MX2012013715A - Seleccion de dosis de nanovehiculos sinteticos con adyuvante. - Google Patents

Seleccion de dosis de nanovehiculos sinteticos con adyuvante.

Info

Publication number
MX2012013715A
MX2012013715A MX2012013715A MX2012013715A MX2012013715A MX 2012013715 A MX2012013715 A MX 2012013715A MX 2012013715 A MX2012013715 A MX 2012013715A MX 2012013715 A MX2012013715 A MX 2012013715A MX 2012013715 A MX2012013715 A MX 2012013715A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
dose
adjuvant
further characterized
antigen
synthetic
Prior art date
Application number
MX2012013715A
Other languages
English (en)
Inventor
Grayson B Lipford
Charles Zepp
Peter Ilyinskii
Original Assignee
Selecta Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Selecta Biosciences Inc filed Critical Selecta Biosciences Inc
Publication of MX2012013715A publication Critical patent/MX2012013715A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0013—Therapeutic immunisation against small organic molecules, e.g. cocaine, nicotine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/543—Mucosal route intranasal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6087—Polysaccharides; Lipopolysaccharides [LPS]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6093—Synthetic polymers, e.g. polyethyleneglycol [PEG], Polymers or copolymers of (D) glutamate and (D) lysine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
    • C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Se divulgan composiciones de nanovehículos sintéticos con composiciones de adyuvantes acopladas así como métodos relacionados.

Description

SELECCIÓN DE DOSIS DE NANOVEHÍCULOS SINTÉTICOS CON ADYUVANTE SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio según el artículo 119 del Título 35 del Código de los Estados Unidos de las solicitudes de patentes provisionales de los Estados Unidos N° 61/348713, presentada el 26 de mayo de 2010, 61/348717, presentada el 26 de mayo de 2010, 61/348728, presentada el 26 de mayo de 2010, y 61/358635, presentada el 25 de junio de 2010, que se incorporan a la presente a modo de referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los adyuvantes son componentes importantes de la mayoría de los regímenes de vacunación usados actualmente. También es probable que se integren a futuros productos para vacunación. Actualmente se están desarrollando varios adyuvantes nuevos y se ha demostrado que muchos de ellos aumentan las respuestas inmunes a vacunas en entornos clínicos y de investigación. Sin embargo, las dosis de adyuvantes que son beneficiosas para el aumento de la respuesta inmune pueden ser capaces de inducir efectos secundarios en un grupo considerable de pacientes. De hecho, estas dos capacidades de los adyuvantes están intrínsecamente relacionadas ya que es la amplia estimulación inmune de por sí la que proporciona estímulos para el aumento de la vacunación así como para sus efectos secundarios (toxicidades). Se sabe que ambos procesos son impulsados por la liberación de citocinas inflamatorias. Por consiguiente, los abordajes que disminuyen los efectos secundarios de la administración de adyuvantes y/o aumentan específicamente ciertas respuestas inmunes tendrán gran valor clínico.
Por consiguiente, se necesitan composiciones y métodos que proporcionan eficazmente respuestas inmunes deseadas que pueden reducir la frecuencia de acontecimientos adversos asociados con el uso de adyuvantes en vacunas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, se proporciona un método que comprende proporcionar una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno, en donde al menos una porción de la dosis del adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos y generar una valoración de anticuerpo contra el antígeno a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno a un individuo, donde la dosis de adyuvante es menor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una valoración de anticuerpo similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno al individuo. En una realización, el método comprende además elegir la dosis de adyuvante que sea menor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una valoración de anticuerpo similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno al individuo. Preferiblemente, la misma entidad lleva a cabo cada uno de las etapas de estos métodos (es decir, la misma entidad lleva a cabo las etapas de proporcionar, generar y/o elegir). En otra realización, se proporciona una composición que comprende la dosis de adyuvante que es menor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una valoración de anticuerpo similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno al individuo.
En otro aspecto, se proporciona un método que comprende proporcionar una dosis de adyuvante, donde al menos una porción de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos, y generar una liberación sistémica de citocina a través de la administración de la dosis de adyuvante a un individuo, donde la dosis de adyuvante es mayor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una liberación sistémica de citocina similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante al individuo. En una realización, el método comprende además elegir la dosis de adyuvante que sea mayor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una liberación sistémica de citocina similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante al individuo. Preferiblemente, la misma entidad lleva a cabo cada uno de las etapas de estos métodos (es decir, la misma entidad lleva a cabo las etapas de proporcionar, generar y/o elegir). En otro aspecto, se proporciona una composición que comprende la dosis de adyuvante que es mayor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una liberación sistémica de citocina similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante al individuo.
En una realización, el adyuvante(s) de cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados en la presente comprende un agonista para receptores tipo Toll 3, 4, 5, 7, 8, o 9 o una combinación de estos. En otra realización, el adyuvante comprende un agonista para receptores tipo Toll 3, un agonista para receptores tipo Toll 7 y 8 o un agonista para receptor tipo Toll 9. En otra realización, el adyuvante comprende R848, ADN inmunoestimulador o ARN inmunoestimulador. En una realización adicional, la dosis de adyuvante de cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados en la presente comprende dos o más tipos de adyuvantes. En una realización, una porción de la dosis de adyuvante no se acopla a los nanovehículos sintéticos.
En otra realización de cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados en la presente más de un tipo de antígeno se administra a un individuo. En una realización, al menos una porción de la dosis de antígeno(s) se acopla a los nanovehículos sintéticos. En otra realización, al menos una porción de la dosis de antígeno(s) no se acopla a los nanovehículos sintéticos. En otra realización, al menos una porción de la dosis de antígeno(s) se coadministra con los nanovehículos sintéticos. En otra realización adicional, al menos una porción de la dosis de antígeno(s) no se coadministra con los nanovehículos sintéticos. En una realización, el antígeno(s) comprende un antigeno de linfocitos B y/o un antígeno de linfocitos T. En otra realización, el antígeno de linfocitos T comprende un antígeno de linfocitos T universales o un antigeno de linfocitos T colaboradores. En otra realización, el antigeno(s) comprende un antígeno de linfocitos B o un antigeno de linfocitos T y un antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores. En una realización, el antígeno de linfocitos T colaboradores comprende un péptido obtenido o derivado de ovoalbúmina. En otra realización, el péptido obtenido o derivado de ovoalbúmina comprende la secuencia como se expresa en la SEQ ID NO: 1. En otra realización adicional de cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados en la presente, el antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores se acopla a los nanovehículos sintéticos mediante encapsulación. En otra realización de cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados en la presente, el antígeno de linfocitos B comprende nicotina. En una realización adicional, los nanovehículos sintéticos comprenden nicotina y un antigeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores. En una realización adicional, la nicotina y/o antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores se acoplan a los nanovehículos sintéticos. En una realización, el antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores se acopla mediante encapsulación.
En otra realización de cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados, la dosis de adyuvante comprende R848 y la dosis de antígeno comprende nicotina y un antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores, donde la nicotina y el antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores también se acopla a los nanovehículos sintéticos y donde los nanovehículos sintéticos comprende uno o más polímeros.
En otra realización de cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados en la presente, los nanovehículos sintéticos comprenden nanopartículas de lipidos, nanopartículas poliméricas, nanopartículas metálicas, emulsiones a base de tensioactivos, dendrímeros, fulerenos, nanocables, partículas similares a virus, partículas peptídicas o proteicas, nanopartículas que comprenden una combinación de nanomateriales, nanopartículas esferoidales, nanopartículas cuboidales, nanopartículas piramidales, nanopartículas oblongas, nanopartículas cilindricas o nanopartículas toroidales. En una realización, los nanovehículos sintéticos comprenden uno o más polímeros. En otra realización, los uno o más polímeros comprenden un poliéster. En otra realización adicional, los uno o más polímeros comprenden o comprenden además un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo. En otra realización adicional, el poliéster comprende un ácido poliláctico, un ácido poliglicólico, un ácido poliláctico coglicólico o policaprolactona. En una realización, el polímero hidrófilo comprende un poliéter. En otra realización, el poliéter comprende polietilenglicol.
En una realización de cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados, al menos una forma de dosificación comprende la dosis de adyuvante. En otra realización, una vacuna comprende la forma(s) de dosificación. En otra realización, las más de una forma de dosificación comprenden la dosis de adyuvante y las más de una forma de dosificación se coadministran.
En una realización de cualquiera de los métodos proporcionados, la administración es a través de una vía que comprende administración subcutánea, intramuscular, intradermal, oral, intranasal, transmucosal, rectal; oftálmica, transdermal o transcutánea o una combinación de estas.
En otra realización de cualquiera de los métodos proporcionados, el individuo padece cáncer, una enfermedad infecciosa, una enfermedad metabólica no autoinmune, una enfermedad degenerativa, una adicción y una afección atópica, asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o una infección crónica.
En otro aspecto, se proporciona una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno o dosis de adyuvante, como se define en relación con cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados, para uso en terapia o profilaxis.
En otro aspecto, se proporciona una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno o dosis de adyuvante, como se define en relación con cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados, para uso cualquiera de los métodos proporcionados.
En otro aspecto, se proporciona una dosis de adyuvante y una dosis de antigeno o dosis de adyuvante, como se define en relación con cualquiera de los métodos o composiciones proporcionados, para uso en un método para tratar el cáncer, una enfermedad infecciosa, una enfermedad metabólica no autoinmune, una enfermedad degenerativa, una adicción y una afección atópica, asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o un infección crónica. En una realización el método comprende la administración de la(s) dosis a través de una vía que comprende administración subcutánea, intramuscular, intradermal, oral, intranasal, transmucosal, rectal; oftálmica, transdermal o transcutánea o una combinación de estas.
En un aspecto adicional, se proporciona el uso de una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno o dosis de adyuvante, como se definen en relación con cualquiera de los métodos o composiciones proporcionados, para la fabricación de un medicamento para uso en cualquiera de los métodos proporcionados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1A-1 C muestran la producción sistémica de citocina en ratones después de la inoculación del nanovehiculo (NC). Las Figuras 1A, 1 B y 1 C muestran la producción de TNF-a, IL-6 e IL-12 en grupos experimentales, respectivamente. Se almacenó el suero de grupos de tres ratones y se analizó mediante ELISA.
La Figura 2 muestra la producción sistémica de IFN-? en ratones después de la inoculación del nanovehículo (NC). Se almacenó el suero de grupos de tres ratones y se analizó mediante ELISA.
La Figura 3 muestra la producción sistémica de IL-12 en ratones después de la inoculación con agonistas de TLR libres o acoplados a nanovehículos (NC). Se almacenó el suero de grupos de dos ratones y se analizó mediante ELISA.
La Figura 4 muestra la inducción local de citocinas inmunes mediante agonistas de TLR libres o acoplados a nanovehículos (NC). Cada punto representa un promedio de dos ganglios linfáticos (LN) de ratones diferentes.
La Figura 5 muestra la dinámica de población celular en ganglios linfáticos poplíteos después de la inoculación con agonista de TLR7/8 R848 libre o acoplado a nanovehículos (NC). Se sacrificaron tres ratones intactos en días diferentes y se asignó el recuento celular promedio de sus LN poplíteos "día 0" que significa "1 " con el cual se compararon el resto de las cifras. Cada barra de grupo inoculado con R848 o nanovehículo (NC) representa un promedio de dos ganglios linfáticos tomados de animales independientes.
La Figura 6 muestra valoraciones de anticuerpos antinicotina en ratones inmunizados con nanovehículos (NC) que contenían nicotina en la superficie y péptido colaborador T OP-II con o sin R848.
Las Figuras 7A - 7B muestran que se indujeron TNF-a e IL-6 en el suero de animales inoculados con NC-CpG y CpG libre.
La Figura 8 muestra que se indujeron IFN-? e IL-12 en el suero de animales inoculados con NC-CpG y CpG libre.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir la presente invención en detalle, debe entenderse que la presente invención no se limita a los materiales o parámetros de procesos ejemplificados particularmente, que, por supuesto, pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en la presente es a los efectos de describir las realizaciones particulares de la invención únicamente y no pretende limitar el uso de terminología alternativa para describir la presente invención.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en la presente anteriormente o a continuación, se incorporan a esta a modo de referencia en su totalidad a todos los efectos.
Como se utiliza en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la", incluyen los referentes plurales salvo que se exprese de otra forma en el contexto. Por ejemplo, la referencia a "un polímero" incluye una mezcla de dos o más de tales moléculas, la referencia a "un solvente" incluye una mezcla de dos o más de tales solventes, la referencia a "un adhesivo" incluye mezclas de dos o más de tales materiales y similares.
Introducción Los inventores descubrieron de forma inesperada y sorprendente que los problemas y limitaciones mencionados anteriormente pueden superarse mediante la práctica de la invención divulgada en la presente. Los descubrimientos descritos en la presente se refieren al acoplamiento de adyuvantes a nanovehiculos y en base a estos descubrimientos se proporcionan métodos y composiciones relacionadas que se dirigen a la generación de respuestas inmunes deseadas a través de la selección de dosis específicas de adyuvante acoplado a nanovehiculos. En algunas realizaciones y en función de la(s) respuesta(s) ¡nmune(s) deseada(s), estas dosis son menores que dosis de adyuvante no acoplado a nanovehiculos en un contexto similar. En otras realizaciones, estas dosis son mayores que dosis de adyuvante no acoplado a nanovehiculos.
En un aspecto, los inventores descubrieron de forma inesperada que es posible proporcionar métodos y composiciones relacionadas que comprenden un método que comprende administrar una dosis de adyuvante, cuando se acopla a nanovehiculos sintéticos, que es menor que una dosis de adyuvante separada que resulta en una respuesta inmune (por ejemplo, valoración de anticuerpo) similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante a un individuo. Debido al efecto más fuerte del adyuvante como resultado del acoplamiento de al menos una porción de una dosis de adyuvante a un nanovehículo sintético, puede usarse menos adyuvante. Las dosis de adyuvante, por lo tanto, pueden ser dosis subterapéuticas o con toxicidad reducida, donde al menos una porción de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende una forma de dosificación que comprende una dosis subterapéutica o con toxicidad reducida de adyuvante y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde al menos una porción de la dosis del adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos. En otro aspecto adicional, la invención se refiere a un método que comprende administrar una dosis subterapéutica o con toxicidad reducida de adyuvante a un individuo; donde al menos una porción de la dosis del adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos.
Se observó que el acoplamiento de adyuvantes a nanovehículos proporciona un efecto más fuerte del adyuvante y conduce a una respuesta de anticuerpos sustancialmente más alta en comparación con un adyuvante mezclado. Además, también se observó que los adyuvantes acoplados resultan en una respuesta de anticuerpos mayor incluso cuando se usa un cantidad sustancialmente mayor de adyuvante libre (tanto como 6 veces mayor). Véase Ejemplo 11. Este resultado es contrario a lo que se espera a partir de los demostraciones proporcionadas en Diwan et al., Current Drug Delivery, 2004, 1 , 405-412, donde se descubrió que la producción de anticuerpos, específicamente a dosis más bajas de adyuvante, era más alta cuando se proporcionaba el adyuvante en solución en lugar de administración en partículas. Sin embargo, en la presente se describe un resultado opuesto.
En otro aspecto, por lo tanto, los inventores descubrieron de forma inesperada que es posible proporcionar métodos y composiciones relacionadas que comprenden un método que comprende proporcionar una dosis de adyuvante y una dosis de antigeno, en donde al menos una porción de la dosis del adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos y generar una valoración de anticuerpo contra el antígeno a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno a un individuo, donde la dosis de adyuvante es menor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una valoración de anticuerpo similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno al individuo. En algunas realizaciones, el método comprende además elegir la dosis de adyuvante que sea menor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una valoración de anticuerpo similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno al individuo (por ejemplo, un ser humano). Preferiblemente, las etapas de los métodos proporcionados en la presente se llevan a cabo mediante la misma entidad. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende una forma de dosificación que comprende una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno y un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde al menos una porción de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos y donde la dosis de adyuvante es menor que una dosis de adyuvante separada que resulta en una valoración de anticuerpo similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno a un individuo.
También se demostró que el acoplamiento de adyuvantes a nanovehículos puede resultar en una inducción de citocina sistémica inmediata más baja que la utilización de adyuvante libre. Por lo tanto, el acoplamiento de adyuvantes a nanovehículos puede permitir el uso de una dosis más alta de adyuvante en comparación con el adyuvante separado. En otro aspecto, por consiguiente, la invención se refiere a un método que comprende proporcionar una dosis de adyuvante, donde al menos una porción de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos, generar una respuesta inmune (por ejemplo, una liberación sistémica de citocina) a través de la administración de la dosis de adyuvante a un individuo (por ejemplo, un ser humano), donde la dosis de adyuvante es mayor que una dosis separada de adyuvante que resulta en la respuesta inmune similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante al individuo. En algunas realizaciones, el método comprende además elegir la dosis de adyuvante que sea mayor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una respuesta inmune (por ejemplo, liberación sistémica de citocina) similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante al individuo. Preferiblemente, las etapas de los métodos proporcionados en la presente se llevan a cabo mediante la misma entidad. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende una forma de dosificación que comprende una dosis de adyuvante y un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde al menos una porción de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos y donde la dosis de adyuvante es mayor que una dosis de adyuvante separada que resulta en una respuesta inmune (por ejemplo, liberación sistémica de citocina) similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante a un individuo.
Colectivamente, con los descubrimientos proporcionados en la presente actualmente es posible seleccionar una dosis de adyuvante dependiendo del resultado inmune deseado que es específica para el uso de adyuvante acoplado a nanovehículos. La dosis puede ser una más baja (en comparación con el adyuvante separado) que genera valoraciones de anticuerpo y que evita la actividad sistémica indeseada (mientras potencia fuertemente los efectos inmunoestimuladores locales). La dosis puede ser mayor que una que genera un perfil de liberación sistémica de citocina similar en comparación con el adyuvante separado.
En un aspecto adicional, la administración de las composiciones proporcionadas en la presente puede ser beneficiosa para cualquier individuo en el que se desea la modulación de una respuesta inmune. En algunas realizaciones, el individuo es uno en que se desea una respuesta inflamatoria. En otras realizaciones, los individuos son aquellos en que se desea una respuesta inmune de Th1. En algunas realizaciones, los individuos padecen o se encuentran en riesgo de padecer cáncer. En otras realizaciones, los individuos padecen o se encuentran en riesgo de padecer una infección o enfermedad infecciosa. En otras realizaciones, los individuos padecen o se encuentran en riesgo de padecer una afección atópica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o una infección crónica. También se proporcionan métodos para la administración de las composiciones a dichos individuos.
Los Ejemplos 1 -13 ilustran varias realizaciones de la presente invención, incluidas diferentes formulaciones o aspectos de la presente invención. Las composiciones y métodos descritos en los Ejemplos también se proporcionan en la presente.
La invención a continuación se describirá en más detalle.
Definiciones "Adyuvante" significa un agente que no constituye un antígeno específico, pero que incrementa la fuerza y longevidad de la respuesta inmune a un antígeno administrado de forma concomitante. Tales adyuvantes pueden incluir, a modo no taxativo, estimuladores de receptores de reconocimiento de patrones, tales como receptores tipo Toll, receptores tipo RIG- y NOD (NLR), sales minerales, como alumbre, alumbre combinado con monofosforil lípido (MPL) A de Enterobacteria, como Escheríhia coli, Salmonella minnesota, Salmonella typhimuríum, o Shigella flexneri o específicamente con MPL® (AS04), MPL A de las bacterias mencionadas anteriormente separadamente, saponinas, como QS-21 ,Quil-A, ISCOM, ISCOMATRIX™, emulsiones como MF59™, Montanide® ISA 51 e ISA 720, AS02 (QS21 +escualeno+ MPL®), AS15, liposomas y formulaciones liposomales como AS01 , micropartículas y microvehículos sintetizados o preparados específicamente como vesículas fuera de la membrana derivadas de bacterias (OMV) de N. gonorrheae, Chlamydia trachomatis y otros, o partículas de quitosano, agentes formadores de depósitos, como copolímeros bloqueadores Pluronic®, péptidos modificados o preparados específicamente, muramil dipéptido, como un dipéptido de muramilo, aminoalquil glucosaminida 4-fosfato, como RC529, o proteínas, como toxoides bacterianos o fragmentos de toxina.
En algunas realizaciones, los adyuvantes comprenden agonistas para los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que incluyen, a modo no taxativo, receptores tipo Toll (TLR), específicamente TLR 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 y/o sus combinaciones. En otras realizaciones, los adyuvantes comprenden agonistas para los receptores tipo Toll 3, agonistas para los receptores tipo Toll 7 y 8 o agonistas para los receptores tipo Toll 9; preferentemente los adyuvantes mencionados comprenden imidazoquinolinas; como R848; derivados de adenina, como las descritas en la patente de los Estados Unidos 6,329,381 (Sumitomo Pharmaceutical Company), la solicitud de patente de los Estados Unidos 2010/0075995 para Biggadike et al., o WO 2010/018132 de Campos et al.; ADN ¡nmunoestimulador; o ARN inmunoestimulador. En realizaciones específicas, los nanovehículos sintéticos se incorporan como compuestos adyuvantes que son agonistas para los receptores tipo Toll (TLR) 7 y 8 ("agonistas de TLR 7/8"). Los compuestos agonistas de TLR 7/8 divulgados en la patente de los Estados Unidos 6,696,076 de Tomai et al., que incluyen, a modo no taxativo, aminas imidazoquinolina, aminas imidazopiridina, aminas cicloalquilimidazopíridina fusionadas en 6,7 y aminas imidazoquinolina puenteadas en 1 ,2. Los adyuvantes preferidos comprenden imiquimod y resiquimod (también conocido como R848). En realizaciones específicas, un adyuvante puede ser un agonista para la molécula de superficie de DC CD40. En ciertas realizaciones, para estimular la inmunidad en lugar de la tolerancia, el nanovehículo sintético incorpora un adyuvante que promueve la maduración de DC (necesaria para la imprimación de los linfocitos T nativos) y la producción, de citocinas, como los interferones tipo I, que promueve las respuestas inmunes de los anticuerpos. En algunas realizaciones, los adyuvantes pueden comprender además moléculas de ARN inmunoestimuladoras, como, a modo no taxativo, ARN bicatenario, poli l:C o poli lipoli C12U (disponible como Ampligen ®, tanto como l:C y poli l:poliC12U conocidos como estimuladores de TLR3), y/o los descritos en F. Heil et al., "Species-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Toll-like Receptor 7 and 8" Science 303(5663), 1526-1529 (2004); J. Vollmer et al., "Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligonbonucleotides" WO 2008033432 A2; A. Forsbach et al., "Immunostimulatory oligonbonucleotides containing specific sequence motif(s) and targeting the Toll-like receptor 8 pathway" WO 2007062107 A2¡ E. Uhlmann et al., "Modified oligcoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity" la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos US 2006241076; G. Lipford et al., "Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides and use for treating cáncer and infections" WO 2005097993 A2; G. Lipford et al., "Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides, compositions, and screening methods" WO 2003086280 A2. En algunas realizaciones, un adyuvante puede ser un agonista de TLR-4, como un lipopolisacárido bacteriano (LPS), VSV-G, y/o HMGB-1. En algunas realizaciones, los adyuvantes pueden comprender agonistas de TLR-5, tales como flagelina o porciones o derivados de la misma, incluidos, a modo no taxativo, los divulgados en las patentes de los Estados Unidos 6,130,082, 6,585,980 y 7,192,725. En realizaciones específicas, los nanovehiculos sintéticos incorporan un ligando para el receptor tipo Toll (TLR)-9, tal como moléculas de ADN inmunoestimuladores que comprenden CpG, que inducen la secreción de ¡nterferón tipo I y estimula la activación de los linfocitos T y B que conduce a un aumento en la producción de anticuerpos y en las respuestas a los linfocitos T citotóxicos (Krieg et al., CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B cell activation. Nature. 1995. 374:546-549; Chu et al. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Th1 ) immunity. J. Exp. Med. 1997. 186:1623-1631 ; Lipford et al. CpG-containing synthetic oligonucleotides promote B and cytotoxic T cell responses to protein antigen: a new class of vaccine adjuvants. Eur. J. Immunol. 1997. 27:2340-2344; Román et al. Immunostimulatory DNA sequences function as T helper-1 -promoting adjuvants. Nat. Med. 1997. 3:849-854; Davis et al. CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitis B surface antigen. J. Immunol. 1998. 160:870-876; Lipford et al., Bacterial DNA as immune cell activator. Trends Microbiol. 1998. 6:496-500; patente de los Estados Unidos 6,207,646 de Krieg et al.; patente de los Estados Unidos 7,223,398 de Tuck et al.; patente de los Estados Unidos 7,250,403 de Van Nest et al.; o patente de los Estados Unidos 7,566,703 de Krieg et al).
En algunas realizaciones, los adyuvantes pueden ser estímulos proinflamatorios liberados por las células necróticas (por ejemplo, cristales de urato). En algunas realizaciones, los adyuvantes pueden ser componentes activados de la cascada de complemento (por ejemplo, CD21 , CD35, etc.). En algunas realizaciones, los adyuvantes pueden ser componentes activados de complejos inmunes. Los adyuvantes incluyen además agonistas de receptores complementarios, como una molécula que se une a CD21 o CD35. En algunas realizaciones, el agonista de receptores complementarios induce la opsonización del complemento endógeno del nanovehículo sintético. En algunas realizaciones, los adyuvantes son citocinas, que son proteínas o factores biológicos pequeños (en el intervalo de 5 kD - 20 kD) que se liberan por las células y tienen efectos específicos sobre la interacción célula-célula, comunicación y comportamiento de otras células. En algunas realizaciones, el agonista del receptor de citocina es una molécula pequeña, un anticuerpo, una proteína de fusión o un aptámero.
En algunas realizaciones, al menos una porción de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehiculos sintéticos, preferentemente, la totalidad de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehiculos sintéticos. En algunas realizaciones, la dosis de adyuvante comprende dos o más tipos de adyuvantes. Por ejemplo, y a modo no taxativo, los adyuvantes que actúan sobre diferentes receptores, tales como diferentes receptores de de TLR pueden combinarse. Como un ejemplo, en una realización el agonista de TLR 7/8 puede combinarse con un agonista de TLR 9. En otra realización, el agonista de TLR 7/8 puede combinarse con un agonista de TLR 4. En aún otra realización, el agonista de TLR 9 puede combinarse con un agonista de TLR 3.
"Administrar" o "administración" significa proporcionar una sustancia a un individuo en una forma que es farmacológicamente útil.
"Cantidad eficaz" es cualquier cantidad de una composición que produce una o más respuestas inmunes deseadas. Esta cantidad puede ser a los efectos in vitro o in vivo. A los efectos in vivo, la cantidad puede ser una que un médico cree que podría tener un beneficio clínico para un individuo que necesita una respuesta inmune. Dichos individuos incluyen los que padecen o se encuentran en riesgo de padecer cáncer, una infección o enfermedad infecciosa, una afección atópica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o una infección crónica.
