DE60022735T2

DE60022735T2 - Zubereitungen, umfassend imiquimod oder andere immunantwort modifizierenden verbindungen, zur behandlung von zervikaler dysplasie

Info

Publication number: DE60022735T2
Application number: DE60022735T
Authority: DE
Inventors: Kenneth Phares; Z. Jane LI; J. Michael JOZWIAKOWSKI; L. Richard MILLER; D. Raymond SKWIERCZYNSKI; F. Terri BUSCH
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Current assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 1999-01-08
Filing date: 2000-01-07
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2020-01-08
Also published as: DE60022735D1; EP1140091A2; HU229441B1; AU776654B2; NO20013230D0; SK9542001A3; ATE304852T1; CA2361936C; PL349773A1; ZA200105556B; CZ20012446A3; SK287112B6; MXPA01006876A; NZ512628A; CN1555264A; EP1140091B1; IL144028A0; IL144028A; HUP0200329A3; NO20013230L

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung von immunantwort-modifizierenden Imidazochinolinaminen, Imidazopyridinaminen, 6,7-kondensierten Cycloalkylimidazopyridinaminen, 1,2-verbrückten Imidazochinolinaminen, Thiazolo- und Oxazolochinolinaminen und -pyridinaminen, Imidazonaphthyridin- und Tetrahydroimidazonaphthyridinaminen, zur Behandlung von zervikalen Dysplasien. Die Erfindung stellt Zubereitungen bereit, die besonders vorteilhaft für die topische Anwendung auf der Zervix zur Behandlung von zervikalen Leiden, wie etwa zervikalen Dysplasien, einschließlich Dysplasien im Zusammenhang mit dem Humanpapillomavirus (HPV) ist.
Allgemeiner Stand der Technik
Viele Imidazochindinamin-, Imidazopyridinamin-, 6,7-kondensierten Cycloalkylimidazopyridinamin-, 1,2-verbrückten Imidazochindinamin-, Thiazolo- und Oxazolochindinamin- und Pyridinamin-, Imidazonaphthyridin- und Tetrahydroimidazonaphthyridinamin-Verbindungen haben leistungsfähige immunstimulierende, antivirale und antitumorale (einschließlich gegen Krebs gerichtete) Wirkung demonstriert, und haben auch gezeigt, dass sie nützlich sind als Vakzinadjuvans, um die schützende Immunsystemantwort auf Vakzine zu verbessern. Diese Verbindungen werden nachfolgend manchmal gemeinsam als die "IRM-Verbindungen" (immunantwort-modifizierenden Verbindungen) der Erfindung bezeichnet. Solche Verbindungen sind zum Beispiel in den US-Patentschriften mit den Nummern 4,689,338, 5,389,640, 5,268,376, 4,929,624, 5,266,575, 5,352,784, 5,494,916, 5,482,936, 5,346,905, 5,395,937, 5,238,944, 5,525,612, WO99/29693 und der US-Seriennummer 09/361,544 offenbart, wobei ihre immunstimulierenden, antiviralen und antitumoralen Wirkungen detailliert diskutiert werden und bestimmte spezielle Krankheiten als für die Behandlung mit diesen geeignet identifiziert sind, einschließlich Basalzellenkarzinom, Ekzem, essentieller Thrombocythaemie, Hepatitis B, Multiple Sklerose, neoplastischen Krankheiten, Psoriasis, Rheumatoidarthritis, Herpes simplex Typ I, Herpes simplex Typ II und Warzen. Eine dieser IRM-Verbindungen, bekannt als Imiquimod, wurde in einer topischen Zubereitung, Aldara^TM, für die Behandlung von Anogenitalwarzen im Zusammenhang mit dem Humanpapillomavirus auf den Markt gebracht.
Es wird davon ausgegangen, dass der Mechanismus für die antivirale und antitumorale Wirkung dieser IRM-Verbindungen zu einem wesentlichen Teil auf die Erhöhung der Immunantwort aufgrund der Induktion verschiedener wichtiger Cytokine (z. B. Interferone, Interleukine, Tumor-Nekrose-Faktor, usw.) zurückzuführen ist. Solche Verbindungen haben gezeigt, dass sie eine schnelle Freigabe bestimmter monozyt-/makrophage-abgeleitete Cytokine stimulieren können und auch in der Lage sind B-Zellen dazu zu stimulieren, Antikörper zu abzusondern, die eine wichtige Rolle bei den antiviralen und antitumoralen Wirkungen dieser IRM-Verbindungen spielen. Eine der vorherrschenden immunstimulierenden Antworten auf diese Verbindungen ist die Induktion von Interferon-(IFN)-α-Produktion, von der angenommen wird, dass sie für die beobachteten akuten antiviralen und antitumoralen Wirkungen sehr wichtig ist. Überdies hat auch die Hinaufregulation anderer Cytokine, wie zum Beispiel, Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), IL-1 und IL-6 ebenfalls potentiell heilsame Wirkungen und es wird davon ausgegangen, dass sie zu den antiviralen und antitumoralen Eigenschaften dieser Verbindungen beitragen.
Obwohl einige der heilsamen Effekte der IRMs bekannt sind, kann die Fähigkeit, therapeutischen Nutzen über topische Anwendung einer IRM zur Behandlung eines bestimmten Leidens an einer bestimmten Stelle behindert werden durch Gewebeirritation, Abwaschen der Zubereitungen, schlechte Permeation oder unerwünschter systemischer Abgabe der topisch angewandten Verbindung. Dementsprechend gibt es einen Bedarf an neuen Verfahren und Zubereitungen, um den größten therapeutischen Nutzen aus dieser Klasse von Verbindungen bereitzustellen.
Kurzdarstellung der Erfindung
Es wird geschätzt werden, dass an mehreren Stellen überall in der Beschreibung, durch Anleitung durch Beispiellisten bereitgestellt wird. In jedem Fall dient die angeführte Liste nur als repräsentative Gruppe; es ist nicht gemeint, dass diese Liste exklusiv ist.
Die vorliegende Offenbarung stellt pharmazeutische Zubereitungen bereit, die immunantwort-modifizierende Verbindungen ("IRM-Verbindungen") zur Behandlung zervikaler Dysplasien, einschließlich zervikaler intraepithelialer Neoplasien enthalten.
Besonders bevorzugte IRM-Verbindungen, die für die pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung geeignet sind, umfassen 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chindin-1-ethanol und 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chindin-4-amin (bekannt als Imiquimod).
Die IRMs können für die Anwendung auf einer Schleimhautmembran, insbesondere auf der Zervixschleimhaut angewendet werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Diagramm, das den Imiquimod-Transport durch haarlose Mäusehaut aus drei pharmazeutischen Zubereitungen vergleicht, die jeweils 5 % Imiquimod enthalten.
2 ist ein Diagramm, das den Imiquimod-Transport durch haarlose Mäusehaut aus vier pharmazeutischen Zubereitungen vergleicht, die unterschiedliche Konzentration von Imiquimod und Isostearinsäure enthalten.
3 ist ein Diagramm, das die mittlere Serumimiquimodkonzentration in Ratten nach einer einmaligen intravaginalen Dosis von Zubereitung A oder Zubereitung B vergleicht.
4 stellt Balkendiagramme des pharmakokinetischen Vergleichs von Imiquimod in Ratten nach der vaginalen Dosierung von Zubereitung A oder Zubereitung B bereit.
Ausführliche Beschreibung
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf eine Verwendung einer immunantwort-modifizierenden Verbindung (IRM), wie in Anspruch 1 definiert.
Die Zubereitungen sind besonders vorteilhaft für die Anwendung einer IRM-Verbindung auf einer Schleimhautoberfläche. Die Zubereitungen können die therapeutische Wirksamkeit der IRM verbessern, indem sie die Permeation durch die Schleimhaut erleichtern oder die Dauer des Kontakts der IRM mit der Schleimhautoberfläche erhöhen. Es werden pharmazeutische Zubereitungen offenbart, die ein Konservierungssystem enthalten, so dass sie für die Verpackung in Mehrwegbehältern geeignet sind.
