ES2212648T3

ES2212648T3 - Complejo de poliiones anionicos-cationicos que comprenden un componente monomero dipolar.

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Publication number: ES2212648T3
Application number: ES99954247T
Authority: ES
Inventors: Peter William Biocompatibles Limited Stratford; Jane Louise Biocompatibles Limited Court; Andrew Lennard Biocompatibles Limited Lewis
Original assignee: Biocompatibles UK Ltd
Current assignee: Biocompatibles UK Ltd
Priority date: 1998-11-13
Filing date: 1999-11-12
Publication date: 2004-07-16
Anticipated expiration: 2019-11-12
Also published as: HK1040408B; JP2002530456A; AU1065900A; CN1326486A; CN1129646C; EP1141124A1; CA2346862C; EP1141124B1; JP4790125B2; CA2346862A1; DE69914634T2; WO2000029481A1; US20030152547A1; US6524569B1; ATE258960T1; HK1040408A1; DE69914634D1; AU745461B2

Abstract

Complejo de poliiones formado a partir de un polímero catiónico con una carga catiónica global y un polímero aniónico con una carga aniónica global, en el que el polímero aniónico se puede obtener polimerizando los monómeros etilénicamente insaturados, que incluyen: a) 5 a 100% molar de monómero aniónico con un grupo aniónico o anionizable; b) 0 a 85% molar de monómero iónico dipolar con un grupo iónico dipolar; y c) 0 a 80% molar de monómero no iónico; y en el que el polímero catiónico se puede obtener polimerizando monómeros etilénicamente insaturados que incluyen d) 5 a 100% molar de monómero catiónico con un grupo catiónico o cationizable; e) 0 a 85% molar de monómero iónico dipolar con un grupo iónico dipolar pendiente; y f) 0 a 80% molar de monómero no iónico; en el que las unidades totales en el compejo poliiónico que pueden ser obtenidas a partir del monómero no iónico c y f están comprendidas en el intervalo 0 a 60% molar, el % molar total de unidades en el complejo de poliiones que pueden ser obtenidas del monómero iónico dipolar está comprendido en el intervalo de 1 a 70% molar y la relación de los moles de grupos aniónicos en exceso o anionizables en el polímero aniónico a los moles de los grupos catiónicos en exceso o cationizables en el polímero catiónico está comprendida en el intervalo 1, 5/1 a 1/1, 5.

Description

Complejos de poliiones aniónicos-catiónicos que comprenden un componente monómero dipolar.

La presente invención se refiere a los complejos de poliiones que son mezclas íntimas de polímeros catiónicos en conjunto y polímeros aniónicos en conjunto, en los que al menos uno de dichos polímeros tiene grupos iónicos dipolares pendientes para proporcionar una biocompatibilidad mejorada.

Los geles físicos son tridimensionales, redes desordenadas formadas por fuerzas asociativas que inician reticulaciones no covalentes. Los mecanismos de interacción son numerosos, incluyendo el enlace de hidrógeno, interacciones hidrófobas, formación del segmento cristalino y asociación iónica entre otras (Tanaka & Edwards, Macromolecules, 25, 1516, 1992). A diferencia de los geles químicos que han definido reticulaciones puntuales, los geles físicos presentan las denominadas zonas de confluencias donde los segmentos lineales de la cadena del polímero forman estructuras ordenadas. La naturaleza y número de estas zonas determina las diferencias entre los geles.

Es bien sabido en la bibliografía que existen polímeros solubles en agua que contienen grupos acomplejantes, ya sea neutros o con carga, que pueden formar geles por asociación iónica. Esto se consigue más frecuentemente por la presencia de sales metálicas inorgánicas suficientes en condiciones apropiadas. La química del enlace entre los iones metálicos es específica, formando cada uno un gel con diferentes polímeros en condiciones específicas de pH, fuerza iónica y concentración del polímero.

Otro procedimiento para obtener un gel por acomplejamiento en relación con esta invención, es mediante la formación de un complejo de interpolímero. Como sugiere su denominación, este es un procedimiento por el que dos entidades distintas de polímero interactúan para formar un complejo. Si se consigue el acomplejamiento mediante la interacción de grupos iónicos con cargas opuestas en los dos polímeros, el sistema se denomina poliión o complejo de polielectrolito (Michaels, Indust. & Eng. Chemistry, 57, 32, 1965). Si existe interacción entre un polianión fuertemente ácido y un policatión fuertemente básico, las fuerzas culombianas en los puntos del poliión produce la liberación de un microanión y de un microcatión (los contraiones de los polielectrolitos), que a continuación están libres para disolverse en el cuerpo del disolvente. La reacción se propagará rápidamente de un lugar a otro, liberando los microiones a condición de que el aumento de entropía en el momento de su liberación no tenga mayor peso que la disminución de la entropía en el momento de la inmovilización y de la condensación del par
poliión.

Los complejos de poliiones tienen potencial para solubilizarse en sistemas de disolvente ternarios constituidos por agua, disolvente orgánico soluble en agua como acetona y un electrolito sencillo muy ionizado tal como el NaBr. Esto permite la fabricación en muchas formas incluyendo fibras, películas y recubrimientos. Esto, junto con su propia naturaleza no trombógena descrita, ha hecho a estos materiales interesantes como biomateriales (Ratner & Hoffman, ACS Symposium Series 71, ed. J.D.Andrade, ACS, Washington DC, 1976, p1).

La utilización de complejos de poliiones en aplicaciones médicas se ha sugerido hace muchos años. De hecho, Michaels hace referencia a la utilización de dichas soluciones de complejos para recubrir o encapsular aneurismas, al comentar que los materiales fueron tolerados por el tejido razonablemente bien. Ioplex 101 (complejo de poli(bromuro de trietil-(3 y 4)-vinilfenilamonio) y poli(vinil bencenosulfonato de sodio)) ha sido examinado intensamente para su utilización biomédica (Vogel et al. J. Macromol. Sci., Chem., 4, 675, 1970; Marshall et al., J. Biomed. Mater. Res., 4, 357, 1970; Bruck et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 283, 332, 1977). Se han estudiado análogos de este sistema para determinar el efecto de la carga y de la estructura en el complejo y su comportamiento para con las plaquetas de la sangre (Kataoka et al., Makromol. Chem., 179, 1121, 1978 y 181, 1363, 1980) y se han utilizado como agentes de encapsulación en el desarrollo de sistemas artificiales de mantenimiento hepático (Kataoka et al., Jinko Zoki (Artificial Organs), 8, 296, 1979).

Nakabayashi et al. han descrito anteriormente la utilización de complejos poliiónicos de polímeros con grupos iónicos dipolares pendientes para la adhesión selectiva de plaquetas (J. Biomed. Mater Res., 28(11), 1347, 1994 por Ishihara, K. et al. Adv. Biomat. Biomed. Eng. Drug Delivery Syst. (1995) 227-228 por Ishihara, K. et al. y la patente japonesa JP-A-7-238124). Su invención reivindica específicamente la utilización de un sistema de polímero ternario constituido por 2-metacriloiloxietil fosforilcolina (MPC), metacrilato de butilo (BMA) y metacrilato de sulfopropilo (SPM) o propilmetacrilato de trimetilamonio (TPM). Además de esto, definen las composiciones en las que la relación molar MPC:BMA está comprendida entre 2:98 y 50:50 y la relación de estos dos componentes en el monómero iónico (SPM o TPM) está comprendida entre 98:2 y 80:20. Estos sistemas parece que se han diseñado para producir recubrimientos con interacciones iónicas débiles que presentan propiedades favorables desde el punto de vista de la unión y activación de las plaquetas. Los complejos poliiónicos descritos en estas referencias se prueban como recubrimientos en bolas de vidrio y uno de los productos se dice que está a prueba para su utilización para encapsular carbón activo utilizado para un sistema artificial de mantenimiento del hígado. Los recubrimientos de los PIC se producen mezclando soluciones formadas previamente a concentraciones de sólidos del 10% de cada termopolímero en etanol, sumergiendo el sustrato que se ha de recubrir en la solución y permitiendo que el alcohol se evapore en la película de la composición de recubrimiento.

El documento JP-A-08-165491 (1996) describe los complejos formados con una carga catiónica global y que incluye además grupos hidrófobos pendientes y grupos de carboxibetaína pendientes, con un tensioactivo aniónico tales como los sulfonatos de \alpha-olefina y los jabones de ácido graso. Los complejos son sólidos flexibles y son para su utilización con componentes de detergentes.

El documento JP-A-10-245325 (1998) describe composiciones para el fijado del cabello que comprenden un polímero catiónico con grupos hidrófobos pendientes y un polímero con grupos de carboxibetaína y grupos hidrófobos pendientes.

Según la invención, se proporciona un nuevo procedimiento en el que una solución de un polímero aniónico con una carga aniónica global y de un polímero catiónico con una carga catiónica global juntos en un sistema disolvente que comprende un primer disolvente y una sal inorgánica, en solución, se gelifica por contacto con el agua, por lo que los iones de las sales inorgánicas llegan a disociarse en el polímero y se extraen del gel formado por atracción electrostática entre los grupos catiónicos unidos al polímero y los grupos aniónicos unidos al polímero, y se caracteriza porque al menos uno de los polímeros comprende grupos iónicos dipolares.

El procedimiento de la invención implica de este modo una transformación del polímero desde estar en forma de solución o suspensión móviles a estar como gel. El procedimiento implica en general la inmovilización del gel, esto es el gel presenta un volumen menor que el volumen de partida de la solución en el sistema disolvente.

En el procedimiento, el sistema disolvente comprende generalmente un disolvente orgánico. Preferentemente el disolvente orgánico es miscible en agua. Más preferentemente el sistema disolvente comprende por lo menos dos disolventes, en el que el segundo disolvente es el agua.

Ejemplos de disolventes orgánicos adecuados para su utilización en los sistemas disolventes son los alcoholes, éteres, ésteres y, más preferentemente, cetonas. Más preferentemente el disolvente es una cetona tal como la acetona.

Para un sistema disolvente que comprende dos disolventes, éstos se utilizan generalmente en una proporción comprendida en el intervalo 2:1 a 1:10, preferentemente 1:1 a 1:5. Preferentemente el intervalo de disolvente orgánico:agua está comprendido en el intervalo 1:1 a 1:5, preferentemente 1:1 a 1:4.

Las sales inorgánicas deberían ser solubles en el sistema disolvente. Cuando el sistema disolvente contiene agua, por lo tanto, la sal debería ser soluble en agua, por ejemplo a una concentración de al menos el 10% en peso. Preferentemente la sal es soluble en una concentración de al menos el 20% en peso.

Preferentemente la sal comprende una sola sal, de metal preferentemente monovalente. Las sales de metales divalentes o con valencia mayor pueden producir coagulación o gelatinización prematura. Asimismo el anión de la sal es preferentemente un anión con una sola carga, preferentemente un ácido fuerte, más preferentemente distinto de un oxianión, aunque algunos oxianiones pueden servir. Preferentemente el anión es un haluro. La sal preferentemente es un haluro de un metal alcalino. El metal alcalino es litio, potasio, o preferentemente, sodio. Es haluro es propiamente cloruro, bromuro o yoduro.

La sal está presente preferentemente en el sistema disolvente en una cantidad de por lo menos el 2% en peso, preferentemente al menos el 5% en peso, por ejemplo hasta el 20% en peso. Preferentemente la sal está presente en una cantidad comprendida en el intervalo del 5 al 15% en peso.

En el procedimiento de la invención, los grupos aniónicos y catiónicos unidos al polímero pueden comprender átomos cargados en el eje central de la molécula. Los grupos catiónicos formados en el eje central del polímero pueden, por ejemplo, ser grupos de amonio secundario, terciario o cuaternario. Preferentemente, sin embargo, los grupos catiónicos y aniónicos de los polímeros son grupos pendientes. Asimismo el monómero iónico dipolar es preferentemente un grupo pendiente.

Los polímeros individuales utilizados en el procedimiento de la invención son preferentemente solubles en agua, por ejemplo producen una solución transparente a una concentración de al menos el 1%, más preferentemente de al menos el 5%, en peso.

La solución mezclada de los dos polímeros en el sistema disolvente se puede generar al mezclar conjuntamente soluciones formadas previamente de los polímeros individuales en fracciones del sistema disolvente o de los componentes del mismo. Es preferible generalmente que todos los componentes estén presentes en combinación cuando los polímeros se pongan en contacto en primer lugar entre sí, para impedir la gelificación prematura. Los procedimientos de mezclado implican generalmente agitación y temperatura adecuadas que proporcionen la solubilidad deseada.

Los polímeros individuales pueden ser de bajo o alto peso molecular. Preferentemente el peso molecular es bastante bajo para la disolución del monómero individual en un solo disolvente que debe ser móvil y de baja viscosidad, para optimizar la manipulación. Es preferible que la viscosidad propia de las soluciones del polímero según la prueba proporcionada más adelante esté comprendida en el intervalo de 5 a 500 mPa, más preferentemente en el intervalo de 10 a 300 mPa, por ejemplo en el intervalo de 20 a 150 mPa.

En el procedimiento de la invención es preferible que ambos polímeros tengan grupos iónicos dipolares, preferentemente grupos pendientes iónicos dipolares. Es preferible que el grupo iónico dipolar comprenda un anión monovalente y un catión monovalente. Cuando el ión dipolar comprende un exceso de anión sobre el catión o viceversa, el grupo iónico dipolar puede funcionar tanto como polímero unido al anión como al catión, según el caso, y como ión dipolar.

En el procedimiento, es preferible que estén presentes aproximadamente niveles equivalentes de grupos aniónicos y catiónicos con el fin de que las cargas aniónicas y las cargas catiónicas estén equilibradas. Es preferible para la mezcla del polímero que no tenga sustancialmente una carga global. Se cree que esta característica optimiza la biocompatibilidad, especialmente la hemocompatibilidad. Los ejemplos estudiados descritos más adelante demuestran que los geles presentan escasas propiedades de adsorción de proteínas.

En el procedimiento de la presente invención, el agua se pone en contacto con la solución de los polímeros mezclados en el sistema disolvente por cualquier medio adecuado. Por ejemplo, se puede proporcionar la interfase de un cuerpo de la solución con agua en la superficie de un recubrimiento en un sustrato o puede estar limitada la solución en un molde que proporcione medios para poner en contacto la solución con agua en el molde. El líquido no admitido en el gel, en el momento de la inmovilización, por ejemplo, se puede eliminar por evaporación o por escurrido del gel. El agua se puede poner en contacto con la solución por atomización, circulación o inmersión.

Algunos de los PIC formados por el nuevo cambio de fase, procedimiento de gelificación, son nuevos en sí mismos. Por lo tanto los PIC formados a partir de las combinaciones de determinados polímeros seleccionados no se han dado a conocer en la técnica anterior. Puede ser posible preparar los PIC por procedimientos alternativos, tales como depositándolos en un sistema disolvente mixto en el que son solubles, seguido de evaporación del disolvente, esto es utilizando el procedimiento general descrito por Ishihara et al., op. cit.

Se describen a continuación los iones dipolares preferidos, cationes y aniones y monómeros, a partir de los que se forman los polímeros utilizados en el procedimiento de la invención.

Se forma un nuevo complejo de poliiones según la presente invención a partir de un polímero catiónico con una carga catiónica global y un polímero aniónico con una carga aniónica global, en el que el polímero aniónico se obtiene polimerizando los monómeros etilénicamente insaturados, que comprende:

a) 5 a 100% molar de monómero aniónico con un grupo aniónico o anionizable;

b) 0 a 85% molar de monómero iónico dipolar con un grupo iónico dipolar; y

c) 0 a 80% molar de monómero no iónico;

y en el que el polímero catiónico se puede obtener polimerizando monómeros etilénicamente insaturados que incluyen

d) 5 a 100% molar de monómero catiónico con un grupo catiónico o cationizable;

e) 0 a 85% molar de monómero iónico dipolar con un grupo iónico dipolar pendiente; y

f) 0 a 80% molar de monómero no iónico;

en el que las unidades totales en el compejo poliiónico que pueden ser obtenidas a partir del monómero no iónico c y f están comprendidas en el intervalo 0 a 60% molar, el % molar total de unidades en el complejo de poliiones que pueden ser obtenidas del monómero iónico dipolar está comprendido en el intervalo de 1 a 70% molar y la relación de los moles de grupos aniónicos en exceso o anionizables en el polímero aniónico a los moles de los grupos catiónicos en exceso o cationizables en el polímero catiónico está comprendida en el intervalo 1,5/1 a 1/1,5.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se forma un nuevo complejo poliiónico a partir del polímero catiónico con una carga catiónica global y de un polímero aniónico con una carga aniónica global, en el que el polímero aniónico es soluble en agua y se puede obtener polimerizando monómeros, que incluyen

a) 5 a 100% molar de monómero aniónico con un grupo aniónico o anionizable;

b) 0 a 85% molar de monómero iónico dipolar con un grupo iónico dipolar; y

c) 0 a 60% molar de monómero no iónico;

f) 0 a 60% molar de monómero no iónico;

en el que los moles totales en el PIC procedentes de monómeros iónicos dipolares están comprendidos en el intervalo 1 a 70% molar, y en el que la relación de equivalentes en el polímero aniónico a equivalentes de grupos catiónicos en el polímero catiónico está comprendida en el intervalo 1,5:1 a 1:1,5.

En todos los aspectos de la invención, la cantidad total de unidades procedentes de monómero no iónico en el PIC es preferentemente por lo menos el 5% molar.

En todos los aspectos de la invención, el polímero aniónico preferentemente no comprende unidades procedentes del monómero catiónico y el polímero catiónico preferentemente no incluye unidades procedentes del monómero aniónico.

Los componentes del PIC, desde el punto de vista de los polímeros catiónicos y aniónicos y los monómeros a partir de los que se prepara cada polímero, se seleccionan generalmente de modo que un gel acuoso del nuevo producto PIC del nuevo procedimiento circule por imposición de la fuerza que le hace que pueda ser bombeado. Para los PIC formados a partir de los polímeros catiónicos y aniónicos con proporciones relativamente altas de grupos catiónicos y aniónicos, respectivamente, las proporciones deseadas se consiguen utilizando proporciones relativamente altas de monómero iónico dipolar. Por ejemplo las unidades totales procedentes del monómero iónico dipolar en el PIC son preferentemente por lo menos el 30% molar, generalmente menos del 50% molar. Cuando los moles totales de monómero iónico en el PIC sean menores de 30, por ejemplo en el intervalo de 10 a 30% molar, entonces la cantidad de unidades en el PIC procedente del monómero iónico dipolar está preferentemente comprendida en el intervalo de 15 a 70%. Cuando los moles totales del monómero iónico en el PIC sean del intervalo de 5 a 10% molar, entonces la cantidad de unidades en el PIC procedente del monómero iónico dipolar está preferentemente comprendida en el intervalo 70 a 30% molar.

La relación de equivalentes de grupos aniónicos en el polímero aniónico a equivalentes de grupos catiónicos en el polímero catiónico (sin incluir los pares catión/anión neutralizados de un grupo iónico dipolar) está comprendida preferentemente en el intervalo 1,25:1 a 1:1,25, más preferentemente en el intervalo 1,1:1 a 1:1,1, preferentemente alrededor de 1:1. Preferentemente por lo tanto los PIC no poseen carga global.

El PIC debería ser generalmente insoluble en agua, pero esponjable en agua. Los PIC pueden absorber más de su propio peso de agua, con frecuencia más de dos veces su propio peso, por ejemplo hasta 10 veces su propio peso.

Las propiedades reológicas de los PIC, por ejemplo el esponjamiento en agua, se pueden determinar utilizando una prueba de oscilación del par de torsión variable en un reómetro adecuado. Dicho dispositivo puede determinar el módulo de elasticidad y el módulo de viscosidad. La presente invención se refiere en particular a los PIC que, cuando se esponjan en agua, y se someten a la prueba indicada en el siguiente párrafo presentan valores de G' (módulo de elasticidad) y de G'' (módulo de viscosidad) de G' comprendidos en el intervalo de 1 a 1.000 y de G'' comprendidos en el intervalo de 5 a 1.000. En general la prueba se realiza cuando los geles están completamente esponjados en
agua.

Las propiedades viscoelásticas se determinan utilizando una prueba de la oscilación del par de torsión variable (80 mN.m) utilizando un reómetro CSL-100 de TA Instruments provisto de un cono de 6 cm 2º a 37ºC.

El grupo iónico dipolar pendiente del polímero utilizado en la invención puede tener una carga global, por ejemplo con un centro divalente de carga aniónica y un centro monovalente de carga catiónica o viceversa o con dos centros de carga catiónica y un centro de carga aniónica o viceversa. Preferentemente, sin embargo, el ión dipolar no tiene carga global y más preferentemente presenta un centro de carga catiónica monovalente y un centro de carga aniónica monovalente.

Preferentemente, el centro de carga catiónica en el grupo iónico dipolar es estable, o sea es preferentemente un grupo amonio o fosfonio cuaternario o un sulfonio terciario. Preferentemente el anión es estable, o sea está prácticamente ionizado en su totalidad a los pH in vivo, por ejemplo a los pH comprendidos en el intervalo de 5 a 8. Es preferentemente un anión fosfato, fosfonato, sulfato o sulfonato.

El grupo iónico dipolar puede ser un grupo de betaína (es decir, en el que el catión está más próximo al eje central), por ejemplo una sulfo-, carboxi- o fosfo-betaína. El grupo betaína no debería tener carga en su conjunto y por lo tanto es preferentemente una carboxi- o sulfo-betaína. Si es una fosfobetaína el grupo fosfato terminal debe ser un diéster, es decir, estar esterificado con un alcohol. Dichos grupos pueden estar representados por la fórmula I

I-X^{2}-R^{2}-N^{+}(R^{3})_{2}-R^{4}-V ^{-}

en la que X^{2} es un enlace covalente, -O-, -S- o -NH-, preferentemente -O-;

V es un anión carboxilato, sulfonato o fosfato diéster (cargado monovalentemente).,

R^{2} es un enlace covalente (junto con X^{2}) o alcanodiilo, -C(O)alcanodiilo o -C(O)NH alcanodiilo preferentemente alcanodiilo y preferentemente conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena de alcanodiilo;

los grupos R^{3} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o los grupos R^{3} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 átomos; y

R^{4} es alcanodiilo de 1 a 20, preferentemente de 1 a 10, más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono.

Un monómero preferido de sulfobetaína tiene la fórmula II

II---^{\oplus}

\melm{\delm{\para}{R ^{5} }}{N}{\uelm{\para}{R ^{5} }}

---(CH_{2})_{n}SO_{3}^{\ominus}

en la que los grupos R^{5} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C_{1-4} y n es de 2 a 4.

Preferentemente los grupos R^{5} son iguales. Asimismo es preferible que por lo menos uno de los grupos R^{5} sea metilo y más preferentemente que los grupos R^{5} sean ambos metilo.

Preferentemente n es 2 ó 3, más preferentemente 3.

Por otra parte, el grupo iónico dipolar puede ser un grupo aminoácido en el que el átomo de carbono alfa (al cual se une un grupo amino y el grupo de ácido carboxílico) se une mediante un grupo de enlace al eje central del polímero A. Dichos grupos pueden estar representados por la fórmula general III

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1

en la que X^{3} es un enlace covalente, -O-, -S- o -NH-, preferentemente -O-,

R^{6} es un enlace covalente (opcionalmente junto con X^{3}) o alcanodiilo, -C(O)alcanodiilo- o -C(O)NHalcanodiilo, preferentemente alcanodiilo y que contiene preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono; y

los grupos R^{7} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente metilo o dos de los grupos R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 átomos, o los tres grupos R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una estructura en anillo fusionada que contiene de 5 a 7 átomos en cada anillo.

Preferentemente el ión dipolar tiene la fórmula IV

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2

en la que los grupos X^{4} y X^{5}, que son iguales o diferentes, son -O-, -S- -NH- o un enlace covalente, preferentemente -O-, y

W^{+} es un grupo que comprende un grupo catiónico de amonio, fosfonio o sulfonio y un grupo que une los grupos aniónicos y catiónicos que es preferentemente un grupo alquileno C_{1-12}.

