CN105055363A - 盐酸阿考替胺缓释剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸阿考替胺缓释剂，只需要每天早晨服用一次即可。该缓释剂具有起效快，缓释效果好，疗效好，不良反应少等优势。是利用胶原蛋白膜包覆盐酸阿考替胺以及其他药学上可接受的药用辅料，其中，盐酸阿考替胺和胶原蛋白膜的重量比为1：1～1.5。

Description

盐酸阿考替胺缓释剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种缓释剂，具体涉及一种盐酸阿考替胺缓释剂及其制备方法。属于医药技术领域。

背景技术

功能性消化不良（functionaldyspepsia，FD）是指具有由胃和十二指肠功能紊乱引起的一组临床综合征，主要症状包括上腹痛、上腹灼热感、餐后饱胀和早饱之一种或多种，可同时存在上腹胀、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等，经检查可排除引起这些症状的器质性疾病。FD是临床上最常见的一种功能性胃肠病，约占胃肠专科门诊的1/3以上，西方国家患病率约为20%~40%，我国社区人群患病率为18.9%~19.8%。

盐酸阿考替胺（AcotiamideHydrochlorideHydrate）由日本泽里新药工业株式会社研发上市，是一种促进胃蠕动的毒蕈碱M1和M2受体阻断剂，2013年2月盐酸阿考替胺片获日本批准，3月25日上市销售，商品名コファイド錠，规格100mg，适应症为功能性消化不良引起的餐后饱胀感，上腹部饱胀感及早饱症状，其结构式如下：

。

按照日本上市说明书的记载，通常情况下，成人口服盐酸阿考替胺片一次100mg，一日三次，饭前服用。如此一来，病人需要频繁服药，并且需要控制在饭前服药，非常容易遗忘。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种盐酸阿考替胺缓释剂，只需要每天早晨服用一次即可。该缓释剂具有起效快，缓释效果好，疗效好，不良反应少等优势。

本发明还提供了一种盐酸阿考替胺缓释剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种盐酸阿考替胺缓释剂，是利用胶原蛋白膜包覆盐酸阿考替胺以及其他药学上可接受的药用辅料，其中，盐酸阿考替胺和胶原蛋白膜的重量比为1：1～1.5。

优选的，所述盐酸阿考替胺缓释剂为椭球状。

所述药学上可接受的药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，其中，盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的重量比为100：120～150：5～8：1～3：40～50：1～3：1～3。

优选的，盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的重量比为100：136：7.5：1.5：2.5。

优选的，所述填充剂为淀粉和糊精，两者的重量比为3：2。

优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。

优选的，所述粘合剂为羟丙基纤维素。

优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。

上述盐酸阿考替胺缓释片的制备方法，具体步骤是：

（1）称取处方量的盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂过80目筛混合均匀，备用；

（2）称取处方量的粘合剂缓慢加入50℃以上温度的水中，搅拌使分散均匀，冷却至室温，备用；

（3）将步骤（2）制备的粘合剂水溶液加入到步骤（1）的混粉中，制备软材，软材经24目筛湿法制粒，将湿颗粒放置于50℃条件下烘干；

（4）干颗粒过24目筛整粒，加入处方量的润滑剂，混合；

（5）按照理论片重，压片得椭球状素片；

（6）取素片，加入形成处方量胶原蛋白膜的膜液进行包衣，-40℃，1.3帕条件下干燥24小时即得。

所述步骤（6）中胶原蛋白膜液的制备方法如下：

（61）粗胶原蛋白的提取：将鱼骨、鱼皮、鱼鳞或鱼筋中的一种用2～5倍原料重的0.05mol/L氢氧化钠溶液浸泡12～24小时后用清水漂洗至中性；接着用5～10倍原料重的0.05mol/L盐酸溶液搅拌浸泡2～3小时后用清水漂洗至中性、并搅碎制备成粗胶原蛋白；

（62）膜液的调制：粗胶原蛋白中加入蒸馏水，80℃浸提，滤除不溶物即得，所述粗胶原蛋白与蒸馏水的质量体积比为1g：30mL。

所述步骤（62）中胶原蛋白膜的膜液是由胶原蛋白和水组成的，每30mL胶原蛋白膜液约含胶原蛋白1g。

本发明的缓释剂规格做成含盐酸阿考替胺150mg，可每天早晨饭前给药，1天1次，1次2粒，即300mg。

本发明的有益效果：

（1）本发明利用胶原蛋白膜包覆药物成分，由于胶原蛋白是构成细胞外基质的主要成分，胶原蛋白膜会在体内慢慢降解，膜上形成很多微孔，药物缓慢渗透出来，体液也会通过微孔进入片芯，形成缓释骨架，避免突释，从而达到缓释目的。

