CN115554248B

CN115554248B - 一种治疗小儿巨细胞病毒感染性肝炎的肠溶型中药制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN115554248B
Application number: CN202211026314.XA
Authority: CN
Inventors: 张茜茜; 张凌雪; 刘源; 张全月
Original assignee: Pingyang Runde Hospital Co ltd
Current assignee: Pingyang Runde Hospital Co ltd
Priority date: 2022-08-25
Filing date: 2022-08-25
Publication date: 2023-09-22
Anticipated expiration: 2042-08-25
Also published as: CN115554248A

Abstract

本发明公开了一种治疗小儿巨细胞病毒感染性肝炎的肠溶型中药制剂及其制备方法，以重量份计，片剂的原料包括：200~300份中药肠溶颗粒，200~250份填充剂A，20~30份崩解剂A，0.3~0.5份润滑剂；所述的中药肠溶颗粒的制备方法包括如下步骤：A）将中药材粉末与填充剂B和崩解剂B混合，并加入水制得软材；B）将得到的软材挤出、滚圆，得到中药颗粒；C）交替喷洒肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B对中药颗粒进行包衣，得到所述中药肠溶颗粒。本发明将中药材粉末制成可以在肠道释放的制剂，遮掩了中药材的苦味，易于小儿服用；且中药材在肠道才会快速释放，不会对患者胃部造成刺激。

Description

一种治疗小儿巨细胞病毒感染性肝炎的肠溶型中药制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药泡腾片技术领域，尤其是涉及一种治疗小儿巨细胞病毒感染性肝炎的肠溶型中药制剂及其制备方法。

背景技术

肝炎综合征是小儿常见病，多数由病毒引起，其中由巨细胞病毒感染所致的更为常见。小儿巨细胞病毒感染性肝炎病初多数表现为亚临床肝炎或单纯肝肿大、黄疸或肝脾肿大伴质地异常，特别是先天感染的巨细胞病毒性婴儿黄疸型肝炎病死率可高达20％。

目前，小儿巨细胞病毒感染性肝炎多使用更昔洛韦等抗病毒药物进行治疗，但此类药物有一定的副作用，不利于儿童使用。研究表明，采用毒副作用较小的中药配方对小儿巨细胞病毒感染性肝炎进行治疗，同样可以具有较好的疗效，例如，在中国专利文献上公开的“一种治疗巨细胞病毒感染性肝炎的药方”，其公开号CN105853911A，各原料组分的重量配比为：广郁金3、北五味2、北柴胡1、连翘1、丹皮1、平地木1、七叶一枝花1、虎杖根1、半边莲2、白花蛇舌草2、炒白术1、福泽泻1、太子参2。

上述药方虽然对小儿巨细胞病毒感染性肝炎具有良好的治疗效果，且无毒副作用，但其需要煎熬成汤剂服用，而汤药味苦，儿童很难下咽，对用药造成了一定难度；并且药方中含有连翘、七叶一枝花、半边莲、白花蛇舌草等苦寒类药物，服用对小儿胃部有刺激作用，容易发生胃痛、恶心、等不良反应。

发明内容

本发明是为了克服现有技术中治疗小儿巨细胞病毒感染性肝炎的中药方剂不利于儿童服用，且对胃部有刺激作用的问题，提供一种治疗小儿巨细胞病毒感染性肝炎的肠溶型中药制剂及其制备方法，将中药材粉末制成可以在肠道释放的片剂，遮掩了中药材的苦味，易于小儿服用；且中药材在肠道才会快速释放，不会对患者胃部造成刺激。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种治疗小儿巨细胞病毒感染性肝炎的肠溶型中药制剂，以重量份计，原料包括：200～300份中药肠溶颗粒，200～250份填充剂A，20～30份崩解剂A，0.3～0.5份润滑剂；

所述的中药肠溶颗粒的制备方法包括如下步骤：

A)将中药材粉末与填充剂B和崩解剂B混合，并加入水制得软材；

B)将得到的软材挤出、滚圆，得到中药颗粒；

C)交替喷洒肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B对中药颗粒进行包衣，得到所述中药肠溶颗粒；

所述的肠溶型包衣液A的组分包括第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及溶剂，第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量浓度为5～8％；所述的肠溶型包衣液B的组分包括第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、改性填料及溶剂，第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量浓度为5～8％，第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与改性填料的质量比为100:15～25；所述的改性填料由质量比为1～2:1:1～3:0.5～1的滑石粉、二氧化硅、柠檬酸三乙酯和蓖麻油混合球磨制得。

