JP6396251B2 - フィルムコーティング組成物並びに経口固形製剤及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬用経口固形製剤に用いるフィルムコーティング組成物並びにこれを被膜として用いた経口固形製剤及びその製造方法に関するもので、更には生産性が高く、高湿度条件下における防湿性に優れた医薬用経口固形製剤を製造するためのフィルムコーティング組成物、経口固形製剤及びその製造に関する。

フィルムコーティングや糖衣コーティングは、医薬用経口固形製剤において、薬物の不快な味に対するマスキング、酸素の遮断、防湿又は製品としての美観の向上等の目的で、薬物を含有する錠剤等の被覆用に、広く用いられる技術である。

フィルムコーティングは、糖衣コーティングに比べて、短時間で簡便に実施でき、またコーティング皮膜の厚みを薄くできることから、錠剤の大きさを小さくでき、得られた経口固形製剤の服用性に優れるという点でも有用である。

フィルムコーティングに用いられる基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと略記する）をはじめとした様々なポリマーが用いられているが、近年ポリビニルアルコール（以下、ＰＶＡとも略記する）が注目されている。ＰＶＡフィルムは防湿性やガスバリア性に優れているため、臭いの強い薬物や酸化されやすい薬物、又は吸湿しやすい薬物を含む固形製剤にＰＶＡのフィルムコーティングを施すことで、保存安定性の向上や臭気のマスキング効果を奏することができる。

一般に、医薬用あるいは医薬グレードとして市販されているＰＶＡは、けん化度の範囲が８５．０モル％〜８９．０モル％の、いわゆる部分けん化タイプのＰＶＡである。これは、日本、米国、ヨーロッパの公定書に記載されているＰＶＡのけん化度規格の共通部分が８５．０モル％〜８９．０モル％であり、近年、医薬品のグローバル化が進む中で、製薬会社は日米欧３極で医薬品としての承認を受けるために、原料として使用するＰＶＡも日本、米国、ヨーロッパのけん化度規格に合致した８５．０モル％〜８９．０モル％のＰＶＡが望ましいという背景があるとともに、経口製剤に使用されるＰＶＡとして、水溶性の高い部分けん化タイプのＰＶＡが好適であるという理由があると考えられる。
しかしながら、これら医薬用で市販されているけん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％のＰＶＡをコーティング基剤として用いた場合、ＰＶＡ水溶液の粘着性が高いため、コーティング中に固形製剤同士が付着したり、また固形製剤がコーティング機内に付着してしまうため、スプレー噴霧速度を高くすることができず、生産性が低いという問題があった。また、ＰＶＡは、防湿性は高いものの、９０％ＲＨ以上の高湿度条件下においては、水分子によりＰＶＡ分子同士の水素結合が阻害されることにより、防湿性が低下するという欠点があった。

ＰＶＡの粘着性を改善するための方法として、特許文献１には、けん化度が９０モル％以上のＰＶＡと水等を含むコーティング用組成物が開示されている。また、特許文献２には、ＰＶＡと水溶性ポリオキシエチレン類とを含有するフィルムコーティング組成物が開示されており、実施例には部分けん化タイプＰＶＡとポリエチレングリコールとのフィルムコーティング組成物が例示されている（特許文献２）。

さらに、本発明者らは、ＰＶＡと水溶性セルロース誘導体を含有するフィルムコーティング組成物を用いてコーティングを行う方法を開示している（特許文献３）。
これらのいずれの方法も、ＰＶＡの粘着性を改善し、けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％の部分けん化タイプのＰＶＡ単独でコーティングを行った時よりもスプレー速度を上げられるため、コーティング時間を短縮することができる。

また、高湿度条件下において優れた防湿性を発現する方法として、特許文献４には、ＰＶＡとｐＨ依存性溶解度を有するポリマー、可塑剤および／又は滑剤とを含むフィルムコーティング組成物が開示されており、ｐＨ依存性溶解度を有するポリマーとして、（メタ）アクリル系ポリマーが例示されている。

特開昭５９−４２３２５号公報 特開平８−５９５１２号公報 特開２０１３−２５３０３０号公報 特表２０１２−５２６８１５号公報

しかしながら、特許文献１のＰＶＡは、米国の薬局方（ＵＳＰ）のけん化度規格を満たしておらず、グローバル展開を図る医薬品の原料として使用できないという問題がある上、けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％のＰＶＡに比べて、水溶性が低いため、速溶解性の経口固形製剤に使用できないという問題がある。

また、特許文献２や３に記載の方法は、粘着性の改善によるコーティング時間の短縮効果は期待できるものの、ポリオキシエチレン類や水溶性セルロース誘導体などを含んでおり、ＰＶＡが本来有する防湿性を低下させる要因になる。

さらに、特許文献４に記載の方法は、高湿度条件下における防湿性の改善効果は期待できるものの、ＰＶＡ由来の粘着性が抑制できず、コーティング時のスプレー速度を上げることができない。そのため可塑剤および／又は滑剤を併用し、ＰＶＡ含有割合が４０重量％未満と少ない組成が例示されている。しかしながら滑剤を多く含む場合、形成されるフィルムの柔軟性が低下し、膨張しやすい錠剤などにコーティングした際にフィルムの割れが発生しやすくなってしまう。また、被覆層中のポリマー成分が少ないため、十分なガスバリア性が得られないという欠点もある。フィルムの柔軟性およびガスバリア性を改善するためにフィルムコーティング組成物中のＰＶＡの比率を上げようとすると、今度はＰＶＡの粘着性により、スプレー速度が上げられず生産性が低下する問題が発生してしまう等の問題があり、コーティング時の生産性と、フィルムの柔軟性及び高湿度条件下での防湿性のいずれの要求性能も満たすことはできていなかった。

本発明は、上記現状に鑑み、日米欧の公定書に記載されているＰＶＡのけん化度規格に合致する、すなわち、けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％であるＰＶＡを使用し、フィルムコーティング組成物中のＰＶＡの含有割合を大きく（例えば、ＰＶＡの含有率を４０質量％以上と）しても、コーティングを行った場合に、コーティング中の錠剤同士の付着が発生しにくく、高い生産性を発現し、かつ高湿度条件下においても形成されたフィルムが高い防湿性を有し、かつ該フィルムが柔軟性にも優れるという特徴を有したフィルムコーティング組成物、それを用いた経口固形製剤及びその製造方法を提供することを目的とするものである。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定の要件を満たす８５．０モル％〜８９．０モル％のＰＶＡと（メタ）アクリル系ポリマーを（さらには、特定の割合で）組み合わせることで、コーティング時に粘着性が発現されにくいことを見出し、このフィルムコーティング組成物を用いることでフィルムコーティングの高い生産性と、形成されるフィルムの高湿度条件下での優れた防湿性と、該フィルムの柔軟性を両立できることを見出し、さらに研究を重ねて本発明を完成した。

即ち、本発明は、以下の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物等に関する。
［１］平均けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％であるポリビニルアルコール（ａ）と（メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）とを含む経口固形製剤用フィルムコーティング組成物であり、当該ポリビニルアルコール（ａ）が、以下に示す要件（a-1）および要件（a-2）を満たす、ポリビニルアルコールであることを特徴とする経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
要件（a-1）：ポリビニルアルコールの５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを１３０．０ｍｌ加え、撹拌して得られる液の２０℃における液の透明度が５０．０％以下である。
要件（a-2）：ポリビニルアルコールの５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを２３０．０ｍｌ加え、撹拌した液を、２０℃で２４時間静置して得られる上澄み液の濃度が０．７５質量％以上である。
［２］フィルムコーティング組成物中における（メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）が、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、カルボキシビニルポリマー、ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー及びポリアクリル酸から選択される１種以上であることを特徴とする［１］記載の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
［３］フィルムコーティング組成物中におけるポリビニルアルコール（ａ）と（メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）の質量比が、９０：１０〜６０：４０であることを特徴とする［１］または［２］に記載の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
［４］フィルムコーティング組成物中におけるポリビニルアルコール（ａ）の質量割合が４０質量％以上であり、（メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）の質量割合が４質量％以上４０質量％以下であることを特徴とする［１］〜［３］のいずれかに記載の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
［５］さらに可塑剤（ｃ）を含むことを特徴とする［１］〜［４］のいずれかに記載の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
［６］ポリビニルアルコール（ａ）の４質量％水溶液粘度が２．０ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・s以下であることを特徴とする［１］〜［５］のいずれかに記載の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
［７］薬物を含有する錠剤に対して、［１］〜［６］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物で被覆されていることを特徴とする経口固形製剤。
［８］薬物を含有する錠剤に、［１］〜［６］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物を含む水溶液及び／又は水性溶液を塗布又は噴霧し、錠剤表面に当該フィルムコーティング組成物を被覆させる工程を含むことを特徴とする経口固形剤の製造方法。

本発明によれば、日米欧で医薬製剤に使用でき、フィルムコーティングを行った場合に、錠剤同士の粘着が発現されにくく、それによりコーティング時間を短縮でき、かつ高湿度下においても防湿性に優れた柔軟性の高いコーティング皮膜を形成することができるフィルムコーティング組成物、それを用いた経口固形製剤及びその製造方法を提供することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のフィルムコーティング組成物とは、通常は、フィルムコーティングに使用するコーティング液における溶媒以外の構成成分のことを示し、以下に述べる各成分の重量比および重量割合は、通常は、水および溶剤以外の構成成分における割合を示す。
また、本発明のフィルムコーティング組成物を用いてコーティング液を調製する場合、あらかじめ固形物からなる各構成成分または固形物と液状成分を混合した後に、水または有機溶剤に溶解または分散する方法、各構成成分をそれぞれ水または有機溶剤に溶解した溶液あるいは分散液を混合する方法を用いることができる。尚、該混合、溶解及び分散方法は、特に限定されない。

［ＰＶＡ］
本発明の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物に用いるＰＶＡ（ａ）について詳しく説明する。
本発明で用いられるＰＶＡ（ａ）は、平均けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％であって、かつ、けん化度分布が従来のＰＶＡより広いことが好ましい。
ＰＶＡの平均けん化度は、ＪＩＳ Ｋ６７２６のけん化度測定方法に従って測定される。

けん化度分布を表す指標として、ＰＶＡが完全に溶解している水溶液に一定量の１−プロパノールを添加して混合した際に析出するＰＶＡ成分と析出しないＰＶＡ成分の量により表すことができ、本発明において、以下の要件（a-1）と要件（a-2）の両方を満たすＰＶＡを用いることが好ましく、その要件の意味について説明する。

「要件（a-1）：ポリビニルアルコールの５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを１３０．０ｍｌ加え、撹拌して得られる液の２０℃における液の透明度が５０．０％以下である。」
前記撹拌は、均一に行われることが好ましい。
前記撹拌方法は、特に限定されないが、例えば、スターラーを用いて５００ｒｐｍで撹拌することが好ましい。
また、１−プロパノールの滴下速度は、特に限定されないが、例えば１０ｍｌ／ｍiｎが好ましい。

尚、前記「２０℃における液の透明度」とは、例えば、液を２０℃で所定時間（例えば、３０分間から１時間程度）放置して液中の気泡が目視では確認できない程度に抜けた液の透明度を示す。
該透明度は、好ましくは３０．０％以下であり、より好ましくは２０．０％以下である。

ここで、透明度の測定は、ＪＩＳ Ｋ０１１５で規定される分光光度計を用い、光路長２０ｍｍの石英又はガラス製吸収セルを使用し、水を対照として４３０ｎｍの透過率を求めるという方法で実施される。
ここで求められる透明度の意味としては、けん化度の高いＰＶＡ成分は１−プロパノールに溶解しにくいため、ＰＶＡ水溶液に一定量の１−プロパノールを添加すると、高けん化度成分が析出し、濁り成分となるため、前記条件で透明度が５０．０％以下になることということは、高けん化度成分を多く含んでいること、すなわち高けん化度側のけん化度分布が広いことを示す。

「要件（a-2）：ポリビニルアルコールの５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを２３０．０ｍｌ加え、撹拌した液を、２０℃で２４時間静置して得られる上澄み液の濃度が０．７５質量％以上である。」
前記撹拌は、均一に行われることが好ましい。
前記撹拌方法は、特に限定されないが、例えば、スターラーを用いて５００ｒｐｍで撹拌することが好ましい。
また、１−プロパノールの滴下速度は、特に限定されないが、例えば１０ｍｌ／ｍiｎが好ましい。

前記上澄み液の濃度は、好ましくは０．７５質量％以上であり、より好ましくは０．８０質量％以上である。

ここで、前記上澄み液は、例えば、ポリビニルアルコールの５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを２３０．０ｍｌ加え、撹拌した液を、２０℃で２４時間静置して得られた液の液層から、該液の全量に対して３０〜６０重量％を採取することにより得ることができる。

上澄み液濃度の測定方法としては、例えば、当該上澄み液約８０ｇを沈殿成分が含まれないようにスポイトを用いてシャーレ上に採取し、６０℃で５時間乾燥した後、１０５℃で２４時間乾燥し、採取した液の重量と乾燥前後の重量の変化から算出することができる。

ここで求められる上澄み液濃度の意味としては、けん化度の低いＰＶＡ成分は、１−プロパノールを加えて析出しにくいため、ＰＶＡ水溶液に一定量の１−プロパノールを添加すると、低けん化度成分は液中に溶解した状態で存在する。すなわち、上澄み液の濃度が０．７５質量％以上になるということは、低けん化度側のけん化度分布が広いことを示す。
本発明のフィルムコーティング組成物に用いられるＰＶＡ（ａ）は、平均けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％の範囲にあって、かつ、前記の要件（a-1）を満たす、すなわち高けん化度側のけん化度分布が広いものであり、かつ、前記の要件（a-2）を満たす、すなわち低けん化度側のけん化度分布が広いものであること、すなわち高けん化度側、低けん化度側の両方の分布が広いことが好ましい。

本発明のフィルムコーティング組成物に用いられるＰＶＡ（ａ）は、前記要件（a-1）及び前記要件（a-2）を満たすため、けん化度分布が広いものである。
使用するＰＶＡの要件（a-1）の条件で測定される透明度が５０．０％以下であれば、このようなＰＶＡを用いてコーティング試験を行っても、錠剤同士の付着が起きにくく、コーティング不良を防止でき、コーティング時間を短くできるため好ましい。
また、使用するＰＶＡの要件（a-2）の条件で測定される上澄み液濃度が０．７５質量％以上であれば、このようなＰＶＡを用いてコーティング試験を行っても、錠剤同士の付着が起きにくく、コーティング不良を防止でき、コーティング時間を短くできるため好ましい。

本発明で用いられるＰＶＡの製造方法としては、ビニルエステル系モノマーの重合体をけん化する等の公知の方法が用いられ、かかるビニルエステル系モノマーとしては、酢酸ビニルが挙げられる。

酢酸ビニルの重合方法としては、特に限定されず、例えば、従来公知の塊状重合、溶液重合、懸濁重合、乳化重合等が挙げられるが、溶剤としてメタノールを用いた溶液重合が工業的に好ましい。該溶液重合には、過酸化物系、アゾ系等の公知の開始剤を用いることができ、酢酸ビニルとメタノールの配合比、重合収率を変えることにより、得られるポリ酢酸ビニルの重合度を調整することができる。また、本発明に用いられるＰＶＡを得るための原料として、市販のポリ酢酸ビニル樹脂を使用することもできる。

得られたポリ酢酸ビニルのけん化方法としては、従来から公知のアルカリ触媒又は酸触媒を用いたけん化方法を適用することができ、中でもポリ酢酸ビニルのメタノール溶液又はポリ酢酸ビニルのメタノール、水、酢酸メチル等の混合溶液に水酸化ナトリウム等のアルカリを加えて、撹拌して混合しながら、ポリ酢酸ビニルのアセチル基を加アルコール分解する方法が、工業的に好ましい。
その後、得られた塊状物、ゲル状物あるいは粒状物を粉砕し、必要に応じて添加したアルカリを中和した後、固形物と液分を分離し、固形物を乾燥することによりＰＶＡを得ることができる。

本発明で用いられるＰＶＡは、けん化反応を通常より不均一な系で行うことで製造することができる。具体的な方法としては、けん化時のポリ酢酸ビニルのメタノール溶液の濃度を高くして（例えば、５５質量％以上）けん化を行う方法、アルカリを添加して混合する際の撹拌速度を低くして（例えば、２０ｒｐｍ以下）けん化を行う方法、アルカリを添加して混合する際の撹拌及び混合時間を短縮してけん化を行う方法、アルカリ量を増やして短時間でけん化を行う方法、ポリ酢酸ビニルのメタノール溶液と添加するアルカリの温度を調整する等して、けん化反応系に温度勾配又は温度分布を与えてけん化する方法が挙げられる。

その他にも、けん化反応速度に影響を与える水、酢酸メチル等の溶剤を不均一な状態になるように添加して、けん化反応を行う方法等があり、これらの操作を行うことで、作成したＰＶＡ中のけん化度にムラが生じやすくなり、それにより従来の方法で作成したＰＶＡと同じ平均けん化度であっても、けん化度分布が広いＰＶＡを製造することができる。

また、上記方法以外にも、加重平均けん化度が目的の値になるようにけん化度の異なる２種以上のＰＶＡ粉末を配合したＰＶＡも、ＰＶＡの一形態として本発明において使用することができる。

本発明で用いられるＰＶＡは、主として医薬用経口固形製剤のフィルムコーティング組成物に用いられることから、平均けん化度の範囲としては、医薬品添加物規格、米国薬局方及びヨーロッパ薬局方の３つの公定書に記載されているＰＶＡのけん化度の規格内に入ることが求められ、また、体内で速やかに溶解することが求められるため、８５．０モル％〜８９．０モル％である。平均けん化度が８５．０モル％未満の場合は、グローバルに販売される医薬用製剤の原料として使用できず、また、疎水性基の割合が多くなることから、親水性が低下したり、水溶液を調製する際に高温で析出する傾向が出てくるため、取扱いが難しくなるという問題がある。一方、平均けん化度が８９．０モル％よりも大きい場合、グローバルに販売される医薬用製剤の原料として使用できず、ＰＶＡの水酸基の増加に伴う結晶性の向上により、水への溶解性が低下し、経口固形製剤のフィルムコーティングに使用した際、溶出速度が低下するという問題がある。

本発明で用いられるＰＶＡの重合度は特に制限はないが、４質量％水溶液粘度（ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定）は、２．０ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、３．０ｍＰａ・ｓ以上７．０ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましい。
４質量％水溶液粘度が２．０ｍＰａ・ｓ以上の場合、コーティング後に錠剤表面に形成されるフィルムの強度が高くなるため、好ましい。４質量％水溶液粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下の場合、粘度が低いため、コーティング時のスプレー速度を上げることができ、生産性が向上するため、好ましい。

[（メタ）アクリル系ポリマー]
本発明に用いる（メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）としては、例えば、アクリル系モノマー（例えば、アクリル酸エステル、アクリル酸およびその塩等）及びメタクリル系モノマー（例えば、メタクリル酸エステル、メタクリル酸およびその塩等）から選ばれる１種以上を重合あるいは共重合して得られるポリマー、アクリル系モノマー及びメタクリル系モノマーから選ばれる１種以上とそれ以外のモノマーとのコポリマー、アクリルユニット、メタクリルユニットを含まないポリマーにアクリル系モノマー及びメタクリル系モノマーから選ばれる１種以上をグラフト共重合したコポリマー等が挙げられる。

これら（メタ）アクリル系ポリマーは、製薬学的に許容されているものが好ましく、具体的には、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（例えば、エボニックデグサ製 ＥＵＤＲＡＧＩＴR ＥＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴR Ｅ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴR Ｅ１２．５等）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（例えば、エボニックデグサ製、ＥＵＤＲＡＧＩＴR ＲＳ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴR ＲＳＰＯ等）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＬ（例えば、エボニックデグサ製、ＥＵＤＲＡＧＩＴR ＲＬ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴR ＲＬＰＯ等）、メタクリル酸コポリマーＬ（例えば、エボニックデグサ製、ＥＵＤＲＡＧＩＴR Ｌ１００等）、メタクリル酸コポリマーＳ（例えば、エボニックデグサ製、ＥＵＤＲＡＧＩＴR Ｓ１００等）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（例えば、エボニックデグサ製、ＥＵＤＲＡＧＩＴR Ｌ３０Ｄ−５５等）、乾燥メタクリル酸コポリマー（例えば、エボニックデグサ製、ＥＵＤＲＡＧＩＴR Ｌ１００−５５等）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（例えば、エボニックデグサ製、ＥＵＤＲＡＧＩＴR ＲＬ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴR ＲＳ３０Ｄ等）、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー分散液（例えば、エボニックデグサ製、ＥＵＤＲＡＧＩＴR ＮＥ３０Ｄ等）、カルボキシビニルポリマー（例えば、ＣＢＣ製 ＣａｒｂｏｐｏｌR ９７１ＰＮＦ、ＣａｒｂｏｐｏｌR ９７４ＰＮＦ、ＣａｒｂｏｐｏｌR ７１ＧＮＦ等）、アクリル樹脂アルカノールアミン液、ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、２−メチル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー等の医薬品添加物が挙げられるが、これらに限られない。これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。

これらの（メタ）アクリル系ポリマーの中でも特に、好ましくは、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬが、より好ましくは、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥが、本発明のフィルムコーティング組成物を用いて錠剤にコーティングした際に形成されるフィルムが高い防湿効果と優れた柔軟性を発現するという点で好ましい。

[可塑剤]
本発明におけるフィルムコーティング組成物中には、ＰＶＡ（ａ）と（メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）の他に可塑剤（ｃ）を含有しても良い。
可塑剤（ｃ）としては、経口投与可能なものが好ましく、特に限定されないが、例えば、ポリオキシエチレン類［例えば、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧとも略記する）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等の水溶性ポリオキシエチレン類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の非水溶性ポリオキシエチレン類等］、糖類（例えば、グルコース、マンノース、ガラクトース、スクロース、ラクトース、マルトース、フルクトース等）、糖アルコール類（例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、ペンタエリスリトール等）、アルカンジオール（例えば、エチレングリコール、トリメチレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキサメチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール等）、ジ乃至テトラアルカンジオール（例えば、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール等）、３以上のヒドロキシル基を有するポリオール又はその多量体（例えば、トリメチロールプロパン、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン等）、ポリプロピレングリコール、高級脂肪酸又はそのエステル（例えば、ステアリン酸等）、硫酸塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）、クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリエチル等）、トリアセチン、フタル酸エステル系可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル等）、ポリソルベート等が挙げられる。これら可塑剤は１種または２種以上を使用することができる。

この中でも、特に、コーティング時の粘着を抑制する効果が高い観点から、ＰＥＧ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等の水溶性ポリオキシエチレン類が好ましい。
ＰＥＧとしては、例えば、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、マクロゴール３５０００等が挙げられ、平均分子量が４００〜６０００のＰＥＧ（例えば、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００）が特に好ましい。

また、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、酸化プロピレンを重合して得られるポリプロピレングリコールに酸化エチレンを付加重合したポリマーであるが、酸化エチレンの平均重合度が３〜２００、酸化プロピレンの平均重合度が５〜７０であることが好ましく、特に酸化エチレンの平均重合度が４０〜１６０、酸化プロピレンの平均重合度が５〜７０の、例えば、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等がより好ましい。

ポリエチレングリコールエーテルとしては、ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．））が好ましく、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０（ポリオキシエチレン４０モノステアレート）が好ましい。

[無機化合物]
本発明のフィルムコーティング組成物は、ＰＶＡ（ａ）、（メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）および可塑剤（ｃ）の他に無機化合物を含有してもよい。
無機化合物としては、例えば、タルク、酸化チタン、顔料、コロイダルシリカなどが挙げられる。これらは１種単独もしくは２種類以上を組み合わせて使用することができる。
これらの無機化合物の中でも、タルクが、ＰＶＡの粘着性の改善やコーティング後の錠剤表面平滑性の向上の点から好ましい。また酸化チタンも、コーティング後の錠剤表面の色相改善の点から好ましい。

[フィルムコーティング組成物]
本発明のフィルムコーティング組成物中におけるＰＶＡ（ａ）と（メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）の含有量の質量比としては、例えば、９５：５〜５：９５であり、好ましくは９５：５〜３０：７０（例えば、９０：１０〜６０：４０）であり、より好ましくは８５：１５〜６５：３５（例えば、８０：２０〜７０：３０）である。
ＰＶＡの比率が９０％以下であれば、高湿度下におけるコーティング錠剤の防湿性が高くなるため好ましい。
一方で、ＰＶＡの比率が６０％以上であれば、錠剤表面に形成されるフィルムの柔軟性が優れたものとなり、錠剤が吸湿などにより膨張した際に、割れが発生しにくくなるとともに、コーティング皮膜の水溶性が高くなり、速溶錠としての使用が容易になるため好ましい。

また、本発明のフィルムコーティング組成物中におけるＰＶＡ（ａ）及び（メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）の総量と可塑剤（ｃ）の質量比としては、好ましくは９９：１〜６０：４０であり、より好ましくは９０：１０〜７０：３０である。可塑剤の比率が１質量％以上であれば、コーティング時の粘着性が改善されるとともに、フィルムの柔軟性が向上するため好ましい。一方で、可塑剤の比率が４０質量％以下であれば、フィルムコーティング組成物中のＰＶＡ（ａ）及び（メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）の割合が高くなり、高湿度下におけるコーティング錠剤の防湿性が高くなるため好ましい。

また、本発明のフィルムコーティング組成物中におけるＰＶＡ（ａ）の質量割合としては、好ましくは、４０質量％以上（例えば、４０質量％以上９６質量％以下）であり、より好ましくは、６０質量％以上（例えば、６０質量％以上９６質量％以下）である。ＰＶＡの質量割合が４０質量％以上であれば、錠剤コーティングにより形成されるフィルムの柔軟性が向上し、吸湿などにより膨張しやすい錠剤にコーティングした場合に、フィルムの割れが発生しにくくなるとともに、酸素バリア性が向上し、コーティング錠の保存安定性が向上するため好ましい。

さらに、本発明のフィルムコーティング組成物中における（メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）の質量割合としては、好ましくは、４質量％以上４０質量％以下であり、より好ましくは、１０質量％以上２０質量％以下である。（メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）の割合が４質量％以上であれば、高湿度条件下における防湿性が向上するため好ましい。また、（メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）の割合が４０質量％以下であれば、錠剤コーティングにより形成されるフィルムの柔軟性が向上し、膨張しやすい錠剤にコーティングした場合に、フィルムの割れが発生しにくくなるため好ましい。

本発明のコーティング組成物は、必要に応じて、通常医薬製剤に用いられる薬物、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の滑択剤、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性ポリマー、界面活性剤、着色剤、顔料、甘味料、コーティング剤、消泡剤及びｐＨ調製剤等の添加剤を加えても良い。これら添加剤は、１種又は２種以上を使用することができる。また、これらを添加する場合の含有量は、ＰＶＡ１００質量部に対して、好ましくは１質量部以上２００質量部以下、より好ましくは１質量部以上１００質量部以下である。

［経口固形製剤］
本発明は、薬物を含有する錠剤に対して、本発明のフィルムコーティング組成物で被覆された経口固形製剤も含む。
本発明の経口固形製剤は、通常は、薬物を含有する芯部と、芯部を被覆する被覆部からなり、該被覆部が前記フィルムコーティング組成物を少なくとも含む。芯部としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等が挙げられるが、その中でも特に錠剤が好ましい。
前記薬物は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではない。

薬物を含有する錠剤には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。
賦形剤としては、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ＰＶＡ、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチルセルロース、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん等が挙げられる。

崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
また、滑択剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
更に、医薬化合物の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。
これら添加剤は、１種又は２種以上を使用することができる。また、これら添加剤の含有量は、薬剤の種類等に応じて適宜決定することができる。

次に、本発明の経口固形製剤の製造方法について説明する。
本発明のフィルムコーティング組成物の錠剤への被覆方法としては、特に限定されず、従来公知のコーティング手段を用いることができる。一般的に行われているのはスプレーコーティングであるが、その場合は、パンコーティング装置、ドラムタイプコーティング装置等を用いて行うことができ、これらの装置に付帯するスプレー装置にはエアースプレー、エアレススプレー等を用いることができる。

本発明のフィルムコーティング組成物の錠剤への被覆方法としては、例えば上述したコーティング装置を用い、薬物を含有する錠剤に、必要に応じて添加剤を添加した本発明のフィルムコーティング組成物、水または溶媒、および必要に応じて加えた添加剤からなるコーティング液を錠剤等に塗布又は噴霧しながら乾燥して、錠剤表面へ被覆する方法等が挙げられる。該コーティング液の調製方法は、本発明のフィルムコーティング組成物の各成分および必要に応じて加えた添加剤をあらかじめ混合し、水又はエタノール等の有機溶媒あるいはこれらの混合液に溶解もしくは分散させる方法、あるいは、本発明のフィルムコーティング組成物および必要に応じて加える添加剤の各成分をそれぞれ水又はエタノール等の有機溶媒あるいはこれらの混合液に溶解もしくは分散させた溶液を調製し、混合する方法のいずれでもかまわない。

錠剤の表面にコーティングされるフィルムコーティング組成物の被覆量は、固形製剤の種類、形、大きさ、表面状態、更に固形製剤中に含まれる薬剤及び添加剤の性質等によって異なるが、錠剤全量に対して、好ましくは１〜１０質量％、更に好ましくは１〜７質量％、特に好ましくは２〜６質量％である。被覆量が少なすぎると、完全な皮膜が得られず、十分な防湿効果、酸素バリア性、臭気マスキング効果が得られない。一方、被覆量が多すぎるとコーティングに要する時間が長くなるという問題がある。

本発明の経口固形製剤は、本発明のフィルムコーティング組成物によって形成されるフィルム層の下にＨＰＭＣ等の通常、医薬製剤のコーティングに常用され得る種々のポリマーを成分として含有する組成物を用いてアンダーコーティングを行ったり、本発明のフィルムコーティング組成物によって形成される皮膜層の上に、医薬製剤のコーティングに常用され得る種々のポリマーを成分として含有する組成物を用いてオーバーコーティングを行う等して、複数の成分を含むフィルムを形成させた多層フィルムコーティング経口固形製剤としても良い。

以下、本発明について実施例をあげて具体的に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
尚、以下の実施例及び比較例中、特にことわりのないかぎり、「％」及び「部」は質量基準を表す。

＜ＰＶＡの合成＞
（比較合成例１）
市販のポリ酢酸ビニル樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＭＲ-３０ＬＬ 重合度５９０）を１００℃で真空乾燥して水分を除去した後、メタノールに溶解し、ポリ酢酸ビニルの４６質量％メタノール溶液を得た。この溶液５００質量部を４０℃に加温し、３５℃に調整した水酸化ナトリウムの３質量％メタノール溶液１６質量部を加え、プロペラタイプの撹拌翼を用いて３００ｒｐｍで、１分間撹拌した後、４０℃で４０分間静置することでけん化反応を行った。得られたゲル状物を粉砕し、メタノール５７０質量部と酢酸メチル２３０質量部及び水１７質量部からなる混合溶媒に浸漬し、ゆっくりと撹拌しながら更に１時間、４０℃でけん化反応を行ったのち、ｐＨが８〜９になるように１質量％酢酸水溶液を加えて中和を行った後、固形物と液分を分離し、固形物を６０℃で８時間乾燥し、ＰＶＡ樹脂を得た。

ＪＩＳ Ｋ６７２６の方法で測定したこのＰＶＡ樹脂の平均けん化度は８８．３モル％で、４質量％水溶液粘度は５．３ｍＰａ・ｓであった。また、このＰＶＡ樹脂の５．０質量％水溶液１００ｇに１−プロパノールを１３０ｍｌ加えた時の２０℃における液の透明度は９９．４％であり、このＰＶＡ樹脂の５．０質量％水溶液１００ｇに１−プロパノールを２３０ｍｌ加え、２０℃で２４時間静置した後の上澄み液濃度は、０．６２質量％であった。ＰＶＡ樹脂の平均けん化度、４質量％水溶液粘度、及び１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度の値を表１に示す。

（合成例１）
ポリ酢酸ビニルのメタノール溶液に水酸化ナトリウム溶液を加えて撹拌する際、撹拌速度を６０ｒｐｍで、３０秒間行い、通常の条件よりも不均一になるように混合を実施した以外は、比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ樹脂を得た。
ＪＩＳ Ｋ６７２６の方法で測定したこのＰＶＡ樹脂の平均けん化度は８８．２モル％で、４質量％水溶液粘度は５．２ｍＰａ・ｓであった。また、このＰＶＡ樹脂の５．０質量％水溶液１００ｇに１−プロパノールを１３０ｍｌ加えた時の２０℃における液の透明度は１８．５％であり、このＰＶＡ樹脂の５．０質量％水溶液１００ｇに１−プロパノールを２３０ｍｌ加え、２０℃で２４時間静置した後の上澄み液濃度は、０．８３質量％であった。ＰＶＡ樹脂の平均けん化度、４質量％水溶液粘度、及び１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度の値を表１に示す。

（合成例２）
ポリ酢酸ビニルのメタノール溶液に水酸化ナトリウム溶液を加えて撹拌する際、撹拌速度を２０ｒｐｍで、６０秒間行い、通常の条件よりも不均一になるように混合を実施した以外は、比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ樹脂を得た。
ＰＶＡ樹脂の平均けん化度、４質量％水溶液粘度、及び１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度の値を表１に示す。

（合成例３）
けん化反応を行う際、ポリ酢酸ビニルのメタノール溶液濃度を５５質量％とし、この溶液５００質量部に添加する水酸化ナトリウム溶液を２３質量部とした以外は比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ樹脂を得た。ＰＶＡ樹脂の平均けん化度、４質量％水溶液粘度、及び１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度の値を表１に示す。

（合成例４）
けん化反応を行う際、ポリ酢酸ビニルのメタノール溶液と水酸化ナトリウムとの混合液の容器の上半分にバンドヒーターを巻いて５０℃に加熱し、けん化反応時の温度が上半分を５０℃、下半分が室温（２５℃）になるように温度勾配を設け、静置する時間を５０分とした以外は比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ樹脂を得た。ＰＶＡ樹脂の平均けん化度、４質量％水溶液粘度、及び１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度の値を表１に示す。

（合成例５）
ポリ酢酸ビニルの４６質量％メタノール溶液５００質量部をそれぞれ別の容器に２５０質量部ずつに分け、４０℃に加温し、３５℃に調整した水酸化ナトリウムの３質量％メタノール溶液を、一方には１０質量部、もう一方には６質量部を加え、いずれも同時に３００ｒｐｍで１分間撹拌した後、４０℃で４０分静置して別々にけん化反応を行って得られたゲル状物を一緒に粉砕した以外は、比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ樹脂を得た。ＰＶＡ樹脂の平均けん化度、４質量％水溶液粘度、及び１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度の値を表１に示す。

（合成例６）
市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＬ−０５Ｅ けん化度：８０．２モル％、４質量％水溶液粘度：５．１ｍＰａ・ｓ）４０質量部と市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＴ−０５ けん化度：９４．０モル％、４質量％水溶液粘度：５．６ｍＰａ・ｓ）６０質量部をポリエチレン袋に入れ、袋を約１００回振り、ＰＶＡ粉末を均一に混合して、けん化度分布の広いＰＶＡ樹脂を作成した。ＰＶＡ樹脂の平均けん化度、４質量％水溶液粘度、及び１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度の値を表１に示す。

＜コーティング条件＞
装置：ハイコーター（ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ、フロイント産業製）
錠剤仕込み量：１０００ｇ
給気温度：７０−８０℃
排気温度：４４−５２℃
給気空気量：０．６ｍ^３／ｍｉｎ
スプレーガン数：１個
スプレーガン エア量（アトマイズドエア）：３０Ｌ／ｍｉｎ
スプレーガン エア量（パターンエア）：９Ｌ／ｍｉｎ
スプレー速度：チューブポンプの吐出量で調整
パン回転数：１８ｒｐｍ

＜コーティング時間の評価＞
コーティング試験において、コーティング溶液をスプレー塗布する際のスプレー速度を２．０ｇ／ｍｉｎで開始し、錠剤同士及び錠剤とパンとの貼り付きが起こらない場合は、徐々にスプレー速度を高くしていき、錠剤同士又は錠剤とパンとの貼り付きが発生するまでスプレー速度を上げた。その後、一旦、スプレー速度を落とし、錠剤同士又は錠剤とパンとの貼り付きが発生しない速度になったことを確認し、１０分間そのスプレー速度でコーティング試験を継続して貼り付きが発生しないことを確認し、該スプレー速度を最大スプレー速度とした。一方、初期のスプレー速度２．０ｇ／ｍｉｎで錠剤同士又は錠剤とパンとの貼り付きが起こる場合は、徐々にスプレー速度を落としていき、１０分間そのスプレー速度で貼り付きが発生しないことを確認し、該スプレー速度を最大スプレー速度とした。さらに、最大スプレー速度から、錠剤に対し固形分で３質量％の被覆を施すための最短コーティング時間を算出した。

＜水蒸気透過度の評価＞
固形分濃度が１０質量％のコーティング組成物の溶液もしくは分散液を、ＰＥＴシート上にキャスティングし、２０℃×６５％ＲＨの恒温恒湿機内で乾燥して、厚さ１００μｍのフィルムを得た。得られたフィルムの水蒸気透過度をＬ８０−５０００型水蒸気透過度計（Ｓｙｓｔｅｃｈ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を用いてＪＩＳ Ｋ７１２９の方法に従った方法で２５℃、９０％相対湿度差の条件下で測定した。

＜フィルムコーティング組成物皮膜の評価＞
固形分濃度が１０質量％のコーティング組成物の溶液もしくは分散液を、ＰＥＴシート上にキャスティングし、２０℃×６５％ＲＨの恒温恒湿機内で乾燥して、厚さ１００μｍのフィルムを得た。得られたフィルムを１０ｃｍ×３ｃｍの長方形状に切り取り、ＪＩＳ Ｋ７１２７の方法に従い、以下の条件で引張伸度を測定した。
・使用装置：オートグラフＡＧＳ−Ｊ（（株）島津製作所）
・チャック幅：３ｃｍ
・引張速度：５０ｍｍ／ｍiｎ．
・測定室内条件：２０℃、６５％ＲＨ

（実施例１）
合成例１のＰＶＡ樹脂２４質量部を精製水２７０質量部に添加し、８０℃まで加温しながら１時間撹拌し、その後、３０℃まで冷却しながら撹拌を行い、ＰＶＡ樹脂の水溶液を得た。この水溶液を撹拌しているところにアミノアルキルメタクリレートコポリマー（エボニックデグサ製、ＥＵＤＲＡＧＩＴR ＥＰＯ）６質量部を少しずつ添加し、１時間撹拌を行いながら分散させ、コーティング液を調製した（ＰＶＡ：アミノアルキルメタクリレートコポリマー＝８：２ 水溶液濃度：１０質量％）。このコーティング液を用い、乳糖及びコーンスターチを主体とした素錠に対してコーティング試験を実施し、最大スプレー速度、最短コーティング時間、コーティング組成物の水蒸気透過度及びフィルムの引張伸度を評価した。コーティング組成物の配合割合を表２に示す。
合成例１のＰＶＡとアミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むフィルムコーティング液の最大スプレー速度は５．００ｇ／ｍｉｎで、３質量％の被覆を施すためのコーティング時間は６０分であった。また、９０％ＲＨにおける水蒸気透気度は、２００ｇ／ｍ^２・ｄaｙ、コーティング組成物皮膜（フィルム）の伸度は１８０％であった。結果を表３に示す。

（実施例２）
合成例２のＰＶＡ樹脂２４質量部とアミノアルキルメタクリレートコポリマー（エボニックデグサ製、ＥＵＤＲＡＧＩＴR ＥＰＯ）６質量部をあらかじめ混合した組成物を、精製水２７０質量部に加え、３０℃で２時間撹拌し、コーティング液を調製した（ＰＶＡ：アミノアルキルメタクリレートコポリマー＝８：２ 水溶液濃度：１０質量％）。コーティング組成物の配合割合を表２に示す。
このコーティング液を用い、乳糖及びコーンスターチを主体とした素錠に対してコーティング試験を実施し、最大スプレー速度、最短コーティング時間、コーティング組成物フィルムの水蒸気透過度及び引張伸度を評価した。結果を表３に示す。

（実施例３〜６）
合成例１のＰＶＡ樹脂に代えて、それぞれ合成例３〜６のＰＶＡ樹脂を用いた以外は、実施例１と同様にしてコーティング試験を実施し、最大スプレー速度、最短コーティング時間、コーティング組成物フィルムの水蒸気透過度及び引張伸度を評価した。コーティング組成物の配合割合を表２に、結果を表３に示す。

（実施例７）
実施例１のアミノアルキルメタクリレートコポリマーに代えて、メタクリル酸コポリマーＬ（エボニックデグサ製、ＥＵＤＲＡＧＩＴR Ｌ１００）を用いた以外は、実施例２と同様にしてコーティング試験を実施し、最大スプレー速度、最短コーティング時間、コーティング組成物フィルムの水蒸気透過度及び引張伸度を評価した。コーティング組成物の配合割合を表２に、結果を表３に示す。

（実施例８〜１０）
合成例１のＰＶＡとアミノアルキルメタクリレートコポリマーの質量比を表２に示した割合にした以外は実施例１と同様にしてコーティング試験を実施し、最大スプレー速度、最短コーティング時間、コーティング組成物フィルムの水蒸気透過度及び引張伸度を評価した。コーティング組成物の配合割合を表２に、結果を表３に示す。

（実施例１１〜１２）
合成例１のＰＶＡとアミノアルキルメタクリレートコポリマー（エボニックデグサ製、ＥＵＤＲＡＧＩＴR ＥＰＯ）、可塑剤（ステアリン酸、ポリエチレングリコール６０００）および無機化合物（タルク、酸化チタン）をそれぞれ表２に示した割合にして濃度１０質量％のコーティング液を作成した以外は、実施例１と同様にしてコーティング試験を実施し、最大スプレー速度、最短コーティング時間、コーティング組成物フィルムの水蒸気透過度及び引張伸度を評価した。コーティング組成物の配合割合を表２に、結果を表３に示す。

（比較例１）
市販の部分けん化ＰＶＡ（日本酢ビ・ポバール製 ＪＰ−０５ けん化度：８８．２モル％、４質量％水溶液粘度：５．３ｍＰａ・ｓ）３０質量部を精製水２７０質量部に添加し、８０℃まで加温しながら１時間撹拌し、その後、３０℃まで冷却しながら撹拌を行い、コーティング溶液を調製した（ＰＶＡ水溶液濃度：１０質量％）。このコーティング溶液を用い、乳糖及びコーンスターチを主体とした素錠に対してコーティング試験を実施し、最大スプレー速度、最短コーティング時間、コーティング組成物フィルムの水蒸気透過度及び引張伸度を評価した。なお、使用したＪＰ−０５の１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度の値を表１に、コーティング組成物の配合割合を表２に、結果を表３に示す。

（比較例２）
合成例１のＰＶＡ樹脂に代えて、市販の部分けん化ＰＶＡ（日本酢ビ・ポバール製 ＪＰ−０５ けん化度：８８．２モル％、４質量％水溶液粘度：５．３ｍＰａ・ｓ）を使用した以外は、実施例１と同様にしてコーティング試験を実施し、最大スプレー速度、最短コーティング時間、コーティング組成物フィルムの水蒸気透過度及び引張伸度を評価した。コーティング組成物の配合割合を表２に、結果を表３に示す。

（比較例３）
合成例１のＰＶＡ樹脂に代えて、比較合成例１のＰＶＡ樹脂を使用した以外は、実施例１と同様にしてコーティング試験を実施し、最大スプレー速度、最短コーティング時間、コーティング組成物フィルムの水蒸気透過度及び引張伸度を評価した。コーティング組成物の配合割合を表２に、結果を表３に示す。

（比較例４〜５）
合成例１のＰＶＡ樹脂に代えて、市販の部分けん化ＰＶＡ（日本酢ビ・ポバール製 ＪＰ−０５ けん化度：８８．２モル％、４質量％水溶液粘度：５．３ｍＰａ・ｓ）を使用した以外は、それぞれ実施例１１および１２と同様にして、コーティング試験を実施し、最大スプレー速度、最短コーティング時間、コーティング組成物フィルムの水蒸気透過度及び引張伸度を評価した。コーティング組成物の配合割合を表２に、結果を表３に示す。

（比較例６〜７）
市販の部分けん化ＰＶＡ（日本酢ビ・ポバール製 ＪＰ−０５ けん化度：８８．２モル％、４質量％水溶液粘度：５．３ｍＰａ・ｓ）とアミノアルキルメタクリレートコポリマー（エボニックデグサ製、ＥＵＤＲＡＧＩＴR ＥＰＯ）、可塑剤（ポリエチレングリコール６０００）および無機化合物（タルク、酸化チタン）を表２に示した割合にした以外は、実施例１と同様にしてコーティング試験を実施し、最大スプレー速度、最短コーティング時間、コーティング組成物フィルムの水蒸気透過度及び引張伸度を評価した。コーティング組成物の配合割合を表２に、結果を表３に示す。

表３から明らかなように、ＰＶＡとアミノアクリルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー等の（メタ）アクリル系ポリマーを組み合わせることにより、比較例１のようにＰＶＡ単独で使用した場合に比べて、高湿度条件下での水蒸気透過度が著しく改善される。

また、ＰＶＡと（メタ）アクリル系ポリマーを組み合わせる処方において、実施例１〜１０のように、要件（a-1）及び（a-2）を満たす合成例１〜６のけん化度分布の広いＰＶＡ樹脂を使用することにより、比較例２〜３のような要件（a-1）及び（a-2）を満たさない（すなわち、ケン化度分布の狭い）ＰＶＡを使用した場合に比べて、粘着性が改善され、コーティング時間が短縮される。

また、実施例１１〜１２のような可塑剤および無機化合物を使用する系においても、要件（a-1）及び（a-2）を満たす合成例１〜６のけん化度分布の広いＰＶＡ樹脂を使用することにより、比較例４〜５のようなケン化度分布の狭いＰＶＡを使用した場合に比べて、コーティング時間が短縮されるとともに、比較例６〜７のように可塑剤、無機化合物を増やし、コーティング時間を短縮できる組成物を用いた場合に比べて、高湿度下での防湿性が高く、優れた柔軟性を実現できることを確認できた。

本発明のフィルムコーティング組成物は、日米欧で医薬製剤に使用でき、従来のＰＶＡを含むフィルムコーティング組成物を用いた場合に比べて、錠剤同士の粘着が発現されにくく、それによりコーティング時間を短縮でき、かつ柔軟性と高湿度下における防湿性に優れたコーティング皮膜を形成することができるため、本発明のフィルムコーティング組成物を用いて経口固形製剤を製造することは、工業的に極めて有用である。

Claims (8)

1. 平均けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％であるポリビニルアルコール（ａ）と
   （メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）とを含む経口固形製剤用フィルムコーティング組成物であり、当該ポリビニルアルコール（ａ）が、以下に示す要件（a-1）および要件（a-2）を満たす、ポリビニルアルコールであることを特徴とする経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
   要件（a-1）：ポリビニルアルコールの５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを１３０．０ｍｌ加え、撹拌して得られる液の２０℃における液の透明度が５０．０％以下である。
   要件（a-2）：ポリビニルアルコールの５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを２３０．０ｍｌ加え、撹拌した液を、２０℃で２４時間静置して得られる上澄み液の濃度が０．７５質量％以上である。
2. フィルムコーティング組成物中における（メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）が、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、カルボキシビニルポリマー、ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー及びポリアクリル酸から選択される１種以上であることを特徴とする請求項１記載の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
3. フィルムコーティング組成物中におけるポリビニルアルコール（ａ）と（メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）の質量比が、９０：１０〜６０：４０であることを特徴とする請求項１または２に記載の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
4. フィルムコーティング組成物中におけるポリビニルアルコール（ａ）の質量割合が４０質量％以上であり、（メタ）アクリル系ポリマー（ｂ）の質量割合が４質量％以上４０質量％以下であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
5. さらに可塑剤（ｃ）を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
6. ポリビニルアルコール（ａ）の４質量％水溶液粘度が２．０ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・s以下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
7. 薬物を含有する錠剤に対して、請求項１〜６のいずれか１項に記載のフィルムコーティング組成物で被覆されていることを特徴とする経口固形製剤。
8. 薬物を含有する錠剤に、請求項１〜６のいずれか１項に記載のフィルムコーティング組成物を含む水溶液及び／又は水性溶液を塗布又は噴霧し、錠剤表面に当該フィルムコーティング組成物を被覆させる工程を含むことを特徴とする経口固形剤の製造方法。