CN1586481A - 丙卡特罗滴丸剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种新型的丙卡特罗制剂，特别是用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎及慢性阻塞性肺疾病的丙卡特罗滴丸剂及其制备方法。丙卡特罗的释药速率可通过选用不同的滴丸基质及其组成或包衣材料来调节，制剂中可含有稳定剂与矫味剂，滴丸外可包衣或不包衣，滴丸可舌下或口服给药，全部溶散时限可为1－15分钟。该制剂制备工艺简单、质量易控、稳定性好，使用方便。

Description

丙卡特罗滴丸剂及其制备方法

                          技术领域

本发明是一种新型的丙卡特罗制剂，特别是用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病的丙卡特罗滴丸剂及其制备方法。

                          背景技术

哮喘是呼吸道常见病，也是多发病。目前全世界有近2亿患者，我国患病率占5％，患病人数在1千万以上，而且其发病率以5％的速度增加，其中半数在12岁以前发病。它是一种严重危害人们身心健康，减弱劳动能力，降低生活质量的疾病，而且难以得到根治。因此平喘药的开发受到国内外的高度重视。

丙卡特罗化学名称为：5-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-8-羟基喹诺酮盐酸盐半水化合物，是临床广泛应用的抗哮喘药物，属于β-肾上腺素受体激动剂，微量即有支气管扩张作用，具受体选择性高，抗变态反应作用强，持续时间长等特点。丙卡特罗其药效为舒丁喘宁的100倍以上，其作用时间可持续8小时以上，由于盐酸丙卡特罗对β2受体选择性高，因此副作用相对比较小。

目前国内盐酸丙卡特罗制剂市场上现有片剂、含片、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、栓剂等，口服制剂起效慢，栓剂中国人不易接受，使用不方便，气雾剂虽然起效较快，但价格昂贵，不能普及使用。滴丸剂具有起效迅速、服用方便、价格低廉之优点。

                          发明内容

本发明之目的是提供一种用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病的丙卡特罗滴丸制剂，能具有起效快、生物利用度高、并价格便宜、使用方便。

本发明采用高分子基质，如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、Poloxamer，按一定的比例置化料锅中于75℃～85℃水溶下熔融，另取主药、稳定剂、矫味剂、表面活性剂等搅匀，超声8min-12min，加入上述熔融液中，搅匀，再加入芳香性物质搅匀，转移至储液罐中，于70℃～80℃保温，滴入10℃～20℃的冷却液中，收集滴丸，即得。取包衣液材料如聚乙二醇4000、明胶等，加水约60-80g稀释搅拌，用液化床包衣，在包衣过程中连续搅拌。

丙卡特罗用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病等。丙卡特罗的释药速率可通过选用不同的滴丸基质及其组成或包衣材料来调节，制剂中可含有稳定剂与矫味剂等，滴丸外可包衣，全部溶散时限可为1-15分钟，该制剂制备工艺简单。

滴丸剂系指固体或液体药物与基质通过特定工艺制成的一种固体分散型制剂，药物在基质中以分子状态分散，故溶出时间短，具起效快、生物利用度高、价格便宜。

具体步骤如下：

1、取高分子基质，如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、Polo按一定的比例置化料锅中于75℃～85℃水溶下熔融。

2、另取主药、抗氧剂、矫味剂、崩解剂、表面活性剂等搅匀，超声8min-12min，加入上述熔融液中，搅匀。

3、再加入芳香性物质搅匀，转移至储液罐中，于70℃～80℃保温，滴入10℃～20℃的冷却液中，收集滴丸，即得。

4、取包夜液材料如聚乙二醇4000、明胶等，加水约60-80g稀释搅拌，用液化床包衣，在包衣过程中连续搅拌。

上述稳定剂用量的优选为制剂的0.01％-5％(w/w)。

本发明是用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎及慢性阻塞性肺疾病的的丙卡特罗滴丸，其给予患者治疗剂量的丙卡特罗或其药学上可接受的盐及其水合物，滴丸可舌下或口服给药。

丙卡特罗包括该化合物的游离碱及其药学上可接受的盐及其水化物。除盐酸盐外，其它盐是硫酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐及马来酸盐等。

本发明滴丸的基质可为水溶性或脂溶性。水溶性基质如聚乙二醇(PEG4000、6000、20000)、硬脂酸聚烃氧脂、硬脂酸钠、甘油明胶、聚醚、泊洛沙姆等；脂溶性基质如单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、虫蜡、蜂蜡等，上述滴丸基质可一种或一种以上混用。

丙卡特罗易氧化分解变色，为此可在制剂中加入稳定剂或采用包衣的方法解决。制剂中所加入的稳定剂有抗氧剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚、酒石酸、柠檬酸、依地酸二钠、二乙基三胺五醛酸等。以上稳定剂可一种或多种混用，稳定剂用量的优选为制剂的0.01％-5％(w/w)。

本发明制剂配方中含有其它辅助成分，如表面活性剂、崩解剂、芳香剂、矫味剂等。

本发明释药速率可通过选用不同的滴丸基质及其组成或包衣材料来调节，可速释或缓慢释放，全部溶散时限可为1-15分钟。

治疗的滴丸可包衣或不包衣，包衣可包薄膜衣或糖衣。

包衣材料可为邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、丙烯酸及甲基丙烯酸酯共聚物(聚丙烯酸树脂)、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、明胶、阿拉伯胶等。以上包衣材料可一种或一种以上混用。

包衣液中可用致孔剂、增塑剂、稳定剂等。其中致孔剂可为蔗糖、盐、聚乙二醇及聚乙烯吡咯烷酮等水溶性成膜材料，调节致孔剂的种类和用量可改变药物的释放速率。

对于速释滴丸，为了使药物能较快地从滴丸中溶出，可加入表面活性剂或崩解剂如吐温80、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、泡腾混合物(如枸橼酸、酒石酸混合物加碳酸氢钠或碳酸钠等)、低取代羟丙基纤维素等。

滴丸中的含药量为每丸含丙卡特罗10-100μg，优选为25-50μg。

本发明丙卡特罗用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病等。丙卡特罗的释药速率可通过选用不同的滴丸基质及其组成或包衣材料来调节，制剂中可含有稳定剂与矫味剂等，滴丸外可包衣，全部溶散时限可为1-15分钟，该制剂制备工艺简单、质量易控、稳定性好，价格便宜、使用方便。

                        具体实施方式

实施例1：

盐酸丙卡特罗              0.2g

聚乙二醇4000              50.0g

聚乙二醇6000              150.0g

聚乙二醇400               20.0g

糖精                      0.1g

薄荷脑                    2.0g

焦亚硫酸钠                2.0g

吐温80                        10.0ml

取聚乙二醇4000与聚乙二醇6000置化料锅中于水浴75℃熔融，另取盐酸丙卡特罗、焦亚硫酸钠、糖精、聚乙二醇400、吐温80搅匀，超声10min，加入上述熔融液中，搅匀，再加入薄荷脑搅匀，转移至储液罐中，75-80℃保温，滴入10-20℃的甲基硅油中，收集滴丸，即得。每丸重约40mg，每丸含药35μg，全部溶散时间为2分钟。

实施例2：

盐酸丙卡特罗                  0.15g

聚乙二醇6000                  200.0g

亚硫酸氢钠                    2.0g

甘露醇                        5.0g

薄荷脑                        0.1g

吐温80                        10.0ml

取聚乙二醇6000置化料罐中水浴75℃熔融，另取盐酸丙卡特罗、亚硫酸氢钠、甘露醇、吐温80搅匀，加入上述熔融液中，搅匀，再加入薄荷脑搅匀。转移至储液罐中，密闭并75-80℃保温，有上往下，滴入10-20℃的甲基硅油中，收集滴丸，即得。每丸重约40mg，每丸含药25μg，全部溶散时间为2分钟。

实施例3：

盐酸丙卡特罗                  0.15g

硬脂酸钠                      200.0g

硫脲                          2.0g

山梨醇                        5.0g

薄荷脑                        0.1g

取硬脂酸钠在水浴中加热熔融，加入盐酸丙卡特罗、山梨醇、硫脲，搅拌均匀，再加入薄荷脑。转移至储液罐中，密闭并75-80℃保温，滴入10-20℃的甲基硅油中，收集滴丸，置石灰缸里干燥，即得。每丸重约40mg，每丸含药25μg，全部溶散时间为3分钟。

