DE3687458T2

DE3687458T2 - Filmbildende arzneimitteltraeger zur verabreichung von arzneimitteln an naegeln

Info

Publication number: DE3687458T2
Application number: DE8686907064T
Authority: DE
Inventors: N Acharya; Alison Bidgood; Peter Hebborn; C Patel
Original assignee: OWEN GALDERMA LAB Inc
Current assignee: OWEN GALDERMA LAB Inc
Priority date: 1985-11-04
Filing date: 1986-10-31
Publication date: 1993-07-29
Anticipated expiration: 2006-11-01
Also published as: EP0247142A1; DE3687458D1; EP0247142B1; AU599064B2; AU6627886A; EP0247142A4; WO1987002580A1; ATE84208T1; JPH01501143A

Description

Die Erfindung betrifft filmbildende Vehikuli zum Übertragen von Medikamenten auf Nägeln von Säugetieren. Insbesondere betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein filmbildendes Vehikulum, welches darauf abgestimmt ist, eines oder mehrere aktive Bestandteile zur Behandlung verschiedener onychopatischer Zustände, wie Onychomycosis, auf menschliche Nägel zu übertragen. Diese Zusammensetzungen stellen ein Mittel zur topischen Behandlung von onychopatischen Zuständen zur Verfügung, welches sowohl effektiv als auch bequem ist.
Onychopatische Zustände sind sehr schwierig topisch zu behandeln wegen der schlechten Übertragung von Arzneimitteln durch die Nägel, wenn die Arzneimittel unter Verwendung konventioneller Dosierformen, wie Cremes, Lotionen, Gelen, Lösungen usw. appliziert werden. Diese schlechte Übertragung ist in erster Linie auf die Tatsache zurückzuführen, daß die Arzneimittel sehr leicht abgerieben, weggewaschen oder auf andere Weise von den Nägeln entfernt werden, wenn sie über die oben genannten, konventionellen Dosierformen appliziert wurden, und können im Resultat nur für eine sehr begrenzte Zeit mit den Nägeln in Kontakt sein.
Menschliche Nägel sind typischerweise 100 bis 200 mal dicker als das Stratum Corneum. Wegen dieser größeren Dicke ist die Zeit, welche für eine Durchdringung des Nagels für eine gegebene Menge Arzneimittel benötigt wird, viel länger als die Zeit, die für die gleiche Menge Arzneimittel zur Durchdringung des Stratum Corneums benötigt wird. Deshalb muß das Arzneimittel für eine relativ lange Zeit (z. B. mehrere Stunden) mit dem Nagel in Kontakt sein, um eine therapeutische Konzentration des Arzneimittels in dem befallenen Gewebe unter dem Nagel (d. h. dem Nagelbett) zu erreichen. Die oben bezeichneten konventionellen Dosierformen sind im allgemeinen ineffektiv, da das Arzneimittel nicht lang genug mit dem Nagel in Kontakt gehalten wird, um eine therapeutische Konzentration des Arzneimittels im Nagelbett zu erreichen.
Die Ansätze des Standes der Technik zur Behandlung onychopatischer Zustände fielen im allgemeinen in eines von drei Kategorien. Diese Ansätze beruhten nämlich entweder auf systemischer (z. B. oraler) Verabreicherung von Arzneimitteln, auf chirurgischer Entfernung des ganzen oder eines Teiles des Nagels, gefolgt von topischer Applikation von Arzneimitteln auf das so freigelegte Gewebe oder auf topischer Applikation konventioneller Cremes, Lotionen, Gels oder Lösungen, häufig mit der Verwendung von Bandagen, um diese Dosierformen am Ort auf den Nägeln zu halten. Alle diese Ansätze des Standes der Technik leiden an großen Nachteilen.
