EA023397B1 - Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями - Google Patents

Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями Download PDF

Info

Publication number
EA023397B1
EA023397B1 EA201291158A EA201291158A EA023397B1 EA 023397 B1 EA023397 B1 EA 023397B1 EA 201291158 A EA201291158 A EA 201291158A EA 201291158 A EA201291158 A EA 201291158A EA 023397 B1 EA023397 B1 EA 023397B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
antigen
antigens
virus
protein
derived
Prior art date
Application number
EA201291158A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291158A1 (ru
Inventor
Роберт Л. Братцлер
Грэйсон Б. Липфорд
Ллойд Джонстон
Чарльз Зепп
Original Assignee
Селекта Байосайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селекта Байосайенсиз, Инк. filed Critical Селекта Байосайенсиз, Инк.
Publication of EA201291158A1 publication Critical patent/EA201291158A1/ru
Publication of EA023397B1 publication Critical patent/EA023397B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0013—Therapeutic immunisation against small organic molecules, e.g. cocaine, nicotine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/543—Mucosal route intranasal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6087—Polysaccharides; Lipopolysaccharides [LPS]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6093—Synthetic polymers, e.g. polyethyleneglycol [PEG], Polymers or copolymers of (D) glutamate and (D) lysine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
    • C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)

Abstract

Раскрываются лекарственные формы и связанные с ними способы, которые содержат первую популяцию синтетических наноносителей, имеющих один или несколько первых антигенов, присоединенных к ним, один или несколько вторых антигенов, которые не присоединяют к синтетическим наноносителям, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Description