IRM-Verbindungen
Wie oben angegeben, haben viele der Imidazochindinamin-Imidazopyridinamin-, 6,7-kondensierten Cycloalkylimidazopyridinamin-, 1,2-verbrückten Imidazochindinamin-, Thiazolo- und Oxazolochindinamin- und Pyridinamin-, Imidazonaphthyridin- und Tetrahydroimidazonaphthyridinamin-IRM-Verbindungen der vorliegenden Erfindung signifikante immunmodulierende Wirkung demonstriert. Bevorzugte immunantwort-modifizierende Verbindungen der Erfindung umfassen 1H-Imidazo[4,5-c]chindin-4-amine, die durch eine der nachfolgenden Formeln I–V definiert sind:
wobei
R₁₁ aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus einem Alkyl mit eins bis zehn Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei die Acyloxy-Komponente Alkanoyloxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist, und die Alkyl-Komponente enthält eins bis sechs Kohlenstoffatome, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenylsubstituent auf dem Benzenring optional durch eine oder zwei Komponenten substituiert werden kann, die einzeln ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen und Halogen, unter dem Vorbehalt, dass, wenn der Benzenring durch zwei der Komponenten substituiert wird, die Komponenten dann zusammen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten;
R₂₂ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit eins bis acht Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl oder Phenylsubstituent, der auf dem Benzenring optional durch ein oder zwei Komponenten substituiert wird, die einzeln aus der Gruppe ausgewählt wurden, bestehend aus Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen und Halogen, unter dem Vorbehalt, dass, wenn der Benzenring durch zwei der Komponenten substituiert wird, die Komponenten dann zusammen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten; und
jedes R₁ einzeln ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Halogen und Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, und n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist, unter dem Vorbehalt, dass, wenn n 2 ist, die R₁-Gruppen dann zusammen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten;
wobei
R₁₂ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkenyl, das zwei bis zehn Kohlenstoffatome enthält und substituiertes geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl, das zwei bis zehn Kohlenstoffatome enthält, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, das eins bis vier Kohlenstoffatome enthält und Cycloalkyl, das drei bis sechs Kohlenstoffatome enthält; und Cycloalkyl, das drei bis sechs Kohlenstoffatome enthält, die substituiert sind durch geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, das eins bis vier Kohlenstoffatome enthält; und
R₂₂ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, das eins bis acht Kohlenstoffatomen enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl oder Phenylsubstituent, der auf dem Benzenring optional durch ein oder zwei Komponenten substituiert wird, die einzeln ausgewählt wurden aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, das eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkoxy, das eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, und Halogen, unter dem Vorbehalt, dass, wenn der Benzenring durch zwei solche Komponenten substituiert wird, die Komponenten dann zusammen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten; und
jedes R₂ einzeln ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkoxy, das eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, Halogen und geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, das eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, und n eine ganze Zahl zwischen Null und 2 ist, unter dem Vorbehalt, dass, wenn n 2 ist, dann die R₂-Gruppen zusammen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten;
wobei
R₂₃ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, mit eins bis acht Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl oder Phenylsubstituent, der auf dem Benzenring optional durch ein oder zwei Komponenten substituiert wird, die einzeln ausgewählt wurden aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkoxy, mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, und Halogen, unter dem Vorbehalt, dass, wenn der Benzenring durch zwei solche Komponenten substituiert wird, die Komponenten dann zusammen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten; und
jedes R₃ einzeln ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Halogen und geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, und n eine ganze Zahl zwischen Null und 2 ist, unter dem Vorbehalt, dass, wenn n 2 ist, dann die R₃-Gruppen zusammen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten;
wobei
R₁₄ -CHR_xR_y ist, wobei R_y Wasserstoff oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist, unter dem Vorbehalt, dass, wenn R_y Wasserstoff ist, R_x ein Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen ist, Hydroxyalkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, 1-Alkynyl mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl, Alkoxyalkyl, wobei die Alkoxy-Komponente eins bis vier Kohlenstoffatome enthält und die Alkyl-Komponente eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, 2-, 3-, oder 4-Pyridyl, und ferner unter dem Vorbehalt, dass, wenn R_y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist, R_y und R_x zusammen eine Tetrahydrofuranyl-Gruppe bilden, die optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert werden kann, die einzeln ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und Hydroxyalkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen;
R₂₄ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Phenyl und substituiertem Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen und Halogen; und
R₄ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkoxy, das eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, Halogen und geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, das eins bis vier Kohlenstoffatome;
wobei
R₁₅ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff; geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, das eins bis zehn Kohlenstoffatome enthält, und substituiertes geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, das eins bis zehn Kohlenstoffatome enthält, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, das drei bis sechs Kohlenstoffatome enthält, und Cycloalkyl, das drei bis sechs Kohlenstoffatome enthält, substituiert durch geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, das eins bis vier Kohlenstoffatome enthält; geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkenyl, das zwei bis zehn Kohlenstoffatome enthält, und substituiertes geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl, das zwei bis zehn Kohlenstoffatome enthält, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, das drei bis sechs Kohlenstoffatome enthält, und Cycloalkyl, das drei bis sechs Kohlenstoffatome enthält, substituiert durch geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, das eins bis vier Kohlenstoffatome enthält; Hydroxyalkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen; Alkoxyalkyl, wobei die Alkoxy-Komponente eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, und die Alkyl-Komponente eins bis sechs Kohlenstoffatome enthält; Acyloxyalkyl, wobei die Acyloxy-Komponente Alkanoyloxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatome oder Benzoyloxy ist, und die Alkyl-Komponente enthält eins bis sechs Kohlenstoffatome; Benzyl; (Phenyl)ethyl; und Phenyl; wobei das Benzyl, (Phenyl)ethyl oder der Phenylsubstituent auf dem Benzenring optional durch eins oder zwei Komponenten substituiert wird, die einzeln ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, und Halogen, unter dem Vorbehalt, dass, wenn der Benzenring durch zwei der Komponenten substituiert wird, die Komponenten dann zusammen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten;
R₂₅ ist
wobei
R_S and R_T einzeln ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Phenyl und substituiertem Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen und Halogen;
X ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, das eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, Alkoxyalkyl, wobei die Alkoxy-Komponente eins bis vier Kohlenstoffatome enthält und die Alkyl-Komponente eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, Hydroxyalkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Alkylamido, wobei die Alkylgruppe eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, Amino, substituiertes Amino, wobei der Substituent ein Alkyl oder Hydroxyalkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen ist, Azido, Chloro, Hydroxy, 1-Morpholino, 1-Pyrrolidino, Alkylthio mit eins bis vier Kohlenstoffatomen; und
R₅ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkoxy, das eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, Halogen und geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, das eins bis vier Kohlenstoffatome;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz aus einem der vorstehenden ist.
Bevorzugte 6,7-kondensierte Cycloalkylimidazopyridinamin-IRM-Verbindungen werden durch die nachfolgende Formel VI definiert:
wobei m 1, 2, oder 3 ist;
R₁₆ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; cyclischem Alkyl mit drei, vier, oder fünf Kohlenstoffatomen; geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, das eins bis zehn Kohlenstoffatome enthält und substituiertes geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, das eins bis zehn Kohlenstoffatome enthält, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, das drei bis sechs Kohlenstoffatome enthält, und Cycloalkyl, das drei bis sechs Kohlenstoffatomen besteht, substituiert durch geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, das eins bis vier Kohlenstoffatome enthält; Fluor- oder Cyloralkyl, das eins bis zehn Kohlenstoffatome enthält, und eins oder mehr Fluor- oder Chloratome; geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl, das zwei bis zehn Kohlenstoffatome enthält, und substituiertes geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl, das zwei bis zehn Kohlenstoffatome enthält, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, das drei bis sechs Kohlenstoffatome enthält, und Cycloalkyl, das drei bis sechs Kohlenstoffatome enthält, substituiert durch geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, das eins bis vier Kohlenstoffatome enthält; Hydroxyalkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen; Alkoxyalkyl, wobei die Alkoxy-Komponente eins bis vier Kohlenstoffatome enthält und die Alkyl-Komponente eins bis sechs Kohlenstoffatome enthält; Acyloxyalkyl, wobei die Acyloxy-Komponente ein Alkanoyloxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist, und die Alkyl-Komponente eins bis sechs Kohlenstoffatome enthält, unter dem Vorbehalt, dass jedes dieser Alkyle, substituierte Alkyle, Alkenyle, substituierte Alkenyle, Hydroxyalkyle, Alkoxyalkyle, oder die Acyloxyalkylgruppe kein vollständig kohlenstoff-substituiertes Kohlenstoffatom hat, das direkt an das Stickstoffatom gebunden ist; Benzyl; (Phenyl)ethyl; und Phenyl; wobei das Benzyl, (Phenyl)ethyl oder der Phenylsubstituent auf dem Benzenring optional substituiert wird durch ein oder zwei Komponenten, die einzeln ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit eins oder vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, und Halogen, unter dem Vorbehalt, dass, wenn der Benzenring durch zwei der Komponenten substituiert wird, die Komponenten dann zusammen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten;
und – CHR_xR_y
wobei
R_y Wasserstoff oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist, unter dem Vorbehalt, dass, wenn R_y Wasserstoff ist, R_x ein Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen ist, Hydroxyalkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, 1-Alkynyl mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl, Alkoxyalkyl, wobei die Alkoxy-Komponente eins bis vier Kohlenstoffatome enthält und die Alkyl-Komponente eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, 2-, 3-, oder 4-Pyridyl, und ferner unter dem Vorbehalt, dass, wenn R_y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist, R_y und R_x zusammen eine Tetrahydrofuranyl-Gruppe bilden, die optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert werden kann, die einzeln ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und Hydroxyalkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen;
R₂₆ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, das eins bis acht Kohlenstoffatome enthält, geradkettigem oder verzweigtkettigem Hydroxyalkyl, das eins bis sechs Kohlenstoffatome enthält, Morpholinoalkyl, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei das Benzyl, (Phenyl)ethyl oder der Phenylsubstituent auf dem Benzenring optional substituiert werden kann durch eine Komponente, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy und Halogen; und
-C(R_S)(R_T)(X), wobei R_S und R_T einzeln ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Phenyl und substituiertem Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen und Halogen;
X ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, das eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, Alkoxyalkyl, wobei die Alkoxy-Komponente eins bis vier Kohlenstoffatome enthält und die Alkyl-Komponente eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, Halogenalkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Alkylamido, wobei die Alkylgruppe eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, Amino, substituiertes Amino, wobei der Substituent ein Alkyl oder Hydroxyalkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen ist, Azido, Alkylthio mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, und Morpholinoalkyl, wobei die Alkyl-Komponente eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, und
R₆ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, das eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, und geradkettigem oder verzweigtkettigem Fluor- oder Chloralkyl, das eins bis vier Kohlenstoffatome enthält und mindestens ein Fluor- oder Chloratom;
und pharmazeutisch akzeptables Salz daraus.
Bevorzugte Imidazopyridinamin-IRM-Verbindungen werden durch die nachfolgende Formel VII definiert:
wobei
R₁₇ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; -CH₂R_W, wobei R_W ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigem, verzweigkettigem oder cyclischem Alkyl, das eins bis zehn Kohlenstoffatome enthält, geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl, das zwei bis zehn Kohlenstoffatome enthält, geradkettiges oder verzweigtkettiges Hydroxyalkyl, das eins bis sechs Kohlenstoffatome enthält, Alkoxyalkyl, wobei die Alkoxy-Komponente eins bis vier Kohlenstoffatome enthält und die Alkyl-Komponente eins bis sechs Kohlenstoffatome enthält, und Phenylethyl; und -CH=CR_Z R_Z, wobei jedes R_Z einzeln ein geradkettiges, verzweigtkettiges oder cylisches Alkyl ist, mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen;
R₂₇ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, das eins bis acht Kohlenstoffatome enthält, geradkettigem oder verzweigtkettigem Hydroxyalkyl, das eins bis sechs Kohlenstoffatome enthält, Alkoxyalkyl, wobei die Alkoxy-Komponente eins bis vier Kohlenstoffatome enthält und die Alkyl-Komponente eins bis sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei das Benzyl, (Phenyl)ethyl oder der Phenylsubstituent auf dem Benzenring optional substituiert werden kann durch eine Komponente, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy und Halogen; und Morpholinoalkyl, wobei die Alkyl-Komponente eins bis vier Kohlenstoffatome enthält;
R₆₇ und R₇₇ einzeln ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Alkyl mit eins bis fünf Kohlenstoffatome, unter dem Vorbehalt, dass R₆₇ und R₇₇ zusammengenommen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten, und ferner unter dem Vorbehalt, dass, wenn R₇₇ Wasserstoff ist, R₆₇ dann etwas anderes als Wasserstoff ist, und R₂₇ etwas anderes als Wasserstoff ist oder Morpholinoalkyl, und ferner unter dem Vorbehalt, dass, wenn R₆₇ Wasserstoff ist, dass dann R₇₇ und R₂₇ etwas anderes als Wasserstoff sind;
und pharmazeutisch akzeptables Salz daraus.
Bevorzugte 1,2-verbrückte Imidazochinolinamin-IRM-Verbindungen werden durch die nachfolgende Formel VIII definiert:
wobei
Z ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus:
-(CH₂)_p- wobei p 1 bis 4 ist;
-(CH₂)_a-C(R_DR_E)(CH₂)_b-, wobei a und b ganze Zahlen sind und a + b 0 bis 3 ist, R_D Wasserstoff oder Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen ist, und R_E ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Hydroxy, -OR_F, wobei R_F ein Alkyl mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen ist, und -NR_G R'_G wobei R_G und R'_G einzeln Wasserstoff oder Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen ist; und
-(CH₂)_a-(Y)-(CH₂)_b- wobei a und b ganze Zahlen sind, und a + b 0 bis 3 ist, und Y O, S, oder -NR_J- ist, wobei R_J Wasserstoff oder Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen ist;
und wobei q 0 oder 1 ist und R₈ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, und Halogen,
und pharmazeutisch akzeptables Salz daraus.
Geeignete Thiazolo- und Oxazolochinolinamin- und -pyridinamin-Verbindungen schließen Verbindungen der Formel IX ein:
wobei:
R₁₉ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Selen;
R₂₉ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
-Wasserstoff;
-Alkyl;
-Alkyl-OH;
-Halogenalkyl;
-Alkenyl;
-Alkyl-X-alkyl;
-Alkyl-X-alkenyl;
-Alkenyl-X-alkyl;
-Alkenyl-X-alkenyl;
-Alkyl-N(R₅₉)₂;
-Alkyl-N₃;
-Alkyl-O-C(O)-N(R₅₉)₂;
-Heterocyclyl;
-Alkyl-X-heterocyclyl;
-Alkenyl-X-heterocyclyl;
-Aryl;
-Alkyl-X-aryl;
-Alkenyl-X-aryl;
-Heteroaryl;
-Alkyl-X-heteroaryl; und
-Alkenyl-X-heteroaryl;
R₃₉ und R₄₉ sind jeweils einzeln:
-Wasserstoff;
-X-Alkyl;
-Halogen;
-Halogenalkyl;
-N(R₅₉)₂;
oder wenn sie zusammen genommen werden, bilden R₃₉ und R₄₉ einen kondensierten aromatischen Ring, heteroaromatischen Ring, Cycloalkylring oder heterocyclischen Ring;
X wird ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -S-, -NR₅₉-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, und einer Bindung; und
jedes R₅₉ ist einzeln H oder C_1-8 Alkyl;
Geeignete Imidazonaphthyridin- und Tetrahydroimidazonaphthyridin-IRM-Verbindungen sind jene der nachfolgenden Formeln X und XI:
wobei
A =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; oder =CR-CR=CR-N= ist;
R₁₁₀ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus:
-Wasserstoff;
-C_1-20 Alkyl oder C_2-20 Alkenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
-Aryl;
-Heteroaryl;
-Heterocyclyl;
-O-C_1-20 Alkyl,
-O-(C_1-20 alkyl)_0-1-Aryl;
-O-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Heteroaryl;
-O-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Heterocyclyl;
-C_1-20 Alkoxycarbonyl;
-S(O)_0-2-C_1-20 Alkyl;
-S(O)_0-2-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Aryl;
-S(O)_0-2-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Heteroaryl;
-S(O)_0-2-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Heterocyclyl;
-N(R₃₁₀)₂;
-N₃;
oxo;
-Halogen;
-NO₂;
-OH; und
-SH; und
-C_1-20 alkyl-NR₃₁₀-Q-X-R₄₁₀ oder -C_2-20 Alkenyl-NR₃₁₀-4-X-R₄₁₀, wobei Q -CO- oder -SO₂ – ist; X eine Bindung ist, -O- oder -NR₃₁₀- und R₄₁₀ ein Aryl ist; Heteroaryl; Heterocyclyl; oder -C_1-20 Alkyl oder C_2-20 Alkenyl, das unsubstituiert ist, oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus:
-Aryl;
-Heteroaryl;
-Heterocyclyl;
-O-C_1-20 Alkyl,
-O-(C_1-20 Alkyl )_0-1-Aryl;
-O-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Heteroaryl;
-O-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Heterocyclyl;
-C_1-20 Alkoxycarbonyl;
-S(O)_0-2-C_1-20 Alkyl;
-S(O)_0-2-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Aryl;
-S(O)_0-2-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Heteroaryl;
-S(O)_0-2(C_1-20 Alkyl)_0-1-Heterocyclyl;
-N(R₃₁₀)₂;
-NR₃₁₀-CO-O-C_1-20 Alkyl;
-N₃;
oxo;
-Halogen;
-NO₂;
-OH; und
-SH; oder R₄₁₀ ist
wobei Y -N- oder -CR- ist;
R₂₁₀ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus:
-Wasserstoff;
-C_1-10 Alkyl;
-C_2-10 Alkenyl;
-Aryl;
-C_1-10 Alkyl -O-C_1-10-Alkyl;
-C_1-10 Alkyl-O-C_2-10 Alkenyl; und
-C_1-10 Alkyl oder C_2-10 Alkenyl, das substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
-OH;
-Halogen;
-N(R₃₁₀)₂;
-CO-N(R₃₁₀)₂;
-CO-C_1-10 Alkyl;
-N₃;
-Aryl;
-Heteroaryl;
-Heterocyclyl;
-CO-Aryl; und
-CO-Heteroaryl;
jedes R₃₁₀ wird einzeln ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-10 Alkyl; und
jedes R wird einzeln ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10 Alkyl, C_1-10 Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz daraus.
