PL202741B1 - Kompozycja zawierająca środek przeciwgrzybiczny i rozpuszczalny w wodzie środek tworzący błonę - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja zawierająca środek przeciwgrzybiczny i rozpuszczalny w wodzie środek tworzący błonę.

Grzybica paznokci i nasady paznokci (grzybica paznokci) jest rozpowszechnioną chorobą i może, w wielu wypadkach, być leczona w sposób niesatysfakcjonujący. Grzybica paznokci jest często powodowana przez grzyb skórny, ale może również być powodowana przez drożdże i Candida - grzyb pleśnicowy białawy z rodzaju drożdżowców. Choroba ta obejmuje infekcje grzybem skórnym płytki paznokci oraz infekcje paznokci innymi grzybami, łącznie z drożdżami lub pleśnią. Najpowszechniejszym powodem infekcji paznokci grzybem skórnym są Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes i Epidermophyton floccosum.

Rozwój grzybicy paznokci jest promowany przez zaburzenia krążenia, nadmierne pocenie się, noszenie gumowych rękawiczek, lub gumowych butów, zranienia przy manicure i częsty kontakt z wodą i mydłem. Powszechnie dotkniętą grupą zawodową są sportowcy i ludzie pracujący w medycynie.

Możliwe sposoby leczenia grzybicy paznokci obejmują systemowe leczenie, w którym środek przeciwgrzybiczny jest podawany doustnie, chirurgiczne lub chemiczne leczenie zaatakowanych paznokci oraz miejscowe leczenie paznokci, w którym środek przeciwgrzybiczny jest nakładany lokalnie na paznokcie. Leczenie miejscowe jest dotąd preferowane wśród innych sposobów, ponieważ nie jest agresywne, nie ma zbyt wiele skutków ubocznych i działa lokalnie na paznokcie.

Liczne kompozycje dla stosowania miejscowego środka czynnego były wcześniej sugerowane. Na przykład, w WO 00/15202, są ujawnione produkty do stosowania miejscowego do paznokci, które mogą być stosowane w leczeniu grzybicy paznokci. Produkt jest wolny od wody i zawiera jeden lub więcej środków aktywnych, ester C1-C4-alkilowy kwasu mlekowego, kwas winowy lub kwas cytrynowy jako nośnik i ewentualnie fizjologicznie dopuszczalne środki pomocnicze. Korzystną postacią środka do podawania miejscowego są roztwory, ale nalewki, emulsje, żele, kremy i pasty są również możliwe.

Innym sposobem miejscowego podawania, który ostatnio zaproponowano jest włączenie środka przeciwgrzybicznego w lakier do paznokci, który jest następnie nakładany na paznokcie i ich nasadę. W pierwszych kompozycjach, powstał y problemy, ponieważ poważ na grzybica paznokci nie był a leczona skutecznie, co prawdopodobnie było spowodowane niewystarczającą biodostępnością środków aktywnych po wysuszeniu lakieru i utworzeniu stałej kompozycji.

Ostatnio, lakiery do paznokci, które są tworzone, próbują przezwyciężyć powyższe problemy. Na przykład, WO 99/39680 ujawnia przeciwgrzybiczny lakier do paznokci. Ten lakier jest odpowiedni do leczenia grzybicy paznokci i zawiera skuteczną ilość cyklopiroksu (6-cykloheksylo-1-hydroksy-4-metylo-2(1H)-pirydynon) i jego soli farmaceutycznie dopuszczalnych. Lakier charakteryzuje się nierozpuszczalnym w wodzie, tworzącym błonę polimerem, który zabezpiecza lakierowane paznokcie przez tworzenie twardej, czystej i odpornej na wodę błony. Podobnie, w EP-A-226984 przeciwgrzybiczny lakier do paznokci jest opisany, który zawiera 1-hydroksy-2-pirydon, np. olamina cyklopiroksu (sól etanoloaminowa cyklopiroksu), w połączeniu z nierozpuszczalnym w wodzie środkiem tworzącym błonę, i fizjologicznie dopuszczalnym rozpuszczalnikiem i dodatki zwyczajowo stosowane w kosmetyce.

Chociaż te konwencjonalne lakiery do paznokci mogą być odpowiednie w zapobieganiu i leczeniu grzybicy paznokci i nasad paznokci, to posiadają one pewne wady dermatologiczne i estetyczne. Na przykład, kiedy lakier jest nakładany może powodować oparzenia, zwłaszcza, gdy nakładany jest na okołopaznokciowe łożysko. Dla usunięcia lakieru, używa się rozpuszczalników organicznych, które mogą wywoływać negatywne skutki na nieosłoniętą przyległą skórę. Zatem, te lakiery do paznokci mogą nie być odpowiednie dla pacjentów z wrażliwą skórą. Ponadto, lakier do paznokci tworzy lśniący, lepki i błyszczący film, który może nie być akceptowany przez wszystkich pacjentów z grzybicą. Z powodu lśniącego charakteru, komercyjne przeciwgrzybiczne lakiery do paznokci również mają tendencję do łatwego odłupywania się. Ponadto, tradycyjne kompozycje lakieru do paznokci są, z powodu natury swoich skł adników, nieprzepuszczalne dla wilgoci i powietrza. Prowadzi to do zamknięcia leku, co nie jest pożądane w leczeniu grzybicy.

Celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji lakieru do paznokci, która przezwycięży powyższe niekorzystne efekty, która może być łatwo sformułowana, wytworzona i przechowywana i dostarczy dobrych efektów przeciwgrzybicznych.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja zawierająca środek przeciwgrzybiczny i rozpuszczalny w wodzie środek tworzący błonę, charakteryzująca się tym, że zawiera od 0,1 do 15% wagowych środka przeciwgrzybicznego wybranego spośród 1-hydroksy-2-pirydonu, pochodnych imidazolu, poPL 202 741 B1 chodnych polienów, pochodnych alliloamin, pochodnych triazoli, pochodnych morfoliny, związków gryzeofulwiny, związków kwasowych, tolnaftatów, flucytozyny i ich soli i od 0,1 do 10% wagowych rozpuszczalnego w wodzie środka tworzącego błonę stanowiącego hydroksyalkilochitosan lub karboksyalkilochitosan oraz zawiera co najmniej jeden fizjologicznie dopuszczalny rozpuszczalnik.

Korzystnie kompozycja według wynalazku jako środek przeciwgrzybiczny zawiera ciklopiroks lub jego sól.

Korzystnie kompozycja według wynalazku jako środek przeciwgrzybiczny zawiera mikonazol lub jego sól.

Korzystnie kompozycja według wynalazku jako środek przeciwgrzybiczny zawiera amorolfinę lub jej sól.

Korzystnie kompozycja według wynalazku jako rozpuszczalny w wodzie środek tworzący błonę zawiera hydroksypropylochitosan.

Korzystnie kompozycja według wynalazku jako rozpuszczalny w wodzie środek tworzący błonę zawiera karboksymetylochitosan.

Kompozycja według wynalazku zawiera środek przeciwgrzybiczny. Środek przeciwgrzybiczny może być wybrany spośród znanych środków przeciwgrzybicznych: syntetycznych lub pochodzenia naturalnego. Środek aktywny może być w wolnej postaci, tj. jako wolny kwas lub zasada, lub w postaci ich soli. Przykłady obejmują:

- zwią zki 1-hydroksy-2-pirydonu i ich sole, np. cyklopiroks, rilopiroks, pirokton (1-hydroksy-4-metylo-6(2,4,4-trimetylopentylo)-2(1H)pirydynon, olamina cyklopiroksu i związki 1-hydroksy-2-pirydonu ujawnione w US-A-4,957,730;

- pochodne imidazoli i ich sole, np. Clotrimazol (1-[(2-chlorofenylo)difenylometylo]-1H-imidazol), Econazol (1-[2-[(4-chlorofenylo)metoksy]-2-(2,4-dichlorofenylo)etylo]-1H-imidazol, Isoconazol 1-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-[(2,6-dichlorofenylo)metoksy]etylo]-1H-imidazol, Ketoconazol (cis-1-acetylo-4-[4-[[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1H-imidazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]piperazyna, Miconazol (1-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-[(2,4-dichlorofenylo)-metoksy]etylo]-1H-imidazol, Tioconazol (1-[2[(2-chloro-3-tienylo)metoksy]-2-(2,4-dichlorofenylo)etylo]-1H-imidazol, Bifonazol (1-([1,1'-bifenyl]-4-ylofenylometylo)-1H-imidazol), Fenticonazol (1-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-[[4-(fenylotio)fenylo]metoksy]etylo]-1H-imidazol i Oxiconazol (O-(2,4-dichlorobenzylo)oksym 2',4'-dichloro-2-(imidazol-1-ilo)acetofenon;

- pochodne polienów i ich sole, np. Nystatin, Natamycin i Amphotericin;

- pochodne alliloamin i ich sole, np. Naphtifine i Terbinafine;

- pochodne triazoli i ich sole, np. Fluconazol, Itraconazol, Terconazol i Voriconazol;

- pochodne morfolin i ich sole, np. Amorolfin i morfoliny ujawnione w US-A-5,120,530;

- związki gryzeofulwiny i związki pokrewne, np. gryzeofulwin;

- związki kwasowe, np. kwas 10-undekainowy i jego sole, w szczególnoś ci, sole cynku i wapnia kwasu undekainowego;

- tolnaftat i jego sole; i

- flucytozyna i jego sole.

Środek przeciwgrzybiczny jest korzystnie wybrany ze związków 1-hydroksy-2-pirydonu i ich soli.

Środek przeciwgrzybiczny może również być wybrany spośród naturalnych źródeł, w szczególności ekstraktów roślinnych. Przykłady takich ekstraktów obejmują olej z drzewa herbacianego (Melaleuca altemifolia), olej lawendowy (Lavandula officinalis chaix) i ekstrakt z liści drzewa neem (Azadirachta indica).

Środek przeciwgrzybiczny może być stosowany pojedynczo lub w połączeniu z innymi środkami przeciwgrzybicznymi. W szczególności, jeśli środek przeciwgrzybiczny jest pochodzenia naturalnego, jest korzystne jego zastosowanie w połączeniu. Korzystną mieszaniną jest kombinacja oleju drzewa herbacianego, oleju lawendowego i ekstraktu z liści drzewa neem.

Ilość środka przeciwgrzybicznego zależy od jego struktury i jego aktywności przeciwgrzybicznej, szybkości uwalniania z błony, charakterystyki dyfuzji i właściwości penetracji w paznokcie. Ogólnie, skuteczna ilość środka przeciwgrzybicznego, tj. ilość, która jest skuteczna do zabicia infekujących mikroorganizmów, będzie ogólnie od kilku do kilkudziesięciu razy do setek razy większa niż średnie stężenie inhibitora (MIC), może być zastosowana w kompozycji według wynalazku. Zatem, korzystne jest, aby ilość środka przeciwgrzybicznego była w zakresie od 0,1 do 15% wagowych, bardziej korzystnie 0,3 do 15% wagowych, najkorzystniej 0,5 do 10% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.

PL 202 741 B1

Kompozycja według wynalazku również zawiera rozpuszczalny w wodzie środek tworzący błonę. Rozpuszczalny w wodzie środek tworzący błonę może być wybrany z jakichkolwiek rozpuszczalnych w wodzie środków tworzących błonę znanych w technice. Środki tworzące błonę są zdefiniowane (zobacz np. DIN 55945 (12/1988)) jako składniki lepiszcza, które są zasadnicze dla tworzenia błony, tj. cienkiej warstwy lub pokrycia.

Termin rozpuszczalny w wodzie oznacza w tym kontekście, że środek tworzący błonę jest w pełni kompatybilny z wodą tak, że w 20°C jedna część środka tworzącego błonę jest rozpuszczalna w 100 częściach lub mniej, korzystnie 50 częściach lub mniej, bardziej korzystnie 30 częściach lub mniej, najkorzystniej 10 częściach lub mniej wody.

Z powodu obecności rozpuszczalnego w wodzie środka tworzącego błonę możliwe jest zastosowanie szerokiej gamy różnych rozpuszczalników, zapewniając, łatwe podawanie leku i również ułatwiają przechowywanie kompozycji. Ponieważ środek tworzący błonę może być stosowany w kombinacji z szeroką gamą rozpuszczalników, formulacje mogą być wybrane tak, że kompozycja lakieru do paznokci według wynalazku nie odpryskuje, jest łatwo usuwalna bez zastosowania rozpuszczalników organicznych i może być nakładana na okołopaznokciowe łożysko, gdzie wiele komórek grzybów jest korzystnie obecna na miejscu wrastania paznokcia. Kompozycja według wynalazku jest zatem odpowiednia jako lakier do paznokci nawet jeśli pacjent cierpi z powodu wrażliwej skóry, która może reagować na pewne rozpuszczalniki organiczne. Ponadto, rozpuszczalny w wodzie środek tworzący błonę, gdy jest stosowany w kompozycji według wynalazku dostarcza nie-lśniącej, nie-lepkiej i bardzo plastycznej błony, która posiada matowy i naturalny wygląd uznawany przez większość pacjentów z grzybicą . Zastrzegana kompozycja, gdy jest stosowana jako lakier do paznokci, jest przepuszczalna dla wilgoci i powietrza, co daje skuteczne narzędzie w leczeniu grzybicy.

Jako środek tworzący błonę typowo mogą być stosowane makrocząsteczkowe związki pochodzenia syntetycznego lub naturalnego, które są rozpuszczalne w wodzie lub są podstawiane grupami funkcyjnymi w celu nadania rozpuszczalności w wodzie. Korzystnie, rozpuszczalne w wodzie pochodne naturalnie występujących polimerów lub pochodne naturalnie występujących polimerów są stosowane. Jest szczególnie korzystne zastosowanie rozpuszczalnej w wodzie pochodnej chitosanu, będącej produktem deacylacji chityny i będącą per se nierozpuszczalną w wodzie. Chityna jest naturalną substancją tworzącą, na przykład, skorupę skorupiaków i wielu insektów.

Szczególnie odpowiednie są hydroksyalkilochitosany i karboksyalkilochitosany. Hydroksyalkilochitosany obejmują chitosany, które są pochodnymi z grupami C1-6 alkilowymi o 1 do 3 grup hydroksy. Jako przykład, może być wymieniony hydroksypropylochitosan. Karboksymetylochitosany obejmują chitosany, które są pochodnymi z grupami C1-6 alkilowymi o 1 do 3 grup karboksy. Jako przykład, może być wymieniony karboksymetylochitosan.

Rozpuszczalny w wodzie środek tworzący błonę może być stosowany w każdej ilości, jak tylko będzie tworzona błona zastrzeganej kompozycji. Typowo, ilość tego składnika jest w zakresie od 0,1 do 10% wagowych, bardziej korzystnie 0,3 do 8% wagowych, najkorzystniej 0,5 do 5% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.

Kompozycja według wynalazku ponadto zawiera zwykle jako trzeci składnik co najmniej jeden fizjologicznie dopuszczalny rozpuszczalnik. Rozpuszczalnik jest typowo oparty na wodzie, aby uniknąć częstych i powtarzających się działań na paznokcie i przyległą skórę agresywnych rozpuszczalników organicznych. Zatem, fizjologicznie dopuszczalny rozpuszczalnik obejmuje wodę i mieszaniny wody z ko-rozpuszczalnikami.

Ko-rozpuszczalnik, który może być stosowany w połączeniu z wodą w kompozycji według wynalazku nie jest szczególnie określony, ale jest wybrany ze zwykłych, fizjologicznie bezpiecznych rozpuszczalników organicznych, znanych w technice. Typowo, ko-rozpuszczalnik jest hydrofilowym rozpuszczalnikiem i jest korzystnie wybrany z alkoholi.

Odpowiednimi alkoholami są rozgałęzione lub liniowe alkohole o 1 do 3 grupach hydroksy i 2 do 6 atomach węgla, gdzie grupy hydroksy mogą być częściowo przekształcane w etery. Szczególnie odpowiednimi alkoholami są etanol, 1-propanol, 2-propanol (izopropanol). Szczególnie odpowiednie są etanol lub izopropanol. Korzystnie, całkowita ilość ko-rozpuszczalnika, stosowana w połączeniu z wodą obecna w kompozycji według wynalazku, jest wystarczająco lotna, aby czas schnięcia lakieru na paznokciach był dopuszczalny. Zwykłe czasy suszenia, tj. czas wyschnięcia zmierzony poprzez dotyk, jest krótszy niż około 5 minut, korzystnie krótszy niż około 2 minuty.

Kiedy woda jest stosowana w połączeniu z jednym lub więcej ko-rozpuszczalnikami, ważne jest, aby poszczególne rozpuszczalniki były kompatybilne z każdym innym i tworzyły czysty roztwór, który

PL 202 741 B1 jest trwały i nie rozdziela się na fazy w czasie. Ponadto, układy rozpuszczalników stosowane w kompozycji według wynalazku powinny nie tylko odznaczać się jednakowymi czasami odparowania i dobrą trwałością, ale również dobrą charakterystyką lepkości przepływu w celu łatwego nakładania lakieru na paznokcie.

Co najmniej jeden fizjologicznie dopuszczalny rozpuszczalnik jest zwykle stosowany w ilości odpowiedniej w celu nadania powyższych właściwości. Jest korzystne, aby ten składnik był obecny w kompozycji według wynalazku w ilości od 40 do 99,8% wagowych, bardziej korzystnie 60 do 99% wagowych, najkorzystniej 80 do 95% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji. Zawartość wody w trzecim składniku wynosi zwykle 5 do 60% wagowych, korzystnie 10 do 40% wagowych składnika trzeciego w celu nadania pożądanych właściwości. Konsekwentnie, ko-rozpuszczalnik stosowany w połączeniu z wodą jest zwykle obecny w ilości 20 do 95% wagowych, korzystnie 60 do 90% wagowych trzeciego składnika w celu nadania powyższych właściwości.

Kompozycja według wynalazku może zawierać ponadto inne środki aktywne poza środkiem przeciwgrzybicznym, np. antybiotyki, środki przeciwzapalne, środki antyseptyczne i/lub miejscowe środki znieczulające.

Przykładami antybiotyków, które mogą być stosowane w kompozycji według wynalazku są amoksycylina, ampicylina, benzylopenicylina, cefaklor, cefadroksyl, cefaleksyna, chloramfenikol, cyprofloksacyna, kwas klawulanowy, klindamycyna, doksycyklina, enoksacyna, flukloksacylina, kanamycyna, linkomycyna, minocyklina, nafcylina, kwas nalidyksowy, neomycyna, norfloksacyna, ofloksacyna, oksacylina, fenoksymetylopenicylina, tetracyklina i sulfosalicylan meklocykliny.

Antybiotyki mogą być stosowane w odpowiedniej ilości, zwyczajowo stosowanej w technice. Antybiotyki są zwykle stosowane w ilości od 0,1 do 10% wagowych.

Środek przeciwzapalny, który może być stosowany w kompozycji według wynalazku, obejmuje steroidalne i niesteroidalne środki przeciwzapalne.

Przykłady steroidalnych środków przeciwzapalnych obejmują 21-acetoksypregnenolon, alklometazon lub jego sól dipropionianowa, algeston, amcynonid, beklometazon lub jego sól dipropionianowa, betametazon i jego sole, łącznie z, na przykład, benzoesan betametazonu, dipropionian betametazonu, fosforan sodowy betametazonu, fosforan sodowy i octan betametazonu, i walerianian betametazonu; klobetazol lub jego sól propionianowa, piwalonian klokortolonu, hydrokortyzon i jego sole, łącznie z, na przykład, octan hydrokortyzonu, maślan hydrokortyzonu, cypionian hydrokortyzonu, fosforan hydrokortyzonu, fosforan sodowy hydrokortyzonu, bursztynian sodowy hydrokortyzonu, octan tert-butylowy hydrokortyzonu i walerianian hydrokortyzonu; octan kortyzonu, dezonid, dezoksymetazon, deksametazon i ich sole, na przykład, octan i fosforan sodowy; dioctan diflorazonu, octan fluorokortyzonu, flunizolid, acetonid fluocynolonu, fluocynonid, fluorometolon, flurandrenolid, halcynonid, medryzon, metyloprednizolon i ich sole, np. octan, bursztynian sodowy; furonian mometazonu, octan parametazonu, prednizolon i ich sole, np., octan, octan dietyloaminowy, fosforan sodu, bursztynian sodu, octan tert-butylowy, octan trimetylowy; prednizon, triamcynolon i ich pochodne, np. acetonid, benetonid, dioctan, heksacetonid.

Przykłady niesteroidalnych środków przeciwzapalnych obejmują kwas acetylosalicylowy, indometacynę, suprofen, fenylobutazon, sulindak, ibuprofen, naproksen, ketoprofen, flurbiprofen, piroksykam i diklofenak.

Te środki przeciwzapalne mogą być stosowane w odpowiedniej ilości, zwyczajowo stosowanej w technice. Środki przeciwzapalne są zwykle stosowane w ilości od 0,1 do 5% wagowych.

Przykłady środków antyseptycznych, które mogą być stosowane w kompozycji według wynalazku obejmują chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, bromek cetrimoniowy, chlorheksydynę, chlorek dichinolinowy, triklokarban, triklosan, kwas salicylowy, kwas benzoesowy i ich sole, kwas p-hydroksybenzoesowy i jego estry.

Te środki antyseptyczne mogą być stosowane w odpowiedniej ilości, zwyczajowo stosowanej w technice. Środki antyseptyczne są zwykle stosowane w ilości 0,01 do 5% wagowych.

Przykłady miejscowych środków znieczulających, które mogą być stosowane w kompozycji według wynalazku obejmują benzokainę, butamben i jego pikryniany, chlorowodorek piperokainy, chlorowodorek oksybuprokainy, chlorowodorek tetrakainy, chlorowodorek lidokainy, chlorowodorek cinchokainy, oksetakaina, chlorowodorek propipokainy, chlorowodorek bupiwakainy, chlorowodorek mepiwakainy, chlorowodorek dykloniny, chlorowodorek fomokainy, chlorowodorek chinizokainy, polidokanol i alkohol benzylowy.

PL 202 741 B1

Te miejscowe środki znieczulające mogą być stosowane w odpowiedniej ilości, zwyczajowo stosowanej w technice. Miejscowe środki znieczulające są zwykle stosowane w ilości 0,3 do 10% wagowych.

Ponadto, kompozycja według wynalazku może zawierać inne konwencjonalne dodatki zwykle obecne w kosmetycznych lub medycznych lakierach do paznokci, w szczególności wzmagających penetrację. Wzmacniacze penetracji obejmują związki znane w technice, które mogą wspomagać penetrację związku farmaceutycznie czynnego przez skórę lub przez paznokcie. Innymi słowy, wzmacniacz penetracji poprawia głębokość dyfuzji leku. Odpowiednie wzmacniacze penetracji obejmują octan etylu, sulfotlenek dimetylowy (DMSO), dimetyloacetamid i ujawnione w WO 99/39680. Octan etylu jest szczególnie korzystny.

Wzmacniacze penetracji mogą być stosowane w ilości od 0 do 10% wagowych, korzystnie 0,1 do 8% wagowych, najkorzystniej 1 do 5% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.

Jako dalszy środek pomocniczy, kompozycja według wynalazku może zawierać alkohol cetylowostearylowy. Obecność alkoholu cetylowostearylowego skutecznie zapobiega możliwej krystalizacji środka przeciwgrzybicznego. Krystalizacja środka przeciwgrzybicznego nie jest pożądana z estetycznych powodów, z uwagi na tworzenie się białych plam w lakierze do paznokci. Co ważniejsze, biodostępność środka przeciwgrzybicznego drastycznie zmniejsza się, jeśli środek przeciwgrzybiczny krystalizuje.

Korzystne jest zastosowanie alkoholu cetylowostearylowego w ilości 0 do 5% wagowych, bardziej korzystnie 0,1 do 3% wagowych, najkorzystniej 0,5 do 1,5% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.

Inne konwencjonalne dodatki zwykle obecne w kosmetycznych lub medycznych lakierach do paznokci mogą obejmować opóźniacza sedymentacji, środki chelatujące, antyutleniacze, krzemiany, substancje zapachowe, środki zwilżające, pochodne lanoliny, stabilizatory światła i substancje przeciwbakteryjne.

Kompozycja według wynalazku może być wytworzona według typowych procedur zwykle stosowanych w dziedzinie lakierów do paznokci. Szczególnie, co najmniej jeden środek przeciwgrzybiczny i co najmniej jeden rozpuszczalny w wodzie środek tworzący błonę mogą być skontaktowane z rozpuszczalnikiem lub mieszaniną rozpuszczalników i innymi ciekłymi składnikami zarówno jednocześnie jak i oddzielnie za pomocą zwykłych technik mieszania. Nie ma wymaganej szczególnej kolejności dodawania poszczególnych składników. Korzystne jest mieszanie w celu zapewnienia całkowitego rozpuszczenia składników. Jeśli jakikolwiek ze składników jest w postaci stałej, jest szczególnie korzystne dodanie takiego składnika stopniowo do ciekłych składników w celu zapobieżenia tworzenia się grudek.

Kompozycja według wynalazku jest nakładana jako film na paznokcie w celu zapobieżenia i/lub leczenia grzybicy paznokci i innych grzybicznych chorób paznokci. Zwykle, lakier do paznokci jest nakładany wielokrotnie w pewnym okresie czasu kilku tygodni lub kilku miesięcy, zależnie od powagi infekcji, ilości środków aktywnych i kondycji paznokci pacjenta. Lakier do paznokci może być również wielokrotnie profilaktycznie nakładany, aby zapobiec grzybicy paznokci i innych chorób grzybicznych paznokci. Środek przeciwgrzybiczny penetruje dobrze do środka paznokcia i skóry i nie może być łatwo usunięty. Zatem, nakładanie lakieru przeciwgrzybicznego na paznokcie nie musi być bardzo często powtarzane. Ogólnie, nakładany lakier na paznokcie zawiera wystarczającą ilość aktywnego składnika, który dyfunduje w paznokcie i skórę, tak że nakładanie środka przeciwgrzybicznego powinno być powtarzane tylko raz lub dwa dziennie w celu zapewnienia jego efektywności.

Korzystne środki tworzące błonę według wynalazku nieoczekiwanie wykazują efekt synergistyczny, gdy stosowane są ze środkami przeciwgrzybicznymi. Ten efekt jest w szczególności wyraźny z hydroksyalkilochitosanami i karboksyalkilochitosanami. Dalej, ten efekt jest w szczególnoś ci obecny, gdy cyklopiroks lub jego sól jest stosowana jako środek przeciwgrzybiczny.

Podczas gdy środki tworzące błonę same nie wykazują efektu przeciwgrzybicznego, kiedy są badane w odpowiednich układach, efekt samego środka przeciwgrzybicznego, korzystnie cyklopiroksu, jest wzmacniany kiedy stosowany jest w połączeniu ze środkami tworzącymi błonę w kompozycji według wynalazku.

Poniższe przykłady ilustrują kompozycję według wynalazku i jej zastosowanie jako lakieru do paznokci. Wszystkie ilości w % są podane w % wagowych.

PL 202 741 B1

P r z y k ł a d 1

Kompozycja lakieru do paznokci, jak pokazano poniżej, została wytworzona i zawiera 8% cyklopiroksu w kompozycji lakieru.

Cyklopiroks	8 g
Etanol 95%	73 g
Oczyszczona woda	13 g
Octan etylu	4 g
Hydroksypropylochitosan	1 g
Alkohol cetylowostearylowy	1 g

100 g

Kompozycja została wytworzona z zastosowaniem odpowiednio zamkniętego naczynia z mieszadłem. Do naczynia dodano etanol, dejonizowaną wodę i octan etylu z wytworzeniem mieszaniny. Potem, alkohol cetylowostearylowy i po ich rozpuszczeniu dodano cyklopiroks. Na koniec, dodano hydroksypropylochitosan i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 24 godziny lub do rozpuszczenia.

Otrzymana kompozycja lakieru do paznokci miała jasny i homogeniczny wygląd, nawet po przedłużonym przechowywaniu. Ponadto, lakier był zdolny do tworzenia matowego, nie-lepkiego i plastycznego filmu, który silnie przylegał do paznokci. Gdy był nakł adany lakier przepuszczają cy wilgoć i powietrze, nie powodował oparzeń lub podrażnień na przyległej skórze lub łożysku okołopaznokciowym.

P r z y k ł a d 2

Kompozycja lakieru do paznokci, jak pokazano poniżej została wytworzona i zawiera 8% olaminy cyklopiroksu w kompozycji lakieru.

Olamina cyklopiroksu 8 g

Etanol 57 g

Oczyszczona woda 33 g

Hydroksypropylochitosan 1 g

Alkohol cetylowostearylowy_1 g

100 g

Kompozycja została wytworzona jak pokazano w Przykładzie 1 i otrzymany lakier do paznokci wykazywał te same właściwości jak wymieniony w Przykładzie 1.

P r z y k ł a d 3

Kompozycja lakieru do paznokci, jak pokazano poniżej została wytworzona, zawiera 5% zasadowego chlorowodorku amorolfiny w kompozycji lakieru.

Zasadowy chlorowodorek amorolfiny 5%

Hydroksypropylochitosan 1%

Etanol 70%

Octan etylu 4%

Alkohol cetylowostearylowy 1%

Oczyszczona woda do 100%

Kompozycja została wytworzona jak pokazano w Przykładzie 1 i otrzymany lakier do paznokci wykazywał te same właściwości jak wymieniony w Przykładzie 1.

P r z y k ł a d 4

Kompozycja lakieru do paznokci, jak pokazano poniżej została wytworzona, zawiera 8% cyklopiroks w kompozycji lakieru.

Cyklopiroks	8%
Karboksymetylochitosan	1%
Etanol	60%
Octan etylu	2%
Alkohol cetylowostearylowy	0,5%
Oczyszczona woda do	100%
Kompozycja została wytworzona jak pokazano w Przykładzie 1 i otrzymany lakier do paznokci

wykazywał te same właściwości jak wymieniony w Przykładzie 1.

P r z y k ł a d 5

Kompozycja lakieru do paznokci, jak pokazano poniżej została wytworzona, zawiera 8% cyklopiroksu i 2% jednowodnego chlorowodorku lidokainy w kompozycji lakieru.

PL 202 741 B1

Cyklopiroks

Jednowodny chlorowodorek lidokainy

Hydroksypropylochitosan

Etanol

Octan etylu

Alkohol cetylowostearylowy

Oczyszczona woda do

8%

2%

1%

70%

4%

1%

100%

Kompozycja została wytworzona jak pokazano w Przykładzie 1 i otrzymany lakier do paznokci wykazywał takie same właściwości jak wymieniony w Przykładzie 1.

P r z y k ł a d 6

Kompozycja lakieru do paznokci, jak pokazano poniżej została wytworzona i zawiera 8% cyklopiroksu i 1,46% 5-sulfosalicylanu meklocykliny w kompozycji lakieru.

Cyklopiroks	8%
5-sulfosalicylan meklocykliny	1,46%
Hydroksypropylochitosan	1%
Etanol	70%
Octan etylu	4%
Alkohol cetylowostearylowy	1%
Oczyszczona woda do	100%
Kompozycja została wytworzona jak pokazano w Przykładzie 1 i otrzymany lakier do paznokci

wykazywał takie same właściwości jak wymieniony w Przykładzie 1.

P r z y k ł a d 7

Kompozycja lakieru do paznokci, jak pokazano poniżej została wytworzona i zawiera 8% cyklopiroksu, 0,15% soli dwusodowej fosforanu deksametazonu i 0,5% siarczanu neomycyny w kompozycji lakieru.

Cyklopiroks 8%

Sól dwusodowa fosforanu deksametazonu 0,15%

Siarczan neomycyny 0,5%

Hydroksypropylochitosan 1%

Etanol 70%

Alkohol cetylowostearylowy 1%

Izopropanol 5%

Oczyszczona woda do 100%

P r z y k ł a d 8

Kompozycja lakieru do paznokci, jak pokazano poniżej została wytworzona i zawiera 0,2% azotanu mikonazolu w kompozycji lakieru.

Azotan mikonazolu 0,2%

Hydroksypropylochitosan 1%

Etanol 73%

Octan etylu 4%

Alkohol cetylowostearylowy 1%

Oczyszczona woda do 100%

Kompozycja została wytworzona jak pokazano w Przykładzie 1 i otrzymany lakier do paznokci wykazywał takie same właściwości jak wymieniony w Przykładzie 1.

P r z y k ł a d 9

Badania penetracji

Cyklopiroks zawarty w lakierze według Przykładu 1 był nakładany na paznokcie palców trzech dorosłych ochotników i stężenie składnika czynnego w paznokciu było mierzone poprzez porównanie wartości dla prawej ręki (nieprzemytej) od razu po nałożeniu z wartościami dla lewej ręki po przemyciu po 6 godzinach. Wyniki są podane w Tablicy 1. Dobrą penetrację w paznokcie wykazywały próbki z od 18 do 35% środka przeciwgrzybicznego, jaka pozostała po przemyciu dłoni po 6 godzinach. Zatem, wykazano, że kompozycja według wynalazku jest odpowiednia jako lakier przeciwgrzybiczny do paznokci nawet jeśli ten środek tworzący błonę jest rozpuszczalny w wodzie.

P r z y k ł a d 10

Za pomocą standardowych metod na standardowych płytkach badano inhibicję odpowiedzi patogenu dla grzybicy paznokci u ludzi. Porównanie efektu przeciwgrzybicznego samego cyklopiroksu

PL 202 741 B1 (8%) i, samego hydroksypropylochitosanu (1%) z kombinacją tych dwóch związków (8% i 1%, odpowiednio) z odpowiednim wzrostem Tricophytes Mentagrophytes na pożywce z dekstrozy (Sabourand

Deks.) w temperaturze 30°C daje poniższe wyniki (ilość nakładanych próbek w każdym przypadku 10, i 30 μ|):

Hydroksypropylochitosan: brak inhibicji

Cyk|opiroks: dobra inhibicja

Cyk|opiroks z hydroksypropy|ochitosanem : |epsza inhibicja niż z samym cyk|opiroksem

T a b e | a 1

Wartości stężenia (pg/mg paznokcia)
Przedmiot	V01	V02	V03	średnia	współczynnik
Ręka	lewa	prawa	lewa	prawa	lewa	prawa	lewa	prawa	%
Palec
kciuk	0,39	2,06	0,97	3,98	0,46	1,74	0,61	2,59	23,39
wskazujący	0,78	4,64	1,83	3,02	0,58	2,28	1,06	3,31	32,09
środkowy	0,76	4,52	0,78	5,06	0,66	2,67	0,73	4,08	17,96
serdeczny	1,35	5,72	3,16	5,99	1,29	4,82	1,93	5,51	35,09
mały	1,12	3,81	2,84	3,49	1,79	4,71	1,92	7,34	26,12

Uwaga: |ewa ręka była przemywana po 6 godzinach od nałożenia |akieru.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja zawierająca środek przeciwgrzybiczny i rozpuszcza|ny w wodzie środek tworzący błonę, znamienna tym, że zawiera od 0,1 do 15% wagowych środka przeciwgrzybicznego wybranego spośród 1-hydroksy-2-pirydonu, pochodnych imidazo|u, pochodnych po|ienów, pochodnych a||i|oamin, pochodnych triazo|i, pochodnych morfo|iny, związków gryzeofu|winy, związków kwasowych, to|naftatów, f|ucytozyny i ich so|i i od 0,1 do 10% wagowych rozpuszcza|nego w wodzie środka tworzącego błonę stanowiącego hydroksya|ki|ochitosan |ub karboksya|ki|ochitosan oraz zawiera co najmniej jeden fizjo|ogicznie dopuszcza|ny rozpuszcza|nik.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek przeciwgrzybiczny zawiera cik|opiroks |ub jego só|.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek przeciwgrzybiczny zawiera mikonazo| |ub jego só|.
4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek przeciwgrzybiczny zawiera amoro|finę |ub jej só|.
5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako rozpuszcza|ny w wodzie środek tworzący błonę zawiera hydroksypropy|ochitosan .
6. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako rozpuszcza|ny w wodzie środek tworzący błonę zawiera karboksymety|ochitosan.