CN106692091B - 一种3d打印胃漂浮制剂及其制备方法 - Google Patents

一种3d打印胃漂浮制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种3D打印胃漂浮制剂及其制备方法，本发明利用熔融沉积成型3D打印技术，以药物和辅料为物料制备密度小于胃液，适于胃内漂浮的制剂，本发明采用FDM 3D打印机打印原辅料，采用一步法或两步法打印而成，打印温度的范围在110～200℃；平台温度的范围在20～110℃；打印速度的范围在10～90mm/s。

Description

一种3D打印胃漂浮制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及以熔融沉积成型(fused deposition modeling,FDM)3D打印技术制备胃漂浮制剂。
背景技术
3D打印，又称为增材制造(additive manufacturing，AM)，是一系列以计算机辅助设计(computer-aided design，CAD)模型为基础，将材料逐层堆积制造出实体物品的自动化工艺过程。3D打印技术在生物医疗、汽车制造、航空航天、文化创意等领域广泛应用。目前，已研发出的3D打印技术主要包括：熔融沉积成型(fused deposition modeling，FDM)、三维打印成型(three dimensional printing，3DP)、光固化成型(stereolithographyapparatus，SLA)、选区激光熔融(selective laser melting，SLM)、分层实体制造(laminated object manufacturing，LOM)等。其中，熔融沉积成型3D打印技术，是采用带有加热腔的挤出头不断输送熔融状态的物料，按预定加工轨迹逐层堆叠、固化，从而打印出三维实体。熔融沉积成型3D打印机可以用物料粉末作为耗材，也可以用物料长丝作为耗材(直径通常为1.75mm或3mm)。
3D打印技术也能够用于药物制剂的制备。以3DP技术制备的Spritam速溶片(左乙拉西坦，治疗癫痫)已于2015年7月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，该片比传统速溶片的崩解更加迅速。与传统制备方法相比，以3D打印技术制备的药物制剂，具有满足患者个性化给药需要的优势。所谓个性化给药是为不同患者量身设计定制所需药物制剂。个性化药物治疗可以针对特定的患者，例如：由于其生理和代谢功能变化需要调整用药方案的老年患者；由于用药剂量受个体体重影响较大的儿童患者；由于并发症需要同时服用多种药物制剂的患者，使用复方制剂可提高其依从性。个性化给药不仅可以减少不良反应的发生，避免治疗指数狭窄的药物剂量过量，提高药物递送效率，还可以提供一对一的临床治疗以改善患者对药物的依从性，因此，3D打印技术顺应了未来药物剂型发展的趋势。
3D打印技术主要通过以下方法实现个性化给药：调控制剂中的药物含量；打印具有复杂外部形状和内部结构的制剂，从而精确控制药物的释放行为；配备装载不同药物和辅料的多个打印头，从而打印出具有不同药物成分和释药速度的复方制剂等。
近几十年来，胃漂浮制剂一直是国内外药剂学研究的热点之一。胃漂浮制剂的密度小于胃液密度，从而漂浮在胃液上，延长了药物的胃内滞留时间。其主要用于在小肠上部吸收的药物，如环丙沙星、左旋多巴、核黄素等；在胃和小肠上部专属性治疗的药物，如马来酸氯苯那敏、醋羟胺酸等；在肠道内不稳定或酸性条件下溶解度大的药物，如卡托普利、地西泮等。胃漂浮制剂可明显提高上述药物的生物利用度、改善治疗效果；减少药物损失；增加局部作用于胃和十二指肠药物的疗效；减少血药浓度波动等。胃漂浮制剂在传统的制备过程中还存在许多问题：如处方成分多；添加了泡腾剂(如柠檬酸、碳酸氢钠)的制剂在储存时需要防潮，并且泡腾剂产生气体需要时间，因制剂不能立即漂浮可能被胃排出；有些漂浮制剂的制备工艺复杂(如压制后包衣)等。
发明内容
本发明的目的是提供一种3D打印胃漂浮制剂，本发明利用熔融沉积成型3D打印技术，以药物和辅料为物料制备密度小于胃液，适于胃内漂浮的制剂。
本发明的进一步目的是提供3D打印胃漂浮制剂的设计和制备方法。
本发明的再一个目的是提供3D打印胃漂浮制剂的应用。
本发明所述的药物，可以选自：酒石酸美托洛尔、呋塞米、核黄素、核黄素磷酸钠、盐酸环丙沙星、左旋多巴、头孢氨苄、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、氧氟沙星、驱蛔萜、氨茶碱、扑尔敏、曲昔匹特、盐酸维拉帕米、卡托普利、尼莫地平、利福平、格列吡嗪、马来酸罗格列酮、盐酸雷尼替丁、奥美拉唑、5-氟尿嘧啶、吡罗昔康、兰索拉唑、盐酸普萘洛尔、盐酸苄丝肼、地西泮、米索前列醇、氯苯氨丁酸、醋酸泼尼松龙、盐酸地尔硫卓、盐酸尼卡地平、吲哚美辛、阿司匹林、灰黄霉素、双氯芬酸钠、盐酸二甲双胍、赖诺普利、马来酸氯苯那敏、醋羟胺酸等。
本发明所述的辅料，可以选自：填充剂和增塑剂。
本发明所述的填充剂，可以选自：聚氧乙烯(PEO)、乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(例如
Figure BDA0001227324860000055
VA64)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物(例如
Figure BDA0001227324860000056
)、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如
Figure BDA0001227324860000057
IR)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、微晶纤维素(MCC)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物(例如
Figure BDA0001227324860000051
RS/RL)、甲基丙烯酸二甲胺乙酯-丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯聚合物(例如
Figure BDA0001227324860000052
E)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯聚合物(例如
Figure BDA0001227324860000053
S100/L100)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯聚合物(例如
Figure BDA0001227324860000054
L100-55)、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、淀粉、壳聚糖、黄原胶、巴西棕榈蜡、微晶蜡、滑石粉、磷酸三钙、乳糖等。
本发明所述的增塑剂，可以选自：柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、硬脂酸丁酯、甘油单硬脂酸酯、十六醇、十八醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、磷酸二辛酯、聚乙二醇、丙二醇、D-α-维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、三乙酸甘油酯、矿物油、蓖麻油、三乙醇胺、二甲基亚砜、柠檬酸、甘油等中的一种或多种。
以上组分按重量配比加入量分别为：药物5％～50％，填充剂47.5％～85.3％，增塑剂0％～15％。
本发明所述的制剂设计是指：设计制剂的外部形状、内部结构、填充率和打印轨迹等，并输入到3D打印软件中。制剂的设计不仅要提供较大浮力同时要兼顾制剂的强度，外部形状可以选自：圆柱形、椭圆柱形、胶囊形、半球形等；内部结构可以选自：空心、蜂窝状等；填充率的范围在0～100％。
本发明所述的制备方法是指：采用FDM 3D打印机，通过设置打印温度、平台温度和打印速度等参数，按照制剂所设计的软件程序进行打印。其中，打印温度的范围在110～200℃；平台温度的范围在20～110℃；打印速度的范围在10～90mm/s；药物和辅料的投放可根据打印机的要求，采用一步法或两步法，一步法是把药物和辅料的粉末或颗粒直接放入3D打印机，两步法包括以下几种方法：(1)把药物和辅料直接制备成含药的丝材，再放入3D打印机；(2)先把辅料制备成丝材(或购买市售的不含药的丝材)随后浸泡到药物溶液中将药物载入到丝材中，再放入3D打印机；(3)先把辅料制备成丝材(或购买市售的不含药的丝材)随后将其粉碎并与药物混合制备成含药的丝材，再放入3D打印机。
本发明还提供了上述胃漂浮制剂在治疗疾病的药物中的用途。
本发明意外地发现，通过本发明设计的3D打印条件打印得到的胃漂浮制剂与传统方法制备得到的胃漂浮制剂相比，具有浮力大、密度小、立即漂浮的优点，而现有技术在调节上述指标上难度极大，特别是达到本发明实施例1的指标基本无可能。
以下通过对比实验说明本发明的有益效果：
Figure BDA0001227324860000071
Figure BDA0001227324860000081
上述实验指标表明，本发明方法得到的胃漂浮制剂在技术效果上优于现有技术制备的胃漂浮制剂，其他实施例的效果也基本相同。
本发明采用计算机辅助设计和3D打印的方式制备胃漂浮制剂，具有以下的有益效果：
1、实现个性化治疗
本发明能够根据患者的不同需要，打印具有不同药物含量、不同药物释放行为、不同药物组成的制剂，从而实现个性化治疗。
2、精准控制药物的释放
本发明能够制备出传统方式无法实现的具有各种外部形状、内部结构以及辅料与药物呈复杂空间分布的制剂，从而精确控制制剂中药物的释放行为。
3、提高胃漂浮制剂的质量
本发明能够设计并打印出具有浮力大、密度小、服用后即刻漂浮且适于常规条件储存的胃漂浮制剂。
4、提高药物的疗效
本发明通过精确控制药物的释放和提高制剂的漂浮力，能够延长药物在胃内滞留时间，增加药物在胃或十二指肠的吸收程度、提高药物的生物利用度、减少药物损失等，因而提高药物的疗效。
5、优良的性价比
本发明所使用的设备小型化、成本低，适于制备个性化治疗的制剂。
附图说明
图1显示了本发明实施例5制备的呋塞米胃漂浮制剂在人工胃液中的漂浮照片；
图2显示了本发明实施例6制备的盐酸尼卡地平胃漂浮制剂的释放曲线；
图3显示了本发明实施例7制备的盐酸维拉帕米胃漂浮制剂的释放曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是示例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1：一步法制备氨茶碱胃漂浮制剂
称取药物氨茶碱、填充剂羟丙基纤维素(HPC)和增塑剂三乙酸甘油酯，按12.5:80.5:7的重量比混合均匀，加入到3D打印机中，根据设计打印胃内漂浮制剂。制剂的填充率为0％，打印温度为160℃，平台温度为60℃，打印速度为40mm/s。随后进行体外漂浮和释放度的测定实验：
(1)将制剂放入37℃人工胃液中，测定漂浮时间。
(2)参照《中国药典》2015版溶出度测定法(第一法篮法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为50r/min，温度为37.0±0.5℃，在特定时间，吸取溶液10ml，并同时补充同温、同体积的释放介质，经微孔滤膜过滤，取续滤液并适当稀释，在275nm下测定吸光度，按吸光度和已知药物浓度的标准曲线计算出各时间点氨茶碱的累积释放百分率，并绘制释放曲线。
实验结果表明，该制剂的体外漂浮时间为8h，释放完全需要9h。
实施例2：一步法制备核黄素胃漂浮制剂
称取药物核黄素、填充剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、滑石粉和增塑剂柠檬酸三乙酯，按10:50:27.5:12.5的重量比混合均匀，加入到3D打印机中，根据设计打印胃内漂浮制剂。制剂的填充率为60％，打印温度为110℃，平台温度为60℃，打印速度为45mm/s。随后进行体外漂浮和释放度的测定实验：
(1)将制剂放入37℃人工胃液中，测定漂浮时间。
(2)参照《中国药典》2015版溶出度测定法(第一法篮法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为50r/min，温度为37.0±0.5℃，在特定时间，吸取溶液10ml，并同时补充同温、同体积的释放介质，经微孔滤膜过滤，取续滤液并适当稀释，在444nm下测定吸光度，按吸光度和已知药物浓度的标准曲线计算出各时间点核黄素的累积释放百分率，并绘制释放曲线。
实验结果表明，该制剂的体外漂浮时间为4h，释放完全需要5h。
实施例3：一步法制备酒石酸美托洛尔胃漂浮制剂
称取药物酒石酸美托洛尔、填充剂聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(
Figure BDA0001227324860000121
VA64)、磷酸三钙和增塑剂柠檬酸三乙酯，按20:42:35:3的重量比混合均匀，加入到3D打印机中，根据设计打印胃内漂浮制剂。制剂的填充率为50％，打印温度为135℃，平台温度为60℃，打印速度为40mm/s。随后进行体外漂浮和释放度的测定实验：
(1)将制剂放入37℃人工胃液中，测定漂浮时间。
(2)参照《中国药典》2015版溶出度测定法(第一法篮法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为50r/min，温度为37.0±0.5℃，在特定时间，吸取溶液10ml，并同时补充同温、同体积的释放介质，经微孔滤膜过滤，取续滤液并适当稀释，在274nm下测定吸光度，按吸光度和已知药物浓度的标准曲线计算出各时间点酒石酸美托洛尔的累积释放百分率，并绘制释放曲线。
实验结果表明，该制剂的体外漂浮时间为10h，释放完全需要11h。
实施例4：一步法制备盐酸普萘洛尔和盐酸二甲双胍胃漂浮复方制剂
称取药物盐酸普萘洛尔、填充剂丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物(
Figure BDA0001227324860000131
RL)和增塑剂柠檬酸三乙酯，按15:80.75:4.25的重量比混合均匀，加入到3D打印机的一个进料口中；再称取盐酸二甲双胍、
Figure BDA0001227324860000132
RL和柠檬酸三乙酯，按15:80.75:4.25的重量比混合均匀，加入到3D打印机的另一个进料口中，根据设计打印(用双打印头)含两种药物的胃内漂浮复方制剂。制剂的填充率为15％，打印温度为170℃，平台温度为90℃，打印速度为20mm/s。随后进行体外漂浮和释放度的测定实验：
(1)将制剂放入37℃人工胃液中，测定漂浮时间。
(2)参照《中国药典》2015版溶出度测定法(第一法篮法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为50r/min，温度为37.0±0.5℃，在特定时间，吸取溶液10ml，并同时补充同温、同体积的释放介质，经微孔滤膜过滤，取续滤液并适当稀释，在290nm和233nm下测定吸光度，按吸光度和已知药物浓度的标准曲线计算出各时间点盐酸普萘洛尔和盐酸二甲双胍的累积释放百分率，并绘制释放曲线。
实验结果表明，该制剂的体外漂浮时间为8h，释放完全需要10h。
实施例5：两步法制备呋塞米胃漂浮制剂
首先制备载呋塞米丝材：称取药物呋塞米、填充剂聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(
Figure BDA0001227324860000151
IR)和增塑剂甘油、丙二醇，按5:85.3:6:3.7的重量比混合均匀，加入到热熔挤出机中，挤出温度为160℃，挤出直径为1.75mm的丝材。
随后采用3D打印机进行打印。制剂的填充率为40％，打印温度为180℃，平台温度为20℃，打印速度为90mm/s。随后进行体外漂浮和释放度的测定实验：
(1)将制剂放入37℃人工胃液中，测定漂浮时间。
(2)参照《中国药典》2015版溶出度测定法(第一法篮法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为50r/min，温度为37.0±0.5℃，在特定时间，吸取溶液10ml，并同时补充同温、同体积的释放介质，经微孔滤膜过滤，取续滤液并适当稀释，在271nm下测定吸光度，按吸光度和已知药物浓度的标准曲线计算出各时间点呋塞米的累积释放百分率，并绘制释放曲线。
实验结果表明，该制剂的体外漂浮时间为3h，释放完全需要4h。
实施例6：两步法制备盐酸尼卡地平胃漂浮制剂
首先制备载盐酸尼卡地平丝材：称取药物盐酸尼卡地平、填充剂聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物
Figure BDA0001227324860000161
和增塑剂PEG 400，按30：63:7的重量比混合均匀，加入到热熔挤出机中，挤出温度为120℃，挤出直径为1.75mm的丝材。
随后采用3D打印机进行打印。制剂的填充率为70％，打印温度为200℃，平台温度为90℃，打印速度为15mm/s。随后进行体外漂浮和释放度的测定实验：
(1)将制剂放入37℃人工胃液中，测定漂浮时间。
(2)参照《中国药典》2015版溶出度测定法(第一法篮法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为50r/min，温度为37.0±0.5℃，在特定时间，吸取溶液10ml，并同时补充同温、同体积的释放介质，经微孔滤膜过滤，取续滤液并适当稀释，在236nm下测定吸光度，按吸光度和已知药物浓度的标准曲线计算出各时间点盐酸尼卡地平的累积释放百分率，并绘制释放曲线。
实验结果表明，该制剂的体外漂浮时间为11h，释放完全需要12h。
实施例7：两步法制备盐酸维拉帕米胃漂浮制剂
首先制备载盐酸维拉帕米丝材：称取药物盐酸维拉帕米、填充剂聚乙烯醇(PVA)和增塑剂甘油，按10:76.5:13.5的重量比混合均匀，加入到热熔挤出机中，挤出温度为138℃，挤出直径为1.75mm的丝材。
随后采用3D打印机进行打印。制剂的填充率为0％，打印温度为185℃，平台温度为110℃，打印速度为10mm/s。随后进行体外漂浮和释放度的测定实验：
(1)将制剂放入37℃人工胃液中，测定漂浮时间。
(2)参照《中国药典》2015版溶出度测定法(第一法篮法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为50r/min，温度为37.0±0.5℃，在特定时间，吸取溶液10ml，并同时补充同温、同体积的释放介质，经微孔滤膜过滤，取续滤液并适当稀释，在229nm下测定吸光度，按吸光度和已知药物浓度的标准曲线计算出各时间点盐酸维拉帕米的累积释放百分率，并绘制释放曲线。
实验结果表明，该制剂的体外漂浮时间为3.5h，释放完全需要4h。
实施例8：两步法制备盐酸维拉帕米复合结构胃漂浮制剂
首先制备空白丝材：称取填充剂聚乙烯醇(PVA)和增塑剂甘油，按85：15的重量比混合均匀，加入到热熔挤出机中，挤出温度为138℃，挤出直径为1.75mm的丝材。随后制备载盐酸维拉帕米丝材：称取药物盐酸维拉帕米、填充剂聚乙烯醇(PVA)和增塑剂甘油。按10:76.5:13.5的重量比混合均匀，加入到热熔挤出机中，挤出温度为138℃，挤出直径为1.75mm的丝材。
最后采用具有两个打印头的3D打印机打印内外双层结构的制剂，以空白丝打印不含药的外壳，以载药丝打印含药的内芯。制剂的填充率为100％，打印温度为185℃，平台温度为110℃，打印速度为10mm/s。随后进行体外漂浮和释放度的测定实验：
(1)将制剂放入37℃人工胃液中，测定漂浮时间。
(2)参照《中国药典》2015版溶出度测定法(第一法篮法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为50r/min，温度为37.0±0.5℃，在特定时间，吸取溶液10ml，并同时补充同温、同体积的释放介质，经微孔滤膜过滤，取续滤液并适当稀释，在229nm下测定吸光度，按吸光度和已知药物浓度的标准曲线计算出各时间点盐酸维拉帕米的累积释放百分率，并绘制释放曲线。
实验结果表明，该制剂的体外漂浮时间为7h，释放完全需要8h。
实施例9：两步法制备盐酸雷尼替丁和格列吡嗪复方胃漂浮制剂
首先制备载盐酸雷尼替丁丝材：称取药物盐酸雷尼替丁和填充剂聚氧乙烯(PEO)，按35:65的重量比混合均匀，加入到热熔挤出机中，挤出温度为65℃，挤出直径为1.75mm的丝材。随后制备载格列吡嗪丝材：称取药物格列吡嗪和填充剂聚氧乙烯(PEO)，按35:65的重量比混合均匀，加入到热熔挤出机中，挤出温度为65℃，挤出直径为1.75mm的丝材。
最后采用具有两个打印头的3D打印机打印含两种药物的复方制剂。制剂的填充率为90％，打印温度为160℃，平台温度为20℃，打印速度为90mm/s。随后进行体外漂浮和释放度的测定实验：
(1)将制剂放入37℃人工胃液中，测定漂浮时间。
(2)参照《中国药典》2015版溶出度测定法(第一法篮法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为50r/min，温度为37.0±0.5℃，在特定时间，吸取溶液10ml，并同时补充同温、同体积的释放介质，经微孔滤膜过滤，取续滤液并适当稀释，在314nm和222nm下测定吸光度，按吸光度和已知药物浓度的标准曲线计算出各时间点盐酸雷尼替丁和格列吡嗪的累积释放百分率，并绘制释放曲线。
实验结果表明，该制剂的体外漂浮时间为14h，释放完全需要16h。
实施例10：两步法制备盐酸地尔硫卓复合结构胃漂浮制剂
首先制备空白PVA丝材：称取填充剂聚乙烯醇(PVA)和增塑剂甘油，按85:15的重量比混合均匀，加入到热熔挤出机中，挤出温度为138℃，挤出直径为1.75mm的丝材。随后制备载盐酸地尔硫卓丝材：称取药物盐酸地尔硫卓、填充剂羟丙基甲基纤维素(HPMC)和增塑剂PEG 400，按50:47.5:2.5的重量比混合均匀，加入到热熔挤出机中，挤出温度为160℃，挤出直径为1.75mm的丝材。
最后采用具有两个打印头的3D打印机打印内外双层结构的制剂，以空白PVA丝打印不含药的外壳，以载药丝打印含药的内芯。制剂的填充率为80％，打印温度为200℃，平台温度为80℃，打印速度为20mm/s。随后进行体外漂浮和释放度的测定实验：
(1)将制剂放入37℃人工胃液中，测定漂浮时间。
(2)参照《中国药典》2015版溶出度测定法(第一法篮法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为50r/min，温度为37.0±0.5℃，在特定时间，吸取溶液10ml，并同时补充同温、同体积的释放介质，经微孔滤膜过滤，取续滤液并适当稀释，在240nm下测定吸光度，按吸光度和已知药物浓度的标准曲线计算出各时间点盐酸地尔硫卓的累积释放百分率，并绘制释放曲线。
实验结果表明，该制剂的体外漂浮时间为21h，释放完全需要24h。
实施例11：两步法制备盐酸维拉帕米胃漂浮制剂
首先制备不含药的聚乙烯醇(PVA)丝材：称取填充剂聚乙烯醇(PVA)和增塑剂甘油，按85:15的重量比混合均匀，加入到热熔挤出机中，挤出温度为138℃，挤出直径为1.75mm的丝材。
其次制备含盐酸维拉帕米的聚乙烯醇(PVA)丝材：将不含药的聚乙烯醇(PVA)丝材浸泡到盐酸维拉帕米的乙醇溶液中，载药完成后干燥丝材。
进一步采用3D打印机进行打印。制剂的填充率为0％，打印温度为185℃，平台温度为110℃，打印速度为10mm/s。随后进行体外漂浮和释放度的测定实验：
(1)将制剂放入37℃人工胃液中，测定漂浮时间。
(2)参照《中国药典》2015版溶出度测定法(第一法篮法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为50r/min，温度为37.0±0.5℃，在特定时间，吸取溶液10ml，并同时补充同温、同体积的释放介质，经微孔滤膜过滤，取续滤液并适当稀释，在229nm下测定吸光度，按吸光度和已知药物浓度的标准曲线计算出各时间点盐酸维拉帕米的累积释放百分率，并绘制释放曲线。
实验结果表明，该制剂的体外漂浮时间为3.5h，释放完全需要4h。
实施例12：两步法制备盐酸维拉帕米胃漂浮制剂
首先制备不含药的聚乙烯醇(PVA)丝材：称取填充剂聚乙烯醇(PVA)和增塑剂甘油，按85:15的重量比混合均匀，加入到热熔挤出机中，挤出温度为138℃，挤出直径为1.75mm的丝材。
其次制备含盐酸维拉帕米的聚乙烯醇(PVA)丝材：将不含药的聚乙烯醇(PVA)丝材粉碎，分别称取粉碎的丝材和药物盐酸维拉帕米，按9：1的重量比混合均匀，加入到热熔挤出机中，挤出温度为138℃，挤出直径为1.75mm的丝材。
进一步采用3D打印机进行打印。制剂的填充率为0％，打印温度为185℃，平台温度为110℃，打印速度为10mm/s。随后进行体外漂浮和释放度的测定实验：
(1)将制剂放入37℃人工胃液中，测定漂浮时间。
(2)参照《中国药典》2015版溶出度测定法(第一法篮法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为50r/min，温度为37.0±0.5℃，在特定时间，吸取溶液10ml，并同时补充同温、同体积的释放介质，经微孔滤膜过滤，取续滤液并适当稀释，在229nm下测定吸光度，按吸光度和已知药物浓度的标准曲线计算出各时间点盐酸维拉帕米的累积释放百分率，并绘制释放曲线。
实验结果表明，该制剂的体外漂浮时间为3.5h，释放完全需要4h。
对比例1：采用现有技术制备氨茶碱胃漂浮制剂
称取药物氨茶碱、填充剂羟丙基纤维素(HPC)和增塑剂三乙酸甘油酯，按12.5:80.5:7的重量比混合均匀，以粉末直接压片的方法制备胃内漂浮制剂。随后进行体外漂浮和释放度的测定实验：
(1)将制剂放入37℃人工胃液中，测定漂浮时间。
(2)参照《中国药典》2015版溶出度测定法(第一法篮法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为50r/min，温度为37.0±0.5℃，在特定时间，吸取溶液10ml，并同时补充同温、同体积的释放介质，经微孔滤膜过滤，取续滤液并适当稀释，在275nm下测定吸光度，按吸光度和已知药物浓度的标准曲线计算出各时间点氨茶碱的累积释放百分率，并绘制释放曲线。
实验结果表明，该制剂的体外漂浮时间为4h，释放完全需要4h。

Claims (5)

1.一种3D打印胃漂浮制剂的制备方法，其特征在于，采用FDM 3D打印机，对药物和辅料进行打印；其中，打印温度的范围在110～200℃；平台温度的范围在20～110℃；打印速度的范围在10～90mm/s，
其中所述的药物选自：酒石酸美托洛尔、呋塞米、核黄素、核黄素磷酸钠、盐酸环丙沙星、左旋多巴、头孢氨苄、甲硝唑、法莫替丁、氧氟沙星、驱蛔萜、氨茶碱、曲昔匹特、盐酸维拉帕米、卡托普利、尼莫地平、利福平、格列吡嗪、马来酸罗格列酮、盐酸雷尼替丁、奥美拉唑、5-氟尿嘧啶、吡罗昔康、兰索拉唑、盐酸普萘洛尔、盐酸苄丝肼、地西泮、米索前列醇、氯苯氨丁酸、醋酸泼尼松龙、盐酸地尔硫卓、盐酸尼卡地平、吲哚美辛、阿司匹林、灰黄霉素、双氯芬酸钠、盐酸二甲双胍、赖诺普利、马来酸氯苯那敏、醋羟胺酸，
其中，所述的辅料，包括填充剂和/或增塑剂，其中所述的填充剂，选自：聚氧乙烯(PEO)、乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、微晶纤维素(MCC)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物、甲基丙烯酸二甲胺乙酯-丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯聚合物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯聚合物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯聚合物、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、淀粉、壳聚糖、黄原胶、巴西棕榈蜡、微晶蜡、滑石粉、磷酸三钙、乳糖；
所述的增塑剂，选自：柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、硬脂酸丁酯、甘油单硬脂酸酯、十六醇、十八醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、磷酸二辛酯、聚乙二醇、丙二醇、D-α-维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、三乙酸甘油酯、矿物油、蓖麻油、三乙醇胺、二甲基亚砜、柠檬酸、甘油；
其中，药物和辅料的重量百分比为：
药物 5％～50％
填充剂 47.5％～85.3％
增塑剂 0％～15％
其中，制剂外部形状选自：圆柱形、椭圆柱形、胶囊形、半球形；内部结构选自：空心、蜂窝状结构；填充率的范围在0～100％。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，采用一步法或两步法制备。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述一步法，即把药物和辅料的粉末或颗粒直接放入3D打印机打印而成；所述两步法，即把药物和辅料先制备成丝材，再放入3D打印机打印而成。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其中所述两步法包括以下方法：(1)把药物和辅料直接制备成含药的丝材，再放入3D打印机；(2)先把辅料制备成丝材随后浸泡到药物溶液中将药物载入到丝材中，再放入3D打印机；(3)先把辅料制备成丝材随后将其粉碎并与药物混合制备成含药的丝材，再放入3D打印机。
5.根据权利要求2所述的制备方法，步骤如下：
称取药物氨茶碱、填充剂羟丙基纤维素和增塑剂三乙酸甘油酯，按12.5:80.5:7的重量比混合均匀，加入到3D打印机中，根据设计打印胃内漂浮制剂，制剂的填充率为0％，打印温度为160℃，平台温度为60℃，打印速度为40mm/s。
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