Ein Hauptproblem, welches in der systemischen Behandlung gesehen wird, ist die beträchtliche Menge an Zeit, welche zur Herstellung eines therapeutischen Effektes im Nagelbett gewöhnlich benötigt wird. Die orale Behandlung von Onychomycosis mit der fungiziden Verbindung Ketoconazol benötigt z. B. typischerweise eine Verabreicherung von 200 bis 400 mg-Dosen täglich für eine durchschnittliche Dauer von 20 bis 25 Wochen, bevor irgendein merklicher therapeutischer Effekt verwirklicht wird. Die mit einer solch langen Dauer einer systemischen Behandlung verbundene Möglichkeit von Nebenwirkungen auf Hauptorgansysteme bedeutet eine sehr beträchtliche Gefahr, da von Ketoconazol berichtet worden ist, daß Todesfälle auftreten, die auf Lebertoxizität zurückzuführen sind, und daß der Testosteronspiegel im Blut verringert wird wegen einer entgegengerichteten Wirkung auf den Testis. Ein weiterer Nachteil, der in dieser Therapieart gesehen wird, ist der größere Aufwand für den Patienten und der sich daraus er gebenden umgekehrten Wirkung auf die Patientenbefolgung.
Ein Hauptnachteil, der in der oben genannten zweiten Therapieart, nämlich der Entfernung des ganzen oder ein Teil des Nagels zur topischen Behandlung des Zustandes, gesehen wird, ist das durch den Patienten erfahrene Unbehagen, sowohl während als auch nach der Entfernung des Nagels. Ein weiteres Problem dieses Ansatzes besteht in der unerwünschten kosmetischen Erscheinung des Nagels oder des Nagelbettes; dies kann für einige Patienten ein beträchtliches Problem darstellen, insbesondere für weibliche Patienten.
Ein Hauptproblem, das in dem dritten Therapieansatz des Standes der Technik gesehen wird, wurde bereits oben er wähnt; daß nämlich konventionelle Dosierformen, wie Cremes, Lotionen, Gels oder Lösungen leicht von den Nägeln entfernt werden. Die Verwendung von Bandagen oder ähnlichen Mitteln im Versuch, dieses Problem zu beseitigen, ist im allgemeinen mit geringer Patientenbefolgung begegnet worden. Die geringe Patientenbefolgung ist verständlich, da solche Bandagen typischerweise lästig sind und über ausgedehnte Perioden von mehreren Wochen oder mehr sehr mühsam am richtigen Ort zu halten sind. Die Verwendung einer 2% Miconazolcreme zusammen mit verschließenden Bandagen zur Behandlung von Onychomycosis wird im folgenden Artikel diskutiert: E. Heinke, "Clinical experiences with miconazol with special regard to a conservative treatment of the onychomycoses and paronychia", Mykosen, Vol. 15, Seiten 405-407 (1972).
Eine alkoholische 2% Miconazollösung ist in dem folgenden Artikel beschrieben: J. Vanderdonckt et al., "Miconazole alcoholic solution in the treatment of mycotic nail infections", Mykosen, Vol. 19, Seiten 251-256 (1976). Die Lösung soll folgende Formulierung aufweisen:
Miconazolbase 0,2 Gramm
Carbosept Nr. 525 0,475 Gramm
Carbosept Nr. 515 0,025 Gramm
Propylenglykol USP 2 Gramm
Ethanol USP auf 10 ml.
Der Artikel charakterisiert die oben angezeigte Lösung als "filmbildende alkoholische Lösung" (Betonung hinzugefügt). Von den jetzigen Erfindern durchgeführte Versuche haben jedoch gezeigt, daß das von Vanderdonckt et al. verwendete Vehikulum (d. h. alle oben aufgelistete Bestandteile mit Ausnahme von Miconazol) keinen kontiunierlichen, selbsttragenden Film erzeugt, sondern auf den Nägeln eine Ablagerung zurückläßt, die eher als Rückstand als einen Film beschrieben werden kann. Für die Absichten der vorliegenden Spezifikation wird ein Film als selbsttragend angesehen, wenn er von einer nichtklebenden Oberfläche, wie Glas oder TeflonTM, abgeschält werden kann. Das heißt, ein Film wird als selbsttragend angesehen, wenn er von einer nichtklebenden Oberfläche entfernt werden kann und noch die physikalischen Eigenschaften und die Form eines kontinuierlichen Films beibehält.
Die von den jetzigen Erfindern durchgeführten Versuche haben gezeigt, daß der durch die oben angezeigte Lösung gebildete Rückstand mehrere Stunden zum Trockenen braucht und sich beim Einbringen in Wasser auflöst. Im Gegensatz dazu benötigen die filmbildenden Vehikuli der vorliegenden Erfindung im allgemeinen beim Auftragen auf menschliche Nägel nur wenige Minuten, um zu trocknen, und lösen sich bei Kontakt mit Wasser nicht leicht auf. Diese Eigenschaften der filmbildenen Vehikuli der vorliegenden Erfindung sind sehr beachtlich im Hinblick auf die Patientenbefolgung und Effizienz, die mit den Zusammensetzungen auf Basis dieser Vehikuli beobachtet werden.
Der oben zitierte Artikel sagt auch aus, daß die Lösung in tropfenform zweimal täglich auf die Nägel appliziert wurde. Dies ist ein weiteres Anzeichen dafür, daß die von Vanderdonckt et al. verwendete alkoholische Lösung signifikant von den filmbildenden Vehikuli der vorliegenden Erfindung verschieden ist, welche einen kontinuierlichen Film bilden, leicht an den Nagel anhaften, und so selten wie ein oder zweimal pro Woche appliziert werden können. Weitere Berichte über die Verwendung der oben angezeigten alkoholischen 2% Miconazollösung sind in den folgenden Artikeln ausgeführt: G. Achten et al., "Treatment of onychomycosis with a solution of miconazole 2% in alcohol", Mykosen, Vol. 20, Seiten 251-256 (1976); und B. Bentley-Phillips, "The treatment of onychomycosis with miconazole tincutre", South Arfican Medical Jounal, Vol. 62, Seiten 57-58 (1982).
Die japanische Patentanmeldung No. 58-92926 (vorläufige Veröffentlichung No. 59-216822) offenbart filmbildende Formulierungen für die Haut. Diese Formulierungen unterscheiden sich von den filmbildenden Vehikuli der vorliegenden Erfindung unter anderem darin, daß die gebildeten Filme speziell darauf ausgelegt sind, flexibel zu sein, um nach dem Trocknen auf der Haut zu bleiben. Eine beträchtliche Menge (d. h. 5-1500 Gewichtsteile) eines Weichmachers (z. B. Propylenglykol) ist in den Formulierungen enthalten, um diese Flexibilität bereitzustellen. Es wird angenommen, daß diese Formulierungen wegen des relativ hohen Gehalts an darin enthaltenden Weichmachern eine beträchtliche Menge Zeit benötigen würden, um beim Aufstreichen auf menschliche Nägel zu trocknen. Die filmbildenden Vehikuli der vorliegenden Erfindung sind vielmehr für die Anwendung auf Nägeln als auf Haut speziell ausgelegt und benötigen nicht die Anwesenheit eines Weichmachers, um Flexibilität bereitzustellen. Die filmbildenden Vehikuli der vorliegenden Erfindung sind demnach so ausgestaltet, Filme zu bilden, welche relativ inflexibel sind im Vergleich zu jenen von der in der japanischen Anmeldung beschriebenen Art.
Die GB 2085297 beschreibt eine Zusammensetzung für die Behandlung von Psoriais auf Nägeln durch topische Applikation eines in eine kommerziell erhältliche Nagelpolitur eingebrachtes Kortikosteroids; es existiert keine spezifische Offenbarung der Nagelpolitur.
Die US 2 799 613 beschreibt die fungiziden und bakteriziden Eigenschaften von Dibromo-pentachloro-cyclohexan und erwähnt kurz, daß solch eine Verbindung in Kosmetika, welche Nagelpolitur umfassen, eingebracht werden kann. Das Molekulargewicht und die vermutliche Wasserlöslichkeit von Dibromo-pentachloro-cyclohexan zeigen jedoch deutlich, daß es für die topische Behandlung von Nagel- Pilzinfektionen ungeeignet ist.
Die vorangegangene Diskussion zeigt, daß eine Notwendigkeit nach einem effektiven, topischen systematischen Plan zur Behandlung onychopatischer Zustände existiert. Insbesondere besteht eine Notwendigkeit nach einem effektiven Mittel zur topischen Applikation von Arzneimitteln auf Nägeln in einer Weise, das unter anderem:
(1) verlängerte Anwesenheit des Arzneimittels auf den Nägeln,
(2) relativ rasch therapeutische Konzentrationen des Arzneimittels im Nagelbett und
(3) verbesserte Patientenbefolgung, basierend auf Bequemlichkeit und kosmetischer Erscheinung, mit sich bringt.
Hauptaufgabe der Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung von Nagel-Pilzinfektionen bereitzustellen, die ein filmbildendes Vehikulum umfaßt, welches darauf ausgelegt ist, Arzneimittel in einer effizienten und kosmetisch annehmbaren Weise auf Nägel zu übertragen und die Übertragung der Arzneimittel durch Nägel beträchtlich zu steigern, indem die Arzneimittel mit den Nägeln in Kontakt bleiben.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung von Nagel-Pilzinfektionen zur Verfügung, umfassend:
a) ein pharmazeutisches Vehikulum, welches 2 bis 40 Gewichts-Prozent eines hydrophilen, filmbildenden Harzes und ein pharmatzeutisch annehmbares Lösungsmittel für das Harz enthält, wobei das Vehikulum dazu befähigt ist, einen kontinuierlichen, selbsttragenden, trockenen Film im Anschluß an die Applikation auf menschliche Nägel zu bildenb) eine therapeutische Menge mindestens eines antimykotischen Arzneimittels, welches aus Natriumpropionat, Natriumpyrithion, Cyclopirox und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen ausgewählt ist; und
c) Wasser.
Die filmbildenden wässrigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung basieren auf hydrophilen, filmbildenden Harzen. Die verwendeten filmbildende Harze sind Polymermaterialien, welche zumindest teilweise in Wasser und/oder polaren organischen Lösungsmitteln (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen) löslich sind, und welche befähigt sind, infolge des Verdampfens des Lösungsmittels einen kontinuierlichen, selbsttragenden Film zu bilden. Wie oben erwähnt, werden die durch die Vehikuli vorliegende Erfindung gebildeten Filme als selbsttragend angesehen, da es möglich ist, die Filme von einer nichtklebenden Oberfläche zu entfernen und dabei noch die physikalischen Eigenschaften und die Form eines kontinuierlichen Films beibehalten. Die filmbildenden Harze sind hydrophil in dem Sinne, daß sie eine Affinität zu Wasser oder polaren organischen Lösungsmitteln aufweisen und durch Wasser benetzbar sind. Beispiele solcher filmbildenden Harze umfassen: Celluloseharze, Ethylenoxidharze, Acrylsäure- und Acrylatharze, Vinylharze und Vinylpyrrolidonharze.
Beispiele geeigneter Celluloseharze umfassen: Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxyethylcellulose.
Beispiele geeigneter Ethylenoxidharze umfassen Polyethylenoxidpolymere.
Beispiele geeigneter Acrylsäure- und Acrylatharze umfassen: Polyacrylamid, Polyacryl/Polymethacryl, Polymethacrylat/Butylacrylat, Polyacryl/Acrylat und Polyacrylsäurepolymer.
Beispiele geeigneter Vinylharze umfassen: Polyvinylalkohol und Poly (Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid).
Beispiele geeigneter Vinylpyrrolidonharze umfassen: Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon/Vinylacetat und Vinylpyrrolidon/Dimethylaminoethylmethacrylat.
Die oben beschriebenen hydrophilen, filmbildenden Harze sind kommerziell erhältlich. Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Harze sind in den speziellen, in der unteren Tabelle 1 ausgeführten Beispiele weiter dargestellt.
Die oben angezeigten filmbildenden, polymeren Harze werden in den folgenden Veröffentlichungen weiterbeschrieben: Handbook of Water Soluble Gums and Resins, Davidson, R. L., McGraw-Hill Book Company (1980); sowie "Gum Technology in the Food Sciences", Food Science and Technology
- A Series of Monographs, Glicksmann, M., Academic Press (1969). Die gesamten Inhalte dieser Veröffentlichungen sind hier durch Bezugnahme eingeschlossen.
Eines oder mehrere der oben beschriebenen hydrophilen, filmbildenden Harze sind in den filmbildenden Vehikuli der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einem Gehalt von etwa 2 bis etwa 40 Gewichts-% enthalten. Der Gehalt des in spezifischen Vehikuli verwendeten Harzes wird variieren in Abhängigkeit von Faktoren wie, Molekulargewicht, Viskosität und Löslichkeit des Harzes, der Art des verwendeten Lösungsmittels; des Einschlusses anderer Kom- Tabelle 1 Klasse Unterklasse Warenzeichen Hersteller Molekulargewichtsbereich Celluloseharze Alkyl-Cellulose Methocel A Dow Chemical Hydroxyalkyl-Alkyl-Cellulose Methocel E Dow Chemical Carboxymethyl Cellulose CMC Industries of India CMC-T Hercules Chemicals Hydroxy-Alkyl-Cellulose HEC HPC Klucel Natrosol Hercules Chemicals Ethylenoxidharze Polyethylenoxid-Polymere Polyox WSR N-10 Union Carbide Fortsetzung Tabelle 1 Klasse Unterklasse Warenzeichen Hersteller Molekulargewicht Acrylsäure und Acrylatharze Polyacrylsäure *Acrysol-1 Rohm and Haas Carbopol 910 B. F. Goodrich Polyacrylamid *Poly Trap 158 Wickhen Chemicals Acrylamid/Natriumacrylat Reten-421 Hercules Chemicals Acryl/Acrylat-Copolymer Carboset-514 Polymethacrylat/Butylacrylat-Copolymer Plastoid A Rohm Pharm. Co. Vinylharze Polyvinylalkohol Gohsenol Gelvatol Elvanol Nippon Gohesie Monsanto E. I. DuPont Fortsetzung Tabelle 1 Klasse Unterklasse Warenzeichen Hersteller Molekulargewichtsbereich Polyvinylpyrrolidonharze Polyvinylpyrrolidon-Polymere G. A. F. Chemicals Polyvinylpyrrolidon/Vinyl-Acetat-Copolymere Polyvinylpyrrolidon/Dimethylaminoethyl-Methacrylat-Copolymere *Diese Produkte sind in Wirklichkeit Formulierungen, die vielmehr die bezeichnete Harzart enthalten, als reine Harze zu sein. **Eine Reihe von Polyvinylpyrrolidon/Vinyl-Acetat-Copolymere mit den folgenden Verhältnissen von PVP/VA: 70/30, 60/40, 50/50, 30/70 and 20/80.
ponenten in die Vehikuli sowie der Art des in den Vehikuli enthaltenen wirksamen Bestandteils. Der Gehalt des in den Vehikuli enthaltenen polymeren Harzes wird auch in gewissem Ausmaß von der bestimmten Art des verwendeten Harzes abhängen. Die bevorzugten Bereiche für jede der in Tabelle 1 angezeigten fünf Harzklassen sind folgende: Klasse bevorzugter Bereich (Gew.-%) Celluloseharze Polyethylenoxidharze Acrylsäure- und Acrylatharze Vinylharze Polyvinylpyrrolidon
Die oben beschriebenen filmbildenden Vehikuli werden gegebenenfalls in Kombination mit einer Schicht eines polymeren Materials verwendet, welches auf den Nagel appliziert wird, nachdem das filmbildende Vehikulum getrocknet ist. Die Verwendung dieser zweiten Materialschicht schafft im Effekt ein Doppelbelag-System auf dem Nagel, wobei der erste Auftrag das filmbildende Vehikulum und das Arzneimittel enthält, und der zweite Auftrag die Schicht des Polymermaterials oder den Überzug umfaßt.
Das Doppelbelag-System verstärkt im allgemeinen die Fähigkeit der Arzneimittel, den Nagel zu durchdringen, indem die Hydratisierungseigenschaften der Nägel und der filmbildenden Vehikuli modifiziert werden.
Das Doppelbelag-System ist ebenso insofern vorteilhaft, als es im allgemeinen eine höhere Konzentration des in den filmbildenden Vehikuli enthaltenden Arzneimittels erlaubt. Insbesondere weisen, wenn höhere Konzentrationen an Arzneimitteln in den filmbildenden Vehikuli enthalten sind, die Vehikuli beim Eintauchen in Wasser eine, größere Tendenz auf, zu verfallen. Die Überzugsschicht schützt die filmbildenden Vehikuli vor solchem Verfall und ermöglichen dadurch eine größere Konzentration an dem in den Vehikuli zu enthaltenden Arzneimitteln.
Die Überzugsschicht sollte vorzugsweise wasserdicht sein und muß imstande sein, schnell zu trocknen (d. h. innerhalb 10 bis 15 Minuten, vorzugsweise innerhalb 1 bis 2 Minuten). Verschiedene Materialarten, die diese Erfordernisse erfüllen, können verwendet werden. Die meisten kommerziell erhältlichen Nagellacke und -polituren z. B. können für diesen Zweck benutzt werden. Dies bedeutet einen deutlichen Vorteil bei der Behandlung von vielen weiblichen Patienten, da die Fähigkeit, für die Überzugsschicht im Doppelbelag-System Nägelpolituren zu verwenden, weiter zu einer guten Patientenbefolgung beitragen kann, indem es dem Patienten ermöglicht wird, die normale kosmetische Erscheinung der Nägel während der laufenden Behandlung beizubehalten.
Obwohl kommerziell erhältliche Nagellacke und -polituren für die Überzugsschicht benutzt werden können, können filmbildende Vehikuli der vorliegenden Erfindung und Lösungen, die Pyroxylinharz (z. B. Collodion USP und flexibles Collodion USP) enthalten, ebenfalls für diesen Zweck benutzt werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zudem ein oder mehrere chemische Agentien enthalten, um die physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften der Vehikuli und der von den Vehikuli gebildeten Filme zu modifizieren. Beispiele von physikalischen und chemischen Eigenschaften der Vehikuli, welche modifiziert werden können, umfassen: Löslichkeit der filmbildenden Harze und Arzneimittel, Viskosität, Suspendierfähigkeit, Klarheit, Licht- und UV-Absorption sowie Trocknung. Beispiele der physikalischen Eigenschaften der Filme, welche modifiziert werden können, umfassen: Elastizität, Härte, Sprödigkeit, Erscheinung, Haftung, Trocknung sowie Klebrigkeit.
Die Klassen der chemischen Agentien, welche zum Modifizieren der oben beschriebenen Eigenschaften verwendet werden können, umfassen: Feuchtigkeitseinstellmittel und Klebrigkeitseinstellmittel. Beispiele von geeigneten Klebrigkeitseinstellmitteln umfassen: Carboxymethylcellulose, Cellulose, Celluloseacetatproprionat, kolloidales Siliziumdioxid und Schellack. Beispiele von geeigneten Feuchtigkeitseinstellmitteln umfassen Glyzerin und Sorbitol.
Die speziellen chemischen Agentien, welche zur Modifizierung der oben diskutierten Eigenschaften verwendet werden, und die erforderliche Menge solcher Agentien hängen von zahlreichen Faktoren ab, sind jedoch in erster Linie abhängig von der erwünschten Trocknungszeit des Filmes. Im- allgemeinen ist es erwünscht, daß die filmbildenden Vehikuli dieser Erfindung imstande sind, im Anschluß an die Applikation auf die Nägel innerhalb von 15 Minuten, vorzugsweise innerhalb von 5 Minuten, einen trocknen Film zu bilden. Die Filme gelten als "trocken", wenn sie bei leichter Berührung mit einem Finger klebefrei sind.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Komponenten können die Zusammensetzungen der Erfindung ebenso verschiedene Hilfsmittel enthalten, die konventionell in topisch zu applizierenden pharmazeutischen Dosierformen verwendet werden, wie Antioxidanzien, antimikrobielle Konservierungsmittel, Chelatbildner, Puffermittel, Pigmente, Ultraviolett-Absorbierer usw.
Die beschriebenen filmbildenden Vehikuli werden verwendet, um Arzneimittel auf Nägel zu übertragen. Wegen den hydrophilen Eigenschaften der Harze unterstützen die aus den Harzen gebildeten Filme die Diffusion der in der Filmmatrix enthaltenen Arzneimittel. Die Arzneimittel, die übertragen werden können, müssen physikalisch und chemisch kompatibel mit dem filmbildenden Vehikulum sein sowie imstande sein, den Nagel zu durchdringen. Hinsichtlich des letzteren Erfordernisses ist ermittelt worden, daß Arzneimittel mit einem Molekulargewicht größer als etwa 550 den Nagel nicht effektiv durchdringen können. Demgemäß müssen die Arzneimittel, die-in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, ein Molekulargewicht von weniger als etwa 550 und vorzugsweise ein Molekulargewicht von weniger als etwa 300 aufweisen. Es ist ferner ermittelt worden, daß Arzneimittel mit einer Wasserlöslichkeit größer als etwa 0,01 Gewichts-% den Nagel im allgemeinen leichter durchdringen als Arzneimittel mit einem geringeren Maß an Wasserlöslichkeit. Arzneimittel mit einer Wasserlöslichkeit größer als etwa 0,01 Gewichts-% werden daher in der vorliegenden Erfindung bevorzugt.
Eine besonders bedeutende Klasse von Arzneimitteln, welche für die Behandlung onychopatischer Zustände nützlich sind, sind die Antimykotika, da Pilzinfektionen von Nägeln und Nägelbetten typischerweise sehr schwierig mit konventionellen Therapien des Standes der Technik zu behandeln sind. Die filmbildenden Vehikuli der vorliegender Erfindung sind insbesondere nützlich zum Übertragen von Arzneimitteln mit antimykotischer Wirkung auf Nägel.
Speziell sind die in den Zusammensetzungen gemäß vorliegender Erfindung verwendeten Arzneimittel Cyclopirox, Natriumproprionat, Natriumpyrithion und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze. Diese Arzneimittel sind alle bekannte Verbindungen, die z. B. weiter beschrieben sind im Merck Index, zehnte Ausgabe (1983).
Der Gehalt der obigen, in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthaltenen Arzneimitteln variiert weit in Abhängikeit vom Ernst des Zustandes sowie anderen Faktoren. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen etwa 0,01 bis etwa 25 Gewichts-% mindestens eines der oben genannten anitmykotischen Arzneimitteln enthalten.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Alle Prozentangaben sind die des Gewichts, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Bestandteile % Carboset 525 18
Omadin (Natriumpyrithion) 1
Gereinigtes Wasser 15
Alkohol (SD 40-2) QS 100
Diese Zusammensetzung wurde hergestellt, indem alle Bestandteile außer Carboset 525-Harz kombiniert wurden, um eine Mischung zu bilden, und dann Carboset 525-Harz zu dieser Mischung hinzugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde mit einem Schaufelrührer gerührt, bis das Carboset 525-Harz aufgelöst war. Das erhaltene Produkt war eine klare Lösung mit Strohfarbe. Beim Auftragen als eine dünne Schicht auf Nägeln lieferte dieses Produkt einen klebefreien, transparenten Film innerhalb etwa drei Minuten nach Applikation.

