CN104958264A - 一种载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸及其制备方法 - Google Patents
一种载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸及其制备方法。该微丸是由以下三部分组成:(1)活性成分氧化苦参碱固体分散体,(2)含气泡腔的海藻酸钠基质层,(3)壳聚糖缓释包衣材料层,能够在胃液中持续漂浮并缓慢释放药物(氧化苦参碱)。该制剂应用海藻酸钠-壳聚糖多单元胃漂浮给药系统,结合固体分散体技术,利用交联反应制成内部致密交联、但带有气泡结构的载氧化苦参碱微丸,具有生物利用度高和疗效高的特性。
Description
技术领域
本发明属药物制剂领域,涉及一种氧化苦参碱胃漂浮给药系统及其制备方法,具体涉及一种载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸及其制备方法。
背景技术
氧化苦参碱是从宁夏的特色大宗药材苦豆子中提取的生物碱,作为临床常用药物,在治疗乙型、丙型肝炎、白细胞减少症等方面有较好的疗效。氧化苦参碱的常用剂型有普通胶囊、注射剂等,有文献报道将其设计成氧化苦参碱缓释制剂、渗透泵制剂,但是氧化苦参碱进入体内后,在胃肠道后段(结肠和直肠)会被代谢成与其药理活性和治疗作用有差异的苦参碱。普通缓释制剂并不能达到氧化苦参碱在体内的缓释、长效的作用效果。因此,口服氧化苦参碱制剂均会导致氧化苦参碱生物利用度的降低。如何解决氧化苦参碱在肠道后段易被降解,导致生物利用度降低的问题,是药剂工作者一直致力于攻克的难题。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷,提供一种有效提供氧化苦参碱在人体肠道内的生物利用度,进而提高药效的载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸。该微丸以其漂浮性能延长药物在胃内的滞留时间,使缓释释药达12小时,避免药物进入小肠而被代谢,提高了药物的生物利用度和疗效。
本发明的另一个目的是提供上述载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸的制备方法,该微丸制剂可适用于口服胃内漂浮缓释给药胶囊的制备和工业化生产。
为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案如下:
一种载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸,其特征在于该微丸是由以下三部分组成:(1)活性成分氧化苦参碱固体分散体,(2)含气泡腔的海藻酸钠基质层,(3)壳聚糖缓释包衣材料层,能够在胃液中持续漂浮并缓慢释放药物(氧化苦参碱)。
上述载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸的制备方法,其特征在于其工艺步骤为:
1)氧化苦参碱固体分散体的制备:将氧化苦参碱与固体分散体载体材料分别溶解于无水乙醇,混匀,在60~80℃水浴中蒸去溶剂,并不断搅拌至无醇味,干燥,粉碎研细备用;
2)氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸钠水溶液的制备:将海藻酸钠加水溶解,然后再加入氧化苦参碱固体分散体和制泡剂,搅拌分散均匀,所得溶液中海藻酸钠的质量百分比为1%~5%,氧化苦参碱固体分散体1%~5%,制泡剂1%~5%;
3)酸性壳聚糖-氯化钙水溶液的制备:将壳聚糖与氯化钙加入醋酸水溶液中,搅拌溶解;其中壳聚糖的质量百分比为0.5%~2%,氯化钙1%~5%,醋酸2%~10%;
4)微丸的制备:将上述过程2)制备的氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸钠水溶液用针管以微小液滴缓慢滴入到上述过程3)制备的酸性壳聚糖-氯化钙水溶液中,磁力搅拌使其交联固化,将反应固化形成的微丸以纯净水洗涤,干燥,即得。
过程1)中所述固体分散体载体材料为乙基纤维素或/和聚丙烯酸树脂,其中氧化苦参碱和载体材料的质量比为1:1~1:3。
