CN101524404B - 一种肠道缓释控释胶囊 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种肠道缓释控释胶囊。其特征是药物微囊中治疗药物的重量配比是：粉叶小檗∶黄芩＝70～80∶20～30；粉叶小檗醇提；黄芩部分水提，部分粉碎为细粉；醇提液、水提液混合后浓缩至清膏；再与细粉混合制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，分成几份，分别包不同PH溶解的高分子材料肠溶衣和生物降解控释结构相结合的一种肠道靶向控释胶囊，实现药物在不同肠道均匀释放的需求。可以避免普通制剂存在的用药后时高、时低的“峰谷”现象的弊端；药物微囊在人体肠道转运下，在不同的生理部位梯度释药，当一部分微囊到达结肠部位时，在特定的酶的降解下加速释放而提高疗效。
Description
技术领域
本发明属于肠道用药范畴，尤其涉及一种肠道缓释控释胶囊。
背景技术
传统口服给药制剂需要在肠道部位发挥药效时，现有技术往往给药物制剂包裹一种肠溶衣，依靠生理状态下胃部和肠道部位pH的差异，使包衣药物在胃部不溶而在肠道溶解而发挥药效。
但肠道中生理pH也不尽相同，如十二指肠PH6.6左右；空肠PH7.4左右；回肠PH7.5左右；结肠PH6.6左右。且在某些病理状态下，不同肠道部位的pH值有所改变；使希望在肠道某个特定部位溶解的包衣膜没有及时溶解，所以单独使用单纯pH依赖型肠溶性包衣膜，靶向定位释药的效果欠佳。一种单纯的pH依赖型肠溶包衣，难以满足药物在不同肠道部位释放的需求。
而结肠内有多种细菌，主要是厌氧菌，结肠细菌能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠能被这些酶所降解，利用结肠菌群产生的酶作用于包衣膜材料而引起药物释放，因此生物降解控释结构具有更强的靶向性。
发明内容
本发明的目的，是研制一种pH依赖型和生物降解控释结构相结合的一种肠道靶向控释胶囊，实现药物在不同肠道均匀释放的需求。
本发明的发明目的是通过如下的技术方案实施的：
研制一种肠道缓释控释胶囊，先制备药物微囊，药物微囊再充填于药用胶囊内，其特征是：
A.所述的药物微囊中治疗药物是粉叶小檗和黄芩，
其重量配比是：粉叶小檗∶黄芩＝70～80∶20～30；其中，
①粉叶小檗用40～50％乙醇提取，获得粉叶小檗提取液；
②配量黄芩中的50～70％粉碎成黄芩细粉；
③配量黄芩中的30～50％用水提取，获得黄芩提取液；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量，制微囊或颗粒，包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的1/3量，制微囊或颗粒，包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的1/3量，制微囊或颗粒，包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣；或者，
药物制剂细粉的1/4量，制微囊或颗粒，包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的1/4量，制微囊或颗粒，包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的1/2量，制微囊或颗粒，包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣。
B.上步获得的药物微囊，充填于药用胶囊内。
上述的一种肠道缓释控释胶囊，其特征是所述的甲种材料从Eudragit RL30D，EudragitRS30D，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，羟丙基纤维素酞酸酯或聚乙烯吡咯烷酮中选择一种或一种以上的混合物。
上述的述的一种肠道缓释控释胶囊，其特征是所述的乙种材料从Eudragit S100，EudragitL100，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，醋酸纤维素或乙基纤维素中选择一种或一种以上的混合物。
上述的一种肠道缓释控释胶囊，其特征是所述的丙种材料从果胶钙，壳聚糖，海藻酸钠或Eudragit RL30D中选择一种或一种以上的混合物。
上述的一种肠道缓释控释胶囊，其特征是所述的丁种材料从Eudragit RS30D，果胶钙，壳聚糖或海藻酸钠中选择一种或一种以上的混合物。
上述的一种肠道缓释控释胶囊的制法，其特征是制法分作制备治疗药物微囊和药物微囊充填于药用胶囊两步；其中，
A.制备治疗药物微囊
①取配量粉叶小檗，用5～8倍量的40～50％乙醇回流提取两次，每次2h；合并两次提取液，滤过，滤液回收乙醇后，剩余液是粉叶小檗提取液，备用；
②配量黄芩中的50～70％粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的30～50％用水提取，共提取3次，第1次用7～9倍药材量的水，煎煮3h；第2次用5～7倍药材量的水，煎煮1h；第3次用5～7倍药材量的水，煎煮0.5h；合并3次煎煮液，滤过，获得黄芩水提取液，备用；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.10～1.45的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/4～1/3量，微囊机压成微囊或颗粒，包裹甲种材料的单层薄膜衣；其重量配比是：药物制剂细粉∶甲种材料＝1∶0.005～0.1(相当于您提供的0.5-10％)，另添加甲种材料量2～4％的增塑剂柠檬酸三乙酯；制备甲种薄膜包衣的微囊备用；
药物制剂细粉的1/4～1/3量，微囊机压成微囊或颗粒，包裹乙种材料的单层薄膜衣；其重量配比是：药物制剂细粉∶乙种材料＝1∶0.005～0.1，另添加乙种材料量25～30％的增塑剂柠檬酸三乙酯；制备乙种薄膜包衣的微囊备用；
药物制剂细粉的1/3～1/2量，微囊机压成微囊或颗粒，包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其重量配比是：药物制剂细粉∶丙/丁种材料＝1∶0.005～0.1，另添加丙/丁种材料量2～4％的增塑剂柠檬酸三乙酯；制备丙/丁种双层薄膜包衣的微囊备用；
B.上步获得的三种材料包衣的药物微囊，按1∶1∶1的比例，充填于药用胶囊内。
本发明所使用的药材粉叶小檗(Berberis pruinosa Franch)别名黄连刺、三颗针、宽叶鸡脚黄连，细叶小檗或匙叶小檗，属小檗科小檗属常绿灌木，其根入药。粉叶小檗提取物是一组生物碱的混合物，主要含小檗碱(Berberine)，还含有巴马亭(掌叶防己碱palmatine)、小檗胺(berbamine)、药根碱(jatrorrhizine)，此外尚含有非洲防己碱(咖伦明，columbamine)、尖刺碱(氧化爵床碱，oxyacanthine)、异汉防己碱(isotetrandine)、木兰花碱(magnoflorine)等。
小檗胺对大鼠肉瘤W256有显著抑制作用，与环磷酰胺合用，作用相加，比单用两者均强。异汉防己碱对艾氏腹水瘤有抑制作用。巴马亭、药根碱、尖刺碱对小鼠腹水癌细胞对氧的摄取有抑制作用。
小檗胺具有明显的升高白细胞的作用。对环磷酰胺所致的大鼠及犬白细胞降低，腹腔注射小檗胺均有明显的拮抗作用，对血小板也有升高趋势。
尚有抗病原微生物、降压、利胆、抗炎等作用。
主要适用于上呼吸道疾患，大肠癌、肿癌等。
黄芩(RADIX SCUTELLARIAE)别名山茶根、黄芩茶、土金茶根，唇形科植物黄芩Suutellariabaicalensis.Georgi的干燥根，是一种常用的中药；黄芩提取物主要含黄芩苷(Baicalin)。
药理用途：黄芩苷(Baicalin)是一种黄酮类化合物，具有显著的生物活性，具有抑菌、利尿、抗炎、抗变态及解痉作用，并且具有较强的抗癌反应等生理效能。在临床医学已占有重要地位。
以它们组合而成的药物制剂，其消炎效果已经被多年来的医疗实践所证实。但是当治疗上呼吸道和结肠疾患时(例如，咽喉炎，溃疡性结肠炎，结肠癌)，现有技术的口服制剂(片剂、丸剂或胶囊剂等)在经历了胃、小肠而到达结肠时，药效已经释放殆尽，不能使药物在需要治疗的部位发挥疗效。
本发明的优点：
1.将三种包衣材料包衣的药物微囊按比例混合装入胶囊后，避免了胃酸的破坏，而在弱碱性的十二指肠、空肠、回肠和结肠部逐渐释放药物，从而达到缓释控释的目的。可以避免普通制剂存在的用药后时高、时低的“峰谷”现象的弊端。
2.采用改进的一种pH依赖型和生物降解控释结构相结合的合理包衣结构，药物微囊在人体肠道转运下，在不同的生理部位梯度释药，当一部分微囊到达结肠部位时，在特定的酶的降解下加速释放而提高疗效。
因而本发明具有重要的临床意义，也有广阔的市场前景。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步阐述。
附图说明
图1是本发明的积累释放曲线图。
具体实施方式
图1中，横座标为药物制剂口服后的时间；纵座标是累计释放百分率％。
本发明包衣的药物制剂微囊(颗粒)口服6h后达到释放高峰，8h后释放完全。
实施例1
A.制备治疗药物微囊
配比：粉叶小檗140kg；黄芩60kg；其中，
制备：
①粉叶小檗用5～6倍量40～50％乙醇回流提取两次，每次2h；合并两次提取液，滤过，滤液回收乙醇后，剩余液是粉叶小檗提取液，备用；
②配量黄芩中的42kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的18kg用饮用水提取，共提取3次，第1次用7～8倍量的水，煎煮3h；第2次用5～6倍量的水，煎煮1h；第3次用5～6倍量的水，煎煮0.5h；合并3次煎煮液，滤过，获得黄芩水提取液，备用；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.35～1.45的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量，微囊机压成微囊(或颗粒机压成颗粒)，包裹甲种材料的单层薄膜衣；其重量配比是：药物制剂细粉∶Eudragit RL30D-55＝1∶0.005；Eudragit RL30D-55用山东市售商品，水分散体；另添加Eudragit RL30D-55量2％的增塑剂柠檬酸三乙酯；
药物制剂微囊(或颗粒)置包衣锅中，旋转下均匀、分别喷入Eudragit RL30D-55水分散体和柠檬酸三乙酯，继续常规包衣操作，直至微囊达到增重25±0.5％时，完成，备用；
药物制剂细粉的另1/3量，微囊机压成微囊(或颗粒机压成颗粒)，包裹乙种材料的单层薄膜衣；其重量配比是：药物制剂细粉∶Eudragit S100和Eudragit L100＝1∶0.005，EudragitS100和Eudragit L100用山东市售商品，水分散体；比例为Eudragit S100∶Eudragit L100＝1∶5(重量)；另添加包衣材料量3％的增塑剂柠檬酸三乙酯；药物制剂微囊(或颗粒)置包衣锅中，旋转下均匀、分别喷入Eudragit S100和Eudragit L100水分散体和柠檬酸三乙酯，继续常规包衣操作，直至微囊达到增重30±0.5％时，完成，备用；
药物制剂细粉的再1/3量，微囊机压成微囊(或颗粒)，包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；
丙种材料用药物制剂细粉量25±5％的壳聚糖；另加包衣常规辅料量的单十八烷酸丙三醇酯、聚山梨油酸酯、柠檬酸和饮用水；常规包衣操作，分别均匀喷晒内层衣材料和添加材料，直至微囊达到增重10±0.5％时，完成；
再在已经包好丙种材料内层衣的微囊(或颗粒)上继续包丁种材料的外层衣；
丁种材料用药物制剂细粉量30±5％的果胶钙；另加包衣常规辅料量的单十八烷酸丙三醇酯、聚山梨油酸酯、柠檬酸和饮用水；常规包衣操作，分别均匀喷晒内层衣材料和添加材料，直至微囊达到增重10±0.5％时，完成；
B.将上步获得的三种材料包衣的药物微囊，按1∶1∶1的比例，充填于0号空心药用胶内，每粒重0.5g。
产品经释放度检查(中国药典2005年二部附录“释放度检查法”二法)。
采用溶出度测定法第一法装置以0.1mol/L盐酸溶液300ml为释放介质(PH 1.2)，温度37℃±0.5℃，转速为100转/min，取6粒胶囊依法操作，经2h，立即将转篮伸出液面，胶囊崩解，但内容物微囊或颗粒不松散。精密吸取滤液2.0ml待检。随即将转篮浸入磷酸盐缓冲液(PH 6.6)实验2h，(PH 7.5)实验3h并分别设定取样时间，每小时一次，经0.8μm微孔滤膜滤过，取样量为精密吸取2.0ml待检。同时补加同温介质。将取样分别置50ml量瓶中，加50％甲醇40ml超声处理(功率250w，频率33kHz)20min，放冷用50％甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密吸取续滤液1.0μl与对照品1.0μl黄芩苷放入液相色谱仪测定即得。原药品含黄芩苷的量不得低于40mg/粒为100％。
按照本发明包衣的药物制剂微囊(颗粒)口服6h后达到释放高峰，8h后释放完全；达到了预期的发明目的。使常规的服药次/4h；改为次/12h成为可行；更易于为患者接受。
实施例2
①粉叶小檗140kg；黄芩60kg；粉叶小檗用7～8倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的42kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的18kg水提取，第1次用8～9倍量的水，第2、3次各用6～7倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.10～1.25的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量微囊用聚乙二醇6000包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/3量微囊用Eudragit L100包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的再1/3量微囊用Eudragit RL30D+壳聚糖和果胶钙包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