(57) Раскрываются лекарственные формы и связанные с ними способы, которые содержат первую популяцию синтетических наноносителей, имеющих один или несколько первых антигенов, присоединенных к ним, один или несколько вторых антигенов, которые не присоединяют к синтетическим наноносителям, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
023397 Β1
Родственные заявки
Эта заявка заявляет приоритет согласно 35 И.8.С. §119 предварительных заявок США 61/348713, поданной 26 мая 2010 г., 61/348717, поданной 26 мая 2010 г., 61/348728, поданной 26 мая 2010 г., и 61/358 635, поданной 25 июня 2010 г., полное содержание каждой из которых целиком включается в настоящий документ посредством ссылки.
Предпосылки изобретения
Как для минимизации количества детских вакцинаций, так и/или для обеспечения более широкой иммунной защиты против разных штаммов данного патогена, часто существует потребность в комбинировании множественных антигенов в единой лекарственной форме, полученная в результате вакцина называется мультивалентной вакциной. Количество антигенов, которое можно комбинировать в единую лекарственную форму, может быть ограничено количеством каждого антигена, необходимого для вызывания необходимого иммунного ответа и растворимости антигена в воде.
В какой-то момент общий объем жидкости лекарственной формы становится слишком большим для того, чтобы удобно и/или безопасно вводить вакцину внутримышечным и/или подкожным путем. Это ограничение особенно заметно в случае конъюгата мультивалентных вакцин, таких как Ргеупаг™, где каждый отличный олигосахаридный антиген конъюгируют к белковому носителю (например, с 7 или 13 олигосахаридными антигенами, конъюгированными к СКМ197, нетоксичному мутированному дифтерийному токсину); или тетравалентных менингококковых вакцин, где антигены также конъюгируют к СКМ197 или другим детоксифицированным формам дифтерийного токсина.
Другим ограничением существующих составов вакцин является их ограниченный охват или их физическая несовместимость друг с другом, которая может исключать обычное перемешивание двух существующих вакцин для создания новой, комбинированной вакцины. Например, вакцины могут состоять из вирусоподобных частиц, состоящих из одного или нескольких антигенов, которые самособираются или связаны с самособирающимися белками. Примеры включают Сегуапх™ и СагйаяП™, которые являются вакцинами против папилломавируса человека (НРУ). Обе эти вакцины нацелены на антигены, которые происходят от белка Ь1 ограниченного числа штаммов НРУ. Эти вакцины не обеспечивают защиты от всех штаммов НРУ. Для расширения охвата штаммов этих вакцин желательно иметь возможность примешивать дополнительные вирусные антигены, которые совместимы с существующими вакцинными составами, что обеспечивает более широкий охват, и в связи с этим создает новую расширенную мультивалентную вакцину. При определенных обстоятельствах может не быть возможным просто домешать дополнительные традиционно полученные антигены к существующей вакцине из-за нежелательных взаимодействий между дополнительными традиционно полученными антигенами и существующей вакциной (которые могут привести к выпадению осадка, агрегации и т.п.).
Следовательно, необходимы композиции и способы, которые смогут решить обозначенные выше проблемы, которые ассоциированы с получением вакцин.
Краткое описание настоящего изобретения
В одном аспекте обеспечивается лекарственная форма, включающая (1) первую популяцию синтетических наноносителей, имеющих один или несколько первых антигенов, присоединенных к ним, (2) один или несколько вторых антигенов, которые не присоединяют к синтетическим наноносителям, и (3) фармацевтически приемлемый наполнитель.
В одном варианте осуществления любая из обеспеченных лекарственных форм дополнительно содержит один или несколько адъювантов, которые связаны с синтетическими наноносителями первой популяции синтетических наноносителей. В другом варианте осуществления один или несколько присоединенных адъювантов включают любой из адъювантов, обеспечиваемых в данном документе. В одном варианте осуществления один или несколько адъювантов включают блок-сополимеры Р1игошс®, специфически модифицированные или полученные пептиды, мурамилдипептид, аминоалкилглюкозаминид-4фосфаты, КС529, бактериальные анатоксины, фрагменты токсинов, агонисты То11-подобных рецепторов 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 и/или их комбинаций; производные аденина; иммуностимулирующую ДНК; иммуностимулирующую РНК; имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, 6,7-конденсированные циклоалкилимидазопиридинамины, имидазохинолинамины с мостиковыми связями в положении 1 и 2; имиквимод; резиквимод; интерфероны I типа; поли 1:С; бактериальный липополисахарид (ЬР8); У8У-О; НМОВ-1; флагеллин или его часть или производные; или молекулы иммуностимулирующей ДНК, содержащие СрО. В другом варианте осуществления один или несколько присоединенных адъювантов включают агонист 1о11-подобного рецептора 2, 3, 4, 7, 8 или 9. В еще другом варианте осуществления один или несколько присоединенных адъювантов включают имидазохинолин или оксоаденин. В очередном варианте осуществления имидазохинолин включает резиквимод или имиквимод.
В другом варианте осуществления любая из лекарственных форм, обеспечиваемых далее, включает один или несколько адъювантов, которые не связаны с синтетическими наноносителями первой популяции синтетических наносителей. В одном варианте осуществления один или несколько неприсоединенных адъювантов включают стимуляторы или агонисты образраспознающих рецепторов, минеральные соли, квасцы, квасцы, комбинированные с монофосфориллипидом А энтеробактерий (МРЬ), МРЬ®
- 1 023397 (А804), А815, сапонины, О8-21/ОЦ1-А, 18СОМ, 18СОМАТК1Х™, МР59™, Мойашбе® 18А 51, Моп1атбе® Ι8Α 720, А802, липосомы и липосомальные составы, А801, синтезированные или специфически полученные микрочастицы и микроносители, пузырьки наружной мембраны бактериального происхождения от Ν. доиоггйеае ог СЫатуФа Тгасйотайк, частицы хитозана, депообразующие средства, Блоксополимеры Ииготс®, специфически модифицированные или полученные пептиды, мурамилдипептид, аминоалкилглюкозаминид-4-фосфаты, КС529, бактериальные анатоксины, фрагменты токсинов, агонисты То11-подобных рецепторов 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 и/или их комбинаций; производные аденина; иммуностимулирующую ДНК; иммуностимулирующую РНК; имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, 6,7конденсированные циклоалкилимидазопиридинамины, имидазохинолинамины с мостиковыми связями в положении 1 и 2; имиквимод; резиквимод; агонист для поверхностной молекулы ОС СЭ40; интерфероны I типа; поли 1:С; бактериальный липополисахарид (ЬР8); У8У-О; НМСВ-1; флагеллин или его часть или производные; молекулы иммуностимулирующей ДНК, содержащие СрО; провоспалительные стимулы, высвобожденные из некротических клеток; кристаллы уратов; активированные компоненты каскада реакций комплемента; активированные компоненты иммунных комплексов; агонисты рецепторов комплемента; цитокины или агонисты цитокинового рецептора. В другом варианте осуществления один или несколько неприсоединенных адъювантов включают квасцы, А801, А802, А804, А815, МРЬ, 08-21. сапонин или иммуностимулирующую нуклеиновую кислоту, содержащую СрО.
В еще одном варианте осуществления любой из обеспечиваемых лекарственных форм один или несколько первых антигенов идентичны одному или нескольким вторым антигенам.
В дополнительном варианте осуществления любая из лекарственных форм дополнительно включает вторую популяцию синтетических наноносителей, имеющих один или несколько третьих антигенов, присоединенных к ним; где первый и третий антигены не идентичны.
Еще в дополнительном варианте осуществления один или несколько первых антигенов любой из лекарственных форм включает антиген для В-клетки или антиген для Т-клетки. В одном варианте осуществления антиген для Т-клетки является универсальным антигеном для Т-клетки или антигеном для Тхелперной клетки. В другом варианте осуществления один или несколько первых антигенов включают антиген для В-клетки или антиген для Т-клетки и универсальный антиген для Т-клетки или антиген для Т-хелперной клетки. Еще в другом варианте осуществления антиген для Т-хелперной клетки включает пептид, который получен или происходит от овальбумина. В очередном варианте осуществления пептид, который получен или происходит от овальбумина включает последовательность, установленную в 8Е0 ΙΌ ΝΟ: 1. В варианте осуществления любой из лекарственных форм универсальный антиген для Тклетки или антиген для Т-хелперной клетки присоединяют с помощью инкапсуляции. В другом варианте осуществления один или несколько вторых антигенов любой из лекарственных форм включает антиген для В-клетки или антиген для Т-клетки.
В одном варианте осуществления любая из обеспечиваемых лекарственных форм включает вакцину, которая содержит второй антиген, который не присоединяют к синтетическим наноносителям. В другом варианте осуществления вакцина включает конъюгат гаптен-носитель, вирусоподобную частицу, вакцину с синтетическими наноносителями, вакцину с субъединицами белка или аттенуированный вирус. В очередном варианте осуществления вакцина является любой вакциной, обеспечиваемой в настоящем документе. Еще в другом варианте осуществления вакцина предназначена против любого инфекционного агента, обеспечиваемого в настоящем документе. В очередном варианте осуществления вакцина против сибирской язвы; дифтерии, столбняка и/или коклюша; гемофилического гриппа типа В; гепатита В; гепатита А; гепатита С; опоясывающего герпеса (лишая); папилломавируса человека (НРУ); гриппа; японского энцефалита; клещевого энцефалита; кори, свинки и/или краснухи; менингококковой инфекции; пневмококковой инфекции; полиомиелита; бешенства; ротавируса; брюшного тифа; ветряной оспы; вакцинии (натуральной оспы) или желтой лихорадки. В дополнительном варианте осуществления вакцина включает В1ОТНКАХ, □АРТАСЕЕ IΝΡΆΝΚIΧ, ТН1РЕ1)1А ТК1Н1В1Т, ΚΙΝΚΙΧ, РЕП1АК1Х, РЕЭТАСЕЬ, РЕПУАХН1В, АСТН1В, Н1ВЕК1Х, СОМУАХ, НАУК1Х, УАОТА, ЕΝОЕΚIΧ-Β, КЕСОМВ1УАХ НВ, ΤΑΙΝΗΙΧ, 2О8ТАУАХ, ОАКПА81Ь, СЕКУАК1Х, РЬиАМХ, РЬиУ1КЖ, ЕЕЕ/ОХТ/ РЬиЕАУАЕ, АЕЬиЫА, АОМРЬи, РЬиМ18Т, ДЕ-УАХ, 1Х1АКО, М-М-К II, РКО0иА1Т МЕ^МиЫЕ, МЕΝΆСΤΚΆ, МЕΝУЕΟ, РХЕЕАЮУАХ 23, РКЕУКАК, РСУ13, 1РОЬ, 1МОУАХ КАВ1Е8, КАВАУЕКТ, КОТАТЕО, КОТАК1Х, ОЕСАУАС, ВОО8ТК1Х, АОАСЕЬ, ТУРН1М У1, У1УОТ1Р ВЕКт, УАК1УАХ, АСАМ2000 или ΥΡ-УАХ.
В другом варианте осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов получают или происходят от любого из инфекционных агентов, обеспечиваемых в настоящем документе. В одном варианте осуществления инфекционный агент является вирусом семейства Абеиоушбае, Рюогиаутбае, Негрекутбае, Нерабиаутбае, Р1аутушбае, Кейоушбае, Обйошухоушбае, Рагатухоутбае, РарШотаушбае, КЬаЪбоушбае, Тодаутбас или Рагоутбас. В очередном варианте осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов получают или они происходят от аденовируса, вируса Коксаки, вируса гепатита А, полиовируса, риновируса, вируса простого герпеса, вируса ветряной оспы, вируса Эпштейна-Барра, цитомегаловируса человека,
- 2 023397 герпесвируса человека, вируса гепатита В, вируса гепатита С, вируса желтой лихорадки, вируса денге, вируса Западного Нила, Ηΐν, вируса гриппа, вируса кори, вируса свинки, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса, метапневмовируса человека, папилломавируса человека, вируса бешенства, вируса краснухи, бокавируса человека или парвовируса В19. Еще в другом варианте осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов получают или происходят от бактерий рода ВогбсЮПа. Воттейа, Втисейа, Сатру1ойасТет, СЫашуФа и СЫашуйорййа, С1окйтйшш, СогупсЬас1сг1ит, ЕпТетососсик, ЕксйейсЫа, Ртапс1ке11а, Наешорййик, НейсойасТет, Ьефоиейа, Йср1окрйа, ЫкТейа, МусойасТетшт, Мусор1акта, №1ккейа, Ркеийотоиак, ШскеТШа, 8а1топе11а, 8Ы§е11а, 8Тарйу1ососсик, 8ТтерТососсик, Ттеропеша νίΒ^ или Уетыша. В дополнительном варианте осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов получают или они происходят от ВотйеТейа рейикык, Воттейа Ъит§йотГей, Втисейа аВойик, Втисейа сашк, Втисейа шейТеик1к, Втисе11а кшк, Сашру1ойасТет _)е.)ит, СЫашуФа риеишошае, СЫашуФа йасйошайк, СЫашуйорйПа рыйасц С1окТййшт ЪоТийиит, С1окйтйшш йййсйе, С1окйтйшт ретГтт§еи8, С1окйтйшт ТеТат, СотупейасТетшт ФрйТйепас, ЕпТетососсик Гаесайк, ЕпТетососсик Гассшт, ЕксйейсЫа сой, Ртаишкейа ТЫатепык, Наешорййик 1пДиеп/ас, НейсойасТет ру1ой, Ье§юпейа рпеишорййа, ЬерТокрйа шТетто§аи8, ПкТейа шопосуТо§епек, МусоЬасЮтшш 1ертае, МусойасТейиш ТиЪетсЫоык, МусойасТейиш и1сетаи5, Мусор1акша риеишошае, №йкспа §опоттйоеае, №йкспа теи1п§1ййек, Ркеийотоиак аетифиока, КГскейыа йскеТТки, 8а1шопе11а ГурЫ, 8а1шопе11а ТурЫшийиш, 8Ы§е11а коппец 8Гарйу1ососсик аитеик, 8Тарйу1ососсик срЫспЫЫк, 8Тарйу1ососсик карторйуйсик, 8йерТососсик а§а1асйае, 8ТтерТососсик риеишошае, 8йерТососсик руо§епек, Ттеропеша ра1ййиш, νίΒ^ сйо1етае или Уетыша рск11к. В другом варианте осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов получают или они происходят от грибка рода СапЫйа, АкретфПик, СтурТососсик, Н1кТор1акша, Риеишосукйк или 8ТасйуЪойук. В очередном варианте осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов получают или происходят от С. а1Ысаи8, АкрстфПик ГитфаШк, АкретфПик йауик, СтурТососсик пеоГотшаиз, СтурТососсик 1аитеийц СтурТососсик а1Ыйик, СтурТососсик §айй, ШкТор1акша сарки1аТит, Риеишосукйк ргоусси или 8ТасйуЬоТтук сйайатит.
Еще в одном варианте осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов включают или получают или происходят от любого из антигенов, обеспечиваемых в настоящем документе. В одном варианте осуществления антиген включает VI, VII, Е1А, Е319К, 52К, νπ, поверхностный антиген, белок ЗА, капсидный белок, нуклеокапсид, поверхностный вырост, трансмембранные белки, иЬб, иЬ18, иЬЗ5, иЬЗ8, иЬ19, ранний антиген, капсидный антиген, Рр65, 8В, р52, потенциальный ядерный антиген-1, N83, оболочечный белок, домен оболочечного белка Е2, §р120, р24, липопептиды Оа§ (17-35), Оа§ (253-284), ΝεΓ (66-97), ΝεΓ (116-145), Ро1 (325-355), нейраминидаза, нуклеокапсидный белок, матричный белок, фосфопротеин, белок слияния, гемагглютинин, гемагглютинин-нейраминидазу, гликопротеин, Е6, Е7, оболочечный липопротеин или неструктурный белок (N8). В другом варианте осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов включают или получают или происходят от токсина коклюша (РТ), филаментного гемагглютинина (РНА), пертактина (РКЦ), фимбрина (ΡΙΜ 2/3), νΗΕ; ЭВрА, ОкрА, Ша, РтрА, М1тА, Е7/Ь12, Ό15, 0187, νύΤ, Мйй, АГиА, Е7/Ь12, внемембранного белка, ЬР8, антигена типа А, антигена типа В, антигена типа С, антигена типа Ό, антигена типа Е, РйС, ΡΙίΌ, С\\р84, альфа-токсина, тетатоксина, фруктозо-1,6-бифосфат-альдолазы (РВА), глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы (СРЭ), пирувата:ферредоксин оксидоредуктазы (РРОК), фактора -О элонгации (ЕР-О), гипотетического белка (НР), токсина Т, антигена анатоксина, капсульного полисахарида, белка Ό, М1р, нуклеопротеина (№), ΚΌ1, РЕ35, РРЕ68, ЕкхА, ЕкхВ, ΚΌ9, ΕкxV, Нкр70, липополисахарида, поверхностного антигена, 8р1, 8р2, 8р3, глицерофосфодиэфир фосфодиэстеразы, белка наружной мембраны, белка шаперона-швейцара, капсульного белка (Р1) или V -белка. В еще другом варианте осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов включают или получают или происходят от поверхностного антигена, капсульного гликопротеина, Урк3Р, Нкр60, главного поверхностного белка, Мк§С1, Мк§С3, Мк§С8, Мк§с9 или 8сН834.
В одном варианте осуществления любой из обеспечиваемых лекарственных форм один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов включают или получают или происходят от одного или нескольких белков папилломавируса человека. В другом варианте осуществления любой из обеспечиваемых лекарственных форм один или несколько первых антигенов включают или получают или происходят от белка Ь1 папилломавируса человека, и один или несколько вторых антигенов получают или происходят от белка Ь2 папилломавируса человека. В еще другом варианте осуществления любой из обеспечиваемых лекарственных форм один или несколько первых антигенов включают или получают или происходят от белка Ь2 папилломавируса человека и один или несколько вторых антигенов получают или происходят от белка Ь1 папилломавируса человека. В очередном варианте осуществления любой из обеспечиваемых лекарственных форм один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов включают или получают или происходят от одного или нескольких белков вируса гепатита В. В другом варианте осуществления любой из обеспечиваемых лекарственных форм один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов
- 3 023397 включают или получают или происходят от поверхностного антигена гепатита В (ΗΒδΑ§). В одном варианте осуществления НВкАд ауте штамма, продуцированного в §ассйаготусе8 ссгсуыас. В другом варианте осуществления, когда один или несколько первых антигенов получают или происходят от вируса гепатита В, один или несколько вторых антигенов включают или получают или происходят от одного или нескольких белков папилломавируса человека. В дополнительном варианте осуществления, когда один или несколько вторых антигенов получают или происходят от вируса гепатита В, один или несколько первых антигенов включают или получают или происходят от одного или нескольких белков папилломавируса человека. В одном варианте осуществления один или несколько белков папилломавируса человека является белком Ь1 и/или Ь2 папилломавируса человека. В другом варианте осуществления любой из обеспечиваемых лекарственных форм один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов включают или получают или происходят от одного или нескольких белков вируса гриппа. В одном варианте осуществления вирус гриппа является вирусом гриппа А, вирусом птичьего гриппа Η5Ν1 или вирусом гриппа Α Η1Ν1. В другом варианте осуществления любой из обеспечиваемых лекарственных форм один или несколько первых антигенов получают или происходит от белка М2 вируса гриппа А, и один или несколько вторых антигенов получают или происходят от гемагглютинина вируса птичьего гриппа Η5Ν1. В дополнительном варианте осуществления любой из обеспечиваемых лекарственных форм один или несколько первых антигенов гемагглютинина вируса птичьего гриппа Η5Ν1 и один или несколько вторых антигенов получают или происходят от белка М2 вируса гриппа А. Еще в другом варианте осуществления любой из обеспечиваемых лекарственных форм один или несколько первых антигенов получают или происходят от белка М2 вируса гриппа А, и один или несколько вторых антигенов получают или происходят от инактивированного бета-пропиолактоном вируса гриппа Α Η1Ν1. В очередном варианте осуществления любой из обеспечиваемых лекарственных форм один или несколько первых антигенов получают или происходят от инактивированного бетапропиолактоном вируса гриппа Α Η1Ν1, и один или несколько вторых антигенов получают или происходят от белка М2 вируса гриппа А.
В одном варианте осуществления любой из обеспечиваемых лекарственных форм фармацевтически приемлемый наполнитель включает консервант, буфер, солевой раствор, фосфатно-солевой буфер, окрашивающее средство или стабилизатор.
В другом варианте осуществления любой из обеспечиваемых лекарственных форм первые синтетические наноносители включают наночастицы на основе липидов, полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активного вещества, дендримеры, бакиболы, нанопроволоки, вирусоподобные частицы, частицы на основе пептидов или белков, липидно-полимерные наночастицы, сфероидальные наночастицы, кубоидальные наночастицы, пирамидальные наночастицы, продолговатые наночастицы, цилиндрические наночастицы или тороидальные наночастицы. В одном варианте осуществления каждая из популяций синтетических наноносителей включает один или несколько полимеров. В другом варианте осуществления один или несколько полимеров включают сложный полиэфир. В еще одном варианте осуществления один или несколько полимеров включают или дополнительно включают сложный полиэфир, соединенный с гидрофильным полимером. В еще одном варианте осуществления сложный полиэфир включает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер(молочной и гликолевой кислоты) или поликапролактон. В дополнительном варианте осуществления гидрофильный полимер включает простой полиэфир. В еще одном дополнительном варианте осуществления простой полиэфир включает полиэтиленгликоль.
В другом аспекте обеспечивается способ, включающий введение любой из обеспечиваемых композиций субъекту. В одном варианте осуществления у субъекта есть или он подвергается риску возникновения инфекции или инфекционного заболевания. В другом варианте осуществления у субъекта есть или он подвергается риску возникновения рака.
В одном варианте осуществления любого из обеспечиваемых способов, лекарственная форма вводится посредством перорального, подкожного, легочного, интраназального, внутрикожного или внутримышечного введения. В еще одном аспекте любую из лекарственных форм обеспечивают для применения в терапии или профилактике. В очередном аспекте обеспечивают любую из лекарственных форм для применения в любом из обеспечиваемых способов. В еще другом аспекте обеспечивают любую из лекарственных форм для применения в способе лечения или предотвращения рака. В дополнительном аспекте обеспечивают любую из лекарственных форм для применения в способе лечения или предотвращения инфекции или инфекционного заболевания. В одном варианте осуществления любой из лекарственных форм способ включает введение лекарственной формы посредством перорального, подкожного, легочного, интраназального, внутрикожного или внутримышечного введения. В очередном аспекте обеспечивается применение любой из лекарственных форм для производства лекарственного средства для применения в любом из способов.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показаны титры антител у мышей, иммунизированных комбинацией Νϋ-Μ2ε и свободного гемагглютинина из штамма вируса птичьего гриппа Η5Ν1 (Вьетнам).
На фиг. 2 показаны титры антител у мышей, иммунизированных комбинацией ΝΟ-Μ2ε и свободно- 4 023397 го гемагглютинина из штамма вируса птичьего гриппа Η5Ν1 (Вьетнам), смешанной с 80 мкг квасцов.
На фиг. 3 показаны титры антител у мышей, иммунизированных комбинацией ΝΟ-Μ2ε и инактивированного бета-пропиолактоном вируса гриппа Α Η1Ν1 (Η1Ν1 Новая Каледония/20/99/ 1УК 116), смешанной с 80 мкг квасцов.
На фиг. 4 показаны титры антител у мышей, иммунизированных комбинацией ΝΟ^κε^ Ь2 и НВкА§ штамм ау№, продуцируемым в дрожжах ЗассНатошусек сетеу181ае, смешанной с 80 мкг квасцов.
Детальное описание изобретения
Перед тем, как описывать настоящее изобретение в деталях, подразумевается, что настоящее изобретение не ограничивается в частности иллюстрируемыми материалами или параметрами процесса, так как таковые могут, конечно, варьировать. Также подразумевается, что терминология, применяемая в данном документе служит только для цели описания конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, и не предназначается для ограничения применения альтернативной терминологии для описания настоящего изобретения.
Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в данном документе, как выше, так и ниже, настоящим включаются посредством ссылки в своем полном объеме для всех целей.
Используемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, кроме тех случаев, когда содержание явно предписывает иное. Например, ссылка на полимер включает смесь из двух или более таких молекул, ссылка на растворитель включает смесь из двух или более таких растворителей, ссылка на адгезив включает смеси из двух или более таких материалов и т.п.
Введение
Изобретатели непредвиденно и неожиданно обнаружили, что проблемы и ограничения, приведенные выше можно преодолеть, применяя на практике настоящее изобретение, раскрытое в данном документе. В частности, изобретатели непредвиденно обнаружили, что возможно обеспечить композиции, и связанные с ними способы, которые содержат лекарственную форму, содержащую: первую популяцию синтетических наноносителей, обладающую одним или несколькими первыми антигенами, присоединенными к ним, одним или несколькими вторыми антигенами, которые не присоединяют к синтетическим наноносителям, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В вариантах осуществления популяции синтетических наноносителей можно комбинировать с одним или несколькими вторыми антигенами (которые могут включаться широким спектром путей) для образования лекарственных форм по настоящему изобретению. Один или несколько вторых антигенов можно обеспечивать в форме растворов, форме суспензии, в форме порошка и т.п. и можно обеспечивать в виде вакцинного состава. Например, в варианте осуществления один или несколько вторых антигенов можно обеспечивать в форме вакцинного состава гаптен-белок-носитель или живой аттенуированный вирус, и популяция синтетических наноносителей, смешанная с вакцинными составами гаптен-белокноситель или живой аттенуированный вирус, образует лекарственную форму мультивалентной вакцины (или повышает валентность вакцинных составов гаптен-белок-носитель или живой аттенуированный вирус). В другом варианте осуществления популяцию синтетических наноносителей можно комбинировать с белками, взятыми от возбудителя инфекции, для образования лекарственной формы мультивалентной вакцины по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления популяцию синтетических наноносителей можно добавлять к другой популяции синтетических наноносителей, которые включают один или несколько вторых антигенов для образования лекарственной формы мультивалентной вакцины с синтетическим наноносителем. В других вариантах осуществления популяцию синтетических наноносителей можно комбинировать с белковыми антигенами в форме вирусоподобных частиц для образования лекарственной формы мультивалентной вакцины по настоящему изобретению. В других вариантах осуществления дополнительные антигены кроме одного или нескольких первых и/или вторых антигенов можно включать в лекарственную форму (посредством смешивания и других техник, раскрытых в настоящем документе или традиционно известных).
В варианте осуществления синтетические наноносители, включающие один или несколько первых антигенов и необязательно универсальный антиген для Т-клетки или антиген для Т-хелпера и/или адъювант, можно добавлять к одному или нескольким вторым антигенам (например, существующей вакцине) для создания комбинированной вакцины с расширенным размахом охвата антигена.
Например, вакцины Оатйакй® и Сстуапх®® для защиты против НРУ включают эпитопы белкового антигена из белка главного структурного белка Ь1, который происходит от 4 и 2 наборов штаммов НРУ, соответственно. Известны вакцины с антигеном из пептида Ь1 от не более 9 различных штаммов НРУ. Такая вакцина с множественными пептидными антигенами будет потенциально защищать индивида от большинства, но не от всех, штаммов НРУ. Если популяцию синтетических наноносителей, включающую один или несколько пептидных эпитопов из другого структурного белка НРУ, Ь2, добавляют к существующей вакцине на основе белка Ь1, будет получена более широкая защита от повторного введения НРУ с возможным созданием универсальной вакцины от НРУ. Эта популяцию диспергированных в воде синтетических наноносителей пептида Ь2 можно просто примешивать к существующим водным вакцинным составам, подобно тому как добавляют к составу наполнитель или растворитель. Этот про- 5 023397 стой способ для расширения охвата обходится без внедрения пептида Ь2 в форму рекомбинантного белкового антигена, как традиционно делается. Это иллюстрируется в нижеизложенных примерах 1 и 2, которые вместе иллюстрируют состав комбинированной вакцины от НРУ, содержащей общепринятую СагДакй®, расширенную синтетическими наноносителями, включающими пептид, который происходит от белка Ь2.
Изобретательский подход к вакцине с комбинацией синтетических наноносителей можно обобщить для включения профилактических или терапевтических вакцин от другого инфекционного заболевания с менее чем 100% защитой от различных штаммов инфекционного агента. Его можно также применять для профилактических и/или терапевтических вакцин, направленных против мишеней, не относящихся к инфекционному заболеванию, таких как рак или низкомолекулярные средства. В вариантах осуществления изобретательские композиции обеспечивают для комбинаций синтетических наноносителей с существующими традиционными вакцинами, которые можно просто составлять без ограничений растворимости белкового антигена при более высоких концентрациях. Это может уменьшить объемы мультивалентной вакцины и повысить простоту составления.
Примеры 3-6 и 8-11 показывают различные варианты осуществления настоящего изобретения. Примеры 3 и 4 иллюстрируют комбинированную вакцину из общепринятых вакцин от гепатита В, расширенных синтетическими наноносителями, которые включают поверхностно-адсорбированный гепарин в качестве первого антигена. Примеры 5 и 6 иллюстрируют пероральную комбинированную вакцину традиционной антиротавирусной вакцины, расширенной синтетическими наночастицами, которые включают пептиды, произошедшие от белка Ь2 НРУ. Примеры 8 и 9 иллюстрируют комбинированную вакцину из свободного гемагглютинина от штамма птичьего гриппа Η5Ν1 (Вьетнам), расширенную синтетическими наноносителями, которые включают М2е, пептид для Т-хелпера ОР-ΙΙ и К.848 без или с примешанным адъювантом, соответственно. Пример 10 иллюстрирует комбинацию инактивированной вакцины от вируса гриппа Α Η1Ν1 и расширенной синтетическими наноносителями, которые включают М2е, пептид для Т-хелпера ОР-ΙΙ и адъювант К848 с примешанными квасцами. Пример 11 иллюстрирует комбинацию рекомбинантного поверхностного антигена гепатита В, расширенного синтетическими наноносителями, которые включают пептид Ь2, пептид для Т-хелпера ОР-ΙΙ и К848 с примешанными квасцами. Представленные в примерах композиции также обеспечивают в настоящем документе, как и способы их введения субъекту.
Настоящее изобретение теперь будет описываться более детально ниже.
Определения
Адъювант означает средство, которое не составляет специфичный антиген, но повышает силу и продолжительность иммунного ответа к совместно введенному антигену, предпочтительно антигену, присутствующему в лекарственной форме вместе с антигеном, и более предпочтительно к сопутствующему вводимому антигену. Такие адъюванты могут включать без ограничений стимуляторы образраспознающих рецепторов, таких как То11-подобные рецепторы, ΚΙΟ-1 и ΝΟΌ-подобные рецепторы (ΝΕΚ), минеральные соли, такие как квасцы, квасцы, комбинированные с монофосфориллипидом (МРЬ) А энтеробактерий, таких как ЕксЬепЫа сой, 8а1шоие11а ппппс501а. 8а1шоие11а ТурЫшигшш или 8Й1§е11а Лсхисп. или, в частности, с МРЬ® (Α804), МРЬ А вышеупомянутых бактерий отдельно, сапонины, такие как 0821, Ουΐΐ-Α, 18СОМ, 18СОМАТК1Х™, эмульсии, такие как МР59™, МоШашДе® Ι8Α 51 и Ι8Α 720, А802 (0821 + сквален+МРЬ®), Α815, липосомы и липосомальные составы, такие как Α801, синтезированные или специфически полученные микрочастицы и микроносители, такие как пузырьки наружной мембраны бактериального происхождения (ОМУ) от Ν. §оиоггйеае, СЫашуФа 1гасЬошаЙ8 и других, или частицы хитозана, депообразующие средства, такие как блок-сополимеры Р1игошс®, специфически модифицированные или полученные пептиды, такие как мурамилдипептид, аминоалкилглюкозаминид-4-фосфаты, такие как КС529, или белки, такие как бактериальные анатоксины или фрагменты токсинов.
В вариантах осуществления адъюванты включают агонисты для образраспознающих рецепторов (РКК), в том числе без ограничения к То11-подобным рецепторам (ТЬК), а именно, ТЬК 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 и/или их комбинациям. В других вариантах осуществления адъюванты включают агонисты То11подобных рецепторов 3, агонисты То11-подобных рецепторов 7 и 8 или агонисты к То11-подобному рецептору 9; предпочтительно перечисленные адъюванты включают имидазохинолины; такие как К848 (резиквимод); производные аденина, такие как раскрытые в патенте США № 6329381 (8ишйошо РНагшасеийса1 Сошраиу), опубликованной патентной заявке США 2010/0075995, Вщ^аШкс с1 а1., или АО 2010/018132, Сашрок с1 а1.; иммуностимулирующую ДНК или иммуностимулирующую РНК. В особых вариантах осуществления синтетические наноносители включают в качестве адъювантов соединения, которые являются агонистами для 1о11-подобных рецепторов (ТЬК) 7 и 8 (агонисты ТЬК 7/8). Среди общепринятых соединения-агонисты ТЬК 7/8, раскрытые в патенте США № 6696076, Тоша1 с1 а1., в том числе без ограничений имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, 6,7-конденсированные циклоалкилимидазопиридинамины и имидазохинолинамины с мостиковыми связями в положении 1 и 2. Предпочтительные адъюванты включают имиквимод и резиквимод. В особых вариантах осуществления адъювант может являться агонистом для поверхностной молекулы ЭС СЭ40. В определенных вариантах
- 6 023397 осуществления для стимулирования иммунитета, а не устойчивости, синтетический наноноситель включает адъювант, который содействуют созреванию ЭС (необходимо для примирования наивных Т-клеток) и продукции цитокинов, таких как интерфероны I типа, которые содействует иммунным ответам с антителами. В вариантах осуществления адъюванты также могут включать иммуностимулирующие молекулы РНК, такие как без ограничения дцРНК или поли 1:поли С12И (доступны как Ашрй§еи®, либо поли 1:С, либо поли 1:полиС12И, известные как стимуляторы ТЬК3) и/или раскрытые в Р. Ней с1 а1., 8реаехδρεείίΐε Кесо§п1Йоп оГ 8ш§1е-8йаийей ΡΝΑ У1а Той-йке гсссрЮг 7 апй 8 δείεηεε 303(5663), 1526-1529 (2004); 1. Уойтег еТ а1., Иммунная модуляция с помощью химически модифицированных рибонуклеозидов и олигорибонуклеотидов (1ттипе тойи1айоп Ьу сйетюайу тойШей пЪоиис1еох1Йех апй о1щопЬогшс1еоййех) \УО 2008033432 А2; А. РогхЬасН еТ а1., Иммуностимулирующие олигорибонуклеотиды, содержащие специфический мотив(ы) последовательности и нацеливающиеся на путь ЮП-подобного рецептора 8 (1ттииох11ти1аТогу ой§опЪопис1еоййех соиТашт£ хресйгс хссщспсс тоТ1Г(х) апй !аг§ейп§ 1йс Той-йке гсссрЮг 8 раТйетау) \УО 2007062107 А2; Е. иЫтапп еТ а1., Модифицированные олигорибонуклеотидные аналоги с усиленной иммуностимулирующей активностью (МойШей оЙ£опЪопис1еоййе апа1о§х νιΐΗ епйапсей 1ттипохйти1аТогу асйуйу) публикация патентной заявки США № 2006241076; С. ЫрГогй еТ а1., Иммуностимулирующие вирусные РНК-олигонуклеотиды и их применение для лечения рака и инфекций (1ттипохТ1ти1аТогу уйа1 ΚΝΑ оИ§опис1еоййех апй тс Гог !геайп§ сапсег апй тГссйопх) \УО 2005097993 А2; С. ЫрГогй еТ а1., Иммуностимулирующие С,И-содержащие олигорибонуклеотиды, композиции и способы скринига (1ттипохйти1аТогу СШ-соШатищ оЙ£опЪопис1еоййех, сотрохйюпх, апй хсгеетп§ МеТйойх) \УО 2003086280 А2. В некоторых вариантах осуществления адъювант может представлять собой агонист ТЬК-4, такой как бактериальный липополисахарид (ЬР8), νδν-С и/или НМСВ-1. В некоторых вариантах осуществления адъюванты могут включать агонисты ТЬК-5, такие как флагеллин, или его части или производные, в том числе без ограничения раскрытые в патентах США №№ 6130082, 6585980 и 7192725. В особых вариантах осуществления синтетические наноносители включают лиганд для 1о11-подобного рецептора (ТЬК)-9, такой как иммуностимулирующие молекулы ДНК, содержащие СрС, которые индуцируют продукцию интерферона I типа и стимулируют активацию Т- и Вклеток, приводящую к повышенной продукции антител и цитотоксическим Т-клеточным ответам (Кпе§ еТ а1., СрС шойГх ш ЪасТейа1 ΌΝΑ йт§§ег ййесТ В сей асйуайоп. №Цигс. 1995. 374:546-549; Сйи еТ а1. СрС ой§ойеохупис1еоййех ас! ах айщуапТх ΙΙιαΙ Х№1Тсй оп Т йе1рег 1 (ТН1) 1ттипйу. Т Ехр. Мей. 1997. 186:16231631; ЫрГогй еТ а1. СрС-сопТштп£ хуШйейс ой§опис1еоййех рготоТе В апй суТоТохю Т сей гехропхех То ргоΤείη апй§еп: а пс\у с1ахх оГ уассше айщуапТх. Еиг. Т 1ттипо1. 1997. 27:2340-2344; Котап еТ а1. 1ттипохТ1ти1аТогу ΌΝΑ хссщспссх Гипсйоп ах Т йе1рег-1-рготойп§ айщуапТх. ΝαΙ. Мей. 1997. 3:849-854; Эау1Х εΐ а1. СрС ΌΝΑ ΐδ а роют епйапсег оГ хрссШс 1ттипйу ш тюе иптши/сй χνίΐΗ гесотЫпапТ ксраОбх В хигГасе апй§еп. Т 1ттипо1. 1998. 160:870-876; ЫрГогй εΐ а1., Вас1спа1 ΌΝΑ ах 1ттипе сей асЙуаТог. Тгепйх МюгоЪто1. 1998. 6:496-500; патент США № 6207646, Κτίε§ еТ а1.; патент США № 7223398, Тиск еТ а1.; патент США № 72504 03, νΑη ΝεχΤ еТ а1.; или патент США № 7566703, Κτίε§ еТ а1.).
В некоторых вариантах осуществления адъюванты могут представлять собой провоспалительные стимулы, высвобожденные из некротических клеток (например, кристаллы уратов). В некоторых вариантах осуществления адъюванты могут быть активированными компонентами каскада реакций комплемента (например, СИ21, СИ35 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления адъюванты могут быть активированными компонентами иммунных комплексов. Адъюванты также включают агонисты рецепторов комплемента, такие как молекулы, которые связываются с СИ21 или СИ35. В некоторых вариантах осуществления агонист рецепторов комплемента индуцирует эндогенную опсонизацию синтетического наноносителя с помощью комплемента. В некоторых вариантах осуществления адъюванты представляют собой цитокины, которые являются небольшими белками или биологическими факторами (в диапазоне 5 кДа-20 кДа), которые высвобождаются клетками и специфично воздействуют на клеточно-клеточное взаимодействие, связь и поведение других клеток. В некоторых вариантах осуществления агонист цитокинового рецептора является малой молекулой, антителом, белком слияния или аптамером.
В вариантах осуществления по меньшей мере часть дозы адъюванта можно присоединять к синтетическим наноносителям, предпочтительно, всю дозу адъюванта присоединяют к синтетическим наноносителям. В других вариантах осуществления по меньшей мере часть дозы адъюванта не присоединяют к синтетическим наноносителям. В вариантах осуществления доза адъюванта включает два или более типов адъювантов. Например, и без ограничения, можно комбинировать адъюванты, которые действуют на различные рецепторы ТЬК. В качестве примера, в варианте осуществления агонист ТЬК 7/8 можно комбинировать с агонистом ТЬК 9. В другом варианте осуществления агонист ТЬК 7/8 можно комбинировать с агонистом ТЬК 4. В еще одном варианте осуществления агонист ТЬК 9 можно комбинировать с агонистом ТЬК 3.
Вводить или введение означает предоставление лекарственной формы субъекту способом, который является фармакологически применимым.
Количество эффективное представляет собой любое количество композиции, дающее один или несколько желательных иммунных ответов. Это количество может быть для ш уйго или ш у1уо назначений. Для ιη угуо назначений количество может быть таковым, что, как будет полагать врач-терапевт, мо- 7 023397 жет иметь клинический результат для субъекта, нуждающегося в иммунном ответе с антителами, специфичном в отношении одного или нескольких антигенов. В вариантах осуществления, следовательно, количество эффективное является таковым, что, как будет полагать врач-терапевт, может вырабатывать иммунный ответ с антителами против антигена(ов) изобретательских композиций, обеспеченных в данном документе. Эффективные количества можно контролировать традиционными способами. Количество, которое является эффективным для выработки одного или нескольких требуемых иммунных ответов может также представлять собой количество композиции, обеспечиваемой в данном документе, которое дает желательный терапевтический ожидаемый результат или желательный терапевтический результат. Следовательно, в других вариантах осуществления количество эффективное таково, что, как будет полагать клиницист, будет обеспечивать терапевтическую полезность (в том числе профилактическую полезность) для субъекта, представленного в данном документе. Такие субъекты включают тех, у которых есть или которые подвергаются риску возникновения рака, инфекции или инфекционного заболевания.
Количества эффективные будут зависеть, конечно, от конкретного субъекта, подлежащего лечению; тяжести состояния, заболевания или расстройства; индивидуальных параметров пациента, включающих возраст, физическое состояние, размер и вес; продолжительность лечения; природы сопутствующей терапии (если таковая имеется); специфический путь введения и подобных факторов в пределах знания и практического опыта врача-терапевта. Эти факторы хорошо известны специалистам в настоящей области и могут предусматривать не более чем традиционное проведение исследования. В целом предпочтительно, чтобы применялась максимальная доза, т.е. наивысшая безопасная доза, в соответствии с результатами тщательной медицинской оценки. Специалистам в данной области будет понятно, однако, что пациент может настаивать на более низкой дозе или переносимой дозе по медицинским причинам, психологическим причинам или, по существу, по любым другим причинам. Антиген(ы) любой из изобретательских композиций, обеспеченных в данном документе, могут в вариантах осуществления быть в количестве эффективном.
Антиген означает антиген для В-клетки или антиген для Т-клетки. В вариантах осуществления антигены присоединяют к синтетическим наноносителям. В других вариантах осуществления антигены не присоединяют к синтетическим наноносителям. В вариантах осуществления лекарственные формы по настоящему изобретению содержат один или несколько антигенов, например, один или несколько первых антигенов, один или несколько вторых антигенов, один или несколько третьих антигенов, один или несколько четвертых антигенов один или несколько дополнительных антигенов. В вариантах осуществления антигены вводят совместно с синтетическими наноносителями. В других вариантах осуществления антигены не вводят совместно с синтетическими наноносителями. Тип(ы) антигенов означает молекулы, которые имеют одинаковые или практически одинаковые, антигенные характеристики.
По меньшей мере часть дозы означает по меньшей мере какую-либо часть дозы, варьирующую до включающей всю дозу.
Субъект с риском является таковым, который, как полагает врач-терапевт, имеет шанс подвергнуться заболеванию или состоянию, представленному в данном документе, в том числе без ограничений инфекции, инфекционному заболеванию или раку.