Preferentemente W contiene como grupo catiónico un grupo amonio, más preferentemente un grupo amonio cuaternario.

El grupo W^{+} puede ser, por ejemplo, un grupo de fórmula

-W^{1}-N^{+}R^{8}_{3},

\hskip0,5cm

-W^{1}-P^{+}R^{9}_{3},

\hskip0,5cm

-W^{1}-S^{+}R^{9}_{2}

\hskip0,5cm

o

\hskip0,5cm

-W^{1}-Het^{+}

en los que:

W^{1} es alcanodiilo de 1 o más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono que contiene opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces etilénicamente insaturados, arilo disustituido, alquileno aril, aril alquileno o alquileno aril alquileno, cicloalquilo disustituido, alquileno cicloalquilo, cicloalquil alquileno o alquileno cicloalquil alquileno, cuyo grupo W^{1} contiene opcionalmente uno o más sustituyentes de flúor y/o uno o más grupos funcionales; y

los grupos R^{8} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente metilo o arilo, tal como fenil o dos de los grupos R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene de 5 a 7 átomos o los tres grupos R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una estructura en anillo fusionada que contiene de 5 a 7 átomos de carbono en cada anillo, y opcionalmente uno o más de los grupos R^{8} están sustituidos por un grupo funcional hidrófilo, y

los grupos R^{9} son iguales o diferentes y cada uno es R^{8} o un grupo OR^{8}, en los que R^{8} es tal como se definieron anteriormente;

Het es un nitrógeno, fósforo o azufre aromático, preferentemente un anillo que contiene nitrógeno, por ejemplo piridina.

Preferentemente W^{1} es un grupo alcanodiilo de cadena lineal, más preferentemente 1,2-etanodiilo.

Los grupos preferidos de fórmula IV son los grupos de fórmula V:

3

en la que los grupos R^{10} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C_{1-4} y m es de 1 a 4.

Preferentemente los grupos R^{10} son iguales. Es también preferible que por lo menos uno de los grupos R^{10} sea metilo, y más preferentemente que todos los grupos R^{10} sean metilo.

Preferentemente m es 2 ó 3, más preferentemente 2.

Por otra parte, el grupo V del éster de fosfato de amonio se puede sustituir por un derivado de glicerol de fórmula VB, VC o VD definidos en nuestra publicación anterior nº WO-A-93/01221.

Preferentemente, el monómero iónico dipolar tiene la fórmula VI

VIYBX

en la que

B es una cadena de alcanodiilo lineal o ramificada, de alconodiiloxaalcanodiilo o alconodiiloligo(oxaalcanodiilo) que contiene opcionalmente uno o más átomos de flúor hasta e incluyendo cadenas perfluoradas o un enlace covalente, si X o Y contienen un átomo de carbono terminal unido a B;

X es un grupo iónico dipolar; e

Y es un grupo polimerizable etilénicamente insaturado seleccionado de entre

4

CH_{2}=C(R)-CH_{2}-O-, CH_{2}=C(R)-CH_{2}OC(O)-, CH_{2}=C(R)OC(O)-, CH_{2}=C(R)O-, CH_{2}=C(R)CH_{2}OC(O)N(R^{11})-,
R^{12}OOCCR=CRC(O)-O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR^{12})CH_{2}-C(O)-O-,

5

en las que:

R es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};

R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} ó R^{11} es -B-X, en el que B y X son tal como se definieron anteriormente; y

R^{12} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o BX, en el que B y X son tal como se definieron anteriormente;

A es -O- o -NR^{11}-;

K es un grupo -(CH_{2})_{p}OC(O)-, -(CH_{2})_{p}C(O)O-, -(CH_{2})_{p}OC(O)O-, -(CH_{2})_{p}NR^{13}-, -(CH_{2})_{p}NR^{13}C(O)-, -(CH_{2})_{p}C(O)-NR^{13}-, -(CH_{2})_{p}NR^{13}C(O)O-, -(CH_{2})_{p} OC(O)NR^{13}-, -(CH_{2})_{p} NR^{13}C(O)NR^{13}- (en los que los grupos R^{13} son iguales o diferentes), -(CH_{2})_{p}O-, -(CH_{2})_{p}SO_{3}-, u, opcionalmente en combinación con B, un enlace covalente y p es de 1 a 12 y R^{13} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.

Preferentemente Y es un grupo CH_{2}=C(R)-COA-, en el que R es H o metilo, preferentemente metilo y en el que A es preferentemente O.

B es preferentemente un grupo alcanodiilo de 1 a 12, preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono, más preferentemente el grupo (CH_{2})_{q} en el que q es 2 a 6.

Cada uno de los monómeros catiónicos y aniónicos puede estar representado por la fórmula VII

VIIY^{1}B^{1}Q

en la que Y^{1} se selecciona de entre los mismos grupos que Y;

B^{1} se selecciona de entre los mismos grupos que B; y

Q es un grupo iónico o ionizable. Q puede ser un grupo catiónico Q^{1} o un grupo aniónico Q^{2}.

En algunas formas de realización de la presente invención, un polímero policatiónico tendrá permanentemente grupos catiónicos pendientes. Éstos pueden ser grupos de amonio o fosfonio cuaternario o de sulfonio terciario. En otras formas de realización, el grupo catiónico puede no ser un catión estable. Puede ser una base débil o fuerte. Por ejemplo, se puede seleccionar con el fin de proporcionar sensibilidad al pH, por lo que el grado de atracción entre los dos primeros polímeros se puede controlar por el pH.

Asimismo, el anión puede ser el anión de un ácido débil o fuerte, seleccionado con el fin de que sea sensible o insensible al pH dentro de un intervalo deseado de pH predeterminado.

Un grupo Q^{1} catiónico adecuado es un grupo N^{+}R^{1}_{3}, P^{+}R^{1}_{3} o S^{+}R^{1}_{2},

en el que los grupos R^{1} son iguales o diferentes y son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4} o arilo (preferentemente fenilo) o dos de los grupos R^{1} junto con el heteroátomo al que están unidos procedente de un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de 5 a 7 átomos. Preferentemente el grupo catiónico es permanentemente catiónico, esto es cada R^{1} es distinto de hidrógeno. Preferentemente, el grupo catiónico es N^{+}R^{1}_{3} en el que cada R^{1} es alquilo C_{1-4}, preferentemente metilo.

Los grupos Q^{2} aniónicos adecuados son carboxilato, carbonato, sulfonato, sulfato, fosfonato o fosfato. Preferentemente el grupo aniónico es monovalente. Un grupo sulfonato es particularmente conveniente.

Otro tipo adecuado de monómero catiónico copolimerizable con monómeros etilénicamente insaturados es el haluro de dialildialquil amonio, por ejemplo cloruro de dialildimetil amonio.

Los monómeros no iónicos en uno de los dos o en ambos polímeros catiónicos y aniónicos se seleccionan con el fin de conferir las propiedades de solubilidad, hidrofilia o hidrofobia deseadas, propiedades de viscosidad en cada polímero y en los PIC. Los grupos hidrófobos pueden proporcionar interacciones inter o intramoleculares con grupos hidrófobos, o con sustancias o compuestos biológicos en contacto con el PIC en uso.

Preferentemente, un monómero no iónico tiene la fórmula general VIII

VIIIY^{2}R^{14}

en la que Y^{2} se selecciona de entre los mismos grupos que Y; y

R^{14} es un grupo orgánico no iónico que es un grupo alquilo o alquenilo C_{1-24} opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales en el grupo alquilo o alquenilo son los grupos hidroxilo; átomos de halógeno, grupos alcoxi y oligoalcoxi, en los que los grupos alcoxi tienen de 1 a 6, preferentemente de 2 ó 3 átomos de carbono; grupos arilo, con preferencia grupos fenilo opcionalmente sustituidos (sustituyentes opcionales en un grupo fenilo que son grupos hidroxilos, átomos de halógeno o grupos alquilo), grupos acilo, especialmente grupos alcanoilo C_{1-6}; grupos aciloxi, grupos alconoiloxi C_{1-6}; grupos acilamino, especialmente alcanoil amino C_{1-6}, en cualquiera de los cuales los grupos alcanoilo pueden ser sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno y grupos hidroxilo. Los grupos R^{14} preferidos son los alquilo C_{1-24} insustituidos, más preferentemente alquilo C_{4-18}.