Beispiel 2

Alle Prozentangaben sind die des Gewichts, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Bestandteil %
Polyvinylalkohol (Vinylharz) 25,0
Natriumpropionat (Antipilzmittel) 1,0
Wasser QS 100
Diese Zusammensetzung kann hergestellt werden durch Lösen des Polyvinylalkohols in Wasser unter Rühren und Lösen des Natriumpropionats in der erhaltenen Lösung.

Beispiel 3

Die folgende Formilierung erläutert eine Zusammensetzung, welche für die Verwendung als Überzugsschicht geeignet ist. Alle Prozentangaben sind die des Gewichts, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Bestandteil %
Campher 2
Rizinusöl 3
Collodion USP QS 100
Die Bestandteile werden kombiniert und geschüttelt, um eine Lösung zu bilden.

Beispiel 4

Die folgenden Versuchsergebnisse verdeutlichen die Effizienz der vorliegenden Zusammensetzungen in der Behandlung onychopatischer Zustände, speziell der Onychomycosis.
Ein 52 Jahre alter, weißer männlicher Patient, am großen Zeh befallen von einer onychomycotischen Infektion, hatte für viele Monate die Infektion topisch behandelt mitunter Applikationen von entweder Tinaktin TH (Tolnaftat)-Lösung oder Micatin TM (Miconazol)-Creme zweimal täglich, ohne irgendein klinisches Anzeichen einer Verbesserung hervorzurufen. Dieser Patient wurde mit einer Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung, enthaltend 5,0 Gew.-% Natriumomadin (Natriumpyrithion) und basierend auf dem in Beispiel 1 dargestellten Vehikulum, behandelt. Die Zusammensetzung wurde auf den befallenen Zeh appliziert, indem eine einzelne Schicht auf dem Nagel aufgetragen wurde und etwa zwei Minuten gewartet wurde, daß die Schicht einen trockenen, klebefreien Film bilden konnte. Die Zusammensetzung wurde auf diese Weise zweimal pro Woche, beginnend im Oktober 1984, appliziert. Im Dezember 1984 war eine offensichtliche klinische Verbesserung sichtbar aufgrund des Wachstums eines normal erscheinenden Zehennagels. Im Juni 1985 wies der Nagel keinerlei klinische Anzeichen auf Pilzinfektionen mehr auf.

Claims

1. Wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung von Nagel-Pilzinfektionen, umfassend:

a) ein pharmazeutisches Vehikulum, welches 2 bis 40 Gewichts-% eines hydrophilen, filmbildenden Harzes und ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel für das Harz enthält, wobei das Vehikulum imstande ist, einen kontinuierlichen, selbstragenden, trockenen Film im Anschluß an die Applikation auf menschliche Nägel zu bilden;

b) eine therapeutische Menge von mindestens einem antimykotischen Arzneimittel, welches aus Natriumpropionat, Natriumpyrithion, Cyclopirox und deren pharamzeutisch annehmbaren Salzen ausgewählt ist; und

c) Wasser.

2. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der filmbildende Harz ausgewählt ist aus Celluloseharzen, Ethylenoxidharzen, Acrylsäure- und Acrylatharzen, Vinylharzen und Polyvinylpyrrolidonharzen, und daß das Vehikulum imstande ist, einen trockenen Film innerhalb von 15 Minuten im Anschluß an die Applikation auf menschliche Nägel zu bilden-

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das filmbildende Harz Acrylsäureharz oder Acrylatharz ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Vehikulum 5 bis 35 Gewichts-% eines hydrophilen, filmbildenden Harzes enthält.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie über dem befallenen Nagel einen Film bildet, wodurch dem Arzneimittel gestattet wird, den Nagel zu durchdringen, und die ebenso ein Polymermaterial umfaßt, welches eine Überzugsschicht bildet.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das antimykotische Arzneimittel Natriumpyrithion ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Vehikulum 5 bis 30 Gewichts-% eines hydrophilen, filmbildenden Harzes enthält, und daß das Arzneimittel eine antimykotisch wirksame Menge an Natriumpyrithion umfaßt.