Las cantidades eficaces incluyen aquellas que implican la generación de una valoración de anticuerpo y/o la liberación sistémica de una o más citocinas. En algunas realizaciones, las cantidades eficaces incluyen las que implican la producción de un perfil de liberación sistémica de citocina. En algunas realizaciones, las uno o más citocinas o perfil de liberación de citocina comprenden la liberación sistémica de TNF-a, IL-6 y/o IL-12. En otras realizaciones, las una o más citocinas o perfil de liberación de citocina comprenden la liberación sistémica de IFN-?, IL-12 y/o IL-18. Esto puede controlarse mediante métodos de rutina. Una cantidad que es eficaz para producir una o más respuestas inmunes deseadas puede ser también una cantidad de una composición proporcionada en la presente que produce un criterio de valoración terapéutico deseado o un resultado terapéutico deseado.
Las cantidades eficaces dependerán, por supuesto, del individuo particular que se está tratando; la seriedad de la afección, enfermedad o trastorno; los parámetros individuales del paciente que incluyen la edad, estado físico, tamaño y peso; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia concurrente (si la hubiere); la vía de administración específica y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del médico. Estos factores son bien conocidos por los entendidos en la técnica y pueden abordarse sin más que experimentación de rutina. Generalmente se prefiere que se utilice una "dosis máxima", es decir, la dosis segura más alta de conformidad con el juicio médico razonable. No obstante, los entendidos en la técnica entenderán que un paciente puede insistir en una dosis más baja o una dosis tolerable por razones médicas, razones psicológicas o por cualquier otra razón.
En algunas realizaciones, la selección de las dosis de adyuvante(s) acoplado(s) a nanovehículos depende de una comparación con dosis de adyuvante(s) separado(s) (es decir, no acoplado(s) a nanovehículos) que generan una respuesta inmune similar (con o sin antígeno). Como se usa en la presente, una "respuesta inmune similar" incluye respuestas inmunes que un médico esperaría que resultasen en un resultado terapéutico comparable en un individuo. Las respuestas inmunes similares también incluyen respuestas inmunes que son el mismo tipo de respuestas (por ejemplo, la inducción de la misma citocina o grupo de citocinas especificas, la generación del mismo tipo de valoración de anticuerpo, etc.), cuyo nivel no se considera estadísticamente diferente.
La generación o no de una respuesta inmune similar puede determinarse con técnicas in vitro o in vivo. Por ejemplo, se puede determinar sí se generó o no una respuesta inmune similar midiendo una respuesta inmune (por ejemplo, valoración de anticuerpo o liberación de citocina(s)) en un individuo a través de la administración de la dosis de adyuvante separado (con o sin antígeno) al individuo. El individuo no es necesariamente el mismo individuo al que se administra la composición de la invención que comprende adyuvante acoplado a nanovehículos en los métodos de la invención. El individuo, por ejemplo, puede ser un individuo o individuos que participan en un ensayo clínico a los que se les administró previamente la dosis de adyuvante separada. El individuo también puede ser un individuo o individuos de modelo animal a los que se les administró previamente la dosis de adyuvante separada. La determinación de la respuesta inmune en el individuo también puede determinarse midiendo la respuesta de células aisladas del individuo o células de otro individuo o individuos que se colocan en contacto con la dosis de adyuvante separado (con o sin antígeno). Los otros individuos nuevamente pueden ser individuos que participan en un ensayo clínico o individuos de modelo animal.
En algunas realizaciones, la comparación se basa en la medición de una respuesta inmune (por ejemplo, valoración de anticuerpo de tipo específico, nivel de citocina específico, niveles de un grupo de citocinas) que puede llevarse a cabo en las primeras 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 25, 30, 35, 40 o más horas después de la inmunización con la dosis de adyuvante separado. En otras realizaciones, la respuesta inmune se mide a los 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40 o más días después de la inmunización. Los ensayos para determinar si una respuesta inmune es similar o no son conocidos para los expertos en la técnica. Además, ejemplos de dichos ensayos se describen en más detalle en los Ejemplos.
También se puede determinar si una dosis de adyuvante separado (con o sin antígeno) genera o no una respuesta inmune similar por la respuesta inmune (o nivel de respuesta inmune) que un médico esperaría que fuese en base a los resultados de ensayos in vitro y/o in vivo anteriores (en otros individuos). Dichos resultado pueden incluir resultados de ensayos clínicos donde se han determinado dosis eficaces. Por consiguiente, la dosis de adyuvante separado que se usa en la comparación es una cantidad que un médico esperaría que fuese eficaz para producir la respuesta inmune o efecto terapéutico. En otra realización, la dosis de adyuvante separado que se usa en la comparación es la dosis de adyuvante separado que un médico esperaría que fuese la dosis máxima tolerada. En algunas realizaciones, la dosis de adyuvante acoplado es 1 vez, 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces o 6 veces menor que una dosis de adyuvante separado que es un cantidad eficaz para generar una respuesta inmune o resultado terapéutico proporcionado en la presente. En otras realizaciones, la dosis de adyuvante acoplado es al menos 1 vez, 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces o 6 veces menor que una dosis de adyuvante separado que es una dosis máxima tolerada. En otras realizaciones, la dosis de adyuvantes acoplados es mayor que una dosis de adyuvante separado que es una cantidad eficaz para generar una respuesta inmune o resultado terapéutico proporcionado en la presente. En otras realizaciones, la dosis de adyuvante acoplado es mayor que una dosis de adyuvante separado que es una dosis máxima tolerada.
En general, las dosis del adyuvante(s) o antígeno(s) de las composiciones de la invención pueden variar de aproximadamente 0.001 pg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. En algunas realizaciones, las dosis pueden variar de aproximadamente 0.01 pg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. En otras realizaciones adicionales, las dosis pueden variar de aproximadamente 0.1 pg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg o aproximadamente 100 pg/kg a aproximadamente 0.5 mg/kg. En realizaciones adicionales, las dosis pueden variar de aproximadamente 0.1 pg/kg a aproximadamente 100 pg/kg. En realizaciones adicionales, las dosis pueden variar de aproximadamente 30 pg/kg a aproximadamente 300 pg/kg. Alternativamente, la dosis puede administrarse en base a la cantidad nanovehículos sintéticos. Por ejemplo, las dosis útiles incluyen más de 106, 107, 108, 109 o 1010 nanovehículos sintéticos por dosis. Otros ejemplos de dosis útiles incluyen de aproximadamente 1x106 a aproximadamente 1x1010, aproximadamente 1x107 a aproximadamente 1x109 o aproximadamente 1x108 a aproximadamente 1x109 nanovehículos sintéticos por dosis.
En algunas realizaciones, la dosis es una "dosis subterapéutica", que significa una cantidad (por ejemplo, cantidad especificada de unidades de masa) de un adyuvante (o adyuvantes) que proporciona un resultado terapéutico deseado donde la dosis subterapéutica es una cantidad que es numéricamente menor que la que se necesitaría para proporcionar sustancialmente el mismo resultado terapéutico si se administrase por separado. En este contexto, "separado" o "separadamente" significa que el adyuvante (o adyuvantes) no se acopla a un nanovehículo sintético. En una realización, la dosis subterapéutica de R848 comprende de 0.01 microgramos/kg a 100 microgramos/kg, preferiblemente 0.1 microgramos/kg a 10 microgramos/kg de R848. En una realización, la dosis subterapéutica de oligonucleótido que contiene CpG comprende de 0.001 pg/kg a 2 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0.01 pg/kg a 0.1 mg/kg de oligonucleótido que contienen CpG. En otra realización, la dosis subterapéutica de un ácido nucleico inmunológicamente activo o un derivado de este comprende de 0.001 pg/kg a 2 mg/kg, preferiblemente de 0.01 pg/kg a 0.1 mg/kg. En otra realización, una dosis subterapéutica de MPL® comprende de 0.001 pg/kg a 0.5 mg/kg.
En otras realizaciones, la dosis es una "dosis con toxicidad reducida", que significa una dosis de un adyuvante que proporciona un liberación sistémica de citocina específica, preferiblemente un perfil de liberación sistémica de citocina específica, donde la dosis con toxicidad reducida es mayor que una dosis de adyuvante que se necesitaría para proporcionar sustancialmente la misma liberación sistémica de citocina especifica, preferiblemente un perfil de liberación sistémica de citocina específica cuando se administra por separado. En este contexto, "por separado" significa adyuvante que no se acopla a un nanovehículo sintético. Además, "perfil de liberación sistémica de citocina" significa un patrón de liberación sistémica de citocina, en donde el patrón comprende niveles de citocina medidos para diversas citocinas sistémicas diferentes. En una realización, la dosis con toxicidad reducida de R848 comprende de 0.01 microgramos/kg a 100 microgramos/kg, preferiblemente 0.1 microgramos/kg a 10 microgramos/kg de R848. En una realización, la dosis con toxicidad reducida de oligonucleótido que contiene CpG comprende de 0.001 microgramos/kg a 2 mg/kg, preferiblemente 0.01 pg/kg microgramos a 0.1 mg/kg de oligonucleótido que contienen CpG. En otra realización, la dosis subterapéutica de MPL® comprende de 0.001 pg/kg a 0.5 mg/kg.
"Respuesta de anticuerpo" significa una respuesta inmune que resulte en la producción o estimulación de los linfocitos B y/o la producción de anticuerpos. "Valoración de anticuerpo" significa la producción de un nivel medible de anticuerpos. Preferentemente, la respuesta de anticuerpo o generación de la valoración de anticuerpo se produce en un ser humano. En algunas realizaciones, los anticuerpos son anticuerpos de un cierto isotipo, como IgG o una subclase de este. Los métodos para medir las valoraciones de anticuerpos son conocidos en la técnica e incluyen Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Los métodos para medir valoraciones de anticuerpos también se describen en algún detalle en los Ejemplos. Preferiblemente, la respuesta de anticuerpo o valoración de anticuerpo es específica para un antígeno. Dicho antígeno puede coadministrarse con el adyuvante acoplado a nanovehículo pero también puede no coadministrarse.
"Antígeno" significa un antígeno de linfocitos B o un antígeno de linfocitos T. En algunas realizaciones, los antigenos se acoplan a los nanovehículos sintéticos. En otras realizaciones, los antígenos no se acoplan a los nanovehículos sintéticos. En algunas realizaciones, los antígenos se coadministran con los nanovehículos sintéticos. En otras realizaciones, los antígenos no se coadministran con nanovehículos sintéticos. "Tipos de antígenos" significa moléculas que comparten las mismas, o sustancialmente las mismas características antigénicas. En algunas realizaciones, los antigenos de las composiciones proporcionadas se asocian con la enfermedad o afección que se está tratando. Por ejemplo, el antígeno puede ser un alérgeno (para el tratamiento de una alergia o afección alérgica), un antigeno asociado al cáncer (para el tratamiento del cáncer o de un tumor), un antigeno de agente infeccioso (para el tratamiento de un infección, una enfermedad infecciosa o una enfermedad infecciosa crónica), etc.
"Al menos una porción de la dosis" significa al menos alguna parte de la dosis que varía hasta incluir la totalidad de la dosis.
Un individuo que "se encuentra en riesgo" es uno del que un médico cree que tiene una posibilidad de padecer una enfermedad o afección tal como se proporciona en la presente.
"Antígeno de linfocitos B" significa cualquier antigeno que es reconocido por un linfocito B y dispara una respuesta inmune en un linfocito B (por ejemplo, un antígeno que es reconocido específicamente por un receptor de linfocitos B en un linfocito B). En algunas realizaciones, el antígeno que es un antígeno de linfocitos T también es un antigeno de linfocitos B. En otras realizaciones, el antígeno de linfocitos T no es un antígeno de linfocitos B. Los antígenos de linfocitos B incluyen, a modo no taxativo, proteínas, péptidos, moléculas pequeñas y carbohidratos. En algunas realizaciones, el antigeno de linfocitos B comprende un antígeno no proteínico (es decir, no es un antígeno de proteína o péptido). En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos B comprende un carbohidrato asociado con un agente infeccioso. En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos B comprende una glicoproteina o glicopéptido asociado con un agente infeccioso. El agente infeccioso puede ser una bacteria, virus, hongo, protozoo, parásito o prión. En algunas realizaciones, el antigeno de linfocitos B comprende un antígeno escasamente inmunogénico. En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos B comprende una sustancia de abuso o una porción de esta. En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos B comprende una sustancia adictiva o una porción de esta. Las sustancias adictivas incluyen, a modo no taxativo, nicotina, un narcótico, un inhibidor de la tos, un tranquilizante y un sedante. En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos B comprende una toxina, como una toxina de un arma química o de origen natural o un contaminante. El antígeno de linfocitos B también puede comprender un agente medioambiental peligroso. En otras realizaciones, el antígeno de linfocitos B comprende un aloantigeno, un alérgeno, un sensibilizador de contacto, un antígeno de enfermedad degenerativa, un hapteno, un antígeno de enfermedad infecciosa, un antigeno de cáncer, un antígeno de enfermedad atópica, un antígeno de enfermedad autoinmune, una sustancia adictiva, un xenoantígeno o una enzima de enfermedad metabólica o su producto enzimático.
"Elegir'' significa hacer una elección directamente uno mismo o indirectamente, como, a modo no taxativo, que un tercero no relacionado proceda por confianza en las palabras o hechos de uno. Generalmente, la misma entidad (por ejemplo, individuo, grupo de individuos que actúan en conjunto u organización) proporciona una composición proporcionada en la presente y genera la respuesta inmune deseada a través de la administración de la composición después de además seleccionar la dosis apropiada de la composición.
"Coadministrado" significa administrar dos o más sustancias a un individuo de una forma que está correlacionada en el tiempo, preferiblemente correlacionada suficientemente en el tiempo como para proporcionar una modulación en una respuesta inmune. En algunas realizaciones, la coadministración puede ocurrir a través de la administración de dos o más sustancias en la misma forma de dosificación. En otras realizaciones, la coadministración puede abarcar la administración de dos o más sustancias en diferentes formas de dosificación, pero dentro de un período de tiempo especificado, preferiblemente en 1 mes, más preferiblemente en 1 semana, más preferiblemente aún en 1 día y más preferiblemente aún en 1 hora.
"Acoplar" o "acoplado" (y similares) significa asociar químicamente una entidad (por ejemplo una porción) con otra. En algunas realizaciones, el acoplamiento es covalente, lo que significa que el acoplamiento ocurre en el contexto de la presencia de un enlace covalente entre dos entidades. En realizaciones no covalentes, el acoplamiento no covalente es mediado por interacciones no covalentes que incluyen a modo no taxativo, interacciones de carga, interacciones de afinidad, coordinación de metales, adsorción física, interacciones hospedador-huésped, interacciones hidrófobas, interacciones de agrupación TT, interacciones de unión de hidrógeno, interacciones van der Waals, interacciones magnéticas, interacciones electroestáticas, interacciones dipolo-dipolo y/o sus combinaciones. En algunas realizaciones, la encapsulación es una forma de acoplamiento. En algunas realizaciones, al menos una porción de la dosis de adyuvante(s) se acopla a nanovehículos sintéticos, preferentemente, la totalidad de la dosis de adyuvante(s) se acopla a nanovehículos sintéticos. En algunas realizaciones, al menos una porción de una dosis de adyuvante(s) no se acopla a nanovehículos sintéticos.
"Forma de dosificación" significa un material farmacológicamente y/o inmunológicamente activo en un medio, vehículo o dispositivo adecuado para la administración a un individuo. En algunas realizaciones, al menos una forma de dosificación de la invención puede comprender una dosis de un adyuvante o múltiples adyuvantes. En algunas realizaciones, más de una forma de dosificación comprende una dosis de adyuvante, preferiblemente en dichas realizaciones las más de una formas de dosificación se coadministran.
"Encapsular" significa encerrar dentro de un nanovehículo sintético, preferentemente encerrarse completamente dentro de un nanovehículo sintético. La mayoría o la totalidad de la sustancia que se encuentra encapsulada no se expone al medioambiente local externo al nanovehículo sintético. La encapsulación es diferente a la adsorción, que coloca a la mayoría o a la totalidad de una sustancia sobre una superficie del nanovehículo sintético, y deja la sustancia expuesta al medioambiente local externo al nanovehículo sintético.
"Generar" significa provocar que ocurra una acción, como una valoración de anticuerpo contra un antígeno o liberación sistémica de citocina, directamente uno mismo o indirectamente, como, a modo no taxativo, que un tercero no relacionado proceda por confianza en las palabras o hechos de uno.
Una "infección" o "enfermedad infecciosa" es cualquier afección o enfermedad causada por un microorganismo, patógeno u otro agente como una bacteria, hongo, prión o virus. "Ácido nucleico aislado" significa un ácido nucleico que se encuentra separado de su ambiente nativo y presente en una cantidad suficiente para permitir su identificación o uso. El ácido nucleico aislado puede ser uno que (i) se amplifique in vitro mediante, por ejemplo, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR); (ii) se produzca de forma recombinante mediante clonación, (iii) se purifique mediante escisión y separación en gel; o (iv) se sintetice mediante, por ejemplo, síntesis química. Un ácido nucleico aislado es uno que puede manipularse fácilmente mediante técnicas de ADN recombinante bien conocidas en la técnica. Por consiguiente, se considera que una secuencia de nucleótidos contenida en un vector donde los sitios de restricción 5' y 3' son conocidos o para la cual se divulgaron las secuencias de cebadores de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), es una secuencia aislada, pero no lo es así una secuencia de ácidos nucleicos existente en su estado nativo en su hospedador natural. Un ácido nucleico aislado puede encontrarse sustancialmente purificado pero no es necesario. Por ejemplo, un ácido nucleico que se encuentra aislado dentro de un vector de clonación o expresión no es puro en cuanto a que puede comprender únicamente un pequeño porcentaje del material en la célula en la cual reside. No obstante, dicho ácido nucleico se encuentra aislado, como el término se utiliza en la presente, porque puede manipularse fácilmente mediante técnicas estándar conocidas por los entendidos en la técnica. Cualquiera de los ácidos nucleicos proporcionados en la presente puede aislarse. En algunas realizaciones, los antígenos en las composiciones proporcionadas en la presente se encuentran presentes en la forma de un ácido nucleico aislado, como un ácido nucleico aislado que codifica un péptido, polipéptido o proteína antigénica.
"Péptido, polipéptido o proteína aislada" significa un polipéptido (o péptido o proteína) que se encuentra separado de su ambiente nativo y presente en una cantidad suficiente para permitir su identificación o uso. Esto significa, por ejemplo, que el polipéptido (o péptido o proteína) puede (i) producirse de forma selectiva mediante la clonación de expresión o (ii) purificarse mediante cromatografía o electroforesis. Los péptidos, proteínas o polipéptidos aislados pueden ser sustancialmente puros pero no es necesario. Debido a que el péptido, polipéptido o proteína aislado puede mezclarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable en una preparación farmacéutica, el polipéptido (o péptido o proteína) puede comprender únicamente un pequeño porcentaje en peso de la preparación. No obstante, el polipéptido (o péptido o proteína) se encuentra aislado en que se separó de sustancias con las cuales podría estar asociado en sistemas vivientes, es decir, aislado de otras proteínas (o péptidos o polipéptidos). Cualquiera de los péptidos, polipéptidos o proteínas proporcionados en la presente puede aislarse. En algunas realizaciones, los antígenos en las composiciones proporcionadas en la presente están en forma de péptidos, polipéptidos o proteínas.
"Dimensión máxima de un nanovehiculo sintético" significa la mayor dimensión de un nanovehiculo medida a través de cualquier eje del nanovehiculo sintético. "Dimensión mínima de un nanovehiculo sintético" significa la menor dimensión de un nanovehiculo sintético medida a través de cualquier eje del nanovehiculo sintético. Por ejemplo, para un nanovehiculo sintético esferoidal, la dimensión máxima y mínima de un nanovehiculo sintético sería sustancialmente idéntica y tendría el tamaño de su diámetro. De forma similar, para un nanovehiculo sintético cuboidal, la dimensión mínima de un nanovehiculo sintético sería la menor de su altura, ancho o largo, mientras que la dimensión máxima de un nanovehiculo sintético sería la mayor de su altura, ancho o largo. En una realización, la dimensión mínima de al menos un 75%, preferentemente al menos un 80%, más preferentemente al menos un 90% de los nanovehículos sintéticos en una muestra, basada en el número total de nanovehículos sintéticos en la muestra, es mayor que 100 nm. En una realización, la dimensión máxima de al menos un 75%, preferentemente al menos un 80%, más preferentemente al menos un 90% de los nanovehículos sintéticos en una muestra, basada en el número total de nanovehículos sintéticos en la muestra, es igual o menor que 5 pm. Preferentemente, la dimensión mínima de al menos un 75%, preferentemente al menos un 80%, más preferentemente al menos un 90% de los nanovehículos sintéticos en una muestra, basada en el número total de nanovehículos sintéticos en la muestra, es mayor que 110 nm, más preferentemente es mayor que 120 nm, más preferentemente es mayor que 130 nm y más preferentemente aún es mayor que 150 nm. La proporción de aspectos de las dimensiones máximas y mínimas de los nanovehículos sintéticos de la invención puede variar en función de la realización. Por ejemplo, las relaciones de aspecto de las dimensiones máxima a mínima de los nanovehículos sintéticos puede variar de 1 :1 a 1.000.000: 1 , preferentemente de 1 :1 a 100.000:1 , más preferentemente de 1 :1 a 1000: 1 , aún más preferentemente de 1 :1 a 100:1 , y aún más preferentemente de 1 :1 a 10:1. Preferentemente, la dimensión máxima de al menos un 75%, preferentemente al menos un 80%, más preferentemente al menos un 90% de los nanovehículos sintéticos en una muestra, basada en el número total de nanovehículos sintéticos en la muestra, es igual o menor que 3 pm, más preferentemente igual o menor que 2 pm, más preferentemente igual o menor que 1 pm, más preferentemente igual o menor que 800 nm, más preferentemente igual o menor que 600 nm y más preferentemente igual o menor que 500 nm. En realizaciones preferidas, la dimensión máxima de al menos un 75%, preferentemente al menos un 80%, más preferentemente al menos un 90% de los nanovehículos sintéticos en una muestra, basada en el número total de nanovehículos sintéticos en la muestra, es igual o mayor que 100 nm, más preferentemente igual o mayor que 120, más preferentemente igual o mayor que 130 nm, más preferentemente igual o mayor que 140 nm y más preferentemente igual o mayor que 50 nm. La medición de los tamaños de los nanovehículos sintéticos se obtiene mediante la suspensión de los nanovehículos sintéticos en un medio líquido (habitualmente acuoso) y el uso de dispersión de luz dinámica (por ejemplo, mediante el uso de un instrumento Brookhaven ZetaPALS).
"Excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un material farmacológicamente inactivo utilizado junto con los nanovehiculos sintéticos mencionados para formular las composiciones de la invención. Los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden una variedad de materiales conocidos en la técnica, incluidos a modo no taxativo los sacáridos (como la glucosa, lactosa y similares), conservantes como agentes antimicrobianos, auxiliares de reconstitución, solución salina (como solución salina tamponada con fosfato) y soluciones amortiguadoras. En algunas realizaciones, los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios diluyentes, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
"Individuo" significa animales, incluidos los animales de sangre caliente como los humanos y primates; aves; animales domésticos o de granja como perros, gatos, ovejas, cabras, ganado, caballos y cerdos; animales de laboratorio como ratones, ratas y cobayos; peces; reptiles; animales de zoológico y salvajes; y similares.
"Nanovehículo(s) sintético(s)" significa un objeto separado que no se encuentra en la naturaleza y que posee al menos una dimensión que es menor o igual a 5 micrones en tamaño. Las nanopartículas de albúmina generalmente se incluyen como nanovehiculos sintéticos, no obstante, en ciertas realizaciones los nanovehículos sintéticos no comprenden nanopartículas de albúmina. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos de la invención no comprenden quitosano.
El nanovehículo sintético puede ser, a modo no taxativo, una o una pluralidad de nanopartículas a base de lipidos (por ejemplo, liposomas) (también denominados en la presente como nanopartículas lipídicas, es decir, nanopartículas donde la mayoría del material que compone su estructura son lipidos), nanopartículas poliméricas, nanopartículas metálicas, emulsiones a base de tensioactivos, dendrímeros, fulerenos, nanocables, partículas similares a virus (es decir, partículas principalmente compuestas por proteínas estructurales virales pero que no son infecciosas o presentan una infectividad baja), partículas a base de péptidos o proteínas (también denominadas en la presente como partículas proteínicas, es decir, partículas donde la mayoría del material que compone su estructura son péptidos o proteínas) (como nanopartículas de albúmina) y/o nanopartículas que se desarrollan mediante el uso de una combinación de nanomateriales como nanopartículas de lípido-polímero. Los nanovehículos sintéticos pueden tener una variedad de formas diferentes, que incluyen a modo no taxativo, esferoidal, cuboidal, piramidal, oblonga, cilindrica, toroidal y similares. Los nanovehículos sintéticos de acuerdo con la invención comprenden una o más superficies, incluidas, a modo no taxativo, superficies internas (superficies generalmente orientadas hacia una porción interna del nanovehículos sintético) y superficies externas (superficies generalmente orientadas hacia un ambiente externo del nanovehículo sintético). Los nanovehículos sintéticos ejemplares que pueden adaptarse para su uso en la práctica de la presente invención comprenden: (1) las nanopartículas biodegradable divulgadas en la patente de los Estados Unidos 5,543,158 de Gref et al., (2) las nanopartículas polimérica de la solicitud de patente de los Estados Unidos publicada 20060002852 de Saltzman et al., (4) las nanopartículas construidas litográficamente de la solicitud de patente de los Estados Unidos publicada 20090028910 de DeSimone et al., (5) la divulgación de WO 2009/051837 de von Andrian et al. ó (6) las nanopartículas divulgadas en la solicitud de patente de los Estados Unidos publicada 2008/0145441 de Penades et al.
Los nanovehículos sintéticos de conformidad con la invención que tienen una dimensión mínima igual o menor que 100 nm, preferentemente igual o menor que 100 nm, no comprenden una superficie con grupos hidroxilo que activan complementos o de forma alternativa, comprenden una superficie que consiste básicamente en porciones que no son grupos hidroxilo que activan complementos. En una realización preferida, los nanovehículos sintéticos de conformidad con la invención que tienen una dimensión mínima igual o menor que 100 nm, preferentemente igual o menor que 100 nm, no comprenden una superficie que activa complementos de forma sustancial o, de forma alternativa, comprenden una superficie que consiste básicamente en porciones que no activan complementos de forma sustancial. En una realización más preferida, los nanovehículos sintéticos de conformidad con la invención que tienen una dimensión mínima igual o menor que 100 nm, preferentemente igual o menor que 100 nm, no comprenden una superficie que activa complementos o, de forma alternativa, comprenden una superficie que consiste básicamente en porciones que no activan complementos. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos pueden poseer una relación de aspecto mayor que 1 : 1 , 1 :1.2, 1 :1.5, 1 :2, 1 :3, 1 :5, 1 :7, o mayor que 1 :10.
"Liberación sistémica de citocina" significa la liberación sistémica de una o más citocinas específicas. En algunas realizaciones, la liberación sistémica de citocina es un perfil de liberación sistémica de citocina especifica. En algunas realizaciones, la liberación sistémica de citocina especifica, preferiblemente un perfil de liberación sistémica de citocina especifica, es en un ser humano. En algunas realizaciones, las composiciones y métodos proporcionados en la presente (donde al menos una porción de una dosis de adyuvante no se acopla a nanovehículos resulta en un perfil de liberación sistémica de citocina específica en un individuo). El término "separado" o "separadamente" también se usa para significar un adyuvante que no se acopla a nanovehículos sintéticos. Además, "perfil de liberación sistémica de citocina" significa un patrón de liberación de citocina sistémica, en donde el patrón comprende niveles de citocina medidos para diversas citocinas sistémicas diferentes. En algunas realizaciones, el perfil de liberación sistémica de citocina específica comprende la liberación sistémica de TNF-a, IL-6 y/o IL-12. En otras realizaciones, el perfil de liberación sistémica de citocina específica comprende la liberación sistémica de IFN-?, IL-12 y/o IL-18.
"Antigeno de linfocitos T" significa cualquier antígeno que sea reconocido y dispare una respuesta inmune en un linfocito T (por ejemplo, un antígeno que sea específicamente reconocido por un receptor de linfocitos T en un linfocito T o en un linfocito NKT mediante la presentación del antígeno o su porción unida a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I o clase II o unida a un complejo CD1 ). En algunas realizaciones, el antígeno que es un antígeno de linfocitos T también es un antígeno de linfocitos B. En otras realizaciones, el antígeno de linfocitos T no es un antígeno de linfocitos B. Los antigenos de linfocitos T generalmente son proteínas, polipéptidos o péptidos. Los antígenos de linfocitos T pueden ser un antígeno que estimule la respuesta de CD8+ linfocito T, la respuesta de CD4 + linfocito T o ambas. Por consiguiente, los nanovehículos, en algunas realizaciones pueden estimular de forma eficaz ambos tipos de respuesta.
En algunas realizaciones el antígeno de linfocitos T es un antígeno de linfocitos T "universal" o un antígeno de memoria de linfocitos T, (es decir, uno para el cual un individuo tiene una memoria preexistente y que puede utilizarse para estimular la asistencia de linfocitos T a un antígeno no relacionado, por ejemplo un antígeno de linfocitos B no relacionado). Los antígenos de linfocitos T universales incluyen un toxoide tetánico, así como uno o más péptidos derivados de un toxoide tetánico, virus de Epstein-Barr o virus de la gripe. Los antígenos de linfocitos T universales incluyen además un componente del virus de la gripe, como hemaglutinina, neuraminidasa o proteína nuclear o uno o más péptidos derivados de estos. En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos T universales no es uno que se presenta en un complejo con una molécula del MHC. En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos T universales no forma un complejo con una molécula del MHC para la presentación para un linfocito T auxiliar. Por consiguiente, en algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos T universales no es un antígeno de linfocitos T colaboradores. No obstante, en otras realizaciones, el antígeno de linfocitos T universales es un antigeno de linfocitos T colaboradores.
En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos T colaboradores puede comprender uno o más péptidos obtenidos o derivados del toxoide tetánico, virus de Epstein-Barr, virus de la gripe, virus sincitial respiratorio, virus del sarampión, virus de paperas, virus de la rubéola, citomegalovirus, adenovirus, toxoide de difteria, o un péptido PADRE (conocido por el trabajo de Sette et al., patente de los Estados Unidos 7,202,351 ). En otras realizaciones, el antígeno de linfocitos T colaboradores puede comprender ovoalbúmina o un péptido obtenido o derivado de esta. Preferentemente, la ovoalbúmina comprende la secuencia de aminoácidos como se expresa en el No. de acceso AAB59956, NP 990483.1 , AAA48998 o CAA2371. En otras realizaciones, el péptido obtenido o derivado de ovoalbúmina comprende la siguiente secuencia de aminoácidos: H-lle-Ser-Gln-Ala-Val-His-Ala-Ala-His-Ala-Glu-lle-Asn-Glu-Ala-Gly-Arg-OH (SEQ ID NO: 1). En otras realizaciones, el antígeno de linfocitos T colaboradores puede comprender uno o más lípidos, o glicolípidos, que incluyen a modo no taxativo: a-galactosilceramida (a - GalCer), glicoesfingolípidos unidos por a (de Sphingomonas spp.), galactosil diacilgliceroles (de Borrelia burgdorferi), lipofosfoglicano (de Leishmania donovani), y fosfatidiíinositol tetramanosida (PIM4) (de Mycobacterium leprae). Por lípidos y/o glicolípidos adicionales útiles como antígenos de linfocitos T colaboradores, véase V. Cerundolo et al., "Harnessing invariant NKT cells in vaccination strategies". Nature Rev Immun, 9:28-38 (2009).
En algunas realizaciones, los CD4+ antígenos de linfocitos T pueden ser derivados de un CD4+ antígeno de linfocitos T que se obtiene de una fuente como una fuente natural. En dichas realizaciones, las secuencias de CD4+ antígeno de linfocitos T, como los péptidos que se unen a MHC II, pueden tener al menos un 70%, 80%, 90%, o un 95% de identidad con el antígeno obtenido de la fuente. En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos T, preferentemente un antígeno de linfocitos T universales o un antígeno de linfocitos T colaboradores, puede encontrarse acoplado o no acoplado a un nanovehículo sintético. En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores se encuentra encapsulado en los nanovehiculos de las composiciones de la invención.
"Vacuna" significa una composición de material que mejora la respuesta inmune a un patógeno o enfermedad particular. Una vacuna generalmente contiene factores que estimulan el sistema inmune del individuo para que reconozca un antigeno específico como extraño y lo elimine del cuerpo del individuo. La vacuna también establece una 'memoria' inmunológica de forma tal que el antígeno será reconocido rápidamente y se responderá a este si se pone a prueba nuevamente a la persona. Las vacunas pueden ser profilácticas (por ejemplo para evitar una infección futura con cualquier patógeno) o terapéuticas (por ejemplo un vacuna contra un antígeno específico de tumor para el tratamiento del cáncer o contra un antígeno derivado de un agente infeccioso para el tratamiento de una infección o enfermedad infecciosa). En algunas realizaciones, la vacuna puede comprender formas de dosificación de conformidad con la invención. Preferiblemente, en algunas realizaciones, las vacunas comprenden un adyuvante (o adyuvantes) acoplado a un nanovehículo sintético.
En realizaciones específicas, los nanovehículos sintéticos de la invención incorporan adyuvantes que comprenden agonistas para los receptores tipo Toll (TLR) 7 y 8 ("agonistas de TLR 7/8"). Los compuestos agonistas de TLR 7/8 divulgados en la patente de los Estados Unidos 6,696,076 de Tomai et al., que incluyen, a modo no taxativo, aminas imidazoquinolina, aminas imidazopiridina, aminas cicloalquilimidazopiridina fusionadas en 6,7 y aminas imidazoquinolina puenteadas en 1 ,2. Los adyuvantes preferidos comprenden imiquimod y R848.
En realizaciones específicas, las composiciones de la invención incorporan adyuvantes que comprenden un ligando para el receptor tipo Toll (TLR)-9, tal como moléculas de ADN ¡nmunoestimuladoras que comprenden CpG, que inducen la secreción de ¡nterferón tipo I y estimulan la activación de los linfocitos T y B que conduce a un aumento en la producción de anticuerpos y en las respuestas a los linfocitos T citotóxicos (Krieg et al., CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B cell activation. Nature. 1995. 374:546-549; Chu et al. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Th1) immunity. J. Exp. Med. 1997. 186:1623-1631 ; Lipford et al. CpG-containing synthetic oligonucleotides promote B and cytotoxic T cell responses to protein antigen: a new class of vaccine adjuvants. Eur. J. Immunol. 1997. 27:2340-2344; Román et al. Immunostimulatory DNA sequences function as T helper-1-promoting adjuvants. Nat. Med. 1997. 3:849-854; Davis et al. CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitis B surface antigen. J. Immunol. 1998. 160:870-876; Lipford et al., Bacterial DNA as immune cell activator. Trends Microbiol. 1998. 6:496-500). En algunas realizaciones, los CpG pueden comprender modificaciones previstas para potenciar la estabilidad, tales como enlaces de fosforotioato u otras modificaciones, tales como bases modificadas. Véanse, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos 5,663,153, 6,194,388, 7,262,286 o 7,276,489. En ciertas realizaciones, para estimular la inmunidad en lugar de la tolerancia, una composición proporcionada en la presente incorpora un adyuvante que promueve la maduración de DC (necesaria para la imprimación de los linfocitos T nativos) y la producción de citocinas, como los interferones tipo I, que promueve las respuestas de los anticuerpos y la inmunidad antiviral. En algunas realizaciones, un adyuvante comprende un agonista de TLR-4, como un lipopolisacárido bacteriano (LPS), VSV-G, y/o HMGB-1. En algunas realizaciones, los adyuvantes comprenden citocinas, que son proteínas o factores biológicos pequeños (en el intervalo de 5 kD - 20 kD) que se liberan por las células y tienen efectos específicos sobre la interacción célula-célula, comunicación y comportamiento de otras células. En algunas realizaciones, los adyuvantes comprenden estímulos proinflamatorios liberados por las células necróticas (por ejemplo, cristales de urato). En algunas realizaciones, los adyuvantes comprenden componentes activados de la cascada de complemento (por ejemplo, CD21, CD35, etc.). En algunas realizaciones, los adyuvantes comprenden componentes activados de complejos inmunes. Los adyuvantes incluyen además aquellos que comprenden agonistas de receptores complementarios, como una molécula que se une a CD21 o CD35. En algunas realizaciones, el agonista de receptores complementarios induce la opsonización del complemento endógeno del nanovehículo. Los adyuvantes incluyen además aquellos que comprenden gonistas de receptores de citocina, tales como una citocina.
En algunas realizaciones, el agonista del receptor de citocina es una molécula pequeña, un anticuerpo, una proteína de fusión o un aptámero. En algunas realizaciones, los adyuvantes pueden comprender además moléculas de ARN inmunoestimuladoras, como, a modo no taxativo, ARN bicatenario o poli l:C (un estimulante de TLR3) y/o los descritos en F. Heil et al., "Species-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Toll-like Receptor 7 and 8" Science 303(5663), 1526-1529 (2004); J. Vollmer et al., "Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides" WO 2008033432 A2¡ A. Forsbach et al., "Immunostimulatory oligoribonucleotides containing specific sequence motif(s) and targeting the Toll-like receptor 8 pathway" WO 2007062107 A2; E. Uhlmann et al., "Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity" la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos US 2006241076; G. Lipford et al., "Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides and use for treating cáncer and infections" WO 2005097993 A2; G. Lipford et al., "Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides, compositions, and screening methods" WO 2003086280 A2.
En algunas realizaciones, los adyuvantes comprenden adyuvantes tipo gel (por ejemplo, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, fosfato de calcio, etc.), adyuvantes microbianos (por ejemplo, secuencias de ADN inmunomoduladoras que incluyen motivos CpG; moléculas de ARN inmunoestimuladoras; endotoxinas tales como lípido A monofosforilo; exotoxinas tales como toxina colérica, toxina de E. coli lábil al calor y toxina pertussis; dipéptido de muramilo, etc.); adyuvantes en base a emulsión en aceite y emulsionante (por ejemplo, adyuvante de Freund, MF59 [Novartis], SAF, etc.); adyuvantes en partículas (por ejemplo, liposomas, microesferas biodegradables, saponinas, etc.); adyuvantes sintéticos (por ejemplo, copolimeros en bloque no iónicos, análogos peptídicos de muramilo, polifosfaceno, polinucleótidos sintéticos, etc.) y/o combinaciones de los mismos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Puede utilizarse una amplia variedad de nanovehículos sintéticos de conformidad con la invención. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos son esferas o esferoides. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos son planos o tienen forma de placa. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos son cubos o cúbicos. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos son ovales o elipses. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos son cilindros, conos o pirámides.
En algunas realizaciones, es deseable el uso de una población de nanovehículos sintéticos que sea relativamente uniforme en términos de tamaño, forma y/o composición de forma tal que cada nanovehículo sintético tenga propiedades similares. Por ejemplo, al menos un 80%, al menos un 90%, o al menos un 95% de los nanovehículos sintéticos, con base en el número total de nanovehículos sintéticos, puede tener una dimensión mínima o una dimensión máxima que se encuentra dentro del 5%, 10%, o 20% del diámetro promedio o dimensión promedio de los nanovehículos sintéticos. En algunas realizaciones, la población de nanovehículos sintéticos puede ser heterogénea con respecto al tamaño, forma y/o composición.
Los nanovehículos sintéticos pueden ser sólidos o huecos y pueden comprender una o más capas. En algunas realizaciones, cada capa tiene una composición única y propiedades únicas con relación a la(s) otra(s) capa(s). Para proporcionar más de un ejemplo, los nanovehículos sintéticos pueden tener una estructura de núcleo/ caparazón, donde el núcleo es una capa (por ejemplo un núcleo polimérico) y el caparazón es la segunda capa (por ejemplo, una bicapa o monocapa lipídica). Los nanovehículos sintéticos pueden comprender una pluralidad de capas diferentes.
En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos pueden comprender de forma opcional uno o más lipidos. En algunas realizaciones, el nanovehiculo sintético puede comprender un liposoma. En algunas realizaciones, el nanovehiculo sintético puede comprender una bicapa lipídica. En algunas realizaciones, el nanovehiculo sintético puede comprender una monocapa lipídica. En algunas realizaciones, el nanovehiculo sintético puede comprender una micela. En algunas realizaciones, el nanovehiculo sintético puede comprender un núcleo que comprende una matriz polimérica rodeada por una capa lipídica (por ejemplo, una bicapa lipídica, una monocapa lipídica, etc.). En algunas realizaciones, el nanovehiculo sintético puede comprender un núcleo no polimérico (por ejemplo, partícula metálica, punto cuántico, partícula cerámica, partícula ósea, partícula viral, proteínas, ácidos nucleicos, carbohidratos, etc.) rodeados por una capa lipídica (por ejemplo, una bicapa lipídica, una monocapa lipídica, etc.).
En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos pueden comprender uno o más polímeros o matrices poliméricas. En algunas realizaciones, dicho polímero o matriz polimérica puede estar rodeado por una capa de recubrimiento (por ejemplo, un liposoma, una monocapa lipídica, una micela, etc.). En algunas realizaciones, varios elementos de los nanovehículos sintéticos pueden acoplarse con el polímero o matriz polimérica.
En algunas realizaciones, un elemento tal como una superficie inmunoactiva, porción diana, antígeno, adyuvante y/u oligonucleótido puede asociarse covalentemente con una matriz polimérica. En algunas realizaciones, la asociación covalente es mediada por un enlace. En algunas realizaciones, un elemento puede asociarse no covalentemente con una matriz polimérica. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un elemento puede encapsularse, rodearse y/o dispersarse a través de una matriz polimérica. Alternativamente o adicionalmente, un elemente puede asociarse con una matriz polimérica mediante interacciones hidrófobas, interacciones de cargas, fuerzas de van der Waals, etc.
Convencionalmente, se conoce una amplia variedad de polímeros y métodos para formar matrices poliméricas a partir de estos. En general, la matriz polimérica comprende uno o más polímeros. Los polímeros pueden ser polímeros naturales o no naturales (sintéticos). Los polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros que comprenden dos o más monómeros. En términos de secuencia, los copolímeros pueden ser aleatorios, de bloqueo o comprender una combinación de secuencias aleatorias y de bloqueo. Típicamente, los polímeros de conformidad con la presente invención son polímeros orgánicos.
Los ejemplos de polímeros adecuados para su uso en la presente invención incluyen, a modo no taxativo, polietilenos, policarbonatos (por ejemplo, poli(1 ,3-dioxan-2ona)), polianhídridos (por ejemplo, anhídrido poli(sebácico)), polipropilfumaratos, poliamidas (por ejemplo, policaprolactama), poliacetales, poliéteres, poliésteres (por ejemplo, polilactida, poliglicolida, polilactida-co-glicolida, policaprolactona, polihidroxiácido (por ejemplo, poli( -hidroxialcanoato)), poli(ortoésteres), policianoacrilatos, alcoholes dé polivinilo, poliuretanos, polifosfazenos, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliureas, poliestirenos, poliaminas, polilisina, copolímeros de polilisina-PEG y poli(etilenimina), copolímeros de poli(étilen imina)-PEG.
En algunas realizaciones, los polímeros de conformidad con la presente invención incluyen polímeros que fueron aprobados por la Administración de alimentos y medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para su uso en humanos según el artículo 177.2600 del título 21 del Código de Reglamentos Federales, incluidos a modo no taxativo, poliésteres (por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poli(láctico-coglicól¡co), policaprolactona, polívalerolactona, poli(1 ,3-dioxan-2ona)); polianhídridos (por ejemplo, anhídrido poli(sebácico)); poliéteres (por ejemplo, polietilenglicol); poliuretanos; polimetacrilatos; poliacrilatos; y policianoacrilatos.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser hidrófilos. Por ejemplo, los polímeros pueden comprender grupos aníónicos (por ejemplo, grupo fosfato, grupo sulfato, grupo carboxilato); grupos catiónícos (por ejemplo, grupo de amina cuaternaria); o grupos polares (por ejemplo, grupo hidroxilo, grupo tiol, grupo amina). En algunas realizaciones, el nanovehiculo sintético que comprende una matriz polimérica hidrófila genera un ambiente hidrófilo dentro del nanovehiculo sintético. En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser hidrófobos. En algunas realizaciones, el nanovehiculo sintético que comprende una matriz polimérica hidrófoba genera un ambiente hidrófobo dentro del nanovehiculo sintético. La selección de hidrofilicidad o hidrofobicidad del polímero puede tener un impacto sobre la naturaleza de los materiales que se incorporan (por ejemplo, acoplados) dentro del nanovehiculo sintético.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden modificarse con una o más porciones y/o grupos funcionales. Puede utilizarse una variedad de grupos funcionales de conformidad con la presente invención. En algunas realizaciones, los polímeros pueden modificarse con polietilenglicol (PEG), con un carbohidrato y/o con poliacetales acíclicos derivados de polisacáridos (Papisov, 2001 , ACS Symposium Series, 786:301 ). Ciertas realizaciones pueden prepararse mediante el uso de las demostraciones generales de la patente de los Estados Unidos No. 5543158 de Gref et al., o la publicación internacional WO2009/051837 de Von Andrian et al.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden modificarse con un grupo de lípidos o ácidos grasos. En algunas realizaciones, el grupo de ácidos grasos puede ser uno o más ácidos butíricos, caproicos, caprílicos, cápricos, láuricos, mirísticos, palmíticos, esteáricos, araquídicos, behénicos o lignocéricos. En algunas realizaciones, el grupo de ácidos grasos puede ser uno o más de ácido palmitoleico, oleico, vaccénico, linoleico, alfalinoleico, gammalinoleico, araquidónico, gadoleico, araquidónico, eicosapentanoico, docosahexaenoico o erúcico.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser poliésteres, que incluyen copolímeros que comprenden unidades de ácido láctico y ácido glicólico, como ácido poli(láctico-ácido coglicólico) y poli(lactida-coglicolida), denominados colectivamente en la presente como "PLGA"; y homopolímeros que comprenden unidades de ácido glicólico, denominados en la presente como "PGA", y unidades de ácido láctico, como ácido poli-L-láctico, ácido poli-D-láctico, ácido poli-D,L-láctico, poli-L-lactida, poli-D-lactida y poli-D,L-lactida, denominados colectivamente en la presente como "PLA". En algunas realizaciones, los poliésteres ejemplares incluyen, por ejemplo, polihidroxiácidos; copolímeros de PEG y copolímeros de lactida y glicolída (por ejemplo, copolímeros PLA-PEG, copolímeros PGA-PEG, copolímeros PLGA-PEG y sus derivados. En algunas realizaciones, los poliésteres incluyen, por ejemplo, poli(caprolactona), copolímeros de poli(caprolactona)-PEG, poli(L-lactida-co-L-lisina), poli(serina éster), poli(4-hidroxi-L-prolina éster), ácido poli[a-(4-aminobutil)-L-glicólico] y sus derivados.
En algunas realizaciones, el polímero puede ser PLGA. El PLGA es un copolímero biocompatible y biodegradable de ácido láctico y ácido glicólico y varias formas de PLGA se caracterizan por la proporción de ácido láctico:ácido glicólico. El ácido láctico puede ser ácido L-láctico, ácido D-láctico o ácido D-L-láctico. La velocidad de degradación de PLGA puede ajustarse mediante la alteración de la proporción de ácido láctico: ácido glicólico. En algunas realizaciones, el PLGA para utilizarse de conformidad con la presente invención se caracteriza por una proporción de ácido láctico:ácido glicólico de aproximadamente 85:15, aproximadamente 75:25, aproximadamente 60:40, aproximadamente 50:50, aproximadamente 40:60, aproximadamente 25:75 o aproximadamente 15:85.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser uno o más polímeros acrílicos. En ciertas realizaciones, los polímeros acrilicos incluyen, por ejemplo, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrilico, copolímeros de metacrilato, etoxietil metacrilatos, cianoetil metacrilato, copolímero de aminoalquil metacrilato, ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), copolímero de alquilamida de ácido metacrilico, poli(metil metacrilato), anhídrido de ácido poli(metacrílico), metil metacrilato, polimetacrilato, copolímero de poli(metil metacrilato), poliacrilamida, copolímero de aminoalquil metacrilato, copolímeros de glicidil metacrilato, policianoacrilatos y combinaciones que comprenden uno o más de los polímeros que anteceden. El polímero acrílico puede comprender copolímeros completamente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrilico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser polímeros catiónicos. En general, los polímeros catiónicos son capaces de condensar y/o proteger las cadenas de ácidos nucleicos cargadas negativamente (por ejemplo, ADN o sus derivados). Los polímeros que contienen aminas como la poli(lisina) (Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; and Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7), pol¡(etilen ¡mina) (PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297) y dendrimeros de poli(amidoamina) (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; y Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372) presentan carga positiva a un pH fisiológico, forman pares de iones con ácidos nucleicos y median la transfección en una variedad de líneas celulares. En algunas realizaciones, los nanovehiculos sintéticos de la invención pueden no comprender (o pueden excluir) polímeros catiónicos.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser poliésteres degradables que presentan cadenas laterales catiónicas (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc, 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121 :5633; y Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). Los ejemplos de estos poliésteres incluyen poli(L-lactida-co-L-lisina) (Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc, 115:11010), éster de poli(serina) (Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399), éster de poli(4-hidroxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121 :5633), y éster de poli(4-hidroxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121 :5633).
Las propiedades de estos y otros polímeros y los métodos para prepararlos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos 6,123,727; 5,804,178; 5,770,417; 5,736,372; 5,716,404; 6,095,148; 5,837,752; 5,902,599; 5,696,175; 5,514,378; 5,512,600; 5,399,665; 5,019,379; 5,010,167; 4,806,621 ; 4,638,045; y 4,946,929; Wang et al., 2001 , J. Am. Chem. Soc, 123:9480; Lim et al., 2001 , J. Am. Chem. Soc, 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Reléase, 62:7; y Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181). Más generalmente, una variedad de métodos para sintetizar ciertos polímeros adecuados se describe en Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. por Goethals, Pergamon Press, 1980; Principies of Polymerization por Odian, John Wiley & Sons, cuarta edición, 2004; Contemporary Polymer Chemistry por Allcock et al., Prentice-Hall, 1981 ; Deming et al., 1997, Nature, 390:386; y en las patentes de los Estados Unidos 6,506,577, 6,632,922, 6,686,446 y 6,818,732.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser polímeros lineales o ramificados. En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser dendrímeros. En algunas realizaciones, los polímeros pueden estar sustancialmente entrecruzados entre sí. En algunas realizaciones, los polímeros pueden estar sustancialmente libres de enlaces cruzados. En algunas realizaciones, los polímeros pueden utilizarse de conformidad con la presente invención sin pasar por una etapa de entrecruzamiento. Además debe entenderse que los nanovehículos sintéticos de la invención pueden comprender copolimeros de bloqueo, copolímeros de injertos, mezclas y/o aducios de cualquiera de los polímeros que anteceden u otros polímeros. Los entendidos en la técnica reconocerán que los polímeros listados en la presente representan una lista ejemplar, no exhaustiva, de los polímeros que pueden utilizarse de conformidad con la presente invención.
En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos comprenden uno o más polímeros. Por consiguiente, los nanovehículos sintéticos poliméricos, pueden incluir además los descritos en la publicación WO2009/051837 de Von Andrian et al., incluidos, a modo no taxativo, los que tienen uno o más componentes hidrófilos. Preferentemente, el uno o más polímeros comprende un políéster como un ácido poli(láctico), un ácido poli(glicólico), un ácido poli(láctico coglicólico) o una policaprolactona. Más preferentemente, el uno o más polímeros comprenden o comprenden además un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo, como un poliéter. En algunas realizaciones, el poliéter comprende polietilenglicol. Aún más preferentemente, el uno o más polímeros comprenden un poliéster y un políéster acoplado a un polímero hidrófilo, como un poliéter. En otras realizaciones, el uno o más polímeros se encuentran acoplados a uno o más antígenos y/o a uno o más adyuvantes. En algunas realizaciones, al menos algunos de los polímeros se encuentran acoplados a los antígenos y/o al menos algunos de los polímeros se encuentran acoplados a los adyuvantes. Preferentemente, cuando existe más de un tipo de polímero, uno de los tipos de polímero se acopla a los antígenos. En algunas realizaciones, uno de los otros tipos de polímero se acopla a los adyuvantes. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cuando los nanovehículos comprenden un poliéster y un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo, como el poliéter, el poliéster se acopla al adyuvante, mientras que el poliéster acoplado al polímero hidrófilo, como un poliéter, se acopla a los antigenos. En algunas realizaciones, cuando los nanovehículos comprenden un antígeno para linfocitos T colaboradores, el antigeno para linfocitos T colaboradores puede encapsularse en el nanovehículo.
En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos pueden no comprender un componente polimérico. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos pueden comprender partículas metálicas, puntos cuánticos, partículas cerámicas, etc. En algunas realizaciones, el nanovehículo sintético no polimérico es un agregado de componentes no poliméricos, como un agregado de átomos metálicos (por ejemplo, átomos de oro).
