CN101269052A - 口腔速溶速效药膜及其三维打印制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种口腔速溶速效药膜及其三维打印制备方法,是由含药物区和促渗区组成,并分别由含药物与含促渗剂的粘结液黏结铺层辅料粉末而成形;制备:采用3DP技术,利用其根据CAD模型,进行“层层打印,逐层叠加”的制备特性,通过将药物溶解于打印液中在打印喷涂粘结粉末的同时,将药物高度均匀分散地载于载体辅料之中,由于辅料的合理选择及所制备药膜的极高孔隙率,药膜能够迅速溶解获得快速治疗效果。该方法制备过程非常灵活、简单、自动化程度高。
Description
技术领域
本发明属医用药物领域,特别是涉及一种可以在口腔内迅速溶解而获得快速治疗效果的药膜及其三维打印制备方法。
背景技术
近年来,缓控释制剂的研究热点正从传统的一级或零级释药系统向对疾病发作更具针对性的定位、定时释药系统转变,以达到高效、低毒、副作用少及方便的目的,并且向针对部分群体性、个性化给药方向发展。口腔速溶/速崩给药系统便是一例,这种给药系统在口腔内可快速崩解、分散或溶解于唾液中,患者不需水或只需极少量水即可将药物顺利服下,具有服用方便、起效快、生物利用度高,在口服给药系统中具有其独特的优点,特别方便部分人群用药,如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药【Simone S,Euro JPharm Sci,2002,3(15):295-305;Ito A,Chem Pham Bull,1996,44(11):2132】。
口腔速溶给药系统的溶解或崩解的快慢在很大程度上取决于水分渗入片剂的速度和程度,即取决于片剂内部的孔隙率及辅料、药物的吸水速率【Sastry SV,PSTT,2000,3(4):138-145】。采用传统压片技术必须有一定的压力,才能保证药片获得足够的机械性能以满足后处理需要。而另一方面,压力越大,孔隙率减小,崩解时间延长,溶出速度减小,因此在传统的速溶/崩片的研制过程中,除了选用合适的崩解剂外,常先用冻干、喷雾干燥、闪流等技术【Habib W,Crit Rev Ther Drug Carrier Sys 17:61-72】制备孔隙率高的赋形剂颗粒,并控制压片时的压力以获得迅速崩解效果,其过程繁琐复杂。三维打印技术由于其独特的制造特征,可以通过一个简单重复的工艺过程获得同时具有速溶性能与机械性能良好的给药系统。
由麻省理工学院Sachs等【US patent,NO.5204055,1993】人首先提出的三维打印(Three Dimensional Print,3DP)成形技术依据“逐层打印,层层叠加”的概念来制备具有特殊外型或复杂内部结构的物体。该技术以粉末为材料、加工过程非常灵活、成形速度快、运行费用低且可靠性高,是快速成形行业中最有生命力的新技术之一。该技术的关键设备——三维打印机一般由计算机终端、粉末处理系统(包括粉末喂料、铺层及回收)、喷头与粘接剂供给装置、精密平台及移动装置组成。
3DP成形技术具有传统制造业上从未有过的高度加工灵活性,无须传统粉末加工成型中的各种工具,不受任何几何形状的限制。由于喷涂的位置、喷涂次数、喷涂速度都可以随意控制;不同的材料可以通过不同喷头喷涂;喷涂物质可以是溶液、悬浮液、乳液及熔融物质等,因此3DP成形技术可以很容易地控制局部材料组成、微观结构及表面特性。同时由于将众多传统加工过程统一为在一台机器上进行不断重复粘结这样一个过程,易于设计研究,向工业生产转化过程中不存在规模化的问题,能节约大量时间和资金,真正的体现快速成形技术的优势。与其他快速成形技术相比,3DP成形技术有其独特优势:与激光选择性烧结相比,设备制造成本和工艺运行成本都要低很多;与熔融沉积相比,可以在常温下操作,运行更方便可靠;采用喷射粘结的方式避免了采用激光或加热熔融的方式,不会影响活性成分的活性。正因如此,三维打印成形技术从出现那一刻起,便在药剂学领域开始了各种各样的应用研究。
如:Wu等【J.control.Release,1996,40(1):77-87】首先采用3DP成形技术进行了植入给药系统制备研究;Katsta【J.control.Release,2000(66):1-9】和Rowe【J control.Release,2000(66):11-17】等用分别采用3DP成形技术进行了口服缓控释给药系统制备研究;WO2000/29202则公开了一种通过3DP成形技术制备的口含速溶崩释片;US2003/0198677A1公开了一种利用3DP成形技术制备的零级缓控释给药系统,该系统轴向用羟丙基甲基纤维素阻释,径向具有中心高圆周低的药物浓度梯度分布;余等【J Pharm Sci,2007(96):2446-2456】采用3DP成形技术制备了一种通过租释材料的梯度分布获得零级控释效果的口服给药系统。
在目前所有各类相关文献中所采用的药物都是以染料为模型,或者使用小分子合成化学类药物为研究对象。在新型剂型设计与构建上,一般为药丸、口服缓控释给药系统、植入给药系统等。对于如何发挥3DP的技术优势,利用3DP产品的高孔隙特点、制备过程中能将药物以液体方式装载于固体辅料之中的工艺性能,制备速溶膜剂,国内外未见相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种口腔速溶速效药膜及其三维打印制备方法,该药膜由于极高孔隙率和组成辅料的亲水性,能够使药膜在数秒内、在不需喝水的情况下迅速溶解释放出其中的药物,同时由于药物在膜片中高度分散,药物能够被迅速吸收而进入血液循环系统、获得疗效。
本发明的一种口腔速溶速效药膜,是由3~15层粉末通过黏结成形的给药装置,该药膜由含药物区和促渗区组成,并分别由含药物与含促渗剂的粘结液黏结铺层辅料粉末而成形。
所述药物是各种可以经口给药的药物,如急慢性上呼吸道疾病用药盐酸氨溴索;镇痛消炎类药物布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸钠、对乙酰基氨基酚等;抗病毒类药物利巴韦林、阿昔洛韦;抗抑郁剂米氮平、豆腐果甙等;心血管疾病用药洛伐他汀、硝酸甘油等;抗哮喘类药物塞曲司特;精神病用药利培酮等;化疗辅助药物如盐酸昂丹司琼等,尤其适合一些水不溶或水难溶的、体内半衰期短的药物如豆腐果甙、布洛芬、酮洛芬、对乙酰基氨基酚,法莫替丁、苯甲酸雷扎曲普坦、.利培酮、西替利嗪、西沙必利、昂丹司琼等,其药物含量为5~20%(w/v),优选15%(w/v)。
所述促渗剂是能够打开黏膜连接、但不损伤黏膜的渗透促进剂,如噻酮、氮酮、十二烷基硫酸钠、氨基酸、吐温80、油酸、亚油酸中的一种或几种,促渗剂含量为为1~10%(w/v),优选5%(w/v)。其促渗机理为:促渗剂分子能够插入黏膜的脂质双层,影响其中细胞壁的有序结构,增加通透性及脂质流动性,促进药物通过黏膜层进入生物体内。
所述含药物与含促渗剂的粘结液的溶剂是水、乙醇、丙酮、氯仿、甲醇、乙醚中的一种或几种混合物,优选体积比为60~100%的乙醇水溶液,最优选体积比为90%的乙醇水溶液。
所述铺层辅料粉末是各层均铺以相同的混合粉末,粉末组成的质量比为乳糖∶聚乙烯基吡咯烷酮∶微晶纤维素∶甘露醇等于20∶20∶40∶20。
本发明的一种口腔速溶速效药膜的三维打印制备方法,是通过“逐层打印,层层叠加”进行制备,所有层面铺以相同的混合粉末,每一层面上根据CAD模型在选择性区域进行打印喷涂黏结,在喷涂黏结剂将铺层粉末黏结成型制备药膜的同时将药物和渗透剂载入药膜中,具体步骤如下:
(1)利用计算机辅助设计(CAD)舌下速溶纳米药膜(其中纳米粒径≤200nm),提供含材料信息的给药系统模型,通过给药系统模型与成形机数据交流接口程序,由计算机终端输出指令直接控制运行制备;
(2)系统的粉末喂料装置先将固体粉末输送到平台上,由铺棒进行滚压铺层,随后由三维打印系统上喷头在X-Y平面的快慢双轨上运行,有选择性地在不同的区域喷涂粘结液,将粉末粘结在一起,形成二维层状片;
(3)在Z轴上由活塞带动粉末床整体下降确定高度(即粉末铺层厚度),进行新的一层粉末铺层和粘结打印,如此重复,直到所加工三维物品喷涂成形完成,进行适当后处理(如干燥、除粉、适当压缩等)即得三维实体药物膜。
本发明的有益效果:
(1)本发明采用3DP技术,利用其根据CAD模型,进行“层层打印,逐层叠加”的制备特性,通过将药物溶解于打印液中在打印喷涂粘结粉末的同时,将药物高度均匀分散地载于载体辅料之中,由于极高孔隙率和组成辅料的亲水性,能够使药膜在数秒内、在不需喝水的情况下迅速溶解释放出其中的药物,同时在促渗剂的辅助下,由于药物在膜片中高度分散,药物能够被迅速吸收而进入血液循环系统、获得疗效;
(2)制备过程非常灵活、简单、自动化程度高;
(3)药膜的载药量可以通过单层粉末的打印次数、打印液中药物的浓度、铺设粉末的层数等进行控制。
附图说明
图1是三维打印技术工艺过程示意图;
图2是药膜结构说明图;
图3是打印液在铺层粉末上的挥发速率图;
图4是膜内部结构扫描电镜图;
图5是药膜体外药物累积释放图。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1:三维打印粉末调配
将乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素、甘露醇粉末逐一过筛,除微晶纤维素外(12~20μm),其他辅料选取粒径分布在75~100μm之间的粉末按比例混合均匀,制成铺层混合粉末,组成含量按重量百分比如下所示:
乳糖 20份
聚乙烯基吡咯烷酮K30 20份
甘露醇 20份
微晶纤维素 40份
实施例2:打印液的配制与部分工艺参数选定
由于粉末中聚乙烯基吡咯烷酮K30易溶于乙醇。甘露醇、乳糖溶于水,因此选择二者混合液作为打印液的溶剂。在万分之一电子天平上放一个12cm的表面皿,放入2.0g的混合粉末,进行铺层,调零。在室温条件下,用定量喷雾瓶连续喷两次被试验的打印液,记录喷下打印液的初始质量,并每隔30s记录1次重量,重复6次,取平均值,以质量变化对时间作图。
如图3所示,水以相对恒定的速率从混合粉末中挥发,速率为0.2289mg·s-1,而乙醇、水乙醇混合液在刚开始时均有一个线性快速挥发阶段,随后挥发速率越来越慢。乙醇,90%乙醇,50%乙醇的挥发速率分别为0.8133mg·s-1,0.6819mg·s-1,0.4410mg·s-1。由于乙醇,90%乙醇在60s左右即可完成快速挥发干燥阶段,因此,在实际制备中打印喷涂间隔时间可定为1min,而层间隔时间为打印次数乘以1min.
层间隔时间 2min
粉末铺层厚度 100μm
喷涂速率(喷涂液滴量×喷涂频率) 0.4nL×1200Hz
喷涂次数 2遍
实施例3:制备速溶速效药膜
由计算机终端输出指令直接控制运行制备。铺一层厚度100μm混合粉末,喷涂2遍含促渗剂十二烷基硫酸钠5%的90%乙醇水溶液粘结成形,为药膜的底面,随后活塞杆带动工作台的粉末床整体下降,准备新一层铺粉。
随后的3~5层铺层混合粉末不变,铺层厚度100μm,用含药物布洛芬5%的90%乙醇水溶液对粉末在选择性区域进行粘结成形,每层喷涂2遍,形成载药区,药膜直径为18mm。最后对所得药膜进行干燥、除粉即得。
实施例4:药膜含量分析与结构特征分析
标准曲线的制备:精密称取干燥至恒重的布洛芬原料约50mg于100mL量瓶中,加0.4%氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度,摇匀,超声。精密量取续滤液0.5、1、2、4、10ml分别置100mL量瓶中,加0.4%氢氧化钠溶液稀释至刻度,摇匀,采用紫外分光光度法分别在265nm波长处测定吸收度,得标准曲线方程:A=41.7465+0.1758(μg·mL-1),r=0.9998,线性范围2.5~50μg·mL-1。
取0.6mm厚药膜研细,精密称取适量粉末,置100mL量瓶中,加水溶解并定容,摇匀,过滤,精密量取续滤液1mL,置25ml量瓶中,加加0.4%氢氧化钠溶液定容,摇匀,在265nm的波长处测定吸收度。
结果药膜(n=6)的重量及含药量测定结果为:重量为158.8±5.6mg,含药量为20.5±1.4mg,不同药片间药物含量差异为±0.7%。
采用环境扫描电镜对直接药膜表面进行观察,结果如图4所示,颗粒与颗粒之间均有较好的粘结桥联,同时粉末之间保持了极大的孔隙,有利于水分的迅速浸入,促进药膜快速溶解。
实施例5:药膜的速溶与速效性能
按照国家食品药品监督管理局药品审评中心2003年9月发布的“口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要”的要求进行体外溶解试验:选用2mL水为介质,37℃恒温,将片剂放人介质中待其自然溶解,用秒表记录口腔崩解片在介质中完全崩解的时间。同时挑选健康自愿者,将药物放人口腔中,用秒表记录在口腔溶解的时间,结果见表1,20s即可完全溶解,试验者感觉清凉爽口,没有沙砾感。
表1药膜溶解时间测定
按中国药典附录XD释放度测定第二法进行给药系统的体外溶出试验。溶出条件:溶出介质为600mL 0.01mol·L-1HCL(用前超声脱气);转速为50r·min-1;温度为(37±0.1)℃。在预定的时间点10、20、30、60、120s取样5.0mL并立即补以同量同温的新鲜介质,测定265nm处吸光值,计算药物累积释放百分率如图5所示,20s时药物即已释放完全。
相对于传统的片剂,一般认为口腔崩解片具有明显的优势:一是不用吞咽,二是快速溶出和吸收。对于常规方法制备的难溶药物口腔崩解片,由于药物颗粒的存在,常常使得患者有沙砾感,而且溶解相对较慢,在药片崩解一段时间后,药物才能释放完全。本专利中采用3DP制备的药膜由于药物以分子形式高度分散,完全消除沙砾感,并能以与药膜溶解相近的速率释放药物,获得最快的吸收,迅速起到治疗效果。
Claims (10)
1.一种口腔速溶速效药膜,其特征在于:该药膜是由3~15层粉末通过黏结成形的给药装置,是由含药物区和促渗区组成,并分别由含药物与含促渗剂的粘结液黏结铺层辅料粉末而成形。
2.根据权利要求1所述的口腔速溶速效药膜,其特征在于:所述药物是急慢性上呼吸道疾病用药盐酸氨溴索,镇痛消炎类药物布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸钠、对乙酰基氨基酚,抗病毒类药物利巴韦林、阿昔洛韦;抗抑郁剂米氮平、豆腐果甙,心血管疾病用药洛伐他汀、硝酸甘油,抗哮喘类药物塞曲司特,精神病用药利培酮等或化疗辅助药物盐酸昂丹司琼,其药物含量为5~20%(w/v)。
3.根据权利要求2所述的口腔速溶速效药膜,其特征在于:所述药物含量为15%(w/v)。
4.根据权利要求1所述的口腔速溶速效药膜,其特征在于:所述促渗剂是氮酮、十二烷基硫酸钠、氨基酸、吐温80、油酸、亚油酸中的一种或几种,促渗剂含量为1~10%(w/v)。
5.根据权利要求4所述的口腔速溶速效药膜,其特征在于:所述促渗剂含量为5%(w/v)。
6.根据权利要求1所述的口腔速溶速效药膜,其特征在于:所述含药物与含促渗剂的粘结液的溶剂是水、乙醇、丙酮、氯仿、甲醇、乙醚中的一种或几种混合物。
7.根据权利要求6所述的口腔速溶速效药膜,其特征在于:所述含药物与含促渗剂的粘结液的溶剂是体积比为60~100%的乙醇水溶液。
8.根据权利要求7所述的口腔速溶速效药膜,其特征在于:所述含药物与含促渗剂的粘结液的溶剂是体积比为90%的乙醇水溶液。
9.根据权利要求1所述的口腔速溶速效药膜,其特征在于:所述铺层辅料粉末是各层均铺以相同的混合粉末,粉末组成的质量比为乳糖∶聚乙烯基吡咯烷酮∶微晶纤维素∶甘露醇等于20∶20∶40∶20。
10.一种口腔速溶速效药膜的三维打印制备方法,是通过“逐层打印,层层叠加”进行制备,所有层面铺以相同的混合粉末,每一层面上根据CAD模型在选择性区域进行打印喷涂黏结,在喷涂黏结剂将铺层粉末黏结成型制备药膜的同时将药物和渗透剂载入药膜中,具体步骤如下:
(1)利用计算机辅助设计CAD舌下速溶纳米粒径≤200nm的纳米药膜,提供含材料信息的给药系统模型,通过给药系统模型与成形机数据交流接口程序,由计算机终端输出指令直接控制运行制备;
(2)系统的粉末喂料装置先将固体粉末输送到平台上,由铺棒进行滚压铺层,随后由三维打印系统上喷头在X-Y平面的快慢双轨上运行,有选择性地在不同的区域喷涂粘结液,将粉末粘结在一起,形成二维层状片;
(3)在Z轴上由活塞带动粉末床整体下降确定粉末铺层厚度,进行新的一层粉末铺层和粘结打印,如此重复,直到所加工三维物品喷涂成形完成,进行干燥、除粉、压缩,即得三维实体药物膜。
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
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