KR102045029B1

KR102045029B1 - 점막 투여용 ｗｔ1 펩티드 암 백신 조성물

Info

Publication number: KR102045029B1
Application number: KR1020140011643A
Authority: KR
Inventors: 다이스케 아사리; 교헤이 마츠시타; 아리미치 오카자키; 요시키 마에다; 가츠유키 오쿠보; 미츠히코 호리; 하루오 스기야마
Original assignee: 닛토덴코 가부시키가이샤; 고꾸리쯔 다이가꾸 호우징 오사까 다이가꾸
Priority date: 2013-02-05
Filing date: 2014-01-29
Publication date: 2019-11-14
Also published as: CN103961702A; RU2687026C2; EP2762160A1; JP2014169282A; KR20140099829A; JP6497691B2; RU2014102946A; US20140220059A1; US10206985B2; CA2840988A1; CN103961702B

Abstract

본 발명은 WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드에 최적인 세포성 면역 유도 촉진제를 선정함으로써, 보다 효능이 높은 암 백신용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 (i) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드; 및 (ii) 제1 세포성 면역 유도 촉진제를 포함하는, 세포성 면역 유도를 위한 점막 투여용 암 백신 조성물을 제공한다.

Description

점막 투여용 ＷＴ1 펩티드 암 백신 조성물 {WT1 PEPTIDE CANCER VACCINE COMPOSITION FOR MUCOSAL ADMINISTRATION}

본 발명은 WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드, 및 세포성 면역 유도 촉진제를 포함하는 점막 투여용 암 백신용 조성물에 관한 것이다.

암 백신은, 바이러스에 의해 일으켜지는 암을 예방하기 위해 바이러스 감염을 방지한다는 관점의 것과, 암 특이적 항원을 면역 기구, 특히 세포 장해성 T 세포(CTL)가 중요한 역할을 하는 세포성 면역 기구에 인식시킴으로써 암 세포를 면역계에 의해 특이적으로 공격한다는 관점의 것이 있다. 전자는 바이러스가 관여하지 않는 암에는 전혀 유효하지 않지만, 후자는 암 세포 자체가 갖는 항원을 타깃으로 하는 암 치료 전략이기 때문에, 항원을 특정함으로써, 이 항원을 갖는 암에 폭넓게 유효하다고 여겨지고 있다. 특히 후자의 관점에 기초한 암 백신은, 외과 수술에 의해 절제가 곤란한 크기의 종양을 치료할 수 있고, 화학 요법이나 방사선 요법 등의 종래의 치료와 비교해서 부작용이 낮다.

WT1(Wilm's 종양) 유전자는 많은 조혈기 종양이나 고형암, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 폐암, 유방암, 위암, 대장·직장암, 췌장암, 담관암, 두경부 편평 상피암, 갑상선암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 골연부 육종, 악성 흑색종, 악성 중피종, 정소 배세포 종양 및 악성 신경교종(glioma)에 있어서 과잉 발현되어, WT1 유전자 산물인 WT1 단백을 암 세포 내에서 과잉 산생한다. WT1 단백은 암 세포 내에서 단편화되어, 8 내지 12개의 아미노산을 포함하는 부분 펩티드인 WT1 펩티드가 발생한다. WT1 펩티드는, 암 세포 내에서 MHC 클래스(class) I 분자와 결합한 것이 암 세포 표면으로 이동하고, 암 세포 표면에서 MHC 클래스 I 분자에 결합한 형태로 항원으로서 제시되어, 암 세포의 표지가 된다. WT1 펩티드의 아미노산 서열은, 세포의 MHC 클래스 I 분자의 형에 적합한 서열이 된다. 예를 들어 HLA-A^*0201형 MHC를 갖는 세포의 경우에는, WT1 펩티드로서 9 아미노산을 포함하는 Db126 펩티드 등의 HLA-A^*0201형 MHC 구속성 펩티드가 발생하고, HLA-A^*2402형 MHC를 갖는 세포의 경우에는, WT1 펩티드로서 9 아미노산을 포함하는 Db235 펩티드 등의 HLA-A^*2402형 MHC 구속성 펩티드가 발생한다. HLA-A26형(WO2005/095598), HLA-A^*3303형(WO2007/097358), HLA-A^*1101형(WO2008/081701) 등, 다른 MHC를 갖는 세포의 경우에는, 각각의 MHC 구속성의 WT1 펩티드가 발생한다. 항원으로서, WT1 펩티드 또는 그 일부 아미노산을 치환 또는 수식한 개변 WT1 펩티드를 생체에 투여한 경우(여기서, 항원으로서 투여된 WT1 펩티드 또는 개변 WT1 펩티드를 "WT1 항원 펩티드"라 칭함), WT1 항원 펩티드는, 항원 제시 세포인 수상 세포의 표면에서 MHC 클래스 I 분자에 결합하거나, 일단 수상 세포에 도입되어 수상 세포 내에서 MHC 클래스 I 분자와 결합한 것이 수상 세포 표면으로 이동해오거나 하여, 수상 세포 표면에서 MHC 클래스 I 분자에 결합한 형태로 항원으로서 제시된다. WT1 항원 펩티드/MHC 클래스 I 분자 복합체를 갖는 활성화 수상 세포는 소속 림프절로 이동하고, 그 WT1 항원 펩티드/MHC 클래스 I 분자 복합체를 인식하는 CD8 양성 T 림프구를 활성화하여, 세포 장해성 T 세포(CTL)로 분화, 증식시킨다. CTL은, WT1 항원 펩티드와 동일한 아미노산 서열의 WT1 펩티드(내인성 WT1 단백 유래)와 MHC 클래스 I 분자의 복합체를 갖는 종양 세포, 또는 WT1 항원 펩티드와 교차 면역 반응성을 갖는 아미노산 서열의 WT1 펩티드(내인성 WT1 단백 유래)와 MHC 클래스 I 분자의 복합체를 갖는 종양 세포를 인식하고, 그 종양 세포를 공격한다. 따라서, Db126 펩티드, Db235 펩티드와 같은 상기한 각종 MHC 구속성의 WT1 펩티드, 이들의 일부 아미노산을 치환 또는 수식한 개변 WT1 펩티드는, 암 백신으로서 유용하다(비특허문헌 1).

WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 암 백신으로서의 작용을 높이기 위해, 보조제(adjuvant)를 이용하는 것도 알려져 있다. WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 보조제로서, 예를 들어 수산화알루미늄과 같은 광물 겔; 리소레시틴, 플루로닉 폴리올과 같은 계면 활성제; 폴리 음이온; 펩티드; 또는 오일 유탁액(특허문헌 1), 또는 GM-CSF, BCG-CWS 또는 몬타나이드(Montanide) ISA51(비특허문헌 1)이 알려져 있다. 이들 이외에도 다양한 백신 보조제가 알려져 있으며, 예를 들어 1H-이미다조〔4,5-c〕퀴놀린-4-아민, 예를 들어 이미퀴모드(특허문헌 2), 환상 디GMP(c-di-GMP)와 같은 환상 디뉴클레오티드 유사체(특허문헌 3 및 특허문헌 4), TLR2, 3, 7, 8, 9 리간드(특허문헌 5)를 들 수 있다. 또한, 이미퀴모드 함유 펩티드 경피 면역에 펩티드-25를 가함으로써, 더욱 면역이 증강되는 것도 알려져 있다(비특허문헌 2).

백신의 투여 경로로서는 피하 또는 피내 주사가 가장 일반적인데, 이외에도 다양한 투여 경로, 예를 들어 경피 투여(특허문헌 5 및 비특허문헌 2), 협측 투여, 경비 투여, 설하 투여 등의 점막 투여(비특허문헌 3, 특허문헌 6, 특허문헌 7)에 의한 면역 유도가 시도되고 있다.

일본 특허 제4422903호 공보 일본 특허 공표 평7-505883호 공보 일본 특허 공표 제2007-529531호 공보 미국 특허 출원 공개 US2008/0286296호 미국 특허 출원 공개 US2008/0193487호 일본 특허 공표 제2002-531415호 공보 미국 특허 출원 공개 US2008/0112974호

Yoshihiro Oka et al., Current Opinion in Immunology, 20: 211-220(2008) Hosoi Akihiro et al., Cancer Research, 68, 3941-3949(2008) Zhengrong Cui et al., Pharmaceutical Research, Vol.19, No.7, 947-953(2002)

백신의 효능을 높이기 위해 보조제를 사용하는 것이 주지되어 있는데, 적합한 보조제는 일반적으로 항원의 종류, 투여 경로, 유도하고자 하는 면역(즉 세포성 면역인지 액성 면역인지) 등에 의존해서 변화된다. 또한, 보조제 이외에도 면역 유도를 촉진하는 다양한 물질이 존재한다. 따라서, 본 발명은 보다 효능이 높고, 편리성이 높은 암 백신용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

널리 사용되고 있는 백신은, 미생물 또는 바이러스 그 자체 또는 이들의 일부를 투여해서 면역하는 것이다. 통상 미생물이나 바이러스는 그 크기 때문에 피부에 의해 침입이 저지되기 때문에, 피부로부터 용이하게는 투여할 수 없고, 또한 경구 투여에서는 위산 및 소화 효소에 의해 분해되기 때문에 이들 투여 방법은 용이하지 않다. 당해 관점에서 침습적으로 체내에 투여하는 주사제가 일반적으로 이용되어 왔다. 그러나, 주사에는 통증, 공포심, 주사 자국 및 그에 이어지는 반흔화, 의료 종사자에게만 허용되어 있다는 것, 면역 효과가 높은 피내 주사는 투여 기술이 어렵다는 것, 의료 종사자의 바늘 찔림 감염 사고의 리스크가 있다는 것, 반복 투여를 행하는 경우에는 통원이 환자의 생활의 부담이 된다는 것, 주사 바늘 등 특수 폐기가 필요한 의료 폐기물이 발생한다는 것 등의 문제가 있기 때문에, 이것은 반드시 최적인 투여 경로라고는 할 수 없다.

WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드는 MHC 클래스 I 분자를 통해 CTL(세포 상해성 T 세포)을 활성화할 수 있는, 즉 세포성 면역을 유도할 수 있다. 또한, WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드는 8 내지 12 아미노산을 포함하는 분자량 약 700 내지 약 1600의 분자이며, 저분자라고는 할 수 없지만 미생물이나 바이러스 그 자체보다도 매우 작으므로, 주사 이외의 투여 경로로 투여할 수 있는 가능성도 생각되었지만, 아직 그러한 제제는 개발되어 있지 않다. 그 이유는, 적합한 세포성 면역 유도 촉진제가 불분명하다는 것, 세포성 면역 유도에 적합한 조직에 항원을 송달할 수 있을지 불분명하다는 것 등 다방면에 걸친다. 특히, 주사 이외의 투여 경로에 있어서 세포성 면역을 유도하기 위해 항원을 투여하는 경우에 사용할 수 있는 세포성 면역 유도 촉진제가 불분명했다.

WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 점막 투여에 의한 세포성 면역 유도에 적합한 세포성 면역 유도 촉진제를 탐색한 결과, Pam₃CSK₄, Poly(I:C), 리포폴리사카라이드, 이미퀴모드, 레시퀴모드와 같은 TLR 리간드; 환상 디GMP 및 환상 디AMP와 같은 환상 디뉴클레오티드; 레바미솔염산염과 같은 면역 조절 저분자 약물; 에토돌락 및 록소프로펜과 같은 시클로옥시게나아제 저해제; EP2 수용체 길항약, EP4 수용체 길항약, DP 수용체 길항약, IP 수용체 길항약과 같은 프로스타글란딘 수용체 길항약; EP3 수용체 작동약과 같은 프로스타글란딘 수용체 작동약; 염화베르베린 및 나린게닌과 같은 TSLP 산생 억제제; 2',5'-디데옥시아데노신 및 나이아신과 같은 아데닐산시클라아제 저해제; 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산과 같은 오메가3 지방산; PPAR-α 작동약, PPAR-δ 작동약, PPAR-γ 작동약과 같은 PPAR 작동약; D1 수용체 길항약, D5 수용체 길항약과 같은 도파민 수용체 길항약; D2 수용체 작동약, D3 수용체 작동약, D4 수용체 작동약과 같은 도파민 수용체 작동약; H1 수용체 길항약, H2 수용체 길항약과 같은 히스타민 수용체 길항약; H1 수용체 작동약, H3 수용체 작동약, H4 수용체 작동약과 같은 히스타민 수용체 작동약; 5-HT2 수용체 길항약, 5-HT4 수용체 길항약, 5-HT6 수용체 길항약, 5-HT7 수용체 길항약과 같은 세로토닌 수용체 길항약; 5-HT1 수용체 작동약, 5-HT2 수용체 작동약과 같은 세로토닌 수용체 작동약; V2 수용체 길항약과 같은 바소프레신 수용체 길항약; V1 수용체 작동약과 같은 바소프레신 수용체 작동약; M1 수용체 길항약, M3 수용체 길항약, M5 수용체 길항약과 같은 무스카린 수용체 길항약; M1 수용체 작동약, M2 수용체 작동약, M3 수용체 작동약, M4 수용체 작동약, M5 수용체 작동약과 같은 무스카린 수용체 작동약; α1 수용체 길항약, β1 수용체 길항약, β2 수용체 길항약, β3 수용체 길항약과 같은 아드레날린 수용체 길항약; α1 수용체 작동약, α2 수용체 작동약과 같은 아드레날린 수용체 작동약; AT2 수용체 작동약과 같은 안지오텐신 수용체 작동약; GABA_B 수용체 작동약과 같은 GABA 수용체 작동약; PAR-1 수용체 길항약과 같은 트롬빈 수용체 길항약; PAR-1 수용체 작동약과 같은 트롬빈 수용체 작동약; 부프레노르핀과 같은 오피오이드 수용체 작동약; CysLT1 수용체 길항약, CysLT2 수용체 길항약과 같은 류코트리엔 수용체 길항약; BLT 수용체 작동약과 같은 류코트리엔 수용체 작동약; 아데노신이인산과 같은 ADP 수용체 작동약; 멜라토닌과 같은 멜라토닌 수용체 작동약; 옥트레오티드와 같은 소마토스타틴 수용체 작동약; 드로나비놀과 같은 칸나비노이드 수용체 작동약; 핀골리모드와 같은 스핑고신 1인산 수용체 작동약; mGluR2 수용체 작동약, mGluR3 수용체 작동약, mGluR4 수용체 작동약, mGluR6 수용체 작동약, mGluR7 수용체 작동약, mGluR8 수용체 작동약과 같은 대사형 글루타민산 수용체 작동약; 글리시리진산과 같은 포스포리파아제 A2 저해제; 피르페니돈과 같은 TGF-β 산생 억제제; 토실산서플라타스트와 같은 Th2 사이토카인 저해제; 데칸산, 라우르산, 미리스트산, 이소스테아르산, 올레산과 같은 약리학적으로 허용되는 산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염; 및 펩티드(peptide)-25와 같은 헬퍼 펩티드의 사용이 적합하다는 것을 알아내었다.

구강 점막 투여에 있어서는, 특히 Pam₃CSK₄와 같은 TLR1/2 리간드; Pam₂CSK₄, MALP-2 및 FSL-1과 같은 TLR2/6 리간드; 리포폴리사카라이드, 리피드 A, 모노포스포릴 리피드와 같은 TLR4 리간드; 이미퀴모드, 레시퀴모드, 록소리빈, 및 TLR7-II와 같은 TLR7 및/또는 TLR8 리간드; 환상 디GMP, 환상 디AMP와 같은 환상 디뉴클레오티드; 레바미솔염산염과 같은 면역 조절 저분자 약물; 헬퍼 펩티드; 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제, 또는 이들의 2종 이상의 조합의 사용이 적합하다는 것을 알아내었다. 그리고 또한, 이들 TLR 리간드와 헬퍼 펩티드의 조합, 환상 디뉴클레오티드와 헬퍼 펩티드의 조합, 면역 조절 저분자 약물과 헬퍼 펩티드의 조합, 시클로옥시게나아제 저해제와 헬퍼 펩티드의 조합, 프로스타글란딘 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 프로스타글란딘 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, TSLP 산생 억제제와 헬퍼 펩티드의 조합, 아데닐산시클라아제 저해제와 헬퍼 펩티드의 조합, 오메가3 지방산과 헬퍼 펩티드의 조합, PPAR 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 도파민 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 도파민 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 히스타민 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 히스타민 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 세로토닌 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 세로토닌 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 바소프레신 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 바소프레신 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 무스카린 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 무스카린 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 아드레날린 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 아드레날린 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 안지오텐신 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, GABA 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 트롬빈 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 트롬빈 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 오피오이드 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, ADP 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 류코트리엔 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 류코트리엔 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 멜라토닌 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 소마토스타틴 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 칸나비노이드 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 스핑고신 1인산 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 대사형 글루타민산 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 포스포리파아제 A2 저해제와 헬퍼 펩티드의 조합, TGF-β 산생 억제제와 헬퍼 펩티드의 조합, Th2 사이토카인 저해제와 헬퍼 펩티드의 조합, 약리학적으로 허용되는 산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염과 헬퍼 펩티드의 조합에 의해 현저하게 세포성 면역이 증강된다는 것도 알아내었다.

또한, 비강 점막에 있어서는, 특히 상기 구강 점막 투여의 세포성 면역 유도 촉진제 이외에 지모산(Zymosan)과 같은 TLR2 및 덱틴(Dectin) 1 리간드; Poly(I:C)와 같은 TLR3 리간드; 피도티모드나 베스타틴과 같은 면역 조절 저분자 약물도 효과가 있다는 것을 알아내었다.

따라서, 본 발명은 제1 형태에 있어서 다음에 열거하는 형태를 제공한다:

(1) (i) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드; 및

(ii) TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제, 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 제1 세포성 면역 유도 촉진제

를 포함하는, 세포성 면역 유도를 위한 점막 투여용 암 백신 조성물;

(2) 제2 세포성 면역 유도 촉진제로서의 약리학적으로 허용되는 산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 더 포함하는, (1)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(3) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 TLR 리간드인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(4) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 환상 디뉴클레오티드인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(5) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 면역 조절 저분자 약물인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(6) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 시클로옥시게나아제 저해제인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(7) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 프로스타글란딘 수용체 길항약이며, 프로스타글란딘 수용체 길항약이 EP2 수용체 길항약, EP4 수용체 길항약, DP 수용체 길항약, IP 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(8) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 프로스타글란딘 수용체 작동약이며, 프로스타글란딘 수용체 작동약이 EP3 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(9) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 TSLP 산생 억제제인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(10) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 아데닐산시클라아제 저해제인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(11) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 오메가3 지방산인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(12) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 PPAR 작동약이며, PPAR 작동약이 PPAR-α 작동약, PPAR-δ 작동약, PPAR-γ 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(13) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 도파민 수용체 길항약이며, 도파민 수용체 길항약이 D1 수용체 길항약, D5 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(14) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 도파민 수용체 작동약이며, 도파민 수용체 작동약이 D2 수용체 작동약, D3 수용체 작동약, D4 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(15) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 히스타민 수용체 길항약이며, 히스타민 수용체 길항약이 H1 수용체 길항약, H2 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(16) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 히스타민 수용체 작동약이며, 히스타민 수용체 작동약이 H1 수용체 작동약, H3 수용체 작동약, H4 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(17) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 세로토닌 수용체 길항약이며, 세로토닌 수용체 길항약이 5-HT2 수용체 길항약, 5-HT4 수용체 길항약, 5-HT6 수용체 길항약, 5-HT7 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(18) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 세로토닌 수용체 작동약이며, 세로토닌 수용체 작동약이 5-HT1 수용체 작동약, 5-HT2 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(19) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 바소프레신 수용체 길항약이며, 바소프레신 수용체 길항약이 V2 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(20) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 바소프레신 수용체 작동약이며, 바소프레신 수용체 작동약이 V1 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(21) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 무스카린 수용체 길항약이며, 무스카린 수용체 길항약이 M1 수용체 길항약, M3 수용체 길항약, M5 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(22) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 무스카린 수용체 작동약이며, 무스카린 수용체 작동약이 M1 수용체 작동약, M2 수용체 작동약, M3 수용체 작동약, M4 수용체 작동약, M5 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(23) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 아드레날린 수용체 길항약이며, 아드레날린 수용체 길항약이 α1 수용체 길항약, β1 수용체 길항약, β2 수용체 길항약, β3 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(24) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 아드레날린 수용체 작동약이며, 아드레날린 수용체 작동약이 α1 수용체 작동약, α2 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(25) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 안지오텐신 수용체 작동약이며, 안지오텐신 수용체 작동약이 AT2 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(26) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 GABA 수용체 작동약이며, GABA 수용체 작동약이 GABA_B 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(27) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 트롬빈 수용체 길항약이며, 트롬빈 수용체 길항약이 PAR-1 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(28) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 트롬빈 수용체 작동약이며, 트롬빈 수용체 작동약이 PAR-1 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(29) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 오피오이드 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(30) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 류코트리엔 수용체 길항약이며, 류코트리엔 수용체 길항약이 CysLT1 수용체 길항약, CysLT2 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(31) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 류코트리엔 수용체 작동약이며, 류코트리엔 수용체 작동약이 BLT 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물.

(32) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 멜라토닌 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물.

(33) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 소마토스타틴 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물.

(34) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 칸나비노이드 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물.

(35) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 스핑고신 1인산 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물.

(36) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 대사형 글루타민산 수용체 작동약이며, 대사형 글루타민산 수용체 작동약이 mGluR2 수용체 작동약, mGluR3 수용체 작동약, mGluR4 수용체 작동약, mGluR6 수용체 작동약, mGluR7 수용체 작동약, mGluR8 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물.

(37) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 ADP 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(38) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 포스포리파아제 A2 저해제인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(39) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 TGF-β 산생 억제제인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(40) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 Th2 사이토카인 저해제인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(41) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 헬퍼 펩티드인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(42) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상과 헬퍼 펩티드와의 조합인, (1) 또는 (2)의 점막 투여용 암 백신 조성물;

(43) (1) 내지 (42) 중 어느 하나에 기재된 조성물을 포함하고, 필름 형상 제제의 형태인, 점막 투여용 암 백신 필름제;

(44) (1) 내지 (42) 중 어느 하나에 기재된 조성물을 포함하고, 액제의 형태인, 점막 투여용 암 백신 액제; 및

(45) (1) 내지 (42) 중 어느 하나에 기재된 조성물을 포함하고, 구강내 붕괴정의 형태인, 점막 투여용 암 백신 구강내 붕괴정.

다른 형태에 있어서, 본 발명의 점막 투여용 암 백신용 조성물은 암의 처치 또는 예방을 위해 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 다음에 열거하는 형태도 제공한다:

(46) 치료상 유효량의 (i) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드, 및 (ii) TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제, 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 세포성 면역 유도 촉진제를 대상으로 점막 투여하는 것을 포함하는, 암의 처치 또는 예방 방법; 및

(47) 치료상 유효량의 (1) 내지 (42) 중 어느 하나의 점막 투여용 암 백신 조성물, (43)의 점막 투여용 암 백신 필름제 또는 (44)의 점막 투여용 암 백신 액제 또는 (45)의 점막 투여용 암 백신 구강내 붕괴정을 대상으로 투여하는 것을 포함하는, 암의 처치 또는 예방 방법.

다른 형태에 있어서, 본 발명은 WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 세포성 면역 유도 촉진제로서의 TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제, 및 이들의 2종 이상의 조합도 제공한다. 따라서 본 발명은 다음 형태도 제공한다:

(48) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 점막 투여용 세포성 면역 유도 촉진제로서 사용하기 위한, TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제, 또는 이들의 2종 이상의 조합.