En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos pueden comprender de forma opcional una o más entidades anfifílicas. En algunas realizaciones, la entidad anfifílica puede promover la producción de nanovehículos sintéticos con una estabilidad superior, una uniformidad superior o una viscosidad superior. En algunas realizaciones, las entidades anfifílicas pueden asociarse a la superficie interior de una membrana lipídica (por ejemplo, una bicapa lipídica, una monocapa lipídica, etc.). Muchas entidades anfifílicas conocidas en la técnica son adecuadas para su uso en la preparación de nanovehículos sintéticos de conformidad con la presente invención. Dichas entidades anfifílicas incluyen, a modo no taxativo fosfoglicéridos; fosfatidilcolinas; dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC); dioleilfosfatidil etanolamina (DOPE); dioleiloxipropiltrietilamonio (DOTMA); dioleoilfosfatidilcolina; colesterol; éster de colesterol; diacilglicerol; diacilglicerolsuccinato; difosfatidil glicerol (DPPG); hexanodecanol; alcoholes grasos como polietilenglicol (PEG); polioxietileno-9-lauril éter; un ácido graso tensioactivo, como ácido palmítico o ácido oleico; ácidos grasos; monoglicéridos de ácidos grasos; diglicéridos de ácidos grasos; amidas de ácidos grasos; trioleato de sorbitán (Span®85) glicocolato; monolaurato de sorbitán (Span®20); polisorbato 20 (Tween®20); polisorbato 60 (Tween®60); polisorbato 65 (Tween®65); polisorbato 80 (Tween®80); polisorbato 85 (Tween®85); polioxietileno monoestearato; surfactina; un poloxómero; un éster de ácido graso de sorbitán como un trioleato de sorbitán; lecitina; lisolecitina; fosfatidilserina; fosfatidilinositol; esfingomielina; fosfatidiletanolamina (cefalina); cardiolipina; ácido fosfatídico; cerebrosidas; dicetilfosfato; dipalmitoilfosfatidilglicerol; estearilamina; dodecilamina; hexadecil-amina; acetil palmitato; glicerol ricinoleato; hexadecil estearato; isopropil miristato; tiloxapol; poli(etilenglicol)5000-fosfatidiletanolamina; poli(etilenglicol)400-monoestearato; fosfolípidos; detergentes sintéticos y/o naturales que tienen propiedades de tensioactivos elevados; deoxicolatos; ciclodextrinas; sales caotrópicas; agentes de formación de pares de iones; y sus combinaciones. Un componente de la entidad anfifílica puede ser una mezcla de diferentes entidades anfifílicas. Los entendidos en la técnica reconocerán que esta es una lista ejemplar, no exhaustiva de sustancias con actividad tensioactiva. Puede utilizarse cualquier entidad anfifílica en la producción de nanovehículos sintéticos para utilizarse de conformidad con la presente invención.
En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos pueden comprender de forma opcional uno o más carbohidratos. Los carbohidratos pueden ser naturales o sintéticos. Un carbohidrato puede ser un carbohidrato natural derivatizado. En ciertas realizaciones, el carbohidrato comprende monosacáridos o disacáridos, que incluyen, a modo no taxativo, glucosa, fructosa, galactosa, ribosa, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa, celobiosa, mañosa, xilosa, arabinosa, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido manurónico, glucosamina, galatosamina y ácido neurámico. En ciertas realizaciones, el carbohidrato es un polisacárido, que incluye, a modo no taxativo, pululano, celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxicelulosa (HC), metilcelulosa (MC), dextrano, ciclodextrano, glicógeno, almidón, hidroxietilalmidón, carragenano, glicón, amilosa, quitosano, ?,?-carboxilmetilquitosano, ácido de algina y algínico, almidón, quitina, heparina, inulina, konjac, glucomanano, pustulan, heparina, ácido hialurónico, curdlano y xantano. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos no comprenden (o excluyen específicamente) carbohidratos, como un polisacárido. En ciertas realizaciones, el carbohidrato puede comprender un derivado de carbohidratos como el alcohol de azúcar, incluido a modo no taxativo, manitol, sorbitol, xilitol, eritritol, maltitol y lactitol.
Las composiciones de conformidad con la invención comprenden los nanovehículos sintéticos de la invención en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables, como los conservantes, soluciones amortiguadoras, soluciones salinas o solución salina tamponada con fosfato. Las composiciones pueden prepararse mediante el uso de técnicas de fabricación y composición farmacéuticas convencionales para lograr formas de dosificación útiles. En una realización, los nanovehículos sintéticos de la invención se suspenden en solución salina estéril para la inyección junto con un conservante.
En algunas realizaciones, al preparar los nanovehículos sintéticos como vehículos para agentes (por ejemplo, antigenos o adyuvantes) para su uso en vacunas, pueden ser útiles los métodos para acoplar los agentes a los nanovehículos sintéticos. Si el agente es una molécula pequeña puede ser ventajoso acoplar el agente a un polímero antes de la configuración de los nanovehículos sintéticos. En algunas realizaciones, también puede ser ventajoso preparar los nanovehículos sintéticos con grupos superficiales que se utilizan para acoplar el agente al nanovehículo sintético a través del uso de estos grupos superficiales en lugar de unir el agente a un polímero y después utilizar este conjugado polimérico en la construcción de los nanovehículos sintéticos. Se puede usar una variedad de reacciones a efectos de acoplar los agentes a los nanovehículos sintéticos.
En ciertas realizaciones, el acoplamiento puede ser un enlace covalente. En algunas realizaciones, los péptidos de conformidad con la invención pueden acoplarse covalentemente a la superficie externa mediante un enlace de 1 ,2,3-triazol formado por la reacción de cicloadición 1 ,3-dipolar de los grupos azido sobre la superficie del nanovehículo con antígenos o adyuvantes que contienen un grupo alquino o mediante la reacción de cicloadición 1 ,3-dipolar de alquinos sobre la superficie del nanovehículo con antígenos o adyuvantes que contienen un grupo azido. Dichas reacciones de cicloadición se llevan a cabo preferentemente en la presencia de un catalizador de Cu(l) junto con un ligando de Cu(l) adecuado y un agente reductor para reducir el compuesto Cu(ll) al compuesto Cu(l) catalítico activo. Esta cicloadición de azido-alquino catalizada por Cu(l) (CuAAC) también puede denominarse reacción "click".
Además, el acoplamiento covalente puede comprender un enlace covalente que comprende un enlace de amida, un enlace de disulfuro, un enlace de tioéter, un enlace de hidrazona, un enlace de hidrazida, un enlace de imina u oxima, un enlace de urea o tiourea, un enlace de amidina, un enlace de amina y un enlace de sulfonamida.
El enlace de amina se forma mediante un enlace de amida entre una amida sobre un componente como el antígeno o adyuvante con el grupo de ácido carboxílico de un segundo componente como el nanovehículo. El enlace amida en el enlace puede realizarse mediante el uso de cualquiera de las reacciones que forman enlaces amida convencionales con aminoácidos o antígenos o adyuvantes protegidos de forma adecuada y ácido carboxílico activado como éster activado por N-hidroxisuccinimida.
El enlace de disulfuro se prepara mediante la formación de un enlace de disulfuro (S-S) entre dos átomos de azufre de la forma, por ejemplo, R1-S-S-R2. El enlace de disulfuro puede formarse mediante el intercambio de tiol de un antígeno o adyuvante que contienen un grupo tiol/mercaptano (-SH) con otro grupo tiol activado sobre un polímero o nanovehiculo o un nanovehiculo que contiene grupos tiol/mercaptano con un antigeno o adyuvante que contiene un grupo tiol activado.
El enlace de triazol, específicamente un 1 ,2,3-triazol de la forma donde R1 y R2 pueden ser cualquier entidad química, se forma mediante la reacción de cicloadición 1 ,3-dipolar de una azida acoplada a un primer componente como el nanovehiculo con un alquino terminal acoplado a un segundo componente como el péptido. La reacción de cicloadición 1 ,3-dipolar se lleva a cabo con o sin un catalizador, preferentemente con un catalizador Cu(l), que une los dos componentes a través de una función 1 ,2,3-triazol. Esta química se describe en detalle por Sharpless et al., Angew. Chem. Int. Ed. 41(14), 2596, (2002) y Meldal, et al, Chem. Rev., 2008, 108(8), 2952-3015 y a menudo se denomina como la reacción "click" o CuAAC.
En algunas realizaciones, se prepara un polímero que contiene un grupo azida o alquino, terminal a la cadena de polímeros. Este polímero a continuación se utiliza para preparar un nanovehiculo de forma tal que una pluralidad de grupos alquino o azida se posiciona sobre la superficie de dicho nanovehiculo. De forma alternativa, el nanovehiculo sintético puede prepararse mediante otra ruta y subsiguientemente funcionalizarse con grupos alquino o azida. El antígeno o adyuvante se prepara con la presencia de un grupo alquino (si el polímero contiene una azida) o un grupo azida (si el polímero contiene un alquino). El antígeno o adyuvante a continuación se deja reaccionar con el nanovehiculo a través de la reacción de cicloadición 1 ,3-dipolar con o sin un catalizador que acopla covalentemente el antígeno o adyuvante con la partícula a través de un enlace de 1 ,2,3-triazol 1 ,4-disustituido.
El enlace de tioéter se prepara mediante la formación de un enlace de azufre-carbono (tioéter) en la forma, por ejemplo, de R1-S-R2. El tioéter puede prepararse mediante alquilación de un grupo tiol/mercaptano (-SH) en un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo de alquilación como haluro o epóxido en un segundo componente como el nanovehiculo. Los enlaces de tioéter también pueden formarse mediante la adición de Michael de un grupo tiol/mercaptano sobre un componente como un antígeno o adyuvante a un grupo alquino con deficiencia de electrones, sobre un segundo componente como un polímero que contiene un grupo maleimída o un grupo de viníl sulfona como el aceptor de Michael. En otra forma, los enlaces de tioéter pueden prepararse mediante la reacción del tioleno radical de un grupo tiol/mercaptano sobre un componente como un antígeno o adyuvante con un grupo alqueno sobre un segundo componente como un polímero o nanovehiculo.
El enlace de hidrazona se prepara mediante la reacción de un grupo hidrazida sobre un componente como un antígeno o adyuvante con un grupo químico aldehído/cetona sobre el segundo componente como el nanovehículo.
El enlace de hidrazida se forma mediante la reacción de un grupo hidrazida sobre un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo de ácido carboxílico sobre el segundo componente como el nanovehículo. Dicha reacción generalmente se lleva a cabo mediante el uso de química similar a la formación de un enlace amida donde el ácido carboxílico se activa con un reactivo de activación.
El enlace de imina u oxima se forma mediante la reacción de un grupo amina o N-alcoxiamina (o aminooxi) sobre un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo aldehido o cetona sobre el segundo componente como el nanovehículo.
El enlace de urea o tiourea se prepara mediante la reacción de un grupo amina sobre un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo de isocianato o tioisocianato sobre el segundo componente como el nanovehículo.
El enlace de amidina se prepara mediante la reacción de un grupo amina sobre un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo imídoéster sobre el segundo componente como el nanovehículo.
El enlace de amina puede prepararse mediante la reacción de alquilación de un grupo amina sobre un componente como un antígeno o adyuvante con un grupo de alquilación como un grupo haluro, epóxido o éster de sulfonato sobre un segundo componente como el nanovehículo. De forma alternativa, el enlace de amina también puede prepararse mediante afinación reductiva de un grupo amina sobre un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo aldehido o cetona sobre el segundo componente como el nanovehículo con un agente de reducción adecuado como el cianoborohidruro de sodio o el triacetoxiborohidruro de sodio.
El enlace de sulfonamida se prepara mediante la reacción de un grupo amina sobre un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo de haluro de sulfonilo (como cloruro de sulfonilo) sobre el segundo componente como el nanovehículo.
El enlace de sulfona se prepara mediante la adición de Michael de un nucleófilo a una vinil sulfona. Tanto la vinil sulfona como el nucleófilo pueden encontrarse sobre la superficie de la nanopartícula o unidos al antígeno o adyuvante.
El antigeno o adyuvante también puede conjugarse al nanovehículo mediante métodos de conjugación no covalente. Por ejemplo, un antígeno o adyuvante cargado negativamente puede conjugarse en un nanovehículo cargado positivamente a través de adsorción electroestática. El antígeno o adyuvante que contenga un ligando metálico también puede conjugarse en un nanovehículo que contiene un complejo metálico mediante un complejo metal-ligando.
En algunas realizaciones, el antígeno o adyuvante puede unirse a un polímero, por ejemplo, ácido poliláctico-bloque-polietilenglicol, antes de la configuración del nanovehículo sintético o el nanovehículo sintético puede formarse con grupos reactivos o activables en su superficie. En el último caso, el antígeno o adyuvante se prepara con un grupo que es compatible con la química de unión que presenta la superficie de los nanovehículos sintéticos. En otras realizaciones, agentes, como el antígeno peptídico puede unirse a VLP o liposomas mediante el uso de un enlace adecuado. El enlace es un compuesto o reactivo que es capaz de juntar dos moléculas. En una realización, el enlace puede ser un reactivo homobifuncional u heterobifuncional como se describe en Hermanson 2008. Por ejemplo, el nanovehículo sintético de VLP o liposoma que contiene un grupo carboxílico en su superficie puede tratarse con un enlace homobifuncional, una dihidrazida adípica (ADH), en la presencia de EDC para formar el nanovehículo sintético correspondiente con el enlace de ADH. El ADH resultante unido al nanovehículo sintético a continuación se conjuga con un agente que contiene un grupo ácido a través del otro extremo del enlace de ADH sobre NC para producir el conjugado peptídico de partículas similares a virus (VLP) o liposoma.
Para descripciones detalladas de métodos de conjugación disponibles, véase Hermanson G T "Bioconjugate Techniques", 2a Edición, Publicado por Academic Press, Inc., 2008. Además del enlace covalente, el antígeno o adyuvante puede acoplarse mediante adsorción a un nanovehículo sintético preformado o puede acoplase mediante encapsulación durante la formación del nanovehiculo sintético.
Métodos para preparar y usar los métodos de la invención y composiciones relacionadas Los nanovehículos sintéticos pueden prepararse mediante el uso de una amplia variedad de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los nanovehículos sintéticos pueden formarse mediante métodos como nanoprecipitación, enfoque de flujo medíante el uso de canales fluídicos, secado por atomización, evaporación de solvente de emulsión simple y doble, extracción de solventes, separación de fases, molienda, procedimientos de microemulsión, microfabricación, nanofabricación, capas sacrificio, coacervación simple y compleja y otros métodos bien conocidos por los entendidos en la técnica. De forma alternativa o adicional, se han descrito las síntesis de solventes acuosos y orgánicos para monodispersar materiales semiconductores, conductores, magnéticos, orgánicos y otros nanomateriales (Pellegrino et al., 2005, Small, 1 :48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; and Trindade et al., 2001 , Chem. Mat., 13:3843). En la bibliografía se han descrito métodos adicionales (véase, por ejemplo, Doubro , Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Ratón, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Reléase, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; y Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755, las patentes de los Estados Unidos 5578325 y 6007845; P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticlés that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)).
Varios materiales pueden encapsularse en nanovehículos sintéticos como se desee mediante el uso de una variedad de métodos incluidos, a modo no taxativo, C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pág. 247-289 (2006); K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1 :321-333 (2004); C. Reís et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006); P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010). Pueden utilizarse otros métodos adecuados para encapsular materiales, como los oligonucleótidos, en nanovehículos sintéticos, incluidos, a modo no taxativo, los métodos divulgados en la patente de los Estados Unidos 6,632,671 de Unger, 14 de octubre de 2003.
En ciertas realizaciones, los nanovehículos sintéticos se preparan mediante un proceso de nanoprecipitación o secado por atomización. Las condiciones utilizadas en la preparación de los nanovehículos sintéticos pueden alterarse para proporcionar partículas con un tamaño o propiedad deseada (por ejemplo, hidrofobicidad, hidrofilicidad, morfología externa, "pegajosidad", forma, etc.). El método para preparar los nanovehiculos sintéticos y las condiciones (por ejemplo, solvente, temperatura, concentración, velocidad de flujo de aire) utilizadas pueden depender de los materiales que van a acoplarse a los nanovehiculos sintéticos y/o de la composición de la matriz polimérica.
Si las partículas preparadas mediante cualquiera de los métodos mencionados anteriormente tienen un intervalo de tamaño por fuera del intervalo deseado, las partículas pueden clasificarse según el tamaño, por ejemplo, mediante el uso de un tamiz.
Los elementos de los nanovehiculos sintéticos de la invención -como porciones diana, matrices poliméricas, antígenos, adyuvantes y similares- pueden acoplarse al nanovehículo sintético, por ejemplo, mediante uno o más enlaces covalentes, o pueden acoplarse por medio de uno o más enlaces. Otros métodos para funcionalizar nanovehiculos sintéticos pueden adaptarse a partir de la solicitud de patente publicada de los Estados Unidos 2006/0002852 de Saltzman et al., la solicitud de patente publicada de los Estados Unidos 2009/0028910 de DeSimone et al., o la solicitud de patente internacional publicada WO/2008/127532 A1 de Murthy et al.
Alternativamente o adicionalmente, los nanovehiculos sintéticos pueden acoplarse a un elemento, como superficies inmunoactivas, porciones diana, adyuvantes, varios antígenos, etc., directamente o indirectamente a través de interacciones no covalentes. En realizaciones no covalentes, el acoplamiento no covalente es mediado por interacciones no covalentes que incluyen a modo no taxativo, interacciones de carga, interacciones de afinidad, coordinación de metales, adsorción física, interacciones hospedador-huésped, interacciones hidrófobas, interacciones de agrupación TT, interacciones de unión de hidrógeno, interacciones van der Waals, interacciones magnéticas, interacciones electroestáticas, interacciones dipolo-dipolo y/o sus combinaciones. Tales acoplamientos pueden disponerse para encontrarse sobre, una superficie externa o superficie interna de un nanovehiculo sintético de la invención. En algunas realizaciones, la encapsulación y/o absorción es una forma de acoplamiento.
En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos de la invención pueden combinarse con otros adyuvantes mediante la mezcla en el mismo vehículo o sistema de administración. Tales adyuvantes pueden incluir, pero no se limitan a sales minerales, como alumbre, alumbre combinado con monofosforil lípido (MPL) A de Enterobacteria, como Escherihia coli, Salmonella minnesota, Salmonella typhimurium, o Shigella flexneri o específicamente con MPL® (AS04), AS15, MPL A de las bacterias mencionadas anteriormente separadamente, saponinas, como QS-21 , Quil-A, ISCOM, ISCOMATRIX™, emulsiones como MF59™, Montanide® ISA 51 e ISA 720, AS02 (QS21 +escualeno+ MPL®), liposomas y formulaciones liposomales como AS01 , micropartículas y microvehiculos sintetizados o preparados específicamente como vesículas fuera de la membrana derivadas de bacterias (OMV) de N. gonorrheae, Chlamydia trachomatis y otros, o partículas de quitosano, agentes formadores de depósitos, como copolímeros bloqueadores Pluronic®, péptidos modificados o preparados específicamente, como muramil dipéptido, aminoalquil glucosaminida 4-fosfato, como RC529, o proteínas como toxoides bacterianos o fragmentos de toxina. Se pueden encontrar adyuvantes útiles adicionales en WO 2002/032450; US 7,357,936 "Sistemas adyuvantes y vacunas"; US 7,147,862 "Composición de vacuna que contiene adyuvantes "; US 6,544,518 "Vacunas"; US 5,750,110 "Composición de vacuna que contiene adyuvantes ". Las dosis de tales otros adyuvantes pueden determinarse mediante el uso de estudios de graduación de dosis convencionales. En algunas realizaciones, el adyuvante que no se acopla a los nanovehículos sintéticos mencionados, si los hay, puede ser igual o diferente al adyuvante que se acopla a los nanovehículos sintéticos.
En algunas realizaciones, cualquier adyuvante acoplado a nanovehículos sintéticos de la invención puede ser diferente, similar o idéntico a los no acoplados a un nanovehículo (con o sin antígeno, utilizando o no utilizando otro vehículo de administración). Los adyuvantes (acoplado o no acoplados) pueden administrarse separadamente en un punto de tiempo diferente y/o una ubicación del cuerpo diferente y/o mediante una vía de inmunización diferente o con otro nanovehículo sintético que contiene adyuvante (con o sin antígeno) administrado separadamente en un punto de tiempo diferente y/o una ubicación del cuerpo diferente y/o mediante una vía de inmunización diferente.
Las poblaciones de nanovehículos sintéticos pueden combinarse para formar formas de dosificación farmacéuticas de conformidad con la presente invención mediante el uso de métodos de mezclado farmacéuticos tradicionales. Estos incluyen mezcla liquida-liquida donde dos o más suspensiones, cada una de las cuales contiene uno o más subconjuntos de nanovehículos, se combinan directamente o se juntan mediante uno o más recipientes que contienen el diluyente. Como los nanovehículos sintéticos también pueden producirse o almacenarse en forma de polvo, la mezcla en seco polvo-polvo puede llevarse a cabo como lo puede la resuspensión de dos o más polvos en un medio común. En función de las propiedades de los nanovehículos y sus potenciales de interacción, puede haber ventajas conferidas a una u otra ruta de mezclado.
Las composiciones típicas de la invención que pueden usarse en los métodos de la invención comprenden nanovehículos sintéticos, pueden comprender soluciones amortiguadoras inorgánicas u orgánicas (por ejemplo, sales de sodio o potasio de fosfato, carbonato, acetato, o citrato) y agentes de ajuste de pH (por ejemplo, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio o potasio, sales de citrato o acetato, aminoácidos y sus sales) antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, alfa-tocoferol), tensioactivos (por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 80, polioxietilen 9-10 nonil fenol, desoxicolato de sodio), estabilizadores de solución y/o crio/lio estabilizadores (por ejemplo, sacarosa, lactosa, manitol, trehalosa), agentes de ajuste osmótico (por ejemplo, sales o azúcares), agentes antibacterianos (por ejemplo, ácido benzoico, fenol, gentamicina), agentes antiespumantes (por ejemplo, polidimetilsilozona), conservantes (por ejemplo, timerosal, 2-fenoxietanol, EDTA), estabilizadores poliméricos y agentes de ajuste de la viscosidad (por ejemplo, polivinilpirrolidona, poloxámero 488, carboximetilcelulosa) y cosolventes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicol, etanol).
Las composiciones que pueden usarse en los métodos de conformidad con la invención comprenden nanovehículos sintéticos de la invención en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones pueden prepararse mediante el uso de técnicas de fabricación y composición farmacéuticas convencionales para lograr formas de dosificación útiles. Las técnicas adecuadas para su uso en la práctica de la presente invención pueden encontrarse en Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice, editado por Edward L. Paul, Víctor A. Atiemo-Obeng y Suzanne M. Kresta, 2004 John Wiley & Sons, Inc.; y Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, segunda edición editada por M. E. Auten, 2001 , Churchill Livingstone. En una realización, los nanovehículos sintéticos de la invención se suspenden en solución salina estéril para la inyección junto con un conservante.
Debe entenderse que las composiciones que pueden usarse en los métodos de la invención pueden prepararse en cualquier forma adecuada y la invención no se limita en ninguna forma al uso de las composiciones que pueden producirse mediante el uso de los métodos descritos en la presente. La selección de un método adecuado puede requerir la atención a las propiedades de las porciones particulares que se están asociando.
En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos de la invención se fabrican en condiciones estériles o se esterilizan en fase terminal. Esto puede asegurar que la composición resultante sea estéril y no infecciosa, lo que mejora la seguridad cuando se compara con composiciones no estériles. Esto proporciona una medida de seguridad valiosa, especialmente cuando los individuos reciben nanovehículos sintéticos que presentan defectos inmunes, presentan una infección y/o son susceptibles de presentar una infección. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos de la invención pueden liofilizarse y almacenarse en suspensión o como un polvo liofilizado en función de la estrategia de formulación para períodos extendidos de tiempo sin perder actividad.
Las composiciones que pueden usarse en los métodos de la invención pueden administrarse mediante una variedad de vías de administración, que incluyen a modo no taxativo, la administración subcutánea, intramuscular, intradermal, oral, intranasal, transmucosal, sublingual, rectal, oftálmica, transdermal, transcutánea o mediante una combinación de estas vías.
Las dosis de las formas de dosificación contienen cantidades variables de poblaciones de nanovehículos sintéticos y/o cantidades variables de adyuvantes y/o antígenos, de acuerdo con la invención. La cantidad de nanovehículos sintéticos y/o adyuvantes y/o antígenos presentes en las formas de dosificación de la invención pueden ser variados de conformidad con la naturaleza de los adyuvantes y/o antígenos, el beneficio terapéutico que se quiere alcanzar y otros parámetros. En algunas realizaciones, las dosis de las diferentes formas son dosis subterapéuticas o con toxicidad reducida. En otras realizaciones, las dosis son cantidades eficaces para generar una o más respuestas inmunes como se proporcionan en la presente. En algunas realizaciones, la(s) respuesta(s) inmune(s) es una respuesta de anticuerpo o generación de una valoración de anticuerpo y/o liberación sistémica de citocina. En algunas realizaciones, se pueden llevar a cabo estudios de graduación de dosis para establecer la cantidad terapéutica óptima de la población de nanovehículos sintéticos y/o la cantidad de adyuvantes y/o antígenos presentes en la forma de dosificación. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos y/o los adyuvantes y/o antígenos están presentes en la forma de dosificación en una cantidad eficaz para generar una respuesta inmune como se proporciona en la presente tras la administración a un individuo. En algunas realizaciones, el individuo es un ser humano. Puede ser posible determinar cantidades de los adyuvantes y/o antígenos eficaces para generar una respuesta inmune como se proporciona en la presente mediante el uso de estudios y técnicas de graduación de dosis convencionales en individuos. Las formas de dosificación de la invención pueden administrarse en una variedad de frecuencias. En una realización preferida, al menos una administración de la forma de dosificación es suficiente para generar una respuesta farmacológicamente relevante. En una realización más preferida, al menos dos administraciones, al menos tres administraciones o al menos cuatro administraciones de la forma de dosificación se utilizan para asegurar una respuesta farmacológicamente relevante.
Las composiciones y métodos descritos en la presente pueden utilizarse para inducir, mejorar, estimular, modular, dirigir o redirigir una respuesta inmune. Las composiciones y métodos descritos en la presente pueden utilizarse en el diagnóstico o profilaxis y/o tratamiento de afecciones como el cáncer, enfermedades infecciosas, enfermedades metabólicas, enfermedades degenerativas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas u otros trastornos y/o afecciones. Las composiciones y métodos descritos en la presente también pueden utilizarse para la profilaxis o tratamiento de una adicción, como una adicción a la nicotina o a un narcótico. Las composiciones y métodos descritos en la presente también pueden utilizarse para la profilaxis y/o tratamiento de una afección que resulta de la exposición a una toxina, a una sustancia nociva, a una toxina medioambiental u otro agente nocivo.
En algunas realizaciones, las composiciones y métodos proporcionados pueden usarse para inducir sistémicamente citocinas, como TNF-a, IL-6 y/o IL-12 o IFN-?, IL-12 y/o IL-18. En otras realizaciones, las composiciones y métodos proporcionados pueden usarse para inducir una respuesta de anticuerpo o para generar una valoración de anticuerpo. Las respuestas inmunes como se proporcionan en la presente pueden ser específicas para un antígeno, como cualquiera de los antigenos proporcionados en la presente, preferiblemente para uno o más antígenos en una composición de la invención o que se administra de acuerdo con un método de la invención proporcionado en la presente.
