CN102058757B

CN102058757B - 一种治疗心血管疾病的中药组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102058757B
Application number: CN2010105586779A
Authority: CN
Inventors: 孙志强; 代龙
Original assignee: Individual
Current assignee: Beijing Kairui Innovation Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2010-11-25
Filing date: 2010-11-25
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2030-11-25
Also published as: CN102058757A

Abstract

本发明公开了一种治疗心血管疾病的中药组合物，属于中药领域。该组合物是瓜蒌皮、薤白、川芎等原料药，根据药物不同性质分别采不同浓度乙醇提取、水提取等方式提取有效成分，并制成滴丸剂、软胶囊剂、胶囊剂、片剂、丸剂，临床可用于治疗冠心病、心绞痛、高脂血症、动脉粥样硬化等疾病。本发明同时还公开了该中药组合物的制备方法。

Description

一种治疗心血管疾病的中药组合物及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种治疗心血管疾病的中药组合物及该组合物的制备方法，特别涉及一种针对冠心病、心绞痛、高脂血症、动脉粥样硬化疾病的中药组合物及其制备方法。

背景技术

冠心病、心绞痛是由冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血缺氧所引起的，属于中医“胸痹”范畴。自上世纪50年代以来，冠心病、心绞痛已成为除脑血管疾病、恶性肿瘤以外的人类第三大死亡原因，对其防治及深入研究，一直是医药学领域中的重点。

目前，治疗冠心病、心绞痛的方法以扩张血管、降低血黏度、抗血小板聚集、抗凝血等为主，中药和西药都发挥着各自的作用。应用的传统西药为硝酸酯、亚硝酸酯类、β-受体阻制剂、钙拮抗剂等，起效迅速，但是均存在较大的毒副作用，不宜长期服用，且多为症状性的治疗而对病程进展无较大作用。中药方面，传统剂型片剂和胶囊剂的有效成分起效慢，生物利用度较低；注射剂起效快，但不适合长期用药；近年来，市场反应较好的滴丸剂如复方丹参滴丸、速效救心丸等，取得一定的临床应用效果，但其适应症较单一，无法满足临床多病种的需要。通过对市场治疗冠心病心绞痛药物的调研，发现市场所涉及的胶囊剂、片剂、注射剂、滴丸剂等主要品种多为活血化瘀、止痛类，其主要针对瘀血型冠心病心绞痛，而对痰瘀阻滞型病症的药物较少，故临床需要一种针对痰瘀型冠心病心绞痛的安全、速效、可靠的药物来弥补现有药物的不足。

发明内容

本发明的目的是这样实现的，根据中医药学理论，利用草药独特的药性，制备本发明组合物的原料药组成及配比如下：

瓜蒌皮50～200重量份，薤白50～200重量份，川芎50～150重量份，三七20～60重量份，丹参50～200重量份，冰片0.2～5重量份。

本发明组合物的原料药组成最佳配比为：

瓜蒌皮90重量份，薤白90重量份，川芎80重量份，三七30重量份，丹参80重量份，冰片1重量份。

本发明中组合物所选用的药物为临床常用药，但在实际使用时可以以瓜蒌代替瓜蒌皮；同时或单独地，以天然冰片代替冰片。具体的说，本发明中的药物组合物可以是瓜蒌皮、薤白、川芎、三七、丹参、冰片，或瓜蒌、薤白、川芎、三七、丹参、冰片，或瓜蒌、薤白、川芎、三七、丹参、天然冰片，或瓜蒌皮、薤白、川芎、三七、丹参、天然冰片。

为了方便临床使用，发明人针对该原料药做了进一步研究，以制定其提取制备工艺，将其制成临床或药学所需的各种剂型，如滴丸剂、片剂、胶囊剂、丸剂、软胶囊剂等。在制备滴丸剂及软胶囊剂时，本发明中的药物提取物可以以干粉或稠膏两种形式投料，而在制备片剂、胶囊剂、丸剂时则必须以干粉投料。

具体说来，在制备片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、软胶囊剂剂型时，可以采用如下制备工艺：

薤白以3～6倍量的50～99％的乙醇回流1～4次，每次0.5～3小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩，干燥；药渣与瓜蒌皮、川芎、三七、丹参混合，加3～6倍量的30～70％的乙醇回流1～4次，每次0.5～3小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至醇含量70～90％，静置，上清液回收乙醇，浓缩，干燥，加入冰片及薤白干燥物，粉碎，混匀，加入常规辅料，制备即得。

进一步优选工艺参数如下：

薤白以4倍量95％乙醇回流2次，每次1.5小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩，干燥；药渣与瓜蒌皮、川芎、三七、丹参混合，加4倍量50％的乙醇回流2次，每次1.5小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至醇含量75％，静置，上清液回收乙醇，浓缩，干燥，加入冰片及薤白干燥物，粉碎，混匀，加入常规辅料，制备即得。

而在制备滴丸剂、软胶囊剂时，也可以采用如下制备工艺：

薤白以3～6倍量的50～99％的乙醇回流1～4次，每次0.5～3小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.35的稠膏；药渣与瓜蒌皮、川芎、三七、丹参混合，加3～6倍量的30～70％的乙醇回流1～4次，每次0.5～3小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至醇含量达70～90％，静置，上清液回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.45的稠膏，加入冰片及薤白稠膏，混匀，加入常规辅料，制备即得。

进一步优选工艺参数如下：

薤白以4倍量95％乙醇回流2次，每次1.5小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.35的稠膏；药渣与瓜蒌皮、川芎、三七、丹参混合，加4倍量50％的乙醇回流2次，每次1.5小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至含醇量75％，静置，上清液回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.35～1.40的稠膏，加入冰片及薤白稠膏，混匀，加入常规辅料，制备即得。

本发明中，上述所述的药学常规辅料包含但不限于以下几种：片剂、胶囊剂、丸剂中用到的淀粉、微晶纤维素、β-环糊精、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、二氧化硅等；滴丸剂中用到的PEG400～2000系列，S40，泊洛沙姆系列等；软胶囊剂中用到的植物油、PEG系列等。

有益效果

本发明的药物组合物，具有通阳散结、行气祛痰之功效，可用于治疗冠心病、心绞痛、高脂血症、动脉粥样硬化等疾病。发明人通过以下实验研究，来说明本发明的突出效果。

一、对小鼠常压耐缺氧的影响

1、材料

1.1动物昆明种小鼠，体重20±2g，购于山东大学动物实验中心。

1.2药品与试剂

盐酸异丙肾上腺素注射液：上海禾丰制药有限公司，批号090601

2、本发明药物制备取薤白90g，以4倍量95％乙醇回流2次，每次1.5小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.30～1.35的稠膏；药渣与瓜蒌皮90g、川芎80g、三七30g、丹参80g混合，加4倍量50％的乙醇回流2次，每次1.5小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至含醇量75％，静置，上清液回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.35～1.40的稠膏，加入冰片细粉0.8g及上述薤白稠膏，混匀，按重量比1∶2的比例加入70℃熔融的基质(PEG4000∶PEG6000＝1∶1)中，充分搅匀，冷至室温，粉碎，即得。

对照药复方丹参滴丸，天津天士力制药股份有限公司产品(批号：20090215)

3、方法与结果

小鼠40只，均分4组，分别灌胃给药1％CMC-Na溶液、本发明高剂量药物、本发明低剂量药物和复方丹参滴丸的1％CMC-Na混悬液，给药容积均为20ml/kg。分别连续给药7d，末次给药30min后，均皮下注射盐酸异丙肾上腺素注射液20mg/kg，将小鼠放入150ml磨砂口的广口瓶里进行耐缺氧实验。每瓶放一只小鼠，瓶底置5g钠石灰，加盖封密，使之不漏气，立即开始计时。以小鼠呼吸停止为指标，观察小鼠因缺氧而死亡的时间。结果见表1。

表1不同药物对小鼠的存活时间影响结果(x±s，n＝10)

与空白对照组相比，^*P＜0.05 ^**P＜0.01

结果表明，本发明药物组和阳性对照组均可明显延长小鼠的存活时间，本发明高剂量组与空白对照组相比具有极显著性差异，本发明低剂量组和阳性对照组与空白对照相比有显著性差异。本发明药物组的效果尤为显著。

二、对垂体后叶素所致大鼠急性心肌缺血实验影响

1、材料

1.1动物 Wistar大鼠50只，雌雄各半，体重200±10g。由山东大学动物实验中心提供。

1.2药品与试剂

本发明药物制备：取薤白60g，以6倍量50％乙醇回流4次，每次0.5小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩，干燥；药渣与瓜蒌60g、川芎120g、三七60g、丹参50g混合，加4倍量30％的乙醇回流3次，每次1小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至含醇量70％，静置，上清液回收乙醇，浓缩，干燥，加入天然冰片5g及上述薤白干粉，粉碎，加淀粉适量，混匀，即得。

对照药复方丹参片，广州白云山和记黄埔中药有限公司产品(批号：20090512)