또한, 본 발명은 다음에 기재하는 형태도 제공한다:

(49) (i) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드, 및 (ii) TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 제1 세포성 면역 유도 촉진제를 대상으로 점막 투여하는 것을 포함하는, 세포성 면역 유도 방법;

(50) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 점막 투여에 의한 세포성 면역 유도의 촉진을 위해 사용하기 위한, TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제, 또는 이들의 2종 이상의 조합;

(51) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 점막 투여에 의한 세포성 면역 유도를 위해 사용하기 위한, (i) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드와 (ii) TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 제1 세포성 면역 유도 촉진제와의 조합;

(52) 암의 처치 또는 예방에 사용하기 위한, (i) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드와 (ii) TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 세포성 면역 유도 촉진제와의 조합이며, 점막 투여되는 것인 조합; 및

(53) 점막 투여용 암 백신 조성물의 제조에 있어서의, (i) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드 및 (ii) TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 세포성 면역 유도 촉진제의 사용.

본 발명의 점막 투여용 암 백신용 조성물은 점막 투여(특히 경비 투여, 설하 점막을 포함하는 구강 점막 투여)가 가능하기 때문에, 우수한 컴플라이언스, 예를 들어 비침습적 투여, 무통, 주사의 공포로부터의 해방, 투여가 간편하기 때문에 환자가 스스로 투여 가능하고, 의료 종사자의 바늘 찔림 감염 사고의 리스크도 피할 수 있고, 반복 투여를 행하는 경우의 통원 빈도의 저감이 가능해져 환자의 생활의 질의 향상에 공헌할 수 있고, 주사 바늘과 같은 특수 폐기가 필요한 의료 폐기물이 발생하지 않는다는 이점을 갖는다. 또한, 본 발명의 암 백신의 효능이 WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 단독 투여와 비교해서 현저하게 향상된다는 이점도 갖는다. 또한, 주사 투여와 비교해서 본 발명의 점막 투여용 암 백신용 조성물의 점막 투여는, 강한 세포성 면역을 유도 가능하다는 이점도 갖는다.

본 발명이 보다 용이하게 이해되도록, 우선 본 명세서에서 사용하는 용어를 정의한다. 정의가 없는 용어는 특별히 문맥이 다른 것을 시사하지 않는 한, 당업자, 특히 의학, 약학, 면역학, 세포 생물학, 생화학, 고분자 화학 등의 분야에 있어서의 당업자가 통상 이해하는 의미를 갖는다.

I. 정의

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「WT1 펩티드」는 암 유전자 WT1(Wilm's 종양)의 산물인 WT1 단백이 단편화된 약 8 내지 약 15개, 바람직하게는 약 8 내지 약 12개의 아미노산을 포함하는 부분 펩티드를 의미하고, Db126 펩티드, Db235 펩티드 등이 이것에 포함된다. 또한, WO-2000/06602에 개시되어 있는 WT1 산물의 부분 펩티드, WO2005/095598에 기재된 WT1 유래 HLA-A26 결합성 암 항원 펩티드, WO2007/097358에 기재된 HLA-A^*3303 구속성 WT1 펩티드, 및 WO2008/081701에 기재된 HLA-A^*1101 구속성 WT1 펩티드도 본 발명의 「WT1 펩티드」에 포함된다.

용어 「Db126 펩티드」는, 서열 Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(서열 번호 1)를 포함하는 WT1 펩티드를 의미한다. 용어 「Db235 펩티드」는, 서열 Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu(서열 번호 2)를 포함하는 WT1 펩티드를 의미한다(특허문헌 1).

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「개변 WT1 펩티드」는 WT1 펩티드의 전부 또는 일부의 아미노산이 치환이나 수식 등에 의해 개변된 펩티드를 의미한다.

개변 WT1 펩티드에는, 예를 들어,

(a) WT1 펩티드의 아미노산 서열에 있어서, 1개 내지 수개, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산이 치환, 결실 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드; 및

(b) WT1 펩티드의 아미노산 서열에 있어서, 전부 또는 일부의 아미노산, 예를 들어 1개 또는 복수개, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 아미노산이 수식된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드

가 포함된다.

개변 WT1 펩티드가 가질 수 있는 아미노산의 「수식」으로서는, 이들로 한정되지 않지만, 예를 들어 아세틸화, 메틸화 등의 알킬화, 글리코실화, 히드록실화, 카르복실화, 알데히드화, 인산화, 술포닐화, 포르밀화, 미리스토일화나 팔미토일화나 스테아로일화와 같은 지방쇄 부가 수식, 옥타노일화, 에스테르화, 아미드화, 탈아미드화, 시스틴 수식이나 글루타티온 수식이나 티오글리콜산 수식과 같은 디술피드 결합 형성 수식, 당화, 유비퀴틴화, 숙신이미드 형성, 글루타밀화, 프레닐화 등을 들 수 있다. 개변 WT1 펩티드는 1개 이상의 아미노산의 치환, 결실 또는 부가와, 1개 이상의 아미노산의 수식을 조합해서 포함하는 것이어도 좋다.

구체적인 예로서, Db235 펩티드의 일부를 개변한 Db235m 펩티드는 서열 Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu(서열 번호 3)를 포함하는 개변 WT1 펩티드이며 (WO2002/079253), 본 발명에 있어서의 개변 WT1 펩티드에 포함된다. WO2004/026897에 기재된 WT1 치환형 펩티드, WO2007/063903A1에 개시되어 있는 WT1_235-243 펩티드 유도체, WO2003/106682에 개시되어 있는 HLA-A24 구속성 암 항원 펩티드도 본 발명에 있어서의 개변 WT1 펩티드에 포함된다.

WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드는 유리형 또는 약리학적으로 허용되는 임의의 염형, 예를 들어 산염(아세트산염, TFA염, 염산염, 황산염, 인산염, 락트산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 옥살산염, 브롬화수소산염, 숙신산염, 질산염, 말산염, 구연산염, 올레산염, 팔미트산염, 프로피온산염, 포름산염, 벤조산염, 피크르산염, 벤젠술폰산염, 도데실황산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 글루타르산염, 다양한 아미노산염 등), 금속염(알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염), 알루미늄염 등), 아민염(트리에틸아민염, 벤질아민염, 디에탄올아민염, t-부틸아민염, 디시클로헥실아민염, 아르기닌염, 디메틸암모늄염, 암모늄염 등)의 형태일 수 있다. 바람직한 약리학적으로 허용되는 염은, 아세트산염 또는 TFA염이다. WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드는 주지된 방법으로 합성 또는 산생하고, 단리 및 정제한 것을 사용할 수 있다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「세포성 면역 유도 촉진제」는 함께 투여된 항원의 세포성 면역을 유도하는 효율을, 그것이 없는 효율과 비교해서 개선할 수 있는 모든 물질을 의미하는 것이며, 세포성 면역 유도를 촉진하는 작용 기구에 의해 한정되지 않지만, 본원 명세서에서 특정된 것을 의미한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR 리간드」는 Toll 유사 수용체(TLR)의 리간드를 의미하고, 예를 들어 TLR1 내지 9의 리간드를 포함한다. TLR 리간드로서는, TLR1/2 리간드, TLR2 리간드, TLR2/6 리간드, TLR2 및 덱틴 1 리간드, TLR3 리간드, TLR4 리간드, TLR5 리간드, TLR7 및/또는 TLR8 리간드, TLR9 리간드 등을 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR 리간드는 TLR1/2 리간드, TLR2 리간드, TLR2/6 리간드, TLR2 및 덱틴 1 리간드, TLR3 리간드, TLR4 리간드, TLR7 및/또는 TLR8 리간드 및 TLR9 리간드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR1/2 리간드」는 Toll 유사 수용체(TLR) 1 및 Toll 유사 수용체(TLR) 2의 헤테로 이량체의 리간드를 의미하고, 예를 들어 세균의 세포벽 유래의 트리아실화 리포 단백 및 그의 염이 포함되지만, 이들은 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들로 한정되지 않는다.

본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR1/2 리간드는 Pam₃CSK₄이다. Pam₃CSK₄는, 식

을 갖는다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR2 리간드」는 Toll 유사 수용체(TLR) 1 및 Toll 유사 수용체(TLR) 2의 헤테로 이량체 중의 TLR2, Toll 유사 수용체(TLR) 6 및 Toll 유사 수용체(TLR) 2의 헤테로 이량체 중의 TLR2, 이들 양쪽에 작용하는 리간드를 의미한다. TLR2 리간드에는 예를 들어 세균의 세포벽 유래의 리포테이코산, 펩티도글리칸 및 그의 염이 포함되지만, 이들은 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR2 리간드는 펩티도글리칸(PGN)이다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR2/6 리간드」는 Toll 유사 수용체(TLR) 2 및 Toll 유사 수용체(TLR) 6의 헤테로 이량체의 리간드를 의미하고, 예를 들어 마이코플라즈마의 세포벽 유래의 디아실화 리포 단백 및 그의 염이 포함되지만, 이들은 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR2/6 리간드는 Pam₂CSK₄, MALP-2 및/또는 FSL-1이다.

Pam₂CSK₄는, 다음 식으로 표시된다.

FSL-1은, 다음 식으로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR2 및 덱틴 1 리간드」는 Toll 유사 수용체(TLR) 2 및 β1,3-글루칸 수용체(덱틴 1)의 리간드를 의미하고, 예를 들어 진균의 세포벽 유래의 β1,3-글루칸 및 그의 염이 포함되지만, 이들은 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR2 및 덱틴 1 리간드는 효모 세포벽 유래의 지모산이다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR3 리간드」는 Toll 유사 수용체(TLR) 3의 리간드를 의미하고, 예를 들어 바이러스 유래의 이중쇄 RNA(dsRNA) 및 그의 염이 포함되지만, 이들은 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR3 리간드는 합성품인 폴리이노신폴리시티딜산(Poly(I:C)) 및/또는 그의 염이다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR4 리간드」는 Toll 유사 수용체(TLR) 4의 리간드를 의미하고, 예를 들어 세균 또는 식물 유래의 리포폴리사카라이드(LPS), 특히 리피드 A 유도체, 예를 들어 모노포스포릴 리피드 A, 3 탈아실화 모노포스포릴 리피드 A(3D-MPL), OM174, OM 294 DP 또는 OM 197 MP-Ac DP 등, 알킬글루코사미니드포스페이트(AGP), 예를 들어 WO 9850399 또는 US 6303347에 개시되는 AGP 또는 US 6764840에 개시된 바와 같은 AGP의 염을 포함하고, 또한, 판토에아균 유래 리포폴리사카라이드, 글루코피라노실 리피드, 히알루론산나트륨을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.

본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR4 리간드는 아세토박터(Acetobacter)속(예를 들어 아세토박터 아세티(Acetobacter aceti), 아세토박터 자일리늄(Acetobacter xylinum), 아세토박터 오리엔탈리스(Acetobacter orientalis) 등), 자이모모나스(Zymomonas)속(예를 들어 자이모모나스 모빌리스(Zymomonas mobilis) 등), 크산토모나스(Xanthomonas)속(예를 들어 크산토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas campestris) 등), 엔테로박터(Enterobacter)속(예를 들어 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae) 등), 판토에아(Pantoea)속(예를 들어 판토에아 아글로메란스(Pantoea agglomerans) 등) 유래의 리포폴리사카라이드가 바람직하다. 이들 리포폴리사카라이드 유래의 추출물 또는 정제한 리포폴리사카라이드를 그대로 사용하는 것도 가능하다. 또한, 예를 들어 판토에아 아글로메란스 유래의 리포폴리사카라이드(IP-PA1)는 (주)후나코시로부터 구입할 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR4 리간드는 판토에아균 유래 리포폴리사카라이드, 글루코피라노실 리피드 및/또는 히알론산나트륨이다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR5 리간드」는 Toll 유사 수용체(TLR) 5의 리간드를 의미하고, 예를 들어 플라젤린 등이 포함된다. 본 발명에 있어서 사용하는 TLR5 리간드는 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR5 리간드는 플라젤린이다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR7 및/또는 TLR8 리간드」는 Toll 유사 수용체(TLR) 7 및/또는 TLR8의 리간드를 의미하고, 예를 들어 단일쇄 RNA, 이미퀴모드, 레시퀴모드(R848), TLR7-II 및 다른 화합물, 예를 들어 록소리빈 및 브로피리민을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.

본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR7 및/또는 TLR8 리간드는 이미퀴모드이다. 이미퀴모드는 식

의 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민이며, 예를 들어 일본 특허 공표 (평)7-505883호 공보(특허문헌 2)에 그 특징 및 제조법이 기재되어 있다.

