DE60102302T2 - Anitmykotischer nagellack - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, umfassend wenigstens ein antimycotisches Mittel und wenigstens einen Filmbildner und die Verwendung als ein Nagellack. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die Verwendung eines wasserlöslichen Filmbildners als ein Additiv in einem Nagellack.
  • Mycose des Nagels und der Nagelverbindungen (Onychomycose) ist eine weit verbreitete Krankheit und kann in vielen Fällen nicht ausreichend geheilt werden. Onychomycose wird häufig durch Dermatophyten hervorgerufen, aber sie kann auch durch Hefen und Candida hervorgerufen werden. Sie beinhaltet Dermatophytinfektionen der Nagelplatte sowie Infektionen der Nägel durch einen beliebigen Pilz, einschließlich Hefe oder Schimmel. Die üblichsten Ursachen der Dermatophytinfektionen der Nägel sind Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes und Epidermophyton floccosum.
  • Die Entwicklung der Onychomycose wird durch Kreislaufstörungen, Hyperhidrose, dem Tragen von Gummihandschuhen oder Gummisohlen, Manikürverletzungen und den häufigen Kontakt mit Wasser und Seifen begünstigt. Üblicherweise erkrankte Berufsgruppen beinhalten Sportler und Menschen, die auf dem medizinischen Gebiet arbeiten.
  • Mögliche Behandlungsformen der Onychomycose beinhalten systemische Behandlung, wobei das antimycotische Mittel oral appliziert wird, chirurgische oder chemische Behandlung der erkrankten Nägel sowie topische Behandlung der Nägel, wobei das antimycotische Mittel lokal auf die Nägel appliziert wird. Topische Behandlungen werden gegenüber anderen Formen bevorzugt, da sie nicht so aggressiv sind und nicht so viele Nebenwirkungen besitzen und lokal auf den Nägeln wirken.
  • Eine Anzahl von Zusammensetzungen für eine topische Anwendung des Wirkstoffes wurde bereits vorgeschlagen. Beispielsweise werden in der WO 00/15202 Produkte zur topischen Anwendung für Nägel offenbart, die zur Behandlung von Onychomycose verwendet werden können. Das Produkt ist frei von Wasser und enthält mindestens einen Wirkstoff, ein C1- bis C4-Alkylester von Milchsäure, Weinsäure oder Citronensäure als einen Träger und wahlweise physiologisch annehmbare Hilfsstoffe. Die bevorzugte topische Form der Aufnahme sind Lösungen, aber Tinkturen, Emulsionen, Gele, Cremes und Pasten sind auch möglich.
  • Eine andere Form der topischen Anwendung, die kürzlich vorgeschlagen wurde, liegt darin, dass das antimycotische Mittel in einen Nagellack gebracht wird, der dann auf den Nägeln und den Nagelverbindungen aufgetragen wird. Bei früheren Zusammensetzungen traten Probleme auf, dass eine starke Onychomycose nicht wirksam behandelt werden konnte, was wahrscheinlich an einer nicht ausreichenden Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes lag, nachdem der Lack getrocknet war und eine feste Zusammensetzung gebildet hatte.
  • Vor kurzem wurden Nagellacke vorgeschlagen, die versuchen, die vorstehend genannten Probleme zu vermeiden. Beispielsweise offenbart die WO 99/39680 einen Antipilznagellack. Dieser Lack ist geeignet zur Behandlung von Onychomycose und umfasst wirksame Mengen an Ciclopirox und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Der Lack ist durch ein wasserunlösliches filmbildendes Polymer gekennzeichnet, das den zu behandelnden Nagel durch die Bildung eines harten, klaren und wasserfesten Films schützt. Auf ähnliche Weise wird in der EP-A-226984 ein antimycotischer Nagellack beschrieben, der ein 1-Hydroxy-2-pyridon enthält, z. B. Ciclopiroxolamin, zusammen mit einem wasserunlöslichen Filmbildner und einem physiologisch annehmbaren Lösungsmittel und Zusätzen, die bei Kosmetika üblich sind.
  • Obwohl diese herkömmlichen Nagellacke geeignet sein können, die Mycose von Nägeln und Nagelverbindungen zu verhindern und zu behandeln, besitzen sie bestimmte dermatologische und ästhetische Nachteile. Beispielsweise, wenn der Lack aufgetragen wird, kann er brennen, insbesondere wenn er auf das Nagelbett aufgetragen wird. Zum Entfernen des Lacks müssen organische Lösungsmittel verwendet werden, die eine negative Wirkung auf die exponierte angrenzende Haut haben können. Deshalb sind diese Nagellacke möglicherweise nicht für Patienten mit empfindlicher Haut geeignet. Weiterhin ergibt der Nagellack einen glänzenden, klebrigen und schimmernden Film, der möglicherweise nicht von allen Mycose-Patienten erwünscht ist. Aufgrund ihrer glänzenden Eigenschaft neigen handelsübliche antimycotische Nagellacke außerdem dazu, leicht zu splittern. Zusätzlich sind herkömmliche Nagellackformulierungen aufgrund der Eigen schaften ihrer Komponenten feuchtigkeits- und luftundurchlässig. Dies führt zu einer okklusiven Behandlung, die bei der Behandlung von Mycosen nicht erwünscht ist.
  • Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Nagellackzusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die die vorstehend genannten Nachteile vermeidet und die auf einfache Weise formuliert, hergestellt und gelagert werden kann und die gute antimycotische Wirkungen zeigt.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Zusammensetzung, umfassend
    • a) wenigstens ein antimycotisches Mittel und
    • b) einen wasserlöslichen Filmbildner.
  • Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung dieser Zusammensetzung als ein Nagellack.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung eines wasserlöslichen Filmbildners als ein Additiv in einem Nagellack.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst als eine Komponente a) wenigstens ein antimycotisches Mittel. Das antimycotische Mittel kann ausgewählt werden aus einem beliebigen bekannten antimycotischem Mittel synthetischer oder natürlicher Art. Der Wirkstoff kann in der freien Form, d. h. als die freie Säure oder Base, oder in Form eines Salzes vorliegen. Beispiele beinhalten:
    • – 1-Hydroxy-2-pyridonverbindungen und ihre Salze, z. B. Ciclopirox, Rilopirox, Pirocton, Ciclopiroxolamin und die 1-Hydroxy-2-pyridonverbindungen, die in der US-A-4,957,730 offenbart werden;
    • – Imidazolderivate und ihre Salze, z. B. Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Ketoconazol, Miconazol, Tioconazol, Bifonazol, Fenticonazol und Oxiconazol;
    • – Polyenderivate und ihre Salze, z. B. Nystatin, Natamycin und Amphotericin;
    • – Allylaminderivate und ihre Salze, z. B. Naphtifin und Terbinafin;
    • – Triazolderivate und ihre Salze, z. B. Fluconazol, Itraconazol, Terconazol und Voriconazol;
    • – Morpholinderivate und ihre Salze, z. B. Amorolfin und Morpholine, die in der US-A-5,120,530 offenbart werden;
    • – Griseofulvin und verwandte Verbindungen, z. B. Griseofulvin;
    • – saure Verbindungen, z. B. Undecylensäure und ihre Salze, insbesondere die Zink- und Calciumsalze von Undecylensäure;
    • – Tolnaphtat und seine Salze; und
    • – Flucytosin und seine Salze.
  • Das antimycotische Mittel wird vorzugsweise ausgewählt aus 1-Hydroxy-2-pyridonverbindungen und seinen Salzen.
  • Das antimycotische Mittel kann auch aus natürlichen Quellen ausgewählt werden, insbesondere aus Pflanzenextrakten. Beispiele dieser Extrakte beinhalten Teebaumöl (Melaleuca alternifolia), Lavendelöl (Lavandula officinalis chaix) und dem Blattextrakt des Neembaums (Azadirachta indica).
  • Das antimycotische Mittel kann allein oder in Kombination mit anderen antimycotischen Mittel verwendet werden. Insbesondere, wenn das antimycotische Mittel natürlicher Herkunft ist, ist es bevorzugt, es in Kombination zu verwenden. Ein bevorzugtes Gemisch ist eine Kombination von Teebaumöl, Lavendelöl und dem Blattextrakt des Neembaums.
  • Die Menge des antimycotischen Mittels (Komponente a)) variiert in Abhängigkeit von seiner Struktur und seiner bakterienwachstumshemmenden Aktivität, der Freisetzungsgeschwindigkeit aus dem Film, der Diffusionseigenschaften und dem Penetrationsverhalten in dem Nagel. Im Allgemeinen kann eine wirksame Menge des antimycotischen Mittels, d. h. eine Menge die wirksam ist, um den infizierenden Mikroorganismus zu töten, die im Allgemeinen das Mehrtache bis mehrere Zehn- bis Hundertfache größer ist als die mittlere Inhibitionskonzentration (MIC), in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eingesetzt werden. Folglich ist es bevorzugt dass die Menge der Komponente a) in dem Bereich von 0,1 bis 15 Gew.-%, noch bevorzugter 0,3 bis 15 Gew.-%, am meisten bevorzugt 0,5 bis 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegt.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst ebenfalls als eine Komponente b) wenigstens einen wasserlöslichen Filmbildner. Der wasserlösliche Filmbildner kann aus einem beliebigen wasserlöslichen Filmbildner, der auf dem Gebiet bekannt ist, ausgewählt werden. Filmbildner sind ihrer Definition nach (siehe z. B. DIN 55945 (12/1988)) Komponenten eines Bindemittels, die wesentlich sind, um einen Film, d. h. eine dünne Schicht oder eine Bedeckung, zu bilden.
  • Der Begriff "wasserlöslich" bedeutet in diesem Zusammenhang, dass der Filmbildner vollständig und wasserkompatibel ist, so dass bei 20°C ein Teil des Filmbildners in 100 Teilen oder weniger, vorzugsweise 50 Teilen oder weniger, noch bevorzugter 30 Teilen oder weniger, am meisten bevorzugt 10 Teilen oder weniger an Wasser löslich ist.
  • Durch das Vorhandensein des wasserlöslichen Filmbildners ist die Verwendung einer großen Anzahl von Lösungsmitteln möglich, was folglich sicherstellt, dass eine einfache Applikation des Wirkstoffes stattfindet, was auch die Lagerung der Formulierung erleichtert. Da der Filmbildner in Kombination mit einer großen Anzahl von Lösungsmitteln verwendet werden kann, können die Formulierungen so gewählt werden, dass die erfindungsgemäße Nagellackzusammensetzung nicht brennt, auf leichte Weise ohne die Verwendung von organischen Lösungsmitteln zu entfernen ist und auf das Nagelbett aufgetragen werden kann, wo die Vervielfachung der Pilzzellen durch die Gegenwart der Myzelfäden bevorzugt ist. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist daher als ein Nagellack geeignet, sogar wenn der Patient an empfindlicher Haut leidet, die auf bestimmte organische Lösungsmittel negativ reagieren kann. Weiterhin liefert der wasserlösliche Filmbildner, wenn er in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet wird, einen nicht-glänzenden, nicht-klebrigen und sehr plastischen Film, der ein mattes und sehr natürliches Aussehen besitzt, was von der Mehrzahl der Mycose-Patienten bevorzugt wird. Als weiterer Vorteil ist die beanspruchte Zusammensetzung, wenn sie als ein Nagellack verwendet wird, feuchtigkeits- und luftdurchlässig, um somit die wirksame Behandlung von Mycose zu gestatten.
  • Als der Filmbildner, der erfindungsgemäß verwendet wird, können üblicherweise makromolekulare Verbindungen synthetischer oder natürlicher Herkunft verwendet werden, die wasserlöslich sind oder die durch funktionelle Gruppen derivatisiert wurden, um ihnen eine Wasserlöslichkeit zu verleihen. Vorzugsweise werden wasserlösliche Derivate von natürlich vorkommenden Polymeren oder Derivaten von natürlich vorkommenden Polymeren eingesetzt. Es ist besonders bevorzugt, wasserlösliche Derivate von Chitosan zu verwenden, wobei Chitosan das Deacylierungsprodukt von Chitin ist und selbst wasserunlöslich ist. Chitin ist eine natürliche Substanz, die z. B. den Panzer von Schalentieren und vielen Insekten ausmacht.
  • Besonders geeignet sind Hydroxyalkylchitosane und Carboxyalkylchitosane. Hydroxyalkylchitosane beinhalten Chitosane, die mit C1-6-Alkylgruppen derivatisiert sind, die 1 bis 3 Hydroxygruppen besitzen. Als ein Beispiel kann Hydroxypropylchitosan erwähnt werden. Carboxymethylchitosane beinhalten Chitosane, die mit C1-6-Alkylgruppen derivatisiert sind, die 1 bis 3 Carboxygruppen enthalten. Als ein Beispiel kann Carboxymethylchitosan erwähnt werden.
  • Der wasserlösliche Filmbildner (Komponente b)) kann in einer beliebigen Menge verwendet werden, solange die Bildung eines Films der beanspruchten Zusammensetzung geliefert werden kann. Üblicherweise liegt die Menge der Komponente b) im Bereich von 0,1 bis 10 Gew.-%, noch bevorzugter 0,3 bis 8 Gew.-%, am meisten bevorzugt 0,5 bis 5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst weiterhin üblicherweise als eine Komponente c) wenigstens ein physiologisch annehmbares Lösungsmittel. Das Lösungsmittel ist üblicherweise ein Lösungsmittel auf Wasserbasis, um ein häufiges und wiederholtes Aussetzen der Nägel und der angrenzenden Haut gegenüber aggressiven organischen Lösungsmitteln zu vermeiden. Folglich beinhaltet das physiologisch annehmbare Lösungsmittel Wasser und Gemische aus Wasser mit Lösungsvermittlern.
  • Der Lösungsvermittler, der in Kombination mit Wasser in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden kann, ist nicht besonders kritisch, wird aber aus üblichen physiologisch sicheren organischen Lösungsmitteln, die auf dem Gebiet bekannt sind, ausgewählt. Üblicherweise ist der Lösungsvermittler ein hydrophiles Lösungsmittel und wird vorzugsweise ausgewählt aus Alkoholen.
  • Geeignete Alkohole sind verzweigte oder lineare Alkohole mit 1 bis 3 Hydroxygruppen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxygruppen teilweise zu Ethern umgewandelt sein können. Besonders geeignete Alkohole sind Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol (Isopropanol). Besonders geeignet ist Ethanol oder Isopropanol. Vorzugsweise ist die Gesamtmenge des Lösungsvermittlers, der zusammen mit Wasser in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorliegt, ausreichend flüchtig, um akzeptable Trocknungszeiten des Nagellacks zu liefern. Übliche Trocknungszeiten, d. h. die Zeit die angenommen wird, bis der Lack bei Berührung trocken ist, sind weniger als ungefähr fünf Minuten, vorzugsweise weniger als ungefähr zwei Minuten.
  • Wenn Wasser in Kombination mit mindestens einem Lösungsvermittler verwendet wird, ist es wichtig, dass die einzelnen Lösungsmittel miteinander kompatibel sind und eine klare Lösung bilden, die über einen Zeitraum gegenüber einer Phasentrennung stabil ist. Weiterhin sollten die Lösungsmittelsysteme, die erfindungsgemäß verwendet werden, nicht nur einheitliche Verdampfungsgeschwindigkeiten und eine gute Stabilität liefern, sondern auch gute Fließviskositätseigenschaften erlauben, um das Auftragen des Nagellacks zu erleichtern.
  • Der mindestens eine physiologisch annehmbare Lösungsvermittler (Komponente c)) wird üblicherweise in einer Menge eingesetzt, die geeignet ist, um die vorstehend genannten Eigenschaften zu verleihen. Es ist bevorzugt, dass die Komponente c) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von 40 bis 99,8 Gew.-%, noch bevorzugter 60 bis 99 Gew.-%, am meisten bevorzugt 80 bis 95 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorliegt. Der Wassergehalt der Komponente c) beträgt üblicherweise 5 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-% der Komponente c), um die erwünschten Eigenschaften zu verleihen. Folglich liegt der Lösungsvermittler, der zusammen mit Wasser verwendet wird, üblicherweise in einer Menge von 20 bis 95 Gew.-%, vorzugs weise 60 bis 90 Gew.-% der Komponente c) vor, um die vorstehend genannten Eigenschaften zu verleihen.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann weiterhin andere Wirkstoffe neben dem antimycotischen Mittel enthalten, z. B. Antibiotika, entzündungshemmende Mittel, Antiseptika und/oder örtliche Betäubungsmittel.
  • Beispiele der Antibiotika, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung aufgelistet werden können, beinhalten Amoxicillin, Ampicillin, Benzylpenicillin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Chloramphenicol, Ciprofloxacin, Clavulansäure, Clindamycin, Doxycyclin, Enoxacin, Flucloxacillin, Kanamycin, Lincomycin, Minocyclin, Nafcillin, Nalidixinsäure, Neomycin, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Phenoxymethylpenicillin, Tetracyclin und Meclocyclinsulfosalicylat.
  • Diese Antibiotika können in den jeweiligen Mengen, wie sie auf dem Gebiet üblich sind, verwendet werden. Die Antibiotika werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-% eingesetzt.
  • Das entzündungshemmende Mittel, das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden kann, beinhaltet entzündungshemmende Mittel auf Steroid- und Nichtsteroidbasis.
  • Beispiele der entzündungshemmenden Mittel auf Steroidbasis beinhalten 21-Acetoxypregnenolon, Alclometason oder sein Dipropionatsalz, Algeston, Amcinonid, Beclomethason oder sein Dipropionatsalz, Betamethason und Salze davon, einschließlich Betamethasonbenzoat, Betamethasondipropionat, Betamethasonnatriumphosphat, Betamethasonnatriumphosphat und Acetat und Betamethasonvalerat; Clobetasol oder sein Propionatsalz, Clocortolonpivalat, Hydrocortison und Salze davon, einschließlich beispielsweise Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbutyrat, Hydrocortisoncypionat, Hydrocortisonphosphat, Hydrocortisonnatriumphosphat, Hydrocortisonnatriumsuccinat, Hydrocortisontebutat und Hydrocortisonvalerat; Cortisonacetat, Desonid, Desoximetason, Dexamethason und Salze davon, z. B. Acetat und Natriumphosphat; Diflorasondiacetat, Fludrocortisonacetat, Flunisolid, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Fluorometholon, Flurandrenolid, Halcinonid, Medryson, Methylprednisolon und Salze davon, z. B.
  • Acetat, Natriumsuccinat; Mometasonfuroat, Paramethasonacetat, Prednisolon und Salze davon, z. B. Acetat, Diethylaminoacetat, Natriumphosphat, Natriumsuccinat, Tebutat, Trimethylacetat; Prednison, Triamcinolon und Derivate davon, z. B. Acetonid, Benetonid, Diacetat, Hexacetonid.
  • Beispiele der entzündungshemmenden Mittel auf Nichtsteroidbasis beinhalten Acetylsalicylsäure, Indomethacin, Suprofen, Phenylbutazon, Sulindac, Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Piroxicam und Diclofenac.
  • Diese entzündungshemmenden Mittel können in den entsprechenden Mengen verwendet werden, die auf dem Gebiet üblich sind. Diese entzündungshemmenden Mittel werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% eingesetzt.
  • Beispiele der Antiseptika, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden können, beinhalten Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetrimoniumbromid, Chlorhexidin, Dequaliniumchlorid, Triclocarban, Triclosan, Salicylsäure, Benzoesäure und ihre Salze, p-Hydroxybenzoesäure und seine Ester.
  • Diese Antiseptika können in den entsprechenden Mengen verwendet werden, die auf dem Gebiet üblich sind. Die Antiseptika werden üblicherweise in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-% eingesetzt.
  • Beispiele der lokalen Betäubungsmittel, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden können, beinhalten Benzocain, Butamben und sein Picrat, Piperocainhydrochlorid, Oxybuprocainhydrochlorid, Tetracainhydrochlorid, Lidocainhydrochlorid, Cinchocainhydrochlorid, Oxetacain, Propipocainhydrochlorid, Bupivacainhydrochlorid, Mepivacainhydrochlorid, Dycloninhydrochlorid, Fomocainhydrochlorid, Chinisocainhydrochlorid, Polydocanol und Benzylalkohol.
  • Diese lokalen Betäubungsmittel können in jeweiligen Mengen verwendet werden, die auf dem Gebiet üblich sind. Die lokalen Betäubungsmittel werden üblicherweise in einer Menge von 0,3 bis 10 Gew.-% eingesetzt.
  • Zusätzlich kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung andere herkömmliche Additive, die üblicherweise in kosmetischen oder medizinischen Nagellacken vorliegen, insbesondere Penetrationsverbesserer, enthalten. Penetrationsverbesserer beinhalten eine beliebige Verbindung, die auf dem Gebiet bekannt ist, die die Penetration der pharmakologischen Wirksubstanz durch die Haut oder durch den Nagel erhöhen kann. Mit anderen Worten verbessert der Penetrationsverbesserer die Tiefendiffusion des Wirkstoffes. Geeignete Penetrationsverbesserer beinhalten Ethylacetat, Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid und die Penetrationsverbesserer, die in der WO 99/39680 offenbart werden. Ethylacetat ist besonders bevorzugt.
  • Die Penetrationsverbesserer können in einer Menge von 0 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 8 Gew.-%, am meisten bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung verwendet werden.
  • Als ein weiterer Hilfsstoff kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung Cetylstearylalkohol enthalten. Das Vorliegen von Cetylstearylalkohol hat sich als wirksam gezeigt, eine mögliche Kristallisation des antimycotischen Mittels zu verhindern. Die Kristallisation des antimycotischen Mittels ist aus ästhetischen Gründen nicht erwünscht, da die Bildung von weißen Flecken in dem Nagellack stattfindet. Noch wichtiger ist, dass die Bioverfügbarkeit des antimycotischen Mittels drastisch verringert wird, wenn das antimycotische Mittel auskristallisiert.
  • Es ist bevorzugt, Cetylstearylalkohol in einer Menge von 0 bis 5 Gew.-%, noch bevorzugter 0,1 bis 3 Gew.-%, am meisten bevorzugt 0,5 bis 1,5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung zu verwenden.
  • Andere herkömmliche Additive, die üblicherweise in kosmetischen oder medizinischen Nagellacken vorliegen, können Sedimentationsverzögerer, Chelatbildner, Antioxidationsmittel, Silicate, Aromasubstanzen, Befeuchtungsmittel, Lanolinderivate, Lichtstabilisatoren und antibakterielle Substanzen beinhalten.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann nach üblichen Verfahren, die normalerweise auf dem Gebiet der Nagellacke eingesetzt werden, hergestellt werden. Insbesondere können das wenigstens eine antimycotische Mittel und der wenigstens eine wasserlösliche Filmbildner mit einem Lösungsmittel oder einem Gemisch an Lösungsmitteln und anderen flüssigen Komponenten entweder gleichzeitig oder getrennt voneinander durch normale Mischmethoden miteinander in Kontakt gebracht werden. Keine besondere Reihenfolge der Zugabe der jeweiligen Inhaltsstoffe ist notwendig. Es ist bevorzugt, ein Rühren vorzusehen, um die vollständige Lösung der Inhaltsstoffe sicherzustellen. Wenn einer der Inhaltsstoffe in fester Form ist, ist es besonders bevorzugt, diesen Inhaltsstoff nach und nach zu den flüssigen Komponenten hinzuzufügen, um ein Verklumpen zu verhindern.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird als ein Film auf den Nagel aufgebracht, um Onychomycosen und andere Pilzkrankheiten des Nagels zu verhindern und/oder zu behandeln. Üblicherweise wird der Nagellack wiederholt über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder mehreren Monaten aufgetragen, in Abhängigkeit von der Schwere der Infektion, der Menge des Wirkstoffes und dem Zustand der Nägel des Patienten. Der Nagellack kann auch prophylaktisch wiederholt aufgetragen werden, um Onychomycosen und andere Pilzkrankheiten des Nagels zu verhindern. Das antimycotische Mittel penetriert gut in das Weft des Nagels und in die Haut und kann nicht leicht entzogen werden. Daher muss das Auftragen des antimycotischen Nagellacks nicht sehr oft wiederholt werden. Im Allgemeinen wird der aufgetragene Nagellack ausreichend Wirkstoff enthalten, um in den Nagel und die Haut zu diffundieren, so dass die Anwendung des antimycotischen Nagellacks nur ein oder zweimal pro Tag wiederholt werden sollte, um ihre Wirksamkeit sicherzustellen.
  • Die bevorzugten Filmbildner der vorliegenden Erfindung zeigen einen überraschenden Synergieeffekt, wenn sie zusammen mit den antimycotischen Mitteln eingesetzt werden. Diese Wirkung ist besonders betont mit Hydroxyalkylchitosanen und Carboxyalkylchitosanen. Außerdem liegt diese Wirkung besonders dann vor, wenn Ciclopirox oder ein Salz davon als ein antimycotisches Mittel verwendet werden.
  • Während die Filmbildner selbst keine antimycotische Wirkung zeigen, wenn sie in geeigneten Systemen getestet werden, wird die Wirkung des antimycotischen Mittels selbst, vorzugsweise Ciclopirox, erhöht, wenn es in Kombination mit den Filmbildnern der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäße Zusammensetzung und ihre Verwendung als ein Nagellack. Alle Mengen in "%" sind Gew.-%.
  • Beispiel 1
  • Eine nachstehend gezeigte Nagellackzusammensetzung wurde hergestellt, die 8% Ciclopirox in der Lackformulierung enthält.
    Ciclopirox 8 g
    Ethanol 95% 73 g
    gereinigtes Wasser 13 g
    Ethylacetat 4 g
    Hydroxypropylchitosan 1 g
    Cetylstearylalkohol 1 g
    100 g
  • Die Formulierung wurde unter Verwendung eines geeigneten geschlossenen Behälters, der mit einem Rührer versehen war, hergestellt. Zu diesem Behälter wurden Ethanol, entionisiertes Wasser und Ethylacetat gegeben, um ein Gemisch zu bilden. Danach wurden Cetylstearylalkohol und nach der Auflösung davon, Ciclopirox hinzugefügt. Zuletzt wurde Hydroxypropylchitosan hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde 24 Stunden lang oder bis zur Auflösung gerührt.
  • Die erhaltene Nagellackzusammensetzung besaß ein klares und homogenes Äußeres sogar nach einer längeren Lagerung. Weiterhin war der Lack in der Lage, einen matten, nicht-klebrigen und plastischen Film zu bilden, der stark an den Nägeln haften konnte. Wenn er aufgetragen wurde, brannte dieser feuchtigkeits- und luftdurchlässige Lack nicht oder verursacht keine Reizungen auf der angrenzenden Haut oder dem Nagelbett.
  • Beispiel 2
  • Eine nachstehend gezeigte Nagellackzusammensetzung wurde hergestellt, die 8% Ciclopiroxolamin in der Lackformulierung enthält.
    Ciclopiroxolamin 8 g
    Ethanol 57 g
    gereinigtes Wasser 33 g
    Hydroxypropylchitosan 1 g
    Cetylstearylalkohol 1 g
    100 g
  • Die Zusammensetzung wurde, wie in Beispiel 1 gezeigt, hergestellt und der erhaltene Nagellack zeigte die gleichen Eigenschaften, wie sie in Beispiel 1 erwähnt werden.
  • Beispiel 3
  • Eine nachstehend gezeigte Nagellackzusammensetzung wurde hergestellt, die 5% Amorolfinbase, Hydrochlorid in der Lackformulierung enthält.
    Amorolfinbase, Hydrochlorid 5%
    Hydroxypropylchitosan 1%
    Ethanol 70%
    Ethylacetat 4%
    Cetylstearylalkohol 1%
    gereinigtes Wasser, um zu ergeben 100 g
  • Die Zusammensetzung wurde, wie in Beispiel 1 gezeigt, hergestellt und der erhaltene Nagellack zeigte die gleichen Eigenschaften, wie sie in Beispiel 1 erwähnt werden.
  • Beispiel 4
  • Eine nachstehend gezeigte Nagellackzusammensetzung wurde hergestellt, die 8% Ciclopirox in der Lackformulierung enthält.
    Ciclopirox 8%
    Carboxymethylchitosan 1%
    Ethanol 60%
    Ethylacetat 2%
    Cetylstearylalkohol 0,5%
    gereinigtes Wasser, um zu ergeben 100 g
  • Die Zusammensetzung wurde, wie in Beispiel 1 gezeigt, hergestellt und der erhaltene Nagellack zeigte die gleichen Eigenschaften, wie sie in Beispiel 1 erwähnt werden.
  • Beispiel 5
  • Eine nachstehend gezeigte Nagellackzusammensetzung wurde hergestellt, die 8% Ciclopirox und 2% Lidocainhydrochlorid, Monohydrat in der Lackformulierung enthält.
    Ciclopirox 8%
    Lidocainhydrochlorid, Monohydrat 2%
    Hydroxypropylchitosan 1%
    Ethanol 70%
    Ethylacetat 4%
    Cetylstearylalkohol 1%
    gereinigtes Wasser, um zu ergeben 100 g
  • Die Zusammensetzung wurde, wie in Beispiel 1 gezeigt, hergestellt und der erhaltene Nagellack zeigte die gleichen Eigenschaften, wie sie in Beispiel 1 erwähnt werden.
  • Beispiel 6
  • Eine nachstehend gezeigte Nagellackzusammensetzung wurde hergestellt, die 8% Ciclopirox und 1,46% Meclocyclin-5-sulfosalicylat in der Lackformulierung enthält.
    Ciclopirox 8%
    Meclocyclin-5-sulfosalicylat 1,46%
    Hydroxypropylchitosan 1%
    Ethanol 70%
    Ethylacetat 4%
    Cetylstearylalkohol 1%
    gereinigtes Wasser, um zu ergeben 100 g
  • Die Zusammensetzung wurde, wie in Beispiel 1 gezeigt, hergestellt und der erhaltene Nagellack zeigte die gleichen Eigenschaften, wie sie in Beispiel 1 erwähnt werden.
  • Beispiel 7
  • Eine nachstehend gezeigte Nagellackzusammensetzung wurde hergestellt, die 8% Ciclopirox, 0,15% Dexamethasonphosphatdinatriumsalz und 0,5% Neomycinsulfat in der Lackformulierung enthält.
    Ciclopirox 8%
    Dexamethasonphosphatdinatriumsalz 0,15%
    Neomycinsulfat 0,5%
    Hydroxypropylchitosan 1%
    Ethanol 70%
    Cetylstearylalkohol 1%
    Isopropanol 5%
    gereinigtes Wasser, um zu ergeben 100 g
  • Beispiel 8
  • Eine nachstehend gezeigte Nagellackzusammensetzung wurde hergestellt, die 0,2% Miconazolnitrat in der Lackformulierung enthält.
    Miconazolnitrat 0,2%
    Hydroxypropylchitosan 1%
    Ethanol 73%
    Ethylacetat 4%
    Cetylstearylalkohol 1%
    gereinigtes Wasser, um zu ergeben 100 g
  • Die Zusammensetzung wurde, wie in Beispiel 1 gezeigt, hergestellt und der erhaltene Nagellack zeigte die gleichen Eigenschaften, wie sie in Beispiel 1 erwähnt werden.
  • Beispiel 9
  • Penetrationsstudie
  • Der Lack nach Beispiel 1, der Ciclopirox enthält, wurde auf die Fingernägel von drei Erwachsenen Probanden aufgetragen und die Konzentration des Wirkstoffes in dem Nagel wurde gemessen, indem die Werte für die rechte Hand (ungewaschen) sofort nach dem Auftragen mit den Werten für die linke Hand nach einem Waschen nach 6 Stunden verglichen wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 erläutert. Eine gute Penetration in die Nägel wurde gezeigt, da 18 bis 35% der aufgetragenen Dosis des antimycotischen Mittels nach einem Händewaschen nach 6 Stunden noch in den Nägeln vorlag. Deshalb konnte gezeigt werden, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung als ein antimycotischer Nagellack geeignet ist, obwohl der Filmbildner wasserlöslich ist.
  • Beispiel 10
  • Inhibierung des Pathogens, das für die Onychomycose in Menschen verantwortlich ist, wurde nach Standardverfahren auf Standardplatten getestet.
  • Der Vergleich der antimycotischen Wirkung von Ciclopirox (8%) allein und Hydroxypropylchitosan (1%) allein mit der Kombination dieser zwei Verbindungen (jeweils 8 und 1%) im Hinblick auf das Wachstum von Tricophytes Mentagrophytes auf Sabourand Dex. bei 30°C ergab die folgenden Ergebnisse (die aufgetragenen Mengen betragen in jedem Fall 10, 20 und 30 μl):
    Hydroxypropylchitosan: keine Inhibierung
    Ciclopirox: gute Inhibierung
    Ciclopirox mit Hydroxypropylchitosan: bessere Inhibierung als mit Ciclopirox allein
  • Figure 00170001

Claims (12)

  1. Zusammensetzung, umfassend a) wenigstens ein antimycotisches Mittel und b) einen wasserlöslichen Filmbildner, wobei Komponente b) ein Derivat von Chitosan ist, ausgewählt aus Hydroxyalkylchitosanen und Carboxyalkylchitosanen.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Komponente a) in einer Menge von 0,1 bis 15 Gew.-% vorliegt.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Komponente a) ausgewählt wird aus 1-Hydroxy-2-pyridon-Verbindungen, Imidazolderivaten, Polyenderivaten, Allylaminderivaten, Triazolderivaten, Morpholinderivaten, Griseofulvinverbindungen, sauren Verbindungen, Tolnaphtat, Flucytosin und Salzen davon.
  4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Komponente a) Ciclopirox oder ein Salz davon ist.
  5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Komponente b) in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-% vorliegt.
  6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Komponente b) Hydroxypropylchitosan ist.
  7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin umfassend c) wenigstens ein physiologisch verträgliches Lösungsmittel.
  8. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Nagellacks.
  9. Verwendung eines wasserlöslichen Filmbildners, ausgewählt aus Hydroxyalkylchitosanen und Carboxyalkylchitosanen, als ein Additiv in einem Nagellack.
  10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2, 5, 6 oder 7, wobei die Komponente a) Miconazol oder ein Salz davon ist.
  11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2, 5, 6 oder 7, wobei die Komponente a) Amorolfin oder ein Salz davon ist.
  12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Komponente a) Terbinafin oder ein Salz davon ist.
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