JPS59216822A

JPS59216822A - 被膜形成外用製剤

Info

Publication number: JPS59216822A
Application number: JP58092926A
Authority: JP
Inventors: Yoshiyuki Koga; 古閑　美幸; Tomiyuki Iwamoto; 岩本　富幸; Eiji Watanabe; 英二渡辺; Yoshihiro Noda; 野田　義寛; Shigeki Suzuki; 繁樹鈴木
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1983-05-26
Filing date: 1983-05-26
Publication date: 1984-12-06
Also published as: JPH0333688B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■１発明の背景〔技術分野〕本発明は、有効成分としてインドメタシン等の薬理活性
物質を含有する外用製剤に関Ｌ７、特に皮膚に塗布して
乾燥した後に可撓性被膜を形成し、薬物を持続的に放出
する外用製剤に関するものである。

〔先行技術およびその問題点〕

従来、皮膚疾患等の治療に用いられる薬理活性物質とし
て、インドメタシン、イブプロフェン等の非ステロイド
類やプレドニゾロン、フルオロメツロン等のステロイド
性抗炎症薬等が知られている。また、近年整形外科領域
においてリウマチ。

関節炎、変形性関節症、肩関節周囲炎、筋肉痛の　Ｊ　
− 治療を目的とするインドメタシンの外用軟膏剤が開発さ
れており、さらに液剤、硬膏剤等数種の外用製剤が検討
されている。これら従来の軟膏剤及び液剤は、ともに皮
膚に適用したときに衣服等との接触により患部から容易
に剥離し、必要量の薬物が充分に利用されないことがあ
った。また、多くの感圧性絆創膏に用いられる硬膏剤は
、抗炎症性外用製剤が特に繁用される部位、すなわち肘
。

膝などの屈伸部ではけがれを生じたり、突つ張シの感じ
を使用者に与えたり、粘着剤特有の苦痛を患者に与える
ことがあった。また、液剤では充分な薬効を発現させる
為に多量の製剤を適用する必要があり、この場合患部か
ら液剤が流れて落ちてしまうことがあった。

■１発明の目的この発明の目的は上記問題点に鑑み、皮膚に塗布し、乾
燥した後に可撓性被膜を形成することによシ、薬効を長
期に亘り有効に維持し、かつ衣服等との接触によシ容易
に剥離しない被膜形成外用製剤を提供することにある。

　４− デ外用製剤を提供することにある。

上記目的に清う本発明の構成は次の成分（ａ）、ω）お
よび（ｃ）と、薬理活性物質およびその溶剤とを含有し
、乾燥後に可撓性被膜を形成することを特徴とする被膜
形成外用製剤である。

（ａ）２重量％水溶液のときの粘度が１０センチポアズ
（ｃＰ）以下であるセルロース系樹脂１重量部に対し、
２重量％水溶液のときの粘度が３５００ｃＰ以上のセル
ロース系樹脂を０，０７〜１０１掃部の比として配合し
てなる被膜形成樹脂１００重１部。

（ｂ）、可塑剤５〜１５００重量部。

（Ｃ）低級アルコール４００〜８０００重量部および水
４０〜５０００重量部。

薬理活性物質としてはインドメタシン等の抗炎症剤があ
シ、その含有量は５〜２００重量部であることが好まし
い。上記薬理活性物質の溶剤としてはたとえばクロタミ
トンがあシ、その含有量は５〜５００重量部が好ましい
。

セルロース系樹脂としては、その内部に可塑化し得る官
能基を有するものがよく、たとえばヒドロキシプロピル
セルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙
げられる。

可塑剤としてはエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、ブタンジオール、平均分子ｉ２ｏ。

〜２０，０００のポリエチレングリコールからなる群か
ら選択された１種または２種以上のグリコールが好まし
い。

さらに被膜形成助剤としてｔ−メントール、ｄｔ−メン
トール、ハツカ油からなる群から選択された１種または
２種以上を配合することにより、被膜の皮膚上への固着
をよシ長時間に亘り維持することができるとともに薬効
を増加させ、さらに使用感を良好にすることができる。

■０発明の詳細な説明従来、薬効を長期に亘シ維持する為に、皮膚に塗布し、
乾燥した後に可撓性被膜を形成し、衣服等との接触によ
り容易に剥離しない外用製剤を得ることは困難視されて
いた。本発明者等は、鋭意研究の結果、薬理活性物質及
びその溶剤に対し特定の被膜形成樹脂、可塑剤等を特定
の割合で配合させることにより、上記目的を達成するこ
とができること、さらに被膜形成助剤としてたとえばｔ
−メントール、　ｄｔ−メントール、ハツカ油を単独で
又は混合して配合することにより、被膜を長時間に亘９
維持できることを見出した。

薬理活性物質としては、インドメタシン、イブプロフェ
ン、フルルビプロフェン等の非ステロイド類、またプレ
ドニゾロン、トリアムシノロン。

フルオロメソロン、テキサメサゾン、ジフロラゾンジア
セテート等のステロイド類、サリチル酸メチル、サリチ
ル酸グリコレート、ハイドロコーチゾ／等の消炎剤が挙
げられ、その含有量は５〜２００重量部が好ましい。

上記薬理活性物質の溶剤としてはクロタミトンや非イオ
ン性界面活性剤等があり、インドメタシンの溶媒として
はクロタミトンが好ましい。クロタミトンは従来、鎮痒
作用のある薬効成分として外用製剤に用いられているが
、近年コルチコステロイド等の難溶性薬物の可溶化剤と
しても用いられている。本発明のクロタミトン量は５〜
５００重量部が好ましい。これ以下であるとインドメタ
シンが紗時的に析出してしまい、またこれ以上であると
皮膚上に形成された膜にべ向つきを生じ、使用上好まし
くない。

本発明で使用される被膜形成樹脂は２重量％水溶液のと
きの粘度が１０ｃＰ以下であるセルロース系樹脂１重量
部に対し、２重量％水溶液のときの粘度が３５００ｃＰ
以上のセルロース系樹脂を０．０７〜１０重量部の比と
して配合してなり、その総樹脂量は１００重量部である
。尚、上記粘度はいずれも２５℃において測定した時の
値である。

上記粘度範囲外のセルロース系樹脂を使用すると、乾燥
稜の被膜が充分に形成されなかったシ、粘性が低すぎて
皮膚に塗着しにくい等の欠点がある。

２重量％水溶液のときの粘度が１０ｃＰ以下であるセル
ロース系樹脂としては例えばヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸
ヒドロキシプロピルメチルセルロース等があり、本発明
で皮膚への密着性を増す為に用いられる。

このよう々セルロース系樹脂は皮膚に対し密着性を有す
るとともに塗布後に被膜形成作用を有し、その内部に可
塑化し得る官能基を有する事が条件である。

２重量％水溶液のときの粘度が３５００ｃＰ以上のセル
ロース系樹脂としては例えばヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等があり、
本発明においては製剤の半固型性を保ち、皮膚に一定量
の製剤を固着させる作用を有する。その範囲は前記２重
量％水溶液のときの粘度が１０ｃＰ以下のセルロース系
樹脂１重量部に対し、０．０７〜１０重量部、好ましく
は１．４〜８重量部の比とする。０．０７重量部未満で
あると半固型性を有さす、液状のま１てあり１０重量部
を越えると物理的に溶解が不可能となり好ましくない。

被膜形成樹脂の総樹脂量は１００重量部とする。

本発明において可塑剤は皮膚上に固着している被膜に対
し皮膚と同程度の可撓性を与えるものであリ、上記の被
膜形成樹脂と融和する多価アルコール系のグリコール、
例えばエチレングリコール。

プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール。

ヘキサントリオールまたは平均分子量が２００〜２００
００のポリエチレングリコール等から選択された１種ま
たは２種以上がその例として挙げられ、総可塑剤量は５
〜１５００重量部が好ましく、さらに好ましくは７．５
〜１０００重量部である。この範囲よシ少量であると可
撓性が低く、薬理活性物質の皮膚への移行性の点で劣シ
、またこの範囲よシも多量であると形成された被膜が皮
膚上に固着しに＜＜、こすシとられたシし易い。これら
を均一に溶解する溶剤としてはＣ１〜Ｃ３の低級アルコ
ール及び水が好ましく、低級アルコールとしては特にエ
タノールが好ましい。また低級アルコールは外用製剤全
体の組成に対し４００〜８０００重量部が好ましく、そ
の量が４００重量部未満であると、インドメタシンが経
時的に析出する為にその必要量が失なわれ易く、８００
０重量部以上であると、製剤の粘性が極端に低くなシ塗
布時に皮膚患部上に保持されない等の不都合がある。添
加される水は被膜形成樹脂の溶解性を高めるものであり
、そのｌ゛は４０〜５０００重量部が好ましい。

本発明において被膜形成助剤としてはｔ−メントール、
ｄｔ−メントール、ノ・ツカ油等がアシ、これらを単独
で又は２種以上の混合物として用いることができる。そ
の量は１〜３５０重量部が好ましい。

従来、ｔ−メントール、ｄｔ−メントールまたはハツカ
油尋は局所刺激、清涼菓として医薬品、化粧品等に用い
られている。本発明者らはこれらの局所刺激剤を前記被
膜形成樹脂と組み合わせることによシ皮膚上に固着され
た被膜をよシ長時間に亘シ維持することができるという
驚くべき事実を見出した。さらに、これらの被膜形成助
剤がインドメタシン等の抗炎症剤を溶解させる作用を有
するとともに被膜の形成を容易にするという事実を見出
した。また、これらの被膜形成助剤は、それ　　□らが
本来有する作用、すなわち皮膚の局所の冷感点を刺激し
てその血流量を増加させ、炎症性産物を除去することに
よシ炎症、疼痛を緩和させ、また塗布時に清涼感がある
という効果も有するものである。

■１発明の具体的作用効果以上述べたようにこの発明は次の成分（ａ）　、　（ｂ
）および（ｃ）と、薬理活性物質およびその溶剤とを含
有し、乾燥後に可撓性被膜を形成することを特徴とする
被膜形成外用製剤である。

（ａ）２重量多水溶液のときの粘度が１０ｃＰ以下であ
るセルロース系樹脂１重量部に対し、２重量饅水溶液の
ときの粘度が３５００ｃＰ以上のセルロース糸樹脂を０
．０７〜１０重量部の比として配合してなる被膜形成樹
脂１００重量部。

（ｂ）可塑剤５〜１５００重量部。

（、）低級アルコール４００〜８０００重量部および水
４０〜５０００重量部。

従って上記の様に構成したことにより、その使用に際し
ては軟膏状の本発明に係る外用製剤を皮膚に塗布後、１
〜５分という短時間で乾燥し、患部が肘、膝等の特に屈
曲しやすい部位である場合においても１２〜２４時間以
上の長時間に亘り皮膚上に密着する可撓性被膜が形成さ
れ、薬効が長期に亘り有効に維持されるとともに、衣服
等との接触により容易に剥離しない外用製剤が提供され
る。

さらに被膜形成助剤としてｔ−メントール、ｄｔ−メン
トール、ハツカ油からなる群から選択された１種または
２種以上を配合することにより、形成された被膜を皮膚
上に長時間に亘シ固着させることができ、また薬効を高
めるとともに塗布時に清涼感のある外用製剤が提供され
る。

また、被膜形成樹脂のセルロース系樹脂をヒドロキシプ
ロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースとすることにより皮膚への密着性を高めることがで
きる。

さらに、可塑剤をエチレングリコール、プロピレングリ
コール、ブタンジオールまたは平均分子ｉ：２００〜２
００００のポリエチレングリコールからなる群から選択
された１種または２種以上とすることにより、形成され
た被膜に対し皮膚と同程度の可撓性を与えることができ
る。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１１、インドメタシン　　　　　　　　　　　１．５ｔ２
、クロタミトン　　　　　　　　　　４．Ｏｆ５、プロ
ピレングリコール　　　　　　　　６．Ｏｆ６、エタノ
ール　　　　　　　　６０．（１７、精製水　　　　　
　　　　　２２．５ｆ全量ｉｏｏ、ｏｒとする製法インドメタシン１．５ｆをクロタミトン、プロピレング
リコールおよびエタノールの混合液中に入れ、６０℃ま
で加温して溶解し、アルコール相とする。

水２０Ｆを６０℃に加温し、ヒドロキシプロピルセルロ
ースを入れ、樹脂を分散し、６０℃に保ち水相とする。

水相ヘアルコール相を一気に注ぎ込み、よく攪拌しなが
ら溶解し全量を水で１００２とした後、室温まで冷却し
て製する。

このようにして得られた製剤は黄色の透明なゲル状を呈
した。

このゲルを水牛角板（代用皮膚）に塗布したところ、５
分後に指でこすシとれない被膜が形成された。又、約１
ｆを２５〜４５歳の男子１０名の肘に塗布したところ、
異和感のない膜となり、日常生活において伺らはかれ落
ちたシすること７！ｚ（，１２時間以上に亘り皮膚上に
固着していた。

この製剤の試験結果は第１表にてカラゲニン足浮腫抑制
率を、第２表にて鎮痛効果を、第３表にて皮膚上への固
着時間を、図面にて薬理活性物質の放出持続性を夫々示
す。

実施例２１、インドメタシン　　　　　　　　　　　　１．Ｏｆ
２、クロタミトン　　　　　　　　　　　２．Ｏｆ５．
１．３−ブタンジオール　　　　　　２．Ｏｆ６、ポリ
エチレングリコール４００　　　　３．Ｏｆ７、ジイソ
プロパツールアミン　　　　　０．３３ｆ８、エタノー
ル　　　　　　　　　　　６０．Ｏｆ９、精製水　　　
　　　　　　２６．６７ｆ全量１００．Ｏｆとする製法インドメタシン１．Ｏｆをクロタミトン、１，３−ブタ
ンジオール、ポリエチレングリコール４００およびエタ
ノールの混合液に入れ、６０℃まで加温して溶解し、ア
ルコール相とする。水２０９を６０℃まで加温Ｌ、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロ
ピルセルロースを入れて分散し、水相とする。水相ヘア
ルコール相を一気に注ぎ込み、よく攪拌しながら溶解し
、ジイソプロパツールアミンを添加した後、水で全量１
００ｔとし、室温まで冷却して実施例１と同様の作用を
有する製剤を得た。この製剤の試験結果は第１表ないし
第３表及び図面に示す。

実施例３実施例１において、さらにｔ−メントールを０．５２添
加し、前記実施例と同様のゲル状製剤を得た。この製剤
は実施例１と同様の被膜が形成されるとともに２４時間
以上に亘シ皮膚上に固着していた。さらに、実施例１に
比し、被験者全員がｔ−メントールの添加効果による清
涼感を優れていると解答した。この製剤の試験結果は第
１表ないし第３表及び図面に示す。

実施例４実施例２において、さらにハツカ油を０．５ｆ添加し、
前記実施例と同様のゲル状製剤を得た。この製剤も２４
時間以上に亘シ皮膚上に固着するとともに１実施例３と
同様の清涼感が使用時に得られた。

さらに比較例として、本発明に係る被膜形成樹脂の成分
である２Ｎ量チ水溶液のときの粘度が１゜ｃＰ以下のセ
ルロース系樹脂を含まない組成物を調製した。この製剤
の試験結果は第１表ないし第３表及び図面に示す。

比較例１．インドメタシン　　　　　　　　１．０？２、クロ
タミトン　　　　　　　　２．０２４．１．３−ブタン
ジオール　　　　　２．０１５、ポリエチレングリコー
ル４００　　３．Ｏｆ６、ジイソプロパツールアミン　
　０．３３ｆ７、エタノール　　　　　　６０．（１８
、精製水　　　　　　　２９．６７ｆ全量１ｏｏ、ｏｒ
とする製法インドメタシン１．０２をクロタミトン、１，３−ブタ
ンジオール、ポリエチレングリコール４００およびエタ
ノールの混合液に入れ、６０℃まで加温して溶解し、ア
ルコール相とする。水２（ｌを６０℃まで加温し、ヒド
ロキシプロビルセルロースヲ入れて分散（〜、水相とす
る。

水相ヘアルコール相を一気に混ぜ込み、よく攪拌しなが
ら溶解し、ジイソプロパツールアミンを添加した後、水
で全量１００２とし、室温壕で冷却して製剤を得た。

実施例１乃至４及び比較例の夫々につきカラゲニン足浮
腫抑制率を測定した。その結果を下記の第１表に示す。

表中の測定方法：体重１３０〜１４０　ｆのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）
系雄性ラットを１群１０匹とし、左後肢足蹴に起炎物質
として１ｑ６カラゲニンを０．０５　ｍｌ皮下注射し直
後に実施例１乃至４及び比較例の外用製剤を１００■塗
布した。対照群には基剤のみを塗布し同様に操作し、カ
ラゲニン注射後３時間後及び５時間後の浮腫重量を測定
してその抑制率を算出した。

結果：本発明の製剤は優れた浮腫抑制効果を示し、また、実施
例３及び４においてはさらに抑制効果が高いことが判明
した。

次に、実施例１乃至４及び比較例の夫々につき鎮痛効果
を測定した。その結果を下記の第２表に示す。

表中の測定方法：ランドール・セリット（Ｒａｎｄａｚｔａｎｄ　５ｅｚ
ｉｔｔｏ）法に従い、体重１６０〜１８０２のウイヌタ
ー系ラットを一群１０匹とし、その右後肢足岨に起炎物
質として５％イースト懸濁液を０．１ｒｎｌ注射し、そ
の直後に実施例１乃至４及び比較例の外用製剤を１００
ｑ塗布した。対照群には基剤のみを塗布し、同様に操作
し、２時間後と４時間後に正補試験器（ウコ・バジレ社
製）によシラットの前記塗布部を押圧し、反応を示した
ときの該試験器の目盛を読むことによシ、疼痛域値を測
定した。

結果：本発明の製剤は優れた鎮痛効果を示し、また、実施例３
及び４においてはさらに鎮痛効果が高いことが判明した
。

次に、実施例１乃至４および比較例の夫々につき形成さ
れた被膜の皮膚上への固着時間（平均）を測定した。そ
の結果を下記第３表に示す。

第　　３　　表表中の測定方法：実施例１乃至４の製剤を夫々約１１２５〜４５歳の男子
１０名の刑′に塗布し、日常生活において僅かでも消失
が認められるまでの時間を測定した。

結果：実施例３及び４においてはより長時間に亘り核膜が固着
することがわかった。

次に、実施例１乃至４および比較例の夫々につのテスト
は各製剤を軟膏放出シミュレーター（ザル）　ＩＪウス
社製）を用いて時間ごとのインドメタシンの放出量を泪
１」足したものである。

尚、この測定に際しては酢酸セルロース（セロファン）
膜とラウリルアルコールを含浸させたメンブランフィル
タ−の二重膜を代用皮膚層として用い、該皮膚膜を製剤
上に置き、さらに該皮膚膜上に１）Ｈ６，０の０．０１
　Ｍ　ＩＪン酸緩衝液を流し、該緩衝液中に放出される
インドメタシンを定量した。この結果、本発明の製剤が
従来の製剤に比し、薬理活性物質の放出持続性が高いこ
とが明らかである。

【図面の簡単な説明】

において横軸は製剤を塗布後の経過時間を示し、縦軸は
放出量を示す。（１）は実施例１、（２）は実施例２、（３）は実施例
３、（４）は実施例４、（５）は比較例を塗布した場合
の結果を示す。特許出願人　テルモ株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の成分（ａ）　、　（ｂ）および（、）と、薬
理活性物質お（ａ）２重量％水溶液のときの粘度が１０
　ｃＰ以下であるセルロース系樹脂１重量部に対し、２
重量％水溶液のときの粘度が３５００　ｃＰ以上のセル
ロース系樹脂を０．０７〜１０重量部の比として配合し
てなる被膜形成樹脂１００重量部。（ｂ）　　可塑剤５〜１５００重量部。（ｃ）　　低級アルコール４００〜５ｏｏｏ重量部およ
び水４０〜５０００重量部。
（２）薬理活性物質がインドメタシンであり、その含有
量が５〜２００重量部である特許請求の範囲第１項記載
の被膜形成外用製剤。
（３）溶剤がクロタミトンであり、その含有量が５〜５
００重量部である特許請求の範囲第１項または第２項記
載の被膜形成外用製剤。
（４）　セルＩ：ｌ−ス系ｍ脂ｙｂｉヒドロキシプロビ
ルセルロースマタハヒドロキシプロビルメチルセルロー
スである特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか
の項に記載の被膜形成外用製剤。
（５）可塑剤がエチレングリコール、プロピレングリ・
−・・、ブ〆づオー−または平均分子量２００〜２０，
０００のポリエチレングリコールからなる群から選択さ
れた１種または２種以上である特許請求の範囲第１項な
いし第４項のいずれかの項に記載の被膜形成外用製剤。
（６）次の成分（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）および
（ｄ）と条理活性物質およびその溶剤とを含有し、乾燥
ｆＫ可撓性被膜を形成することを特徴とする被膜形成外
用製剤。（ａ）２重量％水溶液のときの粘度が１０ｃＰ以下であ
るセルロース系樹脂１重量部に対し、２重ｉ：％水溶液
のときの粘度が３５００ｃＰ以上のセ合してなる波膜形
成樹脂１００重量部。（ｂ）　　可塑剤５〜１５００重量部。（ｃ）低級アルコール４００〜８０００重量部及び水４
０〜５０００重量部。（ｄ）　　Ｌ−メントール、　ｄｔ−メントール、ハツ
カ油からなる群から選択された１種または２種以上の被
膜形成助剤１〜３５０重量部。
（７）薬理活性物質がインドメタシンであり、その含有
量が５〜２００重量部である特許請求の範囲第６項記載
の被膜形成外用製剤。
（８）溶剤がクロタミトンであり、その含有量が５〜５
００重量部である特許請求の範囲第６項または第７項記
載の被膜形成外用製剤。
（９）セルロース系８１　脂カヒドロキシブロビルセル
ロースマタハヒドロキシプロビルメチルセルロースであ
る特許請求の範囲第６項ないし第８項のいずれかの項に
記載の被膜形成外用製剤。＜１１可塑剤がエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、ブメツオールまたは平均分子量２００〜２０，０
００のポリエチレングリコールからガる群から選択され
た１種または２種以上である特許請求の範囲第６項力い
し第９項のいずれかの項に記載の被膜形成外用製剤。