CZ2003217A3

CZ2003217A3 - Kompozice a její použití

Info

Publication number: CZ2003217A3
Application number: CZ2003217A
Authority: CZ
Inventors: Federico Mailland
Original assignee: Polichem S. A.
Priority date: 2000-07-24
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2003-06-18
Also published as: DE60102302T2; IL193224A0; RS50213B; CA2416823A1; IL154078A; YU4503A; BG107493A; HK1053067A1; RU2245715C2; DE10035991A1; BG65953B1; EP1303249B1; HU228525B1; DE60102302D1; ES2215918T3; SI1303249T1; JP2007153910A; HRP20030037A2; PT1303249E; WO2002007683A1

Description

Kompozice a její použiti

Oblast techniky

Vynález se týká kompozice obsahující alespoň jedno antimykotické činidlo a alespoň jedno filmotvorné činidlo a jejího použití jako laku na nehty. Vynález je dále řízen na použití ve vodě rozpustného filmotvorného činidla jako přísady do laku na nehty.

Dosavadní stav techniky

Mykóza nehtu a přilehlých tkání (onychomykóza) je široce rozšířenou nemocí a není v mnoha případech úspěšně léčitelná. Onychomykóza je často způsobena dermatofyty, ale může být také způsobena kvasinkami a mikroorganismem Candida. Onychomykóza zahrnuje dermatofytové infekce nehtové destičky, jakož i infekce nehtů způsobené libovolnou houbou, včetně kvasinek a plísní. Nejčastějšími příčinami dermatofytových infekcí nehtů jsou Trichophyton rubrum, T.mentagrophytes a Epidermophyton floccosum.

Rozvoj onychomykózy je podporován poruchami krevního oběhu, nadměrným pocením (hyperhidróza), nošením gumových rukavic nebo podrážek, poraněními způsobenými manikúrou a častým stykem s vodou a mýdly. Obvykle postiženou skupinou populace jsou sportovci a lidé pracující v lékařské oblasti.

• ·

Možné způsoby léčení onychomykózy zahrnují systemické léčení, kdy se antimykotické činidlo podává orálně, chirurgické nebo chemické ošetření zasažených nehtů, jakož i topické ošetření nehtů, kdy se antimykotické činidlo aplikuje lokálně na nehty. Oproti ostatním způsobům léčení onychomykózy je upřednostňováno topické léčení vzhledem k tomu, že není agresivní, nemá tolik vedlejších účinků a působí lokálně na nehty.

V minulosti byl navržen určitý počet kompozic pro topickou aplikaci účinné látky. Tak například v dokumentu WO 00/15202 jsou popsány produkty pro topickou aplikaci na nehty, které mohou být použity pro léčení onychomykózy. Takový produkt je prostý vody a obsahuje jedno nebo více účinných činidel, Cý-C^-alkylester kyseliny mléčné, kyselinu vinnou nebo kyselinu citrónovou jako nosič a případně fyziologicky přijatelné pomocné látky. Výhodnou topickou aplikační formou jsou roztoky, i když mohou být rovněž použity tinktury, emulze, gely, krémy a pasty.

Dalším způsobem topického podání, které bylo nedávno navrženo, je zahrnutí antimykotického činidla do laku na nehty, který se potom aplikuje na nehty a přilehlé nehtové tkáně. U těchto dříve navržených kompozic se vyskytují problémy související s tím, že takto nelze účinně léčit urputné onychomykózy, což je pravděpodobně způsobeno nedostatečnou biodostupností účinného činidla potom, co došlo k vyschnutí laku a na nehtu se vytvořila pevná kompozice.

V poslední době byly navrženy laky na nehty, u kterých byla snaha řešit tento problém. Tak například dokument WO 99/39680 popisuje protilísňový lak na nehty. Tento lak je • · · « ♦ · <

»··· ·· •4 · · · 1 • , • · * 1 • 4 4 ' vhodný pro léčení onychomykózy a obsahuje účinné množství ciclopiroxu a jeho farmaceuticky přijatelných solí. Tento lak na nehty je vyznačen ve vodě nerozpustným filmotvorným polymerem, který chrání ošetřovaný nehet vytvořením tvrdého, čirého a vůči vodě odolného filmu. Podobně je v dokumentu RP-A-226984 popsán antimykotický obsahující l-hydroxy-2-pyridon, ciclopirox-olamin, v kombinaci s ve vodě filmotvorným činidlem, fyziologicky rozpouštědlem a přísadami, které se obvykle kosmetické oblasti.

lak na nehty například nerozpustným přij atelným používají v

I Když tyto konvenční laky na nehty mohou být vhodné pro prevenci a léčení mykózy nehtů a přilehlých tkání, mají dermatologické a estetické nedostatky. Tak například, když je takový lak na nehty nanášen, může pálit, zejména v případě, kdy je nanášen na okolí nehtového lůžka. Pro odstranění tohoto laku na nehty je zaptřebí použít organická rozpouštědla, která mohou být negativní účinek na přilehlou exponovanou pokožku. Proto tyto laky na nehty nemusí být vhodné pro pacienty s citlivou pokožkou. Kromě toho tento lak na nehty tvoří lesklý, lepivý a zářivý film, který nemusí být příjemný pro všechny pacienty trpící mykózou. V důsledku lesklého charakteru mají konvenční antimykotické laky na nehty tendenci snadno se odlupovat. Kromě toho jsou tyto tradiční formulace laků na nehty v důsledku povahy jejich složek nepropustné pro vlhkost a vzduch. To vede k okluzivní medikaci, která není žádoucí při léčení mykózy.

Vzhledem k výše uvednému je proto cílem vynálezu poskytnout kompozici tvořící lak na nehty, která by neměla výše uvedené nedostatky, která by byla snadno formulovatelná, připravitelná a skladovatelná a která by poskytovala dobrý antimykotický účinek.

Podstata vynálezu

Výše uvedených cílů je dosaženo kompozicí, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje

a) alespoň jedno antimykotické činidlo a

b) alespoň jedno ve vodě rozpustné filmotvorné činidlo.

Kromě toho je předmětem vynálezu použití uvedené kompozice jako laku na nehty.

Předmětem vynálezu je rovněž použití ve vodě rozpustného filmotvorného činidla jako přísady do laku na nehty.

Kompozice podle vynálezu obsahuje jako složku a) alespoň jedno antimykotické činidlo. Toto antimykotické činidlo může být zvoleno z množiny zahrnující vševna známá antimykotické činidla syntetického nebo přírodního původu. Toto antimykotické činidlo může být ve volné formě, t.j. ve formě volné kyseliny nebo báze, nebo ve formě jejich solí. Příklady takových antimykotických činidel zahrnují:

l-hydroxy-2-pyridonové sloučeniny a jejich soli, například ciclopirox, ripopirox, piroctone, ciclopirox-olamine a l-hydroxy-2-pyridonové sloučeniny popsané v dokumentu US-A-4 957 730;

imidazolové deriváty a jejich soli, například Clotrimazole, Econazole, Isoconazole, Ketocona4 4 4 4

4 zole, Miconazole, Tioconazole, Bifonazole, Fenticonazole a Oxiconazole;

polyenové deriváty a jejich soli, například Nystatin, Natamycin a Amphotericin;

allylaminové deriváty a jejich soli, například Naphtifine a Terbinafine;

triazolové deriváty a jejich soli, například Fluconazole, Itraconazole, Terconazole a Voriconazole;

morfolinové deriváty a jejich soli, například Amorolfine a morfoliny popsané v dokumentu US-A-5 120 530;

griseofulvin a příbuzné sloučeniny, například griseofulvin;

kyseliny a jejich deriváty, například kyselina undecylenová a její soli, zejména zinečnatá a vápenatá sůl kyseliny undecylenové;

tolnaftát a jeho soli; a flucytosine a jeho soli.

Antimykotické činidlo je výhodné zvoleno z množiny zahrnující l-hydroxy-2-pyridonové sloučeniny a jejich soli.

Antimykotické činidlo může být rovněž zvoleno z přírodních zdrojů, které představují zejména rostlinné extrakty. Příklady takových extraktů zahrnují olej z kustovnice cizí (Melaleuca alternifolia) , levandulový olej (Lavandula officinalis chaix) a extrakt z listů Azadirachra indica.

Antimykotické činidlo může být použito samotné nebo v kombinaci s dalšími antimykotickými činidly. V případě β

antimykotického činidla přírodního původu je výhodné použít tato antimykotická činidla v kombinaci. Výhodnou směsí je kombinace oleje z kustovnice cizí, levandulového oleje a listového extraktu z Azadirachta indica.

Množství antimykotického činidla (složka a) ) bude záviset na jeho struktuře a na jeho antimikrobiální účinnosti, rychlosti uvolňování antimykotického činidla z filmu, jeho difuzních charakteristikách a jeho penetrační schopnosti pronikat do nehtu. Obecně může být použito v kompozici podle vynálezu účinné množství antimykotického činidla, t.j. množství, které účinně zahubí infekční mikroorganismus, které bude několikrát až desetkrát až stokrát větší než střední inhibiční koncentrace (MIC). Takto je výhodné, aby množství složky a) bylo v rozmezí 0,1 až 15 % hmotnosti, výhodněji v rozmezí 0,3 až 15 % hmotnosti a nejvýhodněji v rozmezí 0,5 až 10 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

Kompozice podle vynálezu rovněž obsahuje jako složku b) alespoň jedno ve vodě rozpustné filmotvorné činidlo. Toto ve vodě rozpustné filmotvorné činidlo může být zvoleno z množiny zahrnující všechna o sobě známá ve vodě rozpustná filmotvorné činidla. Definičně (o tom viz DIN 55945(12/1988)) jsou filmotvorné činidla složkami pojivá, které jsou zodpovědné za vytvoření filmu, t.j. tenké vrstvy nebo povlaku.

Pojem ve vodě rozpustný v tomto kontextu znamená, že filmotvorné činidlo je zcela kompatibilní s vodou tak, že při teplotě 20 °C je jeden díl filmotvorného činidla rozpustný ve 100 dílech vody nebo v menším množství vody, výhodně v 50 dílech vody nebo v menším množství vody, výhodněji ve 30 dílech vody nebo v menším množství vody a nejvýhodněji v 10 dílech vody nebo v menším množství vody.

V důsledku přítomnosti ve vodě rozpustného filmotvorného činidla je možné použít široké spektrum rozpouštědel zajišťujících snadnou aplikaci účinného činidla a rovněž zjednodušujících skladování formulace. Poněvadž uvedené filmotvorné činidlo může být použito v kombinaci s širokým spektrem rozpouštědel, může být formulace zvolena tak, že kompozice tvořící lak na nehty podle vynálezu nepálí, je snadno odstranitelná, aniž by musela být použita organická rozpouštědla, a může být aplikována na nehtové lůžko a jeho okolí, kde jsou příznivé podmínky pro množení plísňových buněk v důsledku přítomnosti hyphae. Kompozice podle vynálezu je proto vhodná jako lak na nehty i v případě, kdy pacient trpí citlivou kůží, která by jinak nepříznivě reagovala na některá organická rozpouštědla. Kromě toho poskytuje ve vodě rozpustné filmotvorné činidlo v případě, že je použito v kompozici popdle vynálezu, neleský, nelepkavý a velmi plastický film, který má matný a přirozený vzhled, který upřednostňuje převážná část pacientů trpících mykózou. Další výhodou je, že nárokovaná kompozice v případě, že je použita jako lak na nehty, je propustná pro vlhkost a vzduch a představuje tak účinný prostředek pro léčení mykoz.

Jako filmotvorné činidlo použitelné v rámci vynálezu mohou být typicky použity makromolekulární sloučeniny syntetického nebo přírodního původu, které jsou ve vodě rozpustné nebo které byly derivatizované funkčními skupinami s cílem učinit tyto sloučeniny ve vodě rozpustnými. Výhodně se použijí ve vodě rozpustné deriváty přírodně se vyskytujících polymerů nebo deriváty přírodně se vyskytujících polymerů. Obzvláště výhodné je použít ve vodě rozpustné deriváty chitosanu, přičemž chitosan je deacylačním produktem chitinu a je sám o sobě ve vodě rozpustný. Chitin je přírodní látkou tvořící například vrchní krunýř korýšovitých a četného hmyzu.

Obzvláště vhodné jsou hydroxyalkylchitosany a karboxyalkylchitosany. Hydroxyalkylchitosany zahrnují chitosany, které jsou derivatizované alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy obsahujícími 1 až 3 hydroxy-skupiny. Jako příklad může být uveden hydroxypropylchitosan. Karboxymethylchitosany zahrnují chitosany, které jsou derivatizované alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy obsahujícími 1 až 3 karboxy-skupiny. Jako příklad je možné uvést karboxymethylchitosan.

Ve vodě rozpustné filmotvorné činidlo (složka b) ) může být použito v libovolném množství za předpokladu, že toto množství zajistí tvorbu filmu nárokované kompozice. Typicky se množství složky b) pohybuje v rozmezí 0,1 až 10 % hmotnosti, výhodněji v rozmezí 0,3 až 8 % hmotnosti, a nejvýhodněji v rozmezí 0,5 až 5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

Kompozice složku c) rozpouštědlo. vodní bázi, agresivnímu podle vynálezu dále obsahuje obvykle jako alespoň jedno fyziologicky přijatelné

Toto rozpouštědlo je typicky rozpouštědlem na aby se zabránilo častému a opakovanému účinku organických rozpouštědel přilehlou pokožku. Takové fyziologicky na nehty a přijatelné rozpouštědlo zahrnuje vodu a směsi vody s ko-rozpouštědly.

9999

·· ·« • · 9 9 • · • 9 • · ··· · 9999

Ko-rozpouštědlo, které může být použito v kombinaci s vodou v kompozici podle vynálezu, není niják zvlášť kritické a zvolí se z obvyklých o sobě známých fyziologicky bezpečných organických rozpouštědel. Typickým ko-rozpouštědlem je hydrofilní rozpouštědlo, které je výhodně zvoleno z alkoholů.

Vhodnými alkoholy jsou nerozvětvené nebo lineární alkoholy obsahující 1 až 3 hydroxy-skupiny a 2 až 6 uhlíkových atomů, přičemž uvedené hydroxy-skupiny mohou být částečně konvertovány na ethery. Obzvláště vhodnými alkoholy jsou ethanol, 1-propanol, 2-propanol (isopropanol). Mimořádně vhodné jsou ethanol a isopropanol. Výhodně je celkové množství ko-rozpouštědla použitého v kombinaci s vodou přítomnou v kompozici podle vynálezu dostatečně těkavé k tomu, aby bylo dosaženo přijatelné doby sušení laku na nehty. Obvyklé doby sušení, t.j. čas, který je potřebný k tomu, aby byl lak na dotek suchý, jsou kratší než asi pět minut, výhodně kratší než asi dvě minuty.

V případě, že se použije voda v kombinaci s jedním nebo více ko-rozpouštědly, je důležité, aby jednotlivá rozpouštědla byla vzájemně kompatibilní a tvořila čirý roztok, který je stabilní proti odlučování fází v průběhu času. Kromě toho by rozpouštědlový systém použitý v rámci vynálezu měl nejen poskytovat jednotné odpařovací rychlosti a dobrou stabilitu, nýbrž by měl také umožňovat dobré tokové viskozitní charakteristiky za účelem snadného nanášení laku na nehty.

Uvedené rozpouštědlo vhodném pro alespoň jednofyziologicky přijatelné (složka c) ) je obvykle použito v množství zajištění výše uvedených vlastností. Je • · ···· ··«· ··

výhodné, aby složka c) byla přítomna v kompozici podle vynálezu v množství 40 až 99,8 % hmotnosti, výhodněji v množství 60 až 99 % hmotnosti, nejvýhodněji v množství 80 až 95 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Obsah vody ve složce c) se typicky pohybuje od 5 do 60 % hmotnosti, výhodně od 10 do 40 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost složky c) , aby se dosáhlo požadovaných vlastností. Takto je ko-rozpouštědlo použité v kombinaci s vodou typicky přítomno v množství 20 až 95 % hmotnosti, výhodně v množství 60 až 90 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost složky

c), za účelem dosažení výše uvedených vlastností.

Kompozice podle vynálezu může dále obsahovat vedle antimykotického činidla ještě další účinné činidlo, například antibiotická činidla, protizánětová činidla, antiseptická činidla nebo/a lokální anestetická činidla.

Příklady antibiotických činidel, která mohou být použita v kompozici podle vynálezu, zahrnují amoxicillin, ampicillin, cefalexin, klavulanová, cefaclor, · cefadroxil, ciprofloxacin, kyselina enoxacin, minocyclin, norfloxacin, benzylpenicillin, chloramphenicol, clindamycin, doxycyclin, flucloxacillin, kanamycin, lincomycin, nafcillin, kyselina nalidixová, neomycin, ofloxacin, oxacillin, fenoxymethylpenicillin, tetracyclin a meclocycline-sulfošalicylát.

Tato antibiotická činidla mohou být použita v množstvích, která jsou obvyklá v dané oblasti. Antibiotická činidla se obvykle použijí v množství 0,1 až 10 % hmotnosti.

· ·

··· ··

Protizáněrová činidla, která mohou být použita v kompozici podle vynálezu, zahrnují steroidní a nesteroidní protizánětová činidla.

Příklady steroidních protizánětových činidel zahrnují

21-acetoxypregnenolone alclometasone nebo jeho dipropionátovou sůl, algestone, amcinonide, beclomethasone nebo jeho dipropionátovou sůl, betamethasone a jeho soli, včetně například betamethasone-benzoátu, betamethasonedipropionátu, betamethasone-natrium-fosfátu a -acetátu a betamethasone-valerátu; clobetasol nebo jeho propionátová sůl, clocortolone-pivalát, hydrocortisone a jeho soli včetně například hydrocortisone-acetátu, hydrocortisone-butyrátu, hydrocortisone-cypionátu, hydrocortisone-fosfátu, hydrocortisone-natrium-fosfátu, hydrocortisone-sodium-sukcinátu, hydrocortisone-tevutátu a hydrocortisone-valerátu; cortisone-acetát, desonide, desoximetasone, dexamethasone a jeho soli, například acetát a natrium-fosfát; diflorasone-diacetát, fludrocortisone-acetát, flunisolide, fluocinolone-acetonid, fluocinonide, fluorometholone, flurandrenolide, halcinonide, medrysone, methylprednisolone a jejich soli, například acetát, a natrium-sukcinát; mometasone-fuorát, paramethasone-acetát, prednisolone a jeho soli, například acetát, diethylaminoacetát, natrium-fosfát, natrium-sukcinát, tebutát, trimethylacetát; prednisone, triamcinolone a jeho deriváty, například acetonid, benetonid, diacetát a hexacetonid.

Příklady nesteroidních protizánětových činidel zahrnují kyselinu acetylsalicylovou, indomethacin, suprofen, phenylbutazone, sulindac, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, poroxicam a diclofenac.

»· ··»·

Tato protizánětová činidla mohou být použita v příslušných množstvích, která jsou obvyklá v dané oblasti. Protizánětová činidla se obvykle používají v množství od 0,1 do 5 % hmotnosti.

antiseptických činidel, která mohou být kompozici podle vynálezu, zahrnují

Příklady použita v benzalkoniumchloríd, cetrimoniumbromid, chlorhexidin, triclocarban, triclosan, kyselina benzoová a jejich soli, kyselina p-hydroxybenzoová a estery.

benzethoniumchlorid, dequaliniumchlorid, salicylová, kyselina její

Tato antiseptická činidla mohou být použita v množstvích, která jsou obvyklá v dané oblasti. Antiseptická činidla se obvykle používají v množství od 0,01 do 5 % hmotnosti.

Příklady lokálních anestet být použita v kompozici benzocaine, butamben piperocaine-hydrochlorid, tetracaine-hydrochlorid, cinchocaine-hydrochlorid, propiocaine-hydrochlorid, mepivacaine-hydrochlorid, fomocaine-hydrochlor, polydocanol a benzylalkohol.

ických činidel, která mohou podle vynálezu, zahrnují a jeho pikrát, oxybuprocaine-hydrochlorid, lidocaine-hydrochlorid, oxatacaine, bupivacaine-hydrochloride, dyclonin-hydrochlorid, quinisocaine-hydrochlorid,

Tato lokální anestetická příslušných množstvích, která činidla mohou být použita v jsou obvyklá v daném oboru.

Lokákní anestetická činidla se obvykle používají v množství od 0,3 do 10 % hmotnosti.

Kromě toho může kompozice podle vynálezu obsahovat další konvenční přísady, které jsou obvykle přítomné v kosmetických nebo medikamentózních lacích na nehty a kterými jsou zejména přísady zlepšující penetraci. Tyto přísady podporující penetraci zahrnují libovolnou sloučeninu, o které je v daném oboru známo, že zlepšuje penetraci farmakologicky účinné látky skrze pokožku nebo skrze nehet. Jinými slovy, přísady podporující penetraci účinné látky. Vhodné přísady zahrnují ethylacetát, dimethylacetamid a přísady podporující penetraci popsané v dokumentu WO 99/39680. Obzvláště výhodnou přísadou podpotující penetraci je ethylacetát.

zlepšují hloubkovou difúzi podporující penetraci dimethylsulfoxid (DMSO),

Přísady podporující penetraci mohou být použity v množství od 0 do 10 % hmotnosti, výhodně v množství od 0,1 do 8 % hmotnosti a nej výhodněji v množství od 1 do 5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

Jako další pomocnou farmaceutickou látku může kompozice podle vynálezu obsahovat cetylstearylalkohol. Bylo zjištěno, že přítomnost cetylstearylalkoholu účinně brání případné krystalizaci antimycotyckého činidla. Tato krystalizace antimykotického činidla není žádoucí z estetického hlediska, poněvadž pří ní dochází k tvorbě bílých skvrn v laku na nehty. Co je ale důležitější, došlo by ke drastickému snížení biodostupnosti antimykotického činidla v případě, že by antimykotické činidlo vykrystalizovalo.

Je výhodné použít cetylstearylalkohol v množství od 0 do 5 % hmotnosti, výhodněji v množství od 0,1 do 3 % hmotnosti a nejvýhodněji v množství od 0,5 do 1,5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

Další konvenční přísady obvykle přítomné v kosmetických nebo medíkamentózních lacích na nehty mohou zahrnovat látky zpožďující antioxidanty, lanolinové sedimentaci, křemičitany, deriváty, chelatizující činidla, aromatizující látky, smáčedla, světelné stabilizátory antibakteriální látky.

Kompozice podle vynálezu může být připravena o sobě známými postupy, které se normálně používají v oblasti laků na nehty. Takto mohou být alespoň jedno antimykotické činidlo a alespoň jedno ve vodě rozpustné filmotvorné činidlo uvedeny do styku s rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel a s ostatními kapalnými složkami buď současně nebo odděleně za použití normálních směšovacích technik. Není zde třeba dodržovat nějaké určité pořadí přidání jednotlivých složek. Je výhodné provádět směšování za míchání s cílem zajistit úplné rozpuštění všech složek. Je-li některá z přísad v pevné formě, potom je výhodné přidávat takovou přísadu do kapalných složek postupně, aby se zabránilo tvorbě žmolků.

Kompozice podle vynálezu se nanáší na nehet ve formě filmu, aby se předešlo onychomykóze nebo/a aby se dosáhlo léčení onychomykózy nebo jiných plísňových onemocnění nehtů. Obvykle se tento lak na nehty nanáší opakovaně po dobu několika týdnů nebo několika měsíců v závislosti na vážnosti infekce, na množství účinného činidla a na stavu něhtů pacienta. Tento lak na nehty může být rovněž opakovaně aplikován profylakticky, aby se zabránilo vzniku onychomykózy nebo jiné plisňové nemoci nehtů. Antimykotické činidlo dobře proniká do tkáně nehtu a do škáry a nemůže být odtud snadno vypuzeno. Proto není třeba aplikaci laku na nehty opakovat příliš často. Obecně bude nanesený lak na nehty obsahovat dostatečné množství účinného činidla k tomu, aby do nehtu a škáry difundovalo jeho účinné množství, takže aplikace antimykotického činidla lze opakovat pouze jednou nebo dvakrát denně při zajištění její účinnosti.

Výhodná filmotvorná činidla vykazují překvapivý synergický účinek v případě, že jsou použita s antimykotickými činidly. Tento účinek je obzvláště výrazný při použití hydroxyalkylchitosanů a karboxyalkylchitosanů. Dále k tomuto účinku dochází v případě, kdy se jako antimykotické činidlo použije ciclopirox nebo jeho sůl.

Zatímco filmotvorná činidla samotná nevykazují antimykotický účinek v případě, že jsou takto testována v příslušných systémech, zlepší se účinek samotného antimykotického činidla, výhodně ciclopiroxu, v případě, že se v rámci vynálezu toto antimykotické činidlo použije v kombinaci s filmotvornými činidly.

V následující části popisu bude vynález blíže popsán pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části. Všechny zde uvedené procentické podíly jsou hmotnostními procentickými podíly.

• ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Připraví se kompozice tvořící lak na nehty, jejíž složení je uvedeno níže a která obsahuje 8 % ciclopiroxu.

Ciclopirox 8 g Ethanol 73 g Purifikovaná voda 13 g Ethylacetát 4 g Hydroxypropylchitosan 1 g Cetylstearylalkohol 1 g

Celkem 100 g

Tato formulace byla připravena za použití vhodné uzavřené nádoby opatřené míchadlem. Do této nádoby se přidá ethanol, deionizovaná voda a ethylacetát k vytvoření směsi. Potom se přidá cetylstearylalkohol a po jeho rozpuštění se přidá ciclopirox. Konečně se přidá hydroxypropylchitosan a rezultující směs se míchá po dobu 24 hodin až do rozpuštění pevného podílu.

Získaná kompozice tvořící lak na nehty má čirý a homogenní vzhled dokonce i po prolongovaném skladování. Kromě toho je tento lak schopen vytvořit matný, nelepivý a plastický film, který silně lně k nehtům. Při nanášení tento lak, který je propustný pro vzduch a vlhkost, nepálí ani nezpůsobuje podráždění přilehlé kůže nebo okolí nehtového lůžka.

Příklad 2

Připraví se kompozice tvořící lak na nehty, jejíž složení je uvedeno níže a která obsahuje 8 % ciclopirox-olaminu

Ciclopirox-olamine 8 g Ethanol 57 g Purifikovaná voda 33 g Hydroxypropylchitosan 1 g Cetylstearylalkohol 1 g

Celkem 100 g

Tato kompozice byla připravena postupem popsaným v příkladu 1, přičemž získaný lak na nehty má stejné vlastnosti, jaké byly uvedeny v příkladu 1.

Příklad 3

Připraví se kompozice tvořící lak na nehty, jejíž složení je uvedeno níže a která obsahuje 5 % amorolfine-hydrochloridu.

Amorolfine-hydrochlorid 5 %

Hydroxypropylchitosan 1 %

Ethanol 70 %

Ethylacetát 4 %

Cetylstearylalkohol 1 %

Purifikovaná voda do 100 %.

Tato kompozice byla připravena postupem popsaným v přikladu 1, přičemž získaný lak na nehty má stejné vlastnosti, jaké byly uvedeny v příkladu 1.

Příklad 4

Ciclopirox	8	Q, *0
Karboxymethylchitosan	1	%
Ethanol	60	0 Q
Ethylacetát	2	o. 0
Cetylstearylalkohol	0,5 %
Purifikovaná voda do	100 %

Příklad 5

Připraví se kompozice tvořící lak na nehty, jejíž složení je uvedení níže a která obsahuje 8 % ciclopiroxu a 2 %lidocaine-hydrochlorid-monohydrátu.

Ciclopirox	8	%
Lidocaine-hydrochlorid-monohydrát	2	O, O
Hydroxypropylchitosan	1	o, o
Ethanol	70	%

Ethylacetát

Cetylstearylalkohol Purifikovaná voda do %

%

100 %.

Příklad 6

Připraví se kompozice tvořící lak na prsty, která má níže uvedené složení a která obsahuj meclocycline-5-sulfosalicylátu.

Ciclopirox

Meclocycline-5-sulfosalicylát

Hydroxypropylchitosan

Ethanol

Ethylacetát

Cetylstearylalkohol

Purifikovaná voda do % ciclopiroxu a 1,46 % % 1,46% 1 % 70 % 4 % 1 % 100 .

Příklad 7

Připraví se kompozice tvořící lak na nehty, jejíž složení je uvedeno níže a která obsahuje 8 % ciclopiroxu, 0,15 % • 4

4444 «44« dvoj sodné soli neomycin-sulfátu.

dexamethasone-fosfátu

0,5

Ciclopirox	8	%
Dvoj sodná sůl dexamethasone-fosfátu	0,15%
Neomycin-sulfát	0,5 %
Hydroxypropylchitosan	1	Q. O
Ethanol	70	%
Cetylstearylalkohol	1	*o
Isopropanol	5	%
Purifikovaná voda do	100 %

Příklad 8

Připraví se kompozice tvořící lak na nehty, jejíž složení je uvedeno níže a která obsahuje 0,2 % miconazole-nitrátu.

Miconazole-nitrát	0,2	O, *0
Hydroxypropylchitosan	1	%
Ethanol	73	o. O
Ethylacetát	4	%
Cetylstearylalkohol	1	o. O
Purifikovaná voda do	100	o, o

Příklad 9

Penetrační studie

Lak obsahují ciclopirox z příkladu 1 se nanese na nehty prstů u ruky tří dospělých dobrovolníků, přičemž se stanoví koncentrace účinného činidla v nehtu srovnáním hodnot pro pravou ruku (bez mytí) bezprostředně po nanesení s hodnotami pro levou ruku po mytí po šesti hodinách. Získané výsledky jsou uvedeny v dále zařazené tabulce 1. Výsledky této studie ukazují na dobrou penetraci do nehtů, poněvadž 18 až 35 % aplikované dávky antimykotického činidla bylo ještě přítomno v nehtech po mytí rukou po 6 hodinách. Z těchto výsledků lze usuzovat, že kompozice podle vynálezu je vhodná jako antimykotický lak na nehty, i když je filmotvorné činidlo rozpustné ve vodě.

Příklad 10

Standardními postupy na standardních plotnách byla testována inhibice patogenu odpovědných za onychomykózu u lidí. Srovnání antimykotického účinku samotného ciclopiroxu (8 %) a samotného hydroxypropylchitosanu (1 %) s kombinací těchto dvou sloučenin (8 % respektive 1 %), pokud jde růst Tricophytes Mentagrophytes na Sabourand-Dex. při 30 °C,

poskytlo následující výsledky (množství nanesena v každém z případů: 10, 20 a 30 mikrolitrů):

hydroxypropylchitosan ciclopirox:

ciclopirox s hydroxypropylchitosanem:

žádná onhibice dobrá inhibice lepší inhibice než se samotným ciclopiroxem.

4 ·· ··

H

Ή

TJ

O

A co σ> CO O CO CM CM CO

CO σ>

tC.

CD CM O x~ lÓ CO CO CM

Ui >0 ε

•3

Cm

ΧΙΟ CO CM CO XT

CO τΟ to to r-J

T- o co o co (ACO CM 05 05 (O st i-1

Λ (β

E-f +J

Q) tp ε

\ tp

V.

>x +J o

Ό

O

4=

Ή >U

U +4 ω

o

O

XT

IXCM

CO

T- CM hCM CD

CM* XT χί·’

CO £

CM

Q '3 >

O, '3 >

Φ

CD	00	co	05	05
ΧΓ	ΙΟ	<0	CM	r-
Ο	Ο	Ο	χ—	,—
00	CM	CO	05	05
05	Ο	ο	05
C0	CÓ	lÓ	ΙΟ	C0

r-	CQ	00	CO	•3-
05	00	l·-		co
C5	V“	ο	co	CM
<Χ5	ΧΓ	CM	CM
Ο	CO	ΙΟ	fx-	co
CM	ΧΤ	χτ	IÓ	co

CO CO to ω s s n

CM

Λί

Φ >o '3 >

O

X

Φ >u

Ή

Ό <D >L +J

Si

Φ >O

M ω

sí o

>0

3	+4	ω	N	ífl	4->	Ή
Si	w	iH	3	0	w	i—4
3	t4	3	Si	1-1	3	3
OS	A	A	3>	A	A	Z

E>1

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozice, vyznačená tím, že obsahuje

a) alespoň jedno antimykotické činidlo a

b) alespoň jedno ve vodě rozpustné filmotvorné činidlo, přičemž složkou b) je derivát chitosanu zvolený z množiny zahrnující hydroxyalkylchitosany a karboxyalkylchitosany.

2. Kompozice podle nároku 1,vyznačená tím, že složka a) je přítomna v množství 0,1 až 15 % hmotnosti.

3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že složka a) je zvolena z množiny zahrnující l-hydroxy-2-pyridonové sloučeniny, imidazolové deriváty, polyenové deriváty, allylaminové deriváty, triazolové deriváty, morfolinové deriváty, griseofulvinové sloučeniny, kyselinové sloučeniny, tolnaphtate, flucytosine a jejich soli.

4 4

4444 4444

4 4 • ·

4. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že složkou a) je ciclopirox nebo jeho sůl.

5. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že složka b) ke přítomna v množství 0,1 až 10 % hmotnosti.

6. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že složkou b) je hydroxypropylchitosan.

7. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že dále obsahuje c) alespoň jedno fyziologicky přijatelné rozpouštědlo.

8. Použití kompozice podle některého z předcházejících nároků jako laku na nehty.

9. Použití ve vodě rozpustného filmotvomého činidla zvoleného z množiny zahrnující hydroxyalkylchitosany a karboxyalkylchitosany jako přísady do laku na nehty.

10. Kompozice podle některého z nároků i, 2, 5, 6 nebo 7, v y z n a č e jeho sůl. n á tím, že složkou a) je miconazole nebo

11. Kompozice podle některého z nároků 1, 2, 5, 6 nebo 7, vyznačená tím, že složkou a) je amorolfine nebo jeho sůl.