다른 바람직한 형태에 있어서, TLR7 및/또는 TLR8 리간드는 레시퀴모드이다. 레시퀴모드는 식

의 4-아미노-2-(에톡시메틸)-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올이다.

다른 바람직한 형태에 있어서, TLR7 및/또는 TLR8 리간드는 TLR7-II이다. TLR7-II는 식

로 표시된다.

다른 바람직한 형태에 있어서, TLR7 및/또는 TLR8 리간드는 브로피리민이다. 브로피리민은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR9 리간드」는 Toll 유사 수용체(TLR) 9의 리간드를 의미하고, 예를 들어 ODN1826 등이 포함된다. 본 발명에 있어서 사용하는 TLR9 리간드는 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR9 리간드는 ODN1826이다.

ODN1826은, 이하의 서열(서열 번호 4)을 포함하는 올리고데옥시뉴클레오티드이다.

Toll 유사 수용체(TLR)는 그 생체 내(in vivo) 활성화에 의해 특이적 사이토카인, 케모카인 및 성장 인자가 관여하는 선천성 면역 응답을 개시시키는, I형 막 관통 단백질의 패밀리이다. 모든 TLR이 일정한 세포 내 시그널 전달 분자, 예를 들어 핵성 인자 κB(NF-κB) 및 마이토젠 활성화 프로테인 키나아제(MAP 키나아제) 등을 활성화할 수 있는 한편, 방출되는 사이토카인 및 케모카인의 특이적 집합물은 각 TLR에 고유한 것 같다. TLR1/2, TLR2/6, TLR4, TLR5는, 면역 세포(수상 세포 및 단구 등)는 물론, 점막 표피 세포 등의 일반적인 세포까지 폭넓게 발현하고 있다. 이들은 세균의 구성 성분을 인식하고, 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1, IL-6)의 분비를 촉진시키는 것이 알려져 있다. TLR4에 대해서는, 별도 I형 인터페론(IFNα 및 IFNβ)의 산생도 촉진시키는 것이 알려져 있다. TLR3, 7, 8 및 9는, 면역 세포(수상 세포 및 단구 등)의 엔도좀 구획 또는 리소좀 구획 중에 존재하는 TLR의 서브 패밀리를 포함한다. 구체적으로는, TLR3은 수상 세포나 섬유 아세포 등 광범위한 세포에 의해 발현되고, TLR7은 형질 세포양 수상 세포에 의해 발현되며, 보다 적은 정도로 단구에 의해 발현되고, TLR8은 단구 및 단구 유래 수상 세포 및 골수성 수상 세포에 의해 발현되고, TLR9는 형질 세포양 수상 세포에 의해 발현된다. 이 서브 패밀리는, 미생물 핵산(단일쇄 RNA, 이중쇄 RNA, 단일쇄 DNA 등)의 인식을 매개한다. TLR3, TLR7 및/또는 TLR8, TLR9의 아고니스트는, 다양한 염증성 사이토카인, 예를 들어 인터류킨-6, 인터류킨-12, TNF-α 및 인터페론-γ의 산생을 자극한다. 이러한 아고니스트는 또한, 공자극 분자, 예를 들어 CD40, CD80 및 CD86 등, 주요 조직 적합성 복합체 분자, 및 케모카인 수용체의 발현의 증가를 촉진한다. I형 인터페론(IFNα 및 IFNβ)은 또한, TLR7 및/또는 8 아고니스트에서의 활성화시에 세포에 의해 산생된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「환상 디뉴클레오티드」는 2개의 뉴클레오티드의 당 부분의 OH기 2개가 각각 동일한 인산 분자에 대하여 에스테르를 생성하여, 환상화된 분자 및 그 유사체를 의미하고, 예를 들어 환상 디AMP(c-di-AMP, 환상-di-AMP), 환상 디GMP(c-di-GMP, 환상-di-GMP), c-dGpGp, c-dGpdGp, c-GpAp, c-GpCp, c-GpUp 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 환상 디뉴클레오티드는, 수상 세포 또는 T 세포를 활성화한다. 환상 디뉴클레오티드의 다른 예, 이들을 보조제로서 사용할 수 있는 것, 및 이들의 제조 방법은, 일본 특허 공표 제2007-529531호 공보(특허문헌 3)에 기재되어 있다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 환상 디뉴클레오티드는 환상 디GMP 및/또는 환상 디AMP이다. 환상 디GMP는 식

를 갖고, 문헌 [Kawai et al., Nucleic Acids Research Suppl.3: 103-4]에 그 합성 방법이 기재되어 있다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「헬퍼 펩티드」는 헬퍼 T 세포를 활성화하는 모든 펩티드를 의미하고, 예를 들어 결핵균 유래 헬퍼 펩티드, 홍역 바이러스 유래 헬퍼 펩티드, B형 간염 바이러스 유래 헬퍼 펩티드, C형 간염 바이러스 유래 헬퍼 펩티드, 트라코마 클라미디아 유래 헬퍼 펩티드, 열대성 말라리아 원충 스포로조이트 유래 헬퍼 펩티드, 키홀 림펫 헤모사이아닌(keyhole limpet haemocyanin) 유래 헬퍼 펩티드, 파상풍 독소 유래 헬퍼 펩티드, 백일해 독소 유래 헬퍼 펩티드, 디프테리아 독소 유래 헬퍼 펩티드, 암 세포 유래 헬퍼 펩티드(예를 들어, WT1__332-347 헬퍼 펩티드(일본 특허 제4621142호 「WT1 유래의 HLA-DR 결합성 항원 펩티드」에 기재), hWT1₃₅ 헬퍼 펩티드, hWT1₈₆ 헬퍼 펩티드, hWT1₂₉₄ 헬퍼 펩티드(이상 3종, WO2010123065 「암 항원 헬퍼 펩티드」에 기재), IMA-MMP-001 헬퍼 펩티드, CEA-006 헬퍼 펩티드, MMP-001 헬퍼 펩티드, TGFBI-004 헬퍼 펩티드, HER-2/neu(aa776-790) 헬퍼 펩티드, AE36 헬퍼 펩티드, AE37 헬퍼 펩티드, MET-005 헬퍼 펩티드, BIR-002 헬퍼 펩티드 등), 유니버설 헬퍼 아날로그(예를 들어 PADRE)를 포함한다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 헬퍼 펩티드는 10 내지 20개의 아미노산, 바람직하게는 12 내지 19개의 아미노산, 보다 바람직하게는 13 내지 18개의 아미노산을 포함하는 것이다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 헬퍼 펩티드는 펩티드-25, hWT1₃₅, 또는 PADRE 또는 WT1__332-347이다. 펩티드-25는, 인간형 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 분비되는 주요 단백질의 하나인 Ag85B의 아미노산 잔기 240 내지 254에 대응하는, 서열 Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Ala Gly Gly His Asn Ala Val Phe를 포함하는 15 아미노산의 펩티드(서열 번호 5)이다. hWT1₃₅는, WO2010/123065 「암 항원 헬퍼 펩티드」에 기재되어 있는 서열 Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr Gly Ser Leu를 포함하는 18 아미노산의 펩티드이다(본원에서 서열 번호 6으로서 나타냄). PADRE는, 서열 D-Ala Lys 시클로헥실-Ala Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala D-Ala를 포함하는 13 아미노산의 펩티드이다(본원에서 서열 번호 7로서 나타냄). WT1__332-347은 일본 특허 제4621142호 「WT1 유래의 HLA-DR 결합성 항원 펩티드」에 기재되어 있는 서열 Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His를 포함하는 16 아미노산의 펩티드이다(본원에서 서열 번호 8로서 나타냄).

또한, 본 발명에 있어서는, 상기와 같은 헬퍼 펩티드 대신에, 또는 이것과 조합해서 상기 헬퍼 펩티드의 전부 또는 일부의 아미노산이 치환이나 수식 등에 의해 개변된 펩티드(이하, 「개변 헬퍼 펩티드」라 칭함)도 사용할 수 있다.

개변 헬퍼 펩티드에는, 예를 들어,

(a) 원래의 헬퍼 펩티드의 아미노산 서열에 있어서, 1개 내지 수개, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산이 치환, 결실 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드; 및

(b) 원래의 헬퍼 펩티드의 아미노산 서열에 있어서, 전부 또는 일부의 아미노산, 예를 들어 1개 또는 복수개, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개 또는 18개의 아미노산이 수식된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드

가 포함된다.

개변 헬퍼 펩티드가 가질 수 있는 아미노산의 「수식」으로서는 이들로 한정되지 않지만, 예를 들어 아세틸화, 메틸화 등의 알킬화, 글리코실화, 히드록실화, 카르복실화, 알데히드화, 인산화, 술포닐화, 포르밀화, 미리스토일화나 팔미토일화나 스테아로일화와 같은 지방쇄 부가 수식, 옥타노일화, 에스테르화, 아미드화, 탈아미드화, 시스틴 수식이나 글루타티온 수식이나 티오글리콜산 수식과 같은 디술피드 결합 형성 수식, 당화, 유비퀴틴화, 숙신이미드 형성, 글루타밀화, 프레닐화 등을 들 수 있다. 또한, 개변 헬퍼 펩티드는, 1개 이상의 아미노산의 치환, 결실 또는 부가와, 1개 이상의 아미노산의 수식을 조합해서 포함하는 것이어도 좋다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「시클로옥시게나아제 저해제」는 시클로옥시게나아제(COX)의 기능을 저해하는 물질을 의미한다. 이하, 「COX 저해제」라고도 칭한다. COX 저해제에는, 특정한 시클로옥시게나아제(예를 들어 COX-1, COX-2)에 선택적으로 작용하는 것이나, 선택성을 갖지 않는 것이 있다. 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 COX 저해제로서는, 에토돌락, 록소프로펜, 셀레콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 루미라콕시브, 멜록시캄, 테녹시캄, 디클로페낙, 메페남산, 톨페남산, 플루페남산, 메클로페남산, 니플룸산, 벤지다민, 인도부펜, 트리플루살, 톨메틴, 페노프로펜, 티아프로펜산, 펠비낙, 네파페낙, 암페낙, 플라바도린, 잘토프로펜, 술린닥, 나부메톤, 디플루니살, 피록시캄, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 아스피린, 살리실산메틸, 살리실아미드, 살살레이트, 알록시프린, 톨메틴, 인도메타신, 프로글루메타신, 아세메타신, 플루르비프로펜, 프라노프로펜, 아세토아미노펜, 플록타페닌, 로르녹시캄, 테녹시캄, 티아프로펜산, 옥사프로진, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 덱시부프로펜, 알미노프로펜, 케토롤락, 모페졸락, 페닐부타존, 옥시페닐부타존, 케토페닐부타존, 페프라존, 펜부타존, 에텐자미드, 티아라미드, 티노리딘, 에피리졸, 에모르파존 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, COX 저해제는 에토돌락 및/또는 록소프로펜이다.

록소프로펜은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「프로스타글란딘 수용체 길항약」은 프로스타글란딘이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 EP2 수용체 길항약, EP4 수용체 길항약, DP 수용체 길항약, IP 수용체 길항약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「EP2 수용체 길항약」은 프로스타글란딘 E2가 EP2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. EP2 수용체 길항약으로서는, AH6809 및 그의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

AH6809는 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「EP4 수용체 길항약」은 프로스타글란딘 E2가 EP4 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. EP4 수용체 길항약으로서는, GW627368X 및 그의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

GW627368X는 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「DP 수용체 길항약」은 프로스타글란딘 D₂가 DP 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. DP 수용체 길항약으로서는, S-5751, BWA868C 및 그의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

BWA868C는 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「IP 수용체 길항약」은 프로스타글란딘 I₂가 IP 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. IP 수용체 길항약으로서는, RO1138452 및 그의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

RO1138452는 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「프로스타글란딘 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 프로스타글란딘 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 EP3 수용체 작동약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「EP3 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 EP3 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. EP3 수용체 작동약으로서는, 술프로스톤, GR63799, 클로프로스테놀, ONO-AE-248, 카르바사이클린, 및 그의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

술프로스톤은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TSLP 산생 억제제」는 TSLP의 산생을 억제하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. NF-kB를 억제하는 것 같은 약제도 간접적으로 TSLP 산생을 억제한다고 생각되기 때문에, 당해 카테고리에 포함된다. TSLP 산생 억제제로서는, 나린게닌, 베르베린, 레스베라트롤, 루테올린, 아피게닌, 크리소에리올, 벨루틴, 루틴, 헤스페리딘, 퀘르세틴, 다이드제인, 게니스테인, 노스카핀, 디인돌릴메탄, 크산톤, 파르테놀리드 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

베르베린은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「아데닐산시클라아제 저해제」는 아데닐산시클라아제의 활성을 억제하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 아데닐산시클라아제 저해제로서는, 2',5'-디데옥시아데노신, 나이아신, 인슐린, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

2',5'-디데옥시아데노신은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「오메가3 지방산」은 불포화 지방산의 분류 중 하나이며, ω-3 위치에 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 것을 나타낸다. 오메가3 지방산으로서는, 에이코사펜타엔산, α-리놀렌산, 도코사헥사엔산, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

에이코사펜타엔산은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「PPAR 작동약」은 당해 물질 자체가 퍼옥시좀 증식 인자 활성화 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 PPAR-α 작동약, PPAR-δ 작동약, PPAR-γ 작동약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「PPAR-α 작동약」은 당해 물질 자체가 α형 퍼옥시좀 증식 인자 활성화 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「PPAR-δ 작동약」은, 당해 물질 자체가 δ형 퍼옥시좀 증식 인자 활성화 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「PPAR-γ 작동약」은, 당해 물질 자체가 γ형 퍼옥시좀 증식 인자 활성화 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. PPAR-α 작동약, 및/또는 PPAR-δ 작동약, 및/또는 PPAR-γ 작동약으로서는, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 에토피브레이트, 텔미사르탄, 올레일에탄올아미드, 테트라데실티오아세트산, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 발라글리타존, 리보글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 에다글리타존, 네토글리타졸, 인데글리타자르, 테사글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

클로피브레이트는 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「도파민 수용체 길항약」은 도파민이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 D1 수용체 길항약, D5 수용체 길항약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「D1 수용체 길항약」은 도파민이 D1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. D1 수용체 길항약으로서는, 벤자제핀, 페놀도팜, 로르카세린, SCH23390, SCH39166, LE300 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

벤자제핀은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「D5 수용체 길항약」은 도파민이 D5 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. D5 수용체 길항약으로서는, SCH39166 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

SCH39166은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「도파민 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 도파민 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 D2 수용체 작동약, D3 수용체 작동약, D4 수용체 작동약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「D2 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 D2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. D2 수용체 작동약으로서는, 카베르골린, 브로모크립틴, 페르골리드, 로피니롤, 탈리펙솔, 아리피프라졸, 루라시돈, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

로피니롤은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「D3 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 D3 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. D3 수용체 작동약으로서는, 피리베딜, 로티고틴, PD1289077, OH-DPAT 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

로티고틴은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「D4 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 D4 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. D4 수용체 작동약으로서는, 플리반세린, ABT724, PD168077, CP226269 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

플리반세린은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「히스타민 수용체 길항약」은 히스타민이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 H1 수용체 길항약, H2 수용체 길항약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「H1 수용체 길항약」은 히스타민이 H1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. H1 수용체 길항약으로서는, 케탄세린, 톤질아민, 메피라민, 트리펠렌아민, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 이소티펜딜, 클로르페녹사민, 디메토티아진, 클로르프로마진, 히드록시 진, 오피프라몰, 베타히스틴, 신나리진, 레보카바스틴, 안타졸린, 디페닐피랄린, 카르비녹사민, 독실아민, 알리메마진, 시클리진, 메클로진, 레보세티리진, 시프로헵타딘, 페닌다민, 트리프롤리딘, 아자타딘, 아스테미졸, 테르페나딘, 아크리바스틴, 에바스틴, 데슬로라타딘, 루파타딘, 빌라스틴, 미졸라스틴, 노베라스틴, 로카스틴, 테멜라스틴, 베포타스틴, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 케토티펜, 프로메타진, 시프로헵타딘, 에피나스틴, 올로파다딘, 베포타스틴, 아스테미졸, 에메다스틴, 메퀴타진, 옥사토미드, 로라타딘, 펙소페나딘, 세티리진, 아젤라스틴, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

디펜히드라민은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「H2 수용체 길항약」은 히스타민이 H2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. H2 수용체 길항약으로서는, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 록사티딘, 라푸티딘, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

파모티딘은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「히스타민 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 히스타민 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 H1 수용체 작동약, H3 수용체 작동약, H4 수용체 작동약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「H1 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 H1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. H1 수용체 작동약으로서는, 2-피리딜에틸아민, 2-티아졸릴에틸아민 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

2-피리딜에틸아민은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「H3 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 H3 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. H3 수용체 작동약으로서는, 이메트리딘(Immethridine), 이메티트(Imetit), 임메핍(Immepip), α-메틸히스타민, 프록시판, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

프록시판은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「H4 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 H4 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. H4 수용체 작동약으로서는, 4-메틸히스타민, VUF8430, 임메핍 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

4-메틸히스타민은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「세로토닌 수용체 길항약」은 세로토닌이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 5-HT2 수용체 길항약, 5-HT4 수용체 길항약, 5-HT6 수용체 길항약, 5-HT7 수용체 길항약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT2 수용체 길항약」은 세로토닌이 5-HT2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT2 수용체 길항약으로서는, 피조티펜, 리스페리돈, 올란자핀, 쿼티아핀, 아리피프라졸, 블로난세린, 클로자핀, 팔리페리돈, 리탄세린, 요힘빈, 메술레르긴, 아고멜라틴, 시클로벤자프린, 사포그릴레이트, 메티세르지드, 케탄세린 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

올란자핀은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT4 수용체 길항약」은 세로토닌이 5-HT4 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT4 수용체 길항약으로서는, 피보세로드, GR113808, GR125487, RS39604, SB204070 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

피보세로드는 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT6 수용체 길항약」은 세로토닌이 5-HT6 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT6 수용체 길항약으로서는, 세를라피르딘, 클로자핀 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

세를라피르딘은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT7 수용체 길항약」은 세로토닌이 5-HT7 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT7 수용체 길항약으로서는, 루라시돈, 메테르골린 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

메테르골린은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「세로토닌 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 세로토닌 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 5-HT1 수용체 작동약, 5-HT2 수용체 작동약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT1 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 5-HT1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT1 수용체 작동약으로서는, 피클로조탄, 탄도스피론, 수마트립탄, 졸미트립탄, 일레트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 아비트립탄, 에르고타민, 맥각 알카로이드 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

졸미트립탄은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT2 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 5-HT2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT2 수용체 작동약으로서는, α-메틸-5-HT, 아고멜라틴, 노르펜플루라민, 메타클로로페닐피페라진 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

아고멜라틴은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「바소프레신 수용체 길항약」은 바소프레신이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 V2 수용체 길항약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「V2 수용체 길항약」은 바소프레신이 V2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. V2 수용체 길항약으로서는, 톨밥탄, 모자밥탄, 코니밥탄, 릭시밥탄, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

모자밥탄은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「바소프레신 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 바소프레신 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 V1 수용체 작동약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「V1 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 V1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. V1 수용체 작동약으로서는, 바소프레신, 펠리프레신, 데스모프레신, 글라이프레신, 테를리프레신, 오르니프레신, 아르기프레신, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

데스모프레신은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「무스카린 수용체 길항약」은 아세틸콜린이 무스카린 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 M1 수용체 길항약, M3 수용체 길항약, M5 수용체 길항약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「M1 수용체 길항약」은 아세틸콜린이 M1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M3 수용체 길항약」은, 아세틸콜린이 M3 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M5 수용체 길항약」은, 아세틸콜린이 M5 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. M1 수용체 길항약, 및/또는 M3 수용체 길항약 및/또는 M5 수용체 길항약으로서는, 피렌제핀, 아트로핀, 트리메부틴, 피페리돌레이트, 옥시부티닌, 트로피카미드, 프로피베린, 톨테로딘, 솔리페나신, 다리페나신, 이미다페나신, 옥시펜사이클리민, 티오트로퓸브롬화물, 에속시부티닌, 티퀴쥼, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

옥시부티닌은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「무스카린 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 무스카린 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 M1 수용체 작동약, M2 수용체 작동약, M3 수용체 작동약, M4 수용체 작동약, M5 수용체 작동약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「M1 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 M1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M2 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 M2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M3 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 M3 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M4 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 M4 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M5 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 M5 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. M1 수용체 작동약, 및/또는 M2 수용체 작동약, 및/또는 M3 수용체 작동약, 및/또는 M4 수용체 작동약, 및/또는 M5 수용체 작동약으로서는, 아세틸콜린, 아세클리딘, 알바멜린, 탈사클리딘, 크사노멜린, 필로카르핀, 세비멜린, 베타네콜, 마자티콜, 무스카린 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

베타네콜은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「아드레날린 수용체 길항약」은 아드레날린이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 α1 수용체 길항약, β1 수용체 길항약, β2 수용체 길항약, β3 수용체 길항약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「α1 수용체 길항약」은 아드레날린이 α1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. α1 수용체 길항약으로서는, 프라조신, 독사조신, 부나조신, 트리마조신, 알푸조신, 실로도신, 테라조신, 탐술로신, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

탐술로신은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「β1 수용체 길항약」은 아드레날린이 β1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「β2 수용체 길항약」은, 아드레날린이 β2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「β3 수용체 길항약」은, 아드레날린이 β3 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. β1 수용체 길항약, 및/또는 β2 수용체 길항약, 및/또는 β3 수용체 길항약으로서는, 보핀돌롤, 핀돌롤, 티몰롤, 디클로로이소프레날린, 알프레놀롤, 카르테올롤, 인데놀롤, 부니트롤롤, 펜부톨롤, 프로프라놀롤, 나돌롤, 니프라딜롤, 틸리솔롤, 아세부톨롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 베탁솔롤, 프락톨롤, 베반톨롤, 부톡사민, 카르베딜롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 라베탈롤, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

프로프라놀롤은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「안지오텐신 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 안지오텐신 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 AT2 수용체 작동약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「아드레날린 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 아드레날린 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 α1 수용체 작동약, α2 수용체 작동약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「α1 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 α1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「α2 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 α2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. α1 수용체 작동약 및/또는 α2 수용체 작동약으로서는, 노르에피네프린, 노르페네프린, 에틸에프린, 나파졸린, 페닐에프린, 미도드린, 메톡사민, 옥세드린, 메타라미놀, 알부타민, 에페드린, 옥시메타졸린, 테트리졸린, 크실로메타졸린, 트라마졸린, 슈도에페드린, 디피베프린, 아미데프린, 메틸에페드린, 릴메니딘, 브리모니딘, 메데토미딘, 자일라진, 티자니딘, 구안파신, 메틸도파, 구아나벤즈, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

자일라진은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「AT2 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 AT2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. AT2 수용체 작동약으로서는, 노보키닌, 안지오텐신 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

안지오텐신은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「GABA 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 GABA 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 GABA_B 수용체 작동약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「GABA_B 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 GABA_B 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. GABA_B 수용체 작동약으로서는, 바클로펜, γ-아미노부티르산, 아르바클로펜 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

바클로펜은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「트롬빈 수용체 길항약」은 트롬빈이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 PAR-1 수용체 길항약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「PAR-1 수용체 길항약」은 트롬빈이 PAR-1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. PAR-1 수용체 길항약으로서는, 보라팍사, 아토팍사, FR171113, RWJ56110, 다비가트란, 다비가트란에텍실레이트, 멜라가트란, 자이멜라가트란, 히루딘, 히롤로그, 아르가트로반 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

보라팍사는 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「트롬빈 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 트롬빈 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 PAR-1 수용체 작동약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「PAR-1 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 PAR-1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. PAR-1 수용체 작동약으로서는, TRAP-6, TRAP-14, NAT6-NH₂ 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

TRAP-6은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「오피오이드 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 오피오이드 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 오피오이드 수용체 작동약으로서는, 트리메부틴, 알비모판, 모르핀, 옥시코돈, 디히드로코데인, 디아모르핀, 페티딘, 펜타조신, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀, 틸리딘, 데조신, 멥타지놀, 타펜타돌, 날트렉손, 메타돈, 에틸모르핀, 히드로코돈, 아세틸디히드로코데인, 날로르핀, 로페라미드, 레목시프리드, 오피프라몰, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

부프레노르핀은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「류코트리엔 수용체 길항약」은 류코트리엔이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 CysLT1 수용체 길항약, CysLT2 수용체 길항약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「CysLT1 수용체 길항약」은 류코트리엔이 CysLT1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「CysLT2 수용체 길항약」은, 류코트리엔이 CysLT2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. CysLT1 수용체 길항약, 및/또는 CysLT2 수용체 길항약으로서는, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 예를 들어, 몬테루카스트의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 몬테루카스트나트륨 등을 들 수 있다.