（2）胶原蛋白本身具有良好的生物相容性，不会对人体造成刺激，避免了现有片剂的不良反应。

（3）本发明的活性成分经胶原蛋白膜包覆后，结合辅料的调整，不但达到了缓释目的，而且具有起效快的优势，并大大提高了其疗效。

（4）本发明的缓释剂经冷冻干燥，易于保存。

（5）本发明的缓释剂形状为椭球形，其形状以及所包覆胶原蛋白膜的厚度直接决定了药物的释放效果，而且，由于做成的缓释剂规格比较大，椭球形更利于患者吞服，依从性好。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。

本申请涉及的盐酸阿考替胺为盐酸阿考替胺三水合物。按照专利CN1184471A中的方法制备得到盐酸阿考替胺。称取100g盐酸阿考替胺加入400mL异丙醇和200mL水中，加热至回流搅拌溶解后，过滤，滤液静置析晶18小时；析晶完毕后搅拌1小时，抽滤，50℃减压干燥5小时至恒重，得到盐酸阿考替胺三水合物91g，收率：82%，纯度：99.2%，主峰前两个超过0.1%，主峰后两个单杂超过0.1%。

实施例1：

制备胶原蛋白膜液：

（61）粗胶原蛋白的提取：将1kg鳗鱼骨用4kg的0.05mol/L氢氧化钠溶液浸泡20小时后用清水漂洗至中性；接着用10kg的0.05mol/L盐酸溶液搅拌浸泡3小时后用清水漂洗至中性、并搅碎制备成粗胶原蛋白；

（62）膜液的调制：在40g粗胶原蛋白中加入120mL蒸馏水，80℃浸提后、滤除不溶性物质，即得。.

实施例2：

按照表1中的处方制备盐酸阿考替胺缓释片：

（1）称取盐酸阿考替胺、淀粉和糊精、羧甲基淀粉钠过80目筛混合均匀，备用；

（2）称取羟丙基纤维素缓慢加入50℃以上温度的水中，搅拌使分散均匀，冷却至室温，备用；

（3）将步骤（2）制备的粘合剂水溶液加入到步骤（1）的混粉中，制备软材，软材经24目筛湿法制粒，将湿颗粒放置于50℃条件下烘干；

（4）干颗粒过24目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合；

（5）按照理论片重（每片含盐酸阿考替胺150mg），压片得椭球状素片；

（6）取素片，加入形成处方量胶原蛋白膜的膜液（通过实施例1的方法获得，150mg胶原蛋白膜，约相当于4.5mL膜液中获得）进行包衣，-40℃，1.3帕条件下干燥24小时即得。

实施例3～4中，调整处方量，其中步骤（6）中胶原蛋白膜200mg，约相当于6mL膜液中获得；胶原蛋白膜180mg，约相当于4.8mL膜液中获得；其他与实施例2相同。

实施例5～7中，调整处方量，其中步骤（6）中胶原蛋白膜225mg，约相当于6.75mL膜液中获得；其中步骤（6）中胶原蛋白膜220mg，约相当于6.6mL膜液中获得；其中步骤（6）中胶原蛋白膜210mg，约相当于6.3mL膜液中获得；并且崩解剂由羧甲基淀粉钠调整为交联聚乙烯吡咯烷酮，其他与实施例2相同。

表1.实施例2～7的盐酸阿考替胺缓释片的处方组成

	盐酸阿考替胺（mg）	胶原蛋白膜（mg）	淀粉（mg）	糊精（mg）	羧甲基淀粉钠（mg）	交联聚乙烯吡咯烷酮（mg）	羟丙基纤维素（mg）	硬脂酸镁（mg）
									实施例2	150	150	108	72	7.5	--	4.5	1.5
实施例3	150	200	126	84	9	--	3	3
									实施例4	150	180	120	80	12	--	2	4.5
实施例5	150	225	135	90	--	10	1.5	1.5
									实施例6	150	220	108	72	--	7.5	4.5	2
实施例7	150	210	120	80	--	12	3	4.5

其中，“--”表示不含有该组分。

下面将日本上市盐酸阿考替胺片（批号：D135，规格：100mg，Astellas制药与Zeria药业生产）作为参比制剂，对实施例2～7制备得到的盐酸阿考替胺缓释片的释放度进行对比。

取实施例2～7获得的盐酸阿考替胺缓释片以及上市品，照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)的装置，以磷酸盐缓冲液(pH值7.4)900mL为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在30分钟、2小时、6小时、12小时、18小时分别取溶液5mL滤过，并即时在操作容器中补充上述溶液5mL；分别精密量取续滤液各2mL，分别置于5mL(50mg规格)或10mL(100mg规格)或20mL(200mg规格)量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，照紫外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)测定，在285nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取经105℃干燥至恒重的对照品适量，加上述溶剂溶解并定量稀释成每1mL中约含20μg的溶液，同法测定吸收度。分别计算出每片在不同时间的溶出量。所得数据在表2中示出。

表2.释放度测定结果

从表2中可以看出，上市片剂在2小时后已经几乎完全释放，而实施例2～7获得的盐酸阿考替胺缓释片不但在30分钟时溶出比上市片剂快，而且在2小时、6小时、12小时和18小时缓慢释放，说明实施例2～7获得的盐酸阿考替胺缓释片具有起效快和缓释的双重优点。

临床研究：

RomeII标准诊断为FD患者（年龄≥20，≤79）70例患者，治疗过程中，实施例2～7以及上市品分别10例，实施例2～7每天早晨饭前给药，1次150mg*2片，上市品1天3次，饭前给药，1次100mg，连续28天，通过治疗结束后试验者自我评价的改善率，治疗结束后3个症状（饭后腹胀，上腹部胀，早饱）的消失率为主要评价有效性的依据，实施例2～7与上市品相比，前述3个症状明显减少（表3），说明实施例2～7的盐酸阿考替胺缓释片具有更好的疗效。

表3.三期临床治疗结束后有效性评价

	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7	上市品
								3症状消失例	8	9	8	9	9	9	6

在上述临床研究中，实施例2～7的盐酸阿考替胺缓释片均没有出现上市品的血中甘油三酯增加、鼻咽喉炎、血中催乳素增加和呕吐等不良反应，安全性好。

上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (10)

1.一种盐酸阿考替胺缓释剂，其特征在于，是利用胶原蛋白膜包覆盐酸阿考替胺以及其他药学上可接受的药用辅料，其中，盐酸阿考替胺和胶原蛋白膜的重量比为1：1～1.5。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸阿考替胺缓释剂，其特征在于，所述盐酸阿考替胺缓释剂为椭球状。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸阿考替胺缓释剂，其特征在于，所述药学上可接受的药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，其中，盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的重量比为100：120～150：5～8：1～3：40～50：1～3：1～3。

4.根据权利要求3所述的一种盐酸阿考替胺缓释剂，其特征在于，盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的重量比为100：136：7.5：1.5：2.5。

5.根据权利要求3所述的一种盐酸阿考替胺缓释剂，其特征在于，所述填充剂为淀粉和糊精，两者的重量比为3：2。

6.根据权利要求3所述的一种盐酸阿考替胺缓释剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。

7.根据权利要求3所述的一种盐酸阿考替胺缓释剂，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基纤维素。

8.根据权利要求3所述的一种盐酸阿考替胺缓释剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。

9.权利要求1～8中任一项权利要求所述的一种盐酸阿考替胺缓释片的制备方法，其特征在于，具体步骤是：

（1）称取处方量的盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂过80目筛混合均匀，备用；

（2）称取处方量的粘合剂缓慢加入50℃以上温度的水中，搅拌使分散均匀，冷却至室温，备用；

（3）将步骤（2）制备的粘合剂水溶液加入到步骤（1）的混粉中，制备软材，软材经24目筛湿法制粒，将湿颗粒放置于50℃条件下烘干；

（4）干颗粒过24目筛整粒，加入处方量的润滑剂，混合；

（5）按照理论片重，压片得椭球状素片；

（6）取素片，加入形成处方量胶原蛋白膜的膜液进行包衣，-40℃，1.3帕条件下干燥24小时即得。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）中膜液的制备方法如下：

（61）粗胶原蛋白的提取：将鱼骨、鱼皮、鱼鳞或鱼筋中的一种用2～5倍原料重的0.05mol/L氢氧化钠溶液浸泡12～24小时后用清水漂洗至中性；接着用5～10倍原料重的0.05mol/L盐酸溶液搅拌浸泡2～3小时后用清水漂洗至中性、并搅碎制备成粗胶原蛋白；

（62）膜液的调制：粗胶原蛋白中加入蒸馏水，80℃浸提后即得，所述粗胶原蛋白与蒸馏水的质量体积比为1g：30mL。