o más polímeros.
39. - La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada además porque los uno o más polímeros comprenden un poliéster.
40. - La composición de conformidad con la reivindicación 38 o 39, caracterizada además porque el uno o más polímeros comprenden o comprenden además un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo.
41. - La composición de conformidad con la reivindicación 39 o 40, caracterizada además porque el poliéster comprende un ácido poliláctico, un ácido poliglicólico, un ácido poliláctico coglicólico o policaprolactona.
42. - La composición de conformidad con la reivindicación 40 o 41 , caracterizada además porque el polímero hidrófilo comprende un poliéter.
43. - La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada además porque el poliéter comprende polietilenglicol.
44. - El uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-43, para preparar un medicamento para tratar una afección, enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en: cáncer, infección o enfermedad infecciosa, afección atópica, asma, EPOC o una infección crónica o caracterizado por una necesidad de: una respuesta inflamatoria, respuesta inmune de Th1 , respuesta inmune humoral o una respuesta específica local de linfocitos T citotóxicos, en un individuo.
45. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 44, en donde el individuo es un ser humano.
46. - El uso de la composición de la reivindicación 1 y un segundo adyuvante para preparar un medicamento para tratar una afección, enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en: cáncer, infección o enfermedad infecciosa, afección atópica, asma, EPOC o una infección crónica o caracterizado por una necesidad de: una respuesta inflamatoria, respuesta inmune de Th1 , respuesta inmune humoral, o una respuesta específica local de linfocitos T citotóxicos, en un individuo; en donde dicha composición y dicho segundo adyuvante se administran en un tiempo diferente al otro.
47. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, en donde el individuo es un ser humano.
48. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 46 o 47, en donde la composición y el segundo adyuvante son coadministrados.
49. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 46 o 47, en donde la composición y el segundo adyuvante no son coadministrados.
50. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 46-49, en donde el segundo adyuvante se administra antes de la composición.
51. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 46-50, en donde el segundo adyuvante no se acopla a ningún nanovehículo sintético.
52. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 46-50, en donde el segundo adyuvante se acopla a otra población de nanovehiculos sintéticos.
53. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 44-52, en donde el medicamento se administra con uno o más antígenos.
54. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 53, en donde la composición comprende además uno o más antígenos.
55. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde los uno o más antígenos se acoplan a los nanovehiculos sintéticos.
56. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde los uno o más antígenos se acoplan a otra población de nanovehiculos sintéticos.
57. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde los uno o más antígenos no se acoplan a ningún nanovehículo sintético.
58. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 53, 56 o 57, en donde los uno o más antígenos son coadministrados.
59. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 53-58, en donde los uno o más antígenos comprenden un antígeno de linfocitos B y/o un antígeno de linfocitos T.
60. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 59, en donde el antígeno de linfocitos T es un antígeno de linfocitos T colaboradores.
61.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 53-58, en donde los uno o más antígenos comprenden un antígeno de linfocitos B y/o un antígeno de linfocitos T y un antígeno de linfocitos T colaboradores.
62.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 59-61, en donde el antígeno de linfocitos B es nicotina.
63.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 60-62, en donde el antígeno de linfocitos T colaboradores comprende un péptido obtenido o derivado de ovoalbúmina.
64.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 63, en donde el péptido obtenido o derivado de ovoalbúmina comprende la secuencia como se expresa en la SEQ ID NO: 1.
65. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 60-64, en donde el antígeno de linfocitos T colaboradores se acopla medíante encapsulación.
66. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 44-65, en donde los nanovehículos sintéticos comprenden uno o más polímeros.
67. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 66, en donde los uno o más polímeros comprenden un poliéster.
68. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 66 o 67, en donde el uno o más polímeros comprenden o comprenden además un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo.
69. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 67 o 68, en donde el poliéster comprende un ácido poliláctico, un ácido poliglicólico, un ácido poliláctico coglicólico o policaprolactona.
70. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 68 o 69, en donde el polímero hidrófilo comprende un poliéter.
71. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 70, en donde el poliéter comprende polietilenglicol.
72. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 44-71 , en donde el individuo necesita una respuesta inflamatoria.
73 - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 44-71 , en donde el individuo necesita una respuesta inmune de Th1.
74 - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 44-71 , en donde el individuo necesita una respuesta inmune humoral.
75.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 44-71 , en donde el individuo necesita una respuesta específica local de linfocitos T citotóxicos.
76.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 44-75, en donde el individuo padece o se encuentra en riesgo de padecer cáncer.
77.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 44-75, en donde el individuo padece o se encuentra en riesgo de padecer una infección o enfermedad infecciosa.
78. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 44-71 y 73, en donde el individuo padece o se encuentra en riesgo de padecer una afección atópica, asma, EPOC o una infección crónica.
79. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43, para usarse en terapia o profilaxis.
80. - La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-43, para usarse en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en: cáncer, infección o enfermedad infecciosa, afección atópica, asma, EPOC o una infección crónica o caracterizado por una necesidad de: una respuesta inflamatoria, respuesta inmune de Th1 , respuesta inmune humoral o una respuesta específica local de linfocitos T citotóxicos, en un individuo.
81.- La composición de conformidad con la reivindicación 80, para inducir una respuesta inflamatoria en un individuo.
82. - La composición de conformidad con la reivindicación 80, para inducir una respuesta inmune de Th1 en un individuo.
83. - La composición de conformidad con la reivindicación 80, para inducir una respuesta inmune humoral en un individuo.
84. - La composición de conformidad con la reivindicación 80, para inducir una respuesta específica local de linfocitos T citotóxicos en un individuo.
85. - La composición de conformidad con la reivindicación 80, para tratar o prevenir el cáncer.
86. - La composición de conformidad con la reivindicación 80, para tratar o prevenir una infección o enfermedad infecciosa.
87.- La composición de conformidad con la reivindicación 80, para tratar o prevenir una afección atópica, asma, EPOC o una infección crónica.
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