CN1759838A - 可调释药速率的西地那非滴丸制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可调释药速度的西地那非滴丸制剂，其特征是所述的滴丸包含西地那非、滴丸基质、添加剂，以及该滴丸在男性性功能障碍、女性性功能障碍和动物性功能障碍预防或治疗上的应用。

Description

可调释药速率的西地那非滴丸制剂

技术领域：

本发明涉及西地那非(Sildenafil)(式一)的药物制剂，其特点是制备药物活性成分释放速度快，生物利用度高的西地那非滴丸，以及该滴丸在男性性功能障碍、女性性功能障碍治疗上的应用。

背景技术：

西地那非是一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异的V型磷酸二酯酶(PDE₅)的选择性抑制剂。通过选择性地抑制海绵体内会催化cGMP水解的PDE5来增强一氧化氮(NO)的作用。当性刺激引起局部一氧化氮释放时，西地那非抑制PDE₅，而可增加海绵体内cGMP水平，使阴茎海绵体及其动脉的平滑肌松弛，血液流入海绵体，从而产生勃起。

        (式一)

西地那非现用的制剂为片剂，一般在性活动前的1h按需口服，中国专利CN1324233报道了西地那非的控释剂型，使西地那非的释放时间延长到24小时以上，从而可满足一部分状况下的西地那非的使用。

然而，对于在短时间内，如1小时内，甚至是半小时内需要使用的病患来讲，尚未有较合适的剂型报道，而西地那非片剂，作为一个立即释放的最常用剂型，药效起始作用时间受到片剂崩解时间的限制而较难进一步缩短。因而，具有释放时间比片剂崩解时程更短的剂型可满足相当大的一个病患群的需求。

与片剂相比，滴丸剂可迅速释放药物活性成分，比如，小颗粒滴丸可在2-5分钟内将其所荷载的药物活性成分完全释放，而片剂需要30分种以上的时间才能完全崩解；同时，控制滴丸大小和/或采用滴丸包衣的方法，又可控制滴丸中药物活性成分的释放速度；第三，滴丸剂生产工艺和设备简单，生产方便，成本低，质量易于控制。并且，滴丸剂型，作为从中成药宝库中发展起来的中华瑰宝，已在中国形成庞大的生产能力，因而是一种实用性较高的剂型。尽管滴丸剂具有上述优点，但经检索尚未见西地那非滴丸剂型的研究报道。

发明内容：

相应地，本发明公开西地那非的滴丸新剂型，其特征是该滴丸由常用的滴丸基质，用通用的滴丸制备方法及设备制备可调释药速度的西地那非滴丸，以及该滴丸在男性性功能障碍、女性性功能障碍治疗上的应用。

本发明所涉及的滴丸基质，包括水溶性基质和脂溶性基质。所述的水溶性基质包括但不限于聚乙二醇(PEG 2000，PEG 4000，PEG 6000，PEG 10000，PEG 20000)硬脂酸盐(钠盐，钙盐，钾盐，镁盐)，油酸盐(钠盐，钙盐，钾盐，镁盐)，甘油明脂，聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)，聚醚，Poloxama 188；本发明所述的脂溶性基质包括但不限于硬脂酸，单硬脂酸甘油酯，虫蜡，蜂蜡。

本发明所涉及的滴丸基质可以是上述的水溶性基质和/或脂溶性基质中的一种单独使用、两种或两种以上的组分的配合使用。

本发明所述的西地那非可以是西地那非游离碱及其药学上可接受的盐，包括但不限于盐酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，枸橼酸盐，福马酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，抗坏血酸盐，葡萄糖酸盐，硫酸盐及甘氨酸盐。

本发明涉及西地那非的滴丸新剂型，其特征是可加入其它药物活性成分组成复方使用。

本发明涉及西地那非的滴丸新剂型，其特征是可加入具有保健效用的生物体和/或组织的提取成分组成复方使用。

本发明涉及西地那非的滴丸新剂型，其特征是可加入具有保健效用的微生物、真菌、酶和/或它们的混合物的发酵液和/或该发酵液的提取成分组成复方使用。

本发明涉及西地那非的滴丸新剂型，其特征是可加入其它制剂辅料成分使用。其中所述的制剂辅料成分包括但不限于致孔剂、增塑剂、着色剂、掩蔽剂、抗粘剂等。其中所述的致孔剂包括但不限于聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮及其它水溶性材料。

本发明涉及西地那非的滴丸新剂型，其特征是所述的滴丸的质量可从1毫克到10克；比较合适的滴丸的质量是从5毫克到1克；最合适的滴丸的质量是从10毫克到300毫克。

本发明涉及西地那非的滴丸新剂型，其特征是所述的滴丸中每粒滴丸西地那非的含量可从0.1毫克到1克；比较合适的每粒滴丸西地那非的含量是从0.5毫克到100毫克；最合适的每粒滴丸西地那非的含量是从1.0毫克到25毫克。

本发明涉及西地那非的滴丸新剂型，其特征是为了使药物能较快地从滴丸中溶出，可在所述的滴丸中加入致孔剂、崩解剂和表面活性剂，包括但不限于甘露醇，山梨醇，羧甲基淀粉，改良淀粉，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，土温80，月桂醇硫酸钠，硬脂酸磺酸盐。也可在所述的滴丸中渗入泡腾混合物如枸橼酸、酒石酸或它们的混合物加碳酸氢钠和/或碳酸钠。

本发明涉及西地那非的滴丸新剂型，其特征是为了使药物能较缓慢地从滴丸中溶出，可在滴丸外包衣。包衣主要为糖衣或薄膜衣，包衣材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、虫胶、玉米胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、丙烯酸及甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇缩乙醛二乙胺乙脂、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、聚酯酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素。以上包衣材料可单独使用或一种以上混用。

本发明涉及西地那非的滴丸新剂型，其特征是可在所述的包衣材料中加入致孔剂、增塑剂、着色剂、掩蔽剂、抗粘剂等。致孔剂包括但不限于聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮及其它水溶性材料。

本发明涉及西地那非的滴丸新剂型，其特征是所述的滴丸进行包衣时的增重可从西地那非滴丸重量的1％到500％；比较合适的包衣时的增重可从西地那非滴丸重量的5％到100％；最合适的包衣时的增重可从西地那非滴丸重量的10％到50％。

本发明涉及西地那非的滴丸新剂型，其特征是可以由一粒或多粒同种规格的所述的滴丸组成一次给药剂量，也可以由多粒不同规格的所述的滴丸组成一次给药剂量，并可用(或不用)胶囊、软胶囊等装载形式给药。

本发明所述的西地那非滴丸制剂可应用于预防和/或治疗男性性功能障碍、女性性功能障碍和动物性功能障碍。

具体实施例：

实施例一：

西地那非枸橼酸盐                 5克

泊洛沙姆127(F127)                90克

泊洛沙姆68(F68)                  80克

薄荷                             7克

称取F127和F68各80克，置水浴中使之熔化，搅拌使之混合均匀并将其温度控制在80℃，加入西地那非枸橼酸盐和薄荷，搅拌使之溶解均匀，并保温80℃下滴入冰浴冷却的二甲基硅油。滴丸冷却后用石油醚快速洗去硅油，在25℃下通风干燥得西地那非枸橼酸盐滴丸。每丸重约40毫克，每丸含药约1.0毫克。全部溶散时间为3分钟。

实施例二：

西地那非枸橼酸盐                 15克

聚乙二醇-4000                    150克

聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)         150克

聚乙二醇-400                     20克

吐温-80                          15毫升

薄荷                             5克

称取聚乙二醇-4000、S-40于油浴中加热至95-100℃熔融，搅匀成滴丸基质。称取枸橼酸西地那非、聚乙二醇-400、吐温-80于80℃搅溶，搅匀后加入上述基质熔融液中，搅匀后加入薄荷搅匀，于80-90℃保温滴入冰浴中的甲基硅油中，收集滴丸，石油醚洗净，室温下真空干燥后得。每丸重约60毫克，每丸含药约2.5毫克。全部溶散时间为5分钟。

