JP5238514B2 - 親水性ポリマー送達システムへの疎水性薬剤の負荷 - Google Patents

親水性ポリマー送達システムへの疎水性薬剤の負荷 Download PDF

Info

Publication number
JP5238514B2
JP5238514B2 JP2008553781A JP2008553781A JP5238514B2 JP 5238514 B2 JP5238514 B2 JP 5238514B2 JP 2008553781 A JP2008553781 A JP 2008553781A JP 2008553781 A JP2008553781 A JP 2008553781A JP 5238514 B2 JP5238514 B2 JP 5238514B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
particles
solvent
drug
water
paclitaxel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008553781A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009526774A (ja
Inventor
レナード ルイス，アンドリュー
タン，イチン
ファジャード，マリア ヴィクトリア ゴンザレス
Original Assignee
バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド filed Critical バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド
Publication of JP2009526774A publication Critical patent/JP2009526774A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5238514B2 publication Critical patent/JP5238514B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

本発明は、疎水性の薬剤で負荷された親水性微小球を調製し、塞栓形成部位において、非暴発的で、徐放性の、局所的な薬剤送達を行う方法に関する。
塞栓形成治療とは、ある特定血管の意図的遮断を起こすために、血管の中に薬剤を導入することを含む。この種の治療は、動脈および静脈間の異常な接続（例えば、動静脈奇形、またはAVM）を遮断するために特に有用であるが、ある種の血管過多の腫瘍を養う血管を閉塞し、そうすることによって該異常組織の栄養補給を絶ち、腫瘍の虚血または壊死を起こすのにも有用である。
塞栓形成過程は、塞栓形成の程度に応じて腫瘍の壊死または虚血症を誘発する可能性がある。低酸素環境に対する腫瘍細胞の反応は、続いて血管形成を招き、その際、新規血管が増殖して、塞栓形成によって腫瘍へ向かう血流に引き起こされた損失を補償する。したがって、塞栓形成は、後続の血管形成反応を阻止することが可能な薬剤の投与と組み合わせることが、または、塞栓形成によって殺傷されない細胞において細胞死を誘発する、細胞傷害性の、またはその他の抗腫瘍性の薬剤の放出と組み合わせることが望ましいと考えられる。
1960年代の早期、米国の国立癌研究所(NCI)は、広く様々な天然の供給源から採取した抽出物の生物学的スクリーニングプログラムを立ち上げた。これらの抽出物の一つが、広範囲のげっ歯類腫瘍に対し抗腫瘍活性を示すことが見出された。この発見は1962年に為されたが、Research Triangle Institute, North Carolinaの二人の研究者WallおよびWandiが、太平洋イチイ（Pacific yew tree (Taxus brevifolia)）の樹皮から活性化合物を単離したのはやっとその5年後であった。1971年に、WallおよびWandiは、この有望な、新規抗癌リード化合物である、複雑な、多数酸素添加化合物の構造を発表した。Wani, M. C., H. L. Taylor, Monroe Wall, P. Coggon, A.T. McPhail, 1971, 「植物抗腫瘍剤。VI. Taxus brevifoliaから得られた新規抗白血病および抗腫瘍薬、Taxolの単離および構造(“Plant Antitumor Agents. VI. The Isolation and Structure of Taxol, a Novel Antileukemic and Antitumor Agent from Taxus brevifolia”)」、Journal of the American Chemical Society, 93:2325-2327。
パクリタキセルは、抗腫瘍活性を持つ天然の産物である。これは、卵巣癌、およびカポジ肉腫を治療するのに使用され、乳癌、非小細胞肺癌を治療するために、他の化学療法剤と組み合わせて使用され、卵巣癌および進行した乳癌に対してもっとも有効である。パクリタキセルは、静脈内に投与される（パクリタキセルは、接触すると、皮膚および粘膜を刺激する）。Bristol-Myers SquibbからTaxol（登録商標）として販売されるパクリタキセルは、Taxus baccataから半合成プロセスを通じて得られる。化学名は、5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタックス-11-エン-9-オン4,10-ジアセテート2-ベンゾエート13-エステル、(2R,3S)-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリン付着、である。パクリタキセルは、実験式CH47H51NO14および分子量853.9を持つ、白色から灰白色の結晶粉末である。パクリタキセルは、高い親油性を持ち、非水溶性で、約216-217℃で融解する。
パクリタキセルは比較的毒性が低いため、1990年代の癌治療における先導役とされ、放射線治療および外科手術というより手荒な技術に代わる、非侵襲的手段を提供した。
その生物活性は十分に記録発表されていたにも拘わらず、Albert Einstein Medical Collegeの科学者たちが、その作用様式がユニークであることを報告するまで、誰もほとんどパクリタキセルに興味を示さなかった。1980年におけるこの発見まで、パクリタキセルの細胞傷害性は、細胞分裂（有糸分裂）に関与する重要構造である、微小管を不安定化する、その能力によるものと考えられていた。実際、パクリタキセルは、チューブリンが集合して微小管となる過程を誘発することと、さらに重要なことには、この薬剤が実際に、有糸分裂が撹乱される程度にまで微小管を安定化することが見出されていた。このような新しい作用様式から、パクリタキセルは、新しいクラスの抗癌薬の原型となると考えられた。パクリタキセルは、微小管に結合し、それらが脱重合（分子解離）してチューブリンに変換されるのを抑制する。パクリタキセルは、有糸分裂（細胞分裂）の際、細胞が、紡錘体を分解する能力を阻害する。紡錘体が依然としてその位置に留まっているので、細胞は分裂して娘細胞となることができない（これは、紡錘体のそもそもの形成を阻止することによって有糸分裂を阻む、コルヒチンおよびビンカアルカロイドのような薬剤と対照的である）。
パクリタキセルを負荷したポリマー系薬剤送達システムの調製に関して報告された研究の多くは、パクリタキセルが高い溶解度を持つ疎水性のポリマーシステムに基づく。
WO2003/077967は、薄いポリマーコーティングを有する内部人工体に対し活性物質を適用するための沈着法に関する。この沈着法は、トレチノインの例で言及されるように、活性物質の、緩やかで、ほぼ定常な投与を可能とする。活性物質（単数または複数）の適用後、さらに追加の処理工程は必要とされないので、活性物質の分解を招くコーティング条件、例えば、第２ポリマーコーティングの塗布による分解を心配する必要はない。比較的不安的な活性物質、例えば、トレチノインでさえ、全く何の困難もなくこの内部人工体に適用することが可能である。このようにして、4-アミノ-[2,2]-パラシクロファンは、700℃, 20 Paで切断されて反応性モノマーとなり、20℃ではステントの表面で重合された。このポリマー被覆ステントは、トレチノインのDMSO溶液に接触させられ、水に浸された。これによって、トレチノインは、ステントの表面に沈殿し、沈殿物は、ポリマー層の中に埋め込まれた。
Angiotechのグループは、溶媒蒸発法を用い、ポリ（L-酪酸）(PLLA)微小球へのパクタキセルの負荷を研究した。PLLAおよびパクリタキセルは、ジクロロメタンに溶解された。有機相を、撹拌しながら、2.5%ポリ（ビニールアルコール）の水溶液に加えた。次いで、2時間後、微小球を含む水系縣濁液を篩に通過させ、あるサイズ範囲の粒子を確保した。この微小球をさらに、常温において12-16時間乾燥させた[Richard T. Liggins, Helen M. Burt, 「パクリタキセル負荷ポリ（L-酪酸）微小球：低分子量ポリマーで製造した微小球の性質(“Paclitaxel loaded poly (L-lactic acid) microspheres: properties of microspheres made with low molecular weight polymers”)」、International Journal of Pharmaceutics 222(2001) 19-33; Richard T. Liggins, Helen M. Burt, 「パクリタキセル負荷ポリ（L-酪酸）微小球：II. 微小球形態および薬剤放出動態に及ぼす処理パラメータの作用(“Paclitaxel loaded poly (L-lactic acid) microspheres II. The effect of processing parameters on microsphere morphology and release kinetics”)」、International Journal of Pharmaceutics 281 (2004) 103-106]。その後、彼らは、パクリタキセル送達用のポリ（酪酸-コ-グリコール酸）フィルムにその研究を拡張した[John K. Jackson, et al., 「パクリタキセルを含有する血管周囲のポリ（酪酸-コ-グリコール酸）フィルムの特徴解明(“Characterization of perivascular poly(lactic-co-glycolic acid) films containing paclitaxel”)」、International Journal of Pharmaceutics 283(2004) 97-109]。他の研究としては、PEGで被覆したポリ（酪酸）微小球がある。[Gladwin S. Das et al. 「ポリ（エチレングリコール）被覆ポリ（酪酸）微小球からのタキソールの調節的送達(“Controlled delivery of taxol from poly(ethylene glycol)-coated poly(lactic acid) microspheres”)」、Journal of Biomedical Materials Research 55(2001) 96-103]。
Boston Scientific Corporationは、ポリマーと10から25%のパクリタキセルとの混合物を処方することによって、パクリタキセルを送達するための、冠状動脈ステントコーティングのシステムを開発した。使用したポリマーは、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（スチレン-コ-イソブチレン-コ-スチレン）、または、ポリ（スチレン-コ-(エチレン-ブチレン)-コ-スチレン）であり、これらは、ポリ（スチレン-コ-無水マレイン酸）と混和された。近年開発されたものでは、修飾されたスチレン部分、すなわち、ヒドロキシスチレンまたはそのアセチル化変異種を使用する[Shrirang Ranade, et al. Abstracts of papers, 229th ACS national Meeting, San Diego, CA, US, March 13-17, 2005, PMSE-022]。
製薬学的に受容可能な担体中で、ヒドロキシアパタイト(HAP)に結合させた製薬学的活性剤を、インビボにおいて調節放出するための組成物および方法が、WO2003030943に記載される。製薬学的に受容可能な担体としては、第２の製薬学的活性剤を含んでもよい、ポリマーペーストまたはゲルが可能である。ポリ陽イオン性ポリマーと組み合わせ、製薬学的に受容可能な担体に溶解させて、核酸などの製薬学的活性剤を、哺乳動物に対し製薬学的に有効な量において送達するための調節放出組成物を製造および投与する方法が提供される。
別名シロリムスとも呼ばれるラパマイシンは、Rapa Nui島（イースター島）における真菌(Streptomyces hygroscopicus)から1969年に初めて単離された。最初、このものは、強力な抗真菌および抗増殖活性を持つことが見出されたが、Martelらが、その、有望な免疫抑制活性を報告したのは1977年であった[Martel, R.R.; Canadian Journal of Physiological Pharmacology, 55, 48-51 (1977)]。この時から、その作用機序は徹底的に研究され、今ではこの抗生物質がどのようにしてその免疫抑制および抗増殖作用を及ぼすのかが分かっている。ラパマイシンは、白から灰白色の粉末であり、水には不溶であるが、ベンジルアルコール、クロロフォルム、アセトン、およびアセトニトリルには自由に溶解する。
現在のところ、ラパマイシンおよびラパマイシン類縁体は、いくつかの癌症状に対応した臨床的な開発の途上にある。その作用機序は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍTOR）の阻害剤としてである。この環状のマクロライド構造は、細胞周期の進行に関与する必須タンパクの合成を調節する経路である、高度に保存されるTOR経路に干渉することによって、細胞増殖を抑制する。
mTORは、フォスフォイノシチド3-キナーゼ(PI3-k)の触媒ドメインと類似点を持つタンパク質キナーゼである。TORは、一旦活性化されると、リボソームタンパク質の合成、特異的mRNAの翻訳、およびサイクリン依存性キナーゼの生成を起動するシグナルを伝達し、細胞周期の進行を促進する。これは、TおよびB細胞の活性化と増殖、および抗体の生産をもたらすのみならず、非免疫細胞、例えば、肝細胞、線維芽細胞、内皮細胞、および平滑筋細胞の増殖をも招く[Neuhaus P, Klupp J, Langrehr JM.; Liver Transpl. 2001 Jun; 7(6):473-84, mTOR阻害剤：概観（mTOR inhibitors: an overview）]。
ラパマイシンは、主に、mTORを抑制する結果として、これらの事象全てを阻止することによって抗増殖作用を発揮する。ラパマイシンは、細胞内の可溶性受容体タンパク質FKBP12と結合した後、トリマー型の安定な複合体を形成することによってこのタンパク質キナーゼを抑制することが可能となる。この抑制は、G1からS相への細胞周期の進行のために必要なタンパク質をコードする重要なmRNAである、サイクリン依存性キナーゼの合成を阻止する。
mTORはまた、低酸素症、または低酸素症模倣剤に暴露された細胞における、低酸素症誘発性因子−１依存性の遺伝子転写の陽性調節因子でもある[Hudson CC, Liu M. Chiang GG, Otterness DM, Loomis DC, Kaper F, Giaccia AJ, Abraham RT.: Mol Cell Biol. 2002 Oct:22(20):7004-14, 「ラパマイシンの哺乳類標的による、低酸素症誘発性因子1アルファの調節(“Regulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression and function by the mammalian target of rapamycin”)」。もしもラパマイシンが、発達する腫瘍の低酸素適応の効果的阻害剤であることが証明されたならば、これらの薬剤は、癌患者における腫瘍増殖、侵襲性、および転移の可能性に対し目覚しい作用を及ぼすことが可能となろう。塞栓形成時、低酸素環境が誘発され、したがって、ラパマイシンおよびその類縁体は、mTORを抑制することによって機構的に作用し、その結果、血管形成反応に関与すると広く考えられている低酸素誘発因子（HIF-1）の生産を抑制することが考えられる。
腫瘍を抱える動物をラパマイシンによって治療すると、VEGF mRNA発現の低下およびVEGFタンパク質の循環レベルの低下がもたらされる。したがって、平滑筋および内皮細胞の増殖は、mTOR抑制によって抑制される。この抗血管形成作用が、癌治療におけるmTOR阻害剤の効力に寄与していると考えられる[Rao RD, Buckner JC, Sarkaria JN.; Curr Cancer Drug Targets. 2004 Dec;4(8):621-35「抗癌剤としての哺乳動物ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)阻害剤(“Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors as anti-cancer agents”)」]。
ラパマイシンおよびラパマイシン類縁体は、組織培養において、および、ヒトの腫瘍異種移植モデルにおいて、増殖する広範囲のヒト癌に対し活性を示した。腫瘍細胞および正常細胞の細胞増殖修飾におけるmTORの中心的役割、および、低酸素反応におけるmTORのシグナル伝達の重要性から、ラパマイシン系治療は、腫瘍細胞増殖の抑制か、または血管形成の抑制のいずれかを通じて抗腫瘍作用を及ぼす可能性のあることが示唆される。ラパマイシンは、特定の腫瘍モデルではアポトーシスを誘発することが可能であるが、ラパマイシン治療は、通常、増殖を遅らせるものの、腫瘍後退を誘発することはなく、これは、多くの場合、アポトーシスまたは他の機序による腫瘍細胞の欠損が、薬効の主要な寄与因子ではないことを示唆する。
