CN111973568B - 一种基于3d打印制备的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于3D打印制备的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体及其制备方法和应用。该载体具有大小均一，排列整齐的微气囊结构，所使用的材料均为药用辅料，可成为一种胃漂浮递药载体。该载体由多重高分子骨架材料组成‑水溶蚀型与非水溶蚀型高分子骨架材料，具有结构稳定、难溶蚀和时间依赖性自降解的性质。通过凝胶状基质的制备结合3D打印工艺，在制备过程中均匀载入气体，孵化过程中气体自成气囊，使材料在无须通过产气材料的添加和化学反应的过程，实现持续漂浮的效果，可成为多种需制成胃滞留递药系统药物的通用载体。

Description

一种基于3D打印制备的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体及 其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种胃漂浮药物缓释载体，尤其涉及一种基于3D打印制备的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体，所使用的材料均为药用辅料，可成为一种胃漂浮递药载体。同时本发明还涉及该自带微气囊的可漂浮药物缓释载体的制备方法。

背景技术

3D打印，又称增材制造，是一种通过逐层沉积制备三维实体的技术。由于3D打印具有精确的剂量控制和个性化定制功能，特别是3D具有制备传统工艺无法实现的药物制剂的优点，因此在药物制剂领域受到越来越多的关注。从2000年到2017年，国际上与“3D打印”和“药物输送系统”相关的文章报道急剧增加。3D打印与药物制剂的结合在国内研究相对较少，尚处于技术储备阶段。3D打印灵活的定制化功能可用于开发新型药物递送系统，以弥补传统工艺的缺陷。促进药物从传统单一剂量的全身性给药转变为个体精准化的局部药物递送，为精准医疗的实现提供精准给药的基础。

口服给药系统是目前最主要和最优选的给药途径，得益于其出色的患者依从性、剂量可靠性和配方灵活性。尽管有着出色的表现，但很多个体的给药吸收并不令人满意，而且受个体的影响变化很大。其中一个重要的原因就是这些剂型的吸收和生物利用度受胃排空时间影响大，胃排空时间短或药物从递药系统中释放不完全，导致给药剂量功效的降低。特别是需要在胃肠道上端发挥治疗效果或吸收的药物，如(i)需在胃部起局部治疗效果的药物(如克拉霉素、雷尼替丁等)；(ii)仅在胃中或小肠上端吸收的药物，(如核黄素)；(iii)碱性条件下易降解或难溶解的药物(如多潘立酮、呋喃苯胺酸等)；(iv)其他半衰期短，制成普通缓控释制剂尚不能满足临床要求的药物。

胃漂浮递药系统能长时间滞留于胃部，从而延长药物的释放时间，改善药物在GI系统上端的吸收，主要包括低密度系统和产气系统。低密度系统主要使用低密度辅料，保持制剂整体密度低于胃液，在胃中起漂浮作用。产气系统则使用凝胶骨架材料与产气材料结合，如枸橼酸与碳酸氢钠，在胃中与胃液接触后发生化学反应产生二氧化碳滞留于凝胶骨架材料之中，使得制剂漂浮。低密度系统受限于可用辅料少，而且传统制药工艺中压片步骤是高压力生产，难以生产密度足够低的制剂。产气系统是目前开发最多的胃漂浮递药系统，但其实际效果并不完全令人满意，这主要是在药物释放过程中，凝胶骨架材料容易出现溶蚀，在胃蠕动作用下气泡容易丢失，骨架易散，这为长时间稳定的胃漂浮带来了挑战。因此，开发一种不受胃动力影响且可长时间漂浮的载体，显得尤为重要。

发明内容

有鉴于此，本发明的第一个目的在于开发一种基于3D打印制备的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体，材料不易溶蚀，其本身自带气囊的性质可以实现即时起漂并保持长时间漂浮，延缓制剂被胃排空，提高药物生物利用度，实现局部精准递药；该载体所用辅料均为药用高分子辅料，具有延缓药物释放的功能。

本发明的第二个目的在于提出上述可漂浮缓释载体的制备方法，包含了凝胶状基质和3D打印工艺。

本发明的第三个目的在于提出上述可漂浮缓释载体作为胃漂浮递药载体的应用。

为解决上述技术问题，本发明的第一个目的采用以下技术方案予以实现：

一种基于3D打印制备的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体，载体具有排列相对整齐的密集的若干微气囊结构，该载体主要由多重高分子骨架材料组成(水溶蚀型与非水溶蚀型高分子骨架材料)，具有结构稳定、难溶蚀和时间依赖性降解的性质。通过凝胶状基质的制备和3D打印合理参数的设置，在打印过程中气体均匀载入，并在孵化(干燥)过程中气体自成气囊，使材料在无须通过产气材料的添加和化学反应的过程，便可实现即时起漂与长时间漂浮的效果。