Антиген для В-клетки означает любой антиген, который или распознается и запускает иммунный ответ в В-клетке (например, антиген, который, в частности, распознается В-клеточным рецептором на Вклетке). В некоторых вариантах осуществления антиген, который является антигеном для Т-клетки, также является антигеном для В-клетки. В других вариантах осуществления антиген для Т-клетки не является также антигеном для В-клетки. Антигены для В-клетки включают без ограничений белки, пептиды, малые молекулы, углеводы. В некоторых вариантах осуществления антиген для В-клетки включает небелковый антиген (т.е., антиген не являющийся белком или пептидом). В некоторых вариантах осуществления антиген для В-клетки включает углевод, ассоциированный с инфекционным агентом. В некоторых вариантах осуществления антиген для В-клетки включает гликопротеин или гликопептид, ассоциированный с инфекционным агентом.
Инфекционным агентом может являться бактерия, вирус, грибок, простейшее, паразит или прион. В некоторых вариантах осуществления антиген для В-клетки включает слабоиммуногенный антиген. В некоторых вариантах осуществления антиген для В-клетки включает вещество, которым злоупотребляют, или его часть. В некоторых вариантах осуществления антиген для В-клетки включает вещество, вызывающее зависимость, или его часть. Вещества, вызывающие зависимость, включают без ограничений никотин, наркотическое средство, средство от кашля, транквилизатор и седативное средство. В некоторых вариантах осуществления антиген для В-клетки включает токсин, такой как токсин из химического оружия или естественных источников, или загрязнитель. Антиген для В-клетки может также включать вредное экзогенное средство. В некоторых вариантах осуществления антиген для В-клетки включает аутоантиген. В других вариантах осуществления антиген для В-клетки включает аллоантиген, аллерген, контактный аллерген, антиген дегенеративного заболевания, гаптен, антиген инфекционного заболевания, антиген злокачественной опухоли, антиген атопического заболевания, антиген аутоиммунного заболевания, вещество, вызывающее зависимость, ксеноантиген или фермент метаболического заболевания или его ферментативный продукт.
- 8 023397
Присоединять или присоединяют или присоединяет (и т.п.) относится к химическому ассоциированию одной структурной единицы (например, фрагмента) с другой. В некоторых вариантах осуществления присоединение является ковалентным, означающее, что присоединение имеет место в смысле присутствия ковалентной связи между двумя структурными единицами. В нековалентных вариантах осуществления нековалентное присоединение опосредуется нековалентными взаимодействиями, включающими без ограничения взаимодействия зарядов, аффинные взаимодействия, металлокоординацию, физическую адсорбцию, взаимодействия гость-хозяин, гидрофобные взаимодействия, ТТ-стэкинг взаимодействия, взаимодействия с водородными связями, ван-дер-ваальсовы взаимодействия, магнитные взаимодействия, электростатические взаимодействия, диполь-дипольные взаимодействия и/или их комбинаций. В вариантах осуществления инкапсуляция представляет собой форму соединения. В вариантах осуществления популяции синтетических наноносителей обладают одним или несколькими антигенами и/или адъювантами, присоединенными к ним, то есть множество, предпочтительно большинство, синтетических наноносителей в пределах популяции обладают присоединенными к ним одним или несколькими антигенами и/или адъювантами, которых похожи друг на друга. В других вариантах осуществления изобретательские лекарственные формы могут содержать антигены и/или адъюванты, которые не присоединены к синтетическим наноносителям в пределах популяции синтетических наноносителей.
Происходит означает взят из источника и подвергнут существенной модификации. Например, пептид или нуклеиновая кислота с последовательностью с лишь 50% идентичностью с естественным пептидом или нуклеиновой кислотой, предпочтительно естественным консенсусным пептидом или нуклеиновой кислотой, будет указан, как который происходит от естественного пептида или нуклеиновой кислоты. Существенная модификация представляет собой модификацию, которая в существенной степени влияет на химические или иммунологические свойства материала, о котором идет речь. Пептиды и нуклеиновые кислоты, которые происходят, могут также включать таковые, имеющие последовательность с большей, чем 50% идентичностью с естественным пептидом или последовательностью нуклеиновой кислоты, если указанные пептиды и нуклеиновые кислоты, которые происходят, имеют измененные химические или иммунологические свойства по сравнению с естественным пептидом или нуклеиновой кислотой. Такие химические или иммунологические свойства включают гидрофильность, стабильность, аффинность и способность соединяться с носителем, таким как синтетический наноноситель.
Лекарственная форма означает фармакологически и/или иммунологически активный материал в среде, носителе, разбавителе или устройстве, пригодном для введения субъекту.
Инкапсулировать означает заключать внутрь синтетического наноносителя, предпочтительно заключать полностью внутрь синтетического наноносителя. Большая часть или все вещество, которое инкапсулируют не доступно для местного окружения, внешнего по отношению к синтетическому наноносителю.
Инкапсуляция отличается от абсорбции, при которой большая часть или все вещество помещается на поверхность синтетического наноносителя, и вещество остается доступным для местного окружения, внешнего по отношению к синтетическому наноносителю.
Идентичный означает, что вещество разделяет одну или несколько общих химических и/или иммунологических характеристик с другим веществом. Например, один или несколько антигенов идентичны, когда оба набора антигенов разделяют одну или несколько общих химических или иммунологических характеристик. Вещества, такие как антигены, не являются идентичными, когда они не соответствуют критериям, того что они идентичны. Определенные биологически активные макромолекулы можно описать, как обладающие процентом идентичности в отношении друг друга, которая представляет собой меру совпадения их последовательностей, как традиционно известно в уровне техники. Такие биологически активные макромолекулы являются идентичными в рамках настоящего изобретения, когда они разделяют более чем 20% идентичность, предпочтительно более чем 30% идентичность, предпочтительно более чем 40% идентичность, предпочтительно более чем 50% идентичность, предпочтительно более чем 60% идентичность, предпочтительно более чем 70% идентичность, предпочтительно более чем 80% идентичность или предпочтительно более чем 90% идентичность друг с другом.
Инфекция или инфекционное заболевание представляет собой любое состояние или заболевание, вызванное микроорганизмом, патогеном или другим агентом, таким как бактерия, грибок, прион или вирус.
Выделенная нуклеиновая кислота означает нуклеиновую кислоту, которая отделена от своего нативного окружения и присутствует в достаточном количестве, позволяющем ее идентификацию или применение. Выделенная нуклеиновая кислота представляет собой таковую, которая (ΐ) амплифицирована ш νίίτο посредством, например, полимеразной цепной реакции (РСК);
(ίί) продуцирована рекомбинантно посредством клонирования;
(ίίί) очищена, как например расщеплением и гель-разделением; или (ίν) синтезирована посредством, например, химического синтеза.
Выделенная нуклеиновая кислота представляет собой таковую, с которой легко манипулировать посредством техник рекомбинантной ДНК, хорошо известных в настоящем уровне техники. Таким образом, нуклеотидная последовательность, содержащаяся в векторе, в котором известны 5' и 3' сайты рест- 9 023397 рикции, или для которого были раскрыты последовательности праймеров полимеразной цепной реакции (РСК), считается выделенной, с другой стороны последовательность нуклеиновой кислоты, существующей в своем нативном состоянии в своем естественном хозяине, не считается. Выделенная нуклеиновая кислота может быть в основном очищенной, но это не обязательно. Например, нуклеиновая кислота, которая является выделенной в клонирующем векторе или векторе экспрессии не является чистой, в том смысле, что она может составлять только ничтожную долю материала в клетке, в которой она находится. Такая нуклеиновая кислота является выделенной, однако, в роли выражения, используемого в данном документе, поскольку оно охотно используется для стандартных техник, известных специалистам в данной области. Любая из обеспечиваемых в данном документе нуклеиновых кислот может быть выделенной. В некоторых вариантах осуществления антигены в композициях, обеспеченных в данном документе, присутствуют в форме выделенной нуклеиновой кислоты, такой как выделенная нуклеиновая кислота, которая кодирует антигенный пептид, полипептид или белок.
Выделенный пептид, полипептид или белок означает, что полипептид (или пептид или белок) отделяют от его нативного окружения, и он присутствует в достаточном количестве, позволяющем его идентификацию или применение. Это означает, например, что полипептид (или пептид или белок) может быть (ι) селективно продуцирован посредством экспрессионного клонирования или (ϋ) очищен, как например, посредством хроматографии или электрофореза. Выделенные пептиды, белки или полипептиды могут быть, но не обязательно, в основном чистыми. Поскольку выделенный пептид, полипептид или белок можно смешивать с фармацевтически приемлемым носителем в фармацевтическом препарате, полипептид (или пептид или белок) могут составлять лишь небольшой процент от веса препарата. Полипептид (или пептид или белок) является все же выделенным, в том смысле, что его отделили от веществ, с которыми он мог быть ассоциирован в живых системах, т.е. выделен от других белков (или пептидов, или полипептидов). Любой из пептидов, полипептидов или белков, обеспеченных в данном документе, может быть выделенным. В некоторых вариантах осуществления антигены в композициях, обеспеченных в данном документе, представляют собой пептиды, полипептиды или белки.
Максимальное измерение синтетического наноносителя означает наибольшее измерение наноносителя, измеренное вдоль любой оси синтетического наноносителя. Минимальное измерение синтетического наноносителя означает наименьшее измерение синтетического наноносителя, измеренное вдоль любой оси синтетического наноносителя. Например, для сфероидального синтетического наноносителя максимальное и минимальное измерение синтетического наноносителя будут практически идентичны, и будут представлять собой размер его диаметра. Подобным образом, для кубоидального синтетического наноносителя минимальное измерение синтетического наноносителя будет представлять собой наименьшее из его высоты, ширины или длины, тогда как максимальное измерение синтетического наноносителя будет представлять собой наибольшее из его высоты, ширины или длины. В варианте осуществления минимальное измерение по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, исходя из общего числа синтетических наноносителей в образце, больше 100 нм. В варианте осуществления максимальное измерение по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, исходя из общего числа синтетических наноносителей в образце, равно или меньше 5 мкм. Предпочтительно минимальное измерение по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, синтетических наноносителей в образце, исходя из общего числа синтетических наноносителей в образце, больше 110 нм, более предпочтительно больше 120 нм, более предпочтительно больше 130 нм и еще более предпочтительно больше 150 нм. Аспектные отношения максимального и минимального измерений изобретательских синтетических наноносителей может варьировать, в зависимости от варианта осуществления. Например, аспектные отношения максимального к минимальному измерениям синтетических наноносителей может варьировать от 1:1 до 1000000:1, предпочтительно от 1:1 до 100000:1, более предпочтительно от 1:1 до 1000:1, еще предпочтительнее от 1:1 до 100:1 и даже более предпочтительно от 1:1 до 10:1. Предпочтительно максимальное измерение по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, исходя из общего числа синтетических наноносителей в образце, равно или меньше 3 мкм, более предпочтительно равно или меньше 2 мкм, более предпочтительно равно или меньше 1 мкм, более предпочтительно равно или меньше 800 нм, более предпочтительно равно или меньше 600 нм и еще более предпочтительно равно или меньше 500 нм. В предпочтительных вариантах осуществления максимальное измерение по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, исходя из общего числа синтетических наноносителей в образце, равно или больше 100 нм, более предпочтительно равно или больше 120 нм, более предпочтительно равно или больше 130 нм, более предпочтительно равно или больше 140 нм, и еще более предпочтительно равно или больше 150 нм. Измерение размеров синтетического наноносителя получают, суспендируя синтетические наноносители в жидкой (как правило, водной) среде и с использованием динамического рассеяния света (например, с использованием аппарата ВгоокЬауеп 2е1аРАЬ§).
Получают означает взятый из источника без существенной модификации. Существенная модифи- 10 023397 кация представляет собой модификацию, которая существенно влияет на химические или иммунологические свойства материала, о котором идет речь. Например, в качестве неограничивающего примера, пептид или нуклеиновая кислота, имеющая последовательность с более чем 90%, предпочтительно более чем 95%, предпочтительно более чем 97%, предпочтительно более чем 98%, предпочтительно более чем 99%, предпочтительно 100% идентичностью с естественной пептидной или нуклеотидной последовательностью, предпочтительно естественной консенсусной пептидной или нуклеотидной последовательностью, и химическими и/или иммунологическими свойствами, которые не существенно отличаются от естественного пептида или нуклеиновой кислоты, будут указываться, как полученные из естественной пептидной или нуклеотидной последовательности. Такие химические или иммунологические свойства включают гидрофильность, стабильность, аффинность и способность соединяться с носителем, таким как синтетический наноноситель.
Фармацевтически приемлемый носитель(и) или наполнитель(и) означает материалы, которые содержатся внутри лекарственной формы, но в существенной степени не вносят вклад в первичную фармакологическую активность лекарственной формы. В вариантах осуществления материалы являются фармакологически неактивными. В вариантах осуществления фармацевтически приемлемые наполнители включают консерванты, буферы, солевой раствор или фосфатно-солевой буфер, окрашивающее средство или стабилизаторы. Фармацевтически приемлемые наполнители включают ряд материалов, известных в настоящем уровне техники, в том числе без ограничения сахариды (такие как глюкоза, лактоза и т.п.), консерванты, такие как противомикробные средства, восстанавливающие средства, окрашивающие средства, солевой раствор (такой как фосфатно-солевой буфер) и буферы.
Популяция означает определенную группу синтетических наноносителей, объединенных одной или несколькими общими физическими или химическими характеристиками. Общие физические или химические характеристики могут включать наличие общего набора поверхностных антигенов, общего присоединенного адъюванта(ов), общих материалов, составляющих готовый к употреблению наноноситель, общую форму, общий размер частиц и т.п. Множественные популяции синтетических наноносителей можно идентифицировать, например, первая популяция, вторая популяция, третья популяция, четвертая популяция и т.п.
Субъект означает животных, в том числе теплокровных млекопитающих, таких как люди и приматы; птиц; домашних комнатных или сельскохозяйственных животных, таких как кошки, собаки, овцы, козы, крупный рогатый скот, лошади и свиньи; лабораторных животных, таких как мыши, крысы и морские свинки; рыб; рептилий; зоопарковых и диких животных и т.п.
Синтетический (е) наноноситель(и) означает дискретный объект, который не обнаруживается в природе, и который обладает по меньшей мере одним измерением, которое меньше или равно размеру 5 микронов. Альбуминовые наночастицы обычно входят в состав синтетических наноносителей, однако в определенных вариантах осуществления синтетические наноносители не включают альбуминовые наночастицы. В вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают хитозан.
Синтетический наноноситель может представлять собой без ограничений одну или множество наночастиц на основе липидов (например, липосомы) (также именуемые в данном документе липидными наночастицами, т.е. наночастицами, где большая часть материала, составляющая их структуру, представляет собой липиды), полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активного вещества, дендримеры, бакиболы, нанопроволоки, вирусоподобные частицы (т.е., частицы, которые, в основном, составлены из вирусных структурных белков, но не являются инфекционными или имеют низкую инфекционность), пептидные частицы или частицы на основе белков (также именуемые в данном документе белковыми частицами, т.е. частицами, где большая часть материала, составляющая их структуру, представляет собой пептиды или белки) (такие как альбуминовые наночастицы) и/или наночастицы, которые разрабатывают с использованием комбинации наноматериалов, такие как липидно-полимерные наночастицы. Синтетические наноносители могут быть ряда разнообразных форм, включающих без ограничения сфероидальные, кубоидальные, пирамидальные, продолговатые, цилиндрические, тороидальные и т.п. Синтетические наноносители по настоящему изобретению включают одну или несколько поверхностей, в том числе без ограничения внутренние поверхности (поверхности, как правило, обращенные к внутренней части синтетического наноносителя) и внешние поверхности (поверхности, как правило, обращенные к внешнему окружению синтетического наноносителя). Иллюстративные синтетические наноносители, которые можно адаптировать для применения на практике настоящего изобретения включают: (1) биоразлагаемые наночастицы, раскрываемые в патенте США № 5543158, Оге£ с1 а1., (2) полимерные наночастицы из опубликованной патентной заявки США № 20060002852, 5>;·ι11ζιη;πι εΐ а1., (3) наночастицы, конструируемые литографическим способом, из опубликованной патентной заявки США № 20090028910, ОсЕипопс с1 а1., (4) раскрытие νθ 2009/051837, νοη Аибйаи εΐ а1., (5) наночастицы, раскрытые в опубликованной патентной заявке США № 2008/0145441, Реиабек с1 а1., (6) белковые наночастицы, раскрытые в опубликованной патентной заявке США № 20090226525, бе 1θ8 Κίοδ εΐ а1., (7) вирусоподобные частицы, раскрытые в опубликованной патентной заявке США № 20060222652, §еЬЬе1 с1 а1., (8) соединенные с нуклеиновой кислотой вирусоподобные ча- 11 023397 стицы, раскрытые в опубликованной патентной заявке США № 20060251677, ВасЬтаии с1 а1., (9) вирусоподобные частицы, раскрытые в νθ 2010047839А1 или νθ 2009106999А2, или (10) нанопреципитированные наночастицы, раскрытые в Р. РаоПссШ с1 а1., БшТасе-тобШеб РЬСА-Ьакеб ЫапораШскк Ша! сап ЕГйаепИу АккоааТе апб Όεΐίνετ Утк-Ьке Ратйс1е8 Ыапотебкше. 5(6):843-853 (2010). В вариантах осуществления синтетические наноносители могут иметь аспектное отношение больше 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или больше 1:10.
Синтетические наноносители по настоящему изобретению, которые обладают минимальным измерением равным или меньше около 100 нм, предпочтительно равным или меньше 100 нм, не содержат поверхность с гидроксильными группами, которые активируют комплемент, или альтернативно содержат поверхность, которая состоит в основном из фрагментов, которые не являются гидроксильными группами, активирующими комплемент. В предпочтительном варианте осуществления синтетические наноносители по настоящему изобретению, обладающие минимальным измерением, равным или меньше около 100 нм, предпочтительно равным или меньше 100 нм, не содержат поверхность, существенно активирующую комплемент или альтернативно содержат поверхность, которая состоит в основном из фрагментов, существенно не активирующих комплемент. В более предпочтительном варианте осуществления синтетические наноносители по настоящему изобретению, которые обладают минимальным измерением равным или меньше около 100 нм, предпочтительно равным или меньше 100 нм, не содержат поверхность, активирующую комплемент или альтернативно содержат поверхность, которая состоит в основном из фрагментов, не активирующих комплемент. В вариантах осуществления синтетические наноносители не включают вирусоподобные частицы. В вариантах осуществления, когда синтетические наноносители включают вирусоподобные частицы, вирусоподобные частицы содержат неестественный адъювант (означает, что УЪР содержат адъювант иной, чем встречающаяся в природе РНК, образуемая во время продукции УЪР). В вариантах осуществления синтетические наноносители могут иметь аспектное отношение больше 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или больше 1:10.
Антиген для Т-клетки означает любой антиген, который распознается и запускает иммунный ответ в Т-клетке (например, антиген, который, в частности, распознается Т-клеточным рецептором на Тклетке или ΝΚΤ-клетке путем презентации антигена или его части, связанной с молекулой комплекса гистосовместимости (МНС) I класса или II класса, или связанной с СЭ1-комплексом. В некоторых вариантах осуществления антиген, который является антигеном для Т-клетки, также является антигеном для В-клетки. В других вариантах осуществления антиген для Т-клетки не является также антигеном для Вклетки. Антигены для Т-клетки, как правило, представляют собой белки или пептиды. Антигены для Тклетки могут представлять собой антиген, стимулирующий СЭ8+ Т-клеточный ответ, СЭ4+ Т-клеточный ответ или оба. Наноносители, следовательно, в некоторых вариантах осуществления могут эффективно стимулировать оба типа ответов.
В некоторых вариантах осуществления антиген для Т-клетки является универсальным антигеном для Т-клетки, или антигеном для Т-клетки памяти, (т.е., таким, к которому субъект имеет предсуществующую память и который может использоваться, чтобы стимулировать Т-клеточную помощь в отношении неродственного антигена, например неродственного антигена для В-клетки). Универсальные антигены для Т-клетки включают столбнячный анатоксин, также один или несколько пептидов, произошедших от столбнячного анатоксина, вируса Эпштейна-Барра или вируса гриппа. Универсальные антигены для Т-клетки также включают компоненты вируса гриппа, такие как гемагглютинин, нейраминидаза или ядерный белок, или один или несколько пептидов, произошедших от них. В некоторых вариантах осуществления универсальный антиген для Т-клеток не является таковым, который презентируется в комплексе с молекулой МНС. В некоторых вариантах осуществления универсальный антиген для Т-клеток не входит в комплекс с молекулой МНС для презентации Т-хелперной клетке. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления универсальный антиген для Т-клеток не является антигеном для Т-хелперных клеток. Однако в других вариантах осуществления универсальный антиген для Т -клеток является антигеном для Т-хелперных клеток.
В вариантах осуществления антиген для Т-хелперной клетки может включать один или несколько пептидов, полученных или произошедших от столбнячного анатоксина, вируса Эпштейна-Барра, вируса гриппа, респираторно-синцитиального вируса, вируса кори, вируса свинки, вируса краснухи, цитомегаловируса, аденовируса, дифтерийного анатоксина или РАЭРЕ-пептида (известного из работы §ейе с1 а1., патент США № 7202351). В других вариантах осуществления антиген для Т-хелперной клетки может включать овальбумин или пептид, полученный или произошедший от него. Предпочтительно, овальбумин включает аминокислотную последовательность, установленную в № доступа ААВ59956, Ж_990483.1. ААА48998 или САА2371. В других вариантах осуществления пептид, полученный или произошедший от овальбумина, включает следующую аминокислотную последовательность: Н-11е-8етС1п-А1а-Уа1-Н18-А1а-А1а-Н18-А1а-С1и-11е-А8п-С1и-А1а-С1у-Ат§-ОН (8ЕО ΙΌ ΝΟ: 1). В других вариантах осуществления антиген для Т-хелперной клетки может включать один или несколько липидов или гликолипидов, включающих без ограничения: α-галактозилцерамид (а-Са1Сет), гликосфинголипиды с αсвязью (из 8рЫп§ошопа8 крр.), галактозилдиацилглицерины (из Воттейа Ьиг^ботГсп), липофосфогликан (из Б-сйНташа боηоνаη^) и фосфатидилинозитолтетраманнозид (Р1М4) (из МусоЪас1етшт 1ертае). Для
- 12 023397 дополнительных липидов и/или гликолипидов, применимых в качестве антигена для Т-хелперной клетки, см. V. Сетцпйо1о с1 а1., Натпе88шд шуапай ΝΚΤ се118 ш уассшайоп 51га1сщс5. №Цигс Ксу 1ттип. 9:28-38 (2009).
В вариантах осуществления антигены для СЭ4+ Т -клетки могут производными антигенов для СЭ4+ Т -клетки, которые получены из источника, такого как естественный источник. В таких вариантах осуществления последовательности антигена для СЭ4+ Т-клетки, например как те пептиды, которые связываются с МНС II, могут обладать по меньшей мере 70, 80, 90 или 95% идентичностью с антигеном, полученным из источника. В вариантах осуществления антиген для Т-клетки, предпочтительно универсальный антиген для Т-клетки или антиген для Т-хелперной клетки, может быть присоединен к, или отсоединен от, синтетического наноносителя. В некоторых вариантах осуществления универсальный антиген для Т-клеток или антиген для Т-хелперной клетки инкапсулируют в синтетические наноносители изобретательских композиций.
Вакцина означает композицию вещества, которое улучшает иммунный ответ к конкретному патогену или заболеванию. Вакцина типично содержит факторы, которые стимулируют иммунную систему субъекта к распознанию специфичного антигена в качестве чужеродного и удалению его из организма субъекта. Вакцина также создает иммунологическую 'память', таким образом антиген будет быстро распознаваться и на него будет вырабатываться ответ, если человек подвергается повторной антигенной стимуляции. Вакцины могут быть профилактическими (например, для предотвращения будущей инфекции каким-либо патогеном) или терапевтическими (например, вакцина против опухолеспецифичных антигенов для лечения рака). В вариантах осуществления вакцина может включать лекарственные формы по настоящему изобретению. В других вариантах осуществления изобретательская лекарственная форма может включать вакцину, содержащую второй антиген, который не присоединен к синтетическим наноносителям. Вакцины по настоящему изобретению могут включать конъюгат гаптен-носитель, вирусоподобную частицу, вакцину с синтетическими наноносителями, вакцину с субъединицами белка или аттенуированный вирус. В некоторых вариантах осуществления вакцина включает любую из вакцин, в том числе коммерчески доступные вакцины, описанные в данном документе.
Изобретательские композиции
По настоящему изобретению можно применять большое разнообразие синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются сферами или сфероидами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители плоские или пластинчатой формы. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются кубами или кубоидальными. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются овалами или эллипсами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются цилиндрами, конусами или пирамидами.
В некоторых вариантах осуществления желательным является применение популяции синтетических наноносителей, которые относительно единообразны в отношении размера, формы и/или композиции, так что каждый синтетический наноноситель обладает похожими свойствами. Например, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, или по меньшей мере 95% синтетических наноносителей, исходя из общего числа синтетических наноносителей, может иметь минимальное измерение или максимальное измерение, находящиеся в пределах 5, 10 или 20% среднего диаметра или среднего измерения синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления популяция синтетических наноносителей может быть гетерогенной в отношение размера, формы и/или композиции.
Синтетические наноносители могут быть монолитными или полыми и могут включать один или несколько слоев. В некоторых вариантах осуществления каждый слой имеет уникальную композицию и уникальные свойства, относительно другого(их) слоя(ев). Всего лишь один пример, синтетические наноносители могут обладать структурой ядро/оболочка, где ядро представляет собой один слой (например, полимерное ядро), а оболочка представляет собой второй слой (например, липидный бислой или монослой). Синтетические наноносители могут содержать множество различных слоев.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут необязательно содержать один или несколько липидов. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать липосому. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать липидный бислой. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать липидный монослой. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать мицеллу. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать ядро, содержащее полимерную матрицу, окруженную липидным слоем (например, липидным бислоем, липидным монослоем и т.д.). В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать неполимерное ядро (например, металлическую частицу, квантовую точку, керамическую частицу, костную частицу, вирусную частицу, белки, нуклеиновые кислоты, углеводы и т.д.), окруженное липидным слоем (например, липидным бислоем, липидным монослоем и т.д.).
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут включать один или несколько полимеров. В некоторых вариантах осуществления такой полимер может окружаться покрывающим слоем (например, липосомой, липидным монослоем, мицеллой и т.д.). В некоторых вариантах
- 13 023397 осуществления различные элементы синтетических наноносителей можно соединять с полимером.
В некоторых вариантах осуществления иммунореактивная поверхность, нацеливающий фрагмент, антиген, адъювант и/или олигонуклеотид можно ковалентно ассоциировать с полимерной матрицей. В некоторых вариантах осуществления ковалентная ассоциация опосредуется линкером. В некоторых вариантах осуществления иммунореактивная поверхность, нацеливающий фрагмент, антиген, адъювант и/или олигонуклеотид можно нековалентно ассоциировать с полимерной матрицей. Например, в некоторых вариантах осуществления иммунореактивная поверхность, нацеливающий фрагмент, антиген, адъювант и/или олигонуклеотид можно адсорбировать на, инкапсулировать внутрь, окружать и/или диспергировать по всей толщине полимерной матрицы. Альтернативно или дополнительно, иммунореактивная поверхность, нацеливающий фрагмент, антиген, адъювант и/или нуклеотид можно ассоциировать с полимерной матрицей посредством гидрофобных взаимодействий, взаимодействия зарядов, ван-дерваальсовых сил и т.д.
Большое разнообразие полимеров и способов формирования из них полимерных матриц традиционно известны. В основном, полимерная матрица включает один или несколько полимеров. Полимеры могут быть естественными или неестественными (синтетическими) полимерами. Полимеры могут быть гомополимерами или сополимерами, содержащими два или более мономеров. В отношении последовательности сополимеры могут быть случайные, блоковые или могут содержать комбинацию из случайных и блоковых последовательностей. Типично, полимеры в соответствии с настоящим изобретением представляют собой органические полимеры.
Примеры полимеров, подходящих для применения в настоящем изобретении, включают без ограничений полиэтилены, поликарбонаты (например, поли(1,3-диоксан-2-он)), полиангидриды (например, поли(себациновый ангидрид)), полипропилфумараты, полиамиды (например, поликапролактам), полиацетали, простые полиэфиры, сложные полиэфиры (например, полилактид, полигликолид, сополимер лактида и гликолида, поликапролактон, полигидроксикислоту (например, полиф-гидроксиалконоат)), поли(сложные ортоэфиры), полицианоакрилаты, поливиниловые спирты, полиуретаны, полифосфазены, полиакрилаты, полиметакрилаты, полимочевины, полистиролы, полиамины, полилизин, сополимеры полилизина и РЕО, а такжеполи(этиленимин), сополимеры поли(этиленимина) и РЕО.
В некоторых вариантах осуществления полимеры в соответствии с настоящим изобретением включают полимеры, которые были одобрены для применения на людях Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (ΡΌΑ) на основании 21 С.Р.К § 177.2600, включающие без ограничения сложные полиэфиры (например, полимолочную кислоту, сополимер(молочной и гликолевой кислоты), поликапролактон например, поли(1,3-диоксан-2-он)); поливалеролактон; полиангидриды (например, поли(себациновый ангидрид)); простые полиэфиры (например, полиэтиленгликоль); полиуретаны; полиметакрилаты; полиакрилаты и полицианоакрилаты.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть гидрофильными. Например, полимеры могут содержать анионные группы (например, фосфатную группу, сульфатную группу, карбоксилатную группу); катионные группы (например, группу четвертичного амина) или полярные группы (например, гидроксильную группу, тиоловую группу, аминную группу). В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель, содержащий гидрофильную полимерную матрицу, вырабатывает гидрофильное окружение в пределах синтетического наноносителя. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть гидрофобными. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель, содержащий гидрофобную полимерную матрицу, вырабатывает гидрофобное окружение в пределах синтетического наноносителя. Выбор гидрофильности или гидрофобности полимера может иметь влияние на природу материалов, которые включаются (например, соединяются) в синтетический наноноситель.
В некоторых вариантах осуществления полимеры можно модифицировать с помощью одного или нескольких фрагментов и/или функциональных групп. В соответствии с настоящим изобретением можно применять ряд фрагментов или функциональных групп. В некоторых вариантах осуществления полимеры можно модифицировать с помощью полиэтиленгликоля (РЕО), с помощью углевода и/или с помощью ациклических полиацеталей, произошедших от полисахаридов (Рар18ОУ, 2001, АС8 8утро8шш 8спс5. 786:301). Определенные варианты осуществления можно выполнять с использованием основных идей патента США № 5543158, Оге£ с( а1., или публикации международной заявки ^02009/051837, Уоп Апбйап с( а1.
В некоторых вариантах осуществления полимеры можно модифицировать с помощью липидной или жирнокислотной группы. В некоторых вариантах осуществления жирнокислотная группа может представлять собой одну или несколько из масляной, капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой или лигноцериновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления жирнокислотная группа может представлять собой одну или несколько из пальмитолеиновой, олеиновой, вакценовой, линолевой, альфа-линолевой, гамма-линолевой, арахидоновой, гадолеиновой, арахидоновой, эйкозапентаеновой, докозагексаеновой или эруковой кислоты.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой сложные полиэфиры, в том числе сополимеры, содержащие единицы молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как сопо- 14 023397 лимер молочной кислоты и гликолевой кислоты и сополимер лактида и гликолида, вместе указываемые в данном документе как РЬОА; и гомополимеры, содержащие единицы гликолевой кислоты, указываемые в данном документе как РОА, и единицы молочной кислоты, такие как поли-Ь-молочная кислота, поли-Э-молочная кислота, поли-Э,Ь-молочная кислота, поли-Ь-лактид, поли-Э-лактид и поли-Ό, Ьлактид, вместе указываемые в данном документе как РЬА. В некоторых вариантах осуществления иллюстративные сложные полиэфиры включают, например, полигидроксикислоты; сополимеры РЕО и сополимеры лактида и гликолида (например, сополимеры РЬА и РЕО, сополимеры РОА и РЕО, сополимеры РЬОА и РЕО и их производные. В некоторых вариантах осуществления сложные полиэфиры включают, например, поли(капролактон), сополимеры поли(капролактон) и РЕО, сополимеры Ь-лактида и Ьлизина, поли(сериновый сложный эфир), поли(4-гидрокси-Ь-пролиновый сложный эфир), поли[а-(4аминобутил)-Ь-гликолевую кислоту] и их производные.
В некоторых вариантах осуществления полимер может представлять собой РЬОА. РЬОА является биосовместимым и биоразлагаемым сополимером молочной кислоты и гликолевой кислоты, и различные формы РЬОА характеризуют по их соотношению молочный кислота:гликолевая кислота. Молочная кислота может представлять собой Ь-молочную кислоту, Ό-молочную кислоту или Ό,Ό-молочную кислоту. Скорость распадаемости РЬОА можно регулировать путем изменения соотношения молочная кислота : гликолевая кислота. В некоторых вариантах осуществления применяемый в соответствии с настоящим изобретением РЬОА характеризуется соотношением молочная кислота:гликолевая кислота приблизительно 85:15, приблизительно 75:25, приблизительно 60:40, приблизительно 50:50, приблизительно 40:60, приблизительно 25:75 или приблизительно 15:85.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой один или несколько акриловых полимеров. В определенных вариантах осуществления акриловые полимеры включают, например, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), сополимер алкиламида метакриловой кислоты, поли(метилметакрилат), поли(метакриловой кислоты ангидрид), метилметакрилат, полиметакрилат, сополимер поли(метилметакрилата), полиакриламид, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимеры глицидилметакрилата, полицианоакрилаты, а также комбинации, содержащие один или несколько из вышеуказанных полимеров. Акриловый полимер может содержать полностью полимеризованные сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием групп четвертичного аммония.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой катионные полимеры. В основном, катионные полимеры способны конденсировать и/или защищать отрицательно заряженные цепи нуклеиновых кислот (например, ДНК или ее производных). Аминосодержащие полимеры, такие как поли(лизин) (/аииет с1 а1., 1998, Абу. Огид Όεΐ. Кеу., 30:97 и КаЬаиоу с1 а1., 1995, ВюсоищдаТе Сйем., 6:7), поли(этиленимин) (РЕ1; Воикк! с1 а1., 1995, Ртос. Ыаб. Асаб. 8с1., ИЗА, 1995, 92:7297), и поли (амидоамин)-дендримеры (Кикотекка-ЬайИо с1 а1., 1996, Ртос. ΝαΙΙ. Асаб. Зек, ИЗА, 93:4897; Тапд с1 а1., 1996, ВюсоищдаТе Скст.. 7:703; и Наепк1ет с1 а1., 1993, ВюсоищдаТе Скст.. 4:372) положительно заряжены при физиологическом рН, формируют ионные пары с нуклеиновыми кислотами и опосредуют трансфекцию в ряде клеточных линий. В вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители могут не содержать (могут исключать) катионные полимеры.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой разлагаемые сложные полиэфиры, несущие катионные боковые цепи (Ри1иаш с1 а1., 1999, Мастомо1еси1ек, 32:3658; Ваттета с1 а1., 1993, 1. Ам. Сйем. 8ос, 115:11010; К\уоп с1 а1., 1989, Мастомо1еси1ек, 22:3250; Нт с1 а1., 1999, 1. Ам. Сйем. 8ос, 121:5633; апб 2йои с1 а1., 1990, Мастомо1еси1ек, 23:3399). Примеры этих сложных полиэфиров включают сополимер Ь-лактида и Ь-лизина (Ваттета с1 а1., 1993, 1. Ат. Сйет. 8ос, 115:11010), поли (сериновый сложный эфир) (2йои с1 а1., 1990, Мастомо1еси1ек, 23:3399), поли(4-гидрокси-Ь-пролиновый сложный эфир) (Ри1иам с1 а1., 1999, Мастомо1еси1ек, 32:3658; апб кт с1 а1., 1999, 1. Ам. Сйет. 8ос, 121:5633) и поли (4-гидрокси-Ь-пролиновый сложный эфир) (Ри1иам с1 а1., 1999, Мастомо1еси1ек, 32:3658; апб Όιμ е! а1., 1999, 1. Ам. Сйет. 8ос, 121:5633).
Свойства данных и других полимеров и способы их получения хорошо известны в настоящем уровне техники (см., например, патенты США №№ 6123727; 5804178; 5770417; 5736372; 5716404; 6095148; 5837752; 5902599; 5696175; 5514378; 5512600; 5399665; 5019379; 5010167; 4806621; 4638045 и 4946929; \Уапд с1 а1., 2001, 1. Ат. Сйет. 8ос, 123:9480; Нт с1 а1., 2001, 1. Ат. Сйет. 8ос, 123:2460; Ьаидет, 2000, Асс. Сйет. Ке8., 33:94; Еаидет, 1999, 1. Сои1то1. Ке1еаке, 62:7; и ийпсй с1 а1., 1999, Сйем. Кеу., 99:3181). В целом, ряд способов для синтезирования определенных подходящих полимеров описываются в Соисйе Еисус1ореб1а о! Ро1умет Зшеисе апб РоКтспс Апипск апб Аммойим Зайк, Еб. Ьу Оое1йа1к, Ретдамоп Ртекк, 1980; Рг1пс1р1ск о! РоКтсп/айоп Об1аи, 1ойи \УПсу & Зопк, Роипй Ебйюи, 2004; Сойемротату Ро1умет Сйемййу, Айсоск с1 а1., Ртейюе-НаИ, 1981; Оспипд с1 а1., 1997, №1ите, 390:386 и в патентах США №№ 6506577, 6632922, 6686446 и 6818732.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой линейные или разветвленные полимеры. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой дендримеры. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть в существенной степени поперечно- 15 023397 сшиты друг с другом. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут в существенной степени не содержать поперечных сшивок. В некоторых вариантах осуществления полимеры можно применять в соответствии с настоящим изобретением без прохождения этапа образования поперечных сшивок. В дальнейшем следует понимать, что изобретательские синтетические наноносители могут включать блоксополимеры, привитые сополимеры, комбинации, смеси и/или аддукты из любых из вышеупомянутых и других полимеров. Специалисты в данной области будут учитывать, что полимеры, перечисленные в данном документе, представляют иллюстративный, не исчерпывающий, список полимеров, которые можно применять в соответствии с настоящим изобретением.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители содержат один или несколько полимеров. Полимерные синтетические наноносители, следовательно, также могут включать, описываемые в публикации международной заявки \УО 2009/051837, Уоп ЛЫпаи с1 а1., в том числе без ограничения таковые с одним или несколькими гидрофильными компонентами. Предпочтительно один или несколько полимеров содержат сложный полиэфир, такой как поли(молочная кислота), поли(гликолевая кислота), сополимер молочной и гликолевой кислоты или поликапролактон. Более предпочтительно один или несколько полимеров включают или дополнительно включают сложный полиэфир, соединенный с гидрофильным полимером, таким как простой полиэфир. В вариантах осуществления простой полиэфир включает полиэтиленгликоль. Еще более предпочтительно один или несколько полимеров содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, соединенный с гидрофильным полимером, таким как простой полиэфир. В других вариантах осуществления один или несколько полимеров соединяют с одним или несколькими антигенами и/или одним или несколькими адъювантами. В вариантах осуществления по меньшей мере некоторые из полимеров соединяют с антигеном(ами) и/или по меньшей мере некоторые из полимеров соединяют с адъювантом(ами). Предпочтительно, когда присутствует более одного типа полимера, причем один из типов полимера соединяют с антигеном(ами). В вариантах осуществления один из других типов полимера соединяют с адъювантом(ами). Например, в вариантах осуществления, когда наноносители содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, соединенный с гидрофильным полимером, таким как простой полиэфир, при этом сложный полиэфир соединяют с адъювантом, тогда как сложный полиэфир, соединенный с гидрофильным полимером, таким как простой полиэфир, соединяют с антигеном(ами). В вариантах осуществления, где наноносители содержат антиген для Т-хелперной клетки, причем антиген для Т-хелперной клетки можно инкапсулировать в нано носитель.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители не содержат полимерный компонент. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать металлические частицы, квантовые точки, керамические частицы и т.д. В некоторых вариантах осуществления неполимерный синтетический наноноситель представляет собой совокупность из неполимерных компонентов, такую как совокупность атомов металла (например, атомов золота).