疎水性ポリマー、例えば、ポリ（L-酪酸）、ポリ（酪酸-コ-グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリブチルメタクリレート、およびポリ（スチレン-コ-イソブチレン-コ-スチレン）などを用いる薬剤送達システムについてはこれまでにも多くの報告がある。しかしながら、パクリタキセルを負荷したヒドロゲル微小球に関する報告はほとんど無い。これは、疎水性薬剤と、ヒドロゲル微小球の間の適合性の低さによる[R. Shi, H.M. Burt, 「パクリタキセルの調節的放出用デキストラン-グラフト-ポリ（イプシロン-カプロラクトン）フィルム(“Amphiphillic dextran-graft-poly(epsilon-caprolactone) films for the controlled release of paclitaxel”)」、Journal of Pharmaceutics 271(2004) 167, http://www.ptca.org/articles/taxus_proliframe.html D.S. Das, G.H.R. Rao, R.F. Wilson, T. Chandy, 「ポリ（エチレングリコール）被覆ポリ（酪酸）微小球からのタキソールの調節的送達(“Controlled delivery of taxol from poly(ethylene glycol)-coated poly (lactic acid) microspheres”)」、Journal of Biomedical Materials Research, 55(2001) 96; R.T. Liggins, H.M. Burt, 「パクリタキセル負荷ポリ（L-酪酸）微小球：低分子量ポリマーによって製造した微小球の性質(“Paclitaxel loaded poly(L-lactic acid) microspheres: properties of microspheres made with low molecular weight polymers”)」、International Journal of Pharmaceutics, 222(2001) 19. J.K. Jackson, J. Smith, K. Letchford, K.A. Babiuk, L. Machan, P. Signore, W.L. Hunter, K. Wang, H.M. Burt, 「パクリタキセルを含有する血管周囲のポリ（乳酸-コ-グリコール酸）フィルムの特徴解明(“Characterisation of perivascular poly(lactic-co-glycolic acid) films containing paclitaxel”)」、International Journal of Pharmaceutics, 283 (2004) 97. S.K. Dordunoo, J.K. Jackson, L.A. Arsenault, A.M.C. Oktaba, W.L. Hunter, H.M. Burt, 「ポリ（イプシロン-カプロラクトン）微小球におけるタキソール封入(“Taxol encapsulation in poly(epsilon-caprolactone) microspheres”)」、Cancer chemother. Pharmacol. 36(1995)279.]。
US2003/202936は、メタノールおよびアミノアクリジンを含む溶液に微小粒子を浸すことによって微小球を調製する方法を開示する。過剰なメタノールは蒸発によって除去されるが、これは、微小球の内部および外部の両方にアミノアクリジンの沈殿をもたらす。
Vandelliらは、Journal of Controlled Release, 96(2004), 67-84において、ジクロフェナックが核に沈殿される微小球を開示する。薬剤は、各微小球中で均一に分布する。表面、またはその近傍に薬剤が存在すると、薬剤の急激な初期放出を招くが、これは多くの場合望ましくない。
本発明によれば、薬剤負荷ポリマー粒子を形成するための新規な方法であって：
a)非水溶性のポリマーの基質を含む粒子を、室温で10 g/l未満の溶解度を有する薬剤の、第１の有機溶媒中の溶液と接触させることにより、溶媒に溶解した薬剤の溶液を粒子の内部に含浸させる工程であって、粒子は、原状態では、室温にてリン酸バッファー生食液(PBS)中で、ポリマーおよびPBSの重量に基づいて40%から99%の範囲の水平衡含量となるまで膨潤することが可能であり、第１溶媒は、原状態の粒子を膨潤することが可能となるように選ばれる工程；
b)工程a)において粒子に含浸しなかった薬剤溶液を、含浸された粒子から分離する工程；
c)含浸された粒子を水系液体と接触させることにより、薬剤を粒子の核内に沈殿させる工程；
を含み、さらに、下記の工程d)および／またはe)、すなわち：
d)核内に薬剤を沈殿させた粒子を、揮発性の第２溶媒によって濯ぐことにより、前記粒子表面およびその近傍の薬剤を、前記第２溶媒によって除去する工程であって、前記第２溶媒における前記粒子の膨潤性は、水における膨潤性に比べて低く、前記第２溶媒は前記薬剤に対する溶媒であり、前記第２溶媒における前記薬剤の溶解度は、少なくとも0.1 g/lである工程；
e)薬剤を負荷したポリマー粒子を、真空、凍結乾燥、または気流によって乾燥させ、第２溶媒を除去する工程、
を含む方法が提供される。
「原状態の粒子」によって、我々は、溶媒によって含浸されていない粒子、例えば、凍結乾燥または溶媒乾燥などによって乾燥された状態の粒子などを意味する。
第１溶媒に溶解した薬剤の溶液が、粒子に含浸する場合、溶液は、粒子に既に含浸している任意の液体と混和する。粒子は、膨潤してもよいし、縮小してもよい。粒子が、薬剤液によって含浸されるとき、薬剤が溶液の中に滞留することが重要である。
一般に、粒子は、ポリマー基質の重量に基づいて10%未満の水分含量を有する。これは、粒子が含浸されるとき、薬剤の溶液における滞留を確保するのに役立つ。
一般に、粒子は、水系含浸液によって少なくとも部分的に膨潤した状態で、例えば、ポリマーおよび水の重量に基づいて、粒子の中に少なくとも40重量%含浸させた状態で支給される。工程a)は、粒子が含浸されるとき、薬剤が溶液中に滞留することを必要とするので、水膨潤粒子に対しては、水を除去するための予備工程を実施しなければならない。水を除去するためには、蒸発を使用してもよいが、粒子を、場合によっては余剰の含浸水の存在下であっても、水混和性溶媒と混ぜ合わせて粒子を膨潤させ、吸収された水を溶媒によって置換する方がより好適である。この抽出された水は、膨潤粒子から、溶媒との液体混合物として取り除かれる。次に、追加の溶媒分液の添加が行われ、溶媒／水混合物が除去され、これが、水のレベルが、通常、ポリマー基質の重量に基づいて10%未満となるまで続けられる。この手順を、以後、予備洗浄と呼ぶ。予備洗浄溶媒は、第１溶媒と同じものであると好都合である。予備洗浄後、例えば、予備洗浄溶媒で飽和した粒子に滞留する水のレベルは、吸収された液体および非吸収性液体の完全な混合および希釈を仮定すると、各工程で加えた溶媒の重量、基質の中に進入して膨潤させた水の重量、各工程で除去される混合溶媒と水の重量、および工程の数から計算される。
本発明では、第１の溶媒および第２の揮発性有機溶媒は、薬剤を溶解させ、ポリマー粒子の薬剤負荷容量を変える能力に関して選択される。第１溶媒は、原粒子を膨潤させる能力を持つように選ばれる。揮発性溶媒は、主に、ポリマー粒子の表面を浄化するため、好ましくは、工程c)で残された水を抽出するためのものである。第１および第２（揮発性）溶媒は、互いに同じであってもよいし、異なっていてもよい。
第２（揮発性）溶媒は、90℃未満の沸点を持つことが好ましい。
第１および／または第２（揮発性）溶媒は、ビーズを膨潤させるものが好ましく、水混和性であっても、水非混和性であってもよい。しかしながら、本発明のより好ましくない形態では、ビーズを縮小させる溶媒も使用が可能である。有用な溶媒としては、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルフォキシド(DMSO)、ラクトン、例えば、1-メチル-2-ピロリジノン（NMP）などのピロリドン、例えば、ジメチルフォルムアミド（DMF）などのジアルキルフォルミアミド、または、例えば、1,4-ジオキサン（「ジオキサン」）などの環状エーテルが挙げられるが、DMSOが好ましい。溶媒は、アルコールなどのプロトン性溶媒であってもよい。
本発明は、抗癌特性を持ち、かつ、水に対する可溶性が低く、水混和性有機溶媒に対する可溶性が高い薬剤を処方するために有用であることが判明している。本発明は、例えば、パクリタキセルおよび室温において水に対し10 g/l未満の溶解度を有するその誘導体、ラパマイシンおよび室温において水に対し10 g/l未満の溶解度を有するその誘導体、デキサメタゾンおよび室温において水に対し10 g/l未満の溶解度を有するその誘導体、メトトレキセート、および、水に対し10 g/l未満の溶解度を有するいくつかのテカン類にとって特に有用である。これらの化合物は全て、室温における水混和性溶媒・対：水に対する溶解度の比が、少なくとも10:1、好ましくは少なくとも約100:1で、最大106:1またはそれ以上であってもよく、例えば、103:1以上であってもよい。
これらの化合物について、下表は、室温における水および溶媒溶解度の比較を示す。比は、溶媒に対する溶解度：水に対する溶解度の比率である（不溶とは、10 mg/l未満を意味する）。
Figure 0005238514
予備洗浄後、ポリマー粒子に薬剤液を含浸させるが、薬剤液との接触は、粒子が平衡状態まで負荷されるのに十分な時間行われる。粒子は、平衡状態まで膨潤させるのが好ましい。それとは別に、粒子は、部分的に膨潤させてもよく、例えば、室温において少なくとも50%平衡状態の溶媒濃度まで、より好ましくは75%平衡濃度まで膨潤させてもよい。膨潤の程度は、顕微鏡を用いて監視してもよい。平衡状態への膨潤は、粒子の平均サイズ（または体積）にそれ以上増加の見られない時点に達せられる。