몬테루카스트나트륨은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「류코트리엔 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 류코트리엔 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 BLT 수용체 작동약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「BLT 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 BLT 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. BLT 수용체 작동약으로서는, 류코트리엔 B4, CAY10583 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

류코트리엔 B4는 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「ADP 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 ADP 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. ADP 수용체 작동약으로서는, 아데노신이인산, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

아데노신이인산은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「멜라토닌 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 멜라토닌 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 멜라토닌 수용체 작동약으로서는, 멜라토닌, 페를라핀, 타시멜테온, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

멜라토닌은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「소마토스타틴 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 소마토스타틴 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 소마토스타틴 수용체 작동약으로서는, 소마토스타틴, 소마토스타틴-14, 옥트레오티드, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

옥트레오티드는 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「칸나비노이드 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 칸나비노이드 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 칸나비노이드 수용체 작동약으로서는, 드로나비놀, 나빌론, 레보난트라돌, 오테나반트, GW833972A, GW405833, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

드로나비놀은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「스핑고신 1인산 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 스핑고신 1인산 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 스핑고신 1인산 수용체 작동약으로서는, 핀골리모드, 포네시모드, RPC-1063, ONO-4641, SEW2871, 스핑고신 1인산 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

핀골리모드는 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「대사형 글루타민산 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 대사형 글루타민산 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 mGluR2 수용체 작동약, mGluR3 수용체 작동약, mGluR4 수용체 작동약, mGluR6 수용체 작동약, mGluR7 수용체 작동약, mGluR8 수용체 작동약을 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「mGluR2 수용체 작동약」은 당해 물질 자체가 mGluR2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「mGluR3 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR3 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「mGluR4 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR4 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「mGluR6 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR6 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「mGluR7 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR7 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「mGluR8 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR8 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. mGluR2 수용체 작동약, 및/또는 mGluR3 수용체 작동약, 및/또는 mGluR4 수용체 작동약, 및/또는 mGluR6 수용체 작동약, 및/또는 mGluR7 수용체 작동약, 및/또는 mGluR8 수용체 작동약으로서는, VU0361737, VU0155041, 비페닐인다논 A, PBDA, L-AP4, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

VU0361737은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「포스포리파아제 A2 저해제」는 포스포리파아제 A2의 활성을 억제하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 포스포리파아제 A2 저해제로서는, 글리시리진산, 글리시레틴산, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

글리시레틴산은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TGF-β 산생 억제제」는 TGF-β의 산생을 억제하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. TGF-β 산생 억제제로서는, 피르페니돈, 트라닐라스트, 및 그의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

피르페니돈은 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「Th2 사이토카인 저해제」는 IL-4, IL-5와 같은 Th2 사이토카인의 산생을 억제하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. Th2 사이토카인 저해제로서는, 서플라타스트 및 그의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 서플라타스트의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들어 토실산서플라타스트를 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, Th2 사이토카인 저해제는 토실산서플라타스트이다.

토실산서플라타스트는 식

로 표시된다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 본 발명의 조성물에 함유시킬 수 있는 제2 세포성 면역 유도 촉진제로서의 「약리학적으로 허용되는 산」이란 투여 대상에 유해한 작용을 미치지 않고, 상기 조성물 중의 성분의 약리 활성을 소실시키지 않는 산을 의미한다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서 약리학적으로 허용되는 산은 유기산이고, 보다 바람직하게는 카르복실기를 포함하는 유기 화합물 또는 술폰산기를 포함하는 유기 화합물이고, 보다 바람직하게는 포화 직쇄 부분의 탄소수가 8 내지 20인 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지 지방산 또는 락트산 또는 말산 또는 살리실산 또는 말레산 또는 시트르산, 또는 술폰산기를 포함하는 유기 화합물이고, 보다 바람직하게는 포화 직쇄 부분의 탄소수가 8 내지 16인 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지 지방산 또는 락트산 또는 말산 또는 살리실산 또는 말레산 또는 시트르산, 또는 술폰산기를 포함하는 유기 화합물이고, 더욱 바람직하게는 데칸산, 라우르산, 미리스트산, 이소스테아르산 및 올레산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 지방산, 또는 락트산 또는 살리실산 또는 시트르산 또는 메탄 술폰산이다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 본 발명의 조성물에 함유시킬 수 있는 「약리학적으로 허용되는 염」이란 투여 대상에 유해한 작용을 미치지 않고, 상기 조성물 중의 성분의 약리 활성을 소실시키지 않는 염을 의미하며, 무기산염(예를 들어 염산염이나 인산염), 유기산염(예를 들어 아세트산염이나 프탈산염, TFA염), 금속염(알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염), 알루미늄염 등), 아민염(트리에틸아민염, 벤질아민염, 디에탄올아민염, t-부틸아민염, 디시클로헥실아민염, 아르기닌염, 디메틸암모늄염, 암모늄염 등)을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「면역 조절 저분자 약물」은 T 세포, NK 세포, 매크로파지 등의 면역 세포를 활성화 또는 억제하는 물질 중, 상술한 TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제 중 어느 쪽에도 해당하지 않는 것을 의미한다. 면역 조절 저분자 약물로서는, 예를 들어 베스타틴, 피도티모드, 레바미솔, 골로티모드, 포르페니시놀, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 예를 들어, 레바미솔의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 레바미솔염산염 등을 들 수 있다.

베스타틴은 식

로 표시된다.

피도티모드는 식

로 표시된다.

레바미솔염산염은 식

로 표시된다.

본 발명에 있어서, 면역 조절 저분자 약물은 통상 분자량 1000 미만, 바람직하게는 500 미만의 화합물이다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 면역 조절 저분자 약물은 베스타틴, 피도티모드 및 레바미솔염산염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물이다.

본 발명은 상기와 같이, 다양한 세포성 면역 유도 촉진제 중에서도 TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제가 WT1 펩티드 항원 및/또는 개변 WT1 펩티드 항원의 점막 투여에 의해 유도되는 면역 응답의 증가에 특히 적합하다는 것을 발견한 것이며, 따라서 하나의 형태에 있어서, 본원 발명의 세포성 면역 유도 촉진제는 그들로부터 선택되는 1종 이상의 물질이다. 본원 발명의 특히 바람직한 형태에 있어서, 세포성 면역 유도 촉진제는 TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제로부터 선택되는 1종 이상의 물질과 헬퍼 펩티드와의 조합이다. 세포성 면역의 유도를 정량적으로 측정하는 방법으로서는 다양한 것이 개발되고 있으며, 그 중 어느 하나 또는 그 이상, 예를 들어 실시예에 기재된 ELISPOT법을 사용해도 좋다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 비침습적 투여란, 물리적 자극 및/또는 화학적 자극, 바람직하게는 물리 자극(예를 들어 점막 박리 처리, 점막 손상 처리, 점막 천공 처리)을 적극적으로 점막에 부여하지 않고 투여하는 것을 의미한다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「암」은 WT1 유전자의 이상 발현, 예를 들어 과잉 발현을 수반하는 암, 예를 들어 조혈기 종양이나 고형암을 의미한다. WT1 유전자의 이상 발현을 수반하는 조혈기 종양에는, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병과 같은 백혈병, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종 및 비호지킨 림프종과 같은 악성 림프종이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. WT1 유전자가 이상한 발현을 수반하는 고형암에는, 예를 들어 폐암, 유방암, 위암, 대장·직장암, 배세포암, 간암, 피부암, 췌장암, 담관암, 두경부 편평 상피암, 갑상선암, 신장암, 방광암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁경암, 골연부 육종, 악성 흑색종, 악성 중피종, 정소 배세포 종양 및 악성 신경 교종이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「유전자의 이상 발현」은, 어떤 세포에 있어서의 그 유전자의 발현 레벨이 동일한 조직의 다른 세포와 비교해서 현저하게, 예를 들어 2배 이상, 예를 들어 4배 이상, 상승 또는 저하되어 있는 것을 의미한다. 용어 「과잉 발현」은, 이상 발현이 발현 레벨의 상승인 것을 의미한다. 유전자의 발현 레벨은, 당해 기술 분야에서 주지된 어느 한 방법을 사용해서 용이하게 측정할 수 있다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「대상」은 실용 단계에 있어서 점막 투여용 암 백신 조성물을 투여해서 면역 응답을 유도할 수 있는 동물이며, WT1 유전자를 갖는 어느 하나의 동물, 전형적으로는 인간을 포함하는 포유류, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 고양이, 토끼, 말, 소, 양, 돼지, 염소, 원숭이, 침팬지 등을 의미한다. 특히 바람직한 대상은 인간이다.

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「면역 평가용 모델 동물」은 점막 투여용 암 백신 조성물의 면역 유도 특성을 평가하기 위한 모델 동물을 의미하고, 구체적으로는 세포성 면역 유도 레벨을 평가하기 위한 모델 동물을 의미한다. 면역 평가용 모델 동물로서는 백신 조성물 중의 항원과, 동물의 MHC 클래스 1 분자와의 적합성을 고려해서, 백신 조성물 중의 항원에 의한 세포성 면역 유도가 평가 가능한 동물을 사용한다. HLA-A^*24형 MHC 구속성 클래스 1 펩티드를 포함하는 백신 조성물의 경우에는, BALB/c 마우스로 평가한다. HLA-A^*02형 MHC 구속성 펩티드를 포함하는 백신 조성물의 경우에는, HLA-A^*02형 MHC 구속성 펩티드에 의한 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스로 평가한다. 다른 HLA형의 MHC 구속성 펩티드를 포함하는 백신 조성물의 경우에는, 그 HLA형의 MHC 구속성 펩티드에 의한 면역 유도를 평가 가능한 동물로 평가한다. 단백 항원을 포함하는 백신 조성물의 경우에는, 단백 항원의 아미노산 서열 중에 포함되는 클래스 1 에피토프 중, 면역 유도하고자 하는 클래스 1 에피토프와 적합성이 있는 MHC를 갖는 동물로 평가한다. 또한 Db126 펩티드를 사용한 점막 투여용 암 백신 조성물의 경우에는, Db126 펩티드가 HLA-A^*02형 뿐만 아니라 MHC-H-2Db형에도 적합하다는 점에서, HLA-A^*0201형 MHC 구속성 펩티드에 의한 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스 뿐만 아니라, MHC-H-2Db형을 갖는 동물인 C57BL/6 마우스도 면역 평가용 모델 마우스로서 사용한다.

II. 점막 투여용 암 백신 조성물

WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드가 암 백신으로서 유용하다는 것은 이미 밝혀져 있다(예를 들어 특허문헌 1).

본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「점막 투여용」 조성물은 점막 투여, 예를 들어 설하, 경비, 협측, 직장 또는 질 투여에 통상 사용되는 어느 하나의 제제를 의미하고, 예를 들어 겔제(젤리제), 크림제, 연고제, 경고제 등의 반고형제, 액제, 산제, 세립제, 과립제, 필름제나 정제, 구강내 붕괴정 등의 고형 제제, 에어로졸제와 같은 점막용 스프레이제, 흡인제 등이어도 좋다. 이들 조성물의 구분, 정의, 성질, 제법 등은 당해 기술 분야에 있어서 주지되어 있으며, 예를 들어 일본 약방 제16판을 참조하기 바란다.

예를 들어 액제용 용매로서는 적당량의 물 또는 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜 등의 용매를 사용할 수 있고, 당해 용매에 성분을 분산 또는 용해시켜 액제를 제조할 수 있다.