包衣材料的用量是常规包衣辅料用量，当使用一种以上辅料的混合物时，可以是任意比例，参考操作者的经验，以下的各实施例均同此。
实施例3
①粉叶小檗140kg；黄芩60kg；粉叶小檗用5～6倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的42kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的18kg第1次用7～8倍量的水，第2、3次各用5～6倍量的饮用水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.25～1.35的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量微囊用Eudragit L100包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/3量微囊用三醋酸甘油酯包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的再1/3量，微囊用Eudragit RL30D+果胶钙和壳聚糖包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例4
①粉叶小檗140kg；黄芩60kg；粉叶小檗用7～8倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的42kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的18kg水提取，第1次用7～8倍量的水，第2、3次各用5～6倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.10～1.25的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/4量微囊用Eudragit RS30D包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/4量微囊用Eudragit S100包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的1/2量微囊用果胶钙和壳聚糖包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例5
①粉叶小檗140kg；黄芩60kg；粉叶小檗用7～8倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的42kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的18kg水提取，第1次用7～8倍量的水，第2、3次各用6～7倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.35～1.45的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/4量微囊，用三醋酸甘油酯包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/4量微囊，用聚乙二醇6000包裹乙种材料的单层薄膜衣；
物制剂细粉的1/2量微囊，用Eudragit RL30D+果胶钙和壳聚糖包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例6
①粉叶小檗140kg；黄芩60kg；粉叶小檗用5～6倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的42kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的18kg水提取，第1次用8～9倍量的水，第2、3次各用5～6倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.25～1.35的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/4量微囊，用羟丙基纤维素酞酸酯包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/4量微囊，用醋酸纤维素包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的1/2量微囊，用海藻酸钠和壳聚糖包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例7
①粉叶小檗160kg；黄芩40kg；粉叶小檗用7～8倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的20kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的20kg水提取，第1次用7～8倍量的水，第2、3次各用6～7倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.35～1.45的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量微囊用聚乙烯吡咯烷酮包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/3量微囊用三醋酸甘油酯包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的再1/3量微囊用壳聚糖和海藻酸钠包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例8
①粉叶小檗160kg；黄芩40kg；粉叶小檗用7～8倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的20kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的20kg水提取，第1次用8～9倍量的水，第2、3次各用5～6倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.25～1.35的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量微囊用Eudragit RL30D+Eudragit RS30D包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/3量微囊用Eudragit S100+乙基纤维素包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/3量微囊用Eudragit S和果胶钙包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例9
①粉叶小檗160kg；黄芩40kg；粉叶小檗用5～6倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的20kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的20kg水提取，第1次用7～8倍量的水，第2、3次各用6～7倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.10～1.25的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量微囊用聚乙二醇4000包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/3量微囊用三醋酸甘油酯包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的再1/3量微囊用Eudragit RL30D+壳聚糖和果胶钙包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例10
①粉叶小檗160kg；黄芩40kg；粉叶小檗用7～8倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的20kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的20kg水提取，第1次用8～9倍量的水，第2、3次各用5～6倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.10～1.25的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/4量微囊，用羟丙基纤维素酞酸酯包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/4量微囊，用醋酸纤维素包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的1/2量微囊，用海藻酸钠和果酸钙包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例11
①粉叶小檗160kg；黄芩40kg；粉叶小檗用6～7倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的20kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的20kg水提取，第1次用7～8倍量的水，第2、3次各用6～7倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.35～1.45的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/4量微囊，用聚乙二醇6000包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/4量微囊，用三醋酸甘油酯包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的1/2量微囊，用Eudragit RL30D和海藻酸钠包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例12
①粉叶小檗160kg；黄芩40kg；粉叶小檗用6～7倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的20kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的20kg水提取，第1次用8～9倍量的水，第2、3次各用5～6倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.25～1.35的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/4量微囊，用羟丙基纤维素酞酸酯+聚乙烯吡咯烷酮包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/4量微囊，用醋酸纤维素包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的1/2量微囊，用海藻酸钠和壳聚糖包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例13
①粉叶小檗150kg；黄芩50kg；粉叶小檗用5～6倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的25kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的25kg水提取，第1次用7～8倍量的水，第2、3次各用5～6倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.35～1.45的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/4量微囊，用聚乙烯吡咯烷酮包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/4量微囊，用醋酸纤维素包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的1/2量微囊，用Eudragit RL30D+果胶钙和壳聚糖包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例14
①粉叶小檗150kg；黄芩50kg；粉叶小檗用6～7倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的25kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的25kg水提取，第1次用7～8倍量的水，第2、3次各用6～7倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.10～1.25的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/4量微囊，用聚乙二醇4000+羟丙基纤维素酞酸酯包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/4量微囊，用醋酸甘油酯包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的1/2量微囊，用海藻酸钠和壳聚糖包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例15
①粉叶小檗150kg；黄芩50kg；粉叶小檗用7～8倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的25kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的25kg水提取，第1次用8～9倍量的水，第2、3次各用6～7倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.25～1.35的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/4量微囊，用Eudragit RL30D+聚乙二醇8000包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/4量微囊，用醋酸纤维素+乙基纤维素包裹乙种材料的单层薄膜衣；药物制剂细粉的1/2量微囊，用海藻酸钠和壳聚糖包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例16
①粉叶小檗150kg；黄芩50kg；粉叶小檗用7～8倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的25kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的25kg水提取，第1次用8～9倍量的水，第2、3次各用5～6倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.25～1.35的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量微囊用羟丙基纤维素酞酸酯包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/3量微囊用Eudragit L100包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的再1/3量微囊用Eudragit RL30D+壳聚糖和果胶钙包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例17
①粉叶小檗150kg；黄芩50kg；粉叶小檗用7～8倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的25kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的25kg水提取，第1次用7～8倍量的水，第2、3次各用6～7倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.35～1.45的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量微囊用Eudragit RL30D+聚乙二醇6000包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/3量微囊用Eudragit L100包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的再1/3量微囊用Eudragit RL30D+壳聚糖和果胶钙包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例18
①粉叶小檗150kg；黄芩50kg；粉叶小檗用7～8倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的25kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的25kg水提取，第1次用7～8倍量的水，第2、3次各用5～6倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.15～1.25的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量微囊用聚乙二醇4000包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/3量微囊用三醋酸甘油酯包裹乙种材料的单层薄膜衣；药物制剂细粉的再1/3量微囊用Eudragit RL30D+海藻酸钠和果胶钙包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例19
①粉叶小檗150kg；黄芩50kg；粉叶小檗用5～6倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的35kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的15kg水提取，第1次用8～9倍量的水，第2、3次各用5～6倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.35～1.45的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/4量微囊，用聚乙烯吡咯烷酮包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/4量微囊，用三醋酸甘油酯包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的1/2量微囊，用果胶钙和壳聚糖包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例20
①粉叶小檗150kg；黄芩50kg；粉叶小檗用5～6倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的35kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的15kg水提取，第1次用8～9倍量的水，第2、3次各用5～6倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.15～1.25的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/4量微囊，用三醋酸甘油酯包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/4量微囊，用醋酸纤维素包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的1/2量微囊，用海藻酸钠和壳聚糖包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例21
①粉叶小檗150kg；黄芩50kg；粉叶小檗用5～6倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的30kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的20kg水提取，第1次用8～9倍量的水，第2、3次各用6～7倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.25～1.35的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量微囊用聚乙二醇4000包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/3量微囊用三醋酸甘油酯包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的再1/3量微囊用Eudragit RL30D+壳聚糖和果胶钙包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例22
①粉叶小檗150kg；黄芩50kg；粉叶小檗用5～6倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的30kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的20kg水提取，第1次用7～8倍量的水，第2、3次各用5～6倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.35～1.45的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量微囊用羟丙基纤维素酞酸酯包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/3量微囊用Eudragit L100包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的再1/3量微囊用Eudragit RL30D+壳聚糖和果胶钙包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例23
①粉叶小檗150kg；黄芩50kg；粉叶小檗用5～6倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的25kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的25kg水提取，第1次用8～9倍量的水，第2、3次各用5～6倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.10～1.25的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量微囊用聚乙二醇4000包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/3量微囊用乙基纤维素包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的再1/3量微囊用Eudragit RL30D+壳聚糖和果胶钙包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例24
①粉叶小檗150kg；黄芩50kg；粉叶小檗用5～6倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的35kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的15kg水提取，第1次用7～8倍量的水，第2、3次各用6～7倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.25～1.35的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/4量微囊，用Eudragit RL30D包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/4量微囊，用醋酸纤维素包裹乙种材料的单层薄膜衣；药物制剂细粉的1/2量微囊，用海藻酸钠和壳聚糖包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例25
①粉叶小檗150kg；黄芩50kg；粉叶小檗用5～6倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的35kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的15kg水提取，第1次用7～8倍量的水，第2、3次各用6～7倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.25～1.35的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/4量微囊，用羟丙基纤维素酞酸酯包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/4量微囊，用醋酸纤维素包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的1/2量微囊，用海藻酸钠和壳聚糖包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例26
①粉叶小檗150kg；黄芩50kg；粉叶小檗用7～8倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的25kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的25kg水提取，第1次用8～9倍量的水，第2、3次各用6～7倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.10～1.25的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量微囊用聚乙二醇6000包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/3量微囊用醋酸纤维素包裹乙种材料的单层薄膜衣；药物制剂细粉的再1/3量微囊用Eudragit RL30D+壳聚糖和果胶钙包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例27
①粉叶小檗150kg；黄芩50kg；粉叶小檗用7～8倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的30kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的20kg水提取，第1次用8～9倍量的水，第2、3次各用6～7倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.35～1.45的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量微囊用聚乙二醇6000包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/3量微囊用三醋酸甘油酯包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的再1/3量微囊用Eudragit RL30D和果胶钙包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例28
①粉叶小檗140kg；黄芩60kg；粉叶小檗用7～8倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的42kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的18kg水提取，第1次用7～8倍量的水，第2、3次各用5～6倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.10～1.25的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量微囊用三醋酸甘油酯+羟丙基纤维素酞酸酯包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/3量微囊用Eudragit L100包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的再1/3量微囊用Eudragit RL30D+海藻酸钠和果胶钙包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例29
①粉叶小檗160kg；黄芩40kg；粉叶小檗用5～6倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的28kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的12kg水提取，第1次用7～8倍量的水，第2、3次各用5～6倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.25～1.35的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/4量微囊，用聚乙烯吡咯烷酮包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/4量微囊，用三醋酸甘油酯包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的1/2量微囊，用海藻酸钠和壳聚糖包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
实施例30
①粉叶小檗160kg；黄芩40kg；粉叶小檗用7～8倍量40～50％乙醇回流提取；
②配量黄芩中的20kg粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的20kg水提取，第1次用8～9倍量的水，第2、3次各用6～7倍量的水；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.35～1.45的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/3量微囊用聚乙二醇8000包裹甲种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的另1/3量微囊用Eudrag it SL100包裹乙种材料的单层薄膜衣；
药物制剂细粉的再1/3量微囊用Eudragit RL30D+壳聚糖和果胶钙包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；其余同实施例1。
Claims (1)
1.一种肠道缓释控释胶囊，其特征是所述胶囊的制法分作制备治疗药物微囊和药物微囊充填于药用胶囊两步；其中，
A.制备治疗药物微囊
所述的药物微囊中治疗药物是粉叶小檗和黄芩，
其重量配比是：粉叶小檗∶黄芩＝70～80∶20～30；其中，
①粉叶小檗用5～8倍量的40～50％乙醇回流提取两次，每次2h；合并两次提取液，滤过，滤液回收乙醇后，剩余液是粉叶小檗提取液，备用；
②配量黄芩中的50～70％粉碎成80～100目黄芩细粉，备用；
③配量黄芩中的30～50％用水提取，共提取3次，第1次用7～9倍药材量的水，煎煮3h：第2次用5～7倍药材量的水，煎煮1h；第3次用5～7倍药材量的水，煎煮0.5h；合并3次煎煮液，滤过，获得黄芩水提取液，备用；
④将粉叶小檗提取液、黄芩提取液合并，浓缩至50℃时相对密度1.10～1.45的清膏；与②步获得的黄芩细粉混匀，70℃以下干燥，粉碎成80～100目药物制剂细粉，备用；
⑤药物制剂细粉分成三份，制备粒径200～2000μm薄膜包衣药物微囊，其中，
药物制剂细粉的1/4～1/3量，微囊机压成微囊，包裹甲种材料的单层薄膜衣；
所述的甲种材料从Eudragit RL30D，Eudragit RS30D，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，羟丙基纤维素酞酸酯或聚乙烯吡咯烷酮中选择一种或一种以上的混合物；
其重量配比是：药物制剂细粉∶甲种材料＝1∶0.005～0.1，另添加甲种材料量2～4％的增塑剂柠檬酸三乙酯；制备甲种薄膜包衣的微囊备用；
药物制剂细粉的1/4～1/3量，微囊机压成微囊，包裹乙种材料的单层薄膜衣；
所述的乙种材料从Eudragit S100，Eudragit L100，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，醋酸纤维素或乙基纤维素中选择一种或一种以上的混合物；
其重量配比是：药物制剂细粉∶乙种材料＝1∶0.005～0.1，另添加乙种材料量25～30％的增塑剂柠檬酸三乙酯；制备乙种薄膜包衣的微囊备用；
药物制剂细粉的1/2～1/3量，微囊机压成微囊，包裹丙种材料和丁种材料的双层薄膜衣微囊；
所述的丙种材料从果胶钙，壳聚糖，海藻酸钠或Eudragit RL30D中选择一种或一种以上的混合物；
所述的丁种材料从Eudragit RS30D，果胶钙，壳聚糖或海藻酸钠中选择一种或一种以上的混合物；
其重量配比是：药物制剂细粉∶丙/丁种材料＝1∶0.005～0.1，另添加丙/丁种材料量2～4％的增塑剂柠檬酸三乙酯；制备丙和丁种双层薄膜包衣的微囊，备用；
B.上步获得的三种材料包衣的药物微囊，按1∶1∶1的比例，充填于药用胶囊内。
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