沈殿工程（工程c））では、水系液体は、水が粒子の核にまで拡散し、薬剤の沈殿が粒子全体に起こるのを可能とするのに十分な時間、溶媒負荷粒子に接触させられる。この薬剤は非水溶性なので、この段階における過剰な水系液体の使用は、薬剤損失という点でほとんど問題にならない。代わりに、薬剤は、ポリマー基質の内部に沈殿することによって、そこで固定される。
水系液体との接触は、一般に、好ましくは、水／粒子接触を最適化するために撹拌しながら、<25℃の温度において少なくとも約1分間実行する。
潅ぎの工程では、溶媒は、膨潤粒子と、該粒子表面に薬剤非含有層を創出するのに十分な時間接触させられる。この工程に好適な溶媒の選択は、水で膨潤しているが薬剤非含有の粒子を、溶媒と様々な期間接触させ、溶媒接触前後の粒子を観察する、というスクリーニング法を含んでもよい。観察は、光学顕微鏡の下で、任意に粒径および形状を測定しながら行ってもよい。溶媒は、ポリマーを部分的に脱膨潤することもあると考えられるので、その場合接触後の粒径は一般により低くなる。粒子の表面は、凸凹や、皺を伴って、滑らかさがより低くなることが観察されてもよい。
潅ぎの工程の溶媒も、薬剤が、該溶媒に対し少なくとも僅かに可溶であるように選ばなければならない。溶解度は少なくとも1 g/lでなければならない。この潅ぎの工程によって、粒子の表面層における薬剤沈殿は、溶解させられ、濯ぎ溶媒によって取り除かれ、ポリマーの比較的薬剤非含有の層が後に残される。この表面層は、粒径に依存するが、一般に、約1から100 μm厚、例えば、約30 μm厚である。表面層の厚みは、粒子を光学顕微鏡の下に置くことによって観察してもよい。ポリマーは、事実上透明であり、一方、粒子の核の沈殿薬剤は、その部分を半透明または不透明とする。したがって、粒子は、半透明または不透明の核、およびそれを取り巻く表面層の透明ハローを有する。しかしながら、ポリマーが、核から粒子の外表面まで延びる化学的に均一な物質を含んで、表面層が、核の材質とは、薬剤を欠如する点で異なる、ということが分析されて示されてもよい。
本発明によればさらに、中心から辺縁まで均一なポリマー組成物を有し、その核領域に薬剤を沈殿させた薬剤負荷ポリマー粒子であって、薬剤が室温で0.1 g/l未満の水溶性を有し、粒子が約1から約100 μm厚の範囲の表面層を有し、核における薬剤の濃度・対・表面層における薬剤濃度の比が、少なくとも2:1であって、好ましくは少なくとも10:1であり、より好ましくは100:1である、薬剤負荷ポリマー粒子が提供される。
好ましくは、薬剤は、ジメチルスルフォキシド(DMSO)、1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)、ジメチルフォルムアミド(DMF)、およびジオキサンから選ばれる溶媒に対し、室温における水に対する溶解度の、少なくとも101、好ましくは少なくとも102倍の濃度に達する溶解度を有する。
粒子を形成するために使用されるポリマーは、非水溶性であって、比較的親水性のポリマーでなければならない。非水溶性とは、そのポリマーは水には溶解しないか、または、水によって膨潤はされるが、物理的または化学的架橋によって完全な溶解から制限されることを意味する。したがって、ポリマーは、水と接触するとヒドロゲルを形成する。ヒドロゲルは、粒子が室温においてPBS中で平衡状態まで膨潤した場合の、例えば、少なくとも40%、好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも75%、好ましくは80%以上、より好ましくは90%、およびもっとも好ましくは少なくとも95%の水を含んでもよい。平衡状態まで膨潤させた後の、平衡状態水含量は、重量測定法によって試験してもよい。
薬剤による負荷前のビーズは、PBSにおいて室温で光学顕微鏡によって測定した場合、事実上全てが、25から1500 μmの範囲、好ましくは50から1200 μmの範囲、例えば、100から1200 μmの範囲の直径を持つ。
本発明では、ビーズという用語は、あらゆる形状の粒子、例えば、棒状、立方体、不規則形、および非均一形状を包含することが意図される。しかしながら、本発明は、ビーズが、球形、球形様またはペレット状、または円盤状である場合、もっとも有益である。ペレット、球形様、または円盤などの非球形粒子では、最大直径が、最小直径の3倍未満であることが好ましく、好ましくは最小直径の2倍未満、例えば、約1.5倍以下である。前述のサイズ限界は、膨張性ビーズを、ビーズが室温でリン酸バッファー生食液において平衡状態まで膨潤する条件下で試験し、そのサイズを光学顕微鏡によって測定することによって定量される。
組成物は、直径の分布を定義する、粒子サイズ仕様と共に提供されることが好ましい。ビーズは、血管の正確な塞栓形成のための較正サイズ範囲の中に等級分類されることが好ましい。粒子は、室温でPBSにおいて平衡された場合、100から1500 μmの範囲、より好ましくは100から1200 μmの範囲のサイズを持つことが好ましい。この較正範囲は、約100から300 μmの指定帯域幅の直径を持つビーズを含んでもよい。指定サイズ範囲は、例えば、100から300 μm、300から500 μm、500から700 μm、700から900 μm、および900から1200 μmであってもよい。
ポリマーは、好ましくは、アルコールのヒドロキシル基、またはそのアシル化誘導体を含む。一実施態様では、天然の供給源、例えば、アルブミン、アルギン酸塩、ゼラチン、でん粉、キトサン、またはコラーゲン、これらは全て従来から塞栓剤として使用されるものであるが、これらの供給源から得られるポリマーが使用される。好ましい実施態様では、ポリマーは、天然のポリマーまたは誘導体を事実上含まない。このポリマーは、ヒドロキシアルキル、またはアシルオキシアルキル基を持つモノマーを含む、エチレン系不飽和モノマーを、2以上の高次の官能性架橋モノマーの存在下に重合することによって形成することが好ましい。このエチレン系不飽和モノマーは、イオン性（双性イオンを含む）モノマーを含んでもよい。
ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸、および、例えば、エタフィリコンA系コンタクトレンズに使用される、ジメタクリル酸エチレングリコール、またはメチレンビスアクリルアミドのような架橋モノマーから成るコポリマーを使用してもよい。N-アクリロイル-2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール、およびN,N-ビスアクリルアミドも使用してよい。
他のポリマーとしては、分離媒体、またはイオン交換媒体として使用されるタイプの、例えば、イオン置換基を有する、架橋スチレン系ポリマー類がある。
水膨潤性水不溶基質を形成するために使用してよい、もう一つのタイプのポリマーは、グルタルアルデヒドなどの、アルデヒドタイプの架橋剤によって架橋されるポリビニールアルコールである。このような製品のために、ポリビニールアルコール（PVA）において、官能イオン基を含む化合物を、ヒドロキシル基と反応させてペンダントイオン基を供給することによって、イオン性としてもよい。ヒドロキシル基と反応させるのに好適な官能基の例として、アシル化剤、例えば、カルボン酸またはその誘導体、または、エステルを形成することが可能なその他の酸性基がある。
本発明は、ポリマー基質が、エチレン基のラジカル重合によって、1分子当たり1個を超えるエチレン系不飽和ペンダント基を持つ、ポリビニールアルコールマクロマーから形成される場合、特に高い価値を有する。このPVAマクロマーは、例えば、非イオン性、および／または、陰イオンモノマーのようなイオン性モノマーを含むエチレン系不飽和モノマーとコポリマーを形成するのが好ましい。
PVAマクロマーは、例えば、適切な分子量、例えば、1000から500,000 D、好ましくは10,000から100,000 Dの範囲の分子量を有するPVAポリマーに、ビニール系またはアクリル系ペンダント基を供給することによって形成されてもよい。アクリルペンダント基は、例えば、アクリル酸またはメタクリル酸をPVAと反応させて、ヒドロキシル基のいくつかとエステル結合を形成させて供給してもよい。ポリビニールアルコールの上に重合が可能なビニール基を付着させるための他の方法が、例えば、US4,978,713に、および好ましくはUS5,508,317および5,583,163に記載される。したがって、好ましいマクロマーは、ポリビニールアルコールの骨格を含み、それに対し、環状アセタール結合を介して、（アルク）アクリルアミノアルキル成分が結合される。実施例１は、承認名ネルフィルコンBで知られるこのようなマクロマーの一例の合成を記載する。好ましくは、PVAは、1分子当たり約2から20個のエチレンペンダント基を持つ。
PVAマクロマーが、イオン性モノマーを含む、エチレン系不飽和モノマーとコポリマー形成する場合、このイオン性モノマーは、好ましくは一般式Ｉ：
Y1BQ1 Ｉ
を有する。
前式において、Y1は、以下のものから選ばれる：
Figure 0005238514
CH2=C(R10)-CH2-O-、CH2=C(R10)-CH2、OC(O)-、CH2=C(R10)OC(O)-、CH2=C(R10)-O-、CH2=C(R10)CH2OC(O)N(R11)-、R12OOCCR10=CR10C(O)-O-、 R10CH=CHC(O)O-、R10CH=C(COOR12)CH2-C(O)-O-、