本发明中，气体均匀载入的原理是3D打印过程挤出的长丝为类圆柱体结构的，第一层与第二层的类圆柱体交叉处会产生空腔，这部分空腔可以作为气体母核；而在后期烘干过程中，材料由外而内干燥，高分子链受到自外而内的力，从而导致分子链向材料表面皱缩。这个过程气体母核会不断地长大，从而形成气囊。这个微气囊长大的过程与重结晶类似，只不过此处长大的是母核。

因此，要达到这一步需要在制备过程中注意控制丝间距、层高以及孵化温度。

作为优选地，所述水溶蚀型高分子材料选自羧甲基纤维素钠、明胶、壳聚糖、羟丙甲基纤维素(HPMC-K4 MCR、HPMC-K15 MCR、HPMC-K100MCR、HPMC-K4M、HPMC-K15M、HPMC-K100M)、卡波姆(如934p、971p、974p)中的一种或多种组成，用量为总质量的40％～80％。

所述非水溶蚀型高分子材料选自乙基纤维素(如EC 20、EC 100)、尤特奇(如RSPO、RS 100、E 100、E PO)、聚己内酯、聚乳酸中的一种多种组成，用量为总质量的20％～60％。

所述的高分子材料使用前均需过80～150目筛网。

本发明的第二个目标采用以下技术方案予以实现：

一种基于3D打印制备的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：使用计算机辅助设计软件设计自带微气囊的可漂浮药物缓释载体模型，并将其转换为.3mf格式文件，导入打印机软件中。

步骤2：将非水溶蚀型高分子材料置于适量溶剂中，制成透明溶液；然后加入水溶蚀型高分子材料，搅拌均匀、静置、定时搅拌、研磨、离心制成凝胶状基质，供3D打印机使用；定时搅拌和研磨为经验操作，离心转速为1500r/min-4000r/min；

步骤3：将步骤2制备成的凝胶状基质装载于3D打印机中，调节打印速度、挤出压力、丝间距、层高、喷嘴内径制备的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体中间体，置于合适的孵化温度及时间，即可得一种基于3D打印制备的自带微气囊的胃漂浮药物缓释载体。

所述的溶剂选自水、乙醇、95％乙醇、80％乙醇、70％乙醇和50％乙醇中的一种或多种，用量为固体总质量的2～10倍。

所述打印速度为5.0～20.0mm/s。

所述丝间距为0.20～0.80mm。

所述层高为0.20～1.00mm。

所述喷嘴内径为0.20～1.20mm。

所述挤出压力为80～300KPa。

所述的孵化温度为25～100℃、孵化时间8～64h。

本发明的第三个目的在于该可漂浮缓释载体作为胃漂浮递药载体的应用，在BCSI类药物中，单次给药剂量低、需实现缓释或吸收部位在胃肠道上端的药物，均可直接在制成凝胶状基质的时候混入，从而装载入该载体中，实现药物的装载。本发明中药物选用单次给药量低的药，即药物含量不宜过高，这是基于药物的加入不能影响载体的结构稳定性考虑的，避免片剂遇水崩散。

释放药物的原理：载体在胃中吸水后，慢慢恢复到最开始干燥前的凝胶状态，药物通过被动扩散与凝胶的溶蚀缓慢释放于水中。伴随着药物的释放，载体慢慢地被溶蚀，在胃液中发生降解，最终不可降解的部分将随着消化系统排出体外。

与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：

1.本发明将3D打印技术与新型递药系统的开发相结合，开发一种传统制药工艺无法实现的药物载体。将新技术与传统成熟辅料相结合，验证了传统辅料在3D打印中的适用性和新应用。无须开发新材料应用于3D打印技术，降低了3D打印技术在药物制剂应用的材料成本。克服传统可漂浮材料易溶蚀和结构不稳定的缺陷，实现更为稳定的漂浮效果。

2.本发明提供的一种基于3D打印制备的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体，实现了微气囊的均一装载，这是传统制药工艺无法实现的。材料结构新颖，成型后可形成大小相对均一，排列相对整齐的微气囊结构，这样就保证了载体的质量，载体整体的漂浮性能均匀，不会出现一半漂浮，一半沉入液面下的情况。这些微气囊可以使药物制剂胃液中即时起漂与持续漂浮，实现制剂的稳定的胃滞留。工艺过程无需添加产气材料，实施工艺简单且可一次成型。微气囊的成功装载，证明了3D打印在药物递送系统开发上的潜力巨大，可制备具有特殊结构的递药装置。

3.所使用的骨架材料均为药用辅料，可应用成为一种胃漂浮递药系统的载体。具有多重高分子骨架材料，可为药物释放提供阻滞作用，实现胃漂浮与药物缓释相结合。实现药物胃肠道上端精准递药，提高药物的生物利用度，维持稳定的血药浓度，降低副作用发生的概率。

4.本发明说使用的材料成本低廉、性质稳定，结合成熟的制备工艺可实现批量生产，为3D打印低成本应用于药物制剂提供了可能。

附图说明

图1是本发明的可漂浮药物缓释载体的外观图；

图2是本发明的可漂浮药物缓释载体的显微结构图；

图3是图2的局部放大图；

图4是本发明的可漂浮药物缓释载体的体外漂浮效果图。

具体实施方式

为让本领域的技术人员更加清晰直观的了解本发明，下面将结合附图，对本发明作进一步的说明。

本发明的基于3D打印制备的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体主要由多重高分子骨架材料组成，载体中具有排列整齐的微气囊结构；

所述多重高分子骨架材料包括水溶蚀型高分子骨架材料和非水溶蚀型高分子骨架材料；

所述水溶蚀型高分子材料选自羧甲基纤维素钠、明胶、壳聚糖、羟丙甲基纤维素、卡波姆中的一种或多种，用量为骨架材料总质量的40％～80％；

所述非水溶蚀型高分子材料选自乙基纤维素、尤特奇、聚己内酯、聚乳酸中的一种或多种，用量为骨架材料总质量的20-60％。

下面通过3个实施例进行进一步说明。

实施例1

将辅料分别过100目筛，取乙基纤维素EC 20粉末1.5g，尤特奇E PO粉末0.5g，加入60ml的70％乙醇中，搅拌均匀，至形成透明均一的澄清溶液。取明胶3.5g，加入制备的澄清溶液中，缓慢搅拌，至形成透明的凝胶基质，密封，室温下静置36h，期间定时搅拌。将制备的凝胶基质取出置于研钵中，研磨均匀，离心除去气泡，装入3D打印料筒备用。将建立的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体模型导入3D打印机软件中，设置打印参数：打印速度6.0mm/s、丝间距0.60mm、层高0.50mm、喷嘴内径0.80mm、打印压力150KPa。设置完毕运行打印程序，打印产物60℃下烘干16h即可得3D打印制备的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体。

实施例2

将辅料分别过120目筛，尤特奇RS PO粉末2.5g，加入58ml的80％乙醇中，搅拌均匀，至形成透明均一的澄清溶液。取壳聚糖4.2g，加入制备的澄清溶液中，缓慢搅拌，至形成透明的凝胶基质，密封，室温下静置48h，期间定时搅拌。将制备的凝胶基质取出置于研钵中，研磨均匀，离心除去气泡，装入3D打印料筒备用。将建立的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体模型导入3D打印机软件中，设置打印参数：打印速度10.0mm/s、丝间距0.55mm、层高0.35mm、喷嘴内径0.50mm、打印压力100KPa。设置完毕运行打印程序，打印产物40℃下烘干24h即可得3D打印制备的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体。

实施例3

将辅料分别过80目筛，乙基纤维素EC 100粉末1.5g加入40ml的无水乙醇中，搅拌均匀，至形成透明均一的澄清溶液。取卡波姆934P 3.6g，加入制备的澄清溶液中，缓慢搅拌，至形成透明的凝胶基质，密封，室温下静置72h，期间定时搅拌。将制备的凝胶基质取出置于研钵中，研磨均匀，离心除去泡，装入3D打印料筒备用。将建立的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体模型导入3D打印机软件中，设置打印参数：打印速度19.0mm/s、丝间距0.75mm、层高0.50mm、喷嘴内径0.40mm、打印压力200KPa。设置完毕运行打印程序，打印产物70℃下烘干12h即可得3D打印制备的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体。

以上3个实施例制备得到的载体外观上和性能上差别不大，载体中水溶蚀型高分子材料和非水溶蚀型高分子材料的选择和用量比，需满足载体在液体(水、胃酸)中保持结构稳定、不易溶蚀和时间依赖性自降解的要求。

1.微观结构展示

实验材料：实施例3的自带微气囊的漂浮药物缓释载体。

实验方法：随机取实施例3的自带微气囊的漂浮药物缓释载体，将材料置于光学显微镜下，观察并记录其微观形态。

实验结果：实施例3的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体均有大小均一，排列整齐的气囊结构，载体外观如图1所示，同时进行显微观察，如图2-3所示。

2.体外漂浮实验

实验材料：实施例3的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体。

实验方法：随机取实施例3的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体，将材料置于人工胃液中，设置温度37±0.5℃观察材料在的漂浮情况。

实验结果：实施例3的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体可实现即刻漂浮，并保持稳定的漂浮效果，载体在0h、8h、16h的漂浮状态结果如图4。在第16h后，载体自带微气囊被液体所取代，导致浮力降低，这可推动载体释药结束后被胃排空。在漂浮过程中，载体整体形态保持完整，其高分子凝胶骨架结构的完整性，有利于延缓药物的从载体中扩散至溶液的速度，从而达到药物持续缓释的效果。由于材料的特点，实施例1和实施例2的载体也可得到类似的结果。

上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，对于本发明做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种基于3D打印制备的自带微气囊的可漂浮药物缓释载体，其特征在于：

该载体由多重高分子骨架材料组成，载体中具有排列整齐的微气囊结构，所述微气囊结构为3D打印过程中气体均匀载入后经加热孵化形成；

所述多重高分子骨架材料包括水溶蚀型高分子骨架材料和非水溶蚀型高分子骨架材料；

所述水溶蚀型高分子骨架材料的用量为骨架材料总质量的40%～80%，水溶蚀型高分子骨架材料选自羧甲基纤维素钠、明胶、壳聚糖、羟丙甲基纤维素、卡波姆中的一种或多种；

所述非水溶蚀型高分子骨架材料的用量为骨架材料总质量的20-60%，非水溶蚀型高分子骨架材料选自乙基纤维素、尤特奇、聚己内酯、聚乳酸中的一种或多种；

可漂浮药物缓释载体的制备方法包括以下步骤：

将多重高分子骨架材料制成凝胶状基质，凝胶状基质装载于3D打印机中，调节打印速度、挤出压力、丝间距、层高、喷嘴内径制备得自带微气囊的可漂浮药物缓释载体中间体，进行孵化后即得可漂浮药物缓释载体，其中：

所述打印速度为5.0～20.0mm/s，

所述丝间距为0.20～0.80mm，

所述层高为0.20～1.00mm，

所述喷嘴内径为0.20～1.20mm，

所述挤出压力为80～300KPa。

2.根据权利要求1所述的可漂浮药物缓释载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：设计可漂浮药物缓释载体模型，并将其转换为.3mf格式文件，导入打印机软件中；

步骤2：高分子材料使用前过80～150目筛网，然后将非水溶蚀型高分子骨架材料置于适量溶剂中，制成透明溶液；然后加入水溶蚀型高分子骨架材料，搅拌均匀、静置、定时搅拌、研磨、离心制成凝胶状基质，供3D打印机使用；

步骤3：将步骤2制备成的凝胶状基质装载于3D打印机中，调节打印速度、挤出压力、丝间距、层高、喷嘴内径制备得自带微气囊的可漂浮药物缓释载体中间体，进行孵化后即得可漂浮药物缓释载体，其中：

所述打印速度为5.0～20.0mm/s，

所述丝间距为0.20～0.80mm，

所述层高为0.20～1.00mm，

所述喷嘴内径为0.20～1.20mm，

所述挤出压力为80～300KPa。

3.根据权利要求2所述的可漂浮药物缓释载体的制备方法，其特征在于：

所述的溶剂为水或乙醇溶液，其中乙醇溶液的体积分数为70%-100%，溶剂的用量为固体总质量的2～10倍。

4.根据权利要求2所述的可漂浮药物缓释载体的制备方法，其特征在于：

所述孵化的温度为25～100℃、孵化的时间为8～64h。

5.根据权利要求1所述的可漂浮药物缓释载体作为胃漂浮递药载体的应用。

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