CN105456200A - 一种提高难溶性药物口服生物利用度的纳米粒微球的制备方法及应用 - Google Patents
一种提高难溶性药物口服生物利用度的纳米粒微球的制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及提高难溶性口服药物生物利用度的纳米粒微球的制备方法及应用，可有效解决现有药物口服生物利用度低，药效低，毒副作用大，药物突释造成胃内不适的问题，方法是，将单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯混合熔融作为油相；将2-ME、聚乙二醇-聚已内酯溶于无水乙醇，加入油相中，成混合物油相；将大豆卵磷脂、吐温80加水溶解，制成水相，将水相滴入混合物油相中，成初乳，过微孔滤膜，得2-ME的固体脂质纳米粒混悬液；将聚丙烯酸树脂加入PBS溶液中，加入羟丙基甲基纤维素，得微球材料溶液；将微球材料溶液与2-ME的固体脂质纳米粒混悬液搅拌混匀，喷雾干燥，即得纳米粒微球。本发明提高药物的口服生物利用度，提高口服有效率。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是一种提高难溶性药物口服生物利用度的纳米粒微球的制备方法及应用。
背景技术
临床上有些水中难溶性药物如大多数抗癌药因为口服生物利用度低而只能采用静脉注射给药方式进行疾病的治疗。静脉给药需要频繁的注射，患者的依从性较差，血药浓度波动较大导致明显的毒副作用。口服给药患者可自行用药，患者依从性高。这些药物口服后生物利用度低可能因为存在明显的肝首过效应、胃肠道不稳定或代谢、肠吸收外排或吸收饱和等障碍。目前这些药物的普通制剂(药物以分子状态进行肠吸收)，口服后难以克服这些障碍导致生物利用度很低。随着社会的发展和生活水平的提高，口服药物的开发必然成发展趋势。
2-甲氧基雌二醇(2-ME)是一种抗癌药，主要通过抗血管生成效应和抗瘤生成效应用于治疗乳腺癌，前列腺癌等病症。该药是水难溶性的，存在明显的肝首过效应，还存在肠吸收饱和现象，其口服有效的制剂目前在国内外还未见报道。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种提高难溶性口服药物生物利用度的纳米粒微球的制备方法及应用，可有效解决现有药物口服生物利用度低，药效低，毒副作用大，药物突释造成胃内不适的问题。
本发明方法解决的技术方案是，由以下步骤实现：
(1)、在70-85℃，将单硬脂酸甘油酯400-600mg，山嵛酸甘油酯(ATO888)100-200mg混合熔融作为油相；
(2)、将2-ME15-30mg、聚乙二醇(分子量5000)-聚已内酯(分子量10000)(PEG-PCL)100-200mg，溶于2-3ml无水乙醇中，边搅拌边加热至70-85℃溶解均匀，加入油相中，搅拌至无水乙醇完全挥发，成无醇混合物油相；
(3)、在70-85℃、900rpm磁力搅拌下，将大豆卵磷脂(PC-80，磷脂酰胆碱含量>80％，注射级)200-400mg、吐温80100-300mg加水溶解，制成水相8-12ml，将水相以8-12ml·min-1滴加速度滴入无醇混合物油相中，滴加完毕，继续搅拌4-6min，形成初乳，将初乳以9000-11000rpm的剪切速度剪切2-4min，然后在功率为350-450W下探头超声2-4min，过0.45μm的微孔滤膜，得2-ME的固体脂质纳米粒混悬液；
(4)、将聚丙烯酸树脂L100(EudragitL100)600-900mg加入pH为4-6的PBS溶液100-300ml中，搅拌均匀，用1mol/L的NaOH调节pH为6-7，加入80-120ml质量浓度0.5-1.5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液，用超纯水稀释至500ml，细纱布过滤，得微球材料溶液；