实施例三：

枸橼酸西地那非            20克

聚乙二醇-6000             300克

薄荷                      8克

实施例四：

硬脂酸钠                  300克

虫蜡                      100克

枸橼酸西地那非            8克

聚乙二醇-400              10克

以上实例制备方法：取基质加热熔融，加入枸橼酸西地那非搅溶，搅匀，保温80℃滴入甲基硅油，收集滴丸，干燥，即得。

实施例五：

枸橼酸西地那非            8克

单硬脂酸甘油酯            160克

格拉司琼                  6克

单硬脂酸甘油酯在水浴中热熔融，加入枸橼酸西地那非，搅拌均匀，再加入格拉司琼搅匀，滴入50％的乙醇冷却液(5℃)成丸。

实施例一到实施例五中滴丸配方和制备方法的罗列并不限制本发明所述西地那非滴丸可用的配方和制备方法。作为本发明的自然延伸，所有可制备成滴丸的基质配方均可用于制备本发明所述的西地那非滴丸；所有可用于制备滴丸的方法和设备均可用于制备本发明所述的西地那非滴丸。

实施例六：滴丸外包衣

由上述实施例三制备的滴丸为丸芯

包衣胶液：

明胶            80克

甘油            18克

水              17克

乙醇            10毫升

包衣液配制：

取明胶加水溶胀，水浴溶解，加入甘油，搅匀后加入乙醇搅匀。

包衣：

称取一定量干燥后的丸芯置包衣锅内滚动，并吹热风预热，喷入包衣液，控制喷速和喷量，使滴丸表面保持湿润但不粘结为度，吹热风干燥，反复操作直至包衣增重20％即得。每丸重约50毫克，每丸含药约2.5毫克。全部溶散时间为15分钟。

实施例七：包衣滴丸

丸芯：

实施例一至五所述滴丸

包衣液：

羟丙基甲基纤维素        3克

聚乙二醇-6000           1.5克

丙酮                    50毫升

乙醇                    50毫升

包衣：

称取一定量干燥后的丸芯置包衣锅内滚动，并吹热风预热，喷入包衣液，控制喷速和喷量，使滴丸表面保持湿润但不粘结为度，吹热风干燥，反复操作直至包衣增重至所需重量即得。

实施例六和实施例七中制备包衣滴丸的包衣液配方和包衣方法的罗列并不限制本发明所述西地那非包衣滴丸可用的包衣液配方和包衣方法。作为本发明的自然延伸，所有制备成包衣滴丸可用的包衣液配方均可用于制备本发明所述的西地那非包衣滴丸；所有可用于制备包衣滴丸的方法和设备均可用于制备本发明所述的西地那非包衣滴丸。

Claims (11)

1.可调释药速度的西地那非滴丸制剂，其特征是所述的滴丸包含西地那非、滴丸基质，以及该滴丸在男性性功能障碍、女性性功能障碍和动物性功能障碍预防或治疗上的应用。

2.权利要求1中的西地那非滴丸，其特征是用包衣材料对所述的西地那非滴丸进行包裹而制备西地那非包衣滴丸，以及该包衣滴丸在男性性功能障碍、女性性功能障碍和动物性功能障碍预防或治疗上的应用。

3.权利要求1和2中的西地那非滴丸，其特征为所述的滴丸基质为聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸盐、甘油明脂、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚醚、泊洛沙姆、格拉司琼、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡。

4.权利要求2中的西地那非包衣滴丸，其特征为所述的包衣材料为明胶、阿拉伯胶、虫胶、玉米胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、丙烯酸及甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇缩乙醛二乙胺乙脂、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、聚酯酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素。

5.权利要求1和2中的西地那非滴丸，其特征为所述的滴丸配方中的西地那非可用其碱形式或其在生理学角度上可接受的盐形式。

6.权利要求1和2中的西地那非滴丸，其特征为所述的滴丸配方中可加入其它的药物活性成份组成复方应用。

7.权利要求1和2中的西地那非滴丸，其特征为所述的滴丸配方中可加入中草药活性成份提取物组成复方应用。

8.权利要求1和2中的西地那非滴丸制剂，其特征是所述的滴丸中西地那非的剂量可从50微克/丸到50毫克/丸之间。

9.权利要求2中的西地那非包衣滴丸，其特征是所述的包衣滴丸的包衣增重为丸芯的5％-300％之间。

10.权利要求1和2中的西地那非滴丸和包衣滴丸制剂，其特征是可以由一粒或多粒同种或不同种规格的所述的滴丸和/或包衣滴丸组成一次给药剂量应用。

11.权利要求1和2中的西地那非滴丸，其特征为所述的滴丸可用以预防或治疗男性性功能障碍、女性性功能障碍和动物性功能障碍。