JPH0333688B2 - - Google Patents

Description

〔技術分野〕

本発明は、有効成分としてインドメタシン等の
薬理活性物質を含有する外用製剤に関し、特に皮
膚に塗布して乾燥した後に可橈性被膜を形成し、
薬物を持続的に放出する外用製剤に関するもので
ある。 〔先行技術およびその問題点〕 従来、皮膚疾患等の治療に用いられる薬理活性
物質として、インドメタシン，イブプロフエン等
の非ステロイド類やプレドニゾロン，フルオロメ
ソロン等のステロイド性抗炎症薬等が知られてい
る。また、近年整形外科領域においてリウマチ，
関節炎，変形性関節炎，肩関節周囲炎，筋肉痛の
治療を目的とするインドメタシンの外用軟膏剤が
開発されており、さらに液剤，硬膏剤等数種の外
用製剤が検討されている。これら従来の軟膏剤及
び液剤は、ともに皮膚に適用したときに衣服等と
の接触により患部から容易に剥離し、必要量の薬
物が充分に利用されないことがあつた。また、多
くの感圧性絆創膏に用いられる硬膏剤は、抗炎症
性外用製剤が特に繁用される部位、すなわち肘，
膝などの屈伸部でははがれを生じたり、突つ張り
の感じを使用者に与えたり、粘着剤特有の苦痛を
患者に与えることがあつた。また、液剤では充分
な薬効を発現させる為に多量の製剤を適用する必
要があり、この場合患部から液剤が流れて落ちて
しまうことがあつた。 発明の目的 この発明の目的は上記問題点に鑑み、皮膚に塗
布し、乾燥した後に可橈性被膜を形成することに
より、薬効を長期に亘り有効に維持し、かつ衣服
等との接触により容易に剥離しない被膜形成外用
製剤を提供することにある。 さらに他の目的は使用感に優れた被膜形成外用
製剤を提供することにある。 上記目的に沿う本発明の構成は次の成分(a)，(b)
および(c)と、薬理活性物質およびその溶剤とを含
有し、乾燥後に可橈性被膜を形成することを特徴
とする被膜形成外用製剤である。 (a) ２重量％水溶液のときの粘度が10センチポア
ズ（cP）以下であるセルロース系樹脂１重量
部に対し、２重量％水溶液のときの粘度が
3500cP以上のセルロース系樹脂を0.07〜10重量
部の比として配合してなる被膜形成樹脂100重
量部。 (b) 可塑剤５〜1500重量部。 (c) 低級アルコール400〜8000重量部および水40
〜5000重量部。 薬理活性物質としてはインドメタシン等の抗炎
症剤があり、その含有量は５〜200重量部である
ことが好ましい。上記薬理活性物質の溶剤として
はたとえばクロタミトンがあり、その含有量は５
〜500重量部が好ましい。 セルロース系樹脂としては、その内部に可塑化
し得る官能基を有するものがよく、たとえばヒド
ロキシプロピルセルロースやヒドロキシプロピル
メチルセルロースが挙げられる。 可塑剤としてはエチレングリコール，プロピレ
ングリコール，ブタンジオール，平均分子量200
〜20000のポリエチレングリコールからなる群か
ら選択された１種または２種以上のグリコールが
好ましい。 さらに被膜形成助剤としてｌ−メントール，dl
−メントール，ハツカ油からなる群から選択され
た１種または２種以上を配合することにより、被
膜の皮膚上への固着をより長時間に亘り維持する
ことができるとともに薬効を増加させ、さらに使
用感を良好にすることができる。 発明の具体的説明 従来、薬効を長期に亘り維持する為に、皮膚に
塗布し、乾燥した後に可橈性被膜を形成し、衣服
等との接触により容易に剥離しない外用製剤を得
ることは困難視されていた。本発明者等は、鋭意
研究の結果、薬理活性物質及びその溶剤に対し特
定の被膜形成樹脂、可塑剤等を特定の割合で配合
させることにより、上記目的を達成することがで
きること、さらに被膜形成助剤としてたとえばｌ
−メントール，dl−メントール，ハツカ油を単独
で又は混合して配合することにより、被膜を長時
間に亘り維持できることを見出した。 薬理活性物質としては、インドメタシン，イブ
プロフエン，フルルビプロフエン等の非ステロイ
ド類、またプレドニゾロン，トリアムシノロン，
フルオロメソロン，デキサメサゾン，ジフロラゾ
ンジアセテート等のステロイド類，サリチル酸メ
チル，サリチル酸グリコレート，ハイドロコーチ
ゾン等の消炎剤が挙げられ、その含有量は５〜
200重量部が好ましい。 上記薬理活性物質の溶剤としてはクロタミトン
や非イオン性界面活性剤等があり、インドメタシ
ンの溶媒としてはクロタミトンが好ましい。クロ
タミトンは従来、鎮痒作用のある薬効成分として
外用製剤に用いられているが、近年コルチコステ
ロイド等の難溶性薬物の可溶化剤としても用いら
れている。本発明のクロタミトン量は５〜500重
量部が好ましい。これ以下であるとインドメタシ
ンが経時的に析出してしまい、またこれ以上であ
ると皮膚上に形成された膜にべとつきを生じ、使
用上好ましくない。 本発明で使用される被膜形成樹脂は２重量％水
溶液のときの粘度が10cP以下であるセルロース
系樹脂１重量部に対し、２重量％水溶液のときの
粘度が3500cP以上のセルロース系樹脂を0.07〜10
重量部の比として配合してなり、その総樹脂量は
100重量部である。尚、上記粘度はいずれも25℃
において測定した時の値である。 上記粘度範囲外のセルロース系樹脂を使用する
と、乾燥後の被膜が充分に形成されなかつたり、
粘性が低すぎて皮膚に塗着しにくい等の欠点があ
る。 ２重量％水溶液のときの粘度が10cP以下であ
るセルロース系樹脂としては例えばヒドロキシプ
ロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース，フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等があり、本発明で皮膚への密着性を増
す為に用いられる。 このようなセルロース系樹脂は皮膚に対し密着
性を有するとともに塗布後に被膜形成作用を有
し、その内部に可塑化し得る官能基を有する事が
条件である。 ２重量％水溶液のときの粘度が3500cP以上の
セルロース系樹脂としては例えばヒドロキシプロ
ピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース等があり、本発明においては製剤の半固型
性を保ち、皮膚に一定量の製剤を固着させる作用
を有する。その範囲は前記２重量％水溶液のとき
の粘度が10cP以下のセルロース系樹脂１重量部
に対し、0.07〜10重量部、好ましくは1.4〜８重
量部の比とする。0.07重量部未満であると半固型
性を有さず、液状のままであり10重量部を越える
と物理的に溶解が下可能となり好ましくない。 被膜形成樹脂の総樹脂量は100重量部とする。
本発明において可塑剤は皮膚上に固着している被
膜に対し皮膚と同程度の可橈性を与えるものであ
り、上記の被膜形成樹脂と融和する多価アルコー
ル系のグリコール，例えばエチレングリコール，
プロピレングリコール，１，３−ブタンジオー
ル，ヘキサントリオールまたは平均分子量が200
〜20000のポリエチレングリコール等から選択さ
れた１種または２種以上がその例として挙げら
れ、総可塑剤量は５〜1500重量部が好ましく、さ
らに好ましくは7.5〜1000重量部である。この範
囲より少量であると可橈性が低く、薬理活性物質
の皮膚への移行性の点で劣り、またこの範囲より
も多量であると形成された被膜が皮膚上に固着し
にくく、こすりとられたりし易い。これらを均一
に溶解する溶剤としてはC₁〜C₃の低級アルコー
ル及び水が好ましく、低級アルコールとしては特
にエタノールが好ましい。また低級アルコールは
外用製剤全体の組成に対し400〜8000重量部が好
ましく、その量が400重量部未満であると、イン
ドメタシンが経時的に析出する為にその必要量が
失なわれ易く、8000重量部以上であると、製剤の
粘性が極端に低くなり塗布時に皮膚患部上に保持
されない等の不都合がある。添加される水は被膜
形成樹脂の溶解性を高めるものであり、その量は
40〜5000重量部が好ましい。 本発明において被膜形成助剤としてはｌ−メン
トール，dl−メントール，ハツカ油等があり、こ
れらを単独で又は２種以上の混合物として用いる
ことができる。その量は１〜350重量部が好まし
い。 従来、ｌ−メントール，dl−メントールまたは
ハツカ油等は局所刺激，清涼薬として医薬品，化
粧品等に用いられている。本発明者らはこれらの
局所刺激剤を前記被膜形成樹脂と組み合わせるこ
とにより皮膚上に固着された被膜をより長時間に
亘り維持することができるという驚くべき事実を
見出した。さらに、これらの被膜形成助剤がイン
ドメタシン等の抗炎症剤を溶解させる作用を有す
るとともに被膜の形成を容易にするという事実を
見出した。また、これらの被膜形成助剤は、それ
らが本来有する作用、すなわち皮膚の局所の冷感
点を刺激してその血流量を増加させ、炎症性産物
を除去することにより炎症，疼痛を緩和させ、ま
た塗布時に清涼感があるという効果も有するもの
である。 発明の具体的作用効果 以上述べたようにこの発明は次の成分(a)，(b)お
よび(c)と、薬理活性物質およびその溶剤とを含有
し、乾燥後に可橈性被膜を形成することを特徴と
する被膜形成外用製剤である。 (a) ２重量％水溶液のときの粘度が10cP以下で
あるセルロース系樹脂１重量部に対し、２重量
％水溶液のときの粘度が3500cP以上のセルロ
ース系樹脂を0.07〜10重量部の比として配合し
てなる被膜形成樹脂100重量部。 (b) 可塑剤５〜1500重量部。 (c) 低級アルコール400〜8000重量部および水40
〜5000重量部。 従つて上記の様に構成したことにより、その使
用に際しては軟膏状の本発明に係る外用製剤を皮
膚に塗布後、１〜５分という短時間で乾燥し、患
部が肘、膝等の特に屈曲しやすい部位である場合
においても12〜24時間以上の長時間に亘り皮膚上
に密着する可橈性被膜が形成され、薬効が長期に
亘り有効に維持されるとともに、衣服等との接触
により容易に剥離しない外用製剤が提供される。 さらに被膜形成助剤としてｌ−メントール，dl
−メントール，ハツカ油からなる群から選択され
た１種または２種以上を配合することにより、形
成された被膜を皮膚上に長時間に亘り固着させる
ことができ、また薬効を高めるとともに塗布時に
清涼感のある外用製剤が提供される。 また、被膜形成樹脂のセルロース系樹脂をヒド
ロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースとすることにより皮膚への密
着性を高めることができる。 さらに、可塑剤をエチレングリコール，プロピ
レングリコール，ブタンジオールまたは平均分子
量200〜20000のポリエチレングリコールからなる
群から選択された１種または２種以上とすること
により、形成された被膜に対し皮膚と同程度の可
橈性を与えることができる。 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明
する。 実施例 １

【表】 製 法 インドメタシン1.5ｇをクロタミトン，プロピ
レングリコールおよびエタノールの混合液中に入
れ、60℃まで加温して溶解し、アルコール相とす
る。 水20ｇを60℃に加温し、ヒドロキシプロピルセ
ルロースを入れ、樹脂を分散し、60℃に保ち水相
とする。水相へアルコール相を一気に注ぎ込み、
よく撹拌しながら溶解し全量を水で100ｇとした
後、室温まで冷却して製する。 このようにして得られた製剤は黄色の透明なゲ
ル状を呈した。 このゲルを水牛角板（代用皮膚）に塗布したと
ころ、５分後に指でこすりとれない被膜が形成さ
れた。又、約１ｇを25〜45歳の男子10名の肘に塗
布したところ、異和感のない膜となり、日常生活
において何らはがれ落ちたりすることなく、12時
間以上に亘り皮膚上に固着していた。 この製剤の試験結果は第１表にてカラゲニン足
浮腫抑制率を、第２表にて鎮痛効果を、第３表に
て皮膚上への固着時間を、図面にて薬理活性物質
の放出持続性を夫々示す。 実施例 ２

【表】 製 法 インドメタシン1.0ｇをクロタミトン，１，３
−ブタンジオール，ポリエチレングリコール400
およびエタノールの混合液に入れ、60℃まで加温
して溶解し、アルコール相とする。水20ｇを60℃
まで加温し、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スおよびヒドロキシプロピルセルロースを入れて
分散し、水相とする。水相へアルコール相を一気
に注ぎ込み、よく撹拌しながら溶解し、ジイソプ
ロパノールアミンを添加した後、水で全量100ｇ
とし、室温まで冷却して実施例１と同様の作用を
有する製剤を得た。この製剤の試験結果は第１表
ないし第３表及び図面に示す。 実施例 ３ 実施例１において、さらにｌ−メントールを
0.5ｇ添加し、前記実施例と同様のゲル状製剤を
得た。この製剤は実施例１と同様の被膜が形成さ
れるとともに24時間以上に亘り皮膚上に固着して
いた。さらに、実施例１に比し、被験者全員がｌ
−メントールの添加効果による清涼感を優れてい
ると解答した。この製剤の試験結果は第１表ない
し第３表及び図面に示す。 実施例 ４ 実施例２において、さらにハツカ油を0.5ｇ添
加し、前記実施例と同様のゲル状製剤を得た。こ
の製剤も24時間以上に亘り皮膚上に固着するとと
もに、実施例３と同様の清涼感が使用時に得られ
た。 さらに比較例として、本発明に係る被膜形樹脂
の成分である２重量％水溶液のときの粘度が
10cP以下のセルロース系樹脂を含まない組成物
を調製した。この製剤の試験結果は第１表ないし
第３表及び図面に示す。 比較例

【表】 製 法 インドメタシン1.0ｇをクロタミトン，１，３
−ブタンジオール，ポリエチレングリコール400
およびエタノールの混合液に入れ、60℃まで加温
して溶解し、アルコール相とする。水20ｇを60℃
まで加温し、ヒドロキシプロピルセルロースを入
れて分散し、水相とする。 水相へアルコール相を一気に混ぜ込み、よく撹
拌しながら溶解し、ジイソプロパノールアミンを
添加した後、水で全量100ｇとし、室温まで冷却
して製剤を得た。 実施例１乃至４及び比較例の夫々につきカラゲ
ニン足浮腫抑制率を測定した。その結果を下記の
第１表に示す。

【表】 表中の測定方法： 体重130〜140ｇのウイスター（Wistar）系雄
性ラツトを１群10匹とし、左後肢足蹠に起炎物質
として１％カラゲニンを0.05ml皮下注射し直後に
実施例１乃至４及び比較例の外用製剤を100mg塗
布した。対照群には基剤のみを塗布し同様に操作
し、カラゲニン注射後３時間後及び５時間後の浮
腫重量を測定してその抑制率を算出した。 結果： 本発明の製剤は優れた浮腫抑制効果を示し、ま
た、実施例３及び４においてはさらに抑制効果が
高いことが判明した。 次に、実施例１乃至４及び比較例の夫々につき
鎮痛効果を測定した。その結果を下記の第２表に
示す。

【表】 表中の測定方法： ランドール・セリツト（Randall and Selitto）
法に従い、体重160〜180ｇのウイスター系ラツト
を一群10匹とし、その右後肢足蹠に起炎物質とし
て５％イースト懸濁液を0.1ml注射し、その直後
に実施例１乃至４及び比較例の外用製剤を100mg
塗布した。対照群には基剤のみを塗布し、同様に
操作し、２時間後と４時間後に圧痛試験器（ウ
ゴ・バジレ社製）によりラツトの前記塗布部を押
圧し、反応を示したときの該試験器の目盛を読む
ことにより、疼痛域値を測定した。 結果： 本発明の製剤は優れた鎮痛効果を示し、また、
実施例３及び４においてはさらに鎮痛効果が高い
ことが判明した。 次に、実施例１乃至４および比較例の夫々につ
き形成された被膜の皮膚上への固着時間（平均）
を測定した。その結果を下記第３表に示す。

【表】 表中の測定方法： 実施例１乃至４の製剤を夫々約１ｇ25〜45歳の
男子10名の肘に塗布し、日常生活において僅かで
も消失が認められるまでの時間を測定した。 結果： 実施例３及び４においてはより長時間に亘り被
膜が固着することがわかつた。 次に、実施例１乃至４および比較例の夫々につ
き薬理活性物質の放出持続性を測定した。その結
果を図面に示す。尚、図面に示す放出持続性のテ
ストは各製剤を軟膏放出シミユレーター（ザルト
リウス社製）を用いて時間ごとのインドメタシン
の放出量を測定したものである。 尚、この測定に際しては酢酸セルロース（セロ
フアン）膜とラウリルアルコールを含浸させたメ
ンブランフイルターの二重膜を代用皮膚膜として
用い、該皮膚膜を製剤上に置き、さらに該皮膚膜
上にPH6.0の0.01Mリン酸緩衝液を流し、該緩衝
液中に放出されるインドメタシンを定量した。こ
の結果、本発明の製剤が従来の製剤に比し、薬理
活性物質の放出持続性が高いことが明らかであ
る。

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の実施例における薬理活性物質の
放出持続性を示すグラフである。図面のグラフに
おいて横軸は製剤を塗布後の経過時間を示し、縦
軸は放出量を示す。 １は実施例１、２は実施例２、３は実施例３、
４は実施例４、５は比較例を塗布した場合の結果
を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の成分(a)，(b)および(c)と、薬理活性物質お
   よびその溶剤とを含有し、乾燥後に可橈性被膜を
   形成することを特徴とする被膜形成外用製剤。 (a) ２重量％水溶液のときの粘度が10cP以下で
   あるセルロース系樹脂１重量部に対し、２重量
   ％水溶液のときの粘度が3500cP以上のセルロ
   ース系樹脂を0.07〜10重量部の比として配合し
   てなる被膜形成樹脂100重量部。 (b) 可塑剤５〜1500重量部。 (c) 低級アルコール400〜8000重量部および水40
   〜5000重量部。 ２ 薬理活性物質がインドメタシンであり、その
   含有量が５〜200重量部である特許請求の範囲第
   １項記載の被膜形成外用製剤。 ３ 溶剤がクロタミトンであり、その含有量が５
   〜500重量部である特許請求の範囲第１項または
   第２項記載の被膜形成外用製剤。 ４ セルロース系樹脂がヒドロキシプロピルセル
   ロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
   スである特許請求の範囲第１項ないし第３項のい
   ずれかの項に記載の被膜形成外用製剤。 ５ 可塑剤がエチレングリコール，プロピレング
   リコール，ブタンジオールまたは平均分子量200
   〜20000のポリエチレングリコールからなる群か
   ら選択された１種または２種以上である許請求の
   範囲第１項ないし第４項のいずれかの項に記載の
   被膜形成外用製剤。 ６ 次の成分(a)，(b)，(c)および(d)と薬理活性物質
   およびその溶剤とを含有し、乾燥後に可橈性被膜
   を形成することを特徴とする被膜形成外用製剤。 (a) ２重量％水溶液のときの粘度が10cP以下で
   あるセルロース系樹脂１重量部に対し、２重量
   ％水溶液のときの粘度が3500cP以上のセルロ
   ース系樹脂を0.07〜10重量部の比として配合し
   てなる被膜形成樹脂100重量部。 (b) 可塑剤５〜1500重量部。 (c) 低級アルコール400〜8000重量部及び水40〜
   5000重量部。 (d) ｌ−メントール，dl−メントール，ハツカ油
   からなる群から選択された１種または２種以上
   の被膜形成助剤１〜350重量部。 ７ 薬理活性物質がインドメタシンであり、その
   含有量が５〜200重量部である特許請求の範囲第
   ６項記載の被膜形成外用製剤。 ３ 溶剤がクロタミトンであり、その含有量が５
   〜500重量部である特許請求の範囲第６項または
   第７項記載の被膜形成外用製剤。 ９ セルロース系樹脂がヒドロキシプロピルセル
   ロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
   スである特許請求の範囲第６項ないし第８項のい
   ずれかの項に記載の被膜形成外用製剤。 １０ 可塑剤がエチレングリコール，プロピレン
   グリコール，ブタンジオールまたは平均分子量
   200〜20000のポリエチレングリコールからなる群
   から選択された１種または２種以上である特許請
   求の範囲第６項ないし第９項のいずれかの項に記
   載の被膜形成外用製剤。