CN102166241A

CN102166241A - 一种三七总皂苷肠溶微囊剂

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Publication number: CN102166241A
Application number: CN 201110095431
Authority: CN
Inventors: 刘华钢
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-04-15
Filing date: 2011-04-15
Publication date: 2011-08-31

Abstract

本发明公开了一种三七总皂苷肠溶微囊剂，其中的三七总皂苷肠溶微囊是由下述重量配比的原料制成：三七总皂苷1、肠溶材料0.5～10、抗粘剂0.03～1、吸收促进剂0.1～5。与现有技术相比，本发明三七总皂苷肠溶微囊剂在制备微囊的原料中加入肠溶材料通过肠道给药，防止了三七总皂苷有效成分在胃酸及酶的作用下被破坏，使药物在肠溶液中崩解、吸收、发挥疗效，并加入了吸收促进剂增加药物在肠道中的吸收，解决了现有三七总皂苷口服制剂存在的生物利用度差，最佳功效未得到充分发挥等不足，增强三七总皂苷对心脑血管疾病的疗效，提高患者用药的顺应性。

Description

一种三七总皂苷肠溶微囊剂

技术领域

本发明涉及一种微囊制剂，具体涉及一种三七总皂苷肠溶微囊剂。

背景技术

三七，又名“金不换”、“田七”、“山膝”等，为五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根及根茎。秋季花开前采挖，洗净，分开主根、支根及根茎，干燥。主要分布于广西南部、云南东南部，一般为栽培；江西、湖北及其它省份近年也有栽培。三七总皂苷是三七中的主要活性成分，具有明显的抗心脑缺血、抗心律失常、舒张血管、改善血液流变学和微循环的作用，能抑制血小板聚集和血栓形成，有较好的降血脂和抗动脉粥样硬化作用。

目前市场上以三七总皂苷为有效成分的药品有“血塞通片”、“血塞通胶囊”、“血塞通颗粒”、“血塞通软胶囊”、“血塞通注射液”、“血栓通胶囊”、“血栓通注射液”、“注射用血栓通(冻干)”等。血塞通和血栓通制剂虽然均以三七总皂苷为有效成分，但其来源不同。血塞通中的三七总皂苷由三七芦头提取而来，而血栓通中的三七总皂苷由三七主根提取而来，因此各自三七总皂苷中所含单体成分的含量是不相同的，根据中药“多个靶点发挥作用”的特点，血塞通和血栓通是不能简单的相互替代的。

三七总皂苷水溶性较好，但皂苷分子量相对偏大(如人参皂苷Rg₁分子量为801，人参皂苷Rb₁分子量为1109.3)，在胃肠道黏膜的透过性差，同时在胃肠道内不稳定，在胃酸及酶的作用下被破坏，口服吸收差，是导致目前口服制剂生物利用度低的主要原因。研究发现，三七总皂苷主要活性成分三七皂苷R₁、人参皂苷Rb₁和人参皂苷Rg₁的口服绝对生物利用度仅分别为1.32％、1.02％和1.80％。另一方面，注射剂虽然起效快，但有报道部分患者出现过敏反应，存在安全性问题，且注射给药患者的顺应性差，不利于药物的长期应用。因此研制开发生物利用度较高的三七总皂苷口服制剂显得尤为重要。

肠溶给药系统是通过药物传递技术，使药物在小肠、大肠定位释放，使药物在人体肠道发挥局部或全身治疗作用。与普通口服制剂相比，肠部定位给药可避免药物口服后对胃的刺激或在胃内降解，从而提高药物的疗效。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种生物利用度高、药物刺激性和毒性小的三七总皂苷肠溶微囊剂。

本发明所述的三七总皂苷肠溶微囊剂，其中的三七总皂苷肠溶微囊是由下述重量配比的原料制成：

三七总皂苷1、肠溶材料0.5～10、抗粘剂0.03～1、吸收促进剂0.1～5。

各原料的重量配比优选为：

三七总皂苷1、肠溶材料0.5～2、抗粘剂0.05～0.08、吸收促进剂0.1～0.5。

上述技术方案中，所述的肠溶材料选自聚丙烯酸树脂类、羟丙甲纤维素酞酸酯、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯酞酸酯、虫胶、苯二甲酸醛酸纤维素、海藻胶和聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种。

所述的抗粘剂选自硬脂酸盐、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和聚乙二醇中的一种。

所述的吸收促进剂选自环糊精、壳聚糖、胆盐、脂肪酸、甘油酯、氨基酸衍生物、酰基肉碱类、冰片、吐温、司盘、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠和卡波姆中的一种或两种以上的混合物。

所述的三七总皂苷肠溶微囊可通过常规的方法如凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法、液中干燥法、喷雾干燥法、喷雾凝结法、流化床包衣法、多孔离心法、超临界流体法、界面缩聚法或辐射交联法制备。制得的肠溶微囊粒径在1～500μm的范围内。

上述肠溶微囊剂的剂型可以是片剂、丸剂、散剂或胶囊剂。将制得的三七总皂苷肠溶微囊加入辅料根据剂型按常规工艺制备即可。

与现有技术相比，本发明三七总皂苷肠溶微囊剂在制备微囊的原料中加入肠溶材料通过肠道给药，防止了三七总皂苷有效成分在胃酸及酶的作用下被破坏，使药物在肠溶液中崩解、吸收、发挥疗效，并加入了吸收促进剂增加药物在肠道中的吸收，解决了现有三七总皂苷口服制剂存在的生物利用度差，最佳功效未得到充分发挥等不足，增强三七总皂苷对心脑血管疾病的疗效，提高患者用药的顺应性。

根据中华人民共和国药典2010版第二部，对三七总皂苷肠溶微囊的质量进行检查。结果表明，本发明的三七总皂苷肠溶微囊粒径形态均一，包封率高，渗漏率低，符合药典要求。

附图说明

图1为实验例2中Beagle犬口服市售血栓通胶囊和本发明实施例4制得的PNS肠溶微囊胶囊后R₁的血药浓度-时间曲线；其中，

表示市售血栓通胶囊，

表示PNS肠溶微囊胶囊；

图2为实验例2中Beagle犬口服市售血栓通胶囊和本发明实施例4制得的PNS肠溶微囊胶囊后Rb₁的血药浓度-时间曲线；其中，

表示市售血栓通胶囊，

表示PNS肠溶微囊胶囊；

图3为实验例2中Beagle犬口服市售血栓通胶囊和本发明实施例4制得的PNS肠溶微囊胶囊后Rg₁的血药浓度-时间曲线；其中，

表示市售血栓通胶囊，

表示PNS肠溶微囊胶囊。

具体实施方式

实施例1：溶剂-非溶剂法制备三七总皂苷肠溶微囊

取1g三七总皂苷、0.1g冰片与2g聚丙烯酸树脂II号溶于16mL乙醇，将乙醇溶液倒入240mL液状石蜡(含0.07g硬脂酸镁，指240mL液状石蜡中总共含0.07g硬脂酸镁)中，用4.8g司盘80乳化，搅拌，加入乙酸乙酯72mL，过滤，用水充分洗涤，减压干燥24h，得三七总皂苷肠溶微囊。

对上述制得的三七总皂苷肠溶微囊的质量检查

(1)三七总皂苷肠溶微囊的粒径及其形态

粒径测定：三七总皂苷肠溶微囊用光学显微镜法测定其粒径大小。

形态观察：取适量三七总皂苷肠溶微囊于光学显微镜下观察其形态和分布。

三七总皂苷肠溶微囊为圆形或椭圆形，外形圆整光滑，形态分布均一，平均粒径为1～500μm。

(2)包封率和载药量测定

取制得的三七总皂苷肠溶微囊适量，采用溶剂提取法，选用水为溶剂，超声提取，过滤，离心，取上清液20μL，RP-HPLC法测定微囊中所含的三七皂苷R₁、人参皂苷Rg₁和人参皂苷Rb₁，按下式计算包封率和载药量。

所得肠溶微囊的包封率为82％，载药量为25％。

(3)释放速率的测定

采用《中国药典》2010年版二部附录X D释放度测定法第二法进行测定。结果在酸中释放量＜标示量的10％，在缓冲液中释放量＞标示量的70％。

实施例2：液中干燥法制备三七总皂苷肠溶微囊

将2g三七总皂苷和0.4g卡波姆混悬于30mL液状石蜡(含0.05g硬脂酸镁，指30mL液状石蜡中总共含0.05g硬脂酸镁))中，与溶有6g邻苯二甲酸醋酸纤维素的25mL丙酮相混，搅拌，连续蒸发除去丙酮，从液状石蜡中分离三七总皂苷肠溶微囊，用乙醚和水分别充分洗涤，干燥后即得三七总皂苷肠溶微囊。经检查，所得肠溶微囊的包封率达88％，载药量为16％。

实施例3：三七总皂苷肠溶微囊片剂，配方1000粒片剂

按片剂的常规制备方法，将上述处方的原辅料进行制粒、整粒、干燥、压片，即可得三七总皂苷肠溶微囊片剂。

实施例4：三七总皂苷肠溶微囊胶囊

按实施例1所述方法制备三七总皂苷肠溶微囊，然后直接分装成1号胶囊，即可得三七总皂苷肠溶微囊胶囊。

实施例5：三七总皂苷肠溶微囊胶囊

实施例6：喷雾干燥法制备三七总皂苷肠溶微囊

将80g羟丙甲纤维素酞酸酯、10g三七总皂苷、1g吐温80、0.05g滑石粉加入2000ml异丙醇中，超声混匀，置喷雾干燥器中，用以下条件喷雾：进口温度60～80℃，出口温度约50℃，经喷雾干燥即得三七总皂苷肠溶微囊。

实施例7：界面中和法制备三七总皂苷肠溶微囊

先将800ml的800g/L乙醇水溶液(其中含100g/L三七总皂苷、100g/L癸酸钠、3g/L硬脂酸铝)用离心流化制粒机喷洒在粒径350～500μm的微晶纤维素300g上，45℃干燥4h，过筛得600μm左右的粒子；用100ml水和1mol/L的NaOH使3g羧甲基乙基纤维素溶解，维持25℃，将上面过筛的粒子5g倒入，在400r/min搅拌15min，囊材将粒子包裹得微囊，所得微囊用水洗后在45℃条件下干燥4h，即得。

实施例8：液中干燥法制备三七总皂苷肠溶微囊

以乙醇/CH₂Cl₂的等体积混合液20ml溶解药物(三七总皂苷1g、N-环乙酰亮氨酸4g、聚乙二醇0.05g)及4g聚丙烯酸树脂III号，将混合液倒入含0.75％聚乙烯醇的水溶液200ml中，于40℃、300r/min搅拌直到微球固化，微球内部CH₂Cl₂可蒸发形成有空腔的微气球。搅拌60min后，过滤、用水洗、烘干，即得三七总皂苷肠溶微囊。

实验例1：对本发明所述微囊的释放度的实验

以实施例4制得的胶囊和参比制剂血栓通胶囊(哈尔滨珍宝制药有限公司，批号：20101014)进行释放度实验。

结合《中国药典》2010年版二部附录XD释放度测定法第二法方法2，确定三七总皂苷肠溶微囊(胶囊)的释放度检查方法为：

取1000mL溶出杯，分别量取0.1moL/LHCl溶液900ml，注入每个溶出杯中，加温使溶液温度保持在37℃±0.5℃，调整转速100±1r/min并保持稳定，取6粒胶囊分别投入溶出杯中，开动仪器运转2h，即在规定取样点吸取溶液适量，立即用0.45μm的微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30s内完成，弃初滤液，取续滤液，HPLC法测定R₁、Rb₁和Rg₁含量，计算酸中释放度。

将每粒胶囊转移入另一盛有磷酸盐缓冲液(pH6.8)900mL的溶出杯中，继续运转45min，在规定取样点吸取溶液适量，立即用0.45μm的微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30s内完成，弃初滤液，取续滤液，HPLC法测定R₁、Rb₁和Rg₁含量，计算缓冲液中释放度，结果如下表1所示。

表1：三批自制肠溶微囊胶囊pH6.8缓冲液中释放度试验结果(％，

n＝6)

结果PNS在酸中释放量＜标示量的5％，在缓冲液中释放量＞标示量的70％，符合药典对肠溶制剂的要求。

而参比的三七总皂苷普通胶囊制剂，在人工胃液(pH1.0)中由于皂苷类成分迅速分解，无法测出准确的含量。

实验例2：对本发明所述微囊的生物利用度的实验

2.1实验对象及分组：

Beagle犬(10±2kg，雄性)，共6只，分A、B两组，每组3只。

2.2实验药品：

供试品：实施例4所制备的PNS肠溶微囊胶囊，每粒胶囊含PNS50mg。

参比制剂：市售血栓通胶囊(哈尔滨珍宝制药有限公司，批号：20101014)，每粒胶囊含PNS100mg。

2.3实验方法：

采用双周期交叉试验设计，自身对照法进行试验，洗净期7天。给药前禁食12小时(自由饮水)，给药前15分钟于犬下肢股静脉抽取空白血样5ml，给药后5h进统一餐(犬饲料)，统一饮水。

第一周期：A组口服给予市售血栓通胶囊20粒，B组给予实施例4制得的PNS肠溶微囊胶囊14粒；第二周期：A组给予实施例4制得的PNS肠溶微囊胶囊14粒，B组口服给予市售血栓通胶囊20粒。

2.4实验结果

Beagle犬口服市售血栓通胶囊和实施例4制得的PNS肠溶微囊胶囊后R₁、Rb₁和Rg₁的血药浓度分别如下表2、3所示；主要药动学数据如表4所示。

表2：Beagle犬口服市售血栓通胶囊后R₁、Rb₁和Rg₁的血药浓度(μg·mL^-1，n＝6)

表3：Beagle犬口服实施例4制得的PNS肠溶微囊胶囊后R₁、Rb₁和Rg₁的血药浓度(μg·mL^-1，

n＝6)

表4：主要药动学参数

由上述表2和3中的数据做出Beagle犬口服市售血栓通胶囊和实施例4制得的PNS肠溶微囊胶囊后R₁、Rb₁和Rg₁的血药浓度-时间曲线分别如图1、2和3所示。

由以上实验数据可知，本发明所制得的三七总皂苷肠溶微囊胶囊的AUC_0→∞和AUC_0→t与市售的普通血栓通胶囊相比，有显著性差异，R1、Rb1和Rg1的生物利用度分别为时候血栓通胶囊的3.136倍、3.143倍和2.020倍。

Claims

1.一种三七总皂苷肠溶微囊剂，其特征在于其中的三七总皂苷肠溶微囊是由下述重量配比的原料制成：

2.根据权利要求1所述的三七总皂苷肠溶微囊剂，其特征在于：各原料的重量配比为：

3.根据权利要求1或2所述的三七总皂苷肠溶微囊剂，其特征在于：所述的肠溶材料选自聚丙烯酸树脂类、羟丙甲纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯酞酸酯、虫胶、苯二甲酸醛酸纤维素、海藻胶和聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种。

4.根据权利要求1或2所述的三七总皂苷肠溶微囊剂，其特征在于：所述的抗粘剂选自硬脂酸盐、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和聚乙二醇中的一种。

5.根据权利要求1或2所述的三七总皂苷肠溶微囊剂，其特征在于：所述的吸收促进剂选自环糊精、壳聚糖、胆盐、脂肪酸、甘油酯、氨基酸衍生物、酰基肉碱类、冰片、吐温、司盘、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠和卡波姆中的一种或两种以上的混合物。

6.根据权利要求1或2所述的三七总皂苷肠溶微囊剂，其特征在于：所述的剂型为片剂、丸剂、散剂或胶囊剂。