JP2001501609A - 活性化合物の放出が高い抗真菌ゲル剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は皮膚真菌症の治療および予防に適した、親水性ゲル化剤、水および式(Ｉ)

Description

【発明の詳細な説明】 活性化合物の放出が高い抗真菌ゲル剤 本発明はヒドロキシピリドン類から選択される少なくとも１種の抗真菌性物質 および少なくとも１種の親水性ゲル生成剤を含有するゲル製剤の形態で活性化合 物の放出が高い局所的に適用可能な抗真菌剤に関する。 真菌症、特に皮膚の真菌症の局所治療において、液剤、軟膏および散剤のよう な種々の製剤形態のヒドロキシピリドン誘導体がすでに知られている。しかしな がら、これまで知られている製剤形態のヒドロキシピリドンを使用する皮膚真菌 症の最適な治療は様々な理由により制限なく可能というわけではない。 局所的に適用可能な液剤は一般に透明な水溶液または水性アルコール溶液を含 む。これらは皮膚の表面に塗布されるか、または洗浄剤や浴用剤として使用され る。特に、これらは密集した毛におおわれた皮膚領域において使用される。これ らの領域では軟膏や散剤は適していないためである。さらに、これらは他の形態 の薬剤が美容上の理由から快く利用されない皮膚領域、例えば顔や激しい動きの ある体部（例えばひじ、ひざなど）において使用される。 溶液からの活性化合物の放出速度は一般に高い。塗布後、ビヒクル成分の蒸発 により製剤と皮膚の間の濃度勾配が高くなり、その結果皮膚を通しての活性化合 物の高い吸収、すなわち高い有効性をもたらすためである。 しかしながら、液剤はそれらの適用性に関してあまり好ましくないと評価され ている。これらはその液体の凝集状態により、特に顔面で取り扱いにくく、制限 された皮膚領域への特定の適用ができないためである。 軟膏または半固体状製剤は一般に室温と皮膚温度の間の温度で塗り広げること ができる投与形態であり、それにより液体投与形態および固体状の ものとは区別される。皮膚ビヒクル物質の特性に基づいて、軟膏は一般に無水の 脂肪基剤、または乳化剤により安定化される油相および水相からなる乳剤である 。 半固体の稠度のため、軟膏剤は液剤と対照的に制限された皮膚領域に非常に特 定的に適用することができる。しかしながら、脂肪成分を含有するため、軟膏成 分からの親油性ヒドロキシピロリドン誘導体の放出は非常に制限される。さらに 、軟膏が通常皮膚上にふき取りにくい薄膜を残さないことにより軟膏適用後の治 療の結果が悪い影響を受ける。したがって、塗布された製剤は衣服やベッドリネ ンに接触すると容易に取り除かれ、もはや治療には役立たない。 粉末製剤は主として増大した分泌物の吸着や皮膚の乾きの保持、すなわち特に 皮膚真菌症の治療において重要な役割を果たすポイントで使用される。実際上、 粉末製剤は殆ど排他的に足の真菌症の治療に制限されている。 今般、溶媒および親水性ゲル生成剤、さらに慣用の製剤化補助剤を含有し；活 性化合物の高い放出、すなわち皮膚中の高い活性化合物濃度の達成による改善さ れた作用を可能にするヒドロキシピリドン誘導体のゲル製剤を見い出した。さら に、本発明の製剤は半固体の稠度を有するため患部の皮膚領域に容易にかつ特定 的に適用することができ、また特に足の真菌症の治療において完全に乾燥させる 所望の効果を示す。 したがって、本発明は親水性ゲル生成剤、水および式Ｉ （式中、R¹、R²およびR³は同一または異なって水素原子、または１〜４個の炭素 原子を有するアルキルであり、そしてＲ⁴は６〜９個の炭素原子を有する飽和炭 化水素基である）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩を含有する医薬製 剤に関する。 好ましい医薬製剤はＲ⁴が６〜９個の炭素原子を有する飽和炭化水素であり、R¹ およびR³基の一方が水素原子であり、他方が水素原子、メチルまたはエチルで あり、そしてR²が１または２個の炭素原子を有するアルキル基であるものである 。 特に好ましい医薬製剤は式Ｉの化合物がR⁴位で環状の基を含有するものである 。 さらに、R⁴がシクロヘキシル基または-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-C(CH₃)₃である医薬製 剤が好ましい。 本明細書において「飽和」なる用語は脂肪族の多重結合、すなわちエチレンま たはアセチレン結合を有しない基を意味する。 適当な式Ｉの化合物の例として、例えば、１−ヒドロキシ−４−メチル−６− ｎ−ヘキシル−、−６−イソ−ヘキシル−、−６−ｎ−ヘプチル−または−６− イソヘプチル−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−オクチル−ま たは−６−イソオクチル−２−ピリドン、特に１−ヒドロキシ−４−メチル−６ −（2,4,4−トリメチルペンチル）−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチ ル−６−シクロヘキシル−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シ クロヘキシルメチル−または−６−シクロヘキシル−エチル−２−ピリドン（こ こで、それぞれシクロヘキシル基はさらにメチル基を有することができる）、１ −ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプチル）−２−ピ リドン、１−ヒドロキシ−3,4−ジメチル−６−ベンジル−または−６−ジメチ ルベンジ ル−２−ピリドンおよび１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（β−フェニルエチ ル）−２−ピリドンが挙げられる。 さらに、本発明は皮膚真菌症を治療および予防するための薬剤の製造における 医薬製剤の使用に関する。 本発明の薬剤を使用することにより、皮膚真菌症の治療において徹底的な治療 を行なうことができる。本発明の薬剤はまた、皮膚真菌症の予防のために使用す るのに適している。 本発明の医薬製剤中における式Ｉの化合物の含有量はそれぞれの式Ｉの化合物 の構造、したがってゲルからのその放出、皮膚へのその浸透性およびその抗菌性 に依存する。 本発明の医薬製剤において、式Ｉの化合物は一般に0.05〜２重量％、好ましく は0.1〜１重量％の量で含まれる。 使用可能なゲル生成剤はゼラチン、ペクチン、カラゲナン、寒天、トラガカン トおよびアルギン酸塩のような天然物質：セルロースエーテル（メチルセルロー ス、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、スターチ誘導体およびペク チン誘導体のような半合成ゲル生成剤；さらにポリアクリレート、ポリメタクリ レート、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンのような全合成ゲル 生成剤である。ポリアクリレートは特に好適である。これらは最終製品の重量に 基づいて0.3〜2.0重量部から100重量部までの量で使用される。 適当な溶媒は水、さらに水と混和しうるすべての溶媒である。例えば、エタノ ールまたはイソプロピルアルコールのようなアルカノール、さらにプロピレング リコールおよびジメチルスルホキシドが適当である。本発明の製剤の製造におい ては１種以上の溶媒を使用することができる。 本発明の医薬製剤に適した追加の可溶化剤はベンジルアルコール、２−オクチ ルドデカノール、アジペート、プロピレングリコールおよびグリセロールである 。本発明の製剤において、これらの可溶化剤は1〜15重量％の量で含まれる。 さらに、適当な補助剤は乳化剤、湿潤剤および展着剤である。 製剤は知られている方法で各成分を混合し、さらに必要に応じて特定の製剤に 合わせて加工することにより製造される。 次の実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定され ない。特に断りがなければ、定量データは重量に基づく。 実施例 １ 次の組成を有する本発明の製剤： １−ヒドロキシ−４−メチル−６−(2,4,4− トリメチルペンチル)−2(1H)ピリドン 0.50％ ヒドロキシエチルセルロース 1.50％ ポリエチレングリコール−７ グリセリルココエート 5.00％ 1,2−プロピレングリコール 10.00％ イソプロピルアルコール 20.00％ 脱イオン水 63.00％ 実施例 ２ 次の組成を有する本発明の製剤： １−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル −2(1H)ピリドン 1.00％ ポリアクリル酸ポリマー(例えばカルボマー934P) 0.70％ 水酸化ナトリウム 0.20％ ナトリウムジオクチルスルホスクシネート 0.05％ ２−オクチルドデカノール 7.50％ イソプロピルアルコール 25.00％ 脱イオン水 65.55％ 実施例 ３ 次の組成を有する本発明の製剤： １−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル −2(1H)ピリドン 0.50％ ポリアクリル酸ポリマー(例えばカルボマー940) 0.50％ 水酸化ナトリウム 0.20％ ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート 3.50％ イソプロピルミリステート 10.00％ エタノール 20.00％ 脱イオン水 65.30％ 実施例 ４ 次の組成を有する本発明の製剤： １−ヒドロキシ−４−メチル−６−(2,4,4− トリメチルペンチル)−2(1H)ピリドン 1.00％ ヒドロキシプロピルセルロース 1.00％ 1,2−プロピレングリコール 2.50％ エタノール 20.00％ 脱イオン水 75.50％ 実施例 ５ 次の組成を有する従来技術の軟膏剤： １−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル −2(1H)ピリドン 1.00％ 石油ゼリー 20.00％ ステアリルアルコール 15.00％ ２−オクチルドデカノール 10.00％ ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート 3.50％ ソルビタンモノステアレート 1.50％ 脱イオン水 49.00％ 実施例 ６ 活性試験 切除したブタの皮膚を使用する浸透モデルでの本発明の医薬製剤の活性化合物放 出試験 本発明の組成物からの活性化合物の放出試験は切除したブタの皮膚による浸透 モデルにおいて行なった。微生物学的測定法により浸透度を測定して本発明の組 成物からの活性化合物の放出を間接的に評価した。 屠殺したブタを熱湯で消毒し、その背中から比較的大きな皮膚片を切除し、湿 った紙とプラスチックフィルムで包み、試験まで−20℃で深冷凍結した。 試験前に、皮膚の表面から脂肪組織を除去し、毛をそり、滅菌するためにイソ プロパノールで60分間処理した。各試験バッチとして別個の皮膚片(約２×３cm) を使用した。種々の式Ｉの化合物を含有する製剤で皮膚の表面を処理した。種々 の作用時間（0.5、１および４時間）後、本製剤を洗浄により皮膚の表面から除 去した。活性化合物の様々な浸透力、すなわち製剤の様々な放出力を調査するた めに、それぞれ３つの隣接するトラック(track)においてスコッチフィルムを使 用して２倍、６倍および10倍の皮膚片をはぎ取った。次に、各トラックにトリコ フィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)の懸濁液(100／2 5;約200の小分生子／接種点)を点状に接種(10倍)した。水とペニシリン、ストレ プトマイシンおよびシクロヘキシミドを加えた寒天において皮膚片を28℃で７日 間インキュベートした。インキュベーション開始４日目以降、結果を肉眼的 に毎日読み取った。 結果： 実施例１〜４によれば、活性化合物を含有するゲル製剤を４時間作用させると 相当するプラシーボ製剤とは対照的に、真菌は肉眼的に皮膚片のすべての部分に 存在しなかった。 実施例５によれば、従来技術に従って製造した本発明以外の活性化合物含有軟 膏剤の場合、４時間の作用時間は接種した区域の大分生子を殺すのに十分ではな かった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１０月２０日（１９９８．１０．２０） 【補正内容】 実施例 ３ 次の組成を有する本発明の製剤： １−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル −2(1H)ピリドン 0.50％ ポリアクリル酸ポリマー(例えばカルボマー940) 0.50％ 水酸化ナトリウム 0.20％ ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート 3.50％ イソプロピルミリステート 10.00％ エタノール 20.00％ 脱イオン水 65.30％ 実施例 ４ 次の組成を有する従来技術の軟膏剤： １−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル −2(1H)ピリドン 1.00％ 石油ゼリー 20.00％ ステアリルアルコール 15.00％ ２−オクチルドデカノール 10.00％ ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート 3.50％ ソルビタンモノステアレート 1.50％ 脱イオン水 49.00％ 請求の範囲 １．皮膚真菌症を治療および予防するための薬剤の製造における、親水性ゲル生 成剤、湿潤剤または展着剤または湿潤剤および展着剤の混合物、水および式Ｉ （式中、R¹、R²およびR³は同一または異なって水素原子、または１〜４個の炭 素原子を有するアルキルであり、そしてR⁴は６〜９個の炭素原子を有する飽和炭 化水素基である）の化合物または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩を含有 する医薬製剤の使用。 ２．R⁴は６〜９個の炭素原子を有する飽和炭化水素であり、R¹およびR³基の一方 は水素原子であり、他方は水素原子、メチルまたはエチルであり、そしてR²は１ または２個の炭素原子を有するアルキル基である請求項１記載の使用。 ３．式Ｉの化合物はR⁴位で環状の基を有する請求項１または２記載の使用。 ４．R⁴はシクロヘキシル基または-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-C(CH₃)₃である請求項３記載 の使用。 ５．使用される親水性ゲル生成剤はゼラチン、ペクチン、トラガカント、寒天、 カラゲナンまたはアルギン酸塩のような天然物質；セルロースエーテル、例えば メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ シプロピルセルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース、スターチ 誘導体またはペクチン誘導体のような 半合成化合物；さらにポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビニルアル コールまたはポリビニルピロリドンのような全合成ゲル生成剤；あるいは親水性 ゲル生成剤の混合物である請求項１〜４の何れかの項記載の使用。 ６．ポリアクリレートが親水性ゲル生成剤として使用される請求項５記載の使用 。 ７．ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール、プロピレングリコール、 アジペートおよびグリセロールからなる群より選択される可溶化剤が追加的に使 用される請求項１〜６の何れかの項記載の使用。 ８．アルカノール、例えばエタノールおよび／またはイソプロピルアルコール、 さらにプロピレングリコールまたはジメチルスルホキシドのような水と混和しう る溶媒が追加的に使用される請求項１〜７の何れかの項記載の使用。 ９．式Ｉの化合物は0.05〜２重量％、好ましくは0.1〜１重量％の量で含まれ、 そして親水性ゲル生成剤は0.3〜２重量％の量で含まれる請求項１〜８の何れか の項記載の使用。 10．乳化剤が追加的に使用される請求項１記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＴＲ，ＵＡ ，ＵＳ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．親水性ゲル生成剤、水および式Ｉ （式中、R¹、R²およびR³は同一または異なって水素原子、または１〜４個の炭 素原子を有するアルキルであり、そしてR⁴は６〜９個の炭素原子を有する飽和炭 化水素基である）の化合物または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩を含有 する医薬製剤。 ２．R⁴は６〜９個の炭素原子を有する飽和炭化水素であり、R¹およびR³基の一方 は水素原子であり、他方は水素原子、メチルまたはエチルであり、そしてR²は１ または２個の炭素原子を有するアルキル基である請求項１記載の医薬製剤。 ３．式Ｉの化合物はR⁴位で環状の基を有する請求項１または２記載の医薬製剤。 ４．R⁴はシクロヘキシル基または-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-C(CH₃)₃である請求項３記載 の医薬製剤。 ５．使用される親水性ゲル生成剤はゼラチン、ペクチン、トラガカント、寒天、 カラゲナンまたはアルギン酸塩のような天然物質；セルロースエーテル、例えば メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ シプロピルセルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース、スターチ 誘導体またはペクチン誘導体のような半合成化合物；さらにポリアクリレート、 ポリメタクリレート、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンのよう な全合成ゲル生成 剤；あるいは親水性ゲル生成剤の混合物である請求項１〜４の何れかの項記載の 医薬製剤。 ６．ポリアクリレートが親水性ゲル生成剤として使用される請求項５記載の医薬 製剤。 ７．ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール、プロピレングリコール、 アジペートおよびグリセロールからなる群より選択される可溶化剤が追加的に使 用される請求項１〜６の何れかの項記載の医薬製剤。 ８．アルカノール、例えばエタノールおよび／またはイソプロピルアルコール、 さらにプロピレングリコールまたはジメチルスルホキシドのような水と混和しう る溶媒が追加的に使用される請求項１〜７の何れかの項記載の医薬製剤。 ９．式Ｉの化合物は0.05〜２重量％、好ましくは0.1〜１重量％の量で含まれ、 そして親水性ゲル生成剤は0.3〜2重量％の量で含まれる請求項１〜８の何れかの 項記載の医薬製剤。 10．皮膚真菌症を治療および予防するための薬剤の製造における請求項１〜９の 何れかの項記載の医薬製剤の使用。 11．式Ｉの化合物、１種以上の親水性ゲル生成剤および水、さらにゲル製剤にお いて慣用の他の成分を混合することからなる請求項１〜９の何れかの項記載の医 薬製剤の製造法。