Las composiciones y métodos proporcionados en la presente pueden usarse en una variedad de individuos. Los individuos incluidos en la presente pueden estar en riesgo de padecer cáncer. Los cánceres incluyen, a modo no taxativo, cáncer de mama; cáncer del tracto biliar; cáncer de vejiga; cáncer cerebral incluidos los glioblastomas y meduloblastomas; cáncer cervical; coriocarcinoma; cáncer de colon; cáncer de endometrio; cáncer esofágico; cáncer gástrico; neoplasmas hematológicos que incluyen leucemia linfocítica y mielógena aguda, por ejemplo, leucemia linfocítica crónica de linfocitos B; leucemia/linfoma linfoblástico agudo de linfocitos T; leucemia de células pilosas; leucemia mielógena crónica, mieloma múltiple; leucemias asociadas con el SIDA y leucemia/linfoma de linfocitos T adultos; neoplasmas intraepiteliales que incluyen enfermedad de Bowen y enfermedad de Paget; cáncer de hígado; cáncer de pulmón; linfomas que incluyen enfermedad de Hodgkin y linfomas linfocíticos; neuroblastomas; cáncer oral que incluye carcinoma de células escamosas; cáncer de ovarios que incluye los que surgen de las células epiteliales, células estromales, células germinativas y células mesenquimales; cáncer pancreático; cáncer de próstata; cáncer rectal; sarcomas que incluyen leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma y osteosarcoma; cáncer de piel que incluye melanoma, carcinoma de células de Merkel, sarcoma de Kaposi, carcinoma de linfocitos Básales y cáncer de células escamosas; cáncer testicular que incluye tumores germinales como seminoma, no seminoma (teratomas, coriocarcinomas), tumores estromales y tumores de células germinativas; cáncer de tiroides que incluye adenocarcinoma de tiroides y carcinoma medular; y cáncer renal que incluye adenocarcinoma y tumor de Wilms.
Los individuos incluidos en la presente pueden estar en riesgo de padecer una infección o enfermedad infecciosa. Las infecciones o enfermedades infecciosas incluyen, a modo no taxativo, enfermedades infecciosas virales, como SIDA, varicela, resfrío común, infección por citomegalovirus, fiebre por garrapatas de Colorado, fiebre por dengue, fiebre hemorrágica por el virus de ébola, fiebre aftosa, hepatitis, herpes simple, herpes zóster, virus del papiloma humano (VPH), influenza (gripe), fiebre de Lassa, sarampión, fiebre hemorrágica de Marburgo, mononucleosis infecciosa, paperas, norovirus, poliomielitis, leucoencefalopatía multifocal progresiva, rabia, rubéola, síndrome respiratorio agudo severo (SARS), viruela, encefalitis viral, gastroenteritis viral, meningitis viral, neumonía viral, enfermedad del Nilo occidental y fiebre amarilla; enfermedades infecciosas bacterianas, como ántrax, meningitis bacteriana, botulismo, brucelosis, campilobacteriosis, enfermedad por arañazo de gato, cólera, difteria, tifus epidémico, gonorrea, impétigo, legionelosis, lepra (enfermedad de Hansen), leptoespirosis, listeriosis, enfermedad de Lyme, melioidosis, fiebre reumática, infección por Safílococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), nocardiosis, Pertussis (tos fariña), plaga, neumonía neumocócica, psitacosis, fiebre Q, fiebre maculosa de las montañas rocosas (RMSF), salmonelosis, fiebre escarlata, shigelosis, sífilis, tétano, tracoma, tuberculosis, tularemia, fiebre tifoidea, tifus e infecciones del tracto urinario; enfermedades infecciosas parasíticas, tales como tripanosomiasis africana, amebiasis, Ascariasis, babesiasis, enfermedad de Chagas, clonorquiasis, criptosporidiosis, cisticercosis, difilobotriasis, dracunculiasis, equinococosis, enterobiasis, fascioliasis, fasciolopsiasis, filariasis, infección por amebas de vida libre, giardiasis, gnatostomiasis, himenolepiasis, isoesporiasis, Kala-azar, leishmaniasis, malaria, metagonimiasis, miasis, oncocerciasis, pediculosis, infección por oxiuros, sarna, esquistosomiasis, teniasis, toxocariasis, toxoplasmosis, triquinelosis, triquinosis, trichuriasis, tricomoniasis y tripanosomiasis; enfermedad infecciosa fúngica, como aspergilosis, blastomicosis, candidiasis, coccidioidomicosis, Criptococosis, histoplasmosis, tinea pedis (pie de atleta) y tinea cruris; enfermedades infecciosas por priones, como enfermedad de Alper, insomnio fatal familiar, síndrome de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y la variante Kuru.
Los individuos incluidos en la presente también incluyen los que padecen o se encuentran en riesgo de padecer una afección atópica, como, a modo no taxativo, alergia, asma alérgica o dermatitis atópica; asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, por ejemplo, enfisema o bronquitis crónica); e infecciones crónicas debido a agentes infecciosos crónicos como leishmaniosis, candidosis o esquistosomosis crónica e infecciones causadas por plasmodios, Toxoplasma gondii, micobacterias, VIH, VHB, VHC, VEB o CMV o cualquiera de los mencionados anteriormente o cualquier individuo mencionado anteriormente.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Nanovehículos sintéticos con adyuvante acoplado covalentemente (Predicción) Se sintetiza Resiquimod (también conocido como R848) de acuerdo con la síntesis proporcionada en el Ejemplo 99 de la patente de los Estados Unidos 5.389.640 de Gerster et al. Se prepara el conjugado PLA-R848. Se prepara el conjugado PLA-PEG-nicotina. Se prepara PLA mediante una polimerización de apertura de anillos usando D,L-lactida (peso molecular = aproximadamente 15 KD - 18 KD). Se confirma la estructura de PLA mediante NMR. El alcohol polivinílico (peso molecular = 1 1 KD - 31 KD, 85% hidrolizado) se compra a VWR scientific.
Estos materiales se usan para preparar las siguientes soluciones: 1. Conjugado PLGA-R848 a 100 mg/mL en cloruro de metileno 2. PLA-PEG-nicotina a 100 mg/mL en cloruro de metileno 3. PLA en cloruro de metileno a 100 mg/mL, 4. Alcohol polivinílico en agua a 50 mg/mL.
La solución No. 1 (0.25 a 0.75 mL), la solución No 2 (0.25 mL) y la solución No. 3 (0.25 a 0.5 mL) se combinan en un recipiente pequeño con agua destilada (0.5 mL) y la mezcla se sónica a un 50% de amplitud durante 40 segundos usando un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A esta emulsión se agrega la solución No. 4 (2.0 mL) y se sónica a un 35% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250 se forma la segunda emulsión. A continuación esta se agrega a un vaso de precipitación que contiene una solución amortiguadora de fosfato (30 mL) y esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para formar los nanovehículos. Para lavar los nanovehículos, una porción de la dispersión de nanovehículos (7.0 mL) se transfiere a un tubo de centrífuga y se centrifuga a 5,300 g durante una hora, el sobrenadante se retira y el sedimento se vuelve a suspender en 7.0 mL de solución salina tamponada con fosfato. El procedimiento de centrifugación se repite y el sedimento se vuelve a suspender en 2.2 mL de solución salina tamponada con fosfato para un dispersión de nanovehículos final de aproximadamente 10 mg/mL.
EJEMPLO 2 Nanovehículos sintéticos con adyuvante acoplado no covalentemente (Predicción) Los nanovehículos cargados se preparan de la siguiente forma: 1 . PLA-PEG-OMe en cloruro de metileno a 100 mg/mL 2. PLA en cloruro de metileno a 100 mg/mL, 3. Bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB) en agua a 5 mg/mL La solución No. 1 (0.25 a 0.75 mL), la solución No. 2 (0.25 mL) y agua destilada (0.5 mL) se combinan en un recipiente pequeño y la mezcla se sónica a un 50% de amplitud durante 40 segundos usando un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A esta emulsión se agrega la solución No. 3 (2.0 mL) y se sónica a un 35% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250 se forma la segunda emulsión. A continuación esta se agrega a un vaso de precipitación que contiene una solución amortiguadora de fosfato (30 mL) y esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para formar los nanovehiculos. Para lavar los nanovehiculos, una porción de la dispersión de nanovehiculos (7.0 mL) se transfiere a un tubo de centrífuga y se centrifuga a 5,300 g durante una hora, el sobrenadante se retira y el sedimento se vuelve a suspender en 7.0 mL de solución salina tamponada con fosfato. El procedimiento de centrifugación se repite y el sedimento se vuelve a suspender en 2.2 mL de agua DI para un dispersión de nanovehiculos final de aproximadamente 10 mg/mL. Para adsorber un antígeno, en este caso ADN con CpG en los nanovehiculos, se enfría sobre hielo 1.0 mL de los nanovehiculos cargados en agua DI a 10 mg/mL. A esta suspensión enfriada se agregan 10pg de AND con CpG ODN 1826 y esta mezcla se incuba a 4°C durante 4 horas. A continuación los nanovehiculos se aislan y se lavan tal como se describió anteriormente.
EJEMPLO 3 Composición con nanovehiculos sintéticos y antígeno no acoplado (Predicción) El alcohol polivinílico (peso molecular = 1 1 KD - 31 KD, 87-89% parcialmente hidrolizado) se compró a JT Baker. El péptido de ovoalbúmina 323-339 se obtiene de Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4065609). Los conjugados PLGA-R848 (o PLA-R848) y PLA-PEG-Antígeno o PLA-PEG-Enlace o PLA-PEG-OMe se sintetizan y purifican.
Los materiales que anteceden se usan para preparar las siguientes soluciones: 1. Conjugado PLA-R848 o PLGA-R848 en cloruro de metileno a 100 mg/mL 2. PLA-PEG-OMe en cloruro de metileno a 100 mg/mL 3. PLA o PLGA en cloruro de metileno a 100 mg/mL 4. Alcohol polivinílico en solución amortiguadora de fosfato 100mM a pH 8 a 50 mg/mL.
La solución No. 1 (0.1 a 0.9 mL) y la solución No. 2 (0.01 a 0.50 mL) se combinan, opcionalmente también se incluye la solución No. 3 (0.1 a 0.89 mL) y luego se agrega agua destilada (0.5 mL) en un recipiente pequeño y la mezcla se sónica a un 50% de amplitud durante 40 segundos usando un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A esta emulsión se agrega la solución No. 4 (2.0 - 3.0 mL) y se sónica a un 30% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250 se forma la segunda emulsión. A continuación esta se agrega a un vaso de precipitación que contenía una solución amortiguadora de fosfato 70mM a pH 8 (30 mL) y esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para formar los nanovehículos. Para lavar los nanovehículos, una porción de la dispersión de nanovehículos (25 a 32 mL) se transfiere a un tubo de centrífuga de 50mL y se centrifuga a 9500rpm (13,800 g) durante una hora a 4°C, el sobrenadante se retira y el sedimento se vuelve a suspender en 25 a 32 mL de solución salina tamponada con fosfato. El procedimiento de centrifugación se repite y el sedimento se vuelve a suspender en solución salina tamponada con fosfato para un lograr una concentración nominal de nanovehículo final de aproximadamente 10 mg/mL.
Los nanovehículos se combinan con la cantidad necesaria de solución salina estéril para alcanzar una concentración final en un vehículo estéril y a continuación se administran a un individuo mediante inyección subcutánea o intramuscular usando una jeringa slip-tip o Luer-lock convencional.
EJEMPLO 4 Administración de nanovehículos sintéticos y antígeno no coadministrado (Predicción) Los nanovehículos sintéticos del Ejemplo 3 se formulan en un vehículo de solución salina estéril y a continuación se administran a un individuo mediante inyección subcutánea o intramuscular usando una jeringa slip-tip o Luer-lock convencional. El sujeto se expone a un antígeno ambiental (por ejemplo, polen, antígenos animales, etc.) que no se coadministra con los nanovehículos sintéticos. Se anota cualquier respuesta inmune alterada al antígeno no coadministrado que se debe a la administración de los nanovehículos sintéticos.
EJEMPLO 5 Nanovehículos sintéticos con adyuvante acoplado covalentemente Las partículas similares a virus (VLP) han recibido atención como nanovehículos para uso en vacunas y para administración de fármacos. Estas partículas similares a virus también pueden usarse para administrar adyuvantes enlazados covalentemente. Las partículas similares a virus pueden prepararse mediante una variedad de métodos, por ejemplo, como se describen en Biotechnology and Bioengineering 100(1 ), 28, (2008). El enlace covalente puede lograrse de la siguiente forma.
Se enfría sobre hielo una suspensión de partículas similares a virus en PBS (1.0 mL, 300 pg/mL). A esto se agrega el conjugado R-848 (50 mg, descrito más adelante) en PBS (0.5 mL). Se agrega clorhidrato de EDC (50 mg) y la mezcla se agita suavemente durante toda la noche a temperatura de hielo. Se retira el exceso de conjugado R848 del conjugado VLP resultante mediante diálisis.
El conjugado R848 se prepara de la siguiente forma. Se combinan R848 (5.0 gm, 1.59 X 10"2 moles) y anhídrido diglicólico (3.7 gm, 3.18 X 10"2 moles) en dimetilacetamida (10 mL). Esta solución se calienta a 120°C durante 2 horas. Después de enfriarla ligeramente, se agrega 2-propanol (25 mL) y la solución resultante se agita sobre hielo durante 1 hora. La imida se separa como un sólido blanco que se aisla mediante filtración, se lava con 2-propanol y se seca. El rendimiento de la imida de R848 es 6.45 gm (98%).
La imida de R848 (412 mg, 1.0 X 10"3 moles) y el ácido 6-hidroxicaproico (132 mg, 1 ,0 X 10"3 moles) se agitan en cloruro de metileno (5 mL). A esta suspensión se agrega 1 ,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno (TBD, 278 mg, 2 X 103 moles) y a continuación la suspensión se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución clara resultante se diluye con cloruro de metileno (25 mL) y esta solución se lava con solución de ácido cítrico al 5% (2 X 25 mL). Después de secarse sobre sulfato de magnesio, la solución se filtra y se evapora al vacío para proporcionar el conjugado R848 usando en la síntesis de VLP-antígeno. La estructura esperada del conjugado R848 es la siguiente: EJEMPLO 6 El acoplamiento del nanovehiculo con et adyuvante R848 suprime la producción sistémica de citocinas inflamatorias Se inyectaron grupos de ratones subcutáneamente en las patas traseras con 100 pg de nanovehículos (NC) acoplados, no acoplados o mezclados un análogo de nucleósido de molécula pequeña y el agonista de TLR7/8 y el adyuvante R848 conocidos. La cantidad de R848 en el nanovehiculo fue 2-3% resultando en 2-3 g de R848 acoplado por inyección; la cantidad de R848 libre usado fue 20 g por inyección. Se tomó el suero murino mediante sangrado terminal y se midió la producción de citocina sistémica en el suero en diferentes intervalos de tiempo mediante ELISA (BD Biosciences). Como muestran las Figs. 1A-1 C, se observó una producción sistémica fuerte de citocinas proinflamatorias importantes TNF-a, IL-6 e IL-12 cuando se usó la mezcla R848 (NC + R848), mientras que no se detectó expresión de TNF-a, IL-6 e IL-12 cuando se usaron dos preparaciones separados de nanovehículos (NC) acoplados con R848 (NC-R848-1 y NC-R848-2). La diferencia en los niveles de expresión de cítocina pico fue > 100 veces para TNF-a e IL-6 y > 50 veces para IL-12. El nanovehiculo (NC) no acoplado a R848 (marcado como NC solo) no indujo citocinas sistémicas cuando se usó sin R848 mezclado.
EJEMPLO 7 El acoplamiento del nanovehiculo al adyuvante R848 no inhibe la producción sistémica de la citocina inmune IFN-? Aunque las citocinas proinflamatorias tempranas se asocian con efectos secundarios durante la inmunización, se sabe que la producción de otras citocinas, tales como IFN-? inmune es importante para la inducción de una respuesta inmune eficaz. Por consiguiente, se llevó a cabo un experimento idéntico al del Ejemplo 6. Se observó que la producción sistémica de la citocina inmune IFN-? (tal como se midió en el suero muhno mediante ELISA, BD Biosciences), que es decisiva para la respuesta inmune de Th1 , alcanzó el mismo nivel independientemente del uso de NC-R848 (que contenia 2 pg de R848) o NC con R848 mezclado (20 pg) (Fig. 2). Además, la producción de IFN-? mediante NP-R848 se distribuyó sobre un intervalo de tiempo más amplio.
EJEMPLO 8 La producción de IL-12 sistémico mediante los adyuvantes R848 y CpG se suprime por el acoplamiento de estos a nanovehículos Se demostró que el efecto sobre la inducción sistémica de citocina del acoplamiento de un agonista de TLR a un nanovehículo no es específico para un agonista de TLR específico. En este experimento se inocularon grupos de dos ratones mediante agonistas de TLR R848 o CpG 1826 libres (20 pg cada uno) y mediante las mismas moléculas acopladas a los nanovehículos, NC-R848 (100 pg de prep. de nanovehículo (NC), que contenía un total de 3 pg de R848) o NC-CpG (100 pg de prep. de nanovehículo (NC), que contenía un total de 5 pg de CpG 1826) y el IL-12 en suero se midió en tiempos en los sueros murrinos almacenados (ELISA, BD Biosciences). Tal como se observa en la Fig. 3, los niveles pico de IL-12 sistémica fueron 30 veces más altos mediante R848 libre que mediante NC-R848 y 20 veces más altos mediante CpG 1826 libre que mediante NC-CpG).
EJEMPLO 9 La inducción local de citocinas inmunes IFN-?, IL-12 e IL-1 aumenta fuertemente mediante el acoplamiento del adyuvante a nanovehículos, mientras se preserva adyuvante Aunque la inducción sistémica de citocinas proinflamatorias se asocia con efectos adversos de la vacunación, la inducción local de citocinas inmunes, como IFN-? o I L- 1 ß, se considera como beneficiosa en gran medida por la inducción de una respuesta inmune específica y localizada. En el experimento que se muestra en la Fig. 4, los ratones se inyectaron subcutáneamente en la pata trasera mediante los adyuvantes R848 y CpG libres (20 pg) o acoplados a nanovehículo (NC) (contenido de adyuvante 2.5-4 pg), los ganglios linfáticos (LN) drenantes (poplíteos) se retiraron en los tiempos indicados, se incubaron durante toda la noche en un medio de cultivo celular estándar y se midió la producción de citocina en los sobrenadantes celulares mediante ELISA tal como se describió anteriormente. Se observó una inducción local mucho más fuerte de citocinas Th1 IFN-? (50-100 veces, Fig. 4) e IL-12 (17 veces, Fig. 4) y la citocina relacionada con inflamasoma IL-1ß (6 veces, Fig. 4) cuando se usó NC-R848 en comparación con R848 libre (en particular, las cantidades de R848 presentes en NC-R848 fueron 5-10 veces menores que las de R848 libre). De forma similar, NC-CpG fue un inductor mucho más fuerte de citocinas inmunes locales que el CpG libre (conocido por ser extremadamente potente en este aspecto). La producción local de IFN-? fue 7-15 veces más alta en los niveles pico (Fig. 4), la producción de IL-12 fue 4 veces más alta (Fig. 4) y la producción de IL-1 ß fue 2 veces más alta (Fig. 4). La cantidad de CpG 1826 presente en NC-CpG fue 4-5 veces menor que la de CpG 1826 libre.
EJEMPLO 10 Estimulación local de ganglio linfático (LN) e inducción de proliferación celular inmune mediante el adyuvante R848 acoplado a nanovehículos (NC). pero no mediante R848 libre La hinchazón de los ganglios linfáticos drenantes (linfadenopatía) es un signo característico de la activación inmune local. Resulta de la infiltración de los LN mediante diferentes células fundamentales para la respuesta inmune innata y adaptativa. Los ratones se inyectaron subcutáneamente con NC-R848, nanovehículo (NC) solo o con NC-R848 en las patas traseras tal como se describió anteriormente. Los LN poplíteos se retiraron en los tiempos indicados (Fig. 5) y se contó la cantidad de células totales así como la población celular inmune separada. Se usó un hemocitómetro para los recuentos celulares totales y a continuación se tiñeron diferencialmente las poblaciones celulares mediante marcadores de superficie celular y se determinó el porcentaje de positivo para cada población usando FACS. DC: células dendríticas, mDC: DC mieloides, pDC: DC plasmacitoides, Mph: macrófagos, Gr: granulocitos, B: linfocitos B, T: linfocitos T, NK: linfocitos citolíticos naturales. Se usaron los siguientes marcadores para la tinción: CD11c* (DC); CD11c+B220" (mDC); CD11c+B220+ (pDC); F4/80+/Grr(Mph); F4/80 Gr1+ (Gr); B220+CD11c_ (linfocitos B); CD3+ (linfocitos T); CD3" /CD49b+ (linfocitos NK). Se observó un importante aumento en la cantidad de células totales en los LN drenantes después de la inyección NC-R848 siendo las DC, granulocitos, linfocitos B y linfocitos NK los que exhibieron el efecto más pronunciado (Fig. 5).
EJEMPLO 11 Respuesta de anticuerpo más alta para nanovehículo con adyuvante conjugado con respecto a adyuvante mezclado Materiales para formulaciones del nanovehículo Nic.R848.OP-M La sal de TFA de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4064565) EL PLA con una viscosidad inherente de 0.19 dL/g se compró a Boehringer Ingelheim (Ingelheim Germany. Código de producto R202H). Se sintetizó el conjugado PLA-R848 que tiene un peso molecular de aproximadamente 2500 Da y un contenido de R848 de aproximadamente 13.6% en peso mediante un proceso de apertura dé anillos. Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un PEG bloqueador terminado en nicotina de aproximadamente 3.500 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 15.000 Da. El alcohol polivinilico (Peso molecular = 11.000 - 31.000, 87-89% hidrolizado) se compró a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción del nanovehículo Nic,R848,QP-ll Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 69 mg/mL se preparó en agua destilada a temperatura ambiente.
Solución 2: Se preparó PLA-R848 a 50 mg/mL, PLA a 25 mg/mL y PLA-PEG-Nicotina a 25 mg/mL en diclorometano disolviendo los polímeros a 100 mg/mL, combinando las solución de PLA-R848 y PLA en una relación de 2:1 y luego agregando 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina para 3 partes de la solución de PLA-R848/PLA.
Solución 3: Alcohol polivinilico a 50 mg/mL en 100 mM en agua desionizada.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8. Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/0 W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sónico a un 35% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) en un vaso de precipitación abierto de 50ml y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehiculos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehiculos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehiculos a un tubo de centrífuga, la centrifugación a 5,300 rcf durante 60 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehiculos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
TABLA 1 Caracterización del nanovehículo Nic,R848,OP-ll Materiales para formulaciones del nanovehículo Nic,0,OP-ll La sal de TFA de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4064565). EL PLA con una viscosidad inherente de 0.19 dL/g se compró a Boehringer Ingelheim (Ingelheim Germany. Código de producto R202H). Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un PEG bloqueador terminado en nicotina de aproximadamente 3,500 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 15,000 Da. El alcohol polivinílico (Peso molecular = 1 1 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) se compró a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción del nanovehiculo Nic,0,OP-ll Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 69mg/mL se preparó en ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
J Solución 2: El PLA a 75 mg/mL y el PLA-PEG-Nicotina a 25mg/mL en diclorometano se prepararon disolviendo PLA a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-Nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se combinaron 3 partes de la solución de PLA con 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina.
Solución 3: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM en agua desionizada.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8.
Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/G7W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sónico a un 35% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación que contenia 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) en un vaso de precipitación abierto de 50ml y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehículos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehículos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehículos a tubos de centrífuga, la centrifugación a 5300 rcf durante 60 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehículos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
TABLA 2 Caracterización de nanovehículo Resultados Valoraciones de anticuerpo antinicotina en ratones inmunizados con nanovehículo (NC) que contenía nicotina en la superficie y péptido colaborador T OP-ll con o sin R848 (5 animales/grupo; subcutáneamente, 100 pg de NC por inyección, 3 veces con intervalos de 4 semanas). Se muestran las valoraciones para los días 26 y 40 después de la 1a inmunización (ELISA contra polilisina-nicotina). Grupo 1: inmunizado con NP[Nic,R848, OP-ll] (3,1 % de R848 conjugado con NC); grupo 2: inmunizado con NP[Nic,0,OP-ll] (sin R848 unido a NC) mezclado con 20 pg de R848 libre.
Estos resultados demuestran que la conjugación de R848 a NC resulta en un efecto adyuvante más fuerte que la utilización de R848 libre mezclado con NC que no contiene R848. Cuando se usaron cantidades idénticas de dos NC, uno que contenía nicotina en la superficie, péptido colaborador T OP-ll y R848 (NC[Nic,R848, OP-ll]) y otro que contenía los mismos ingredientes, pero sin R848 (NC[Nic,0, OP-ll]) para inmunización animal, se observó una respuesta de anticuerpo más alta para R848 que se había conjugado a NC incluso si se había mezclado una cantidad sustancialmente más alta de R848 libre (>6 veces) con NP[Nic,0, OP-ll] antes de la inmunización en comparación con la cantidad de R848 conjugado a NC (Fig. 6).
EJEMPLO 12 Los nanovehículos con adyuvante atrapado resultan en una inducción sistémica de citocina proinflamatoria más baja Materiales para las formulaciones de nanovehículos La sal de acetato de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Código de producto 4065609). El oligonucléotido de AND PS-1826 con esqueleto completamente fosforotioado que tiene la secuencia 5'-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3' con un contraióri de sodio se compró a Oligos Etc (9775 SW Commerce Circle C-6, Wilsonville, OR 97070.) EL PLA con una viscosidad inherente de 0.19 dL/g se compró a Boehringer Ingelheim (Ingelheim Germany. Código de producto R202H). Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un PEG bioqueador terminado en nicotina de aproximadamente 5,000 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 17,000 Da. El alcohol polivinílico (Peso molecular = 11 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) se compró a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción de nanovehículos Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : Péptido de ovoalbúmina 323 - 339 a 70 mg/mL en solución acuosa de ácido clorhídrico diluido. La solución se preparó disolviendo el péptido de ovoalbúmina en solución de ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
Solución 2: 0.19-IV PLA a 75 mg/mL y PLA-PEG-nicotina a 25 mg/ml en diclorometano. La solución se preparó disolviendo por separado PLA a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se mezclaron las soluciones agregando 3 partes de solución de PLA por cada parte de solución de PLA-PEG-nicotina.
Solución 3: Oligonucleótido (PS-1826) a 200 mg/ml en agua purificada. La solución se preparó disolviendo el oligonucleótido en agua purificada a temperatura ambiente.
Solución 4: Igual a la solución 2.
Solución 5: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.