(5)按体积比15-25︰1，将微球材料溶液与2-ME的固体脂质纳米粒混悬液搅拌混匀，喷雾干燥，即得纳米粒微球。
所述方法制备的提高难溶性口服药物生物利用度的纳米粒微球在制备抗癌药物中的应用。
本发明纳米粒微球，对于原来采用常规制剂口服无效的原料药特别适合，将这些原料药制备成纳米粒微球，可以明显提高其口服利用度，使其口服有效。纳米粒微球主要适合于水难溶性药物，纳米粒可以提高药物的水溶解度，可以直接口服给药，病人可以自行用药，服药方便，病人依从性大大提高，微球的pH敏感性实现纳米粒的肠靶向释放，避免在胃中的大量释放，提高了纳米粒肠转运的效率，而且微球可缓释纳米粒，实现纳米粒的缓释长效，更重要的是纳米粒微球可以实现纳米粒的肠吸收，克服常规制剂中原料药的肠吸收过程中存在的障碍，如肝首过效应，肠吸收饱和现象，肠外排现象等，提高药物的口服生物利用度，改变原来用原料药制备的常规制剂口服无效的现状，提高口服有效率，有显著的经济和社会效益。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式做详细说明。
实施例1
本发明在具体实施中，纳米粒微球的制备方法由以下步骤实现：
(1)、在80℃，将单硬脂酸甘油酯500mg，山嵛酸甘油酯(ATO888)100mg混合熔融作为油相；
(2)、将2-ME20mg、聚乙二醇5000-聚已内酯10000(PEG-PCL)100mg，溶于2.5ml无水乙醇中，边搅拌边加热至80℃溶解均匀，加入油相中，搅拌至无水乙醇完全挥发，成无醇混合物油相；
(3)、在80℃、900rpm磁力搅拌下，将大豆卵磷脂(PC-80，磷脂酰胆碱含量>80％，注射级)400mg、吐温80200mg加水溶解，制成水相10ml，将水相以10ml·min-1滴加速度滴入无醇混合物油相中，滴加完毕，继续搅拌5min，形成初乳，将初乳以10000rpm的剪切速度剪切3min，然后在功率为400W下探头超声3min，过0.45μm的微孔滤膜，得2-ME的固体脂质纳米粒混悬液；
(4)、将聚丙烯酸树脂L100(EudragitL100)750mg加入pH为7的PBS溶液200ml中，搅拌均匀，用1mol/L的NaOH调节pH为6.5，加入100ml质量浓度1％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液，用超纯水稀释至500ml，细纱布过滤，得微球材料溶液；
(5)按体积比15︰1，将微球材料溶液与2-ME的固体脂质纳米粒混悬液搅拌混匀，喷雾干燥，即得纳米粒微球。
实施例2
本发明在具体实施中，纳米粒微球的制备方法也可由以下步骤实现：
(1)、在75℃，将单硬脂酸甘油酯400mg，山嵛酸甘油酯(ATO888)120mg混合熔融作为油相；
(2)、将2-ME50mg、聚乙二醇5000-聚已内酯10000(PEG-PCL)160mg，溶于2ml无水乙醇中，边搅拌边加热至75℃溶解均匀，加入油相中，搅拌至无水乙醇完全挥发，成无醇混合物油相；
(3)、在75℃、900rpm磁力搅拌下，将大豆卵磷脂(PC-80，磷脂酰胆碱含量>80％，注射级)250mg、吐温80140mg加水溶解，制成水相8ml，将水相以10ml·min-1滴加速度滴入无醇混合物油相中，滴加完毕，继续搅拌4min，形成初乳，将初乳以9000rpm的剪切速度剪切2min，然后在功率为350W下探头超声2min，过0.45μm的微孔滤膜，得2-ME的固体脂质纳米粒混悬液；
(4)、将聚丙烯酸树脂L100(EudragitL100)700mg加入pH为4的PBS溶液30ml中，搅拌均匀，用1mol/L的NaOH调节pH为6，加入50ml质量浓度1％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液，用超纯水稀释至500ml，细纱布过滤，得微球材料溶液；
(5)按体积比20︰1，将微球材料溶液与2-ME的固体脂质纳米粒混悬液搅拌混匀，喷雾干燥，即得纳米粒微球。
实施例3
本发明在具体实施中，纳米粒微球的制备方法也可由以下步骤实现：
(1)、在85℃，将单硬脂酸甘油酯600mg，山嵛酸甘油酯(ATO888)200mg混合熔融作为油相；
(2)、将2-ME30mg、聚乙二醇5000-聚已内酯10000(PEG-PCL)200mg，溶于3ml无水乙醇中，边搅拌边加热至85℃溶解均匀，加入油相中，搅拌至无水乙醇完全挥发，成无醇混合物油相；
(3)、在85℃、900rpm磁力搅拌下，将大豆卵磷脂(PC-80，磷脂酰胆碱含量>80％，注射级)400mg、吐温80300mg加水溶解，制成水相12ml，将水相以12ml·min-1滴加速度滴入无醇混合物油相中，滴加完毕，继续搅拌6min，形成初乳，将初乳以11000rpm·min-1的剪切速度剪切4min，然后在功率为450W下探头超声4min，过0.45μm的微孔滤膜，得2-ME的固体脂质纳米粒混悬液；
(4)、将聚丙烯酸树脂L100(EudragitL100)900mg加入pH为5的PBS溶液300ml中，搅拌均匀，用1mol/L的NaOH调节pH为7，加入200ml质量浓度1％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液，用超纯水稀释至500ml，细纱布过滤，得微球材料溶液；
(5)按体积比15︰1，将微球材料溶液与2-ME的固体脂质纳米粒混悬液搅拌混匀，喷雾干燥，即得纳米粒微球。
实施例4
本发明在具体实施中，纳米粒微球的制备方法也可由以下步骤实现：
(1)、在70℃，将单硬脂酸甘油酯600mg，山嵛酸甘油酯(ATO888)150mg混合熔融作为油相；
(2)、将2-ME25mg、聚乙二醇5000-聚已内酯10000(PEG-PCL)150mg，溶于2.5ml无水乙醇中，边搅拌边加热至70℃溶解均匀，加入油相中，搅拌至无水乙醇完全挥发，成无醇混合物油相；
(3)、在70℃、900rpm磁力搅拌下，将大豆卵磷脂(PC-80，磷脂酰胆碱含量>80％，注射级)300mg、吐温80200mg加水溶解，制成水相11ml，将水相以11ml·min-1滴加速度滴入无醇混合物油相中，滴加完毕，继续搅拌6min，形成初乳，将初乳以11000rpm·min-1的剪切速度剪切2min，然后在功率为350W下探头超声4min，过0.45μm的微孔滤膜，得2-ME的固体脂质纳米粒混悬液；
(4)、将聚丙烯酸树脂L100(EudragitL100)700mg加入pH为5的PBS溶液150ml中，搅拌均匀，用1mol/L的NaOH调节pH为6.5，加入200ml质量浓度1％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液，用超纯水稀释至500ml，细纱布过滤，得微球材料溶液；
(5)按体积比25︰1，将微球材料溶液与2-ME的固体脂质纳米粒混悬液搅拌混匀，喷雾干燥，即得纳米粒微球。
本发明方法制备的提高难溶性口服药物生物利用度的纳米粒微球可有效用于制备抗肿瘤药物，实现提高难溶性口服药物生物利用度的纳米粒微球在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述方法经过反复多次试验，均得出相同或相近的结果，相关实验资料如下：
本发明的抗皮下肿瘤活性的试验数据具体如下：
1.动物:Balb/C小鼠，雌性，42士2日龄，体重19±2g，由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供。合格证编号：SCXK(湘)2011-0003。每组动物数为10只，共60只。
2.癌细胞培养:小鼠乳腺癌4T1细胞.取冻存的4T1细胞株,快速复苏后于37℃、5％C02及饱和湿度条件下，培养24h后换液,继续培养,待细胞长满培养瓶底部70-80％时,传代1次,每2-3d传代一次,传至4-5代以后,开始大量培养。
3.体内抗瘤活性：将生长状态好的对数生长期4T1细胞,胰酶消化,离心收集细胞,用生理盐水将细胞浓度调节成5×106个的细胞,液,在无菌超净工作台中,按每只0.2ml细胞悬液量接种于Balb/C小鼠右侧腹部皮下乳头周围，共60只。按照分组不同给药。阴性对照组和所有制剂每天给药1次，连续给药28天。第28天处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，求出肿瘤抑制率并进行t检验，优选出最佳治疗组，结果见表1。
表12-甲氧基雌二醇可注射植入剂的体内抗肿瘤效应
通过皮下种植4T1载瘤小鼠药效学试验，以口服生理盐水为阴性对照组，由表1可知，2-ME纳米粒微球口服制剂在两个剂量下的试验组均具有良好的抗肿瘤效果，高剂量组的疗效明显高于低剂量组的疗效。而其他的2-ME制剂包括静注纳米粒组和口服纳米粒组，口服原料药微球组肿瘤生长抑制率均低于40％。可见，单独口服纳米粒或单独口服微球抗肿瘤效果均较差，而2-ME纳米粒微球口服制剂具有显著的较理想的抗肿瘤效果，说明纳米粒和微球的联合制备的两相转运体系纳米粒微球对2-ME而言是一个抗肿瘤有效的口服制剂。
本发明所述的纳米粒微球，成固体微球，服用前加水形成混悬液服用，能起到在胃内不释放，在肠道内缓慢的释放纳米粒。本发明采用具有pH敏感性质的聚合物高分子材料加到羟丙基甲基纤维素HPMC溶液中，制成喷雾干燥的微球材料溶液。根据药物性质和特点，将其制备成纳米粒，如固体脂质纳米粒，脂质体，聚合物纳米粒等。所制的纳米粒加入到微球材料溶液中喷成微球，可口服给药。对于原来采用常规制剂口服无效的原料药特别适合，将这些原料药制备成纳米粒微球，可以明显提高其口服利用度，使其口服有效。纳米粒微球主要适合于水难溶性药物，纳米粒可以提高药物的水溶解度，可以直接口服给药，病人可以自行用药，服药方便，病人依从性大大提高，微球的pH敏感性实现纳米粒的肠靶向释放，避免在胃中的大量释放，提高了纳米粒肠转运的效率，而且微球可缓释纳米粒，实现纳米粒的缓释长效，更重要的是纳米粒微球可以实现纳米粒的肠吸收，克服常规制剂中原料药的分子状态肠吸收过程中存在的障碍，如肝首过效应，肠吸收饱和现象，肠外排现象等，提高药物的口服生物利用度，改变原来用原料药制备的常规制剂口服无效的现状，使其口服有效，并经临床试验，取得了非常满意的疗效，有关资料如下：
临床对108例肿瘤患者试用，其中乳腺癌58人、前列腺癌50人，按原有同类抗肿瘤药物治疗方案进行，口服时，先用温开水溶化成口服液，服用6个月后统计疗效，采用SPSS19.0统计软件单因素方差比较分析，P<0.01，比同类药物提高疗效40％以上，有极显著性差异，具体结果如下：
症状明显改善者58人，其中乳腺癌32人、前列腺癌26人，占53.7％；
症状改善者40人，其中乳腺癌22人、前列腺癌18人，占37％；
无效10人，其中乳腺癌4人、前列腺癌6人，占9.3％，连续用药5年以上，平均生命存活5年以上者70人，2-4年者21人，1年左右者17人，可见本发明纳米粒微球有效改变了原同类难溶性口服药物生物利用度低、疗效低的问题，开拓了治疗肿瘤药物的新途径，具有很强的实用性，有显著的经济和社会效益。
Claims (6)
1.一种提高难溶性药物口服生物利用度的纳米粒微球的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）、在70-85℃，将单硬脂酸甘油酯400-600mg，山嵛酸甘油酯100-200mg混合熔融作为油相；
（2）、将2-ME15-30mg、聚乙二醇-聚已内酯100-200mg，溶于2-3ml无水乙醇中，边搅拌边加热至70-85℃溶解均匀，加入油相中，搅拌至无水乙醇完全挥发，成无醇混合物油相；所述的聚乙二醇分子量5000，聚已内酯分子量10000；
（3）、在70-85℃、900rpm磁力搅拌下，将大豆卵磷脂200-400mg、吐温80100-300mg加水溶解，制成水相8-12ml，将水相以8-12ml·min-1滴加速度滴入无醇混合物油相中，滴加完毕，继续搅拌4-6min，形成初乳，将初乳以9000-11000rpm的剪切速度剪切2-4min，然后在功率为350-450W下探头超声2-4min，过0.45μm的微孔滤膜，得2-ME的固体脂质纳米粒混悬液；所述的大豆卵磷脂为大豆卵磷脂PC-80，磷脂酰胆碱含量>80%，注射级；
（4）、将聚丙烯酸树脂L100600-900mg加入pH为4-6的PBS溶液100-300ml中，搅拌均匀，用1mol/L的NaOH调节pH为6-7，加入80-120ml质量浓度0.5-1.5%的羟丙基甲基纤维素溶液，用超纯水稀释至500ml，细纱布过滤，得微球材料溶液；
（5）按体积比15-25︰1，将微球材料溶液与2-ME的固体脂质纳米粒混悬液搅拌混匀，喷雾干燥，即得纳米粒微球。
2.根据权利要求1所述的提高难溶性药物口服生物利用度的纳米粒微球的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）、在80℃，将单硬脂酸甘油酯500mg，山嵛酸甘油酯100mg混合熔融作为油相；
（2）、将2-ME20mg、聚乙二醇-聚已内酯100mg，溶于2.5ml无水乙醇中，边搅拌边加热至80℃溶解均匀，加入油相中，搅拌至无水乙醇完全挥发，成无醇混合物油相；
（3）、在80℃、900rpm磁力搅拌下，将大豆卵磷脂400mg、吐温80200mg加水溶解，制成水相10ml，将水相以10ml·min-1滴加速度滴入无醇混合物油相中，滴加完毕，继续搅拌5min，形成初乳，将初乳以10000rpm的剪切速度剪切3min，然后在功率为400W下探头超声3min，过0.45μm的微孔滤膜，得2-ME的固体脂质纳米粒混悬液；
（4）、将聚丙烯酸树脂L100750mg加入pH为7的PBS溶液200ml中，搅拌均匀，用1mol/L的NaOH调节pH为6.5，加入100ml质量浓度1%的羟丙基甲基纤维素溶液，用超纯水稀释至500ml，细纱布过滤，得微球材料溶液；
（5）按体积比15︰1，将微球材料溶液与2-ME的固体脂质纳米粒混悬液搅拌混匀，喷雾干燥，即得纳米粒微球。
3.根据权利要求1所述的提高难溶性口服药物生物利用度的纳米粒微球的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）、在75℃，将单硬脂酸甘油酯400mg，山嵛酸甘油酯120mg混合熔融作为油相；
（2）、将2-ME50mg、聚乙二醇-聚已内酯160mg，溶于2ml无水乙醇中，边搅拌边加热至75℃溶解均匀，加入油相中，搅拌至无水乙醇完全挥发，成无醇混合物油相；
（3）、在75℃、900rpm磁力搅拌下，将大豆卵磷脂250mg、吐温80140mg加水溶解，制成水相8ml，将水相以10ml·min-1滴加速度滴入无醇混合物油相中，滴加完毕，继续搅拌4min，形成初乳，将初乳以9000rpm的剪切速度剪切2min，然后在功率为350W下探头超声2min，过0.45μm的微孔滤膜，得2-ME的固体脂质纳米粒混悬液；
（4）、将聚丙烯酸树脂L100700mg加入pH为4的PBS溶液30ml中，搅拌均匀，用1mol/L的NaOH调节pH为6，加入50ml质量浓度1%的羟丙基甲基纤维素溶液，用超纯水稀释至500ml，细纱布过滤，得微球材料溶液；
（5）按体积比20︰1，将微球材料溶液与2-ME的固体脂质纳米粒混悬液搅拌混匀，喷雾干燥，即得纳米粒微球。
4.根据权利要求1所述的提高难溶性口服药物生物利用度的纳米粒微球的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）、在85℃，将单硬脂酸甘油酯600mg，山嵛酸甘油酯200mg混合熔融作为油相；
（2）、将2-ME30mg、聚乙二醇-聚已内酯200mg，溶于3ml无水乙醇中，边搅拌边加热至85℃溶解均匀，加入油相中，搅拌至无水乙醇完全挥发，成无醇混合物油相；
（3）、在85℃、900rpm磁力搅拌下，将大豆卵磷脂400mg、吐温80300mg加水溶解，制成水相12ml，将水相以12ml·min-1滴加速度滴入无醇混合物油相中，滴加完毕，继续搅拌6min，形成初乳，将初乳以11000rpm·min-1的剪切速度剪切4min，然后在功率为450W下探头超声4min，过0.45μm的微孔滤膜，得2-ME的固体脂质纳米粒混悬液；
（4）、将聚丙烯酸树脂L100900mg加入pH为5的PBS溶液300ml中，搅拌均匀，用1mol/L的NaOH调节pH为7，加入200ml质量浓度1%的羟丙基甲基纤维素溶液，用超纯水稀释至500ml，细纱布过滤，得微球材料溶液；
（5）按体积比15︰1，将微球材料溶液与2-ME的固体脂质纳米粒混悬液搅拌混匀，喷雾干燥，即得纳米粒微球。
5.根据权利要求1所述的提高难溶性口服药物生物利用度的纳米粒微球的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）、在70℃，将单硬脂酸甘油酯600mg，山嵛酸甘油酯150mg混合熔融作为油相；
（2）、将2-ME25mg、聚乙二醇-聚已内酯150mg，溶于2.5ml无水乙醇中，边搅拌边加热至70℃溶解均匀，加入油相中，搅拌至无水乙醇完全挥发，成无醇混合物油相；
（3）、在70℃、900rpm磁力搅拌下，将大豆卵磷脂300mg、吐温80200mg加水溶解，制成水相11ml，将水相以11ml·min-1滴加速度滴入无醇混合物油相中，滴加完毕，继续搅拌6min，形成初乳，将初乳以11000rpm·min-1的剪切速度剪切2min，然后在功率为350W下探头超声4min，过0.45μm的微孔滤膜，得2-ME的固体脂质纳米粒混悬液；
（4）、将聚丙烯酸树脂L100700mg加入pH为5的PBS溶液150ml中，搅拌均匀，用1mol/L的NaOH调节pH为6.5，加入200ml质量浓度1%的羟丙基甲基纤维素溶液，用超纯水稀释至500ml，细纱布过滤，得微球材料溶液；
（5）按体积比25︰1，将微球材料溶液与2-ME的固体脂质纳米粒混悬液搅拌混匀，喷雾干燥，即得纳米粒微球。
6.权利要求1或2-5任一项所述方法制备的提高难溶性药物口服生物利用度的纳米粒微球在制备抗癌药物中的应用。
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