JP2635338B2

JP2635338B2 - 保護膜形成型製剤

Info

Publication number: JP2635338B2
Application number: JP62268691A
Authority: JP
Inventors: 修巳真茅; 義信上田
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1987-10-22
Filing date: 1987-10-22
Publication date: 1997-07-30
Anticipated expiration: 2012-07-30
Also published as: JPH01110623A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は保護膜形成型製剤、更に詳しくは、薬理活性
物質を含有する外用製剤であつて、皮膚表面に塗布する
ことにより、速乾的に可撓性の保護膜を形成し、該膜を
介して薬効成分を持続的に放出せしめ、かつ経皮吸収さ
せることができる製剤に関する。

従来技術と発明の解決すべき問題点従来、外用製剤の１つである軟膏剤は皮膚表面にすり
こむことにより、薬効成分を局所あるいは全身に経皮吸
収させることができ、外科、皮膚科等の領域で汎用され
ている。しかし、すりこんだ状態で存在するため、衣類
への汚染あるいは衣類接触による払拭が起つたり、さら
に薬物が揮発性の場合には適用し難いという問題があ
り、薬物の放出や経皮吸収の持続化において満足のゆく
ものでない。

本発明者らは、かかる軟膏剤の問題点を解消せしめ、
薬物の経皮吸収性を持続的に高めた外用製剤を提供する
ため鋭意検討を進めたところ、被膜形成剤としてポリビ
ニルアルコールを用い、これに薬物と溶剤を配合すれ
ば、皮膚表面への塗布後、速乾・速膜的に優れた可撓性
の保護膜が形成され、該膜を介して薬物の長期にわたる
経皮吸収が達成され、しかも衣類接触によつても容易に
剥離しないことを見出し、本発明を完成させるに至つ
た。

発明の構成と効果すなわち、本発明は、薬物、ポリビニルアルコール
（PVA）および溶剤から成り、ポリビニルアルコールと
してケン化度50％未満のものとケン化度50％以上のもの
との混合物を使用することを特徴とする保護膜形成型製
剤を提供するものである。

本発明における薬物は、全身または局所作用型であれ
ば特に制限はなく、たとえば消炎鎮痛剤（インドメタシ
ン、ジクロフエナツクもしくはその塩、イブプロフエ
ン、フエニルブタゾン、オキシフエブタゾン、メピリゾ
ール、アスピリン、エテンガミド、アミノピシリン、フ
エナセチンなど）、ステロイド剤（酢酸コルチゾン、ヒ
ドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾ
ン、酢酸デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアム
シノロンアセトニド、ブレドニゾロン、酢酸プレドニゾ
ロン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、
メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロンな
ど）、抗菌剤（クロルテトラサイクリン、オキシテトラ
サイクリン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、ジ
ヒドロスプレプトマイシン、バシトラミン、エリスロマ
イシン、アンピシリン、ペニシリン、セフアロスポリン
など）、抗生物質（塩酸オキシテトラサイクリン、カナ
マイシン、クロラムフエニコール、硫酸ゲンタマイシ
ン、テトラサイクリン、フシジン酸ナトリウム、硫酸フ
ラジオマイシン、スルフアジアジン、スルフアメトキサ
ゾール、スルフイソミジンなど）、冠血管拡張薬（硝酸
イソソルビド、ニトログリセリン、ニフエジピン、塩酸
エタフエノン、塩酸オキシフエドリンなど）、鎮けい剤
（フロプロピオン、臭化ブトロピウム、塩酸アマンタジ
ン、塩化トロスピウム、エトミドリン、臭化メチピジウ
ム、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸塩、フロログル
シン、塩酸ピロペフチン、臭化プリフイニウム、ヨウ化
チエモニウム、塩酸マザチコール、塩酸エペリゾンな
ど）、抗不整脈剤（塩酸アセブトロール、塩酸アルプレ
ノロール、塩酸インデオロール、塩酸オクスブレノロー
ル、塩酸カルテオロール、塩酸プロプラノロール、ピン
ドロール、ジソピラミドなど）等が挙げられ、これらの
少なくとも１種を使用に供する。

本発明におけるPVAとしては、分子量10000〜200000、
粘度定格（20℃、４％水溶液で測定）１〜70cpsおよび
ケン化度10〜100％を有するものが使用されてよい。

なお、PVAのケン化度について、一般的にケン化度が
低いとアルコールへの溶解性は大きくなり、またケン化
度が高いと水への溶解性が大きくなる。ケン化度50％未
満のPVAは、水単独では溶解せず、水／アルコール混合
系またはアルコールに溶解し、その形成被膜は柔軟で、
屈曲部へ適用できる。これに対し、ケン化度50％以上の
PVAは水に溶け易いが、アルコールに対する溶解度は低
くなり、またその形成被膜は強靭で、皮膚の保護機能を
増加するが、屈曲部へは適用しにくい。

従つて、ケン化度50％未満のものとケン化度50％以上
のものとを適宜に組合せて使用することによつて柔軟で
強靭な被膜形成が可能となり、屈曲部等の適用部位が広
くなる。

本発明における溶剤としては、たとえば水、低級アル
コール類（エタノール、プロパノール、イソプロピルア
ルコールなど）、グリコール類（プロピレングリコー
ル、エチレングリコール、1,3−ブタンジオールなど）
等が挙げられ、これらの少なくとも１種を使用に供す
る。特に水、エタノールが好ましい。

本発明に係る保護膜形成型製剤は、上記薬物、PVAお
よび溶剤を必須成分とし、これに必要に応じて保湿剤、
可溶化剤を加えた系で構成される。本発明製剤における
必須成分の含有量（製剤全量中）は通常、薬物0.01〜20
％（重量％、以下同様）（好ましくは0.05〜10％）、PV
A3〜30％（好ましくは５〜25％）および溶剤0.1〜80％
（好ましくは５〜70％）の範囲となるように選定すれば
よい。PVAの含有量が３％未満であると、被膜ができに
くくなり、できても弱く、また30％を越えると、主薬物
が析出し、被膜が硬くなりすぎて、皮膚に対する追随性
が失なわれる傾向にある。

上記保湿剤としては、たとえばプロピレングリコー
ル、グリセリン、ポリエチレングリコール、エチレング
リコール、ソルビトールなどの多価アルコール類が好適
であり、これらの少なくとも１種を使用に供することが
できる。含有量は通常、製剤全量中30％以下で選定すれ
ばよい。

また可溶化剤としては、たとえばクロタミトン、炭素
数１〜８のジカルボン酸のエステル類（コハク酸ジオク
チル、リンゴ酸ジイソステアリル、アジピン酸ジイソブ
チル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジオクチ
ルなど）、低級アルコール類、中鎖脂肪酸トリグリセラ
イド、グリコール等が挙げられ、これらの少なくとも１
種を使用に供することができる。含有量は通常、製剤全
量中0.1〜10％で選定すればよい。

なお、本発明製剤にあつて、アルコール類（特にエタ
ノール）は吸収促進剤となり、薬物の経皮吸収性を高
め、また蒸散作用により炎症部の熱を奪い冷却感をもた
らす。

以上の構成から成る本発明製剤によれば、以下に示す
利点が奏せられる。

ｉ）薬物が揮発性の場合にも、これを自在に使用するこ
とができ、しかもその揮発性作用により付加的に経皮吸
収性が向上する。

ii）薬物の放出、経皮吸収に優れ、かつ十分な持続効果
が図られ、さらに適用中および適用後において皮膚障害
の心配が全くなく、また屈曲部等にも均一に塗布するこ
とができ、塗布後は速やかに一枚のフイルムとなり、こ
れは皮膚密着性が良好でかつ剥離が容易である。このよ
うに本発明製剤は、軟膏剤のすり込み効果とパツプ剤の
経皮吸収持続効果を兼備しているといえる。

iii）細菌性皮膚疾患部へ適用した場合、保護膜の形成
により、患部の拡大が阻止されるため、治療期間の短縮
に寄与する。

次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。

実施例１成分ｇ PVA（ケン化度50％未満 …10 PVA（ケン化度70〜90％） … 4 1,3−ブタンジオール … 2 滅菌水 …20 パラヒドロキシ安息香酸メチル … 0.1 パラヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル … 0.05 塩酸テトラサイクリン … 3 （力価）エタノール …残部計100 冷滅菌水（５〜20℃）20gにPVA（ケン化度70〜90％）
を徐々に加えながら溶解分散させ、次いで70℃に保温し
ながらPVAを完全に溶解し、冷却後1,3−ブタンジオール
および塩酸テトラサイクリンを加える。かかる溶液を、
予めエタノール（適量）にPVA（ケン化度50％未満）、
パラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパラヒドロキシ安
息香酸ｎ−プロピルを溶解練合した溶液に徐々に加え、
十分混合した後エタノールを加え全量100gとして外用製
剤を得る。

実施例２成分ｇ PVA（ケン化度50％未満） … 3 PVA（ケン化度70〜90％） …11 クロタミトン … 2.5 プレドニゾロン … 0.3 クロラムフエニコール … 2 （力価）硫酸フラジオマイシン … 0.5 （力価）エチレンジアミン四酢酸Na … 0.01 エタノール …20 パラヒドロキシ安息香酸メチル … 0.1 パラヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル … 0.05 滅菌水 …残部計100 冷滅菌水（適量）にPVA（ケン化度70〜90％）を加
え、実施例１と同じ手法でPVAを完全に溶解し、冷却後
エチレンジアミン四酢酸Na、クロラムフエニコールおよ
び硫酸フラジオマイシンを加えて混合し、次いでプレド
ニゾロンのクロタミトン溶液を加え、さらに撹拌下、予
めエタノールにパラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒ
ドロキシ安息香酸ｎ−プロピルおよびPVA（ケン化度50
％未満）を溶解練合した溶液を加え、最後に全量100gと
なるように滅菌水を加えて、外用製剤を得る。

実施例３成分ｇ PVA（ケン化度70〜90％未満） … 3 PVA（ケン化度50％未満） …18 硫酸カナマイシン … 0.5 （力価）ポリエチレングリコール（PEG400） 5 ミリスチン酸イソプロピル … 1.5 パラヒドロキシ安息香酸メチル … 0.1 パラヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル … 0.05 滅菌水 …20 エタノール …残部計100 冷滅菌水20gにPVA（ケン化度70〜90％）を加え、実施
例１と同じ手法でPVAを完全に溶解し、冷却後PEG400お
よび硫酸カナマイシンを加えて混合し、次いでこれを、
予めエタノール（適量）にPVA（ケン化度50％未満）、
パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香
酸ｎ−プロピルおよびミリスチン酸イソプロピルを溶解
練合した溶液に加えた後、エタノールを加え全量100gと
して外用製剤を得る。

製剤試験（１）抗菌力試験下記に示す日抗基収載の一般法に基づき実施する。

日抗基一般試験法：力価試験法記載の同筒平板法に準じ
医薬品各条で規定する培地、および試験菌を用い、実施
例１〜３の製剤（各100mg）を、予め試験菌を植菌した
培地に滴下し、35℃、20時間で培養した後その阻止円の
直径を測定する。結果を表１に示す。

（２）安定性試験医薬品において重要な意味を持つ安定性についても、
日抗基収載の力価試験法に準じ実施する。結果を表２に
示す。

（３）皮膚刺激性試験外用製剤の臨床使用上、よく問題とされる局所刺激性
について、ウサギに対してドロージ（Drogie）法に従
い、また健常成人男子に対して本邦パツチテスト研究
班の方法および判定基準に従つて実施する。結果をそれ
ぞれ表３および表４に示す（なお、市販品A,Bの結果も
併記する）。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】薬物、ポリビニルアルコールおよび溶剤か
ら成り、ポリビニルアルコールとしてケン化度50％未満
のものとケン化度50％以上のものとの混合物を使用する
ことを特徴とする保護膜形成型製剤。
【請求項２】薬物が全身または局所作用型の薬物で、そ
の含有量が製剤全量中0.01〜20重量％である前記第１項
記載の製剤。
【請求項３】薬物が消炎鎮痛剤、ステロイド剤、抗菌
剤、抗生物質、冠血管拡張薬、鎮けい剤および抗不整脈
剤の群から選ばれる少なくとも１種である前記第１項ま
たは第２項記載の製造。
【請求項４】ポリビニルアルコールが分子量10000〜200
000、粘度定格１〜70cpsを有し、その含有量が製剤全量
中３〜30重量％である前記第１項乃至第３項のいずれか
１に記載の製剤。
【請求項５】用剤が水、低級アルコール類およびグリコ
ール類の群から選ばれる少なくとも１種であり、その含
有量が製剤全量中0.1〜80重量％である前記第１項乃至
第４項のいずれか１に記載の製剤。
【請求項６】保湿剤および／または可溶化剤を加えた前
記第１項記載の製剤。
【請求項７】保湿剤がプロピレングリコール、グリセリ
ン、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ソ
ルビトールなどの多価アルコール類の中から選ばれる少
なくとも１種であり、その含有量が製剤全量中30重量％
以下である前記第６項記載の製剤。
【請求項８】可溶化剤がクロタミトン、炭素数１〜８の
ジカルボン酸のエステル類、低級アルコール類、中鎖脂
肪酸トリグリセライドおよびグリコール類の群から選ば
れる少なくとも１種であり、その含有量が製剤全量中0.
1〜10重量％である前記第６項記載の製剤。