JPH0331165B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は、新規な外用基剤組成物に関するもの
であり、さらに詳しくは、皮膚に適用したときに
それ自体硬化して被膜を形成する外用基剤組成物
に関するものである。本発明の組成物は、ステロ
イド類のような難溶性薬物の外用基剤として好適
に使用される。 先行技術およびその問題点 従来、外用薬は軟膏剤、液剤等の剤形で使用さ
れている。しかし、軟膏剤は塗布した皮膚面がい
つまでもべとついて不快であり、塗布された軟膏
が衣服等によつてこすりとられるとともにそれら
を汚染する欠点がある。さらにステロイド類等の
難溶性薬物は軟膏剤に溶解していないので皮膚へ
の移行や経皮吸収が必ずしも十分ではない。また
液剤は塗布時に患部より流れ落ち、薬物を持続的
に患部に供給することができない。 そこでこれらの欠点を補うものとして、皮膚上
で被膜を形成する外用製剤が開発されている。そ
してこれらの製剤においてステロイド類を可溶化
する方法についても多くの研究がなされ、可溶化
剤としてプロピレングリコール、１，３−ブチレ
ングリコールが知られている。ところが近年ステ
ロイド類の高濃度製剤が要求され、それにともな
つて上記グリコールの使用量も増え、これをゲル
化するために脂肪族アルコールやカルボキシビニ
ルポリマーが使用されている。ところがこれらの
ゲル化剤を外用基剤に添加すると、皮膚に塗布し
たとき被膜の形成が不完全でいつまでも半固形状
であるため衣服により脱落してしまうという欠点
がある。そこでグリコール類の使用量を減ずるた
め、ステロイド類の溶剤としてエタノールのよう
な有機溶剤を使用する外用基剤組成物が提案され
ている。例えば、約15重量％のエタノール、約35
重量％のプロピレングリコール、約２重量％のカ
ルボキシビニル重合体およびアミンならびに残余
量の水からなる外用基剤組成物が知られている
（特開昭47−20329）。この基剤組成物は皮膚の局
所用に適し、皮膚に連続した安定な被膜を形成す
るので軟膏剤のように塗布した薬剤がべとついた
り、衣服等を汚染したりまたはそれらによつて擦
り取られたりすることがない。 さらに、上記組成物は、ステロイド類のような
難溶性の薬物を溶解するので薬物の皮膚への移行
性も優れている。しかしながら上記のような従来
の被膜形成外用基剤組成物は、ステロイド類と溶
解させるためにエタノールのような有機溶媒を含
有しているので、これが皮膚患部を刺激するとい
う難点を有している。 発明の目的 本発明は、皮膚への粘着性に優れ、耐久性と耐
摩耗性のある被膜を形成する外用基剤組成物を提
供することを目的とする。 さらに本発明は、ステロイド類のような難溶性
の薬物を溶解し、薬物の皮膚への移行性および経
皮吸収性が優れた外用基剤組成物を提供すること
を目的とする。 さらに本発明は、皮膚に塗布したときに皮膚患
部を刺激することのない外用基剤組成物を提供す
ることを目的とする。 而して本発明の上記目的は下記の構成を有する
本発明の外用基剤組成物によつて達成される。 (1) ポリビニルアルコール0.5〜10重量％、メト
キシエチレン無水マレイン酸共重合体0.5〜５
重量％、アルキレングリコール20〜80重量％お
よび水残量からなる外用基剤組成物。 (2) ポリビニルアルコールは平均重合度が300〜
2400の完全けん化型または不完全けん化型であ
る第１項記載の外用基剤組成物。 (3) メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体
は、１重量％メチルエチルケトン溶液の25℃に
おける比粘度が0.1〜3.5である第１項または第
２項に記載の外用基剤組成物。 (4) アルキレングリコールは、プロピレングリコ
ールまたは１，３−ブチレングリコールである
第１項乃至第３項のいずれかの項に記載の外用
基剤組成物。 発明の具体的説明 本発明者等は上述した従来の製剤の欠点を改善
すべく研究を重ねた結果、外用基剤においてアル
キレングリコールの量が多くてもポリビニルアル
コールの添加により良好なゲルが得られること、
さらにこのゲルにメトキシエチレン無水マレイン
酸共重合体を添加すると粘着性の強い安定な被膜
が形成されることを知つた。 本発明はかかる新規な知見に基づいて完成した
ものであり、本発明の外用基剤組成物は、ポリビ
ニルアルコール0.5〜10重量％、メトキシエチレ
ン無水マレイン酸共重合体0.5〜５重量％、アル
キレングリコール20〜80重量％および水残量から
なる。 本発明で用いられるポリビニルアルコールは、
平均重合度300〜2400のものが好ましく、完全け
ん化型あるいは不完全けん化型のいずれも使用す
ることができる。好適な例としては信越化学(株)か
ら信越ポバールの名称で市販されているものを使
用することができる。ポリビニルアルコールは、
皮膚面上に被膜を形成し、水が蒸発した後もグリ
コールとともに薬物拡散を行なうマトリツクスを
形成し、長期に亘り薬物を放出する。その使用量
は、全組成量に対して0.5〜10重量％である。0.5
重量％未満では被膜形成性に乏しく容易に皮膚か
ら脱落してしまう。10重量％を越えると製剤が硬
くなり、皮膚に塗布しにくく、かつ薬物放出性が
減少する。 本発明に用いられるメトキシエチレン無水マレ
イン酸共重合体は、メチルビニルエーテルと無水
マレイン酸の交互共重合体であり、望ましくは平
均分子量20万〜200万（推定値）のものあるいは
比粘度が0.1〜3.5のものが使用される。好適な例
としては米国ゼネラルアニリン・アンド・フイル
ムコーポレーシヨン（General Aniline＆Film
Corporation）からガントレツツアン（Gantrez
AN）の名称で市販されているものを使用するこ
とができる。メトキシエチレン無水マレイン酸共
重合体は、ポリビニルアルコールゲルの皮膚面へ
の粘着性と展延性を付与する。ゲルはこの共重合
体だけでも調製できるが、調製されたゲルは、そ
の曳糸性のため使用感が悪くかつ十分な皮膜とな
らない。この共重合体の使用量の範囲は0.5〜５
重量％である。0.5重量％未満であると十分な粘
着性がなく、５重量％以上では物理的に溶解しな
い部分（ママコ）ができてしまう。 本発明に用いるアルキレングリコールの好まし
い例としてはプロピレングリコール、１，３−ブ
チレングリコールがあげられる。グリコールは難
溶性薬物の溶解剤として使用されるものであるか
らその使用量は該薬物の濃度および溶解度に依存
する。 一般に冷所においても薬物が析出しないように
20℃における薬物濃度が飽和量の80％位になるよ
うに調製するのが望ましい。本発明においてはア
ルキレングリコールの量が全組成物の80％に達し
てもゲルを形成することができるが好ましくは65
重量％以下である。 本発明の組成物において、水は上記３成分の残
余量使用される。水は共重合体等の溶解あるいは
保存安定性のため必要であり通常精製水が用いら
れる。 本発明の組成物は、従来外用薬として使用され
ている種々の薬効成分を含有させることができ
る。例えば、オキシテトラサイクリン、クロルテ
トラサイクリン、ネオマイシン硫酸塩等の抗生物
質、ジフエンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤、ベ
ンゾカイン、リドカイン等の麻酔剤、ヨード、ニ
トロフラゾン、塩化ベンザルコニウム、トルナフ
テート、クロトリマゾール等抗菌剤、ヒドロコー
チゾン、トリアムシノロンアセトナイド等のステ
ロイド類、インドメタシン、フルビプロフエン、
ブフエキサマツク等の非ステロイド性抗炎症剤等
があげられる。本発明の組成物は特にステロイド
類のような難溶性薬物の外用基剤に適している。
これらの薬物は製薬学的に有効な濃度で本発明の
組成物中に含有される。濃度の範囲は特に限定ざ
れないが通常全組成物の0.01〜20重量％である。
薬効成分は、本発明の組成物が皮膚または創面上
に塗布されたとき、形成された被膜から人体中に
吸収される。 本発明の組成物は常法に従つて調製される。例
えば、精製水にポリビニルアルコールを加え、加
温して溶解し、次にメトキシエチレン無水マレイ
ン酸共重合体、アルキレングリコールを加え、よ
く撹拌して製する。 本発明の組成物に薬効成分を含有させるには薬
効成分の性質に従つてアルキレングリコールまた
は精製水に溶解せしめる。 本発明の組成物は適度な固さを有する半固形体
であり、チユーブ等の密閉容器に収容され、皮膚
または創傷面に従来の軟膏剤やクリームと同様に
塗布される。塗布後２〜８分で乾燥し、可撓性の
ある被膜が形成される。被膜は皮膚上に12〜24時
間密着し、不快感、違和感を与えず、生活に支障
をきたさない。用後被膜は指で剥離（ピールオ
フ）するかまたは水洗により容易に除去すること
ができる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明する。 実施例 １ （処方）

【表】 （製法） 精製水にポリビニルアルコールを加え、加温し
て溶解する。次にメトキシエチレン無水マレイン
酸共重合体、プロピレングリコールを加え、よく
撹拌して製する。 このようにして得られた基剤は、無色半透明の
ゲルであり、このゲルを水牛角板（代用皮膚）に
塗布した所、５分後に、指でこすりとれない被膜
ができた。 又、約0.1ｇを25〜45才の健康男子10名の前腕
屈側部に塗布した所異和感のない膜となり、８時
間以上固着していた。 実施例 ２

【表】

【表】 製法 組成２は、組成３のステロイドを配合しないブ
ランク製剤である。組成２は、精製水にポリビニ
ルアルコールを加えて加温して溶解し、次に、メ
トキシエチレン無水マレイン酸共重合体を添加し
て分散させる。 別に１，３−ブチレングリコールにクロベタゾ
ール17−プロピオネートを入れ、加温して溶解
し、これを先の樹脂溶液に加えてよく撹拌して製
する。 組成４は、セタノール、白色ワセリンおよび流
動パラフインを水浴上で75℃に加温して溶かし、
よくかき混ぜた混合物を、クロベタゾール17−プ
ロピオネートをプロピレングリコールに溶解した
ものと、他の薬品を精製水に溶かし、75℃に加温
した液との混合物中に加え、固まるまでかき混ぜ
て製する。 このようにして得られたステロイド製剤からス
テロイドの放出を裏付けるため、酢酸セルロース
膜を半透膜とした放出試験器を用いて、水への放
出性を比較した。 結果を図に示す。本発明の基剤を用いた組成３
は従来のクリーム基剤組成４よりも放出性に優れ
ることがわかつた。 試験例 １ 実施例２の組成３および組成４の約0.05ｇを健
康男子５名の右腕屈側部にぬり広げそのまま放置
した。 組成３の塗布部位には、貧血斑が３日間残存し
ていた。 組成４の塗布部位には、２名が24時間まで貧血
斑が確難されたが２日目にはすべての被験者に貧
血斑は見られなかつた。 試験例 ２ 血管収縮効果による比較（非密封法） 実施例２の組成２，３および４の約0.01ｇを健
康男子10名の左腕屈側部の直径３cmの円状にぬり
広げ、そのまま放置し、４時間後にアルコール綿
にて２度ふき取り、ふき取り後、４時間および24
時間後に、次の４段階法で評価した。 貧血斑について 評点 見えないもの （−） ０ 微弱なもの （±） １ 明らかなもの （＋） ２ 顕著なもの （＋＋） ３ 結果を表１に示す。 実施例３および４より本発明組成３は、従来の
組成４よりin vivoにおいて放出性および持続性
に優れていることがわかつた。 実施例 ３ 実施例２と異なるステロイドにおける有効性を
裏付けるため、次の組成５およびステロイドを含
まない組成６および比較処方として組成７を調製
した。

【表】 （製法） 組成５は、精製水にポリビニルアルコールを加
え加温して溶解し、次にメトキシエチレン無水マ
レイン酸共重合体を添加して分散させる。 別に、１，３ブチレングリコールに吉草酸ベタ
メタゾンを入れ、加温して溶解し、これを先の樹
脂溶液に加えてよく撹拌して製する。 組成６は、組成５と同様に製する。 組成７は、セタノール、ステアリン酸およびソ
ルビタンセスキオレートを水浴上で75℃に加温し
て溶かし、よくかき混ぜた混合物を、吉草酸ベタ
メタゾンをプロピレングリコールに熱時溶解して
いるものと、他の薬品を精製水に溶かし、75℃に
加温して液との混合物中に加え、固まるまでかき
混ぜて製する。 試験例 ３ 血管収縮効果による比較（密封法） 組成５，６および７の約0.02ｇをパツチ絆創膏
（鳥居薬品製）に載せ健康男子30名の左腕屈側部
に貼り付け、４時間後に剥離し、アルコール綿に
て２度ふき取り、ふき取り後、２時間、４時間お
よび24時間後に、試験例２と同じ判定基準で評価
した。なお被験者１名に付、同一組成を２ケ所ず
つ行つた。 貧血斑について 評点 見えないもの （−） ０ 微弱なもの （±） １ 明らかなもの （＋） ２ 顕著なもの （＋＋） ３ 結果を表２に示す。

【表】

【表】 ＊ 危険率 ５％以下、
＊＊ 危険率 １％以下で各
々有意差あり。
発明の作用効果 本発明によれば、皮膚への粘着性に優れ、耐久
性と耐摩耗性のある被膜を形成する外用基剤組成
物が提供される。 本発明の外用基剤組成物は皮膚に塗布されると
安定な被膜を形成するので塗布面がべとついた
り、薬物が衣服等によりこすりとられたりするこ
とがない。 さらに本発明によればステロイド類のような難
溶性の薬物を溶解し薬物の皮膚への移行性および
経皮吸収性が優れた外用基剤組成物が提供され
る。 本発明の組成物は実施例２および図面に示した
如く、含有薬物の放出性に優れており、さらに試
験例１および２に示した如く、薬物の経皮吸収性
にも優れている。従つて本発明の組成物に薬効成
分を含有させて皮膚または創面に塗布した場合、
人体内への薬物吸収が良く、高い治療効果を期待
することができる。 本発明の組成物は、さらに、皮膚または創面に
塗布したときに、患部を刺激することのない外用
基剤組成物が提供される。本発明の組成物におい
ては難溶性薬物の溶剤としてアルキレングリコー
ルを用いておりエタノールのような刺激性のある
有機溶媒は一切使用していないので、本発明の組
成物は抵抗なく創面に塗布することができる。

【図面の簡単な説明】

図面は実施例２における薬物（プロピオン酸ク
ロベタゾール）放出曲線を示すグラフである。図
面のグラフにおいて縦軸は薬物の放出量（μｇ／
110ml）を示し、横軸は放出経過時間を示す。１
は組成３、２は組成４の薬物放出曲線を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ポリビニルアルコール0.5〜10重量％、メト
   キシエチレン無水マレイン酸共重合体0.5〜５重
   量％、アルキレングリコール20〜80重量％および
   水残量からなる外用基剤組成物。 ２ ポリビニルアルコールは平均重合度が300〜
   2400の完全けん化型または不完全けん化型である
   特許請求の範囲第１項記載の外用基剤組成物。 ３ メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体
   は、１重量％メチルエチルケトン溶液の25℃にお
   ける比粘度が0.1〜3.5である特許請求の範囲第１
   項記載または第２項に記載の外用基剤組成物。 ４ アルキレングリコールは、プロピレングリコ
   ールまたは１，３−ブチレングリコールである特
   許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかの項に
   記載の外用基剤組成物。