Figure 0005238514
（前式において：
R10は、水素、またはC1-C4アルキル基であり；
R11は、水素、またはC1-C4アルキル基であり；
R12は、水素、またはC1-C4アルキル基であるか、またはBQ1であり、BおよびQ1は下記に定義され；
A1は、-O-または-NR11-であり；
K1は、基-(CH2)rOC(O)-、-(CH2)rC(O)O-、-(CH2)rOC(O)O-、-(CH2)rNR13-、-(CH2)rNR13C(O)-、-(CH2)rC(O)NR13-、-(CH2)rNR13C(O)O-、-(CH2)rOC(O)NR13-、-(CH2)rNR13C(O)NR13-（前式において、複数のR13は互いに同じでも異なってもよい）、-(CH2)rO-、-(CH2)rSO3-であるか、または、任意にBと組み合わさる価結合であり、rは、1から12までの数であり、R13は、水素、またはC1-C4アルキル基であり；
Bは、直鎖または分枝鎖の、アルカンジイル、オキサアルキレン、アルカンジイルオキサアルカンジイル、または、もっとも大きくて過フッ化鎖まで含む、一つ以上のフッ素原子を任意に含むアルカンジイルオリゴ（オキサアルカンジイル）鎖か、または、Q1またはY1が、Bに結合する末端炭素原子を含む場合、価結合であり；および、
Q1はイオン基である）。
陰イオン基Q1を含む化合物が含まれるのが好ましい。
Q1が陰イオン基である場合は、例えば、カルボン酸塩、炭酸塩、スルフォン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フォスフォン酸塩、または硫酸塩基であってもよい。このモノマーは、遊離酸または塩の形として重合されてもよい。好ましくは、共役酸のpKaは、5未満である。
Q1が陽イオン基である場合に好適なものは、基N+R14 3、P+R14 3、または、S+R15 2であり、前式において、複数の基R14は、互いに同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1-4アルキルまたはアリール（好ましくはフェニル）であるか、または、基R14の二つは、それらの付着するヘテロ原子と共に、5から7原子を含む、飽和または不飽和のヘテロ環であり、基R15は、それぞれ、OR14、またはR14である。この陽イオン基は、恒久的に陽イオン性であること、すなわち、各R14は、水素以外のものであることが好ましい。陽イオン基Qは、好ましくはN+R14 3であって、前式において各R14はC1-4アルキルであり、好ましくはメチルである。
Q1が両性イオン基である場合、例えば、陰イオン電荷の二価中心、および、陽イオン電荷の一価中心、またはその逆を持つことによって、あるいは、陽イオン電荷の二中心、および陰イオン電荷の一中心、またはその逆を持つことによって全体電荷を持ってもよい。しかしながら、両性イオンは、全体電荷を持たないことが好ましく、一価の陽イオン電荷中心、および一価の陰イオン電荷中心を持つことがもっとも好ましい。
本発明においてQとして使用してもよい両性イオン基の例が、WO-A-0029481に開示される。
エチレン系不飽和モノマーが、両性イオンモノマーを含む場合、これは、例えば、粒子の親水性、潤滑性、生体適合性、および／または、血液適合性を向上させることがある。好適な両性イオンモノマーは、我々の先行公刊物WO-A-9207885、WO-A-9416748、WO-A-9416749、およびWO-A-9520407に記載される。両性イオンモノマーは、2-メタクリロイルオキシ-2′-トリメチルアンモニウムエチルフォスフェート内部塩(MPC)であることが好ましい。
一般式Ｉのモノマーにおいて、Y1は、CH2=CR10COA-であることが好ましく、前式において、R10は、Hまたはメチルであり、できればメチルであることが好ましく、A1は、NHであることが好ましい。Bは、1から12、好ましくは2から6個の炭素原子から成るアルカンジイル基であることが好ましい。このようなモノマーは、アクリルモノマーである。
このエチレン系不飽和モノマーには、希釈モノマー、例えば、非イオン性モノマーが含まれてもよい。このようなモノマーは、酸性基のpKaの調節、産物の親水性または疎水性の調節、ポリマーにおける疎水性領域の供給、または単に不活性希釈剤として機能するために有用と考えられる。非イオン性希釈モノマーの例として、例えば、アルキル（アルク）アクリレート、および（アルク）アクリルアミドがあり、特に、1から12個の炭素原子を持つアルキル基を有する化合物、ヒドロキシおよびジヒドロキシ置換アルキル（アルク）アクリレート、および-(アルク)アクリルアミド、ビニールラクタム、スチレン、および、他の芳香族モノマーがある。
ポリマー基質において、陰イオンのレベルは、0.1から10 meq g-1の範囲にあることが好ましく、少なくとも1 meq g-1であることが好ましい。好ましい陰イオンは、強酸、例えば、硫酸塩、スルフォン酸塩、リン酸塩、およびフォスフォン酸塩から得られる。
PVAマクロマーが、エチレン系不飽和モノマーとコポリマーを形成する場合、他のモノマーに対するPVAマクロマーの重量比は、好ましくは5:1から1:5であり、より好ましくは20:1から1:2である。エチレン系不飽和モノマーにおいて、陰イオンモノマーは、10から100モル％、好ましくは少なくとも25モル%の量として存在することが好ましい。
架橋結合ポリマーは、例えば、連続的不混和担体における分散相においてモノマーの小滴として重合することによって、粒状形のポリマーとして形成されてもよい。膨潤したときに所望のサイズを持つ粒子を生産するのに好適な油中水重合の例が知られている。例えば、US4,224,427は、縣濁剤の存在下に、水溶性モノマーを連続溶媒相に分散させることによって、直径が最大5 mmの、均一な、球形ビーズ（微小球）を形成するための方法を記載する。分散相粒子のサイズを調節するために、安定剤および界面活性剤が存在してもよい。重合後、架橋結合微小球は、既知の手段によって回収され、任意に滅菌される。好ましくは、この粒子、例えば、微小球は、水系液体の中で膨潤し、そのサイズにしたがって分類される。
本発明では、粒子が液体に接触させられる工程は、一般に、過剰な液体の存在下に、例えば、容器中で撹拌しながら実行される。粒子を液体に接触させるための別法として、撹拌無しの浸漬、超音波処理を伴う浸漬、連続流および流動化ベッド、がある。液体および負荷粒子は、一般に、例えば、下記の方法：パイペッティング、傾斜抽出、ろ過、蒸留、液体交換、吸引、または凍結乾燥の内の一つ、または組み合わせを用いて互いに分離される。要すれば、粒子は、方法の終了時に、凍結乾燥、または溶媒乾燥によって乾燥され、次に、オートクレーブ処理またはガンマ照射によって滅菌されてもよい。
本発明は、下記の実施例において具体的に説明される。
〔実施例１〕
パクリタキセル負荷微小球の調製は、WO2004/00548の実施例１、「高AMPS」産物において記載される通りである。簡単に言うと、約1:1の重量比で、アセタール結合の、エチレン的不飽和な基、および2-アクリルアミド-2-メチル-プロパンスルフォネートを有する、ポリビニールアルコールマクロマーの水系混合物を、セルロースアセテートブチレート安定剤を含む酢酸ブチルの連続相に撹拌しながら縣濁させ、レドックス開始を用いてラジカル重合させてビーズを形成する。このビーズを洗浄し、染色し、篩いにかけ、300-500 μm、500-700 μm、および700-900 μm分画を含むサイズ分画に分けて、その後の実施例に使用する。この微小球の平衡状態水含量は、94から95重量%である。
負荷手順を、図１に模式的に示す。先ず、1 mlのビーズの水系充填液をバイアルから取り出し、このビーズを、穏やかに振盪することによって1 mlのDMSOと十分に混ぜ合わせた。5分後、このDMSO/水混合物を除去し、1 mlの新鮮なDMSOを再び加えた。この手順を3回行い、最終的に、若干の排除水を含むDMSOを除去することによって、ビーズのスラリーを得た。この段階での水分含量は、DMSOが膨潤ビーズの中で平衡していると仮定した場合の膨潤重量と、最初にビーズに進入して膨潤させた水および加えたDMSOの全体積とに基づき、各洗浄工程後における混合溶媒の体積を考慮に入れると、10%未満である。
16.4 mgのパクリタキセル（Taxol（登録商標））粉末を、バイアル中で1 mlのDMSOに溶解した。次いで、予備洗浄し、水を切った微小球スラリーを、この溶液と混ぜ合わせ、10分間穏やかに振盪し、薬剤をビーズの中に完全に分散させた。この後、DMSO液を除去し、5 mlの生理的食塩水をビーズに加え、混合物を撹拌した。溶液中にパクリタキセルの沈殿物が観察され、青色のビーズは、溶媒が変わるにつれて、再水和されるビーズ内におけるパクリタキセルの沈殿によって白色となった。溶液およびパクリタキセル沈殿を除去した後、5 mlの新鮮生理的食塩水を加え、この手順を5回繰り返して、溶液中のパクリタキセルの結晶および残留DMSOを除去した。
パクリタキセル負荷ビーズの表面は、たくさんの、小さな薬剤結晶を付着させており、ビーズ内部のパクリタキセルドメインは、物理的に安定ではなかった（ビーズの外部で再結晶する傾向があった）。さらに、パクリタキセルは、水溶液中では化学的に安定ではないことが報告されている。したがって、パクリタキセル負荷ビーズは乾燥する必要がある。
