CN107737151B - 一种复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊及其制备方法和应用 - Google Patents

一种复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种复方瓜蒌‑阿司匹林胃肠溶微丸胶囊的制备方法，复方瓜蒌‑阿司匹林胃肠溶微丸胶囊的内容物中包括瓜蒌胃溶型微丸和阿司匹林肠溶型微丸，所述瓜蒌胃溶型微丸和阿司匹林肠溶型微丸的重量之比为6～9：0.3～0.4；所述瓜蒌胃溶型微丸中瓜蒌提取物的含量为10～20％，所述阿司匹林肠溶型微丸中阿司匹林的药物含量为30～40％。瓜蒌提取物具有活血化瘀、抗血小板聚集、抗自由基和稳定血管内皮等作用，将两者分别制成胃溶型微丸和肠溶型微丸，然后制成复方微丸胶囊，瓜蒌于胃中释放，阿司匹林定位于肠道中释放，保护胃黏膜的同时还能拮抗阿司匹林胃肠道副作用，协同阿司匹林更好的发挥抗血栓的作用。

Description

一种复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊及其制备方法和应用。
背景技术
急性冠脉综合征(ACS)是严重危害人类健康的常见疾病之一。血小板激活在ACS的发病中起着重要的作用。活化的血小板可释放各种代谢产物，从而加重血管内皮损伤，引起血栓。小剂量的阿司匹林被公认为具有抗血栓作用，美国FDA早在1980年就推荐阿司匹林(ASP)作为心脑血管疾病的预防及治疗用药，但近年来研究发现常规剂量甚至加大剂量的ASP都不能完全抑制血栓素的生成和血小板的聚集，并把这种现象定义为ASP抵抗.，若增大剂量或长期服用还易损伤胃黏膜导致胃溃疡等副作用发生几率。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊及其制备方法和应用。将瓜蒌皮和瓜蒌子的提取物制成胃溶型微丸，阿司匹林制成肠溶型微丸，并将二者按处方量灌装于胶囊中制成复方制剂。瓜蒌于胃中释放，阿司匹林定位于肠道中释放，保护胃黏膜的同时还能拮抗阿司匹林胃肠道副作用，协同阿司匹林更好的发挥抗血栓的作用。
本发明采取的技术方案为：
一种复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊，所述胶囊的内容物中包括瓜蒌胃溶型微丸和阿司匹林肠溶型微丸，所述瓜蒌胃溶型微丸和阿司匹林肠溶型微丸的重量之比为6～9：0.3～0.4；所述瓜蒌胃溶型微丸中瓜蒌提取物的含量为10～20％，所述阿司匹林肠溶型微丸中阿司匹林的药物含量为30～40％。这样的配比既能达到预防血栓的效果，又不会引起胃肠道反应。
所述瓜蒌胃溶型微丸从内到外依次包含空白丸芯、瓜蒌提取物层、隔离层Ⅱ。
所述阿司匹林肠溶型微丸从内到外依次包含阿司匹林丸芯、隔离层、肠溶层Ⅰ。
本发明还提供了所述复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)制备瓜蒌胃溶型微丸；
(2)制备阿司匹林肠溶型微丸；
(3)将瓜蒌胃溶型微丸和阿司匹林肠溶型微丸按照配方量混合均匀后，灌装于1号胶囊中，每个胶囊重为300～400mg。
所述步骤(1)具体包括以下步骤：
(1-1)以瓜蒌皮和瓜蒌子按照重量比4～5：5～6为原料进行提取，得到瓜蒌提取物；
(1-2)将瓜蒌提取物溶于质量浓度为1.5～3％的HPMC E5乙醇溶液中制成质量浓度为5～10％的药物溶液；
(1-3)以HPMC E5、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、吐温80为主要成分、二甲基硅油作为消泡剂制备隔离层Ⅱ溶液；其中HPMC E5为粘合剂、单硬脂酸甘油酯为抗粘剂、柠檬酸三乙酯为增塑剂，聚山梨酯-80为乳化剂，以这些物质作为主要成分的隔离层Ⅱ溶液，得到的瓜蒌胃溶型微丸的收率最高；
(1-4)将空白丸芯放置于流化床中包瓜蒌提取物层，得到瓜蒌含药丸芯；