La presente invención incluye una composición que comprende el nuevo PIC y un líquido absorbido en el PIC. El líquido es preferentemente acuoso, más preferentemente exento de disolvente orgánico.

Cuando el PIC se utilice como gel esponjado con un líquido, el líquido puede proceder de, esto es estar constituido por, disolventes de los que los polímeros aniónico y catiónico están presentes en el procedimiento de formación de los PIC mezclando las soluciones preparadas previamente. Como cada uno de los polímeros es soluble en agua preferentemente y como puede ser conveniente con frecuencia que el PIC esté esponjado en agua, preferentemente tanto los polímeros aniónicos como los catiónicos se disuelven en un disolvente acuoso.

En el procedimiento de la invención mezclando dos soluciones preparadas previamente, cada una de las soluciones contiene preferentemente el polímero en cantidades comprendidas en el intervalo 0,1 a 5% en peso, preferentemente en el intervalo de 1 a 50%, por ejemplo en el intervalo del 10 al 25% en peso.

Preferentemente, la esponjabilidad en agua del PIC es de tal modo que el PIC absorberá agua desionizada en una cantidad del 10 al 1.000% en relación con el peso del polímero, preferentemente comprendida en el intervalo del 50 a 500%.

Las soluciones de polímero se mezclan en el procedimiento de la invención con el fin de permitir el contacto íntimo entre los polímeros con carga de los contraiones. Es preferible que, después de mezclar las soluciones, la mezcla se deje reposar durante un periodo para desarrollar las propiedades del gel.

El gel de los PIC esponjado en un líquido se puede utilizar inmediatamente sin tratamiento adicional. Por otra parte puede ser deseable recuperar el PIC del vehículo líquido y volver a regelatinizar el PIC en un disolvente alternativo o en el mismo tipo de disolvente, opcionalmente después del lavado en el mismo o en otro disolvente, por ejemplo para extraer las sales formadas en los contraiones de los grupos aniónicos y catiónicos pendientes en los respectivos polímeros de partida (los microiones).

Mientras que el PIC es generalmente insoluble en agua, puede ser posible disolver, redisolver o dispersar el PIC en un disolvente no acuoso tales como alcohol o disolvente éter, o en un sistema disolvente tal como el utilizado en el nuevo procedimiento de la invención. Una solución del PIC de dicho disolvente puede ser útil como composición de recubrimiento, para recubrir sustratos para mejorar su biocompatibilidad.

El procedimiento de la invención puede ser adecuado para ser realizado in situ para proporcionar un producto del gel en una situación deseada, tal como en contacto con un líquido biológico o con el tejido.

Los PIC de la presente invención se cree que tienen la biocompatibilidad deseada y son útiles en los medios en los que los PIC se han utilizado anteriormente tal como en las composiciones para ser utilizadas en contacto con la sangre, por ejemplo en los vasos sanguíneos con embolia. Otras utilizaciones potenciales de los PIC son el recubrimiento in situ de las superficies internas de los vasos sanguíneos, conocido como revestimiento endoluminal con gel, tal como se describe en los documentos WO-A-9112846 y WO-A-9001969, el relleno de cavidades de heridas, como cargas para varios fines terapéuticos y cosméticos, p. ej.: para su utilización después de la escisión del tumor, para su utilización para mejorar el control muscular, p. ej.: de los músculos del esfinter para dominar la incontinencia, como complemento del fluido sinovial, como relleno para su utilización en el tratamiento del conducto arterial persistente.

La composición de la invención puede comprender además un principio activo seleccionado de entre principios farmacéuticamente activos y agentes de diagnóstico.

Los PIC se pueden utilizar en los productos en los que se incorporan principios farmacéuticamente activos y agentes de diagnóstico. Por ejemplo el PIC puede ser un preparado de liberación lenta del fármaco del que se puede liberar el ingrediente farmacéuticamente activo durante un tiempo, de forma genaralizada o local en el paciente. Un agente de diagnóstico puede ser, por ejemplo, un componente radio-opaco, tal como un material radio-opaco en forma de partículas dispersas (sulfato de bario, por ejemplo), o puede ser un dispositivo sólido con una forma determinada, tal como un serpentín, filamento, alambre o hilo de un metal. El material radio-opaco puede permitir la visualización del PIC in situ y del entorno.

Descripción de los dibujos

La Figura 1 es un diagrama de fases para la formación de complejos poliiónicos a partir de sistemas basados en Mpc_{x}Bma_{y}Tem_{z} y Mpc_{x}Bma_{y}Spm_{z} (para las abreviaturas, véase más adelante);

la Figura 2 es un diagrama generalizado para la formación de complejos poliiónicos; y

la Figura 3 es un diagrama de fases para la formación de complejos poliiónicos a partir de sistemas basados en Mpc_{x}Gma_{y}Tem_{z} y Mpc_{x}Bma_{y}Spm_{z}.

La invención se ilustra además en los ejemplos adjuntos. En estos ejemplos se utilizan los procedimientos estándar siguientes:

Viscosidad inherente

Se prepararon soluciones al 20% p/v de cada polímero utilizando agua desionizada. Se sometió la solución a una prueba de flujo (índice de cizallamiento de 1 a 1.000 s^{-1}) utilizando un reómetro CSL^{2}-100 de TA Instruments equipado con un cono de 2º de 6 cm a una temperatura de 37ºC. Se determinó la viscosidad (Pa.s) de la solución a partir de la viscosidad resultante frente a vestigios del índice de cizallamiento, tomando el valor a 200 s^{-1}.

Adsorción de fibrinógeno

Esta prueba se realizó prácticamente tal como se describe en el documento WO-A-93/01221.

Análisis de proteínas con ácido bicinconínico

Se realizó la evaluación de la adsorción de proteínas utilizando el análisis micro de proteínas con ácido bicinconínico (m-BCA) (kit de Pierce & Warriner), que se basa en la detección colorimétrica de un complejo de Cu(I) con BCA producido en la reducción de la proteína de Cu(II) a Cu(I). Se prepararon tiras de PET recubiertas y sin recubrir tal como se describió para el inmunoanálisis, excepto que en este caso se cortaron por la mitad y se analizaron en dos tiras de 9 \times 15 mm. Se incubaron las muestras en 4 ml de solución de fibrinógeno de 0,5 mg.ml^{-1} durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se incubaron de la misma forma blancos de muestras de tiras de PET sin recubrir en 4 ml de PBS. Tanto las muestras como los blancos se lavaron en una lavadora de células DiaCent 2000 y a continuación se transfirieron a tubos limpios y se incubaron con 100 \mul de PBS y 1 ml de reactivo de trabajo m-BCA a 60ºC. Se construyó una curva patrón de albúmina de suero bovino (BSA) con el fin de proporcionar la cantidad requerida de proteína en 100 \mul de solución. Se incubaron los patrones con 1 ml de reactivo de trabajo como anteriormente. Se midió la absorbancia de una alícuota de 300 \mul de la muestra en un lector de microplacas a 562 nm.

Abreviaturas utilizadas

Código del monómero	Denominación química

Mpc	metacriloxietil fosforilcolina (sal interna del fosfato de
	2-metacriloiloxietil-2'-trimetilamoniometilo)
Bma	metacrilato de butilo (diluyente hidrófobo)
Tem	sal del cloruro de etilmetacrilato 2-trimetilamonio
Spm	sal potásica del 3-metacriloiloxipropilsulfonato
EtOH	etanol
TFE	2,2,2-trifluoroetanol
THF	tetrahidrofurano
MeOH	metanol
Agua DI	agua desionizada
DCM	diclorometano
PET	tereftalato de polietileno
PBS	solución salina tamponada de fosfato

Ejemplo 1 Procedimiento genérico para la preparación de poliiones que contienen PC

Se desarrollaron polímeros utilizando técnicas de polimerización en solución de radicales libres siguiendo el procedimiento estándar bosquejado a continuación. Se preparó la sal interna, fosfato de 2-(metacriloiloxietil)-2'-(trimetil-amoniometil) (Mpc), según el procedimiento WO-A-95/14702 descrito anteriormente. Bma, Spm y Bma están todos disponibles en el comercio.

Un matraz de fondo redondo de tres bocas (500 ml) se equipó con un condensador de Davis, una entrada de nitrógeno y un termómetro. El condensador se remató con un tubo protector de cloruro de calcio y se añadió una barra magnética al matraz. Se purgó a continuación el sistema de reacción utilizando gas nitrógeno.

Se pesó la cantidad necesaria de Mpc y a continuación se agitó en un disolvente de reacción adecuado hasta que se disolvió. Se añadió a esto cantidades apropiadas de los demás comonómeros (monómero iónico y diluyente hidrófobo si se necesita). Se seleccionaron el tipo de iniciador y la cantidad dependiendo del disolvente de reacción empleado.

A continuación se filtraron al vacío las soluciones utilizando un embudo Buchner, en el recipiente de reacción. Se desgasificó la solución utilizando un caudal constante de nitrógeno durante un periodo de veinte minutos, después de cuyo tiempo se redujo el caudal de nitrógeno y se aumentó la temperatura a un nivel adecuado dispuesto por el disolvente de reacción utilizado. La polimerización se realizó en atmósfera de nitrógeno y se mantuvo a la temperatura durante un periodo de 16 a 40 horas.

Cuando acabó la polimerización se eliminó el foco de calor y se dejó la solución enfriar a temperatura ambiente. En caso de utilizar un disolvente volátil o una mezcla de reacción, el disolvente se elimina utilizando técnicas de evaporación rotativa hasta el momento en que el polímero comience a formar espuma. Esta espuma se redisolvió más posteriormente en una combinación de disolvente/no disolvente adecuada (típicamente DCM:MeOH 9:1) y se precipitó mediante adición gota a gota en un no disolvente, típicamente acetona (1.000 ml) en agitación constante. A continuación se recogió el precipitado utilizando filtración a vacío bajo una capa de nitrógeno y se secó a 50ºC al vacío durante 16 horas.

En el caso en que se utilice agua como disolvente de reacción, se deja enfriar la solución y se purifica el polímero por ultrafiltración para eliminar las especies de bajo peso molecular. El polímero se podría aislar mediante secado por congelación para análisis posterior.

Una vez aislados, los polímeros individuales se sometieron a RMN y análisis elemental para confirmar la estructura.

La Tabla 1 resume los detalles preparativos para un intervalo seleccionado de compuestos poliiónicos y la Tabla 2 los detalles del aislamiento de estos polímeros. La Tabla 3 proporciona alguna caracterización de los polímeros desde el punto de vista de la ^{1}H RMN. El análisis elemental fue aceptable comparado con los valores teóricos en la mayoría de los casos (dentro de un error del 10% como era de esperar para los polímeros); la Tabla 4, sin embargo, resume los datos claves elementales, concentrándose en las relaciones fósforo:nitrógeno y fósforo:azufre para determinar el alcance de la incorporación de Tem y Spm en los respectivos policationes y aniones. Esto se puede utilizar posteriormente para definir mejor la composición final del polímero frente a las relaciones de monómero alimentado (tal como se muestra en las Tablas 1 a 3). La viscosidad inherente de las soluciones acuosas al 20% p/v de los poliones se obtuvo por reometría, como indicador aproximado y se presenta en la Tabla 5.

Ejemplo 2 Formación de complejos poliiónicos (PIC) por mezcla de soluciones acuosas de polielectrolitos que contienen PC

La Tabla 6 resume alguna de las observaciones realizadas en la mezcla de soluciones acuosas al 20% p/v de varios poliiones producidos en el Ejemplo 1 (las relaciones son para el monómero en la mezcla de polimerización en lugar de en el polímero por análisis).

Se disolvió completamente 0,5 g de cada polímero en 2,5 ml de agua desionizada para dar una solución transparente. Se vertió una solución de cada uno de las parejas descritas en la otra y a continuación se mezcló fuertemente con una espátula. En algunos casos, tal como para la pareja poli(Tem)/(Spm), la gelatinización fue casi instantánea, formando una masa espesa, esponjosa que incorpora todo el agua del sistema. Si ésta se dejaba reposar un momento, se podía observar que el gel se contraía ligeramente, desprendiendo algo de agua de la matriz. Debe indicarse en esta etapa, que los geles se mezclan en base de peso equivalente en lugar de utilizar proporciones molares (de alimentación de monómero o grupos en el polímero analizados).

Hablando de las observaciones hechas en la Tabla 6 y representándolas desde el punto de vista de un diagrama ternario de fases, se puede observar que existen tendencias visibles (Figura 1). En los sistemas poliméricos en los que el componente hidrófobo es elevado, los polímeros resultantes son insolubles en agua y de este modo no pueden formar un PIC a partir de la solución acuosa (aunque esto puede ser todavía posible a partir de otros sistemas de disolventes). En los sistemas en los que el componente PC es elevado, tanto los polímeros individuales como el PIC resultante permanecen solubles en agua. Cuando se obtiene el equilibrio correcto de iónico/hidrófilo/hidrófobo, se forma un gel como complejo de poliiones. Este gel tiende a ser "rígido" cuando se reduce la hidrofilia y cuando el contenido iónico es elevado.

Por lo tanto, se puede hacer una generalización para la formación de los PIC en este tipo de sistema (Figura 2). La aplicación en intención determinará qué tipo de PIC se necesitará. Por ejemplo, se requiere la formación de un gel para rellenar un aneurisma, las propiedades requeridas para este gel serán tales que permanezcan en su sitio una vez formado; en lo sucesivo, si su tendencia es a fluir, no será adecuado.

Ejemplo 3 Determinación de las propiedades de gelificación de los complejos poliiónicos

Al considerar la capacidad de una mezcla de dos soluciones de poliiones para formar un gel tal como se describe en la Figura 2, es útil ser capaz de cuantificar las observaciones realizadas. En este caso, se prepararon las soluciones al 20% (p/v) de los polímeros individuales, se mezclaron y se dejaron sedimentar toda la noche. Los PIC resultantes se sometieron a una prueba de oscilación del par de torsión variable (10 a 100 mN.m) utilizando un reómetro CSL^{2}-100 de TA Instruments provisto de un cono de 2º de 6 cm a 37ºC. A partir de esto, se podrían medir dos parámetros, a saber G' el módulo de elasticidad y G'' el módulo de viscosidad. La Tabla 7 resume las mediciones de este parámetro para una variedad de mezclas de PIC, tomadas a 80 mN.m. Los poliones se definen con relación a las proporciones de monómeros utilizadas en lugar de por análisis de los grupos iónicos en el polímero.

Desde luego, existe una gran dispersión en las propiedades viscoelásticas entre los diferentes PIC formados. Los valores están de acuerdo con las observaciones expresadas en la Tabla 6 y se refuerzan en las Figuras 1 y 2. Cuando los valores de G' y G'' son bajos, ha tenido lugar una pequeña gelificación al mezclar las soluciones. Cuando estos valores son mayores (aprox. >10 Pa), se ha formado un gel firme. Cuando el valor de G'' es mayor que el de G', el material no tiene más propiedades viscosas que las elásticas y tenderá a fluir bajo la fuerza aplicada, en lugar de actuar de forma elástica. Cuando G' es mayor que G'' es cierto lo contrario indicando un material más elástico con una tendencia a contrarrestar la fuerza aplicada. Esta es una medición útil de un comportamiento potencial del material en una aplicación determinada. Por ejemplo, si se considera el material de relleno del aneurisma, sería deseable obtener un gel que no se lave fuera del hueco bajo la influencia de la circulación sanguínea.

Ejemplo 4 Gelificación en el sistema disolvente

Se realizó un estudio de solibilidad en los PIC con PC. Se observó que eran solubles en mezclas de disolventes ternarios de agua, etanol y NaCl. Los resultados se presentan en el diagrama en fase ternaria de la Figura 3.

Ejemplo 5 Rendimiento biológico de los PIC con PC

Podría utilizarse a continuación una solución del PIC para producir recubrimientos reproducibles en PET que se podrían utilizar para la evaluación biológica. Las tiras se sometieron a un doble análisis de fibrinógeno (Fg) del anticuerpo y un microanálisis de proteínas con ácido bicinconínico (\mu-BCA) para obtener una apreciación del alcance de la interacción de las proteínas con los materiales. La Tabla 8 resume los resultados. De nuevo los poliiones se definen en relación con las proporciones de monómeros utilizadas.

A partir de los datos se puede observar que los recubrimientos de los complejos poliiónicos presentan un grado inferior de adsorción de proteínas que los de la tira de referencia con PET. El PIC para comparación preparado a partir de la mezcla de homopolímeros de Tem y Spm (5:3) es menos eficaz al permitir la adsorción proteica que los PIC que contienen Mpc. Esto es coherente con el punto de vista de que Mpc mejora la "biocompatibilidad" de las superficies.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 7 Propiedad viscoelásticas de geles de PIC seleccionados

Policatión	Polianión	G' (Pa)	G'' (Pa)
MpcTem	BmaSpm	3,25	30
MpcTem	BmaSpm	600	800
MpcTem	MpcSpm	0,15	3,5
MpcTem	MpcBmaSpm	0,025	0,48
MpcBmaTem	MpcSpm	0,3	4
MpcBmaTem	MpcBmaSpm	50	45
Mpc_{15}Bma_{35} Tem_{50}	Mpc_{15}Bma_{35} Spm_{50}	400	150
Mpc_{15}Tem_{85}	Mpc_{15}Spm_{85}	1500	1.000
Mpc_{40}Bma_{40}Tem_{20}	Mpc_{40}Bma_{40}Spm_{20}	85	125
Poli(Tem)	Poli(Spm)	9000	4500

TABLA 8 Estimación de la proteína adsorbida para recubrimientos de PIC utilizando análisis de Fibrinógeno (Fg) y ácido bicinconiico (\mu-BCA) (tira de referencia de PET sin recubrir)

nº	Par complejo poliiónico	Procedimiento de prueba	Reducción de proteínas
		de bioevaluación	adsorbidas, %
5.1	MpcBmaTem + MpcBmaSpm	Fg (n=7)	77,8
5.2	Mpc_{15}Bma_{35} Tem_{50} + Mpc_{15}Bma_{35} Spm_{50}	Fg (n=7)	77,7
5.3	Poli(Tem) + Poli(Spm)	Fg (n=7)	47,1

5.1	MpcBmaTem + MpcBmaSpm	\mu-BCA (n=5)	82,4
5.2	Mpc_{15}Bma_{35} Tem_{50} + Mpc_{15}Bma_{35} Spm_{50}	\mu-BCA (n=4)	61,8
5.3	Poli(Tem) + Poli(Spm)	\mu-BCA (n=3)	33,7

Claims

1. Complejo de poliiones formado a partir de un polímero catiónico con una carga catiónica global y un polímero aniónico con una carga aniónica global, en el que el polímero aniónico se puede obtener polimerizando los monómeros etilénicamente insaturados, que incluyen:

a) 5 a 100% molar de monómero aniónico con un grupo aniónico o anionizable;

b) 0 a 85% molar de monómero iónico dipolar con un grupo iónico dipolar; y

c) 0 a 80% molar de monómero no iónico;

f) 0 a 80% molar de monómero no iónico;

en el que las unidades totales en el compejo poliiónico que pueden ser obtenidas a partir del monómero no iónico c y f están comprendidas en el intervalo 0 a 60% molar, el % molar total de unidades en el complejo de poliiones que pueden ser obtenidas del monómero iónico dipolar está comprendido en el intervalo de 1 a 70% molar y la relación de los moles de grupos aniónicos en exceso o anionizables en el polímero aniónico a los moles de los grupos catiónicos en exceso o cationizables en el polímero catiónico está comprendida en el intervalo 1,5/1 a 1/1,5

2. Complejo de poliiones formado a partir de un polímero catiónico con una carga catiónica global y de un polímero aniónico con una carga aniónica global, en el que el polímero aniónico es soluble en agua y se puede obtener polimerizando monómeros que incluyen

a) 5 a 100% molar de monómero aniónico con un grupo aniónico o anionizable;

b) 0 a 85% molar de monómero iónico dipolar con un grupo iónico dipolar;

c) 0 a 60% molar de monómero no iónico;

e) 0 a 85% molar de monómero iónico dipolar con un grupo iónico dipolar pendiente;

f) 0 a 60% molar de monómero no iónico; y

3. Complejo de poliiones según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el total de unidades procedentes del monómero no iónico en el complejo de poliiones es preferentemente al menos 5% molar.

4. Complejo de poliiones según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polímero aniónico se forma a partir de monómeros sustancialmente exentos de monómero catiónico y el polímero catiónico se forma de monómeros sustancialmente exentos de monómero aniónico.

5. Complejo de poliiones según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la relación de moles totales de monómero aniónico utilizada para formar el polímero aniónico a los moles totales de monómero catiónico utilizados para formar el polímero catiónico está comprendida en el intervalo 1,25:1 a 1:1,25, preferentemente en el intervalo 1,1:1 a 1:1,1, con preferencia aproximadamente 1:1.

6. Complejo de poliiones según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es insoluble en agua y esponjable en agua.

7. Complejo de poliiones según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el monómero iónico dipolar preferentemente tiene la fórmula VI

VIYBX

\newpage

en la que

B es una cadena lineal o ramificada de alcanodiilo o de alconodiiloxaalcanodiilo o de alconodiiloligo(oxaalcanodiilo) que contiene opcionalmente uno o más átomos de flúor hasta e incluyendo cadenas perfluoradas o un enlace covalente, si X o Y contienen un átomo de carbono terminal unido a B;

X es un grupo iónico dipolar; e

Y es un grupo polimerizable etilénicamente insaturado seleccionado de entre

12

CH_{2}=C(R)-CH_{2}-O-, CH_{2}=C(R)-CH_{2}OC(O)- CH_{2}=C(R)OC(O)-, CH_{2}=C(R)-O-, CH_{2}=C(R)CH_{2}OC(O)N(R^{11})-,
R^{12}OOCCR=CRC(O)-O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR^{12})CH_{2}-C(O)-O-,

13

en las que:

R es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};

R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o R^{11} es -B-X, en el que B y X son tal como se definieron anteriormente; y

A es -O- o -NR^{11}-;

K es un grupo -(CH_{2})_{p}OC(O)-, -(CH_{2})_{p}C(O)O-, -(CH_{2})_{p}OC(O)O-, -(CH_{2})_{p}NR^{13}-, -(CH_{2})_{p}NR^{13}C(O)-, -(CH_{2})_{p}C(O)-NR^{13}-, -(CH_{2})_{p}NR^{13}C(O)O-, -(CH_{2})_{p}OC O)NR^{13}-, -(CH_{2})_{p} NR^{13}C(O)NR^{13}-(en los que los grupos R^{13} son iguales o diferentes), -(CH_{2})_{p}O-, -(CH_{2})_{p}SO_{3}-, u, opcionalmente en combinación con B, un enlace covalente y p es de 1 a 12 y R^{13} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.

8. Complejo de poliiones según la reivindicación 7, en el que el ión dipolar tiene la fórmula IV

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14

W^{+} es un grupo que comprende un grupo catiónico de amonio, fosfonio o sulfonio y un grupo que une los grupos aniónicos y catiónicos que es preferentemente un grupo alcanodiilo C_{1-12}.

9. Complejo de poliiones según la reivindicación 8, en el que W^{+} es un grupo de fórmula

-W^{1}-N^{+}R^{8}_{3},

\hskip0,5cm

-W^{1}-P^{+}R^{9}_{3},

\hskip0,5cm

-W^{1}-S^{+}R^{9}_{2}

\hskip0,5cm

o

\hskip0,5cm

-W^{1}-Het^{+}

en las que:

los grupos R^{9} son iguales o diferentes y cada uno es R^{8} o un grupo OR^{8}, en los que R^{8} es tal como se definieron anteriormente; o

10. Complejo de poliiones según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que el ión dipolar es un grupo de fórmula V:

15

en la que los grupos R^{10} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C_{1-4} y m es de 1 a 4, preferentemente en la que todos los grupos R^{10} son metilo.