예를 들어 겔제(젤리제)용 기제로서는, 히드로겔 기제로서의 카르복시비닐 중합체, 겔 베이스, 무지방성 연고, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 크산탄검, 카라야검, 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 아세트산프탈산셀룰로오스(CAP), 카르복시메틸에틸셀룰로오스(CMEC), 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체, 트라간트, 아라비아 고무, 타라검, 타마린드 시드검, 사일리움 시드검, 한천, 젤란검, 글루코만난, 로커스트빈검, 구아검, 카라기난, 덱스트린, 덱스트란, 아밀로스, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 풀루란, 키토산, 카르복시메틸스타치나트륨, 차전자피, 갈락토만난, 유드라지트, 카제인, 알긴산알킬에스테르, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다. 이들 기재를 용매에 용해하여 유동성이 있는 겔제나 성형성이 있는 겔제를 제조할 수 있다. 용매로서는 바람직하게는 물이지만, 글리세린이나 프로필렌글리콜도 사용할 수 있다.

예를 들어 크림제용 기제로서는, 친수 연고, 바니싱 크림 등의 수/유형 기제; 친수 바셀린, 정제 라놀린, 아쿠아홀, 유세린, 네오세린, 가수 라놀린, 콜드 크림, 친수 플라스티베이스 등의 유/수형 기제를 들 수 있다. 이들 기재를 유지계 용매 또는 물에 넣고, 호모지나이저 등으로 고속 교반시킴으로써 크림제를 제조할 수 있다.

예를 들어 필름제용 기제로서는, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 크산탄검, 카라야검, 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체, 한천, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 아세트산프탈산셀룰로오스(CAP), 카르복시메틸에틸셀룰로오스(CMEC), 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체, 트라간트, 아라비아 고무, 로커스트빈검, 구아검, 카라기난, 덱스트린, 덱스트란, 아밀로스, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 풀루란, 키토산, 카르복시메틸스타치나트륨, 차전자피, 갈락토만난, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 메틸아크릴레이트·메타크릴산·메틸메타아크릴레이트 공중합체, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 공중합체, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 카제인, 알긴산알킬에스테르 등을 들 수 있다. 이들 기재를 물 또는 에탄올 등의 극성 유기 용매에 용해하고, 박막 도포 시공 후, 건조 시킴으로써 필름제를 제조할 수 있다. 하나의 바람직한 형태에 있어서, 본 발명의 점막 투여용 백신 조성물은 필름 형상 제제의 형태이다.

예를 들어 산제, 세립제, 과립제, 정제용 첨가제로서는, 유당이나 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스와 같은 부형제, 히드록시프로필셀룰로오스, 아라비아 고무 등의 결합제, 나아가 적당량의 물 또는 에탄올 등의 용매를 사용해서 혼합 교반한 후, 조립, 건조, 타정과 같은 공정을 조합해서 제조할 수 있다. 필요하면 스테아르산 마그네슘과 같은 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스, 자당 등의 코팅제를 첨가해도 좋다.

예를 들어 구강내 붕괴정(동결 건조형)용 기재로서는, 젤라틴이나 풀루란 등의 다당류를 들 수 있다. 또한, 성형제로서 만니톨, 트레할로오스, 소르비톨, 글리신 등을 사용해도 좋다. 이들 첨가제를 물에 용해하고, 분주 후 동결 건조시킴으로써 구강내 붕괴정(동결 건조형)을 제조할 수 있다. 하나의 바람직한 형태에 있어서, 본 발명의 점막 투여용 백신 조성물은 구강내 붕괴정의 형태이다.

예를 들어 에어로졸제로서는, 내용물로서 액제나 유동성이 높은 겔제, 크림제, 산제 등의 미분말을 들 수 있다. 이들을 분무 디바이스를 사용해서 기체 중에 고체 또는 액체의 미립자로서 분산시킴으로써, 효율적으로 구강 점막, 경비 점막과 같은 투여 부위에 투여하는 것이 가능하다.

본 발명의 조성물 중에 있어서의 WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드 및 세포성 면역 유도 촉진제의 비율은, 특별히 한정되지 않는다. 하나의 형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드를 조성물의 총 중량에 기초해서 바람직하게는 0.01 내지 40중량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 30중량％ 포함한다. 하나의 형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 세포성 면역 유도 촉진제를 조성물의 총 중량에 기초해서 바람직하게는 0.001 내지 30중량％, 보다 바람직하게는 0.01 내지 20중량％ 포함한다.

또한, 본 발명의 조성물은 필요에 따라 첨가제를 포함하고 있어도 좋다. 첨가제는, 기제의 주성분, WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드, 및 그 세포성 면역 유도 촉진제와의 적합성, 의도하는 투여 요법 등에 따라, 예를 들어 등장화제, 방부·살균제, 산화 방지제, 용해제, 용해 보조제, 현탁화제, 충전제, pH 조절제, 안정화제, 흡수 촉진제, 방출 속도 제어제, 착색제, 가소제, 점착제 등, 또는 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택된다.

WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 치료상 유효량은, 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강 및 다른 기지된 요인에 의존해서 광범위하게 변화될 수 있지만, 일반적으로 1일 용량 약 0.1μg 내지 1g/kg 체중에서 만족할 수 있는 결과가 얻어진다. 세포성 면역 유도 촉진제는 WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드와 동시 또는 순차적으로, 바람직하게는 동시에 투여된다. 세포성 면역 유도 촉진제의 유효량은, 사용하는 구체적인 세포성 면역 유도 촉진제, 다른 세포성 면역 유도 촉진제의 유무 등에 의존해서 광범위하게 변화될 수 있지만, 1일 용량 0.01μg 내지 1g/kg 체중에서 만족할 수 있는 결과가 얻어진다. 1일 용량은 1회에 투여해도 좋지만, 2회 이상, 예를 들어 2회, 3회, 4회 또는 5회 등의 복수회로 나누어 투여해도 좋다. 투여 간격은 임의이지만 예를 들어 1일 1회, 3일에 1회, 1주일에 1회, 2주일에 1회, 1월에 1회, 3월에 1회, 6월에 1회, 1년에 1회 또는 그 이상으로부터, 환자의 상태, 암의 중증도, 치료 목적이나 예방 목적 등에 따라 적절히 선택된다. 일반적으로, 중증의 암을 현실적으로 갖는 환자의 치료 목적으로는, 보다 고빈도, 고용량으로 WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드를 투여하고, 암을 갖지 않는 환자의 예방 목적으로는, 보다 저빈도, 저용량으로 WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드를 투여한다.

이하에 실시예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 실시예의 범위로 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

설하 투여 액제

하기 표 1의 조성을 갖는 액제를 제조해서 마우스 면역 시험의 투여 샘플로 했다. 구체적으로는, 표 1에 기재되는 배합량의 Db126 펩티드(아세트산염) 및 세포성 면역 유도 촉진제 및 목적에 따라 약리학적으로 허용되는 산에 4중량부의 첨가제(DMSO) 및 기제로서의 생리 식염수를 첨가해서 합계 100중량부로 하고, 혼화해서 설하 투여 액제를 제조했다.

Db126 펩티드(아세트산염), 펩티드-25는 화학 합성하고, HPLC 정제한 것을 사용했다. 이미퀴모드는 도꾜 가세이 고교로부터 구입했다. 환상 디GMP(c-di-GMP) 및 환상 디AMP(c-di-AMP)는 바이올로그 라이프 사이언스 인스티튜트(Biolog Life Science Institute)사로부터 구입했다. Pam₃CSK₄는 인비보젠(InvivoGen)제의 것, 지모산(Zymosan)은 나카라이 테스크제의 것, Poly(I:C)는 인비보젠제의 것, 판토에아균 유래 리포폴리사카라이드는 시젠 멘에끼 오요 기껭의 것, 글루코피라노실 리피드는 인비보젠제의 것(MPLAs), 레시퀴모드(R848) 및 ODN1826은 인비보젠제의 것, 피도티모드는 산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology)제의 것, 베스타틴은 와꼬 쥰야꾸제의 것, 레바미솔염산염은 MP 바이오메디컬(MP Biomedical)제의 것, 펩티도글리칸, Pam₂CSK₄, 플라젤린은 인비보젠제의 것, TLR7-II는 CALBIOCHEM제의 것을 각각 사용했다.

이미퀴모드: 도꾜 가세이 고교제, 클로피브레이트: LKT 래버러토리스(LKT Laboratories)제, 퀘르세틴: 카이만 케미컬(Cayman Chemical)제, 레스베라트롤(레스베라트롤(합성품)): 와꼬 쥰야꾸제, 노스카핀: 와꼬 쥰야꾸제, 3,3'-디인돌릴메탄: 와꼬 쥰야꾸제, 크산톤: 와꼬 쥰야꾸제, 파르테놀리드: 와꼬 쥰야꾸제, 에토돌락: 와꼬 쥰야꾸제, 록소프로펜(록소프로펜 Na): 요신도제, 디클로페낙(디클로페낙나트륨): 와꼬 쥰야꾸제, 케토프로펜: 와꼬 쥰야꾸제, 셀레콕시브: TOCRIS 바이오사이언스(TOCRIS bioscience)제, 도코사헥사엔산: 카이만 케미컬제, 2',5'-디데옥시아데노신: BIOMOL 인터내셔널(BIOMOL International), SCH23390: 와꼬 쥰야꾸제, 로티고틴: STARNASCENS제, GW627368X: 카이만 케미컬제, 술프로스톤: 카이만 케미컬제, 클로프로스테놀: 와꼬 쥰야꾸제, BWA868C: 카이만 케미컬제, RO1138452: 카이만 케미컬제, 류코트리엔 B4: 카이만 케미컬제, 몬테루카스트(몬테루카스트나트륨): LG 라이프 사이언스(LG Life Sciences), 질레우톤: 토론토 리서치 케미컬(Toronto Research Chemicals), 글리시리진산(글리시리진산이칼륨): 와꼬 쥰야꾸제, 피르페니돈: TOCRIS 바이오사이언스제, 디펜히드라민(디펜히드라민염산염): 와꼬 쥰야꾸제, 파모티딘: 와꼬 쥰야꾸제, 프록시판: TOCRIS 바이오사이언스제, 아젤라스틴(아젤라스틴염산염): LKT Labs, 4-메틸히스타민: TOCRIS 바이오사이언스제, 올란자핀: 와꼬 쥰야꾸제, 졸미트립탄: 시플라(Cipla)제, 톨밥탄: 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich)제, 데스모프레신: 시그마-알드리치제, 필로카르핀(염산필로카르핀): 와꼬 쥰야꾸제, 탐술로신(탐술로신염산염): 시플라제, 프로프라놀롤(염산프로프라놀롤): 와꼬 쥰야꾸제, 자일라진: 와꼬 쥰야꾸제, 노보키닌: 시그마-알드리치제, 바클로펜: 도꾜 가세이제, TRAP-6: Bachem제, 아데노신이인산: MP 바이오메디컬제, 소마토스타틴-14: Bachem제, GW405833: 시그마-알드리치제, SEW2871: 카이만 케미컬제, 트리메부틴(말레산트리메부틴): 도꾜 가세이제, 로페라미드(로페라미드염산염): 와꼬 쥰야꾸제, 멜라토닌: LKT Labs제, L-AP4(L-2-아미노-4-포스포노 부티르산): 와꼬 쥰야꾸제, 토실산서플라타스트: TOCRIS 바이오사이언스제를 사용했다.

필름제

하기 표 1의 조성을 갖는 필름제를 제조했다. 구체적으로는, D-만니톨(로켓제) 46중량부 및 폴리에틸렌글리콜 400(와꼬 쥰야꾸제) 2.6중량부, 정제수 150중량부를 첨가하고, 초음파 교반했다. 여기에 히드록시프로필셀룰로오스(닛본 소다제, HPC-SSL) 41중량부, Db126 펩티드(화학 합성·HPLC 정제품) 10중량부, 펩티드-25(화학 합성·HPLC 정제품) 0.3중량부, 및 헬퍼 펩티드 이외의 세포성 면역 유도 촉진제 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 교반 혼합했다. 당해 용액의 1/100량(2.5중량부)을 폴리에틸렌테레프탈레이트제 박리 필름 상에 적하하고, 풍건 및 감압 건조해서 1중량부의 필름 형상 제제를 얻었다. 후술하는 마우스 면역 시험에 있어서는, 각 필름 형상 제제를 마우스 1마리당 1매(10mg)/회 투여했다. 세포성 면역 유도 촉진제의 입수원은 상기 설하 투여 액제의 경우와 마찬가지이다.