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут необязательно содержать один или несколько амфифильных структурных единиц. В некоторых вариантах осуществления амфифильная структурная единица может содействовать получению синтетических наноносителей с повышенной стабильностью, усовершенствованной однородностью или повышенной вязкостью. В некоторых вариантах осуществления амфифильные структурные единицы можно ассоциировать с внутренней поверхностью липидной мембраны (например, липидным бислоем, липидным монослоем и т.д.). Многие амфифильные структурные единицы, известные в настоящем уровне техники, подходят для применения в получении синтетических наноносителей в соответствии с настоящим изобретением. Такие амфифильные структурные единицы включают без ограничений фосфоглицериды; фосфатидилхолины; дипальмитоилфосфатидилхолин (ЭРРС); диолеилилфосфатидилэтаноламин (ПОРЕ); диолеилоксипропилтриэтиламмоний (ΌΟΤΜΆ); диолеилфосфатидилхолин; холестерин; сложный эфир холестерина; диацилглицерин; диацилглицеринсукцинат; дифосфатидилглицерин (ЭРРО); гександеканол; жирные спирты, такие как полиэтиленгликоль (РЕО); полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир; поверхностноактивную жирную кислоту, такую как пальмитиновую кислоту или олеиновую кислоту; жирные кислоты; моноглицериды жирных кислот; диглицериды жирных кислот; амиды жирных кислот; сорбитантриолеат (§раи®85) гликохолат; сорбитанмонолаурат (§раи®20); полисорбат 20 (Т\уссп®20); полисорбат 60 (Т\уссп®60); полисорбат 65 (Т\уссп®65); полисорбат 80 (Т\уссп®80); полисорбат 85 (Т\уссп®85); полиоксиэтиленмоностеарат; сурфактин; полоксамер; сложный эфир сорбитана и жирных кислот, такой как сорбитантриолеат; лецитин; лизолецитин; фосфатидилсерии; фосфатидилинозитол; сфингомиелин; фосфатидилэтаноламин (цефалин); кардиолипин; фосфатидная кислота; цереброзиды; дицетилфосфат; дипальмитоилфосфатидилглицерин; стеариламин; додециламин; гексадециламин; ацетилпальмитат; глицеринрицинолеат; гексадецилстеарат; изопропилмиристат; тилоксапол; поли (этиленгликоль)5000фосфатидилэтаноламин; поли(этиленгликоль)400-моностеарат; фосфолипиды; синтетические и/или естественные детергенты со свойствами высокоактивного поверхностно-активного вещества; дезоксихолаты; циклодекстрины; хаотропные соли; агенты для образования ионной пары и их комбинации. Компонент амфифильная структурная единица может представлять собой смесь из различных амфифильных структурных единиц. Специалисты в данной области будут учитывать, что это иллюстративный, не исчерпы- 16 023397 вающий, список веществ с активностью поверхностно-активного вещества. Любую амфифильную структурную единицу можно применять в получении синтетических наноносителей, которые применяются в соответствии с настоящим изобретением.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут необязательно содержать один или несколько углеводов. Углеводы могут быть естественными или синтетическими. Углевод может представлять собой естественный углевод, образующий производные. В определенных вариантах осуществления углевод включает моносахарид или дисахарид, в том числе без ограничения глюкозу, фруктозу, галактозу, рибозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, целлобиозу, маннозу, ксилозу, арабинозу, глюкороновую кислоту, галактуроновую кислоту, маннуроновую кислоту, глюкозамин, галактозамин и нейраминовую кислоту. В определенных вариантах осуществления углевод представляет собой полисахарид, включающий без ограничения пуллулан, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксицеллюлозу (НС), метилцеллюлозу (МС), декстран, циклодекстран, гликоген, крахмал, гидроксиэтилкрахмал, каррагинан, гликон, амилозу, хитозан, Ν,Οкарбоксилметилхитозан, альгин и альгиновую кислоту, крахмал, хитин, инулин, конжак, глюкоманнан, пустулан, гепарин, гиалуроновую кислоту, курдлан и ксантан. В вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не содержат (или в частности исключают) углеводы, такие как полисахарид. В определенных вариантах осуществления углевод может включать производное углевода, такое как сахароспирт, в том числе без ограничения маннит, сорбит, ксилит, эритрит, мальтит и лактит.
Композиции по настоящему изобретению включают изобретательские синтетические наноносители в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как консерванты, буферы, солевой раствор или фосфатно-солевой буфер. Композиции можно получать с использованием традиционных техник фармацевтического производства и соединения для достижения применимых лекарственных форм. Типичные изобретательские композиции могут содержать неорганические или органические буферы (например, натриевые или калиевые соли -фосфат, карбонат, ацетат или цитрат) и средства регулировки рН (например, соляная кислота, гидроксид натрия или гидроксид калия, соли - цитрат или ацетат, аминокислоты и их соли), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, альфа-токоферол), поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 20, полисорбат 80, полиоксиэтилен9-10-нонилфенол, дезоксихолат натрия), стабилизаторы раствора и/или крио/лиостабилизаторы (например, сахароза, лактоза, маннит, трегалоза), средства регулировки осмотического давления (например, соли или сахара), антибактериальные средства (например, бензойная кислота, фенол, гентамицин), противовспенивающие средства (например, полидиметилсилозон), консерванты (например, тимерозал, 2-феноксиэтанол, ΕΌΤΑ), полимерные стабилизаторы и средства, регулирующие вязкость (например, поливинилпирролидон, полоксамер 488, карбоксиметилцеллюлоза) и сорастворители (например, глицерин, полиэтиленгликоль, этанол). В варианте осуществления изобретательские синтетические наноносители суспендируют в стерильном солевом растворе для инъекций вместе с консервантом. В вариантах осуществления, когда получают синтетические наноносители как носители для антигенов и/или адъювантов для применения в вакцинах, могут быть применимы способы присоединения антигенов или адъювантов к синтетическим наноносителям. Если антигены или адъювант представляет собой малую молекулу, может быть преимуществом прикрепление антигенов или адъюванта к полимеру до сборки синтетических наноносителей. В вариантах осуществления также может быть преимуществом получение синтетических наноносителей с поверхностными группами, которые применяются для присоединения антигенов или адъюванта к синтетическому наноносителю посредством использования этих поверхностных групп, а не прикрепления антигенов или адъюванта к полимеру, и затем с использованием этого полимерного конъюгата в конструировании синтетических наноносителей.
В определенных вариантах осуществления присоединение может представлять собой ковалентный линкер. В вариантах осуществления пептиды по настоящему изобретению можно ковалентно присоединять к наружной поверхности через 1,2,3-триазольный линкер, образованный реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения азидогрупп на поверхности наноносителя с антигеном и/или адъювантом, содержащими алкиновую группу, или реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения алкинов на поверхности наноносителя с антигенами или адъювантами, содержащими азидогруппу. Такие реакции циклоприсоединения предпочтительно осуществляют в присутствии Си(1)-катализатора вместе с подходящим Си(1)лигандом и восстанавливающим средством для восстановления Си(11)-соединения до каталитически активного Си(1)-соединения. Это Си(1)-катализированное азид-алкиновое циклоприсоединение (СиААС) можно также называть клик-реакцией.
Дополнительно, ковалентное присоединение может включать ковалентный линкер, который включает амидный линкер, дисульфидный линкер, тиоэфирный линкер, гидразоновый линкер, гидразидный линкер, иминовый или оксимовый линкер, мочевинный или тиомочевинный линкер, амидиновый линкер, аминовый линкер и сульфонамидный линкер.
Амидный линкер образуется через амидную связь между амином на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, с группой карбоновой кислоты второго компонента, такого как наноноситель. Амидную связь в линкере можно получать с использованием любой из традиционных реакций образования амидной связи с надлежаще защищенными аминокислотами или антигенами или адъювантами и ак- 17 023397 тивированными карбоновыми кислотами, как например, Ν-гидроксисукцинимид-активированным сложным эфиром.
Дисульфидный линкер образуется через образование дисульфидной (δ-δ) связи между двумя атомами серы в форме, например, Κ^δ-δ-Κ^ Дисульфидная связь может образовываться посредством тиольного обмена у антигена или адъюванта, содержащего тиольную/меркаптановую группу(-ЗН) с другой активированной тиольной группой на полимере или наноносителе, или наноносителя, содержащего тиольные/меркаптановые группы с антигеном или адъювантами, содержащими активированную тиольную группу.
Триазольный линкер, в частности 1,2,3-триазол в форме
где К! и К2 могут представлять собой любые химические структурные единицы, образуется с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азида, прикрепленного к первому компоненту, такому как наноноситель, с концевым алкином, прикрепленным ко второму компоненту, такому как пептид. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения осуществляется с или без катализатора, предпочтительно с Си(1)-катализатором, который связывает два компонента через 1,2,3-триазольную функциональную группу. Данная химия детально описывается ЗЬатр1е88 с1 а1., Ап§ете. СЬеш. Ιηί. Εά. 41(14), 2596, (2002) и МеМа1, с1 а1, СЬеш. Κεν., 2008, 108(8), 2952-3015 и часто упоминается как клик-реакция или СиААС.
В вариантах осуществления получают полимер, содержащий азидную или алкиновую группу, концевую относительно полимерной цепи. Этот полимер затем используют для получения синтетического наноносителя таким способом, что несколько алкиновых или азидных групп располагают на поверхности такого наноносителя. Альтернативно, синтетический наноноситель можно получать другим путем и впоследствии функционализировать алкиновыми или азидными группами. Антиген или адъювант получают с присутствием или алкиновой (если полимер содержит азид) или азидной (если полимер содержит алкин) группы. Антигену или адъюванту затем предоставляют возможность реагировать с наноносителем через реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с или без катализатора, который ковалентно присоединяет антиген или адъювант к частице через 1,4-дизамещенный 1,2,3-триазольный линкер.
Тиоэфирный линкер получается в результате образования сера-углеродной (тиоэфирной) связи в форме, например, Κι-δ-Κ2. Тиоэфир можно получить или посредством алкилирования тиольной/меркаптановой (-ЗН) группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант с алкилирующей группой, такой как галогенид или эпоксид, на втором компоненте, таком как наноноситель. Тиоэфирные линкеры также могут образовываться посредством присоединения по Михаэлю тиольной/меркаптановой группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, к электрон-дефицитной алкеновой группе на втором компоненте, таком как полимер, содержащем малеинимидную группу или винилсульфоновую группу в качестве акцептора Михаэля. По-другому, тиоэфирные линкеры можно получить посредством радикальной тиол-еновой реакции тиольной/меркаптановой группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, с алкеновой группой на втором компоненте, таком как полимер или наноноситель.
Гидразоновый линкер получают в результате реакции гидразидной группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, с альдегидной/кетоновой химической группой на втором компоненте, таком как наноноситель.
Гидразидный линкер образуется в результате реакции гидразиновой группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, с группой карбоновой кислоты на втором компоненте, таком как наноноситель. Такую реакцию, как правило, проводят с использованием химии, подобной образованию амидной связи, где карбоновая кислота активируется активирующим реагентом.
Иминовый или оксимовый линкер образуется в результате реакции аминогруппы или Νалкоксиаминогруппы (или аминооксигруппы) на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, с альдегидной или кетонной группой на втором компоненте, таком как наноноситель.
Мочевинный или тиомочевинный линкер получается в результате реакции аминогруппы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, с изоцианатной или тиоизоцианатной группой на втором компоненте, таком как наноноситель.
Амидиновый линкер получается в результате реакции аминовой группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, со сложноэфирной имидогруппой на втором компоненте, таком как наноноситель.
Аминовый линкер получают с помощью реакции алкилирования аминовой группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, алкилирующей группой, такой как галогенидная, эпоксидная или сульфонатсложноэфирная группа на втором компоненте, таком как наноноситель. Альтернативно, аминовый линкер можно также получить посредством восстановительного аминирования аминовой группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, альдегидной или кетоновой группой на
- 18 023397 втором компоненте, таком как наноноситель, с подходящим восстанавливающим реагентом, таким как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия.
Сульфонамидный линкер получают в результате реакции аминовой группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, с сульфонилгалогенидной (такой как сульфонилхлоридная) группой на втором компоненте, таком как наноноситель.
Сульфоновый линкер получают посредством присоединения по Михаэлю нуклеофила к винилсульфону. Либо винилсульфон, либо нуклеофил могут быть на поверхности наночастицы или присоединяться к антигену или адъюванту.
Антиген или адъювант можно также конъюгировать к наноносителю посредством способов нековалентной конъюгации. Например, отрицательно заряженный антиген или адъювант можно конъюгировать к положительно заряженному наноносителю посредством электростатической адсорбции. Антиген или адъювант, содержащий лиганд к металлу, можно также конъюгировать к наноносителю, содержащему металлокомплекс, через комплекс металл-лиганд.
В вариантах осуществления антиген или адъювант можно прикреплять к полимеру, например, блокполимеру молочная кислота-полиэтиленгликоль, до сборки синтетического наноносителя, или синтетический наноноситель можно формировать с реакционноспособными или способными к активации группами на его поверхности. В последнем случае антиген или адъювант можно получать с группой, которая совместима с химией присоединения, определяемой поверхностью синтетических наноносителей. В других вариантах осуществления пептидный антиген можно прикрепить к УЪР или липосомам с использованием подходящего линкера. Линкер представляет собой соединение или реагент, который способен соединить две молекулы вместе. В варианте осуществления линкер может представлять собой гомобифункциональный или гетеробифункицональный реагент, описываемый в Нетшаикои 2008. Например, УЪР или липосомный синтетический наноноситель, содержащий карбоксильную группу на поверхности, можно обрабатывать гомобифункциональным линкером, дигидразидом адипиновой кислоты (ΛΌΗ), в присутствии ЕЭС для образования соответствующего синтетического наноносителя с ΛΌΗлинкером. Получающийся в результате ΛΌΗ-связанный синтетический наноноситель затем конъюгируют с пептидным антигеном, содержащим кислотную группу, через другой конец ΛΌΗ-линкера на Νί'.' для получения соответствующего конъюгата УЪР или липосома-пептид.
Для подробных описаний доступных способов конъюгации, см. Нетшаикои О Т Вюсоп)ида1е ТссНпищск, 2иб Εάίίίοη, РиЪИкЬеб Ьу Асабешю Ртекк, 1пс., 2008. В дополнение к ковалентному присоединению антиген или адъювант можно присоединять с помощью абсорбции к предварительно сформированному синтетическому наноносителю или его можно присоединять с помощью инкапсуляции во время образования синтетического наноносителя.
Способы получения и применения изобретательских лекарственных форм и способы, связанные с ними
Синтетические наноносители можно получать с использованием большого разнообразия способов, известных в настоящем уровне техники. Например, синтетические наноносители можно формировать с помощью способов, как нанопреципитация, фокусирование потока с использованием жидкостных каналов, распылительная сушка, выпаривание растворителя из одинарной и двойной эмульсии, экстракция растворителем, разделение фаз, размалывание, методики микроэмульсий, микрообработка, нанообработка, защитные слои, простая и сложная коацервация и других способов, хорошо известных специалистам в данной области. Альтернативно или дополнительно, были описаны синтезы водных и органических растворителей для монодисперсных полупроводниковых, проводящих, магнитных, органических и других наноматериалов (РеИедбио е1 а1., 2005, §ша11, 1:48; Мштау е! а1., 2000, Апп. Кеу. Ма1. 8сЕ, 30:545 и Тбпбабе е! а1., 2001, СНеш. Ма!., 13:3843). В литературе были описаны дополнительные способы (см., например, ОоиЬгслу, Εά., Мютосарки1ек апб №поратбс1ек ш Мебюше апб РНатшасу, СКС Ртекк, Воса Ка1оп, 1992; МаШо^И/ е1 а1., 1987, 1. Соп1то1. Ке1еаке, 5:13; МаШютоб: е1 а1., 1987, Кеасбуе Ро1ушетк, 6:275 и МаШо^И/ е1 а1., 1988, 1. Арр1. Ро1ушет δει., 35:755, а также патенты США №№ 5578325 и 6007845; Р. РаоИсеШ е1 а1., 'ЪигГасс-тоббюб РЬОА-Ьакеб №порабю1ек 1На1 сап ЕГбаепбу Аккос1а1е апб Όεΐίνετ Уиик-бке Ратбс1ек Мшотсбюбю. 5(6):843-853 (2010)).
Различные материалы можно инкапсулировать в синтетические наноносители, как желательные, с использованием ряда способов, включающих без ограничения С. Ак1е1е е1 а1., 'Ъупбюкб апб сНагасЮп/абои оГ РЬОА иаиоратбс1ек 1. Вюша1ет. 8с1. Ро1ушет Еби, Уо1. 17, №. 3, рр. 247-289 (2006); К. А^оик1ак1к Реду1а1еб Ро1у(Ьасббе) апб Ро1у(Ьасббе-Со-01усоИбе) №поратбс1ек: Ртератабоп, Рторетбек апб РокбЫс Аррбсабопк ΐη Эгид ОсП\'сту Ситгеп! Эгид ОсГС'сту 1:321-333 (2004); С. Кеб е1 а1., '^апоепсарки1абоп I. Мсбюбк Гот ртератабоп оГ бтид-1оабеб робшебс папоратбс1ек Мшотсбюбю 2:8- 21 (2006); Р. РаоИсеШ е1 а1., 'ЪшГасс-тобШсб РЬОА-Ьакеб №поратбс1ек 1На1 сап ЕГбаепбу Аккос1а1е апб ОеГОет Утк-Ике Ратбс1ек Мшотсбюбю. 5(6):843-853 (2010). Можно применять другие способы, подходящие для инкапсулирования материалов, таких как олигонуклеотиды, в синтетические наноносители, в том числе без ограничения способы, раскрытые в патенте Соединенных Штатов № 6632671, Иидет, от 14 октября 2003 г.
В определенных вариантах осуществления синтетические наноносители получают с помощью процесса нанопреципитации или распылительной сушкой. Условия, применяемые при получении синтети- 19 023397 ческих наноносителей можно менять для выхода частиц желаемого размера или свойств (например, гидрофобность, гидрофильность, внешняя морфология, липкость, форма и т.д.). Способ получения синтетических наноносителей и применяемые условия (например, растворитель, температура, концентрация, скорость потока воздуха и т.д.) могут зависеть от материалов, которые необходимо присоединить к синтетическим наноносителям и/или композиции из полимерной матрицы.
Если частицы, полученные с помощью любого из вышеупомянутых способов, имеют размер, варьирующий вне желаемого диапазона, частицы можно сортировать по величине, например, с использованием сита.
Элементы изобретательских синтетических наноносителей (такие как фрагменты, из которых состоит иммунореактивная поверхность, нацеливающие фрагменты, полимерные матрицы, антигены, адъюванты и т.п.) можно присоединять к полному синтетическому наноносителю, например, посредством одной или нескольких ковалентных связей, или можно соединять с помощью одного или нескольких линкеров. Дополнительные способы функциализирования синтетических наноносителей можно адаптировать из опубликованной патентной заявки США № 2006/0002852, §а1йтап с1 а1., опубликованной патентной заявки США № 2009/0028910, ЭсБпнопс с1 а1., или опубликованной международной патентной заявки ^Θ/2008/127532 А1, Μιιτίΐιγ с1 а1.
Альтернативно или дополнительно, синтетические наноносители можно присоединять к иммунореактивной поверхности, нацеливающим фрагментам, адъювантам, различным антигенам и/или другими элементами прямо или опосредованно путем нековалентных взаимодействий. В нековалентных вариантах осуществления нековалентное присоединение опосредуется нековалетными взаимодействиями, включающими без ограничения взаимодействия зарядов, аффинные взаимодействия, металлокоординацию, физическую адсорбцию, взаимодействия гость-хозяин, гидрофобные взаимодействия, ТТ-стэкинг взаимодействия, взаимодействия с водородными связями, ван-дер-ваальсовы взаимодействия, магнитные взаимодействия, электростатические взаимодействия, диполь-дипольные взаимодействия и/или их комбинации. Такие присоединения можно располагать, чтобы они были на наружной поверхности или внутренней поверхности изобретательского синтетического наноносителя. В вариантах осуществления инкапсуляция и/или адсорбция представляет собой форму присоединения.
Большое разнообразие одного или нескольких вторых антигенов (или дополнительных антигенов, которые не присоединяют к популяции синтетических наноносителей) можно включать в лекарственную форму, и можно включать большим разнообразием способов. Типы одного или нескольких вторых антигенов (или дополнительных антигенов, которые не присоединяют к популяции синтетических наноносителей), пригодных для применения с настоящим изобретением были обсуждены в другом месте в данном документе.
Существует большое разнообразие способов включения одного или нескольких первых или нескольких вторых антигенов (или дополнительных антигенов, которые не присоединяют к популяции синтетических наноносителей) в изобретательскую лекарственную форму. В варианте осуществления один или несколько вторых антигенов можно смешивать в лекарственную форму вместе с популяцией синтетических наноносителей. Например, в варианте осуществления вакцину, которая содержит один или несколько вторых антигенов, можно смешивать с популяцией синтетических наноносителей для образования изобретательских лекарственных форм. В вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители можно включать в изобретательские лекарственные формы вместе с одним или несколькими первыми антигенами, которые отличаются, подобны или одинаковые, также как с одним или несколькими вторыми антигенами, самыми разнообразными способами, в том числе без ограничений: с или без адъюванта, используя или не используя другую среду доставки, вводимые отдельно в различный момент времени и/или в отличающееся местоположение на теле и/или отличающимся путем иммунизации.
В вариантах осуществления популяции синтетических наноносителей можно комбинировать с одним или несколькими вторыми антигенами (которые можно включать большим разнообразием способов) для образования лекарственных форм по настоящему изобретению. Один или несколько вторых антигенов можно обеспечивать в форме раствора, форме суспензии, форме порошка и т.д., и можно обеспечивать как вакцинный состав. Например, в варианте осуществления один или несколько вторых антигенов можно обеспечивать в форме гаптен-белок-носитель, олигосахарида, олигосахаридного комплекса, слияния олигосахарид-белок-носитель, вакцинного состава с живым аттенуированным или рекомбинантным вирусом и популяции синтетических наноносителей, смешанных с гаптеном-белком-носителем, олигосахаридом, олигосахаридным комплексом, слиянием олигосахарид-белок-носитель, вакцинным составом с живым аттенуированным или рекомбинантным вирусом, для образования мультивалентной вакцинной лекарственной формы (или повышения валентности вакцинного состава с гаптеном-белком-носителем или с живым аттенуированным вирусом). В вариантах осуществления один или несколько вторых антигенов могут включаться в вакцину против сибирской язвы; дифтерии, столбняка и/или коклюша; гемофилического гриппа типа В; гепатита В; гепатита А; гепатита С; опоясывающего герпеса (лишая); папилломавируса человека (НРУ); гриппа; японского энцефалита; клещевого энцефалита; кори, свинки и/или краснухи; менингококковой инфекции; пневмококковой инфекции; полиомиелита; бешенства; ро- 20 023397 тавируса; брюшного тифа; ветрянки; натуральной оспы (оспы животных) или желтой лихорадки. В других вариантах осуществления один или несколько вторых антигенов включают в коммерчески доступную вакцину, в том числе без ограничений ΒΙΟΤΗΚΑΧ, ОАРТЛСЕЦ ΙΝΕΛΝΚΙΧ, ΤΚΙΡΕΏΙΆ, ΤΕΙΗΙΒΙΤ, ΚΙΝΕΙΧ, ΡΕΏΙΑΚΙΧ, РЕОТАСЕЕ, ΡΕΏνΑΧΗΙΒ, АСТН1В, ΗΙΒΕΕΙΧ, СОМУАХ, НАУШХ, VΑ^ΤΑ, ΕΝΘΕΕΙΧ-Β, ΕΕСΟΜΒIVΑΧ ΗΒ, ΤνίΝΕΙΧ, ΖΟδΤΑVΑΧ, ОАЕЭАЕЩ СЕ^АШХ, ЕЕЦАЫХ, ЕШνίΕΙΝ, ΕΕυΖΟΝΕ, Е^υ^ΑVΑ^, АЕЕиЫА, АОЕ1ЕЬи, ΕΕΈΜΙδΤ, 1Е^АХ, 1Х1АЕО, М-М-Е II, РЕО^υΑ^, ΜΕΝΟΜυΝΕ, МЕтСТЕА, ΜΕΝνΕΟ, ΡΝΕυМΟVΑΧ 23, ΡΕΕVΝΑΕ, РСУ13, 1РОЬ, IМΟVΑΧ ΕΑΒIΕδ, ΕΑΒΑVΕΕΤ, ΕΟΤΑΤΕ^, ΕΟΤΑΕIΧ, ^ΕСΑVΑС, ΒΟΟδΤΕΙΧ, АОАСЕЕ, ΤΥΡΗIΜ VI, νΐνΟΤΙΕ ΒΕΕ^, VΑΕIVΑΧ, АСАМ2000 или УЕ^АХ.
В другом варианте осуществления популяцию синтетических наноносителей можно комбинировать с белками, взятыми от инфекционного организма, такими как белок НА вируса гриппа А человека, либо в белковой форме, либо в вирусоподобных частицах, для образования мультивалентной вакцинной лекарственной формы по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления популяцию синтетических наноносителей можно добавить к другой популяции синтетических наноносителей, которая содержит один или несколько вторых антигенов, для образования мультивалентной вакцинной лекарственной формы с синтетическими наноносителями. В других вариантах осуществления в лекарственную форму можно внедрять дополнительные антигены кроме одного или нескольких первых и/или вторых антигенов (посредством смешивания и других техник, раскрытых в данном документе или традиционно известных). В вариантах осуществления изобретательские композиции, обеспеченные в данном документе, содержат 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15 или больше различных антигенов.
В вариантах осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов включают или получают или происходят от вируса из семейства вирусов, показанного ниже в табл. 1. В другом варианте осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов включают или получают или происходят от вируса из вида, представленного в табл. 1. В очередном варианте осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов включают или получают или происходят от антигена, представленного в табл. 1.
Таблица 1. Вирусные инфекционные агенты
Семейство Иллюстративный вид Иллюстративные антигены
ΑάθηονίΓίάβθ аденовирус VI, VII, Е1А, ЕЗ-19К, 52К
ΡίοοΓηβνίΓΐάββ вирус коксаки νρι
вирус гепатита А поверхностный антиген
вирус полиомиелита, белок ЗА, капсидный белок
риновирус (например, тип 16) нуклеокапсид, вырост поверхности и трансмембранные белки
Негрезухгтйае простой герпес (тип 1 и тип 2) капсидные белки (например, иьб, иЬ18, иьз5, иьз8 и иыэ)
вирус ветряной оспы ранний антиген
вирус Эпштейна- Барра ранний антиген, капсидный антиген
цитомегаловирус человека Ррб5, дБ, р52
герпесвирус человека, (например, тип 8) латентный ядерный антиген-1
Ηθρβάηβνίτΐάβθ вируса гепатита В поверхностный антиген
ΓΙδνίνίΓίάββ вирус гепатита С, вирус желтой лихорадки, вирус денге, вирус Западного Нила N33, оболочечный белок (например, домен Е2)
КеРгоУ1г0.с1ае ΗΡΥ др12О, р24 и липопептиды Сад (17-35), Сад (253284), Ые£ (66-97), Νβ£ (116-145) и Ро1 (325355); см. КоЬегРз е£ а!.,
- 21 023397
СГ, Ιιοιηυηοΐ. МеЪЬоОз, 365(1-2):27-37, 2011
ΟΓίΗοηγχονίΓίάββ вирус гриппа нейраминидаза, поверхностный антиген
РагапухоУ1Г1с1ае вирус кори нуклеокапсидный белок, белок матрикса, фосфопротеин, белок слияния, гемагглютинин, гемагглютинин- нейраминидаза, гликопротеин
вирус свинки
вирус парагриппаа
респираторно- синцитиальный вирус
Метапневмовирус человека
ΡθρίΙΙοπ^νίΓΪάθθ папилломавирус человека (например, тип 16 и 18) Еб, Е7, капсидный антиген
КНаЪбо νί г 1с1а е вирус бешенства оболочечный липопротеин
ТодаугЫдае вирус краснухи капсидный белок
ΡθΓονίΓίάθβ бокавирус человека, парвовирус В19 капсидный белок, неструктурный белок (N3)
В вариантах осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов включают или получают или происходят от бактерии из рода бактерий, показанного ниже в табл. 2. В другом варианте осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов включают или получают или происходят от бактериального вида, представленного в табл. 2. В очередном варианте осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов включают или получают или происходят от антигена, представленного в табл. 2.
Таблица 2. Бактериальные инфекционные агенты
Патогенный б актериальный РОД Иллюстративный вид Иллюстративные антигены
ВогЛебеЫа Вогс1еЬе11а регТ 115515 коклюшный токсин (РТ), филаментный гемагглютинин (РИА), пертакгин (ΡΚΝ) и фимбрии (ПМ 2 / 3)
ВоггеЫа ВоггеЫа Ьигдс1ог£еЫ νίδΕ; ОЬрА и ΟδρΑ
Вгисе11а ВгисеЫа аЬогЬиз НЛа, РгрА, М1СА, Ь7/П2, Р15, 0187, νΐτσ, МдЬ, А£иА
ВгисеЫа сап15 Ъ7/Ы2
ВгисеЫа теЫОепзхз внемембранные белки, такие как Ошр28
ВгисеЫа гиАз
Сатру1оЬас1:ег Сатру1оЬас£ег ЗезипЫ ЬРЗ, 100-кДа антиген
СЫатусИа и СЛ2ашус(орЛЫа СМатусЛа рпеияюпгае См. КхсЬагб еО а1., Ы 1п£есЫои5 ГЛгеазез. 181:3521 (2000)
СЫатусЛ а ОгасНотаЫ 5
СЫатусЛрКЫа рзЫЁас!
С1оз£г1сИип1 СЫеСгз-сЛит ЪоЬиЫпшп типы антигенов А, В, С, ϋ И Е
С1о5ЁгАсЛит ЗЫЫсЫе ГЫС, Γΐΐϋ и Смр84
- 22 023397
01θ5ϋΓΪάίιΐΓΠ регбгхпдепз альфа-токсин, тета-токсин, фруктоза-1,б-бифосфат- альдолаза (ГВА), глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа (6Ρϋ), пируват:ферредоксин оксидоредуктаза (РГОЕ), фактор-0 элонгации (ΕΕ-Θ) и гипотетический белок (НР)
С1о5бг1б1итп бебап1 Т-токсин
СогупеЬасбегхит СогупеЪасбегз.ит сНрЬбНегхае антиген анатоксина
Епбегососсиэ Епбегососсиэ ТаесаИ5 Епбегососсиз £аес1ит капсульные полисахариды
ЕзсЪегхсЫа Е5сЬег1С?11а соЫ См. Мог1е1 еб а1., ΡΝΑ5 107 (20) :9072-9077 (2010)
Ггапс1зе11а Егапс15е11а £и1агеп215 См. Нау1агоуа еб а1., Ргобеопйсэ 2(7):657-867, 2002
НаеторМ1и5 НаетпорЪНиз 1п£1иепгае капсульные полисахариды, белок ϋ
НеЫсоЪасЬег НеИсоЬас1:ег ру1ог1 См. Витапп еб а1., Ргобеошхсе 4(10):2843- 2643, 2004
Ьед1опе11а Ьед1опе11а рпеиторЪИа Μίρ
Ъербозрхга Ьербозрхга хпбеггодапз См. Вгоип еб а1., 1п£есб 1тти 59(5):1772-1777, 1991
Ызбегьа Ы5бег1а топосубодепез нуклеопротеин (ΝΡ)
- 23 023397
МусоЬасбегхит* МусоРасЬеггит 1ергае
МусоЪас£егίυπ ЪиЪегси1о515 КШ, РЕЗЬ, РРЕ68, ЕзхА, ЕзхВ, Ю9 и ЕзхУ
МусоЬасбеггит и1сегапз
Мусор1азта Мусор!аета рпеитопгае Нзр70
ΝβίΒεθΓΪβ Ыебэзегха допоггЬоеае
Ые155ег1а ιαβηίηςϊίίάίδ См, Ыбб еб а1., Л. 1пТесЫоиз Обзеазе 190(8):1488-1497, 2004
Рзеискзтопаа Рзеискнпопаа аегид1поза липополисахариды
Искеббзта Р1ске££$1а гхске^ЪбИ поверхностный антиген
8а1топе11а 5а1топе11а бурЫ
5а1топе11а ЪурЫтигхит
5Ыде11а ЗЫде11а зоппеб
ЗбарЬу1ососсиз 5карНу1ососси5 аигеиа См. УубУбзка еб а1., Ргобеотбсз 2(5):580-590, 2002; Ебг еб а1., ΡΝΑ3 99(10) :6573-6578,- 2002
5барЬу1ососсиз θρίάβπαίάίε
5барЬу1ососсиз заргорЬуббсиз
Збгербососсиз Збгербососсиз ада1асб!ае
Збгербососсиз рпеитоШае 5р1, 5р2, ЗрЗ
Збгербососсиз руодепез Ьеб еб а1., Д. 1п1есб1оиз Шзеазе 189(1):79-89, 2004
Тгеропета Тгеропета раШйит глицерофосфодиэфир- фо сфодиэстераз а
νίΡτΐο νίΡΓίο сЬо1егае белок наружной мембраны, такой как ОтрК
УегзФпФа Уегзтпба резббз белок шаперон-швейцар, капсульный белок (Е1) и ν'- белок
В других вариантах осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов включают или получают или происходят от грибка из рода грибков, показанного ниже в табл. 3. В другом варианте осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов включают или получают или происходят от грибкового вида, представленного в табл. 3. В очередном варианте осуществления один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов включают или получают или происходят от антигена, представленного в табл. 3.
- 24 023397
Таблица 3. Грибковые инфекционные агенты
Род Иллюстативный вид Иллюстративные антигены
СапсЦДа С. а1Ысапз поверхностные антигены, см. также ТИотаз еб а1., РгсТеотсз 6(22) :6033- 6041, 2006
АзрегдШив АзрегдШиз ГитЗдзСиз и АзрегдШиз £1ауиз. ЗТеуепз еТ а1., МесИса1 Мусо1оду 49 (5ирр1, 1): 3170-3176, 2011
СгурТососсиз СгурЕососсиз пеобогтапз, СгурЕососсиз 1аигепТИ и капсульные гликопротеины
СгурТососсиз а1ЫДиз, СгурСососсиз даРЪИ
Н18бор1азта Шз1:ор1а5та сарзи1аТию УрзЗР, НзрбО
РпеилшсузИз РпеитосузМ 5 3 ΐΓονθοϋ главные поверхностные белки (Мзд), такие как МздС1, МздСЗ, МздС8 и МздС9
ЗТасБуЬоТгуз З’ЬасНуЬоТгуз сЬагТагит ЗсЬ334
Комбинации популяции синтетических наноносителей и одного или нескольких вторых антигенов можно осуществлять с использованием традиционных фармацевтических способов смешивания. Таковые включают смешивание жидкость-жидкость, в котором две или более суспензии, содержащие популяцию синтетического наноносителя или один или несколько вторых антигенов, непосредственно комбинируют или объединяют при посредстве одного или нескольких сосудов, содержащих разбавитель. Так как синтетические наноносители можно также получать или хранить в форме порошка, можно производить сухое смешивание порошок-порошок, если один или несколько вторых антигенов доступны в форме порошка, а также можно повторно суспендировать два или более порошков в общей среде. В зависимости от свойств и потенциала взаимодействия синтетических наноносителей и одного или нескольких вторых антигенов, преимущество может отдаваться одному или другому пути смешивания. Техники, подходящие для применения на практике настоящего изобретения, можно найти в НаиДЬоок о£ 1иДи51па1 М1Х1и§: 8шеисе аиД Ргасйсе, ЕД. ЕДтагД Ь. Раи1, УюЮг Α. ЛИсто-ОЬсгщ, аиД 8и/аппс М. Кгек1а, 2004 ДоНи АДсу & 8опк, 1пс.; и РНаггаасеийск: ТНс 8шеисе о£ Показе Рогш Оскщп, 2иД ЕД. ЕД. М. Ε. Αυΐεη, 2001, СНигсЫП Ыут§51опе. В варианте осуществления изобретательские синтетические наноносители суспендируют в стерильном солевом растворе для инъекций вместе с консервантом.
Дозы лекарственных форм содержат варьирующие количества популяций синтетических наноносителей и варьирующие количества одного или нескольких вторых антигенов по настоящему изобретению. Количество синтетических наноносителей и/или одного или нескольких вторых антигенов, присутствующих в изобретательских лекарственных формах, может варьировать в соответствии с природой антигенов, терапевтической полезностью, которую необходимо достигнуть, и других таких параметров. В вариантах осуществления можно проводить исследования с целью определения оптимальной дозы для установления оптимального терапевтического количества популяции синтетических наноносителей и количества одного или нескольких вторых антигенов, которое должно присутствовать в лекарственной форме. В вариантах осуществления популяция синтетических наноносителей и один или несколько вторых антигенов присутствуют в лекарственной форме в количестве, эффективном для выработки иммунного ответа к одному или нескольким первым антигенам и одному или нескольким вторым антигенам
- 25 023397 при введении субъекту. Возможным является определение количеств первого, второго и/или последующих антигенов, эффективных для выработки иммунного ответа, с использованием традиционных исследований и техник с целью определения оптимальной дозы на субъектах.
В вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители можно составлять путем смешивания неприсоединенных адъювантов в том же разбавителе или системе доставки, что и популяцию синтетических наноносителей и один или несколько вторых антигенов. Такие адъюванты могут включать без ограничений минеральные соли, такие как квасцы, квасцы, комбинированные с монофосфориллипидом (МРЬ) А энтеробактерий, таких как ЕясйегтсЫа сой, 8а1топе11а тйтсяоШ. 8а1топе11а 1урЫтигшт или 8Ы§е11а йехиегт, или в частности с МРЬ® (А804), МРЬ А вышеупомянутых бактерий отдельно, сапонинами, такими как 08-21, -А, 18СОМ, 18СОМАТК1Х™, эмульсиями, такие как МР59™, Мойатйе® 18А 51 и Ι8Α 720, А802 (0821 + сквален+МРЬ®), А815, липосомами и липосомальными составами, такими как А801, синтезированными или специфически полученными микрочастицами и микроносителями, такими как пузырьки наружной мембраны бактериального происхождения (ОМУ) Ν. §оиоггйеае, СЫатуФа йасйотайя и других, или частицами хитозана, депообразующими средствами, такими как блок-сополимеры Р1иготс®, специфически модифицированными или полученными пептидами, такими как мурамилдипептид, аминоалкилглюкозаминид-4-фосфатами, такими как КС529, или белкамии, такими как бактериальные анатоксины или фрагменты токсинов. Дозы таких других адъювантов можно определить с использованием традиционных исследований с целью определения оптимальной дозы. В вариантах осуществления адъювант, который не присоединяют к перечисленным популяциям синтетических наноносителей может быть одинаковым или отличаться от адъюванта, который присоединяют к синтетическим наноносителям.
Типичные изобретательские композиции, содержащие синтетические наноносители, могут содержать неорганические или органические буферы (например, натриевые или калиевые соли -фосфат, карбонат, ацетат или цитрат) и средства регулировки рН (например, соляная кислота, гидроксид натрия или гидроксид калия, соли - цитрат или ацетат, аминокислоты и их соли), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, альфа-токоферол), поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 20, полисорбат 80, полиоксиэтилен9-10-нонилфенол, дезоксихолат натрия), стабилизаторы раствора и/или крио/лиостабилизаторы (например, сахароза, лактоза, маннит, трегалоза), средства регулировки осмотического давления (например, соли или сахара), антибактериальные средства (например, бензойная кислота, фенол, гентамицин),противовспенивающие средства (например, полидиметилсилозон), консерванты (например, тимерозал, 2-феноксиэтанол, ЕЭТА), полимерные стабилизаторы и средства, регулирующие вязкость (например, поливинилпирролидон, полоксамер 488, карбоксиметилцеллюлоза), и сорастворители (например, глицерин, полиэтиленгликоль, этанол).
Композиции по настоящему изобретению содержат изобретательские синтетические наноносители в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями. Композиции можно изготавливать с использованием традиционных техник фармацевтического производства и соединения для достижения применимых лекарственных форм. Техники, подходящие для применения на практике настоящего изобретения, можно найти в НапйЪоок о£ 1пйи8йта1 М1хш§: 8с1епсе апй Ргасйсе, ЕЙ8. Ейдаагй Ь. Раи1, УюЮг А. Айето-ОЬеп§, 8и/аиис М. КгсЛа, 2004 1ойп \УПсу & 8оп8, 1пс.; и Рйагтасеийся: ТЬе 8с1епсе о£ Оояа§с Рогт Όεδί^η, 2ηά Ей., Ей. М. Е. Аи1си, 2001, СйигсйШ ЫуищяЮпс. В варианте осуществления изобретательские синтетические наноносители суспендируют в стерильном солевом растворе для инъекций вместе с консервантом.
Следует понимать, что композиции настоящего изобретения можно изготавливать любым подходящим способом, и настоящее изобретение никоим образом не ограничивается композициями, которые можно получить с использованием способов, описанных в настоящем документе. Выбор приемлемого способа может требовать внимания к свойствам конкретных фрагментов, которые ассоциируются.
В некоторых вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители производят при стерильных условиях или стерилизуют в конце. Это может гарантировать, что образующаяся композиция является стерильной и неинфекционной, таким образом, повышая безопасность по сравнению с нестерильными композициями. Это обеспечивает ценную меру безопасности, в особенности, когда субъекты, получающие синтетические наноносители, имеют иммунные дефекты, являются страдающими от инфекции и/или восприимчивы к инфекции. В некоторых вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители можно лиофилизировать и хранить в суспензии или в качестве лиофилизированного порошка, в зависимости от методики составления в течение длительных периодов без потери активности.
Изобретательские композиции можно вводить посредством ряда путей введения, включающих без ограничения подкожный, внутримышечный, внутрикожный, пероральный; интраназальный, трансмукозальный, сублингвальный, ректальный, глазной, трансдермальный, черескожный или с помощью комбинации из этих путей.
Дозы лекарственных форм содержат варьирующие количества синтетических наноносителей или их популяций и варьирующие количества антигенов и/или адъютантов по настоящему изобретению. Ко- 26 023397 личество синтетических наноносителей и/или антигенов и/или адъювантов, присутствующих в изобретательских лекарственных формах, может варьировать в соответствии с природой антигенов, терапевтической полезностью, которую необходимо достигнуть, и другими такими параметрами. В вариантах осуществления можно проводить исследования с целью определения оптимальной дозы для установления оптимального терапевтического количества синтетических наноносителей или их популяции и количества антигенов и/или адъювантов, которое должно присутствовать в лекарственной форме. В вариантах осуществления синтетические наноносители и антигены и/или адъюванты присутствуют в лекарственной форме в количестве, эффективном для выработки иммунного ответа к антигенам при введении субъекту. Возможным является определение количеств антигенов и/или адъювантов, эффективных для выработки иммунного ответа, с использованием традиционных исследований и техник с целью определения оптимальной дозы на субъектах.
Изобретательские лекарственные формы можно вводить при ряде частот. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одного введения лекарственной формы достаточно для выработки фармакологически значимого ответа. В более предпочтительном варианте осуществления для обеспечения фармакологически значимого ответа используют по меньшей мере два введения, по меньшей мере три введения или по меньшей мере четыре введения лекарственной формы.