过程2)中所述制泡剂为碳酸钙、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或任意几种的组合。
过程4)中所述针管采用5~9号针头将混合液滴入到酸性壳聚糖-氯化钙水溶液中。
过程4)中所述交联固化10~30分钟。
过程1)和过程4)中所述干燥温度为30~50℃,干燥时间8~24小时。
胃漂浮型给药系统是根据流体动力学平衡原理设计,进入胃内后在胃内环境的作用下体积膨胀,导致其表观密度小于胃内容物密度,在胃液中呈漂浮状态的制剂。胃漂浮型制剂通过延长药物在胃内的滞留时间,增加药物在胃和小肠上部的吸收,以达到吸收可控,提高生物利用度,稳定血药浓度,降低毒副作用,减少服药次数,提高药物疗效的目的。该研究领域在国内外已有多种产品成功上市,可见研究胃漂浮型制剂对提高药物的生物利用度,确保疗效有着重要的意义。
海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮微丸是良好的多单元胃漂浮给药系统,在胃漂浮型给药系统领域应用较为广泛。以海藻酸钠和壳聚糖为基质,利用交联反应制成的缓释微丸能形成内部致密交联但带有气泡的结构,具有良好的漂浮性能和缓释释药特性,现已应用于制剂的研制与开发,发展前景十分广阔。该胃漂浮系统可延缓氧化苦参碱进入小肠段,有效地避免药物进入小肠而被代谢,从而提高氧化苦参碱的生物利用度及其疗效。
固体分散体是将药物高度分散在无生理活性的载体中,形成的一种以固体形式存在的分散系统。应用难溶性高分子载体材料将水溶性药物制成固体分散体后,可使药物具有缓释释药特性。选择适当的载体及适当的药物与载体的比例,可获得理想释药速率的固体分散体。固体分散体为中间产物,可根据用药需要进一步制成胶囊、片剂、微丸以及注射剂等剂型。因此,用固体分散技术开发水溶性药物的缓释产品,尤为一种值得研究发展的新途径。
本发明应用海藻酸钠-壳聚糖多单元胃漂浮给药系统,结合固体分散体技术,利用交联反应制成内部致密交联、但带有气泡结构的载氧化苦参碱微丸,通过将氧化苦参碱固体分散体载入内部带有气泡结构的Alg基质层中,并在Alg基质层外包裹一层阻碍气泡与药物逃逸的Cs包裹层,使气泡固定在微丸中以维持其胃漂浮性,并缓释释药,以避免药物进入小肠而被代谢,提高了药物的生物利用度和疗效。
本发明的原理主要有以下三个反应:
2NaAlg(海藻酸钠)+CaCl2→Ca(Alg)2(海藻酸钙凝胶)+2NaCl
CaCO3+2CH3COOH→(CH3COO)2Ca+H2O+CO2
本发明微丸圆整度良好,在模拟胃液中5分钟内起漂,持续漂浮12小时以上,可显著延长药物在胃内的滞留时间,且药物持续释放12小时,具有良好的缓释释药性能。海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮微丸可实现良好的体内胃部定位,控制氧化苦参碱在胃内定位释放与吸收。
附图说明
图1:实例载氧化苦参碱固体分散体的海藻酸-壳聚糖微丸外观(A、B、C)及横切面图(D)。
图2:实例载氧化苦参碱固体分散体的海藻酸-壳聚糖胃漂浮微丸在模拟胃液(HCl,pH 1.2)中的释放曲线。
图3:实例X射线显影检查载硫酸钡的海藻酸-壳聚糖胃漂浮微丸在兔胃中滞留情况(A)给药前;(B)给药后0.5小时;(C)给药后4.5小时;(D)给药后8.5小时。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点,下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1:
以本发明载氧化苦参碱固体分散体的海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮缓释微丸为例,所用的物料种类及其配比如下:
氧化苦参碱固体分散体:
物料名称 | 配比 |
氧化苦参碱:乙基纤维素 | 1:1 |
含气泡腔的海藻酸钠基质层:
物料名称 | 用量 |
氧化苦参碱固体分散体 | 0.25g |
海藻酸钠 | 0.2g |
氯化钙 | 0.4g |
碳酸钙 | 0.2g |
水 | 10mL |
缓释材料包裹层:
物料名称 | 用量 |
壳聚糖 | 0.15g |
36%乙酸 | 1.6mL |
水 | 10mL |
本实施例所述胃漂浮缓释微丸采用以下方法制备而成:
1)氧化苦参碱固体分散体的制备:将氧化苦参碱与乙基纤维素分别溶解于无水乙醇,混匀,在70℃水浴中蒸去溶剂,并不断搅拌至无醇味,40℃干燥箱中干燥24小时,粉碎研细备用;
2)氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸钠水溶液的制备:海藻酸钠加入水中搅拌溶解,加入氧化苦参碱固体分散体和制泡剂,搅拌分散均匀;
3)酸性壳聚糖-氯化钙水溶液的制备:壳聚糖与氯化钙加入醋酸水溶液中,搅拌溶解;
4)微丸的制备:将上述过程2)制备的氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸水溶液用针管经9号针头以微小液滴缓慢滴入到上述过程3)制备的酸性壳聚糖-氯化钙水溶液中,磁力搅拌交联固化20分钟,将反应固化形成的微丸以纯净水洗涤3次,40℃烘箱干燥12小时,即得。
实施例2:
以本发明载氧化苦参碱固体分散体的海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮缓释微丸为例,所用的物料种类及其配比如下:
氧化苦参碱固体分散体:
物料名称 | 配比 |
氧化苦参碱:乙基纤维素 | 1:1 |
含气泡腔的海藻酸钠基质层:
物料名称 | 用量 |
氧化苦参碱固体分散体 | 0.5g |
海藻酸钠 | 0.5g |
氯化钙 | 0.5g |
碳酸钙 | 0.5g |
水 | 10mL |
缓释材料包裹层:
物料名称 | 用量 |
壳聚糖 | 0.2g |
36%乙酸 | 3.2mL |
水 | 10mL |
本实施例所述胃漂浮缓释微丸采用以下方法制备而成:
1)氧化苦参碱固体分散体的制备:将氧化苦参碱与乙基纤维素分别溶解于无水乙醇,混匀,在80℃水浴中蒸去溶剂,并不断搅拌至无醇味,40℃干燥箱中干燥8小时,粉碎研细备用;
2)氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸钠水溶液的制备:海藻酸钠加入水中搅拌溶解,加入氧化苦参碱固体分散体和制泡剂,搅拌分散均匀;
3)酸性壳聚糖-氯化钙水溶液的制备:壳聚糖与氯化钙加入醋酸水溶液中,搅拌溶解;
4)微丸的制备:将上述过程2)制备的氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸水溶液用针管经7号针头以微小液滴缓慢滴入到上述过程3)制备的酸性壳聚糖-氯化钙水溶液中,磁力搅拌交联固化20分钟,将反应固化形成的微丸以纯净水洗涤3次,40℃烘箱干燥12小时,即得。
实施例3:
以本发明载氧化苦参碱固体分散体的海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮缓释微丸为例,所用的物料种类及其配比如下:
氧化苦参碱固体分散体:
物料名称 | 配比 |
氧化苦参碱:乙基纤维素 | 1:3 |
含气泡腔的海藻酸钠基质层:
物料名称 | 用量 |
氧化苦参碱固体分散体 | 0.1g |
海藻酸钠 | 0.1g |
氯化钙 | 0.4g |
碳酸钙 | 0.1g |
水 | 10mL |
缓释材料包裹层:
物料名称 | 用量 |
壳聚糖 | 0.05g |
36%乙酸 | 0.6mL |
水 | 10mL |
本实施例所述胃漂浮缓释微丸采用以下方法制备而成:
1)氧化苦参碱固体分散体的制备:将氧化苦参碱与乙基纤维素分别溶解于无水乙醇,混匀,在90℃水浴中蒸去溶剂,并不断搅拌至无醇味,50℃干燥箱中干燥24小时,粉碎研细备用;
2)氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸钠水溶液的制备:海藻酸钠加入水中搅拌溶解,加入氧化苦参碱固体分散体和制泡剂,搅拌分散均匀;
3)酸性壳聚糖-氯化钙水溶液的制备:壳聚糖与氯化钙加入醋酸水溶液中,搅拌溶解;
4)微丸的制备:将上述过程2)制备的氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸水溶液用针管经5号针头以微小液滴缓慢滴入到上述过程3)制备的酸性壳聚糖-氯化钙水溶液中,磁力搅拌交联固化20分钟,将反应固化形成的微丸以纯净水洗涤3次,50℃烘箱干燥12小时,即得。
实施例4:
以本发明载氧化苦参碱固体分散体的海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮缓释微丸为例,所用的物料种类及其配比如下:
氧化苦参碱固体分散体:
物料名称 | 配比 |
氧化苦参碱:聚丙烯酸树脂L100 | 1:2 |
含气泡腔的海藻酸钠基质层:
物料名称 | 用量 |
氧化苦参碱固体分散体 | 0.25g |
海藻酸钠 | 0.2g |
氯化钙 | 0.4g |
碳酸氢钠+碳酸钠 | 0.2g |
水 | 10mL |
缓释材料包裹层:
物料名称 | 用量 |
壳聚糖 | 0.15g |
36%乙酸 | 1.6mL |
水 | 10mL |
本实施例所述胃漂浮缓释微丸采用以下方法制备而成:
1)氧化苦参碱固体分散体的制备:将氧化苦参碱与乙基纤维素分别溶解于无水乙醇,混匀,在85℃水浴中蒸去溶剂,并不断搅拌至无醇味,30℃干燥箱中干燥12小时,粉碎研细备用;
2)氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸钠水溶液的制备:海藻酸钠加入水中搅拌溶解,加入氧化苦参碱固体分散体和制泡剂,搅拌分散均匀;
3)酸性壳聚糖-氯化钙水溶液的制备:壳聚糖与氯化钙加入醋酸水溶液中,搅拌溶解;
4)微丸的制备:将上述过程2)制备的氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸水溶液用针管经9号针头以微小液滴缓慢滴入到上述过程3)制备的酸性壳聚糖-氯化钙水溶液中,磁力搅拌交联固化20分钟,将反应固化形成的微丸以纯净水洗涤3次,30℃烘箱干燥12小时,即得。
如图1所示,本发明制得的海藻酸钠-壳聚糖微丸外观圆整,大小均匀,内部存有大量气泡,干燥后微丸中间形成的空穴为存留气泡的腔体。
一、漂浮性能测定:
取50粒微丸于具塞瓶中,200mL模拟胃液(pH 1.2HCl)为漂浮介质,置于转速为75转/分钟,温度37℃的恒温振荡器中,于5分钟,1、2、4、5、9和12小时肉眼观察微丸的实际漂浮数量,计算微丸的漂浮率,见表1。结果表明,海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮型微丸的漂浮率12小时>99%,氧化苦参碱固体分散体载入海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮微丸后,微丸的漂浮性能略有下降,12小时>85%。
二、载药量和包封率测定:
将微丸研碎,精密称定后溶于模拟胃液(pH 1.2HCl)中,(37±0.5)℃水浴振荡24小时,4000rpm离心10分钟后,上清液经0.45μm微孔滤膜滤过后,续滤液用高相液相色谱仪测定氧化苦参碱的浓度,计算载药量和包封率。如表1所示,载氧化苦参碱的海藻酸钠-壳聚糖微丸的包封率仅为38.92%,结合固体分散体技术,以乙基纤维素为载体材料,氧化苦参碱在海藻酸钠-壳聚糖微丸中的包封率提高至67.07%。
三、体外释放度测定:
照(《中国药典》2005年版二部附录XD)释放度测定法中的第一法篮法装置测量。取载氧化苦参碱固体分散体胃漂浮微丸适量,装入硬胶囊壳中,以市售氧化苦参碱普通胶囊和装有载氧化苦参碱胃漂浮微丸的硬胶囊为参比制剂,以900mL模拟胃液(pH 1.2HCl)作为释放介质,置于溶出仪转篮中,转速100转/分钟,温度为(37±0.5)℃,定时取样5mL,并补加同温同体积释放介质。样品经0.45μm微孔滤膜滤过后,续滤液用高相液相色谱仪测定氧化苦参碱的浓度,并计算其累积释放量,以累积释放百分数对时间作图可得到体外释放曲线。从图2中可以看出,氧化苦参碱在载固体分散体的海藻酸钠-壳聚糖微丸中的释放速率显著慢于市售胶囊制剂和载药的海藻酸钠-壳聚糖微丸,表明固体分散体技术结合海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮微丸可延缓氧化苦参碱的释放行为。
四、体内漂浮性能的测定:
以健康的兔子为实验动物,硫酸钡为显影剂,将一定量的含硫酸钡的海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮微丸装于硬质胶囊壳中,口服给药,分别于给药前和给药后0.5小时,4.5小时和8.5小时通过X射线对实验动物躯干部照射和拍照,检测微丸在胃中的漂浮与定位情况。从图3中可以看出与给药前相比,实验动物胃部随着硫酸钡的溶出可见明显轮廓,并可见细小分散的颗粒状亮斑,且载硫酸钡海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮微丸可以在胃中保持漂浮状态持续8.5小时以上,能够较好的实现体内胃部漂浮定位。
表1:载氧化苦参碱固体分散体的海藻酸钠-壳聚糖微丸的载药量、包封率及漂浮率。
批次 | I | II | III | IV |
氧化苦参碱 | 1 | 1 | 1 | 1 |
乙基纤维素 | / | 1 | 2 | 3 |
包封率(%) | 38.92±0.07 | 60.68±0.47 | 64.80±0.12 | 67.07±0.11 |
载药量(%) | 4.53±0.08 | 6.39±0.08 | 3.12±0.17 | 2.21±0.01 |
漂浮率0(%) | 100±0 | 96±3 | 94±1 | 95±1 |
漂浮率3(%) | 100±0 | 93±6 | 93±0 | 92±1 |
漂浮率6(%) | 100±0 | 92±2 | 91±7 | 89±2 |
漂浮率9(%) | 99±1 | 90±2 | 90±7 | 87±2 |
漂浮率12(%) | 99±1 | 89±1 | 88±6 | 84±2 |
Claims (7)
1.一种载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸,其特征在于该微丸是由以下三部分组成:(1)活性成分氧化苦参碱固体分散体,(2)含气泡腔的海藻酸钠基质层,(3)壳聚糖缓释包衣材料层。
2.一种如权利要求1所述的载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸的制备方法,其特征在于其工艺步骤为:
1)氧化苦参碱固体分散体的制备:将氧化苦参碱与固体分散体载体材料分别溶解于无水乙醇,混匀,在60~80℃水浴中蒸去溶剂,并不断搅拌至无醇味,干燥,粉碎研细备用;
2)氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸钠水溶液的制备:将海藻酸钠加水溶解,然后再加入氧化苦参碱固体分散体和制泡剂,搅拌分散均匀,所得溶液中海藻酸钠的质量百分比为1%~5%,氧化苦参碱固体分散体1%~5%,制泡剂1%~5%;
3)酸性壳聚糖-氯化钙水溶液的制备:将壳聚糖与氯化钙加入醋酸水溶液中,搅拌溶解;其中壳聚糖的质量百分比为0.5%~2%,氯化钙1%~5%,醋酸2%~10%;
4)微丸的制备:将上述过程2)制备的氧化苦参碱固体分散体-制泡剂-海藻酸钠水溶液用针管以微小液滴缓慢滴入到上述过程3)制备的酸性壳聚糖-氯化钙水溶液中,磁力搅拌使其交联固化,将反应固化形成的微丸以纯净水洗涤,干燥,即得。
3.根据权利要求2所述的载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸的制备方法,其特征在于,过程1)中所述固体分散体载体材料为乙基纤维素或/和聚丙烯酸树脂,其中氧化苦参碱和载体材料的质量比为1:1~1:3。
4.根据权利要求2所述的载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸的制备方法,其特征在于,过程2)中所述制泡剂为碳酸钙、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或任意几种的组合。
5.根据权利要求2所述的载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸的制备方法,其特征在于,过程4)中所述针管采用5~9号针头将混合液滴入到酸性壳聚糖-氯化钙水溶液中。
6.根据权利要求2所述的载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸的制备方法,其特征在于,过程4)中所述交联固化10~30分钟。
7.根据权利要求2所述的载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸的制备方法,其特征在于,过程1)和过程4)中所述干燥温度为30~50℃,干燥时间8~24小时。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |