CN1285347C - 苦参靶向制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种苦参靶向制剂及其制备方法，所述苦参靶向制剂包括苦参、包结苦参的超微粒物载体，可以制成注射液、胶囊等剂型，应用于体内，利用人体内物理和生理作用能将这些药物微粒分散体系有选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位，将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥疗效，使其具有药理活性的专一性，能够增加药物对靶组织的指向性和滞留性，从而提高药物的生物利用度，降低药物对正常细胞的毒副作用。

Description

苦参靶向制剂及其制备方法

                         技术领域

本发明涉及中药技术，具体地是一种苦参靶向制剂及其制备方法。

                         背景技术

苦参来源于豆科植物苦参(Sophora flavescens Ait)的根，苦豆子(S.aloprcuroides L.)全植物，广豆根(S.subprostrata Chur.Et T.Chen)根，黄叶槐(S.chrysophylla Seem.)树皮，四翅槐(S.tetraptera F.Mill)木材、树皮，日本山豆根(Euchresta japoni-ca Benth.)地上部分。具有多种药理作用，广泛应用于消化、心血管、中枢神经、呼吸、寄生虫病等的治疗。近年来，苦参及其有效成分苦参生物碱在治疗乙型病毒型肝炎，改善肝细胞功能，抗肝纤维化，对免疫系统的调节及抗肿瘤方面的疗效引起了人们的注意，用苦参碱作为抗HBV的药物有广泛的药理基础，已成为治疗病毒性肝炎、抗肿瘤的常用药。

乙肝病毒感染是一个世界范围的卫生问题。相当一部分的乙肝病毒感染者，特别是幼年期HBV感染者，会迁移转变成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。我国为乙型肝炎的高发区，而乙型肝炎的预防和治疗是医药上的难题。尽管乙肝疫苗可以预防其感染，但面对数目庞大的感染人群，约5％的对疫苗不反应者以及可能的逃避疫苗诱导免疫的乙肝病毒突变株都迫切需要有效的治疗手段。对慢性乙型肝炎感染者的治疗，α干扰素是目前最常用的药物，但其有效率不高(约为30％-40％)，耐受性差。核苷类似物是通过抑制乙肝病毒负链DNA的合成来抑制乙肝病毒的复制，但停药后大多数患者的病情会复发，而长期用药又会导致耐药株的出现。分子生物学技术治疗乙肝目前尚处于实验研究阶段，在实验中具有一定的治疗效果。其他一些治疗方法，包括免疫调节剂及治疗性的疫苗目前尚处于探索中。西药治疗大多采用化学疗法，给药后在全身分布，在杀伤癌细胞的同时也损伤正常细胞，产生较大的不良反应。使得患者不得不暂时停药，延误治疗的机会。中药治疗肝脏疾病具有较大的优势，中药的毒副作用低这一认识正逐渐被人们所接受。但这个顽固堡垒没有攻克的主要原因，除了治疗药物本身的药理作用外，就是没有将治疗药物有效地输送至肝脏的病变部位及细胞内，即药物缺少肝靶性甚至没有靶向性。

                         发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足之处，提供一种含有中药苦参的靶向制剂。应用于体内，利用人体内物理和生理作用能将这些药物微粒分散体系有选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位，将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥疗效，使其具有药理活性的专一性，能够增加药物对靶组织的指向性和滞留性，从而提高药物的生物利用度，降低药物对正常细胞的毒副作用。

本发明的目的还在于提供所述苦参靶向制剂的制备方法。

本发明的苦参靶向制剂包括苦参、包结苦参的超微粒物载体。

苦参与超微粒物载体用量比为50～600∶100～10000重量份。

所述苦参包括苦参有效部位、苦参碱、氧化苦参碱其中一种或一种以上混合物。

所述超微粒物载体包括微球、毫微球、脂质体及磁性制剂，由医用高分子材料和附加剂制成。

所述医用材料包括高分子材料如聚酯类、聚合酸酐、氨基酸聚合物类、聚多糖类及乙基纤维素、聚乙烯醇、以及大分子材料如胆固醇、豆磷脂、卵磷脂等其中一种或一种以上混合物。

所述聚酯包括氰基丙烯酸正丁酯、聚氰基丙烯酸烷酯、或聚氰基丙烯酸异丁酯，聚乳酸、聚乳酸与聚乙二醇的共聚物、乳酸-羟乙酸共聚物等。

所述氨基酸聚合物类包括白蛋白、明胶、球蛋白、酶类、多肽等。

所述聚多糖类主要有淀粉、葡聚糖、聚甲壳糖、阿拉伯胶等。

所用附加剂包括立体稳定剂、乳化剂、提高ζ电位的稳定剂、做成冻干粉针剂的支架剂以及磁性材料。其中立体稳定剂有右旋糖酐-70、普流罗尼、β-环糊精、吐温类(包括吐温-80、吐温-40等)，乳化剂有卵磷脂、豆磷脂等。提高ζ电位的稳定剂有氯化钠、亚硝酸钠、硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠等。做成冻干粉针剂的支架剂有甘露醇、葡萄糖、乳糖等。磁性物质材料包括纯铁粉、羰基铁、磁铁矿(如Fe₃O₄)、铁钴合金等。所用溶剂包括注射用水、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、注射用棉籽油、注射用玉米油等中的一种或一种以上混合物。

所述制剂包括注射液及其冻干品、胶囊、或片剂等。

本发明的本发明的苦参靶向制剂与现有的苦参制剂不同，目前市场销售的含苦参的注射液组成为苦参药物、溶剂和助溶剂。

本发明的组成部分除苦参原料(包括苦参有效部位、苦参碱、氧化苦参碱)外，还包含由高分子骨架材料形成的超微粒物载体。它们所形成的制剂形态不是简单的溶液，而是将药物和高分子单体材料包结而成的微球、毫微球、脂质体 及磁性制剂，并可形成注射液、胶囊、片剂等多种剂型。此外在作用方式上也不同，现有含有苦参的制剂进入人体后，除病变组织吸收外，体内正常器官组织也有吸收，所以用药量大、副作用大、治疗效果差。而本发明的苦参靶向制剂具有以下作用方式：(1)靶向性：该剂型在体内易于受网状内皮系统的影响被巨噬细胞吞噬，特异性分布，可以提高药物局部有效浓度，降低全身毒副作用。(2)缓释性：微球包裹的药物释放可以用适当的方法加以控制而达到长效，减少用药剂量和用药次数，改变药物峰谷现象，药物的血药浓度能维持较长时间。(3)增强药物稳定性：一些具有首过效应的药品通过高分子材料的包裹和保护作用，避免了药物在体内被迅速代谢，而是到达靶区后释放药物。从而增加了用药安全性。

本发明制备所述苦参靶向制剂微球(包括毫微球)的方法包括：

——将苦参原料溶解，调pH值至2～3，加入医用高分子材料，搅拌后调pH值至中性；

——抽滤上述溶液，得到微球(毫微球)；

——制成制剂。

制各苦参靶向制剂的脂质体制剂制备方法是

——将苦参原料与医用适量豆磷脂、胆固醇、溶于甲醇等有机溶剂中；

——在室温条件下、减压旋转下除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜；

——加入适量磷酸盐的缓冲液，进行振摇，形成大多层脂质体，置高速组织捣碎机中捣碎混匀，放置后过0.45μm微孔滤膜，为乳白色均匀混悬液。

制备苦参靶向制剂的磁性制剂制备方法是

——将苦参原料与高分子骨架材料、磁性材料加水制成混悬液加入棉籽油中；

——将上述混悬液用超声波低温匀化，再滴加至110℃～165℃的棉籽油中，不断搅拌，离心分离即得。

——制成制剂。

根据组方计算出用药量，所制得的含有中药苦参的靶向毫微球可以作静脉注射液，也可根据组方调整用药量，以利用含有中药苦参的靶向毫微球加以片剂或胶囊剂辅料，按制药常规工艺制成含有中药苦参的毫微球靶向片剂或胶囊剂型。

本发明与现有技术相比具有如下优点

(1)提高治疗效果，降低毒副作用。靶向制剂给药后最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。同时由于药物的正常组织分布量较传统制剂减少，所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，使其在病变组织的细胞或亚细胞水平上发挥作用，而对正常组织无太大的影响，从而达到提高疗效，降低毒副作用的目的。

(2)采用高分子材料包裹的药物释放可以用适当的方法加以控制而达到长效，减少用药次数，改变药物峰谷现象。同时通过高分子材料的包裹和保护作用，能避免肝脏的首过效应，防止药物在体内被迅速代谢受到破坏，而是到达靶区后释放药物。

