CN1555264A - 用于治疗粘膜病症的含咪喹莫特或其它免疫应答调节剂的制剂 - Google Patents

Abstract

免疫应答调节剂(IRM)化合物：咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7－稠合的环烷基咪唑吡啶胺、1，2－桥联的咪唑喹啉胺、噻唑并－和噁唑并－喹啉胺和吡啶胺、咪唑萘啶和四氢咪唑萘啶可用于治疗粘膜表面或下部的病症，方法是在粘膜表面施用治疗有效量的这些化合物。本发明提供了新药物制剂。在一个实施例中，该药物制剂利于治疗宫颈病症如宫颈发育异常，包括子宫颈上皮瘤。

Description

用于治疗粘膜病症的含咪喹莫特或 其它免疫应答调节剂的制剂

发明领域

本发明涉及将免疫修饰性咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑吡啶胺、1，2-桥联的咪唑喹啉胺、噻唑并-和噁唑并-喹啉胺和吡啶胺、咪唑萘啶和四氢咪唑萘啶胺施用于粘膜表面的药物制剂和方法。在一个实施例中，本发明提供了局部施用于宫颈，治疗宫颈病症，如宫颈发育异常(包括和人乳头瘤病毒(HPC)有关的发育异常)特别有用的制剂和方法。

发明背景

已证明许多咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑吡啶胺、1，2-桥联的咪唑喹啉胺、噻唑并-和噁唑并-喹啉胺和吡啶胺、咪唑萘啶和四氢咪唑萘啶胺化合物具有强大的免疫刺激、抗病毒和抗肿瘤(包括抗癌)活性，而且已显示可用作疫苗佐剂，来增强免疫系统对疫苗的保护性应答。这些化合物在下文中有时笼统的称为本发明的“IRM”(免疫应答调节剂)化合物。在例如：美国专利号4,689,338、5,389,640、5,268,376、4,929,624、5,266,575、5,352,784、5,494,916、5,482,936、5,346,905、5,395,937、5,238,944、5,525,612、WO99/29693和美国系列号09/361,544中公开了这些化合物，其中详细讨论了它们的免疫刺激、抗病毒和抗肿瘤活性，并鉴定出一些对它们的治疗易感的疾病，包括基底细胞癌、湿疹、原发性血小板增多症、乙肝、多发性硬化、肿瘤病、牛皮癣、类风湿性关节炎、I型单纯疱疹、II型单纯疱疹和疣。这些IRM化合物之一，称为咪喹莫特(imiquimod)，已在一外用制剂Aldara^TM中商品化，用于治疗和人乳头瘤病毒有关的肛门生殖器疣。

认为这些IRM化合物抗病毒和抗肿瘤活性的机制，基本部分是由于增强免疫应答诱导了重要的细胞因子(如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等)引起的。这些化合物已显示能刺激某些单核细胞/巨噬细胞-衍生细胞因子的迅速释放，还能刺激B细胞分泌抗体，它们在这些IRM化合物的抗病毒和抗肿瘤活性中起到了重要作用。对这些化合物的主要免疫刺激性反应之一是诱导产生干扰素(IFN)-α，据信它在所见的急性抗病毒和抗肿瘤活性中非常重要。另外，其它细胞因子(如肿瘤坏死因子(TNF)、IL-1和IL-6)的上调也具有十分有益的作用，并据信对这些化合物的抗病毒和抗肿瘤性能有贡献。

虽然已知道IRM的一些有益作用，但是通过局部施用IRM来提供疗效，用于在特定部位治疗特定病症可因局部施用化合物的组织刺激性、制剂被洗走、渗透性差或不良的全身性传递而受到阻碍。因此，需要新方法和制剂，来提供这类化合物最大的疗效。

发明简述

可理解在本说明书的几处地方，用一系列实施例提供了指导。在每个实施例中，列表仅作为一种代表组；不意味该列表是排他的。

本文公开提供了含有免疫应答调节剂(“IRM”)化合物的药物制剂和治疗粘膜表面相关疾病的方法。本发明的方法和制剂对治疗宫颈病症，如宫颈发育异常，包括子宫颈上皮瘤可能特别有效。

特别适用于本发明的药物制剂的优选IRM化合物包括4-氨基-2-乙氧基甲基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇和1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(称作咪喹莫特)。

可配制IRM施用于粘膜，特别是宫颈粘膜。

附图简述

图1是比较各含5％咪喹莫特的三种药物制剂中咪喹莫特转运通过无毛小鼠皮肤的图示。

图2是比较4种含有不同浓度的咪喹莫特和异硬脂酸的药物制剂咪喹莫特转运通过无毛小鼠皮肤的图示。

图3是比较在阴道内单剂施用制剂A或制剂B后大鼠的平均血清咪喹莫特浓度图。

图4提供了在阴道内施用制剂A或制剂B后大鼠中咪喹莫特的药物动力学比较的直方图。

发明详述

本发明涉及有效治疗或预防粘膜相关病症的方法和药物制剂。如本文所用的，“粘膜相关病症”指，通过将治疗性或预防性药剂施用于粘膜表面，受到影响的有粘膜表面，或与粘膜表面足够接近部位的炎症、感染、肿瘤或其它病症。

在一个实施例中，本发明提供了用免疫应答调节剂(IRM)化合物治疗或预防粘膜表面相关病症的新方法。例如，本发明提供了IRM化合物，它们能有效施用于宫颈粘膜表面，来治疗包括子宫颈上皮瘤等宫颈发育异常的宫颈病症。

在一些实施例中，该新制剂特别利于将IRM化合物施用于粘膜表面。在某些这样的实施例中，该制剂可通过促进粘膜渗透性或延长IRM与粘膜表面接触的时间，来增强IRM的治疗效力。本发明还提供了含有防腐剂系统的药物制剂，使该制剂适于包装在多用途容器中。

优选的IRM化合物

如上所述，已证明本发明的许多咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7-稠合环烷基咪唑吡啶胺、1，2-桥联咪唑喹啉胺、噻唑并-和噁唑并喹啉胺和吡啶胺、咪唑萘啶和四氢咪唑吡啶胺IRM化合物具有显著的免疫调节活性。本发明的优选免疫应答调节化合物包括用下式I-V之一定义的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺：

其中

R₁₁选自1-10个碳原子的烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、酰氧基烷基(其中酰氧基是2-4个碳原子的烷酰氧基或苯甲酰氧基，烷基含有1-6个碳原子)、苄基、(苯基)乙基和苯基，所述苄基(苯基)乙基或苯基取代基可任选的在苯环上被1或2个基团取代，所述基团选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基和卤素，条件是如果所述苯环被两个所述基团取代，而所述基团合起来含有不超过6个的碳原子；

R₂₁选自氢、1-8个碳原子的烷基、苄基、(苯基)乙基和苯基、苄基、(苯基)乙基或在苯环上被1或2个基团可任选取代的苯基取代基，所述取代基团分别选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基和卤素，条件是当苯环被2个所述取代基团取代时，取代基团合起来含有不超过6个的碳原子；和

各R₁分别选自1-4个碳原子的烷氧基、卤素、1-4个碳原子的烷基，n是0-2的整数，条件是如果n是2，所述R1基团合起来含有不超过6个的碳原子；

其中R₁₂选自含有2-10个碳原子的直链或支链烯基，和含有2-10个碳原子的取代的直链或支链烯基，其中取代基选自含有1-4个碳原子的直链和支链烷基，和含有3-6个碳原子的环烷基；被含有1-4个碳原子的直链或支链烷基取代的含3-6个碳原子的环烷基；和

R₂₂选自氢、含1-8个碳原子的直链或支链烷基、苄基、(苯基)乙基和苯基、苄基、(苯基)乙基或可任选在苯环上被1或2个基团取代的苯基取代基，所述基团选自含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基和卤素，条件是当苯环被两个这样的基团取代时，这两个基团合起来含有不超过6个的碳原子；和

各R₂分别选自含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和含1-4个碳原子的直链或支链烷基，n是0-2的整数，条件是如果n是2，所述R₂合起来含有不超过6个的碳原子。

其中

R₂₃选自氢、含1-8个碳原子的直链或支链烷基、苄基、(苯基)乙基和苯基，苄基、(苯基)乙基或可任选在苯环上被1或2个基团取代的苯基取代基，所述基团选自含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基和卤素，条件是当苯环被两个这样的基团取代时，这两个基团合起来含有不超过6个的碳原子；和

各R₃分别选自含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和含1-4个碳原子的直链或支链烷基，n是0-2的整数，条件是如果n是2，所述R₃合起来含有不超过6个的碳原子。

R₁₄是-CHR_xR_y，其中R_y是卤素或碳-碳键，条件是当R_y是氢时，R_x是1-4个碳原子的烷氧基，1-4个碳原子的羟基烷氧基、2-10个碳原子的1-炔基、四氢吡喃基、烷氧基烷基(其中烷氧基基团含有1-4个碳原子而烷基基团含有1-4个碳原子)，2-，3-或4-吡啶，另一个条件是当R_y是碳-碳键时，R_y和R_x合起来形成可被一个或多个基团任选取代的四氢呋喃基，所述取代基团分别选自羟基和1-4个碳原子的羟基烷基；

R₂₄选自氢、含1-4个碳原子的烷基、苯基和取代的苯基，其中取代基团选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基和卤素；和

R₄选自氢、含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和含1-4个碳原子的直链或支链烷基；

其中R₁₅选自：氢；含1-10个碳原子的直链或支链烷基和含1-10个碳原子的取代的直链或支链烷基，其中取代基团选自含3-6个碳原子的环烷基和被含1-4个碳原子的直链或支链烷基取代的含3-6个碳原子的环烷基；含2-10个碳原子的直链或支链链烯基和含2-10个碳原子的被取代的直链或支链链烯基，其中取代基团选自含3-6个碳原子的环烷基和被含1-4个碳原子的直链或支链烷基取代的含3-6个碳原子的环烷基；1-6个碳原子的羟基烷基；烷氧基烷基(其中烷氧基部分含有1-4个碳原子，而烷基部分含有1-6个碳原子)；酰氧基烷基(其中酰氧基部分是2-4个碳原子的烷酰氧基，而烷基部分含有1-6个碳原子)；苄基；(苯基)乙基；和苯基；所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基可任选在苯环上被1或2个基团取代，所述取代基团分别选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基和卤素，条件是当所述苯环被两个所述基团取代时，这两个基团合起来含有不超过6个的碳原子。

R₂₅是

其中

R_S和R_T分别选自氢、1-4个碳原子的烷基、苯基、取代的苯基，其中取代基选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基和卤素；

X选自含1-4个碳原子的烷氧基、烷氧基烷基(其中烷氧基部分含有1-4个碳原子而烷基部分含有1-4个碳原子)，1-4个碳原子的羟基烷基，1-4个碳原子的卤代烷基、烷基氨基(其中烷基含有1-4个碳原子)、氨基、取代的氨基(其中取代基是1-4个碳原子的烷基或羟基烷基)、叠氮基、氯、羟基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、1-4个碳原子的烷硫基；和

R₅选自氢、含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和含1-4个碳原子的直链或支链烷基；

或上述任一化合物的药物学上可接受的盐。

下文式VI定义了优选的6，7-稠合的环烷基咪唑吡啶胺IRM化合物：

其中m是1，2，或3；

R₁₆选自氢；3、4或5个碳原子的环烷基；含1-10个碳原子的直链或支链烷基和含1-10个碳原子的取代的直链或支链烷基(其中取代基选自含3-6个碳原子的环烷基和被含1-4个碳原子的直链或支链烷基取代的含3-6个碳原子的环烷基)；含1-10个碳原子和一个或多个氟或氯原子的氟化或氯化烷基；含2-10个碳原子的直链或支链链烯基和含2-10个碳原子的被取代的直链或支链链烯基(其中取代基选自3-6个碳原子的环烷基，和被含1-4个碳原子的直链或支链链烯基取代的含3-6个碳原子的环烷基)；1-6个碳原子的羟基烷基；烷氧基烷基(其中烷氧基部分含有1-4个碳原子而烷基部分含有1-6个碳原子)；酰氧基烷基(其中酰氧基部分是2-4个碳原子的烷酰氧基或苯甲酰氧基，而烷基部分含有1-6个碳原子，条件是任何这些烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、羟基烷基、烷氧基烷基或酰氧基烷基不具有和氮原子直接键合的完全碳取代的碳原子)；苄基；(苯基)乙基；和苯基；所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基在苯环上被1或2个基团任选取代，所述基团分别选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基，条件是当所述苯环被两个所述基团取代时，这两个基团合起来含有不超过6个的碳原子；

和-CHR_xR_y

其中

R_y是卤素或碳-碳键，条件是当R_y是氢时，R_x是1-4个碳原子的烷氧基，1-4个碳原子的羟基烷氧基、2-10个碳原子的1-炔基、四氢吡喃基、烷氧基烷基(其中烷氧基部分含有1-4个碳原子而烷基部分含有1-4个碳原子)，2-，3-或4-吡啶基，另一个条件是当R_y是碳-碳键时，R_y和R_x合起来形成可被一个或多个取代基团任选取代的四氢呋喃基，所述取代基分别选自羟基和1-4个碳原子的羟基烷基；

R₂₆选自氢、含1-8个碳原子的直链或支链烷基、含1-6个碳原子的直链或支链羟基烷基、吗啉基烷基、苄基、(苯基)乙基和苯基，所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基在苯环上被1个基团可任选取代，所述基团选自甲基、甲氧基和卤素；和

-C(R_S)(R_T)(X)，其中R_S和R_T分别选自氢、1-4个碳原子的烷基、苯基、取代的苯基，其中取代基选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基和卤素；

X选自含1-4个碳原子的烷氧基、烷氧基烷基(其中烷氧基部分含有1-4个碳原子而烷基部分含有1-4个碳原子)、1-4个碳原子的卤代烷基、烷基氨基(其中烷基含有1-4个碳原子)、氨基、取代的氨基(其中取代基是1-4个碳原子的烷基或羟基烷基)、叠氮基、1-4个碳原子的烷硫基、和吗啉基烷基(其中烷基部分含有1-4个碳原子)，和

R₆选自氢、氟、氯、含1-4个碳原子的直链或支链烷基、和含1-4个碳原子和至少一个氟或氯原子的直链或支链氟代-或氯代烷基；

及其药物学上可接受的盐。

下文式VII定义了优选的咪唑吡啶胺IRM化合物：

其中R₁₇选自氢；-CH₂R_W(其中R_W选自含1-10个碳原子的直链、支链或环烷基，含2-10个碳原子的直链或支链链烯基，含1-6个碳原子的直链或支链羟基烷基，烷氧基芳基(其中烷氧基部分含1-4个碳原子，烷基部分含1-6个碳原子)和苯基乙基)；和CH＝CR_ZR_Z(其中各R_Z分别是1-6个碳原子的直链、支链或环烷基)；

R₂₇选自氢、含1-8个碳原子的直链或支链烷基、含1-6个碳原子的直链或支链羟基烷基、烷氧基烷基(其中烷氧基部分含有1-4个碳原子，烷基部分含1-6个碳原子)、苄基、(苯基)乙基和苯基，所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基在苯环上被1个基团可任选取代，所述基团选自甲基、甲氧基和卤素；和吗啉基烷基(其中烷基部分含有1-4个碳原子)；

R₆₇和R₇₇分别选自氢、1-5个碳原子的烷基，条件是R₆₇和R₇₇合起来含有不超过6个的碳原子，另一个条件是当R₇₇是氢时，R₆₇不是氢而R₂₇不是氢或吗啉基烷基，另一个条件是当R₆₇是氢时，R₇₇和R₂₇都不是氢；

及其药物学上可接受的盐。

下文式VIII定义了优选的1，2-桥联咪唑喹啉胺IRM化合物：

其中

Z选自：

-(CH₂)_p，其中p是1-4；

-(CH2)-C(R_DR_E)(CH₂)b-，其中a和b是整数，a+b是0-3，R_D是氢或1-4个碳原子的烷基，R_E选自1-4个碳原子的烷基、羟基、-OR_F(其中R_F是1-4个碳原子的烷基)，和-NR_GR’_G(其中R_G和R’_G分别是氢或1-4个碳原子的烷基)；和

-(CH2)-(Y)-(CH₂)b-，其中a和b是整数，a+b是0-3，Y是O、S或-NR_J-，其中R_J是氢或1-4个碳原子的烷基；

和其中q是0或1，R₈选自1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烷氧基和卤素，

及其药物学上可接受的盐。

合适的噻唑并-和噁唑并-喹啉胺和吡啶胺化合物，包括式IX的化合物：

其中：

R₁₉选自氧、硫和硒；

R₂₉选自

-氢；

-烷基；

-烷基-OH；

-卤代烷基；

-链烯基；

-烷基-X-烷基；

-烷基-X-链烯基；

-烷基-N(R₅₉)₂；

-烷基-N₃；

-烷基-O-C(O)-N(R₅₉)₂；

-杂环基；

-烷基-X-杂环基；

-链烯基-X-杂环基；

-芳基；

-烷基-X-芳基；

-链烯基-X-芳基；

-杂芳基；

-烷基-X-杂芳基；和

-链烯基-X-杂芳基；

R₃₉和R₄₉分别选自：

-氢；

-X-烷基；

-卤素；

-卤代烷基；

-N(R₅₉)₂；

或当合起来R₃₉和R₄₉形成稠合的芳基、杂芳基、环烷基或杂环；X选自-O-、-S-、-NR₅₉-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-和一个键；及各R₅₉分别是H或C_1-8烷基；

合适的咪唑萘啶和四氢咪唑萘啶IRM化合物是下文式X和XI的那些：

其中

A是＝N-CR＝CR-CR＝；＝CR-N＝CR-CR＝；＝CR-CR＝N-CR＝；或＝CR-CR＝CR-N＝；

R₁₁₀选自：

-氢；

未被取代的或被一个或多个取代基取代的-C_1-20烷基或C_2-20链烯基，所述取代基选自：

-芳基；

-杂芳基；

-杂环基；

-O-C_1-20烷基；

-O-(C_1-20烷基)_0-1-芳基；

-O-(C_1-20烷基)_0-1-杂芳基；

-O-(C_1-20烷基)_0-1-杂环基；

C_1-20烷氧基羰基；

-S(O)_0-2-C_1-20烷基；

-S(O)_0-2-(C_1-20烷基)_0-1-芳基；

-S(O)_0-2-(C_1-20烷基)_0-1-杂芳基；

-S(O)_0-2-(C_1-20烷基)_0-1-杂环基；

-N(R₃₁₀)₂；

-N₃；

氧；

-卤素；

-NO₂；

-OH；和

-SH；和

-C_1-20烷基-NR₃₁₀-Q-X-R₄₁₀或C_2-20链烯基-NR₃₁₀-Q-X-R₄₁₀，其中Q是-CO-或-SO₂-；X是一个键，-O-或-NR₃₁₀-，而R₄₁₀是芳基；杂芳基；杂环基；或-C_1-20烷基或C_2-20链烯基，它是未取代的或被一个或多个取代基取代，这些取代基选自；

-芳基；

-杂芳基；

-杂环基；

-O-C_1-20烷基；

-O-(C_1-20烷基)_0-1-芳基；

-O-(C_1-20烷基)_0-1-杂芳基；

-O-(C_1-20烷基)_0-1-杂环基；

-C_1-20烷氧基羰基；

-S(O)_0-2-C_1-20烷基；

-S(O)_0-2-(C_1-20烷基)_0-1-芳基；

-S(O)_0-2-(C_1-20烷基)_0-1-杂芳基；

-S(O)_0-2-(C_1-20烷基)_0-1-杂环基；

-N(R₃₁₀)₂；

-NR₃₁₀-CO-O-C_1-20烷基；

-N₃；

氧；

-卤素；

-NO₂；

-OH；和

-SH；或R₄₁₀是

其中Y是-N-或-CR-；

R₂₁₀选自；

-氢；

-C1-10烷基；

-C2-10链烯基；

-芳基；

-C_1-10烷基-O-C_1-10-烷基；

-C_1-10烷基-O-C_2-10-链烯基；和

被一个或多个取代基取代的-C_1-10烷基或C_2-10链烯基；所述取代基选自：

-OH；

-卤素；

-N(R₃₁₀)₂；

-CO-N(R₃₁₀)₂；

-CO-C_1-10烷基；

-N₃；

-芳基；

-杂芳基；

-杂环基；

-CO-芳基；和

-CO-杂芳基；

各R₃₁₀分别选自氢和C_1-10烷基；和

各R分别选自氢、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、卤素和三氟甲基，或其药物学上可接受的盐。

其中B是NR-C(R)₂-C(R)₂-C(R)₂-；-C(R)₂-NE-C(R)₂-C(R)₂-；-C(R)₂-C(R)₂-NR-C(R)₂-；或-C(R)₂-C(R)₂-C(R)₂-NR；

R₁₁₁选自；

-氢；

未取代或被选自下列一个或多个基团取代的-C_1-20烷基或C_2-20链烯基；

-芳基；

-杂芳基；

-杂环基；

-O-C_1-20烷基；

-O-(C_1-20烷基)_0-1-芳基；

-O-(C_1-20烷基)_0-1-杂芳基；

-O-(C_1-20烷基)_0-1-杂环基；

-C_1-20烷氧基羰基；

-S(O)_0-2-C_1-20烷基；

-S(O)_0-2-(C_1-20烷基)_0-1-芳基；

-S(O)_0-2-(C_1-20烷基)_0-1-杂芳基；

-S(O)_0-2-(C_1-20烷基)_0-1-杂环基；

-N(R₃₁₁)₂；

-N₃；

氧；

-卤素；

-NO₂；

-OH；和

-SH；和

-C_1-20烷基-NR₃₁₁-Q-X-R₄₁₁或-C1-20链烯基-NR₃₁₁-Q-X-R₄₁₁，其中Q是-CO-或-SO₂-；X是一个键，-O-或-NR₃₁₁-，而R₄₁₁是芳基；杂芳基；杂环基；或-C_1-20烷基或C_2-20链烯基，它是未取代的或被一个或多个取代基取代，这些取代基选自；

-芳基；

-杂芳基；

-杂环基；

-O-C_1-20烷基；

-O-(C_1-20烷基)_0-1-芳基；

-O-(C_1-20烷基)_0-1-杂芳基；

-O-(C_1-20烷基)_0-1-杂环基；

-C_1-20烷氧基羰基；

-S(O)_0-2-C_1-20烷基；

-S(O)_0-2-(C_1-20烷基)_0-1-芳基；

-S(O)_0-2-(C_1-20烷基)_0-1-杂芳基；

-S(O)_0-2-(C_1-20烷基)_0-1-杂环基；

-N(R₃₁₁)₂；

-NR₃₁₁-CO-O-C_1-20烷基；

-N₃；

氧；

-卤素；

-NO₂；

-OH；和

-SH；或R₄₁₁是

其中Y是-N-或-CR-；

R₂₁₁选自；

-氢；

-C_1-10烷基；

-C_2-10链烯基；

-芳基；

-C_1-10烷基-O-C_1-10-烷基；

-C_1-10烷基-O-C_2-10-链烯基；和

被一个或多个取代基取代的-C_1-10烷基或C_2-10链烯基；所述取代基选自；

-OH；

-卤素；

-N(R₃₁₁)₂；

-CO-N(R₃₁₁)₂；

-CO-C_1-10烷基；

-N₃；

-芳基；

-杂芳基；

-杂环基；

-CO-芳基；和

-CO-杂芳基；

各R₃₁₁分别选自氢和C_1-10烷基；和

各R分别选自氢、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、卤素和三氟甲基，

和其药物学上可接受的盐。

在以上所述的专利和申请中公开的上述化合物，在此引入以供参考。

上述取代基R₁₁-R₁₁₁通常在本文中称为“1-取代基”。优选的1-取代基是含有1-6个碳原子的烷基和含1-6个碳原子的羟基烷基。更优选的1-取代基是2-甲基丙基或2-羟基-2-甲基丙基。

上述取代基R₂₁-R₂₁₁通常在本文中称为“2-取代基”。优选的2-取代基是氢、1-6个碳原子的烷基、烷氧基烷基(其中烷氧基部分含有1-4个碳原子，烷基部分含有1-4个碳原子)、1-4个碳原子的羟基烷基。更优选的2-取代基是氢、甲基、丁基、丙基羟基甲基、乙氧基甲基或甲氧基乙基。

在n可以是0，1，或2的病症下，n优选0或1。

优选的IRM药物制剂

在具体情况下IRM化合物的治疗有效量取决于具体化合物的活性、施药模式、具体制剂和待治疗的病症而定。对此，在本文中确定具体给药量是不实际的；然而，根据本文提供的指导、本领域可得到的这些化合物的有关信息和常规试验，本领域技术人员将能确定合适的治疗有效量。本文使用的术语“治疗有效量”指足够产生治疗效果(如细胞因子诱导、抗病毒或抗肿瘤活性)的化合物的量。

下文所述的药物制剂可用于局部施用IRM。提供的许多制剂特别利于局部施用于粘膜表面。在一些实施例中，该制剂可影响IRM的药物动力学，从而降低IRM浓度，提供和具有更高的IRM浓度的其它制剂相似的药物动力学作用。

通常，本发明的药物制剂包括IRM、脂肪酸、防腐剂系统和卡波姆等粘性增强剂。可用前面在发明背景部分中列出的专利和美国专利号4,988,815；5,367,076；5,175,296；5,395,937；和5,741,908(在此引入以供参考)所述的方法制备IRM。除非另外限定，所有百分数是根据组合物总重量的重量百分数。

本发明药物制剂中存在的IRM量将是能有效治疗目标病症，预防其复发或增强对该疾病的免疫力的量。IRM的量优选为制剂总重量的约0.1％-9％。优选IRM的量不超过约5％重量，对于粘膜表面施用，最优选是约0.1-3％重量。

通常，本发明的药物制剂是水包油乳液。制剂的油组分包括IRM和脂肪酸。脂肪酸以足够溶解IRM的量存在于制剂中。这一般是约2％-45％，通常约10％-30％，优选约15％-18％(基于制剂总重量)。异硬脂酸等脂肪酸对于该制剂是合适的。另外，可将IRM溶于6-8个碳原子的直链羧酸中。

本发明的药物制剂还可含有乳化剂，如非离子表面活性剂。合适的表面活性剂包括例如：聚山梨酸酯60、单硬脂酸山梨糖醇、油酸聚甘油-4酯、聚氧乙烯(4)月桂醚等。对于某些制剂，优选单独或联用Poloxamers(如Pluronic F68，购自BASF，Ludwigschafen，Germany)和三油酸山梨糖酯(如购自Sigma ChemicalCo.，St.Louis，MO的Span 85。非离子表面活性剂通常以约0.5％-10％制剂总重量存在。在优选实施例中，乳化剂总量不超过制剂总重量的约5％，更优选是制剂总重量的约3.5％。

本发明的制剂还可包括粘性增强剂，如卡波姆，优选具有粘膜粘着性能。卡波姆可以约0.1％-8％，优选约0.5％-4％，更优选约0.5-35和最优选约1.0％制剂总重量存在。合适的卡波姆包括聚丙烯酸，如Carbopol 934P、Carbopol 971P、Carbopol 940和Carbopol 974P，购自B.F.Goodrich。优选的卡波姆是Carbopol974P。

在一些实施例中，制剂还含有鳌合剂。鳌合剂的作用是鳌合金属离子。如果存在的话，未鳌合的金属离子可通过在含有卡波姆的制剂中抑制促进凝胶形成的离子化，来抑制凝胶形成。优选的鳌合剂是浓度为制剂总重量约0.001-0.5％，通常约0.005-0.1％的乙二胺四乙酸二钠(EDTA)。

还可加入防腐剂如对羟苯甲酸甲酯、山梨酸、丙二醇等。在一个优选例中，提供了浓度为制剂总重量约0.05％-0.3％，优选约0.15％的对羟苯甲酸甲酯和山梨酸，丙二醇的量可高达约30％，优选约5％。发现这些防腐剂的组合有利的符合了防腐效果测试(PET)，1997欧洲药典，测试5.1.3抗菌药防腐效力-外用制剂A-标准。这使制剂适用于多剂分散器中，而对制剂的稳定性没有不良影响。在加到该制剂中之前，可将对羟苯甲酸甲酯和山梨酸溶于丙二醇。

该药物制剂的剩余部分可由水构成，来提供可经正常生理清除机制从粘膜表面洗去的制剂。

除了向制剂提供粘膜粘着性能外，卡波姆还通过形成稳定的凝胶提高了粘度。许多因素，如油相的量、药物含量和使用的卡波姆量都将影响凝胶发生时的pH。在一些制剂中，金属离子和表面活性剂的存在提高了卡波姆形成凝胶的pH。因此，在不存在鳌合剂的病症下，或在表面活性剂水平提高的病症下，卡波姆形成凝胶的pH可升高。因此，必须加入有机或无机碱或其它物质，来促进凝胶形成。合适的无机碱包括例如：KOH、NaOH等。本发明药物制剂的pH通常是约pH3.0-pH7.0，优选约pH4.0-pH6.0。

粘膜表面的施用

根据本发明，可局部施用该组合物，特别是用于非角化的表皮表面如粘膜表面。粘膜表面包括如颊、牙龈、鼻、气管、支气管、胃肠道、直肠、输尿管、阴道、宫颈、子宫等粘膜。根据IRM浓度，制剂组分和粘膜表面，IRM的治疗作用可仅延伸到粘膜表面的浅表层或表面下深部的组织。

在一个实施例中，公开的IRM可局部施用于阴道或宫颈的阴道上区，来治疗发育异常病症，如子宫颈上皮瘤。在一些实施例中，上述制剂特别有利于宫颈施用IRM一段足够时间，来获得所需的疗效而没有不良的IRM全身性吸收。

子宫颈上皮瘤(CIN)

尽管对妇女进行了广泛的筛检以检测可预测的细胞改变，每年在美国仍诊断出约16,000例新的宫颈浸侵袭性癌。单在美国就有约3,000例因宫颈癌而死亡，这常常是由于未及时检查出原发性癌性病灶而致。

巴氏实验(Pap涂片)是从1950年代起就被接受的筛检实验，作为检测宫颈异常细胞(包括炎症和发育异常(包括宫颈癌))的方法。该筛检实验已在工业化国家中广泛采纳，并对宫颈癌相关死亡率有很大的冲击。异常Pap涂片促使严密观察疾病进程，并使得可能进行治疗性干涉，破坏或切除癌症或前癌症组织。这些切除处理费用高、不舒服，而且失败机率范围在2-23％之间，对于更晚期的损害，失败率更高。近年来记载的激光治疗后失败率约10％。

最初认为宫颈癌的致病因子是疱疹病毒。然而当发现HPV在实验系统中的细胞病变作用非常像人类疾病中所见时，注意点从疱疹病毒逐渐转移到了人乳头瘤病毒(HPV)上。近年来改进的实验方法使得能够确定HPV亚型的全谱系，得到如下结论：高危险性HPV型(如HPV16，18和较少的31，33，35，45)很可能是宫颈发育异常和后续癌症的专性引发因子(如致癌因子)。HPV将正常细胞转化成发育异常细胞的机制与高危基因型的HPV编码的癌蛋白(E6和E7)相关联，该癌蛋白与细胞的肿瘤抑制基因产物p53和Rb结合，导致细胞周期控制机制(其中p53和Rb起了重要作用)的破坏。另外，应用这些分子学方法已得到如下流行病学发现，从约93％宫颈肿瘤中分离到了HPV，它进一步强化了已广泛接受的结论，即HPV感染是宫颈癌最重要的引发因素。

接触HPV常见于性生活活跃的妇女中，但在大多数接触妇女中并不是不可避免的导致发育异常或癌症。携带持续性病毒DNA的被感染妇女比能够根除该病毒的妇女获得持续性发育异常的机会高约5倍。观察到，抗体介导的免疫应答对清除已建立的感染无效，因为事实上患侵袭性宫颈癌的病人常显示有针对病毒E6和E7蛋白的高水平抗体，这证明了细胞介导的免疫(CMI)应答对HPV感染的重要性。这种特殊的抗体应答可能反映了面对增大的肿瘤负荷量而产生的广泛性抗原接触。与体液免疫应答的明显不重要的效果相反，细胞介导的免疫应答(Th-1-型应答)看来对控制肿瘤发展是有效的。表皮内损伤的消退伴随着由CD4⁺T-细胞、CD8⁺T-细胞、自然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞组成的细胞浸润。该炎症性浸润通常与肿瘤消退相关，这与缺乏增强这种炎症应答的能力和经历疾病发展的妇女相反。另外，细胞介导免疫力有缺陷的病人宫颈癌发生率增加，而产生抗体有缺陷的病人不显示相同的易感性。

在一个优选例中，发明人预见到可局部施用IRM，来非侵袭性治疗宫颈病症，包括子宫颈上皮瘤(CIN)。

IRM的阴道内施用

为了获得对宫颈病症的有益治疗或预防作用，优选阴道内施用本文公开的IRM。可通过定量制剂或确保IRM和宫颈粘膜表面接触一段足够时间的分配器来提供所要的治疗效果。

在一个实施例中，可将IRM配制成栓剂并用栓剂涂抹器阴道内施用。合适的栓剂涂抹器包括已知的纸板管状涂抹器，用于将药物分散到阴道腔中。

可用桶型涂抹器施用本发明的制剂。合适的桶型涂抹器的例子可在美国专利号5,282,789中找到。其公开内容在此引入以供参考。

在另一个实施例中，可直接将IRM涂到宫颈粘膜上。在一个这样的实施例中，用直接宫颈涂抹器如宫颈帽，将IRM局部施用于宫颈粘膜上。一个合适的宫颈帽的例子可在美国专利号4,858,624中找到，其公开内容在此引入以供参考。直接宫颈涂用的合适的IRM制剂是上文公开的和下文实施例中的那些。一般按照下文实施例中制剂A-J的任一种配制的IRM可置于宫颈帽的凹陷处，然后将子宫帽直接加到宫颈上。优选IRM的配方包含粘性剂，如卡波姆，来延长IRM在宫颈上的停留时间。

实施例

实施例1  涂到宫颈上的1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(咪喹莫特)的安全性、药物动力学(PK)和药效学(PD)的评估

方法

这是一种单剂随机双盲剂量增加研究(用安慰剂作对照)，评估了5种咪喹莫特剂量。将50，100，150，200和250mg的咪喹莫特的霜状制剂涂在宫颈上8小时。用于该研究的咪喹莫特霜剂(制剂A)的成分在下文表I中列出。各剂量组包括8个受验者(6个活性药物，2个安慰剂)，两个受验者作为剂量领头者进行治疗，剩余的6个在剂量领头者可接受的反应后治疗。用不良事件(AE)、实验室测试和如需要在施药前、施药后24小时和施药后48小时用带有宫颈照片记录仪的阴道镜检查评估了其安全性。在施药后48小时中测量咪喹莫特和其代谢物，测定了全身性接触(PK)，通过在施药期和施药后48小时的选定时间细胞因子：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-α(IFN-α)、白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1RA)、白细胞介素-6(IL-6)、新喋呤(NPT)和2′5′寡腺苷酸合成酶(2′5′AS)的血清分析测定了PD反应。评估AE和人口统计数据、实验室测试、致死症状和ECG的统计学实验分别是Fisher′s Exact、Wilcoxon Rank-Sum和Kruskall Wallis Test。用Wilcoxon Rank-Sum比较了各剂量组之间的细胞因子变化，并用Spearman Rank Correction评估了距离基线变化。

结果

在该研究中包括了39名总体健康的手术绝育的、18-50岁的女性，25％在理想体重范围内。所有妇女具有正常的基线阴道镜检查结果，宫颈组织学正常和分解线核异常。在39名受验者中，报道AE最常见的事件是轻微体温升高(92％)。就经历了一种或多种副作用事件，或AE可能归因于或可能涉及药物原因的患者而言，各组之中没有差别。(发生了两起严重的AE，它是与踝关节骨折及其手术修复相关期间发生的)。在一些实验室参数和脉率中有统计学上显著的改变，但认为没有临床意义。在ECG或生理检查中没有不同。盆腔和阴道镜检查揭示反应很少，在接受250mg的6个受验者中，2个经历了微小小疱和更小溃疡的宫颈变化。这些反应在48小时内恢复。未检测到咪喹莫特可定量(＞5ng/ml)的血清水平。在250mg组的IFN和IL-6中，和在150mg，200mg和250mg组的NPT、2′5′AS和IL-1RA中可见距离基线的显著改变。

该研究显示，在健康志愿者的宫颈上涂用高达250mg的单剂咪喹莫特8小时是安全的，全身性接触极小。宫颈涂用剂量≥150mg增加了某些细胞因子的全身性浓度。

               表1

组分	制剂A(％w/w)
		咪喹莫特	5.0
异硬脂酸	25.0
		苯甲醇	2.0
棕榈醇	2.2
		硬脂酰醇	3.1
白色石蜡	3.0
		聚山梨醇酯60	3.4
单硬脂酸山梨糖醇	0.6
		甘油	2.0
对羟苯甲酸甲酯	0.2
		对羟苯甲酸丙酯	0.02
水	52.98
		黄原胶	0.5
PH	5.1
		粘度(cps)	0.33×105

实施例2 药物制剂B的制备

该实施例描述了一种新颖的阴道涂用制剂，是一种稳定制剂，具有高粘度，能良好保存，通过EP防腐效果测试(PET)的标准。该制剂(制剂B)组分的w/w％列于下文表2。

咪喹莫特和Span85溶于异硬脂酸中。Pluronic F68、EDTA、Carbopol 974P、丙二醇、山梨酸和对羟苯甲酸甲酯溶于水。在乳化形成水包油乳液后，加入氢氧化钠，达到pH约5.2。该制剂的pH范围是约4.8-6.0。

                          表2

组分	制剂B(％w/w)
		咪喹莫特	5
异硬脂酸	28
		Pluronic F68	2.98
纯净水	43.78
		Carbopol 974P	1.7
EDTA二钠	0.05
		丙二醇	15
山梨酸	0.15
		对羟苯甲酸甲酯	0.15
Span 85	2.02
		5N NaOH	1.17
PH	5.1
		粘度(cps)	6.4×105

实施例3  药物制剂C-F的制备

用下文表3中的组分制备了药物制剂C-F。制备制剂C-F的方法和制备实施例2中的制剂B的方法相同。

                                     表3

组分	制剂C(％w/w)	制剂D(％w/w)	制剂E(％w/w)	制剂F(％w/w)
					咪喹莫特	1.0	1.0	3.0	3.0
异硬脂酸	5.6	28.0	16.8	28.0
					Pluronic F68	1.79	1.79	1.79	1.79
纯净水	69.05	48.30	56.25	46.75
					Carbopol 974P	2.8	2.10	2.5	1.80
EDTA二钠	0.05	0.05	0.05	0.05
					PG*	15.0	15.0	15.0	15.0
山梨酸	0.15	0.15	0.15	0.15
					对羟苯甲酸甲酯	0.15	0.15	0.15	0.15

Span 85	1.21	1.21	1.21	1.21
					5N NaOH	3.2	2.26	3.1	2.1
PH	5.1	5.2	5.2	5.3
					粘度(cps)	5.8×105	8.8×105	11.0×105	10.0×105

^*PG是丙二醇

实施例4 咪喹莫特从含5％咪喹莫特的两种制剂A和B转运通过无毛小鼠皮肤

图1是一张图表，显示了根据美国专利号5,238,944的程序(其公开内容在此引入以供参考)，用无毛小鼠皮肤研究了实施例1和2的制剂A和B的咪喹莫特渗透的结果。

简单说，从5-7周龄的雌性无毛小鼠(购自Charles River)取下无毛小鼠皮肤。将皮肤维持在冰上，直到使用。将小鼠皮肤固定在美国专利号5,238,944所示类型的扩散小室上。用球节夹将小鼠皮肤(表皮朝上)固定在该小室上部分和下部分之间。

在固定皮肤下面的小室部分完全充满0.1N盐酸受体液，从而使受体液接触皮肤。用磁性搅棒和磁性搅拌机搅拌该受体液。将约100±5mg待测试的制剂涂抹到皮肤表皮(朝上)，以均匀的一层仅覆盖当皮肤被固定在扩散小室中时，接触受体液的皮肤区域。在受体液加到皮肤下面的小室之前将该制剂涂到皮肤上。

然后将该小室置于恒温(31℃)室中。为了维持恒温，该室采用了和恒温水浴耦合的热交换器，并用电风扇使空气循环。用磁性搅棒在整个实验中搅拌受体液，来确保样品均匀，并减少皮肤真皮侧上的扩散屏障层。在特定的时间间隔(1，2，4，6，8，12和24小时)，除去全部体积的受体液，并立即用新鲜的受体液替换。用常规高压层析如下分析了回收的受体液的咪喹莫特含量：

探头：258nm处的UV；流动相：25/75乙腈/水，含有1％三乙胺，0.2％磺酸1-辛酯，用H₃PO₄将pH调节到2.0；

固定相：C8 Zorbax RX-C8 5μ；流速：2ml/min；流动时间：约10分钟。

以累计渗透量对时间作图，获得稳定状态速率。

实施例5  咪喹莫特从含有1％w/w和3％w/w咪喹莫特和不同浓度的异硬脂酸(ISA)制剂C-F中转运通过裸鼠皮肤。

下文表4提供了制剂C-F通过裸鼠皮肤的咪喹莫特浓度、异硬脂酸浓度、粘度、pH和稳定状态速率(μg/小时)。结果在图2中显示。用于研究皮肤渗透性的方法和实施例4中所述的相同。

表4

制剂	IRM浓度(％w/w)	ISA浓度(％w/w)	粘度(×10-5cps)	稳定状态流速(μg/小时)
					C	1％	5.6％	5.8	18.1
D	1％	28％	8.8	26.1
					E	3％	16.8％	11	39.9
F	3％	28％	10	71.5

实施例6  单剂阴道施用制剂A和制剂B后大鼠中咪喹莫特的药物动力学比较

单剂阴道内施用制剂A或制剂B后，比较了切除卵巢的大鼠血清咪喹莫特浓度对时间的图谱。施用的两种5％w/w制剂的剂量水平是35mg/kg。施药后，套住每只大鼠，防止它们将制剂舔去。约6小时后，冲洗阴道，并除去套环。在给药前和给药后0.5，1，2，3，4和24小时采集血液样品。由于制剂B粘度更高，大鼠阴道内施药更易，制剂B的保留比制剂A好。

用HPLC分析了血清中的咪喹莫特。图3描述了平均血清咪喹莫特浓度对时间的关系。两种制剂达到咪喹莫特最大血清浓度的时间(T_max)相似(1小时)。然而，制剂B的最大咪喹莫特浓度(C_max)比制剂A大约1.6倍，而曲线下对于时间的各自面积(AUC)大3.3倍(图4)。根据这些数据，制剂B咪喹莫特的吸收率和程度比制剂A大。

实施例7  药物制剂G的制备

表5显示了制剂G组分的w/w％。

如下制备了油相。一边搅拌，一边在异硬脂酸(3000g)中缓慢加入咪喹莫特(20.0g)。如需要，搅拌并加热混合物，直到55℃，来促进咪喹莫特的溶解。溶解完全后，停止加热。加入三油酸山梨糖醇(200g)，并充分混合。搅拌缓慢加入Carbomer 974。继续搅拌混合物，直到卡波姆均匀的分散在油相中。然后将油相冷却到20℃以下。

如下制备了水相。一边搅拌一边在丙二醇(1000g)中加入山梨酸(30.0g)和对羟苯甲酸甲酯(40.0g)。搅拌并加热(＜45℃)得到的混合物，直到获得溶液。除去加热源。在溶液中加入Polaxamer 188(500g)。搅拌得到的混合物直到Polaxamer完全湿润。然后将得到的浆液加到乙二胺四乙酸二钠(10.0g)的纯净水(13950g)溶液中。搅拌得到的混合物直到获得澄清溶液。

通过将氢氧化钠沉淀(50g)溶于纯净水(1000g)制备了氢氧化钠溶液。

在水相中加入油相，然后加入氢氧化钠溶液。混合得到的混合物最少30分钟，直到获得滑润而光亮的霜。如需要，测定pH并用氢氧化钠溶液调节到5.6-5.8。

实施例8  药物制剂H-J的制备。

用实施例7的方法制备了药物制剂H-J。下表5显示了该制剂中各组分的w/w％。

                              表5

制剂组分	G％w/w	H％w/w	I％w/w	J％w/w
					异硬脂酸(874)	15.00	15.00	15.00	18.00
咪喹莫特	0.10	0.50	1.50	3.00
					三油酸山梨糖醇	1.00	1.00	1.00	1.00
丙二醇	5.00	5.00	5.00	5.00
					对羟苯甲酸甲酯	0.20	0.20	0.20	0.20
纯净水	75.00	74.60	73.60	69.10
					乙二胺四乙酸二钠	0.05	0.05	.05	0.05
Polaxamer 188	2.50	2.50	2.50	2.50
					Carbomer 974	1.00	1.00	1.00	1.00

氢氧化钠	适量	适量	适量	适量
					总％w/w	100	100	100	100

因此从前面的讨论，可理解本发明的咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑吡啶胺和1，2-桥联的咪唑喹啉胺可有益的治疗粘膜相关病症，包括宫颈发育异常。另外，本发明公开的药物制剂特别有利于IRM在粘膜表面的局部施用。

从以上详述和实施例中，将证实可对本发明的制剂和方法中进行修饰和变化，而不违背本发明的精神和范围。因此，所有不违背本发明精神的修改和变化都在本文权利要求及其等价物的范围内。

Claims (22)

1.一种治疗粘膜表面相关病症的方法，其特征在于，该方法包括步骤：

在粘膜表面施用治疗有效量的免疫应答调节剂化合物，所述化合物选自咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑吡啶胺和1，2-桥联的咪唑喹啉胺。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述IRM是1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]-喹啉-4-胺。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述粘膜表面在宫颈上。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述粘膜表面在宫颈的阴道部分上。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，粘膜表面相关病症是子宫颈上皮瘤。

6.一种治疗宫颈发育异常的方法，该方法包括步骤：

在宫颈上施用治疗有效量的免疫应答调节剂化合物，所述化合物选自咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑吡啶胺和1，2-桥联的咪唑喹啉胺。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述免疫应答调节剂是1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]-喹啉-4-胺。

8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述免疫应答调节剂是4-氨基-2-乙氧基甲基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇。

9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述免疫应答调节剂作为一种药物制剂施用，所述药物制剂含有：

-免疫应答调节剂；

-脂肪酸；

-防腐剂系统；和

-卡波姆。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述制剂还含有表面活性剂。

11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述防腐剂系统含有占该制剂约0.1-0.25％w/w的对羟苯甲酸甲酯和占该制剂约0.1-0.2％w/w的山梨酸。

12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述防腐剂系统含有占该制剂约0.2％w/w的对羟苯甲酸甲酯和占该制剂约0.15％w/w的山梨酸。

13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述制剂包含在多用途分配器中。

14.一种治疗子宫颈上皮瘤的方法，其特征在于，该方法包括步骤：

在宫颈上涂用治疗有效量的免疫应答调节剂化合物，所述化合物选自咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑吡啶胺和1，2-桥联的咪唑喹啉胺。

15.一种药物制剂，其特征在于，该制剂含有：

-一种免疫应答调节剂化合物，所述化合物选自咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑吡啶胺、1，2-桥联的咪唑喹啉胺、噻唑并-和噁唑并-喹啉胺和吡啶胺、咪唑基萘啶和四氢咪唑萘啶胺；

-脂肪酸；

-防腐剂系统；和

-卡波姆。

16.如权利要求15所述的制剂，其特征在于，所述制剂还含有表面活性剂。

17.如权利要求15所述的制剂，其特征在于，所述防腐剂系统含有占该制剂约0.1-0.25％w/w的对羟苯甲酸甲酯和占该制剂约0.1-0.2％w/w的山梨酸。

18.如权利要求17所述的制剂，其特征在于，所述防腐剂系统含有占该制剂约0.2％w/w的对羟苯甲酸甲酯和占该制剂约0.15％w/w的山梨酸。

19.如权利要求15所述的制剂，其特征在于，该制剂含有：

(a)约0.1-9％w/w的1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]-喹啉-4-胺；

(b)约2-30％w/w的异硬脂酸；

(c)约0.5-5％w/w的表面活性剂；

(d)约0.05-20％w/w的防腐剂；和

(e)约0.1-8％的卡波姆。

20.如权利要求15所述的制剂，其特征在于，该制剂含有：

(a)约0.1-3％w/w的1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]-喹啉-4-胺；

(b)约15-18％w/w的异硬脂酸；

(c)约0.5-3.5％w/w的表面活性剂；

(d)约0.05-5.5％w/w的防腐剂；和

(e)约0.5-1.5％的卡波姆。

21.一种将免疫应答调节剂传递到粘膜表面的方法，所述方法包括步骤：

-选择一种药物制剂，所述药物制剂含有

(a)一种免疫应答调节剂，选自咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑吡啶胺、1，2-桥联的咪唑喹啉胺、噻唑并-和噁唑并-喹啉胺和吡啶胺、咪唑基萘啶和四氢咪唑萘啶胺；

(b)脂肪酸；

(c)防腐剂系统；和

(d)卡波姆；和

-将所选的药物制剂涂到粘膜表面。

22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，用桶型涂抹器涂抹该制剂。

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