CN1606434A - 控制释放成型品 - Google Patents

Abstract

为了通过直接压片方法提供一种表现出期望的有效成分释放控制曲线的成型品，本发明设计了一种控制释放成型品，其特征在于具有外层和多个核或部分收缩的核和基本上可称为多个核的部分，并根据成型品的外部到各个核的距离控制核中所含有效成分的释放。本发明的成型品也可用于可分割的控制释放成型品，其中通过提供一种连接多个单位成型品的结构并保证从分界面到核的距离比成型品表面上的外部参考平面到核的距离充分长，所述外部参考平面规定了从成型品外部到核的距离。所述成型品在分离之后其释放性质保持不变。有可能使用整体压缩成型设备容易地生产本发明的成型品，该整体压缩成型设备在冲模的上方和下方具有双结构冲，所述双结构冲由核冲和围绕核冲的部分或整个外周的外部冲组成。

Description

控制释放成型品

技术领域

本发明总地涉及一种主要通过压缩作为成型材料的粉末或颗粒生产的成型品，更具体地，本发明涉及一种成型品，其中可以控制活性成分的释放。

背景技术

在治疗上，最近几年，在被称为特定时间控制释放制剂的固体制剂上的开发上不断进行着努力，这些制剂用于增强吸收过程的控制，例如减少副作用和提高在消化系统内的靶向吸收。虽然在广义上包括缓释制剂和肠溶制剂，但是所述制剂通常是指时滞制剂或脉冲制剂。

在药物中，通常存在被称为活性组分的用于供选新药的化合物和市售药物的药物物质(以下称为“活性组分”)，其具有多种物理化学性质和生物药学性质，需要多种适合于治疗目的的释放控制(体外和体内)技术。通过设定适合治疗目的的药物释放曲线(以下称为溶出曲线；溶解性的同意词)，有可能(1)增强长期药物治疗的效力和减少副作用，(2)避免由大肠、直肠等中的局部释放所引起的首过代谢，(3)增强肽类药物等的生物学适用性，和(4)对特定部位进行局部治疗，不仅使治疗合理和使其更充分，而且改善病人的QOL(生活质量)。为了创建可以控制这些活性组分释放的技术，因此，不断地提出了以下需求：(1)建立广泛的溶出曲线(2)构造一种高度精确的释放控制技术，和(3)使得溶解控制技术小型化(Kobayashi；PHARM TECH JAPAN vol.17 No.101)。

由Hata等人建立的时控爆裂体系(TES)(Hata，Ueda：PHARMTECH JAPAN vol.4 1988)是在一段给定的滞后时间后释放药物的体系之一，其是传统的特定时间控制释放制剂的一个例子。该体系具有一种三层结构，需要一个药物层、一个溶涨层和一个水不溶性聚合物层。通过使用一种吸收从体系外部通过聚合物包衣渗透到体系内部的水份的溶涨剂，和通过由于溶涨剂的水化作用产生的溶涨力引起聚合物包衣的崩解，可以使制剂迅速释放药物。

日本专利申请未审公开No.7-2650中描述了另一种特定时间控制释放制剂，为一种三层结构的制剂，其具有作为外层的肠溶衣、内部可持久释放的内层，以及含药物的核。该制剂也在一段给定的时滞后迅速地流出。

由RP Sherer开发的Pulsincap是一种与上述多层包衣法不同的实现特定时间释放控制的制剂。该制剂具有一个适合于不溶性胶囊的水凝胶聚合物塞子，从而通过凝胶的长度控制释放时间。虽然每个这种制剂可在一段给定的滞后时间后迅速地释放有效成分，但依据实际应用，还需解决许多问题，包括需要特殊的胶囊剂和限制其体积。

虽然以上描述了常规时滞制剂的特定时间控制释放制剂的例子，但是这些制剂面临许多问题。例如在由多层包衣构成的特定时间控制释放制剂中，在层与层之间包衣厚度的差异导致制剂溶解性质的差异。这意味着除非包衣厚度是精确控制的，否则不可能精确控制溶解性质。然而，在实际中，只要使用了“包衣”的生产方法，在形成膜时存在差异是不可避免的。更具体地说，不同批次的制剂之间在膜层厚度上存在差异。甚至一种制剂的不同部位具有不同的厚度(通常，包衣厚度的差异容易出现在片剂边缘和其它区域之间)。考虑到以上所述，这些制剂通常用作易于薄膜包衣的粒剂，需要指出的是，将这些制剂应用到片剂中本身在技术上很困难。此外，从生产成本和技术困难性的角度来看，加叠许多包衣层很复杂，使其比具有一般溶出的制剂更昂贵。

接下来将描述具有多次(多脉冲)反复溶出释放性质的特定时间控制释放制剂。考虑到由包衣所引起的粒剂体积的增加，前述反复包衣的方法需要调节包衣厚度，或如果其中存在有效成分，需要根据包衣厚度调节主要成分的浓度。此外，包衣的层数越多，那么减小制剂的体积就越困难。换句话说，如果需要更精确地控制溶出，那么制备步骤将变得更复杂和更麻烦，使该方法在工业上几乎是不可行的。

其中片剂被反复包衣的常规的控制释放制剂，还存的问题在于片剂是不可分割的(即片剂不能分离)。在医学上，广泛使用片剂的分割来使药物浓度适应个体患者的药物动力学。虽然可分割的片剂通常在表面上具有一条凹线(划线)，沿该凹线分开片剂可给药半个片剂。然而，如果给药时将它分割或分离，通过包衣得到的控制释放制剂无法保持其控制释放性质。也就是说，将片剂分离使在分开表面处的各个包衣层直接暴露在外部，使其不可能控制药物的释放。

另一方面，日本专利申请待审公开No.8-157392和2000-128779公开了具有时滞和多脉冲的制剂，其通过预先调节多个具有不同溶解性质的粒剂，混合多个粒剂并把混合物填充到胶囊中等用于制剂。然而，不仅由于包衣导致所公开的制剂中的粒子溶解不同，而且事实上显而易见，该制剂包含具有不同溶解性质的多个粒剂，使溶解差异变得更明显。作为一种可选择的方法，通过重复制备压缩包衣片剂的常规方法以层状的形式设置多个核在理论上是可能的。也就是说，该方法由以下步骤组成：通过预先生产压缩包衣片剂，和在一个新的压缩包衣片剂中使用该片剂作为核，以生产多核压缩包衣片剂。然而，本方法需要一定大小的核片剂，这使得片剂的大小不可避免地增大。例如，如果片剂的第一层核片剂直径为6mm，当向其中引入核片剂时(在6mm直径的核片剂的每侧2mm的距离被引入)，其直径为10mm，如果重复相同的方法，使片剂达到第三层，使最终片剂的尺寸是14mm，这使得缩小片剂的尺寸是不可能的，并导致偏离通常所述的可吞服的片剂尺寸。自然地，生产成本不可避免地变得更高，使该方法几乎是不可行的。此外，由于它的结构如包衣型释放制剂一样，该片剂是不可分割的。

发明公开

为了解决常规技术中的上述问题，本发明人认真地进行了研究，得到一种成型品，其稳定地提供一种理想的有效成份控制释放曲线，这种成型品通过简单的直接压片方法而不是包衣法生产。因此，他们设计了这样一种成型品，使成型品中含有效成份的基本上的多个核定位在成型品内的特定位置。也就是说，本发明提供一种控制释放成型品，其特征在于具有外层和多个核，其中包含在核部分的有效成份的释放可以通过改变从成型品外部到在特定位置设置的各个核的距离进行控制，或者本发明提供一种控制释放成型品，其特征在于具有外层和部分收缩的核和基本上可称为多个核的部分，其中包含在核部分的有效成份的释放可以通过改变从成型品外部到在特定位置设置的基本上可称为多个核的各个部分的距离进行控制。另外，为了使本发明的控制释放成型品可分割，他们研究了核和划线的设置，以在分割后，其仍保持释放性质，结果，设计出如下所述的成型品，其具有划线以便确保从成型品的外部到核之间的距离在分割前后保持不变。也就是说，该成型品为可分割的控制释放成型品，其特征在于具有连接本发明的多个控制释放成型品的结构，并且可沿作为分界面的连接部分分开，从分界面到各个单位成型品中的任何核之间的距离比从成型品表面上的规定从成型品外部到核距离的外部参考平面到核的距离充分长。

本发明的控制释放成型品可以容易地进行制备，使用具有由核冲和围绕核冲的部分或整个外周的外部冲组成的双结构冲的整体压缩成型设备。

例如，通过从成型品的外部到其内部线性分布各个核，可以将成型品转换为具有多个给定释放峰值的控制释放成型品，并且可以使得从外部先后溶解外层和/或核，因为成型品是从外部向内部侵蚀的。

附图简述

图1A至1C说明本发明的多种控制释放成型品，其表示了成型品成品的剖视图。阴影区域表示核，其余区域表示外层，图1A-1到1A-7是具有部分收缩的核和一种基本上可称为多个核的部分的成型品的例子。图1B-1至1B-7是具有多个核的成型品的例子，图1C-1是其中结合使用了如图1A和图1B中所示类型的核的成型品的例子；因而，这些图也构成用于生产本发明的成型品的双结构对开冲的端部的例子，那样的话，阴影区域表示核冲，其余区域表示外部冲；

图2A-2N说明冲端操作的示意图，表明本发明的控制释放成型品的生产方法的实施例，只有核冲用斜线表示，并且为了方便起见，省略了作为截面的斜线；

图3A-3C说明本发明的控制释放成型品的实施例，图3A是其侧视图，图3B是其俯视图，图3C是其剖视图；

图4是一个普通旋转压缩成型机的整个前视图，只有冲、立轴和加料斗的剖视图没有表示；

图5是表示能够制备本发明的控制释放成型品的旋转压缩成型机的实施方案中转台上部的平面示意图；

图6是包括部分剖视图的示意图，在能够制备本发明的控制释放成型品的旋转压缩成型机的实施方案中通过转动转台表示上下冲的操作机构。

图7A-7D说明能够制备本发明的控制释放成型品的双结构冲(下冲)的一个实施例，图7A是前部示意图，图7B是前视图，图7C是侧视图，图7D是冲端的前视图；

图8A和8B说明本发明的除去残余粉末或颗粒的装置，图8A是俯视图，图8B是顶视图；

图9A-9C说明本发明的多种控制释放成型品，其中表示了成型品成品的剖视图，阴影区域表示核，其余区域表示外层，虚线表示分界面。箭头表示外部参考平面。图9A-1到9A-4表示将被分割成两部分的成型品的实施例，图9B-1和9B-2是将被分割成四部分的成型品的实施例，图9C-1和9C-2是一个可分割的控制释放成型品的连续体的实施例；因而，这些图也构成用于生产本发明的成型品的双结构对开冲的端部的实施方案的实施例，在该种情况下，阴影区域表示核冲，其余区域表示外部冲，虚线表示用于形成划线的凸线。

图10为生产实施例1的控制释放成型品在纯水中的溶出曲线图，其外层使用羟丙基纤维素，实心圈表示thoeophyline的溶出速率(％)，空心圈表示每单位时间的thoeophyline的溶出速率(％)；和

图11为制备实施例2的控制释放成型品在测试溶液No.2(pH 6.8)中的溶出曲线图，其外层使用Eudragit，实心圈表示thoeophyline的溶出速率(％)，空心圈表示每单位时间的thoeophyline的溶出速率(％)。

优选实施方案

在本说明书中，不仅是药物中的活性成分(有效成份，主要组分)和食物中的主要组分、而且被控制从成型品释放的任何组分都包含在术语“有效成份”中，而不同于有效成份的组分，即通常用于制剂技术和成型品制造技术领域中的多种添加剂如填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂和抗聚集剂统称为“填料组分”。

本发明的控制释放成型品的特征在于，其具有外层和基本上的多个核，由此，包含于核部分的有效成份的释放根据成型品的外部到在特定位置设置的各个部分的距离控制。术语“基本上的多个核”可为多个核、或部分收缩的核和基本上可称为多个核的部分。

本文中，术语“多个核”指彼此完全分离的多个核(参考图1B1到1B7)。另一方面，在本说明书中，术语“部分收缩的核和基本上可称为多个核的部分”指图1A1到1A7中所示的实施方案，即在这种情况中，如果把单个的被连接核看作是单个成型品时，所述核由于以核状的“收缩部分”形式存在，因此看起来是几个连接在一起的核。在这样的核的情况中，在实际的给药环境中在有效成份释放曲线中有多个峰值，其是由核之间实质的隔离或释放速率改变引起的，如是由核周围的外层组分的溶胀引起的。

需要指出的是，在成型品中可含有单个核或部分收缩的多个核和基本上可称为多个核的部分(参考图1A1到1A7)。另外，这些核可与其它普通的核同时存在(参考图1C-1)。本发明包括所有这些实施方案。可以理解这也适用于随后描述的可分割的控制释放成型品。

在本发明中，从成型品外部到核或到基本上可称为核的部分(以下统称为“核”)的距离为从成型品外部到这种核的最短距离。确定该最短距离的成型品的表面或其起点被假定为是规定从成型品的外部到核距离的外部参考平面。该外部参考平面不仅可看作平面而且可看作是点，并也可以以多个存在。在本发明中，核设置在包括成型品表面的成型品内部。核的设置取决于预定的释放曲线。也就是说，本发明的成型品的释放曲线由设置的各个核的位置决定。这意味着第一个释放从最靠近成型品外部的核发生，然后从朝向成型品内部的核发生。在锭剂形式中的环形成型品的情况中，例如，外部参考平面通常不仅存在于成型品外面的外周表面上，而且存在于其内部的孔部分之处。因为核到核释放时间的滞后取决于从成型品的外部到每个单个核的距离，距离差别越大，第一次释放到下一次释放的时间越长。本文中，核位置可根据期望的释放曲线随意地调整。当然，释放峰值的数目取决于核的数目。虽然核设置的具体实施例如图1中所示，但是存在无限多个设置模式，包括其中多个核从成型品的外部向具有一个外部参考平面的成型品的内部线性散布的那些核(例如，典型地，图1A-1和1B-2)，和其它的其中核在具有多个外部参考平面的多个方向上设置的核(例如，典型地，图1B-4和1B-7)。

本发明的可分割的控制释放成型品的特征在于，其具有其中多个控制释放成型品连接在一起并可沿作为分界面的连接部分分割的结构，分界面到单个单位成型品中任何核的距离比规定从成型品外部到核的距离的外部参考平面到核的距离充分长。其原因在于，当核到分界面的距离不比核到外部参考平面的距离充分长时，核的外部参考平面由于分隔而变成分界面，有可能改变从核到成型品外部的最短距离。因为成型品不能总是均匀地分割，考虑到那些偏差需要充分长的外形。本文中，术语“充分长”，虽然取决于成型品的尺寸，可为如至少大于1mm，优选至少大于2mm。因此，分割后的单个成型品(单位成型品)的释放曲线保持与分割前的控制释放成型品的释放曲线相同的曲线。需要指出的是，术语“具有多个连在一起的结构”不是指实际上通过将单个单位成型品连接在一起生产的成型品。相反地，其表示单个单位成型品看起来是连接在一起。类似地，术语“连接部分”不是指通过实际连接形成的连接表面而是指预期作为单位成型品的分界面的明显的连接面。优选本发明的可分割的控制释放成型品在分割位置有凹形划线，并可在划线处分割形成分离的单位成型品。

图9所示的实施方案为可分割的控制释放成型品的实施例。图9A-1到9A-4为可得到两个控制释放成型品的成型品的实施例，其可从虚线表示的分界面(分割线部分)分开，而图9B-1和9B-2为可类似地分割成为四部分的成型品的实施例。图9C-1和9C-2为线性和连续设置的控制释放成型品的连续体，构成了可在具有分割线的连接部分分开成为单个单位成型品的成型品的实施例。需要指出的是，图9中外部参考平面用箭头表示。在所有的分割后和分割前的成型品中，从成型品外部到核的最短距离为从这些外部参考平面到核的距离。虽然只是自然的，在该可分割的控制释放成型品中可存在多个核、部分收缩的核和基本上可称为多个核的部分、或其两者彼此共存。

在本发明中，另外可能通过选择适当的填料组分控制有效成份的释放。也就是说，除了通过控制从成型品的外部到包含有效成份的核的距离控制释放之外，可同时使用填料组分控制释放。通过选择填料组分控制释放不仅控制有效成份的释放速率和由填料组分性质引起的释放时间滞后，而且在部分收缩的核和基本上可称为多个核的部分中起到如随后所述的重要作用。本文中，控制有效成份的释放速率的填料组分可包含于核内或外层内。

例如，在核中使用有效成份和持续释放填料组分可调节有效成份的扩散速度，并且还可能使每个脉冲释放转变为持续释放。另外，外层通过使用低溶解性的填料组分，有可能延长脉冲之间的释放时间滞后。

当主要使用基质型持续释放基剂作为外层中的填料组分时，本发明的那些使用部分收缩的核和基本上可称为多个核的部分的实施方案特别有用。通常，关于释放曲线，由基质型持续释放基剂和有效成份组成的成型品的尺寸随逐渐的侵蚀而减小，因为成型品表面胶凝化而不是如同普通片剂一样突然崩解。因此，当使用基剂时，由于围绕核的外层组分吸水发生溶胀或胶凝或两者都有，核的压缩部分彼此更接近或结合在一起，因此使核产生与多个核相似的作用。也就是说，吸水之后，由于这个性质，基质型持续释放基剂防止有效成份的突然释放，并使释放转换为缓慢的释放(持续释放)。基质型持续释放基剂之一为纤维素衍生物，如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，和聚乙烯醇。这些组分可单独使用或彼此组合使用，并可同时使用普通的填料组分。

另外，在具有多个核的普通的成型品中使用具有上述性质的基剂可提供总的释放曲线为多个释放脉冲而同时确保基质内部药物持续释放的制剂。相反地，为通过从外部逐渐溶解成型品释放核组分，外层完全可以使用溶解慢的聚合物，包括这些组分，如天然聚合物、合成聚合物和合成弹性体(36页，Practical Drug Delivery System by KoheiMiyao)。例如，聚乳酸和乳酸-羟基乙酸共聚物为其中之一。如同基质基剂一样，这些组分可单独使用或彼此组合使用，并可与普通的填料组分同时使用。

因此用于本发明的成型品的外层组分对有效成份从核的释放曲线有相当的影响。另一方面，通常假定本发明的核含有有效成份和填料组分或基本上含有单独的有效成份。如前所述的，可在核中使用类似的持续释放填料组分，如有关外层说明的填料组分，优选有效成份从核的释放为快速的，因为本发明的成型品通过各个核的位置控制释放。可快速释放的组分之一为以乳糖和结晶纤维素为代表的糖，其还可用作崩解剂。相反地，不优选核包含延迟有效成份从核释放的性质的填料组分，因为这些导致与通过核位置的控制释放重叠，因此难以得到预定的释放曲线。需要指出的是，虽然因为由于例如有效成份本身的释放性质不同而使释放速率不同，术语“释放延迟”不能精确定义，但是其在本说明书中被定义为有效成份本身的释放速率的故意延迟，而术语“具有延迟释放性质的填料组分”表示能通过填料延迟有效成份的释放速率的组分。事实上，虽然填料组分包括聚合物如上述的基质型持续释放基剂，但是它们不受所述聚合物的限制。

以下描述本发明主要作为药物的应用。

主要根据预定的释放曲线和释放量来成型制造本发明中的核(包括基本上可称为核的部分)和规定其大小是充分的。虽然根据防止成型品总体上尺寸增加的原则优选缩小尺寸，但也不优选过小的核，因为核尺寸过于减小在成型步骤中的核组分的平稳加料中易于出现瓶颈问题和对用于核组分的粉末或颗粒的物理性质的限制变得更加严格。毕竟在圆形核的情况中，以下设计是充分的，即它们的直径为3mm到0.5mm，和优选直径为2mm到1mm。然后，对核的形状没有限制，和该形状足以使它们成型，以适合预定的释放曲线。虽然可能存在多种组合，如用于成型品中的所有核为相同的形状和尺寸以及不同的形状和尺寸，优选它们的成型考虑到随后描述的与制造方法有关的加工冲头端部形状涉及的困难或生产步骤中粉末或颗粒进料的容易程度。

另一方面，虽然本发明的控制释放成型品的形状和尺寸受核的形状和尺寸的影响，优选成型品的形状和尺寸使得可容易握住或吞咽。对其形状没有具体限制，但优选成型品为圆形或椭圆形制剂，特别是在药物中。另一方面，对于其尺寸，在圆形片剂的情况中，以下设计是充分的，即设计片剂直径为例如最大13mm，或直径为4mm到13mm，优选直径为5mm到11mm，和更优选直径为6mm到9mm。

本发明的控制释放成型品的核和外层可使用多种添加剂，包括经常用于制剂技术领域的填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂和抗聚集剂(已经被总地定义为是“填料组分”)，虽然其与前面所述部分重叠。对于其添加量，以根据通常用于制剂技术领域的知识的量使用而没有任何问题。有效成份不仅可加到核中，而且可加到外层中，因此可能提供具有分散方式的释放峰值的释放曲线并同时连续地保持有效成份的释放，或提供在外层和核包括不同的有效成份的特殊成型品。

可在本发明的控制释放成型品的外层和核中包含广泛的药物作为有效成份。用于采用该制剂的释放性质的药物之一为硝苯吡啶，一种用于早晨心绞痛发病(胸痛)的预防性药物；和硫酸吗啡，是一种治疗癌症疼痛的药物，需要其进行连续的药物释放。然而，考虑制剂的释放性质选择药物并不总是必要的，只要可能口服给药，可选择任何的药学组合物。

而在外层和核中包含的组分可按现状使用，可通过普通方法造粒一次性制备粒状物质并根据使用制定需要尺寸的粒状物质。也可能通过使药物的活性成分、功能性食品组分或普通食物组分与粘合剂在无活性的载体上包衣制备粒状物质。另外，根据需要，可使用持续释放包衣、时间迟滞包衣、肠溶衣、胃溶衣、水溶性包衣、糖衣等对粒状物质包衣。

需要指出的是，本发明的控制释放成型品不局限于药物，并可以用于食物、保健产品等领域。其足以根据各个领域和目的决定核或整个成型品的尺寸/形状、包括的组分等。本发明的控制释放成型品不局限于可以口头摄取的那些成型品，并且作为在溶液环境中控制有效成份释放的成型品在例如保健产品的领域获得应用。

以下详细说明本发明的控制释放成型品的生产方法。

需要指出的是，在本说明书中，除了特别通常使用的术语“粉末”之外，术语“粉末或颗粒粒子”是指所有包括粉末和颗粒的成型材料。

可通过具有冲模的压缩成型设备生产本发明的控制释放成型品，所述冲模在其上面和其下面具有冲头，每个冲头具有由核冲和围绕核冲的部分或整个外周的外部冲组成的双重结构(细节在随后描述的冲头结构中表示)，核冲和外部冲都是用于压缩操作为可滑动的和可操纵的。也就是说，在本发明中，有可能只使用一组冲模和冲头通过一系列步骤压缩成型出压缩包衣型成型品。为此，本发明中使用的成型方法称为整体式成型方法。该术语具有与常规的压缩包衣成型品成对比的含义，常规的压缩包衣成型品通过预先成型核并把其提供到成型步骤中生产制得。

本发明的整体式成型方法使核处在适当位置上并使其精确定位，因此消除了由核“移动”引起的释放曲线变化的问题。也就是说，本发明的控制释放成型品也可称为“核没有移动的控制释放成型品组，当把其看作是许多成型品的一个组时，其用处是显然的”。在本说明书中，术语“组”的意思是许多大量生产的成型品，更具体地说为至少100件、或在某种情况下为至少1000件，或者可以是至少10000件。本发明的方法可随意改变核的尺寸/形状，使得有可能根据核尺寸/形状控制释放，也就是说，根据核控制有效成份的释放量。同时在多个核中保持恒定的有效成份的浓度，也可能单独通过核尺寸和形状改变有效成份从单个核的释放量或释放曲线。

其次，以下主要参考图2详细说明被认为是生产本发明的控制释放成型品的方法的最优选实施方案的实施例。如第一外层OP1使用的粉末或颗粒和第二外层OP2使用的粉末或颗粒的字眼不是指不同的粉末或颗粒，而是用来方便地在部分之间作出区别。需要指出的是，术语“核”包括多个核和/或部分收缩的核和基本上可称为多个核的部分。

首先，下核冲5A和下外部冲5B降低(图2A)，下外部冲5B升起，同时为第一外层OP1供应粉末或颗粒，使用第一外层OP1的粉末或颗粒填充被下外部冲5B部分围绕的和下核冲5A之上的第一外层空间201(图2B)。根据需要升起下核冲5A并从而从冲模3清除过量的用于第一外层OP1粉末或颗粒之后，移动上核冲4A和下核冲5A使得彼此啮合用于临时压缩(图2C)，从而临时成型形成第一外层(外层成型步骤)。

其次，用下核冲5A和下外部冲5B支撑临时成型的第一外层OP1产品，根据需要降低下核冲5A，把用于核NP的粉末或颗粒供应到由下外部冲5B部分围绕的和临时成型的第一外层OP1产品上的核空间202中(图2E和2F)。然后，根据需要升起下核冲5A并从而从冲模3清除过量的用于核的粉末或颗粒之后，移动上下核冲4A和5A使得彼此啮合用于临时压缩(图2G)，从而临时成型形成第一外层和核的临时成型品。(外层/核成型步骤)。

接下来，用下核冲5A和下外部冲5B支撑临时成型的第一外层OP1和核的产品，降低下冲(降低下核冲5A和下外部冲5B或降低下外部冲5B)(图2I)，把用于第二外层OP2的粉末或颗粒供应到冲模3内的临时成型的第一外层和核产品上方和周围的第二外层空间203中(图2J和2K)。使得在临时成型的第一外层产品上支撑的临时成型的核产品被用于外层和临时成型的外层产品的粉末或颗粒部分地覆盖(图2K)，根据需要从冲模3中清除用于第二外层OP2的粉末或颗粒(图2L)。需要指出的是，用于第二外层OP2的粉末或颗粒可在首先充分地降低下外部冲5B之后供应，使得临时成型的第一外层和核产品被显然地向上推。然后，移动上冲(上核冲4A和上外部冲4B)和下冲(下核冲5A和下外部冲5B)使得彼此啮合，以根据需要预压缩(临时压缩)由第一外外层、核、和第二外层组成的整个成型品，最后继之以主要压缩(图2M)(总成型步骤)。

图2N中所示的步骤为用于推出成品成型品。

需要指出的是，有一种可供选择的把用于第一外层的粉末或颗粒供应到通过单独降低下核冲5A而不移动下外部冲5B产生的空间的方法。

需要指出的是，外部冲的端部(6B，7B)相当于图3中所示的成品成型品的圆周边缘76，并根据成型品的实施方案可能是平面。如果它们不是图2中所示的平面，为防止用于外层和核的粉末或颗粒之间的污染，优选另外增加除去下外部冲的上表面7B上残留的粉末或颗粒57和58的步骤(图2D和2H)，这一步骤的进行是在供应第一外层OP1之后、在其压缩成型过程中(临时成型过程中)或其后、和供应核NP之后、在压缩成型第一外层OP1和核NP的过程中(临时成型过程中)或其后。该除去步骤的进行可使用压缩空气喷射和吸入、刷、刮等，或其组合。这些称为残余粉末或颗粒除去方式。

除上述之外，用于生产本发明的控制释放成型品的方法有多种实施方案。例如，有一种方法，首先使用用于第一外层OP1的粉末或颗粒临时成型形成罐状成型品，其可容纳用于多个核NP的粉末或颗粒，把一定量的用于核NP的粉末或颗粒引入到罐状成型品中，并另外用用于第二外层OP2的粉末或颗粒覆盖用于核NP的粉末或颗粒，继之以压缩。可选择地，例如有可能单独临时成型用于核的粉末或颗粒，首先通过上核冲和上外部冲容纳临时成型品，然后把核放置在充满用于第一外层OP1的粉末或颗粒的下冲(下核冲和下外部冲)的顶部，并最终在各个方向和顶部用用于第二外层OP2的粉末或颗粒覆盖，继之以主要压缩。

对于与上述选择性实施方案有关的细节，请参阅在国际公报WO/01/98067中描述的生产方法，本发明人早前为其申请了专利。需要指出的是，虽然这些生产方法在冲操作方法、粉末或颗粒的定时供应/清除等方面不同于上述实施例，但它们可用与所述制造方法的第一个实施例中使用的那些相似的冲和冲模进行。

生产本发明的控制释放成型品的方法可使用液压机等基本上容易地进行，条件是如果具有前面描述的上下冲和冲模。生产方法可根据本发明的步骤顺序通过一系列步骤容易地实施：根据本发明的步骤顺序手动和/或自动移动上下冲或核冲和外部冲到预定位置、装料预定的粉末或颗粒、和用液压机压缩粉末或颗粒以从上面和下面把它们夹在中间。除此之外，生产方法可使用如下所述的用于生产压缩包衣成型品的装置进行。

生产本发明的控制释放成型品的装置采用以前普通的旋转压缩成型机的机构和构造的基础零件。也就是，该机器具有可旋转的转台，在转台上提供带冲模孔的冲模，并且该冲模被设计成能通过容纳冲模上面和下面的可垂直滑动的上下冲压缩加入到冲模内的粉末或颗粒，移动上下冲以彼此啮合并用插入到冲模内的冲端压缩粉末或颗粒。另外，对于上下冲，该装置使用由核冲和围绕核冲的部分或整个外周的外部冲组成的具有双重结构的双冲，核冲和外部冲都是可滑动的和可操纵的，用于压缩操作，其包括用于移动双冲的核冲和外部冲的设备和使得可操作压缩操作的核冲和外部冲的设备并被这样构建，使得通过一系列步骤实施上述的生产方法。

也就是说，当本发明以特征为具有可旋转的在其上面具有带冲模孔的冲模的转台的旋转压缩成型机为实施方案时，通过容纳冲模上面和下面的可垂直滑动的上下冲压缩加入到冲模内的粉末或颗粒，移动上下冲使得彼此啮合并用插入冲模内的冲端压缩粉末或颗粒。对于上下冲，该设备包括由核冲和围绕核冲的部分或整个外周的外部冲组成的具有双重结构的双冲，核冲和外部冲都是可滑动的和可操纵的，用于压缩操作。该设备还提供用于移动双冲的核冲和外部冲的设备和使得可操作用于压缩操作的核冲和外部冲的设备。该机械还在相同的转台上提供分别用于外层和核的粉末或颗粒的供应/加料部分、用于核和/或外层的粉末或颗粒的压缩成型部分、和用于整个成型品的压缩成型部分。在本生产设备中，通常有两个或更多的用于外层的粉末或颗粒的供应/加料部分。

需要指出的是，残余粉末或颗粒的除去装置可除去残留在下外部冲和/或成型品上的粉末或颗粒，取决于冲端的形状。

如果更具体地描述，本生产装置是旋转压缩成型机，其特征在于包括向大致地由下外部冲围绕的和下核冲上面的空间内供应第一粉末或颗粒的部分、随后通过上下核冲压缩成型第一粉末或颗粒的部分、向大致地由下外部冲围绕的和下核冲上面(或成型品上面)的空间内供应第二粉末或颗粒的部分、随后通过上下核冲压缩成型第二粉末或颗粒的部分、向冲模内的空间内供应最后的粉末或颗粒的部分、以随后通过上下核冲和外部冲压缩成型整个成型品的部分。

为更详细地描述生产本发明的控制释放成型品的装置，以下为从常规的旋转压缩成型机开始的顺序性描述。

如果该机械为轴驱动的，例如，旋转压缩成型机具有立轴101，其由轴承100支撑，设置在主体框架111的中心部分，用发动机102为立轴和转台103传送旋转驱动力，如图4中所示，所述转台103固定在立轴附近，可分开成为两个功能性零件。另外，提供位于转台上部的上冲容纳部分104，用于容纳上冲使得其可垂直滑动，和位于转台下部的下冲容纳部分105，用于容纳下冲使得其可垂直滑动，从而使得转台103被夹在上下冲容纳部分104和105之间。在转台103上，有由多个模座孔106组成的冲模部分，用于安装冲模114以便使其为可分开的/可再结合的，其沿相同圆周被提供。在每个上下冲容纳部分104和105上，分别钻出多个冲容纳孔107，用于容纳上下冲，以便使其为可滑动的。在转台上钻出的每个模座孔107和冲容纳孔106使下冲108、上冲109和冲模114通过它们的中心线对准垂直设置。相应地提供轨道110，用于作为上下冲109和108的轨道接触部分，冲在轨道上垂直移动，因为它们与各自的凸轮啮合并由其引导，其在随后论述。冲模114具有垂直通过冲模切削的模孔113，以向其中插入上下冲109和108的端头。需要指出的是，在图4中，112表示压辊，115为漏斗。

除了轴驱动的旋转压缩成型机之外，还有其它类型的成型机，如外齿轮驱动(外齿轮型)和内齿轮驱动(内齿轮型)旋转压缩成型机，其中旋转驱动力通过为转台装备的齿轮传送。

下面，描述用于本发明的双结构冲和与此相关的部分。

本发明中使用的双冲具有核冲和围绕核冲的部分或整个外周的外部冲，除了核冲未被外部冲围绕的那些部分外，外部冲头的外部形状与冲模的内部形状几乎相同。另外，核冲和外部冲都是用于压缩操作为可滑动的和可操纵的。本文中，除了通过两个冲的配合滑动的那些部分外，核冲和外部冲基本上是彼此独立地滑动的。需要指出的是，单个核冲在端头是分支的，而不是独立的冲。优选这种冲是因为可能在压缩期间使压力量转移和使压力传输速度相同，目的是使多个核保持相同的可成型性。另外，对于冲的生产和操作，该冲也是有利的，因为不会因为其结构产生复杂的形式。对于冲，也有可能使用与端部分离的整体结构的壳部分，所有的端部可通过扣紧整合为一个整体件。虽然不优选，但有可能使用多个独立的核冲而不是端部分支的单个核冲。

作为冲端的具体的实施例，图1和9中所示形状按照原样反映了端头形状，然而，当照这样观察时，阴影区域表示核冲，其余区域相当于外部冲。为在图9的成型品的分界面上提供划线，可通过使用在冲表面具有凸线的冲在成型品表面上形成凹槽形式的划线。需要指出的是，可在上冲或下冲或两者上提供划线。

冲的例子可通过具有图7所示结构的冲举例说明，其相当于图6中所示的冲，该冲具有核冲5A和外部冲5B、外部冲压缩头78、核冲压缩头79和外部冲垂直滑动调整辊73。在压缩成型步骤中，核部分的压缩主要通过用压辊(图6中的45、47、49、51)压缩核冲压缩头79进行，而不同于于核部分的部分的压缩通过用压辊(图6中的68、70)压缩外部冲压缩头78进行。这使得可使用核冲和外部冲进行压缩操作。

虽然核冲的垂直滑动通过普通方法主要使用核冲轨道和核底部37(与核冲压缩头79相同的部分)控制，提供垂直滑动调整辊73是用来与外部冲轨道直接接触，以使外部冲垂直滑动。优选地，在棍内提供多个轴承77以使得辊旋转和外部冲平稳地垂直滑动。

本文中，把垂直滑动调整辊73布置在外部冲压缩头78的外面，使垂直滑动调整辊73与外部冲压缩头78分离。这使得压辊只对外部冲压缩头78施加压力，而不对垂直滑动调整辊73直接施加压力，从而防止损害垂直滑动调整辊73内的轴承77。在压缩操作中，有可能更多地从核冲的面对外部冲施加压力，从而使来自压辊的压力有效地转移到粉末或粒状粒子上。核冲和外部冲(外部冲压缩头78和核冲压缩头79)的压辊的接触部分彼此垂直分离，从而防止核冲和外部冲的压辊之间相互干扰。

虽然图7假定的是下冲，这也适用于上冲。上下冲之间的差别之一是插入到冲模内的端部的长度更短和规定冲运动的部分不同(例如，冲内的空间)，其由于上下冲运动的差别所引起。

可选择地，本发明中使用的双冲可为其中核冲和外部冲的运动分别受到相反控制的冲。也就是说，冲用垂直滑动调整辊和轨道控制核冲的运动，用冲底部和轨道控制外部冲的运动。省略了冲的描述是因为，除了核冲和外部冲的运动分别受到相反控制外，这也适用于图7的冲。

下面主要参考图5和6详细描述对应于制造方法(图2)的设备及其各部分操作的实施方案，根据需要，图2作为生产本发明的控制释放成型品的装置即旋转压缩成型机。

当从转台上面观察时，如图5中所示，沿转台1的旋转方向提供了粉末或颗粒供应部分8、9和10；粉末或颗粒加料部分11、12和13；粉末或颗粒擦切部分14、15和16；压缩成型部分17、18、19和20；残余粉末或颗粒除去部分21和22；和产品卸载部分23。

以下一个机构一个机构地进行描述。根据供应粉末或颗粒的顺序，粉末或颗粒供应部分(图5中的8、9、10)可分为第一外层OP1的粉末或颗粒的供应部分8、核NP的粉末或颗粒的供应部分9、和第二外层OP2的粉末或颗粒的供应部分10，通过从充满各自粉末或颗粒的漏斗24、25和26自然下落或计量供应机械(未表示)供应粉末或颗粒。

通过粉末或颗粒供应部分供应的各自的粉末或颗粒被传送到紧挨着的粉末或颗粒加料部分(图5中的11、12、13)。该粉末或颗粒加料部分设计成能把用于第一外层OP1、核NP和第二外层OP2的每种粉末或颗粒分别加料到第一外层空间201、核空间202或第二外层空间203中(参考图2)。这些部分使用在转台1上提供的开口进料槽27、28和29来容纳来自于粉末或颗粒供应部分的固定量的各自的粉末或颗粒，并能够储存和供应粉末或颗粒，通过使用在框架34上提供的下降器30、31和32降低下核冲5A，和在某些情况中通过使用在下外部冲轨道36上提供的下降器33降低下外部冲5B，把由进料槽27、28和29容纳的每种粉末或颗粒引入到第一外层空间201、核空间202或第二外层空间203中(参考图2)。

具体地，通过降低转台1上的第一开口进料槽27内的下核冲5A和下外部冲5B使第一外层OP1的粉末或颗粒加料(图2A)。本文中，随着下核冲5A和下外部冲5B的降低，在用于第一外层OP1的粉末或颗粒的加料期间或其后，通过移动沿下外部冲轨道36安装的下外部冲5B使下外部冲5B相对于转台保持在恒定高度，以便使用下外部冲的垂直滑动调整辊73使下外部冲5B的最端部达到与转台1的表面相同的高度(图2B)。另一方面，使用下核冲底部37(为基本上与图7中核冲压缩头79相同的部分)使下核冲5A在框架34上提供的下核冲轨道35上移动，并使用在下核冲轨道35上提供的第一核冲下降器30使其进一步调节到预定的位置。从而使第一外层OP1的粉末或颗粒被引入由下外部冲5B大致围绕的并在下核冲5A上面的第一外层空间201中。

然后，通过升起下核冲5A到转台1上的第二开口进料槽28内的预定高度处使核NP的粉末或颗粒加料，并进一步移动在下外部冲轨道36上安装的下外部冲5B以便使用下外部冲的垂直滑动调整辊73使下外部冲5B的最端部达到与转台1的表面相同的高度(图2E到2F)。另一方面，使用在框架34上提供的下核冲轨道35上的下核冲底部37移动下核冲上表面7A上的容纳临时成型的第一外层产品的下核冲5A并使用在下核冲轨道35上提供的第二核冲下降器31进一步被降低。从而使核NP的粉末或颗粒被引入由下外部冲5B大致围绕的并在临时成型的第一外层产品上面的核空间202内。

另外，通过使容纳临时成型的第一外层OP1和核NP的下核冲5A以及下外部冲5B或转台1上的第三开口进料槽29内的下外部冲5B使第二外层OP2的粉末或颗粒加料(图2I和2J)。本文中，使用在下外部冲轨道36上提供的下外部冲头下降器33降低下外部冲5B。另一方面，使用在框架34上提供的下核冲轨道35上的下核冲底部37移动下核冲5A并使用在下核冲轨道35上提供的第三核冲下降器32被降低。从而通过降低下核冲5A和下外部冲5B或只降低外部冲5B使第二外层OP2的粉末或颗粒被引入到冲模内部的由临时成型的第一外层OP1和核NP产品的上面和周围产生的第二外层空间203内。

虽然在图6表示的第三开口进料槽29比其它开口进料槽更大，这是为了提供其详细说明。需要指出的是，可使用搅拌进料槽代替开口进料槽，以使用搅拌叶轮有力地使粉末或颗粒加料进入冲模(安装在与开口进料槽相同的位置，未表示)。

然后通过粉末或颗粒的加料部分，加料有粉末或颗粒的冲模和冲进入粉末或颗粒的擦切部分(图5中的14、15、16)。粉末或颗粒的擦切部分调节如上进行供应和加料的第一外层OP1、核NP和第二外层OP2的粉末或颗粒使它们达到固定量。也就是说，当通过下外部冲轨道36和下核冲轨道35使下核冲5A或下核冲5A以及下外部冲5B升高到预定位置时，通过擦切板38、39和40的摩擦和截除，使各自的从给定空间溢出的过量的粉末或颗粒被除去。

具体地，通过附着于转台1上第一开口进料槽27的擦切板38摩擦并截除第一外层OP1的粉末或颗粒。本文中，通过使下外部冲5B的最端部与转台1的表面在相同水平，下核冲5A被升高到预定位置，从而使加料到第一外层空间201内的过量的第一外层OP1的粉末或颗粒从该空间溢出。另外，溢出的第一外层OP1的粉末或颗粒被附着于开口进料槽27的擦切板38摩擦并截除，从而留下以固定量加料的第一外层OP1的粉末或颗粒(在图2B之前和之后)。

然后，如同第一外层的粉末或颗粒一样，通过附着于转台1上第二开口进料槽28的擦切板39摩擦并截除核NP的粉末或颗粒。本文中，通过使下外部冲5B的最端部与转台1的表面在相同水平，下核冲5A被升高到预定位置，从而使加料到核空间202内的过量的核NP的粉末或颗粒从所述空间溢出。另外，溢出的核NP的粉末或颗粒被附着于第二开口进料槽28的擦切板39摩擦并截除，从而留下以固定量加料的核NP的粉末或颗粒(在图2F之前和之后)。

如同第一外层的以及核的粉末或颗粒一样，通过附着于转台1上第三开口进料槽29的擦切板40摩擦并截除第二外层OP2的粉末或颗粒。本文中，当下核冲5A或下核冲5A和下外部冲5B被升高到预定位置时，由下核冲5A和下外部冲5B支撑的临时成型的第一外层和核产品被向上推入到供应到冲模3内的第二外层OP2的粉末和颗粒，从而使过量的第二外层OP2的粉末或颗粒溢出。另外，溢流的第二外层OP2的粉末或颗粒被附着于第三开口进料槽29的擦切板40摩擦并截除，从而留下以固定量加料的第二外层OP2的粉末或颗粒(在图2K之后)。

然后加料有固定量的粉末或颗粒的冲模和冲进入压缩成型部分(图5中的17、18、19、20)。该压缩成型部分使用由框架34支撑的压辊(44到51、67到70)对第一外层OP1、核NP和第二外层OP2的一种粉末或颗粒或其两种或多种的组合(包括临时成型产品)进行预压缩或主要压缩。

具体地，使用上下核冲4A和5A对第一外层OP1的粉末或颗粒的临时压缩产品或临时成型的第一外层OP1产品和核NP的粉末或颗粒进行压缩。本文中，通过在上核冲轨道52上装备的上核冲降低凸轮41和42使上核冲4A降低，并优选通过在上外部冲轨道56上装备的上外部冲降低凸轮53和54使上外部冲4B也同时降低到预定位置，从而使上核冲4A端插入到冲模3内的下核冲5A和被下外部冲5B大致围绕的空间中。从而从上面和下面限制了加料到给定空间内的第一外层OP1的粉末或颗粒或临时成型的第一外层OP1产品和核NP的粉末或颗粒，以便使其夹在上临时压辊44和46以及下临时压辊45和47之间，从而成型所述的临时成型产品(图2C和2G)。需要指出的是，虽然不优选，有可能省略在开始提供的第一外层OP1的粉末或颗粒的压缩成型部分。

通过使用上核冲4A和上外部冲4B(上冲)和下核冲5A和下外部冲5B(下冲)压缩进行临时成型的第一外层OP1和核NP产品及第二外层OP2的粉末或颗粒的预压缩(临时压缩)。为把上核冲4A和上外部冲4B插入到冲模3中，使用在上核冲轨道52上装备的上核冲降低凸轮43和在上外部冲轨道56上装备的上外部冲降低凸轮55把上核冲4A和上外部冲4B降低到预定位置，使其端部插入冲模3中。从而限制了临时成型的第一外层OP1和核NP产品和第二外层OP2的粉末或颗粒，以便从上面和下面被夹在中间并通过用于上核冲的预压辊48、用于上外部的冲的预压辊67、用于下核冲的预压辊49和用于下外部冲的预压辊68以初步方式进行压缩成型。

在预压缩(临时压缩)之后的主要压缩中，通过用于上核冲的主压辊50、用于上外部冲的主压辊69、用于下核冲的主压辊51和用于下外部冲的主压辊70以满刻度方式压缩成型上述的以初步方式压缩成型的成型品(图2M)。需要指出的是，虽然不优选，有可能通过省略第一外层OP1和核NP的成型品和第二外层OP2的粉末或颗粒的预压缩部分而只使用本主要压缩部分。

然后，在第一外层OP1或核NP的粉末或颗粒的预压缩部分或其后紧接着的部分提供残余粉末或颗粒的除去部分(图5中的21、22)。如图2中所示，在临时压缩步骤中或其后紧接着，保持下外部冲5B，以使其在端部保持在与转台1的表面相同高度的水平上，并通过吸入和/或压缩空气喷射等除去保留在下外部冲的上端表面7B上的第一外层OP1的粉末或颗粒57或核的粉末或颗粒58。

具体地，图2中所示的下外部冲5B的上端表面7B相当于图3中所示成品的圆周边缘76(斜角)，和残余的粉末或颗粒57和58残留在该部分处。残余粉末或颗粒57和58不可能通过使用转台1上提供的开口进料槽或搅拌进料槽的擦切板38和39摩擦和截除除去，如果留下而未被除去，可引起的担忧是第一外层OP1和核NP的粉末或颗粒之间以及核NP和第二外层OP2的粉末或颗粒之间的污染。因此，在实施方案中，在预压缩步骤之后，使用转台1上装备的第一和第二残余粉末或颗粒的除去部分21和22除去残余的粉末或颗粒57和58(图2D和2H)。构成残余粉末或颗粒除去部分的残余粉末或颗粒除去机构包括，例如如图8所示，用于从各个方向上向冲模表面上喷射压缩空气的压缩空气喷嘴60和具有吸气孔59以吸出残余粉末或颗粒的吸入箱75和61，压缩空气喷嘴60和吸入箱75和61在转台1的表面上设置并平行于转台1的表面，以便夹入冲模和冲。压缩空气喷嘴60把压缩空气从各个方向喷射到冲和冲模上，并且接近冲模表面的吸气孔59吸出残余粉末或颗粒57和58，防止残余粉末或颗粒飞到外面，以使其安全除去。

除去残余粉末或颗粒的可选择的方法为：通过升起上核冲4A或上核冲4A和上外部冲4B，而临时成型产品保持在下外部冲5B内的空间中，从冲模的上端表面吸(从垂直于转台的方向)整个冲模，从而除去残留在下外部冲和/或临时成型产品的上端表面7B上的第一外层OP1或核NP的粉末或颗粒。必须遵循的是，在该方法中，临时成型产品不能被吸力吸引，并且临时压缩操作不能从外层成型步骤和外层/核成型步骤中省略。需要指出的是，本残余粉末或颗粒除去部分可在某种情况下省略。具体地，当制造平面成型品时，外部冲表面也是平的，从而不需要残余粉末或颗粒除去部分。

最终的成型品被送到产品排出部分(图5中的23)，以使其排出到成型装置外面。产品排出部分设计成能当下核冲5A和外部冲5B升高时通过向上推产品使用导向滑槽72的刮刀71排出产品。

具体地，通过上核冲和上外部冲的升起凸轮62和63，沿上升的斜面抬升上核冲4A和上外部冲4B，从而从冲模3中拉出冲端。另外，使用下核冲和下外部冲的上推轨道66和65，使下核冲5A和下外部冲5B向上推，从而使成型品64从冲模3中彻底地推出。本文中，为容易地排出成型品优选下外部冲5B的端面保持在与转台1表面相同的水平上，而且向上推动下核冲5A使其比下外部冲5B的端面略向上(图2N)。使用刮刀71使已经被推出的成型品64排出到转台1外面，然后导入滑槽72以收回产品。

在图6中所示的本发明的装置中，移动核冲和外部冲的设备是指轨道(下外部冲轨道36、下核冲轨道35、上外部冲轨道56、上核冲轨道52)、下降器(第一核冲下降器30、第二核冲下降器31、第三核冲下降器32、下外部冲下降器33)、升高凸轮(上核冲升高凸轮62和上外部冲升高凸轮63)、降低凸轮(上核冲降低凸轮41、42和43；上外部冲降低凸轮53、54和55)、上推轨道(下核冲上推轨道66和下外部冲上推轨道65)、垂直滑动调整辊(下和上外部冲的垂直滑动调整辊73和74)、核冲底部37和轴承77。另一方面，允许用于压缩操作核冲和外部冲的设备是指如图7指所示的压辊(上临时压辊44和46、下临时压辊45和47、用于上核冲的预压辊48、用于上外部冲的预压辊67、用于下核冲的预压辊49、用于下外部冲的预压辊68、用于上核冲的主压辊50、用于上外部冲的主压辊69、用于下核冲的主压辊51、用于下外部冲的主压辊70)和外部冲压缩头78和核冲压缩头79。需要指出的是，这些不仅包括装置主体的元件而且包括冲的元件。

[实施方案]

参考以下实施方案具体地描述本发明的控制释放成型品。

测试实施例1

[生产实施例1]

使用的能够进行压缩的平边缘角冲(flat edge angle punch)具有由核冲和外部冲组成的双重结构，具有三个矩形或正方形端部的所述核冲以1mm间隔从冲的外部到中心部分大致地设置，每个面的尺寸为2mm×3mm、1mm×3mm和1mm×1mm，所述外部冲的外径为10.0mm并围绕核冲的外周。以下操作使用的冲模为在其上下有上述冲的冲模。每个冲表面涂有微量硬脂酸镁(TAIHEI CHEMICALINDUSTRIAL)。当下核冲降低时，把32mg、16mg和8mg的羟丙基纤维素NIPPON SODA：HPC-L)从成型品的外面向中心部分供应到由下外部冲围绕的和在下核冲上面的各自的空间中。通过移动上下核冲使得彼此啮合，手动进行预压缩使得表面变成平的。然后，随着下核冲降低，将8mg、4mg和2mg的thoeophyline(SHIZUOKACOFFEIN：“The Japanese Pharmacopoeia”thoeophyline)从外面向中心部分供应到羟丙基纤维素的临时成型产品上面的并由下外部冲围绕的空间中。通过移动上下核冲使得彼此啮合，以与先前所作类似地进行手动临时压缩，使得表面变成平的。另外，随着下冲降低，把剩余的352mg的羟丙基纤维素供应到冲模内的由羟丙基纤维素和thoeophyline组成的成型品的上面和周围的空间内，使得thoeophyline的临时成型产品被羟丙基纤维素彻底地覆盖。然后，通过移动上下冲使得彼此啮合，在约为0.5吨的压缩压力下进行压片—此时使用手动液压机(Shimadzu：SSP-10A)。发现片剂重量的硬度分别为每片421mg和13kg。

[释放性质评价]

根据日本药典(第十三版)的溶出试验的通用测试、方法和装置评价得自生产实施例1的成型品的释放性质。需要指出的是，使用纯水作为测试溶液，而且为防止片剂附着于测试容器，把成型品放在日本药典允许的冲转(sinker)中以进行溶出试验。通过使用溶出试验器(TOYAMA CHEMICAL：NTR-6100A)用流通池UV系统(Shimadzu：UV-1600)测量一定量的样品溶液的吸光度，计算洗脱的thoeophyline的量。结果如图10中所示。

从图10发现，在3.5、6.5和9小时有三个释放峰值。另外，据发现，与第一个峰面积相比，第二个和第三个峰面积下降。其原因在于观察到的thoeophyline释放量与核中包含的thoeophyline量成正比。据检测，核尺寸的差别(加入的thoeophyline量)反映在释放性质中。虽然在核之间的间歇时期内观察到thoeophyline的溶出，也就是说，虽然填料的溶出在溶出开始之后的七到八小时的时间段内进行，其被认为是由有效成份通过凝胶基质扩散引起的，因为在本测试中使用用于形成凝胶基质的羟丙基纤维素作为填料。

因此，本发明人不用提供多层包衣而通过调节核的位置和形状得到一种能够不仅容易地控制时间依赖释放而且容易地控制释放量的成型品。

测试实施例2

同时，在测试实施例1中，使用纯水进行溶出试验(pH接近中性的溶出试验)，然后在假定胃液和肠条件的试验条件下使用在肠中溶解而不在胃中溶解的所谓的肠溶填料(例如Eudragit)进行评价。

[生产实施例2]

使用的能够进行压缩的平边缘角冲具有由核冲和外部冲组成的双重结构，具有三个直径为1.5mm的端部从冲的外部向中心部分均匀地设置(图1的B-2型)，所述外部冲的外径为10.0mm并围绕核冲的外周。以下操作使用的冲模为在其上下具有上述冲的冲模。每个冲表面涂有微量的硬脂酸镁(与上述相同)。当下核冲降低时，把每份20mg的Eudragit(Eudragit L100-55：HIGUCHI)供应到由下外部冲围绕的和在下核冲上面的各自的空间中，并通过移动上下核冲使得彼此啮合，类似地进行手动预压缩使得表面变成平的。然后，随着下核冲的降低，将10mg、6mg和8mg的thoeophyline(与上述相同)从外面到中心部分供应到Eudragit的临时成型产品上面的并由下外部冲围绕的空间中。通过移动上下核冲使得彼此啮合，以与先前所作类似地进行手动临时压缩，使得表面变成平的。另外，随着下冲降低，把剩余的320mg的Eudragit供应到冲模内的由Eudragit和thoeophyline组成的成型品的上面和周围的空间内，使thoeophyline的临时成型产品被Eudragit彻底地覆盖。然后，通过移动上下冲使得彼此啮合，在约为0.4吨的压缩压力下进行压片-此时使用手动液压机(与上述相同)。发现片剂重量的硬度分别为每片402mg和14kg。

[释放性质评价]

与测试实施例1相同，评价得自生产实施例2的成型品的释放性质。

首先，为评价该制剂在酸性范围(假定为是胃液条件)内的溶出性质，使用第一种溶液(pH1.2)作为溶出试验溶液进行评价(未表示)。结果，在使用第一种溶液的两个小时的溶出试验中根本没有观察到溶出，证明该制剂对胃液有充分的耐受性。

然后，为评价在碱性范围(假定为是肠内条件)内的溶出性质，使用第二种溶液(pH6.8)作为溶出试验溶液进行评价(图11)。结果，在1.5、5.5和8.5小时发现三个释放峰值。进一步证明单个释放峰值之间数量级的差别，释放与存在于核中的thoeophyline量成正比。

从以上所述，成功地得到了在即使通过常规技术直接压片的该制剂中能够在恒定间隔内释放有效成份并同时具有肠溶衣作用的成型品。

虽然详细说明了本发明的控制释放成型品，本发明的技术范围不受上述实施方案的限制。

工业实用性

不同于通过常规的复杂生产方法如多层包衣方法生产的控制释放成型品，本发明提供这样一种成型品，即其中定位有含有效成份的基本上的多个核，使得有可能以单一步骤的方式从粉末或颗粒生产成型品。这不仅保证了高的生产效率而且考虑到核在特定位置进行设置，使得成型品产品之间的变化减少到最小的可能水平，并从而能生产质量有保证的高精确的成型品。因此，本发明使控制释放成型品在多个领域中是工业上可行的并最适合于那些对成型品的精度有要求的制药领域。

Claims (8)

1.一种控制释放成型品，其包括外层和多个核，其中通过改变从所述成型品的外部到在特定位置设置的各个核的距离控制包含于核部分中的有效成份的释放。

2.一种控制释放成型品，其包括外层和具有部分收缩部分的核，所述核基本上可称为是多个核，其中通过改变从成型品的外部到在特定位置设置的可称为是核的各个部分的距离控制包含于核部分中的有效成份的释放。

3.一种可分割的控制释放成型品，其包括沿连接部分连接的权利要求1或2的多个控制释放成型品，其中所述多个控制释放成型品可沿连接部分分离，并且其中在多个控制释放成型品的任何单个控制释放成型品中，从分界面到任何核的距离比成型品表面上的外部参考平面到核的距离充分长，所述外部参考平面规定了从成型品外部到核的距离。

4.权利要求1到3中任一项的控制释放成型品，其中有效成份的释放可进一步通过作为外层组分的填料组分的性质得到控制。

5.权利要求4的控制释放成型品，其中外层所含的填料组分为基质型持续释放基剂。

6.权利要求1到5中任一项的控制释放成型品，其中在核中不含具有释放延迟性质的填料组分。

7.权利要求1到6中任一项的控制释放成型品，其具有多脉冲释放性质。

8.权利要求1到7中任一项的控制释放成型品，其中单独通过压缩成型方法生产所述成型品。

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