本发明将中药材粉末制成肠溶型的制剂，通过肠溶型的包衣对中药材的苦味进行遮掩并使中药材在肠道中再进行释放，使制剂易于儿童服用，并避免服用后对患者胃部的刺激。本发明的肠溶型制剂中，先将中药材粉末制成肠溶颗粒，再将颗粒与辅料混合制成片剂等制剂，制剂在胃肠道崩解后，载药的颗粒可以均匀地分布在胃肠道中，可提高生物利用度，降低了因局部药物浓度过高造成的刺激或其他不良反应，也可避免直接对制剂进行肠溶包衣时容易因为一处包衣破坏而造成肠溶作用失效的情况。

针对中药材粉末易吸湿且包衣后较难溶出的特点，本发明对颗粒的肠溶包衣材料及包衣方法进行了改进。本发明采用醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯作为肠溶包衣材料，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的溶解pH较低，有利于药物在小肠上部就开始释放，增加了中药材的吸收效率。但醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的吸湿性较强，药物易吸湿、潮解，品质不稳定，不利于片剂的储存。因此本发明采用肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B进行交替包衣，在肠溶型包衣液B中加入经柠檬酸三乙酯和蓖麻油改性的滑石粉和二氧化硅，滑石粉和二氧化硅的加入可降低肠溶包衣的透湿性，且经增塑剂柠檬酸三乙酯和蓖麻油改性后，可提升包衣的韧性，避免包衣在后续加工过程中破碎。

现有技术中将肠溶颗粒进一步加工成片剂等肠溶制剂时，为了确保包衣不会在加工过程中损坏，影响制剂的肠溶性能，包衣量一般较大；但较大的包衣量会导致制剂载药量下降，且较多的包衣层会影响药物成分在肠道中的溶出速度。本发明将不添加改性填料的肠溶型包衣液A和添加了改性填料的肠溶型包衣液B进行交替包衣，形成具有不同韧性和溶解性的包衣层交替分布的包衣结构，可以在较少的包衣量下保证包衣层的韧性，避免包衣在后续加工过程中的损坏，同时可以使其在肠道中具有较快的溶解速度。

作为优选，所述第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法为：将羟丙甲纤维素溶于冰醋酸中，再加入乙酸酐、丁二酸酐和催化剂，升温至80～85℃酯化反应3～5h；将反应产物加入去离子水中，搅拌20～30min后将产物过滤、洗涤、干燥后即得；第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备过程中，羟丙甲纤维素、乙酸酐和丁二酸酐的质量比为10:9～11:3～4；第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备过程中，羟丙甲纤维素、乙酸酐和丁二酸酐的质量比为10:5～7:5～6。

在包衣液中加入改性填料虽然可降低包衣的透湿性并提升其韧性，但同样也会降低其溶解性，影响中药材的溶出。因此本发明对肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B中的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的结构进行了调整，使其具有不同的溶解性和透湿性。肠溶型包衣液A中使用的第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中丁二酸酐的添加量较少、乙酸酐的添加量较多，产物中羧基含量较少，溶解性和透湿性相对较低，因此肠溶型包衣液A中不加入改性填料；而肠溶型包衣液B中使用的第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中羧基含量较多，溶解性和透湿性好，加工性能差，因此在肠溶型包衣液B中加入改性填料对其进行改性。包衣过程中将肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B交替喷洒，使具有不同性质的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在包衣中交替分布，从而使包衣可以在具有较低的透湿性及较好的韧性的同时在肠道中具有良好的溶解性，有利于片剂的加工及药物的溶出和吸收。

作为优选，所述的催化剂为无水醋酸钠，催化剂与羟丙甲纤维素的质量比为5～7:10。

作为优选，步骤C)中包衣结束后包衣增重20～30％；包衣使用的肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B的质量之比为1:2～3，交替喷洒时每次喷洒的肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B分别为其总质量的4～6％。肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B的用量在此范围内，可使颗粒具有最佳的透湿性和溶解性。

作为优选，所述的中药材粉末的组分包括：广郁金2～4份、北五味1～3份、北柴胡1～2份、连翘1～2份、三七粉0.1～0.3份、平地木1～2份、七叶一枝花0.3～0.7份、虎杖根1～2份、半边莲1～3份、白花蛇舌草1～3份、太子参1～2份、炒白术1～2份、福泽泻1～2份。

作为优选，所述的中药材粉末为中药材的提取物粉末，制备方法为：将各中药材粉碎并按比例混合，用水煎煮提取2～3次，将提取后的滤液浓缩并干燥后，得到中药材的提取物粉末。

作为优选，所述的填充剂A和填充剂B选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精中的一种或几种；所述的崩解剂A和崩解剂B选自交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸、滑石粉中的一种或两种。

作为优选，步骤A)中，中药材粉末、填充剂B、崩解剂B的质量比为10:8～12:0.2～0.25；中药材粉末、填充剂B和崩解剂B的总质量与加入的水的质量之比为1:0.2～0.4。

作为优选，步骤B)中制得的中药颗粒的粒径为0.5～1mm。

本发明还提供了一种上述治疗小儿巨细胞病毒感染性肝炎的肠溶型中药制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)制备中药肠溶颗粒；

(2)将中药肠溶颗粒、填充剂A、崩解剂A和润滑剂按比例混合，压制成片，得到所述肠溶型中药制剂。

因此，本发明具有如下有益效果：

(1)将中药材粉末制成可以在肠道释放的制剂，遮掩了中药材的苦味，易于小儿服用；且中药材在肠道才会释放，不会对患者胃部造成刺激；

(2)先将中药材粉末制成肠溶颗粒，再将颗粒与辅料混合制成制剂，制剂在胃肠道崩解后，载药的颗粒可以均匀地分布在胃肠道中，可提高生物利用度；

(3)中药肠溶颗粒制备过程中采用性质不同的肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B进行交替包衣，使包衣可以在具有较低的透湿性及较好的韧性的同时在肠道中具有良好的溶解性，有利于片剂的加工及药物的溶出和吸收。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明做进一步的描述。

在本发明中，若非特指，所有设备和原料均可从市场购得或是本行业常用的，下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。

本发明实施例中使用的羟丙甲纤维素采用日本信越化学株式会社HPMC，微晶纤维素采用美国FMC公司，Avicel PH102；交联羧甲基纤维素钠采用美国FMC公司。

实施例1：

一种治疗小儿巨细胞病毒感染性肝炎的肠溶型中药片剂的制备方法，步骤为：

(1)制备中药提取物粉末：以重量份计，称取广郁金3份、北五味2份、北柴胡1份、连翘1份、三七粉0.2份、平地木1份、七叶一枝花0.5份、虎杖根1份、半边莲2份、白花蛇舌草2份、太子参1份、炒白术1份、福泽泻1份；将上述中药材粉碎后按比例混合得到中药材粉末；将中药材粉用水煎煮提取3次，3次提取时加水质量分别为中药材粉末质量的10倍、8倍、6倍，每次各提取1h；提取后将3次的滤液合并，浓缩后真空干燥得到中药材提取物粉末。

(2)制备中药肠溶颗粒：

A)将中药材提取物粉末与微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠按质量比10:10:0.22混合，并加入水制得软材，中药材粉末、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的总质量与加入的水的质量之比为1:0.3；

B)将得到的软材挤出、滚圆后，得到粒径为0.6mm的中药颗粒；

C)将中药颗粒投入流化床中，开启流化床，待物料温度高于50℃，开始交替喷洒肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B对中药颗粒进行包衣，得到所述中药肠溶颗粒；包衣结束后包衣增重25％；包衣使用的肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B的质量之比为1:2.5，交替喷洒时先喷洒肠溶型包衣液A，再喷洒肠溶型包衣液B，每次喷洒的肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B分别为其总质量的5％；

肠溶型包衣液A的组分为：第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及溶剂，第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量浓度为7％，溶剂包括体积比为2:2:1的丙酮、乙醇和水；

肠溶型包衣液B的组分为：第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、改性填料及溶剂，第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量浓度为7％，第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与改性填料的质量比为100:20；溶剂包括体积比为2:2:1的丙酮、乙醇和水；改性填料由质量比为1.5:1:2:0.8的滑石粉、二氧化硅、柠檬酸三乙酯和蓖麻油混合球磨制得，球磨介质为乙醇，球磨时间2h；其中，第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法为：将羟丙甲纤维素溶于冰醋酸中，羟丙甲纤维素与冰醋酸的质量体积比为10g：50mL；再加入乙酸酐、丁二酸酐和无水醋酸钠，无水醋酸钠与羟丙甲纤维素的质量比为6:10，升温至80℃酯化反应4h；将反应产物加入200mL去离子水中，搅拌25min后将产物过滤、洗涤、干燥后即得；第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备过程中，羟丙甲纤维素、乙酸酐和丁二酸酐的质量比为10:10:3.5；第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备过程中，羟丙甲纤维素、乙酸酐和丁二酸酐的质量比为10:6:5.5。

(3)压片：以重量份计，将250份中药肠溶颗粒，230份微晶纤维素，25份交联羧甲基纤维素钠，0.4份滑石粉混合，压制成硬度为10kg/cm²，平均片重为250mg的片剂。

实施例2：

(1)制备中药提取物粉末：方法同实施例1；

(2)制备中药肠溶颗粒：

A)将中药材提取物粉末与微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠按质量比10:8:0.2混合，并加入水制得软材，中药材粉末、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的总质量与加入的水的质量之比为1:0.2；

B)将得到的软材挤出、滚圆后，得到粒径为0.6mm的中药颗粒；

C)将中药颗粒投入流化床中，开启流化床，待物料温度高于50℃，开始交替喷洒肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B对中药颗粒进行包衣，得到所述中药肠溶颗粒；包衣结束后包衣增重20％；包衣使用的肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B的质量之比为1:3，交替喷洒时先喷洒肠溶型包衣液A，再喷洒肠溶型包衣液B，每次喷洒的肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B分别为其总质量的4％；

肠溶型包衣液A的组分为：第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及溶剂，第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量浓度为5％，溶剂包括体积比为2:2:1的丙酮、乙醇和水；

肠溶型包衣液B的组分为：第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、改性填料及溶剂，第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量浓度为5％，第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与改性填料的质量比为100:25；溶剂包括体积比为2:2:1的丙酮、乙醇和水；改性填料由质量比为1:1:1:1的滑石粉、二氧化硅、柠檬酸三乙酯和蓖麻油混合球磨制得，球磨介质为乙醇，球磨时间2h；

其中，第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法为：将羟丙甲纤维素溶于冰醋酸中，羟丙甲纤维素与冰醋酸的质量体积比为10g：50mL；再加入乙酸酐、丁二酸酐和无水醋酸钠，无水醋酸钠与羟丙甲纤维素的质量比为5:10，升温至80℃酯化反应5h；将反应产物加入200mL去离子水中，搅拌20min后将产物过滤、洗涤、干燥后即得；第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备过程中，羟丙甲纤维素、乙酸酐和丁二酸酐的质量比为10:9:4；第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备过程中，羟丙甲纤维素、乙酸酐和丁二酸酐的质量比为10:5:6；

(3)压片：以重量份计，将200份中药肠溶颗粒，200份微晶纤维素，20份交联羧甲基纤维素钠，0.3份滑石粉混合，压制成硬度为10kg/cm²，平均片重为250mg的片剂。

实施例3：

(1)制备中药提取物粉末：方法同实施例1；

(2)制备中药肠溶颗粒：

A)将中药材提取物粉末与微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠按质量比10:12:0.25混合，并加入水制得软材，中药材粉末、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的总质量与加入的水的质量之比为1:0.4；

B)将得到的软材挤出、滚圆后，得到粒径为0.6mm的中药颗粒；

C)将中药颗粒投入流化床中，开启流化床，待物料温度高于50℃，开始交替喷洒肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B对中药颗粒进行包衣，得到所述中药肠溶颗粒；包衣结束后包衣增重30％；包衣使用的肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B的质量之比为1:2，交替喷洒时先喷洒肠溶型包衣液A，再喷洒肠溶型包衣液B，每次喷洒的肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B分别为其总质量的6％；

肠溶型包衣液A的组分为：第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及溶剂，第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量浓度为8％，溶剂包括体积比为2:2:1的丙酮、乙醇和水；

肠溶型包衣液B的组分为：第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、改性填料及溶剂，第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量浓度为8％，第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与改性填料的质量比为100:15；溶剂包括体积比为2:2:1的丙酮、乙醇和水；改性填料由质量比为2:1:3:0.5的滑石粉、二氧化硅、柠檬酸三乙酯和蓖麻油混合球磨制得，球磨介质为乙醇，球磨时间2h；其中，第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法为：将羟丙甲纤维素溶于冰醋酸中，羟丙甲纤维素与冰醋酸的质量体积比为10g：50mL；再加入乙酸酐、丁二酸酐和无水醋酸钠，无水醋酸钠与羟丙甲纤维素的质量比为7:10，升温至85℃酯化反应3h；将反应产物加入200mL去离子水中，搅拌30min后将产物过滤、洗涤、干燥后即得；第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备过程中，羟丙甲纤维素、乙酸酐和丁二酸酐的质量比为10:11:3；第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备过程中，羟丙甲纤维素、乙酸酐和丁二酸酐的质量比为10:7:5；

(3)压片：以重量份计，将300份中药肠溶颗粒，250份微晶纤维素，30份交联羧甲基纤维素钠，0.5份滑石粉混合，压制成硬度为10kg/cm²，平均片重为250mg的片剂。

对比例1(仅用肠溶型包衣液A进行包衣)：

对比例1中制备中药肠溶颗粒时，仅用肠溶型包衣液A对中药颗粒进行包衣，包衣增重25％；其余均与实施例1中相同。

对比例2(仅用肠溶型包衣液B进行包衣)：

对比例2中制备中药肠溶颗粒时，仅用肠溶型包衣液B对中药颗粒进行包衣，包衣增重25％；其余均与实施例1中相同。

对比例3(肠溶型包衣液A用量过多)：

对比例3中对中药颗粒进行交替喷洒包衣时，使用的肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B的质量之比为1:1；其余均与实施例1中相同。

对比例4(两种包衣液直接混合)：

对比例4中制备中药肠溶颗粒时，将肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B混合后对中药颗粒进行包衣，肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B的质量之比为1:2.5，包衣结束后包衣增重25％；其余均与实施例1中相同。

对比例5(不进行交替喷洒)：

对比例5中制备中药肠溶颗粒时，先将肠溶型包衣液A全部喷洒后再喷洒肠溶型包衣液B，肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B的质量之比为1:2.5，包衣结束后包衣增重25％；其余均与实施例1中相同。

对比例6(肠溶型包衣液B中不添加改性填料)：

对比例6中的肠溶型包衣液B的组分为：第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及溶剂，第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量浓度为7％，溶剂包括体积比为2:2:1的丙酮、乙醇和水；其余均与实施例1中相同。

对上述实施例和对比例中制得的片剂的吸湿性进行测试，结果如表1中所示。测试方法为：将片剂在湿度92.5％，温度25℃的恒温恒湿箱中放置24h，测量其吸湿率。

表1：片剂吸湿性能测试结果。

以药方中广郁金的主要成分姜黄素为检测指标，按药典中的转篮法，对上述实施例和对比例中制得的片剂的体外溶出度进行测试，结果如表2中所示。

片剂总溶出量的测定：将片剂置于转篮中，以pH＝6.8的磷酸盐缓冲液(人工肠液)1L为溶出介质，转速为100r/m，温度37℃，12h后取样，用0.45μm微孔过滤膜过滤，采用高效液相色谱法测定滤液中姜黄素的含量，此量作为100％溶出的量。

片剂体外溶出度的测定：将片剂置于转篮中，先以0.1mol/L盐酸溶液(人工胃液)1L为溶出介质，2h后取样；并将溶出介质更换为1L的人工肠液，继续以相同条件运转45min；分别在15min、30min、45min取样(同时补充相同温度和体积的新鲜介质)，用0.45μm微孔过滤膜过滤，采用高效液相色谱法测定滤液中姜黄素的含量，计算药物累积溶出度。

表2：体外溶出度测试结果。

从表1和表2中可以看出，实施例1～3中采用本发明中的方法制得的片剂不易吸湿，在人工胃液中溶出度符合肠溶制剂抗酸要求(＜10％)，且在人工肠液中药物溶出速率快。

而对比例1中仅用肠溶型包衣液A对中药颗粒进行包衣，缺少了改性填料改善吸湿性及增塑作用，包衣及压片过程中易出现颗粒粘结及包衣破碎现象，片剂的吸湿性与实施例1相比显著升高，且在胃液中的溶出度较高，不符合肠溶要求。对比例2中仅用肠溶型包衣液B进行包衣，改性填料会造成药物释放减慢，肠液中30min内的释放量较低。对比例3中交替喷洒时肠溶型包衣液A用量过多，对比例6中不在肠溶型包衣液B中添加改性填料，同样在加工过程会导致颗粒粘结及包衣破碎现象，片剂的吸湿性高，且在胃液中的溶出度高，难以满足肠溶要求。对比例4和对比例5在包衣过程中直接将肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B进行混合喷洒，或不将二者进行交替喷洒，没有了交替分布的包衣结构，包衣的透湿性提升且韧性下降，压片过程中包衣易损坏，导致片剂的吸湿性升高，在胃液中的释放量也较高，不满足肠溶要求。

Claims

1.一种治疗小儿巨细胞病毒感染性肝炎的肠溶型中药制剂，其特征是，以重量份计，原料包括：200~300份中药肠溶颗粒，200~250份填充剂A，20~30份崩解剂A，0.3~0.5份润滑剂；

所述的中药肠溶颗粒的制备方法包括如下步骤：

A）将中药材粉末与填充剂B和崩解剂B混合，并加入水制得软材；所述的中药材粉末为中药材的提取物粉末，所述的中药材的组分包括：广郁金2~4份、北五味1~3份、北柴胡1~2份、连翘1~2份、三七粉0.1~0.3份、平地木1~2份、七叶一枝花0.3~0.7份、虎杖根1~2份、半边莲1~3份、白花蛇舌草1~3份、太子参1~2份、炒白术1~2份、福泽泻1~2份；中药材粉末的制备方法为：将各中药材粉碎并按比例混合，用水煎煮提取2~3次，将提取后的滤液浓缩并干燥后，得到中药材粉末；

B）将得到的软材挤出、滚圆，得到中药颗粒；

C）交替喷洒肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B对中药颗粒进行包衣，得到所述中药肠溶颗粒；包衣结束后包衣增重20~30%；包衣使用的肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B的质量之比为1:2~3，交替喷洒时每次喷洒的肠溶型包衣液A和肠溶型包衣液B分别为其总质量的4~6%；

所述的肠溶型包衣液A的组分包括第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及溶剂，第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量浓度为5~8%；

所述的肠溶型包衣液B的组分包括第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、改性填料及溶剂，第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量浓度为5~8%，第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与改性填料的质量比为100:15~25；所述的改性填料由质量比为1~2:1:1~3:0.5~1的滑石粉、二氧化硅、柠檬酸三乙酯和蓖麻油混合球磨制得；

所述第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法为：将羟丙甲纤维素溶于冰醋酸中，再加入乙酸酐、丁二酸酐和催化剂，升温至80~85℃酯化反应3~5h；将反应产物加入去离子水中，搅拌20~30min后将产物过滤、洗涤、干燥后即得；

第一醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备过程中，羟丙甲纤维素、乙酸酐和丁二酸酐的质量比为10:9~11:3~4；第二醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备过程中，羟丙甲纤维素、乙酸酐和丁二酸酐的质量比为10:5~7:5~6。

2.根据权利要求1所述的肠溶型中药制剂，其特征是，所述的催化剂为无水醋酸钠，催化剂与羟丙甲纤维素的质量比为5~7:10。

3.根据权利要求1所述的肠溶型中药制剂，其特征是，所述的填充剂A和填充剂B选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精中的一种或几种；所述的崩解剂A和崩解剂B选自交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸、滑石粉中的一种或两种。

4.根据权利要求1所述的肠溶型中药制剂，其特征是，步骤A）中，中药材粉末、填充剂B、崩解剂B的质量比为10:8~12:0.2~0.25；中药材粉末、填充剂B和崩解剂B的总质量与加入的水的质量之比为1:0.2~0.4。

5.根据权利要求1所述的肠溶型中药制剂，其特征是，步骤B）中制得的中药颗粒的粒径为0.5~1mm。

6.一种如权利要求1~5任一所述的治疗小儿巨细胞病毒感染性肝炎的肠溶型中药制剂的制备方法，其特征是，包括如下步骤：

（1）制备中药肠溶颗粒；

（2）将中药肠溶颗粒、填充剂A、崩解剂A和润滑剂按比例混合，压制成片，得到所述肠溶型中药制剂。