Композиции и способы, описанные в настоящем документе, можно применять для индуцирования, усиления, подавления, модулирования, направления или перенаправления иммунного ответа. Композиции и способы, описанные в настоящем документе, можно применять в диагностике, профилактике и/или лечении состояний, таких как злокачественные опухоли, инфекционные заболевания, метаболические заболевания, дегенеративные заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, иммунологические заболевания или другие расстройства и/или состояния. Композиции и способы, описанные в настоящем документе, можно также применять для профилактики или лечения наркомании, такой как зависимость к никотину или наркотического средства. Композиции и способы, описанные в настоящем документе, можно также применять для профилактики и/или лечения состояния, происходящего от воздействия токсина, опасного вещества, экзогенного токсина или другого вредного агента.
У субъектов, предусматриваемых в данном документе, есть или они подвергаются риску возникновения рака. Злокачественные опухоли включают без ограничений рак молочной железы; рак желчных протоков; рак мочевого пузыря; рак головного мозга, включающий глиобластомы и медуллобластомы; рак шейки матки; хориокарциному; рак толстой кишки; рак эндометрия; рак пищевода; рак желудка; гематологические новообразования, включающие острый лимфобластный и миелоидный лейкоз, например, В-клеточный СЬЬ; Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз/лимфому; гистиолимфоцитоз Бернарда; хронический миелоидный лейкоз, множественную миелому; СПИД-ассоциированные лейкозы и Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых; внутриэпителиальные новообразования, включающие болезнь Боуэна и болезнь Педжета, рак печени; рак легкого; лимфомы, включающие болезнь Ходжкина и лимфобластные лимфомы; нейробластомы; рак полости рта, включающий плоскоклеточный рак; рак яичника, включающий возникающие из эпителиальных клеток, стромальных клеток, зародышевых клеток и мезенхимальных клеток; рак поджелудочной железы; рак предстательной железы; рак прямой кишки; саркомы, включающие лейомиосаркому, рабдомиосаркому, липосаркому, фибросаркому и остеосаркому; рак кожи, включающий меланому, карциному из клеток Меркеля, саркому Капоши, базалиому и плоскоклеточный рак; рак яичка, включающий эмбрионально-клеточную опухоль, такую как семинома, несеминома (тератомы, хориокарцинома), стромальные опухоли и герминогенные опухоли; рак щитовидной железы, включающий аденокарциному и медуллярную карциному щитовидной железы, а также рак почки, включающий аденокарциному и опухоль Вильмса.
У субъектов, предусматриваемых в данном документе, есть или они подвергаются риску возникновения инфекции или инфекционного заболевания. Инфекции или инфекционные заболевания включают без ограничений вирусные инфекционные заболевания, такие как СПИД, ветряная оспа (ветрянка), насморк, цитомегаловирусная инфекция, лихорадка Колорадо, лихорадка денге, геморрагическая лихорадка Эбола, везикулярный стоматит, гепатит, простой герпес, опоясывающий герпес, НРУ, грипп (инфлюэнца), лихорадка Ласса, корь, церкопитековая геморрагическая марбург-вирусная лихорадка, инфекционный мононуклеоз, эпидемический паротит, норовирусная инфекция, полиомиелит, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, бешенство, краснуха, 8АК8, натуральная оспа (оспа животных), вирусный энцефалит, вирусный гастроэнтерит, вирусный менингит, вирусная пневмония, лихорадка Западного Нила и желтая лихорадка; бактериальные инфекционные заболевания, такие как сибирская язва, бактериальный менингит, ботулизм, бруцеллез, кампилобактериоз, болезнь кошачьих царапин, холера, дифтерия, сыпной тиф, гонорея, импетиго, легионеллез, лепра (болезнь Хансена), лептоспироз, листериоз, боррелиоз, мелиоидоз, ревматическая атака, МК8А-инфекция, нокардиоз, коклюш (судорожный кашель), чума, пневмококковая пневмония, орнитоз, О-лихорадка, пятнистая лихорадка Скалистых гор (КМ8Р), сальмонеллез, скарлатина, шигеллез, сифилис, столбняк, трахома, туберкулез, туляремия, брюшной тиф, сыпной тиф и инфекции мочевых путей; паразитарные инфекционные заболевания, такие как африканский трипаносомоз, амебиаз, аскаридоз, бабезиоз, болезнь Шагаса, клонорхоз, криптоспоридиоз, цистицеркоз, дифиллоботриоз, дракункулез, эхинококкоз, энтеробиоз, фасциолез, фасциолопсидоз,
- 27 023397 филяриоз, инфекции, вызываемые свободноживущими амебами, лямблиоз, гнатостомоз, гименолепидоз, кокцидиоз, индийский висцеральный лейшманиоз, лейшманиоз, малярия, метагонимиаз, миаз, онхоцеркоз, педикулез, оксиуроз, чесотка, шистосомоз, тениоз, токсокароз, токсоплазмоз, трихинеллез, трихиноз, трихиуриаз, трихомоноз и трипаносомоз; грибковые инфекционные заболевания, такие как аспергиллез, бластомикоз, кандидоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз, эпидермофития стопы (дерматофитоз) и паховая эпидермофития; прионные инфекционные заболевания, такие как синдром Альперса, злокачественная наследственная инсомния, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, куру и вариант болезни Крейтцфельда-Якоба.
Примеры
Пример 1. Синтетические наноносители с ковалентно присоединенным адъювантом.
Наноносители, включающие РЬОА-К848, РЬА-РЕО-И3 и пептид овальбумина, приготовили с помощью способа двойной эмульсии, где пептид овальбумина инкапсулирован в наноносителях.
Поливиниловый спирт (М\\=11 КДА - 31 КДА, 87-89% частично гидролизирован) приобрели у ТТ Вакет. Пептид овальбумина 323-339 получили от ВасЬет Ашепсак 1пс. (3132 КакЬта δΐτεεΐ, Тоттапсе СА 90505. № продукта 4065609). Конъюгаты РЬОА-К848 и РЬА-РЕО-И3 синтезировали и очистили.
Вышеизложенные материалы применяли для приготовления следующих растворов:
1. конъюгат РЬОА-К848 из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде;
2. конъюгат РЬА-РЕС-Ш из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде;
3. пептид овальбумина 323-339 из расчета 70 мг/мл в 0,13н. НС1;
4. поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100мМ фосфатном буфере, рН 8.
Раствор 1 (0,75 мл) и раствор 2 (0,25 мл) объединяли и раствор 3 (0,1 мл) или 0,13 н. НС1 (0,1 мл) влили в маленький сосуд и смесь обработали ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с, применяя Втапкоп Ц1§Ьа1 Зошйет 250. В эту эмульсию влили раствор 4 (2,0 мл) и обработкой ультразвуком при амплитуде 30% в течение 40 с с применением Втапкоп ОщЬа1 Зошйет 250 сформировали вторую эмульсию. Ее влили в лабораторный стакан с мешалкой, содержащий 70 мМ фосфатно-солевой буфер, рН 8 (30 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч для образования наноносителей.
Для промывки наноносителей порцию дисперсии наночастиц (26,5 мл) переместили в 50 мл центрифужную трубку и вращали при 9500 оборотов в минуту (13800 д) в течение одного часа при 4°С, надосадочную жидкость удаляли, и осадок в пробирке ресуспендировали в 26,5 мл фосфатно-соловего буфера. Процедуру центрифугирования повторяли и осадок в пробирке ресуспендировали в 8,3 г фосфатносоловего буфера для конечной дисперсии наноносителя около 10 мг/мл.
К суспензии синтетических наноносителей (10 мг/мл в РВЗ (буфер при рН 7,4), 5 мл, содержащей около 12,5 мг (М\У: 20000; 0,000625 ммоль) РЬА-РЕО-Ы3) добавили при слабом перемешивании пептид Н-А1а-ТЬт-О1п-Ьеи-Тут-Ьук-ТЬт-Сук-Ьук-О1п-А1а-О1у-ТЬт-Сук-Рто-Рто-Акр-11е-11е-Рто-Ьук-Уа1-Х (δΕφ ΙΌ N0:2); который происходит от Ь2, где X является линкерной группой, включающей ацетиленовый линкер (33 мг). Добавили раствор аскорбата натрия (100 мМ в Н2О, 0,3 мл), а затем раствор СиЗО4 (10 мМ в воде, 0,6 мл). Полученную в результате светло-желтую суспензию перемешивали при 20°С в течение 15 ч, и добавили дополнительный раствор СиЗО4 (0,3 мл) и раствор аскорбата натрия (0,15 мл). Суспензию перемешивали в течение 5 ч при 20°С и разбавили буфером РВЗ (рН 7,4) до 10 мл и центрифугировали для удаления надосадочной жидкости. Остаточные осадки наноносителя промыли дважды буфером РВЗ. Промытые наноносители затем ресуспендировали в 5 мл буфера РВЗ и хранили замороженными. Конъюгацию пептида Ь2 на поверхности синтетических наноносителей подтвердили ВЭЖХ-анализом расщепленных наноносителей и биоанализом.
Пример 2. Композиция с синтетическими наноносителями и неприсоединенными антигенами (возможный).
Часть суспензии синтетического наноносителя 4 мл из примера 1, содержащую 8 мг наноносителей с замещенным Ь2, центрифугируют для осаждения частиц. Надосадочную жидкость удаляют и добавляют 0,5 мл суспензии Оатйакй®, четырехвалентную вакцину от папилломавируса человека (типы 6, 11, 16 и 18), содержащую очищенные вирусоподобные частицы (УЬР) главного капсидного (Ь1) белка НРУ типов 6, 11, 16 и 18. Комбинированную вакцину встряхивают для повторно суспендирования наноносителей и полученную в результате суспензию хранят при -20°С до применения.
Пример 3. Синтетические наноносители с нековалентно присоединенным адъювантом [возможный] .
Катионные дисульфидные наноносители РКШТ, содержащие ДНК, получают способом, описанным в патентной заявке ОсЗипопс. ^02008118861. пример 16 за исключением того, что оцДНК-флуоресцин из примера 16 замещают модифицированной фосфотиоатом СрО 7909 ДНК. После выделения катионные наноносители суспендируют в 1,0 мл раствора РВЗ, содержащем 10 мг/мл гепарина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч наноносители выделяют центрифугированием и промывают дважды РВЗ при центрифугировании и декантировании. Наноносители, содержащие СрО 7909 с поверхностно-адсорбированным гепарином, повторно суспендируют в 1,0 мл РВЗ и хранят при -20°С до применения.
- 28 023397
Пример 4. Композиция с синтетическими наноносителями и неприсоединенным антигеном (возможный).
Часть суспензии синтетических наноносителей 1 мл из примера 3, содержащую 10 мг гепаринзамещенных наноносителей, центрифугируют для осаждения частиц. Надосадочную жидкость удаляют и добавляют 1 мл суспензии вакцин РесотЪАах НВ® или Еп§епх-В®, вакцин от вируса гепатита В человека (НВУ), содержащих очищенные белковоподобные частицы, состоящие из белка главного поверхностного антигена (НВзА§) НВУ. Комбинированную вакцину встряхивают для ресуспендирования наноносителей, и полученную в результате суспензию хранят при -20°С до применения. Подобный способ применяют для комбинирования гепарин-замещенных наноносителей из примера 3 с 1 мл суспензии бивалентной вакцины против вирусов гепатита А и В (Τ^ΐητΐχ®), состоящей из очищенного НВзА§ и инактивированного вируса гепатита А человека.
Пример 5. Синтетические наноносители с ковалентно присоединенным адъювантом [возможный].
Пример 5А. Получение 4848, ковалентно присоединенного к тиолу
3,3'-Дитио-бис-пропионовую кислоту (№ по каталогу 109010) приобретают у АЫпсЬ СЬет1са1 Сотрапу. 4848 синтезируют в 8е1ес1а ВюзОепсез. Раствор 3,3'-дитио-бис-пропионовой кислоты (2,10 мг, 1,0х10'2 моль) и НВТи (15,2 г, 4х10'2 моль) в ЕЮАс (450 мл) перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 45 мин. Добавляют соединение 4848 (6,28 г, 2х10'2 моль), а затем Б1РЕА (20,9 мл, 1,2х 101 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов и затем при 50-55°С в течение 15 ч. После охлаждения смесь промывают 1% раствором лимонной кислоты (2x40 мл), водой (40 мл) и раствором рассола (40 мл). Раствор сушат над Να28Ο.| (10 г), и после фильтрации этилацетат удаляют под вакуумом. Продукт перекристаллизовывают из 2-метоксиэтанола для обеспечения 6,5 мг (78%) белого твердого продукта.
Вышеупомянутый дисульфид (5,0 мг) растворяют в хлороформе (200 мл) и раствор обрабатывают дитиотреитолом (1,0 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор в хлороформе промывают водой (100 мл) и потом сушат над сульфатом натрия. После фильтрации для удаления высушивающего средства удаляют хлороформ под вакуумом, а остающееся твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле с применением 10% метанола в метиленхлориде в качестве элюента. Фракции, содержащие конъюгат тиол-4848, объединяют и выпаривают для получения 3,5 мг конъюгата (70%) тиол-4848 в виде белого твердого вещества.
Пример 5В. Получение наноносителей.
Золотые синтетические наноносители получают, как описано в примере (а) заявки на патент США 2009 0104268 А1 МЫа1есЬ ЫтНеб, за исключением того, что пептид ВС11 замещают конъюгатом тиол4848 из вышеизложенного примера 5А, а олигосахаридные антигены замещают пептидом, который происходит от Ь2, Н-А1а-Тйт-О1п-Ьеи-Тут-Ьуз-Тйт-Суз-Ьуз-О1п-А1а-О1у-Тйт-Суз-Рто-Рто-Азр-11е-11е-Рто-ЬузУа1-Х (8Ер 1Б N0:2); где X является линкерной группой, включающей цистеиновый остаток. После промывки и концентрирования, как описано в заявке МЫа1есЬ, навеску частиц 1,0 мг, применяют как описано в примере 6.
Пример 6. Композиция с синтетическими наноносителями и неприсоединенными антигенами (возможный).
Часть золотых наноносителей 1,0 мг из примера 5 добавляют к 1 мл пероральной суспензии живой рекомбинантной антиротавирусной вакцины 4о1апх® против гастроэнтерита, вызванного ротавирусом типа О1 и типами не относящимися к О1 (03, 04 и 09). Комбинированную пероральную вакцину встряхивают для ресуспендирования наноносителей, и полученную в результате суспензию хранят при -20°С до применения в качестве комбинированной пероральной вакцины.
Пример 7. Синтетические наноносители с антигеном для Т-хелпера и адъювантом.
Уксуснокислую соль амида пептида овальбумина 323-339 приобрели у ВасЬет Атепсаз 1пс. (3132 Казйта 81тее1, Тоттапсе СА 90505. Код продукта 4065609.) РЬОА-4848, сополимер Б/Ь-лактида и гликолида, 4-амино -2-(этоксиметил)-а,а-диметил -1Н-имидазо [4,5-с]хинолин-1-этаноламид приблизительно
- 29 023397
7000 Да, полученный из РЬОА с соотношением лактида к гликолиду 3:1 и имеющий приблизительное содержание конъюгированного резиквимода 8,5% вес./вес, изготовили на заказ на РппссЮп О1оЬа1 8уп111С515 (300 Оеогде Райегкои Όήνε #206, Вп51о1, РА 19007.) РРА-РЕС-С6-И3, блок-сополимер, состоящий из блока поли-О/Ь-лактида (РЬА) приблизительно 23000 Да и блока полиэтиленгликоля (РЕО) приблизительно 2000 Да, который заканчивается амид-конъюгированным С6Н12 линкером к азиду, синтезировали конъюгированием ИО-РЕО-СООИ к амино-С6Н12-азиду и затем образованием блока РЬА с помощью полимеризации с раскрытием кольца полученного в результате ИО-РЕО-Сб-Ш с άΐ-лактидом. Поливиниловый спирт РНЕиг, И8Р (85-89% гидролизированный, вязкость 3,4-4,6 мПа-с) приобрели у ΕΜΌ СйетюаЛ 1пс. (480 §ои!й Эстосга! Коай 0|ЬЬ51отеп, Ш 08027. Номер продукта 4-88).
Растворы приготовили следующим образом:
Раствор 1: пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл приготовили в 0,13 н. Η0 при комнатной температуре.
Раствор 2: РЬОА-К848 из расчета 50 мг/мл и РЬА-РЕО-С6-№ из расчета 50 мг/мл в дихлорметане приготовили путем растворения каждого отдельно при 100 мг/мл в дихлорметане с последующим объединением в равных частях по объему.
Раствор 3: поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8
Раствор 4: 70 мМ фосфатный буфер, рН 8.
Вначале приготовили первичную эмульсию (\М1/0) с применением раствора 1 и раствора 2. Раствор 1 (0,2 мл) и раствор 2 (1,0 мл) объединяли в маленькой стеклянной пробирке для работы под давлением и обрабатывали ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с применением Вгаизои ΌίβίΗιΙ ЗошПсг 250. Затем формировали вторичную эмульсию (А1/О/А2), добавляя раствор 3 (2,0 мл) к первичной эмульсии, перемешивая на вортексе для образования крупнозернистой дисперсии и затем обрабатывая ультразвуком при амплитуде 30% в течение 40 с с использованием Вгапкоп ΌίβίΡιΙ ЗошПсг 250.
Вторичную эмульсию влили в открытый 50 мл лабораторный стакан, содержащий 70 мМ раствор фосфатного буфера (30 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы обеспечить испарение дихлорметана и образование суспензии наноносителей. Часть суспендированных наноносителей промывали путем переноса суспензии наноносителя в центрифужную пробирку, центрифугирования при 21000 § в течение 45 мин, удаления надосадочной жидкости и ресуспендирования осадка в фосфатно-солевом буфере. Эту процедуру промывки повторили, и затем осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере для обеспечения суспензии наноносителя, имеющей условную концентрацию 10 мг/мл на основе полимера. Получили две идентичные партии и затем их объединили для образования единой гомогенной суспензии, которую хранили замороженной при -20°С до дальнейшего применения.
Таблица 4. Характеристика наноносителя
Наноноситель Эффективный диаметр (нм) Агонист ТЬК, % вес./вес. Антиген, % вес./вес.
209 К848, 4,2 Пептид овальбумина 323-339, 2,4
Пример 8. Иммунизация синтетическими наноносителями с присоединенным антигеном и свободным белком без примешанного адъюванта.
Материалы и способы.
(1) Наноносители с поверхностным РЕО-С6-№, содержащие РЬОА-К848 и Оуа-пептид, приготовленные как изложено выше в примере 7, 7 мг/мл суспензия в РВ§.
(2) Пептид М2е, модифицированный алкиновым линкером, присоединенным к С-концевой О1у; С8 Вю Со, номер по каталогу С84956, серия: Н308, МВ 2650, соль ТРА; последовательность:
Η-Μеΐ-δег-^еи-^еи-ΤЬг-О1и-Vа1-О1и-ΤЬг-Ргο-ΤЬг-Αг§-Α8η-О1и-Τгρ-О1и-Су8-Αг§-Су8-δег-Α8ρ-О1уΟ1γ-ΝΗί'Ή2ί.’ί'Ή (5ЕО ΙΌ ^:3).
(3) Катализаторы: Си8О4, 100 мМ в ΌΙ-воде; лиганд ТНРТА, 200 мМ в ΌΙ-воде; свежеприготовленный аскорбат натрия, 200 мМ в ΌΙ-воде.
(4) Буфер РВ§ при рН 7,4.
Суспензию NС (7 мг/мл, 4 мл) концентрировали до объема приблизительно 1 мл на центрифуге. Добавили раствор пептида М2е (20 мг) в 2 мл буфера РВ§. Добавили предварительно смешанный раствор 0,2 мл Си8О4 (100 мМ) и 0,2 мл лиганда ТНРТА (200 мМ), а затем 0,4 мл аскорбата натрия (200 мМ). Полученную в результате светло-желтую суспензию перемешивали в темноте при окружающей комнатной температуре в течение 18 ч. Затем суспензию разбавили буфером РВ§ до 10 мл и центрифугировали для удаления надосадочной жидкости. Конъюгаты ΝΟ-Μ2ε в виде осадка дополнительно промыли дважды 10 мл буфера РВ§ и ресуспендировали в буфере, рН 7,4 до конечной концентрации приблизительно 6 мг/мл (около 4 мл) и хранили при 4°С.
Результаты.
Измеряли титры антитела у мышей, иммунизированных комбинацией из ΝΟ-Μ2ε и свободного гемагглютинина из штамма вируса птичьего гриппа Η5Ν1 (Вьетнам). ΝΟ-Μ2ε содержали Т-хелперный
- 30 023397 пептид ΟΡ-ΙΙ (2,4%) и адъювант К848 (4,2%). Каждая полоска представляет титр к антигену. Пять животных на группу иммунизировали п.к. 120 мкг Νί'.' и 10 мкг гемагглютинина Н5 на инъекцию, 2 раза с 3недельными интервалами. Показаны титры для дня 33 после первой иммунизации (ЕЬ18А к РЬА-РЕОМ2е и гемагглютинину Н5, соответственно).
Результаты показывают, что иммунизация комбинацией Νί, несущими антиген, смешанными со свободным белком без примешанного адъюванта, приводит к выработке антител как к антигену, переносимому Νί, так и к свободному белку. Когда Νί, содержащие поверхностный пептид М2е от вируса гриппа А (эктодомен белка матрикса М2, аминокислоты 2-27) примешали к свободному белку гемагглютинина вируса гриппа А и применяли для иммунизации животных, сильный гуморальный ответ индуцировался у всех животных к обоим пептидам М2е и гемагглютинину (фиг. 1). В сыворотке мышей перед иммунизацией реактивность не обнаруживалась.
Пример 9. Иммунизация синтетическими наноносителями с присоединенным антигеном и свободным белком с примешанным адъювантом.
Материалы и способы.
(1) Наноносители с поверхностным РЕС-С6-И3. содержащие РЬОА-К848 и Ота-пептид, приготовленные как изложено выше в примере 7, 7 мг/мл суспензия в РВБ.
(2) Пептид М2е, модифицированный алкиновым линкером, присоединенным к С-концевой Οΐγ; С8 Βίο Со, номер по каталогу С84956, серия: Н308, МВ 2650, соль ТРА; последовательность:
Н-Меΐ-δеτ-^еи-^еи-ТЬτ-Ο1и-Vа1-Ο1и-ТЬτ-Ρτο-ТЬτ-Аτ§-А8η-Ο1и-Тτρ-Ο1и-Сγ8-Аτ§-Сγ8-δеτ-А8ρ-Ο1γС1уХНСН2ССН (81Т) ГО N0:3).
(3) Катализаторы: Си8О4, 100 мМ в ΌΙ-воде; лиганд ТНРТА, 200 мМ в ΌΙ-воде; свежеприготовленный аскорбат натрия, 200 мМ в ΌΙ-воде.
(4) Буфер РВ8, рН 7,4.
Суспензию NС (7 мг/мл, 4 мл) концентрировали до объема приблизительно 1 мл на центрифуге. Добавили раствор пептида М2е (20 мг) в 2 мл буфера РВ8. Добавили предварительно смешанный раствор 0,2 мл СиБ04 (100 мМ) и 0,2 мл лиганда ТНРТА (200 мМ), а затем 0,4 мл аскорбата натрия (200 мМ). Полученную в результате светло-желтую суспензию перемешивали в темноте при окружающей комнатной температуре в течение 18 ч. Затем суспензию разбавили буфером РВ8 до 10 мл и центрифугировали для удаления надосадочной жидкости. Конъюгаты NС-М2е в виде осадка дополнительно промыли дважды 10 мл буфера РВ8 и ресуспендировали в буфере, рН 7,4 до конечной концентрации около 6 мг/мл (около 4 мл) и хранили при 4°С.
Результаты.
Измеряли титры антител у мышей, иммунизированных комбинацией NС-М2е и свободного гемагглютинина из штамма вируса птичьего гриппа Η5Ν1 (Вьетнам), смешанных с 80 мкг квасцов. NС-М2е содержали Т-хелперный пептид ОР-11 (2,4%) и адъювант К848 (4,2%). Каждая полоска представляет титр к антигену. Пять животных на группу иммунизировали п. к. 120 мкг NС и 10 мкг гемагглютинина Н5 на инъекцию, 2 раза с 3-недельными интервалами. Показаны титры для дня 33 после первой иммунизации (ЕЬ18А к РЬА-РЕО-М2е и гемагглютинину Н5, соответственно).
Результаты показывают, что иммунизация комбинацией ΝΟ, несущими антиген, смешанными со вторым антигеном (свободный белок), с примешанным адъювантом приводит к выработке антител как к антигену, переносимому ΝΟ, так и ко второму антигену. ΝΟ, содержащие поверхностный пептид М2е из вируса гриппа А (эктодомен белка матрикса М2, аминокислоты 2-27) примешали к свободному белку гемагглютинина вируса гриппа А и применяли для иммунизации животных, смешав с квасцами (1пт_|сс1 А1иш, Р1етсе), сильный гуморальный ответ индуцировался у всех животных как к пептиду М2е, так и к гемагглютинину (фиг. 2). В сыворотке мышей перед иммунизацией реактивность не обнаруживалась.
Пример 10. Иммунизация синтетическими наноносителями с присоединенным антигеном и вирусной вакциной и адъювантом Материалы и способы.
(1) Наноносители с поверхностным РЕО-С6-№, содержащие РЬОА-К.848 и Ота-пептид, приготовленные как изложено выше в примере 7, 7 мг/мл суспензия в РВ8.
(2) Пептид М2е, модифицированный алкиновым линкером, присоединенным к С-концевой Οΐγ; С8 Вю Со, номер по каталогу С84956, серия: Н308, МВ 2650, соль ТРА; последовательность:
Η-Меΐ-δеτ-^еи-^еи-ТЬτ-Ο1и-Vа1-Ο1и-ТЬτ-Ρτο-ТЬτ-Аτ§-А8η-Ο1и-Тτρ-Ο1и-Сγ8-Аτ§-Сγ8-δеτ-А8ρ-Ο1γС1уХНСН2ССН (81Т) ΙΌ ΝΟ:3).
(3) Катализаторы: Си8О4, 100 мМ в ΌΙ-воде; лиганд ТНРТА, 200 мМ в ΌΙ-воде; свежеприготовленный аскорбат натрия, 200 мМ в ΌΙ-воде.
(4) Буфер РВ8, рН 7,4.
Суспензию NС (7 мг/мл, 4 мл) концентрировали до объема приблизительно 1 мл на центрифуге. Добавили раствор пептида М2е (20 мг) в 2 мл буфера РВ8. Добавили предварительно смешанный раствор 0,2 мл Си8О4 (100 мМ) и 0,2 мл лиганда ТНРТА (200 мМ), а затем 0,4 мл аскорбата натрия (200 мМ). Полученную в результате светло-желтую суспензию перемешивали в темноте при окружающей комнатной температуре в течение 18 ч. Затем суспензию разбавили буфером РВ8 до 10 мл и центрифугировали для удаления надосадочной жидкости. Конъюгаты NС-М2е в виде осадка дополнительно про- 31 023397 мыли дважды 10 мл буфером ΡΒδ и ресуспендировали в буфере, рН 7,4 до конечной концентрации около 6 мг/мл (около 4 мл) и хранили при 4°С.
Результаты.
Измеряли титры антител у мышей, иммунизированных комбинацией ΝΟ-Μ2ε и инактивированного бета-пропиолактоном вирусом гриппа А Η1Ν1 (Η1Ν1 Новая Каледония/20/99/ ΐνΕ 116), смешанной с 80 мкг квасцов. ΝΟ-Μ2ε содержали Т-хелперный пептид ΟΡ-II (2,4%) и адъювант Е848 (4,2%). Каждая полоска представляет титр к антигену. Пять животных на группу иммунизировали п.к. 120 мкг ΝС и 1 мкг инативированного, содержащего тимеросал Η1Ν1 Новая Каледония на инъекцию, 2 раза с 3-недельными интервалами. Показаны титры для дня 33 после первой иммунизации (ЕЫЕА к РЬА-РЕС-М2е и Η1Ν1 Новая Каледония, соответственно).
Результаты показывают, что иммунизация комбинацией N0, несущими антиген, смешанными с инактивированной вирусной вакциной и адъювантом, приводит к выработке антител как к антигену, переносимому ΝΌ, так и к инактивированному вирусу. Когда ΝΌ, содержащие поверхностный пептид М2е из вируса гриппа А (эктодомен белка матрикса М2, аминокислоты 2-27) примешивали к инактивированному вирусу гриппа А НШ1и применяли для иммунизации животных, смешав с квасцами (1иуес1 А1иш, Р1егсе), сильный гуморальный ответ индуцировался у всех животных как к пептиду М2е, так и к инактивированному вирусу гриппа А Η1Ν1 (фиг. 3). В сыворотке мышей перед иммунизацией реактивность не обнаруживалась.
Пример 11. Иммунизация синтетическими наноносителями с присоединенным антигеном и рекомбинантной вакциной с адъювантом.
Материалы и способы.
(1) Наноносители с поверхностным РЕС-С6-И3. содержащие РЬСА-Е848 и ΟνΑ-пептид. приготовленные как изложено выше в примере 7, 7 мг/мл суспензия в ΡΒδ.
(2) Пептид ΗΓνίΓ), модифицированный алкиновым линкером, присоединенным к С-концевой Ьукаминокислоте; Β;κ1ιαη Ашепсак, 1пс, серия В06055, ΜΒ 2595 соль ΤЕΑ; последовательность:
Η-Α1а-ΤЬг-С1η-^еи-Τуг-^ук-ΤЬг-Сук-^ук-С1η-Α1а-С1у-ΤЬг-Сук-Ρгο-Ρгο-Αкρ-I1е-I1е-Ρгο-^ук-Vа1-^ук(5гексиноил)^Ю(с Сук-Сук-дисульфидной связью) (δΕΟ ΙΌ ΝΟ:2).
(3) Катализаторы: ^δΟ^ 100 мМ в ΌΙ-воде; лиганд ТНРТА, 200 мМ в ΌΙ-воде; свежеприготовленный аскорбат натрия, 200 мМ в ΌΙ-воде.
(4) Буфер ΡΒδ, рН 7,4.
Суспензию NС (7 мг/мл, 4 мл) концентрировали до объема приблизительно 1 мл на центрифуге. Добавили раствор пептида Ь2 (20 мг) в 2 мл буфера ΡΒδ. Добавили предварительно смешанный раствор 0,2 мл &ιδΟ.·ι (100 мМ) и 0,2 мл лиганда ТНРТА (200 мМ), а затем 0,4 мл аскорбата натрия (200 мМ). Полученную в результате светло-желтую суспензию перемешивали в темноте при окружающей комнатной температуре в течение 18 ч. Затем суспензию разбавили буфером ΡΒδ до 10 мл и центрифугировали для удаления надосадочной жидкости. Конъюгаты Ж'.'-Б2 в виде осадка дополнительно промыли дважды 10 мл буфером ΡΒδ и ресуспендировали в буфере, рН 7,4 до конечной концентрации около 6 мг/мл (около 4 мл) и хранили при 4°С.
Результаты.
Измеряли титры антител у мышей, иммунизированных комбинацией NС-пептид Ь2 и ΗΒ^β штамма ауте, полученного в грибке ЕассБагошусек сегетшае, смешанной с 80 мкг квасцов. NС-пептид Ь2 содержал Т-хелперный пептид ΟΡ-II (2,4%) и адъювант Е848 (4,2%). Каждая полоска представляет титр к антигену. Пять животных на группу иммунизировали п.к. 120 мкг NС и 0,6 мкг рекомбинантного ΗΒ^β на инъекцию, 2 раза с 3-недельными интервалами. Показаны титры для дня 33 после первой иммунизации (ЕЫЕА к РЬА-РЕС-М2е и ЖкАд ауте, соответственно).
Результаты показывают, что иммунизация комбинацией ΝΌ, несущих антиген, смешанных с рекомбинантной вакциной и адъювантом, приводит к выработке антител как к антигену, переносимому ΝΌ, так и к инактивированному вирусу. Когда ΝΌ, содержащие поверхностный пептид Ь2 от минорного капсидного белка Ь2 вируса ΗΡV-16 (аминокислоты 17-36), смешивали с рекомбинантным поверхностным антигеном гепатита В (ЖкАд) и применяли для иммунизации животных, смешав с квасцами (1иуес1 А1иш, Р1егсе), сильный гуморальный ответ индуцировался у всех животных как к пептиду Ь2, так и к рекомбинантному ΗΒ^β (фиг. 4). В сыворотке мышей перед иммунизацией реактивность не обнаруживалась.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Лекарственная форма, содержащая:
    (1) первую популяцию синтетических наноносителей, имеющих один или несколько первых антигенов, присоединенных к ним, (2) один или несколько вторых антигенов, которые не присоединяют к синтетическим наноносителям, и (3) фармацевтически приемлемый наполнитель.
    - 32 023397
  2. 2. Лекарственная форма по п.1, дополнительно содержащая один или несколько адъювантов, которые присоединяют к синтетическим наноносителям первой популяции синтетических наноносителей.
  3. 3. Лекарственная форма по п.2, где один или несколько присоединенных адъювантов включают блок-сополимеры Р1цтошс®, специфически модифицированные или полученные пептиды, мурамилдипептид, аминоалкилглюкозаминид-4-фосфаты, КС529, бактериальные анатоксины, фрагменты токсинов, агонисты То11-подобных рецепторов 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 и/или их комбинаций; производные аденина; иммуностимулирующую ДНК; иммуностимулирующую РНК; имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, 6,7-конденсированные циклоалкилимидазопиридинамины, имидазохинолинамины с мостиковыми связями в положении 1 и 2; имиквимод; резиквимод; интерфероны I типа; поли 1:С; бактериальный липополисахарид (ЬР8); νδν-С; НМСВ-1; флагеллин или его части или производные или молекулы иммуностимулирующей ДНК, содержащие СрС, при необходимости где один или несколько присоединенных адъювантов включают: (а) агонист 1о11-подобного рецептора 2, 3, 4, 7, 8 или 9; и/или (В) имидазохинолин или оксоаденин, при необходимости где имидазохинолин включает резиквимод или имиквимод.
  4. 4. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая один или несколько адъювантов, которые не присоединяют к синтетическим наноносителям первой популяции синтетических наносителей, при необходимости где: (а) один или несколько неприсоединенных адъювантов включают стимуляторы или агонисты образраспознающих рецепторов, минеральные соли, квасцы, квасцы, комбинированные с монофосфориллипидом А энтеробактерий (МРЬ), МРЬ® (А804), А815, сапонины, 08-21, Ουΐΐ-А, 18СОМ, 18СОМАТК1Х™, МР59™, Мойашйе® 18А 51, Мойашйе® 18А 720, А802, липосомы и липосомальные составы, А801, синтезированные или специфически полученные микрочастицы и микроносители, пузырьки наружной мембраны бактериального происхождения от Ν. допотгВеае или СЫашуйа (гасНотай, частицы хитозана, депообразующие средства, блок-сополимеры Р1игоп1с®, специфически модифицированные или полученные пептиды, мурамилдипептид, аминоалкилглюкозаминид-4-фосфаты, КС529, бактериальные анатоксины, фрагменты токсинов, агонисты То11подобных рецепторов 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 и/или их комбинаций; производные аденина; иммуностимулирующую ДНК; иммуностимулирующую РНК; имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, 6,7конденсированные циклоалкилимидазопиридинамины, имидазохинолинамины с мостиковыми связями в положении 1 и 2; имиквимод; резиквимод; агонист для поверхностной молекулы ОС СЭ40; интерфероны I типа; поли 1:С; бактериальный липополисахарид (ЬР8); ν8ν-Ο; НМСВ-1; флагеллин или его часть или производные; молекулы иммуностимулирующей ДНК, содержащие СрС; провоспалительные стимулы, высвобожденные из некротических клеток; кристаллы уратов; активированные компоненты каскада реакций комплемента; активированные компоненты иммунных комплексов; агонисты рецепторов комплемента; цитокины или агонисты цитокинового рецептора; и/или (В) один или несколько неприсоединенных адъювантов включают квасцы, А801, А802, А804, А815, МРЬ, 08-21, сапонин или иммуностимулирующую нуклеиновую кислоту, содержащую СрС.
  5. 5. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, где один или несколько первых антигенов: (а) идентичны одному или нескольким вторым антигенам; и/или (В) включают антиген для Вклетки или антиген для Т-клетки, при необходимости где антиген для Т-клетки является антигеном для Т-хелперной клетки; или (с) включают антиген для В-клетки или антиген для Т-клетки и антиген для Тхелперной клетки, при необходимости где антиген для Т-хелперной клетки включает пептид, который получен или происходит от овальбумина, при необходимости включающего последовательность, установленную в 8Е0 ΙΌ N0: 1.
  6. 6. Лекарственная форма по п.5, где антиген для Т-хелперной клетки присоединяют с помощью инкапсуляции.
  7. 7. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая вторую популяцию синтетических наноносителей, имеющих один или несколько третьих антигенов, присоединенных к ним; где первый и третий антигены не идентичны.
  8. 8. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, где один или несколько вторых антигенов включают антиген для В-клетки или антиген для Т-клетки.
  9. 9. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, где лекарственная форма включает вакцину, которая содержит второй антиген, который не присоединяют к синтетическим наноносителям, при необходимости где вакцина: (а) включает конъюгат гаптен-носитель, вирусоподобную частицу, вакцину с синтетическими наноносителями, вакцину с субъединицами белка или аттенуированный вирус; и/или (В) представляет собой вакцину против сибирской язвы; дифтерии, столбняка и/или коклюша; НаешорНПик ВтПисп/ас типа В; гепатита В; гепатита А; гепатита С; опоясывающего герпеса (лишая); папилломавируса человека (НРУ; гриппа; японского энцефалита; клещевого энцефалита; кори, свинки и/или краснухи; менингококковой инфекции; пневмококковой инфекции; полиомиелита; бешенства; ротавируса; брюшного тифа; ветряной оспы; вакцинии (натуральной оспы) или желтой лихорадки; и/или (с) содержит В1ОТНКАХ, ОАРТАСН,, ΙΝΡΆΝΚΙΧ, ТР1Р1ГО1А ТК1Н1В1Т, ΚΙΝΚΙΧ, РР01АР1Х, РЕЭТАСЕЬ, РР1)\АХ111В, АСТН1В, Н1ВЕК1Х, СОМVΑΧ, НА'УМХ, VΑ^ΤΑ, Е^ЕМХ-В, КЕСОМВ^АХ НВ, Т\\'1Х'Р1Х, ΖО8ΤΑVΑΧ, САРВА81Р, СЕ^АИХ, РЬИАМХ, ΡΕυνίΚΙΝ, РРи/ОХ'Н, Ρ^υ^ΑVΑ^,
    - 33 023397
    АРЬиК1А, АОК1РЬИ, ЕЬИМ13Т, ХЕ-УАХ, 1Х1АК0, М-М-К II, РКОфиЛП, МНХОМЕМ/ МЕЦАСТКА, МЕКУЕО, РЦЕИМОУАХ 23, РКБУЦАК, РСУ13, 1РОЬ, 1МОУАХ КАВ1Е3, КАВАУЕКТ, КОТАТЕф, КОТАК1Х, ЭЕСАУАС, ВООЗТК1Х, АПАСЕЬ, ТУРН1М VI, У1УОТ1Е ВЕКЦА, УАК1УАХ, АСАМ2000 или УЕ-УАХ.
  10. 10. Лекарственная форма по любому из пп.1-9, где один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов получают или происходят от: (а) вируса семейства Абеиоушбае, Рюотиаутбае, Нетрекушбае, Нерабиаутбае, Е1ау1утбае, Кейоутбае, Оййомухоушбае, Ратамухоушбае, РарШомаушбае, КйаЪбоушбае, Тодаутбае или Ратоушбае, при необходимости аденовируса, вируса коксаки, вируса гепатита А, вируса полиомиелита, риновируса, вируса простого герпеса, вируса ветряной оспы, вируса Эпштейна-Барра, цитомегаловируса человека, герпесвируса человека, вируса гепатита В, вируса гепатита С, вируса желтой лихорадки, вируса денге, вируса Западного Нила, Н1У, вируса гриппа, вируса кори, вируса свинки, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса, метапневмовируса человека, папилломавируса человека, вируса бешенства, вируса краснухи, бокавируса человека или парвовируса В19, при необходимости VI, VII, Е1А, Е3-19К, 52К, УР1, поверхностного антигена, белка 3А, капсидного белка, нуклеокапсида, поверхностного выроста, трансмембранных белков, иЬ6, ЦЕ18, иЬ35, иЬ38, иЬ19, раннего антигена, капсидного антигена, Рр65, дВ, р52, потенциального ядерного антигена-1, N33, оболочечного белка, домена оболочечного белка Е2, др120, р24, липопептидов Оад (1735), Оад (253-284), Νεί (66-97), Νεί (116-145), Ро1 (325-355), нейраминидазы, нуклеокапсидного белка, матричного белка, фосфопротеина, белка слияния, гемагглютинина, гемагглютинин-нейраминидазы, гликопротеина, Е6, Е7, оболочечного липопротеина или неструктурного белка (N3); или (Ъ) бактерий рода Вотбе1е11а, Воттейа, Втисейа, Самру1оЬас1ет, Сй1амуб1а и СЫамуборййа, С1окйтбшм, СотуиеЪайетшм, ЕЫетососсик, ЕксйейсЫа, Етаишкейа, НаеморйПик, НсНсоЬасЮг, ЬедюиеИа, БсрЮкриа, ЫкЮпа, МусоЬаШспит, Мусор1акма, Цсйкспа, Ркеибомоиак, Кюкейыа, За1мопе11а, ЗЫдеИа, 31арйу1ососсик, 31тер1ососсик, Ттеропема, УШйо или Усгкипа, при необходимости ВогбсЮПа рейикык, Воттейа Ъитдбот&п, Втисейа аЪойик, Втисейа сатк, Втисейа тсЫспкй, Втисейа кшк, Самру1оЪас1ет .ίςριπί, Сй1амуб1а риеимотае, Сй1амуб1а 1тасйомайк, СЫамуборййа ркШаск С1окйтбшм ЪоЫйиим, С1окйтбшм бййсйе, С1окйтбшм ретГппдепк, С1окйтбшм 1е1аЫ, СотуиеЪайетшм бхрЫйейае, Ейетососсик ГассаПк, Ейетососсик Гассшт, ЕксйейсЫа сой, ЕтаишкеПа йбагспкй НаеморйПик тПисп/ас, НейсоЪас1ет ру1ой, ЬедюиеИа риеиморййа, БсрЮкриа ш1еттодаик, Ык1спа мопосу!одеиек, МусоЪайетшм 1ертае, МусоЪайетшм ЫЪетсЫокй, МусоЪас1етшм Ысетаик, Мусор1акта риеимотае, Цсгекспа доиоттйоеае, Цсгекспа метидШбек, Ркеибомоиак аетид1пока, Кюкейыа йскейкй, За1мопе11а 1урЫ, За1мопе11а ТурЫмитшт, ЗЫдеПа копией 31арйу1ососсик аитеик, 31арйу1ососсик ер1бетш1б1к, 31арйу1ососсик карторйуйсик, ЗйсрЮсоссик ада1асйае, ЗйсрЮсоссик рпеимотае, ЗйсрЮсоссик руодепек, Ттеропема ра1йбим, УШйо сйо1етае или Усгкииа рекйк, при необходимости токсина коклюша (РТ), филаментного гемагглютинина (ЕНА), пертактина (РКЦ), фимбрий (Е1М 2/3), У1кЕ; ЭЪрА, ОкрА, Ша, РтрА, МЙА, Ь7/Ь12, Ό15, 0187, УйТ, Мбй, ΛГиА, Ь7/Ь12, внемембранного белка, ЬРЗ, антигена типа А, антигена типа В, антигена типа С, антигена типа Ό, антигена типа Е, ЕИС, ЕИЭ, С\\р84, альфа-токсина, тета-токсина, фруктозо-1,6-бифосфат-альдолазы (ЕВА), глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы (ОРЭ), пируват:ферредоксин оксидоредуктазы (РЕОК), фактора элонгации-О (ЕЕ-О), гипотетического белка (НР), токсина Т, антиген анатоксина, капсульного полисахарида, белка Ό, М1р, нуклеопротеина (ЦР), ΡΌ1, РЕ35, РРЕ68, ЕкхА, ЕкхВ, ΡΌ9, ЕкхУ, Нкр70, липополисахарида, поверхностного антигена, Зр1, Зр2, 3р3, глицерофосфодиэфир-фосфодиэстеразы, белка наружной мембраны, белка шаперона-швейцара, капсульного белка (Е1) или У-белка; или (с) грибка рода Саиб1ба, АкретдШик, Стур1ососсик, Шк1ор1акма, Риеимосукйк или 31асйуЪо1тук, при необходимости С. а1Ысаик, АкретдШик Гит1да1ик, АкретдШик йауик, СгурЮсоссик псоГогтапк, Стур!ососсик 1аитеи1й, Стур!ососсик а1Ыбик, Стур!ососсик да1ΐϋ, Шк1ор1акма саркШаЫм, Риеимосукйк ргоуссп или 31асйуЪойук сйайатим, при необходимости поверхностного антигена, капсульного гликопротеина, Урк3Р, Нкр60, главного поверхностного белка, МкдС1, МкдС3, МкдС8, МкдС9 или 3сН334; или (б) одного или нескольких белков папилломавируса человека, при необходимости где: (ΐ) один или несколько первых антигенов получают или происходят от белка Ь1 папилломавируса человека и один или несколько вторых антигенов получают или происходят от белка Ь2 папилломавируса человека; или (и) один или несколько первых антигенов получают или происходят от белка Ь2 папилломавируса человека и один или несколько вторых антигенов получают или происходят от белка Ь1 папилломавируса человека; или (е) одного или нескольких белков вируса гепатита В, при необходимости где один или несколько первых антигенов и/или один или несколько вторых антигенов получают или происходят от поверхностного антигена гепатита В (НВкАд), при необходимости где НВкАд от штамма ау№ получают в Зассйатомусек ссгсуыас; или (Г) одного или нескольких белков вируса гриппа, при необходимости где вирус гриппа является вирусом гриппа А, вирусом птичьего гриппа Н5Ц1 или вирусом гриппа А Н1Ш.
  11. 11. Лекарственная форма по п.10, где: (а) когда один или несколько первых антигенов получают или происходят от вируса гепатита В, один или несколько вторых антигенов получают или происходят от одного или нескольких белков папилломавируса человека; или (Ъ) когда один или несколько вторых антигенов получают или происходят от вируса гепатита В, один или несколько первых антигенов получают или происходят от одного или нескольких белков папилломавируса человека, при необходимости
    - 34 023397 где один или несколько белков папилломавируса человека являются белком Ь1 и/или белком Ь2 папилломавируса человека.
  12. 12. Лекарственная форма по п.10, где: (а) один или несколько первых антигенов получают или происходят от белка М2 вируса гриппа А и один или несколько вторых антигенов получают или происходят от гемагглютинина вируса птичьего гриппа Н5Ш; или (В) один или несколько первых антигенов получают или происходят от гемагглютинина вируса птичьего гриппа Н5Ш и один или несколько вторых антигенов получают или происходят от белка М2 вируса гриппа А; или (с) один или несколько первых антигенов получают или происходят от белка М2 вируса гриппа А и один или несколько вторых антигенов получают или происходят от инактивированного бета-пропиолактоном вируса гриппа А НДО1; (б) один или несколько первых антигенов получают или происходят от инактивированного бетапропиолактоном вируса гриппа А НШ1 и один или несколько вторых антигенов получают или происходят от белка М2 вируса гриппа А.
  13. 13. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемый наполнитель включает консервант, буфер, солевой раствор, фосфатно-солевой буфер, окрашивающее средство или стабилизатор.
  14. 14. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, где первые синтетические наноносители включают наночастицы на основе липидов, полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активного вещества, дендримеры, бакиболы, нанопроволоки, вирусоподобные частицы, частицы на основе пептидов или белков, липидно-полимерные наночастицы, сфероидальные наночастицы, кубоидальные наночастицы, пирамидальные наночастицы, продолговатые наночастицы, цилиндрические наночастицы или тороидальные наночастицы.
  15. 15. Лекарственная форма по п.14, где первые синтетические наноносители включают один или несколько полимеров, при необходимости где один или несколько полимеров включают сложный полиэфир, при необходимости где сложный полиэфир связан с гидрофильным полимером.
  16. 16. Лекарственная форма по п.15, где: (а) сложный полиэфир включает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон; и/или (В) гидрофильный полимер включает простой полиэфир, при необходимости простой полиэфир, включающий полиэтиленгликоль.
  17. 17. Способ лечения или предотвращения рака, включающий введение лекарственной формы по любому из предшествующих пунктов.
  18. 18. Способ лечения или предотвращения инфекции или инфекционного заболевания, включающий введение лекарственной формы по любому из предшествующих пунктов.
  19. 19. Способ по п.17 или 18, где введение представляет собой пероральное, подкожное, легочное, интраназальное, внутрикожное или внутримышечное введение.
  20. 20. Применение лекарственного средства, включающего лекарственную форму по любому из пп.116, в способе лечения или предотвращения рака.
  21. 21. Применение лекарственного средства, включающего лекарственную форму по любому из пп.116, в способе лечения или предотвращения инфекции или инфекционного заболевания.
  22. 22. Применение лекарственной формы по любому из пп.1-16 для лечения или предотвращения рака.
  23. 23. Применение лекарственной формы по любому из пп.1-16 для лечения или предотвращения инфекции или инфекционного заболевания.
EA201291158A 2010-05-26 2011-05-26 Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями EA023397B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34871710P 2010-05-26 2010-05-26
US34872810P 2010-05-26 2010-05-26
US34871310P 2010-05-26 2010-05-26
US35863510P 2010-06-25 2010-06-25
PCT/US2011/038218 WO2011150264A2 (en) 2010-05-26 2011-05-26 Synthetic nanocarrier combination vaccines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291158A1 EA201291158A1 (ru) 2013-05-30
EA023397B1 true EA023397B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=45004392