11. Complejo de poliiones según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el monómero aniónico y el monómero catiónico tienen cada uno la fórmula VII

VIIY^{1}B^{1}Q

en la que Y^{1} es un grupo polimerizable etilenicamente insaturado seleccionado de entre

16

\vskip1.000000\baselineskip

CH_{2}=C(R^{15})-CH_{2}-O-, CH_{2}=C(R^{15})-CH_{2} OC(O)-, CH_{2}=C(R^{15})OC(O)-, CH_{2}=C(R^{15})O-, CH_{2}=C(R^{15})CH_{2}OC(O)N(R^{16})-, R^{17}OOCCR^{15}=CR^{15}C(O)-O-, R^{15}CH=CHC(O)O-, R^{15}CH=C(COOR^{17})CH_{2}-C(O)-O-,

17

en las que

R^{15} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};

R^{16} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} ó R^{16} es B^{1}Q, en el que B^{1} y Q son tal como se definieron anteriormente; y

R^{17} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o B^{1}Q donde B^{1} y Q son tal como se definieron anteriormente;

A^{1} es -O- o -NR^{16}-;

K^{1} es un grupo -(CH_{2})_{r}OC(O)-, -(CH_{2})_{r}C(O)O-, -(CH_{2})_{r}OC(O)O-, -(CH_{2})_{r}NR^{18}-,-(CH_{2})_{r}NR^{18}C(O)-, -(CH_{2})_{r}C(O)NR^{18}-, -(CH_{2})_{p}NR^{18}C(O)O-, -(CH_{2})_{r}OC(O)NR^{18}-, -(CH_{2})_{r}NR^{18}C(O)NR^{18}- (en los que los grupos R^{18} son iguales o diferentes), -(CH_{2})_{r}O-, -(CH_{2})_{r}SO_{3}-, u, opcionalmente en combinación con B^{1}, un enlace covalente y r es de 1 a 12 y R^{18} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.

B^{1} es una cadena lineal o ramificada de alcanodiilo, alcanodiilooxaalcanodiilo o alcanodiilooligo(oxaalcanodiilo) que contiene opcionalmente hasta uno o más átomos de flúor; y que incluye cadenas perfluoradas o, si Q o Y^{1} contienen un átomo de carbono terminal unido a B^{1}, un enlace covalente; y

Q es el grupo iónico o ionizable.

12. Complejo de poliiones según la reivindicación 11, en el que Q es un grupo catiónico Q^{1} que es un grupo N^{+}R^{1}_{3}, P^{+}R^{1}_{3} o S^{+}R^{1}_{2},

en los que los grupos R^{1} son iguales o diferentes y son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4} o arilo (preferentemente fenilo) o dos de los grupos R^{1} junto con el heteroátomo al que están unidos procedente de un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de 5 a 7 átomos, preferentemente cada R^{1} es distinto de hidrógeno, más preferentemente N^{+}R^{1}_{3} en el que cada R^{1} es alquilo C_{1-4}, preferentemente metilo.

13. Complejo de poliiones según la reivindicación 11, en el que Q es un grupo aniónico Q^{2} que se selecciona de entre carboxilato, carbonato, sulfonato, sulfato, fosfonato o fosfato, preferentemente un grupo monovalente, más preferentemente un grupo sulfonato.

14. Complejo de poliiones según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el monómero catiónico es el haluro de dialildialquil amonio, preferentemente cloruro de dialildimetil amonio.

15. Complejo de poliiones según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el monómeros no iónico tiene la fórmula general VIII

VIIIY^{2}R^{14}

en la que Y^{2} es un grupo polimerizable etilénicamente insaturado seleccionado de entre

18

CH_{2}=C(R^{19})-CH_{2}-O-, CH_{2}=C(R^{19})-CH_{2} OC(O)-, CH_{2}=C(R^{19})OC(O)-, CH_{2}=C(R^{19})O-,CH_{2}=C(R^{19})CH_{2}OC(O)N(R^{20})-, R^{21}OOCCR^{19}=CR^{19}C(O)-O-, R^{19}CH=CHC(O)O-,R^{19}CH=C(COOR^{21})CH_{2}-C(O)-O-,

19

en las que:

R^{19} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};

R^{20} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o R^{20} es R^{14};

R^{21} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o R^{21} es R^{14};

A^{2} es -O- o -NR^{20}-;

K^{2} es un grupo -(CH_{2})_{s}OC(O)-, -(CH_{2})_{s}C(O)O-, -(CH_{2})_{s}OC(O)O-, -(CH_{2})_{r}NR^{22}-,-(CH_{2})_{s}NR^{22}C(O)-, -(CH_{2})_{s}C(O)-NR^{22}-, -(CH_{2})_{s}NR^{22}C(O)O-, -(CH_{2})_{s}OC(O)NR^{22}-,-(CH_{2})_{s} NR^{22}C(O)NR^{22}- (en los que los grupos R^{22} son iguales o diferentes), -(CH_{2})_{s}O-,-(CH_{2})_{s}SO_{3}-, o un enlace covalente y s es de 1 a 12 y R^{22} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};y

R^{14} es un grupo alquilo o alquenilo C_{1-24} opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales los grupos hidroxilo; átomos de halógeno, grupos alcoxi y oligoalcoxi, en los que los grupos alcoxi tienen de 1 a 6, preferentemente de 2 ó 3 átomos de carbono; grupos arilo, con preferencia grupos fenilo opcionalmente sustituidos, (siendo sustituyentes opcionales en un grupo fenilo los grupos hidroxilo, átomos de halógeno o grupos alquilo); grupos acilo, especialmente grupos alcanoilo C_{1-6}; grupos aciloxi, especialmente grupos alconoiloxi C_{1-6}; o grupos acilamino, especialmente alcanoil amino C_{1-6}; en cualquiera de los cuales los grupos alcanoilo o los grupos acilo pueden ser sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno, hidroxilo y grupos alcoxilo

16. Complejo de poliiones según la reivindicación 15, en el que R^{14} es un grupo alquilo C_{4-18} insustituido.

17. Complejo de poliiones según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que cuando se esponja completamente en agua presenta propiedades viscoelásticas (determinadas utilizando una prueba de oscilación del par de torsión variable (80 mN.m) utilizando un reómetro CSL-100 de TA Instruments provisto de un cono de 6 cm 2º a 37ºC), G' (módulo de elasticidad) comprendido en el intervalo de 1 a 1.000 y G'' (módulo de viscosidad) comprendido en el intervalo de 5 a 1.000.

18. Composición que comprende un complejo de poliiones según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un líquido absorbido en el complejo de poliiones.

19. Composición según la reivindicación 18, en la que el líquido es acuoso.

20. Composición según la reivindicación 19, en la que el líquido está exento de disolvente orgánico.

21. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, que comprende un principio activo seleccionado de entre principios farmacéuticamente activos y agentes de diagnóstico.

22. Procedimiento en el que una solución de un polímero aniónico con una carga aniónica global y de un polímero catiónico con una carga catiónica global juntos en un sistema disolvente que comprende un primer disolvente y una sal inorgánica que es soluble en agua y está formada por iones de metales monovalentes y contraiones monovalentes, en solución, se gelifica por contacto con el agua, de modo que los iones de las sales inorgánicas llegan a disociarse en el polímero y se extraen del gel formado por atracción electrostática entre los grupos catiónicos unidos al polímero y los grupos aniónicos unidos al polímero, caracterizado porque al menos uno de los polímeros catiónico y aniónico comprende grupos iónicos dipolares.

23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que dicho primer disolvente es un disolvente orgánico, que comprende preferentemente una cetona o un alcohol.

24. Procedimiento según la reivindicación 22 o la reivindicación 23, en el que dicho sistema disolvente comprende un primer y un segundo disolventes que son miscibles en las condiciones del procedimiento.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que dicho segundo disolvente es agua.

26. Procedimiento según la reivindicación 24 o la reivindicación 25, en el que la relación del primer al segundo disolvente está comprendida en el intervalo de 2:1 a 1:10, preferentemente de 1:1 a 1:5.

27. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, en el que la sal inorgánica es un haluro de un metal alcalino, preferentemente un cloruro o bromuro de sodio o de potasio, más preferentemente cloruro de sodio.

28. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, que presenta cualquiera de las características de las reivindicaciones 1 a 16.