CN1709222A - 胃漂浮缓释给药系统及其三维打印成形制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种胃漂浮缓释给药系统,包括载有药物的壳体和载有药物的核体,核体设于壳体内,核体内载有空气,且该胃漂浮缓释药的比重小于1克/厘米3。其壳层中的药物以粘结状态存在,核中的药物以粉末状态存在,由于核部分粉末中载有大量空气,加上使用疏水性轻质材料和羟丙基甲基纤维素作赋形剂,可使药片整体的比重小于1,获得较大的飘浮力和持浮性能;并且核中粉末状药物在释药后期能够明显地加速药物释放,获得缓释效果。本发明提供了利用三维打印成形技术制备胃漂浮缓释给药系统的制备方法,由于该技术具有能够从微观上调控局部成分、组成、结构的能力,整个给药系统制备工艺过程简单、自动化高;给药系统释药稳定,重现性好。
Description
技术领域
本发明属于医用药物制备领域,具体涉及一种可在胃液中持续漂浮并以相对恒定速率释放其中活性成分的缓控释给药系统,及该系统三维打印成形制备方法。
背景技术
胃漂浮给药系统是指不受胃排空影响、能长时间漂浮于胃液上,以使尽可能多的药物以溶液状态达到吸收部位而被吸收,从而提高药物生物利用度、延长药物作用时间的一类制剂。根据漂浮机理,理想的漂浮制剂既有良好的漂浮性能又能改善药物的释放特征。然而药物释放及漂浮性能的优化常常彼此影响,难以协调一致,因此也常常将胃漂浮给药系统制成双层或多层药片。有的层起漂浮控制作用,有的层为含药层,控制药物释放。由于涉及多种不同材料和不同的工序,使得制备过程复杂,需要设备很多,从实验室研究扩大到工业生产的规模化过程困难。
由麻省理工学院Sachs等(US patent,NO.5204055,1993)人首先提出的三维打印(ThreeDimensional Print,3DP)成形技术依据“逐层打印,层层叠加”的概念来制备具有特殊外型或复杂内部结构的物体。该技术以粉末为材料、加工过程非常灵活、成形速度快、运行费用低且可靠性高,是快速成形行业中最有生命力的新技术之。该技术的关键设备——三维打印机一般由计算机终端、粉末处理系统(包括粉末喂料、铺层及回收)、喷头与粘接剂供给装置、精密平台及移动装置组成。
3DP成形技术具有传统制造业上从未有过的高度加工灵活性,无须传统粉末加工成型中的各种工具,不受任何几何形状的限制。由于喷涂的位置、喷涂次数、喷涂速度都可以随意控制;不同的材料可以通过不同喷头喷涂;喷涂物质可以是溶液、悬浮液、乳液及熔融物质等,因此3DP成形技术可以很容易地控制局部材料组成、微观结构及表面特性。同时由于将众多传统加工过程统一为在一台机器上进行不断重复粘结这样一个过程,易于设计研究,向工业生产转化过程中不存在规模化的问题,能节约大量时间和资金,真正的体现快速成形技术的优势。与其他快速成形技术相比,3DP成形技术有其独特优势:与激光选择性烧结相比,设备制造成本和工艺运行成本都要低很多;与熔融沉积相比,可以在常温下操作,运行更方便可靠;采用喷射粘结的方式避免了采用激光或加热熔融的方式,不会影响活性成分的活性。正因如此,三维打印成形技术从出现那一刻起,便在药剂学领域开始了各种各样的应用研究。
如:Wu等[J.control.Release,1996,40(1):77-87]首先采用3DP成形技术进行了植入给药系统制备研究;Katsta [J.control.Release,2000(66):1-9]和Rowe [J control.Release,2000(66):11-17]等用分别采用3DP成形技术进行了口服缓控释给药系统制备研究;US2003/0198677A1公开了一种利用3DP成形技术制备的零级缓控释给药系统,该系统轴向用羟丙基甲基纤维素阻释,径向具有中心高圆周低的药物浓度梯度分布;US 2004/0005360A1公开了一种利用3DP成形技术制备的、通过扩散控制药物缓慢释放的核壳结构给药系统;WO2000/29202则公开了一种通过3DP成形技术制备的口含速溶崩释片。这些开发研究只是一个刚刚开始的起点,由于3DP成形技术与制药工程、材料学的结合体现了先进制造技术的发展方向,也由于3DP成形技术突破传统制剂技术在剂型结构微观控制和规模化放大生产等方面的局限性,能为药剂学在缓、控释给药系统方面的发展提供重要的技术手段,必然使得该技术将在药剂学中获得广泛的应用领域和前景。