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291157A EA030620B1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Композиции для выработки иммунного ответа к наборам поверхностных антигенов, содержащие синтетические наноносители, и их применение
EA201291158A EA023397B1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями
EA201291154A EA030813B1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Способы генерации антительного иммунного ответа и увеличения местной индукции иммунных цитокинов при использовании синтетических наноносителей, соединенных с адъювантами
EA201890942A EA201890942A1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Мультивалентные вакцины с синтетическими наноносителями
EA201291156A EA030863B1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Композиции для усиления иммунного ответа на антиген, содержащие синтетические наноносители, и их применения
EA201500857A EA201500857A1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291157A EA030620B1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Композиции для выработки иммунного ответа к наборам поверхностных антигенов, содержащие синтетические наноносители, и их применение

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291154A EA030813B1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Способы генерации антительного иммунного ответа и увеличения местной индукции иммунных цитокинов при использовании синтетических наноносителей, соединенных с адъювантами
EA201890942A EA201890942A1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Мультивалентные вакцины с синтетическими наноносителями
EA201291156A EA030863B1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Композиции для усиления иммунного ответа на антиген, содержащие синтетические наноносители, и их применения
EA201500857A EA201500857A1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями

Country Status (17)

Country Link
US (6) US20110293723A1 (ru)
EP (5) EP2582393A4 (ru)
JP (12) JP6324067B2 (ru)
KR (5) KR20180099900A (ru)
CN (10) CN102905728B (ru)
AU (8) AU2011258147B2 (ru)
BR (3) BR112012029912A2 (ru)
CA (4) CA2798994A1 (ru)
DK (1) DK2575876T3 (ru)
EA (6) EA030620B1 (ru)
ES (1) ES2661978T3 (ru)
IL (6) IL222680B (ru)
MX (4) MX2012013713A (ru)
NO (1) NO2575876T3 (ru)
PL (1) PL2575876T3 (ru)
PT (1) PT2575876T (ru)
WO (4) WO2011150258A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA038215B1 (ru) * 2018-06-09 2021-07-26 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова РАН" Способ количественного определения антигена вируса желтой лихорадки иммуноферментным анализом с использованием специфических желточных антител и детекторных антител, меченных биотином

