JP7273691B2 - ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びその製造方法に関する。
腸溶性基材の一つであるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（別名ヒプロメロースフタル酸エステル、以下「ＨＰＭＣＰ」とも記載する。）は、水難溶性薬物とともに用いて加熱溶融押出（ホットメルトエクストルージョン）法又はスプレードライ法により固体分散体を調製する用途、及び薬物の放出制御を目的としたコーティング用途等に幅広く用いられている。
特に、腸溶性コーティング製剤は、酸に対して不安定な薬物の投与や、胃粘膜の保護等を目的として広く用いられる重要な製剤の一つである。腸溶性コーティング製剤の製造においては、ＨＰＭＣＰを有機溶媒に溶解し、これをスプレーして薬物表面に腸溶性皮膜を形成させる方法が一般的に用いられる。このようなコーティングは製剤の最外面に施されるものであるから、製剤時の着色のし易さや、服用時の視覚的感覚を考慮すると、コーティングに使用されるＨＰＭＣＰにおける着色はできる限り少ないことが望ましい。
ＨＰＭＣＰに代表されるエステル化セルロースエーテルは、公知の方法で製造することができる。例えば、水溶性セルロースエーテルに対し、脂肪族カルボン酸を溶媒、アルカリ金属塩を触媒、酸無水物をエステル化剤として、双軸ニーダーを用いて反応させる方法により、エステル化セルロースエーテルを製造することができる（特許文献１）。
撹拌装置として、撹拌槽中におけるデッドスペースを少なくし、混練時間の短縮が可能となるとして、公転軸に自転軸が連結され、槽内で撹拌羽根が公転運転と自転運動を同時に行う遊星式混練機が、液体現像液の製造に用いられている（特許文献２の図１～３参照）。
特許文献１に記載の製造方法で得られるＨＰＭＣＰは、有機溶媒に溶解させた際の黄色度に改善の余地があった。
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、粘度を維持したまま、有機溶媒に溶解させた際に低い黄色度を有するＨＰＭＣＰ及びその製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、粘度を維持したまま、有機溶媒に溶解させた際に低い黄色度を有するＨＰＭＣＰ及びその製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、ＨＰＭＣＰの製造方法におけるエステル化反応工程において、自転運動しながら公転運動する複数の撹拌羽根を備えるニーダー反応器を用いることにより、有機溶媒に溶解させた時の黄色度が低いヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが製造できることを見出し、本発明を為すに至った。
本発明によれば、自転しながら公転する複数の撹拌羽根を備えるニーダー反応器中において、脂肪族カルボン酸の存在下、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、カルボキシベンゾイル化剤とのエステル化反応を行うことにより、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含有する反応溶液を得るエステル化反応工程と、前記反応溶液と、水を混合することにより、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが析出した懸濁液を得る析出工程と、前記懸濁液中のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを洗浄し、洗浄されたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを回収する洗浄回収工程とを少なくとも含むヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの製造方法が提供される。
本発明によれば、自転しながら公転する複数の撹拌羽根を備えるニーダー反応器中において、脂肪族カルボン酸の存在下、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、カルボキシベンゾイル化剤とのエステル化反応を行うことにより、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含有する反応溶液を得るエステル化反応工程と、前記反応溶液と、水を混合することにより、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが析出した懸濁液を得る析出工程と、前記懸濁液中のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを洗浄し、洗浄されたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを回収する洗浄回収工程とを少なくとも含むヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの製造方法が提供される。
本発明によれば、粘度を維持したまま、有機溶媒に溶解させた際に低い黄色度を有するＨＰＭＣＰを製造することができ、腸溶性コーティング基材等として有用である。
エステル化反応工程では、自転運動しながら公転運動する複数の撹拌羽根を備えるニーダー反応器中において、脂肪族カルボン酸の存在下、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、カルボキシベンゾイル化剤とのエステル化反応を行うことにより、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含有する反応溶液を得る。
ニーダー反応器は、自転運動しながら公転運動する複数の撹拌羽根と、自転運動を行うための回転部と、公転運動を行うための回転部と、反応容器とを備える。自転運動を行うための回転部は、公転運動を行うための回転部に配置されている。ニーダー反応器により、自転運動による撹拌に加えて公転運動による撹拌も行える、すなわち遊星運動による撹拌が行えるため、ＨＰＭＣＰの反応溶液に十分なせん断力をかけながらエステル化反応をおこなうことができる。ＨＰＭＣＰの反応溶液に十分なせん断力をかける観点から、自転運動と公転運動の回転方向は逆向きであることが好ましい。
例えば自転運動しながら公転運動する３本の撹拌羽根を備える場合を図１に示す。図１は、３本の撹拌羽根を備えるニーダー反応器１の横断面の概念図である。撹拌羽根の自転軸及び公転軸は、鉛直方向に平行に配置されている。矢印は、公転又は自転の回転方向を示す。撹拌羽根の自転軌道６を形成する撹拌羽根の自転軸７は、公転運動を行うための回転部４に対して公転運動を行うための回転部の中心５を重心とした正三角形の頂点となるように配置されている。このように、複数の自転運動しながら公転運動する撹拌羽根を備える場合においては、撹拌羽根における回転軸が公転運動を行うための回転部に対して公転運動を行うための回転部の中心を重心とした正多角形の頂点となるように配置されていることが好ましい。
ニーダー反応器において、撹拌羽根の自転軸及び公転軸のシール部分が、ＨＰＭＣＰの反応溶液との接触を避け、軸シール部分の腐食・劣化の低減が期待できる観点から、撹拌羽根の自転軸及び公転軸が地表面に対し鉛直であるように配置される。図２は、ニーダー反応器１に連結された撹拌羽根３を示す。撹拌羽根の自転軸７には自転軸シール部分８、撹拌羽根の公転軸９には公転軸シール部分１０が、反応器の上部のみにあって反応溶液と接触しないように配置されていることが好ましい。
ニーダー反応器は複数の撹拌羽根を備えるが、その本数は、十分な撹拌を行う観点から、好ましくは２本以上、より好ましくは３～５本である。
撹拌羽根の形状は、枠型形状、タービン状、リボン状、アンカー翼状等が挙げられる。図３は、（ａ）四角形、（ｂ）五角形、（ｃ）ねじれ四角形の枠型形状を有する撹拌羽根の例を示す。図４は、（ａ）タービン状、（ｂ）リボン状、（ｃ）アンカー翼状の撹拌羽根の例を示す。
撹拌羽根の形状は、枠型形状、タービン状、リボン状、アンカー翼状等が挙げられる。図３は、（ａ）四角形、（ｂ）五角形、（ｃ）ねじれ四角形の枠型形状を有する撹拌羽根の例を示す。図４は、（ａ）タービン状、（ｂ）リボン状、（ｃ）アンカー翼状の撹拌羽根の例を示す。
撹拌羽根の形状は、十分な撹拌を行う観点から、好ましくは枠型形状である。枠型形状の例としては、地表面に対し鉛直である左右二つの辺（左縦辺部と右縦辺部）と地表面に対し平行である上下二つの辺（上横辺部と下横辺部）から形成され、上横辺部の中央において自転軸と接属する四角形（例えば、長方形又は正方形）の枠、四角形の上横辺部の中央の自転軸との接属点において上方に折れ曲がった野球のホームベース様の五角形の枠、四角形の縦辺部が捻れた構造を有し、下横辺部が、上横辺部に対し、好ましくは１０～１５０°捻れ、上横辺部の中央において自転軸と接属する枠等が挙げられる。これらの例を、それぞれ図３（ａ）、図３（ｂ）及び図３（ｃ）に示し、縦辺をＳｖ、横辺をＳｈで示す。
また、図３には示していないが、上横辺部が自転軸との接属点において上方に折れ曲がったホームベース様の五角形の枠においては、下横辺部が、二つの左右縦辺部の上部を結んでできる折れ曲がりのない仮想の直線状上横辺部に対し、好ましくは１０～１５０°捻じれた枠型形状であってもよい。
また、図３には示していないが、上横辺部が自転軸との接属点において上方に折れ曲がったホームベース様の五角形の枠においては、下横辺部が、二つの左右縦辺部の上部を結んでできる折れ曲がりのない仮想の直線状上横辺部に対し、好ましくは１０～１５０°捻じれた枠型形状であってもよい。
一つの撹拌羽根の自転運動における周速は、十分な撹拌を行う観点から、好ましくは０．０１０～２．０００ｍ／ｓ、より好ましくは０．０１０～０．３００ｍ／ｓ、更に好ましくは０．０２０～０．２００ｍ／ｓである。
なお、本明細書において、「一つの撹拌羽根の自転運動における周速」とは、前記ニーダー反応器において自転運動する一つの撹拌羽根の最も速い部分（即ち、一つの撹拌羽根の最外周、図２に示す撹拌羽根の自転軌道）の速度である。この場合の一つの撹拌羽根の周速ｖ１（ｍ／ｓ）は、一つの撹拌羽根の直径ｄ（ｍｍ）、一つの撹拌羽根の回転速度ｎ１（ｒｐｍ）から次式で求められる。なお、ｒｐｍは、１分間当たりの回転数を意味する。
ｖ１＝π×ｄ×ｎ１／６００００
なお、本明細書において、「一つの撹拌羽根の自転運動における周速」とは、前記ニーダー反応器において自転運動する一つの撹拌羽根の最も速い部分（即ち、一つの撹拌羽根の最外周、図２に示す撹拌羽根の自転軌道）の速度である。この場合の一つの撹拌羽根の周速ｖ１（ｍ／ｓ）は、一つの撹拌羽根の直径ｄ（ｍｍ）、一つの撹拌羽根の回転速度ｎ１（ｒｐｍ）から次式で求められる。なお、ｒｐｍは、１分間当たりの回転数を意味する。
ｖ１＝π×ｄ×ｎ１／６００００
一つの撹拌羽根の公転運動における周速は、十分な撹拌を行う観点から、好ましくは０．００１～２.０００ｍ／ｓ、より好ましくは０．００１～０．５００ｍ／ｓ、更に好ましくは０．００２～０．０５０ｍ／ｓである。
なお、「一つの撹拌羽根の公転運動における周速」とは、前記ニーダー反応器において自転運動する撹拌羽根の自転軸の中心が描く円軌道における速度である。この場合の一つの撹拌羽根の自転軸の周速ｖ２（ｍ／ｓ）は、公転運動を行うための回転部中心から自転軸中心までの距離ｒ（ｍｍ）、回転部の回転速度ｎ２（ｒｐｍ）から次式で求められる。
ｖ２＝２×π×ｒ×ｎ２／６００００
なお、「一つの撹拌羽根の公転運動における周速」とは、前記ニーダー反応器において自転運動する撹拌羽根の自転軸の中心が描く円軌道における速度である。この場合の一つの撹拌羽根の自転軸の周速ｖ２（ｍ／ｓ）は、公転運動を行うための回転部中心から自転軸中心までの距離ｒ（ｍｍ）、回転部の回転速度ｎ２（ｒｐｍ）から次式で求められる。
ｖ２＝２×π×ｒ×ｎ２／６００００
一つの撹拌羽根の公転運動における周速に対する自転運動における周速の比は、十分な撹拌を行う観点から、好ましくは０．００５～２００、より好ましくは１．０～２０．０、更に好ましくは１．５～１５．０である。
なお、複数の撹拌羽を備える場合においては、各撹拌羽根毎に自転運動における周速が同じであっても、異なっていてもよい。複数の自転運動しながら公転運動する撹拌羽根を備えるニーダー型反応機としては、例えばトリミックス（井上製作所製）、プラネタリーミキサー（浅田鉄工社製）等が挙げられる。
なお、複数の撹拌羽を備える場合においては、各撹拌羽根毎に自転運動における周速が同じであっても、異なっていてもよい。複数の自転運動しながら公転運動する撹拌羽根を備えるニーダー型反応機としては、例えばトリミックス（井上製作所製）、プラネタリーミキサー（浅田鉄工社製）等が挙げられる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（別名ヒプロメロース、以下「ＨＰＭＣ」とも記載する。）は、非イオン性の水溶性セルロースエーテルである。ＨＰＭＣは、公知の方法により合成したものを用いてもよいし、市販のものを用いてもよい。
ＨＰＭＣにおけるメトキシ基のＤＳは、低い未溶解繊維数のＨＰＭＣを得る観点から、好ましくは１．１０～２．２０、より好ましくは１．４０～２．００、更に好ましくは１．６０～２．０である。ＨＰＭＣにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、低い未溶解繊維数のＨＰＭＣを得る観点から、好ましくは０．１０～１．００、より好ましくは０．２０～０．８０、更に好ましくは０．２～０．６５である。
なお、ＨＰＭＣにおけるメトキシ基のＤＳは、置換度（ｄｅｇｒｅｅｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、無水グルコース１単位当たりのメトキシ基の平均個数であり、ＨＰＭＣにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、置換モル数（ｍｏｌａｒｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、無水グルコース１モル当たりのヒドロキシプロポキシ基の平均モル数である。ＨＰＭＣにおけるメトキシ基のＤＳ及びヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、第十七改正日本薬局方に基づき測定して得られた値を換算することによって求めることができる。
ＨＰＭＣにおけるメトキシ基のＤＳは、低い未溶解繊維数のＨＰＭＣを得る観点から、好ましくは１．１０～２．２０、より好ましくは１．４０～２．００、更に好ましくは１．６０～２．０である。ＨＰＭＣにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、低い未溶解繊維数のＨＰＭＣを得る観点から、好ましくは０．１０～１．００、より好ましくは０．２０～０．８０、更に好ましくは０．２～０．６５である。
なお、ＨＰＭＣにおけるメトキシ基のＤＳは、置換度（ｄｅｇｒｅｅｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、無水グルコース１単位当たりのメトキシ基の平均個数であり、ＨＰＭＣにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、置換モル数（ｍｏｌａｒｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、無水グルコース１モル当たりのヒドロキシプロポキシ基の平均モル数である。ＨＰＭＣにおけるメトキシ基のＤＳ及びヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、第十七改正日本薬局方に基づき測定して得られた値を換算することによって求めることができる。
ＨＰＭＣの２質量％水溶液の２０℃における粘度は、エステル化反応工程での混練性の観点から、好ましくは１．０～５０．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．０～２０．０ｍＰａ・ｓである。
なお、ＨＰＭＣの２質量％水溶液の２０℃における粘度は、第十七改正日本薬局方の「一般試験法」に記載の「粘度測定法」の毛細管粘度計法に準じて測定することができる。
なお、ＨＰＭＣの２質量％水溶液の２０℃における粘度は、第十七改正日本薬局方の「一般試験法」に記載の「粘度測定法」の毛細管粘度計法に準じて測定することができる。
脂肪族カルボン酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の炭素数２～４の脂肪族カルボン酸が挙げられるが、経済的な観点から、酢酸が好ましい。
脂肪族カルボン酸の使用量は、ＨＰＭＣを溶解させ反応速度を高める観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは３．００～１０．００ｍｏｌ、より好ましくは４．００～８．００ｍｏｌである。
脂肪族カルボン酸の使用量は、ＨＰＭＣを溶解させ反応速度を高める観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは３．００～１０．００ｍｏｌ、より好ましくは４．００～８．００ｍｏｌである。
カルボキシベンゾイル化剤としては、フタル酸ジクロライド等のフタル酸ジハライド、フタル酸モノメチル、フタル酸モノエチル等のフタル酸モノアルキルエステル、無水フタル酸等が挙げられるが、経済的な観点から無水フタル酸が好ましい。
カルボキシベンゾイル化剤の使用量は、所望の置換度のＨＰＭＣＰが得られれば特に制限されないが、反応効率の観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して好ましくは０．２０～１．５０ｍｏｌ、より好ましくは０．４０～１．３０ｍｏｌである。
カルボキシベンゾイル化剤の使用量は、所望の置換度のＨＰＭＣＰが得られれば特に制限されないが、反応効率の観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して好ましくは０．２０～１．５０ｍｏｌ、より好ましくは０．４０～１．３０ｍｏｌである。
エステル化反応は、触媒存在下で行ってもよい。触媒としては、経済的な観点から、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩が好ましい。触媒は、必要に応じて、単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、触媒は、市販のものを用いることができる。
触媒の使用量は、ＨＰＭＣＰの置換度を考慮して任意に選択すればよいが、反応効率の観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは０．１０～２．００ｍｏｌ、より好ましくは０．３０～１．９０ｍｏｌである。
触媒の使用量は、ＨＰＭＣＰの置換度を考慮して任意に選択すればよいが、反応効率の観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは０．１０～２．００ｍｏｌ、より好ましくは０．３０～１．９０ｍｏｌである。
エステル化反応工程における反応温度は、反応速度の観点から、好ましくは６０～１２０℃、より好ましくは６０～１００℃である。
エステル化反応工程における反応時間は、所望の置換度のＨＰＭＣＰを得る観点から、好ましくは２～８時間、より好ましくは３～６時間である。
エステル化反応工程における反応時間は、所望の置換度のＨＰＭＣＰを得る観点から、好ましくは２～８時間、より好ましくは３～６時間である。
また、エステル化反応は、解重合剤存在下で行ってもよい。解重合剤としては、経済的な観点から、塩素酸ナトリウム等のアルカリ金属塩素酸塩が好ましい。解重合剤は、必要に応じて、単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、解重合剤は、市販のものを用いることができる。
解重合剤の使用量は、目的のＨＰＭＣＰの重合度を考慮して任意に選択すればよいが、大幅な粘度低下を防ぐ観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは０．０１～０．２０ｍｏｌ、より好ましくは０．０２～０．１０ｍｏｌである。
解重合剤の使用量は、目的のＨＰＭＣＰの重合度を考慮して任意に選択すればよいが、大幅な粘度低下を防ぐ観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは０．０１～０．２０ｍｏｌ、より好ましくは０．０２～０．１０ｍｏｌである。
次に、析出工程において、ＨＰＭＣＰの反応溶液と水を混合することにより、ＨＰＭＣＰが析出した懸濁液を得る。
水の温度は、懸濁液中のＨＰＭＣＰ粒子の粒子径を制御する観点から、好ましくは５～４０℃である。水の使用量は、懸濁液中のＨＰＭＣＰ粒子の粒子径を制御する観点から、反応溶液の質量に対して質量比で、好ましくは３．３～８．５倍、より好ましくは３．８～６．５倍である。
ＨＰＭＣＰを含む反応溶液と水の混合は、特に制限されず、公知の方法により行うことができる。
水の温度は、懸濁液中のＨＰＭＣＰ粒子の粒子径を制御する観点から、好ましくは５～４０℃である。水の使用量は、懸濁液中のＨＰＭＣＰ粒子の粒子径を制御する観点から、反応溶液の質量に対して質量比で、好ましくは３．３～８．５倍、より好ましくは３．８～６．５倍である。
ＨＰＭＣＰを含む反応溶液と水の混合は、特に制限されず、公知の方法により行うことができる。
析出工程後、洗浄回収工程において、懸濁液中のＨＰＭＣＰを洗浄して洗浄されたＨＰＭＣＰを回収する。
本発明によれば、ＨＰＭＣＰの製造方法におけるエステル化反応工程において、自転運動しながら公転運動する複数の撹拌羽根を備えるニーダー反応器を用いることにより、粘度を維持したまま、有機溶媒に溶解させた時の黄色度が低いヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが製造できるため、洗浄の方法は特に制限されないが、遊離フタル酸、残存酢酸等をＨＰＭＣＰから除去する観点から、水を用いた洗浄が好ましい。
水を用いた洗浄の方法は特に制限されないが、例えば遠心分離、濾過、デカンテーション等を行うことにより、懸濁液から粗ＨＰＭＣＰを得てから、得られた粗ＨＰＭＣＰを水に再懸濁させ、攪拌機を用いて撹拌し、遠心分離や濾過等により洗浄により用いた水を分離する方法や、得られた粗ＨＰＭＣＰに対し水を連続的に掛け流す方法、ＨＰＭＣＰを含む懸濁液中の液体の一部を水に置き換えることを繰り返す方法等が挙げられる、
本発明によれば、ＨＰＭＣＰの製造方法におけるエステル化反応工程において、自転運動しながら公転運動する複数の撹拌羽根を備えるニーダー反応器を用いることにより、粘度を維持したまま、有機溶媒に溶解させた時の黄色度が低いヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが製造できるため、洗浄の方法は特に制限されないが、遊離フタル酸、残存酢酸等をＨＰＭＣＰから除去する観点から、水を用いた洗浄が好ましい。
水を用いた洗浄の方法は特に制限されないが、例えば遠心分離、濾過、デカンテーション等を行うことにより、懸濁液から粗ＨＰＭＣＰを得てから、得られた粗ＨＰＭＣＰを水に再懸濁させ、攪拌機を用いて撹拌し、遠心分離や濾過等により洗浄により用いた水を分離する方法や、得られた粗ＨＰＭＣＰに対し水を連続的に掛け流す方法、ＨＰＭＣＰを含む懸濁液中の液体の一部を水に置き換えることを繰り返す方法等が挙げられる、
回収したＨＰＭＣＰは、必要に応じて、乾燥されたＨＰＭＣＰを得る乾燥工程に付しても良い。乾燥工程における乾燥温度は、ＨＰＭＣＰの凝集を防ぐ観点からの観点から、好ましくは６０～１００℃、より好ましくは７０～８０℃である。乾燥工程における乾燥時間は、ＨＰＭＣＰの凝集を防ぐ観点からの観点から、好ましくは１～５時間、より好ましくは２～３時間である。
アセトン溶媒中にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを１０質量％含む溶液の２０℃における黄色度は、１０．０以下、好ましくは０．１～１０．０である。黄色度が１０．０超過であると、ＨＰＭＣＰのコーティング製剤おける着色の低減が十分でない場合がある。
なお、黄色度は、アセトン溶媒中にＨＰＭＣＰを１０質量％含む溶液を測定用試料とし、ＳＭカラーコンピュータＳＭ－４（スガ試験機社製）により分析することにより測定することができる。
なお、黄色度は、アセトン溶媒中にＨＰＭＣＰを１０質量％含む溶液を測定用試料とし、ＳＭカラーコンピュータＳＭ－４（スガ試験機社製）により分析することにより測定することができる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを１０質量％含むアセトン溶液の２０℃における粘度は、好ましくは１０～２００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１０～１００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは１０～６０ｍＰａ・ｓである。
なお、粘度は、第１７改正日本薬局方に記載の粘度測定法に従ってＢ型粘度計を用いて測定できる。
なお、粘度は、第１７改正日本薬局方に記載の粘度測定法に従ってＢ型粘度計を用いて測定できる。
ＨＰＭＣＰにおけるメトキシ基のＤＳは、好ましくは１．１０～２．２０、より好ましくは１．４０～２．００、更に好ましくは１．６０～２．００である。
ＨＰＭＣＰにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、好ましくは０．１０～１．００、より好ましくは０．２０～０．８０、更に好ましくは０．２０～０．６５である。
ＨＰＭＣＰにおけるカルボキシベンゾイル基のＤＳは、好ましくは０．１０～１．００、より好ましくは０．２０～０．９０、更に好ましくは０．３０～０．８０である。
なお、ＨＰＭＣＰにおけるメトキシ基、及びカルボキシベンゾイル基のＤＳは、置換度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、無水グルコース１単位当たりのメトキシ基、及びカルボキシベンゾイル基の平均個数であり、ＨＰＭＣＰにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、置換モル数（ｍｏｌａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、無水グルコース１モル当たりのヒドロキシプロポキシ基の平均モル数である。
なお、ＨＰＭＣＰにおけるメトキシ基、カルボキシベンゾイル基のＤＳ、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、第１７改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸フタル酸エステル」に記載されている方法により得られた値から換算することができる。
ＨＰＭＣＰにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、好ましくは０．１０～１．００、より好ましくは０．２０～０．８０、更に好ましくは０．２０～０．６５である。
ＨＰＭＣＰにおけるカルボキシベンゾイル基のＤＳは、好ましくは０．１０～１．００、より好ましくは０．２０～０．９０、更に好ましくは０．３０～０．８０である。
なお、ＨＰＭＣＰにおけるメトキシ基、及びカルボキシベンゾイル基のＤＳは、置換度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、無水グルコース１単位当たりのメトキシ基、及びカルボキシベンゾイル基の平均個数であり、ＨＰＭＣＰにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、置換モル数（ｍｏｌａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、無水グルコース１モル当たりのヒドロキシプロポキシ基の平均モル数である。
なお、ＨＰＭＣＰにおけるメトキシ基、カルボキシベンゾイル基のＤＳ、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、第１７改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸フタル酸エステル」に記載されている方法により得られた値から換算することができる。
以下、実施例及び比較例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
実施例１
３本の自転運動しながら公転運動する枠型形状の撹拌羽根（枠型９０°ネジレ、材質ＳＣＳ１６、株式会社井上製作所製）を備える５Ｌ竪型ニーダー反応器（トリミックスＴＸ－５型、株式会社井上製作所製）に、氷酢酸９９０ｇを仕込み、メトキシ基のＤＳが１．８７、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳが０．２４、２質量％水溶液の２０℃のおける粘度が６．１ｍＰａ・ｓであるＨＰＭＣ６００ｇ、無水フタル酸４９８ｇ、酢酸ナトリウム２５３ｇ、及び塩素酸ナトリウム９．５ｇを加えて、８５℃で４．５時間エステル化反応を行った。
なお、枠型形状の撹拌羽根の自転運動における周速は０．０５０ｍ／ｓであり、公転運動における周速は０．０１９ｍ／ｓであり、公転運動における周速に対する自転運動における周速の比は２．６であり、自転運動しながら公転運動する３本の枠型形状の撹拌羽根の全てにおいて、自転運動の周速を同じとした。また、図１と同様に、自転運動しながら公転運動する３本の枠型形状の撹拌羽根の自転軸は、公転運動を行うための回転部に対して公転運動を行うための回転部の中心を重心とした正三角形の頂点となるように配置されていた。自転運動しながら公転運動する３本の枠型形状の撹拌羽根は、図３（ｂ）と同様に、左右二つの地表面に対し鉛直である辺（左縦辺部と右縦辺部）と、地表面に対し平行である辺（下横辺部）と、中央の自転軸との接属点において上方に折れ曲がった上横辺部から形成されるホームベース様の五角形の枠が、縦辺部の中央で捻れた構造を有し、下横辺部が左右縦辺部の上部を結ぶ折れ曲がりのない仮想の直線状上横辺部に対して９０°捻れており、下横辺部の長さ（直径）は９６ｍｍであった。自転運動における周速は、自転運動における回転速度を１０ｒｐｍとすることにより調整した。公転運動における周速は、公転運動を行うための回転部中心から自転軸中心までの距離（正三角形の重心から、正三角形の頂点までの距離）が５７．７ｍｍであり、公転運動における回転速度を３．１ｒｐｍとすることにより調整した。撹拌羽根の自転軸及び公転軸は、地表面に対し鉛直であるように配置され、図２と同様に、自転軸及び公転軸の軸シール部分は反応器の上部のみにあって反応溶液と接触しないように配置されていた。また、自転運動と公転運動の回転方向は逆向きであった。
得られたＨＰＭＣＰを含有する反応溶液に、反応溶液の質量に対し質量比で５．０倍質量の２０℃の水を徐々に添加し、ＨＰＭＣＰが析出した懸濁液を得た。析出させたＨＰＭＣＰを８０メッシュの篩上で濾過し、粗ＨＰＭＣＰを得た。得られた粗ＨＰＭＣＰを、２０℃、原料ＨＰＭＣに対して１０倍質量の水に再懸濁させ、１０分間撹拌後、８０メッシュの篩上で濾過する操作を５回繰り返して洗浄されたＨＰＭＣＰを得た。最後に、８０℃で３時間乾燥させることでＨＰＭＣＰを得た。
エステル化反応工程における反応条件及び得られたＨＰＭＣＰの置換度、黄色度及び粘度を表１に示す。
実施例１
３本の自転運動しながら公転運動する枠型形状の撹拌羽根（枠型９０°ネジレ、材質ＳＣＳ１６、株式会社井上製作所製）を備える５Ｌ竪型ニーダー反応器（トリミックスＴＸ－５型、株式会社井上製作所製）に、氷酢酸９９０ｇを仕込み、メトキシ基のＤＳが１．８７、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳが０．２４、２質量％水溶液の２０℃のおける粘度が６．１ｍＰａ・ｓであるＨＰＭＣ６００ｇ、無水フタル酸４９８ｇ、酢酸ナトリウム２５３ｇ、及び塩素酸ナトリウム９．５ｇを加えて、８５℃で４．５時間エステル化反応を行った。
なお、枠型形状の撹拌羽根の自転運動における周速は０．０５０ｍ／ｓであり、公転運動における周速は０．０１９ｍ／ｓであり、公転運動における周速に対する自転運動における周速の比は２．６であり、自転運動しながら公転運動する３本の枠型形状の撹拌羽根の全てにおいて、自転運動の周速を同じとした。また、図１と同様に、自転運動しながら公転運動する３本の枠型形状の撹拌羽根の自転軸は、公転運動を行うための回転部に対して公転運動を行うための回転部の中心を重心とした正三角形の頂点となるように配置されていた。自転運動しながら公転運動する３本の枠型形状の撹拌羽根は、図３（ｂ）と同様に、左右二つの地表面に対し鉛直である辺（左縦辺部と右縦辺部）と、地表面に対し平行である辺（下横辺部）と、中央の自転軸との接属点において上方に折れ曲がった上横辺部から形成されるホームベース様の五角形の枠が、縦辺部の中央で捻れた構造を有し、下横辺部が左右縦辺部の上部を結ぶ折れ曲がりのない仮想の直線状上横辺部に対して９０°捻れており、下横辺部の長さ（直径）は９６ｍｍであった。自転運動における周速は、自転運動における回転速度を１０ｒｐｍとすることにより調整した。公転運動における周速は、公転運動を行うための回転部中心から自転軸中心までの距離（正三角形の重心から、正三角形の頂点までの距離）が５７．７ｍｍであり、公転運動における回転速度を３．１ｒｐｍとすることにより調整した。撹拌羽根の自転軸及び公転軸は、地表面に対し鉛直であるように配置され、図２と同様に、自転軸及び公転軸の軸シール部分は反応器の上部のみにあって反応溶液と接触しないように配置されていた。また、自転運動と公転運動の回転方向は逆向きであった。
得られたＨＰＭＣＰを含有する反応溶液に、反応溶液の質量に対し質量比で５．０倍質量の２０℃の水を徐々に添加し、ＨＰＭＣＰが析出した懸濁液を得た。析出させたＨＰＭＣＰを８０メッシュの篩上で濾過し、粗ＨＰＭＣＰを得た。得られた粗ＨＰＭＣＰを、２０℃、原料ＨＰＭＣに対して１０倍質量の水に再懸濁させ、１０分間撹拌後、８０メッシュの篩上で濾過する操作を５回繰り返して洗浄されたＨＰＭＣＰを得た。最後に、８０℃で３時間乾燥させることでＨＰＭＣＰを得た。
エステル化反応工程における反応条件及び得られたＨＰＭＣＰの置換度、黄色度及び粘度を表１に示す。
実施例２
エステル化反応における自転運動しながら公転運動する撹拌羽根における公転運動の周速に対する自転運動の周速の比を、自転運動における回転数を１５ｒｐｍとすることにより３．９とした以外は、実施例１と同様の操作を行い、ＨＰＭＣＰを得た。
エステル化反応工程における反応条件及び得られたＨＰＭＣＰの置換度、黄色度及び粘度を表１に示す。
エステル化反応における自転運動しながら公転運動する撹拌羽根における公転運動の周速に対する自転運動の周速の比を、自転運動における回転数を１５ｒｐｍとすることにより３．９とした以外は、実施例１と同様の操作を行い、ＨＰＭＣＰを得た。
エステル化反応工程における反応条件及び得られたＨＰＭＣＰの置換度、黄色度及び粘度を表１に示す。
実施例３
エステル化反応における自転運動しながら公転運動する撹拌羽根における公転運動の周速に対する自転運動の周速の比を、自転運動における回転数を３０ｒｐｍとすることにより７．９とした以外は、実施例１と同様の操作を行い、ＨＰＭＣＰを得た。
エステル化反応工程における反応条件及び得られたＨＰＭＣＰの置換度、黄色度及び粘度を表１に示す。
エステル化反応における自転運動しながら公転運動する撹拌羽根における公転運動の周速に対する自転運動の周速の比を、自転運動における回転数を３０ｒｐｍとすることにより７．９とした以外は、実施例１と同様の操作を行い、ＨＰＭＣＰを得た。
エステル化反応工程における反応条件及び得られたＨＰＭＣＰの置換度、黄色度及び粘度を表１に示す。
比較例１
双軸撹拌羽根（ＰＮＶ－５Ｔ用Ｚ型撹拌羽根、材質ＳＵＳ３１６Ｌ、株式会社入江商会製）を備える５Ｌ横型ニーダー反応器（ＰＮＶ-５Ｔ型、株式会社入江商会製）に、氷酢酸９９０ｇを仕込み、メトキシ基のＤＳが１．８７、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳが０．２４、２質量％水溶液の２０℃のおける粘度が６．１ｍＰａ・ｓであるＨＰＭＣ６００ｇ、無水フタル酸４９８ｇ、酢酸ナトリウム２５３ｇ、及び塩素酸ナトリウム９．５ｇを加えて、８５℃で４．５時間エステル化反応を行った。
なお、撹拌羽根としてＺ型ブレードを使用し、撹拌羽根の自転運動における周速は０．１８ｍ／ｓであった。自転運動における周速は、撹拌羽根の直径が８０ｍｍであり、自転運動における回転速度を４３ｒｐｍとすることにより調整した。
得られたＨＰＭＣＰを含有する反応溶液に、反応溶液の質量に対し質量比で５．０倍質量の２０℃の水を徐々に添加し、ＨＰＭＣＰが析出した懸濁液を得た。析出させたＨＰＭＣＰを８０メッシュの篩上で濾過し、粗ＨＰＭＣＰを得た。得られた粗ＨＰＭＣＰを、２０℃、原料ＨＰＭＣに対して１０倍質量の水に再懸濁させ、１０分間撹拌後、８０メッシュの篩上で濾過する操作を５回繰り返して洗浄されたＨＰＭＣＰを得た。最後に、８０℃で３時間乾燥させることでＨＰＭＣＰを得た。
エステル化反応工程における反応条件及び得られたＨＰＭＣＰの置換度、黄色度及び粘度を表１に示す。
双軸撹拌羽根（ＰＮＶ－５Ｔ用Ｚ型撹拌羽根、材質ＳＵＳ３１６Ｌ、株式会社入江商会製）を備える５Ｌ横型ニーダー反応器（ＰＮＶ-５Ｔ型、株式会社入江商会製）に、氷酢酸９９０ｇを仕込み、メトキシ基のＤＳが１．８７、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳが０．２４、２質量％水溶液の２０℃のおける粘度が６．１ｍＰａ・ｓであるＨＰＭＣ６００ｇ、無水フタル酸４９８ｇ、酢酸ナトリウム２５３ｇ、及び塩素酸ナトリウム９．５ｇを加えて、８５℃で４．５時間エステル化反応を行った。
なお、撹拌羽根としてＺ型ブレードを使用し、撹拌羽根の自転運動における周速は０．１８ｍ／ｓであった。自転運動における周速は、撹拌羽根の直径が８０ｍｍであり、自転運動における回転速度を４３ｒｐｍとすることにより調整した。
得られたＨＰＭＣＰを含有する反応溶液に、反応溶液の質量に対し質量比で５．０倍質量の２０℃の水を徐々に添加し、ＨＰＭＣＰが析出した懸濁液を得た。析出させたＨＰＭＣＰを８０メッシュの篩上で濾過し、粗ＨＰＭＣＰを得た。得られた粗ＨＰＭＣＰを、２０℃、原料ＨＰＭＣに対して１０倍質量の水に再懸濁させ、１０分間撹拌後、８０メッシュの篩上で濾過する操作を５回繰り返して洗浄されたＨＰＭＣＰを得た。最後に、８０℃で３時間乾燥させることでＨＰＭＣＰを得た。
エステル化反応工程における反応条件及び得られたＨＰＭＣＰの置換度、黄色度及び粘度を表１に示す。
エステル化反応工程において、実施例１の複数の自転運動しながら公転運動する撹拌羽根を備えるニーダー反応器を用いて製造されたＨＰＭＣＰは、比較例１の自転運動しかしない双軸撹拌羽根を備える横型ニーダー反応器を用いて製造されたＨＰＭＣＰに比べ、粘度を維持したまま、有機溶剤（アセトン）に溶解させた際の黄色度が低かった。
１ ニーダー反応器
３ 撹拌羽根
４ 公転運動を行うための回転部
５ 公転運動を行うための回転部の中心
６ 撹拌羽根の自転軌道
７ 撹拌羽根の自転軸
８ 自転軸シール部分
９ 公転軸
１０ 公転軸シール部分
Ｓｖ 縦辺部
Ｓｈ 横辺部
３ 撹拌羽根
４ 公転運動を行うための回転部
５ 公転運動を行うための回転部の中心
６ 撹拌羽根の自転軌道
７ 撹拌羽根の自転軸
８ 自転軸シール部分
９ 公転軸
１０ 公転軸シール部分
Ｓｖ 縦辺部
Ｓｈ 横辺部
Claims (2)
- 自転運動しながら公転運動する複数の撹拌羽根を備えるニーダー反応器中において、脂肪族カルボン酸の存在下、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、カルボキシベンゾイル化剤とのエステル化反応を行うことにより、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含有する反応溶液を得るエステル化反応工程と、
前記反応溶液と、水を混合することにより、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが析出した懸濁液を得る析出工程と、
前記懸濁液中のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを洗浄し、洗浄されたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを回収する洗浄回収工程と
を少なくとも含むヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの製造方法。 - 前記撹拌羽根の形状が、枠型形状、タービン状、リボン状及びアンカー翼状からなる群から選ばれる請求項１に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの製造方法。
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