このパクリタキセル負荷ビーズスラリーを、3 mlのアセトンで約1分洗浄し、アセトンを吸引によって素早く除去した。次に、ビーズを、アイソレータ中で圧縮空気の穏やかな気流の下で10分乾燥した。ビーズはさらに、排気フード中に一晩放置して乾燥した。
このパクリタキセル負荷手順をHPLC法によって分析した。4.1 mgのパクリタキセル負荷ビーズを、超音波処理下に、1 ml DMSOによって2時間抽出し、次いで、新鮮DMSO 1 mlで5回抽出した。収集したDMSOを、Waters 486 HPLCシステムにおいて、Phenomenex Luna C18カラム（カラム温度：40℃）を使用して分析した：移動相：メタノール63、酢酸アンモニウムバッファー(pH3)33、イソプロパノール4の混合物；UV検出器は230 nmに設定。負荷目標（すなわち、溶液における、薬剤の最初の全体量）に対する、パクリタキセル負荷効率を図２に示す。
負荷ビーズの再水和容量を、再水和前後の負荷ビーズのサイズを光学顕微鏡的に比較することによって評価した。再水和ビーズの体積増加は、ビーズ膨潤時における水の取り込みによって引き起こされる。この場合、薬剤溶出量は無視される。7.2 mg/mlのパクリタキセル負荷を有する乾燥ビーズは、353±25 μmの平均直径を持っていた。12時間の再水和後、膨潤ビーズは、810±46 μmの平均直径を持った。23.9 mg/mlのパクリタキセルを有する、高負荷ビーズでは、乾燥ビーズの平均直径は399±45 μmであった。12時間の再水和後の平均直径は832±45 μmであった。
図３は、ColorViewカメラを備えたOlympus顕微鏡を用いて撮影した写真を示す。図３Ａおよび３Ｃは、パクリタキセル負荷乾燥ビーズの顕微鏡写真であり、ビーズ表面の不規則な形態を示す。再水和後、ビーズは膨潤して球形に戻る（図３Ｂおよび３Ｄ）。
15.8 mgの乾燥したパクリタキセル負荷ビーズを、室温にてローラーミキサー上で、200 mlのPBSバッファーと混合した。二つの試験サンプルを用いた。一つは、7.2 mg/mlのパクリタキセルを負荷したもの、他方は、23.9 mg/mlのパクリタキセルを負荷したものである。所定の時間間隔で、100 mlの溶液を取り出し、新鮮なPBSを加えた。溶出は、図２の場合と同様にしてHPLC処理によって定量した。プロフィールを図４に示す。
〔実施例２：ラパマイシン負荷微小球の調製〕
この実施例では、微小球は、300-500 μmのPVAビーズであった（実施例１で使用したものと同じ）。負荷手順を図５に示す。先ず、1 mlのビーズの水系充填液をバイアルから取り出し、このビーズを、穏やかに振盪することによって1 mlのDMSOと十分に混ぜ合わせた。5分後、このDMSO/水混合物を除去し、1 mlの新鮮なDMSOを再び加えた。この手順を3回行い、最終的に、若干の排除水を含むDMSOを除去することによって、ビーズのスラリーを得た。
ラパマイシンの粉末（16.4 mg）を、バイアル中で1 mlのDMSOに溶解した。次いで、予備洗浄し、水を切った微小球を、このラパマイシン液と混ぜ合わせ、10分間穏やかに振盪し、薬剤をビーズの中に完全に分散させた。この後、DMSO液を除去し、5 mlの生理的食塩水をビーズに加え、混合物を撹拌した。ラパマイシン沈殿物が溶液中に観察され、青色のビーズは、再水和されるビーズ内におけるラパマイシンの溶解度低下によって白色となった。溶液およびラパマイシン沈殿を除去した後、5 mlの新鮮生理的食塩水を加え、この手順を5回繰り返して、溶液中のラパマイシン固体および残留DMSOを除去した。
このラパマイシン負荷手順をUVによって280 nmにおいて分析した。0.5 mlのラパマイシン負荷ビーズを、2 ml DMSOで6回抽出した。負荷目標に対する、実際の負荷、および負荷効率を図６に示す。UV分析は、ラパマイシン負荷効率が、種々の負荷目標において40±3%であることを示す。
図７は、ColorViewカメラを備えたOlympus顕微鏡を用いて撮影した写真を示す。図７Ａは、ラパマイシン負荷前のビーズの写真であり、透明な微小球を示す。負荷後、ビーズはもはや透明ではなかったが（図７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ）、依然として球状を維持した。図８は、生理的食塩水におけるラパマイシン負荷・有／無でのビーズのサイズ分布のヒストグラムを示す。図から、ラパマイシン負荷は、ビーズのサイズ分布にほとんど作用しないことが明らかである。
種々の負荷を有する、ラパマイシンビーズスラリー0.5 mlを、室温にてローラーミキサー上で200 mlのPBSと混合した。所定の時間間隔で、100 mlの溶液を取り出し、新鮮なPBSを加えた。PBS中のラパマイシン濃度をUVによって280 nmにおいて定量した。溶出プロフィールを図９に示す。
〔実施例３：デキサメタゾン負荷微小球の調製〕
実施例２および図５の手順にしたがって、デキサメタゾンを、実施例１で使用したものと同じPVAビーズ（300-500 μm）に負荷した。先ず、1 mlのビーズの水系充填液を取り出し、このビーズを、穏やかに振盪することによって1 mlのDMSOと十分に混合した。5分後、DMSOを除去し、1 mlの新鮮なDMSOを再び加えた。この手順を3回繰り返し、最終的に、DMSOを除去することによって、ビーズのスラリーを得た。
デキサメタゾン粉末（139.6 mg）を、バイアル中で1 mlのDMSOに溶解した。室温下のDMSOにおけるデキサメタゾンの溶解度は約60 g/lであって、水には実質的に不溶である。次いで、予備洗浄し、水を切った微小球を、このデキサメタゾン液と混ぜ合わせ、10分間穏やかに振盪し、薬剤をビーズの中に完全に分散させた。この後、DMSO液を除去し、5 mlの生理的食塩水をビーズに加え、混合物を撹拌した。デキサメタゾン沈殿物が溶液中に観察され、青色のビーズは、溶媒が変わるにつれ、再水和されたビーズ内におけるデキサメタゾンの溶解度の低下による沈殿によって白色となった。溶液および縣濁したデキサメタゾン沈殿を除去した後、5 mlの新鮮な生理的食塩水を加え、この手順を5回繰り返して、溶液中のデキサメタゾン固体および残留DMSOを除去した。光学顕微鏡下のデキサメタゾン負荷ビーズの写真を図１０に示す。実質液に薬剤を含まない薄い表面層がある。薬剤の表面層は、水系液体（薬剤を沈殿させるための生理的食塩水）が添加された第１工程において除去されたものと考えられる。なぜなら、この段階では、液体混合物の中に、表面において薬剤を溶液状態に維持するのに十分な溶媒があり、そのため、溶媒は生理的食塩水と共に取り除かれ、さらに追加の生理的食塩水によって濯ぎ流されるからである。
〔実施例４：異なる溶媒によるパクリタキセル負荷〕
ビーズの中にパクリタキセルを負荷するために、DMSO（実施例１で使用された）の代わりに、他の、水混和性溶媒、例えば、1-メチル-2-ピロリジノン、N,N-ジメチルフォルムアミド、および1,4-ジオキサンを含む溶媒を利用した。その他の点では、手順は、実施例１に記載されるものと同じであった。この実験ではビーズ(500-700 μm)が用いられた。パクリタキセルの負荷の前に、ビーズを、選ばれた有機溶媒で洗浄し、飽和させる一方、水分含量の値を15%未満となるまで低下させた。各溶媒について、3回の洗浄工程によって十分な希釈を実現した。1-メチル-2-ピロリジノンはビーズを膨潤させるが；N,N-ジメチルフォルムアミドおよびジオキサンは、室温でPBSにおいて平衡状態まで膨潤したときのサイズにまでビーズサイズを低下させることが判明した。1 mlの有機溶媒を、下表に示す濃度の、溶解させたパクリタキセル粉末と共に、前述のビーズと混ぜ合わせ、15から30分間放置した。生理的食塩水で沈殿させ、次いで洗浄し、アセトンで潅いだ後、ビーズを、圧縮空気の穏やかな気流の下で、次いで換気フード中で乾燥させた。負荷されたパクリタキセルをDMSOで抽出し、HPLCによって分析した。結果を下表に掲げる。
有機溶媒中のビーズにおけるパクリタキセル溶液濃度および負荷効率
Figure 0005238514
図１は、実施例１およびその他の方法のための処理工程を示すフローチャートである。 図２は、実施例１における、負荷目標に対するパクリタキセルの負荷効率を示す。 図３は、実施例１に記載された乾燥ビーズおよび再水和ビーズの、顕微鏡写真を示す。図３Ａは、7.2 mgのパクリタキセルを負荷させた乾燥ビーズを示し、３Ｂは、３Ａの再水和ビーズを示し、３Ｃは、23.9 mg/mlのパクリタキセルを負荷させた乾燥ビーズを示し、３Ｄは、３Ｃの再水和ビーズを示す。 図４は、実施例１において形成された産物からのパクリタキセルの溶出プロフィールを示す。 図５は、実施例２で使用される調製方法のフローチャートを示す。 図６は、実施例２に記載する方法を用いて得られる、PVAビーズ中のラパマイシン負荷効率を示す。 図７ＡからＤは、実施例２の方法によってラパマイシンを負荷させたビーズを示す顕微鏡写真である。図７Ａは、300から500 μmの未負荷ビーズを、図７Ｂは、5.1 mg/mlのラパマイシンを負荷したビーズの300から500 μmサンプルを、図７Ｃは、8.5 mg/mlのラパマイシンを負荷したビーズの300から500 μmサンプルを、図７Ｄは、23.8 mg/mlのラパマイシンを負荷したビーズを示す。負荷は、全て実施例２に記載するように行った。 図８は、実施例２において生産されたラパマイシンビーズのサイズ分布を示す。 図９は、実施例２における三つの負荷レベルにおける、ビーズの溶出プロフィールを示す。 図１０は、実施例３に記載された、デキサメタゾン負荷ビーズの、ある顕微鏡写真を示す。