(3)开发周期短，生产工艺设计合理，适合工业化生产。同时将传统的中药制成现代化的靶向制剂，符合中医药治疗急、重症的需要。因此开发此类制剂，是我国医药产业发展的希望所在，是合法进入国际医药市场的必然途径。

                         具体实施方式

实施例1：苦参靶向聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球注射液(按制成1000ml计)

处方：

苦参碱：200g

氰基丙烯酸正丁酯：100ml

焦亚硫酸钠：25g

右旋糖酐-70：100g

制备方法：

将苦参碱200g与焦亚硫酸钠25g、右旋糖酐-70 100g混合置于烧杯中，加注射用水溶解，用0.1mol/L稀盐酸调pH值2，转移入烧杯中，磁力搅拌下缓缓加入氰基丙烯酸正丁酯，再在室温条件下搅拌3h后，用0.1mol/L稀氢氧化钠调pH值至7，用G₃垂熔玻璃漏斗抽滤，加入注射用水至1000ml。即得苦参靶向聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球注射液。

实施例2：苦参靶向聚乳酸毫微球

处方：

氧化苦参碱：100g

聚乳酸：50ml

二氯甲烷：500ml

聚乙烯醇：50ml

制备方法：

首先将聚乳酸溶于挥发性有机溶剂二氯甲烷中，配制成10％的溶液，将氧化苦参碱100mg混悬于该溶液中。然后将得到的混合物混悬于正在搅拌的1％的聚乙烯醇溶液中，不断搅拌，使溶剂从已形成的微滴中挥发至尽，离心得到固态的载药微球，收集微球并用去离子水洗涤，过滤，室温下真空干燥即得。

实施例3：氧化苦参靶向脂质体注射液(按制成1000ml计)

处方：

氧化苦参碱：200g

豆磷脂：50g

胆固醇：125g

甲醇和氯仿：50ml

制备方法：

将处方量的豆磷脂、胆固醇、苦参碱等溶于50ml甲醇和氯仿的混合溶剂中，倒入旋转薄膜蒸发器中，在温度为35℃，真空减压条件下除去甲醇和氯仿等有机溶剂，使其在瓶壁上形成均匀的干燥薄膜；加入磷酸盐的缓冲液50ml，进行振摇，形成大多层脂质体后，置高速组织捣碎机中，12000r/min×2min×4次，放置后过0.45μm微孔滤膜，为乳白色均匀的苦参靶向脂质体注射液。

实施例4：氧化苦参靶向聚氰基丙烯酸异丁酯毫微球注射液(按制成1000ml计)

处方：

氧化苦参碱：200g

氰基丙烯酸异丁酯：15ml

亚硫酸钠：50g

右旋糖酐-70：120g

制备方法：

(1)空白聚氰基丙烯酸异丁酯毫微球制备：称取120g右旋糖酐-70搅拌使其溶解于600ml注射用水中，再加入亚硫酸钠50g溶解，用冰醋酸调节PH至3，加水至700ml，采用磁力搅拌(100转/分)，慢慢加入15ml氰基丙烯酸异丁酯，继续搅拌5h，得到乳白色的空白毫微球。

(2)精密称取处方量的苦参碱，用100ml注射用水振摇溶解，在600转/分的搅拌速度下，缓慢地将空白的聚氰基丙烯酸异丁酯毫微球滴入苦参碱的溶液中，待滴完后加注射用水至1000ml，继续搅拌3h即得。

实施例5：苦参靶向聚氰基丙烯酸正丁酯冻干粉针剂

处方：

氧化苦参碱：200g

氰基丙烯酸正丁酯：100ml

焦亚硫酸钠50g

右旋糖酐-70 100g

葡萄糖：50g

制备方法：

将处方量药物与焦亚硫酸钠50g、右旋糖酐-70100g混合置于烧杯中，加注射用水溶解，用0.1mol/L稀盐酸调pH值2，转移入烧杯中，磁力搅拌下用微量进样器缓缓加入氰基丙烯酸正丁酯，再在30℃条件下搅拌3h后，用0.1mol/L稀氢氧化钠调pH值至7，用G₃垂熔玻璃漏斗抽滤，即得苦参靶向聚氰基丙烯酸正丁酯毫微囊注射液。加入10％的葡萄糖作为支架材料，冷冻干燥制成冻干粉针剂，即得。

实施例6：苦参靶向聚氰基丙烯酸正丁酯微球(按制成1000ml计)

处方：

氧化苦参碱：200g

氰基丙烯酸正丁酯：70ml

硫酸钠20g

氯化钠15g

右旋糖酐-70 150g

制备方法：

将右旋糖酐-70 150g与氯化钠15g溶于450毫升注射用水中，用稀盐酸调PH值至1.8，磁力搅拌下缓缓加入氰基丙烯酸正丁酯，室温搅拌3小时后，加入氧化苦参碱200g，继续搅拌1小时后，加入硫酸钠再搅拌2小时，然后调节PH值至7，将所得溶液过0.4μm的微孔滤膜即得。最后加注射用水至1000ml即得。

实施例7：氧化苦参碱磁性制剂

处方：氧化苦参碱：200mg

白蛋白：50mg

超微Fe₃O₄铁磁性粒子：120mg

棉籽油：10ml

注射用水：5ml

乙醚：20ml

生理盐水：2ml

吐温-80：0.4ml

制备方法：

将处方量的药物与白蛋白50mg、超微Fe₃O₄铁磁性粒子加注射用水制成混悬液后加入2ml棉籽油中，搅拌(2500转/分)10分钟，用超声波低温匀化，再将上述混悬液滴加至加热110℃～165℃的棉籽油中，在2500转/分的搅拌速度下不断搅拌，160℃保温10分钟，继续搅拌至室温，加入乙醚脱脂，离心(3000转/分)，弃去油相，再用含有0.2％吐温-80的生理盐水分散，并经超声波处理成均匀的注射液即得。

Claims (9)

1、一种苦参靶向制剂，其特征在于包括苦参、包结苦参的超微粒物载体，所述苦参与超微粒物载体用量比为50～600∶100～10000重量份，所述超微粒物载体不是脂质体。

2、根据权利要求1所述的所述苦参靶向制剂，其特征在于苦参包括苦参有效部位、苦参碱、氧化苦参碱其中一种或一种以上混合物。

3、根据权利要求1所述的所述苦参靶向制剂，其特征在于所述超微粒物载体是微球、或毫微球、或磁性剂型，由医用材料和附加剂制成，所述医用材料包括高分子材料如聚酯类、聚合酸酐、氨基酸聚合物类、聚多糖类及乙基纤维素、聚乙烯醇、以及大分子材料如胆固醇、豆磷脂、卵磷脂其中一种或一种以上混合物，所述附加剂包括立体稳定剂、乳化剂、提高ζ电位的稳定剂、做成冻干粉针剂的支架剂以及磁性材料。

4、根据权利要求3所述所述苦参靶向制剂，其特征在于所述聚酯包括氰基丙烯酸正丁酯、聚氰基丙烯酸烷酯、或聚氰基丙烯酸异丁酯，聚碳酯、聚乳酸、聚乳酸与聚乙二醇的共聚物、乳酸-羟乙酸共聚物。

5、根据权利要求3所述所述苦参靶向制剂，其特征在于所述氨基酸聚合物类包括白蛋白、明胶、球蛋白、酶类、多肽其中一种或一种以上混合物。

6、根据权利要求3所述所述苦参靶向制剂，其特征在于所述聚多糖类主要有淀粉、葡聚糖、聚甲壳糖、阿拉伯胶其中一种或一种以上混合物。

7、根据权利要求3所述所述苦参靶向制剂，其特征在于所述立体稳定剂是右旋糖酐-70、普流罗尼、β-环糊精、或吐温类，乳化剂是卵磷脂、或豆磷脂，提高ζ电位的稳定剂是氯化钠、亚硝酸钠、硫酸钠、硫代硫酸钠、或焦亚硫酸钠，做成冻干粉针剂的支架剂是甘露醇、葡萄糖、或乳糖；磁性物质材料包括纯铁粉、羰基铁、磁铁矿、或铁钴合金；所用溶剂包括注射用水、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、注射用棉籽油、注射用玉米油中的一种或一种以上混合物。

8、权利要求3所述的苦参靶向制剂的微球剂型的制备方法，其特征在于包括：

——将苦参原料溶解，调pH值至2～3，加入医用高分子材料，搅拌后调pH值至中性；

——抽滤上述溶液，得到微球；

——制成制剂。

9、权利要求3所述的苦参靶向制剂的磁性剂型的制备方法，其特征在于包括

——将苦参原料与高分子骨架材料、磁性材料加水制成混悬液加入棉籽油中；

——将上述混悬液用超声波低温匀化，再滴加至110℃～165℃的棉籽油中，不断搅拌，离心分离即得。