구강내 붕괴정

하기 표 1의 조성을 갖는 구강내 붕괴정을 제조했다. 구체적으로는, D-만니톨(로켓제) 48.6중량부 및 수용성 물고기 유래 젤라틴 41중량부를 취해서 정제수 400중량부에 가하고, 35℃하에 용해했다. 여기에 Db126 펩티드(화학 합성·HPLC 정제품) 10중량부, 펩티드-25(화학 합성·HPLC 정제품) 0.3중량부, 및 헬퍼 펩티드 이외의 세포성 면역 유도 촉진제 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 교반 혼합했다. 당해 용액의 1/100량(5중량부)을 알루미늄박 상에 적하하고, 동결 건조 처리를 행해서 1중량부의 구강내 붕괴정을 얻었다. 후술하는 마우스 면역 시험에 있어서는, 각 구강내 붕괴정을 마우스 1마리당 1정(10mg)/회 투여했다. 세포성 면역 유도 촉진제의 입수원은 상기 설하 투여 액제의 경우와 마찬가지이다.

마우스 면역 시험 1( 설하 투여)

상기 설하 투여 액제, 필름제 및 구강내 붕괴정에 대해서 마우스 면역 시험을 행했다. 시험은 ELISPOT법에 의해 행했다. 구체적으로는, 1회 투여의 경우에는 마우스에 마취를 한 후에, 설하부에 액제, 필름제 또는 구강내 붕괴정을 투여하고, 2분간 그대로 유지시킨 후, 6일간 사육했다. 2회 투여의 경우에는 1회째의 투여로부터 6일 후에 마찬가지로 상기 조작을 반복했다. 마지막으로 투여한 날로부터 6일 후에 비장을 적출하고, 이하에 기재하는 ELISPOT법으로 항원 특이적인 세포성 면역 유도 레벨을 평가했다.

(ELISPOT법)

적출한 비장으로부터 비세포 현탁액을 제조했다. 항 마우스 IFN-γ 항체를 고정화한 ELISPOT 플레이트의 웰에 비세포(3×10⁶cells/well)와 항원 펩티드(100μM)를 배양액과 함께 넣고, 37℃, 5％ CO₂의 배양 조건에서 20시간 공배양해서 IFN-γ 산생 세포 스폿수(스폿수/3×10⁶cells)를 평가했다.

면역 시험의 결과를 투여량 및 투여 횟수와 함께 하기 표 1에 나타내었다. 사용한 마우스는, HLA-A^*0201형 MHC 구속성 펩티드에 의한 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스이다. 또한, 비교를 위해 후술하는 주사제를 사용한 면역의 결과(비교예 2 내지 6)를 표 1의 마지막에 기재한다.

() 내의 수치는, 각 성분의 배합 비율(중량부)이다(이하의 표에 있어서도 마찬가지).

HPC: 히드록시프로필셀룰로오스

PEG: 폴리에틸렌글리콜 4

PGN: 펩티도글리칸

poly(I:C): 폴리이노신폴리시티딜산

syn-MPL: 합성 모노포스포릴 리피드 A (글루코피라노실 리피드)

c-di-GMP: 환상 디GMP

c-di-AMP: 환상 디AMP

레바미솔 HCl: 레바미솔염산염

PEP: 펩티드-25(서열 번호 5)(헬퍼 펩티드)

WT1_35: hWT1₃₅(서열 번호 6)(헬퍼 펩티드)

WT1_332: WT1__332-347(서열 번호 8)(헬퍼 펩티드)

PADRE: PADRE(서열 번호 7)(헬퍼 펩티드)

MA: 미리스트산

경비 투여 액제

하기 표 2의 조성을 갖는 액제를 제조하고, 마우스 면역 시험의 투여 샘플로 했다. 구체적으로는, 표 2에 기재되는 배합량의 Db126 펩티드(아세트산염) 및 세포성 면역 유도 촉진제에 4중량부의 첨가제(DMSO) 및 기제로서의 생리 식염수를 첨가해서 합계 100중량부로 하고, 혼화해서 경비 투여 액제를 제조했다. Db126 펩티드 및 세포성 면역 유도 촉진제의 입수원은 상기 설하 투여 액제의 경우와 마찬가지이다.

마우스 면역 시험 2(경비 투여)

상기 경비 투여 액제에 대해서 마우스 면역 시험을 행했다. 시험은, ELISPOT법에 의해 행했다. 구체적으로는, 1회 투여의 경우에는 마우스에 마취를 한 후에, 비강으로부터 액제를 흡인시켜 6일간 사육했다. 2회 투여의 경우에는 1회째의 투여로부터 6일 후에 마찬가지로 상기 조작을 반복했다. 마지막으로 투여한 날로부터 6일 후에 비장을 적출하고, ELISPOT법으로 항원 특이적인 세포성 면역 유도 레벨을 평가했다. ELISPOT법은 상기 마우스 면역 시험 1과 마찬가지의 방법으로 행했다.

면역 시험의 결과를 투여량 및 투여 횟수와 함께 하기 표 2에 나타내었다. 사용한 마우스는, HLA-A^*0201형 MHC 구속성 펩티드에 의한 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스이다. 또한, 비교를 위해 후술하는 주사제를 사용한 면역의 결과(비교예 2 내지 6)를 표 2의 마지막에 기재한다.

피내 주사제

하기 표 3의 조성을 갖는 피내 주사제를 제조해서 면역 실험의 투여 샘플로 했다. 구체적으로는, 표 3에 기재되는 배합량의 Db126 펩티드(아세트산염) 및 보조제로서의 몬타나이드(Montanide) ISA51VG(프로인트 산교)에 0.5중량부의 첨가제(DMSO) 및 기제로서의 생리 식염수를 첨가해서 합계 100중량부로 하고, 혼화해서 주사제를 제조했다. Db126 펩티드의 입수원은 상기 설하 투여 액제의 경우와 마찬가지이다.

마우스 면역 시험 3( 피내 주사)

상기 피내 주사제에 대해서 마우스 면역 시험을 행했다. 시험은, ELISPOT법에 의해 행했다. 구체적으로는, 마우스 배부 피내에 200μL를 주사 투여한 후, 6일간 사육했다. 투여일로부터 6일 후에 비장을 적출하고, ELISPOT법으로 항원 특이적인 세포성 면역 유도 레벨을 평가했다. 투여 횟수는 1회로 했다. 사용한 마우스는 HLA-A^*0201형 MHC 구속성 펩티드에 의한 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스이다. ELISPOT법은 상기 마우스 면역 시험 1과 마찬가지의 방법으로 행했다. 면역 시험의 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드; 및 제1 세포성 면역 유도 촉진제를 포함하는 점막 투여용 암 백신 조성물에 대해서 설하(표 1) 또는 경비(표 2)에 투여하고, 유효한 제1 세포성 면역 유도 촉진제를 평가했다.

그 결과, TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 세포성 면역 유도 촉진제가 바람직했다.

바람직하게는, TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, TSLP 산생 억제제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, PPAR 작동약, TGF-β 산생 억제제, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 무스카린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 길항약, 오피오이드 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 제1 세포성 면역 유도 촉진제, 및 헬퍼 펩티드 이외의 이들의 제1 세포성 면역 유도 촉진제와 헬퍼 펩티드와의 조합이 유효했다.

설하에 있어서, 더욱 바람직하게는 TLR4 리간드, TLR1/2 리간드, TLR2/6 리간드, TLR7 및/또는 TLR8 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, TSLP 산생 억제제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, PPAR 작동약, TGF-β 산생 억제제, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 무스카린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 길항약, 오피오이드 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 제1 세포성 면역 유도 촉진제, 및 헬퍼 펩티드 이외의 이들의 제1 세포성 면역 유도 촉진제와 헬퍼 펩티드와의 조합이 유효했다.

경비에 있어서, 더욱 바람직하게는 TLR4 리간드, TLR1/2 리간드, TLR2 및 덱틴 1 리간드, TLR3 리간드, TLR7 및/또는 TLR8 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, TSLP 산생 억제제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, PPAR 작동약, TGF-β 산생 억제제, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 무스카린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 길항약, 오피오이드 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 제1 세포성 면역 유도 촉진제, 및 헬퍼 펩티드 이외의 이들의 제1 세포성 면역 유도 촉진제와 헬퍼 펩티드와의 조합이 유효했다.

또한, 제2 세포성 면역 유도 촉진제로서의 약리학적으로 허용되는 산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 첨가함으로써 면역 유도 촉진하는 것도 확인했다.

또한, 안전성의 관점에서 코보다도 설하 투여의 편이 바람직하지만, 투여 간편성이나 보존 안정성의 관점에서 바람직한 제형인 필름제나 구강내 붕괴정에서도 강한 면역 유도를 확인했다.

표 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 점막 투여에 의해 주사와 동등 또는 그 이상의 면역 유도 효과를 얻을 수 있었다. 임상 연구에 관한 논문(Current Opinion in immunology 2008, 20: 211-220)에 의하면, WT1 백신은 인간에서의 주사 면역에 있어서 암 백신으로서의 효과가 확인되어 있다. 본 발명의 점막 투여용 암 백신 조성물은, 면역 평가용 모델 동물로서 마우스의 계에 있어서 주사 면역과 동등 이상의 면역 유도 효과를 나타냄으로써, 인간에게 투여한 경우에도 주사와 동등 이상의 면역을 유도하고, 암 백신으로서의 효과를 발휘하는 것이 충분히 기대된다.

SEQUENCE LISTING <110> Nitto Denko Corporation OSAKA UNIVERSITY <120> WT1 peptide cancer vaccine composition for mucosal administration <130> P236633 <150> JP 2013-020904 <151> 2013-02-05 <160> 8 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu 1 5 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 3 Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu 1 5 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> bacterial DNA <400> 4 tccatgacgt tcctgacgtt 20 <210> 5 <211> 15 <212> PRT <213> Mycobacterium tuberculosis <400> 5 Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Ala Gly Gly His Asn Ala Val Phe 1 5 10 15 <210> 6 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr Gly 1 5 10 15 Ser Leu <210> 7 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> cyclohexylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-alanine <400> 7 Ala Lys Ala Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala Ala 1 5 10 <210> 8 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His 1 5 10 15

Claims

(i) 서열 번호 1로 표시되는 Db126 펩티드;
(ii) TLR7 리간드로서 이미퀴모드, TLR7-II 또는 레시퀴모드 및 헬퍼 펩티드로서 서열 번호 5로 표시되는 펩티드-25를 포함하는 제1 세포성 면역 유도 촉진제
를 포함하는 세포성 면역 유도를 위한 점막 투여용 암 백신 조성물.
제1항에 있어서,
TLR7 리간드가 TLR7-II 또는 레시퀴모드인 조성물.
제2항에 있어서,
TLR7 리간드가 TLR7-II인 조성물.
제2항에 있어서,
TLR7 리간드가 레시퀴모드인 조성물.
제1항에 있어서,
점막 투여가 경구 투여를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서,
점막 투여가 설하 투여를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서,
점막 투여가 경비 투여를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서,
백신 조성물이 필름 형상 제제의 형태인 조성물.
제1항에 있어서,
백신 조성물이 액제의 형태인 조성물.
제1항에 있어서,
백신 조성물이 구강내 붕괴정의 형태인 조성물.
제2항에 있어서,
점막 투여가 경구 투여를 포함하는 조성물.
제2항에 있어서,
점막 투여가 설하 투여를 포함하는 조성물.
제2항에 있어서,
점막 투여가 경비 투여를 포함하는 조성물.
제2항에 있어서,
백신 조성물이 필름 형상 제제의 형태인 조성물.
제2항에 있어서,
백신 조성물이 액제의 형태인 조성물.
제2항에 있어서,
백신 조성물이 구강내 붕괴정의 형태인 조성물.
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