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2804472T3 (es) 2005-12-13 2021-02-08 Harvard College Estructuras para trasplante celular
US7955603B2 (en) 2006-09-29 2011-06-07 Ligocyte Pharmaceuticals, Inc. Norovirus vaccine formulations
US9770535B2 (en) 2007-06-21 2017-09-26 President And Fellows Of Harvard College Scaffolds for cell collection or elimination
SG10201601660YA (en) 2007-09-18 2016-04-28 Takeda Vaccines Inc Method of conferring a protective immune response to norovirus
US9370558B2 (en) 2008-02-13 2016-06-21 President And Fellows Of Harvard College Controlled delivery of TLR agonists in structural polymeric devices
JP5690143B2 (ja) 2008-02-13 2015-03-25 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 持続的細胞プログラミング装置
US9012399B2 (en) 2008-05-30 2015-04-21 President And Fellows Of Harvard College Controlled release of growth factors and signaling molecules for promoting angiogenesis
CA2731384C (en) 2008-07-21 2015-03-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions relating to synthetic beta-1,6 glucosamine oligosaccharides
EP2759306B1 (en) * 2008-12-09 2016-04-06 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory oligonucleotides
WO2010120749A2 (en) 2009-04-13 2010-10-21 President And Fellow Of Harvard College Harnessing cell dynamics to engineer materials
MX2011011134A (es) * 2009-04-21 2012-01-31 Selecta Biosciences Inc Agentes inmunonanoterapeuticos que proporcionan una respuesta sesgada hacia th1.
KR20180026571A (ko) 2009-05-27 2018-03-12 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 면역조절제를 ｐＨ 감응성으로 방출하는 표적화된 합성 나노운반체
AU2010278702C1 (en) 2009-07-31 2016-07-14 Forsyth Dental Infirmary For Children Programming of cells for tolerogenic therapies
AU2010293059B2 (en) * 2009-08-26 2017-03-16 Selecta Biosciences, Inc. Compositions that induce T cell help
EP2542230A4 (en) 2010-03-05 2013-08-28 Harvard College ENHANCEMENT OF SKELETAL MUSCLE STRAIN CELL GRAFT WITH DUAL DELIVERY OF VEGF AND IGF-1
MX2012013713A (es) * 2010-05-26 2013-01-28 Selecta Biosciences Inc Composiciones de nanovehiculos con adyuvante no acoplado.
EP2585053A4 (en) 2010-06-25 2014-02-26 Harvard College COMMON RELEASE OF STIMULATING AND HEMMING FACTORS FOR THE PRODUCTION OF TEMPORARY STABILIZED AND SPATULARLY LIMITED ZONES
DK2624873T3 (da) 2010-10-06 2020-03-02 Harvard College Injicerbare, pore-dannende hydrogeler til materiale-baserede celleterapier
US9994443B2 (en) 2010-11-05 2018-06-12 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
WO2012064697A2 (en) 2010-11-08 2012-05-18 President And Fellows Of Harvard College Materials presenting notch signaling molecules to control cell behavior
US10647959B2 (en) 2011-04-27 2020-05-12 President And Fellows Of Harvard College Cell-friendly inverse opal hydrogels for cell encapsulation, drug and protein delivery, and functional nanoparticle encapsulation
JP6359966B2 (ja) 2011-04-28 2018-07-18 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 最小侵襲投与のための注射可能な予成形される肉眼的三次元スキャフォールド
US9675561B2 (en) 2011-04-28 2017-06-13 President And Fellows Of Harvard College Injectable cryogel vaccine devices and methods of use thereof
EP3679933A1 (en) 2011-04-29 2020-07-15 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce immune responses to therapeutic proteins
CA2873404C (en) * 2011-06-02 2022-08-30 The Regents Of The University Of California Membrane encapsulated nanoparticles and method of use
EP2714073B1 (en) 2011-06-03 2021-03-10 President and Fellows of Harvard College In situ antigen-generating cancer vaccine
AU2012282658B2 (en) * 2011-07-11 2014-11-27 Takeda Vaccines, Inc. Parenteral norovirus vaccine formulations
JP2014521687A (ja) 2011-07-29 2014-08-28 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 体液性および細胞傷害性ｔリンパ球（ｃｔｌ）免疫応答を生成する合成ナノキャリア
US20130122106A1 (en) * 2011-10-19 2013-05-16 Aphios Corporation Dosage form, and methods of making and using the same, to produce immunization in animals and humans
RS63244B1 (sr) 2011-12-16 2022-06-30 Modernatx Inc Kompozicije modifikovane mrna
CA2861107A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Controlled delivery of tlr agonists in structural polymeric devices
KR101822941B1 (ko) * 2012-02-06 2018-01-29 엘지전자 주식회사 공기정화필터 및 그 제조방법
EP2634179A1 (en) * 2012-02-28 2013-09-04 Sanofi Functional PLA-PEG copolymers, the nanoparticles thereof, their preparation and use for targeted drug delivery and imaging
US20140010861A1 (en) 2012-04-02 2014-01-09 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins associated with human disease
CA2868391A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Stephane Bancel Polynucleotides comprising n1-methyl-pseudouridine and methods for preparing the same
CN107137357B (zh) 2012-04-16 2020-11-24 哈佛学院董事会 用于调节免疫反应的介孔二氧化硅组合物
WO2014018931A1 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 The General Hospital Corporation Methods and compositions for treating autoimmune disease
US10400280B2 (en) 2012-08-14 2019-09-03 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US10323279B2 (en) 2012-08-14 2019-06-18 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US9701998B2 (en) 2012-12-14 2017-07-11 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US11591637B2 (en) 2012-08-14 2023-02-28 10X Genomics, Inc. Compositions and methods for sample processing
US10752949B2 (en) 2012-08-14 2020-08-25 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
KR101953374B1 (ko) * 2012-09-27 2019-02-28 고려대학교 산학협력단 단백질 나노입자 기반의 복합백신
LT2922554T (lt) 2012-11-26 2022-06-27 Modernatx, Inc. Terminaliai modifikuota rnr
US10533221B2 (en) 2012-12-14 2020-01-14 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
CN103083663B (zh) * 2013-02-04 2014-12-10 江苏省农业科学院 一种免疫增强剂、灭活疫苗及其制备方法
KR102045029B1 (ko) * 2013-02-05 2019-11-14 닛토덴코 가부시키가이샤 점막 투여용 ｗｔ1 펩티드 암 백신 조성물
CN108753766A (zh) 2013-02-08 2018-11-06 10X基因组学有限公司 多核苷酸条形码生成
JP6464103B2 (ja) * 2013-03-11 2019-02-06 クリスタル・デリバリー・ビー・ブイ ワクチン接種用組成物
US10258698B2 (en) 2013-03-14 2019-04-16 Modernatx, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
KR20220025911A (ko) * 2013-05-03 2022-03-03 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. Cd4+ 조절 t 세포를 증진시키기 위한 방법 및 조성물
KR20160042917A (ko) 2013-07-25 2016-04-20 엑시큐어, 인크. 예방 및 치료 용도를 위한 면역자극제로서의 구형 핵산-기재 구축물
CA2920631A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 The Johns Hopkins University Methods of treatment of hpv related diseases
CN104338126B (zh) * 2013-08-08 2018-05-04 中国科学院过程工程研究所 一种具有治疗或预防hpv病毒的疫苗组合物及其应用
JP2016530294A (ja) 2013-09-03 2016-09-29 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． キメラポリヌクレオチド
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015036792A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 Astrazeneca Ab Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same
WO2015066715A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Viracell Advanced Products, Llc Virus-like particles and methods related thereto
EP3092255A4 (en) 2014-01-10 2017-09-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
WO2015110957A2 (en) 2014-01-21 2015-07-30 De Beer Joel Hybridosomes, compositions comprising the same, processes for their production and uses thereof
US10682400B2 (en) 2014-04-30 2020-06-16 President And Fellows Of Harvard College Combination vaccine devices and methods of killing cancer cells
WO2015187966A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Aurasense Therapeutics, Llc Multivalent delivery of immune modulators by liposomal spherical nucleic acids for prophylactic or therapeutic applications
US10231937B2 (en) 2014-06-24 2019-03-19 The Trustees Of Princeton University Process for encapsulating soluble biologics, therapeutics, and imaging agents
WO2015200728A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors
KR102531677B1 (ko) 2014-06-26 2023-05-10 10엑스 제노믹스, 인크. 개별 세포 또는 세포 개체군으로부터 핵산을 분석하는 방법
JP6760919B2 (ja) 2014-07-09 2020-09-23 バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 腫瘍を治療するための抗ｐｄ−ｌ１組み合わせ
US20170216430A1 (en) * 2014-08-04 2017-08-03 Nitto Denko Corporation Immune-induction-promoting composition including nuclear receptor ligand, and vaccine pharmaceutical composition
KR20170045344A (ko) 2014-09-07 2017-04-26 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 항-바이러스 전달 벡터 면역 반응을 약화시키기 위한 방법 및 조성물
GB201418004D0 (en) * 2014-10-10 2014-11-26 Isis Innovation Polymer adjuvant
GB2549861A (en) * 2014-11-03 2017-11-01 Albert Einstein College Medicine Inc Modified paramagnetic nanoparticles for targeted delivery of therapeutics and methods thereof
RU2600031C2 (ru) * 2014-11-11 2016-10-20 Публичное акционерное общество "Фармсинтез" Лекарственная форма специфического иммунобиологического лекарственного средства для лечения и профилактики вич инфекции и способ ее получения
JP2017537619A (ja) 2014-11-21 2017-12-21 ノースウェスタン ユニバーシティ 球状核酸ナノ粒子複合体の配列特異的細胞内取込
US10339559B2 (en) * 2014-12-04 2019-07-02 Adobe Inc. Associating social comments with individual assets used in a campaign
KR101586466B1 (ko) * 2014-12-31 2016-01-18 성균관대학교산학협력단 면역보조제 및 이를 포함하는 백신 조성물
WO2016123573A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 President And Fellows Of Harvard College Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy
EP3280464A4 (en) 2015-04-10 2018-09-26 President and Fellows of Harvard College Immune cell trapping devices and methods for making and using the same
KR101595949B1 (ko) * 2015-05-27 2016-02-19 성균관대학교산학협력단 아주번트 조성물 및 백신 조성물의 제조 방법
CN108025058B (zh) 2015-06-12 2022-12-16 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 腺病毒多核苷酸和多肽
CN108025055B (zh) * 2015-06-15 2022-08-26 爱默蕾大学 多价肠道病毒疫苗组合物及其相关用途
CN115927212A (zh) * 2015-07-02 2023-04-07 梅迪根股份有限公司 用牛免疫缺陷病毒Gag蛋白的重组病毒样颗粒
WO2017021792A1 (en) * 2015-08-06 2017-02-09 Glaxosmithkline Biologicals Sa Tlr4 agonists and compositions thereof and their use in the treatment of cancer
MD3718565T2 (ro) 2015-10-22 2022-09-30 Modernatx Inc Vaccinuri împotriva virusului respirator
JP2019504027A (ja) 2015-12-22 2019-02-14 ザ・トラスティーズ・オブ・プリンストン・ユニバーシティＴｈｅ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ Ｏｆ Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 可溶性の生物製剤、治療薬、および造影剤を封入するためのプロセス
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
WO2017120504A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Durfee Paul N Osteotropic nanoparticles for prevention or treatment of bone metastases
CN105664152B (zh) * 2016-01-27 2019-01-18 苏文全 一种具有免疫调节作用的双链聚核苷酸—ε-聚赖氨酸复合物及其制备使用方法
CN105535964B (zh) * 2016-01-27 2019-01-18 苏文全 一种具有免疫调节作用的双链聚核苷酸—ε-聚赖氨酸—硫酸聚糖复合物及其制备使用方法
JP7138864B2 (ja) 2016-02-06 2022-09-20 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 免疫を再構成するための造血ニッチの再現
US11555177B2 (en) 2016-07-13 2023-01-17 President And Fellows Of Harvard College Antigen-presenting cell-mimetic scaffolds and methods for making and using the same
WO2018039629A2 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Northwestern University Micellar spherical nucleic acids from thermoresponsive, traceless templates
JP2019526611A (ja) 2016-09-13 2019-09-19 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 非タンパク質クロストリジウム毒素組成物
CN106496309A (zh) * 2016-11-24 2017-03-15 北京开景基因技术有限公司 微球抗原及其制备方法以及抗可替宁抗体的制备方法
KR101996538B1 (ko) * 2017-02-13 2019-07-04 단디바이오사이언스 주식회사 이미다조퀴놀린계열 물질을 포함하는 나노에멀젼 및 이의 용도
WO2018160865A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Charles Jeffrey Brinker Active targeting of cells by monosized protocells
CN106943592A (zh) * 2017-03-02 2017-07-14 暨南大学 磷酸化壳聚糖作为免疫佐剂在疫苗治疗中的应用
MX2019010757A (es) 2017-03-11 2020-01-20 Selecta Biosciences Inc Métodos y composiciones relacionados con el tratamiento combinado con antiinflamatorios y nanoportadores sintéticos que comprenden un inmunosupresor.
IL292991A (en) * 2017-04-25 2022-07-01 Adjuvance Tech Inc Triterpene saponin analogs
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
US11696954B2 (en) 2017-04-28 2023-07-11 Exicure Operating Company Synthesis of spherical nucleic acids using lipophilic moieties
WO2018232725A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
NL2019373B1 (en) * 2017-07-28 2019-02-19 Academisch Ziekenhuis Leiden Enhancement of pathogen immunogenicity
US20200375912A1 (en) * 2017-08-03 2020-12-03 Rita Elena Serda Liposomal coated nanoparticles for immunotherapy applications
US11123415B2 (en) 2017-08-16 2021-09-21 Ohio State Innovation Foundation Nanoparticle compositions for Salmonella vaccines
WO2019055539A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Prudhomme Robert K CELLULOSIC POLYMER NANOPARTICLES AND METHODS OF FORMING THE SAME
CN115531413A (zh) * 2017-09-14 2022-12-30 湖南晓林生物科技发展有限公司 一种靶向治疗甲状腺癌的药物及其制备方法
US10590244B2 (en) * 2017-10-04 2020-03-17 10X Genomics, Inc. Compositions, methods, and systems for bead formation using improved polymers
WO2019071039A1 (en) * 2017-10-04 2019-04-11 10X Genomics, Inc. COMPOSITIONS, METHODS AND SYSTEMS FOR PEARL FORMATION USING ENHANCED POLYMERS
US10837047B2 (en) * 2017-10-04 2020-11-17 10X Genomics, Inc. Compositions, methods, and systems for bead formation using improved polymers
US20200330581A1 (en) * 2017-10-09 2020-10-22 Keith Black Oncolytic cancer immunotherapies and methods of use
EP3954782A1 (en) 2017-11-15 2022-02-16 10X Genomics, Inc. Functionalized gel beads
US10829815B2 (en) 2017-11-17 2020-11-10 10X Genomics, Inc. Methods and systems for associating physical and genetic properties of biological particles
US20200306364A1 (en) * 2017-11-30 2020-10-01 Ohio State Innovation Foundation Mucoadhesive nanoparticle entrapped influenza virus vaccine delivery system
CN108379562B (zh) * 2018-03-20 2021-11-12 苏州杰纳生物科技有限公司 一种聚合物纳米佐剂及其制备方法和用途
US11394333B2 (en) 2018-05-10 2022-07-19 Nissan Motor Co., Ltd. Control method for a motor system and a control device for a motor system
US11731099B2 (en) 2018-07-20 2023-08-22 The Trustees Of Princeton University Method for controlling encapsulation efficiency and burst release of water soluble molecules from nanoparticles and microparticles produced by inverse flash nanoprecipitation
CN109187982B (zh) * 2018-08-02 2021-06-04 浙江康佰裕生物科技有限公司 一种tlr类疫苗佐剂的筛选和鉴定方法
JP7449954B2 (ja) 2018-10-24 2024-03-14 アルプスアルパイン株式会社 アセット追跡装置、アセット及びアセット追跡装置が所定の種類の輸送手段により輸送されているかどうかを判定する方法
US20220117997A1 (en) * 2019-02-05 2022-04-21 The Brigham And Women's Hospital Inc. Polysaccharide compositions for use in treating filariasis
CN110559432B (zh) * 2019-10-11 2023-06-13 南京农业大学 一种堆型艾美耳球虫纳米亚单位疫苗及其制备方法和应用
JP2021127868A (ja) 2020-02-14 2021-09-02 株式会社デンソー 熱交換器
US11559578B2 (en) 2020-06-30 2023-01-24 International Business Machines Corporation Biodegradable cationic polycarbonates as adjuvants for vaccines
JP2023546133A (ja) 2020-10-14 2023-11-01 アールエヌエーイミューン、インコーポレイテッド 汎ＲＡＳ ｍＲＮＡがんワクチン
KR20220055441A (ko) * 2020-10-26 2022-05-03 한국과학기술원 Bp26 및 항원 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질
WO2022109484A1 (en) * 2020-11-23 2022-05-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Neutralizing vaccines against human coronavirus
CN112972673B (zh) * 2021-02-02 2023-04-11 兰州大学 PLGA-PEG-Poly I：C纳米颗粒的制备及其在结核亚单位疫苗中的应用
US20240207394A1 (en) * 2021-04-21 2024-06-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Toll-like receptor agonist-nanoparticle vaccine adjuvant
KR20240054289A (ko) * 2021-08-30 2024-04-25 도레이 카부시키가이샤 면역원성 증강용 조성물
WO2023107371A1 (en) * 2021-12-06 2023-06-15 SURGE Therapeutics, Inc. Solid forms of resiquimod and formulations thereof
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
WO2023225503A2 (en) * 2022-05-16 2023-11-23 Dairy Management Inc. Protein particles including an active agent and methods of making and using the same
KR20230002334U (ko) 2022-06-02 2023-12-11 성기봉 일회용 얼음팩
CN115645523B (zh) * 2022-12-22 2023-03-21 深圳大学总医院 聚合物脂质杂化纳米粒作为免疫佐剂的应用以及一种免疫制剂
CN116478410B (zh) * 2023-06-20 2023-09-12 觅投克(北京)生物医学技术有限公司 一种菊糖修饰的聚乙烯亚胺衍生物及其制备方法和应用
CN117512031B (zh) * 2023-10-16 2024-06-25 江苏金迪克生物技术股份有限公司 一种肺炎球菌荚膜多糖的纯化方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070014807A1 (en) * 2003-09-03 2007-01-18 Maida Anthony E Iii Multiplex vaccine
WO2009051837A2 (en) * 2007-10-12 2009-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology

Family Cites Families (366)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7461M (ru) 1968-06-19 1970-01-05
GB1355961A (en) 1970-02-27 1974-06-12 Wellcome Found Preparation of immunosuppressive antilymphocytic serum
CH594444A5 (ru) 1972-12-04 1978-01-13 Gerd Birrenbach
US3996355A (en) 1975-01-02 1976-12-07 American Home Products Corporation Permanent suspension pharmaceutical dosage form
DK143689C (da) 1975-03-20 1982-03-15 J Kreuter Fremgangsmaade til fremstilling af en adsorberet vaccine
US4756907A (en) 1978-10-17 1988-07-12 Stolle Research & Development Corp. Active/passive immunization of the internal female reproductive organs
US4946929A (en) 1983-03-22 1990-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US4638045A (en) 1985-02-19 1987-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Non-peptide polyamino acid bioerodible polymers
US4631211A (en) 1985-03-25 1986-12-23 Scripps Clinic & Research Foundation Means for sequential solid phase organic synthesis and methods using the same
US4806621A (en) 1986-01-21 1989-02-21 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article
JPS63122620A (ja) 1986-11-12 1988-05-26 Sanraku Inc ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法
US5759830A (en) 1986-11-20 1998-06-02 Massachusetts Institute Of Technology Three-dimensional fibrous scaffold containing attached cells for producing vascularized tissue in vivo
CA1340581C (en) 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
US5736372A (en) 1986-11-20 1998-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable synthetic polymeric fibrous matrix containing chondrocyte for in vivo production of a cartilaginous structure
FR2608988B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
US5912017A (en) 1987-05-01 1999-06-15 Massachusetts Institute Of Technology Multiwall polymeric microspheres
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
US5019379A (en) 1987-07-31 1991-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Unsaturated polyanhydrides
US4950432A (en) 1987-10-16 1990-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyene microlide pre-liposomal powders
US6130082A (en) 1988-05-05 2000-10-10 American Cyanamid Company Recombinant flagellin vaccines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5010167A (en) 1989-03-31 1991-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amide-and imide-co-anhydride) for biological application
US5114703A (en) 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
US5733572A (en) 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US6399754B1 (en) 1991-12-24 2002-06-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides
US6005087A (en) 1995-06-06 1999-12-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
GB9016885D0 (en) 1990-08-01 1990-09-12 Scras Sustained release pharmaceutical compositions
US6699474B1 (en) 1990-08-20 2004-03-02 Erich Hugo Cerny Vaccine and immunserum against drugs of abuse
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
UA32546C2 (ru) 1991-03-01 2001-02-15 Міннесота Майнінг Енд Мен'Юфекчурінг Компані 1,2-замещенные 1н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины, промежуточные соединения для их синтеза, антивирусная фармацевтичесакая композиция, способ лечения инфицированных млекопитающих, способ индуцирования биосинтеза интерферона у млекопитающих, способ замедления роста бластом
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
AU664365B2 (en) 1991-04-02 1995-11-16 Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited Oral delivery systems for microparticles
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US6235313B1 (en) 1992-04-24 2001-05-22 Brown University Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
DE69327599T2 (de) 1992-06-25 2000-08-10 Smithkline Beecham Biolog Adjuvantien enthaltende Impfstoffzusammensetzung
EP0654973A4 (en) 1992-07-21 1995-08-09 Gen Hospital Corp LYPHATIC TISSUE DRUG ADMINISTRATION SYSTEM.
GB9216082D0 (en) 1992-07-28 1992-09-09 Univ Nottingham Lymphatic delivery composition
US6608201B2 (en) 1992-08-28 2003-08-19 3M Innovative Properties Company Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
FR2695563B1 (fr) 1992-09-11 1994-12-02 Pasteur Institut Microparticules portant des antigènes et leur utilisation pour l'induction de réponses humorales ou cellulaires.
AU4932493A (en) 1992-09-25 1994-04-26 Dynagen, Inc. An immunobooster for delayed release of immunogen
US5399665A (en) 1992-11-05 1995-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymers for cell transplantation
DK0678034T3 (da) 1993-01-11 1999-11-08 Dana Farber Cancer Inst Inc Induktion af cytotoksiske T-lymfocytreaktioner
US5512600A (en) 1993-01-15 1996-04-30 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of bonded fiber structures for cell implantation
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5514378A (en) 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
DE69411154T2 (de) 1993-02-22 1998-10-22 Alza Corp Mittel zur oralen gabe von wirkstoffen
WO1994021240A2 (de) 1993-03-17 1994-09-29 Silica Gel Ges.M.B.H Superparamagnetische teilchen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
WO1995003035A1 (en) 1993-07-23 1995-02-02 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes with enhanced stability for oral delivery
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
ATE415173T1 (de) 1993-09-14 2008-12-15 Pharmexa Inc Pan dr-bindeproteinen zur erhöhung der immunantwort
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5500161A (en) 1993-09-21 1996-03-19 Massachusetts Institute Of Technology And Virus Research Institute Method for making hydrophobic polymeric microparticles
CA2184242C (en) 1994-02-28 2000-05-02 Jorg Kreuter Drug targeting system, method for preparing same and its use
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
WO1995026204A1 (en) 1994-03-25 1995-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
CA2194761C (en) 1994-07-15 2006-12-19 Arthur M. Krieg Immunomodulatory oligonucleotides
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
US5716404A (en) 1994-12-16 1998-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Breast tissue engineering
DE69630514D1 (de) 1995-01-05 2003-12-04 Univ Michigan Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung
US5876727A (en) 1995-03-31 1999-03-02 Immulogic Pharmaceutical Corporation Hapten-carrier conjugates for use in drug-abuse therapy and methods for preparation of same
US6123727A (en) 1995-05-01 2000-09-26 Massachusetts Institute Of Technology Tissue engineered tendons and ligaments
US5866132A (en) 1995-06-07 1999-02-02 Alberta Research Council Immunogenic oligosaccharide compositions
WO1997004747A1 (en) 1995-07-27 1997-02-13 Dunn James M Drug delivery systems for macromolecular drugs
EP0850051A2 (en) 1995-08-31 1998-07-01 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition for sustained release of an agent
US6095148A (en) 1995-11-03 2000-08-01 Children's Medical Center Corporation Neuronal stimulation using electrically conducting polymers
US5902599A (en) 1996-02-20 1999-05-11 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer networks for use in orthopedic and dental applications
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
AU6173196A (en) 1996-06-10 1998-01-07 Cytos Pharmaceuticals Llc Imidazole derivatives as protective agents in reperfusion injury and severe inflammatory responses
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
WO1998008856A2 (de) 1996-08-30 1998-03-05 Fuerste Jens Peter Spiegelselektion und spiegelevolution von nucleinsäuren
EP1006798A4 (en) 1996-09-05 2003-03-05 Massachusetts Inst Technology COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS AND NEURODEGENERATIVE DISEASES
ES2290969T3 (es) 1996-10-25 2008-02-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Compuestos modificadores de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades mediadas por th2 y relacionadas.
US6042820A (en) 1996-12-20 2000-03-28 Connaught Laboratories Limited Biodegradable copolymer containing α-hydroxy acid and α-amino acid units
US6127533A (en) 1997-02-14 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides
US6214806B1 (en) 1997-02-28 2001-04-10 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CPC dinucleotide in the treatment of LPS-associated disorders
JP5087758B2 (ja) 1997-03-10 2012-12-05 オタワ ホスピタル リサーチ インスティチュート アジュバントとして非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含む核酸の使用
US5989591A (en) 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US6211159B1 (en) 1997-04-11 2001-04-03 University Of Toronto Flagellin gene, FlaC of campylobacter
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
WO1998052581A1 (en) 1997-05-20 1998-11-26 Ottawa Civic Hospital Loeb Research Institute Vectors and methods for immunization or therapeutic protocols
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5837752A (en) 1997-07-17 1998-11-17 Massachusetts Institute Of Technology Semi-interpenetrating polymer networks
US6989435B2 (en) 1997-09-11 2006-01-24 Cambridge University Technical Services Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
DE19745950A1 (de) 1997-10-17 1999-04-22 Dds Drug Delivery Service Ges Arzneistoffträgerpartikel für die gewebespezifische Arzneistoffapplikation
DE69817393T2 (de) 1997-11-28 2004-06-17 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Neue heterozyklische verbindungen
US6254890B1 (en) 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
US6197229B1 (en) 1997-12-12 2001-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Method for high supercoiled DNA content microspheres
US6506559B1 (en) 1997-12-23 2003-01-14 Carnegie Institute Of Washington Genetic inhibition by double-stranded RNA
FR2775435B1 (fr) 1998-02-27 2000-05-26 Bioalliance Pharma Nanoparticules comprenant au moins un polymere et au moins un compose apte a complexer un ou plusieurs principes actifs
CA2324289C (en) * 1998-03-09 2010-07-13 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Combined vaccine compositions
US6232287B1 (en) 1998-03-13 2001-05-15 The Burnham Institute Molecules that home to various selected organs or tissues
US6686446B2 (en) 1998-03-19 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6632922B1 (en) 1998-03-19 2003-10-14 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6506577B1 (en) 1998-03-19 2003-01-14 The Regents Of The University Of California Synthesis and crosslinking of catechol containing copolypeptides
JP2002510644A (ja) 1998-04-03 2002-04-09 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション 免疫治療用オリゴヌクレオチドおよびサイトカインを用いる免疫系刺激のための方法および産物
AU3884199A (en) 1998-05-06 1999-11-23 Ottawa Health Research Institute Methods for the prevention and treatment of parasitic infections and related diseases using cpg oligonucleotides
SE9801923D0 (sv) 1998-05-29 1998-05-29 Independent Pharmaceutical Ab Nicotine vaccine
US6693086B1 (en) 1998-06-25 2004-02-17 National Jewish Medical And Research Center Systemic immune activation method using nucleic acid-lipid complexes
US6242589B1 (en) 1998-07-14 2001-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages
NZ509853A (en) 1998-07-29 2003-08-29 Chiron Corp Microparticles with an adsorbent surface useful for delivering pharmaceuticals
DE19839214C1 (de) 1998-08-28 2000-05-25 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von sphärischen Mikropartikeln mit glatter Oberfläche, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen, sowie mit diesem Verfahren erhältliche Mikropartikel und deren Verwendung
EE200100203A (et) 1998-10-05 2002-10-15 M & E Biotech A/S Meetod immuunvastuse indutseerimiseks polüpeptiidse antigeeni vastu ja rakuga seotud polüpeptiidse antigeeni mahasurumiseks loomorganismil, selle meetodi kasutamine eesnäärme- ja rinnavähi raviks ning immunogeenne kompositsioon
US6306640B1 (en) 1998-10-05 2001-10-23 Genzyme Corporation Melanoma antigenic peptides
CZ301212B6 (cs) 1998-10-16 2009-12-09 Smithkline Beecham Biologicals S. A. Vakcinacní prostredek
DE69939748D1 (de) 1998-11-02 2008-11-27 Elan Pharma Int Ltd Multipartikuläre zusammensetzung von methylphenidat mit modifizierter freisetzung
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6232082B1 (en) 1998-12-01 2001-05-15 Nabi Hapten-carrier conjugates for treating and preventing nicotine addiction
CN1555264A (zh) 1999-01-08 2004-12-15 3M 用于治疗粘膜病症的含咪喹莫特或其它免疫应答调节剂的制剂
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6403779B1 (en) 1999-01-08 2002-06-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Regioselective synthesis of 2′-O-modified nucleosides
US7238711B1 (en) 1999-03-17 2007-07-03 Cambridge University Technical Services Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
DE19956568A1 (de) 1999-01-30 2000-08-17 Roland Kreutzer Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens
US6444192B1 (en) 1999-02-05 2002-09-03 The Regents Of The University Of California Diagnostic imaging of lymph structures
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP4812942B2 (ja) 1999-02-26 2011-11-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル ＣＧモチーフを含むオリゴヌクレオチドを用いるＮｅｉｓｓｅｒｉａ抗原殺菌活性の増強
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6110462A (en) 1999-03-03 2000-08-29 The Scripps Research Institute Enzymatic DNA molecules that contain modified nucleotides
DE60014076T2 (de) 1999-04-19 2005-10-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Adjuvans-zusammensetzung, enthaltend saponin und ein immunstimulatorisches oligonukleotid
US6800296B1 (en) 1999-05-19 2004-10-05 Massachusetts Institute Of Technology Modification of surfaces using biological recognition events
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6815170B1 (en) 1999-06-30 2004-11-09 John Wayne Cancer Institute Methods for lymph node identification
EP1202671A4 (en) 1999-08-13 2004-11-10 Point Biomedical Corp MICROPARTICLES USEFUL AS ULTRASONIC CONTRAST AGENTS FOR THE LYMPHATIC SYSTEM
MXPA02003108A (es) 1999-09-25 2003-10-14 Univ Iowa Res Found Acidos nucleicos inmunoestimuladores.
JP2003511421A (ja) 1999-10-12 2003-03-25 ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ 細胞毒性ｔリンパ球（ｃｔｌ）応答を誘発し、そして細胞内病原体及び癌に対してワクチン接種された宿主を保護するための無細胞ワクチンのための免疫調節キャリヤーとしてのアルキオソーム
CA2391534A1 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Drug Innovation & Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
US7223398B1 (en) 1999-11-15 2007-05-29 Dynavax Technologies Corporation Immunomodulatory compositions containing an immunostimulatory sequence linked to antigen and methods of use thereof
WO2001051665A2 (en) 2000-01-13 2001-07-19 Nanosphere Inc. Nanoparticles having oligonucleotides attached thereto and uses therefor
AT409085B (de) 2000-01-28 2002-05-27 Cistem Biotechnologies Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung zur immunmodulation und herstellung von vakzinen
US8202979B2 (en) 2002-02-20 2012-06-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid
US20050020525A1 (en) 2002-02-20 2005-01-27 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US20050032733A1 (en) 2001-05-18 2005-02-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SiNA)
JP4751556B2 (ja) 2000-02-28 2011-08-17 ジーンシーグス， インコーポレイテッド ナノカプセルカプセル化システムおよび方法
US20030129251A1 (en) 2000-03-10 2003-07-10 Gary Van Nest Biodegradable immunomodulatory formulations and methods for use thereof
US7157437B2 (en) 2000-03-10 2007-01-02 Dynavax Technologies Corporation Methods of ameliorating symptoms of herpes infection using immunomodulatory polynucleotide sequences
US7129222B2 (en) 2000-03-10 2006-10-31 Dynavax Technologies Corporation Immunomodulatory formulations and methods for use thereof
SE0000933D0 (sv) 2000-03-21 2000-03-21 Independent Pharmaceutica Ab Method of producing 6-substituted (S)-nicotine derivatives and intermediate compounds
ATE450621T2 (de) 2000-03-30 2009-12-15 Whitehead Biomedical Inst Mediatoren von rns-interferenz, die rns- sequenzspezifisch sind
EP1278542A2 (en) 2000-05-05 2003-01-29 Cytos Biotechnology AG Molecular antigen arrays and vaccines
US7192725B2 (en) 2000-05-19 2007-03-20 University Of Toronto Flagellin gene, flaC of Campylobacter
US6610713B2 (en) 2000-05-23 2003-08-26 North Shore - Long Island Jewish Research Institute Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
GB0108364D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
DE60132471T2 (de) 2000-09-26 2009-01-15 Idera Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Modulation der immunostimulatorischen aktivität von immunostimulierenden oligonukleotidanaloga durch positionelle chemische veränderungen
AU2001297913A1 (en) * 2000-10-13 2002-12-23 Ligocyte Pharmaceuticals, Inc. Polyvalent nanoparticles
GB0025414D0 (en) 2000-10-16 2000-11-29 Consejo Superior Investigacion Nanoparticles
IL155282A0 (en) 2000-10-18 2003-11-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccines
AU2002245205B2 (en) 2000-10-19 2007-07-19 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Block copolymers for multifunctional self-assembled systems
US7592008B2 (en) 2000-11-20 2009-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois, A Body Corporate And Politic Of The State Of Illinois Membrane scaffold proteins
HU230458B1 (hu) 2000-12-01 2016-07-28 Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) Az RNS interferenciát közvetítő kis RNS molekulák
US20060142202A1 (en) 2000-12-08 2006-06-29 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
JP4188687B2 (ja) 2000-12-27 2008-11-26 ダイナバックス テクノロジーズ コーポレイション 免疫変調ポリヌクレオチド及びその使用法
US7097837B2 (en) 2001-02-19 2006-08-29 Pharmexa A/S Synthetic vaccine agents
US20030175950A1 (en) 2001-05-29 2003-09-18 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA
EP2545937A1 (en) 2001-06-05 2013-01-16 The Regents Of The University Of Michigan Nanoemulsion vaccines
DE60140863D1 (de) 2001-06-10 2010-02-04 Noxxon Pharma Ag Verwendung von L-Polynukleotiden zur diagnostischen Bilderzeugung
US20030108565A1 (en) 2001-07-10 2003-06-12 Johnson Mark E. Compositions and methods for delivery of proteins and adjuvants encapsulated in microspheres
US20030133988A1 (en) 2001-08-07 2003-07-17 Fearon Karen L. Immunomodulatory compositions, formulations, and methods for use thereof
WO2003020797A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 The Regents Of The University Of California Transition metal initiators for controlled poly (beta-peptide) synthesis from beta-lactam monomers
US20030054042A1 (en) 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US7276489B2 (en) 2002-10-24 2007-10-02 Idera Pharmaceuticals, Inc. Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5′ ends
EP1443910A1 (en) 2001-11-02 2004-08-11 Wockhardt Limited Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents
US8088388B2 (en) 2002-02-14 2012-01-03 United Biomedical, Inc. Stabilized synthetic immunogen delivery system
EP2572707A3 (en) 2002-02-20 2013-11-06 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules
US20030232013A1 (en) 2002-02-22 2003-12-18 Gary Sieckman Therapeutic and diagnostic targeting of cancers cells with tumor homing peptides
ES2543710T3 (es) 2002-04-04 2015-08-21 Zoetis Belgium S.A. Oligorribonucleótidos inmunoestimulantes que contienen G y U
US20040038303A1 (en) 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
US20080233181A1 (en) 2002-04-12 2008-09-25 Nagy Jon O Nanoparticle adjuvants for sub-unit vaccines
US7285289B2 (en) 2002-04-12 2007-10-23 Nagy Jon O Nanoparticle vaccines
WO2003089906A2 (en) 2002-04-22 2003-10-30 University Of Florida Functionalized nanoparticles and methods of use
US6824338B2 (en) * 2002-05-28 2004-11-30 Satco, Inc. Air transport modular container system
AU2003276131A1 (en) 2002-06-18 2003-12-31 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. A dry powder oligonucleotide formulation, preparation and its uses
US20040142887A1 (en) 2002-07-10 2004-07-22 Chengji Cui Antigen-polymer compositions
RU2326693C2 (ru) 2002-07-18 2008-06-20 Цитос Байотекнолоджи Аг Конъюгаты гаптен-носитель и их применение
US7427629B2 (en) 2002-08-15 2008-09-23 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
US20040091503A1 (en) * 2002-08-20 2004-05-13 Genitrix, Llc Lectin compositions and methods for modulating an immune response to an antigen
US7488792B2 (en) 2002-08-28 2009-02-10 Burnham Institute For Medical Research Collagen-binding molecules that selectively home to tumor vasculature and methods of using same
WO2004022594A2 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Cytos Biotechnology Ag Immune modulatory compounds and methods
AU2003302226A1 (en) 2002-09-24 2004-06-30 University Of Kentucky Research Foundation Nanoparticle-based vaccine delivery system containing adjuvant
US7008411B1 (en) 2002-09-30 2006-03-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and apparatus for treating vulnerable plaque
NO20024755D0 (no) 2002-10-03 2002-10-03 Amersham Health As Metode
US7670627B2 (en) 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
JP2006512927A (ja) 2002-12-11 2006-04-20 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ５’ｃｐｇ核酸およびその使用方法
SE0203687D0 (sv) 2002-12-13 2002-12-13 Ian Harwigsson Med Adagit Fa Pharmaceutical Porous Particles
ES2381309T3 (es) 2002-12-23 2012-05-25 Dynavax Technologies Corporation Secuencia de oligonucleótidos inmunoestimuladores y métodos para usar los mismos
EP2572714A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US20040156846A1 (en) 2003-02-06 2004-08-12 Triton Biosystems, Inc. Therapy via targeted delivery of nanoscale particles using L6 antibodies
EP1592302A4 (en) 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
JP4509999B2 (ja) 2003-02-17 2010-07-21 ブルクハルト，ペーター 医薬送達及び抗原提示システムとしてのペプチドナノ粒子
CA2518854A1 (en) * 2003-03-21 2004-10-07 Wyeth Treating immunological disorder using agonists of interleukin-21/interleukin-21 receptor
US20040191215A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 Michael Froix Compositions for induction of a therapeutic response
WO2004084871A1 (en) 2003-03-26 2004-10-07 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Intravenous nanoparticles for targenting drug delivery and sustained drug release
NZ542323A (en) 2003-03-26 2008-07-31 Cytos Biotechnology Ag Melan-A peptide analogue-virus-like-particle conjugates
AU2004244962A1 (en) 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US7731967B2 (en) * 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
CA2528007C (en) * 2003-06-02 2012-03-27 Chiron Corporation Immunogenic compositions based on microparticles comprising adsorbed toxoid and a polysaccharide-containing antigen
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
US7149574B2 (en) 2003-06-09 2006-12-12 Palo Alto Investors Treatment of conditions through electrical modulation of the autonomic nervous system
CA2544240A1 (en) 2003-07-22 2005-02-17 Cytos Biotechnology Ag Cpg-packaged liposomes
US20050042298A1 (en) 2003-08-20 2005-02-24 Pardridge William M. Immunonanoparticles
US7943179B2 (en) 2003-09-23 2011-05-17 Massachusetts Institute Of Technology pH triggerable polymeric particles
US7771726B2 (en) * 2003-10-08 2010-08-10 New York University Use of synthetic glycolipids as universal adjuvants for vaccines against cancer and infectious diseases
US20080160089A1 (en) * 2003-10-14 2008-07-03 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
WO2005057163A2 (en) 2003-10-20 2005-06-23 William Marsh Rice University Method to fabricate microcapsules from polymers and charged nanoparticles
CN1608675A (zh) * 2003-10-22 2005-04-27 四川大学 一种新型高分子材料载药纳米粒及制法和用途
UA88457C2 (ru) 2003-10-30 2009-10-26 Коли Фармасьютикал Гмбх Иммуностимулирующая нуклеиновая кислота с улучшенной иммуностимулирующей эффективностью
KR20060130057A (ko) 2003-11-21 2006-12-18 알자 코포레이션 절단가능한 ｐｅｇ 표면 변형을 갖는 리포좀-ｄｎａ복합체에 의해 매개되는 유전자 송달
CN1544638A (zh) * 2003-11-28 2004-11-10 中国药科大学 可载荷多肽的病毒样颗粒
US20070116768A1 (en) 2003-12-09 2007-05-24 Michael Chorny Sustained release preparations composed of biocompatible complex microparticles
KR100581967B1 (ko) 2003-12-18 2006-05-22 한국유나이티드제약 주식회사 소화성 궤양 치료를 위한 프로톤펌프 저해제와클래리스로마이신을 함유하는 이중 펠렛 제제 및 그의제조방법
US9040090B2 (en) 2003-12-19 2015-05-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Isolated and fixed micro and nano structures and methods thereof
FR2863890B1 (fr) * 2003-12-19 2006-03-24 Aventis Pasteur Composition immunostimulante
KR101376715B1 (ko) 2003-12-19 2014-03-27 더 유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나 엣 채플 힐 소프트 또는 임프린트 리소그래피를 이용하여 분리된 마이크로- 및 나노- 구조를 제작하는 방법
EP1550458A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-06 Vectron Therapeutics AG Synergistic liposomal adjuvants
US20050191294A1 (en) 2003-12-31 2005-09-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods of use of targeting peptides for diagnosis and therapy
US20070087986A1 (en) 2004-01-26 2007-04-19 Brett Premack Compositions and methods for enhancing immunity by chemoattractant adjuvants
WO2005097993A2 (en) 2004-02-19 2005-10-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory viral rna oligonucleotides
EP1735010A4 (en) 2004-04-09 2008-08-27 3M Innovative Properties Co METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI)
CA2562685C (en) 2004-04-27 2013-09-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded and double-stranded oligonucleotides comprising a 2-arylpropyl moiety
ES2246695B1 (es) 2004-04-29 2007-05-01 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. Composicion estimuladora de la respuesta inmunitaria que comprende nanoparticulas a base de un copolimero de metil vinil eter y anhidrido maleico.
EP1767216B1 (en) 2004-06-11 2012-07-11 Riken Drug having regulatory cell ligand contained in liposome
GB0413868D0 (en) * 2004-06-21 2004-07-21 Chiron Srl Dimensional anlaysis of saccharide conjugates
CA2571899A1 (en) 2004-07-01 2006-08-03 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
WO2006014579A2 (en) 2004-07-08 2006-02-09 The Regents Of California Enhancing class i antigen presentation with synthetic sequences
US8017151B2 (en) 2004-09-07 2011-09-13 Board Of Regents Of The University Of Nebraska By And Behalf Of The University Of Nebraska Medical Center Amphiphilic polymer-protein conjugates and methods of use thereof
US20080213308A1 (en) 2004-09-14 2008-09-04 Nicholas Valiante Imidazoquinoline Compounds
CN1692943A (zh) 2004-09-17 2005-11-09 四川大学 CpG DNA分子抗感染免疫制剂的制备和应用
WO2006037979A2 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Midatech Limited Nanoparticles comprising antigens and adjuvants and immunogenic structure
US20090004118A1 (en) 2004-10-07 2009-01-01 Shuming Nie Multifunctional Nanoparticle Conjugates And Their Use
MY159370A (en) 2004-10-20 2016-12-30 Coley Pharm Group Inc Semi-soft-class immunostimulatory oligonucleotides
WO2007001448A2 (en) 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
CA2586765A1 (en) 2004-11-05 2006-12-28 The General Hospital Corporation Purposeful movement of human migratory cells away from an agent source
EP1812056B1 (en) 2004-11-15 2013-08-07 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunogenic compositions containing anthrax antigen, biodegradable polymer microparticles, and polynucleotide-containing immunological adjuvant
US20060111271A1 (en) 2004-11-24 2006-05-25 Cerny Erich H Active and passive immunization against pharmacologically active hapten molecules using a synthetic carrier compound composed of similar elements
US20070292386A9 (en) 2004-12-02 2007-12-20 Campbell Robert L Vaccine formulations for intradermal delivery comprising adjuvants and antigenic agents
JP2008523157A (ja) 2004-12-14 2008-07-03 アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＭＬＬ−ＡＦ４のＲＮＡｉ調節およびその使用方法
US20060257359A1 (en) 2005-02-28 2006-11-16 Cedric Francois Modifying macrophage phenotype for treatment of disease
CA2602946A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Medstar Health, Inc. Delivery systems and methods for diagnosing and treating cardiovascular diseases
US7709001B2 (en) 2005-04-08 2010-05-04 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
US20080305161A1 (en) 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
CA2609788A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Coley Pharmaceutical Gmbh Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity
JP2008540363A (ja) 2005-05-04 2008-11-20 ノクソン・フアルマ・アクチエンゲゼルシヤフト シュピーゲルマーの新規な使用
AU2006243960A1 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Emory University Strategies for delivery of active agents using micelles and particles
US9290617B2 (en) 2005-07-06 2016-03-22 Molly S. Shoichet Method of biomolecule immobilization on polymers using click-type chemistry
CA2618807C (en) 2005-08-12 2015-01-06 University Health Network Methods and devices for lymphatic targeting
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
EP1931352B1 (en) 2005-08-22 2016-04-13 The Regents of The University of California Tlr agonists
WO2007028341A1 (fr) 2005-09-09 2007-03-15 Beijing Diacrid Medical Technology Co., Ltd. Nanomicelles servant de medicaments anticancereux a polyethylene phospholipides glycolyles contenant des vinca alcaloides
SI1957647T1 (sl) 2005-11-25 2015-04-30 Zoetis Belgium S.A. Imunostimulatorni oligoribonukleotidi
EP1963308A4 (en) 2005-11-28 2010-12-15 Nabi Biopharmaceuticals PROCESS FOR MARKING A NICOTINE HAPTEN
CA2631714C (en) 2005-12-02 2014-09-16 Novartis Ag Nanoparticles for use in immunogenic compositions
RU2451523C2 (ru) 2005-12-14 2012-05-27 Цитос Биотехнологи Аг Упакованные иммуностимулирующей нуклеиновой кислотой частицы, предназначенные для лечения гиперчувствительности
WO2007070682A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
US7842312B2 (en) 2005-12-29 2010-11-30 Cordis Corporation Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same
CA2639921C (en) 2006-01-23 2014-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Microspheres comprising nanocapsules containing a lipophilic drug
CA2676601A1 (en) 2006-01-31 2007-08-09 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
US8007831B2 (en) 2006-02-10 2011-08-30 Biocompatibles Uk Limited Loading of hydrophobic drugs into hydrophilic polymer delivery systems
US8021689B2 (en) * 2006-02-21 2011-09-20 Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (“EPFL”) Nanoparticles for immunotherapy
JP2009527572A (ja) 2006-02-24 2009-07-30 ノバルティス アーゲー 免疫原性組成物に使用するための生分解性ポリマーおよびカチオン性多糖を含むミクロ粒子
EP2010530A2 (en) 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
JP2009534309A (ja) 2006-03-31 2009-09-24 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 治療剤の標的化送達のためのシステム
US20100247653A1 (en) 2006-04-11 2010-09-30 Hans Lautenschlager Nanoparticles containing nicotine and/or cotinine, dispersions, and use thereof
JP5630998B2 (ja) 2006-05-15 2014-11-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 機能的粒子のためのポリマー
WO2007137117A2 (en) 2006-05-17 2007-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Aptamer-directed drug delivery
NZ573622A (en) 2006-06-12 2011-12-22 Cytos Biotechnology Ag Processes for packaging oligonucleotides into virus-like particles of rna bacteriophages
US20080014281A1 (en) 2006-06-16 2008-01-17 Florida Atlantic University Chitin Micro-Particles As An Adjuvant
WO2007149802A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 3M Innovative Properties Company Formulation for delivery of immune response modifiers
US9381477B2 (en) 2006-06-23 2016-07-05 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
AU2007265452A1 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active agent formulations, methods of making, and methods of use
WO2008019142A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
US20080171059A1 (en) 2006-08-07 2008-07-17 Shanshan Wu Howland Methods and compositions for increased priming of t-cells through cross-presentation of exogenous antigens
WO2008062429A2 (en) 2006-08-11 2008-05-29 Panacea Biotec Limited Particles for delivery of active ingredients, process of making and compositions thereof
NZ575272A (en) * 2006-09-07 2012-02-24 Glaxosmithkline Biolog Sa Inactivated poliovirus type 1, diptheria toxoid, tetanus toxoid and killed whole-cell Bordetella pertussis vaccine
WO2008033432A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides
EP2083857A4 (en) 2006-09-22 2010-03-24 Dana Farber Cancer Res Inc METHOD FOR TREATING INTERFERENCE IN CONNECTION WITH MICA
CA2702340C (en) 2006-10-12 2014-12-16 The University Of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
WO2008147456A2 (en) 2006-11-20 2008-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
CN101553252A (zh) * 2006-12-06 2009-10-07 诺华有限公司 包含来自于四株流感病毒的抗原的疫苗
US20090093551A1 (en) 2006-12-08 2009-04-09 Bhatia Sangeeta N Remotely triggered release from heatable surfaces
EP1932516A1 (en) 2006-12-11 2008-06-18 Universiteit Utrecht Holding B.V. Anti-inflammatory compounds containing compositions for treatment of cancer
WO2008071774A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Cytos Biotechnology Ag Purification process for coat protein of rna bacteriophages
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
EP2115140B8 (en) 2007-01-31 2017-01-25 Chongxi Yu Positively charged water-soluble prodrugs of 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates
PL2510946T3 (pl) 2007-02-07 2015-12-31 Univ California Koniugaty syntetycznych agonistów tlr i ich zastosowania
WO2008098165A2 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
US8889117B2 (en) 2007-02-15 2014-11-18 Yale University Modular nanoparticles for adaptable vaccines
CA2680227C (en) 2007-03-07 2021-01-26 Uti Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of autoimmune conditions
US20100151031A1 (en) 2007-03-23 2010-06-17 Desimone Joseph M Discrete size and shape specific organic nanoparticles designed to elicit an immune response
EP2142216B1 (en) 2007-03-30 2015-04-22 Particle Sciences, Inc. Particle formulations and uses thereof
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
WO2008124639A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Poly (amino acid) targeting moieties
US20090226525A1 (en) 2007-04-09 2009-09-10 Chimeros Inc. Self-assembling nanoparticle drug delivery system
WO2008127532A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Emory University Novel strategies for delivery of active agents using micelles and particles
EP1982729A1 (en) 2007-04-20 2008-10-22 Cytos Biotechnology AG Vaccination Regimen for B-Cell Vaccines
US20080294089A1 (en) * 2007-06-06 2008-11-27 Biovaluation & Analysis, Inc. Dendritic Polymers for Use in Acoustically Mediated Intracellular Drug Delivery in vivo
US20090047318A1 (en) 2007-08-16 2009-02-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoparticle-coated medical devices and formulations for treating vascular disease
US8394914B2 (en) 2007-08-24 2013-03-12 Board Of Trustees Of Michigan State University Functional polyglycolide nanoparticles derived from unimolecular micelles
WO2009027971A2 (en) 2007-08-27 2009-03-05 H2Q Water Industries Ltd. Antimicrobial polymers
US20090130210A1 (en) 2007-09-11 2009-05-21 Raheja Praveen Pharmaceutical compositions of sirolimus
US9095568B2 (en) * 2007-09-26 2015-08-04 Mark Berninger Therapeutic and vaccine polyelectrolyte nanoparticle compositions
WO2009069448A1 (ja) 2007-11-28 2009-06-04 Toray Industries, Inc. 日本脳炎ワクチン用のアジュバント及び日本脳炎ワクチン
ES2664753T3 (es) * 2007-12-07 2018-04-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones de inducción de respuestas inmunes
WO2009078754A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of poorly water soluble pharmaceutically active substances
EP2235043A2 (en) 2008-02-01 2010-10-06 Alpha-O Peptides AG Self-assembling peptide nanoparticles useful as vaccines
EP2262489A2 (en) 2008-02-28 2010-12-22 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Hollow nanoparticles and uses thereof
CN102014874A (zh) 2008-03-04 2011-04-13 流体科技公司 免疫调节剂颗粒和治疗方法
BRPI0906312A2 (pt) 2008-04-01 2016-07-05 Innate Therapeutics Ltd "uso de micropartícula de dpm/dna para a fabricação de composto, composição e vacina"
US20090297621A1 (en) 2008-06-03 2009-12-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Microparticles For The Treatment Of Disease
US8613951B2 (en) 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
ES2462090T5 (es) 2008-06-16 2017-07-12 Pfizer Inc. Nanopartículas poliméricas cargadas de fármaco y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
US20110212157A1 (en) 2008-06-26 2011-09-01 Anterios, Inc. Dermal delivery
CA2729775A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Emory University Synergistic induction of humoral and cellular immunity by combinatorial activation of toll-like receptors
EP2328614A1 (en) 2008-08-06 2011-06-08 Novartis AG Microparticles for use in immunogenic compositions
CN102203095A (zh) 2008-08-11 2011-09-28 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 用于治疗变应性疾病、炎性疾病和感染性疾病的嘌呤衍生物
UA103195C2 (ru) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
WO2010018130A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
US8323696B2 (en) 2008-08-29 2012-12-04 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Nanoparticles for immunotherapy
US8889635B2 (en) 2008-09-30 2014-11-18 The Regents Of The University Of Michigan Dendrimer conjugates
US10369204B2 (en) 2008-10-02 2019-08-06 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
EP2172193A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Capsulution Nanoscience AG Improved nanoparticulate compositions of poorly soluble compounds
US8591905B2 (en) * 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8343497B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8343498B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) * 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US20100098770A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Manikandan Ramalingam Sirolimus pharmaceutical formulations
US20120015899A1 (en) 2008-10-25 2012-01-19 Plant Bioscience, Limited Modified plant virus particles and uses therefor
AU2009313392B2 (en) 2008-11-06 2016-05-05 Array Biopharma, Inc. Methods of synthesis of benzazepine derivatives
CN101822838B (zh) * 2009-03-05 2012-06-27 无锡纳奥生物医药有限公司 靶向识别肿瘤细胞的纳米药物载体材料及其制备和应用
US20100233231A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Roger Labrecque Use of cryogenic processing to obtain a substantially-thickened formulation
WO2010115046A2 (en) 2009-04-01 2010-10-07 University Of Miami Vaccine compositions and methods of use thereof
MX2011011134A (es) 2009-04-21 2012-01-31 Selecta Biosciences Inc Agentes inmunonanoterapeuticos que proporcionan una respuesta sesgada hacia th1.
GB0908129D0 (en) 2009-05-12 2009-06-24 Innovata Ltd Composition
KR20180026571A (ko) 2009-05-27 2018-03-12 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 면역조절제를 ｐＨ 감응성으로 방출하는 표적화된 합성 나노운반체
CN102802624A (zh) 2009-06-19 2012-11-28 太阳医药高级研发有限公司 药物的纳米分散体以及它的制备方法
EP3058953A1 (en) 2009-07-07 2016-08-24 The Research Foundation Of State University Of New York Lipidic compositions for induction of immune tolerance
AU2010293059B2 (en) 2009-08-26 2017-03-16 Selecta Biosciences, Inc. Compositions that induce T cell help
WO2011066414A1 (en) * 2009-11-25 2011-06-03 Cytometix, Inc. Arachidonic acid analogs and methods for analgesic treatment using same
US9295649B2 (en) 2009-12-15 2016-03-29 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers
WO2011085231A2 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic virus-like particles conjugated to human papillomavirus capsid peptides for use as vaccines
US20110229556A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Lipid-coated polymer particles for immune stimulation
US20110262491A1 (en) 2010-04-12 2011-10-27 Selecta Biosciences, Inc. Emulsions and methods of making nanocarriers
US20110272836A1 (en) 2010-04-12 2011-11-10 Selecta Biosciences, Inc. Eccentric vessels
MX2012013713A (es) 2010-05-26 2013-01-28 Selecta Biosciences Inc Composiciones de nanovehiculos con adyuvante no acoplado.
US20120064110A1 (en) 2010-08-20 2012-03-15 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarrier vaccines comprising peptides obtained or derived from human influenza a virus hemagglutinin
CN103079589A (zh) 2010-08-23 2013-05-01 西莱克塔生物科技公司 用于诱导对抗原的免疫应答的靶向多表位剂型
US9994443B2 (en) 2010-11-05 2018-06-12 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
WO2012092552A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents
EA201391392A1 (ru) 2011-03-25 2014-04-30 Селекта Байосайенсиз, Инк. Синтетические наноносители с осмотически опосредованным высвобождением
EP3679933A1 (en) 2011-04-29 2020-07-15 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce immune responses to therapeutic proteins
JP2014521687A (ja) 2011-07-29 2014-08-28 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 体液性および細胞傷害性ｔリンパ球（ｃｔｌ）免疫応答を生成する合成ナノキャリア
US20130058894A1 (en) 2011-09-06 2013-03-07 Selecta Biosciences, Inc. Therapeutic protein-specific induced tolerogenic dendritic cells and methods of use
KR20220025911A (ko) 2013-05-03 2022-03-03 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. Cd4+ 조절 t 세포를 증진시키기 위한 방법 및 조성물
HUE052233T2 (hu) 2013-06-04 2021-04-28 Selecta Biosciences Inc Nem immunszuppresszív, antigénre specifikus immunterápiás ágensek ismételt beadása
US20160220501A1 (en) 2015-02-03 2016-08-04 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce immune responses to therapeutic proteins
US20150359865A1 (en) 2014-06-17 2015-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for t-cell-mediated autoimmune disease
WO2015200728A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors
KR20170045344A (ko) 2014-09-07 2017-04-26 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 항-바이러스 전달 벡터 면역 반응을 약화시키기 위한 방법 및 조성물
EA201790977A1 (ru) 2014-11-05 2017-10-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Способы и композиции, относящиеся к применению поверхностно-активных веществ с низким показателем гидрофильно-липофильного баланса (hlb) при получении синтетических наноносителей, включающих рапалог

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070014807A1 (en) * 2003-09-03 2007-01-18 Maida Anthony E Iii Multiplex vaccine
WO2009051837A2 (en) * 2007-10-12 2009-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAMDY et al. Co-delivery of cancer-associated antigen and Toll-like receptor 4 ligand in PLGA nanopartlcles induces potent CD8+T cell-mediated anti-tumor immunity. Vaccine. 2008, Vol 26, pp 5046-5067, especially page 5046, abstract *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA038215B1 (ru) * 2018-06-09 2021-07-26 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова РАН" Способ количественного определения антигена вируса желтой лихорадки иммуноферментным анализом с использованием специфических желточных антител и детекторных антител, меченных биотином

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130108987A (ko) 2013-10-07
AU2011258156A1 (en) 2012-11-08
KR20130108988A (ko) 2013-10-07
BR112012029917A2 (pt) 2017-02-21
JP2017008054A (ja) 2017-01-12
JP2018052937A (ja) 2018-04-05
US20150328309A1 (en) 2015-11-19
PL2575876T3 (pl) 2018-07-31
EP3388081A1 (en) 2018-10-17
US20120027806A1 (en) 2012-02-02
JP2020023492A (ja) 2020-02-13
IL260015A (en) 2018-07-31
IL269615A (en) 2019-11-28
EP2575886A1 (en) 2013-04-10
US20110293701A1 (en) 2011-12-01
US20110293723A1 (en) 2011-12-01
EP2575876A1 (en) 2013-04-10
WO2011150264A2 (en) 2011-12-01
CN102905729A (zh) 2013-01-30
DK2575876T3 (en) 2018-03-12
BR112012029912A2 (pt) 2016-11-16
CN102905728A (zh) 2013-01-30
IL222680B (en) 2020-03-31
US9066978B2 (en) 2015-06-30
PT2575876T (pt) 2018-03-26
MX355036B (es) 2018-04-02
JP6407208B2 (ja) 2018-10-17
AU2011258147A1 (en) 2012-11-01
WO2011150249A1 (en) 2011-12-01
AU2011258156B2 (en) 2016-11-24
AU2017201145A1 (en) 2017-03-09
IL222725A0 (en) 2012-12-31
MX2012013713A (es) 2013-01-28
EA201291157A1 (ru) 2013-04-30
CN106177940A (zh) 2016-12-07
AU2011258165A1 (en) 2012-11-08
EP2575876B1 (en) 2017-12-06
KR20130108984A (ko) 2013-10-07
ES2661978T3 (es) 2018-04-04
AU2011258165B2 (en) 2016-11-17
CN107029222A (zh) 2017-08-11
MX352324B (es) 2017-11-17
IL222724A0 (en) 2012-12-31
EA201291158A1 (ru) 2013-05-30
JP2013530157A (ja) 2013-07-25
EA201500857A1 (ru) 2016-06-30
CA2798739A1 (en) 2011-12-01
EP2582393A4 (en) 2014-04-02
KR20130108983A (ko) 2013-10-07
IL222725B (en) 2018-06-28
MX2012013715A (es) 2013-01-28
JP6367554B2 (ja) 2018-08-01
EA030813B1 (ru) 2018-10-31
BR112012029823A2 (pt) 2020-09-01
US9764031B2 (en) 2017-09-19
JP2017008055A (ja) 2017-01-12
JP2013530158A (ja) 2013-07-25
AU2017201143A1 (en) 2017-03-09
CA2798493A1 (en) 2011-12-01
AU2017201082A1 (en) 2017-03-09
JP2017014217A (ja) 2017-01-19
IL222722B (en) 2018-12-31
EA201890942A1 (ru) 2018-09-28
JP6324068B2 (ja) 2018-05-23
JP2018065813A (ja) 2018-04-26
CA2798994A1 (en) 2011-12-01
CN102905728B (zh) 2015-11-25
KR20180099900A (ko) 2018-09-05
WO2011150240A1 (en) 2011-12-01
EP2575876A4 (en) 2014-03-26
AU2011258147B2 (en) 2016-11-17
IL222722A0 (en) 2012-12-31
CN107029223A (zh) 2017-08-11
EP2582393A1 (en) 2013-04-24
EP2575773A2 (en) 2013-04-10
AU2011258171B2 (en) 2016-11-24
EA030863B1 (ru) 2018-10-31
CN102917731A (zh) 2013-02-06
US20180043023A1 (en) 2018-02-15
JP6371058B2 (ja) 2018-08-15
CN107096021A (zh) 2017-08-29
CN107080839A (zh) 2017-08-22
EP2575773A4 (en) 2014-06-25
JP2018052940A (ja) 2018-04-05
CN105194665A (zh) 2015-12-30
WO2011150258A1 (en) 2011-12-01
EA030620B1 (ru) 2018-09-28
MX2012013714A (es) 2013-01-28
JP2013526617A (ja) 2013-06-24
JP2017014216A (ja) 2017-01-19
EP2575886A4 (en) 2015-02-25
EA201291156A1 (ru) 2013-04-30
CN103118700A (zh) 2013-05-22
AU2017201080A1 (en) 2017-03-09
US20110293700A1 (en) 2011-12-01
AU2011258171A1 (en) 2012-11-08
IL222680A0 (en) 2012-12-31
EA201291154A1 (ru) 2013-04-30
JP6324067B2 (ja) 2018-05-16
JP2013528181A (ja) 2013-07-08
NO2575876T3 (ru) 2018-05-05
MX2012013716A (es) 2013-01-28
CA2798323A1 (en) 2011-12-01
WO2011150264A3 (en) 2013-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023397B1 (ru) Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями
De Serrano et al. Liposomal vaccine formulations as prophylactic agents: design considerations for modern vaccines
Tretiakova et al. Liposomes as adjuvants and vaccine delivery systems
Li et al. Rational design of polymeric hybrid micelles to overcome lymphatic and intracellular delivery barriers in cancer immunotherapy
JP2018030837A (ja) 体液性および細胞傷害性ｔリンパ球（ｃｔｌ）免疫応答を生成する合成ナノキャリア
US20120058153A1 (en) Synthetic nanocarrier vaccines comprising proteins obtained or derived from human influenza a virus hemagglutinin
Liu et al. Coordinating antigen cytosolic delivery and danger signaling to program potent cross-priming by micelle-based nanovaccine
TWI673062B (zh) 粒狀疫苗調配物
RU2649365C2 (ru) Вакцинные композиции с катионными липидами и способы применения
US10245319B2 (en) Lymph node-targeting nanoparticles
CN105792843B (zh) 佐剂组合物及包含其的疫苗组合物、以及它们的制造方法
US11278608B2 (en) Nicotine nanovaccines and uses thereof
US20110244044A1 (en) Compound, medicament, vaccine composition and nanocapsules
KR20230040345A (ko) 면역 반응을 유도하기 위한 면역원성 구축물, 조성물 및 방법
US11446390B2 (en) Antigen capturing nanoparticles for use in cancer immunotherapy
EP4373475A1 (en) Nanoconstructs and nanoparticle-mediated delivery of immunogenic cell death inducers for enhancing cancer immunotherapy
Tohumeken et al. A modular antigen presenting peptide/oligonucleotide nanostructure platform for inducing potent immune response
Hook et al. Immune stimulating complexes (ISCOMs) and Quil-A containing particulate formulations as vaccine delivery systems
Jin et al. Activity Relationship of Poly (ethylenimine)-Based Liposomes as Group A Streptococcus Vaccine Delivery Systems
Patel et al. Cationic nanoparticles for delivery of CpG oligodeoxynucleotide and ovalbumin: In vitro and in vivo assessment
WO2017220099A1 (en) Adjuvants with modified drainage properties
Guo et al. β-glucan-modified nanoparticles with different particle sizes exhibit different lymphatic targeting efficiencies and adjuvant effects
CN116472040A (zh) 用于自身免疫性疾病和过敏治疗的方法、组合物和治疗性疫苗
Lu EVALUATION OF ALPHA-D-GLUCAN NANOPARTICLE AS A VACCINE ADJUVANT
IL172464A (en) Couplings of polyalkylamine sphingoid for vaccination

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU