JP2018076499A - ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及び製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
腸溶性ポリマーであるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(以下、「HPMCAS」ともいう。)は、水難溶性薬物の溶出改善を行う固体分散体及び腸溶性コーティングとして広く使用されている。
このように、従来のHPMCASについて、安定した製剤を提供するために、溶媒に溶解させた溶液粘度の適正化、制御性向上が求められている。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたもので、溶媒に溶解させた際の溶液の粘度が制御されたHPMCAS及びその製造方法を提供することを目的としている。
本発明の一つの態様では、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル10質量部を、塩化メチレンとメタノールの質量比1:1の混合溶媒100質量部に溶解させた溶液の20℃における粘度が、135mPa・s以下であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが提供される。
本発明の別な態様では、このヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及び溶媒を少なくとも含むコーティング用組成物が提供される。
本発明の他の態様では、このヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、薬物及び溶媒を少なくとも含む固体分散体用組成物が提供される。
本発明の他の態様では、ヒプロメロースの氷酢酸溶液に、酢酸ナトリウム存在下、無水酢酸及び無水コハク酸を添加して反応液を得るエステル化工程であって、前記無水コハク酸が2回以上にわたって添加されるエステル化工程と、前記反応液と水を混合してヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを析出させる析出工程を少なくとも含むこのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法が提供される。
HPMCASのメチル基の置換度(DS)は、好ましくは0.73〜2.83、より好ましくは1.25〜2.37、ヒドロキシプロピル基の置換モル数(MS)は、好ましくは0.10〜1.90、より好ましくは0.12〜0.95、アセチル基の置換度(DS)は、好ましくは0.09〜2.30、より好ましくは0.18〜1.07、スクシニル基の置換度(DS)は、好ましくは0.07〜1.78、より好ましくは0.08〜0.62である。なお、メチル基の置換度及びヒドロキシプロピル基の置換モル数は、例えば、第17改正日本薬局方のヒプロメロースに関する分析方法よって、アセチル基及びスクシニル基の置換度は、例えば、第17改正日本薬局方のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルに関する分析方法よって得られた値から換算することができる。
このように、HPMCASのメチル基の置換度、ヒドロキシプロピル基の置換モル数、アセチル基の置換度及びスクシニル基の置換度は、従来のHPMCASの範囲と同じである。しかし、本発明によれば、各置換基が結合した部位の環境が従来のHPMCASと異なり、HPMCASを溶媒に溶解させた場合の溶液粘度を低減させることができる。
なお、塩化メチレンとメタノールの混合溶媒に溶解させた場合のHPMCASの溶液粘度は、アセトン、又はアンモニア水溶液を溶媒とするHPMCASの粘度と相関関係があるため、コーティング用組成物や固体分散体用組成物における溶媒であるアセトン、又はアンモニア水溶液に溶解させた場合のHPMCASの溶液粘度の指標となり得る。
原料となるヒプロメロース(別名ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下、「HPMC」ともいう。)は、公知の方法、例えばシート状、チップ状又は粉末状のパルプに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の溶液を接触させてアルカリセルロースとした後に、塩化メチル、酸化プロピレン等のエーテル化剤を加えて反応することにより得られる。
また、20℃におけるHPMC2質量%の水溶液の粘度は、第17改正日本薬局方の毛細管粘度計法に準じて測定され、好ましくは2.2〜7.2mPa・s、より好ましくは3.0〜3.5mPa・sである。
無水コハク酸の全量添加時間は、添加開始から好ましくは60分以内、より好ましくは30分以内、更に好ましくは15分以内である。無水コハク酸の添加回数は、得られたHPMCASを溶媒へ溶解させた場合の溶液粘度の観点から、好ましくは2〜14回、より好ましくは2〜12回である。また、各回における無水コハク酸の添加は、好ましくは連続的(滴下を含む。)である。具体的には、無水コハク酸を添加する際の(例えば各回における)無水コハク酸の平均添加速度が、得られたHPMCASを溶媒へ溶解させた時の粘度の観点から、好ましくは0.0020〜0.2000mol/min、より好ましくは0.010〜0.1000mol/min、更に好ましくは0.020〜0.0500mol/minである。無水コハク酸は、ヒプロメロースと反応することにより、スクシニル基となり、ヒプロメロースの側鎖となったスクシニル基が更にヒプロメロースと反応することによりで分子が架橋する。無水コハク酸の平均添加速度を特定の範囲とすることにより、HPMCASを溶媒に溶解させた溶液粘度が制御されたヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを製造できる。
エステル化工程の触媒である酢酸ナトリウムは、置換度及び収率の観点から、原料HPMCの1モルに対して、好ましくは0.8〜1.5モル、より好ましくは0.9〜1.1モル用いる。
エステル化工程の反応温度は、反応速度又は粘度の好適化の観点から、好ましくは60〜100℃、より好ましくは80℃〜90℃である。また、エステル化工程の反応時間は、好ましくは2〜8時間、より好ましくは3〜6時間である。
析出工程で混合する水の温度は、好ましくは5〜40℃である。
析出工程における水と混合する直前の反応液の温度は、好ましくは10〜30℃、より好ましくは10〜20℃、更に好ましくは15〜20℃である。水との接触直前の反応液温度を上記範囲とするために、反応容器のジャケットによる冷却を行ってもよい。
コーティング用組成物は、上記HPMCAS及び溶媒を少なくとも含む。溶媒は、好ましくは、水と、メタノール、エタノール又はイソプロパノール等のアルコールとの混合溶媒、又はアンモニア水溶液である。水とアルコールとの混合溶媒は、好ましくは水とアルコールの割合が2:8〜4:6(質量比)の混合溶媒である。アンモニア水溶液は、好ましくは0.01〜1.0質量%のアンモニア水溶液である。
コーティング用組成物中におけるHPMCASの濃度は、溶液粘度や生産性の観点から、好ましくは5〜20質量%、より好ましくは7〜15質量%である。
溶媒としてアンモニア水溶液を用いる場合には、例えば、常温の水にHPMCASを分散させた後、HPMCAS中のカルボキシル基を中和するのに必要な量のアンモニア水(例えばアンモニア濃度:5〜30質量%)を加えて撹拌溶解する。この時のアンモニアの添加量は、HPMCASの溶解性及びコーティング用組成物が被覆された固形製剤の耐酸性の観点から、好ましくはカルボキシル基とおよそ等モル量、より好ましくは等モル量の80%以上、更に好ましくは95〜105%の量を添加する。なお、HPMCASは水に溶けないので、コーティング組成物にするには、アルカリを加えて中和させて水に溶解させる必要がある。この際に、HPMCAS中のカルボキシ基に対して当量のアルカリを加えれば、中和して溶解するはずであるが、当量入れても溶けきらない場合には、105%添加することができる。
着色剤としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色1号、食用青色2号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用緑色3号、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、食用赤色104号、食用赤色105号、食用赤色106号等が挙げられる。着色剤を添加する場合の着色剤の含有量は、通常この分野で常用される量が好ましい。
甘味料としては、例えば、アスパルテーム、アマチャ、果糖、キシリトール、グリチルリチン酸又はその塩、サッカリン、スクラロース、ステビアエキス、白糖、D−ソルビトール、ブドウ糖、マルチトール、D−マンニトール等が挙げられる。甘味料を添加する場合の甘味料の含有量は、通常この分野で常用される量が好ましい。
消泡剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素等が挙げられる。消泡剤を添加する場合の消泡剤の含有量は、通常この分野で常用される量が好ましい。
固体分散体用組成物は、上記HPMCAS、薬物及び溶媒を少なくとも含む。
固体分散体用組成物の溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、メチルアセテート、エチルアセテートのアルキルアセテート、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びそれらの混合物が挙げられるが、特に溶解性の観点からアセトンが好ましい。
難溶性薬物としては、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール等のアゾール系化合物、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、フェロジピン、エフォニジピン等のジヒドロピリジン系化合物、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン等のプロピオン酸系化合物、インドメタシン、アセメタシン等のインドール酢酸系化合物のほかに、グリセオフルビン、フェニトイン、カルバマゼピン、ジピリダモール等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン(別名:ポリビニルピロリドン)、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン等が挙げられる。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、コーンスターチ等が挙げられる。
滑沢剤としては、上記コーティング用組成物の添加剤として例示された滑沢剤が挙げられる。
実施例1
双軸撹拌機を有する5Lニーダー型反応機に、氷酢酸1376g、20℃における2質量%水溶液粘度が3.38mPa・sのヒドロキシプロピルメチルセルロース(DS:1.89、MS:0.24)860gを溶解させた。次いで、酢酸ナトリウム415.7gを溶解した後、85℃で5時間、エステル化剤である無水酢酸、無水コハク酸を反応させた。エステル化剤の添加方法は、無水酢酸を全量487.3g添加後、無水コハク酸14.51gを5分の間隔で、12回に分けて添加した。なお、1回当たりの無水コハク酸の添加時間は1分間で、無水コハク酸の平均添加速度は、0.034mol/minであった。その後、反応液に水を加えて反応を停止した後、更に反応液の4倍質量の25℃の水を反応液に徐々に加えて、反応生成物であるHPMCASを析出させた。
そして、析出物を十分に水洗して乾燥した後、乾燥品を2860μm(♯7.5)の目開きの篩にて篩過し、メチル基の置換度(DS)が1.894、ヒドロキシプロピル基の置換モル数(MS)が0.251、アセチル基の置換度(DS)が0.611、スクシニル基の置換度(DS)が0.288のHPMCASを得た。得られたHPMCASについて、塩化メチレン及びメタノールの混合溶媒、アセトン、アンモニア水溶液の各溶媒における粘度を、以下の方法により調製した測定用溶液を用い、第17改正日本薬局方に記載の粘度測定方法に従ってB型粘度計を用いて測定した。その結果を表1に示す。
(a)溶媒として塩化メチレン及びメタノールの混合溶媒を用いた粘度測定用溶液の調製
塩化メチレン45.0gとメタノール45.0gを八オンス瓶に測り、撹拌羽根を用いて200rpmの速度で5分間撹拌した。そこに、HPMCAS10gを添加し、更に同じ速度で60分間撹拌した後に撹拌羽根を停止し、得られた溶液を測定用溶液とした。
(b)溶媒としてアセトンを用いた粘度測定用溶液の調製
アセトン198.0gを八オンス瓶に測り、撹拌羽根を用いて200rpmの速度で5分間撹拌した。そこに、HPMCAS22gを添加し、更に同じ速度で60分間撹拌した後に撹拌羽根を停止し、得られた溶液を測定用溶液とした。
(c)溶媒としてアンモニア水溶液を用いた粘度測定用溶液の調製
HPMCAS26.6gを精製水238gに添加して、300rpmの速度で5分間撹拌して分散させた。そこに、HPMCAS中のカルボキシル基を中和するのに必要な10質量%アンモニア水溶液3.16gを添加し、更に同じ速度で120分間撹拌した後に撹拌羽根を停止し、得られた溶液を測定用溶液とした。
エステル化剤の添加方法が、無水酢酸を全量487.3g添加後、無水コハク酸58.07gを30分の間隔で、3回に分けて添加し、1回当たりの無水コハク酸の添加時間は5分間とした以外は、実施例1と同様にして、反応生成物(HPMCAS)を析出させた。無水コハク酸の平均添加速度は、0.027mol/minであった。その後、析出物を十分に水洗して乾燥した後、乾燥品を2860μm(♯7.5)の目開きの篩にて篩過し、メチル基の置換度(DS)が1.845、ヒドロキシプロピル基の置換モル数(MS)が0.215、アセチル基の置換度(DS)0.588、スクシニル基の置換度(DS)0.285のHPMCASを得た。得られたHPMCASの各溶媒における粘度は、実施例1と同様にして測定し、その結果を表1に示す。
エステル化剤の添加方法は、無水酢酸を全量487.3g添加後、無水コハク酸87.11gを60分の間隔で、2回に分けて添加し、1回当たりの無水コハク酸の添加時間は10分間とした以外は、実施例1と同様にして、反応生成物(HPMCAS)を析出させた。無水コハク酸の平均添加速度は、0.021mol/minであった。その後、析出物を十分に水洗して乾燥した後、乾燥品を2860μm(♯7.5)の目開きの篩にて篩過し、メチル基の置換度(DS)が1.859、ヒドロキシプロピル基の置換モル数(MS)が0.229、アセチル基の置換度(DS)0.596、スクシニル基の置換度(DS)0.293のHPMCASを得た。得られたHPMCASの各溶媒における粘度は、実施例1と同様にして測定し、その結果を表1に示す。
エステル化剤の添加方法が、無水酢酸を全量487.3g添加後、無水コハク酸全量174.21gを1回で添加したした以外は、実施例1と同様にして、反応生成物(HPMCAS)を析出させた。無水コハク酸の平均添加速度は、0.410mol/minであった。その後、析出物を十分に水洗して乾燥した後、乾燥品を2860μm(♯7.5)の目開きの篩にて篩過し、メチル基の置換度(DS)が1.848、ヒドロキシプロピル基の置換モル数(MS)が0.221、アセチル基の置換度(DS)0.541、スクシニル基の置換度(DS)0.359のHPMCAS粉末を得た。得られたHPMCASの各溶媒における粘度は、実施例1と同様にして測定し、その結果を表1に示す。
エタノール/精製水=8:2(質量比)733gに実施例1において製造したHPMCAS100gをプロペラ型撹拌機にて、60分間撹拌溶解し、コーティング用組成物中のHPMCASの濃度が12質量%であるコーティング用組成物を調製した。コーティング用組成物の25℃における粘度を測定したところ、150mPa・sであった。また、このコーティング用組成物はチューブポンプ(EYELA社製SMP−21S)にて送液可能であった。
リボフラビン(東京田辺製薬社製)2質量部、乳糖(フロイント産業社製、ダイラクトースS)90質量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(ヒドロキシプロピル基置換度11質量%(MS:0.26)8質量部、ステアリン酸マグネシウム0.5質量部を混合し、ロータリー打錠機(菊水製作所製Virgo)にて、直径8mm、打錠圧1t、打錠予圧0.3t、回転数20rpm、一錠あたりの質量が200mgとなるように打錠し、素錠を作成した。
調製されたコーティング用組成物を用いて下記条件にて、素錠100質量部に対して固形分質量で7質量部までコーティングを行った。コーティング時間は38分間であった。
装置: 通気式パンコーター(内径33cm)
仕込み量:1kg
吸気温度:60℃
排気温度:35℃
吸気エアー量:1m3/分
パン回転数:24rpm
スプレー速度:15g/分
スプレーエアー圧:150kPa
得られたコーティング錠剤20錠について、第17改正日本薬局方記載の崩壊試験用第1液(pH1.2)900mLを用いて同局方に基づき崩壊試験を行った。結果、皮膜の破れ、錠剤の膨らみ等の錠剤欠損はみられなかった。
続いて、第17改正日本薬局方記載の崩壊試験用第2液(pH6.8)900mLを用いて同局方に基づき崩壊試験を行った。結果、速やかに溶出することを確認した。
エタノール/精製水=8:2(質量比)733gに比較例1において製造したHPMCAS100gをプロペラ型撹拌機にて、60分間撹拌溶解し、コーティング用組成物中のHPMCASの濃度が12質量%であるコーティング用組成物を調製した。コーティング用組成物の25℃における粘度を測定したところ、7200mPa・sであった。粘度が高すぎるため、このコーティング用組成物をチューブポンプ(EYELA社製SMP−21S)にて送液することができなかった。
比較例2において、コーティング液粘度が高すぎ送液できなかったため、実施例4と同程度の粘度とするために、コーティング用組成物中のHPMCASの濃度を下げてコーティングを実施することにした。
エタノール/精製水=8:2(質量比)の混合溶媒2400gに比較例1にて製造したHPMCAS100gをプロペラ型撹拌機にて、60分間撹拌溶解し、コーティング用組成物中のHPMCASの濃度が4質量%であるコーティング用組成物を調製した。コーティング用組成物の25℃における粘度を測定したところ、120mPa・sであり、チューブポンプ(EYELA社製SMP−21S)にて送液可能であった。
実施例4で作製した素錠に、上述にて調製されたコーティング用組成物を用いて下記条件にて、素錠100質量部に対して固形分質量で7質量部までコーティングを行った。コーティング時間は117分間であった。
装置: 通気式パンコーター(内径33cm)
仕込み量:1kg
吸気温度:60℃
排気温度:35℃
吸気エアー量:1m3/分
パン回転数:24rpm
スプレー速度:15g/分
スプレーエアー圧:150kPa
Claims (7)
- ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル10質量部を、塩化メチレンとメタノールの質量比1:1の混合溶媒100質量部に溶解させた溶液の20℃における粘度が、135mPa・s以下であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル。
- 請求項1に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及び溶媒を少なくとも含むコーティング用組成物。
- 前記溶媒が、水とアルコールの混合溶媒、又はアンモニア水溶液から選ばれる請求項2に記載のコーティング用組成物。
- 請求項1に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、薬物及び溶媒を少なくとも含む固体分散体用組成物。
- 前記溶媒が、アセトン、メタノール及びエタノールから選ばれる請求項4に記載の固体分散体用組成物。
- ヒプロメロースの氷酢酸溶液に、酢酸ナトリウム存在下、無水酢酸及び無水コハク酸を添加して反応液を得るエステル化工程であって、前記無水コハク酸が2回以上にわたって添加されるエステル化工程と、
前記反応液と水を混合してヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを析出させる析出工程を少なくとも含む請求項1に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法。 - 前記無水コハク酸を添加する際の前記無水コハク酸の平均添加速度が、0.0020〜0.2000mol/minである請求項6に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法。
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