2、方法与结果

取筛选出的心电正常大鼠，禁食8h后，随机分为4组，每组10只。即空白组、阳性药组、本发明高剂量组、本发明低剂量组，灌胃给药，给药容积均为20ml/kg。分别给药7d，末次给药60min后ip戊巴比妥钠35mg/kg。待麻醉后，仰位固定于鼠台上，记录胸VⅡ导联正常心电图。麻醉30min后，分别舌下iv垂体后叶素0.8U/kg，10s注完。注射后立即记录0，15，30min及1h时心电图，观察各期心电图变化，测量比较J点(QRS波群的终点与ST段交接处)上升的差别，计算有效率。结果见表2。

表2对垂体后叶素所致大鼠急性心肌缺血实验结果(x±s，n＝10)

注：与空白对照组比，*P＜0.05。

结果表明，试验药物均能对抗后叶素所致的急性心肌缺血，本发明的低、高剂量组及阳性对照组均可明显提高大鼠的存活率，高剂量组与空白对照组相比具有极显著性差异，低剂量组及阳性对照组与空白对照相比有显著性差异。但本发明药物组的效果尤为显著。

三、抗大鼠静脉血栓形成的作用

1、材料

1.1动物 Wistar大鼠40只，雌雄各半，体重200±10g。由山东大学动物实验中心提供。

1.2药品与试剂

本发明药物制备：取薤白120g，以5倍量95％乙醇回流2次，每次1小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩，干燥；药渣与瓜蒌皮120g、川芎100g、三七40g、丹参120g混合，加5倍量50％的乙醇回流2次，每次1小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至含醇量75％，静置，上清液回收乙醇，浓缩，干燥，加入天然冰片1g及上述薤白干粉，粉碎，混匀，按重量比3∶7的比例加入80℃熔融的PEG6000中，充分搅匀，冷却，粉碎，即得。

2、方法与结果

2.1试验方法取Wistar大鼠40只，随机分为4组，每组10只：本发明高剂量组、本发明低剂量组、阳性对照组、空白对照组，灌胃给药每天1次，给药剂量分别为10ml/kg，空白对照组灌胃给予同体积生理盐水，连续7d。末次给药6h后，用内径为1mm的玻璃毛细管插入鼠内眦静脉丛取血，至毛细管血柱达5cm，每隔30s折断毛细管一段，检查有无出现凝血丝，计算毛细管采血到出现血凝丝时间，即为凝血时间。

2.2试验结果结果见表3。

表3对大鼠静脉血栓形成的影响

组别	动物数(只)	剂量(g生药/kg)	凝血时间(s)
				本发明高剂量组	10	7	90.00±14.31^*
本发明低剂量组	10	3.5	70.00±22.14
				阳性对照组	10	5	80.00±20.22^*
空白对照组	10	-	60.00±27.31

注：与空白对照组比较(t检验)，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

以上试验结果表明，本发明组及阳性对照组可明显延长凝血时间，本发明高剂量组和阳性对照组与空白组比较具有显著性差异。但本发明低剂量组的效果不明显。

四、对大鼠血液流变学的影响

1、材料

1.1动物

Wistar大鼠40只，雌雄各半，体重200±10g。由山东大学实验动物中心提供。

1.2药品与试剂

本发明药物制备：取薤白120g，以85％乙醇回流2次，每次2小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.35的稠膏；药渣与瓜蒌皮120g、川芎100g、三七40g、丹参120g混合，加60％的乙醇回流2次，每次2小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至含醇量85％，静置，上清液回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.35～1.40的稠膏，加入冰片1g及上述薤白稠膏，混匀，即得。取大豆油加热至60℃～70℃保温，取4％的蜂蜡切成小片，加入植物油中，搅拌使溶解，制得软胶囊基质，加入上述稠膏，边加边搅拌，补加基质至总量2000g，混匀，即得。

1.3仪器

LBY-N6A自清洗旋转式粘度计北京普利生医疗器械科技有限公司

2、方法与结果

取大鼠，随机分为4组，每组10只。灌胃给药每天1次，给药剂量分别为10ml/kg，连续10d，对照组每日灌以等体积水。于末次给药后1h，各组大鼠以3％戊巴比妥钠依次麻醉后，经腹主动脉采血，肝素抗凝，置LBY-N6A自清洗旋转式粘度计上，测定全血粘度及血浆粘度。结果见表4。

表4对正常大鼠血液流变学的影响(mpa·S；X±SD)

注：与空白对照组比较(t检验)，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

以上试验结果表明，本发明组能显著够降低大鼠的全血粘度，与空白对照组比较具有极显著性差异，阳性对照组与空白对照比较具有显著性差异。结果本发明组的效果尤为显著。

五、对高脂血症大鼠血清TC、TG、HDL-C的影响

1、材料

1.1动物 Wistar大鼠50只，雌雄各半，体重200±10g。由山东大学实验动物中心提供。

1.2药品与试剂

本发明药物制备：取薤白200g，以99％乙醇回流2次，每次1小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩，干燥；药渣与瓜蒌200g、川芎50g、三七20g、丹参200g混合，加70％的乙醇回流2次，每次2小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至含醇量60％，静置，上清液回收乙醇，浓缩，干燥，加入天然冰片2g及上述薤白干粉，粉碎，加微晶纤维素适量，混匀，即得。

高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)测试盒，总胆固醇(TC)测试盒，甘油三酯(TG)测试盒。

1.3仪器 ZS-3型半自动生化测定仪。

2、方法与结果

2.1动物模型的建立用1％胆固醇，0.2％甲基硫氧嘧啶，0.3％胆盐，7.5％猪油，10％蛋黄粉，81％基础饲料制成高脂饲料，喂饲大鼠。

2.2试验方法大鼠适应性饲养5天，禁食12h，检测血清TC和TG，按体重和血脂水平将大鼠随机分为5组，每组10只：即空白对照组、模型对照组、本发明组高剂量组、低剂量组、阳性对照组。除空白对照组喂饲基础饲料外，其余各组均喂高脂饲料，平均每鼠每天18g，不足给予普通饲料补充。在给予高脂饲料的同时，灌胃给药剂量均为10ml/kg，空白组和模型组灌胃给予同体积的生理盐水，每天给药1次，连续给药30d，末次给药后，禁食12h，下腔静脉取血，酶法测定TC、TG、HDL-C。

2.3试验结果对高脂血症大鼠血清TC、TG、HDL-C的影响见表5。

表5对高脂血症大鼠血清TC、TG、HDL-C的影响(mmol/L，

n＝10)

注：与模型对照组比较，^*P＜0.05。

以上试验结果表明，模型对照组大鼠血中TC、TG水平显著高于空白对照组(P＜0.05)，HDL-C显著低于空白对照组(P＜0.05)，提示造模成功；与模型对照组比较，本发明组能显著降低TC、TG，并升高血HDL-C水平，具有显著性差异；较阳性对照组效果明显。

具体实施方式

下面再以具体的实施例来说明，但下述实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。

实施例1：

处方：瓜蒌皮90g 薤白90g 川芎80g 三七30g 丹参80g 冰片1g

制法：以上六味，取薤白，以4倍量95％乙醇回流2次，每次1.5小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.30～1.35的稠膏；药渣与瓜蒌皮、川芎、三七、丹参混合，加4倍量50％的乙醇回流2次，每次1.5小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至含醇量75％，静置，上清液回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.35～1.40的稠膏，加入冰片及上述薤白稠膏，混匀，按重量比1∶2的比例加入70℃熔融的基质(PEG4000∶PEG6000＝1∶1)中，充分搅匀，保温，滴至10℃左右的二甲硅油中，离心，干燥，选丸，即得。

实施例2：

处方：瓜蒌60g 薤白60g 川芎120g 三七60g 丹参50g 天然冰片5g

制法：以上六味，取薤白，以6倍量50％乙醇回流4次，每次0.5小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩，干燥；药渣与瓜蒌、川芎、三七、丹参混合，加4倍量30％的乙醇回流3次，每次1小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至含醇量70％，静置，上清液回收乙醇，浓缩，干燥，加入天然冰片及上述薤白干粉，粉碎，加淀粉适量，混匀，装胶囊，即得。

实施例3：

处方：瓜蒌皮120g 薤白120g 川芎90g 三七50g 丹参120g 天然冰片1g

制法：以上六味，取薤白，以5倍量95％乙醇回流2次，每次1小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩，干燥；药渣与瓜蒌皮、川芎、三七、丹参混合，加5倍量50％的乙醇回流2次，每次1小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至含醇量75％，静置，上清液回收乙醇，浓缩，干燥，加入天然冰片及上述薤白干粉，粉碎，混匀，按重量比3∶7的比例加入80℃熔融的PEG6000中，充分搅匀，保温，滴至10℃左右的二甲硅油中，离心，干燥，选丸，即得。

实施例4：

处方：瓜蒌200g 薤白200g 川芎50g 三七20g 丹参200g 天然冰片2g

制法：以上六味，取薤白，以99％乙醇回流2次，每次1小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩，干燥；药渣与瓜蒌、川芎、三七、丹参混合，加70％的乙醇回流2次，每次2小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至含醇量60％，静置，上清液回收乙醇，浓缩，干燥，加入天然冰片及上述薤白干粉，粉碎，加微晶纤维素适量，混匀，压片，即得。

实施例5：

处方：瓜蒌皮150g 薤白150g 川芎100g 三七20g 丹参200g 天然冰片2g

制法：以上六味，取薤白，以99％乙醇回流2次，每次1小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩，干燥；药渣与瓜蒌皮、川芎、三七、丹参混合，加70％的乙醇回流2次，每次2小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至含醇量60％，静置，上清液回收乙醇，浓缩，干燥，加入天然冰片及上述薤白干粉，混合，粉碎，加入熔融的聚乙二醇4000中，搅匀，将药液置滴丸机贮料缸中，保温(90℃)，滴入5～10℃的甲基硅油中，制成1000丸，取出滴丸，吸除冷却剂，干燥，即得。

实施例6：

处方：瓜蒌皮900g 薤白900g 川芎800g 三七300g 丹参900g 天然冰片8g

制法：以上六味，取薤白，以90％乙醇回流2次，每次2小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩，干燥；药渣与瓜蒌皮、川芎、三七、丹参混合，加70％的乙醇回流2次，每次2小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至含醇量70％，静置，上清液回收乙醇，浓缩，干燥，加入天然冰片及上述薤白干粉，混合，粉碎，加入羧甲淀粉钠500g，再加微晶纤维素至总量2000g，混匀，以水为黏合剂，制丸条，压制成丸，即得。

实施例7：

处方：瓜蒌皮120g 薤白120g 川芎100g 三七40g 丹参120g 冰片1g

制法：以上六味，取薤白，以85％乙醇回流2次，每次2小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.35的稠膏；药渣与瓜蒌皮、川芎、三七、丹参混合，加60％的乙醇回流2次，每次2小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至含醇量85％，静置，上清液回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.35～1.40的稠膏，加入冰片及上述薤白稠膏，混匀，即得。取大豆油加热至60℃～70℃保温，取4％的蜂蜡切成小片，加入植物油中，搅拌使溶解，制得软胶囊基质，加入上述稠膏，边加边搅拌，补加基质至总量2000g，混匀，以胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊5000粒，洗油，干燥，即得。

实施例8：

处方：瓜蒌200g 薤白200g 川芎150g 三七60g 丹参200g 天然冰片3g

制法：以上六味，取薤白，以85％乙醇回流3次，每次1小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩，干燥；药渣与瓜蒌、川芎、三七、丹参混合，加50％的乙醇回流2次，每次2小时，滤过，减压回收乙醇，加乙醇至含醇量80％，静置，上清液回收乙醇，浓缩，干燥，加入天然冰片及上述薤白干粉，粉碎，备用。取大豆油加热至60℃～70℃保温，取4％的蜂蜡切成小片，加入植物油中，搅拌使溶解，制得软胶囊基质，加入上述细粉，边加边搅拌，补加基质至总量3000g，混匀，以胶体磨研磨5分钟，压制成软胶囊5000粒，洗油，干燥，即得。

实施例9：

取实施例1所制滴丸剂治疗72例冠心病心绞痛患者。治疗方案：口服，一次8丸，一日3次，4周为一个疗程。2个疗程后观察治疗前后临床症状、体征、硝酸甘油减少量、心电图疗效、血脂水平等。结果：治愈30例，好转23例，显效13例，无效6例，总有效率为91.7％。

Claims

1.一种治疗心血管疾病的中药组合物，其特征在于该组合物是由下述药物组成的：

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该组合物是由下述药物组成的：

3.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于所述的以瓜蒌代替瓜蒌皮；同时或单独地，以天然冰片代替冰片。

4.一种治疗心血管疾病的中药，其特征在于它是由权利要求1或2所述的中药组合物制成的滴丸剂或软胶囊剂。

5.制备权利要求4所述中药的方法，其特征在于包含如下工艺过程：

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：

7.一种治疗心血管疾病的中药，其特征在于它是由权利要求1或2所述的中药组合物制成的片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂或软胶囊剂。

8.制备权利要求7所述中药的方法，其特征在于包含如下工艺过程：

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：

10.根据权利要求1或2所述的中药组合物在制备用于治疗冠心病、心绞痛、高脂血症、动脉粥样硬化疾病用药物中的应用。