Claims (18)

  1. 薬剤負荷ポリマー粒子を形成するための方法であって：
    a)基質が非水溶性のポリマーである粒子を、室温で10 g/l未満の水溶解度を有する薬剤の第１の有機溶媒中の溶液と接触させることにより、溶媒に溶解した薬剤の溶液を粒子の内部に含浸させる工程であって、前記粒子は、原状態では、室温にてリン酸バッファー生食液(PBS)中で、ポリマーおよびPBSの重量に基づいて40%から99%の範囲の水平衡含量となるまで膨潤することが可能であり、前記第１溶媒は、原状態の前記粒子を膨潤することが可能となるように選ばれる工程；
    b)前記工程a)において粒子に含浸しなかった薬剤溶液を、前記含浸された粒子から分離する工程；
    c)前記含浸された粒子を水系液体と接触させることにより、前記薬剤を前記粒子の核内に沈殿させる工程；および、
    d)核内に薬剤を沈殿させた前記粒子を、90℃未満の沸点を有する第２溶媒によって濯ぐことにより、前記粒子表面およびその近傍の薬剤を前記第２溶媒によって除去する工程であって、前記第２溶媒における前記粒子の膨潤性は、水における膨潤性に比べて低く、前記第２溶媒は前記薬剤に対する溶媒であり、前記第２溶媒における前記薬剤の溶解度は、少なくとも0.1 g/lである工程；
    を含み、任意に、
    e)前記薬剤を負荷したポリマー粒子を、真空、凍結乾燥、または気流によって乾燥させ、前記第２溶媒を除去する工程；
    を含む方法。
  2. 前記薬剤の溶液が前記粒子中に含浸すると、前記粒子が膨潤することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 前記薬剤の溶液が前記粒子中に含浸すると、前記粒子が平衡に達するまで膨潤することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
  4. 前記第１および第２溶媒が同じものであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記第１および第２溶媒が互いに異なることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記第１および／または第２溶媒が、水に混和可能であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 室温における前記第１有機溶媒および水に対する前記薬剤の溶解度の比が、10:1から106:1の範囲であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記薬剤が、ラパマイシン、0.1 g/lの水溶解度を有するラパマイシンの類縁体、エステル、および塩、パクリタキセル、0.1 g/lの水溶解度を有するパクリタキセルの類縁体、エステル、および塩、デキサメタゾン、および、イブプロフェン、から選ばれることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記第１溶媒が、非プロトン性溶媒であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記第１溶媒が、ジメチルスルフォキシド(DMSO)、1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)、ジメチルフォルムアミド(DMF)、およびジオキサンから選ばれることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記ポリマー基質が、１分子当たり１個を超えるエチレン系不飽和ペンダント基を有するポリビニールアルコールマクロマーから、エチレン基のラジカル重合によって形成されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記マクロマーが、エチレン系不飽和モノマーとコポリマーを形成することを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記モノマーの一部または全部が、非イオン性のモノマー、および／または、陰イオンモノマーを含むイオン性のモノマーであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
  14. 工程a)で使用される前記粒子が、室温でPBSによって完全に膨潤された場合、50から1500 μmの範囲の平均粒径を有することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 工程a)で使用される前記粒子が、室温でPBSによって完全に膨潤された場合、100から1200 μmの範囲の平均粒径を有することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記ポリマーが、天然のポリマーを含まないことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法によって製造された粒子。
  18. 前記薬剤が、ジメチルスルフォキシド(DMSO)、1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)、ジメチルフォルムアミド(DMF)、およびジオキサンから選ばれる溶媒に対し、室温における水に対する溶解度の、少なくとも101倍の濃度に達する溶解度を有することを特徴とする、請求項１７に記載の粒子。
JP2008553781A 2006-02-10 2007-02-09 親水性ポリマー送達システムへの疎水性薬剤の負荷 Expired - Fee Related JP5238514B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06250742 2006-02-10
EP06250742.1 2006-02-10
PCT/EP2007/051299 WO2007090897A1 (en) 2006-02-10 2007-02-09 Loading of hydrophobic drugs into hydrophilic polymer delivery systems

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009526774A JP2009526774A (ja) 2009-07-23
JP5238514B2 true JP5238514B2 (ja) 2013-07-17

Family

ID=36051402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008553781A Expired - Fee Related JP5238514B2 (ja) 2006-02-10 2007-02-09 親水性ポリマー送達システムへの疎水性薬剤の負荷

Country Status (5)

Country Link
US (2) US8007831B2 (ja)
EP (2) EP2520287A1 (ja)
JP (1) JP5238514B2 (ja)
ES (1) ES2672625T3 (ja)
WO (1) WO2007090897A1 (ja)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009086076A2 (en) 2007-12-28 2009-07-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles for injection and processes for forming the same
CA2937492C (en) 2008-11-11 2019-08-13 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of mammalian target of rapamycin
EP2367535B1 (en) * 2008-12-02 2017-02-22 Biocompatibles Uk Ltd. Pancreatic tumour treatment
US9265633B2 (en) 2009-05-20 2016-02-23 480 Biomedical, Inc. Drug-eluting medical implants
US8888840B2 (en) * 2009-05-20 2014-11-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug eluting medical implant
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
EA023397B1 (ru) 2010-05-26 2016-05-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями
US9994443B2 (en) 2010-11-05 2018-06-12 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
WO2012073188A1 (en) * 2010-11-29 2012-06-07 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Chemoembolization composition comprising anti-angiogenic agents
US20130177599A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-11 Insite Vision Incorporated Methods and kits for extending contact lens use
WO2014160328A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth
BR112016005768B1 (pt) 2013-09-19 2021-09-21 Microvention, Inc Películas de polímero
JP6405369B2 (ja) 2013-09-19 2018-10-17 テルモ株式会社 ポリマー粒子
KR102287781B1 (ko) 2013-11-08 2021-08-06 테루모 가부시키가이샤 중합체 입자
ES2900426T3 (es) 2013-12-31 2022-03-16 Rapamycin Holdings Llc Preparaciones orales y uso de nanopartículas de rapamicina
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
CN106170307B (zh) * 2014-02-14 2020-07-28 波士顿科学国际有限公司 具有治疗剂释放的快速降解栓塞颗粒
EP3212169B1 (en) * 2014-10-31 2021-01-13 Bend Research, Inc. Process for forming active domains dispersed in a matrix
US9907880B2 (en) 2015-03-26 2018-03-06 Microvention, Inc. Particles
US9987289B2 (en) * 2015-07-10 2018-06-05 Warsaw Orthopedic, Inc. Slow release oxysterols and methods of use
GB201515602D0 (en) 2015-09-03 2015-10-21 Biocompatibles Uk Ltd Polymers and microspheres
US10328175B2 (en) 2016-09-28 2019-06-25 Terumo Corporation Polymer particles
CN106729953B (zh) * 2016-12-29 2020-09-15 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 一种功能化改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法
CN107899066B (zh) * 2017-12-01 2021-02-09 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 阳离子多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法
US11590080B2 (en) 2017-12-18 2023-02-28 C.R. Bard, Inc. Drug-loaded biodegradable microbead compositions including drug-containing vesicular agents
US11607388B2 (en) 2017-12-18 2023-03-21 C.R. Bard, Inc. Drug-loaded microbead compositions, embolization compositions and associated methods
CN111741747A (zh) * 2018-02-23 2020-10-02 范·里恩·贝希尔有限公司 包含药物的多孔栓塞微球
US11766409B2 (en) 2018-05-31 2023-09-26 The University Of Queensland Core-shell polymer nanoparticle
WO2020003147A2 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Biocompatibles Uk Limited Radiopaque polymers
GB201810788D0 (en) 2018-06-29 2018-08-15 Biocompatibles Uk Ltd Biodegradable polymer
CN112972753A (zh) * 2019-12-02 2021-06-18 太阳雨林（厦门）生物医药有限公司 一种用于治疗慢性炎症引起的支气管扩张性咯血的缓释栓塞微球
US20230201122A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Boston Scientific Medical Device Limited Chemoembolic compositions and methods of treatment using them
CN115025049B (zh) * 2022-05-30 2023-04-28 浙江大学 一种高效负载抗炎药物的水凝胶微球及其制备方法
WO2024069235A2 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Sixfold Bioscience Ltd. Compositions containing oligonucleotides with theranostic applications
CN115770224B (zh) * 2023-01-17 2023-04-18 中国人民解放军总医院第一医学中心 一种携载紫杉醇药物的丙烯酸微球及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4224427A (en) 1978-06-01 1980-09-23 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing hydrogels as spherical beads of large size
US4978713A (en) 1987-12-16 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Polyvinyl alcohol derivatives containing pendant vinylic monomer reaction product units bound through ether groups and hydrogel contact lenses made therefrom
GB9023498D0 (en) 1990-10-29 1990-12-12 Biocompatibles Ltd Soft contact lens material
DE69018079T2 (de) * 1990-11-02 1995-09-07 Agfa Gevaert Nv Verfahren zur Herstellung wässriger beladener Latexzusammensetzungen.
US5700485A (en) * 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
GB9301701D0 (en) 1993-01-28 1993-03-17 Biocompatibles Ltd New zwitterionic materials
GB9301702D0 (en) 1993-01-28 1993-03-17 Biocompatibles Ltd New materials
US5340614A (en) * 1993-02-11 1994-08-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Methods of polymer impregnation
TW272976B (ja) 1993-08-06 1996-03-21 Ciba Geigy Ag
GB9415926D0 (en) 1994-08-04 1994-09-28 Biocompatibles Ltd New materials
EP0949906A4 (en) 1996-10-22 2004-11-24 Hermes Biosciences Inc LIPOSOMES LOADED WITH ACTIVE SUBSTANCE AND THEIR PRODUCTION METHOD
CA2248592A1 (en) 1998-08-31 2000-02-29 Christopher D. Batich Microspheres for use in the treatment of cancer
ES2212648T3 (es) 1998-11-13 2004-07-16 Biocompatibles Uk Limited Complejo de poliiones anionicos-cationicos que comprenden un componente monomero dipolar.
US7311924B2 (en) * 1999-04-01 2007-12-25 Hana Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US20030134811A1 (en) 2001-10-09 2003-07-17 John Jackson Methods and compositions comprising hydroxyapatite useful for the administration of therapeutic agents
DE20204258U1 (de) 2002-03-16 2003-07-31 Ruebben Alexander Stent mit Beschichtung (Vitastent 2)
WO2003082360A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Boston Scientific Limited Drug delivery particle
US20040000581A1 (en) 2002-06-20 2004-01-01 Sealed Air Corporation (Us) Polypropylene/cushioned envelope
CA2516736A1 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Biocompatibles Uk Limited Drug delivery from embolic agents
US20070281028A1 (en) * 2004-08-04 2007-12-06 Biocompatibles Uk Limited Drug Delivery of a Cox Inhibitor from Embolic Agents

Also Published As

Publication number Publication date
US8007831B2 (en) 2011-08-30
US20110293731A1 (en) 2011-12-01
EP1986610A1 (en) 2008-11-05
WO2007090897A1 (en) 2007-08-16
JP2009526774A (ja) 2009-07-23
ES2672625T3 (es) 2018-06-15
EP2520287A1 (en) 2012-11-07
EP1986610B1 (en) 2018-04-11
US8586098B2 (en) 2013-11-19
US20100166876A1 (en) 2010-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5238514B2 (ja) 親水性ポリマー送達システムへの疎水性薬剤の負荷
RU2180844C2 (ru) Стент для расширения просвета, расположенного внутри тела канала
CN103561791B (zh) 涂覆有紫杉醇组合物的可扩张装置
JP5792691B2 (ja) 塞栓剤からの薬物送達
EP1861070B1 (en) Drugs with improved hydrophobicity for incorporation in medical devices
JP6101346B2 (ja) ラパマイシン−４０−ｏ−環状炭化水素エステル、組成物及び方法
KR20040005936A (ko) 공동약물을 함유하는 서방 약물 전달 시스템
KR20040039351A (ko) 서방 약물 전달 시스템으로 코팅된 스텐트 및 이의 용도
JP2007153896A (ja) 脈管の病気の局所注入に基づく治療のためのナノ粒子および／またはマイクロ粒子の配合物
EP3755308B1 (en) Porous embolization microspheres comprising drugs
JP2016216465A (ja) 薬剤の組み合わせの送達
Lim et al. A novel technique for loading of paclitaxel‐PLGA nanoparticles onto ePTFE vascular grafts
CN114870096A (zh) 球囊导管涂层及其制备方法、球囊导管
Kural et al. Fas ligand and nitric oxide combination to control smooth muscle growth while sparing endothelium
US8017143B2 (en) Coating agent for drug releasing stent, preparation method thereof and drug releasing stent coated therewith
Kraitzer et al. Composite fiber structures with antiproliferative agents exhibit advantageous drug delivery and cell growth inhibition in vitro
Kraitzer et al. Mechanisms of antiproliferative drug release from bioresorbable porous structures
US20230001058A1 (en) Drug-loaded implanted medical device and preparation method therefor

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120110

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120406

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120413

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120509

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120516

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120611

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20121218

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130123

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130312

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130401

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 5238514

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160405

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees