RS50213B

RS50213B - Jedinjenje za lakiranje noktiju

Info

Publication number: RS50213B
Application number: YU4503A
Authority: RS
Inventors: Federico Mailland
Original assignee: Polichem S.A.,
Priority date: 2000-07-24
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2009-07-15
Also published as: CA2416823A1; JP2008044957A; JP2004504333A; CN1307971C; HRP20030037B1; US20040022831A1; PL202741B1; HUP0301496A3; US7033578B2; ES2215918T3; KR100530263B1; IL154078A; HU228525B1; YU4503A; ATE261296T1; ME00508B; BR0112725A; EP1303249B1; BRPI0112725B8; BG65953B1

Abstract

Jedinjenje koje obuhvata a) najmanje jedno antimikotično sredstvo i b) najmanje jedno sredstvo za formiranje skrame rastvorno u vodi,gde je komponenta b) derivat hitosana odabran izmedju hidroksialkilhitosana i karboksialkilhitosana. Prijava sadrži još 11 zavisnih patentnih zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA

Dati pronalazak odnosi se na jedinjenje koja obuhvata najmanje jedno antimikotično sredstvo i najmanje jedno sredstvo za formiranje skrame i na njegovu upotrebu kao laka za nokte. Dati pronalazak dalje se odnosi na upotrebu sredstva za formiranje skrame koji predstavlja dodatak laku za nokte (International Patent Classification: A61K 7/043, 7/48,31/715).

STANJE TEHNIKE

Mikoza noktiju i zanoktica (onihomikoza) je široko rasprostranjena bolest i u velikom broju slučajeva ne može biti zalečena na zadovoljavajući način. Onihomikoza je često uzokovana dermatopatijama ali takodje se može preneti preko kvasca i kandide. Ona obuhvata dermatofitne infekcije površine noktiju kao i infekcije noktiju od bilo kojih gljivica, uključujući kvasac ili budji. Najčešći uzroci dermatofitnih infekcija noktiju su Trichophvton rubrum, T. mentagrophvtes i Epidermophvton floccosum.

Razvoj onihomikoze je podpomognut poremećajima u cirkulaciji, hiperhidrozom ( pojačanim znojenjem), nošenjem gumenih rukavica ili gumene obuće, povredama koje se javljaju prilikom poseta manikiru i kod učestanog kontakta sa vodom i sapunom. Profesionalne grupe koje su najviše izloaeene ovom problemu čine sportisti i ljudi koji rade u zdravstvu.

Mogući načini lečenja onihomikoze uključuju sistemsko lečenje putem primene antimikotičnog sredstva oralnim putem, hirurške ili hemijske tretmane noktiju kao i lokalni tretman noktiju putem antimikotičnog sredstva koje se primenjuje na nokte. Lokalani tretmani favorizuju se tokom ostalih primena pošto nisu agresivni, ne pokazuju toliko sporednih efekata i deluju lokalno na nokte.

Za lokalnu primenu, predhodno je predložen veliki broj kompozicija aktivnog sredstva. Na primer, u WO 00/15202 opisani su proizvodi koji se koriste za mesnu primenu na nokte, a koji se mogu se koristiti za lečenje onihomikoze. Proizvod je oslobodjen vode i sadrži jedan ili više aktivnih sredstava, Ci-4-alkil estre mlečne kiseline, vinske kiseline ili limunske kiseline kao nosače i po slobodnom izboru fiziološki prihvatljiva pomoćna sredstva. Poželjni oblici za mesnu primenu su rastvori ali se takodje primenjuju i tinkture, emulzije, gelovi, kreme i paste.

Još jedan način mesne primene koji je nedavno preložen obuhvata antimikotično sredstvo iz laka za nokte koji se onda primenjuje na nokte i zanoktice. U ranije korišćenim jedinjenjima, problemi su se javljali zbog toga što se onihomikoza nije mogla efikasno lečiti, verovatno usled nedovoljne bioraspoloživosti aktivnog sredstva nakon sušenja laka i formiranja čvrste kompozicije.

U skorije vreme, predloženi su lakovi za nokte ili premazi za nokte sa kojima se pokušalo prevazilaženje gore pomenutog problema. Na primer WO 99/39680 opisuje lakove za nokte koji imaju antifungicidno dejstvo. Ovi lakovi su pogodni za lečenje onihomikoze i obuhvataju efikasne količine ciklopiroksa i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. Lak se karakteriše skramastim polimerom koji je narastvoran u vodi koji štiti tretirane nokte formiranjem čvrste, proovidne skrame koja je otporna na vodu. Slično tome, u EP-A-226984 opisan je lak za nokte sa antimikotičnim dejstvom koji sadrži 1-hidorksi-2-piridon, na primer, ciklopiroks olamin, u kombinaciji sa skramastim filmom nerastvomim u vodi, i fiziološki prihvatljivim rastvaračem i aditivima koji se uobičajeno koriste u kozmetici.

Mada se ovi uobičajeni lakovi za nokte mogu koristiti za zaštitu i lečenje od mukoze noktiju ili zanoktica, oni poseduju izvesne dermatološke i estetske prednosti. Na primer, prilikom upotrebe lak može da se zapali, naročito kada se primenjuje na deo izmedju nokta i mesa. Za uklanjanje skrama ili lakova, treba da se koriste organski rastvarači koji imaju štetan efekat na deo kože koji se nalazi pored mesta primene. Stoga, premazi za nokte rezultuju formiranjem sjajne, lepljive skrame koja nije prijatna za sve pacijente koji pate od mikoze. Pored njihove sjajnosti, komercijalno upotrebljivi lakovi za nokte lako se mogu odvajati sa nokta. Osim toga, formulacije lakova za nokte su usled prirode njihovih komponenata, nepropusne na vlagu i vazduh. Ovo dovodi do okluzivne medikacije koja nije poželjna kod lečenja mukoze.

SUŠTINA PRONALASKA

Predmet datog pronalaska je da obezbedi lak za nokte koji može da prcvazidje gore navedene mane, koji se lako može formulisati, dobiti i čuvati i koji obezbedjuje dobre

antimikotične efekte.

Predmet pronalaska se postiže pomoću kompozicije koja obuhvata:

a) najmanje jedno antimikotičko sredstvo

b) najmanje jedno sredstvo za formiranje skrame koje je rastvorno u vodi

Još više, dati pronalazak upućuje na upotrebu pomenute kompozicije u vidu laka za

nokte.

Dati pronalazak se takodje odnosi na upotrebu sredstva za formiranje skrame koje je rastvorno u vodi i koje se koristi kao dodatak laku za nokte.

Jedinjenje prema datom pronalasku obuhvata kao komponentu a) najmanje jedno antimikotično sredstvo. Antimikotično sredstvo može biti odabrano od bilo kojeg poznatog antimikotičkog sredstva veštačkog ili prirodnog porekla. Aktivno sredstvo može biti u slobodnom obliku, tj. u obliku slobodne kiseline ili baze, ili u obliku njihovih soli. Primeri obuhvataju: -jedinjenja l-hidroksi-2-piridona i njihove soli, na primer, ciklopiroks, rilopiroks, pirokton, ciklopiroks olamin i jedinjenja l-hidroksi-2-piridona opisane su u američkoj patentnoj prijavi US-a-4,957,730; -derivati imidazola i njihove soli, na primer, klotrimazol, Ekonazol, Izokonazol, Ketokonmazol, Mikonazol, Tiokonazol, Bifonazol, Fentikonazol i oksikonazol; - derivati poliena i njihove soli, na primer, Nistatin, Natamicin i Amfotericin; -derivati alilamina i njihove soli, na primer, Naftifin i Terbinafin; -derivati triazola i njihove soli, na primer, flukonazol, Itrakonazol, Terkonazol i Vorikonazol; - derivati morfolina i njihove soli, na primer, amorolfin i morfini opisani u US-A-5, 120, 530; -griseofulvin i njemu slična jedinjenja, na primer, griseofulvinč -kisela jedinjenja, na primer, undecilenska kiselina i njene soli, posebmo, zinkove i kalcijumove soli undecilenske kiseline;

-tolnaftat i njegove soli; i -flucitozin i njegove soli.

Antimikotična sredstva su po mogućstvu odabrana od jedinjenja l-hidroksi-2-piridona i njihovih soli.

Antimikotično sredstvo može takodje biti izabrano iz prirodnih izvora, naročito biljnih ekstrakta. Primeri ovih ekstrakata uključuju čajno ulje iz semena biljke porodice (Melaleuca alternifolia), ulje od lavande (lavandula officinalis chaix) i ekstrakt lišća tropske bilke iz porodice mahagonija ( Azadirachta indica).

Antimikotično sredstvo može se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa ostalim antimikotičnim sredstvima. Ukoliko je antimikotično sredstvo prirodnog porekla poželjno je da se koristi u kombinaciji sa ostalim sredstvima. Poželjna smesa je kombinacija čajnog ulja iz semena biljke iz porodice Lelaleuca alternifolia, ulja lavande i ekstrakta lišća iz tropske bilke iz porodice mahagonija, Azadirachta indica.

Količina antimikotičnog sredstva (komponenta a) variraće u zavisnosti od njegove strukture i njegovog antimikotičnog dejstva, brzine oslobadjanja iz filma, difuzionih karakteristika i ponašanja nokta prilikom prodiranja pomenutog sredstva. Efikasna količina antimikotičnog sredstva, tj. količina sredstva efikasna za uništavanje mikroorganizama koji izazivaju infekciju, generalno će biti od nekoliko desetina do stotinu puta veća u odnbosu na srednju vrednost inhibitorske koncentracije (MIC), može se upotrebiti u jedinjenju prema datom pronalasku. Poželjno je da količina komponente a) bude u opsegu od 0.1 do 15 težinskih %, još poželjnije od 0.3 do 15 težinskih %, još poželjnije od 0.5 do 10 težinskih % od ukupne težine kompozicije.

Kompozicija koja je u saglasnosti sa datim pronalaskom takodje obuhvata kao komponentu b) najmanje jedno sredstvo za formiranje skrame koje je rastvorno u vodi. Sredstvo za formiranje skrame koje je rastvorljivo u vodi pozanto je u stanju tehnike. Ova sredstva su po definiciji (videti na primer, DIN 55945 (12/1988)) komponente nosača koje su bitne za formiranje skame, tj. tankog sloja ili prevlake.

Pojam " rastvorljiv u vodi " označava u ovom kontekstu daje sredstvo za formiranje skrame koje je rastvorno u vodi potpuno kompatibilno sa vodom tako da na 20°C jedan deo sredstva za formiranje skrame koje je rastvorno u 100 delova vode ili manje, po mogućstvu 50 delova vode ili manje, još poželjnije 30 delova vode ili manje, još poželjnije 10 delova vode ili manje. Usled prisustva sredstva za formiranje skrame rastvornog u vodi, moguća je upotreba širokog spektra rastvarača, koja na taj način omogućava lakšu primenu leka i takodje pojednostavljuje

čuvanje formulacije. Pošto se sredstvo za formiranje skrame koje je rastvorno u vodi može upotrebljavati u kombinaciji sa širokim spektrom rastvarača, formulacije se mogu birati na takav način da pomenuta kompozicija prema datom pronalasku ne bude zapaljiva, da se može lako ukoniti bez korišćenja organskih rastvarača i da se može primeniti na perinungealni sloj gde je umnožavanje ćelija gljivica potpomognuto prisustvom hyphae ( jednog od končastih elemenata micelijuma). Jedinjenje u saglasnosti sa datim pronalaskom je stoga pogodno kao lak za nokte čak i ukoliko pacijent ima osetljivu kožu koja može štetno da reaguje na prisustvo nekih organskih rastvarača. Još više, sredstvo za formiranje skrame koje je rastvorno u vodi, kada se korisiti u kompoziciji prema datom pronalasku gradi skramu koja nije sjajna, koja nije lepljiva i koja je veoma plastična, a koja je veoma popularna medju pacijentima koji imaju mikozu. Kao dalja prednost, tražena kompozicija kada se korisiti kao lak za nokte je permeabilna na vlagu i vazduh, tako da predstavlja efikasno sredstvo za lečenje mikoze.

Kada se sredstvo za formiranje skrame koristi u saglasnosti sa datim pronalaskom mogu se koristiti veštačka ili prirodna makromolekularna jedinjenja koja su rastvorljiva u vodi ili koja su izvedena pomoću funkcionalnih grupa da bi postigla rastvorljivost u vodi. Po mogućstvu, koriste se derivati prirodnih polimera koji su rastvorljivi u vodi ili obični derivati prirodnih polimera. Naročito je poželjna upotreba derivata citosana koji su rastvorni u vodi, koji je proizvod deacilacije hitina koji je sam po sebi rastvoran u vodi. Hitin je prirodna supstanca koja izgradjuje oklop kod rakova i brojnih insekata.

Naročito pogodni su hidroksialkilhitosani i karboksialkilhitosani. Hidroksialkilhitosani uključuju hitosane koji su zamenjeni sa Cl-6alkil grupama koje poseduju od 1 do 3 hidroksidne grupe. Kao primer, može se pomenuti hidroksipropilhhitosan. Karboksimeitlhitosani uključuju hitosane koji su izvedeni sa Ci-6alkilnim grupama koje poseduju 1 do 3 karboksilne grupe. SPomenut je na primer karboksimetilhhitosan. Sredstvo za formiranje skrame koje je rastvorna u vodi (komponenta b)) koristi se u bilo kojoj količini onoliko dugo koliko je potrebno da se formira skrama od tražene kompozicije. Količina komponente b) je u opsegu od 0.1 do 10 težinskih %, još poželjnije od 0.3 do 8 težinskih %, najpoželjnije od 0.5 do 5 težinskih % od ukupne težine jedinjenja.

Kompozicija u skladu sa datim pronalaskom dalje obuhvata kao komponentu c) najmanje jedan fiziološki prihvatljivi rastvarač. Obično se rastvarač koji je baziran na vodi da bi se izbeglo učestano i ponovljeno izlaganje noktiju i kože agresivnim organskim rastvaračima. Tako fiziološki prihvatljivi rastvarač uključuje vodu i smese vode i ko-rastvarača.

Ko-rastvarač koji se može koristiti u kombinaciji sa vodom u kompoziciji u skladu sa datim pronalaskom nije naročito opasan ali je odabran iz grupe fizioloških bezbednih organskih rastvarača poznatih u stanju tehnike. Karakteristično je da je ko-rastvarač hidrofilni rastvarač i po mogućstvu je odabran iz grupe alkoholnih rastvarača.

Odgovarajući alkoholi su razgranati ili linearni alkoholi sa 1 do 3 hidroksilne grupe i od 2 do 6 atoma ugljcnika, gde hidroksilne grupe mogu delimično da budu prevedene u etre. Naročito pogodni alkoholi su etanol, 1-propanol, 2-propanol (izopropanol). Naročito pogodni rastvarači su etanol ili izopropanol. Po mogućstvu ukupna količina korastvarača koji se koristi u kombinaciji sa vodom i koji je prisutan u kompoziciji u saglasnosti sa datim pronalaskom dovoljno je isparljiva da bi se obezbedila prihvatljivo vreme sušenja laka za nokte. Uobičajeno vreme sušenja, tj. vreme koje je potrebno da lak postane suv na dodir, manje je od pet minuta, po mogučstvu manje je od dva minuta.

Kada se voda koristi u kombinaciji sa jednim ili više korastvarača, važno je da su pojedinačni rastvarači kompatibilni jedan sa drugim i da mogu da grade bistar rastvor koji je tokom vremena ostaje stabilan na razdvajanje faza, Još više, sistemi rastvarača koji se koriste u saglasnosti sa datim pronalaskom ne treba samo da obezbede ravnomerne brzine isparavanja i dobru stabilnost već takodje i dobre protočne karakteristike viskoziteta da bi se olakšala primena laka za nokte.

Obično se koristi najmanje jedan fiziološki stabilan rastvarač (komponenta c) u količini koja je pogodna da bi se postigla gore navedene svojstva. Na osnovu datog pronalaska poželljno je da komponenta c) bude prisutna u kompoziciji u količini od 40 do 99.8 težinskih %, još poželjnije od 60 do 99 težinskih %, najpoželjnije od 80 do

95 težinskih % od ukupne težine kompozicije. Karakteristično je da sadržaj vode u komponenti c) bude od 5 do 60 težinskih %, po mogućstvu od 10 do 40 težinskih % od težine jedinjenja c) da bi postigla željena svojstva. Shodno tome, korastvarač koji se koristi u kombinaciji sa vodom prisutan je u količini od 20 do 95 težinskih procenata, po mogućstvu od 60 do 90 težinskih procenata od težine komponente c) u cilju postizanja ranije pomenutih svojstava.

Kompozicija prema datom pronalasku može dalje da sadrži ostala aktivna sredstva umesto animikotičnog sredstva, na primer, antibiotička sredstva, antiinflamatorna sredstva, antiseptična sredstava i/ili anestetička sredstva za lokalnu primenu.

Primeri antibiotičkih sredstava koji se mogu javiti u kompoziciji prema datom pronalasku uključuju amoksicilin, amficilin, benzilpenicilin, cefaklor, cefadroksil, cefaleksin, hloramfenikol, ciprofloksacin, klavulanska kiselina, klindamicin, doksiciklin, enoksacin, flukloksacin, kanamicin, hnkomicin, minociklin, nafcilin, nalidiksinska kiselina, neomicin, norfioksacin, ofloksacin, oksacilin, fenoksimetilpenicilin, tetraciklin i meklociklinske sulfosalicilate.

Ovi antibiotici mogu da se koriste u odnosnim količinama koje su uobičajene u stanju tehnike. Antibiotici se obično koriste u količini od 0.1 do 10 težinskih procenata.

Antiinflamatorno sredstvo koje se može koristiti prema datom pronalasku u kompoziciji, uključuje steroidna i nesteroidna antiinflamatorna sredstva.

Primeri steroidnih antiinflamatornih sredstava ukljujučuju 21-acetoksipregnenolon, alklometason ili njegovu dipropionatnu so, algeston, amcinolid, beklometason ili njegovu dipropionatnu so, betametason i njegovu so, uključujući na primer, betametason benzoat, betametason dipropionat, betametason natrijum fosfat, betametason natrijum fosfat i acetat, i betametason valerat; klobetasol ili njegovu propionatnu so, klokortolon pivaltat, hidrokortizon i njegove soli, uključujući na primer, hidrokortizon acetat, hidrokortizon butirat, hidrokortizon cipionat, hidrokortizon fosfat, hidrokortizon natrijum fosfat, hidrokortizon natrijum sukcinat, hidrokortizon tebutat i hidrokortizon valerat; kortizon acetat, desonid, dezoksimetason, deksametason i njegove soli, na primer, acetatna i natrijum fosfatna so; diflorason diacetat, fludrokortizon acetqat, flunisolid, fluocinolon acetonid, fluocinonid, fluorometolon, flurandrenolid, halcinolid, medrison, metilprednisolon i njegove soli, na primer acetatna, natrijum sukcinatna, mometason furoat, parametason acetat, prednisolon i njegove soli, na primer, acetatna, dietilaminoacetat, natrijum fosfat, natrijum sukcinat, tebutat, trimetilacetat; prednison, triamcinolon i njegovi derivati, na primer, acetonid, benetonid, diacetat, heksacetonid.

Primeri nesteroidnih agenasa obuhvataju acetilsalicilnu kiselinu, indometacin, suprofen, fenilbutazon, sulindrak, ibuprofen, naproksen, ketoprofen, flurbiprofen, piroksicam i diklofenak.

Ova antiinflamatorna sredstva mogu se koristi u odnosnim količinama koje su uobičajene u stanju tehnike. Antiinflamatona sredstva se obično upotrebljavaju u količini od 01. do 5 težinskih procenata.

Prema datom pronalasku, primeri antiseptičkih sredtava koja se mogu koristiti u kompoziciji uključuju benzalkoniumhlorid, benzetoniumhlorid, cetrimonijumbromid, hlorheksidin, dekalinijuhlorid, trikokarban, triklosan, salicilna kisleina, benzoeva kiselina i njene soli, p-hidroksibenzoeva kiselina i njihovi estri.

Ova antiseptička sredstva mogu se koristi u odnosnim količinama koje su uobičajene u stanju tehnike. Antiseptička sredstva se obično koriste u količini od 0.01 do 5 težinskih procenata.

Primeri lokalnih anestetičkih sredstava koji se mogu koristiti u kompoziciji prema datom pronalasku uključuju benzokain, butamben i pikrat, piperokain hidrohlorid, oksibuprokain hidrohlorid, tetrakain hidrohlorid, lidokain hidrohlorid, cinhokain hidrohlorid, oksetakain, propipokain hidrohlorid, bupivakain hidrohlorid, mepivakain hidrohlorid, diklonin hidrohlorid, fomokain hidrohlorid, hinizokain hidrohlorid, polidokanol i benzil alkohol.

Ovi lokalni anestetici mogu se koristi u odnosnim količinama koje su uobičajene u stanju tehnike. Lokalni anestetici se obično koriste u količini od 0.3 do 10 težinskih procenata.

Osim toga, prema datom pronalasku, kompozicije m ogu da sadrže ostale uobičajene dodatke koji su obično prisutni kod lakova za nokte koji se koriste u kozmetici ili medicini, posebno sredstva koja omogućavaju bolje prodiranje leka ili kompozicije. Ova sredstva obuhvataju bilo koje jedinjenje koje je poznato u stanju tehnike koje može da poveća penetraciju farmaceutski aktivnog jedinjenja kroz kožu ili kroz nokat. Drugim rečima, ova sredstva omogućavaju bolju difuziju leka. odgovarajuća sredstva koja omogućavaju bolje prodiranje leka uključuju etil acetat, dimetil sulfoksid (DMSO), dimetilacetamid, kao i ona koja su opisana u WO 99/ 39680. Naročito je poželjan etil acetat.

Sredstva za prodiranje leka mogu se koristiti u količini od 0 do 10 težinskih procenata, po mogućstvu od 0.1 do 8 težinskih procenata, još poželjnije od 1 do 5 težinskih procenata od ukupne težine kompozicije.

Od ostalih pomoćnih sredstava, kompozicija prema datom pronalalasku može da sadrži cetil stearil alkohol. Nadjeno je da prisustvo cetil stearil alkohola može efikasno da zaštiti antimikotično sredstvo od moguće kristalizacije. Kristalizacija antimikotičnog sredstva nije poželjna iz estetskih razloga pošto dolazi do formiranja belih mrlja na laku za nokte. Još značajnije, bioraspoloživost antimikotičnog sredstva će biti drastično smanjena ukoliko dolazi do kristalizacije pomenutog sredstva.

Sredstva za prodiranje leka mogu se koristiti u količini od 0 do 5 težinskih procenata, po mogućstvu od 0.1 do 3 težinskih procenata, još poželjnije od 0.5 do 1.5 težinskih procenata od ukupne težine kompozicije.

Ostali aditivi koji se obično prisutni u kozmetičkim ili medicinskim lakovima za nokte obuhvataju sredstva koja usporavaju sedimentaciju, helatne agernse, antioksidanse, silikate, supstance za postizanje arome, sredstva za kvašenje, lanolinski derivati, light stabilazer i antibaktericidne supstance.

Jedinjenja prema datom pronalasku mogu se dobiti prema postupcima koji se normalno upotrebljavaju za đobijanje lakova za nokte. Karakteirstično je da najmanje jedno antimikotično sredstvo i najmanje jedno sredstvo za formiranje skrame koje je rastvorno u vodi, stupaju u kontakt sa rastvaračem ili smešom rastvarača i sa ostalim tečnim komponentama istovremeno ili odvojeno pomoću normalnih tehika mešanja. Nije potrebno posebno napomena o dodatku sastojaka. Poželjno je da se obezbedi proces mešanja da bi se obezbedilo potpuno rastvaranje sastojaka.

Ukoliko je bilo koji od sastojaka u čvrstom stanju, poželjno je tečnim komponentama postepeno dodavati sastojke da bi se sprečilo stvaranje grudvica.

Kompozicija prema datom pronalasku nanosi se kao skrama na nokat da bi se sprečilo i/ili lečila onihomikoza i ostale gljivične bolesti noktiju. Obično se se lak za nokte ponovo dodaje tokom vremsnkog perioda koji traje od nekoliko nedelja do nekoliko meseci, u zavisnosti od ozbiljnosti infekcije, količine aktivnog sredstva i stanja noktiju kod pacijenata. Ovi lakovi se takodje mogu ponovo primeniti profilaktički da bi se sprečila orukomikoza i ostale gljivične bolesti noktiju. Antimikotično sredstvo dobro prodire u nokat i kožu i ne može se lako ukloniti. Stoga nanošenje laka za nokte sa antimikotičnim svojstvima ne mora da se da bude često. Generalno lak za nokte koji se primenjuje sadrži dovoljno aktivnog sastojka da bi mogao da difunduje u nokat i kožu tako da nanošenje antimikotika treba da se ponavlja samo jedanput ili dva puta na dan u cilju obezbedjivanja efikasnosti.

Poželjni sredstva za nanošenje skrame iz datog pronalaska pokazuju iznenadjujući sinergistički efekt kada se primenjuju sa antimikotičnim sredstvima. Ovaj efekat je naročito izražen sa hidroksialkilhitosanima i karboksialkilhitosanima. Nadalje je ovaj efekat posebno prisutan kada se kao antimikotično sredstvo koristi ciklopiroks ili njegova so.

Pošto sredstva za formiranje skrame na površini nokta sami ne pokazuju antimikotični efekat kada se testiraju na odgovarajućim sistemima, efekat samog antimikotičnog sredstva, po mogućstvu ciklopiroksa, povećano je kada se primenjuje u kombinaciji sa sredstvima za formiranje skrame iz datog pronalaska.

OPŠTI POSTUPCI DOBIJANJA

Sledeći primeri ilustruju kompoziciju iz datog pronalaska i njenu upotrebu kao laka za nokte. Sve količine koje su izražene u " % " predstavljaju težinske procente.

Primer 1

Kao što je niže predstavljeno dobija se kompozicija laka za nokte sa 8% ciklopiroksa u formulaciji laka.

Formulacija se priprema korišćenjem odgovarajuće zatvorene posude koja je snabdevena sa mešalicom. U ovu posudu se dodaju etanol, dejonizovana voda i etil acetat da bi se formirala smesa. Nakon toga, dodaju se cetil stearil alkohol i posle rastvaranja ciklopiroks. Konačno, dodaje se hidroksipropilhitosan i rezultujuća smesa se meša 24 sata dok se ne rastvori.

Dobijeni lak za nokte je bistar i homogen čak i posle dužeg vremena. Još više, pomenuti lak je u stanju da formira plastičnu skramu koja je sjajna, koja nije lepljiva i koja može lako da se lepi za nokat. Kada se primenjuje, lak koji je propusan za vlagu i vazduh nije zapaljiv i ne uzrokuje iritaciju kože ili iritaciju u udubljenju izmedju nokta i mesa.

Primer 2

Kao što je niže predstavljeno dobija se kompozicija laka za nokte sa 8% ciklopiroks olamina u formulaciji laka.

Kao što je predstavljeno u primeru 1, dobija se kompozicija i rezultujući lak za nokte koji pokazuje ista svojstva kao što je pomenuto u primeru 1.

Primer 3

Kao što je niže predstavljeno dobija se kompozicija laka za nokte sa 5% sadržajem amorolfin hidrohloridom u formulaciji laka.

Primer 4

Kao što je niže predstavljeno dobija se kompozicija laka za nokte sa 8% sadržajem ciklopiroksa u formulaciji laka.

Primer 5

Kao što je niže predstavljeno dobija se kompozicija laka za nokte sa 8%-tnim sadržajem ciklopiroksa i 2%-tnim lidokain hidrohloridom u formulaciji laka.

Primer 6

Kao što je niže predstavljeno dobija se kompozicija laka za nokte sa 8%-tnim sadržajem ciklopiroksa i 1.45%-tnim sadržajem 5-sulfosalicilat u formulaciji laka.

Primer 7

Kao što je niže predstavljeno dobija se kompozicija laka za nokte sa 8% sadržajem ciklopiroksa, 0.15%-tnim sadržajem dinatrijumove soli deksametasona i 0.5%-tnim sadržajem neomicin sulfata u formulaciji laka.

Primer 8

Kao što je niže predstavljeno dobija se kompozicija laka za nokte sa 0.2%-tnim sadržajem mikonazol nitrata u formulaciji laka.

Primer 9

Studije o deistvu leka

Lak koji sadrži ciklopiroks prema primeru 1, primenjuje se na nokte prstiju tri odrasla dobrovoljca i koncentracija aktivnog sastojka u noktu merena je poredjenjem vrednosti za desnu ruku (koja nije prana) odmah nakon primene vrednosti za levu ruku posle ispiranja koje se primenjuje posle 6 sati. Rezultati su pokazani u tabeli 1. Dobro prodiranje u nokte pokazano je pošto 18 do 35% primenjene doze antimikotičnog sredstva još uvek pristutno u noktima posle pranja ruku 6 sati kasnije. Stoga je moguće pokazati daje kompozicija koja je u saglasnosti sa pronalaskom

pogodna kao antimikotično sredstvo u laku za nokte čak i kada je sredstvo za formiranje skrame rastvorno u vodi.

Primer 10

Inhibiranje patogena odgovornih za pojavu onihomikoze kod ljudi testirano je prema standardnim postupcima na standardnim pločama.

Poredjenje antimikotičnog efekta za ciklopiroks (8%) odvojeno i hidroksipropilhitosana (1%) odvojeno kombinovanjem ova dva jedinjenja (8 i 1%, odnosno) u pogledu rasta Tricophvtes Mentagrophvtes na Sabourand Dex. na 30oC daje sledeće rezultate (primenjene količine u svakom slučaju iznose 10,20 i 30ml):

Claims

1. Jedinjenje koje obuhvata a) najmanje jedno antimikotično sredstvo i b) najmanje jedno sredstvo za formiranje skrame rastvorno u vodi, gde je komponenta b) derivat hitosana odabran izmedju hidroksialkilhitosana i karboksialkilhitosana.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je komponenta a) prisutna u količini od 0.1 do 15 težinskih procenata.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što je komponenta a) odabrana izmedju jedinjenja 1 -hidroksi-2-piridona, derivata imidazola, derivata poliena, derivata alilamina, derivata triazola, derivata morfolina, jedinjenja griseofulvina, kiselih jedinjenja, tolnaftata, flucitozina i njihovih soli.

4. Jedinjenje prema bilo kojem od predhodnih patentnih zahteva, naznačen time, što je komponenta a) ciklopiroks ili njegova so.

5. Jedinjenje prema bilo kojem od predhodnih patentnih zahteva, naznačen time, što je komponenta b) prisutna u količini od 0.1 do 10 težinskih procenata.

6. Jedinjenje prema bilo kojem od predhodnih patentnih zahteva, naznačen time, što je komponenta b) hidroksipropilhitosan.

7. Jedinjenje prema bilo kojem od predhodnih patentnih zahteva, naznačen time, što dalje obuhvata komponentu c) sa najmanje jednim fiziološki aktivnim rastvaračem.

8. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od predhodnih patentnih zahteva za dobijanje laka za nokte.

9. Upotreba sredstva za formiranje skrame rastvorne u vodi koje je odabrano izmedju hidroksialkilhitosana i karboksilalkilhitosana koji predstavljaju dodatak laku za nokte.

10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentih zahteva 1,2,5,6 ili 7, naznačen time, što je komponenta a) mikonazol ili njena so.

11. Jedinjenje prema bilo kojem od patentih zahteva 1,2,5,6 ili 7, naznačen time, što je komponenta a) amorolfin ili njena so.

12. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time, što je komponenta a) terbinafm ili njena so.