wobei
B -NR-C(R)₂-C(R)₂-C(R)₂-; -C(R)₂-NR-C(R)₂-C(R)₂-; -C(R)₂-C(R)₂-NR-C(R)₂- oder -C(R)₂-C(R)₂-C(R)₂-NR- ist;
R₁₁₁ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus:
-Wasserstoff;
-C_1-20 Alkyl oder C_2-20 Alkenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
-Aryl;
-Heteroaryl;
-Heterocyclyl;
-O-C_1-20 Alkyl;
-O-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Aryl;
-O-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Heteroaryl;
-O-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Heterocyclyl;
-C_1-20 Alkoxycarbonyl;
-S(O)_0-2-C_1-20 Alkyl;
-S(O)_0-2-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Aryl;
-S(O)_0-2-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Heteroaryl;
-S(O)_0-2-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Heterocyclyl;
-N(R₃₁₁)₂;
-N₃;
oxo;
-Halogen;
-NO₂;
-OH; und
-SH; und
-C_1-20 Alkyl-NR₃₁₁-Q-X-R₄₁₁ oder -C_2-20 alkenyl-NR₃₁₁-Q-X-R₄₁₁, wobei Q -CO- oder -SO₂- ist; X eine Bindung ist, -O- oder -NR₃₁₁- und R₄₁₁ ein Aryl ist; Heteroaryl; Heterocyclyl; oder -C_1-20 Alkyl oder C_2-20 Alkenyl, das unsubstituiert ist, oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus:
-Aryl;
-Heteroaryl;
-Heterocyclyl;
-O-C_1-20 Alkyl,
-O-C_1-20 Alkyl)_0-1-Aryl;
-O-C_1-20 Alkyl)_0-1-Heteroaryl;
-O-C_1-20 Alkyl)_0-1-Heterocyclyl;
-C_1-20 Alkoxycarbonyl;
-S(O)_0-2-C_1-20 Alkyl;
-S(O)_0-2-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Aryl;
-S(O)_0-2-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Heteroaryl;
-S(O)_0-2-(C_1-20 Alkyl)_0-1-Heterocyclyl;
-N(R₃₁₁)₂;
-NR₃₁₁-CO-O-C_1-20 Alkyl;
-N₃;
oxo;
-Halogen;
-NO₂;
-OH; und
-SH; oder R₄₁₁ ist
wobei Y -N- oder -CR- ist;
R₂₁₁ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus:
-Wasserstoff;
-C_1-10 Alkyl;
-C_2-10 Alkenyl;
-Aryl;
-C_1-10 Alkyl -O-C_1-10-Alkyl;
-C_1-10 Alkyl-O-C_2-10 Alkenyl; und
-C_1-10 Alkyl oder C_2-10 Alkenyl, das substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
-OH;
-Halogen;
-N(R₃₁₁)₂;
-CO-N(R₃₁₁)₂;
-CO-C_1-10 Alkyl;
-N₃;
-Aryl;
-Heteroaryl;
-Heterocyclyl;
-CO-Aryl; und
-CO-Heteroaryl;
jedes R₃₁₁ wird einzeln ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-10 Alkyl; und
jedes R wird einzeln ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10 Alkyl, C_1-10 Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl, und pharmazeutisch akzeptable Salze daraus.
Die oben genannten Substituenten R₁₁ – R₁₁₁ werden nachfolgend im Allgemeinen als „1-Substituenten" bezeichnet. Die bevorzugten 1-Substituenten sind Alkyl, das eins bis sechs Kohlenstoffatome enthält und Hydroxyalkyl, das eins bis sechs Kohlenstoffatome enthält. Besonders bevorzugt ist der 1-Substituent ein 2-Methylpropyl oder 2-Hydroxy-2-methylpropyl.
Die oben genannten Substituenten R₂₁ – R₂₁₁ werden nachfolgend im Allgemeinen als „2-Substituenten" bezeichnet. Die bevorzugten 2-Substituenten sind Wasserstoff, Alkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl, wobei die Alkoxy-Komponente eins bis vier Kohlenstoffatome enthält und die Alkyl-Komponente eins bis vier Kohlenstoffatome enthält, und Hydroxyalkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist der 2-Substituent Wasserstoff, Methyl, Butyl, Propyl Hydroxymethyl, Ethoxymethyl oder Methoxyethyl.
In Fällen, in denen n null, eins oder zwei sein kann, ist n bevorzugt null oder eins.
Bevorzugte pharmazeutische IRM-Zubereitungen
Die Menge einer IRM-Verbindung, die in einer speziellen Situation therapeutisch wirksam sein wird, hängt von Dingen ab, wie die Wirkung der einzelnen Verbindung, der Art der Verabreichung, der einzelnen Zubereitung und des Leidens, das behandelt wird. Daher ist es nicht zweckmäßig, nachfolgend spezielle Verabreichungsmengen zu identifizieren; Fachleute werden jedoch in der Lage sein, auf der Basis der nachfolgend bereitgestellten Anleitung, der Informationen, die auf diesem Fachgebiet verfügbar sind, und diese Verbindungen betreffen, und der routinemäßigen Prüfung, die passenden therapeutisch wirksamen Mengen zu bestimmen. Der Begriff, „eine therapeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Menge der Verbindung, die ausreicht, um einen therapeutischen Effekt zu induzieren, wie etwa Cytokin-Induktion, antivirale oder antitumorale Wirkung.
Die nachfolgend beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen, können für die topische Verabreichung einer IRM verwendet werden. Viele der bereitgestellten Zubereitungen, sind insbesondere vorteilhaft für die topische Verabreichung auf einer Schleimhautoberfläche. In einigen Ausführungsformen, können die Zubereitungen die Pharmacokinetik des IRM beeinflussen, so dass reduzierte Konzentrationen des IRM die gleichen pharmakodynamischen Effekte bereitstellen, als die anderer Zubereitungen, die eine höhere 2RM-Konzentration haben.
Im Allgemeinen schließt eine pharmazeutische Zubereitung der Erfindung eine IRM, eine Fettsäure, ein Konservierungssystem und ein viskositätsverbesserndes Mittel, wie etwa ein Carbomer ein. Die IRMs können zubereitet werden unter Verwendung von Verfahren, die bereits in den Patenten beschrieben wurden, die im obigen Abschnitt „Allgemeiner Stand der Technik" aufgelistet sind, sowie in den US-Patentschriften mit den Nummern 4,988,815; 5,367,076; 5,175,296; 5,395,937; und 5,741,908. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Prozentangaben Gewichtsprozentangaben auf der Basis des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
Die Menge einer IRM, die in einer pharmazeutischen Zubereitung der Erfindung vorhanden ist, wird eine Menge sein, die wirksam ist, um eine ein Leiden gezielt zu behandeln, um das Widerauftreten des Leidens zu verhindern, oder um die Immunität gegen diese Bedingung zu fördern. Die Menge der IRM liegt bevorzugt bei 0,1 Gew.-% bis etwa 9 Gew.-%, auf der Basis des Gesamtgewichts der Zubereitung. Bevorzugt übersteigt die IRM- Menge etwa 5 Gew.-% nicht und ganz besonders bevorzugt liegt sie etwa bei 0,1 bis etwa 3 Gew.-% für Anwendungen auf Schleimhautoberflächen.
Normalerweise ist ein pharmazeutische Zubereitung der Erfindung eine Öl-in-Wasser-Emulsion. Der Öl-Bestandteil der Zubereitung umfasst eine IRM und eine Fettsäure. Die Fettsäure ist in der Zubereitung in einer Menge vorhanden, die ausreichend ist, um die IRM zu lösen. Das sind im Allgemeinen etwa 2 % bis etwa 45 %, normalerweise etwa 10 % bis etwa 30 %, und bevorzugt etwa 15 % bis etwa 18 %, auf der Basis des Gesamtgewichts der Zubereitung. Fettsäuren, wie etwa Isostearinsäuren, sind für die Zubereitungen geeignet. Alternativ kann die IRM in linearkettigen Carbonsäuren mit sechs bis acht Kohlenstoffatomen gelöst werden.
Eine pharmazeutische Zubereitung der Erfindung kann auch einen Emulgator, wie etwa einen nicht ionogenen grenzflächenaktiven Stoff, einschließen. Geeignete grenzflächenaktive Stoffe schließen zum Beispiel Polysorbat 60, Sorbitanmonostearat, Polyglyceryl-4 Oleat, Polyoxyethylen(4)laurylether usw. ein. Für einige Zubereitungen sind grenzflächenaktive Stoffe, wie etwa Poloxamere (z. B. Pluronic F68, erhältlich von BASF, Ludwigschafen, Deutschland) und Sorbitantrioleat (z. B. Span 85, erhältlich von Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.), allein oder in Kombination, bevorzugt. Der nicht ionogene grenzflächenaktive Stoff ist normalerweise in einer Menge von etwa 0,5 % bis etwa 10 % des Gesamtgewichts der Zubereitung vorhanden. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Emulgatorgesamtgehalt nicht höher als etwa 5 % des Gesamtgewichts der Zubereitung, und besonders bevorzugt nicht höher als etwa 3,5 % des Gesamtgewichts der Zubereitung.
Eine Zubereitung der Erfindung kann auch ein viskositätsverbesserndes Mittel, wie etwa ein Carbomer einschließen, das bevorzugt über mukoadhäsive Eigenschaften verfügt. Das Carbomer kann in einer Menge von etwa 0,1 % bis etwa 8 %, bevorzugt etwa 0,5 % bis etwa 4 %, besonders bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 3 %, und ganz besonders bevorzugt etwa 1,0 % des Gesamtgewichts der Zubereitung vorhanden sein. Geeignete Carbomere schließen Polyacrylsäuren, wie etwa Carbopol 934P, Carbopol 971P, Carbopol 940 und Carbopol 974P ein, erhältlich von B.F. Goodrich. Ein bevorzugtes Carbomer ist Carbopol 974P.
In einigen Ausführungsformen kann die Zubereitung auch einen Chelatbildner einschließen. Der Chelatbildner wirkt, um Metallionen in einem Chelat zu bilden. Wenn vorhanden, können nicht in einem Chelat gebundene Metallionen die Gelbildung unterdrücken, indem sie die Ionisierung unterdrucken, welche die Gelbildung in einer Zubereitung, die ein Carbomer enthält, erleichtert. Ein bevorzugter Chelatbildner ist Dinatrium-Ethylendiamintetraacetat (EDTA) in einer Konzentration von etwa 0,0001 bis etwa 0,5 %, normalerweise etwa 0,0005 bis etwa 0,1 % je Gesamtgewicht der Zubereitung.
Ein Konservierungsmittel, wie etwa Methylparaben, Sorbinsäure, Propylenglycol usw. kann auch zugefügt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Methylparaben und Sorbinsäure jeweils in Konzentrationen von etwa 0,05 % bis etwa 0,3 % bereitgestellt, bevorzugt etwa 0,15 % des Gesamtgewichts der Zubereitung und Propylenglycol ist in Mengen bis zu etwa 30 %, bevorzugt etwa 5 %, vorhanden. Es wurde entdeckt, dass diese Kombination von Konservierungsmitteln vorteilhafterweise den Preservation Effectiveness Test (PET), 1997 European Pharmacopeia, Test 5.1.3 Efficacy Antimicrobial Preservation – Topical Preparations – A Criteria, einhält. Dies macht die Zubereitung geeignet für die Verwendung in einem Mehrfachdosis-Spender, ohne die Stabilität der Zubereitung negativ zu beeinflussen. Das Methylparaben und die Sorbinsäure können in Propylenglycol gelöst werden, bevor sie der Zubereitung zugefügt werden.
Der Rest der pharmazeutische Zubereitung kann Wasser umfassen, um eine Zubereitung bereitzustellen, die von der Schleimhautoberfläche durch normale physiologische Säuberungsmechanismen abgewaschen werden kann.
Zusätzlich zu der Bereitstellung von mukoadhäsiven Eigenschaften für die Zubereitung, erhöht das Carbomer auch die Viskosität, indem es ein stabilisierendes Gel bildet. Viele Faktoren, wie etwa die Menge der Ölphase, der Arzneigehalt, und die Menge an verwendetem Carbomer, wird den pH-Wert beeinflussen, bei dem die Gelbildung erfolgt. In einigen Zubereitungen erhöht die Gegenwart von Metallionen und grenzflächenaktiven Stoffen den pH-Wert, bei dem das Carbomer ein Gel bilden wird. Daher kann in Abwesenheit eines Gelbilders oder in Anwesenheit eines höheren Levels an grenzflächenaktiven Stoffen, der pH-Wert bei dem das Carbomer gelieren wird, erhöht werden. Daher kann es notwenig sein, eine organische oder anorganische Base oder eine andere Substanz zuzufügen, um die Gelbildung zu erleichtern. Geeignete anorganische Basen schließen, zum Beispiel KOH, NaOH usw. ein. Der pH-Wert für eine pharmazeutische Zubereitung der Erfindung ist normalerweise etwa pH 3,0 bis etwa pH 7,0, bevorzugt etwa pH 4,0 bis etwa pH 6,0.
Anwendungen auf Schleimhautoberflächen
Die Zusammensetzungen können topisch angewendet werden, insbesondere auf nicht verhornte Epitheloberflächen, wie Schleimhautoberflächen. Schleimhautoberflächen schließen Mukosalmembranen, wie etwa Mund-, Zahnfleisch-, Nasen-, Luftröhren-, Bronchial-, Gastrointestinal-, Rektal-, Urethral-, Ureteral-, Vaginal-, Zervikal-, Gebärmuttermembranen usw. ein. Abhängig von der IRM-Konzentration, der Zubereitungszusammensetzung und der Schleimhautoberfläche, kann sich der therapeutische Effekt der IRM nur auf die Oberflächenschichten der Schleimhautschicht ausdehnen, oder auf Gewebe, das unter der Oberfläche liegt.
Die offenbarten IRMs können in der vaginalen oder supravaginalen Region der Zervix zur Behandlung von dysplastischen Leiden, wie etwa zervikaler intraepithelialer Neoplasien topisch angewendet werden. Die oben beschriebenen Zubereitungen sind insbesondere vorteilhaft für die zervikale Anwendung einer IRM für einen Zeitraum, der ausreichend ist, um einen gewünschten therapeutischen Effekt ohne unerwünschte systemische Aufnahme der IRM zu erhalten.
Zervikale intraepitheliale Neoplasien (CIN)
Ungefähr 16.000 neue Fälle an invasivem Krebs der Zervix werden jedes Jahr in den USA diagnostiziert, trotz der ausgedehnter Reihenuntersuchungen von Frauen, um vorab Zellveränderungen zu entdecken. Es gibt außerdem etwa 3.000 Todesfälle aufgrund von Zervikalkrebs allein in den USA und das ist gewöhnlich die Folge der nicht rechtzeitigen Entdeckung der ersten kanzerösen Läsionen.
Der Papanicoulaou-Test (Pap-Abstrich) ist die Reihenuntersuchung, die seit den 1950-iger Jahren als Verfahren zur Entdeckung anormaler Zellen der Zervix akzeptiert ist, einschließlich Entzündung und Dysplasie, welche Zervikalkrebs einschließen. Die Reihenuntersuchung wurde in den Industrieländern breit angenommen und hatte starke Auswirkungen auf die Sterblichkeit im Zusammenhang mit Zervikalkrebsarten. Ein auffälliger Pap-Abstrich führt zur engen Überwachung im Hinblick auf den Krankheitsfortschritt mit der Möglichkeit für therapeutische Interventionen zur Zerstörung oder Ausschneidung von kanzerösem oder präkanzerösem Gewebe. Diese Ausschneidungsbehandlungen sind teuer, unbequem und sind mit Misserfolgsraten verbunden, die von 2 bis 23 % reichen, und mit höheren Misserfolgsraten, die von fortgeschritteneren Läsionen berichtet werden. Es wurden unlängst Misserfolgsraten dokumentiert, die nach Laserbehandlung bis zu 10 % erreichen.
Ursprünglich wurde der Herpes-Virus für das ätiologische Agens für Zervikalkrebs gehalten. Allmählich verlagerte sich dieser Fokus vom Herpes-Virus zum Humanpapillomavirus (HPV), als sich zeigte, dass die zytopathogenen Effekte des HPV in Versuchssystemen dem sehr nahe kamen, was bei der menschlichen Krankheit beobachtet wurden. Verbesserte Versuchsverfahren haben in den vergangenen Jahren die Charakterisierung eines ganzen Spektrums von HPV-Unterarten ermöglicht, was zu dem Ergebnis führte, dass die HPV-Arten mit hohem Risiko (z.B., HPV 16, 18, und weniger häufig 31, 33, 35, 45) sehr wahrscheinlich der ausschließliche Auslöser (d. h. der krebserzeugende Stoff) für zervikale Dysplasien und die daraus entstehenden Krebsarten sind. Die Mechanismen der HPV-Umwandlung der normalen Zelle zu einer dysplastischen Zelle wird in Zusammenhang gebracht mit den HPV-kodierten Onkoproteinen (E6 und E7) der Hochrisikogenotypen, die die Tumorsuppressionsgenprodukte p53 und Rb der Zelle binden, was zu einer Unterbrechung der Zellzyklus-Steuerung führt, in der p53 und Rb eine wichtige Rolle spielen. Zusätzlich hat die Anwendung dieser molekularen Verfahren bei der epidemiologischen Beobachtung dazu geführt, dass HPV aus ungefähr 93 % der Zervikaltumore isoliert wurde, was die allgemein akzeptierte Schlussfolgerung weiter gestärkt hat, dass eine HPV-Infektion der wichtigste Auslöser für Zervikalkrebs ist.
Sexuell aktive Frauen sind häufig HPV ausgesetzt, aber das führt bei den meisten der dem Virus ausgesetzten Frauen nicht unvermeidlich zu Dysplasien oder Krebs. Infizierte Frauen, die virale DNA lange Zeit beherbergen, haben ein fünf Mal höheres Risiko eine anhaltende Dysplasie zu bekommen, verglichen mit Frauen, die es schaffen, den Virus auszurotten. Die Bedeutung von zellübertragener Immunantwort (CMI) auf eine HPV-Infektion wird durch die Beobachtung veranschaulicht, dass die antikörperübertragene Immunantwort bei der Ausschaltung etablierter Infektionen nicht wirksam ist, wie durch die Tatsache demonstriert wird, dass Patienten mit invasivem Zervikalkrebs häufig ein hohes Antikörperlevel gegen die viralen E6- und E7-Proteine aufweisen. Diese besondere Antikörperantwort spiegelt möglicherweise umfassende Antigenexposition angesichts einer steigenden Tumorbelastung wieder. Im Gegensatz zu dem offensichtlich irrelevanten Effekt der humoralen Immunantwort, scheint die zellübertragene Immunantwort (Th-1-Typ Antwort) bei der Kontrolle der Tumorprogression wirksam zu sein. Die Rückbildung von intraepithelialen Läsionen ist begleitet von einem zellulären Infiltrat, bestehend aus CD4⁺ T-ZELLEN, CD8⁺ T-ZELLEN, natürlichen Killerzellen (NK) und Makrophagen. Dieses Entzündungsinfiltrat wurde gewöhnlich mit der Tumorrückbildung in Zusammenhang gebracht, was im Gegensatz zu den Frauen steht, denen es an der Fähigkeit mangelt, diese Entzündungsantwort zu überwinden und die einen Fortschritt der Krankheit erfahren. Zusätzlich haben Patienten mit einem Defekt in zellvermittelter Immunität erhöhte Zervikalkrebsraten, während jene mit Defek ten bei der Produktion von Antikörpern nicht die gleiche Anfälligkeit aufweisen.
In einer bevorzugten Ausführungsform sehen die Erfinder die topische Anwendung von IRMs für die nicht-invasive Behandlung von Zervikalleiden, einschließlich zervikaler intraepithelialer Neoplasien (CIN), vor.
Intravaginale Applikatoren für ein IRM
Um die günstigen therapeutischen oder prophylaktischen Effekte für ein Zervikalleiden zu erhalten, wird die intravaginale Anwendung der hier offenbarten IRM bevorzugt. Die IRM kann über eine Dosierzubereitung oder einen Spender angewandt werden, welcher den Kontakt der IRM mit der Schleimhautoberfläche der Zervix für einen Zeitraum gewährleistet, der ausreicht, um den gewünschten therapeutischen Effekt bereitzustellen.
In einer Ausführungsform kann ein IRM als ein Zäpfchen zubereitet werden und intravaginal unter Verwendung eines Zäpfchenapplikators verabreicht werden. Ein geeigneter Zäpfchenapplikators schließt bekannte Papphülsenapplikatoren zur Abgabe von Arzneistoff in die Vaginalhöhle ein.
Zubereitungen gemäß der Erfindung können auch unter Verwendung eines hülsenartigen Applikators verabreicht werden. Ein Beispiel für einen geeigneten hülsenartigen Applikator ist in der US-Patenschrift Nr. 5,282,789 zu finden, deren Offenbarung hier als Referenz beigelegt ist.
In einer anderen Ausführungsform kann eine IRM direkt auf die Zervikalschleimhaut verabreicht werden. In einer solchen Ausführungsform kann die IRM topisch auf die Zervikalschleimhaut angewendet werden, indem ein direkter Zervikalapplikator, wie etwa ein Zervixpessar, verwendet wird. Ein Beispiel für ein geeignetes Zervixpessar ist in der US-Patenschrift Nr. 4,858,624 zu finden, deren Offenbarung hier als Referenz beigelegt ist. Geeignete IRM-Zubereitungen für direkte Zervikalanwendungen werden oben und in den nachfolgenden Beispielen offenbart. Im Allgemeinen kann eine IRM, die gemäß einer der Zubereitungen A bis J in den nachfolgenden Beispielen zubereitet wurde, in der konkaven Region eines Zervixpessars platziert werden, welche dann direkt über der Zervix angewendet wird. Vorzugsweise wird die IRM so zubereitet, dass sie ein Viskositätsmittel, wie etwa ein Carbomer enthält, um die Verweildauer des IRM auf der Zervix zu verbessern.
Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die IRM-Zubereitungen und Verfahren gemäß der Erfindung weiter zu beschreiben. Die Beispiele haben jedoch nicht das Ziel, die Zubereitungen oder Verfahren innerhalb des Umfangs der Erfindung, wie durch die Ansprüche definiert, zu begrenzen.
BEISPIELE
Beispiel 1 Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imadazo[4,5-c]chindin-4-amin (Imiquimod), das auf der Zervix angewendet wird.
Verfahren
Dies war eine randomisierte placebo-kontrollierte Doppelblind-, Einzeldosis-, Dosiseskalationsstudie, bei der fünf Dosen von Imiquimod bewertet wurden. 50, 100, 150, 200 und 250 mg Imiquimod in einer Cremezubereitung wurden für acht Stunden auf der Zervix angewendet. Die Inhaltstoffe der Zubereitung, der für diese Studie verwendeten Imiquimodcreme (Zubereitung A), werden in der folgenden Tabelle I präsentiert. Jede Dosisgruppe bestand aus 8 Probanden (6 aktiven und 2 Placeboprobanden), wobei zwei Probanden als Dosisführer behandelt wurden, und die verbleibenden sechs Probanden wurden nach einer akzeptablen Antwort durch die Dosisführer behandelt. Die Sicherheit wurde bewertet mittels schwere Zwischenfälle und Komplikationen (AEs), Labortests und Koloskopie mit Fotodokumentation der Zervix vor der Dosierung und 24 Stunden nach der Dosierung, und 48 Stunden nach der Dosierung, falls erforderlich. Systemische Exposition (PK) wurde bestimmt durch die Messung von Imiquimod und Stoffwechselprodukten während 48 Stunden nach der Dosierung und die PD-Anwort wurde durch Serumanalyse nach Cytokinen bestimmt: Tumor-Nekrose-Faktor-α(TNF-α), Interferon-α(IFN-α), Interleukin-1 Rezeptoragonist (IL-1RA), Interleukin-6 (IL-6), Neopterin (NPT) und 2'-5'-Oligoadenlyate-Synthetase (2'-5'-AS) während der Dosierung und zu ausgewählten Zeiten während der 48 Stunden nach der Dosierung. Statistische Tests zur Bewertung der AEs und der Demographie, Labortests, Lebenszeichen und EKGs waren jeweils Fishers Exakttest, wilcoxon Rangsummentest und Kruskall-Wallis-Test. Cytokinveränderungen zwischen Dosisgruppen wurden unter Verwendung des Wilcoxon-Rangsummentest verglichen und Veränderungen der Baseline wurden unter Verwendung des Spearmanschen Rangkorrelationskoeffizienten bewertet.
Ergebnisse
Neununddreißig im Allgemeinen gesunde, operativ sterilisierte, 18- bis 50-jährige Frauen, darunter 25 % mit Idealgewicht, nahmen an der Studie teil. Alle Frauen hatten normale Baseline-Koloskopie-Ergebnisse mit normaler und Borderline-Dyskariose bei Zervikalhistolo gie. AEs wurden bei allen 39 Probanden berichtet, wobei eine leichte Temperaturerhöhung das häufigste Ereignis war (92 %). Es gab keine Unterschiede zwischen den Gruppen im Hinblick auf Probanden, die ein oder mehrere Ereignisse erlebten, oder auf AEs, die der Arznei möglicherweise oder wahrscheinlich zugeschrieben wurden. (Zwei ernsthafte AE-Fälle ereigneten sich, welche zusätzliche Ereignisse im Zusammenhang mit einem gebrochenen Knöchel und dessen chirurgischer Behandlung, waren.) Es gab statistisch signifikante Veränderungen bei einigen Laborparametern und Pulswerten, die als nicht klinisch signifikant erachtet wurden. Es gab keine Unterschiede bei den EKGs oder körperlichen Untersuchungen. Beckenuntersuchungen und koloskopische Untersuchungen ließen geringe Reaktionen bei 2 von 6 erkennen, die 250 mg erhielten und zervikale Veränderungen in Form von geringfügigen kleinen Bläschen oder kleineren Geschwüren erfuhren. Diese Reaktionen lösten sich innerhalb von 48 Stunden auf. Es wurden keine quantifizierbaren (> 5 ng/ml) Serumlevel von Imiquimod entdeckt. Signifikante Veränderungen der Baseline wurden bei IFN und IL-6 in der 250 mg-Gruppe und bei NPT beobachtet. 2'-5'-AS und IL-1RA in den Gruppen mit 150 mg, 200 mg, und 250 mg.
Die Studie zeigte, dass Einzeldosen von Imiquimod mit bis zu 250 mg, die für 8 Stunden auf der Zervix angewendet wurden, bei gesunden Freiwilligen sicher sind, mit minimaler systemischer Exposition. Die Zervikalanwendung einer Dosis von ≥ 150 mg erhöht die systemische Konzentration bestimmter Cytokine.
TABELLE 1
Beispiel 2 Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung B
Dieses Beispiel beschreibt eine neuartige Zubereitung für eine Vaginalanwendung, die eine stabile Zubereitung ist, mit einer hohen Viskosität und gut konserviert, um die Kriterien des EP Preservative Effectiveness Test (PET) zu erfüllen. Die w/w % der Inhaltsstoffe dieser Zubereitung (Zubereitung B) werden in der folgende Tabelle 2 gezeigt.
Imiquimod wurde in Isostearinsäure mit Span 85 gelöst. Pluronic F68, EDTA, Carbopol 974P, Propylenglycol, Sorbinsäure und Methylparaben wurden in Wasser gelöst. Nach der Emulgierung zur Bildung einer Öl-in-Wasser-Emulsion, wurde Natriumhydroxid zugefügt, um einen pH-Wert von etwa 5,2 zu erhalten. Der pH-Bereich für diese Zubereitung kann zwischen etwa 4,8 bis 6,0 liegen.
TABELLE 2
Beispiel 3 Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung C-F
Die pharmazeutischen Zubereitungen C-F wurden mit den in der folgenden Tabelle 3 genannten Bestandteilen hergestellt. Das Verfahren zur Herstellung der Zubereitungen C bis F war das gleiche wie das für die Herstellung der Zubereitung B in Beispiel 2 offenbarte.
TABELLE 3

*PG ist Propylenglycol

Beispiel 4 Imiquimod-Transport durch haarlose Mäusehaut von zwei Zubereitungen A und B, beide mit 5% w/w Imiquimod.
1 ist ein Diagramm der Ergebnisse der Imiquimod-Penetrationsstudien der Zubereitungen A und B, der Beispiele 1 und 2, unter Verwendung haarloser Mäusehaut, gemäß dem Verfahren, das in der US-Patentschrift Nr. 5,238,944 beschrieben ist, wobei deren gesamte Offenbarung hier als Referenz beigelegt ist.
Kurz gesagt, die haarlose Mäusehaut wurde von weiblichen haarlosen Mäusen entfernt, die 5 bis 7 Wochen alt waren (erhältlich von Charles River). Die Haut wurde bis zur Verwendung auf Eis aufbewahrt. Die Mäusehaut wurde auf eine Diffusionszelle von der Art aufgezogen, wie in der US-Patentschrift Nr. 5,238,944 gezeigt. Die Mäusehaut wurde mit der Oberhautseite nach oben zwischen den oberen und untern Abschnitten der Zelle aufgezogen, welche mittels einer Kugelgelenkklammer zusammengehalten werden.
Der Abschnitt der Zelle unter der aufgezogenen Haut wurde vollständig mit 0,1 N HCl Rezeptorfluid gefüllt, so dass das Rezeptorfluid die Haut berührte. Das Rezeptorfluid wurde unter Verwendung eines magnetischen Rührstabs und eines Magnetrührers umgerührt.
Ungefähr 100 ± 5 mg der zu testenden Zubereitung wurde auf die Oberhautseite (oben) der Haut angewendet, um mit einer gleichmäßigen Schicht nur den Bereich der Haut zu bedecken, der in Kontakt mit dem Rezeptorfluid sein würde, wenn die Haut in der Diffusionszelle aufgezogen wurde. Die Zubereitungen wurden auf der Haut angewendet, bevor das Rezeptorfluid der Zelle unter der Haut zugefügt wurde.
Die Zelle wurde dann in ein Thermostat (31° C.) gegeben. Um die konstante Temperatur zu erhalten, verwendete das Thermostat einen Wärmetauscher, der an ein Temperierbad gekoppelt war, mit einem Ventilator, um die Luft zirkulieren zu lassen. Das Rezeptorfluid wurde mittels eines Magnetrührstabs während des ganzen Versuchs umgerührt, um eine gleichmäßige Probe zu gewährleisten, und um zu verhindern, dass sich auf der Intrakutanseite der Haut eine Barriereschicht mit reduzierter Diffusion bildet. Zu bestimmten Zeitabschnitten (1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden), wurde das gesamte Volumen des Rezeptorfluids entfernt und unverzüglich durch frisches Rezeptorfluid ersetzt. Das entfernte Rezeptorfluid wurde wie folgt mittels herkömmlicher Hochdruckchromatographie auf seinen Imiquimod-Gehalt hin analysiert:
Messfühler: UV bei 258 nm; mobile Phase: 25/75 Acetonitril/Wasser, das 1 % Triethylamin , 0,2 % 1-Octansulfonat mit einem auf 2,0 eingestellten pH-Wert mit H₃PO₄ enthält; Stationäre Phase: C8 Zorbax RX-C8 5 μ; Fließgeschwindigkeit: 2 ml/Min; Laufzeit: ungefähr 10 Minuten.
Die kumulative Menge der Penetration wurde im Verhältnis zurzeit eingezeichnet, um die Fließgleichgewichtsrate zu erhalten.
Beispiel 5 Imiquimod-Transport durch nackte Mäusehaut von Zubereitungen C-F bei 1% w/w und 3% w/w Imiquimod mit verschiedenen Konzentrationen von Isostearinsäure (ISA).
Die folgende Tabelle 4 stellt die Imiquimodkonzentration, die Isostearinsäurekonzentration, die Viskosität, den pH-Wert und die Fließgleichgewichtsrate (μg/Stunde) der Zubereitungen C-F durch nackte Mäusehaut bereit. Die Ergebnisse sind in 2 graphisch dargestellt. Die Verfahrensweise, die verwendet wurde, um die Hautpentration zu untersuchen, war die gleiche wie in Beispiel 4 offenbart.
TABELLE 4
Beispiel 6 Pharmakokinetischer Vergleich von Imiquimod in Ratten nach Einzeldosis-Vaginalanwendung der Zubereitung A und der Zubereitung B
Die Imiquimod-Serumkonzentration-Zeitprofile wurden bei Ratten verglichen, denen die Eierstöcke entfernt wurden, nach intravaginalen Einzeldosen der Zubereitung A oder der Zubereitung B. Die zwei 5 % w/w-Zubereitungen wurden so dosiert, dass ein Dosislevel von 35 mg/kg bereitgestellt wurde. Nach der Dosierung erhielt jede Ratte einen Schutzkragen, um zu verhindern, dass sie die Zubereitung durch Ablecken entfernten. Nach etwas sechs Stunden wurde die Vagina gewaschen und die Krägen entfernt. Es wurden Blutproben vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4 und 24 Stunden nach der Dosierung gesammelt. Aufgrund der höheren Viskosität der Zubereitung B war die intravaginale Verabreichung an die Ratten deutlich einfacher und die Retention von Zubereitung B war höher als die von Zubereitung A.
Das Serum wurde mittels HPLC nach Imiquimod analysiert. Mittlere Imiquimod-Serumkonzentrations-Zeitprofile sind in 3 dargestellt. Die Zeit, um eine maximale Serumkonzentration von Imiquimod (T_max) zu erhalten war für beide Zubereitungen gleich (1 Std.). Die maximale Imiquimodkonzentration (C_max) für Zubereitung B war jedoch ungefähr 1,6 Mal höher als für Zubereitung A und der jeweilige Bereich unter der Zeitprofilkurve (AUC) war 3,3 Mal höher (4). Auf der Basis dieser Daten, war die Geschwindigkeit und der Umfang der Adsorption von Imiquimod durch Zubereitung B größer als durch Zubereitung A.
Beispiel 7 Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung G
Die w/w % der Inhaltsstoffe für Zubereitung G werden in Tabelle 5 gezeigt.
Ein Ölphase wurde wie folgt hergestellt. Imiquimod (20,0 g) wurde langsam unter Rühren zu Isostearinsäure (3000 g) zugefügt. Die Mischung wurde gerührt und nach Bedarf bis auf 55 °C erhitzt, um die Auflösung des Imiquimods zu erleichtern. Nachdem die Auflösung abgeschlossen war, wurde die wärme abgedreht. Sorbitantrioleat (200 g) wurde zugefügt und gründlich vermischt. Carbomer 974 wurde langsam unter Rühren zugefügt. Es wurde weiter gemischt bis das Carbomer gleichmäßig in der Ölphase verteilt war. Die Ölphase durfte dann auf eine Temperatur von weniger als 30 °C abkühlen.
Eine Wasserphase wurde wie folgt hergestellt. Sorbinsäure (30,0 g) und Methylparaben (40,0 g) wurde unter Rühren Propylenglycol (1000 g) zugefügt. Die so entstandene Mischung wurde gerührt und sanft erhitzt (< 45 °C) bis eine Lösung erhalten wurde. Die Wärmequelle wurde entfernt. Polaxamer 188 (500 g) wurde der Lösung zugefügt. Die so entstanden Mischung wurde umgerührt, bis das Polaxamer gründlich feucht war. Der so entstandene Brei wurde dann einer Lösung von Edetat-Dinatrium (10,0 g) in gereinigten Wasser (13950 g) zugefügt. Die so entstandene Mischung wurde so lange gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde.
Eine Natriumhydroxidlösung wurde hergestellt, indem Natriumhydroxidpellets (50 g) in gereinigtem Wasser (1000 g) aufgelöst wurden.
Die Ölphase wurde der wässrigen Phase zugefügt und dann wurde die Natriumhydroxidlösung zugefügt. Die entstandene Mischung wurde mindestens 30 Minuten gemischt, bis eine glatte und glänzende Creme erhalten wurde. Der pH-Wert wurde bestimmt und, falls nötig, mit der Natriumhydroxidlösung auf 5,6 bis 5,8 angepasst.
Beispiel 8 Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen H–J
Die pharmazeutischen Zubereitungen H–J wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 7 hergestellt. Die w/w % der Inhaltsstoffe in den Zubereitungen werden in der folgenden Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5
Dementsprechend wird nach der vorausgehenden Diskussion geschätzt, dass sich die Imidazochindinamine, Imidazopyridinamine, 6,7-kondensierte Cycloalkylimidazopyridinamine, und 1,2-verbrückten Imidazochindinamine der vorliegenden Erfindung günstig auf die Behandlung zervikaler Dysplasien auswirken können. Zusätzlich können die offenbarten pharmazeutischen Zubereitungen insbesondere für die topische Anwendung einer IRM auf einer Schleimhautoberfläche vorteilhaft sein.
Aus der vorausgehenden genauen Beschreibung und den Beispielen, wird es offenkundig, dass Modifikationen und Variationen bei den Zubereitungen und Verfahren der Erfindung gemacht werden können, ohne sich vom Umfang der Erfindung zu entfernen.

Claims

Verwendung einer IRM-Verbindung (immunantwort-modifizierenden Verbindung), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazochinolinaminen, Imidazopyridinaminen, 6,7-kondensierten Cycloalkylimidazopyridinaminen, 1,2-verbrückten Imidazochinolinaminen, Thiazolo- und Oxazolochinolinaminen und -pyridinaminen, Imidazonaphthyridin- und Tetrahydroimidazonaphthyridinaminen, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von zervikalen Dysplasien, wobei die Formulierung zusätzlich: – eine Fettsäure, – ein Konservierungssystem und – ein Carbomer umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Konservierungssystem Propylenglycol umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der IRM-Verbindung um ein Imidazochinolinamin handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der IRM-Verbindung um ein Imidazopyridinamin handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der IRM-Verbindung um ein 6,7-kondensiertes Cycloalkylimidazopyridinamin handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der IRM-Verbindung um ein 1,2-verbrücktes Imidazochinolinamin handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der IRM-Verbindung um ein Thiazolo- oder Oxazolochinolinamin oder -pyridinamin handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der IRM-Verbindung um ein Imidazonaphthyridinamin handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der IRM-Verbindung um ein Tetrahydroimidazonaphthyridinamin handelt.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Konservierungssystem weiterhin Methylparaben umfaßt.