(1-5)将瓜蒌含药丸芯置于流化床中包隔离层Ⅱ至瓜蒌含药丸芯增重25～35％后结束包衣，得到瓜蒌胃溶型微丸。
所述步骤(1-1)具体包括以下步骤：
(1-1-1)将配方量的瓜蒌皮和瓜蒌子混合，粉碎至粒径为18～30目；
(1-1-2)按瓜蒌粉碎物和提取溶剂比1g：12～16mL的比例加入提取溶剂，回流提取1～1.5h，过滤，收集滤液，滤渣按照相同的方法再次提取，过滤，收集滤液，合并滤液；
(1-1-3)滤液经过减压浓缩干燥成浸膏，加入95％的乙醇溶液至浸膏质量分数为80％；
(1-1-4)5～10℃冷藏静置36h后过滤，收集滤液；
(1-1-5)滤液经过减压浓缩干燥成浸膏，再经真空干燥成药物粉末，即可得到瓜蒌皮和瓜蒌子的提取物。
所述提取溶剂为双蒸水或三蒸水。
所述步骤(1-3)具体包括以下步骤：
(1-3-1)将质量比为1：(1.5～2.5)：(0.2～0.6)的单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯及聚山梨酯-80溶于双蒸水a中，加入5～10滴二甲基硅油，于65～80℃搅拌剪切10～15分钟，得到溶液A；
(1-3-2)将HPMC E5溶于双蒸水b中制成浓度为0.08～0.15g/mL的溶液B；
(1-3-3)将溶液B缓慢倒入溶液A中并搅拌均匀，过80目筛得到隔离层Ⅱ溶液。
所述单硬脂酸甘油酯与HPMC E5的质量之比为1：8～12；双蒸水a与双蒸水b的体积之比为3:7。
所述瓜蒌提取物与空白丸芯的质量之比为1:2.5～5；所述空白丸芯的粒度为25～35目。
所述步骤(1-4)中，空白丸芯在包衣之前需要置于Glatt mini250型流化床中，温度控制在30～35℃，通风量为18～19m3/h，预热15～20分钟；包衣时，药物溶液用蠕动泵连接流化床，蠕动泵转速为1.2～2.5rpm，流化床的雾化压力为1.2～1.3bar。
所述步骤(1-5)中，隔离层Ⅱ溶液用蠕动泵连接流化床，蠕动泵转速为1.5～4.0rpm，流化床通风量设置为18～19m3/h，物料温度设置为28-35℃，雾化压力设置为1.2～1.3bar；包衣结束后还包括继续流化干燥30～40min。
所述步骤(2)具体包括以下步骤：
(2-1)通过挤出-滚圆法制备阿司匹林含药丸芯，取粒径为24～30目的阿司匹林含药丸芯；所述阿司匹林含药丸芯在包衣之前需置流化床中，温度控制在30～35℃，通风量为18～19m3/h，预热15～20分钟；
(2-2)以HPMC E5、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、吐温80为主要成分、二甲基硅油作为消泡剂制备隔离层Ⅰ溶液；
(2-3)将步骤(2-1)得到的阿司匹林含药丸芯放置于流化床中包隔离层Ⅰ至阿司匹林含药丸芯增重8～15％；
(2-4)将步骤(2-3)得到的微丸置于流化床中包肠溶层至微丸增重30～50％，即可得到所述阿司匹林肠溶型微丸。
所述步骤(2-1)具体包括以下步骤：将阿司匹林、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、柠檬酸按质量比(5～15)：(10～20)：(0.5～1)：1的比例混合，以质量浓度为2％的HPMC E5的水溶液为粘合剂制备软材，采用挤出-滚圆法制备阿司匹林含药丸芯，35～45℃干燥2.5～3.5h，取粒径为24～30目筛的阿司匹林含药丸芯。
所述步骤(2-2)具体包括以下步骤：
(2-2-1)将质量比为1：(1.5～2.5)：(0.2～0.6)的单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯及聚山梨酯-80溶于双蒸水c中，加入5～10滴二甲基硅油，于65～80℃搅拌剪切10～15分钟，得到溶液C；
(2-2-2)将HPMC E5溶于双蒸水d中制成浓度为0.05～0.10g/mL的溶液D；
(2-2-3)将溶液D缓慢倒入溶液C中并搅拌均匀，过60～100目筛得到隔离层Ⅰ溶液。
所述单硬脂酸甘油酯与HPMC E5的质量之比为1：(8～12)。
所述双蒸水c与双蒸水d的体积之比为3:7。
所述步骤(2-3)中，隔离层Ⅱ溶液用蠕动泵连接流化床，蠕动泵转速为1.5～4.0rpm，流化床通风量设置为18～19m3/h，物料温度设置为28-35℃，雾化压力设置为1.2～1.3bar。
所述步骤(2-4)中，肠溶包衣液用蠕动泵连接流化床，蠕动泵转速为0.8～1.5rpm，流化床通风量设置为18～19m3/h，物料温度设置为25-30℃，雾化压力设置为0.5～1.5bar。
所述肠溶包衣液的制备方法为：
a.将质量比为1：(1.5～2.5)：(0.2～0.6)的单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯及聚山梨酯-80溶于双蒸水e中，加入5～10滴二甲基硅油，于65～80℃搅拌剪切10～15分钟，得到溶液E；
b.将尤特奇L30D-55溶于溶于双蒸水f中，得到浓度为0.25～0.30g/mL的溶液F；
c.将溶液F缓慢倒入溶液E中并搅拌均匀，过80目筛得到肠溶包衣液。
所述单硬脂酸甘油酯与尤特奇L30D-55的质量之比为1：15～25；双蒸水e与双蒸水f的体积之比为3:7。
本发明还提供了所述复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊在制备预防和治疗心脑血管病药剂中的应用。
本发明提供的复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊的制备方法中，通过控制隔离层Ⅱ的成分，并设定流化床和蠕动泵的参数来保证包衣液的雾化效果和包衣效果，将瓜蒌提取物制备成胃溶型微丸；通过控制隔离层Ⅰ的成分、肠溶液的成分、阿司匹林软才的成分，并设定流化床和蠕动泵的参数来保证包衣液的雾化效果和包衣效果，将阿司匹林制备成肠溶型微丸；然后将两者按照特定的比例混合得到复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊。
复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊中，瓜蒌胃溶型微丸和阿司匹林肠溶型微丸的药物配比合理，瓜蒌提取物具有活血化瘀、抗血小板聚集、抗自由基和稳定血管内皮等作用，将两者分别制成胃溶型微丸和肠溶型微丸，然后制成复方微丸胶囊，瓜蒌于胃中释放，阿司匹林定位于肠道中释放，保护胃黏膜的同时还能拮抗阿司匹林胃肠道副作用，协同阿司匹林更好的发挥抗血栓的作用。避免了瓜蒌和阿司匹林直接灌装胶囊而造成的药物降解，不仅提高了药物的稳定性，还能使瓜蒌微丸在胃中速释，保护胃黏膜，降低了阿司匹林对胃肠道的副作用。该制剂用于抗血栓的同时还可避免与注射剂联合用药产生的不便，提高患者的顺应性。
附图说明
图1为复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊的结构图；
图2为供试品溶液(2)的高效液相色谱图，(a)～(f)图依次为取样时间在0min、15min、30min、45min、60min、90min所对应的HPLC图；图中峰1为阿司匹林、峰2为水杨酸；
图3为阿司匹林的释放度拟合曲线图；
图4为供试品溶液(1)的高效液相色谱图，A～D图依次为取样时间在0min、15min、30min、45min所对应的HPLC图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备瓜蒌胃溶型微丸；
(1-1)将50％质量百分比的瓜蒌皮和50％质量百分比的瓜蒌子混合，粉碎至粒径为18～30目；按瓜蒌粉碎物与双蒸水比为1g：12mL的比例加入双蒸水，回流提取1.5h，过滤，收集滤液，滤渣按照相同的方法再次提取，过滤，收集滤液，合并滤液；滤液经过减压浓缩干燥成浸膏，加入95％的乙醇溶液至浸膏质量分数为80％；5～10℃冷藏静置36h后过滤，收集滤液；滤液经过减压浓缩干燥成浸膏，再经真空干燥成药物粉末，即可得到瓜蒌提取物，。
(1-2)将瓜蒌提取物18g溶于360mL1.5％的HPMC E5溶液中，使提取物浓度达到5％，完全溶解后过80目筛，得到药物溶液；
(1-3)将质量比为1：2.0：0.4的单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯及聚山梨酯-80溶于双蒸水a中，加入5～10滴二甲基硅油，于75℃搅拌剪切10～15分钟，得到溶液A；将HPMCE5溶于双蒸水b中制成浓度为0.11g/mL的溶液B；将溶液B缓慢倒入溶液A中并搅拌均匀，过80目筛得到隔离层Ⅱ溶液；所述单硬脂酸甘油酯与HPMC E5的质量之比为1：10；所述双蒸水a与双蒸水b的体积之比为3:7；
(1-4)将微晶纤维素空白丸芯60g置于Glatt mini250型流化床中，通风量为18m3/h，温度30℃，预热15分钟；将步骤(1-2)中的药物溶液用蠕动泵连接流化床，蠕动泵转速为2.5，流化床雾化压力为1.2bar；结束后继续流化干燥30min后结束得到瓜蒌含药丸芯；
(1-5)将瓜蒌含药丸芯置于流化床中，将隔离层Ⅱ溶液连接蠕动泵和流化床，蠕动泵转速为3.5rpm，流化床通风量设置为19m3/h，温度设置为30℃，雾化压力设置为1.2bar，包隔离层Ⅱ至瓜蒌含药丸芯增重30％后结束包衣，继续流化干燥30-40min后结束，得到瓜蒌胃溶型微丸。
经高效液相色谱法测得瓜蒌胃溶型微丸中的瓜蒌提取物的含量为15％。
(2)制备阿司匹林肠溶型微丸；
(2-1)将阿司匹林:微晶纤维素(MCC):羧甲基淀粉钠(CMS-Na):柠檬酸＝30:50:3:3的比例混合，以2％HPMC E5为粘合剂制备软材，采用挤出-滚圆法制备阿司匹林含药丸芯，40℃干燥3h，取粒径为24～30目筛的含药丸芯；
(2-2)将质量比为1：2.0：0.4的单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯及聚山梨酯-80溶于双蒸水c中，加入5～10滴二甲基硅油，于75℃搅拌剪切10～15分钟，得到溶液C；将HPMCE5溶于双蒸水d中制成浓度为0.07g/mL的溶液D；将溶液D缓慢倒入溶液C中并搅拌均匀，过80目筛得到隔离层Ⅰ溶液；所述单硬脂酸甘油酯与HPMC E5的质量之比为1：10；所述双蒸水a与双蒸水b的体积之比为3:7；
(2-3)将阿司匹林含药丸芯60g置于Glatt mini250型流化床中，通风量为18m3/h，温度30℃，预热15分钟；将隔离层Ⅰ溶液连接蠕动泵和流化床，蠕动泵转速为3.5rpm，流化床通风量设置为19m3/h，温度设置为30℃，雾化压力设置为1.2bar，阿司匹林含药丸芯增重10％后停止包隔离层Ⅰ，继续流化干燥30min后结束得到阿司匹林微丸；
(2-4)将质量比为1：2.0：0.4的单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯及聚山梨酯-80溶于双蒸水e中，加入5～10滴二甲基硅油，于75℃搅拌剪切10～15分钟，得到溶液E；将尤特奇L30D-55溶于溶于双蒸水f中，得到浓度为0.29g/mL的溶液F；将溶液F缓慢倒入溶液E中并搅拌均匀，过80目筛得到肠溶包衣液，所述单硬脂酸甘油酯与尤特奇L30D-55的质量之比为1：20；双蒸水e与双蒸水f的体积之比为3:7；
将步骤(2-3)得到的微丸置于流化床中，将肠溶包衣溶液连接蠕动泵和流化床，蠕动泵转速为1.2rpm，流化床通风量设置为19m3/h，温度设置为28℃，雾化压力设置为1.2bar；包肠溶层至微丸增重40％后结束包衣，设置温度35℃继续干燥2h后即可得到所述阿司匹林肠溶型微丸。
经高效液相色谱法测得阿司匹林肠溶型微丸中阿司匹林的药物含量为30％。
(3)将瓜蒌胃溶型微丸和阿司匹林肠溶型微丸按照重量比6：0.4混合均匀后，灌装于1号胶囊中，每个胶囊重为0.4g。复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊的结构图如图1所示。
实施例2
对实施例1中得到的复方瓜蒌-阿司匹林微丸胶囊体外释药性进行评价
取本品，照溶出度与释放度测定法(通则0931·546中国药典2015年版第一法方法1)，以0.lmol/L的盐酸溶液750ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经过2小时取出，用蒸馏水冲洗表面盐酸溶液，45℃烘箱中烘干，取出，研细，按2.2.4项下方法测定。通过计算剩余含药量，得出耐酸度测定结果如下：
在0.1mol/L盐酸中，瓜蒌胃溶型微丸在15min内迅速崩解，阿司匹林肠溶微丸在2h内累积释放度小于5％，耐酸度合格。可见在胃液的环境中，瓜蒌胃溶型微丸可以快速崩解，阿司匹林肠溶型微丸的释放度很小，即阿司匹林肠溶型微丸在胃中几乎不溶解，这样瓜蒌于胃中释放，阿司匹林定位于肠道中释放，保护胃黏膜的同时还能拮抗阿司匹林胃肠道副作用，协同阿司匹林更好的发挥抗血栓的作用。
将阿司匹林肠溶型微丸于pH6.8的缓冲溶液中测试其释放度，在pH6.8的缓冲溶液中，阿司匹林在45min内累积释放度大于80％。
取复方微丸胶囊，按照溶出度与释放度测定法，采用浆法，溶出度仪参数设置为转速100r/min，温度37±0.2℃。使用0.1mol/L的盐酸溶液750mL为释放介质。分别在0、5、15、30、45、60、120min取样2mL，同时补充等体积等温度的介质，过滤，取续滤液作为供试品(1)，供试品(1)中的主要药物成分为瓜蒌。120min后，向每个溶出杯中加入37℃的磷酸钠溶液250mL，混匀，用2mol/L的盐酸或2mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液的PH至6.8±0.5，分别在0、15、30、45、60、90min取样2mL，同时补充等体积等温度的介质，过滤，取续滤液作为供试品(2)，供试品(2)中的主要药物成分为阿司匹林。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液(1)、(2)各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，图2为供试品溶液(2)的高效液相色谱图，(a)～(f)图依次为取样时间在0min、15min、30min、45min、60min、90min所对应的HPLC图；图中峰1为阿司匹林、峰2为水杨酸；图4为供试品溶液(1)的高效液相色谱图，A～D图依次为微丸中所含瓜蒌提取物及取样时间在15min、30min、45min所对应的HPLC图。
从图2、3中可以看出，结合阿司匹林各时间点的释放度峰面积和零时间点的峰面积相比可知，在90min时阿司匹林的释放度达到了96.87％，符合药典规定。
图4中，采用《中药指纹图谱相似度评价系统》(2012.130723版本)对瓜蒌微丸各时间点释放度的指纹图谱和微丸中所含瓜蒌提取物指纹图谱相比较可知，相似度大于0.99，瓜蒌微丸是一个速释微丸，能在15min之内完全释放。
上述参照实施例对一种复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊及其制备方法和应用进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊，其特征在于，所述胶囊的内容物中包括瓜蒌胃溶型微丸和阿司匹林肠溶型微丸，所述瓜蒌胃溶型微丸和阿司匹林肠溶型微丸的重量之比为6~9：0.3~0.4；所述瓜蒌胃溶型微丸中瓜蒌提取物的含量为10~20%，所述阿司匹林肠溶型微丸中阿司匹林的药物含量为30~40%；
所述瓜蒌胃溶型微丸从内到外依次包含空白丸芯、瓜蒌提取物层、隔离层Ⅱ；所述瓜蒌胃溶型微丸的制备方法包括以下步骤：
（1-1）以瓜蒌皮和瓜蒌子按照重量比4~5：5~6为原料进行提取，得到瓜蒌提取物；
（1-2）将瓜蒌提取物溶于质量浓度为1.5～3%的HPMC E5乙醇溶液中制成质量浓度为5~10%的药物溶液；
（1-3）以HPMC E5、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、吐温80为主要成分、二甲基硅油作为消泡剂制备隔离层Ⅱ溶液；
（1-4）将空白丸芯放置于流化床中包瓜蒌提取物层，得到瓜蒌含药丸芯；
（1-5）将瓜蒌含药丸芯置于流化床中包隔离层Ⅱ至瓜蒌含药丸芯增重25~35%后结束包衣，得到瓜蒌胃溶型微丸；
所述阿司匹林肠溶型微丸从内到外依次包含阿司匹林丸芯、隔离层Ⅰ、肠溶层；所述阿司匹林肠溶型微丸的制备方法包括以下步骤：
（2-1）通过挤出-滚圆法制备阿司匹林含药丸芯，取粒径为24～30目的阿司匹林含药丸芯；
（2-2）以HPMC E5、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、吐温80为主要成分、二甲基硅油作为消泡剂制备隔离层Ⅰ溶液；
（2-3）将步骤（2-1）得到的阿司匹林含药丸芯放置于流化床中包隔离层Ⅰ至阿司匹林含药丸芯增重8~15%；
（2-4）将步骤（2-3）得到的微丸置于流化床中包肠溶层至微丸增重30~50%，即可得到所述阿司匹林肠溶型微丸。
2.根据权利要求1所述的复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）制备瓜蒌胃溶型微丸；
（2）制备阿司匹林肠溶型微丸；
（3）将瓜蒌胃溶型微丸和阿司匹林肠溶型微丸按照配方量混合均匀后，灌装于1号胶囊中，每个胶囊重为300~400mg。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1-3）具体包括以下步骤：
（1-3-1）将质量比为1：（1.5~2.5）：（0.2~0.6）的单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯及聚山梨酯-80溶于双蒸水a中，加入5~10滴二甲基硅油，于65~80℃搅拌剪切10~15分钟，得到溶液A；
（1-3-2）将HPMC E5溶于双蒸水b中制成浓度为0.08~0.15g/mL的溶液B；
（1-3-3）将溶液B缓慢倒入溶液A中并搅拌均匀，过80目筛得到隔离层Ⅱ溶液。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述单硬脂酸甘油酯与HPMC E5的质量之比为1：8~12；双蒸水a与双蒸水b的体积之比为3:7。
5.根据权利要求2-4任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述瓜蒌提取物与空白丸芯的质量之比为1:2.5~5；所述空白丸芯的粒度为25~35目。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2-1）具体包括以下步骤：将阿司匹林、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、 柠檬酸按质量比（5~15）：（10~20）：（0.5~1）：1的比例混合，以质量浓度为2%的HPMC E5为粘合剂制备软材，采用挤出-滚圆法制备阿司匹林含药丸芯，35~45℃干燥2.5~3.5h，取粒径为24~30目筛的阿司匹林含药丸芯。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2-2）具体包括以下步骤：
（2-2-1）将质量比为1：（1.5~2.5）：（0.2~0.6）的单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯及聚山梨酯-80溶于双蒸水c中，加入5~10滴二甲基硅油，于65~80℃搅拌剪切10~15分钟，得到溶液C；
（2-2-2）将HPMC E5溶于双蒸水d中制成浓度为0.05~0.10g/mL的溶液D；
（2-2-3）将溶液D缓慢倒入溶液C中并搅拌均匀，过60~100目筛得到隔离层Ⅰ溶液。
8.根据权利要求1所述复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊在制备预防和治疗心脑血管病药剂中的应用。
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