Se prepararon dos emulsiones primarias de agua en aceite separadas. W1/02 se preparó combinando la solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) en un tubo pequeño a presión y sonicando a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. W3/O4 se preparó combinando la solución 3 (0.1 mL) y la solución 4 (1.0 mL) en un tubo pequeño a presión y sonicando a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. Se preparó una tercera emulsión con dos fases de emulsión internas ([W1/02, W3/04]/W5) combinando 0.5 mi de cada emulsión primaria (W1/02 y W3/04) la solución 5 (3.0 mL) y sonicando a un 30% de amplitud durante 60 segundos usando el sonicador Branson Digital Sonifier 250.
La tercera emulsión se agregó a un vaso de precipitación de 50 ml_ abierto que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 ml_) pH 8 y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para evaporar el diclorometano y formar nanovehiculos en suspensión acuosa. Una porción de los nanovehiculos se lavó mediante la transferencia de la suspensión a un tubo de centrífuga, la centrifugación a 13,800 rcf durante una hora, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. El procedimiento de lavado se repitió y el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para un dispersión de nanovehículo final de aproximadamente 10 mg/mL.
Las cantidades de oligonucleótido y péptido en el nanovehículo se determinaron mediante análisis HPLC. La masa seca total de nanovehículo por mL de suspensión se determinó mediante un método gravimétrico y se ajustó hasta a 5 mg/mL. Las partículas se almacenaron como suspensiones refrigeradas hasta su uso.
TABLA 3 Caracterización de nanovehículo Resultados Se indujeron TNF-a e IL-6 en los sueros de animales inoculados con NC-CpG y CpG libre. Los grupos de animales se inocularon (subcutáneamente) con 100 pg de NC-CpG (que contenía 5% de CpG-1826) o con 5 pg de CpG-1826 libre. En diferentes puntos de tiempo posinoculación se recogió suero de los animales (3/grupo) mediante sagrado terminal, se almacenó y se sometió a ensayo para determinar la presencia de citocina en ELISA (BD).
Los resultados demuestran que atrapar el adyuvante dentro del nanovehiculo (NC) resulta en una inducción sistémica de citocina proinflamatoria inmediata más baja que con la utilización del adyuvante libre. Cuando se usaron cantidades idénticas de un adyuvante CpG, atrapado en NC o libre para inoculación, se observó una inducción sustancialmente más alta de TNF-a e IL-6 en el suero animal para CpG libre en comparación con CpG atrapado en NC (Figs. 7A-7B).
EJEMPLO 13 Los nanovehículos con adyuvante atrapado resultan en una inducción sistémica de citocinas inmunes similar o más alta a largo plazo Materiales para las formulaciones de nanovehículos La sal de acetato de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505, Código de producto 4065609). El oligonucléotido de AND PS-1826 con esqueleto completamente fosforotioado que tiene la secuencia 5'-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3' con un contraión de sodio se compró a Oligos Etc (9775 SW Commerce Circle C-6, Wilsonville, OR 97070.) El PLA con una viscosidad inherente de 0.21 dL/g se compró a SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211. Código de producto 100 DL 2A). Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un PEG bloqueador terminado en nicotina de aproximadamente 5.000 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 17,000 Da. El alcohol polivinílico (Peso molecular = 11.000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) se compró a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción de nanovehículos Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : Péptido de ovoalbúmina 323 - 339 a 35 mg/mL en solución acuosa de ácido clorhídrico diluido. La solución se preparó disolviendo el péptido de ovoalbúmina en solución de ácido clorhídrico 0.13 N a temperatura ambiente.
Solución 2: 0.21 -IV PLA a 75 mg/mL y PLA-PEG-nicotina a 25 mg/ml en diclorometano. La solución se preparó disolviendo por separado PLA a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se mezclaron las soluciones agregando 3 partes de solución de PLA por cada parte de solución de PLA-PEG-nicotina.
Solución 3: Oligonucléotido (PS-1826) a 200 mg/ml en agua purificada. La solución se preparó disolviendo el oligonucleótido en agua purificada a temperatura ambiente.
Solución 4: Igual a la solución No. 2.
Solución 5: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.
Se prepararon dos emulsiones primarias de agua en aceite separadas. W1/02 se preparó combinando la solución 1 (0.2 mL) y la solución 2 (1.0 mL) en un tubo pequeño a presión y sonicando a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. W3/O4 se preparó combinando la solución 3 (0.1 mL) y la solución 4 (1.0 mL) en un tubo pequeño a presión y sonicando a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. Se preparó una tercera emulsión con dos emulsiones internas ([W1/02, W3/04]/W5) combinando 0.55 mi de cada emulsión primaria (W1/02 y W3/04) la solución 5 (3.0 mL) y sonicando a un 30% de amplitud durante 60 segundos usando el sonicador Branson Digital Sonifier 250.
La tercera emulsión se agregó a un vaso de precipitación de 50 mL abierto que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) pH 8 y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para evaporar el diclorometano y formar nanovehículos en suspensión acuosa. Una porción de los nanovehículos se lavó mediante la transferencia de la suspensión a un tubo de centrífuga, la centrifugación a 13,800 rcf durante una hora, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. El procedimiento de lavado se repitió y el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para un dispersión de nanovehículo final de aproximadamente 10 mg/mL Las cantidades de oligonucleótido y péptido en el nanovehículo se determinaron mediante análisis HPLC. La masa seca total de nanovehículo por mL de suspensión se determinó mediante un método gravimétrico y se ajustó hasta a 5 mg/mL. Las partículas se almacenaron como suspensiones refrigeradas hasta su uso.
TABLA 4 Caracterización de nanovehículo Resultados Se indujeron IFN-? e IL-12 en los sueros de animales inoculados con NC-CpG y CpG libre. Los grupos de animales se inocularon (subcutáneamente) con 100 pg de NC-CpG (que contenía 6% de CpG-1826) o con 6 pg de CpG-1826 libre. A las 24 horas posinoculación se recogió suero de los animales (3/grupo) mediante sagrado terminal, se almacenó y se sometió a ensayo para determinar la presencia de citocina en ELISA (BD).
Estos resultados demuestran que atrapar el adyuvante dentro de los nanovehículos resulta en una inducción sistémica de citocinas inmunes similar o incluso más alta a largo plazo en comparación con la utilización de adyuvante libre. Cuando se usaron cantidades idénticas de un adyuvante CpG, atrapado en NC o libre para inoculación animal, se observó un nivel similar de inducción de IFN-? sistémica a largo plazo y una inducción más alta de IL-12 en el suero animal (Fig. 8).
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (64)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un método que comprende: proporcionar una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno, donde al menos una porción de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos, generar un valoración de anticuerpo contra el antígeno a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno a un individuo y elegir la dosis de adyuvante que sea menor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una valoración de anticuerpo similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno al individuo.
2. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el adyuvante comprende un agonista para receptores tipo Toll 3, 4, 5, 7, 8 ó 9 o una combinación de estos.
3. - El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el adyuvante comprende un agonista para receptores tipo Toll 3, un agonista para receptores tipo Toll 7 y 8 o un agonista para receptor tipo Toll 9.
4.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el adyuvante comprende R848, ADN inmunoestimulador o ARN inmunoestimulador.
5.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque la dosis de adyuvante comprende dos o más tipos de adyuvantes.
6. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque una porción de la dosis de adyuvante no se acopla a los nanovehículos sintéticos.
7. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque más de un tipo de antígeno se administran al individuo.
8. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque al menos una porción de la dosis de antígeno(s) se acopla a los nanovehículos sintéticos.
9. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque al menos una porción de la dosis de antígeno(s) no se acopla a los nanovehículos sintéticos.
10. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque al menos una porción de la dosis de antígeno(s) se coadministra con los nanovehículos sintéticos.
11. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque al menos una porción de la dosis de antígeno(s) no se coadministra con los nanovehículos sintéticos.
12. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque el antígeno(s) comprende un antígeno de linfocitos B y/o un antígeno de linfocitos T.
13.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el antígeno de linfocitos T comprende un antígeno de linfocitos T colaboradores.
14 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque el antígeno(s) comprende un antígeno de linfocitos B o un antígeno de linfocitos T y un antígeno de linfocitos T colaboradores.
15. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado además porque la administración es a través de una vía que comprende administración subcutánea, intramuscular, intradermal, oral, intranasal, transmucosal, rectal; oftálmica, transdermal o transcutánea o una combinación de estas.
16. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado además porque los nanovehículos sintéticos comprenden nanopartículas lipídicas, nanopartículas poliméricas, nanopartículas metálicas, emulsiones a base de tensioactivos, dendrímeros, fulerenos, nanocables, partículas similares a virus, partículas peptídicas o proteicas, nanopartículas que comprenden una combinación de nanomateriales, nanopartículas esferoidales, nanopartículas cuboidales, nanopartículas piramidales, nanopartículas oblongas, nanopartículas cilindricas o nanopartículas toroidales.
17. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado además porque los nanovehículos sintéticos comprenden uno o más polímeros.
18.- El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque los uno o más polímeros comprenden un poliéster.
19.- El método de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizado además porque el uno o más polímeros comprenden o comprenden además un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo.
20. - El método de conformidad con la reivindicación 18 ó 19, caracterizado además porque el poliéster comprende un ácido poliláctico, un ácido poliglicólico, un ácido poliláctico coglicólico o policaprolactona.
21. - El método de conformidad con la reivindicación 19 ó 20, caracterizado además porque el polímero hidrófilo comprende un poliéter.
22. - El método de conformidd con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el poliéter comprende polietilenglicol.
23.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado además porque al menos una forma de dosificación comprende la dosis de adyuvante.
24. - El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque una vacuna comprende la(s) forma(s) de dosificación.
25. - El método de conformidad con la reivindicación 23 ó 24, caracterizado además porque más de una forma de dosificación comprenden la dosis de adyuvante y las más de una forma de dosificación se coadministran.
26. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizada además porque el individuo padece cáncer, una enfermedad infecciosa, un enfermedad metabólica no autoinmune, una enfermedad degenerativa, una adicción y una afección atópica, asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o una infección crónica.
27. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, caracterizado además porque el antígeno comprende nicotina.
28. - Un método que comprende: proporcionar una dosis de adyuvante, donde al menos una porción de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos, generar una liberación sistémica de citocina a través de la administración de la dosis de adyuvante a un individuo, y elegir la dosis de adyuvante que sea mayor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una liberación sistémica de citocina similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante al individuo.
29. - El método de conformidad con la reivindicación 28, caractrizado además porque el adyuvante comprende un agonista para receptores tipo Toll 3, 4, 5, 7, 8 ó 9 o una combinación de estos.
30. - El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el adyuvante comprende un agonista para receptores tipo Toll, 3, un agonista para receptores tipo Toll 7 y 8 o un agonista para receptor tipo Toll 9.
31.- El método de conformdiad con la reivindicación 30, caracterizado además porque el adyuvante comprende R848, ADN inmunoestimulador o ARN inmunoestimulador.
32.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-31 , caracterizado además porque la dosis de adyuvante comprende dos o más tipos de adyuvantes.
33. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-32, caracterizado además porque una porción de la dosis de adyuvante no se acopla a los nanovehículos sintéticos.
34. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-33, caracterizado además porque más de un tipo de antígeno se administran al individuo.
35. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, caracterizado además porque al menos una porción de la dosis de antígeno(s) se acopla a los nanovehículos sintéticos.
36. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, caracterizado además porque al menos una porción de la dosis de antígeno(s) no se acopla a los nanovehículos sintéticos.
37.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, caracterizado además porque al menos una porción de la dosis de antígeno(s) se coadministra con los nanovehículos sintéticos.
38.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, caracterizado además porque al menos una porción de la dosis de antígeno(s) no se coadministra con los nanovehículos sintéticos.
39. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-38, caracterizado además porque el/los antígeno(s) comprende un antígeno de linfocitos B y/o un antígeno de línfocitos T.
40. - El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el antígeno de linfocitos T comprende un antígeno de linfocitos T colaboradores.
41. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-38, caracterizado además porque el/los antígeno(s) comprende un antígeno de linfocitos B o un antígeno de linfocitos T y un antígeno de linfocitos T colaboradores.
42 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-41 , caracterizado además porque la administración es a través de una vía que comprende administración subcutánea, intramuscular, intradermal, oral, intranasal, transmucosal, rectal; oftálmica, transdermal o transcutánea o una combinación de estas.
43.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-42, caracterizado además porque los nanovehículos sintéticos comprenden nanopartículas lipídicas, nanopartículas poliméricas, nanopartículas metálicas, emulsiones a base de tensioactivos, dendrímeros, fulerenos, nanocables, partículas similares a virus, partículas peptídícas o proteicas, nanopartículas que comprenden una combinación de nanomateriales, nanopartículas esferoidales, nanopartículas cuboidales, nanopartículas piramidales, nanopartículas oblongas, nanopartículas cilindricas o nanopartículas toroidales.
44.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-42, caracterizado además porque los nanovehículos sintéticos comprenden uno o más polímeros.
45. - El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque los uno o más polímeros comprenden un poliéster.
46. - El método de conformidad con la reivindicación 44 ó 45, caracterizado además porque el uno o más polímeros comprenden o comprenden además un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo.
47. - El método de conformidad con la reivindicación 45 ó 46, caracterizado además porque el poliéster comprende un ácido poliláctico, un ácido poliglicólico, un ácido poliláctico coglicólico o policaprolactona.
48. - El método de conformidad con la reivindicación 46 ó 47, caracterizado además porque el polímero hidrófilo comprende un poliéter.
49. - El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el poliéter comprende polietilenglicol.
50. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-49, caracterizado además porque al menos una forma de dosificación comprende la dosis de adyuvante.
51.- El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque una vacuna comprende la(s) forma(s) de dosificación.
52 - El método de conformidad con la reivindicación 50 ó 51 , caracterizado además porque más de una forma de dosificación comprenden la dosis de adyuvante y las más de una forma de dosificación se coadministran.
53. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-52, caracterizado además porque el individuo padece cáncer, una enfermedad infecciosa, un enfermedad metabólica no autoinmune, una enfermedad degenerativa, una adicción y una afección atópica, asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o una infección crónica.
54. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-53, caracterizado además porque el antígeno comprende nicotina.
55. - El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 34, caracterizado además proque la dosis de adyuvante comprende R848 y la dosis de antígeno comprende nicotina y un antígeno de linfocitos T colaboradores, donde la nicotina y el antígeno de linfocitos T colaboradores también se acoplan a los nanovehículos sintéticos y donde los nanovehículos sintéticos comprenden uno o más polímeros.
56. - El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque los uno o más polímeros comprenden un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo.
57.- El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque el polímero hidrófilo comprende un poliéter.
58.- El método de conformidad con la reivindicación 56 ó 57, caracterizado además porque el poliéster comprende un ácido poliláctico, un ácido poliglicólico, un ácido poliláctico coglicólico o policaprolactona.
59.- El método de conformidad con la reivindicación 57 ó 58, caracterizado además porque el poliéter comprende polietilenglicol.
60.- Una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o dosis de adyuvante como se define en cualquiera de las reivindicaciones 28 a 59, para usarse en terapia o profilaxis.
61. - Una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una dosis de adyuvante como se define en cualquiera de las reivindicaciones 28 a 59, para usarse en un método como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59.
62. - Una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno tales como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1-27 o una dosis de adyuvante tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 28-59, para usarse en un método para tratar el cáncer, una enfermedad infecciosa, una enfermedad metabólica no autoinmune, una enfermedad degenerativa, una adicción y una afección atópica, asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o un infección crónica.
63. - La(s) dosis de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada(s) además porque el método comprende la administración de la(s) dosis a través de una vía que comprende administración subcutánea, intramuscular, íntradermal, oral, intranasal, transmucosal, rectal; oftálmica, transdermal o transcutánea o una combinación de estas.
64. - El uso de una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una dosis de adyuvante como se define en cualquiera de las reivindicaciones 28 a 59, para la producción de un medicamento para usarse en un método como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59.
MX2012013715A 2010-05-26 2011-05-26 Seleccion de dosis de nanovehiculos sinteticos con adyuvante. MX2012013715A (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34871310P 2010-05-26 2010-05-26
US34871710P 2010-05-26 2010-05-26
US34872810P 2010-05-26 2010-05-26
US35863510P 2010-06-25 2010-06-25
PCT/US2011/038210 WO2011150258A1 (en) 2010-05-26 2011-05-26 Dose selection of adjuvanted synthetic nanocarriers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2012013715A true MX2012013715A (es) 2013-01-28

Family

ID=45004392

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012013713A MX2012013713A (es) 2010-05-26 2011-05-26 Composiciones de nanovehiculos con adyuvante no acoplado.
MX2012013715A MX2012013715A (es) 2010-05-26 2011-05-26 Seleccion de dosis de nanovehiculos sinteticos con adyuvante.
MX2012013716A MX355036B (es) 2010-05-26 2011-05-26 Vacunas combinadas de nanovehículos sintéticos.
MX2012013714A MX352324B (es) 2010-05-26 2011-05-26 Vacunas multivalentes de nanovehiculos sinteticos.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012013713A MX2012013713A (es) 2010-05-26 2011-05-26 Composiciones de nanovehiculos con adyuvante no acoplado.

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012013716A MX355036B (es) 2010-05-26 2011-05-26 Vacunas combinadas de nanovehículos sintéticos.
MX2012013714A MX352324B (es) 2010-05-26 2011-05-26 Vacunas multivalentes de nanovehiculos sinteticos.

Country Status (17)

Country Link
US (6) US20110293701A1 (es)
EP (5) EP2575876B1 (es)
JP (12) JP6324067B2 (es)
KR (5) KR20130108987A (es)
CN (10) CN106177940A (es)
AU (8) AU2011258165B2 (es)
BR (3) BR112012029823A2 (es)
CA (4) CA2798994A1 (es)
DK (1) DK2575876T3 (es)
EA (6) EA030863B1 (es)
ES (1) ES2661978T3 (es)
IL (6) IL222680B (es)
MX (4) MX2012013713A (es)
NO (1) NO2575876T3 (es)
PL (1) PL2575876T3 (es)
PT (1) PT2575876T (es)
WO (4) WO2011150249A1 (es)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2347775T (pt) 2005-12-13 2020-07-14 The President And Fellows Of Harvard College Estruturas em andaime para transplante celular
AU2008302276B2 (en) 2006-09-29 2013-10-10 Takeda Vaccines, Inc. Method of conferring a protective immune response to norovirus
SG174845A1 (en) 2006-09-29 2011-10-28 Ligocyte Pharmaceuticals Inc Norovirus vaccine formulations
US9770535B2 (en) 2007-06-21 2017-09-26 President And Fellows Of Harvard College Scaffolds for cell collection or elimination
CA2715460C (en) 2008-02-13 2020-02-18 President And Fellows Of Harvard College Continuous cell programming devices
US9370558B2 (en) 2008-02-13 2016-06-21 President And Fellows Of Harvard College Controlled delivery of TLR agonists in structural polymeric devices
US9012399B2 (en) 2008-05-30 2015-04-21 President And Fellows Of Harvard College Controlled release of growth factors and signaling molecules for promoting angiogenesis
CN105085349B (zh) 2008-07-21 2018-02-09 布赖汉姆妇女医院 与合成的β‑1,6 葡糖胺寡糖相关的方法和组合物
PE20110998A1 (es) * 2008-12-09 2012-02-10 Coley Pharm Group Inc Oligonucleotidos inmunoestimuladores
WO2010120749A2 (en) 2009-04-13 2010-10-21 President And Fellow Of Harvard College Harnessing cell dynamics to engineer materials
US20110223201A1 (en) * 2009-04-21 2011-09-15 Selecta Biosciences, Inc. Immunonanotherapeutics Providing a Th1-Biased Response
CN107252482A (zh) 2009-05-27 2017-10-17 西莱克塔生物科技公司 具有不同释放速率的纳米载体加工组分
AU2010278702C1 (en) 2009-07-31 2016-07-14 Forsyth Dental Infirmary For Children Programming of cells for tolerogenic therapies
JP5933437B2 (ja) * 2009-08-26 2016-06-08 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドＳｅｌｅｃｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． Ｔ細胞ヘルプを誘発する組成物
US9610328B2 (en) 2010-03-05 2017-04-04 President And Fellows Of Harvard College Enhancement of skeletal muscle stem cell engraftment by dual delivery of VEGF and IGF-1
US20110293701A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
EP2585053A4 (en) 2010-06-25 2014-02-26 Harvard College COMMON RELEASE OF STIMULATING AND HEMMING FACTORS FOR THE PRODUCTION OF TEMPORARY STABILIZED AND SPATULARLY LIMITED ZONES
US11202759B2 (en) 2010-10-06 2021-12-21 President And Fellows Of Harvard College Injectable, pore-forming hydrogels for materials-based cell therapies
WO2012061717A1 (en) * 2010-11-05 2012-05-10 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
WO2012064697A2 (en) 2010-11-08 2012-05-18 President And Fellows Of Harvard College Materials presenting notch signaling molecules to control cell behavior
EP2701753B1 (en) 2011-04-27 2018-12-26 President and Fellows of Harvard College Cell-friendly inverse opal hydrogels for cell encapsulation, drug and protein delivery, and functional nanoparticle encapsulation
EP2701745B1 (en) 2011-04-28 2018-07-11 President and Fellows of Harvard College Injectable preformed macroscopic 3-dimensional scaffolds for minimally invasive administration
US9675561B2 (en) 2011-04-28 2017-06-13 President And Fellows Of Harvard College Injectable cryogel vaccine devices and methods of use thereof
MX2013012593A (es) 2011-04-29 2014-08-21 Selecta Biosciences Inc Nanoportadores sintéticos tolerogénicos para reducir las respuestas de anticuerpos.
CN103857387B (zh) * 2011-06-02 2017-03-15 加利福尼亚大学董事会 膜包封的纳米颗粒及使用方法
JP6062426B2 (ja) 2011-06-03 2017-01-18 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ インサイチュー抗原生成癌ワクチン
WO2013009849A1 (en) * 2011-07-11 2013-01-17 Ligocyte Pharmaceuticals, Inc. Parenteral norovirus vaccine formulations
CN109172819A (zh) 2011-07-29 2019-01-11 西莱克塔生物科技公司 产生体液和细胞毒性t淋巴细胞（ctl）免疫应答的合成纳米载体
US20130122106A1 (en) * 2011-10-19 2013-05-16 Aphios Corporation Dosage form, and methods of making and using the same, to produce immunization in animals and humans
RS63244B1 (sr) 2011-12-16 2022-06-30 Modernatx Inc Kompozicije modifikovane mrna
WO2013106852A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Controlled delivery of tlr agonists in structural polymeric devices
KR101822941B1 (ko) * 2012-02-06 2018-01-29 엘지전자 주식회사 공기정화필터 및 그 제조방법
EP2634179A1 (en) * 2012-02-28 2013-09-04 Sanofi Functional PLA-PEG copolymers, the nanoparticles thereof, their preparation and use for targeted drug delivery and imaging
WO2013151664A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins
CA2868391A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Stephane Bancel Polynucleotides comprising n1-methyl-pseudouridine and methods for preparing the same
SI2838515T1 (sl) 2012-04-16 2020-07-31 President And Fellows Of Harvard College Mezoporozni sestavki iz silicijevega dioksida za moduliranje imunskih odgovorov
WO2014018931A1 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 The General Hospital Corporation Methods and compositions for treating autoimmune disease
US10752949B2 (en) 2012-08-14 2020-08-25 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US20140155295A1 (en) 2012-08-14 2014-06-05 10X Technologies, Inc. Capsule array devices and methods of use
US9701998B2 (en) 2012-12-14 2017-07-11 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US20150376609A1 (en) 2014-06-26 2015-12-31 10X Genomics, Inc. Methods of Analyzing Nucleic Acids from Individual Cells or Cell Populations
US10323279B2 (en) 2012-08-14 2019-06-18 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US10400280B2 (en) 2012-08-14 2019-09-03 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US11591637B2 (en) 2012-08-14 2023-02-28 10X Genomics, Inc. Compositions and methods for sample processing
KR101953374B1 (ko) * 2012-09-27 2019-02-28 고려대학교 산학협력단 단백질 나노입자 기반의 복합백신
PL2922554T3 (pl) 2012-11-26 2022-06-20 Modernatx, Inc. Na zmodyfikowany na końcach
US10533221B2 (en) 2012-12-14 2020-01-14 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
CN103083663B (zh) * 2013-02-04 2014-12-10 江苏省农业科学院 一种免疫增强剂、灭活疫苗及其制备方法
CA2840988A1 (en) * 2013-02-05 2014-08-05 Nitto Denko Corporation Wt1 peptide cancer vaccine composition for mucosal administration
CN108753766A (zh) 2013-02-08 2018-11-06 10X基因组学有限公司 多核苷酸条形码生成
KR102266567B1 (ko) * 2013-03-11 2021-06-21 크리스탈 딜리버리 비.브이. 백신접종 조성물
WO2014152211A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
KR20220025907A (ko) 2013-05-03 2022-03-03 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 비-알레르겐성 항원에 반응하는 아나필락시스를 감소시키거나 방지하기 위한 관용유발 합성 나노담체
ES2750608T3 (es) 2013-07-25 2020-03-26 Exicure Inc Construcciones esféricas a base de ácido nucleico como agentes inmunoestimulantes para uso profiláctico y terapéutico
CN105764524A (zh) * 2013-08-06 2016-07-13 约翰斯·霍普金斯大学 治疗hpv相关疾病的方法
CN104338126B (zh) * 2013-08-08 2018-05-04 中国科学院过程工程研究所 一种具有治疗或预防hpv病毒的疫苗组合物及其应用
CA2923029A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
AP2016009088A0 (en) 2013-09-16 2016-03-31 Astrazeneca Ab Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same
WO2015066715A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Viracell Advanced Products, Llc Virus-like particles and methods related thereto
CN105899539B (zh) 2014-01-10 2021-11-09 博笛生物科技有限公司 用于免疫疗法的化合物和组合物
KR102541164B1 (ko) 2014-01-21 2023-06-08 안자리움 바이오사이언시스 아게 하이브리도좀, 이를 포함하는 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도
US10682400B2 (en) 2014-04-30 2020-06-16 President And Fellows Of Harvard College Combination vaccine devices and methods of killing cancer cells
EP3508198A1 (en) 2014-06-04 2019-07-10 Exicure, Inc. Multivalent delivery of immune modulators by liposomal spherical nucleic acids for prophylactic or therapeutic applications
US10231937B2 (en) 2014-06-24 2019-03-19 The Trustees Of Princeton University Process for encapsulating soluble biologics, therapeutics, and imaging agents
AU2015279738A1 (en) 2014-06-25 2016-12-22 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors
EP4001311A1 (en) 2014-07-09 2022-05-25 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
WO2016021601A1 (ja) * 2014-08-04 2016-02-11 日東電工株式会社 核内受容体リガンドを含む免疫誘導促進用組成物及びワクチン医薬組成物
MX2017002931A (es) 2014-09-07 2017-05-30 Selecta Biosciences Inc Metodos y composiciones para atenuar respuestas inmunes anti-vector de transferencia viral.
GB201418004D0 (en) * 2014-10-10 2014-11-26 Isis Innovation Polymer adjuvant
WO2016073348A1 (en) * 2014-11-03 2016-05-12 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Modified paramagnetic nanoparticles for targeted delivery of therapeutics and methods thereof
RU2600031C2 (ru) * 2014-11-11 2016-10-20 Публичное акционерное общество "Фармсинтез" Лекарственная форма специфического иммунобиологического лекарственного средства для лечения и профилактики вич инфекции и способ ее получения
AU2015349680A1 (en) 2014-11-21 2017-06-08 Northwestern University The sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates
US10339559B2 (en) * 2014-12-04 2019-07-02 Adobe Inc. Associating social comments with individual assets used in a campaign
KR101586466B1 (ko) * 2014-12-31 2016-01-18 성균관대학교산학협력단 면역보조제 및 이를 포함하는 백신 조성물
US11786457B2 (en) 2015-01-30 2023-10-17 President And Fellows Of Harvard College Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy
WO2016164705A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Omar Abdel-Rahman Ali Immune cell trapping devices and methods for making and using the same
KR101595949B1 (ko) * 2015-05-27 2016-02-19 성균관대학교산학협력단 아주번트 조성물 및 백신 조성물의 제조 방법
AU2016275619B2 (en) 2015-06-12 2019-09-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adenovirus polynucleotides and polypeptides
CA2989332A1 (en) * 2015-06-15 2016-12-22 Emory University Multivalent enterovirus vaccine compositions and uses related thereto
CN108348596B (zh) * 2015-07-02 2022-08-23 梅迪根股份有限公司 用牛免疫缺陷病毒Gag蛋白的重组病毒样颗粒
RU2018107930A (ru) 2015-08-06 2019-09-06 Глэксосмитклайн Байолоджикалз Са Агонисты tlr4, их композиции и применение для лечения рака
EP4349405A3 (en) 2015-10-22 2024-06-19 ModernaTX, Inc. Respiratory virus vaccines
AU2016378743A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 The Trustees Of Princeton University Process for encapsulating soluble biologics, therapeutics, and imaging agents
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
US11672866B2 (en) 2016-01-08 2023-06-13 Paul N. DURFEE Osteotropic nanoparticles for prevention or treatment of bone metastases
CN105535964B (zh) * 2016-01-27 2019-01-18 苏文全 一种具有免疫调节作用的双链聚核苷酸—ε-聚赖氨酸—硫酸聚糖复合物及其制备使用方法
CN105664152B (zh) * 2016-01-27 2019-01-18 苏文全 一种具有免疫调节作用的双链聚核苷酸—ε-聚赖氨酸复合物及其制备使用方法
CN109072197A (zh) 2016-02-06 2018-12-21 哈佛学院校长同事会 重塑造血巢以重建免疫
US11555177B2 (en) 2016-07-13 2023-01-17 President And Fellows Of Harvard College Antigen-presenting cell-mimetic scaffolds and methods for making and using the same
US11364304B2 (en) 2016-08-25 2022-06-21 Northwestern University Crosslinked micellar spherical nucleic acids
EP3436054B2 (en) 2016-09-13 2022-07-27 Allergan, Inc. Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
CN106496309A (zh) * 2016-11-24 2017-03-15 北京开景基因技术有限公司 微球抗原及其制备方法以及抗可替宁抗体的制备方法
KR101996538B1 (ko) * 2017-02-13 2019-07-04 단디바이오사이언스 주식회사 이미다조퀴놀린계열 물질을 포함하는 나노에멀젼 및 이의 용도
US11344629B2 (en) 2017-03-01 2022-05-31 Charles Jeffrey Brinker Active targeting of cells by monosized protocells
CN106943592A (zh) * 2017-03-02 2017-07-14 暨南大学 磷酸化壳聚糖作为免疫佐剂在疫苗治疗中的应用
KR20190124295A (ko) 2017-03-11 2019-11-04 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 항염증제, 및 면역억제제를 포함하는 합성 나노담체를 사용한 조합 치료와 관련된 방법 및 조성물
CA3061205A1 (en) * 2017-04-25 2018-11-01 Adjuvance Technologies, Inc. Triterpene saponin analogues
CN118515666A (zh) 2017-04-27 2024-08-20 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
US11696954B2 (en) 2017-04-28 2023-07-11 Exicure Operating Company Synthesis of spherical nucleic acids using lipophilic moieties
JP7080501B2 (ja) 2017-06-23 2022-06-06 バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 医薬品組成物
NL2019373B1 (en) * 2017-07-28 2019-02-19 Academisch Ziekenhuis Leiden Enhancement of pathogen immunogenicity
WO2019028387A1 (en) * 2017-08-03 2019-02-07 Rita Elena Serda LIPOSOMAL COATED NANOPARTICLES FOR IMMUNOTHERAPY APPLICATIONS
US11123415B2 (en) 2017-08-16 2021-09-21 Ohio State Innovation Foundation Nanoparticle compositions for Salmonella vaccines
WO2019055539A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Prudhomme Robert K CELLULOSIC POLYMER NANOPARTICLES AND METHODS OF FORMING THE SAME
CN107582564A (zh) * 2017-09-14 2018-01-16 湖南晓林生物科技发展有限公司 一种靶向治疗甲状腺癌的药物及其制备方法
EP3691703A1 (en) * 2017-10-04 2020-08-12 10X Genomics, Inc. Compositions, methods, and systems for bead formation using improved polymers
US10590244B2 (en) * 2017-10-04 2020-03-17 10X Genomics, Inc. Compositions, methods, and systems for bead formation using improved polymers
US10837047B2 (en) 2017-10-04 2020-11-17 10X Genomics, Inc. Compositions, methods, and systems for bead formation using improved polymers
US20200330581A1 (en) * 2017-10-09 2020-10-22 Keith Black Oncolytic cancer immunotherapies and methods of use
CN111051523B (zh) 2017-11-15 2024-03-19 10X基因组学有限公司 功能化凝胶珠
US10829815B2 (en) 2017-11-17 2020-11-10 10X Genomics, Inc. Methods and systems for associating physical and genetic properties of biological particles
US20200306364A1 (en) * 2017-11-30 2020-10-01 Ohio State Innovation Foundation Mucoadhesive nanoparticle entrapped influenza virus vaccine delivery system
CN108379562B (zh) * 2018-03-20 2021-11-12 苏州杰纳生物科技有限公司 一种聚合物纳米佐剂及其制备方法和用途
US11394333B2 (en) 2018-05-10 2022-07-19 Nissan Motor Co., Ltd. Control method for a motor system and a control device for a motor system
EA038215B1 (ru) * 2018-06-09 2021-07-26 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова РАН" Способ количественного определения антигена вируса желтой лихорадки иммуноферментным анализом с использованием специфических желточных антител и детекторных антител, меченных биотином
US11731099B2 (en) 2018-07-20 2023-08-22 The Trustees Of Princeton University Method for controlling encapsulation efficiency and burst release of water soluble molecules from nanoparticles and microparticles produced by inverse flash nanoprecipitation
CN109187982B (zh) * 2018-08-02 2021-06-04 浙江康佰裕生物科技有限公司 一种tlr类疫苗佐剂的筛选和鉴定方法
JP7449954B2 (ja) 2018-10-24 2024-03-14 アルプスアルパイン株式会社 アセット追跡装置、アセット及びアセット追跡装置が所定の種類の輸送手段により輸送されているかどうかを判定する方法
US20220117997A1 (en) * 2019-02-05 2022-04-21 The Brigham And Women's Hospital Inc. Polysaccharide compositions for use in treating filariasis
CN110559432B (zh) * 2019-10-11 2023-06-13 南京农业大学 一种堆型艾美耳球虫纳米亚单位疫苗及其制备方法和应用
JP2021127868A (ja) 2020-02-14 2021-09-02 株式会社デンソー 熱交換器
US11559578B2 (en) 2020-06-30 2023-01-24 International Business Machines Corporation Biodegradable cationic polycarbonates as adjuvants for vaccines
WO2022081764A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 RNAimmune, Inc. PAN-RAS mRNA CANCER VACCINES
KR20220055441A (ko) * 2020-10-26 2022-05-03 한국과학기술원 Bp26 및 항원 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질
US20220160822A1 (en) * 2020-11-23 2022-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Neutralizing vaccines against human coronavirus
CN112972673B (zh) * 2021-02-02 2023-04-11 兰州大学 PLGA-PEG-Poly I：C纳米颗粒的制备及其在结核亚单位疫苗中的应用
US20240207394A1 (en) * 2021-04-21 2024-06-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Toll-like receptor agonist-nanoparticle vaccine adjuvant
WO2023032891A1 (ja) * 2021-08-30 2023-03-09 東レ株式会社 免疫原性増強用組成物
AU2022404969A1 (en) * 2021-12-06 2024-05-16 SURGE Therapeutics, Inc. Solid forms of resiquimod and formulations thereof
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
US12060328B2 (en) 2022-03-04 2024-08-13 Reset Pharmaceuticals, Inc. Co-crystals or salts of psilocybin and methods of treatment therewith
WO2023225503A2 (en) * 2022-05-16 2023-11-23 Dairy Management Inc. Protein particles including an active agent and methods of making and using the same
KR20230002334U (ko) 2022-06-02 2023-12-11 성기봉 일회용 얼음팩
CN115645523B (zh) * 2022-12-22 2023-03-21 深圳大学总医院 聚合物脂质杂化纳米粒作为免疫佐剂的应用以及一种免疫制剂
CN116478410B (zh) * 2023-06-20 2023-09-12 觅投克(北京)生物医学技术有限公司 一种菊糖修饰的聚乙烯亚胺衍生物及其制备方法和应用
CN117512031B (zh) * 2023-10-16 2024-06-25 江苏金迪克生物技术股份有限公司 一种肺炎球菌荚膜多糖的纯化方法

Family Cites Families (368)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7461M (es) 1968-06-19 1970-01-05
GB1355961A (en) 1970-02-27 1974-06-12 Wellcome Found Preparation of immunosuppressive antilymphocytic serum
CH594444A5 (es) 1972-12-04 1978-01-13 Gerd Birrenbach
US3996355A (en) 1975-01-02 1976-12-07 American Home Products Corporation Permanent suspension pharmaceutical dosage form
DK143689C (da) 1975-03-20 1982-03-15 J Kreuter Fremgangsmaade til fremstilling af en adsorberet vaccine
US4756907A (en) 1978-10-17 1988-07-12 Stolle Research & Development Corp. Active/passive immunization of the internal female reproductive organs
US4946929A (en) 1983-03-22 1990-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US4638045A (en) 1985-02-19 1987-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Non-peptide polyamino acid bioerodible polymers
US4631211A (en) 1985-03-25 1986-12-23 Scripps Clinic & Research Foundation Means for sequential solid phase organic synthesis and methods using the same
US4806621A (en) 1986-01-21 1989-02-21 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article
JPS63122620A (ja) 1986-11-12 1988-05-26 Sanraku Inc ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法
CA1340581C (en) 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
US5804178A (en) 1986-11-20 1998-09-08 Massachusetts Institute Of Technology Implantation of cell-matrix structure adjacent mesentery, omentum or peritoneum tissue
US5736372A (en) 1986-11-20 1998-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable synthetic polymeric fibrous matrix containing chondrocyte for in vivo production of a cartilaginous structure
FR2608988B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
US5912017A (en) 1987-05-01 1999-06-15 Massachusetts Institute Of Technology Multiwall polymeric microspheres
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
US5019379A (en) 1987-07-31 1991-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Unsaturated polyanhydrides
US4950432A (en) 1987-10-16 1990-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyene microlide pre-liposomal powders
US6130082A (en) 1988-05-05 2000-10-10 American Cyanamid Company Recombinant flagellin vaccines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5010167A (en) 1989-03-31 1991-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amide-and imide-co-anhydride) for biological application
US5114703A (en) 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
US5733572A (en) 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US6399754B1 (en) 1991-12-24 2002-06-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides
US6005087A (en) 1995-06-06 1999-12-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
GB9016885D0 (en) 1990-08-01 1990-09-12 Scras Sustained release pharmaceutical compositions
US6699474B1 (en) 1990-08-20 2004-03-02 Erich Hugo Cerny Vaccine and immunserum against drugs of abuse
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
DE69229114T2 (de) 1991-03-01 1999-11-04 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul 1,2-substituierte 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
ES2108111T3 (es) 1991-04-02 1997-12-16 Biotech Australia Pty Ltd Sistemas de suministro oral de microparticulas.
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US6235313B1 (en) 1992-04-24 2001-05-22 Brown University Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
ES2143716T3 (es) 1992-06-25 2000-05-16 Smithkline Beecham Biolog Composicion de vacuna que contiene adyuvantes.
WO1994002068A1 (en) 1992-07-21 1994-02-03 The General Hospital Corporation System of drug delivery to the lymphatic tissues
GB9216082D0 (en) 1992-07-28 1992-09-09 Univ Nottingham Lymphatic delivery composition
US6608201B2 (en) 1992-08-28 2003-08-19 3M Innovative Properties Company Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
FR2695563B1 (fr) 1992-09-11 1994-12-02 Pasteur Institut Microparticules portant des antigènes et leur utilisation pour l'induction de réponses humorales ou cellulaires.
AU4932493A (en) 1992-09-25 1994-04-26 Dynagen, Inc. An immunobooster for delayed release of immunogen
US5399665A (en) 1992-11-05 1995-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymers for cell transplantation
US5928647A (en) 1993-01-11 1999-07-27 Dana-Farber Cancer Institute Inducing cytotoxic T lymphocyte responses
US5512600A (en) 1993-01-15 1996-04-30 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of bonded fiber structures for cell implantation
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5514378A (en) 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
WO1994018955A1 (en) 1993-02-22 1994-09-01 Alza Corporation Compositions for oral delivery of active agents
EP0689430B1 (de) 1993-03-17 1997-08-13 Silica Gel Ges.M.B.H Superparamagnetische teilchen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
WO1995003035A1 (en) 1993-07-23 1995-02-02 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes with enhanced stability for oral delivery
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
DE69435171D1 (de) 1993-09-14 2009-01-08 Pharmexa Inc Pan dr-bindeproteinen zur erhöhung der immunantwort
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5500161A (en) 1993-09-21 1996-03-19 Massachusetts Institute Of Technology And Virus Research Institute Method for making hydrophobic polymeric microparticles
EP0740548B1 (en) 1994-02-28 2002-12-04 Nanopharm AG Drug targeting system, method for preparing same and its use
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
WO1995026204A1 (en) 1994-03-25 1995-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
EP1167377B2 (en) 1994-07-15 2012-08-08 University of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
US5716404A (en) 1994-12-16 1998-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Breast tissue engineering
ATE252894T1 (de) 1995-01-05 2003-11-15 Univ Michigan Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung
US5876727A (en) 1995-03-31 1999-03-02 Immulogic Pharmaceutical Corporation Hapten-carrier conjugates for use in drug-abuse therapy and methods for preparation of same
US6123727A (en) 1995-05-01 2000-09-26 Massachusetts Institute Of Technology Tissue engineered tendons and ligaments
US5866132A (en) 1995-06-07 1999-02-02 Alberta Research Council Immunogenic oligosaccharide compositions
WO1997004747A1 (en) 1995-07-27 1997-02-13 Dunn James M Drug delivery systems for macromolecular drugs
AU710347B2 (en) 1995-08-31 1999-09-16 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition for sustained release of an agent
US6095148A (en) 1995-11-03 2000-08-01 Children's Medical Center Corporation Neuronal stimulation using electrically conducting polymers
US5902599A (en) 1996-02-20 1999-05-11 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer networks for use in orthopedic and dental applications
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
WO1997047623A1 (en) 1996-06-10 1997-12-18 Cytos Pharmaceuticals Llc Imidazole derivatives as protective agents in reperfusion injury and severe inflammatory responses
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
DE59708838D1 (de) 1996-08-30 2003-01-09 Jens Peter Fuerste Spiegelselektion und spiegelevolution von nucleinsäuren
CA2279651A1 (en) 1996-09-05 1998-03-12 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases
DE69737935T2 (de) 1996-10-25 2008-04-03 Minnesota Mining And Manufacturing Co., St. Paul Die Immunantwort modifizierende Verbindung zur Behandlung von durch TH2 vermittelten und verwandten Krankheiten
US6042820A (en) 1996-12-20 2000-03-28 Connaught Laboratories Limited Biodegradable copolymer containing α-hydroxy acid and α-amino acid units
US6127533A (en) 1997-02-14 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides
CA2281838A1 (en) 1997-02-28 1998-09-03 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated cpg dinucleotide in the treatment of lps-associated disorders
AU753688B2 (en) 1997-03-10 2002-10-24 Ottawa Civic Loeb Research Institute Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US5989591A (en) 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US6211159B1 (en) 1997-04-11 2001-04-03 University Of Toronto Flagellin gene, FlaC of campylobacter
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
DE69838294T2 (de) 1997-05-20 2009-08-13 Ottawa Health Research Institute, Ottawa Verfahren zur Herstellung von Nukleinsäurekonstrukten
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5837752A (en) 1997-07-17 1998-11-17 Massachusetts Institute Of Technology Semi-interpenetrating polymer networks
US6989435B2 (en) 1997-09-11 2006-01-24 Cambridge University Technical Services Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
DE19745950A1 (de) 1997-10-17 1999-04-22 Dds Drug Delivery Service Ges Arzneistoffträgerpartikel für die gewebespezifische Arzneistoffapplikation
NZ504800A (en) 1997-11-28 2001-10-26 Sumitomo Pharma 6-Amino-9-benzyl-8-hydroxy-purine derivatives and interferon inducers, antiviral agents, anticancer agents and therapeutic agents for immunologic diseases thereof
US6197229B1 (en) 1997-12-12 2001-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Method for high supercoiled DNA content microspheres
US6254890B1 (en) 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
US6506559B1 (en) 1997-12-23 2003-01-14 Carnegie Institute Of Washington Genetic inhibition by double-stranded RNA
FR2775435B1 (fr) 1998-02-27 2000-05-26 Bioalliance Pharma Nanoparticules comprenant au moins un polymere et au moins un compose apte a complexer un ou plusieurs principes actifs
DE69933200T2 (de) * 1998-03-09 2007-02-22 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Kombinierte impfstoffzusammensetzungen
US6232287B1 (en) 1998-03-13 2001-05-15 The Burnham Institute Molecules that home to various selected organs or tissues
US6686446B2 (en) 1998-03-19 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6506577B1 (en) 1998-03-19 2003-01-14 The Regents Of The University Of California Synthesis and crosslinking of catechol containing copolypeptides
US6632922B1 (en) 1998-03-19 2003-10-14 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
CA2323929C (en) 1998-04-03 2004-03-09 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines
JP2002513763A (ja) 1998-05-06 2002-05-14 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション Ｃｐｇオリゴヌクレオチドを使用して寄生生物感染および関連する疾患を予防および処置するための方法
SE9801923D0 (sv) 1998-05-29 1998-05-29 Independent Pharmaceutical Ab Nicotine vaccine
US6693086B1 (en) 1998-06-25 2004-02-17 National Jewish Medical And Research Center Systemic immune activation method using nucleic acid-lipid complexes
US6242589B1 (en) 1998-07-14 2001-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages
ES2260923T3 (es) 1998-07-29 2006-11-01 Chiron Corporation Micorparticulas con superficies adsorbentes, procedimientos de fabricacion y uso de las mismas.
DE19839214C1 (de) 1998-08-28 2000-05-25 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von sphärischen Mikropartikeln mit glatter Oberfläche, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen, sowie mit diesem Verfahren erhältliche Mikropartikel und deren Verwendung
US6306640B1 (en) 1998-10-05 2001-10-23 Genzyme Corporation Melanoma antigenic peptides
JP2002526419A (ja) 1998-10-05 2002-08-20 ファーメクサ エイ／エス 治療上のワクチン注射のための新規な方法
CA2773698C (en) 1998-10-16 2015-05-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Adjuvant systems comprising an immunostimulant adsorbed to a metallic salt particle and vaccines thereof
PL205109B1 (pl) 1998-11-02 2010-03-31 Elan Pharma Int Ltd Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu i jej zastosowanie
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6232082B1 (en) 1998-12-01 2001-05-15 Nabi Hapten-carrier conjugates for treating and preventing nicotine addiction
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
EP1140091B1 (en) 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US6403779B1 (en) 1999-01-08 2002-06-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Regioselective synthesis of 2′-O-modified nucleosides
US7238711B1 (en) 1999-03-17 2007-07-03 Cambridge University Technical Services Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
DE19956568A1 (de) 1999-01-30 2000-08-17 Roland Kreutzer Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens
US6444192B1 (en) 1999-02-05 2002-09-03 The Regents Of The University Of California Diagnostic imaging of lymph structures
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ATE279943T1 (de) 1999-02-26 2004-11-15 Chiron Srl Verbesserung der bakterizidaktivität von neisseria antigenen mit cg enthaltende oligonukleotiden
US6110462A (en) 1999-03-03 2000-08-29 The Scripps Research Institute Enzymatic DNA molecules that contain modified nucleotides
PT1187629E (pt) 1999-04-19 2005-02-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicao adjuvante que compreende saponina e um oligonucleotido imunoestimulador
US6800296B1 (en) 1999-05-19 2004-10-05 Massachusetts Institute Of Technology Modification of surfaces using biological recognition events
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6815170B1 (en) 1999-06-30 2004-11-09 John Wayne Cancer Institute Methods for lymph node identification
EP1202671A4 (en) 1999-08-13 2004-11-10 Point Biomedical Corp MICROPARTICLES USEFUL AS ULTRASONIC CONTRAST AGENTS FOR THE LYMPHATIC SYSTEM
AP1775A (en) 1999-09-25 2007-08-28 Univ Iowa Res Found Immunostimulatory nucleic acids.
CA2389652A1 (en) 1999-10-12 2001-04-19 National Research Council Of Canada Archaeosomes as immunomodulating carriers for acellular vaccines to induce cytotoxic t lymphocyte(ctl) responses and protect the vaccinated host against intracellular pathogens and cancer
US7223398B1 (en) 1999-11-15 2007-05-29 Dynavax Technologies Corporation Immunomodulatory compositions containing an immunostimulatory sequence linked to antigen and methods of use thereof
CA2391534A1 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Drug Innovation & Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
EP1294930B1 (en) 2000-01-13 2011-03-30 Nanosphere, Inc. Nanoparticles having oligonucleotides attached thereto and uses therefor
AT409085B (de) 2000-01-28 2002-05-27 Cistem Biotechnologies Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung zur immunmodulation und herstellung von vakzinen
US8202979B2 (en) 2002-02-20 2012-06-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid
US20050020525A1 (en) 2002-02-20 2005-01-27 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US20050032733A1 (en) 2001-05-18 2005-02-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SiNA)
CA2400172C (en) 2000-02-28 2010-04-20 Genesegues, Inc. Nanocapsule encapsulation system and method
US20030129251A1 (en) 2000-03-10 2003-07-10 Gary Van Nest Biodegradable immunomodulatory formulations and methods for use thereof
US7157437B2 (en) 2000-03-10 2007-01-02 Dynavax Technologies Corporation Methods of ameliorating symptoms of herpes infection using immunomodulatory polynucleotide sequences
US7129222B2 (en) 2000-03-10 2006-10-31 Dynavax Technologies Corporation Immunomodulatory formulations and methods for use thereof
SE0000933D0 (sv) 2000-03-21 2000-03-21 Independent Pharmaceutica Ab Method of producing 6-substituted (S)-nicotine derivatives and intermediate compounds
DK1309726T4 (en) 2000-03-30 2019-01-28 Whitehead Inst Biomedical Res RNA Sequence-Specific Mediators of RNA Interference
AU2001252458A1 (en) 2000-05-05 2001-11-20 Martin Bachmann Molecular antigen arrays and vaccines
US7192725B2 (en) 2000-05-19 2007-03-20 University Of Toronto Flagellin gene, flaC of Campylobacter
US6610713B2 (en) 2000-05-23 2003-08-26 North Shore - Long Island Jewish Research Institute Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
GB0108364D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
ES2298269T3 (es) 2000-09-26 2008-05-16 Idera Pharmaceuticals, Inc. Modulacion de la actividad inmunoestimulante de analogos oligonucleotidicos inmunoestimulantes mediante cambios quimicos posicionales.
AU2001297913A1 (en) * 2000-10-13 2002-12-23 Ligocyte Pharmaceuticals, Inc. Polyvalent nanoparticles
GB0025414D0 (en) 2000-10-16 2000-11-29 Consejo Superior Investigacion Nanoparticles
NZ525320A (en) 2000-10-18 2004-10-29 Glaxosmithkline Biolog S Combinations of immunostimulatory oligonucleotides (CpG), saponin and optionally lipopolysaccharides as potent vaccine adjuvants
AU2002245205B2 (en) 2000-10-19 2007-07-19 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Block copolymers for multifunctional self-assembled systems
US7592008B2 (en) 2000-11-20 2009-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois, A Body Corporate And Politic Of The State Of Illinois Membrane scaffold proteins
CZ308053B6 (cs) 2000-12-01 2019-11-27 Max Planck Gesellschaft Izolovaná molekula dvouřetězcové RNA, způsob její výroby a její použití
AU2006216669A1 (en) 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
CA2430691A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Dynavax Technologies Corporation Immunomodulatory polynucleotides and methods of using the same
US7097837B2 (en) 2001-02-19 2006-08-29 Pharmexa A/S Synthetic vaccine agents
US20030175950A1 (en) 2001-05-29 2003-09-18 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA
EP1528937B1 (en) 2001-06-05 2016-08-10 The Regents Of The University Of Michigan Nanoemulsion vaccines
ATE452655T1 (de) 2001-06-10 2010-01-15 Noxxon Pharma Ag Verwendung von l-polynukleotiden zur diagnostischen bilderzeugung
WO2003005952A2 (en) 2001-07-10 2003-01-23 Corixa Corporation Compositions and methods for delivery of proteins and adjuvants encapsulated in microspheres
US20030133988A1 (en) 2001-08-07 2003-07-17 Fearon Karen L. Immunomodulatory compositions, formulations, and methods for use thereof
US6818732B2 (en) 2001-08-30 2004-11-16 The Regents Of The University Of California Transition metal initiators for controlled poly (beta-peptide) synthesis from beta-lactam monomers
US20030054042A1 (en) 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US7276489B2 (en) 2002-10-24 2007-10-02 Idera Pharmaceuticals, Inc. Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5′ ends
CA2465405A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Wockhardt Limited Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents
US8088388B2 (en) 2002-02-14 2012-01-03 United Biomedical, Inc. Stabilized synthetic immunogen delivery system
CA2476626A1 (en) 2002-02-20 2003-08-28 Chiron Corporation Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules
US20030232013A1 (en) 2002-02-22 2003-12-18 Gary Sieckman Therapeutic and diagnostic targeting of cancers cells with tumor homing peptides
ES2734652T3 (es) 2002-04-04 2019-12-11 Zoetis Belgium S A Oligorribonucleótidos inmunoestimulantes que contienen G y U
US20040038303A1 (en) 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
US20080233181A1 (en) 2002-04-12 2008-09-25 Nagy Jon O Nanoparticle adjuvants for sub-unit vaccines
US7285289B2 (en) 2002-04-12 2007-10-23 Nagy Jon O Nanoparticle vaccines
US7524630B2 (en) 2002-04-22 2009-04-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Functionalized nanoparticles and methods of use
US6824338B2 (en) * 2002-05-28 2004-11-30 Satco, Inc. Air transport modular container system
AU2003276131A1 (en) 2002-06-18 2003-12-31 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. A dry powder oligonucleotide formulation, preparation and its uses
US20040142887A1 (en) 2002-07-10 2004-07-22 Chengji Cui Antigen-polymer compositions
KR101228376B1 (ko) 2002-07-18 2013-01-31 사이토스 바이오테크놀로지 아게 합텐-캐리어 컨쥬게이트 및 그의 용도
WO2004032829A2 (en) 2002-08-15 2004-04-22 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
US20040091503A1 (en) * 2002-08-20 2004-05-13 Genitrix, Llc Lectin compositions and methods for modulating an immune response to an antigen
US7488792B2 (en) 2002-08-28 2009-02-10 Burnham Institute For Medical Research Collagen-binding molecules that selectively home to tumor vasculature and methods of using same
WO2004022594A2 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Cytos Biotechnology Ag Immune modulatory compounds and methods
US20060189554A1 (en) 2002-09-24 2006-08-24 Russell Mumper Nanoparticle-Based vaccine delivery system containing adjuvant
US7008411B1 (en) 2002-09-30 2006-03-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and apparatus for treating vulnerable plaque
NO20024755D0 (no) 2002-10-03 2002-10-03 Amersham Health As Metode
US7670627B2 (en) 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
WO2004053104A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 5’ cpg nucleic acids and methods of use
SE0203687D0 (sv) 2002-12-13 2002-12-13 Ian Harwigsson Med Adagit Fa Pharmaceutical Porous Particles
DK1575977T3 (da) 2002-12-23 2009-11-09 Dynavax Tech Corp Oligonukleotider med Immunstimulatorisk sekvens og fremgangsmåder til anvendelse af disse
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
US20040156846A1 (en) 2003-02-06 2004-08-12 Triton Biosystems, Inc. Therapy via targeted delivery of nanoscale particles using L6 antibodies
WO2004071459A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
DE602004008582T2 (de) 2003-02-17 2008-05-21 Peter Burkhard Peptidische nanoteilchen als arzneimittelabgabe- und antigen-display-systeme
RU2005132458A (ru) * 2003-03-21 2006-03-20 Уайт (Us) Лечение иммунологических расстройств с использованием агонистов интерлейкина-21/рецептора интерлейкина-21
US20040191215A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 Michael Froix Compositions for induction of a therapeutic response
WO2004084871A1 (en) 2003-03-26 2004-10-07 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Intravenous nanoparticles for targenting drug delivery and sustained drug release
EP1605972A2 (en) * 2003-03-26 2005-12-21 Cytos Biotechnology AG Hiv-peptide-carrier-conjugates
AU2004244962A1 (en) 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
ES2596553T3 (es) * 2003-06-02 2017-01-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones inmunogénicas a base de micropartículas que comprenden toxoide adsorbido y un antígeno que contiene un polisacárido
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
US7149574B2 (en) 2003-06-09 2006-12-12 Palo Alto Investors Treatment of conditions through electrical modulation of the autonomic nervous system
EP1646427A1 (en) 2003-07-22 2006-04-19 Cytos Biotechnology AG Cpg-packaged liposomes
US20050042298A1 (en) 2003-08-20 2005-02-24 Pardridge William M. Immunonanoparticles
AU2004281634B2 (en) * 2003-09-03 2011-01-27 Dendritherapeutics, Inc. Multiplex vaccines
US7943179B2 (en) 2003-09-23 2011-05-17 Massachusetts Institute Of Technology pH triggerable polymeric particles
US7771726B2 (en) * 2003-10-08 2010-08-10 New York University Use of synthetic glycolipids as universal adjuvants for vaccines against cancer and infectious diseases
US20080160089A1 (en) * 2003-10-14 2008-07-03 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
JP2007514519A (ja) 2003-10-20 2007-06-07 ウィリアム・マーシュ・ライス・ユニバーシティ ポリマー及び帯電ナノ粒子からなるマイクロカプセルを製造する方法
CN1608675A (zh) * 2003-10-22 2005-04-27 四川大学 一种新型高分子材料载药纳米粒及制法和用途
KR101107818B1 (ko) 2003-10-30 2012-01-31 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 향상된 면역자극 효능을 가진 ｃ-부류 올리고뉴클레오티드유사체
CA2546616A1 (en) 2003-11-21 2005-06-09 Alza Corporation Gene delivery mediated by liposome-dna complex with cleavable peg surface modification
CN1544638A (zh) * 2003-11-28 2004-11-10 中国药科大学 可载荷多肽的病毒样颗粒
WO2005055949A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 The Children's Hospital Of Philadelphia Sustained release preparations composed of biocompatible complex microparticles
KR100581967B1 (ko) 2003-12-18 2006-05-22 한국유나이티드제약 주식회사 소화성 궤양 치료를 위한 프로톤펌프 저해제와클래리스로마이신을 함유하는 이중 펠렛 제제 및 그의제조방법
EP3242318A1 (en) 2003-12-19 2017-11-08 The University of North Carolina at Chapel Hill Monodisperse micro-structure or nano-structure product
FR2863890B1 (fr) * 2003-12-19 2006-03-24 Aventis Pasteur Composition immunostimulante
US9040090B2 (en) 2003-12-19 2015-05-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Isolated and fixed micro and nano structures and methods thereof
EP1550458A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-06 Vectron Therapeutics AG Synergistic liposomal adjuvants
WO2005065418A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods of use of targeting peptides for diagnosis and therapy
US20070087986A1 (en) 2004-01-26 2007-04-19 Brett Premack Compositions and methods for enhancing immunity by chemoattractant adjuvants
WO2005097993A2 (en) 2004-02-19 2005-10-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory viral rna oligonucleotides
AU2005244260B2 (en) 2004-04-09 2010-08-05 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
AU2005325262B2 (en) 2004-04-27 2011-08-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded and double-stranded oligonucleotides comprising a 2-arylpropyl moiety
ES2246695B1 (es) 2004-04-29 2007-05-01 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. Composicion estimuladora de la respuesta inmunitaria que comprende nanoparticulas a base de un copolimero de metil vinil eter y anhidrido maleico.
CN1997395B (zh) 2004-06-11 2012-08-29 独立行政法人理化学研究所 含有包含在脂质体中的调节性细胞配体的药物
GB0413868D0 (en) * 2004-06-21 2004-07-21 Chiron Srl Dimensional anlaysis of saccharide conjugates
WO2006080951A2 (en) 2004-07-01 2006-08-03 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
WO2006014579A2 (en) 2004-07-08 2006-02-09 The Regents Of California Enhancing class i antigen presentation with synthetic sequences
US8017151B2 (en) 2004-09-07 2011-09-13 Board Of Regents Of The University Of Nebraska By And Behalf Of The University Of Nebraska Medical Center Amphiphilic polymer-protein conjugates and methods of use thereof
CA2580343A1 (en) 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Imidazoquinoline compounds
CN1692943A (zh) 2004-09-17 2005-11-09 四川大学 CpG DNA分子抗感染免疫制剂的制备和应用
AU2005291058B2 (en) 2004-10-01 2011-09-29 Midatech Limited Nanoparticles comprising antigens and adjuvants and immunogenic structure
AU2005294214A1 (en) 2004-10-07 2006-04-20 Emory University Multifunctional nanoparticles conjugates and their use
MY159370A (en) 2004-10-20 2016-12-30 Coley Pharm Group Inc Semi-soft-class immunostimulatory oligonucleotides
WO2007001448A2 (en) 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
CA2586765A1 (en) 2004-11-05 2006-12-28 The General Hospital Corporation Purposeful movement of human migratory cells away from an agent source
WO2007013893A2 (en) 2004-11-15 2007-02-01 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Immunogenic compositions containing anthrax antigen, biodegradable polymer microparticles, and polynucleotide-containing immunological adjuvant
US20060111271A1 (en) 2004-11-24 2006-05-25 Cerny Erich H Active and passive immunization against pharmacologically active hapten molecules using a synthetic carrier compound composed of similar elements
US20070292386A9 (en) * 2004-12-02 2007-12-20 Campbell Robert L Vaccine formulations for intradermal delivery comprising adjuvants and antigenic agents
CA2590768A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai modulation of mll-af4 and uses thereof
US20060257359A1 (en) 2005-02-28 2006-11-16 Cedric Francois Modifying macrophage phenotype for treatment of disease
JP2008534508A (ja) 2005-03-22 2008-08-28 メドスター ヘルス インコーポレイテッド 心血管疾患を診断および処置するための送達システムおよび方法
US7709001B2 (en) 2005-04-08 2010-05-04 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
US20080305161A1 (en) 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
AU2006241149A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Coley Pharmaceutical Gmbh Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity
CN101217967B (zh) 2005-05-04 2014-09-10 诺松制药股份公司 镜像异构体的新用途
WO2006122223A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Emory University Strategies for delivery of active agents using micelles and particles
US9290617B2 (en) 2005-07-06 2016-03-22 Molly S. Shoichet Method of biomolecule immobilization on polymers using click-type chemistry
CA2618807C (en) 2005-08-12 2015-01-06 University Health Network Methods and devices for lymphatic targeting
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
JP2009504803A (ja) 2005-08-22 2009-02-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｔｌｒアゴニスト
US8765181B2 (en) 2005-09-09 2014-07-01 Beijing Diacrid Medical Technology Co., Ltd Nano anticancer micelles of vinca alkaloids entrapped in polyethylene glycolylated phospholipids
PT1957647E (pt) 2005-11-25 2015-06-01 Zoetis Belgium S A Oligorribonucleótidos imunoestimulantes
WO2007064478A2 (en) 2005-11-28 2007-06-07 Nabi Biopharmaceuticals Method for making nicotine hapten
WO2008051245A2 (en) 2005-12-02 2008-05-02 Novartis Ag Nanoparticles for use in immunogenic compositions
CA2636139A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Cytos Biotechnology Ag Immunostimulatory nucleic acid packaged particles for the treatment of hypersensitivity
WO2007070682A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
US7842312B2 (en) 2005-12-29 2010-11-30 Cordis Corporation Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same
BRPI0706949A2 (pt) 2006-01-23 2011-04-12 Yissum Res Dev Co microesferas, método de preparação de microesferas que compreendem uma pluralidade de nanocápsulas acomodadas em um polìmero formador de gel, composição farmacêutica, método para aumentar a biodisponibilidade de um agente lipofìlico no corpo de um indivìduo humano e método de tratamento de um indìviduo para uma condição patólogica que requer um nìvel eficaz ao sangue de um agente ativo
WO2007089870A2 (en) 2006-01-31 2007-08-09 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
JP5238514B2 (ja) 2006-02-10 2013-07-17 バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド 親水性ポリマー送達システムへの疎水性薬剤の負荷
US8021689B2 (en) 2006-02-21 2011-09-20 Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (“EPFL”) Nanoparticles for immunotherapy
WO2007100699A2 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Novartis Ag Microparticles containing biodegradable polymer and cationic polysaccharide for use in immunogenic compositions
CA2647100A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
WO2008105773A2 (en) 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
US20100247653A1 (en) 2006-04-11 2010-09-30 Hans Lautenschlager Nanoparticles containing nicotine and/or cotinine, dispersions, and use thereof
CA2652280C (en) 2006-05-15 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
US20110052697A1 (en) 2006-05-17 2011-03-03 Gwangju Institute Of Science & Technology Aptamer-Directed Drug Delivery
ES2427994T3 (es) 2006-06-12 2013-11-05 Cytos Biotechnology Ag Procesos para empaquetar oligonucleótidos en partículas de tipo viral de bacteriófagos de ARN
WO2008054892A2 (en) 2006-06-16 2008-05-08 Florida Atlantic University Chitin micro-particles as an adjuvant
WO2007149802A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 3M Innovative Properties Company Formulation for delivery of immune response modifiers
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
RU2009102262A (ru) 2006-06-26 2010-08-10 Мьючуал Фармасьютикал Компани, Инк. (Us) Композиции активного агента, способы их получения и способы применения
WO2008019142A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
US20080171059A1 (en) 2006-08-07 2008-07-17 Shanshan Wu Howland Methods and compositions for increased priming of t-cells through cross-presentation of exogenous antigens
BRPI0716658A2 (pt) 2006-08-11 2015-02-10 Panacea Biotec Ltd Partículas para distribuição de ingredientes ativos, processo de fabricação e suas composições
MX2009002560A (es) * 2006-09-07 2009-03-20 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna.
WO2008033432A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides
EP2083857A4 (en) 2006-09-22 2010-03-24 Dana Farber Cancer Res Inc METHOD FOR TREATING INTERFERENCE IN CONNECTION WITH MICA
EP2077821B1 (en) 2006-10-12 2019-08-14 The University Of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
WO2008147456A2 (en) 2006-11-20 2008-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
JP2011506264A (ja) * 2006-12-06 2011-03-03 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルスの４つの株に由来する抗原を含むワクチン
US20090093551A1 (en) 2006-12-08 2009-04-09 Bhatia Sangeeta N Remotely triggered release from heatable surfaces
EP1932516A1 (en) 2006-12-11 2008-06-18 Universiteit Utrecht Holding B.V. Anti-inflammatory compounds containing compositions for treatment of cancer
WO2008071774A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Cytos Biotechnology Ag Purification process for coat protein of rna bacteriophages
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
EP2115140B8 (en) 2007-01-31 2017-01-25 Chongxi Yu Positively charged water-soluble prodrugs of 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates
EA019151B1 (ru) 2007-02-07 2014-01-30 Дзе Регентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Конъюгаты синтетических агонистов tlr и их применение
US9217129B2 (en) 2007-02-09 2015-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
WO2008115641A2 (en) 2007-02-15 2008-09-25 Yale University Modular nanoparticles for adaptable vaccines
EP2842570B1 (en) 2007-03-07 2020-05-06 UTI Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of autoimmune conditions
WO2008118861A2 (en) 2007-03-23 2008-10-02 The University Of North Carolina At Chapel Hill Discrete size and shape specific organic nanoparticles designed to elicit an immune response
WO2008121926A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Particle Sciences, Inc. Particle formulations and uses thereof
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
US20090074828A1 (en) 2007-04-04 2009-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amino acid) targeting moieties
AU2008236566A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Chimeros, Inc. Self-assembling nanoparticle drug delivery system
EP2146747A1 (en) 2007-04-12 2010-01-27 Emory University Novel strategies for delivery of active agents using micelles and particles
EP1982729A1 (en) 2007-04-20 2008-10-22 Cytos Biotechnology AG Vaccination Regimen for B-Cell Vaccines
US20080294089A1 (en) * 2007-06-06 2008-11-27 Biovaluation & Analysis, Inc. Dendritic Polymers for Use in Acoustically Mediated Intracellular Drug Delivery in vivo
US20090047318A1 (en) 2007-08-16 2009-02-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoparticle-coated medical devices and formulations for treating vascular disease
US8394914B2 (en) 2007-08-24 2013-03-12 Board Of Trustees Of Michigan State University Functional polyglycolide nanoparticles derived from unimolecular micelles
WO2009027971A2 (en) 2007-08-27 2009-03-05 H2Q Water Industries Ltd. Antimicrobial polymers
US20090130210A1 (en) 2007-09-11 2009-05-21 Raheja Praveen Pharmaceutical compositions of sirolimus
WO2009079066A2 (en) * 2007-09-26 2009-06-25 Aparna Biosciences Therapeutic and vaccine polyelectrolyte nanoparticle compositions
MX350501B (es) 2007-10-12 2017-09-07 Massachusetts Inst Technology Nanotecnologia de vacuna.
WO2009069448A1 (ja) 2007-11-28 2009-06-04 Toray Industries, Inc. 日本脳炎ワクチン用のアジュバント及び日本脳炎ワクチン
US8815253B2 (en) 2007-12-07 2014-08-26 Novartis Ag Compositions for inducing immune responses
WO2009078754A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of poorly water soluble pharmaceutically active substances
WO2009109428A2 (en) * 2008-02-01 2009-09-11 Alpha-O Peptides Ag Self-assembling peptide nanoparticles useful as vaccines
EP2262489A2 (en) 2008-02-28 2010-12-22 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Hollow nanoparticles and uses thereof
US20110151015A1 (en) 2008-03-04 2011-06-23 Liquikia Technologies, Inc. Immunomodulator particles and methods of treating
CN101983063A (zh) 2008-04-01 2011-03-02 伊耐特医疗技术有限公司 抗感染剂及其用途
US20090297621A1 (en) 2008-06-03 2009-12-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Microparticles For The Treatment Of Disease
ES2765240T3 (es) 2008-06-16 2020-06-08 Pfizer Nanopartículas poliméricas cargadas de fármaco y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
US8613951B2 (en) 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
BRPI0914630A2 (pt) 2008-06-26 2019-09-24 Anterios Inc liberação dérmica
AU2009266940A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Emory University Synergistic induction of humoral and cellular immunity by combinatorial activation of toll-like receptors
WO2010017330A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Novartis Ag Microparticles for use in immunogenic compositions
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
JP2011530562A (ja) 2008-08-11 2011-12-22 グラクソスミスクライン エルエルシー アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
US8575181B2 (en) 2008-08-11 2013-11-05 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
US8323696B2 (en) 2008-08-29 2012-12-04 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Nanoparticles for immunotherapy
US8889635B2 (en) 2008-09-30 2014-11-18 The Regents Of The University Of Michigan Dendrimer conjugates
EP2172193A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Capsulution Nanoscience AG Improved nanoparticulate compositions of poorly soluble compounds
WO2010037402A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
US8343497B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US20100098770A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Manikandan Ramalingam Sirolimus pharmaceutical formulations
US20120015899A1 (en) 2008-10-25 2012-01-19 Plant Bioscience, Limited Modified plant virus particles and uses therefor
CA2742863C (en) 2008-11-06 2017-05-09 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesis of benzazepine derivatives
CN101822838B (zh) * 2009-03-05 2012-06-27 无锡纳奥生物医药有限公司 靶向识别肿瘤细胞的纳米药物载体材料及其制备和应用
US20100233231A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Roger Labrecque Use of cryogenic processing to obtain a substantially-thickened formulation
CN107050440B (zh) 2009-04-01 2021-10-29 迈阿密大学 疫苗组合物和其使用方法
US20110223201A1 (en) 2009-04-21 2011-09-15 Selecta Biosciences, Inc. Immunonanotherapeutics Providing a Th1-Biased Response
GB0908129D0 (en) 2009-05-12 2009-06-24 Innovata Ltd Composition
CN107252482A (zh) 2009-05-27 2017-10-17 西莱克塔生物科技公司 具有不同释放速率的纳米载体加工组分
WO2010146606A1 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Nanodispersion of a drug and process for its preparation
WO2011005850A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 The Research Foundation Of State University Of New York Lipidic compositions for induction of immune tolerance
JP5933437B2 (ja) 2009-08-26 2016-06-08 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドＳｅｌｅｃｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． Ｔ細胞ヘルプを誘発する組成物
CN102725261B (zh) * 2009-11-25 2014-07-30 赛托麦蒂克斯有限公司 花生四烯酸类似物及用其进行镇痛治疗的方法
JP5965844B2 (ja) 2009-12-15 2016-08-10 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド 高いガラス転移温度または高分子量のコポリマーを有する治療用ポリマーナノ粒子組成物
US20110171248A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic virus-like particles conjugated to human papillomavirus capsid peptides for use as vaccines
US20110229556A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Lipid-coated polymer particles for immune stimulation
US20110262491A1 (en) 2010-04-12 2011-10-27 Selecta Biosciences, Inc. Emulsions and methods of making nanocarriers
US20110272836A1 (en) 2010-04-12 2011-11-10 Selecta Biosciences, Inc. Eccentric vessels
US20110293701A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
US20120058153A1 (en) 2010-08-20 2012-03-08 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarrier vaccines comprising proteins obtained or derived from human influenza a virus hemagglutinin
BR112013004288A2 (pt) 2010-08-23 2016-05-31 Selecta Biosciences Inc formas galênicas de múltiplos epítopos direcionados para indução de uma resposta imunológica a antigênios.
WO2012061717A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
US20120171229A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents
CA2830948A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Selecta Biosciences, Inc. Osmotic mediated release synthetic nanocarriers
MX2013012593A (es) 2011-04-29 2014-08-21 Selecta Biosciences Inc Nanoportadores sintéticos tolerogénicos para reducir las respuestas de anticuerpos.
CN109172819A (zh) 2011-07-29 2019-01-11 西莱克塔生物科技公司 产生体液和细胞毒性t淋巴细胞（ctl）免疫应答的合成纳米载体
WO2013036297A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Selecta Biosciences, Inc. Therapeutic protein-specific induced tolerogenic dendritic cells and methods of use
KR20220025907A (ko) 2013-05-03 2022-03-03 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 비-알레르겐성 항원에 반응하는 아나필락시스를 감소시키거나 방지하기 위한 관용유발 합성 나노담체
US20140356361A1 (en) 2013-06-04 2014-12-04 Selecta Biosciences, Inc. Repeated administration of non-immunosuppressive antigen specific immunotherapeutics
US20150359865A1 (en) 2014-06-17 2015-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for t-cell-mediated autoimmune disease
US20160220501A1 (en) 2015-02-03 2016-08-04 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce immune responses to therapeutic proteins
AU2015279738A1 (en) 2014-06-25 2016-12-22 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors
MX2017002931A (es) 2014-09-07 2017-05-30 Selecta Biosciences Inc Metodos y composiciones para atenuar respuestas inmunes anti-vector de transferencia viral.
DK3215192T3 (da) 2014-11-05 2021-05-03 Selecta Biosciences Inc Fremgangsmåder og sammensætninger i forbindelse med syntetiske nanobærere med rapamycin i en stabil, supermættet tilstand

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017201082A1 (en) 2017-03-09
US20110293700A1 (en) 2011-12-01
JP2017014216A (ja) 2017-01-19
AU2011258147B2 (en) 2016-11-17
CN106177940A (zh) 2016-12-07
WO2011150264A3 (en) 2013-04-04
ES2661978T3 (es) 2018-04-04
CN105194665A (zh) 2015-12-30
JP6367554B2 (ja) 2018-08-01
US20110293701A1 (en) 2011-12-01
DK2575876T3 (en) 2018-03-12
AU2017201080A1 (en) 2017-03-09
CN102905729A (zh) 2013-01-30
KR20130108983A (ko) 2013-10-07
IL222722A0 (en) 2012-12-31
IL222725A0 (en) 2012-12-31
WO2011150258A1 (en) 2011-12-01
KR20130108988A (ko) 2013-10-07
EP2582393A4 (en) 2014-04-02
EP2575886A4 (en) 2015-02-25
EP2575876B1 (en) 2017-12-06
EA023397B1 (ru) 2016-05-31
WO2011150249A1 (en) 2011-12-01
US20150328309A1 (en) 2015-11-19
JP6371058B2 (ja) 2018-08-15
EA201890942A1 (ru) 2018-09-28
JP6324068B2 (ja) 2018-05-23
EA030620B1 (ru) 2018-09-28
MX355036B (es) 2018-04-02
JP6324067B2 (ja) 2018-05-16
CA2798994A1 (en) 2011-12-01
AU2017201143A1 (en) 2017-03-09
MX2012013714A (es) 2013-01-28
JP2013530158A (ja) 2013-07-25
AU2017201145A1 (en) 2017-03-09
EA201291158A1 (ru) 2013-05-30
EA201291154A1 (ru) 2013-04-30
CN103118700A (zh) 2013-05-22
CN102905728A (zh) 2013-01-30
KR20130108984A (ko) 2013-10-07
EA201291156A1 (ru) 2013-04-30
EP2575886A1 (en) 2013-04-10
CN102905728B (zh) 2015-11-25
JP2017008054A (ja) 2017-01-12
CN107096021A (zh) 2017-08-29
MX352324B (es) 2017-11-17
AU2011258165A1 (en) 2012-11-08
WO2011150240A1 (en) 2011-12-01
CN102917731A (zh) 2013-02-06
IL222725B (en) 2018-06-28
NO2575876T3 (es) 2018-05-05
PT2575876T (pt) 2018-03-26
EA201291157A1 (ru) 2013-04-30
AU2011258171A1 (en) 2012-11-08
BR112012029823A2 (pt) 2020-09-01
AU2011258156B2 (en) 2016-11-24
JP2013528181A (ja) 2013-07-08
US20120027806A1 (en) 2012-02-02
JP2017008055A (ja) 2017-01-12
US9764031B2 (en) 2017-09-19
PL2575876T3 (pl) 2018-07-31
EP2575773A4 (en) 2014-06-25
EA201500857A1 (ru) 2016-06-30
KR20130108987A (ko) 2013-10-07
EA030813B1 (ru) 2018-10-31
IL222724A0 (en) 2012-12-31
IL260015A (en) 2018-07-31
IL269615A (en) 2019-11-28
AU2011258165B2 (en) 2016-11-17
IL222680B (en) 2020-03-31
BR112012029917A2 (pt) 2017-02-21
JP2020023492A (ja) 2020-02-13
MX2012013716A (es) 2013-01-28
EP2582393A1 (en) 2013-04-24
JP2017014217A (ja) 2017-01-19
WO2011150264A2 (en) 2011-12-01
JP2013530157A (ja) 2013-07-25
EP2575773A2 (en) 2013-04-10
EP2575876A1 (en) 2013-04-10
JP2018052940A (ja) 2018-04-05
MX2012013713A (es) 2013-01-28
EP2575876A4 (en) 2014-03-26
US20110293723A1 (en) 2011-12-01
JP6407208B2 (ja) 2018-10-17
CN107080839A (zh) 2017-08-22
CN107029223A (zh) 2017-08-11
AU2011258147A1 (en) 2012-11-01
JP2013526617A (ja) 2013-06-24
EA030863B1 (ru) 2018-10-31
IL222722B (en) 2018-12-31
CA2798739A1 (en) 2011-12-01
JP2018065813A (ja) 2018-04-26
AU2011258156A1 (en) 2012-11-08
BR112012029912A2 (pt) 2016-11-16
AU2011258171B2 (en) 2016-11-24
CN107029222A (zh) 2017-08-11
KR20180099900A (ko) 2018-09-05
US9066978B2 (en) 2015-06-30
IL222680A0 (en) 2012-12-31
CA2798493A1 (en) 2011-12-01
JP2018052937A (ja) 2018-04-05
EP3388081A1 (en) 2018-10-17
US20180043023A1 (en) 2018-02-15
CA2798323A1 (en) 2011-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9764031B2 (en) Dose selection of adjuvanted synthetic nanocarriers
US20230139671A1 (en) Osmotic mediated release synthetic nanocarriers
US20130039954A1 (en) Control of antibody responses to synthetic nanocarriers