实施例4：

盐酸丙卡特罗                  0.2g

单硬脂酸甘油脂                200.0g

硫代硫酸钠                    2.0g

糖精                          2.0g

薄荷脑                          0.1g

取单硬脂酸甘油脂在水浴中加热熔融，加入盐酸丙卡特罗、糖精、硫代硫酸钠，搅拌均匀，再加入薄荷脑。转移至储液罐中，60-70℃保温，由上而下，滴入到10-20℃的45％乙醇溶液中，收集滴丸，干燥即得。每丸重约50mg，每丸含药50μg，全部溶散时间为10分钟

实施例5：包衣滴丸

(1)制备滴丸丸芯

盐酸丙卡特罗                  0.15g

聚乙二醇6000                  200.0g

薄荷脑                        0.1g

山梨醇                        5.0g

焦亚硫酸钠                    2.0g

滴丸制法：取聚乙二醇6000于水浴熔融，加入丙卡特罗、焦亚硫酸钠、山梨醇溶解，最后加入薄荷脑，搅匀，放置去气泡，转移至储液罐中，密闭并75-80℃保温，滴入10-20℃的甲基硅油中，将成形的滴丸吸去表面的甲基硅油，即为丸芯。

(2)包衣材料

羧甲基纤维素钠                100.0g

聚乙二醇4000                  5.0g

滑石粉                        18.0g

明胶                          20.0g

包衣液配制：将羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000、明胶加水约75g稀释搅拌，将滑石粉加剩余水，用高速均匀机匀化5-10分钟，将滑石粉混悬液倒入上述水分散体中，搅拌30分钟，流化床包衣，在包衣过程中持续搅拌。每丸重约40mg，每丸含药30μg，全部溶散时间为5分钟。

实施例6：包衣滴丸

滴丸丸芯制备同实施例5

包衣液：

甲基纤维素                     5.0g

聚乙二醇4000                   1.5g

羟丙基甲基纤维素               0.5g

丙酮/异丙醇(1∶1)              100.0ml

包衣：称取一定量干燥后的滴丸丸芯置包衣锅内滚动，并吹热风预热，喷入包衣液，控制喷速和喷量，即得。每丸重约40mg，每丸含药25μg，全部溶散时间为8分钟。

实施例7：包衣滴丸

滴丸丸芯制备同例5。

包衣液：

聚乙烯吡咯烷酮K60         7.0g

聚乙二醇6000              4.0g

明胶                      7.0g

乙醇                      加至150.0ml

包衣：称取一定量干燥后的滴丸丸芯置包衣锅内滚动，并吹热风预热，喷入包衣液，控制喷速和喷量，即得。

每丸重约40mg，每丸含药25μg。全部溶散时间为5分钟。

本发明通过以上描述和实施例进行了说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。

Claims (8)

1、一种用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎及慢性阻塞性肺疾病的丙卡特罗滴丸剂及其制备方法，其特征在于采用高分子基质、稳定剂、表面活性剂、矫味剂、芳香性物质组成，经熔融、混匀、保温、滴制得到丙卡特罗或其药学上可接受的盐及其水合物的滴丸。

2、根据权利要求书1所述的制剂，其特征在于滴丸的基质可为水溶性或脂溶性，水溶性基质如聚乙二醇(PEG4000、6000、20000)、硬脂酸聚烃氧脂、硬脂酸钠、甘油明胶、聚醚、泊洛沙姆等；脂溶性基质如单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、虫蜡、蜂蜡等，上述滴丸基质可一种或一种以上混用。

3、根据权利要求书1所述的制剂，其特征在于制剂配方中稳定剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚、酒石酸、柠檬酸、依地酸二钠、二乙基三胺五醋酸等，以上稳定剂可一种或多种混用。

4、根据权利要求书1所述的制剂，其特征在于释药速率可通过选用不同的滴丸基质及其组成或包衣材料来调节，可速释或缓慢释放，全部溶散时限可为1-15分钟。

5、根据权利要求书1所述的制剂，其特征在于制剂配方中还可含有其它辅助成分，如崩解剂、芳香剂、矫味剂等。

6、根据权利要求书1所述的制剂，其特征在于每丸含丙卡特罗10-100μg，优选为25-50μg。

7、根据权利要求书1所述的制剂，其特征在于滴丸外可包衣或不包衣，包衣可包薄膜衣或糖衣。

8、根据权利要求书1所述的制剂，其特征在于滴丸可舌下或口服给药。