具体缓控释给药系统的制备上,通过高分子材料的选择、打印液的改变、工艺操作参数的调整,3DP成形技术可以控制给药系统(包括植入片、口服片、速溶口含片等)的几何外形、宏观单元组合、微观结构设置、系统的表面组成和特征、基质材料成分和组成的局部控制、基质骨架材料的孔洞和通道、密度和强度、药物含量的精准控制、药物在系统中的浓度梯度或离散分布、多药在同一药剂中的准确定位等因素,从而使给药系统能够准确地控制药物释放的速率、起释时间、释药周期、释药药量及在人体内释药的位置,提高药物的疗效、减少毒副作用、增加病人顺从性。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种可在胃液中持续漂浮并以相对恒定速率释放其中活性成分的缓控释给药系统及其三维打印成形制备方法。
本发明提供的技术方案是:一种胃漂浮缓释给药系统,包括载有药物的壳体和载有药物的核体,核体设于壳体内,核体内载有空气,且该胃漂浮缓释药片的比重小于1克/厘米3。
上述核体为松散的固体粉末。
上述壳体由药物、疏水性轻质材料和羟丙基甲基纤维素粘结而成,所说的药物为在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物,所说的核体由药物、疏水性轻质材料和羟丙基甲基纤维素粉末混合而成。
所说的药物为美托洛尔、诺氟沙星、雷尼替丁、呋喃唑酮、维生素B、对乙酰基氨基酚、阿莫西林、盐酸二甲双胍、5-氟尿嘧啶、盐酸昂丹司琼、马来酸罗格列酮、替哨唑、甲硝唑、盐酸曲马多、氨茶碱、桂利嗪或法莫替丁。
上述疏水性轻质材料为十八醇、十六醇、氢化蓖麻油、硬脂酸和/或单硬脂酸甘油酯。
上述壳体和核体呈圆柱体。
本发明还提供了上述胃漂浮缓释给药系统的制备方法,采用三维打印成形技术,通过“逐层打印,层层叠加”进行制备,壳体通过逐层铺设含有药物和赋形剂的粉末并进行选择性喷涂粘结剂粘结成形制备。
所说的选择性喷涂粘结剂粘结成形是指给药系统的顶部和底部各层粉末选择全部喷涂粘结成形;中间部分则对各层粉末的圆周环形区域喷涂粘结成形,未喷涂的以粉末状态存在的圆心区域构成核体。
上述含有药物和赋形剂的粉末按重量份数含有如下成分:药物100份;羟丙基甲基纤维素6~20份;聚乙烯吡咯烷酮5~20份;疏水性轻质材料8~20份;微粉硅胶0~2份;所述疏水性轻质材料为十八醇、十六醇、氢化蓖麻油、硬脂酸和/或单硬脂酸甘油酯。
所说的粘结剂为含0~6wt%乙基纤维素和/或0~10wt%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇水溶液,乙醇水溶液中乙醇体积含量为60~95%。
所说的粘结剂为含2wt%乙基纤维素和/或5wt%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇水溶液,乙醇水溶液中乙醇体积含量为90%。
本发明胃漂浮缓控释给药系统是一种核壳结构,其壳体与核体中都载有药物活性成分,共同控制药物释放;核体部分载有空气,加上疏水性轻质材料和羟丙基甲基纤维素的使用,可使药片整体比重小于1而漂浮于胃液,不进入肠道,有效地控制药片的漂浮。本发明的壳体与核体中虽然都载有药物活性成分但其存在形式不同,壳体中药物以粘结紧密的形式存在;单位面积的释药速率较小,其核部分的药物以粉末状态存在,在药物释放的后期能够明显地加速药物释放,弥补释药面积的减少和释药途径的延长,起到缓释作用。
本发明将3DP成形技术用于给药系统的制备,在一个简单、可不断重复的粘结工序中,通过喷涂层与喷涂区域的选择,将漂浮性能控制和药物释放动力学控制结合在一起,获得一种在胃液中持浮力强、药物缓释效果好的胃漂浮缓释给药系统。本发明的给药系统是一种核壳结构,其壳体与核体中都载有药物活性成分,共同控制药物释放;核体部分载有空气,加上疏水性轻质材料和羟丙基甲基纤维素的使用,可使药片整体比重小于1而漂浮于胃液,不进入肠道,有效地控制药片的漂浮。本发明的壳体与核体中虽然都载有药物活性成分但其存在形式不同,壳体中药物以粘结紧密的形式存在;单位面积的释药速率较小,其核部分的药物以粉末状态存在,在药物释放的后期能够明显地加速药物释放,弥补释药面积的减少和释药途径的延长,起到缓释作用。
本发明通过通过粘结剂中乙基纤维素等阻释材料量的调节或喷涂次数的改变,可以调节给药系统的药物释放的总时间;通过混合粉末中药物比例的调节及粉末铺层数的变化,可以很方便地调节给药系统中药物的总含量。
本发明提供三维打印成形技术制备胃漂浮缓控释给药系统的成形工艺参数确定与优化方案。通过“滴试验”(将粘结剂在三维打印系统之外滴到对应的粉末上)、条带试验(用三维打印系统在对应粉末床上喷涂线及条带)等,肉眼观察并比较粘结效果、粘结干燥速度、粘结后变形与收缩,粘结条带中缺陷数、条带强度等情况,确定、优化层间间隔时间,粉末铺层厚度,喷涂速率(喷涂液滴量×喷涂频率),喷涂次数等成形制备工艺参数。
附图说明
图1为三维打印成形技术制备胃漂浮缓释给药系统工艺过程简图;
图2为本发明胃漂浮缓释给药系统结构示意图;
图3为图2的A-A剖面图;
图4为本发明含乙基纤维素粘结剂喷涂制备的胃漂浮缓释给药系统的漂浮力与重量随时间变化图;
图5为本发明不含乙基纤维素粘结剂喷涂制备的胃漂浮缓释给药系统的漂浮力与重量随时间变化图;
图6由不同粘结剂喷涂制备的胃漂浮缓释给药系统在人工胃液中药物累积释放图;
图7通过喷涂次数与铺层厚度的改变所制备的胃漂浮缓释给药系统药物累积释放图。
具体实施方式
本发明的三维打印成形制备工艺过程如图1所示:利用计算机辅助(CAD)设计控释材料梯度给药系统,提供含材料信息的给药系统模型,通过给药系统模型与成形机数据交流接口程序。由计算机终端输出指令直接控制运行制备。系统的粉末喂料装置先将固体粉末1输送到平台2上,由铺棒3进行滚压铺层,随后由三维打印系统驱动喷头4在X-Y平面上运行,有选择性地在不同的区域喷涂粘结剂5,将粉末粘结在一起,形成二维层状片。然后在Z轴上由活塞杆6带动粉末床整体下降确定高度(即粉末铺层厚度),进行新的一层粉末铺层和粘结打印,如此重复,直到所加工三维物品喷涂成形完成,进行适当后处理(如干燥、除粉、适当压缩等)即得三维实体成品7。
所制备胃漂浮给药系统如图2、3所示,每个给药系统由壳体8、核体9组成。通过对顶部与底部的粉末铺层进行全部喷涂成形,中间粉末铺层对园周区域喷涂成形即可制备出壳体8,中间粉末铺层中圆心区域未喷涂粘结剂的粉末构成核体9;通过喷涂粘结剂的变化、喷涂次数的不同、粉末铺层厚度的调节,可以制备释药周期不同的给药系统。
实施例1:铺层粉末及粘结剂调配
将羟丙基甲基纤维素HPMC 4M、对乙酰基氨基酚、聚乙烯吡咯烷酮K30、十六醇分别过200目筛,取粒径小于74μm的粉末混合均匀,即得铺层粉末。其原料组成及含量(重量份数)如下:
对乙酰基氨基酚 100份
羟丙基甲基纤维素HPMC 4M 12份
聚乙烯吡咯烷酮K30 9份
十六醇 10份
称取5cps的乙基纤维素(EC)粉末2克,聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克溶于100mL90%的乙醇水溶液中,配制成喷涂粘结剂1。
称取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克溶于100 mL90%的乙醇水溶液中,配制成喷涂粘结剂2。
实施例2:确定三维打印成形参数
层喷涂方式:
1~10层 喷涂Φ10mm的整个园面
11~20层 喷涂圆周2mm的园环
21~30层 喷涂Φ10mm的整个园面
喷涂成形参数:
层间隔时间 2min
粉末铺层厚度 100~200μm
喷涂速率[喷涂液滴量(液滴数量×液滴大小)×喷涂频率]4nL×12kz
喷涂次数 2~3遍
实施例3:制备含乙基纤维素的胃漂浮缓释给药系统
由计算机终端输出指令直接操作控制三维打印系统运行:先铺一层厚度200μm的混合粉末,喷涂2遍粘结剂1,2min钟后,活塞杆带动工作台的粉末床整体下降,再铺一层厚度200μm的混合粉末并喷涂粘结成形,如此按实施例2确定的三维打印成形参数,不断循环重复即可制得胃漂浮缓控释给药系统。然后对所得的给药系统进行干燥、除粉即得成品。
实施例4:制备不含乙基纤维素胃漂浮缓释给药系统
由计算机终端输出指令直接操作控制三维打印系统运行:先铺一层厚度200μm的混合粉末,喷涂2遍粘结剂2,2min钟后,活塞杆带动工作台的粉末床整体下降,再铺一层厚度200μm的混合粉末并喷涂粘结成形,如此按实施例2确定的三维打印成形参数,不断循环重复即可制得胃漂浮缓控释给药系统。然后对所得的给药系统进行干燥、除粉即得成品。
实施例5:胃漂浮缓控释给药系统溶胀过程中浮力及重量变化测定
将实施例3、4中胃漂浮缓控释给药系统放入温度为(37.5±0.5)℃、转速(100±1)r/min、装有900ml、pH1.2的人工胃液药物释放池中,用自制的与万分之一天平相连的浮力计测量给药系统漂浮力随时间的变化情况。将若干片重量相差不大于1%的给药系统放入上述相同的释放介质中,定时取出3~5片,真空干燥后,测定其重量。将给药系统浮力及重量变化对时间作图如图4、5所示。结果表明所制备的给药系统具有较好的持浮力,特别是相对于给药重量的减少,浮力减少较慢。
实施例6:不同粘结剂所制备的胃漂浮缓释给药系统的体外释药实验
按《中国药典》2005版附录XC、XD中转篮法进行药物释放度试验,释放条件:以900ml、pH1.2的人工胃液为释放介质,转速(100±1)r/min,温度(37.0±0.5)℃。将胃漂浮缓控释给药系统装入转篮,开启旋转开关,定时取样5ml,0.45μm微孔滤膜过滤,并补以相同量、温度的溶出介质,取续滤液稀释后在264nm处测定吸光度,按标准曲线计算药物浓度,求算累积释放百分率,绘制释放曲线如图6所示,结果表明给药系统能够较好地控制药物以相对均匀的速率缓慢释放,并且通过粘结剂的改变,可以调节释药总时限。
实施例7:通过增加喷涂次数制备延时释放的胃漂浮缓释给药系统
由计算机终端输出指令直接操作控制三维打印系统运行:先铺一层厚度200μm的混合粉末,喷涂3遍粘结剂1,3min钟后,活塞杆带动工作台的粉末床整体下降,再铺一层厚度200μm的混合粉末并喷涂粘结成形,如此按实施例2确定的三维打印成形参数,不断循环重复制备胃漂浮缓控释给药系统。然后对所得的给药系统进行干燥、除粉得成品。
实施例8:通过调整粉末铺层厚度制备延时释放的胃漂浮缓释给药系统
由计算机终端输出指令直接操作控制三维打印系统运行:先铺一层厚度100μm的混合粉末,喷涂2遍粘结剂1,2min钟后,活塞杆带动工作台的粉末床整体下降,再铺一层厚度100μm的混合粉末并喷涂粘结成形,如此按实施例2确定的三维打印成形参数,不断循环重复制备胃漂浮缓控释给药系统。然后对所得的给药系统进行干燥、除粉得成品。
实施例9:不同喷涂成形参数下制备的胃漂浮缓控释给药系统的释药实验
对实施例6和实施例7所制备的给药系统按《中国药典》2005版附录XC、XD中转篮法进行药物释放度试验,释放条件:以900ml、pH1.2的人工胃液为释放介质,转速(100±1)r/min,温度(37.0±0.5)℃。将胃漂浮缓控释给药系统装入转篮,开启旋转开关,定时取样5ml,0.45μm微孔滤膜过滤,并补以相同量、温度的溶出介质,取续滤液稀释后在264nm处测定吸光度,按标准曲线计算药物浓度,求算累积释放百分率,绘制释放曲线如图7所示,结果表明通过对喷涂成形参数:喷涂遍数、铺层厚度的调整,可以控制延长释药总时限。
实施例10:铺层粉末及粘结剂调配
将羟丙基甲基纤维素HPMC 4M、对美托洛尔、聚乙烯吡咯烷酮K17、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶分别过200目筛,取粒径小于74μm的粉末混合均匀,即得铺层粉末。其原料组成及含量(重量份数)如下:
美托洛尔 100份
羟丙基甲基纤维素HPMC 4M 6份
聚乙烯吡咯烷酮K17 20份
单硬脂酸甘油酯 8份
微粉硅胶 2份
称取3cps的乙基纤维素(EC)粉末5克,聚乙烯吡咯烷酮K17粉末8克溶于100mL95%的乙醇水溶液中,配制成喷涂粘结剂1。
称取聚乙烯吡咯烷酮K17粉末8克溶于100mL90%的乙醇水溶液中,配制成喷涂粘结剂2。
其余按实施例2-4操作,可得到与实施例5-9类似的结果。
实施例11:铺层粉末及粘结剂调配
将羟丙基甲基纤维素HPMC E50、维生素B6、聚乙烯吡咯烷酮K60、硬脂酸、微粉硅胶分别过200目筛,取粒径小于74μm的粉末混合均匀,即得铺层粉末。其原料组成及含量(重量份数)如下:
维生素B6 100份
羟丙基甲基纤维素HPMC E50 20份
聚乙烯吡咯烷酮K60 5份
硬脂酸 20份
微粉硅胶 1份
称取7cps的乙基纤维素(EC)粉末3克,聚乙烯吡咯烷酮K60粉末5克溶于100mL65%的乙醇水溶液中,配制成喷涂粘结剂1。
称取聚乙烯吡咯烷酮K60粉末5克溶于100mL65%的乙醇水溶液中,配制成喷涂粘结剂2。
其余按实施例2-4操作,可得到与实施例5-9类似的结果。
实施例12:铺层粉末及粘结剂调配
将羟丙基甲基纤维素HPMC 4M、法莫替丁、聚乙烯吡咯烷酮K15、硬脂酸分别过200目筛,取粒径小于74μm的粉末混合均匀,即得铺层粉末。其原料组成及含量(重量份数)如下:
法莫替丁 100份
羟丙基甲基纤维素HPMC 4M 20份
聚乙烯吡咯烷酮K15 5份
硬脂酸 20份
称取5cps的乙基纤维素(EC)粉末5克,聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克溶于100mL95%的乙醇水溶液中,配制成喷涂粘结剂1。
称取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克溶于100mL 95%的乙醇水溶液中,配制成喷涂粘结剂2。其余按实施例2-4操作,可得到与实施例5-9类似的结果。
实施例13:铺层粉末及粘结剂调配
将羟丙基甲基纤维素HPMC 15M、阿莫西林、聚乙烯吡咯烷酮K30、氢化蓖麻油分别过200目筛,取粒径小于74μm的粉末混合均匀,即得铺层粉末。其原料组成及含量(重量份数)如下:
阿莫西林 100份
羟丙基甲基纤维素HPMC 15M 15份
聚乙烯吡咯烷酮K30 10份
氢化蓖麻油 10份
称取5cps的乙基纤维素(EC)粉末5克,聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克溶于100mL 95%的乙醇水溶液中,配制成喷涂粘结剂1。
称取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克溶于100mL 95%的乙醇水溶液中,配制成喷涂粘结剂2。其余按实施例2-4操作,可得到与实施例5-9类似的结果。
实施例14:铺层粉末及粘结剂调配
将羟丙基甲基纤维素HPMC 10M、甲硝唑、聚乙烯吡咯烷酮K30、十八醇分别过200目筛,取粒径小于74μm的粉末混合均匀,即得铺层粉末。其原料组成及含量(重量份数)如下:
甲硝唑 100份
羟丙基甲基纤维素HPMC 10M 15份
聚乙烯吡咯烷酮K30 10份
十八醇 10份
称取5cps的乙基纤维素(EC)粉末5克溶于100mL 95%的乙醇水溶液中,配制成喷涂粘结剂1。
称取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克溶于100mL 95%的乙醇水溶液中,配制成喷涂粘结剂2。其余按实施例2-4操作,可得到与实施例5-9类似的结果。
本发明用诺氟沙星、雷尼替丁、呋喃唑酮、盐酸二甲双胍、5-氟尿嘧啶、盐酸昂丹司琼、马来酸罗格列酮、替哨唑、盐酸曲马多、氨茶碱或桂利嗪等药物替代上述药物可得到类似的结果。限于篇幅,不再例举。
Claims (10)
1.一种胃漂浮缓释给药系统,包括载有药物的壳体和载有药物的核体,核体设于壳体内,核体内载有空气,且该胃漂浮缓释药的比重小于1克/厘米3。
2.根据权利要求1所述的胃漂浮缓释给药系统,其特征是:核体为松散的固体粉末。
3.根据权利要求1或2所述的胃漂浮缓释给药系统,其特征是:壳体由药物、疏水性轻质材料和羟丙基甲基纤维素粘结而成,所说的药物为在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物,所说的核体由药物、疏水性轻质材料和羟丙基甲基纤维素粉末混合而成。
4.根据权利要求3所述的胃漂浮缓释给药系统,其特征是:所说的药物为美托洛尔、诺氟沙星、雷尼替丁、呋喃唑酮、维生素B、对乙酰基氨基酚、阿莫西林、盐酸二甲双胍、5-氟尿嘧啶、盐酸昂丹司琼、马来酸罗格列酮、替哨唑、甲硝唑、盐酸曲马多、氨茶碱、桂利嗪或法莫替丁。
5.根据权利要求3所述的胃漂浮缓释给药系统,其特征是:疏水性轻质材料为十八醇、十六醇、氢化蓖麻油、硬脂酸和/或单硬脂酸甘油酯。
6.根据权利要求1或2所述的胃漂浮缓释给药系统,其特征是:壳体和核体呈圆柱体。
7.权利要求1所述胃漂浮缓释给药系统的制备方法,其特征是:采用三维打印成形技术,通过“逐层打印,层层叠加”进行制备,壳体通过逐层铺设含有药物和赋形剂的粉末并进行选择性喷涂粘结剂粘结成形制备。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征是:所说的选择性喷涂粘结剂粘结成形是指给药系统的顶部和底部各层粉末选择全部喷涂粘结成形;中间部分则对各层粉末的圆周环形区域喷涂粘结成形,未喷涂的以粉末状态存在的圆心区域构成核体。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法,其特征是:含有药物和赋形剂的粉末按重量份数含有如下成分:药物100份;羟丙基甲基纤维素6~20份;聚乙烯吡咯烷酮5~20份;疏水性轻质材料8~20份;微粉硅胶0~2份;所述疏水性轻质材料为十八醇、十六醇、蜂蜡、蓖麻油、硬脂酸和/或单硬脂酸甘油酯。
10.根据权利要求7或8所述的制备方法,其特征是:所说的粘结剂为含0~6wt%乙基纤维素和/或0~10wt%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇水溶液,乙醇水溶液中乙醇体积含量为60~95%。
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- 2005-06-03 CN CN 200510018842 patent/CN1709222A/zh active Pending
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